RS65962B1

RS65962B1 - Inhibitori nek7 kinaze

Info

Publication number: RS65962B1
Application number: RS20241030A
Authority: RS
Inventors: David James Bearss; Iii John Sai Keong Kauwe; Alexis Henri Abel Mollard
Original assignee: Halia Therapeutics Inc
Priority date: 2020-05-08
Filing date: 2021-05-07
Publication date: 2024-10-31
Also published as: EP4146348A1; ES2991366T3; US11161852B1; ZA202212146B; CN120699028A; JP2023524597A; PL4146348T3; CN115843272A; DK4146348T3; MX2022013984A; US20230416259A1; EP4146348B1; LT4146348T; CO2022017622A2; PH12022553024A1; CN115843272B; FI4146348T3; CA3182276A1; PT4146348T; TW202208356A

Description

Opis

OSNOVA

Tehnička oblast

[0001] Primeri izvođenja ovog otkrića su generalno usmereni na jedinjenja i postupke za njihovu pripremu i upotrebu kao terapeutska ili profilaktička sredstva, na primer za lečenje inflamacije.

Opis srodnog stanja tehnike

[0002] Inflamazomi su multiproteinski kompleksi čija aktivacija igra centralnu ulogu u urođenom imunitetu i inflamaciji. Do danas su opisana četiri inflamazoma: NLRP 1, NLRC4 NLRP3 i AIM2. NLRP3 inflamazom je građen od NLRP3, ASC i kaspaze-I. Njegova aktivacija rezultira aktivacijom kaspaze-I koja stimuliše lučenje IL-1β i IL-18, citokina koji posreduju u inflamaciji u modelima bolesti životinja nekoliko autoimunih bolesti, infarkta miokarda, metaboličkih sindroma, inflamatorne bolesti creva i sindroma aktivacije makrofaga.

[0003] NEK7 je član porodice kinaza povezanih sa NIMA (NEK) koje deluju kao proteini koji se vezuju za NLRP3 i regulišu njegovu oligomerizaciju i aktivaciju. NEK7 je serin/treonin kinaza neophodna za ulazak u mitozu, napredovanja ćelijskog ciklusa, deobu ćelije i napredovanje mitoze. Eksprimira se u različitim tkivima kao što su mozak, srce, pluća, jetra i slezina. Prekomerna ekspresija NEK7 indukuje proizvodnju abnormalnih ćelija, što ima intimnu vezu sa tumorima, kao što su retinoblastom, kancer žučne kese i karcinom glave i vrata.

[0004] Veliki broj inhibitora je široko korišćen za remećenje efektorskih signalnih puteva koji uključuju IL-1β ili IL-18 bez ukidanja inflamatornog odgovora. Inhibitori aktivacije inflamazoma NLRP3 koji blokiraju interakciju NLRP3-NEK7 mogu imati terapeutsku ili profilaktičku aktivnost kod nekoliko humanih bolesti, kao što su dijabetes tipa 2 (T2D), ateroskleroza, giht i neurodegenerativne bolesti. Međutim, tačan mehanizam NLRP-3-NEK7 nije dobro shvaćen.

[0005] Shodno tome, postoji potreba da se razviju inhibitori koji će direktno ciljno delovati na NEK7 kako bi uticali na inflamatorni odgovor moduliran inflamazomom NLRP3 kod nekoliko patoloških bolesti, kao što su giht, ateroskleroza, dijabetes tipa 2, metabolički sindrom, makularna degeneracija, Alchajmerova bolest, multipla skleroza i inflamatorne bolesti creva. Primeri izvođenja predmetnog otkrića ispunjavaju ovu potrebu i pružaju dodatne povezane prednosti.

[0006 Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 62, no. 8, pages 4158-4173 opisuje derivate zasnovane na pirolo[2,3-d]pirimidinu za koje se kaže da su moćni i oralno efikasni inhibitori tirozin receptor kinaze 3 (FLT3) slične Fms za lečenje akutne mijelogene leukemije.

KRATAK OPIS

[0007] Ukratko, primeri izvođenja predmetnog otkrića obezbeđuju jedinjenja, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomere i prolekove, koji su sposobni da inhibiraju NEK7 i/ili moduliraju aktivnost NLRP3 inflamazoma.

[0008] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja strukture (I):

njihove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomere ili prolekove, gde svaki od A, X, Y, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su kao što su definisani u nastavku.

[0009] U sledećem aspektu, farmaceutske kompozicije koje sadrže otkrivena jedinjenja, i postupci upotrebe istih za lečenje inflamacije su takođe obezbeđeni.

DETALJAN OPIS

[0010] U sledećem opisu, određeni specifični detalji su navedeni kako bi se obezbedilo temeljno razumevanje različitih primera izvođenja otkrića. Međutim, stručnjak u ovoj oblasti će razumeti da se otkriće može izvesti bez ovih detalja.

[0011] Osim ako kontekst ne zahteva drugačije, u ovoj specifikaciji i patentim zahtevima, reč "sadrži" i njene varijacije, kao što su "sadrži" i "koji sadrži" treba da se tumače u otvorenom, inkluzivnom smislu, to jest, kao "uključujući, ali ne ograničavajući se na“.

[0012] U ovom opisu, pod bilo kojim opsegom koncentracije, procentualnim opsegom, opsegom odnosa ili opsegom celih brojeva treba razumeti da uključuje vrednost bilo kog celog broja unutar navedenog opsega i, kada je prikladno, njihove frakcije (kao što je jedna desetina i stoti deo celog broj), osim ako nije drugačije naznačeno. Kako se ovde koriste, termini "oko" i "približno" znače ± 20%, ± 10%, ± 5% ili ± 1% naznačenog opsega, vrednosti ili strukture, osim ako nije drugačije naznačeno. Trebalo bi razumeti da se termini "a" i "an" kako se ovde koriste odnose na "jednu ili više" nabrojanih komponenti. Upotrebu alternative (npr. "ili") treba shvatiti kao jednu, obe ili bilo koju kombinaciju alternativa.

[0013] Referenca u ovoj specifikaciji na "jedan primer izvođenja" ili "primer izvođenja" znači da je određena karakteristika, struktura ili karakteristika opisana u vezi sa primerom izvođenja uključena u najmanje jedan primer izvođenja ovog pronalaska. Prema tome, pojavljivanje izraza "u jednom primeru izvođenja" ili "u primeru izvođenja" na različitim mestima u ovoj specifikaciji ne mora nužno da se odnosi na isti primer izvođenja. Pored toga, posebne karakteristike, strukture ili karakteristike mogu se kombinovati na bilo koji pogodan način u jednom ili više primera izvođenja.

[0014] Sve reference u opisu na postupke lečenja odnose se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).

[0015] Pronalazak je izložen u priloženom skupu patentnih zahteva.

[0016] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje koje obično razume stručnjak u oblasti kojoj ovo otkriće pripada. Kao što se koristi u specifikaciji i patentnim zahtevima, oblik jednine "a", "an" i "the" uključuje reference u množini osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.

[0017] "Amino" se odnosi na -NH2radikal.

[0018] "Karboksi" ili "karboksil" se odnosi na -CO2H radikal.

[0019] "Cijano" se odnosi na -CN radikal.

[0020] "Hidroksi" ili "hidroksil" se odnosi na -OH radikal.

[0021] "Nitro" se odnosi na -NO2radikal.

[0022] "Oko" se odnosi na =O supstituent.

[0023] "Tiol" se odnosi na -SH supstituent.

[0024] "Tiokso" se odnosi na =S supstituent.

[0025] "Alkil" se odnosi na zasićeni, ravni ili granati ugljovodonični lanac radikala koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koji ima od jednog do dvanaest atoma ugljenika (C1-C12alkil), jedan do osam atoma ugljenika (C1-C8alkil) ili jedan do šest atoma ugljenika (C1-C6alkil) ili bilo koju vrednost unutar ovih opsega, kao što je C4-C6alkil i slično, i koji je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom, npr. metil, etil, n-propil, 1-metiletil (izo-propil), n-butil, n-pentil, 1,1 -dimetiletil (t-butil), 3-metilheksil, 2-metilheksil i slično. Broj ugljenika na koji se pominje odnosi se na ugljeničnu kičmu i grananje ugljenika, ali ne uključuje atome ugljenika koji pripadaju bilo kom supstituentu. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkil grupa je izborno supstituisana.

[0026] „Alkenil“ se odnosi na nezasićeni, ravni ili razgranati ugljovodonični lanac radikala koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koji sadrži jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik, koji imaju od dva do dvanaest atoma ugljenika (C2-C12alkenil), dva do osam atoma ugljenika (C2-C8alkenil) ili dva do šest atoma ugljenika (C2-C6alkenil), ili bilo koju vrednost unutar ovih opsega, i koji je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom, npr. etenil, prop-1-enil, but-1-enil, pent-1-enil, penta-1 ,4-dienil i slično. Broj ugljenika na koji se pominje odnosi se na ugljeničnu kičmu i grananje ugljenika, ali ne uključuje atome ugljenika koji pripadaju bilo kom supstituentu. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkenil grupa je izborno supstituisana.

[0027] Termin "alkinil" se odnosi na nezasićeni ravni ili razgranati ugljovodonični radikal, koji ima 2 do 12 atoma ugljenika (C2-C12alkinil), dva do devet atoma ugljenika (C2-C9alkinil), ili dva do šest atoma ugljenika (C2-C6alkinil), ili bilo koju vrednost unutar ovih opsega, i imaju najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Primeri alkinil grupa mogu se izabrati iz grupe koja se sastoji od sledećih: etinil, propargil, but-1-inil, but-2-inil i slično. Broj ugljenika na koji se pominje odnosi se na ugljeničnu kičmu i grananje ugljenika, ali ne uključuje atome ugljenika koji pripadaju bilo kom supstituentu. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkinil grupa je izborno supstituisana.

[0028] "Alkoksi" se odnosi na radikal formule -ORagde Raje alkil radikal kao što je gore definisan koji sadrži jedan do dvanaest atoma ugljenika (C1-C12alkoksi), jedan do osam atoma ugljenika (C1-C8alkoksi) ili jedan do šest atoma ugljenika (C1-C6alkoksi) ili bilo koju vrednost unutar ovih opsega. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkoksi grupa je izborno supstituisana.

[0029] "Aminil" se odnosi na radikal formule -NRaRb, gde Rai Rb su svaki nezavisno H ili C1-C6alkil kao što je gore definisan. Kada su oba Rai Rbjednaka H, "aminil" grupa je ista kao "amino" grupa kao što je gore definisana. C1-C6alkil deo aminil grupe je izborno supstituisan osim ako nije drugačije navedeno.

[0030] "Aminilalkilcikloalkil" se odnosi na radikal formule -RaRbNRcRdgde Raje cikloalkil kao što je ovde definisan, Rbje C1-C6alkil, Reje H ili C1-C6alkil i Rdje C1-C6alkil kao što je gore definisan. Cikloalkil i svaki C1-C6alkil deo aminilalkilcikloalkil grupe su izborno supstituisani osim ako nije drugačije navedeno.

[0031] „Aromatični prsten“ se odnosi na ciklični planarni molekul ili deo molekula (tj., radikal) sa prstenom rezonantnih veza koji pokazuje povećanu stabilnost u odnosu na druge vezujuće aranžmane sa istim skupovima atoma. Generalno, aromatični prstenovi sadrže skup kovalentno vezanih koplanarnih atoma i sadrže broj π-elektrona (na primer, naizmenične dvostruke i jednostruke veze) koji je paran, ali nije višestruk od 4 (tj., 4n 2 π-elektrona, gde je n = 0, 1, 2, 3, itd.). Aromatični prstenovi uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, naftenil, imidazolil, pirolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridonil, piridazinil, pirimidonil. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, "aromatični prsten" uključuje sve radikale koji su izborno supstituisani.

[0032] "Aril" se odnosi na radikal karbocikličkog prstenastog sistema koji sadrži 6 do 18 atoma ugljenika, na primer 6 do 10 atoma ugljenika (C6-C10aril) i najmanje jedan karbociklični aromatični prsten. Za svrhe primera izvođenja ovog pronalaska, aril radikal je monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstena, koji može uključivati kondenzovane ili premoštene sisteme prstena. Aril radikali uključuju, ali nisu ograničeni na, aril radikale izvedene iz aceantrilena, acenaftilena, acefenantrilena, antracena, azulena, benzena, hrizena, fluorantena, fluorena, as-indacena, s-indacena, indana, indena, naftalena, fenalena, fenantrena, plejadena, pirena i trifenilena. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, aril grupa je izborno supstituisana.

[0033] "Cijanoalkil" se odnosi na alkil grupu koja sadrži najmanje jedan cijano supstituent. -CN supstituent može biti na primarnom, sekundarnom ili tercijarnom ugljeniku. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, cijanoalkil grupa je izborno supstituisana.

[0034] "Karbociklični" ili "karbociklus" se odnosi na sistem prstena, gde je svaki od atoma u prstenu ugljenik.

[0035] "Cikloalkil" se odnosi na nearomatični monociklični ili policiklični karbociklični radikal koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koji može uključivati fuzionisane ili premoštene sisteme prstena, koji imaju od tri do petnaest atoma ugljenika u prstenu (C3-C15cikloalkil), od tri do deset atoma ugljenika u prstenu (C3-C10cikloalkil), ili od tri do osam atoma ugljenika u prstenu (C3-C8cikloalkil), ili bilo koju vrednost unutar ovih opsega, kao što su tri do četiri atoma ugljenika (C3-C4cikloalkil) i koji je zasićen ili delimično nezasićen i vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom. Monociklični radikali uključuju, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Policiklični radikali uključuju, na primer, adamantil, norbornil, dekalinil, 7,7-dimetil-biciklo[2.2.1]heptanil i slično. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, cikloalkil grupa je izborno supstituisana.

[0036] "Alkilcikloalkil" se odnosi na radikalnu grupu formule -RaRbgde Raje cikloalkil grupa i Rbje alkil grupa kao što je definisana gore. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, alkilcikloalkil grupa je izborno supstituisana.

[0037] "Fuzionisan" se odnosi na bilo koju strukturu prstena opisanu ovde koja je spojena sa drugom strukturom prstena.

[0038] "Halo" se odnosi na bromo, hloro, fluoro ili jodo.

[0039] "Haloalkil" se odnosi na alkil radikal, kako je gore definisano, koji je supstituisan sa jednim ili više halo radikala, kao što je gore definisano, npr., trifluorometil, difluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,2-difluoroetil, 3-bromo-2-fluoropropil, 1,2-dibromoetil i slično. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, haloalkil grupa je izborno supstituisana.

[0040] "Halocikloalkil" se odnosi na cikloalkil radikal, kako je gore definisano, koji je supstituisan sa jednim ili više halo radikala, kao što je gore definisano, npr., trifluorometil, difluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,2-difluoroetil, 3-bromo-2-fluoropropil, 1,2-dibromoetil i slično. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, halocikloalkil grupa je izborno supstituisana.

[0041] "Haloalkilcikloalkil" se odnosi na radikalnu grupu formule -RaRbgde Raje cikloalkil grupa i Rbje haloalkil grupa kao što je gore definisano. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, haloalkilcikloalkil grupa je izborno supstituisana.

[0042] "Hidroksialkil" se odnosi na alkil radikal, kao što je gore definisano, koji je supstituisan sa jednim ili više hidroksil radikala. Hidroksialkil radikal je spojen na glavnom lancu preko atoma alkil ugljenika. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, hidroksialkil grupa je izborno supstituisana.

