ES2295320T3 - Compuestos de carbamato utiles para prevenir o tratar el trastorno bipolar. - Google Patents
Compuestos de carbamato utiles para prevenir o tratar el trastorno bipolar. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2295320T3 ES2295320T3 ES02707850T ES02707850T ES2295320T3 ES 2295320 T3 ES2295320 T3 ES 2295320T3 ES 02707850 T ES02707850 T ES 02707850T ES 02707850 T ES02707850 T ES 02707850T ES 2295320 T3 ES2295320 T3 ES 2295320T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- enantiomer
- formula
- phenyl
- bipolar disorder
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Uso de un enantiómero de Fórmula (I) o de una mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I): Fórmula (I) donde el fenilo está substituido en X con de uno a cinco átomos de halógeno seleccionados entre el grupo consistente en flúor, cloro, bromo y yodo y R1, R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C1-C4, donde el alquilo C1-C4 está eventualmente substituido con fenilo (donde el fenilo está eventualmente substituido con substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano); en un método de fabricación de un medicamento para prevenir o tratar el trastorno bipolar.
Description
Compuestos de carbamato útiles para prevenir o
tratar el transtorno bipolar.
Esta invención se dirige al uso de un compuesto
de carbamato para la preparación de medicamentos para prevenir o
tratar el trastorno bipolar. Más en particular, esta invención se
dirige al uso de un enantiómero de dicarbamato de
2-fenil-1,2-etanodiol
halogenado o mezcla enantiomérica donde un enantiómero predomina
para la preparación de medicamentos para prevenir o tratar el
trastorno bipolar.
El trastorno bipolar es un trastorno
psiquiátrico progresivo (F. Goodwin y K. R. Jamison,
Manic-Depressive Illness, Oxford University Press,
New York, 1990). El trastorno bipolar se caracteriza por episodios
recurrentes de cambios de humor. Los episodios pueden exhibir
síntomas de manía, hipomanía (forma menos grave de manía),
depresión o una combinación de manía y depresión (Bipolar Disorder,
Cognos Study #53, Decision Resources, Marzo de 2000). El trastorno
bipolar de tipo I presenta síntomas de humor más maníacos o mixtos,
mientras que el trastorno bipolar de tipo I se distingue por
episodios primariamente depresivos, pero también por episodios
hipomaníacos espontáneos (Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, Edición 4, American Psychiatric Association,
Washington DC, 1994; Bipolar Disorder, Cognos Study #53, Decision
Resources, Marzo de 2000; Akiskal H.S., Bourgeois M.L., Angst J.,
Post R., Moller H., Hirschfeld R., Re-evaluating the
prevalence of and diagnostic composition within the broad clinical
spectrum of bipolar disorders, J. Affect. Disord., 2000, 59 (Supl.
1), S5-S30). La manía aguda se asocia a un humor
elevado o irritable y a al menos tres a cuatro signos y síntomas
clásicos de manía (v.g., humor anormalmente elevado o irritable,
grandiosidad o autoestima inflada, reducción del sueño,
pensamientos vivaces, distractibilidad) (Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders, Edición 4, American Psychiatric
Association, Washington DC, 1994). La hipomanía se asocia a un
período de elevación leve del humor, pensamiento positivo agudizado
y mayores niveles de energía y actividad, pero sin la alteración
asociada a los episodios maníacos (Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders, Edición 4, American Psychiatric Association,
Washington DC, 1994). Se definen los ciclos rápidos como una
alternancia de depresión y manía/excitación (Akiskal H.S.,
Bourgeois M.L., Angst J., Post R., Moller H., Hirschfeld R.,
Re-evaluating the prevalence of and diagnostic
composition within the broad clinical spectrum of bipolar disorders,
J. Affect. Disord., 2000, 59 (Supl. 1), S5-S30). El
trastorno ciclotímico es un trastorno bipolar atenuado
caracterizado por frecuentes ciclos cortos de episodios
subsindrómicos de depresión e hipomanía (Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders, Edición 4, American Psychiatric
Association, Washington DC, 1994).
Se ha lanzado la hipótesis de que las
recurrencias de enfermedad del trastorno bipolar están causadas por
encendido electrofisiológico/neurofisiológico (F. Goodwin y K. R.
Jamison, Manic-flepressive Illness, Oxford
University Press, New York, pp. 405-407, 1990;
Ghaemi S.N., Boiman E.E., Goodwin F.K., Kindling and second
messengers: an approach to the neurobiology of recurrence in bipolar
disorder, Biol. Psychiatry, 1999, 45(2),
137-44; Stoll A.L., Severus W.E., Mood stabilizers:
shared mechanisms of action at postsynaptic
signal-transduction and kindling processes, Harv.
