RS50680B - Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju i lečenju bipolarnih poremećaja - Google Patents
Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju i lečenju bipolarnih poremećajaInfo
- Publication number
- RS50680B RS50680B YUP-680/03A YUP68003A RS50680B RS 50680 B RS50680 B RS 50680B YU P68003 A YUP68003 A YU P68003A RS 50680 B RS50680 B RS 50680B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- enantiomer
- phenyl
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Upotreba enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira: u kojoj fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; iR1, R2, R3 i R4 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1- C4 alkil; gde C1-C4 alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, amino, nitro i cijano);u postupku proizvodnje leka za sprečavanje ili lečenje bipolarnog poremećaja. Prijava sadrži još 7 patentnih zahteva.
Description
Opis pronalaska
Ova prijava se odnosi na privremenu prijavu sa serijskim brojem 60/271,680 podnetu 27 februara 2001, koja je ovde uključena kao referenca.
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak upotrebe karbamatnih jedinjenja u sprečavanju ili lečenju bipolarnog poremećaja. Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak upotrebe halogenovanih 2-fenil-l,2-etandiol monokarbamatnih jedinjenja za sprečavanje ili lečenje bipolarnog poremećaja.
Bipolarni poremećaj je progresivni psihijatrijski poremećaj (F. Goodvvin i K. R. Jamison, Manic-Depressive Illnes, Oxford Universitv Press, New York, 1990). Bipolarni poremećaj je karakterisan povratnim epizodama promene raspoloženja. Epizode modu pokazivati sintome manije, hipomanije (manje ozbiljni od manije), depresije ili kombinacije manije i depresije (Bipolar Disorder, Cognos Study #53, Decision Resources, March 2000). Bipolarni poremećaj tipa I ima kao glavnu crtu simptome više manije ili promenjivog raspoloženja, dok bipolarni poremećaj tipa II se razlikuje po primarnim depresivnim epizodama, ali takođe i spontanim hipomaniačnim epizodama (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Edition 4, American Psvchiatric Association, Washington DC, 1994; Bipolar Disorder, Cognos Study #53, Decision resources, March 200; Akiskal H.S., Bourgeois M.L., Angst J., Post R., Moller H., Hirschfeld R., Re-evaluating the prevalance of and diagnostic composition vvithin the broad clinical spectrum of bipolar disorder,J. Affect. Disord.,2000, 59 (Suppl 1), S5-S30). Akutna manija je u vezi sa povećanim ili razdražljivim raspoloženjem i bar tri do četiri klasičnih znakova manije i simptoma (na pr., abnormalo povećano ili razdražljivo raspoloženje, grandiozno ili naduvano samo-poštovanje, smanjeno spavanje, brze misli, destruktivnost) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, 4. izdanje, American Psvchiatric Association, Washington DC, 1994). Hipomanija je u vezi sa periodom umereno povećanog raspoloženja, izoštrenog pozitivnog razmišljanja i povećane energije i nivoa aktivnosti, ali bez pogoršanja sa manijačnim epizodama (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. izdanje, American Psvchiatric Association, Washington DC, 1994). Brzo smenjivanje je definisano kao alternacija depresije i manije/ekscitacije (Akiskal H.S., Bourgeois M.L., Angst J., Post R., Moller H., Hirschfeld R., Re-evaluating the prevalence of and diagnostic composition within the board clinical spectrum of bipolar disorders,J. Affect. Disord.,2000,59 (Suppl 1), S5-S30). Ciklotimični poremećaj je umanjeni bipolarni poremećaj karakterisan sa učestalim kratkim ciklusima subsindromalne depresije i hipomanijačnih epizoda (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, izdanje 4, American Psvchiatric Association, Washington DC, 1994).
Hipoteza za vraćanje bolesti bipolarnog poremećaja je uzrokovana elektroifziološkim/neurofizološkim pražnjenjem (F. Goodwin and K.R. Jamison, Manic-Depressive Illnes, Oxford Universitv Press, New York, str. 405-407, 1990; Ghaemi S. N., Boiman E.E., Goodvvin F.K., Kindilig and second messengers: an approach to the neurobiologv of recurrence in bipolar disorder,Biol Psychiatry ,1999,45(2), 137-44; Stoll A.L., Severus W.E., Moodstabilizers: shared mechanisams of action at postsvnaptic signal-transduction and kindling process,Harv. Rev. Psychiatry,1996,4(2), 77-89; Goldberg J.F., Harrow M., Kindling in bipolar disorders: a longitudal flow-up study,Biol. Psychatry,1994,1; 35(1), 70-2).