[0043] "Heterociklil" se odnosi na 3- do 18-člani, na primer 3- do 10-člani ili 3- do 8-člani, nearomatični radikal prstena koji ima jedan do deset atoma ugljenika u prstenu (npr., dva do deset) i od jednog do šest heteroatoma u prstenu izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, heterociklil radikal je delimično ili potpuno zasićen i predstavlja monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstena, koji može uključivati kondenzovane, spirociklične i/ili premoštene sisteme prstena. Atomi azota, ugljenika i sumpora u heterociklil radikalu su izborno oksidovani, i atomi azota mogu biti izborno kvaternizovani. Primeri takvih heterociklilnih radikala obuhvataju, ali nisu ograničeni na, dioksolanil, tienil[1,3]ditianil, dekahidroizohinolil, furanonil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, heksahidro-1H-pirolizin, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, oksazolidinil, oksiranil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, azetidinil, pirolidinil, pirazolidinil, hinuklidinil, tiazolidinil, tetrahidrotirofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-okso-tiomorfolinil i 1,1-dioksotiomorfolinil. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, heterociklil grupa je izborno supstituisana.

[0044] "Haloheterociklilalkil" se odnosi na radikalnu grupu formule -RaRbgde Raje alkil grupa i Rbje haloheterociklil grupa kao što je ovde definisana. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, haloheterociklilalkil grupa je izborno supstituisana.

[0045] "Heterociklilalkil" se odnosi na radikalnu grupu formule -RaRbgde Raje alkil grupa i Rbje heterociklil grupa kako je ovde definisana. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, heterociklilalkil grupa je izborno supstituisana.

[0046] "Heteroaril" se odnosi na 5- do 18-člani, na primer 5- do 6-člani, radikal sistema prstena koji sadrži jedan do trinaest atoma ugljenika u prstenu, jedan do šest heteroatoma u prstenu izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, i najmanje jedan aromatični prsten. Heteroaril radikali mogu biti monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistemi prstena, koji mogu uključivati fuzionisane ili premoštene sisteme prstenova; i atomi azota, ugljenika ili sumpora u heteroaril radikalu mogu biti izborno oksidovani; atom azota može biti izborno kvaternizovan. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, azepinil, akridinil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzindolil, benzodioksolil, benzofuranil, benzooksazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioksepinil, 1,4-benzodioksanil, benzonaftofuranil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzodioksinil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzotiofenil), benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, karbazolil, cinolinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, izotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, izohinolil, indolizinil, izoksazolil, naftiridinil, oksadiazolil, 2-oksoazepinil, oksazolil, 1-oksidopiridinil, 1-oksidopirimidinil, 1-oksidopirazinil, 1-oksidopiridazinil, 1-fenil-1H-pirolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirolil, pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, hinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, izohinolinil, tetrahidrohinolinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil i tiofenil (tj., tienil). Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, heteroaril grupa je izborno supstituisana.

[0047] Oksazolil, izoksazolil, 1, 2, 3-oksadiazolil, 1, 2, 4-oksadiazolil, 1, 2, 5-oksadiazolil, 1, 3, 4-oksadiazolil, 1, 2, 3-triazolil, 1, 2, 4- triazolil, tiazolil, izotiazolil, 1, 2, 3-tiadiazolil, 1, 2, 4-tiadiazolil, 1, 2, 5-tiadiazolil i 1, 3, 4-tiadiazolil se odnose na sledeće strukture, respektivno:

pri čemu oksazolil, izoksazolil, 1, 2, 3-oksadiazolil, 1, 2, 4-oksadiazolil, 1, 2, 5-oksadiazolil, 1, 3, 4-oksadiazolil, 1, 2, 3-triazolil, 1, 2, 4-triazolil, tiazolil, izotiazolil, 1, 2, 3-tiadiazolil, 1, 2, 4-tiadiazolil, 1, 2, 5-tiadiazolil i 1, 3, 4-tiadiazolil su vezani za ostatak molekula kovalentnom vezom za jedan od atoma ugljenika u prstenu oksazolila, izoksazolila, 1, 2, 3-oksadiazolila, 1, 2, 4-oksadiazolila, 1, 2, 5-oksadiazolila, 1, 3, 4-oksadiazolila, 1 , 2, 3-triazolila, 1, 2, 4-triazolila, tiazolila, izotiazolila, 1, 2, 3-tiadiazolila, 1, 2, 4-tiadiazolila, 1, 2, 5-tiadiazolila i 1, 3, 4-tiadiazolila.

[0048] Termin "supstituisan" kako se ovde koristi označava bilo koju od gornjih grupa (npr., alkil, alkenil, alkilen, alkilkarbonil, alkoksi, alkoksialkil, aminilalkil, aril, cijanoalkil, cikloalkil, haloalkil, heterociklil, heterociklen, heterociklilalkil, heteroaril, heteroarilalkil i/ili hidroksilakil) pri čemu najmanje jedan atom vodonika (npr., 1, 2, 3 ili svi atomi vodonika) je zamenjen vezom za supstituent koji nije vodonik. Primeri supstituenata koji nisu vodonik uključuju, ali nisu ograničeni na: amino, karboksil, cijano, hidroksil, halo, nitro, okso, tiol, tiokso, alkil, alkenil, alkilkarbonil, alkoksi, aril, cijanoalkil, cikloalkil, haloalkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, heteroarilalkil i/ili hidroksialkil supstituenti, od kojih svaki može takođe biti izborno supstituisan sa jednim ili više gornjih supstituenata.

[0049] U nekim specifičnim primerima izvođenja, izborne supstitucije su nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih: halo, hidroksil, cijano, aminil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, C3-C8halocikloalkil, C6-C10aril, 5- ili 6-člani heteroaril, C1-C6alkoksi i 3-8 člani heterociklil.

[0050] Termin "efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina" odnosi se na onu količinu jedinjenja opisanog ovde koja je dovoljna da utiče na nameravanu primenu uključujući, ali ne ograničavajući se na lečenje bolesti, kao što je definisano u nastavku. Terapeutski efikasna količina može da varira u zavisnosti od nameravane primene tretmana (in vivo), ili subjekta i bolesti koje se leče, npr., težine i starosti subjekta, ozbiljnosti stanja bolesti, načina primene i slično, što može lako da odredi stručnjak u ovoj oblasti. Termin se takođe odnosi na dozu koja će izazvati određeni odgovor u ciljnim ćelijama, npr., smanjenje adhezije trombocita i/ili migracije ćelija. Specifična doza će varirati u zavisnosti od određenog izabranog jedinjenja, režima doziranja koji treba slediti, da li se primenjuje u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, vremena primene, tkiva u koje se primenjuje i fizičkog sistema isporuke u kojem se nosi.

[0051] Kako se ovde koristi, "tretman" ili "lečenje" se odnosi na pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata u pogledu bolesti, poremećaja ili medicinskog stanja uključujući, ali ne ograničavajući se na terapeutski efekat i/ili profilaktički efekat. Pod terapeutskom koristi se podrazumeva iskorenjivanje ili poboljšanje osnovnog poremećaja koji se leči. Takođe, terapeutska korist se postiže iskorenjivanjem ili ublažavanjem jednog ili više fizioloških simptoma povezanih sa osnovnim poremećajem, tako da se primećuje poboljšanje kod subjekta, bez obzira na to što subjekat i dalje može biti zahvaćen osnovnim poremećajem. Profilaktički efekat uključuje odlaganje ili eliminisanje pojave bolesti ili stanja, odlaganje ili eliminisanje početka simptoma bolesti ili stanja, usporavanje, zaustavljanje ili preokretanje progresije bolesti ili stanja, ili bilo koje njihove kombinacije. U određenim primerima izvođenja, radi profilaktičke koristi, kompozicije se primenjuju na subjekta sa rizikom od razvoja određene bolesti, ili subjekta koji prijavi jedan ili više fizioloških simptoma bolesti, iako dijagnoza ove bolesti možda nije bila postavljena.

[0052] Termin "ko-primena", "primenjen u kombinaciji sa" i njihovi gramatički ekvivalenti, kako se ovde koriste, obuhvataju primenu dva ili više sredstva na životinju, uključujući ljude, tako da su oba sredstva i/ili njihovi metaboliti prisutni u subjektu u isto vreme. Zajednička primena uključuje istovremenu primenu u odvojenim kompozicijama, primenu u različito vreme u odvojenim kompozicijama ili primenu u kompoziciji u kojoj su oba sredstva prisutna.

[0053] "Farmaceutski prihvatljiva so" uključuje i kisele i bazne adicione soli.

[0054] "Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost slobodnih baza, koje su biološki podnošljive, ili na drugi način biološki pogodne za primenu na subjekta. Videti, generalno, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19, i Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Poželjne farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli su one koje su farmakološki efikasne i pogodne za kontakt sa tkivima pacijenata bez nepotrebne toksičnosti, iritacije ili alergijskog odgovora. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli koje se formiraju sa neorganskim kiselinama kao što su, ali nisu ograničene na, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, i organske kiseline kao što su, ali bez ograničenja, sirćetna kiselina, 2,2-dihlorosirćetna kiselina, adipinska kiselina, alginska kiselina, askorbinska kiselina, asparaginska kiselina, benzensulfonska kiselina, benzojeva kiselina, 4-acetamidobenzojeva kiselina, kamforna kiselina, kamfor-10-sulfonska kiselina, kaprinska kiselina, kapronska kiselina, kaprilna kiselina, ugljena kiselina, cimetna kiselina, limunska kiselina, ciklamska kiselina, dodecilsumporna kiselina, etan-1,2-disulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, galaktarna kiselina, gentizinska kiselina, glukoheptonska kiselina, glukonska kkiselina, glukuronska kiselina, glutaminska kiselina, glutarna kiselina, 2-okso-glutarna kiselina, glicerofosforna kiselina, glikolna kiselina, hipurinska kiselina, izobuterna kiselina, mlečna kiselina, laktobionska kiselina, laurinska kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, sluzna kiselina, naftalen-1,5-disulfonska kiselina, naftalen-2-sulfonska kiselina, 1-hidroksi-2-naftoična kiselina, nikotinska kiselina, oleinska kiselina, orotna kiselina, oksalna kiselina, palmitinska kiselina, pamoična kiselina, propionska kiselina kiselina, piroglutaminska kiselina, pirogrožđana kiselina, salicilna kiselina, 4-aminosalicilna kiselina, sebacinska kiselina, stearinska kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, tiocijanska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, trifluorosirćetna kiselina, undecilenska kiselina i slično.

[0055] "Farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost slobodnih kiselina, koje su biološki podnošljive, ili na drugi način biološki pogodne za primenu na subjekta. Videti, generalno, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, i Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Poželjne farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli su one koje su farmakološki efikasne i pogodne za kontakt sa tkivima pacijenata bez nepotrebne toksičnosti, iritacije ili alergijskog odgovora. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli se pripremaju dodavanjem neorganske baze ili organske baze slobodnoj kiselini. Soli izvedene iz neorganskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, gvožđa, cinka, bakra, mangana, aluminijuma i slično. Poželjne neorganske soli su soli amonijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma i magnezijuma. Soli izvedene iz organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisane amine uključujući prirodno prisutne supstituisane amine, ciklične amine i bazične jonoizmenjivačke smole, kao što su amonijak, izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, dietanolamin, etanolamin, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kafein, prokain, hidrabamin, holin, betain, benetamin, benzatin, etilendiamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, trietanolamin, trometamin, purini, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin, poliaminsk smole i slično. Posebno poželjne organske baze su izopropilamin, dietilamin, etanolamin, trimetilamin, dicikloheksilamin, holin i kafein.

[0056] U nekim primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli kvaternarnog amonijuma kao što su soli kvaternarnog amin alkil halogenida (npr., metil bromid).

[0057] Termini "antagonist" i "inhibitor" se koriste naizmenično i odnose se na jedinjenje koje ima sposobnost da inhibira biološku funkciju ciljnog proteina, bilo da inhibira aktivnost ili ekspresiju proteina, kao što je NLRP3 inflamazom ili NEK7 ili asocijacija NLRP3 inflamazoma - NEK7. Shodno tome, termini "antagonist" i "inhibitori" su definisani u kontekstu biološke uloge ciljnog proteina. Dok su poželjni antagonisti ovde posebno u interakciji sa (npr., vezuju se za) ciljno mesto, jedinjenja koja inhibiraju biološku aktivnost ciljnog proteina interakcijom sa drugim članovima puta za prenos signala čiji ciljni protein je član takođe su posebno uključena u ovu definiciju. Poželjna biološka aktivnost inhibirana antagonistom je povezana sa razvojem, rastom ili širenjem tumora.

[0058] Termin "agonist" kako se ovde koristi odnosi se na jedinjenje koje ima sposobnost da inicira ili pojača biološku funkciju ciljnog proteina, bilo da inhibira aktivnost ili ekspresiju ciljnog proteina. Shodno tome, termin "agonist" je definisan u kontekstu biološke uloge ciljnog polipeptida. Dok su poželjni agonisti ovde posebno u interakciji sa (npr., vezuju se za) ciljno mesto, jedinjenja koja iniciraju ili pojačavaju biološku aktivnost ciljnog polipeptida interakcijom sa drugim članovima puta za prenos signala čiji je ciljni polipeptid takođe posebno uključen u ovu definiciju.

[0059] "Prenos signala" je proces tokom kojeg se stimulativni ili inhibitorni signali prenose u ćeliju i unutar ćelije da bi izazvali intracelularni odgovor.

[0060] Termin "selektivna inhibicija" ili "selektivno inhibiranje" odnosi se na biološki aktivno sredstvo i odnosi se na sposobnost sredstva da preferencijalno smanji ciljnu signalnu aktivnost u poređenju sa signalnom aktivnošću van ciljnog mesta, putem direktne ili indirektne interakcije sa ciljnim mestom.

[0061] "Subjekat" se odnosi na životinju, kao što je sisar, na primer čovek. Ovde opisani postupci mogu biti korisni i u lečenju kod ljudi i u veterini. U nekim primerima izvođenja, subjekat je sisar, i u nekim primerima izvođenja, subjekat je čovek.

[0062] „Sisar“ uključuje ljude i domaće životinje kao što su laboratorijske životinje i kućni ljubimci (npr., mačke, psi, svinje, goveda, ovce, koze, konji, zečevi) i nedomaće životinje kao što su divlje životinje i slično.

[0063] „Prolek“ označava jedinjenje koje se može konvertovati pod fiziološkim uslovima ili solvolizom u ovde opisano biološki aktivno jedinjenje (npr., jedinjenja strukture (I)). Dakle, termin "prolek" se odnosi na prekursor biološki aktivnog jedinjenja koje je farmaceutski prihvatljivo. U nekim aspektima, prolek je neaktivan kada se primenjuje na subjekta, ali se konvertuje in vivo do aktivnog jedinjenja, na primer, hidrolizom. Jedinjenje prolek često nudi prednosti rastvorljivosti, kompatibilnosti sa tkivom ili odloženog oslobađanja u organizmu sisara (videti, npr., Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Diskusija o prolekovima je data u Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, i u Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Termin "prolek" takođe uključuje sve kovalentno vezane nosače, koji oslobađaju aktivno jedinjenje in vivo kada se takav prolek primenjuje na sisara. Prolekovi aktivnog jedinjenja, kao što je ovde opisano, tipično se pripremaju modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnih u aktivnom jedinjenju na takav način da se modifikacije cepaju, bilo rutinskom manipulacijom ili in vivo, matičnog aktivnog jedinjenja. Prolekovi obuhvataju jedinjenja u kojima je hidroksi, amino ili tiol grupa vezana za bilo koju grupu koja se, kada se prolek aktivnog jedinjenja primenjuje na subjekta sisara, cepa da bi formirala slobodnu hidroksi, slobodnu amino ili slobodnu merkapto grupu, respektivno. Primeri prolekova obuhvataju, ali nisu ograničeni na, derivate acetata, formata i benzoata hidroksi funkcionalne grupe, ili acetamida, formamida i derivata benzamida funkcionalne grupe amina u aktivnom jedinjenju i slično.