Rev. Psychiatry, 1996, 4(2), 77-89; Goldberg
J.F., Harrow M., Kindling in bipolar disorders: a longitudinal
follow-up study, Biol. Psychiatry, 1994, 1;
35(1), 70-2).
Se usan estabilizadores del humor para tratar el
trastorno bipolar (Sadock B.J., Sadock B.A., Post RM. Treatment of
bipolar disorders, Comprehensive Textbook of Psychiatry, 2000, vol.
1, 1385-1430). Los estabilizadores del humor
establecidos exhiben efectos de anti-encendido
(Stoll A.L., Severus W.E., Mood stabilizers: shared mechanisms of
action at postsynaptic signal-transduction and
kindling processed, Harv. Rev. Psychiatry, 1996, 4(2),
77-89). Los anticonvulsivantes y antiepilépticos que
muestran efectos anti-encendido son importantes
alternativas y ayudas en el tratamiento de la enfermedad bipolar
(Post R.M., Denicoff K.D., Frye M.A., Dunn R.T., Leverich G.S.,
Osuch E., Speer A., A history of the use of anticonvulsants as mood
stabilizers in the last two decades of the 20th century,
Neuropsychobiology, 1998, 38(3), 152-66;
Janowsky D.S., New Treatments of Bipolar Disorder, Curr. Psychiatry
Rep., 1999, 1(2), 111-113), inclusive en el
trastorno bipolar de ciclos rápidos (Shelton M.D., Calabrese J.R.,
Current Concepts in Rapid Cycling Bipolar Disorder, Curr. Psychiatry
Rep., 2000, 2(4), 310-315) y en el
tratamiento y la prevención de la manía aguda (Lennkh C., Simhandl
C., Current aspects of valproate in bipolar disorder, Int. Clin.
Psychopharmacol., 2000, 15(1), 1-11; Tohen
M., Grundy S., Management of acute mania, J. Clin. Psychiatry,
1999, 60 (Supl. 5) 31-4;
Muller-Oerlinghausen B., Retzow A., Henn F.A.,
Giedke H., Walden J., Valproate as an adjunct to neuroleptic
medication for the treatment of acute episodes of mania: a
prospective, randomized, double-blind,
placebo-controlled, multicenter study, European
Valproate Mania Study Group, J. Clin. Psychopharmacol., 2000,
20(2), 195-203; Sachs G.S., Printz D.J.,
Kahn D.A., Carpenter D., Docherty J.P., The Expert Consensus
Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder 2000.
Postgrad. Med., 2000, Spec No:1-104).
Se han descrito compuestos de alquilcarbamato de
fenilo substituidos en la Patente EE.UU. Nº 3.265.728 de Bossinger
y col. (aquí incorporada como referencia) como útiles en el
tratamiento del sistema nervioso central, con propiedades de
tranquilización, sedación y relajación muscular, de fórmula:
donde R_{1} es carbamato o
alquilcarbamato que contiene de 1 a 3 átomos de carbono en el grupo
alquilo; R_{2} es hidrógeno, hidroxi, alquilo o hidroxialquilo
que contiene de 1 a 2 carbonos; R_{3} es hidrógeno o alquilo que
contiene de 1 a 2 carbonos, y X puede ser halógeno, metilo, metoxi,
fenilo, nitro o
amino.
Se ha descrito un método para inducir mutilación
y relajación muscular con carbamatos en la Patente EE.UU. Nº
3.313.692 de Bossinger, y col. (aquí incorporada como referencia)
por administración de un compuesto de fórmula:
donde W representa un radical
alifático que contiene menos de 4 átomos de carbono, donde R_{1}
representa un radical aromático, R_{2} representa hidrógeno o un
radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono y X
representa hidrógeno o hidroxi o alcoxi y radicales alquilo que
contienen menos de 4 átomos de carbono o el
radical:
donde B representa un radical de
amina orgánica del grupo consistente en radicales heterocíclicos,
ureido e hidrazino y el radical -N(R_{3})_{2},
donde R_{3} representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene
menos de 4 átomos de
carbono.
También se han descrito formas ópticamente puras
de monocarbamatos y dicarbamatos de
2-fenil-1,2-etanodiol
substituidos con halógeno en la Patente EE.UU. Nº 6.103.759 de Choi
y col. (aquí incorporada como referencia) como efectivas para
tratar y prevenir trastornos del sistema nervioso central,
incluyendo convulsiones, epilepsia, ictus y espasmo muscular, y
como útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso
central, particularmente como anticonvulsivantes, antiepilépticos,
agentes neuroprotectores y relajantes musculares de acción central,
de las fórmulas:
donde predomina un enantiómero y
donde el anillo de fenilo está substituido en X con de uno a cinco
átomos de halógeno seleccionados entre átomos de flúor, cloro,
bromo o yodo, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} son cada uno seleccionados entre hidrógeno y grupos alquilo
lineales o ramificados con uno a cuatro carbonos eventualmente
substituidos con un grupo fenilo con substituyentes seleccionados
entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo,
alquiloxi, amino, nitro y ciano. Se describieron formas
enantioméricas puras y mezclas enantioméricas, donde uno de los
enantiómeros predomina en la mezcla para los compuestos
representados por las fórmulas anteriores; preferiblemente,
predomina uno de los enantiómeros hasta en aproximadamente un 90% o
más y más preferiblemente aproximadamente un 98% o
más.
