TWI312679B - Carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disorders - Google Patents

Description

1312679 · A7

身參考文華相關申_宇· «亥2001年2月27日歸樓之臨時申請案序號6〇/2(71682 之申請專利範圍之優點在此以5丨用之方式併人。 發明範圊 本發明係針職基f義化合制於獅或治療神經變 性疾病之方法，更特定而言，本發明係針對鹵素化2_苯基_12_ 乙二醇單胺基甲酸酯或二胺基甲酸酯化合物用於預防或治療 神經變性疾病之方法。 10 發明背景 急性和慢性神經變性疾病係關於神經元細胞死亡或連累 (McDonald ES, Windebank AJ, Mechanisms of neurotoxic injury and cell death, Neurol. Clin., 2000, Aug, 18 (3 ) , 525-40 ； 15 Nagy Z, Mechanisms of neuronal death in Down^ syndrome, J. A^wra/. 抑/?/·, 1999，57，233-45 ; Kilpatrick TJ, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Soilu-Hanninen M, Molecular mechanisms regulating motor neuron development and degeneration, Mol NeurobioL, 1999, Jun, 19 ( 3 ), 205-28 ； Rubin LL, Neuronal cell death ^ an updated 20 view, Prog. Brain. Res., 1998, 117, 3-8 ； Saha AR, NinkinaNN, Hanger DP, Anderton BH, Davies AM, Buchman VL, Induction of neuronal death by alpha-synuclein, Eur. J. Neurosci., 2000, Aug, 12 ( 8 ) , 3073-3077 ； Varadarajan S, Yatin S, Aksenova M,

Butterfield DA^ Review : Alzheimer , s amyloid beta-peptide- 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1312679 五、發明說明p) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 associated free radical oxidative stress and neurotoxicity, J. Struct. Biol., 2000, Jun, 130 (2-3) , 184-208 ； Clarke G, Collins RA, Leavitt BR, Andrews DF, Hayden MR, Lumsden CJ, Mcinnes RR, A one-hit model of cell death in inherited neuronal 5 degenerations, TVaiwre, 2000, Jul, 13, 406 (6792) , 195-9 ； Foley P, Riederer P, Influence of neurotoxins and oxidative stress on the onset and progression of Parkinson 5 s disease, J. Neurol., 2000, Apr. 247 suppl 2, 1182-94 ； Nicotera P, Caspase requirement for neuronal apoptosis and neurodegeneration, IUBMB Life, 2000, 10 May, 49 (5) , 421-5 ； Mattson MP, Pedersen WA, Duan W, Culmsee C, Camandola S, Cellular and molecular mechanisms underlying perturbed energy metabolism and neuronal degeneration in Alzheimer , s and Parkinson , s disease, 肌#· Y. Acad. ScL, 1999, 893, 154-75 ； Martin U, Al-Abdulla NA, 15 Brambrink AM, Kirsch JR, Sieber FE, Portera-Cailliau C, Neurodegeneration in excitotoxicity, global cerebral ischemia, and target deprivation ： A perspective on the contributions of apoptosis and necrosis, Brain Res. Bull, 1998, Jul 1, 46 (4), 281-309 ； McIntosh TK, Saatman ICE, Raghupathi R, Graham DI, 20 Smith DH, Lee VM, Trojanowski JQ, The Dorothy Russell Memorial Lecture ； The molecular and cellular sequelae of experimental traumatic brain injury · pathogenetic mechanisms, Neuropathol. Appl. Neurobiol.，1998, 24 (4)，251~67)。預 防神經元細胞死亡係治療急性和慢性神經變性疾病所需。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1312679 五、發明說明（3) ----~— 急_經變性疾病係與剝落損傷相關者，其包括但不限 於J生祕、缺血性氧不足或其組合而導致神經元細胞死亡 或連累。急性損冑包括但不限於腦部損傷、局灶性腦部損傷、 分散性腦部損傷、細聽、_或椎管内損傷（包括但不 5限於挫傷性'穿入性、剪斷性、壓縮性或撕裂性損傷）或頸 雜傷震動蝴徵轉。缺姆氧从包括但靴於腦众管 官能不全、腦部缺域_魏（包雜細塞和血检閉塞、 急性缺血後再灌流'生產週邊缺血性氧不足損傷、心臟停止 或任何類型之_出血（包括但不限於硬膜外、硬膜内、蜘 10蛛膜内或腦内出血）之腦部缺血或梗塞。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 性神經雖疾絲細與進行性神社細胞死亡或連 累相關者’其包括但不限於阿兹海默氏疾病、匹克氏疾病、 分散性雷文體絲、進雜核上_ (史帝_轉森徵候 15群）、夕系統性變性（雪椎格徵候群）、神經變性相關之慢性 癲癇症狀、運動神經元疾病（側柱硬化性肌肉萎縮）、多發性 硬化症、變性失調、皮質基底變性、帕金森氏-帝曼替亞 高爾複徵、亞急性硬化性廣泛腦炎、亨丁頓氏疾病、帕金森 氏疾病、連核病症（包括多發系統性萎縮症）、主要進行性失 2〇語症、striatonigral變性、孟卡多-約瑟夫疾病或脊聽與小腦第 二型失調症和橄欖體橋腦小腦變性、延趙和偽延趙雜瘓、脊 趙和脊延趙肌肉萎縮（肯尼帝氏疾病）、主要側邊硬化症、家 族性筋攣性麻痒、渥德尼各-霍夫曼疾病、庫格伯格_威廉德疾 病、泰-紗金氏疾病、山德霍夫疾病、家族性筋攣疾病、沃法 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱) 發明說明（4) 五、 特-庫格娜麟德赫、筋雑下雜#、it行性多發局灶 性腦白質疾病、家族性自主神經機能障礙（李林-黛徵候群） 或Prion疾病（包括但不限於克雷茲費德特_杰寇伯疾病、傑 斯特又-史佐斯勒-史崔克疾病、庫如疾病或致死性家族失眠 5症）。 其他與記憶喪失相關之急性或慢性神經變性疾病包括但 不限於老化伴隨痴呆、血管性痴呆、分散性白質疾病（賓斯 望格氏疾病）、内分泌或代謝起因之癡呆、頭部損傷或分散性 1〇腦損傷之癡呆、拳擊性癡呆或額葉痴呆相關之神經變性疾病。 其他與神經元損傷相關之急性或慢性神經變性疾病包括 但不限於神經系統之化學性、毒性、感染性和放射性損傷、 胎兒發育時損傷、出生時未成熟、缺氧性局部缺血 '來自肝、 15血糖、尿毒症、電解質和内分泌原因之損傷、精^病學原因 之損傷（包括但不限於精神病、抑鬱或焦慮）、週邊疾病和神 經叢病理性損傷（包括神經叢癱瘓）或神經病理性損傷（包 括選自多發性局灶、感覺、運動、感覺-運動、自主、感覺_ 自主或脫髓鞘神經疾病（包括但不限於高伊蘭_貝拉徵候群或 2〇慢性發炎性脫趙勒多發性神經根神經疾病）之神經疾病或起 源於感染、發炎、免疫疾病、藥物濫用、藥物治療、毒物、 損傷（包括但不限於壓迫性、壓擊性、撕裂性或分裂性損傷）、 代謝疾病（包括但不限於内分泌或贅瘤旁性）、查考特-馬里_ 土斯疾病（包括但不限於la、lb、2、4a或1-X連結型）、福