[0064] Termin "in vivo" odnosi se na događaj koji se dešava u telu subjekta.

[0065] Primeri izvođenja koji su ovde otkriveni takođe imaju za cilj da obuhvataju sva farmaceutski prihvatljiva jedinjenja strukture (I).

[0066] Određeni primeri izvođenja takođe imaju za cilj da obuhvataju in vivo metaboličke proizvode otkrivenih jedinjenja. Takvi proizvodi mogu biti rezultat, na primer, oksidacije, redukcije, hidrolize, amidacije, esterifikacije i slično primenjenog jedinjenja, prvenstveno usled enzimskih procesa. Shodno tome, primeri izvođenja uključuju jedinjenja proizvedena postupkom koji sadrži primenu jedinjenja iz ovog otkrića sisaru tokom vremenskog perioda koji je dovoljan da se dobije njegov metabolički proizvod. Takvi proizvodi se tipično identifikuju primenom radioaktivno obeleženog jedinjenja iz ovog otkrića u detektabilnoj dozi na životinju, kao što su pacov, miš, zamorac, majmun ili čovek, dajući dovoljno vremena da se dođe do metabolizma i izolovanje njegovih proizvoda konverzije iz urina, krvi ili drugih bioloških uzoraka.

[0067] "Stabilno jedinjenje" i "stabilna struktura" označavaju jedinjenje koje je dovoljno robusno da preživi izolaciju do korisnog stepena čistoće iz reakcione smeše i formulaciju u efikasno terapeutsko sredstvo.

[0068] Često kristalizacije proizvode solvat jedinjenja koja su ovde otkrivena. Kako se ovde koristi, termin "solvat" se odnosi na agregat koji sadrži jedno ili više jedinjenja prema pronalasku sa jednim ili više molekula rastvarača. U nekim primerima izvođenja, rastvarač je voda, u kom slučaju solvat je hidrat. Alternativno, u drugim primerima izvođenja, rastvarač je organski rastvarač. Prema tome, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu postojati kao hidrati, uključujući monohidrat, dihidrat, hemihidrat, seskvihidrat, trihidrat, tetrahidrat i slično, kao i odgovarajuće solvatne oblike. U nekim aspektima, jedinjenja prema pronalasku su pravi solvati, dok u drugim slučajevima, jedinjenja prema pronalasku samo zadržavaju slučajnu vodu ili su smeša vode i nekog slučajnog rastvarača.

[0069] „Izborni“ ili „izborno“ znači da se naknadno opisani događaj okolnosti može ili ne mora dogoditi, i da opis uključuje slučajeve u kojima se navedeni događaj ili okolnost dešavaju i slučajeve u kojima se ne dešavaju. Na primer, "izborno supstituisani aril" znači da aril radikal može ili ne mora biti supstituisan i da opis uključuje i supstituisane aril radikale i aril radikale koji nemaju supstituciju.

[0070] "Farmaceutska kompozicija" se odnosi na formulacije jedinjenja prema pronalasku i medijum opšte prihvaćen u struci za isporuku jedinjenja iz ovog otkrića na sisare, npr., ljude. Takav medijum uključuje sve farmaceutski prihvatljive nosače, razblaživače ili ekscipijense za njih.

[0071] "Farmaceutski prihvatljivi nosač, razblaživač ili ekscipijens" uključuje bez ograničenja bilo koji ađuvans, nosač, ekscipijens, klizajuće sredstvo, zaslađivač, razblaživač, konzervans, boju/bojilo, sredstvo za poboljšanje ukusa, surfaktant, sredstvo za vlaženje, sredstvo za dispergovanje, sredstvo za suspendovanje, stabilizator, izotonično sredstvo, rastvarač ili emulgator.

[0072] "Stereoizomer" se odnosi na jedinjenje formirano od istih atoma povezanih istim vezama, ali ima različite trodimenzionalne strukture, koje nisu zamenljive. Ovo otkriće razmatra različite stereoizomere i njihove smeše i uključuje "enantiomere", koji se odnose na dva stereoizomera čiji su molekuli su međusobni odrazi u ogledalu koji se ne mogu preklapati.

[0073] Jedinjenja iz otkrića (tj., jedinjenja strukture (I)) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu sadržati jedan ili više centara geometrijske asimetrije i na taj način mogu dovesti do stereoizomera kao što su enantiomeri, diastereomeri i drugi stereoizomerni oblici koji su definisani, u smislu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)- ili, kao (D)- ili (L)- za aminokiseline. Primeri izvođenja stoga uključuju sve takve moguće izomere, kao i njihove racemske i optički čiste oblike. Optički aktivni (+) i (-), (R)- i (S)-, ili (D)- i (L)- izomeri mogu biti pripremljeni upotrebom hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili razdvojeni upotrebom konvencionalnih tehnika, na primer, hromatografije i frakcione kristalizacije. Konvencionalne tehnike za pripremu/izolaciju pojedinačnih enantiomera uključuju hiralnu sintezu iz odgovarajućeg optički čistog prekursora ili razdvajanje racemata (ili racemata soli ili derivata) upotrebom, na primer, hiralne tečne hromatografije visokog pritiska (HPLC). Kada ovde opisana jedinjenja sadrže olefinske dvostruke veze ili druge centre geometrijske asimetrije, i osim ako nije drugačije naznačeno, podrazumeva se da jedinjenja uključuju i E i Z geometrijske izomere. Isto tako, svi tautomerni oblici su takođe namenjeni da budu uključeni.

[0074] Primeri izvođenja ovog pronalaska obuhvataju sve vrste rotamera i konformaciono ograničenih stanja jedinjenja pronalaska. Uključeni su i atropizomeri, koji su stereoizomeri koji nastaju zbog ometane rotacije oko jedne veze, gde razlike u energiji usled sterične deformacije ili drugih faktora stvaraju barijeru za rotaciju koja je dovoljno visoka da omogući izolaciju pojedinačnih konformera. Kao primer, određena jedinjenja prema pronalasku mogu postojati kao smeše atropizomera ili prečišćena ili obogaćena za prisustvo jednog atropizomera.

[0075] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja strukture (I) su smeša enantiomera ili diastereomera. U drugim primerima izvođenja, jedinjenja strukture (I) su u suštini jedan enantiomer ili diastereomer.

[0076] „Tautomer“ se odnosi na pomeranje protona sa jednog atoma molekula na drugi atom istog molekula. Primeri izvođenja stoga uključuju tautomere otkrivenih jedinjenja.

[0077] Protokol hemijskog imenovanja i strukturni dijagrami koji se ovde koriste su modifikovani oblik I.U.P.A.C. sistema nomenklature, koristeći softverski program ACD/Name Version 9.07 i/ili ChemDraw Profesional Version 17.0.0.206 softverski program za imenovanje (CambridgeSoft). Za složena hemijska imena koja se ovde koriste, grupa supstituenata se obično imenuje ispred grupe za koju se vezuje. Na primer, ciklopropiletil sadrži etilni osnov sa ciklopropil supstituentom. Osim kao što je opisano u nastavku, sve veze su identifikovane u dijagramima hemijske strukture ovde, osim za sve veze na nekim atomima ugljenika, za koje se pretpostavlja da su vezane za dovoljno atoma vodonika da se kompletira valenca.

Jedinjenja

[0078] Otkriće obezbeđuje jedinjenja uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomere i prolekove, koji su sposobni da inhibiraju NEK7 i/ili moduliraju aktivnost NLRP3 inflamazoma.

[0079] Primeri izvođenja ovog otkrića obezbeđuju jedinjenje koje ima sledeću strukturu (I):

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer ili prolek, gde:

A je C6-C10aril, C3-C10cikloalkil, 3-10 -člani heterociklil ili 5-6 -člani monociklični heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<6>;

Y je CHOH ili NH;

R<1>je H ili C1-C6alkil;

R<2>je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-8 -člani heterociklil ili 5- ili 6-člani heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, hidroksil, cijano, aminil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi i 3-8 -člani heterociklil;

R<3>je H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C8cikloalkil, 3- do 8-člani heterociklil ili 5- ili 6-člani heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, hidroksil, cijano, aminil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil i C1-C6alkoksi;

R<4>je heteroaril izabran od sledećih: oksazolil, izoksazolil, 1, 2, 3-oksadiazolil, 1, 2, 4-oksadiazolil, 1, 2, 5-oksadiazolil, 1, 3, 4-oksadiazolil, 1, 2, 3-triazolil, 1, 2, 4-triazolil, tiazolil, izotiazolil, 1, 2, 3-tiadiazolil, 1, 2, 4-tiadiazolil, 1, 2, 5-tiadiazolil i 1, 3, 4-tiadiazolil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6cijanoalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C3-C8haloalkilcikloalkil, C3-C8aminilalkilcikloalkil, C3-C8alkilcikloalkil, 3- do 8-člani heterociklilalkil, 3- do 8-člani alkilheterociklilcikloalkil, 3- do 8-člani haloheterociklilalkil, i C3-C8halocikloalkil, ili njihove kombinacije;

R<5>je H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C8cikloalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C6-C10aril ili 5- ili 6--člani heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, hidroksil, cijano, aminil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil i C1-C6alkoksi; i

R<6>je, u svakom slučaju, nezavisno halo, C1-C6alkil, cijano, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6alkoksi, ili C1-C6haloalkil.

[0080] U nekim primerima izvođenja strukture (I):

Y je CHOH ili NH;

R<1>je H ili C1-C6alkil;

R<4>je heteroaril izabran od sledećih: oksazolil, izoksazolil, 1, 2, 3-oksadiazolil, 1, 2, 4-oksadiazolil, 1, 2, 5-oksadiazolil, 1, 3, 4-oksadiazolil, 1, 2, 3-triazolil, 1, 2, 4-triazolil, tiazolil, izotiazolil, 1, 2, 3-tiadiazolil, 1, 2, 4-tiadiazolil, 1, 2, 5-tiadiazolil i 1, 3, 4-tiadiazolil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil i C3-C8halocikloalkil;

R<5>je H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C8cikloalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C6-C10aril ili 5- ili 6-člani heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, hidroksil, cijano, aminil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil i C1-C6alkoksi; i

R<6>je, u svakom slučaju, nezavisno halo, C1-C6alkil, ili C1-C6haloalkil.

[0081] Neki specifičniji primeri izvođenja obezbeđuju jedinjenje koje ima sledeću strukturu (I):

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer ili prolek, u kome:

X je CH ili N;

Yje CHOH ili NH;

R<1>je H ili C1-C6alkil;

R<4>je heteroaril izabran od sledećih: oksazolil, izoksazolil, 1, 2, 3-oksadiazolil, 1, 2, 4-oksadiazolil, 1, 2, 5-oksadiazolil, 1, 3, 4-oksadiazolil, 1, 2, 3-triazolil, 1, 2, 4-triazolil, tiazolil, izotiazolil, 1, 2, 3-tiadiazolil, 1, 2, 4-tiadiazolil, 1, 2, 5-tiadiazolil i 1, 3, 4-tiadiazolil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6cijanoalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C3-C8haloalkilcikloalkil, C3-C8aminilalkilcikloalkil, C3-C8alkilcikloalkil, 3- do 8-člani heterociklilalkil, 3- do 8-člani alkilheterociklilcikloalkil, 3- do 8-člani haloheterociklilalkil, i C3-C8halocikloalkil;

R<6>je, u svakom slučaju, nezavisno halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, cijano, C1-C6hidroksilalkil ili C1-C6haloalkil.

[0082] U određenom primeru izvođenja, R<1>je H. U drugim primerima izvođenja, R<1>je C1-C6alkil, kao što je metil.

[0083] u jednom primeru izvođenja, obezbeđena su jedinjenja strukture (I), u kojima R<2>je granati C4-C6alkil, C3-C4cikloalkil, C3-C8heterociklil ili 5- ili 6-člani heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, hidroksil, cijano, aminil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi i 3- do 8-člani heterociklil.

[0084] U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena su jedinjenja strukture (I), u kojima R<2>je granati C4-C6alkil, C3-C4cikloalkil ili C3-C8heterociklil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, hidroksil, cijano, aminil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi and 3- do 8-člani heterociklil.

[0085] U specifičnim primerima izvođenja, R<2>je ciklopropil ili oksetanil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, hidroksil, cijano, aminil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi i 3- do 8-člani heterociklil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je ciklopropil. U drugim primerima izvođenja, R<2>je oksetanil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je nesupstituisani ciklopropil ili oksetanil.

[0086] U specifičnim primerima izvođenja, R<2>je ciklopropil, ciklobutil, pirolidinil, piperidinil, ili oksetanil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, hidroksil, cijano, aminil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi i 3- do 8-člani heterociklil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je ciklopropil. U drugim primerima izvođenja, R<2>je oksetanil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je nesupstituisani ciklopropil ili oksetanil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je N-metil supstituisani pirolidinil. U određenim specifičnim primerima izvođenja, R<2>je nesupstituisani ciklobutil.

[0087] U različitim primerima izvođenja, R<2>je granati C4-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, hidroksil, cijano, aminil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi i 3- do 8-člani heterociklil. Na primer, u nekim primerima izvođenja R<2>je 2-metilpropil izborno supstituisan sa hidroksil.

[0088] U specifičnijim primerima izvođenja, R<2>ima jednu od sledećih struktura:

[0089] U nekim specifičnim primerima izvođenja, R<2>ima jednu od sledećih struktura:

[0090] U drugim primerima izvođenja, R<3>je H. U drugim primerima izvođenja, R<3>je C1-C6alkil, kao što je metil.

[0091] U bilo kom od gore navedenih primera izvođenja, R<4>je oksazolil, izoksazolil, 1, 2, 3-oksadiazolil ili 1, 3, 4-oksadiazolil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6cijanoalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C3-C8haloalkilcikloalkil, C3-C8aminilalkilcikloalkil, C3-C8alkilcikloalkil, 3- do 8-člani heterociklilalkil, 3- do 8-člani alkilheterociklilcikloalkil, 3- do 8-člani haloheterociklilalkil i C3-C8halocikloalkil, i njihove kombinacije. Na primer, u određenim primerima izvođenja, R<4>je izoksazolil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil i C3-C8halocikloalkil. U dodatnim specifičnim primerima izvođenja, R<4>je supstituisan sa C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil ili C3-C8halocikloalkil.

[0092] U određenim primerima izvođenja, R<4>je oksazolil, izoksazolil, 1, 2, 3-oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,4-triazolil ili 1, 3, 4-oksadiazolil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6cijanoalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C3-C8haloalkilcikloalkil, C3-C8aminilalkilcikloalkil, C3-C8alkilcikloalkil, 3- do 8-člani heterociklilalkil, 3- do 8-člani alkilheterociklilcikloalkil, 3- do 8-člani haloheterociklilalkil i C3-C8halocikloalkil, i njihove kombinacije.

[0093] U određenim primerima izvođenja, R<4>je izoksazolil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6cijanoalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C3-C8haloalkilcikloalkil, C3-C8aminilalkilcikloalkil, C3-C8alkilcikloalkil, 3- do 8-člani heterociklilalkil, 3- do 8-člani alkilheterociklilcikloalkil, 3- do 8-člani haloheterociklilalkil i C3-C8halocikloalkil, i njihove kombinacije.

[0094] U određenim primerima izvođenja, R<4>je tiazolil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6cijanoalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C3-C8haloalkilcikloalkil, C3-C8aminilalkilcikloalkil, C3-C8alkilcikloalkil, 3- do 8-člani heterociklilalkil, 3- do 8-člani alkilheterociklilcikloalkil, 3- do 8-člani haloheterociklilalkil i C3-C8halocikloalkil, i njihove kombinacije.