No se ha descrito con anterioridad un
enantiómero de dicarbamato de
2-fenil-1,2-etanodiol
substituido con halógeno de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica
donde predomina un enantiómero de Fórmula (I) como útil para
prevenir o tratar el trastorno bipolar. Estudios preclínicos
recientes han revelado propiedades farmacológicas antes no
reconocidas que sugieren que un enantiómero de Fórmula (I) o mezcla
enantiomérica donde predomina un enantiómero de Fórmula (I) es útil
en la prevención o el tratamiento del trastorno bipolar. Por lo
tanto, es un objeto de la presente invención enseñar un método para
uso de un enantiómero de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde
predomina un enantiómero de Formula (I) en la prevención o el
tratamiento del trastorno bipolar.
La Patente EE.UU. Nº 6.103.759 describe formas
ópticamente puras de monocarbamatos de
2-fenil-1,2-etanodiol
halogenados y dicarbamatos de
2-fenil-1,2-etanodiol.
Éstas han mostrado ser efectivas en el tratamiento de trastornos
del sistema nervioso central, especialmente como anticonvulsivantes
o agentes antiepilépticos.
La Patente EE.UU. Nº 3.265.728 describe
compuestos de carbamato de fenilo substituidos para uso en el
tratamiento del sistema nervioso central.
La Patente EE.UU. Nº 3.278.380 describe
compuestos de hidroxicarbamato de difenilo para uso en el
tratamiento del sistema nervioso central.
La presente invención se dirige a un método para
prevenir o tratar el trastorno bipolar consistente en administrar a
un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de
un enantiómero de fórmula (I) o de una mezcla enantiomérica donde
predomina un enantiómero de Formula (I):
donde
el fenilo está substituido en X con de uno a
cinco átomos de halógeno seleccionados entre el grupo consistente
en flúor, cloro, bromo y yodo y
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son
independientemente seleccionados entre el grupo consistente en
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}, donde el
alquilo C_{1}-C_{4} está eventualmente
substituido con fenilo (donde el fenilo está eventualmente
substituido con substituyentes independientemente seleccionados
entre el grupo consistente en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
Las realizaciones de la presente invención
incluyen un método de prevención o tratamiento del trastorno
bipolar consistente en administrar a un sujeto que lo necesite una
cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica
consistente en un soporte farmacéuticamente aceptable y un
enantiómero de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina
un enantiómero de Formula (I).
Las realizaciones de la presente invención
incluyen el uso de un enantiómero de Fórmula (I) o mezcla
enantiomérica donde predomina un enantiómero de Fórmula (I) para la
preparación de un medicamento para prevenir o tratar el trastorno
bipolar en un sujeto que lo necesite.
Las realizaciones del método incluyen el uso de
una mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula
(I) en hasta aproximadamente un 90% o más. Las realizaciones del
método también incluyen el uso de una mezcla enantiomérica donde
predomina un enantiómero de Formula (I) hasta en aproximadamente un
98% o más.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se dirige al uso para la
preparación de un medicamento para prevenir o tratar el trastorno
bipolar consistente en administrar a un sujeto que lo necesite una
cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de Fórmula (I)
o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula
(I):
donde
el fenilo está substituido en X con de uno a
cinco átomos de halógeno seleccionados entre el grupo consistente
en flúor, cloro, bromo y yodo y
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son
independientemente seleccionados entre el grupo consistente en
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; donde el
alquilo C_{1}-C_{4} está eventualmente
substituido con fenilo (donde el fenilo está eventualmente
substituido con substituyentes independientemente seleccionados
entre el grupo consistente en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
Una realización de la invención incluye el uso
para la preparación de un medicamento para enlentecer o retrasar la
progresión del trastorno bipolar de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un enantiómero de Fórmula (1) o mezcla enantiomérica
donde predomina un enantiómero de Fórmula (I).
La presente invención incluye el uso de un
enantiómero de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina
un enantiómero de Fórmula (I), donde X es cloro; preferiblemente, X
está substituido en la posición orto del anillo de fenilo.
La presente invención también incluye el uso de
un enantiómero de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde
predomina un enantiómero de fórmula (I), donde R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son preferiblemente seleccionados entre
hidrógeno.