、發明說明（s) 1312679 蘭德瑞奇氏失調症、異染性白血球營養不良、理弗桑氏疾病、 腎上腺脊趙神經疾病、失調性毛細管擴張、地傑林·索塔斯（包 括但不限於A或B型）、蘭伯特_依頓徵候群或腦神經疾病之 神經疾病者）相關之神經變性疾病。 取代的苯基烷基胺基曱酸酯化合物已對B〇ssinger等人於 美國專利案第3,265,728號中描述（在此以引用的方式併入）， 其用於治療中樞神經系統具有安定、鎮靜及肌肉舒緩特性之 式：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 其中Ri係於院基中包含1至3個碳原子之胺基甲酸酯或烧基 胺基甲酸酯；R2係氫、羥基、包含1至2個礙原子之烧基或 20經基烷基；R3係氫或包含1至2個碳原子之烷基；且X可為 鹵素、曱基、甲氧基、苯基、硝·基或胺基。 以胺基曱酸醋誘發鎮定和肌肉舒緩之方法已對Bossinger 等人於美國專利案第3,313,692號中描述（在此以引用的方式

1312679 五、發明說明（6) A7 B7 併入）’其係投藥化合物式：

XI 5 Ri—C—W-X 其中W係代表包含少於4個碳原子之脂肪族基，其中&代 表芳香族基，R2代表氫或包含少於4個碳原子之烧基，且χ 1〇代表氫或羥基或包含少於4個碳原子之烷氧基和烷基或基： 0 0II C—

B 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 15 > 其中B代表異環、睬基和肼基和_N(R3)2基（其中r3代表氫或 包含少於4個碳原子之烧基）組成族群之有機胺基。 鹵素取代2-苯基-1，2-乙二醇單胺基甲酸酯和二胺基甲酸 20 ®曰之選擇性純化型亦已對Choi等人於美國專利案第6，ι〇3,759 號中描述（在此以引用的方式併入），其可有效地治療和預防 中樞神經系統疾病（包括全身筋攣、癲癎、中風和肌肉筋攣）， 且可用於治療中樞神經系統疾病，特別係抗發厥藥、抗痛癎 藥、神經保護劑和中樞作用肌肉舒緩劑之式：

A7 B7 1312679 五、發明說明（7)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中一種對掌異構體佔多數，且其中笨環係於x處以一至五 個選自氟、氣、溴或蛾原子之鹵素原子取代，且Ri、R2、R3、 10 R4、RS和R6各選自氫和具有—至四個碳的直鏈或支鏈烧基， 其選擇性地以苯基取代（其具有選自氫、一齒素、烧基、烧氧 基、胺基、確基和氮基組成之群之取代基）。純的對掌異構體 型和對掌異構混合物係描述’其中一對掌異構體在以上式代 表之化合物混合物中佔多數’一對掌異構體係大約9〇%或更 15 高程度之優勢較佳，且大約98°/。或更高最佳。/ 式（I)或式（Π)之函素取代的2-笨基-1,2-乙二醇胺基 曱酸酯化合物先前並未描述可用於預防或治療神經變性疾 病’最近的臨床前試驗顯示先前未辨識之藥物特性，其顯示 20式（1)或式（ΙΟ化合物可用於預防或治療神經變性疾病， 因此’本發明之一主題係教授式（I)或式（II)化合物在預 防或治療神經變性疾病上之使用方法。 發明概要 ____10 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 1312679 A7 B7 五、發明說明（8) 本發明係針對預防或治療神經變性疾病之方法，其包含 將選自式⑴和式（II)組成之群之治療有效量化合物投藥 於需要之病患：

0H

rN 〇 ο 0 yRsΛ<

r4 Υ /5 \ r6 其中 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 苯基係於X處以一至五個選自氟、氣、演和碘組成之群之鹵 素原子取代；而 一