[0095] U određenim primerima izvođenja, R<4>je izotiazolil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6cijanoalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C3-C8haloalkilcikloalkil, C3-C8aminilalkilcikloalkil, C3-C8alkilcikloalkil, 3- do 8-člani heterociklilalkil, 3- do 8-člani alkilheterociklilcikloalkil, 3- do 8-člani haloheterociklilalkil, i C3-C8halocikloalkil, i njihove kombinacije.

[0096] U određenim primerima izvođenja, R<4>je 1,2,4-tiadiazolil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6cijanoalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C3-C8haloalkilcikloalkil, C3-C8aminilalkilcikloalkil, C3-C8alkilcikloalkil, 3- do 8-člani heterociklilalkil, 3- do 8-člani alkilheterociklilcikloalkil, 3- do 8-člani haloheterociklilalkil, i C3-C8halocikloalkil, i njihove kombinacije.

[0097] U određenim primerima izvođenja, R<4>je 1,3,4-tiadiazolil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6cijanoalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C3-C8haloalkilcikloalkil, C3-C8aminilalkilcikloalkil, C3-C8alkilcikloalkil, 3- do 8-člani heterociklilalkil, 3- do 8-člani alkilheterociklilcikloalkil, 3- do 8-člani haloheterociklilalkil, i C3-C8halocikloalkil, i njihove kombinacije.

[0098] U određenim primerima izvođenja, R<4>je 1,2,4-triazolil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6cijanoalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C3-C8haloalkilcikloalkil, C3-C8aminilalkilcikloalkil, C3-C8alkilcikloalkil, 3- do 8-člani heterociklilalkil, 3- do 8-člani alkilheterociklilcikloalkil, 3- do 8-člani haloheterociklilalkil, i C3-C8halocikloalkil, i njihove kombinacije.

[0099] U određenim primerima izvođenja, R<4>je 1, 3, 4-oksadiazolil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, 3- do 8-člani heterociklil i C3-C8halocikloalkil, ili njihove kombinacije.

[0100] U određenim primerima izvođenja, R<4>je supstituisan sa C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6cijanoalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C3-C8haloalkilcikloalkil, C3-C8aminilalkilcikloalkil, C3-C8alkilcikloalkil, 3- do 8-člani heterociklilalkil, 3- do 8-člani alkilheterociklilcikloalkil, 3- do 8-člani haloheterociklilalkil, i C3-C8halocikloalkil, i njihove kombinacije.

[0101] U različitim primerima izvođenja, R<4>ima jednu od sledećih struktura:

[0102] U drugim različitim primerima izvođenja, R<4>ima jednu od sledećih struktura:

[0103] U drugim različitim primerima izvođenja, R<4>ima jednu od sledećih struktura:

[0104] U određenim specifičnim primerima izvođenja, R<2>je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-8 -člani heterociklil ili 5- ili 6-člani heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, hidroksil, cijano, aminil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi i 3-8 -člani heterociklil; i

R<4>ima jednu od sledećih struktura:

[0105] U određenim specifičnim primerima izvođenja, R<2>je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-8 -člani heterociklil ili 5- ili 6-člani heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, hidroksil, cijano, aminil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi i 3-8 -člani heterociklil; i

R<4>ima jednu od sledećih struktura:

[0106] U specifičnijim primerima izvođenja, R<2>je C1-C6alkil supstituisan sa hidroksil ili C1-C6alkoksi. U nekim primerima izvođenja, R<2>ima jednu od sledećih struktura:

[0107] U drugim primerima izvođenja, R<5>je H. U drugim primerima izvođenja, R<5>je C1-C6alkil, kao što je metil.

[0108] U određenim primerima izvođenja, Y je C(H)(OH). U drugim primerima izvođenja, Y je NH.

[0109] U različitim primerima izvođenja, A je C6-C10aril, C3-C10cikloalkil ili 5-6 -člani monociklični heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<6>. Razume da je A dvovalentni radikal.

[0110] U određenim primerima izvođenja, A je dvovalentan izborno supstituisani C6-10aril. U određenim primerima izvođenja, A je dvovalentan izborno supstituisani 3-8 -člani zasićeni ili delimično nezasićeni karbociklični prsten. U određenim primerima izvođenja, A je dvovalentan izborno supstituisani 3-10 -člani heterocikličan prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora. U određenim primerima izvođenja, A je dvovalentan izborno supstituisani 5-6 -člani monociklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora.

[0111] U određenim primerima izvođenja, A je dvovalentna grupa izabrana od sledećih: fenil, piridinil, cikloheksil, i cikloheksenil; od kojih je svaki izborno supstituisan. U drugim primerima izvođenja, A je fenil. U različitim primerima izvođenja, A je zasićeni ili nezasićeni cikloheksil. U još primera izvođenja, A je piridinil.

[0112] U određenim primerima izvođenja, A je pirimidinil, koji je izborno supstituisan.

[0113] U bilo kom od gore navedenih primera izvođenja, A je nesupstituisan. U različitim od gore navednih primera izvođenja, A je supstituisan sa jednim ili više R<6>. Na primer, u nekim primerima izvođenja R<6>je halo. U nekim primerima izvođenja, R<6>je hloro ili fluoro. U drugim primerima izvođenja, R<6>je fluoro.

[0114] U nekim primerima izvođenja, R<6>je C1-C6hidroksilalkil. U nekim primerima izvođenja, C1-C6hidroksilalkil je -CH2CH2OH. U drugim primerima izvođenja, R<6>je cijano. U nekim primerima izvođenja, R<6>je C1-C6alkoksi. U specifičnijim primerima izvođenja, C1-C6alkoksi je metoksi.

[0115] U određenim primerima izvođenja, A je dvovalentna grupa izabrana od sledećih: fenil, naftil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, adamantil, ciklooktil, [3.3.0]biciklooktanil, [4.3.0]biciklononanil, [4.4.0]biciklodekanil, [2.2.2]biciklooktanil, fluorenil, indanil, tetrahidronaftil, akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, NH-karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, dekahidrohinolinil, ditiazinil, tetrahidrofuranil, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3-indolil, izoindolinil, izoindolenil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil, izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil;- 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2-pirolil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, oksetanil, azetidinil, i ksantenil; od kojih je svaki izborno supstituisan.

[0116] U specifičnim primerima izvođenja, A ima jednu od sledećih struktura:

[0117] U nekim specifičnim primerima izvođenja, A ima jednu od sledećih struktura:

[0118] U nekim specifičnim primerima izvođenja, A ima jednu od sledećih struktura:

[0119] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje ima sledeću strukturu (IA):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili prolek, u kojima:

R<2a>je C1-C6alkil ili C3-C8cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, hidroksil, cijano, aminil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi i 3-8 -člani heterociklil;

R<4a>je izoksazolil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil ili C3-C8haloalkilcikloalkil.

[0120] U specifičnijim primerima izvođenja, R<2a>je granati C1-C6alkil supstituisan sa hidroksil. U nekim primerima izvođenja, R<2a>je C3-C8cikloalkil. U specifičnijim primerima izvođenja, R<2a>ima jednu od sledećih struktura:

[0121] U određenim primerima izvođenja, R<4a>je izoksazolil supstituisan sa C3-C8haloalkilcikloalkil. U nekim primerima izvođenja, R<4a>je C3-C8fluoroalkilcikloalkil. U specifičnijim primerima izvođenja, R<4a>je fluoroalkilciklopropil ili fluoroalkilciklobutil. U specifičnijim primerima izvođenja, R<4a>ima jednu od sledećih struktura:

[0122] U nekim primerima izvođenja, X je CH. U nekim specifičnijim primerima izvođenja, jedinjenje ima sledeću strukturu

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili prolek, u kome:

X je CH ili N;

Y je CHOH ili NH;

R<1>je H ili C1-C6alkil;

[0123] U određenom primeru izvođenja, jedinjenje strukture (I) je modulator NLRP3 inflamazoma.

[0124] U specifičnom primeru izvođenja, jedinjenje strukture (I) je inhibitor NEK7 u pacijentu ili u biološkom uzorku.

[0125] Jedinjenja obezbeđena pronalaskom imaju jednu od struktura navedenih u Tabeli 1 u daljem tekstu, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, ili stereoizomer. Jedinjenja u tabeli 1 su pripremljena kao što je opisano u Primerima ili postupcima poznatim u tehnici i analiziranim pomoću masene spektrometrije i/ili<1>H NMR.

Tabela 1 Rreprezentativna jedinjenja strukture (I)

[0126] Podrazumeva se da su u ovom opisu kombinacije supstituenata i/ili promenljivih prikazanih formula dozvoljene samo ako takvi doprinosi rezultiraju stabilnim jedinjenjima.

[0127] U dodatnom primeru izvođenja, različita jedinjenja prema pronalasku koja postoje u obliku slobodne baze ili kiseline mogu se konvertovati u njihove farmaceutski prihvatljive soli tretmanom sa odgovarajućom neorganskom ili organskom bazom ili kiselinom postupcima poznatim stručnjacima. Soli jedinjenja prema pronalasku mogu se konvertovati u njihov oblik slobodne baze ili kiseline standardnim tehnikama.

[0128] Postupci za proizvodnju ovde opisanih jedinjenja su dati u nastavku. Generalno, početne komponente se mogu dobiti iz izvora kao što su Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI i Fluorochem USA, itd. ili sintetisane prema izvorima poznatim stručnjacima (videti, za primer, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)) ili pripremljene kao što je ovde opisano.

[0129] Sledeće opšte reakcione šeme ilustruju primere pronalaska jedinjenja strukture (I):

ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, stereoizomera ili prolekova, gde svaki od A, X, Y, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su kao što su definisani u nastavku.

Opšta reakciona šema 1

[0130] Sledeća opšta reakciona šema, gde X<1>i X<2>su nezavisno halogeni, i X, R<1>, R<2>, R<3>i A imaju ovde opisana značenja, ilustruje primere postupaka za pripremu aminskog intermedijera D:

[0131] Kao što je prikazano u opštoj reakcionoj šemi 1, alkilovanje pirimidin/piridin pirola (tj. Intermedijera A) sa cikloalkil boronatom ili odgovarajućim elektrofilom u prisustvu baze daje intermedijer B. Ovaj prekursor se tretira sa amonijum hidroksidom da bi se formirao pirolopirimidin derivat piridin-4-amina Intermedijer C. Dobijeni intermedijer C se zatim može podvrgnuti arilaciji katalizovanoj paladijumom da bi se formirao Intermedijer D.

Šema opšte reakcije 2

[0132] Sledeća opšta reakciona šema ilustruje primere postupaka za pripremu karbamatnog intermedijera E:

[0133] Kao što je prikazano u opštoj reakcionoj šemi 2, intermedijer E se može pripremiti u prisustvu baze reakcijom fenil hloroformata i naznačenog heteroaril amina (analog R<4>supstituisan aminom). Opšta reakciona šema 2 prikazuje pripremu jedinjenja u kojima R<5>je H; međutim, jedinjenja u kojima je R<5>različit od H mogu se pripremiti sličnim postupcima ubacivanjem R<5>nakon pripreme intermedijera E, ili upotrebom odgovarajuće supstituisanog heteroaril amina.

Opšta reakciona šema 3

[0134] Sledeća opšta reakciona šema ilustruje primere postupaka za pripremu jedinjenja strukture (I):

[0135] Intermedijer D i Intermedijer E se tretiraju sa bazom (npr., trimetilaminom, DIPEA, DMAP i slično) u THF da bi se dobila jedinjenja strukture (I).

Opšta reakciona šema 4

[0136] Sledeća opšta reakciona šema ilustruje primere postupaka za pripremu jedinjenja strukture (I):

[0137] Intermedijer D reaguje sa fenil karbonohloridatom prikazanim pod odgovarajućim uslovima da bi se dobio Intermedijer E. Intermedijer E je zatim spojen sa aminom upotrebom pogodne baze (npr. trimetilamin, DIPEA, DMAP i slično) u THF da bi se dobila jedinjenja strukture (I).

[0138] Bilo koja od gornjih reakcionih šema može biti modifikovana u bilo kom koraku da bi se dodao i/ili modifikovao supstituent, može se dodati ili modifikovati prema potrebi tokom bilo koje faze ukupne sinteze željenih jedinjenja.

[0139] Stručnjacima će takođe biti jasno da u postupcima za dobijanje jedinjenja opisanih ovde, funkcionalne grupe intermedijernih jedinjenja možda treba da budu zaštićene odgovarajućim zaštitnim grupama. Takve funkcionalne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, hidroksi, amino, merkapto i karboksilnu kiselinu. Pogodne zaštitne grupe za hidroksi uključuju trialkilsilil ili diarilalkilsilil (na primer, t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil ili trimetilsilil), tetrahidropiranil, benzil i slično. Pogodne zaštitne grupe za amino, amidino i guanidino uključuju t-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i slično. Pogodne zaštitne grupe za merkapto uključuju -C(O)-R" (gde R" je alkil, aril ili arilalkil), p-metoksibenzil, tritil i slično. Pogodne zaštitne grupe za karboksilnu kiselinu uključuju alkil, aril ili arilalkil estre. Zaštitne grupe se izborno dodaju ili uklanjaju u skladu sa standardnim tehnikama, koje su poznate stručnjaku u ovoj oblasti i kao što su ovde opisane. Upotreba zaštitnih grupa je detaljno opisana u Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. Kao što bi stručnjaku u ovoj oblasti bilo jasno, zaštitna grupa može takođe biti polimerna smola kao što je Wang smola, Rink smola ili 2-hlorotritil-hlorid smola.

[0140] Stručnjacima će to takođe biti jasno, iako takvi zaštićeni derivati jedinjenja iz ovog otkrića možda nemaju farmakološku aktivnost kao takve, oni se mogu primenjivati na sisara i nakon toga metabolisati u telu da formiraju jedinjenja iz ovog otkrića koja su farmakološki aktivna. Stoga se takvi derivati mogu opisati kao "prolekovi".

Farmaceutske kompozicije

[0141] Drugi primeri izvođenja su usmereni na farmaceutske kompozicije. Farmaceutska kompozicija sadrži bilo koje (ili više) od navedenih jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je formulisana za oralnu primenu. U drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je formulisana za injekcije. U još više primera izvođenja, farmaceutske kompozicije sadrže jedinjenje kako je ovde otkriveno i dodatno terapeutsko sredstvo (npr., sredstvo protiv kancera). Neograničavajući primeri takvih terapeutskih sredstava su opisani u nastavku.

[0142] Pogodni načini primene uključuju, ali nisu ograničeni na, oralnu, intravensku, rektalnu, aerosolnu, parenteralnu, oftalmičku, plućnu, transmukoznu, transdermalnu, vaginalnu, otičku, nazalnu i lokalnu primenu. Pored toga, samo kao primer, parenteralna isporuka uključuje intramuskularne, subkutane, intravenske, intramedularne injekcije, kao i intratekalne, direktne intraventrikularne, intraperitonealne, intralimfatičke i intranazalne injekcije.

[0143] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano se primenjuje na lokalni, a ne sistemski način, na primer, putem injekcije jedinjenja direktno u organ, često u depo preparatu ili formulaciji sa produženim oslobađanjem. U specifičnim primerima izvođenja, formulacije dugog dejstva se primenjuju implantacijom (na primer subkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Pored toga, u drugim primerima izvođenja, jedinjenje se isporučuje u ciljanom sistemu za isporuku leka, na primer, u lipozomu obloženom antitelom specifičnim za organ. U takvim primerima izvođenja, lipozomi su usmereni na organ i selektivno ih organ preuzima. U drugim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano je obezbeđeno u obliku formulacije za brzo oslobađanje, u obliku formulacije sa produženim oslobađanjem, ili u obliku formulacije sa srednjim oslobađanjem. U drugim primerima izvođenja, ovde opisano jedinjenje se primenjuje lokalno.