Para mezclas enantioméricas en las que predomina
un enantiómero de Fórmula (I), preferiblemente predomina un
enantiómero de Fórmula (I) en hasta aproximadamente un 90% o más.
Más preferiblemente, predomina un enantiómero de Fórmula (I) en
hasta aproximadamente un 98% o más.
Una realización de la presente invención incluye
el uso de un enantiómero de Fórmula (Ia) o mezcla enantiomérica
donde predomina un enantiómero de Fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
donde
\global\parskip1.000000\baselineskip
el fenilo está substituido en X con de uno a
cinco átomos de halógeno seleccionados entre el grupo consistente
en flúor, cloro, bromo y yodo y
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son
independientemente seleccionados entre el grupo consistente en
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}, donde el
alquilo C_{1}-C_{4} está eventualmente
substituido con fenilo (donde el fenilo está eventualmente
substituido con substituyentes independientemente seleccionados
entre el grupo consistente en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
La presente invención incluye el uso de un
enantiómero de Fórmula (Ia) o mezcla enantiomérica donde predomina
un enantiómero de Fórmula (Ia), donde X es cloro; preferiblemente, X
está substituido en la posición orto del anillo de fenilo.
La presente invención también incluye el uso de
un enantiómero de Fórmula (Ia) o mezcla enantiomérica donde
predomina un enantiómero de Fórmula (Ia), donde R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son preferiblemente seleccionados entre
hidrógeno.
Para mezclas enantioméricas donde predomina un
enantiómero de Fórmula (Ia), preferiblemente predomina un
enantiómero de Fórmula (Ia) en hasta aproximadamente un 90% o más.
Más preferiblemente, un enantiómero de fórmula (Ia) predomina en
hasta aproximadamente un 98% o más.
Una realización de la presente invención incluye
el uso para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar
el trastorno bipolar consistente en administrar a un sujeto que lo
necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero
de Fórmula (Ib) o mezcla enantiomérica donde predomina un
enantiómero de Fórmula (Ib):
Para mezclas enantioméricas en las que predomina
un enantiómero de fórmula (Ib), preferiblemente predomina un
enantiómero de fórmula (Ib) en hasta aproximadamente un 90% o más.
Más preferiblemente, predomina un enantiómero de Fórmula (Ib) en
hasta aproximadamente un 98% o más.
Una realización de la invención incluye el uso
para la preparación de un medicamento para el enlentecimiento o el
retraso en la progresión del trastorno bipolar consistente en
administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad
terapéuticamente efectiva de un enantiómero de Fórmula (Ib).
Pueden existir otras formas cristalinas de los
compuestos usados en la presente invención y como tales se pretende
que queden incluidas en la presente invención.
Es aparente para los expertos en la técnica que
los compuestos de la invención están presentes como enantiómeros y
mezclas enantioméricas de los mismos. Un enantiómero de carbamato
seleccionado entre el grupo consistente en la Fórmula (I), la
Fórmula (Ia) y la Fórmula (Ib) contiene un átomo de carbono quiral
asimétrico en la posición bencílica, que es el carbono alifático
adyacente al anillo de fenilo (representado por el asterisco en las
fórmulas estructurales).
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados como se describe en la patente '728 de Bossinger
(incorporada como referencia), en la patente '692 de Bossinger
(incorporada como referencia) y en la patente '759 de Choi
(incorporada como referencia) a las que se ha hecho antes
referencia.
Se pretende que la definición de cualquier
substituyente o variable en una localización particular de una
molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier otro
sitio de esa molécula. Se entiende que los substituyentes y los
patrones de substitución sobre los compuestos de esta invención
puedan ser seleccionados por alguien con conocimientos ordinarios
en la técnica para obtener compuestos que sean químicamente estables
y que puedan ser fácilmente sintetizados por técnicas conocidas en
este campo, así como por los métodos aquí expuestos.
La presente invención contempla la prevención o
el tratamiento del trastorno bipolar en un sujeto que lo necesite.
El trastorno bipolar incluye, aunque sin limitación, el trastorno
bipolar de tipo I, el trastorno bipolar de tipo II, el trastorno
ciclotímico, los ciclos rápidos, los ciclos ultradianos, la
depresión bipolar, la manía aguda, la manía, la manía mixta, la
hipomanía o los episodios asociados al trastorno bipolar.
Un ejemplo del uso de la presente invención
según las reivindicaciones consiste en administrar al sujeto una
cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de Fórmula (I)
o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula
(I) en una composición farmacéutica que contiene un soporte
farmacéuticamente aceptable y un enantiómero de Fórmula (I) o
mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I).
La presente invención también incluye el uso de un enantiómero de
Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero
de Formula (I) para la preparación de un medicamento para prevenir o
tratar el trastorno bipolar.