Ri、R2、R3、R4、R5和係分別選自氮和 群’其中CrC4烧基選擇性地以笨基取代（其中苯基係選擇性 地以分別選自齒素、Q-Q烧基、CVC4烷氧基、胺基、硝基 和氰基組成之群之取代基取代）。 本發明之具體實施例包括預防或治療神經變性疾病之方 法，其包含將醫藥可接受載劑和選自式（1)和式（11)組成 之群之化合物之治療有效量醫藥組合物投藥於需要之病患。 本紙張尺度適用中®I國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 X 297公爱） Α7 Β7 1312679 發明說明（ί) 本發明之具體實施例包括選自式（I)和式（II)組成之 群之化合物用於製備預防或治療神經變性疾病之藥物於需要 之病患體内之用途。 5 本發明之具體實施例包括選自式（I)和式（II)組成之 群之對掌異構體或對掌異構混合物之用途，其中一對掌異構 體係優先選自式（I)和式（Π)組成之群，在對掌異構混合 物方面，其中一對掌異構體係優先選自式（I)和式（II)組 成之群’ 一對掌異構體係大約90%或更高程度優先選自式(1) 10 和式（II)組成之群較佳，一對掌異構體係大約98%或更高 程度優先選自式（I)和式（Π)組成之群更佳。 發明詳述 本發明係針對預防或治療神經變性疾病之方法，其包含 15將選自式（I)和式（Π)組成之群之治療有欵量&合物投藥 於需要之病患：

1312679

五、發明說明（10) 其中 苯基係於X處以一至五個選自氟、氣、溴和破組成之群之鹵 素原子取代；而 R1 ' I' I、R4、R5和^係分別選自氫和Cl_C4院基組成之 5群；其中Ci_C4烧基選擇性地以苯基取代（其中苯基係選擇性 地以分別選自鹵素、CrC：4烷基、Q-Q烷氧基、胺基、硝基 和氰基組成之群之取代基取代）。 本發明係包括選自式（I)和式（II)組成之群之化合物 10 之用途’其中X係氯，X取代於苯環之鄰位置較佳。 本發明亦包括選自式（I)和式（II)組成之群之化合物 之用途’其中Ri、r2、R3、R4、r5和1^係選自氫較佳。 .^ 15 本方法之一具體實施例包括選自式（I)和式（11)組成 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 之群之對掌異構體或對掌異構混合物之用途’其中一對掌異 構體係優先選自式（I)和式（II)組成之群，其中x係氯， X取代於苯環之鄰位置較佳。 20 本方法亦包括選自式（I)和式（11)組成之群之對掌異 構體或對掌異構混合物之用途，其中一對掌異構體係優先選 自式⑴和式（II)組成之群，其中Rl、R2、R3、凡·、R5和 R6係選自氫較佳。 _____ 13_______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公« ) ηί η A7 B7 1312679 i、發明說明（Μ) 在對掌異觀合物方®r ’其巾—對掌異構齡優先選自 式（I)和式（Π)組成之群，一對掌異構體係大約9〇%或更 向程度優先選自式（I)和式（II)組成之群較佳，一對掌異 構體係大約98%或更高程度優先選自式（1)和式（11)組成 之群更佳。 本方法之一具體實施例包括選自式（Ia)和式（IIa)組成 之群之對掌異構體或對掌異構混合物之用途，其中一對掌異 構體係優先選自式（la)和式（na)組成之群：

0H 15 X

式（la) Y〇

0 /R3Λ< r4 /5丫、

Re 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 苯基係於X處以一至五個選自氟、氯、溴和碘組成之群之鹵 素原子取代；而 &、&、&、R4、&和心係分別選自氫和CrC4垸基組成之 群’其中CrC4院基選擇性地以苯基取代（其中苯基係選擇性 地以分別選自齒素、CrC4烷基、Crc4烷氧基、胺基、硝基 和氰基組成之群之取代基取代）。 _ 14 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 x 297公釐） •π 1 ^ A7 B7 1312679 五、發明說明（1>) 本方法包括選自式（la)和式（Ha)組成之群之對掌異構 體或對掌異構混合物之用途，其中一對掌異構體係優先選自 式（la)和式（Ila)組成之群，其中X係氣，X取代於苯環 之鄰位置較佳。 本方法亦包括選自式（la)和式（Ha)組成之群之對掌異 構體或對掌異構混合物之用途，其中一對掌異構體係優先選 自式（la)和式（Ila)組成之群，其中Ri、R2、R3、R4、R5和 Re係選自氫較佳。 在對掌異構混合物方面，其中一對掌異構體係優先選自 式（la)和式（Ila)組成之群，一對掌異構體係大約90%或 更高程度優先選自式（la)和式（Ha)組成之群較佳，一對 掌異構體係大約98%或更高程度優先選自式（la)和式（Ila) 15 組成之群更佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之一具體實施例包括預防或治療神經變性疾病之 方法，其包含將選自式（lb)和式（Hb)組成之群之治療有 效量對掌異構體或對掌異構混合物投藥於需要之病患，其中 2〇 一對掌異構體係優先選自式（lb)和式（Hb)組成之群： 15 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 分神.. A7 B7 1312679 五、發明說明（丨3) ο/Α-ΝΗ2