Stabilizatori raspoloženja se koriste u lečenju bipolarnog poremećaja (Sadock B.J., Sadock B. A., Post RM, Treatment of bipolar disorders,Comprehensive Textbool of Psychiatry,2000,vol.l, 1385-1430). Ustanovljeni stabilizatri raspoloženja pokazuju efekat protiv pražnjenja (Stoll A. L., Severus W.E., Mood stabilizers: sharped mechanisms of action at postsvnaptic signal-transduction and kindling processes,Harv. Rev. Psychiatry,1996,4(2), 77-89). Antikonvulzivi i antiepileptici koji imaju efekte protiv pražnjenja su važna alternativa i dodatci u lečenju bipolarnih bolesti (Post R.M., Denicoff K.D., Fry M.A., Dunn R.T., Leverich G.S., Osuch E., Speer A., A history of the use of anticonvulsants as mood stabilizers in the last two decades of the 20th centry,Neuropsychobiology,1998, 38(3), 152-66; Janowsky D.S., Nevv Treatments of Bipolar Disorder,Curr. Psychiatry Rep.,1999, 1(2), 111-113) uključujući bipolarni poremećaj brzog smenjivanja (Shelton M.D., Calabrese J.R., Current Concepts in Rapid Cvcling Bipolar Disorder,Curr. Psychiatry Rep.,2000, 2(4), 310-315) i lečenje i prevenciju akutne manije (Lennkh C, Simhandl C, Current aspects of valproate in bipolar disorder,Int. Clin. Psychopharmacol,2000, 15(1), 1-11; Tohen M, Grundy S., Management of acute mania,J. Clin. Psychiatry,1999, 60 (Suppl 5) 31-4; Muller-Oerlinghausen B., Retzovv A., Henn F.A., Giedke H., Walden J., Valproate as an adjunct to neuroleptic medication for treatment of acute episodes of maina: a prospective, randomized, double blind, placebo controlled, multicentar study, European Valproate Mania Study Group,J. Clin. Psychopharmacol. t2000, 20(2), 195-203; Sachs G.S., Printz D.J., Kahn D.A., Carpenter D., Docherty J.P., The Expert Consensus Guidline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder 2000,Postgrad. Med.,2000, Spec No. 1-104).
Supstituisana fenil alkil karbamatna jedinjenja su opisana u US patentu br. 3,265,728 od Bossinger, et al. (ovde uključen kao referenca), korisna u lečenju centralnog nervnog sistema, imaju umirujuće, sedativne i miorelaksantne osobine, formule:
u kojoj Rije ili karbamat ili alkil karbamat koji sadži od 1 do 3 ugljenikova atoma u alkil grupi; R2je ili vodonik, hidroksi, alkil ili hidroksi alkil koji sadrži od 1 do 2 ugljenika; R3je ili vodonik ili alkil koji sadrži od 1 do 2 ugljenika; i X može biti halogen, metil, metoksi, fenil, nitro ili amino.
Postupak za izazivanje smirenja i mišićne relaksacije sa karbamatima je opisan u US patentu br. 3,313,692 od Bossinger et al. (ovde uključen kao referenca) davnjem jedinjenja formule: u kojoj W predstavlja alifatski radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma, gde R;pretstavlja aromatični radikal, R2predstavlja vodonik ili alkil radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma i X predstavlja vodonik ili hidroksi ili alkoksi i alkil radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma ili radikal:
u kojoj B predstavlja organski amin radikal grupe koja sadrži heterociklične, ureido i hidrazino radikale i radikal -N(R3)2gde R3predstavlja vodonik ili alkil radikal koji ima manje od 4 ugljenikova atoma.