[0144] U postupcima za lečenje koje se pominju u ovom pronalasku, efikasna količina najmanje jednog jedinjenja strukture (I) se primenjuje na subjekta koji pati ili ima dijagnozu takve bolesti, poremećaja ili zdravstvenog stanja. Efikasne količine ili doze se mogu utvrditi postupcima kao što su modelovanje, studije o eskalaciji doze ili klinička ispitivanja, npr., način ili put primene ili isporuke leka, farmakokinetika agensa, ozbiljnost i tok bolesti, poremećaja ili stanja, prethodna ili tekuća terapija subjekta, zdravstveno stanje subjekta i odgovor na lekove, i procena nadležnog lekara.

[0145] Jedinjenja prema pronalasku su efikasna u širokom opsegu doza. Na primer, u lečenju odraslih ljudi, doze od 10 do 5000 mg, od 100 do 5000 mg, od 1000 mg do 4000 mg dnevno i od 1000 do 3000 mg dnevno su primeri doza koje se koriste u nekim primerima izvođenja. Tačna doza će zavisiti od puta primene, oblika u kome se jedinjenje primenjuje, subjekta koji se leči, telesne težine subjekta koji se leči, i preferencija i iskustva nadležnog lekara.

[0146] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku se primenjuju u jednoj dozi. Tipično, takva primena će biti injekcijom, npr. intravenska injekcija, kako bi se sredstvo brzo uvelo. Međutim, po potrebi se koriste i drugi putevi. Jedna doza jedinjenja prema pronalasku takođe može da se koristi za lečenje akutnog stanja.

[0147] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku se primenjuju u više doza. U nekim primerima izvođenja, doziranje je oko jednom, dva puta, tri puta, četiri puta, pet puta, šest puta ili više od šest puta dnevno. U drugim primerima izvođenja, doziranje je otprilike jednom mesečno, jednom u dve nedelje, jednom nedeljno ili jednom svakog drugog dana. U još jednom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku i drugo sredstvo (npr. sredstvo protiv kancera) se primenjuju zajedno oko jednom dnevno do oko 6 puta dnevno. U sledećem primeru izvođenja, primena jedinjenja prema pronalasku i sredstva se nastavlja manje od oko 7 dana. U još jednom primeru izvođenja primena se nastavlja više od oko 6, 10, 14, 28 dana, dva meseca, šest meseci ili godinu dana. U nekim slučajevima, kontinuirano doziranje se postiže i održava koliko god je potrebno.

[0148] Primena jedinjenja prema pronalasku može da se nastavi koliko god je potrebno. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku se primenjuju više od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 ili 28 dana. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja iz ovog otkrića se primenjuju manje od 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ili 1 dan. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku se primenjuju hronično na stalnoj osnovi, npr., za lečenje hroničnih efekata.

[0149] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku se primenjuju u pojedinačnim oblicima doze. U struci je poznato da je zbog intersubjektne varijabilnosti u farmakokinetici jedinjenja neophodna individualizacija režima doziranja za optimalnu terapiju.

[0150] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja su formulisana u farmaceutske kompozicije. U specifičnim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije su formulisane na konvencionalni način upotrebom jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača koji sadrže ekscipijense i pomoćne supstance koje olakšavaju obradu otkrivenih jedinjenja u preparate koji se mogu farmaceutski koristiti. Odgovarajuća formulacija zavisi od izabranog načina primene. Bilo koja farmaceutski prihvatljiva tehnika, nosači i ekscipijensi se koriste kao pogodni za formulisanje ovde opisanih farmaceutskih kompozicija: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; i Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).

[0151] Ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja strukture (I), i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0152] Ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja izabranih od jedinjenja strukture (I) i farmaceutski prihvatljivog(ih) razblaživača, ekscipijensa(ekscipijenasa) i nosača. U određenim primerima izvođenja, opisana jedinjenja se primenjuju kao farmaceutske kompozicije u kojima je jedno ili više jedinjenja izabranih od jedinjenja strukture (I) pomešano sa drugim aktivnim sastojcima, kao u kombinovanoj terapiji. Ovde su obuhvaćene sve kombinacije aktivnih sastojaka izložene u odeljku kombinovane terapije ispod i u celom ovom opisu. U specifičnim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije uključuju jedno ili više jedinjenja strukture (I).

[0153] U određenom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije jedinjenja strukture (I) su modulatori NLRP3 inflamazoma.

[0154] U specifičnom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije jedinjenja strukture (I) inhibiraju NEK7 kada se primenjuju na pacijenta ili biološki uzorak.

[0155] Farmaceutska kompozicija, kako se ovde koristi, odnosi se na smešu jednog ili više jedinjenja izabranih od jedinjenja strukture (I) sa drugim hemijskim komponentama, kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači, disperziona sredstva, sredstva za suspendovanje, sredstva za zgušnjavanje i/ili pomoćne supstance. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija olakšava primenu jedinjenja na organizam. U nekim primerima izvođenja, terapeutski efikasne količine jednog ili više jedinjenja izabranih od jedinjenja strukture (I) ovde datih, primenjuju se u farmaceutskoj kompoziciji na sisara koji ima bolest, poremećaj ili zdravstveno stanje koje treba lečiti. U specifičnim primerima izvođenja, sisar je čovek. U određenim primerima izvođenja, terapeutski efikasne količine variraju u zavisnosti od težine bolesti, starosti i relativnog zdravlja subjekta, jačine korišćenog jedinjenja i drugih faktora. Ovde opisana jedinjenja se koriste pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava kao komponente smeša.

[0156] U jednom primeru izvođenja, jedno ili više jedinjenja izabranih od jedinjenja strukture (I) su formulisani u vodenim rastvorima. U specifičnim primerima izvođenja, vodeni rastvor je izabran od, samo kao primer, fiziološki kompatibilnog pufera, kao što je Hankov rastvor, Ringerov rastvor ili fiziološki rastvor. U drugim primerima izvođenja, jedno ili više jedinjenja izabranih od jedinjenja strukture (I) su formulisani za transmukoznu primenu. U specifičnim primerima izvođenja, transmukozne formulacije uključuju penetrante koji su odgovarajući za barijeru kroz koju se vrši prodiranje. U drugim primerima izvođenja gde su jedinjenja koja su ovde opisana formulisana za druge parenteralne injekcije, odgovarajuće formulacije uključuju vodene ili nevodene rastvore. U specifičnim primerima izvođenja, takvi rastvori uključuju fiziološki kompatibilne pufere i/ili ekscipijense.

[0157] U sledećem primeru izvođenja, ovde opisana jedinjenja su formulisana za oralnu primenu. Ovde opisana jedinjenja su formulisana kombinovanjem aktivnih jedinjenja sa, npr., farmaceutski prihvatljivim nosačima ili ekscipijensima. U različitim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana su formulisana u oralnim doznim oblicima koji uključuju, samo kao primer, tablete, prahove, pilule, dražeje, kapsule, tečnosti, gelove, sirupe, eliksire, suspenzije i slično.

[0158] U određenim primerima izvođenja, farmaceutski preparati za oralnu upotrebu se dobijaju mešanjem jednog ili više čvrstih ekscipijenasa sa jednim ili više ovde opisanih jedinjenja, izborno mlevenjem dobijene smeše i obradom smeše granula, nakon dodavanja odgovarajućih pomoćnih supstanci, ako se želi, da bi se dobile jezgra tableta ili dražeja. Pogodni ekscipijensi su, posebno, punioci kao što su šećeri, uključujući laktozu, saharozu, manitol ili sorbitol; preparati celuloze kao što su: na primer, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob, želatin, tragakant gume, metilceluloza, mikrokristalna celuloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza; ili drugi kao što su: polivinilpirolidon (PVP ili povidon) ili kalcijum fosfat. U specifičnim primerima izvođenja, sredstva za raspadanje se izborno dodaju. Sredstva za raspadanje obuhvataju, samo kao primer, unakrsno-vezanu kroskarmelozu natrijum, polivinilpirolidon, agar ili alginsku kiselinu ili njihovu so kao što je natrijum alginat.

[0159] U jednom primeru izvođenja, oblici za doziranje, kao što su jezgra dražeja i tablete, imaju jedan ili više pogodnih omotača. U specifičnim primerima izvođenja, koncentrovani rastvori šećera se koriste za oblaganje doznog oblika. Rastvori šećera izborno sadrže dodatne komponente, kao što su samo kao primer, guma arabika, talk, polivinilpirolidon, karbopol gel, polietilen glikol i/ili titanijum dioksid, rastvori lakova i pogodni organski rastvarači ili smeše rastvarača. Boje i/ili pigmenti se takođe izborno dodaju omotačima u svrhu identifikacije.

Dodatno, boje i/ili pigmenti se izborno koriste za karakterizaciju različitih kombinacija doza aktivnog jedinjenja.

[0160] U određenim primerima izvođenja, terapeutski efikasne količine najmanje jednog od ovde opisanih jedinjenja su formulisane u druge oralne dozne oblike. Oralni dozni oblici obuhvataju „push-fit“ kapsule napravljene od želatina, kao i meke, zatvorene kapsule napravljene od želatina i plastifikatora, kao što su glicerol ili sorbitol. U specifičnim primerima izvođenja, „push-fit“ kapsule sadrže aktivne sastojke u smeši sa jednim ili više punilaca. Punioci uključuju, samo kao primer, laktozu, vezujuća sredstva kao što je skrob, i/ili lubrikante kao što su talk ili magnezijum stearat i, izborno, stabilizatore. U drugim primerima izvođenja, meke kapsule sadrže jedno ili više aktivnih jedinjenja koja su rastvorena ili suspendovana u odgovarajućoj tečnosti. Pogodne tečnosti uključuju, samo kao primer, jedno ili više masnih ulja, tečni parafin ili tečni polietilen glikol. Pored toga, izborno se dodaju stabilizatori.

[0161] U drugim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja su formulisana za parenteralnu injekciju, uključujući formulacije pogodne za bolus injekciju ili kontinuiranu infuziju. U specifičnim primerima izvođenja, formulacije za injekcije su predstavljene u jediničnom doznom obliku (npr., u ampulama) ili u višedoznim kontejnerima. Konzervansi se, izborno, dodaju formulacijama za injekcije. U drugim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije su formulisane u obliku pogodnom za parenteralnu injekciju kao sterilne suspenzije, rastvori ili emulzije u uljanim ili vodenim nosačima. Formulacije za parenteralne injekcije izborno sadrže sredstva za formulaciju kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju. U specifičnim primerima izvođenja, farmaceutske formulacije za parenteralnu primenu uključuju vodene rastvore aktivnih jedinjenja u obliku rastvorljivom u vodi. U dodatnim primerima izvođenja, suspenzije jednog ili više jedinjenja izabranih od jedinjenja strukture (I) se pripremaju kao odgovarajuće uljane suspenzije za injekcije. Pogodni lipofilni rastvarači ili nosači za upotrebu u ovde opisanim farmaceutskim kompozicijama uključuju, samo kao primer, masna ulja kao što je susamovo ulje, ili sintetičke estre masnih kiselina, kao što su etil oleat ili trigliceridi, ili lipozomi. U određenim specifičnim primerima izvođenja, vodene suspenzije za injekcije sadrže supstance koje povećavaju viskozitet suspenzije, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol ili dekstran. Izborno, suspenzija sadrži odgovarajuće stabilizatore ili sredstva koja povećavaju rastvorljivost jedinjenja da bi se omogućilo pripremanje visoko koncentrovanih rastvora. Alternativno, u drugim primerima izvođenja, aktivni sastojak je u obliku praha za konstituisanje sa odgovarajućim vehikulumom, npr. sterilna voda bez pirogena, pre upotrebe.

[0162] Farmaceutske kompozicije uključuju najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens, i jedno ili više jedinjenja izabranih od jedinjenja strukture (I), opisanih ovde kao aktivni sastojak. Aktivni sastojak je u obliku slobodne kiseline ili slobodne baze, ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Pored toga, postupci i farmaceutske kompozicije opisane ovde uključuju upotrebu N-oksida, kristalnih oblika (takođe poznatih kao polimorfi), kao i aktivnih metabolita ovih jedinjenja koji imaju istu vrstu aktivnosti. Svi tautomeri ovde opisanih jedinjenja su uključeni u obim ovde predstavljenih jedinjenja. Dodatno, ovde opisana jedinjenja obuhvataju nesolvatirane kao i solvatirane oblike sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično. Takođe se smatra da su rastvoreni oblici ovde predstavljenih jedinjenja ovde otkriveni. Pored toga, farmaceutske kompozicije izborno uključuju druga medicinska ili farmaceutska sredstva, nosače, ađuvanse, kao što su sredstva za konzerviranje, stabilizaciju, vlaženje ili emulgovanje, stimulatori rastvora, soli za regulisanje osmotskog pritiska, pufere i/ili druge terapeutski vredne supstance.

[0163] Postupci za pripremu kompozicija koje sadrže ovde opisana jedinjenja uključuju formulisanje jedinjenja sa jednim ili više inertnih, farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili nosača da bi se formirala čvrsta, polučvrsta ili tečna kompozicija. Čvrste kompozicije uključuju, ali nisu ograničene na, prahove, tablete, disperzibilne granule, kapsule, kapsule i supozitorije. Tečne kompozicije obuhvataju rastvore u kojima je jedinjenje rastvoreno, emulzije koje sadrže jedinjenje, ili rastvor koji sadrži lipozome, micele ili nanočestice koji sadrže jedinjenje kao što je ovde otkriveno. Polučvrste kompozicije uključuju, ali nisu ograničene na, gelove, suspenzije i kreme. Oblici ovde opisanih farmaceutskih kompozicija uključuju tečne rastvore ili suspenzije, čvrste oblike pogodne za rastvor ili suspenziju u tečnosti pre upotrebe, ili kao emulzije. Ove kompozicije takođe izborno sadrže manje količine netoksičnih, pomoćnih supstanci, kao što su sredstva za vlaženje ili emulgatori, pH puferska sredstva i tako dalje.

[0164] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja izabranih od jedinjenja strukture (I) ilustrativno imaju oblik tečnosti gde su sredstva prisutna u rastvoru, u suspenziji ili u oba. Tipično, kada se kompozicija primenjuje kao suspenzija, prvi deo sredstva je prisutan u rastvoru, a drugi deo sredstva je prisutan u obliku čestica, u suspenziji u tečnom matriksu. U nekim primerima izvođenja, tečna kompozicija uključuje formulaciju gela. U drugim primerima izvođenja, tečna kompozicija je vodena.

[0165] U određenim primerima izvođenja, vodene suspenzije sadrže jedan ili više polimera kao sredstva za suspendovanje. Polimeri uključuju polimere rastvorljive u vodi kao što su celulozni polimeri, npr. hidroksipropil metilceluloza i polimeri nerastvorljivi u vodi kao što su unarskovezani polimeri koji sadrže karboksil. Određene farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane sadrže mukoadhezivni polimer, izabran na primer od karboksimetilceluloze, karbomera (polimera akrilne kiseline), poli(metilmetakrilata), poliakrilamida, polikarbofila, akrilne kiseline/butil akrilat alginata i tako dalje.