Cl OH

ο 丫 νη2 〇

Cl ο

〇ν/ΝΗ2 τ ο 在對掌異構混合物方面，其中一對掌異構體係優先選自 式（lb)和式（nb)組成之群，一對掌異構體係大約9〇%或 更尚程度優先選自式（lb)和式（lib)組成之群較佳，一對 掌異構體係大約98%或更高程度優先選自式（¾)和式（nb) 組成之群更佳。 本發明之其他結晶型可能存在，且本身係預期包括於本 發明中。 .一 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 對熟習該技藝者係明顯的是本發明之化合物係以外消旋 化合物、對掌異構體及其對掌異構混合物存在。選自式（Ϊ)、 式（Π)、式（la)、式（Ila)、式（lb)和式（lib)組成之群 之胺基甲酸酯對掌異構體係於苄基位置包含非對稱碳原子， 其係鄰近苯環之脂肪族碳（結構式中以星號表示）。 本發明之化合物可能如同描述於先前併入之Bossinger， 728專利案（以引用併入）、Bossinger ’ 692專利案（以引用 併入）和Choi ’ 759專利案（以引用併入）之方法製備。 16 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1312679 五、發明說明（叫 可預期的是任何取代基或變異在一分子中特定位置之定 義係獨立於其在該分子中其他位置之定義，可了解的是本發 明化合物上之取代基和取代式可為原熟習技藝者選擇以提供 化學上穩定且可以技藝中已知技術以及此處上述之該等方法 5 直接合成之化合物。 本發明係預期在需要之病患體内預防或治療神經變性疾 病之方法，神經變性疾病包括但不限於急性神經變性疾病、 慢性神經變性疾病、記憶喪失相關之其他急性或慢性神經變 10 性疾病’或神經元損傷相關之其他急性或慢性神經變性疾病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 急性神經變性疾病係與剝落損傷相關者，其包括但不限 於急性損傷、缺血性氧不足或其組合而導致神經元細胞死亡 或連累《急性損傷包括但不限於腦部損傷、局灶性腦部損傷、 15分散性腦部損傷、脊趙損傷、顱内或椎管内損傷>(包括但不 限於挫傷性、穿入性、剪斷性、壓縮性或撕裂性損傷）或頸 部扭傷震動初期徵候群。缺血性氧不足包括但不限於腦血管 官能不全、腦部缺血或腦部梗塞（包括栓塞閉塞或血栓閉塞、 急性缺血後再灌流、生產週邊缺血性氧不足損傷、心臟停止 20或任何類型之顱内出血（包括但不限於硬膜外、硬膜内、蜘 蛛膜内或腦内出血）之腦部缺血或梗塞。 慢性神經變性疾病係長期與進行性神經元細胞死亡或連 累相關者，其包括但不限於阿茲海默氏疾病、匹克氏疾病、 辦本紙張尺度適用中_家標準(CNS)A4規格（21G χ 297公楚） A7 B7 1312679 五、發明說明（丨9 为散性雷文體疾病、進行性核上瘫瘓（史帝爾_李察森徵候 群）、多'糸統性變性（雪椎格徵候群）、神經變性相關之慢性 癲癇症狀、運動神經元疾病（侧柱硬化性肌肉萎縮）、多發性 硬化症、變性失調、皮質基底變性、ALS-帕金森氏-帝曼替亞 高爾複徵、亞急性硬化性廣泛腦炎'亨丁頓氏疾病、帕金森 氏疾病、連核病症（包括多發系統性萎縮症）、主要進行性失 語症、striatonigra丨變性、孟卡多約瑟夫疾病/脊趙與小腦第三 型失調症和撖欖體橋腦小腦變性、延髓和偽延趙癱瘓、脊髓 和脊延趙肌肉萎縮（肯尼帝氏疾病）、主要側邊硬化症、家族 性筋攣性麻痺、渥德尼各-霍夫曼疾病、庫格伯格_威廉德疾 病、泰-紗金氏疾病、山德霍夫疾病、家族性筋攣疾病、沃法 特-庫格伯格-威廉德疾病、筋攣性下身輕癱、進行性多發局灶 性腦白質疾病、家族性自主神經機能障礙（李林-黛徵候群） 或Prion疾病（包括但不限於克雷茲費德特_杰寇伯疾病、傑 15 斯特曼-史佐斯勒-史崔克疾病、庫如疾病或致死性家族失眠 症）〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他與記憶喪失相關之急性或慢性神經變性疾病包括但 不限於老化伴隨痴呆、血管性痴呆、分散性白質疾病（賓斯 20望格氏疾病）、内分泌或代謝起因之癡呆、頭部損傷或分散性 腦損傷之癡呆、拳擊性癡呆或額葉痴呆相關之神經變性疾病。 其他與神經元損傷相關之急性或慢性神經變性疾病包括 但不限於神經系統之化學性、毒性、感染性和放射性損傷、 __ 18 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） A7 87 1312679 五、發明說明（A) 胎兒發時損傷、出生時未成熟、缺氧性局部缺血來自肝、 血糖、尿毒症 ' 電解質和内分泌朋之損傷、精神病學原因 之損傷（包括但不限於精神病、抑營或焦慮）、週邊疾病和神 «病理性損傷（包括神經叢癱瘓）或神經病理性損傷（包 5括選自多發性局灶、感覺、運動、感覺-運動、自主、感覺_ 自主或脫腾鞘神經疾病（包括但不限於高伊蘭·貝拉徵候群或 慢性發纽脫麵乡雜神練雜赫）之神纖病或起 源於感染、發炎、免疫疾病、藥物濫用、藥物治療、毒物、 才貝傷（包括但不限於壓迫性、壓擊性、撕裂性或分裂性損傷）、 10代謝疾病（包括但不限於内分泌或贅瘤旁性）、查考特-馬里_ 土斯疾病（包括但不於la ' lb、2、4a或連結型）' 福 蘭德瑞奇氏失調症、異染性白血球營養不良、理弗桑氏疾病、 腎上腺脊趙神經疾病、失調性毛細管擴張、地傑林-索塔斯（包 括但不限於A或B型）、蘭伯特_依頓徵候群或腦神經疾病之 15神經疾病者）相關之神經變性疾病。 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明方法之一實例係包含將醫藥組合物（包含醫藥可 接受載劑和選自式（I)和式（11)組成之群之化合物）中選 自式⑴和式（II)組成之群之治療有效量化合物投藥於病 20患。本發明之方法亦包括選自式（I)和式（II)組成之群之 化合物於製備預防或治療神經變性疾病藥物之用途。 本發明方法之另一實例係包含將選自式（〗）和式（π) 組成之群之治療有效量化合物或其與一或多種可用於預防或 19 1312679 五、發明說明（1刃 治療神經變性疾病之藥劑配合之醫藥組合物投藥於病患。 一選自式（I)和式（II)組成之群之化合物或其醫藥組 合物玎能以任何傳統的投藥途徑來投藥，其包括但不限於口 5 服、肺的、腹腔内（ip)、靜脈内（iv)、肌肉内（im)、皮下 (sc)、經皮、頰的、鼻的、舌下的、眼的、直腸的和陰道的。 此外，直接投藥至神經系統可能包括但不限於利用藉由具有 或不具幫浦裝置之顱内或椎管内針頭或導管運送之大腦内、 腦室内、大腦腦室内、椎管内、腦池内、脊趙内或週邊脊髓 10投藥途徑。對熟習該技藝者係顯而易見的是任何可提供描述 於此之治療功效之投藥劑量或頻率皆適合用於本發明中。 選自式（I)和式（II)組成之群之化合物或其醫藥組合 物之治療有效量可能係大約〇.〇1毫克/公斤/劑量至大約1〇〇 15毫克/公斤/劑量，治療有效量可能係大約〇.〇1毫克/公斤/劑量 至大約25毫克/公斤/劑量較佳，治療有效量可能係大約〇⑴ 毫克/公斤/劑量至大約1〇毫克/公斤/劑量更佳，治療有效量可 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 能係大約0.01毫克/公斤/劑量至大約5毫克/公和劑量最佳。 因此，如此處敘述之每劑量單位（例如錠劑、膠囊、粉末、 2〇注射、栓劑、茶匙等）包含的治療有效量活性成分對於例如 具有平均體重70新之病患可能自大約丨毫克/天至大約 7000毫克/天。 然而’劑量可能取·病患之絲（包括治療特定病患