Optički čisti oblici halogen supstituisanog 2-fenil-l,2-etanadiol monokarbamata i dikarbamata su takođe opisani u US patentu br. 6,103,759 od Choi et al (ove uključen kao referenca), kao efikasni u lečenju i sprečavanju poremećaja centralnog nervnog sistema uključujući konvulzije, epilepsiju, udar i mišićni spazam; i kao korisni u lečenju bolesti centralnog nervnog sistema, naročito kao antikonvulzivi, antiepileptici, neuroprotektivna sredstava i miorelaksanti centralnog delovanja, formule:
gde jedan enantiomerje predominantan i gde je fenil prsten susptituisan sa X sa jednim do pet atoma halogena izabranih od atoma fluora, hlora, broma ili
joda i Rj, R2, R3, R4, R5i R^su svaki izabran od vodonika i ravnolančanih ili razgranatih alkil grupa sa jednim do četiri ugljenika opciono supstituisanih sa fenil grupom sa supstituientima izabranim iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, alkoksi, amino, nitro i cijano. Cisti enantiomerni oblici i enantiomerne smeše su opisane gde jedan od enantiomera predominira u smeši jedinjenja gore prikazanih formulom; poželjno jedan od enantiomera predominira do stupnja od oko 90% ili više; i najpoželjnije, oko 98% ili više.
Halogen supstituisana 2-fenil-l,2-etandiol dikarbamatni enantiomer formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira nisu bila ranije opisana kao korisna u prevenciji ili lečenju bipolarnog poremećaja. Skorije predkliničke studije su otkrile, prethodno nepoznate farmakološke osobine koje sugerišu da enantiomer formule (I) ili enantiomerna smeša u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira su korisni u sprečavanju ili lečenju bipolarnog poremećaja. Prema tome, predmet prikazanog pronalaska je postupak za upotrebu enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira u sprečavanju ili lečenju bipolarnog poremećaja.
Prikazani pronalazak se odnosi na postupak za sprečavanje ili lečenje bipolarnog poremećaja koji se sastoji iz davanja subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količnine enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira:
u kojoj
fenil je supstiuisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i
R,, R2, R3i R4su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde CrC4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, CrC4alkil, C1-C4alkoksi, amno, nitro i cijano).
Izvođenja prema pronalasku uključuju postupak sprečavanja ili lečenja bipolarnog poremećaja koja čine davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koju čini farmaceutski prihvatljiv nosač i enantiomer formule (I) ili enantiomerna smeša u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira.
Izvođenja postupka uključuju upotrebu enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira za pripremanje leka za sprečavanje ili lečenje bipolarnog poremećaja kod subjekta kome je potrebno.
Izvođenja postupka uključuju upotrebu enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira do stepena od okok 90% ili više. Izvođenja postupka takođe uključuju upotrebu enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira do stupnja od oko 98% ili više.
Prikazani pronalazak se odnosi na postupak sprečavanja ili lečenja bipolarnog poremećaja koji obuhvata davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira:
gde
fenil je supstituisan sa X, sa jednim ili više atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i
Ri, R2, R3i R4su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-C4alkila; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituientima izabranim iz grupe koju čine halogen, CrC4 alkil, CrC4alkoksi, amino, nitro i cijano).
Izvođenje prema pronalasku uključuje postupak za usporavanje ili odlaganje napredovanja bipolarnog poremećaja koji se sastoji davanja subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira.
Prikazani postupak uključuje upotrebu enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira, gde je X hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.
Prikazani postupak takođe uključuje upotrebu enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojojj jedan enantiomer formule (I) predominira, u kojoj R], R2, R3i R4su poželjno izabrani od vodonika.
Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer formule (I) predominira, poželjno, enantiomer formule (I) predominira do stupnja od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer formule (I) predominira do stupnja od oko 98% i više.
Izvođenje prikazanog postupka uključuje upotrebu enantiomera formule (Ia) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (Ia) predominira:
u kojoj
fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i
Ri, R2, R3i R) su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i Ci-C4alkil; u kojoj CrC4 alkil je opciono supstituisan sa fenil (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, CVC4 alkil, C1-C4alkoksi, amino, nitro i cijano).
Prikazani postupak uključuje upotrebu enantiomera formule (Ia) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (Ia) predominira i u kojoj X je hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.
Prikazani postupak takođe uključuje upotrebu enantiomera formule (Ia) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (Ia) predominira i gde Ri, R2, R3i R4su poželjno izabrani od vodonika.
Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer formule (Ia) predominira, poželjno, enantiomer formule (Ia) predominira do stupnja od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer formule (Ia) predominira do stupnja od oko 98% ili više.