Otro ejemplo del uso de la presente invención
según las reivindicaciones consiste en administrar al sujeto una
cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de Fórmula (I)
o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula
(I) o una composición farmacéutica de los mismos en combinación con
uno o más agentes útiles para prevenir o tratar el trastorno
bipolar.
Se puede administrar un enantiómero de Fórmula
(I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de
Formula (I) o una composición farmacéutica de los mismos por
cualquier vía de administración convencional, incluyendo, aunque
sin limitación, la oral, pulmonar, intraperitoneal (ip), intravenosa
(iv), intramuscular (im), subcutánea (sc). transdérmica, bucal,
nasal, sublingual, ocular, rectal y vaginal. Además, la
administración directamente en el sistema nervioso puede incluir,
aunque sin limitación, las vías intracerebral, intraventricular,
intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal o
periespinal de administración mediante suministro por medio de
agujas o catéteres intracraneales o intravertebrales con o sin
dispositivos de bombeo. Será fácilmente aparente para los expertos
en la técnica que cualquier dosis o frecuencia de administración
que proporcione el efecto terapéutico aquí descrito es adecuada para
uso en la presente invención.
La cantidad terapéuticamente efectiva de un
enantiómero de fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina
un enantiómero de Fórmula (I) o de una composición farmacéutica de
los mismos puede ser de aproximadamente 0,01 mg/Kg/dosis a
aproximadamente 100 mg/Kg/dosis. Preferiblemente, la cantidad
terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0,01
mg/Kg/dosis a aproximadamente 25 mg/Kg/dosis. Más preferiblemente,
la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente
0,01 mg/Kg/dosis a aproximadamente 10 mg/Kg/dosis. Más
preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de
aproximadamente 0,01 mg/Kg/dosis a aproximadamente 5 mg/Kg/dosis.
Por lo tanto, la cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente
activo contenido por unidad de dosificación (v.g., tableta,
cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita de té y
similares) según se describe aquí puede ser de aproximadamente 1
mg/día a aproximadamente 7.000 mg/día para un sujeto, por ejemplo
con un peso medio de 70 Kg.
Las dosificaciones, sin embargo, pueden variar
dependiendo del requerimiento de los sujetos (incluyendo factores
asociados al sujeto particular en tratamiento, la edad, el peso y la
dieta del sujeto, la fuerza de la preparación, el avance de la
condición de la enfermedad y el modo y tiempo de administración) y
del uso de un enantiómero particular de Fórmula (I) o mezcla
enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I) o una
composición farmacéutica de los mismos.
Los expertos en la técnica pueden determinar
fácilmente las dosificaciones óptimas a administrar y se obtendrá
como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel
terapéutico apropiado. Se puede emplear el uso de administración
diaria o de dosificación post-periódica.
Preferiblemente, se administra un enantiómero de Fórmula (I) o
mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I) o
una composición farmacéutica de los mismos para prevenir o tratar
el trastorno bipolar oral o parenteralmente.
Según los métodos de la presente invención, se
puede administrar un enantiómero de Fórmula (I) o mezcla
enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I) o una
composición farmacéutica de los mismos aquí descritos por separado,
en momentos diferentes en el curso de la terapia o concurrentemente
en formas de combinación dividida o de combinación simple.
Ventajosamente, se puede administrar un enantiómero de Fórmula (I) o
mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I)
o una composición farmacéutica de los mismos en una sola dosis
diaria, o se puede administrar la dosificación diaria total por
administración continua o en dosis divididas de dos, tres o cuatro
veces al día. Se ha de entender, por lo tanto, que la presente
invención abarca todos esos métodos y regímenes de tratamiento
simultáneo o alternante y se ha de interpretar el término
"administración" en
consecuencia.
consecuencia.
El término "sujeto", tal como se usa aquí,
se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más
preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento,
observación o experimentación.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva", tal como se usa aquí, significa aquella cantidad de
compuesto activo o de agente farmacéutico que provoca la respuesta
biológica o medicinal en un sistema tisular, en un animal o en un
humano que está buscando un investigador, veterinario, doctor en
medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de
la enfermedad o trastorno en tratamiento.
Tal como se usa aquí, el término
"composición" pretende abarcar un producto consistente en los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así
como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de
combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas.
Para preparar una composición farmacéutica de la
presente invención, se mezcla íntimamente un enantiómero de Fórmula
(I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula
(I) como ingrediente activo con un soporte farmacéutico según
técnicas de composición farmacéuticas convencionales, cuyo soporte
puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma
de preparación deseada para administración (v.g., oral o
parenteral). Se conocen bien en la técnica soportes
farmacéuticamente aceptables adecuados. Se pueden encontrar
descripciones de algunos de estos soportes farmacéuticamente
aceptables en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado
por la American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical
Society de Gran Bretaña.