A7 B7 1312679 五、發明說明（lg) 之相關因子’包括病患年齡、體重和飲食、配製物濃度、疾 病狀況之進程和投^模式及時間）和使用式（I)或式（Π) 特定化合物或其醫藥組合物而有差異。 5 最佳的投藥劑量可能為熟習技藝者直接決定，且因此必 須調整劑里至適當治療範圍，可能使用每日投藥或後期劑 董。用於預防或治療神經變性疾病之式（1)或式（11)化合 物或其醫藥組合物係口服或非經腸胃投藥較佳。 10 根據本發明之方法，描述於此之式（I)或式（Π)化合 物或其醫藥組合物可能於治療時期之不同時間分別投藥，或 以不同組合或單次組合型同時投藥。選自式（1)和式（11) 組成之群之化合物或其醫藥組合物可能以單次每日劑量投藥 或可能經由持續運送或分成每曰二、三或四次劑量投藥總每 15日劑量較為有利。因此了解本發明包含所有該等持續、同時 或改變治療之方法和攝生法，且，，投藥，，一詞係如是解 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 用於此處之”病患”一詞係指動物，哺乳類較佳，而人類最 佳’其係治療、觀察或實驗目標。 用於此處之’’治療有效量”一詞係指可在組織系統、動物或 人類體内引起生物或醫學反應之活性化合物或藥劑含量，其 由研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫學專家找出，其包括減 輕治療疾病之症狀。