[0166] Farmaceutske kompozicije takođe, izborno, uključuju solubilizujuća sredstva koja pomažu u rastvorljivosti jednog ili više jedinjenja izabranih od jedinjenja strukture (I). Termin "solubizujuće sredstvo" generalno uključuje sredstva koji rezultiraju formiranjem micelarnog rastvora ili pravog rastvora sredstva. Određeni prihvatljivi nejonski surfaktanti, na primer polisorbat 80, su korisni kao sredstva za rastvaranje, kao i oftalmološki prihvatljivi glikoli, poliglikoli, npr. polietilen glikol 400 i glikol etri.

[0167] Pored toga, farmaceutske kompozicije izborno uključuju jedan ili više sredstava za podešavanje pH ili puferskih sredstava, uključujući kiseline kao što su sirćetna, borna, limunska, mlečna, fosforna i hlorovodonična kiselina; baze kao što su natrijum hidroksid, natrijum fosfat, natrijum borat, natrijum citrat, natrijum acetat, natrijum laktat i trishidroksimetilaminometan; i puferi kao što su citrat/dekstroza, natrijum bikarbonat i amonijum hlorid. Takve kiseline, baze i puferi su uključeni u količini koja je potrebna za održavanje pH kompozicije u prihvatljivom opsegu.

[0168] Kompozicije takođe, izborno, uključuju jednu ili više soli u količini koja je potrebna da se osmolalnost kompozicije dovede u prihvatljiv opseg. Takve soli uključuju one koje imaju natrijum, kalijum ili amonijum katjone i hlorid, citrat, askorbat, borat, fosfat, bikarbonat, sulfat, tiosulfat ili bisulfit anjone; pogodne soli uključuju natrijum hlorid, kalijum hlorid, natrijum tiosulfat, natrijum bisulfit i amonijum sulfat.

[0169] Druge farmaceutske kompozicije izborno uključuju jedan ili više konzervanasa za inhibiranje mikrobne aktivnosti. Pogodni konzervansi uključuju supstance koje sadrže živu kao što su merfen i tiomersal; stabilizovani hlor dioksid; i kvaternarna amonijum jedinjenja kao što su benzalkonijum hlorid, cetiltrimetilamonijum bromid i cetilpiridinijum hlorid.

[0170] Kompozicije mogu uključivati jedan ili više surfaktanata za poboljšanje fizičke stabilnosti ili za druge svrhe. Pogodni nejonski surfaktanti uključuju polioksietilen gliceride masnih kiselina i biljna ulja, npr. polioksietilen (60) hidrogenizovano ricinusovo ulje; i polioksietilen alkiletre i alkilfenil etre, npr. oktoksinol 10, oktoksinol 40.

[0171] Kompozicije mogu uključivati jedan ili više antioksidanata za poboljšanje hemijske stabilnosti gde je to potrebno. Pogodni antioksidansi uključuju, samo kao primer, askorbinsku kiselinu i natrijum metabisulfit.

[0172] U određenim primerima izvođenja, kompozicije vodene suspenzije su upakovane u kontejnere za jednokratnu dozu koji se ne mogu ponovo zatvoriti. Alternativno, koriste se kontejneri sa više doza koji se mogu ponovo zatvoriti, u kom slučaju je tipično uključiti konzervans u kompoziciju.

[0173] U alternativnim primerima izvođenja, koriste se drugi sistemi za isporuku hidrofobnih farmaceutskih jedinjenja. Lipozomi i emulzije su primeri sredstava za isporuku ili nosača koji su ovde korisni. U određenim primerima izvođenja, takođe se koriste organski rastvarači kao što je N-metilpirolidon. U dodatnim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja se isporučuju upotrebom sistema sa produženim oslobađanjem, kao što su polupropusni matriksi čvrstih hidrofobnih polimera koji sadrže terapeutsko sredstvo. Ovde su korisni različiti materijali sa produženim oslobađanjem. U nekim primerima izvođenja, kapsule sa produženim oslobađanjem oslobađaju jedinjenja nekoliko nedelja do preko 100 dana. U zavisnosti od hemijske prirode i biološke stabilnosti terapeutskog reagensa, primenjuju se dodatne strategije za stabilizaciju proteina.

[0174] U određenim primerima izvođenja, ovde opisane formulacije sadrže jedan ili više antioksidanata, sredstava za helatiranje metala, jedinjenja koja sadrže tiol i/ili drugih opštih stabilizatora. Primeri takvih stabilizatora uključuju, ali nisu ograničeni na: (a) oko 0.5% do oko 2% tež./v glicerola, (b) oko 0.1% to oko 1% tež./v metionina, (c) oko 0.1% do oko 2% tež./v monotioglicerola, (d) oko 1 mM do oko 10 mM EDTA, (e) oko 0.01% do oko 2% tež./v askorbinske kiseline, (f) 0.003% do oko 0.02% tež./v polisorbata 80, (g) 0.001% do oko 0.05% tež./v. polisorbata 20, (h) arginin, (i) heparin, (j) dekstran sulfat, (k) ciklodekstrine, (l) pentosan polisulfat i druge heparinoide, (m) dvovalentne katjone kao što su magnezijum i cink; ili (n) njihove kombinacije.

[0175] U nekim primerima izvođenja, koncentracija jednog ili više jedinjenja izabranih od jedinjenja strukture (I) obezbeđenih u farmaceutskim kompozicijama ovog otkrića je veća od 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, ili 0.0001% tež./tež., tež./v ili v/v.

[0176] U nekim primerima izvođenja, koncentracija jednog ili više jedinjenja izabranih od jedinjenja strukture (I) obezbeđenih u farmaceutskim kompozicijama ovog otkrića je u opsegu od približno 0.0001% do približno 50%, približno 0.001% do približno 40 %, približno 0.01% do približno 30%, približno 0.02% do približno 29%, približno 0.03% do približno 28%, približno 0.04% do približno 27%, približno 0.05% do približno 26%, približno 0.06% do približno 25%, približno 0.07% do približno 24%, približno 0.08% do približno 23%, približno 0.09% do približno 22%, približno 0.1% do približno 21%, približno 0.2% do približno 20%, približno 0.3% do približno 19%, približno 0.4% do približno 18%, približno 0.5% do približno 17%, približno 0.6% do približno 16%, približno 0.7% do približno 15%, približno 0.8% do približno 14%, približno 0.9% do približno 12%, približno 1% do približno 10% tež./tež., tež./v ili v/v.

[0177] U nekim primerima izvođenja, količina jednog ili više jedinjenja izabranih od jedinjenja strukture (I) obezbeđenih u farmaceutskim kompozicijama ovog otkrića je jednaka ili manja od 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, ili 0.0001 g.

[0178] U nekim primerima izvođenja, količina jednog ili više jedinjenja izabranih od jedinjenja strukture (I) obezbeđenih u farmaceutskim kompozicijama ovog otkrića je u opsegu od 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g, ili 1-3 g.

[0179] Materijali za pakovanje za upotrebu u pakovanju farmaceutskih kompozicija opisanih ovde uključuju one koji se nalaze u, npr. U.S. Pat. br.5,323,907, 5,052,558 i 5,033,252. Primeri farmaceutskih materijala za pakovanje uključuju, ali nisu ograničeni na, blister pakovanja, boce, epruvete, inhalatore, pumpe, kese, bočice, kontejnere, špriceve, boce i bilo koji materijal za pakovanje pogodan za izabranu formulaciju i predviđeni način primene i lečenja. Na primer, kontejner(i) uključuje jedno ili više jedinjenja opisanih ovde, izborno u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim sredstvo kao što je ovde otkriveno. Kontejner(i) izborno imaju sterilni pristupni otvor (na primer, kontejner je kesa za intravenski rastvor ili bočica sa čepom koji se može probiti iglom za hipodermičku injekciju). Takvi kompleti izborno sadrže jedinjenje sa identifikacionim opisom ili etiketom ili uputstvima koja se odnose na njegovu upotrebu u ovde opisanim postupcima.

[0180] Na primer, komplet obično uključuje jedan ili više dodatnih kontejnera, svaki sa jednim ili više različitih materijala (kao što su reagensi, izborno u koncentrovanom obliku, i/ili uređaji) poželjni sa komercijalnog i korisničkog stanovišta za upotrebu jedinjenja opisanog ovde. Neograničavajući primeri takvih materijala uključuju, ali bez ograničenja, pufere, razblaživače, filtere, igle, špriceve; etikete na nosaču, pakovanju, kontejneru, bočici i/ili epruveti sa spiskom sadržaja i/ili uputstva za upotrebu, kao i umetak pakovanja sa uputstvima za upotrebu. Skup uputstava će takođe obično biti uključen. Etiketa je izborno na ili povezana sa kontejnerom. Na primer, etiketa je na kontejneru kada su slova, brojevi ili drugi znakovi koji čine etiketu pričvršćeni, oblikovani ili urezani u sam kontejner, etiketa je povezana sa kontejnerom kada je prisutna u posudi ili nosaču koji takođe drži kontejner, npr. kao uložak u paketu. Pored toga, nalepnica se koristi da označi da se sadržaj koristi za određenu terapeutsku primenu. Pored toga, etiketa ukazuje na uputstva za upotrebu sadržaja, kao što su postupci opisane ovde. U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije su predstavljene u pakovanju ili uređaju za doziranje koji sadrži jedan ili više jediničnih doznih oblika koji sadrže jedinjenje dato ovde. Pakovanje, na primer, sadrži metalnu ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. Ili, pakovanje ili uređaj za doziranje je praćen uputstvima za primenu. Ili, pakovanje ili dozator je praćen obaveštenjem povezanim sa kontejnerom u obliku koji je propisala vladina agencija koja reguliše proizvodnju, upotrebu ili prodaju farmaceutskih proizvoda, a to obaveštenje odražava odobrenje agencije za oblik leka za ljudsku ili veterinarsku primenu. Takvo obaveštenje, na primer, je označavanje koje je odobrila Uprava za hranu i lekove SAD za lekove koji se izdaju na recept ili odobreni umetak proizvoda. U nekim primerima izvođenja, kompozicije koje sadrže ovde dato jedinjenje formulisano u kompatibilnom farmaceutskom nosaču se pripremaju, stavljaju u odgovarajući kontejner i obeležavaju za lečenje naznačenog stanja.

Postupci

[0181] Primeri izvođenja ovog otkrića su korisna kao modulatori inflamazoma NLRP3 preko inhibicije NEK7 kod vrste domaćina. Prema tome, jedinjenja strukture (I) su takođe korisna u lečenju stanja posredovanih efektorskim signalnim molekulima kao što su Il-β i IL-18.

[0182] Domaćin ili pacijent može pripadati bilo kojoj vrsti sisara, na primer vrsti primata, posebno ljudima; glodari, uključujući miševe, pacove i hrčke; zečevi; konji, krave, psi, mačke, itd. Životinjski modeli su od interesa za eksperimentalna istraživanja, pružajući model za lečenje humanih bolesti.

[0183] U jednom primeru izvođenja, ovo otkriće je korisno kao inhibitor mehanizma aktivacije inflamazoma NLRP3. Prema tome, jedinjenja strukture (I) su takođe korisna u lečenju stanja koja su rezultat te aktivacije kod vrste domaćina.

[0184] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja strukture (I) su korisna kao inhibitori interakcije NLRP3 (protein) -NEK7 (protein). Prema tome, jedinjenja su takođe korisna u lečenju stanja koja su rezultat asocijacije NLRP3-NEK7 kod vrste domaćina.

[0185] U određenim primeru izvođenja, jedinjenja strukture (I) su korisna u lečenju humanih stanja posredovanih efektorima izabranim iz grupe koja se sastoji od IL-β, IL-18 i kaspaze-1.

[0186] Primeri izvođenja pronalaska se takođe odnose na jedinjenja u skladu sa strukturom (I) i/ili njihove fiziološki prihvatljive soli za upotrebu u profilaktičkom ili terapijskom tretmanu i/ili praćenju bolesti koje su uzrokovane, posredovane i/ili modulisane aktivnošću inflamazoma NLRP3. Pored toga, primeri izvođenja pronalaska se odnose na upotrebu jedinjenja prema strukturi (I) i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli za proizvodnju leka za profilaktički ili terapeutski tretman i/ili praćenje bolesti koje su uzrokovane, posredovane i/ili modulirane aktivnošću inflamazoma NLRP3. U određenim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja prema strukturi I ili njegovih fiziološki prihvatljivih soli, za proizvodnju leka za profilaktički ili terapeutski tretman poremećaja posredovanog preko NLRP3.

[0187] U sledećem primeru izvođenja, ovo otkriće se odnosi na postupak lečenja inflamatornih bolesti ili stanja posredovanih preko inflamazoma NLRP3 primenom na pacijenta kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja strukture (I).

[0188] U određenim primeru izvođenja, bolesti koje se mogu lečiti jedinjenjem strukture (I) uključuju dijabetes tipa II, aterosklerozu, Alchajmerovu bolest, starenje, masnu jetru, metabolički sindrom, astmu, psorijazu, gojaznost, akutno i hronično oštećenje tkiva izazvano infekcijom, giht, artritis, enteritis, hepatitis, peritonitis, silikozu, opekotine kože izazvane UV zračenjem, kontaktnu preosetljivost, sepsu, kancer, neurodegenerativnu bolest, multiplu sklerozu i Muckle-Wells sindrom.

[0189] U nekim drugim primerima izvođenja, jedinjenja strukture (I) se koriste u postupcima za lečenje poremećaja ili bolesti izabranih od autoimunih, inflamatornih poremećaja, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih poremećaja, bakterijskih i virusnih infekcija, alergija, astme, pankreatitisa, insuficijencije višestrukih organa, bolesti bubrega, agregacije trombocita, transplantacije, pokretljivosti spermatozoida, nedostatka eritrocita, odbacivanja transplantata, povrede pluća, respiratorne bolesti, ishemijskih stanja i kancera. U nekim specifičnijim primerima izvođenja, jedinjenja strukture (I) se koriste u postupcima za lečenje mijelodisplastičnog sindroma (MDS).

[0190] U nekim primerima izvođenja, poremećaji povezani sa NEK7 koji se mogu lečiti jedinjenjem strukture (I) su izabrani od reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, osteoartritisa, sistemskog eritematoznog lupusa, lupus nefritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, osteoporoze, sistemske skleroze, multiple skleroze, psorijaze, dijabetesa tipa I, dijabetesa tipa II, inflamatorne bolesti creva (Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa), hiperimunoglobulinemije D i sindroma periodične groznice, periodičnih sindroma povezanih sa kriopirinom, Schnitzlerovog sindroma, sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa, Still-ove bolesti sa početkom u odraslom dobu, gihta, pseudogihta, SAPHO sindroma, Castelman-ove bolesti, sepse, šloga, ateroskleroze, celijačne bolesti, DIRA (nedostatak antagonista IL-l receptora), Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti i kancera.

[0191] Ovde su takođe uključeni postupci lečenja u kojima se najmanje jedno jedinjenje strukture (I) primenjuje u kombinaciji sa antiinflamatornim ili terapeutskim sredstvom. Antiinflamatorna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na NSAID, nespecifične i COX-2 specifične inhibitore enzima ciklooksigenaze, jedinjenja zlata, kortikosteroide, metotreksat, antagoniste faktora tumorske nekroze (TNF), imunosupresive i metotreksat. Primeri NSAIL uključuju, ali nisu ograničeni na, ibuprofen, flurbiprofen, naproksen i naproksen natrijum, diklofenak, kombinacije diklofenak natrijuma i misoprostola, sulindak, oksaprozin, diflunizal, piroksikam, indometacin, etodolak, fenoprofen kalcijum, ketoprofen, natrijum nabumeton, sulfasalazin, tolmetin natrijum i hidroksihlorokin.