Se han descrito métodos de formulación de
composiciones farmacéuticas en numerosas publicaciones tales como
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edición, Revisada y
Ampliada, Volúmenes 1-3, editada por Lieberman y
col.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volúmenes
1-2, editada por Avis y col.; y Pharmaceutical
Dosage Forms: Disperse Systems, Volúmenes 1-2,
editada por Lieberman y col., publicada por Marcel Dekker, Inc.
Preferiblemente, la composición farmacéutica
está en una forma de dosificación unitaria tal como una tableta,
píldora, cápsula, capsulita, cápsula de gel, sello, gránulo, polvo,
solución o suspensión parenteral estéril, aerosol o spray líquido
dosificado, gota, ampolla, dispositivo autoinyector o supositorio
para administración por medios orales, intranasales, sublinguales,
intraoculares, transdérmicos, parenterales, rectales, vaginales, de
inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede
presentarse en una forma adecuada para administración una vez por
semana o una vez por mes o estar adaptada para proporcionar una
preparación para inyección intramuscular.
Al preparar una composición farmacéutica que
tiene una forma de dosificación sólida para administración oral,
tal como una tableta, píldora, cápsula, capsulita, cápsula de gel,
sello, gránulo o polvo (cada una incluyendo formulaciones de
liberación inmediata, de liberación programada y de liberación
mantenida), como soportes y aditivos adecuados, se incluyen, aunque
sin limitación, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes,
ligantes, deslizantes, agentes desintegrantes y similares. Si se
desea, las tabletas pueden ser revestidas de azúcar, revestidas de
gelatina, revestidas de película o con revestimiento entérico por
técnicas estándar.
Para preparar una forma de dosificación sólida,
se mezcla el ingrediente activo principal con un soporte
farmacéutico (v.g., ingredientes de tabletas convencionales tales
como diluyentes, ligantes, adhesivos, desintegrantes, lubricantes,
antiadherentes y deslizantes). Se pueden añadir edulcorantes y
saborizantes a formas de dosificación sólida masticables para
mejorar la palatabilidad de la forma de dosificación oral.
Adicionalmente, se pueden añadir o aplicar colorantes y
revestimientos a la forma de dosificación sólida para facilidad de
identificación del fármaco o con fines estéticos. Estos soportes
son formulados con el principio activo farmacéutico para obtener
una dosis apropiada y precisa del principio activo con un perfil de
liberación terapéutico.
Al preparar una composición farmacéutica que
tiene una forma de dosificación líquida para administración oral,
tópica y parenteral, se puede emplear cualquiera de los medios o
excipientes farmacéuticos habituales. Así, para formas de
dosificación unitaria líquidas, tales como suspensiones (es decir,
coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, como soportes y
aditivos adecuados se incluyen, aunque sin limitación, agentes
humectantes, dispersantes, agentes de floculación, espesantes,
agentes para el control del pH (es decir, tampones), agentes
osmóticos, agentes colorantes, sabores, fragancias, conservantes (es
decir, para controlar el crecimiento microbiano, etc.)
farmacéuticamente aceptables y se puede emplear un vehículo líquido.
No serán necesarios todos los componentes enumerados anteriormente
para cada forma de dosificación líquida. Las formas líquidas en las
que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente
invención para administración oral o por inyección incluyen, aunque
sin limitación, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente
saborizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones
saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de algodón,
aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como
elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Se evaluó la actividad de un enantiómero de
Fórmula (I) (o de una mezcla de enantiómeros donde predomina un
enantiómero de Fórmula (I)) para uso en la prevención o el
tratamiento del trastorno bipolar en los siguientes ejemplos
experimentales, que pretenden ser ilustrativos, pero no limitativos,
de la invención.
En el modelo de encendido del hipocampo (Lothman
E W y col., Epilepsy Res., 1988, 2(6)
367-79), se implantan quirúrgicamente a ratas
Sprague-Dawley machos adultas electrodos bipolares.
Se valora la puntuación de las convulsiones como sigue: (1)
movimientos de boca y faciales; (2) síntomas anteriores más
asentimientos con la cabeza; (3) síntomas anteriores más clonus de
miembros anteriores; (4) síntomas anteriores más alzamiento de
cabeza, y (5) síntomas anteriores más caída.
Se administró un enantiómero de Fórmula (Ib)
intraperitonealmente y se vio que era efectivo frente a la
expresión de convulsiones de Estadío 5 a una dosis no tóxica de 300
mg/kg en ratas con encendido de hipocampo (n = 2) a lo largo de un
período de tiempo de 4 horas.
Tal como se muestra en la Tabla 1, el efecto
para el enantiómero de Fórmula (Ib) sobre la expresión de las
convulsiones de Estadío 5 en el modelo de encendido de hipocampo en
ratas era dependiente de la dosis.