^ X 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） Α7 Β7 1312679 —___ 五、發明說明（<ί) 用於此處之”組合物’’一詞係預期包含以特定量包含特定 成分之產物’以及由特定量特定成分之組合物直接或間接產 生之任何產物。 5 為了製借本發明之醫藥組合物，作為活性成分之式（I) 或式（π)化合物與醫藥載劑依據傳統的醫藥化合物技術充分 地預先混合’該載劑可能依投藥（例如口服或非經腸胃的） 所需之製備型而有許多不同之類型，合適的醫藥可接受載劑 係該技藝所熟知，一些此類醫藥可接受載劑之描述可能於量 10 (由美國醫藥協會和大不列顛醫藥團體發表） 中發現。 醫藥組合物之配方法已描述於許多發表中，像是^細 ^^丨」第二版’傣訂及播孱(1-3卷，由Lieberman等人 15編輯）、量_藥劑型：非經腸胃之藥物(1-2卷，由又Vis等人編 輯）’以及醫藥劑型：分嵛率絲.(1-2卷，.由Lieberman等人 編輯’由Marcel Dekker公司發表）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醫藥組合物係單位劑型（像是疑劑、藥丸、膠囊、凝膠 2〇膠囊、喉糖錠、顆粒、粉末、無菌的非經腸胃溶液或懸浮液、 °十量氣溶膠或液體喷霧、滴液、壺腹玻璃管、自動注射器裝 置或口服、鼻内、舌下、眼内、經皮、非經腸胃、直腸的、 陰道的、吸入或吹藥器方式投藥之栓劑）較佳。或者，組合 物可能以適合每週一次或每月一次投藥之形式存在，或可能 1312679 at " -______B7_ 五、發明說明-- 適於提供用於肌肉内注射之製備物。 在製備用於口服投藥具有@體_ (像是錢、藥丸、 膠囊 '哪let、凝膠膠囊、喉糖鍵 '顆粒或粉末）（各包括立 P釋放、時畴放和騎槪配方）之贿組合物時，合適 ^載劑和添加物包括但不限於稀、顆粒劑、潤滑劑、黏 劑/月動劑、分解劑等。若需要，旋劑可能係糊標準技 術糖被覆、明膠被覆、薄膜被覆或腸衣被覆。 10 β主要的活性成分與醫藥載劑（例如傳統的錠劑成分，像 是稀釋液' 黏合劑、附著劑、分解劑、潤賴、抗黏附劑和 ’月動劑）係混合赠細體舰。甜味冑丨和淋劑可能加入 可嚼的SI體劑型中以增加口服劑型之美味，此外，色素和被 覆物可能加入或使用於固體劑型以輕易辨識藥物或美觀目 15的。該等麵係❹雜糊與㈣活錄製成“方以提供 正確、合適之醫藥活性劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在製備用於口服、局部和非經腸胃投藥具有液體劑型之 醫藥組合物時’可能使用任何一般的醫藥培養基或賦形劑。 2〇因此，在液體單位劑型方面，像是懸浮液（亦即膠體、乳液 和分散劑）和溶液，合適的載劑和添加物包括但不限於醫藥 可接受潤濕劑、分散劑、絮凝劑、濃厚劑、酸驗值控制劑（亦 即緩衝液）、滲透劑、調色劑、香料、芳香劑、防腐劑（亦即 控制微生物生長等），且可能使用液體賦形劑，並非所有以 23 1312679 五、發明說明（Μ) 所列之成分皆為各液體劑型所需。本發明之新穎組合物可能 併入液趙型而用於口服投藥或注射’其包括但不限於水溶 液、合適的調味糖漿、水性或油性懸浮液，以及具有可食用 油（像是棉花種子油、芝麻油、椰子油或花生油）以及萬靈 5 藥和相似醫藥賦型劑之調味乳液。 生物性實驗實例 用於預防或治療神經變性疾病之式（I)和式（II)化合 物之活性係於以下實驗實例證實，其預期係一敘述方式但並 10 非限制發明。 實例1 PC12細胞jL·清撤銷模式 血清撤銷係細胞毒殺環境挑戰，其導致培養的細胞株和 15 不同組織來源之原始細胞（包括神經細胞）之細胞死亡，特 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 定而言，親絡細胞瘤（PC) 12細胞已廣泛用作廣泛種類神經 變性和細胞死亡相關疾病之體外神經元細胞模式（Muriel，et al, Mitochondrial free calcium levels (Rhod-2 fluorescence) and ultrastructural alterations in neuronally differentiated PC 12 cells 20 during ceramide-dependent cell death, J. Comp. Neurol., 2000, 426 (2) , 297-315 ； Dermitzaki, et al, Opioids transiently prevent activation of apoptotic mechanisms following short periods of serum withdrawal, J. Neurochem., 2000, 74( 3 ), 960-969 ； Carlile, et al, Reduced apoptosis after nerve growth factor and serum 24 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱) A7 B7 1312679 五、發明說明 withdrawal · conversion of tetrameric glyceraldehydes-3-phosphatedehydrogenasetoadimmer，M)/· P/zanwaco/·，2000, 57 (1)，2-12)。 5 PC12細胞係培養於補充10%加熱去活性馬血清和5%胎 牛血清（FBS)之無菌培養基（RPMI 1640)中，培養基亦包 含lx盤尼西靈-鍵黴素-尼歐黴素抗生素（分別係50微克， 50微克，100微克），每隔一日更換一次培養基，且細胞於接 近全滿時繼代培養於對數期。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 對照細胞係培養於常規的培養基中而不作任何處理，一 式（lb)或式（lib)之對掌異構體（10微莫耳濃度）係於培 養基中完全混合，且之後用於細胞。在2天試驗方面，式（lb ) 或式（Ub)之對掌異構體（10微莫耳濃度）僅於也清撤銷時 15用於細胞一次。在7天試驗方面，式（lb)或式"(lib)之對 掌異構體（10微莫耳濃度）係於血清撤銷時，以及當細胞改 變為新鮮且新的無血清培養基之後的每隔48小時用於細胞。 在血清撤銷組’將細胞培養於無血清之培養基’且不添加式 (lb)或式（lib)對掌異構體。以3- (4, 5-二曱基養坐-2-基） _5· (3-缓基-甲氧基苯基）_2_ (4-硫代苯基）·2Η-四唾内側鹽 (MTS)試驗來確定血清撤銷後2或7天之細胞存活率。 實驗終了時，以新鮮的培養基清洗細胞，並與MXS溶液 共同培養於潮濕37°C 5% (：02培養箱内1.5小時，培養期間