Izvođenje prikazanog postupka uključuje postupak za sprečavanje ili lečenje bipolarnog poremećaja koji čini davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine enantiomera formule (lb) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (lb) predominira:
Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer formule (lb) predominira, poželjno, enantiomer formule (lb) predominira do stepena od okok 90% ili više. Poželjnije, enantiomer formule (lb) predominira do stupnja od oko 98% ili više.
Izvođenje pronalaska uključuje postupak za usporavanje ili odlaganje napredovanja bipolarnog poremećaja koji se sastoji od davanja subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine enantiomera formule (lb).
Ostali kristalni oblici jedinjenja korišćeni u prikazanom pronalsku mogu postojati kao takvi i namera je da su uključeni u prikazani pronalazak.
Očigledno je ljudima iz struke da jedinjenja prema pronalasku su prisutna kao enantiomer i i enantiomerne smeše. Karbamatni enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I), formula (Ia) i formula (lb) sadrže kao asimetrični hiralni atom ugljenikov atom u benzilnom položaju, koji je alifatski ugljenikov atom vezan za fenilni prsten (prikazan sa zvezdicom u strukturnoj formuli).
Jedinjenja prikazanog pronalaska mogu biti pripremljena kao stoje opisano u prethodno navedenom patentu '728 od Bossingera kao referenci (uključen kao referenca), Bossinger '692 patent (uključen kao referenca) i Choi '759 patent (uključen kao referenca).
Namera je da definicija bilo kog supstituenta ili promenjive na određenom položaju u molekulu je nezavisan od njegove definicije drugde u tom molekulu. Razume se da supstituenti i supstitucioni uzorci na jedinjenjima ovog pronalaska mogu biti izabrani od strane ljudi iz struke da bi se obezbedila jedinjenja koja su hemijski stabilna i koja mogu biti lako sitetizovana tehnikama poznatim u stanju tehnike kao i dole iznetim postupcima.
Prikazani pronalazak daje postupak za sprečavanje ili lečenje bioplarnog poremećaja kod subjekta kome je potrebno. Bipolari poremećaj uključuje ali nije ograničen na, bipolarni poremećaj tipa I, bipolarni poremećaj tipa II, ciklotimični poremećaj, brzo smenjivanje, 'ultradian' smenjivanje, bipolarne depresije, akutnu maniju, maniju, mešovite manije, hipomanije ili epizode u vezi sa bipolarnim poremećajem.
Primer postupka prikazanog pronalaska obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira u farmaceutskoj kompoziciji koja se sastoji od farmacutski prihvatljivog nosača i enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enatiomer formule (I) predominira. Postupak prikazanog pronalaska takođe uključuje upotrebu enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira za pripremanje leka za sprečavanje ili lečenje bipolarnog poremećaja.
Drugi primer postupka prikazanog pronalska obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira ili njegove farmacutske kompozicije u kombinaciji sa jednim ili više sredstava korisnih u sprečavanju ili lečenju bipolarnog poremećaja.
Enantiomer formule (I) ili enantiomerna smeša u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira ili njegova farmaceutska kompozicija mogu biti davane konvencionalnim putem uključujući, ali se ne ograničavajući na oralni, pulmonarni, intraperitonealni (ip), intravenski (iv), intramuskularni (im), subkutanozni (sc), transdermalni, bukalni, nazalni, sublingvalni, okularni, rektalni i vaginalni. Pored toga, direktno davanje u nervni sistem može uključitivati ali bez ograničennja intracerebralni, intravertikularni, intracerebroventikularni, intratekalni, intracisternalni, intraspinalni ili peri-spinalnim put davanja, davanje intrakranalnim ili intravertebralnim iglama ili kateterima sa ili bez uređeja za pumpanje. Očigledno je ljudima iz struke da bilo koja ovde opisana doza ili učestalost davanja koja obezbeđuje terapeutski efekat je pogodna za upotrebu u prikazanom pronalasku. Terapeutski efikasna količina enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira ili farmaceutske kompozicije može biti od 0.01 mg/kg/dozi do oko 100 mg/kg/dozi. Poželjno, terapeutski efikasna količina može biti oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 25 mg/kg/dozi. Poželjnije, terapeutski efikasna količina može biti od oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 10 mg/kg/dozi. Najpoželjnije, terapeutski efikasna količina može biti od oko 0.01 mg/kg/doze do oko 5 mg/kg/doze. Prema tome, terapeutski efikasna količina aktivnog sastojka po jediničnoj dozi (na pr.tableti, kapsuli, prašku, injekciji, supozitoriji, kafenoj kašičici i slično) kao što je ovde opisano može biti od 1 mg/dnevno do oko 7000 mg/dnevno za subjekat, na primer, koji ima prosečnu težinu 70 kg.