Se administró un enantiómero de Fórmula (Ib)
intraperitonealmente y se vio que tenía una reducción dependiente
del tiempo en el umbral posdescarga y una duración a una dosis no
tóxica de 50 mg/kg en ratas con encendido de hipocampo (n = 8 para
cada grupo estudiado) a lo largo de un período de tiempo de
aproximadamente 3 horas.
Tal como se muestra en la Tabla 2, los
resultados eran estadísticamente significativos (p<0,05) con
respecto al control predosis para la cantidad de ratas protegidas en
cada grupo (% de protección), la reducción media en las
puntuaciones de las convulsiones para el número total de animales a
cada nivel de dosis (puntuación media de convulsiones) y para la
duración posdescarga. En un rango de dosis de 50 a 200 mg/kg, el
valor calculado de la DE_{50} para la reducción de la puntuación
de convulsiones de 5 a 3 ó menos era de 112 mg/kg, con un intervalo
de confianza del 95% de 67,9 a 189,8 mg/kg.
Un enantiómero de Fórmula (Ib) tiene potentes
efectos anti-encendido en el modelo de encendido de
hipocampo en rata.
Claims (8)
1. Uso de un enantiómero de Fórmula (I) o de una
mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula
(I):
donde
el fenilo está substituido en X con de uno a
cinco átomos de halógeno seleccionados entre el grupo consistente
en flúor, cloro, bromo y yodo y R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}, donde el
alquilo C_{1}-C_{4} está eventualmente
substituido con fenilo (donde el fenilo está eventualmente
substituido con substituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo consistente en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano);
en un método de fabricación de un medicamento
para prevenir o tratar el trastorno bipolar.
2. El uso de la reivindicación 1, donde X es
cloro.
3. El uso de la reivindicación 1, donde X está
substituido en la posición orto del anillo de fenilo.
4. El uso de la reivindicación 1, donde R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} son seleccionados entre hidrógeno.
5. El uso de la reivindicación 1, donde el
enantiómero de Fórmula (I) es un enantiómero de Fórmula (Ia):
donde
el fenilo está substituido en X con de uno a
cinco átomos de halógeno seleccionados entre el grupo consistente
en flúor, cloro, bromo y yodo y R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}, donde el
alquilo C_{1}-C_{4} está eventualmente
substituido con fenilo (donde el fenilo está eventualmente
substituido con substituyentes independientemente seleccionados
entre el grupo consistente en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
\newpage
6. El uso de la reivindicación 1, donde el
enantiómero de Fórmula (I) es un enantiómero de Fórmula (Ib):
7. El uso de la reivindicación 6, donde el
enantiómero de Fórmula (Ib) predomina en hasta aproximadamente un
98% o más.
8. El uso de la reivindicación 1, donde el
trastorno bipolar es seleccionado entre el grupo consistente en
trastorno bipolar de tipo I, trastorno bipolar de tipo II, trastorno
ciclotímico, ciclos rápidos, ciclos ultradianos, depresión bipolar,
manía aguda, manía, manía mixta, hipomanía y episodios asociados al
trastorno bipolar.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27168001P | 2001-02-27 | 2001-02-27 | |
| US271680P | 2001-02-27 | ||
| US81606 | 2002-02-21 | ||
| US10/081,606 US7122576B2 (en) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2295320T3 true ES2295320T3 (es) | 2008-04-16 |
Family
ID=26765743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02707850T Expired - Lifetime ES2295320T3 (es) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Compuestos de carbamato utiles para prevenir o tratar el trastorno bipolar. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7122576B2 (es) |
| EP (1) | EP1368021B1 (es) |
| JP (1) | JP4276839B2 (es) |
| KR (1) | KR20030074849A (es) |
| CN (1) | CN1250214C (es) |
| AT (1) | ATE378046T1 (es) |
| AU (1) | AU2002242226B2 (es) |
| BR (1) | BR0207832A (es) |
| CA (1) | CA2439292A1 (es) |
| CY (1) | CY1107199T1 (es) |
| CZ (1) | CZ296641B6 (es) |
| DE (1) | DE60223506T2 (es) |
| DK (1) | DK1368021T3 (es) |
| ES (1) | ES2295320T3 (es) |
| HU (1) | HUP0303261A3 (es) |
| IL (2) | IL157589A0 (es) |
| MX (1) | MXPA03007716A (es) |
| MY (1) | MY133370A (es) |
| NO (1) | NO20033799L (es) |
| NZ (1) | NZ527989A (es) |
| PL (1) | PL364640A1 (es) |
| PT (1) | PT1368021E (es) |
| RS (1) | RS50680B (es) |
| RU (1) | RU2286147C2 (es) |
| WO (1) | WO2002067924A1 (es) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS51269B (sr) * | 2004-09-16 | 2010-12-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Upotreba 2-fenil-1,2-etandiol-(di)karbamata za tretiranje epileptogeneze |
| FR2884714B1 (fr) * | 2005-04-20 | 2011-05-06 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles bipolaires |
| US20070021501A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-25 | Twyman Roy E | Methods of treating epileptogenesis |