五、發明說明（u) 後，立即使用Softmax軟體（Molecular Devices)分析細胞。 MTS試驗係用於確定已知實驗組中存活細胞數之呈色方法， 該試驗係依據細胞轉換四唑鹽（MTS)為可溶於組織培養基 内的formazan，並直接於490奈米下96孔試驗盤中偵測，吸 5 光值係直接正比於培養中之活細胞數’自定對照細胞中之吸 光讀值以100%存活率表示。 表1係列出證實口服投藥式（lb)和式（lib)對掌異構 體於PC12細胞血清撤銷模式中對細胞存活率影響之資料（Ip 1〇 值=〇.〇1 ; 2p 值=<〇·〇ι)。 表1 細胞存活率 2天 7天 存活率（％) 存活率（°/〇) 對照 100 100 無 jk 清 49.6 ±2.6 23.8 土 2.6 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 式（lb) 69.4± 1.71 79.9±4.02 jL(IIb) 66.4 ± 5.41 85.2 ± 0.62 實例2 15暫時腦部局部缺血 一式Ob)對掌異構體10和100毫克/公斤（i v )係於暫 時腦部局部缺血中腦動脈阻塞（MCAO)大鼠模式（使用雄 r本紙張尺度適用 ^ϋϊΓ〇Ν5)Α4^ (210x297 ^) 1312679 A7 B7 五、發明說明（w) 性 Wistar 大鼠）中研究（as described in Nagasawa H. and Kogure K., Stroke, 1989, 20,1037 ； and Zeal Longa E., Weinstein P.R., Carison S. and Cummins R., Stroke, 1989,20, 84 ) ♦ MK801 (Dizocilpine maleate ; CAS 登記號 77086-22-7，一種可購得 5 之化合物）係用作陽性對照（3毫克/公斤，i.p.)。 大鼠（n=12)隨機分配於四實驗組之一並麻醉，以該步 驟阻斷内頸動脈、前腦動脈和後腦動脈至中腦動脈之血流， 阻斷一小時後，動物以賦形劑（於一小時期間以i.v.投藥）、 10 對照物（以單劑於一小時期間開始時i.p.投藥），以及二劑式 (lb )對掌異構體（於一小時期間以i.v.投藥）處理一小時以 上，阻斷二小時後執行再灌流。· 犧牲動物並製備20毫米厚的各個腦部冠狀切片，由額骨 15 至枕骨之皮質每四十個切片之一（亦即每800奈莫耳濃度） 係用於定量腦部損傷量。使用甲酚紫切片染色來製備玻片（依 據Nissl步驟），並於光學顯微鏡下檢視。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各個大鼠之冠狀切片中區域性局部缺血表面區域係依據 20具有型態改變之細胞的存在來決定，偵測神經元損傷或梗塞 之區域且於之後加入，計算各個動物之皮質和紋狀體體積（總 局部缺血表面區域X 0.8毫米（厚度））。 模式分析 27 紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1312679 五、發明說明（35) 隨機分配至四個實驗組之各動物的平均體積（士 S.E.M.) 係使用一方式ANOVA( —方式ANOVA係比較3個或更多未 配對族群之統計方法），接著為Dunnett ’ s t-試驗來比較（二 方法皆併入 Statview 512+軟體，Brainpower，Calabasas，CA， 5 USA) 〇 如表2所示，當與賦形劑組相較時之ρ值<〇·〇5 (4< 0.01 ; 2ρ<0·05)，結果係認為統計學上顯著的。 !〇 表2 平均梗塞體積（立方毫米）±S.E.M. 治療 N 皮質 紋狀體 總體積 賦形劑，10毫升/公斤 12 275.5 ±27.1 79.4 ± 3.6 354.9 ±29.9 MK801，3毫克/公斤 12 56.1 士 5.32 151.9 ±28.7! 式（lb)，10毫克/公斤 12 201.0 土 23.9 75.9 ±2.6 276.9 ±25.4 式（lb)，100毫克/公斤 12 98.8 + 29.51 63.0 ±5.92 161.9 ±34.31 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 當前述之說明書以實例提供說明目的來教授本發明之主 旨時’可了解的是本發明之執行包含所有一般的變異、適應 和/或修飾於以下申請專利範圍及其相當物之範疇中。 28 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

1. / 7

   申請專利範圍 專利申請案第91103504號 ROC Patent Appln. No.91103504 修正之申請專利轉圍中文本替換頁_附件(二） _Amended Claims in Chinese - ΕηοΙ.ΓΠ) (氏國y7年4月22日送呈） (Submitted on April 22, 2008) 一種使用化合板 用途，兑中:於製備治療神經變性疾病之醫藥品的 "°亥化合物係選自式⑴和式(II)組成之群中：

   式（I)

   ·； 4 其中 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 本基係於x 至五個選自a H和破組成之 群之齒素原子取代· ，以及 Rl、R2、汉3、R4、Rs 和 R6 係為氫。 2·如申請專利範圍第1項之用途’其中X係氯。 3. 如申請專賴_ 1項之用途，其t X係取代於笨環 之鄰位置。 4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中r「R2、 r4、r5和r6係選自氫。 5. 如申請專利範圍第i項之用途，其中該化合物為 式(I)和式(II)之對掌異構物或其對掌異構混合物， 主要為選自式(I)和式(11)組成之群的對掌異構物·· -29 - 中國圃家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） r3、 選自 其中 91073B-接 I 訂 1312679 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 苯基係於X處以一至五個選自氟、氯、溴和碘組成之 5 群之鹵素原子取代；而 Rl、R2、R3、、尺5 和 R6 係為氯。 6. 如申請專利範圍第5項之用途，其中X係氯。 7. 如申請專利範圍第5項之用途，其中X係取代於苯環 之鄰位置。 10 8.如申請專利範圍第5項之用途，其中Ri、R2、R3、 R4、R5和R6係選自氫。 9. 如申請專利範圍第5項之用途，其中選自式(I)和式(II) 組成之群的對掌異構物主要佔大約90%或更高程度。 10. 如申請專利範圍第5項之用途，其中選自式⑴和式(II) 15 組成之群的對掌異構物主要佔大約98%或更高程度。 11. 如申請專利範圍第5項之用途，其中選自式⑴和式(II) 組成之群之對掌異構物係一選自式(la)和式(Ila)組成之 群之對掌異構物： -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1312679 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 苯基係於X處以一至五個選自氟、氯、漠和填組成之 5 群之鹵素原子取代；而 Rl、R2、R3、R4、R5 和尺6 係為氮。 12. 如申請專利範圍第11項之用途，其中X係氯。 13. 如申請專利範圍第11項之用途，其中X係取代於苯環 之鄰位置。 10 14.如申請專利範圍第11項之用途，其中R!、R2、R3、 R4、R5和R6係選自氫。 15.如申請專利範圍第11項之用途，其中選自式(la)和式 (Ila)組成之群的對掌異構物主要佔大約90%或更高程 度。 15 16.如申請專利範圍第11項之用途，其中選自式(la)和式 (Ila)組成之群的對掌異構物主要佔大約98%或更高程 度。 17.如申請專利範圍第5項之用途，其中選自式(I)和式(II) 組成之群之對掌異構物係一選自式(lb)和式(lib)組成之 20 群之對掌異構物： -31 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1312679 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ct QH

   〇 /NH2 Yο 式（lb) Ο —NH2

   nh2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18. 如申請專利範圍第17項之用途，其中選自式(lb)和式 5 (I lb)組成之群的對掌異構物主要佔大約9 0 %或更高程 度。 19. 如申請專利範圍第17項之用途，其中選自式(lb)和式 (lib)組成之群的對掌異構物主要佔大約98%或更高程 度。 10 20.如申請專利範圍第1或5項之用途，其中神經變性疾 病係選自急性神經變性疾病、慢性神經變性疾病、記 憶喪失相關之其他急性或慢性神經變性疾病，以及神 經元損傷相關之其他急性或慢性神經變性疾病組成之 群。 15 21.如申請專利範圍第20項之用途，其中急性神經變性疾 病係選自剝落損傷（其係選自急性損傷、缺企性氧不足 或其組合而導致神經元細胞死亡或連累）相關之神經變 性疾病。 22.如申請專利範圍第21項之用途，其中急性損傷係選自 20 腦部損傷、局灶性腦部損傷、分散性腦部損傷、脊髓 32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1312679 損傷顱内損傷(選自挫傷性、穿入性、剪斷性、磨縮 性或撕裂性損傷）、椎管内損傷(選自挫傷性、穿入性、 剪斷性、麼、縮性或撕裂性損傷）或頸部扭傷震動初期徵 候群。 2明專利範圍第22項之用途，其中急性損傷係選自 腦部損傷、局灶性腦部損傷、分散性腦部損傷或脊髓 損傷。 24.如申請專利範圍第21項之用途，其中缺錄氧不足係 選自腦血管官能不全、腦部缺血或腦部梗塞。 H) 25.如巾請專利範圍第24項之㈣，其中腦部缺血或腦部 梗，係選自起源於检塞閉塞、血栓閉塞、急性缺血後 再灌流、生產週邊缺企性氧不足損傷、心臟停止或顧 内出血（其中出血係選自硬膜外、硬膜内、蜘蛛膜内或 腦内出血)之腦部缺血或梗塞。 15 26.如申明專利圍第2()項之用途，其中慢性神經變性疾 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 病係選自阿錄海默氏疾病、匹克氏疾病、分散性雷文 體疾病、進行性核上癱瘓（選自史帝爾_李察森徵候 群）、多系統性變性(選自雪椎格徵候群）、神經變性相 關之慢性癲癇症狀、運動神經元疾病（選自側柱硬化性 2〇肌肉萎縮）、多發性硬化症、變性失調、皮質基底變 ! 生、ALS-帕金森氏-帝曼替亞高爾複徵、亞急性硬化性 廣泛腦炎、亨丁頓氏疾病、帕金森氏疾病、連核病症 (選自多發系統性萎縮症）、主要進行性失語症、 striatonigm丨變性、孟卡厂約瑟夫疾病/脊髓與小腦第 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 1312679

   里失調症和撖欖體橋腦小腦變性、延聽和偽延髓癖 :邊:Γ脊，肌肉萎縮(選自肯尼帝氏疾病)、主要 广 症、豕族性筋攣性麻痒 '渥德尼各-霍夫曼疼 ;丙^伯格·威廉德疾病、泰·紗金氏疾病、山德霍夫 疾病=族性料疾病、沃法特·庫㈣格威廉德疾 病卜生下身輕癱、進行性多發局灶性腦白質疾 病家知1·生自主神經機能障礙(選自李林_黛徵候群)或 f原性蛋白顆粒疾病(選自克f㈣德特杰寇伯疾病、 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 :斯特又·史佐斯勒史崔克疾病、庫如疾病或致死性家 知失眠症)之長期進行性神經元細胞死亡或連累相關之 神經變性疾病。 27·如申請專利範圍第％項之用途，其中慢性神經變性疾 病係選自阿錄海默氏疾病、神經變性相關之慢性瘤痛 症狀夕發性硬化症或帕金森氏疾病。 28.如申請專利範圍第2〇項之用途，其中記憶喪失相關之 其他急性或慢性㈣變性疾病鹤自老化伴隨痴呆、 血^性痴呆、分散性白質疾病（選自賓斯望格氏疾病）、 内分泌或代謝起因之癡呆、頭部損傷或分散性腦損傷 之癡呆、拳擊性癡呆或額葉疾呆相關之神經變性疾 病。 、 29·如申請專利範m第2()項之用途，其中其他與神經元損 傷相關之急性或慢性神經變性疾病係選自神經系統之 化學性、毒性、感染性和放射性損傷、胎兒發育時損 傷出生時未成熟、缺氧性局部缺血' 來自肝、血 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2iQx297公楚） 1312679 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 糖、尿毒症、電解質和 承因之損傷、精神病學 原因之損傷、週邊疾病 t病理性損傷（選自神經 叢癱瘓）或神經病理性損 匕神經變性疾病。 30.如申請專利範圍第29 J ，其中其他與神經元損 5 傷相關之急性或慢性神 矣病係選自精神病學原 因之損傷或神經病理性」 丨之神經變性疾病。 31.如申請專利範圍第30 ί ，其中精神病學原因之 損傷係選自精神病、抑 t;且其中神經病理性 損傷係選自多發性局灶 運動、感覺-運動、自 10 主、感覺-自主或脫髓鞘 写（選自高伊蘭-貝拉徵 候群或慢性發炎性脫髓 生神經根神經疾病）或 起源於感染、發炎、i ，、藥物濫用、藥物治 療、毒物、損傷（選自 、壓擊性、撕裂性或分 裂性損傷）、代謝疾病 分泌或贅瘤旁性）、查 15 考特-馬里-土斯疾病（耷 lb、2、4a 或 1-X 連結 型）、福蘭德瑞奇氏失f 染性白血球營養不良、 理弗桑氏疾病、腎上腺 玺疾病、失調性毛細管 擴張、地傑林-索塔斯（ 或B型）、蘭伯特-依頓 徵候群或腦神經疾病之： 者。 20 32.如申請專利範圍第1或 用途，其中治療有效量 係自大約0.01毫克/公/ 量。 .大約100毫克/公斤/劑 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）