Doze međutim, mogu varirati u zavisnosti od zahteva subjekta (ukljujući faktore u vezi sa određenim subjektom koji se leči, uključujući starost subjekta, težinu i dijetu, jačinu preparata, uznapredovanost stanja bolesti i način i vreme davanja) i upotrebu određenog enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira ili njegove farmaceutske kompozicije.
Optimalne doze koje se daju mogu biti lako određenje od strane ljudi iz struke i rezultovaće potrebom prilagođavanja doze odgovarajućem terapeutskom nivou. Upotreba kao dnevno davanje ili post periodično doziranje može biti korišećeno. Poželjno, enantiomer formule (I) ili enantiomerna smeša u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira ili njegove farmaceutske kompozicije za spečavanje ili lečenje bipolarnih poremećaja se daju oralno ili parenteralno.
U saglasnosti sa postupcima prikazanim pronalskom, enantiomer formule (I) ili enantiomerna smeša u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira ili njegova farmaceutska kompozicija opisana ovde može biti davana odvojeno u različita vremena u toku terapije ili konkurentno u odvojenoj kombinaciji ili kombinaciji pojedinačnih oblika. Prednost je da enantiomer formule (I) ili enantiomerna smeša u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija može biti davana u pojedinačnoj dnevnoj dozi ili ukupnoj dnevnoj dozi, a koje mogu biti davane kontinualno ili podeljeno u dve, tri ili četiri dnevne doze. Sadašnji pronalazak prema tome treba razumeti tako da obuhvata sve postupke i režime simultanog ili naizmeničnog lečenja a izraz 'davanje' će kasnije biti objašnjen.
Izraz 'subjekat' koji se ovde koristi, odnosi se na životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je bio objekat lečenja, posmatranja ili eksperimenta.
Izraz 'terapeutski efikasna količina' koji se ovde koristi, označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu sistema, životinje ili čoveka, koji je viđen od istraživača, veterinara, doktora medicine, ili drugog kliničara, koji uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leče.
Ovde korišćen izraz, 'kompozicija' ima nameru da obuhvati proizvod koji se sastoji od navedenih sastojaka u specifičnoj količini, kao i u bilo kom proizvodu koji se dobija, direktno ili indirektno, iz kombinacija navedenih sastojaka u navedenoj količini.
Da bi se pripremila farmaceutska kompozicija prema pronalasku, enantiomer formule (I) ili enantiomerna smeša u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira kao aktivni sastojak blisko izmešan sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama pravljenja formulacija, gde nosač može imati razne oblike u širokom opsegu u zavisnosti od željene primene preparata (na pr. oralni ili parenteralni). Pogodni famaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u stanju tehnike. Opisi nekih od ovih farmaceutski prihvatljivih nosača mogu se naći u The Handbook of Pharmaceutical Excipients, objavljenoj od American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Societv of Great Britain.
Postupci dobijanja formulacija farmaceutskih kompozicija su opisani u brojnim publikacijam kao što su Pharmacutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edicija Liberma et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edicija Avis et al; i Pharmacutical Dosage Forms: Disperse Svstems, Volumes 1-2, edicija Lieberman et al; objavio Marcel Drakker, Inc.
Poželjno, farmaceutska kompozicija je jedinični dozni oblik kao što je
tableta, pilula, kapsula, gel kapsula, lozenga, granula, prah, sterilni parenteralni rastvor ili suspenzija, aerosol za odmeravanje ili tečni sprej, kapi, ampule, autoinjekcioni uređaj ili supsozitorije za adminstriranje oralno, intranazalno, sublingvalno, intraokularno, transdermalno, parenteralno, rektalno, vaginalno ili insulfacijom. Alternativno, kompozicije mogu biti date u obliku pogodnom za davanje jednom nedeljnom ili jednom mesečno ili mogu biti prilagođeni da obezbeđuju pripremanje za intramuskularnu injekciju.
U pripremanju farmaceutske kompozicije koja je čvrsti dozni oblik za oralno davanje, kao što je tableta, pilula, kapsula, kapleta, želatinozna kapsula, lozenga, granula ili prašak (sve uključuju formulacije sa trenutnim oslobađanjem, vremenskim osobađanjem i odloženim oslobađanjem), pogodne nosače i aditive koji uključuju ali nisu ograničeni na razblaživače, sredstva za granulisanje, sredstva za klizanje, sredstva za vezivanje, glidante, sredstva za raspadanje i slično. Ukoliko je poželjno, tablete mogu biti standarnim tehnikama prevučene šećerom, želatinom, filmom ili entero oblogom.
Za pripremanje čvrstog doznog oblika, osnovni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim nosačem (na pr. konvencionalnim sastojcima za
tabletiranje kao što su razblaživači, sredstva za vezivanje, adhezivi, sredstva za raspadanje, sredstva za klizanje, sredstva protiv ahezije i glidanta). Zaslađivači i sredstva za korekciju ukusa mogu biti dodata u čvrste dozne oblike za žvakanje da bi se poboljšao ukus oralnog doznog oblika. Pored toga, sredstva za bojenje i prevlačenje mogu biti dodati ili primenjeni u čvrstom doznom obliku za laku identifikaciju leka ili iz estetskih razloga. Ovi nosači su formulisani sa farmaceutski aktivnom supstancom da bi se dobila tačna, odgovarajuća doza farmaceutski aktivne supstance sa profilom terapeutskog oslobađanja.
U pripremanju farmacutske kompozicije koja ima tečni dozni oblik za oralnu, topikalnu i parenteralnu primenu, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija ili ekscipijenata mogu biti korišćeni. Prema tome, za jedinične tečne dozne oblike, kao što su suspenzije (na pr. koloidi, emulzije i disperzije) i rastvore, pogodni nosači i aditivi uključuju ali nisu ograničeni na farmaceutski prihvatljiva sredstva za kvašenje, sredstva za raspadanje, flokulaciona sredstva, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za kontrolu pH (na pr. pufer), osmotska sredstva, sredstva za bojenje, sredstva za korekciju ukusa, sredstva za korekciju mirisa, konzervansi (tj. za kontrolu rasta mikroba, itd.) i tečni nosač može biti korišćen. Sve gore navedene komponente neće biti potrebne za svaki tečni dozni oblik. Tečni dozni oblici koje nove kompozicije prikazanog pronalska uključuju za oralno davanje ili injekciju uključuju, ali nisu ograničeni na vodene rastvore, pogodne ukusne sirupe, vodene ili uljane suspenzije i ukusne emulzije sa jestivim uljem kao što je ulje pamukovog semena, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutska sredstva.
Biološki eksperimentalni primeri
Aktivnost enantiomera formule (I) (ili enantiomerne smeše u kojoj u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira) za upotrebu u sprečavanju ili lečenju bipolarnog poremećaja je procenjena u sledećem eksperimentalnim primerima koji imaju nameru da budu način ilustrovanja ali ne ograničavanja pronalaska.
Model hipokampalnog pražnjenja kod pacova
U modelu hipokampalnog pražnjenja (Lothman E W, et al,Epilepsy Res.,1988,2(6) 367-79), odraslim muškim Sprague-Dawley pacovima su hiruški implantirane bipolarne elektrode. Rezultat napada je procenjivan korišćenjem sledeće skale: (1) pokreti usta i facijalni pokreti; (2) gornji simptomi plus klimanje glavom; (3) gornji simptomi plus grč prednjih udova; (4) gornji simptomi plus propinjanje i (5) gornji simptomi plus padanje.
Rezultai modela hipokampalnog pražnjenja kod pacova
Primer 1
Enantiomer formule (lb) je davan intraperitonealno, i nađeno je da je efikasan za napade stupnja (5) pri netoksičnoj dozi od 300 mg/kg kod hipokampalnog pražanjenja kod pacova (n=2) u toku vremenskog perioda od 4 sata.
Kao što je prikazano u Tabeli 1, efekat enantiomera formule (lb) na ispoljavanje napada stupnja (5) na modelu hipokampalnog pražnjanja kod pacova je zavisan od doze.
Tabela 1
Primer 2
Enantiomer formule (lb) je davan intraperitonealno i ustanovljeno je da ima vremenski zavisno smanjenje praga posle pražnjenja i vremena posle pražnjenja pri netoksičnim dozama od 50 mg/kg pri hipokampalnom pražnjenju kod pacova (n=8 za svaku testiranu grupu) u toku vremenskog perioda od približno 3 sata.
Kao što je prikazano na Tabeli 2, rezultatu su bili statistički značajni (p<0.05) od kontrole pre doziranja za količinu pacova zaštićenu u svakoj grupi (% zaštite), prosečno smanjenje rezultata napada za ukupan broj životinja na svakom nivou doziranja (srednji rezultat napada) i vreme posle pražnjenja. U okviru doza u opsegu od 50 do 200 mg/kg izračunate ED50vrednosti za smanjenje rezultata napada od 5 do 3 ili manje su bile približno 112 mg/kg sa 95% intervalom pouzdanosti od 67.9 do 189.8 mg/kg. Enantiomer formule (lb) ima jak efekat protiv pražnjenja na modelu hipokampalnog pražnjenja kod pacova.
Dok gornja specifikacija opisuje osnove prikazane pronalskom, sa primerima obezbeđenim za svrhe ilustrovanja, razume se da praksa pronalska obuhvata sve uobičajene varijacije, adaptacije i/ili modifikacije koje ulaze u obim sledećih zahteva i njihovih ekvivalenata.
Claims (8)
1. Upotreba enantiomera formule (I) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer formule (I) predominira:
u kojoj
fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i
Ri, R2, R3i R4su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i CrC4alkil; gde CrC4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, CrC4 alkil, CrC4 alkoksi, amino, nitro i cijano);
u postupku proizvodnje leka za sprečavanje ili lečenje bipolarnog poremećaja.
2. Upotreba prema zahtevu 1, što je X hlor.
3. Upotreba prema zahtevu 1, što je X supstituent u orto položaju fenil prstena.
4. Upotreba prema zahtevu 1, naznačen time, što Ri, R2, R3i R4su izabrani od vodonika.
5. Upotreba prema zahtevu 1, što enantiomer formule (I) je enantiomer formule (Ia):
u kojoj
fenil je supstiuisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i
Ri, R2, R3i R4su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i Cr C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amino, nitro i cijano).
6. Upotreba prema zahtevu 1, što je enantiomer formule (I) enantiomer formule (lb):
7. Upotreba prema zahtevu 6, što enantiomer formule (lb) predominira do stupnja od oko 98% ili više.
8. Upotreba prema zahtevu 1, što je bipolarni poremećaj izabran iz grupe koju čine bipolarni poremećaj tipa I, bipolarni poremećaj tipa II, ciklotimični poremećaj, brzo smenjivanje, ultradian smenjivanje, bipolarna depresija, akutna manija, manija, mešovita manija, hipomanija i epizode u vezi sa bipolarnim poremećajem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27168001P | 2001-02-27 | 2001-02-27 | |
| US10/081,606 US7122576B2 (en) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU68003A YU68003A (sh) | 2006-08-17 |
| RS50680B true RS50680B (sr) | 2010-06-30 |
Family
ID=26765743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-680/03A RS50680B (sr) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju i lečenju bipolarnih poremećaja |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7122576B2 (sr) |
| EP (1) | EP1368021B1 (sr) |
| JP (1) | JP4276839B2 (sr) |
| KR (1) | KR20030074849A (sr) |
| CN (1) | CN1250214C (sr) |
| AT (1) | ATE378046T1 (sr) |
| AU (1) | AU2002242226B2 (sr) |
| BR (1) | BR0207832A (sr) |
| CA (1) | CA2439292A1 (sr) |
| CY (1) | CY1107199T1 (sr) |
| CZ (1) | CZ296641B6 (sr) |
| DE (1) | DE60223506T2 (sr) |
| DK (1) | DK1368021T3 (sr) |
| ES (1) | ES2295320T3 (sr) |
| HU (1) | HUP0303261A3 (sr) |
| IL (2) | IL157589A0 (sr) |
| MX (1) | MXPA03007716A (sr) |
| MY (1) | MY133370A (sr) |
| NO (1) | NO20033799L (sr) |
| NZ (1) | NZ527989A (sr) |
| PL (1) | PL364640A1 (sr) |
| PT (1) | PT1368021E (sr) |
| RS (1) | RS50680B (sr) |
| RU (1) | RU2286147C2 (sr) |
| WO (1) | WO2002067924A1 (sr) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101056629B (zh) * | 2004-09-16 | 2012-01-11 | 詹森药业有限公司 | 2-苯基-1,2-乙二醇-(二)氨基甲酸酯在制备治疗癫痫发生的药物中的用途 |
| FR2884714B1 (fr) * | 2005-04-20 | 2011-05-06 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles bipolaires |
| US20070021501A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-25 | Twyman Roy E | Methods of treating epileptogenesis |
| CN101272776B (zh) * | 2005-07-26 | 2012-10-03 | 詹森药业有限公司 | 氨基甲酸酯在制备治疗物质滥用相关疾病药物中的用途 |
| US20080317883A1 (en) * | 2006-10-30 | 2008-12-25 | Yong Moon Choi | Methods for treating depression |
| HUP0700353A2 (en) * | 2007-05-18 | 2008-12-29 | Richter Gedeon Nyrt | Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives |
| HUP0700370A2 (en) * | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of acute mania |
| US7875610B2 (en) * | 2007-12-03 | 2011-01-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands |
| WO2009104739A1 (ja) * | 2008-02-21 | 2009-08-27 | 田辺三菱製薬株式会社 | 経口投与用固形製剤 |
| UA104869C2 (uk) | 2008-07-16 | 2014-03-25 | Ріхтер Гедеон Нірт. | Фармацевтичні композиції, що містять ліганди рецептора дофаміну |
| HU230067B1 (hu) | 2008-12-17 | 2015-06-29 | Richter Gedeon Nyrt | Új piperazin só és eljárás előállítására |
| HUP0800765A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Nyrt | A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts |
| HUP0800766A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of piperazine derivatives |
| US11274087B2 (en) | 2016-07-08 | 2022-03-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the preparation of cariprazine |
| KR102635938B1 (ko) | 2016-12-14 | 2024-02-13 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 양극성 장애의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 |
| US11547707B2 (en) | 2019-04-10 | 2023-01-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313692A (en) | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
| US3278380A (en) * | 1962-02-06 | 1966-10-11 | Armour Pharma | Methods of calming employing diphenyl hydroxy carbamate compounds |
| US3265728A (en) | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| US5698588A (en) * | 1996-01-16 | 1997-12-16 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
-
2002
- 2002-02-21 BR BR0207832-5A patent/BR0207832A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 AU AU2002242226A patent/AU2002242226B2/en not_active Ceased
- 2002-02-21 IL IL15758902A patent/IL157589A0/xx unknown
- 2002-02-21 EP EP02707850A patent/EP1368021B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 DK DK02707850T patent/DK1368021T3/da active
- 2002-02-21 CN CNB02808716XA patent/CN1250214C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 NZ NZ527989A patent/NZ527989A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 US US10/081,606 patent/US7122576B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 JP JP2002567291A patent/JP4276839B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 RU RU2003128996/14A patent/RU2286147C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 RS YUP-680/03A patent/RS50680B/sr unknown
- 2002-02-21 WO PCT/US2002/005425 patent/WO2002067924A1/en not_active Ceased
- 2002-02-21 PL PL02364640A patent/PL364640A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 HU HU0303261A patent/HUP0303261A3/hu unknown
- 2002-02-21 ES ES02707850T patent/ES2295320T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 MX MXPA03007716A patent/MXPA03007716A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 DE DE60223506T patent/DE60223506T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 CZ CZ20032312A patent/CZ296641B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 KR KR10-2003-7011290A patent/KR20030074849A/ko not_active Ceased
- 2002-02-21 PT PT02707850T patent/PT1368021E/pt unknown
- 2002-02-21 AT AT02707850T patent/ATE378046T1/de active
- 2002-02-21 CA CA002439292A patent/CA2439292A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-27 MY MYPI20020694A patent/MY133370A/en unknown
-
2003
- 2003-08-26 IL IL157589A patent/IL157589A/en active IP Right Grant
- 2003-08-26 NO NO20033799A patent/NO20033799L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-02-14 CY CY20081100183T patent/CY1107199T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50680B (sr) | Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju i lečenju bipolarnih poremećaja | |
| RS50677B (sr) | Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju bipolarnog poremaćaja | |
| AU2002242226A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| RS50676B (sr) | Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju poremećaja kretanja | |
| AU2002255580B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| HK1058762B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| HK1063436B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| RS4504A (sr) | Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama | |
| AU2002255580A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| RS4604A (sr) | Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola u vezi sa klasterskim i migrenskim glavoboljama |