| EA019935B1 (ru) * | 2005-07-26 | 2014-07-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Способы лечения алкогольной абстиненции |
| BRPI0718324A2 (pt) * | 2006-10-30 | 2013-11-26 | Sk Holdings | Métodos para o tratamento de depressão. |
| HUP0700353A2 (en) * | 2007-05-18 | 2008-12-29 | Richter Gedeon Nyrt | Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives |
| HUP0700370A2 (en) * | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of acute mania |
| US7875610B2 (en) * | 2007-12-03 | 2011-01-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands |
| CN102014909B (zh) * | 2008-02-21 | 2013-03-13 | 田边三菱制药株式会社 | 口服用固体制剂 |
| KR101612146B1 (ko) | 2008-07-16 | 2016-04-12 | 리히터 게데온 닐트. | 도파민 수용체 리간드를 함유하는 약학적 제형 |
| HU230067B1 (hu) | 2008-12-17 | 2015-06-29 | Richter Gedeon Nyrt | Új piperazin só és eljárás előállítására |
| HUP0800766A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of piperazine derivatives |
| HUP0800765A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Nyrt | A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts |
| US11274087B2 (en) | 2016-07-08 | 2022-03-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the preparation of cariprazine |
| EP3556366B1 (en) | 2016-12-14 | 2025-10-22 | SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Use of carbamate compounds for prevention, alleviation or treatment of bipolar disorder |
| US11547707B2 (en) | 2019-04-10 | 2023-01-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313692A (en) | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
| US3278380A (en) * | 1962-02-06 | 1966-10-11 | Armour Pharma | Methods of calming employing diphenyl hydroxy carbamate compounds |
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| US5698588A (en) * | 1996-01-16 | 1997-12-16 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
-
2002
- 2002-02-21 US US10/081,606 patent/US7122576B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 EP EP02707850A patent/EP1368021B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 RU RU2003128996/14A patent/RU2286147C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 CN CNB02808716XA patent/CN1250214C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 WO PCT/US2002/005425 patent/WO2002067924A1/en not_active Ceased
- 2002-02-21 MX MXPA03007716A patent/MXPA03007716A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 CA CA002439292A patent/CA2439292A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-21 RS YUP-680/03A patent/RS50680B/sr unknown
- 2002-02-21 NZ NZ527989A patent/NZ527989A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 BR BR0207832-5A patent/BR0207832A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 DK DK02707850T patent/DK1368021T3/da active
- 2002-02-21 DE DE60223506T patent/DE60223506T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 AU AU2002242226A patent/AU2002242226B2/en not_active Ceased
- 2002-02-21 IL IL15758902A patent/IL157589A0/xx unknown
- 2002-02-21 PT PT02707850T patent/PT1368021E/pt unknown
- 2002-02-21 PL PL02364640A patent/PL364640A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 AT AT02707850T patent/ATE378046T1/de active
- 2002-02-21 CZ CZ20032312A patent/CZ296641B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 JP JP2002567291A patent/JP4276839B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 ES ES02707850T patent/ES2295320T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 KR KR10-2003-7011290A patent/KR20030074849A/ko not_active Ceased
- 2002-02-21 HU HU0303261A patent/HUP0303261A3/hu unknown
- 2002-02-27 MY MYPI20020694A patent/MY133370A/en unknown
-
2003
- 2003-08-26 NO NO20033799A patent/NO20033799L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-08-26 IL IL157589A patent/IL157589A/en active IP Right Grant
-
2008
- 2008-02-14 CY CY20081100183T patent/CY1107199T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2295320T3 (es) | Compuestos de carbamato utiles para prevenir o tratar el trastorno bipolar. | |
| ES2262801T3 (es) | Uso de un compuesto de carbamato para la prevencion o el tratamiento de trastorno bipolar. | |
| AU2002242226A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| ES2356617T3 (es) | Compuestos de carbamato para su uso en el tratamiento del dolor. | |
| AU2002255580B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| ES2327721T3 (es) | Compuestos de carbamato para uso en la prevencion o tratamiento del dolor neuropatico. | |
| ES2278035T3 (es) | Compuestos de carbamato destinados a ser utilizados en la prevencion o el tratamiento del dolor neuropatico y del dolor asociado a las cefaleas agrupadas y por migrañas. | |
| AU2002255580A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| HK1058762B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| HK1063436B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder |