RS50677B - Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju bipolarnog poremaćaja - Google Patents

Abstract

Upotreba jedinjenja formule (I):u kojoj fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; iR1 i R2 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4 alkil; gde C1-C4 alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, amino, nitro i cijano);za dobijanje leka za sprečavanje ili lečenje bipolarnog poremećaja. Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

Opis pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu karbamatnih jedinjenja u sprečavanju ili lečenju bipolarnog poremećaja. Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu halogenovanih 2-fenil-l,2-etandiol monokarbamatnih jedinjenja u postupku dobijanja leka za sprečavanje ili lečenje bipolarnog poremećaja.

Bipolarni poremećaj je progresivni psihijatrijski poremećaj (F. Goodvvin i K. R. Jamison, Manic-Depressive Illnes, Oxford Universitv Press, New York, 1990). Bipolarni poremećaj je karakterisan povratnim epizodama promene raspoloženja. Epizode modu pokazivati sintome manije, hipomanije (manje ozbiljni od manije), depresije ili kombinacije manije i depresije (Bipolar Disorder, Cognos Study #53, Decision Resources, March 2000). Bipolarni poremećaj tipa I ima kao glavnu crtu simptome više manije ili promenjivog raspoloženja, dok bipolarni poremećaj tipa II se razlikuje po primarnim depresivnim epizodama, ali takođe i spontanim hipomaniačnim epizodama (Diagnostic and Statistical Manual of Menlal Disorders, Edition 4, American Psvchiatric Association, Washington DC, 1994; Bipolar Disorder, Cognus Study #53, Decision resources, March 200; Akiskal H.S., Bourgeois M.L., Angst J., Post R., Moller H., Hirschfeld R., Re-evaluating the prevalance of and diagnostic composition vvithin the broad clinical spectrum of bipolar disorder,J. Affect. Disord.,2000, 59 (Suppl 1), S5-S30). Akutna manija je u vezi sa povećanim ili razdražljivim raspoloženjem i bar tri do četiri klasičnih znakova manije i simptoma (na pr., abnormalo povećano ili razdražljivo raspoloženje, grandiozno ili naduvano samo-poštovanje, smanjeno spavanje, brze misli, destruktivnost) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, 4. izdanje, American Psvchiatric Association, Washington DC, 1994). Hipomanija je u vezi sa periodom umereno povećanog raspoloženja, izoštrenog pozitivnog razmišljanja i povećane energije i nivoa aktivnosti, ali bez pogoršanja sa manijačnim epizodama (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. izdanje, American Psvchiatric Association, Washington DC, 1994). Brzo smenjivanje je definisano kao alternacija depresije i manije/ekscitacije (Akiskal H.S., Bourgeois M.L., Angst J., Post R., Moller H., Hirschfeld R., Re-evaluating the prevalence of and diagnostic composition vvithin the board clinical spectrum of bipolar disorders,J. Affect. Disord,2000, 59 (Suppl 1), S5-S30). Ciklotimični poremećaj je umanjeni bipolarni poremećaj karakterisan sa učestalim kratkim ciklusima subsindromalne depresije i hipomanijačnih epizoda (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, izdanje 4, American Psvchiatric Association, Washington DC, 1994).

Hipoteza za vraćanje bolesti bipolarnog poremećaja je uzrokovana elektrofiziološkim/neurofizološkim pražnjenjem (F. Goodvvin and K.R. Jamison, Manic-Depressive Illnes, Oxford Universitv Press, Nevv York, str. 405-407, 1990; Ghaemi S. N., Boiman H.E., Goodvvin F.K., Kindilig and second messengers: an approach to the neurobiologv of recuiTence in bipolar disorder,Biol. Psychiatry ,1999, 45(2), 137-44; Stoll A.L., Severus W.E., Moodstabilizers: shared mechanisams of action at postsynaptic signal-transduction and kindling process,Harv. Rev. Ps<y>chiatry,1996. 4(2), 77-89; Goldberg J.F., Harrovv M., Kindling in bipolar disorders: a longitudal flovv-up study,Biol. Psychatry,1994, 1; 35(1), 70-2).

Stabilizatori raspoloženja se koriste u lečenju bipolarnog poremećaja (Sadock B.J., Sadock B. A., Post RM, Treatment of bipolar disorders,Comprehensive Textbool of Psychiatry,2000, vol.l, 1385-1430). Ustanovljeni stabilizatri raspoloženja pokazuju efekat protiv pražnjenja (Stoll A. L., Severus W.E., Mood stabilizers: sharped mechanisms of action at postsynaptic signal-transduction and kindling processes,Harv. Rev. Psychiatry,1996, 4(2), 77-89). Antikonvulzivi i antiepileptici koji imaju efekte protiv pražnjenja su važna alternativa i dodatci u lečenju bipolarnih bolesti (Post R.M., Denicoff K.D., Fry M.A., Dunn R.T., Leverich G.S., Osuch E., Speer A., A history of the use of anticonvulsants as mood stabilizers in the last two decades of the 2()th centry,Neuropsychobiology,1998, 38(3), 152-66; Janowsky D.S., New Treatments of Bipolar Disorder,Curr. Psychiatry Rep.,1999, 1(2), 111-113) uključujući bipolarni poremećaj brzog smenjivanja (Shelton M.D., Calabrese J.R., Current Concepts in Rapid Cvcling Bipolar Disorder,Curr. Psychiatry Rep.,2000,2(4), 310-315) i lečenje i prevenciju akutne manije (Lennkh C, Simhandl C, Current aspects of valproate in bipolar disorder,Int. Clin. Psychopharmacol,2000,15(1), 1-11; Tohen M., Grundv S., Management of acute mania,J. Clin. Psychiatry,1999,60 (Suppl 5) 31-4; Muller-Oerlinghausen B., Retzow A., Henn F.A., Giedke H., Walden J., Valproate as an adjunct to neuroleptic medication for treatment of acute episodes of maina: a prospective, randomized, double blind, placebo controlled, multicentar study, European Valproate Mania StudyGroup, J. Clin. Psychopharmacol.,2000,20(2), 195-203; Sachs G.S., Printz D.J., Kahan D.A., Carpenter D., Docherty J.P., The Expert Consensus Guidline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder 2000,Postgrad.

Med., 2000, Spec No. 1-104).

Supstituisana fenil alkil karbamatna jedinjenja su opisana u US patentu br. 3,265,728 od Bossinger, et al., korisna u lečenju centralnog nervnog sistema, imaju umirujuće, sedativne i miorelaksantne osobine, formule:

u kojoj Rije ili karbamat ili alkil karbamat koji sadži od 1 do 3 ugljenikova atoma u alkil grupi; R2je ili vodonik, hidroksi, alkil ili hidroksi alkil koji sadrži od 1 do 2 ugljenika; R3je ili vodonik ili alkil koji sadrži od 1 do 2 ugljenika; i X može biti halogen, metil, metoksi, fenil, nitro ili amino.

Postupak za izazivanje smirenja i mišićne relaksacije sa karbamatima je opisan u US patentu br. 3,313,692 od Bossinger et al. davnjem jedinjenja formule: u kojoj W predstavlja alifatski radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma, gde R]pretstavlja aromatični radikal, R2predstavlja vodonik ili alkil radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma i X predstavlja vodonik ili hidroksi ili alkoksi i alkil radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma ili radikal:

u kojoj B predstavlja organski amin radikal grupe koja sadrži heterociklične, ureido i hidrazino radikale i radikal -N(R3)2gde R3predstavlja vodonik ili alkil radikal koji ima manje od 4 ugljenikova atoma.

Optički čisti oblici halogen supstituisanog 2-fenil-1,2-etanadiol monokarbamata i dikarbamata su takođe opisani u US patentu br. 6,103,759 od Choi et al, kao efikasni u lečenju i sprečavanju poremećaja centralnog nervnog sistema uključujući konvulzije, epilepsiju, udar i mišićni spazam; i kao korisni u lečenju bolesti centralnog nervnog sistema, naročito kao antikonvulzivi, antiepileptici, neuroprotektivna sredstava i miorelaksanti centralnog delovanja, formule:

gde jedan enantiomer je predominantan i gde je fenil prsten susptituisan sa X sa jednim do pet atoma halogena izabranih od atoma fluora, hlora, broma ili joda i Rj, R2, R3, R4, R5i R6su svaki izabran od vodonika i ravnolančanih ili razgranatih alkil grupa sa jednim do četiri ugljenika opciono supstituisanih sa fenil grupom sa supstituientima izabranim iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, alkoksi, amino, ni tro i cijano. Cisti enantiomerni oblici i enantiomerne smeše su opisane gde jedan od enantiomera predominira u smeši jedinjenja gore prikazanih formulom; poželjno jedan od

enantiomera predominira do stupnja od oko 90% ili više; i najpoželjnije, oko 98% ili više.

Halogen supstituisana 2-fenil-l,2-etandiol monokarbamatna jedinjenja formule (I) nisu bila ranije opisana kao korisna u prevenciji ili lečenju bipolarnog poremećaja. Skorije predkliničke studije su otkrile, prethodno nepoznate farmakološke osobine koje sugerišu da jedinjenja formule (I) su korisna u sprečavanju ili lečenju bipolarnog poremećaja. Prema tome, predmet prikazanog pronalaska je postupak za upotrebu jedinjenja formule (I) u sprečavanju ili lečenju bipolarnog poremećaja.

Prikazani pronalazak se odnosi na upotrebu u dobijanju leka za sprečavanje ili lečenje bipolarnog poremećaja, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I):

u kojoj

fenil je supstiuisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i

R[i R2 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C[-C4alkil, C)-C4alkoksi, amno, nitro i cijano).

Izvođenja prema pronalasku obuhvataju upotrebu za dobijanje leka za sprečavanje ili lečenje bipolarnog poremećaja terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koju čini farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje formule (I).

Izvođenja pronalaska obuhvatju upotrebu jedinjenja formule (I) za pripremanje leka za sprečavanje ili lečenje bipolarnog poremećaja kod subjekta kome je potrebno.

Izvođenja pronalaska obuhvataju upotrebu enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira. Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer formule (I) predominira, poželjno jedan enantiomer formule (I) predominira do stepena do oko 90% ili više. Najpoželjenije, jedan enantiomer formule (I) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

Prikazani pronalazak se odnosi na upotrebu za dobijanje leka za sprečavanje ili lečenje bipolarnog poremećaja, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I)

gde

fenil je supstituisan sa X, sa jednim ili više atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i

Rii R2su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-C4alkila; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituientima izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, CrC4 alkoksi, amino, nitro i cijano).

Izvođenje prema pronalasku obuhvata upotrebu za dobijanje leka za usporavanje ili odlaganje napredovanja bipolarnog poremećaja, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I).

Prikazani pronalazak obuhvata upotrebu jedinjenja formule (I) gde je X hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.

Prikazani pronalazak takođe obuhvata upotrebu jedinjenja formule (I) u kojoj Ri i R2su poželjno izabrani od vodonika.

Izvođenje prikazanog pronalaska obuhvata upotrebu enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira gde X je hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.

Prikazani pronalazak takođe obuhvata upotrebu enatiomera formule (I) ili enantiomerne smeše gde jedan enantiomer formule (I) predominira i u kojoj Rii R2su poželjno izabrani od vodonika.

Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer formule (I) predominira, poželjno, enantiomer formule (I) predominira do stupnja od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer formule (I) predominira do stupnja od oko 98% i više.

Izvođenje pronalaska takođe obuhvata upotrebu za dobijanje leka za usporavanje ili odlaganje napredovanja bipolarnog poremećaja terapeutski efikasne količine enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (I) je predominantan.

Izvođenje prikazanog pronalaska obuhvata upotrebu enantiomera formule (Ia) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (Ia) predominira:

u kojoj

fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i

Rii R2su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i Ci-C4alkil; u kojoj C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenil (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1.C4alkil, C1-C4alkoksi, amino, nitro i cijano).

Prikazani pronalazak obuhvata upotrebu enantiomera formule (Ia) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (Ia) predominira i u kojoj Xje hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.

Prikazani pronalazak takođe obuhvata upotrebu enantiomera formule (Ia) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (Ia) predominira i gde Ri i R2su poželjno izabrani od vodonika.

Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer formule (Ia) predominira, poželjno, enantiomer formule (Ia) predominira do stupnja od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer formule (Ia) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

Izvođenje prikazanog pronalaska obuhvata upotrebu za dobijanje leka za sprečavanje ili lečenje bipolarnog poremećaja, terapeutski efikasne količine enantiomera formule (lb) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (lb) predominira:

Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer formule (lb) predominira, poželjno, enantiomer formule (lb) predominira do stepena od okok 90% ili više. Poželjnije, enantiomer formule (lb) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

Izvođenje pronalaska uključuje upotrebu za dobijanje leka za usporavanje ili odlaganje napredovanja bipolarnog poremećaja, terapeutski efikasne količine enantiomera formule (lb) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (lb) predominira.

Ostali kristalni oblici jedinjenja korišćeni u prikazanom pronalsku mogu postojati kao takvi i namera je da su uključeni u prikazani pronalazak.

Očigledno je ljudima iz štuke da jedinjenja prema pronalasku su prisutna kao njihovi racemati, enantiomeri i enantiomerne smeše. Karbamatni enantiomeri izabrani iz grupe koju čine formula (I), formula (Ia) i formula (lb) sadrže kao asimetrični hiralni atom ugljenikov atom u benzilnom položaju, koji je alifatski ugljenikov atom vezan za fenilni prsten (prikazan sazvezdicom u strukturnoj formuli).

Jedinjenja prikazanog pronalaska mogu biti pripremljena kao što je opisano u prethodno navedenom patentu 728 od Bossingera kao referenci, Bossinger '692 patent i Choi 759 patent.

Namera je da definicija bilo kog supstituenta ili promenjive na određenom položaju u molekulu je nezavisan od njegove definicije drugde u tom molekulu. Razume se da supstituenti i supstitucioni uzorci na jedinjenjima ovog pronalaska mogu biti izabrani od strane ljudi iz struke da bi se obezbedila jedinjenja koja su hemijski stabilna i koja mogu biti lako sitetizovana tehnikama poznatim u stanju tehnike kao i dole iznetim postupcima.

Prikazani pronalazak se odnosi na upotrebu za dobijanje leka za sprečavanje ili lečenje bioplarnog poremećaja kod subjekta kome je potrebno kao što je gore opisano. Bipolari poremećaj uključuje ali nije ograničen na, bipolarni poremećaj tipa I, bipolarni poremećaj tipa II, ciklotimični poremećaj, brzo smenjivanje, 'ultradian' smenjivanje, bipolarne depresije, akutnu maniju, maniju, mešovite manije, hipomanije ili epizode u vezi sa bipolarnim poremećajem.

Primer prikazanog pronalaska obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (1) u farmaceutskoj kompoziciji koja se sastoji od farmacutski prihvatljivog nosača i jedinjenja formule (I). Prikazani pronalazak takođe uključuje upotrebu jedinjenja formule (I) za pripremanje leka za sprečavanje ili lečenje bipolarnog poremećaja.

Drugi primer prikazanog pronalaska obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinejnja formule (I) ili njegove farmacutske kompozicije u kombinaciji sa jednim ili više sredstava korisnih u sprečavanju ili lečenju bipolarnog poremećaja.

Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutska kompozicija mogu biti davane konvencionalnim putem uključujući, ali se ne ograničavajući na oralni, pulmonami, intraperitonealni (ip), intravenski (iv), intramuskularni (im), subkutanozni (sc), transdermalni, bukalni, nazalni, sublingvalni, okularni, rektalni i vaginalni. Pored toga, direktno davanje u nervni sistem može uključitivati ali bez ograničennja intracerebralni, intravertikularni, intracerebroventikularni, intratekalni, intracisternalni, intraspinalni ili peri-spinalnim put davanja, davanje intrakranalnim ili intravertebralnim iglama ili kateterima sa ili bez uređeja za pumpanje. Očigledno je ljudima iz struke da bilo koja ovde opisana doza ili učestalost davanja koja obezbeđuje terapeutski efekat je pogodna za upotrebu u prikazanom pronalasku.

Terapeutski efikasna količina jedinjenja formule (I) ili njene farmaceutske kompozicije može biti od 0.01 mg/kg/dozi do oko 100 mg/kg/dozi. Poželjno, terapeutski efikasna količina može biti oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 25 mg/kg/dozi. Poželjnije, terapeutski efikasna količina može biti od oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 10 mg/kg/dozi. Najpoželjnije, terapeutski efikasna količina može biti od oko 0.01 mg/kg/doze do oko 5 mg/kg/doze. Prema tome, terapeutski efikasna količina aktivnog sastojka po jediničnoj dozi (na pr.tableti, kapsuli, prašku, injekciji, supozitoriji, kafenoj kašičici i slično) kao što je ovde opisano može biti od 1 mg/dnevno do oko 7000 mg/dnevno za subjekat, na primer, koji ima prosečnu težinu 70 kg.

Doze međutim, mogu varirati u zavisnosti od zahteva subjekta (ukljujući faktore u vezi sa određenim subjektom koji se leči, uključujući starost subjekta, težinu i djetu, ječinu preparata, uznapredovanost stanja bolesti i način i vreme davanja) i upotrebu određenog jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutske kompozicije.

Optimalne doze koje se daju mogu biti lako određenje od strane ljudi iz struke i rezultovaće potrebom prilagođavanja doze odgovarajućem terapeutskom nivou. Upotreba kao dnevno davanje ili post periodično doziranje može biti korišećeno. Poželjno, jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutske kompozicije za spečavanje ili lečenje bipolarnih poremećaja se daju oralno ili parenteralno.

U saglasnosti sa postupcima prikazanim pronalskom, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutska kompozicija opisana ovde može biti davana odvojeno u različita vremena u toku terapije ili konkurentno u odvojenoj kombinaciji ili kombinaciji pojedinačnih oblika. Prednost je da jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija može biti davana u pojedinačnoj dnevnoj dozi ili ukupnoj dnevnoj dozi, a koje mogu biti davane kontinualno ili podeljeno u dve, tri ili četiri dnevne doze. Sadašnji pronalazak prema tome treba razumeti tako da obuhvata sve postupke i režime simultanog ili naizmeničnog lečenja a izraz 'davanje' će kasnije biti objašnjen.

Izraz 'subjekat' koji se ovde koristi, odnosi se na životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je bio objekat lečenja, posmatranja ili eksperimenta.

Izraz 'terapeutski efikasna količina' koji se ovde koristi, označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu sistema, životinje ili čoveka, koji je viđen od istraživača, veterinara, doktora medicine, ili drugog kliničara, koji uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leče.

Ovde korišćen izraz, 'kompozicija' ima nameru da obuhvati proizvod koji se sastoji od navedenih sastojaka u specifičnoj količini, kao i u bilo kom proizvodu koji se dobija, direktno ili indirektno, iz kombinacija navedenih sastojaka u navedenoj količini.

Da bi se pripremila farmaceutska kompozicija prema pronalasku, jedinjenje formule (I) kao aktivni sastojk blisko izmešan sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama pravljenja formulacija, gde nosač može imati razne oblike u širokom opsegu u zavisnosti od željene primene preparata (na pr. oralni ili parenteralni). Pogodni famaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u stanju tehnike. Opisi nekih od ovih farmaceutski prihvatljivih nosača mogu se naći u The Handbook of Pharmaceutical Excipients, objavljenoj od American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Societv of Great Britain.

Postupci dobijanja formulacija farmaceutskih kompozicija su opisani u brojnim publikacijam kao što su Pharmacutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expandcd, Volumes 1-3, edicija Liberma et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edicija Avis et al; i Pharmacutical Dosage Forms: Disperse Svstems, Volumes 1-2, edicija Lieberman et al; objavio Marcel Drakker, Inc.

Poželjno, farmaceutska kompozicija je jedinični dozni oblik kao što je

tableta, pilula, kapsula, gel kapsula, lozenga, granula, prah, sterilni parenteralni rastvor ili suspenzija, aerosol za odmeravanje ili tečni sprej, kapi, ampule, autoinjekcioni uređaj ili supsozitorije za adminstriranje oralno, intranazalno, sublingvalno, intraokularno, transdermalno, parenteralno, rektalno, vaginalno ili insulfacijom. Alternativno, kompozicije mogu biti date u obliku pogodnom za davanje jednom nedeljnom ili jednom mesečno ili mogu biti prilagođeni da obezbeđuju pripremanje za intramuskularnu injekciju.

U pripremanju farmaceutske kompozicije koja je čvrsti dozni oblik za oralno davanje, kao što je tableta, pilula, kapsula, kapleta, želatinozna kapsula, lozenga, granula ili prašak (sve uključuju formulacije sa trenutnim oslobađanjem, vremenskim osobađanjem i odloženim oslobađanjem), pogodne nosače i aditive koji uključuju ali nisu ograničeni na razblaživače, sredstva za granulisanje, sredstva za klizanje, sredstva za vezivanje, glidante, sredstva za raspadanje i slično. Ukoliko je poželjno, tablete mogu biti standarnim tehnikama prevučene šećerom, želatinom, filmom ili etero oblogom.

Za pripremanje čvrstog doznog oblika, osnovni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim nosačem (na pr. konvencionalnim sastojcima za

tabletiranje kao što su razblaživači, sredstva za vezivanje, adhezivi, sredstva za raspadanje, sredstva za klizanje, sredstva protiv ahezije i glidanta). Zaslađivači i sredstva za korekciju ukusa mogu biti dodata u čvrste dozne oblike za žvakanje da bi se poboljšao ukus oralnog doznog oblika. Pored toga, sredstva za bojenje i prcvlačenje mogu biti dodati ili primenjeni u čvrstom doznom obliku za laku identifikaciju leka ili iz estetskih razloga. Ovi nosači su formulisani sa farmaceutski aktivnom supstancom da bi se dobila tačna, odgovarajuća doza farmaceutski aktivne supstance sa profilom terapeutskog oslobađanja.

U pripremanju farmacutske kompozicije koja ima tečni dozni oblik za oralnu, topikalnu i parenteralnu primenu, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija ili ekscipijenata mogu biti korišćeni. Prema tome, za jedinične tečne dozne oblike, kao što su suspenzije (na pr. koloidi, emulzije i disperzije) i rastvore, pogodni nosači i ađitivi uključuju ali nisu ograničeni na farmaceutski prihvatljiva sredstva za kvašenje, sredstva za raspadanje, flokulaciona sredstva, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za kontrolu pH (na pr. pufer), osmotska sredstva, sredstva za bojenje, sredstva za korekciju ukusa, sredstva za korekciju mirisa, konzervansi (tj. za kontrolu rasta mikroba, itd.) i tečni nosač može biti korišćen. Sve gore navedene komponente neće biti potrebne za svaki tečni dozni oblik. Tečni dozni oblici koje nove kompozicije prikazanog pronalska uključuju za oralno davanje ili injekciju uključuju, ali nisu ograničeni na vodene rastvore, pogodne ukusne sirupe, vodene ili uljane suspenzije i ukusne emulzije sa jestivim uljem kao što je ulje pamukovog semena, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutska sredstva.

Biološki eksperimentalni primeri

Aktivnost jedinjenja formule (I) za upotrebu u sprečavanju ili lečenju bipolarnog poremećaja je procenjena u sledećem eksperimentalnim primerima koji imaju nameru da budu način ilustrovanja ali ne ograničavanja pronalaska.

Model hipokampalnog pražnjenja kod pacova

U modelu hipokampalnog pražnjenja (Lothman E W, et al,Epilepsy Res.,1988, 2(6) 367-79), odraslim muškim Sprague-Dawley pacovima su hiruški implantirane bipolarne elektrode. Rezultat napada je procenjivan korišćenjem sledeće skale: (1) pokreti usta i facijalni okreti; (2) gornji simptomi plus klimanje glavom; (3) gornji simptomi plus grč prednjih udova; (4) gornji simptomi plus propinjanje i (5) gornji simptomi plus padanje.

Rezultat napada na modelu hipokampalnog pražnjenja kod pacova

Enantiomer formule (lb) je davan intraperitonealno, a rezultat je iznet u Tabeli 1

Izračunate ED50vrednosti za smanjenje rezultata napada od 5 do 3 ili manje su bile približno 22.5 mg/kg sa 95% intervalom pouzdanosti od 12.5 do 37.5 mg/kg.

Model električnog pražnjenja kod pacova

Sličan efekat za enantiomer formule (lb) je takođe nađen u modelu električnog pražnjenja kod pacova (Račine R.,J. Clin. Neurophysiol, 1972,32, 281-294), alternativnom modelu pražnjenja. Električna stimulacija kroz elektrode na rožnjači indukuje progresiju bihejvioralnih napada sličnih onima primećenih kod hipokampalnog pražnjenja.

Kod odraslih Wistar pacova je izazivano električno pražnjenje u toku 4 sekunda (8 mA; 60 Hz) preko elektroda na rožnjači za minimalno 5 stupanj napada. Životinjama koje su pokazivale deset konsekutivnih napada stupnja 5 dat je enantiomer formule (lb) da bi se odredila da li jedinjenje može smanjiti ili poništiti napade.

Jedan sat posle oralnog davanja, % Aktivnost napada je procenjena kao kombinacija rezultata aktivnosti napada za svaku životinju od ukupnog broja životinja po grupi; % Zaštite potiče od oduzimanja % aktivnosti napada od 100%.

U tabeli 2 su izlistani podaci koji pokazuju da efekat oralno datog enantiomer formule (lb) na izražavanje napada stupnja 5 na modelu električnog pražnjnja kod pacova.

Uzeti zajedno, ovi rezultati pokazuju da enantiomer formule (lb) ima jak efekat protiv pražnjenja u oba modela hipokampalnog pražnjenja i električnog pražnjenja kod pacova.

Claims (10)

1. Upotreba jedinjenja formule (I): u kojoj fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Rii R2su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen,CrC4alkil, CrC4 alkoksi, amino, nitro i cijano); za dobijanje leka za sprečavanje ili lečenje bipolarnog poremećaja.

2. Upotreba prema zahtevu 1, gde je X hlor.

3. Upotreba prema zahtevu 1, gde je X supstituent u orto položaju fenil prstena.

4. Upotreba prema zahtevu 1, gde su Rji R2izabrani od vodonika.

5. Upotreba enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enatiomer formule (I) predominira: gde fenil je supstiuisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Rii R2su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde CrC4 alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, CrC4alkil, C]- C4 alkoksi, amino, nitro i cijano). za proizvodnju leka za sprečavanje ili lečenje bipolarnih poremećaja.

6. Upotreba prema zahtevu 5, gde je enantiomer formule (I) enantiomer formule (lb):

7. Upotreba prema zahtevima 1 ili 5, gde je bipolarni poremećaj izabran iz grupe koju čine bipolarni poremećaj tipa I, bipolarni poremećaj tipa II, ciklotimični poremećaj, brzo smenjivanje, ultradian smenjivanje, bipolarna depresija, akutna manija, manija, mešovita manija, hipomanija i epizode u vezi sa bipolarnim poremećajem.

8. Upotreba prema zahtevima 1 ili 5, gde je terapeutski efikasna količina oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 100 mg/kg/dozi.

9. Upotreba prema zahtevu 1 ili 5, gde je jedinjenje ili enantiomer korišćeno za dobijanje leka za usporavanje ili odlaganje napredovanja bipolarnog poremećaja i gde se daje subjektu kome je potrebna terapeutski efikasna količina enantiomera formule (I) ili enantiomeraa smeša u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira.

10. Upotreba prema zahtevu 9, gde je terapeutski efiksana količina od oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 100 mg/kg/dozi