[0192] Primeri NSAID takođe uključuju COX-2 specifične inhibitore kao što su celekoksib, valdekoksib, lumirakoksib i/ili etorikoksib.

[0193] U nekim primerima izvođenja, antiinflamatorno sredstvo je salicilat. Salicilati obuhvataju bez ograničenja na acetilsalicilnu kiselinu ili aspirin, natrijum salicilat i holin i magnezijum salicilate.

[0194] Anti-inflamatorno sredstvo takođe može biti kortikosteroid. Na primer, kortikosteroid može biti kortizon, deksametazon, metilprednizolon, prednizolon, prednizolon natrijum fosfat ili prednizon.

[0195] U dodatnim primerima izvođenja, antiinflamatorno sredstvo je jedinjenje zlata kao što je zlatni natrijum tiomalat ili auranofin.

[0196] Otkriće takođe uključuje primere izvođenja u kojima antiinflamatorni sredstvo je metabolički inhibitor kao što je inhibitor dihidrofolat reduktaze, kao što je metotreksat ili inhibitor dihidroorotat dehidrogenaze, kao što je leflunomid.

[0197] Terapeutska sredstva takođe mogu uključivati sredstva za bol i upalu kao što su histamin i antagonisti histamina, bradikinin i antagonisti bradikinina, 5-hidroksitriptamin (serotonin), lipidne supstance koje nastaju biotransformacijom proizvoda selektivne hidrolize membranskih fosfolipida, ejkozanoidi, prostaglandini, tromboksani, leukotrieni, aspirin, nesteroidna antiinflamatorna sredstva, analgetici-antipiretici, sredstva koja inhibiraju sintezu prostaglandina i tromboksana, selektivni inhibitori inducibilne ciklooksigenaze, selektivni inhibitori inducibilne ciklooksigenaze-2, autakoidi, parakrini hormoni, somatostatin, gastrin, citokini koji posreduju u interakcijama uključenim u humoralne i ćelijske imune odgovore, autakoidi poreklom od lipida, ejkozanoidi, β-adrenergički agonisti, ipratropijum, glukokortikoidi, metilksantini, blokatori natrijumovih kanala, agonisti opioidnog receptora, blokatori kalcijumovih kanala, stabilizatori membrane i inhibitori leukotriena.

[0198] Drugi primeri izvođenja otkrića se odnose na kombinacije u kojima je najmanje jedno anti-inflamatorno jedinjenje anti-monoklonsko antitelo (kao što je ekulizumab ili pekselizumab), antagonist TNF, kao što je entanercept, ili infliksimab, koji je anti-TNF alfa monoklonsko antitelo.

[0199] Terapeutska sredstva koja se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima strukture (I) takođe mogu uključivati jedinjenja sa malim molekulima koja inhibiraju aktivaciju NLRP3 inflamazoma, kao što su MCC950, sulforafan, izolikviritigenin, β-hidroksibutirat, flufenaminska kiselina, mefenaminska kiselina, 3,4-metilendioksi-β-nitrostiren (MNS) i partenolid.

[0200] Drugi primeri izvođenja pronalaska se odnose na kombinacije u kojima najmanje jedno aktivno sredstvo je imunosupresivno jedinjenje kao što je imunosupresivno jedinjenje izabrano od metotreksata, leflunomida, ciklosporina, takrolimusa, azatioprina i mikofenolat mofetila.

[0201] Otkrivena jedinjenja strukture (I) mogu se primenjivati u kombinaciji sa drugim poznatim terapeutskim sredstvima, uključujući sredstva protiv kancera. Kako se ovde koristi, termin "sredstvo protiv kancera" odnosi se na bilo koje sredstvo koje se primenjuje na pacijenta sa kancerom u svrhu lečenja kancera.

[0202] U nekim primerima izvođenja sredstva protiv kancera pripadaju sledećim kategorijama - Alkilaciona sredstva: kao što su altretamin, bendamustin, busulfan, karmustin, hlorambucil, hlormetin, ciklofosfamid, dakarbazin, ifosfamid, improsulfan, tozilat, lomustin, melfalan, mitobronitol, mitolaktol, nimustin, ranimustin, temozolomid, tiotepa, treosulfan, mehloretamin, karbokon; apazikon, fotemustin, glufosfamid, palifosfamid, pipobroman, trofosfamid, uramustin, TH-3024, VAL-0834;

Jedinjenja platine: kao što su karboplatin, cisplatin, eptaplatin, miriplatin hidrat, oksaliplatin, lobaplatin, nedaplatin, pikoplatin, satraplatin; lobaplatin, nedaplatin, pikoplatin, satraplatin;

Sredstva koja menjaju DNK: kao što su amrubicin, bisantren, decitabin, mitoksantron, prokarbazin, trabektedin, klofarabin; amsakrin, brostalicin, piksantron, laromustin 1,3; Inhibitori topoizomeraze: kao što su etopozid, irinotekan, razoksan, sobuzoksan, teniposid, topotekan; amonafid, belotekan, eliptinijum acetat, voreloksin;

Modifikatori mikrotubula: kao što su kabazitaksel, docetaksel, eribulin, iksabepilon, paklitaksel, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vindezin, vinflunin; fosbretabulin, tesetaksel;

Antimetaboliti: kao što su asparaginaza3, azacitidin, kalcijum levofolinat, kapecitabin, kladribin, citarabin, enocitabin, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, gemcitabin, merkaptopurin, metotreksat, nelarabin, pemetreksed, pralatreksat, azatioprin, tioguanin, karmofur; doksifluridin, elicitarabin, raltitreksed, sapacitabin, tegafur2,3, trimetreksat; Antibiotici protiv kancera: kao što su bleomicin, daktinomicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, levamisol, miltefozin, mitomicin C, romidepsin, streptozocin, valrubicin, zinostatin, zorubicin, daunurobicin, plikamicin; aklarubicin, peplomicin, pirarubicin;

Hormoni/antagonisti: kao što su abareliks, abirateron, bikalutamid, buserelin, kalusteron, hlorotrianizen, degareliks, deksametazon, estradiol, fluokortolon, fluoksimesteron, flutamid, fulvestrant, goserelin, histrelin, leuprorelin, megestrol, mitotan, nafarelin, nadrolon, nilutamid, oktreotid, prednizolon, raloksifen, tamoksifen, tirotropin alfa, toremifen, trilostan, triptorelin, dietilstilbestrol; akolbifen, danazol, deslorelin, epitiostanol, orteronel, enzalutamid 1,3;

Inhibitori aromataze: kao što su aminoglutetimid, anastrozol, eksemestan, fadrozol, letrozol, testolakton; formestan;

Mali molekuli inhibitori kinaze: kao što su krizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruksolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, aksitinib, afatinib, alisertib, dabrafenib, dakomitinib, dinaciklib, dovitinib, enzastaurin, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurin, motesanib, neratinib, orantinib, perifosin, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifamib, tivantinib, tivozanib, trametinib, pimasertib, brivanib alaninat, cediranib.

[0203] U nekim primerima izvođenja, lekovi koji se primenjuju zajedno sa jedinjenjima koja su ovde opisana obuhvataju sve pogodne lekove koji se korisno isporučuju inhalacijom, na primer, analgetici, npr. kodein, dihidromorfin, ergotamin, fentanil ili morfin; preparati protiv angine, npr. diltiazem; antialergijski lekovi, npr. kromoglikat, ketotifen ili nedokromil; antiinfektivi, npr. cefalosporini, penicilini, streptomicin, sulfonamidi, tetraciklini ili pentamidin; antihistaminici, npr. metapirilen; antiinflamatorna sredstva, npr. beklometazon, flunisolid, budezonid, tipredan, triamcinolon acetonid ili flutikazon; antitusici, npr. noskapin; bronhodilatatori, npr. efedrin, adrenalin, fenoterol, formoterol, izoprenalin, metaproterenol, fenilefrin, fenilpropanolamin, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalin, izoetarin, tulobuterol, orciprenalin ili (-)-4-amino-3,5-dihloro-α-[[[6-[2-(2-piridinil)etoksi]heksil]-amino]metil]benzenemetanol; diuretici, npr. amilorid; antiholinergici, npr. ipratropijum, atropin ili oksitropijum; hormoni, npr. kortizon, hidrokortizon ili prednizolon; ksantini, npr. aminofilin, holin teofilinat, lizin teofilinat ili teofilin; i terapeutski proteini i peptidi, npr. insulin ili glukagon. Stručnoj osobi će biti jasno da se, gde je prikladno, lekovi koriste u obliku soli (npr., kao soli alkalnih metala ili amina ili kao kisele adicione soli) ili kao estri (npr. niži alkil estri) ili kao solvati (npr. hidrati) za optimizaciju aktivnosti i/ili stabilnosti leka.

[0204] Sredstva koja su ovde otkrivena ili druga pogodna sredstva se primenjuju u zavisnosti od stanja koje se leči. Prema tome, u nekim primerima izvođenja, jedno ili više jedinjenja iz ovog otkrića će se primenjivati zajedno sa drugim sredstvima kao što su gore opisana. Kada se koriste u kombinovanoj terapiji, ovde opisana jedinjenja se primenjuju sa drugim sredstvom istovremeno ili odvojeno. Ova primena u kombinaciji može uključiti istovremenu primenu dva sredstva u istom doznom obliku, istovremenu primenu u odvojenim oblicima doze i odvojenu primenu. To jest, ovde opisano jedinjenje i bilo koje od gore opisanih sredstava mogu se formulisati zajedno u istom doznom obliku i primenjivati istovremeno. Alternativno, jedinjenje prema pronalasku i bilo koje od sredstava opisanih iznad mogu se primenjivati istovremeno, pri čemu su oba sredstva prisutna u odvojenim formulacijama. U drugoj alternativi, jedinjenje prema ovom pronalasku može se primenjivati odmah praćeno bilo kojim od gore opisanih sredstava, ili obrnuto. U nekim primerima izvođenja odvojenog protokola primene, jedinjenje prema pronalasku i bilo koje od sredstava opisanih gore se primenjuju u razmaku od nekoliko minuta, ili u razmaku od nekoliko sati, ili u razmaku od nekoliko dana.

[0205] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja dtrukture (I) se primenjuju kao monoterapija.

[0206] Za identifikaciju prenosa signala ili mehaničkog puta i za detekciju interakcija između različitih puteva prenosa signala, razni naučnici su razvili odgovarajuće modele ili sisteme modela, na primer modele ćelijske kulture i modele transgenih životinja. Za određivanje određenih faza u kaskadi prenosa signala, mogu se koristiti jedinjenja u interakciji kako bi se modulirao signal. Jedinjenja iz primera izvođenja pronalaska se takođe mogu koristiti kao reagensi za testiranje puteva prenosa signala zavisnih od NEK7 kod životinja i/ili modela ćelijske kulture ili kod kliničkih bolesti pomenutih u ovoj prijavi.

[0207] Postupci lečenja koji se pominju u opisu pronalaska mogu se izvesti ili in-vitro ili invivo. Podložnost određene ćelije tretmanu jedinjenjima strukture (I) može se posebno utvrditi in-vitro testovima, bilo u toku istraživanja ili kliničke primene. Tipično, ćelijska kultura se kombinuje sa jedinjenjem u različitim koncentracijama tokom vremenskog perioda koji je dovoljan da omogući aktivnim sredstvima da inhibiraju aktivnost NEK7, obično između oko jednog sata i jedne nedelje. Tretman in vitro se može sprovesti korišćenjem kultivisanih ćelija iz uzorka biopsije ili ćelijske linije.

[0208] U nekim primerima izvođenja, IC50jedinjenja strukture (I) za inhibiranje NEK7 određena je koncentracijom jedinjenja koja je potrebna da inhibira 50% aktivnosti NEK kinaze. Jedinjenja strukture (I) su pokazala vrednosti potencije IC50manje od oko 5 mM, poželjno manje od oko 1 mM i još poželjnije manje od oko 0.100 mM kao što je detaljnije opisano u Primerima.

[0209] Primeri i pripreme dati u nastavku dalje ilustruju i daju primere jedinjenja prema ovom pronalasku i postupke za pripremu i testiranje takvih jedinjenja. Podrazumeva se da obim ovog otkrića nije ni na koji način ograničen obimom sledećih primera i priprema. U sledećim primerima, i u celoj specifikaciji i patentnim zahtevima, molekuli sa jednim stereocentrom, osim ako nije drugačije naznačeno, postoje kao racemska smeša. Oni molekuli sa dva ili više stereocentra, osim ako nije drugačije naznačeno, postoje kao racemska smeša diastereomera. Pojedinačni enantiomeri/diastereomeri se mogu dobiti postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti.

PRIMERI

[0210] Sledeći primeri su dati kao primer.

Opšti postupci

[0211] Svi protonski NMR eksperimenti su snimljeni na Bruker NEO spektrometru opremljenom BBFO sondom na 400 MHz. Deuterisani rastvarači su sadržali manje od 0.05% v/v tetrametilsilana koji je korišćen kao referentni signal (podešen na 0.00 ppm). Kada deuterisani rastvarači ne sadrže tetrametilsilan, pikovi rezidualnog nedeuterisanog rastvarača su korišćeni kao referentni signal, prema objavljenim smernicama (J. Org. Chem.1997, 62(21), 7512-7515). Hemijska pomeranja su izražena u delovima na milion (ppm, δ jedinica). Kuplujuće konstante su u hercima (Hz). Obrasci razdvajanja opisuju prividne multiplicitete i označavaju se kao s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet), qt (kvintuplet) ili brs (široki singlet).

LC/MS analize su izvedene na Agilent Technologies UHPLC 1290 Infinity II sa G6125 MS detektorom.

Mikrotalasne reakcije su sprovedene sa Monowave 300 kompanije Anton Paar GmbH upotrebom standardnih protokola.

NEK7 enzimski test

[0212] Kazeinski supstrat (od goveđeg mleka, hidrolizovana i delimično defosforilisana smeša α, β i κ kazeina, dobijena od Sigma Aldrich, kataloški # C4765, razblažena u destilovanoj vodi do konačne koncentracije od 1 mg/mL) i rekombinantni humani NEK7 pune dužine (eksprimiran bakulovirusom u Sf9 ćelijama insekata upotrebom N-terminalnog GST obeleživača, dobijenog od SignalChem, kataloški broj N09-10G, 0.1 µg/µL) su pomešani u puferu za ispitivanje (20 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO). Jedinjenja od interesa (serijsko 3-struko razblaženje u DMSO od 10 µM do 0.5 nM) ili vehikulum (1% DMSO) su raspoređeni u reakcionu smešu kinaze pomoću Acoustic technology (Echo550; opseg nanolitara). Nakon inkubacije na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, reakcija kinaze je pokrenuta dodavanjem [<33>P]-ATP (specifična aktivnost 10 µCi/µl) i smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcija je zatim zaustavljena uočavanjem reakcione smeše na trakama fosfoceluloznog P81 papira. Nakon ispiranja, izmerena je radioaktivnost papira P81 i podaci o aktivnosti kinaze su izraženi kao procenat preostale aktivnosti kinaze u test uzorcima u poređenju sa reakcijama nosača. IC50vrednosti i aproksimacije krive su dobijeni upotrebom Prism (GraphPad Software).

Test oslobađanja IL-1β

[0213] Približno 1.5 miliona THP-1 ćelija je postavljeno u svaki bunarčić TC ploče sa 6 bunarčića i inkubirano sa 40 nM PMA u RPMI (10% FBS, 1% Penstrep) tokom 24 sata.

Medijum je zatim uklonjen i ćelije su mirovale u RPMI (10% FBS, 1% Penstrep) tokom 24 sata, nakon čega je medijum uklonjen i ćelije su prethodno tretirane 2 sata različitim koncentracijama jedinjenja od interesa (tipično serija 3-strukog razblaženja u RPMI 5% FBS, koncentracije u opsegu od 1 µM do 0.5 nM) u RP MI (5% FBS). Medijum je ponovo uklonjen i ćelije su inkubirane sa 250 ng/mL LPS i jedinjenjima od interesa (koncentracije kao gore) u RMPI (5% FBS) tokom 2 sata. Medijum je uklonjen poslednji put i ćelije su inkubirane sa 20 µM nigericina i jedinjenja od interesa (koncentracije kao gore) u Opti-MEM tokom 30 minuta. Ćelijski medijum je zatim sakupljen i količina odcepljenog IL-1β je određena upotrebom JESS instrumenta (Protein Simple) i standardnim protokolima. Odcepljeno Il-1β antitelo je dobijeno od Cell Signaling (kataloški #83186S) i korišćeno je u razblaženju 1:20 u razblaživaču antitela 2. Protein Simple 1x anti-zečje HRP sekundarno antitelo je korišćeno zajedno sa Protein Simple luminolom i peroksidom za hemiluminiscentnu detekciju. Vreme inkubacije primarnog antitela je povećano sa 30 minuta na 60 minuta.

Skraćenice:

[0214] °C (stepeni Celzijusa);<1>H NMR (protonska nuklearna magnetna rezonanca); ACN (acetonitril); Boc (terc-butiloksikarbonil); DCM (dihlorometan); DIPEA (N,N-diizopropiletilamin); DMAP (4-dimetilaminopiridin); DMF (N,N-dimetilformamid); DMSO-d6(deuterisani dimetilsulfoksid); eq (ekvivalent); EtOAc (etil acetat); g (gram); h (sat); HPLC (tečna hromatografija visokih performansi); LCMS (tečna hromatografija masena spektrometrija); MeOH (metanol); mg (miligram); min (minut); mL (mililitar); mmol (milimol); n-BuOH (1-butanol); Pd(PPh3)4(paladijum-tetrakis(trifenilfosfin)); PdCl2(dppf) ([1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid); TBAF (tetra-n-butilamonijum fluorid); TBDMS (terc-butildimetilsilil); TFA (trifluorosirćetna kiselina); THF (tetrahidrofuran); TLC (tankoslojna hromatografija)

Priprema sintetičkih intermedijera

INTERMEDIJER A

4-HLORO-5-JODO-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN

[0215]

[0216] N-jodosukcinimid (1.465 g, 6.51 mmol) je dodat u mešani rastvor 4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (1.000 g, 6.51 mmol) u DMF (10 mL) na 0°C i dobijena smeša je mešana na 25°C u trajanju od 12 h. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću TLC), reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (100 mL) i mešana na 25°C u trajanju od 15 min. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom (2 x 25 mL), i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (1.7 g, 93% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.96 (bs, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.40 Hz, 1H); LCMS: 279.9 [M+H].

INTERMEDIJER B1

4-HLORO-7-CIKLOPROPIL-5-JODO-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN

[0217]

[0218] Bakar (II) acetat (0.650 g, 3.58 mmol), 2,2'-bipiridin (0.559 g, 3.58 mmol) i natrijum bikarbonat (0.601 g, 7.16 mmol) su dodati u rastvor 4-hloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (A1, 1.000 g, 3.58 mmol) i ciklopropilborne kiseline (0.615 g, 7.16 mmol) u dihloroetanu (10 mL) i dobijena smeša je mešana na 70°C pod atmosferom kiseonika u trajanju od 12 h. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću TLC), reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita koji je zatim ispran sa DCM (2 x 20 mL). Kombinovani filtrati su isprani vodom (20 mL) i fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (silika gel 230-400 mreža, eluiranjem sa 15% EtOAc u petrol etru), čime se dobija jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.7 g, 61% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.67 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.63-3.69 (m, 1H), 1.06-1.10 (m, 4H). LCMS: 319.9 [M+H].

INTERMEDIJER B2

4-HLORO-5-JODO-7-(OKSETAN-3-il)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN

[0219]

[0220] K2CO3(0.40 g, 2.86 mmol) i 3-jodooksetan (0.32 g, 1.71 mmol) su dodati u rastvor 4-hloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (A, 0.40 g, 1.43 mmol) u DMF (5 mL) i dobijena smeša je mešana na 90°C u trajanju od 16 h u hermetički zatvorenoj epruveti. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću TLC), reakciona smeša je sipana u izmrvljeni led (50 g) i mešana u trajanju od 15 min. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom (2 x 5 mL), i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.2 g, 42% prinos). LCMS: 335.7 [M+H].

INTERMEDIJER B3

1-(4-HLORO-5-JODO-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-il)-2-METILPROPAN-2-OL

[0221]

[0222] NaH2PO4(0.105 g, 0.877 mmol) je dodat u smešu 4-hloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (A1, 0.250 g, 0.895 mmol), 2,2-dimetiloksirana (0.157 ml, 1.762 mmol) i K2CO3(0.121 g, 0.877 mmol) u ACN (3 mL) i vodi (1 mL). Dobijena smeša je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 150°C u trajanju od 1 h u hermetički zatvorenoj epruveti. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću TLC), reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi materijal je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (silika gel 230-400 mreža, eluiranjem sa 18% EtOAc u petrol etru), čime se dobija jedinjenje iz naslova kao bledo braon čvrsta supstanca (0.1 g, 17% prinos). LCMS: 351.9 [M+H].

INTERMEDIJER B4

4-HLORO-5-JODO-7-(PIRIDIN-3-il)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN

[0223]

[0224] Trietilamin (0.905 g, 8.95 mmol) i bakar (II) acetat (0.975 g, 5.37 mmol) su dodati u rastvor 4-hloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (A, 1.000 g, 3.58 mmol) i 3-piridinilborne kiseline (0.880 g, 7.16 mmol) u DCM (25 mL) i dobijena smeša je mešana na 40°C pod atmosferom kiseonika u trajanju od 40 h. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću LCMS), reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita koji je zatim ispran sa DCM (2 x 50 mL). Kombinovani filtrati su isprani vodom (10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je mešano sa 30% dietil etrom u petrol etru u trajanju od 30 minuta na 25°C, filtrirano i sušeno da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.4 g, 29% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.05 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H). LCMS: 356.8 [M+H].

INTERMEDIJER B5

4-HLORO-5-JODO-7-(PIRIDIN-4-il)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN

[0225]

[0226] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za B4, počevši od 4-hloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (A, 0.50 g, 1.789 mmol) i 4-piridinilborne kiseline (0.44 g, 3.580 mmol), i dobijeno je kao braon čvrsta supstanca (0.21 g, 29% prinos). LCMS: 356.9 [M+H].

INTERMEDIJER B6

4-HLORO-5-JODO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-il)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN

[0227]

[0228] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je prikazano u PCT objavi br. WO 2017/220477.

INTERMEDIJER B7

7-(3-(BENZILOKSI)CIKLOBUTIL)-4-HLORO-5-JODO-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN

[0229]

[0230] Cs2CO3(0.583 g, 1.789 mmol) i 3-(benziloksi)ciklobutil metansulfonat (pripremljen kao što je prikazano u PCT objavi br. WO 2019/092170, 0.459 g, 1.789 mmol) su dodati u rastvor 4-hloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (A, 0.250 g, 0.895 mmol) u DMF (5mL) i dobijena smeša je mešana na 90°C u trajanju od 12 h. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću TLC), reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (silika gel 230-400 mreža, eluiranjem sa 30% EtOAc u petrol etru), čime se dobija jedinjenje iz naslova kao bezbojna guma (0.14 g, 31% prinos). LCMS: 440.0 [M+H].

INTERMEDIJER B8

2-(4-HLORO-5-JODO-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-il)ETAN-1-OL

[0231]

[0232] K2CO3(0.742 g, 5.37 mmol) i 2-bromoetan-1-ol (0.537 g, 4.29 mmol) su dodati u rastvor 4-hloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (A, 1.000 g, 3.58 mmol) u DMF (6 mL) i dobijena suspenzija je mešana na 80°C u trajanju od 2 h. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću TLC), reakciona smeša je sipana u izmrvljeni led (25 g). Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom (20 mL), i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.84 g, 64 % prinos). LCMS: 323.9 [M+H].

INTERMEDIJER B9

4-HLORO-1-CIKLOPROPIL-3-JODO-1H-PIROLO[3,2-C]PIRIDIN

Korak 1: sinteza 4-hloro-1-ciklopropil-1H-pirolo[3,2-c]piridina

[0233]

[0234] Trietilamin (0.332 g, 3.280 mmol), bakar (II) acetat (0.298 g, 1.638 mmol), i molekularna sita (u prahu, 0.050 g) su dodati u rastvor 4-hloro-1H-pirolo[3,2-c]piridina (0.250 g, 1.638 mmol) i ciklopropil borne kiseline (0.279 g, 3.280 mmol) u DMF (10 mL) i dobijena suspenzija je mešana na 60°C u trajanju od 12 h u hermetički zatvorenoj epruveti. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću TLC), reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita koji je zatim ispran sa EtOAc. Kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom, čime se dobija sirovi materijal koji je prečišćen pomoću Isolera (silika gel 230-400 mreža, eluiranjem sa 20% EtOAc u petrol etru), čime se dobija jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.19 g, 59% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 6.52-6.53 (m, 1H), 3.55-3.58 (m, 1H), 1.00-1.13 (m, 4H). LCMS: 193.1 [M+H].

Korak 2: sinteza 4-hloro-1-ciklopropil-3-jodo-1H-pirolo[3,2-c]piridina

[0235]

[0236] N-jodosukcinimid (0.350 g, 1.557 mmol) je dodat u rastvor 4-hloro-1-ciklopropil-1H-pirolo[3,2-c]piridina (0.200 g, 1.038 mmol) u DMF (5 mL) i dobijena smeša je mešana na 80°C u trajanju od 1 časa. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću LCMS), reakciona smeša je sipana u izmrvljeni led (25 g) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se proizveo proizvod iz naslov (0.2 g) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. LCMS: 319.0 [M+H].

INTERMEDIJER C1

7-CIKLOPROPIL-5-JODO-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0237]

[0238] Smeša 4-hloro-7-ciklopropil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (B1, 1.00 g, 2.191 mmol) i amonijum hidroksida (25% u vodi, 5 mL) je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 150°C u trajanju od 1 h. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću TLC), reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.75 g, 80% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.57 (bs, 2H), 3.48-3.54 (m, 1H), 0.97-1.01 (m, 4H). LCMS: 301.0 [M+H].

INTERMEDIJER C2

5-JODO-7-(OKSETAN-3-IL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0239]

[0240] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno preko sličnog postupka opisanog za C1, počevši od 4-hloro-5-jodo-7-(oksetan-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (B2, 0.5 g, 1.49 mmol) i vodenog rastvora amonijum hidroksida (25% u vodi, 2.5 mL), i dobijeno je kao bledo braon čvrsta supstanca (0.27 g, 58% prinos). LCMS: 316.8 [M+H].

INTERMEDIJER C3

1-(4-AMINO-5-JODO-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2-METILPROPAN-2-OL

[0241]

[0242] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za C1, počevši od 1-(4-hloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilpropan-2-ola (B3, 0.1 g, 0.284 mmol) i amonijum hidroksida (25% u vodi, 0.5 mL), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.08 g, 85% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.03 (s, 6H). LCMS: 333.0 [M+H].

INTERMEDIJER C4

5-JODO-7-(PIRIDIN-3-IL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0243]

[0244] Amonijum hidroksid (25% u vodi, 1 mL) je dodat u rastvor 4-hloro-5-jodo-7-(piridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (B4, 0.30 g, 0.841 mmol) u dioksanu (10 mL) i dobijena smeša je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 150°C u trajanju od 2 h. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću LCMS), reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se proizveo sirovi materijal koji je ispran metil terc-butil etrom i sušen, čime se dobija jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.21 g, 63 % prinos). LCMS: 337.8 [M+H].

INTERMEDIJER C5

5-JODO-7-(PIRIDIN-4-IL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0245]

[0246] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za C4, počevši od 4-hloro-5-jodo-7-(piridin-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (B5, 0.21 g, 0.589 mmol) i amonijum hidroksida (25% u vodi, 1 mL), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.16 g, 69% prinos). LCMS: 337.9 [M+H].

INTERMEDIJER C6

5-JODO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0247]

[0248] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je prikazano u PCT objavi br. WO 2017/220477.

INTERMEDIJER C7

7-(3-(BENZILOKSI)CIKLOBUTIL)-5-JODO-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0249]

[0250] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za C4, počevši od 7-(3-(benziloksi)ciklobutil)-4-hloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (B7, 0.140 g, 0.318 mmol) i amonijum hidroksida (25% u vodi, 1.4 mL), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.06 g, 45% prinos). LCMS: 421.1 [M+H].

INTERMEDIJER C8

5-JODO-7-(2-METOKSIETIL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0251]

[0252] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je prikazano u PCT objavi br. WO 2014/184069A1.

INTERMEDIJER C9

2-(4-AMINO-5-JODO-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)ETAN-1-OL

[0253]

[0254] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za C4, počevši od 2-(4-hloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)etan-1-ola (B8, 0.84 g, 2.61 mmol) i amonijum hidroksida (25% u vodi, 8 mL), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.94 g, 69% prinos). LCMS: 305.0 [M+H].

INTERMEDIJER C10

7-CIKLOBUTIL-5-JODO-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0255]

[0256] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je prikazano u PCT objavi br. WO 2016/075224

INTERMEDIJER C11

5-JODO-7-(I-METILPIROLIDIN-3-IL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0257]

[0258] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je prikazano u PCT objavi br. WO 2016/075224.

INTERMEDIJER D1

5-(4-AMINO-3-FLUOROFENIL)-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0259]

[0260] Smeša 7-ciklopropil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C1, 0.160 g, 0.533 mmol), 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0.190 g, 0.800 mmol), i K2CO3(0.221 g, 1.599 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) i vodi (0.3 mL) je prečišćena sa N2u trajanju od 10 min. Pd(PPh3)4(0.062 g, 0.053 mmol) je zatim dodat i reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od h. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću TLC), smeša je filtrirana kroz čep od celita koji je zatim ispran sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se proizveo sirovi materijal koji je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (silika gel 230-400 mreža, eluiranjem sa 3% MeOH u DCM), čime se dobija jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.110 g, 73% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.14 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.10 (bs, 2H), 5.22 (bs, 2H), 3.52-3.58 (m, 1H), 1.00-1.04 (m, 4H). LCMS: 284.1 [M+H].

INTERMEDIJER D2

5-(4-AMINOFENIL)-7-(OKSETAN-3-IL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

Korak 1: sinteza 5-(4-nitrofenil)-7-(oksetan-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0262] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno preko sličnog postupka opisanog za D1, počevši od 4-hloro-5-jodo-7-(oksetan-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (C2, 0.252 g, 0.797 mmol) i (4-nitrofenil)borne kiseline (0.200 g, 1.198 mmol), i dobijeno je kao bledo braon čvrsta supstanca (0.143 g, 58% prinos). LCMS: 312.1 [M+H].

Korak 2: sinteza 5-(4-aminofenil)-7-(oksetan-3-il)-7H-pirolo[2, 3-d]pirimidin-4-amina

[0263]

[0264] Gvožđe u prahu (0.251 g, 4.5 mmol) i amonijum hlorid (0.240 g, 4.5 mmol) su dodati u rastvor 5-(4-nitrofenil)-7-(oksetan-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (0.14 g, 0.45 mmol) u etanolu (5 mL) i vodi (2 mL) i dobijena smeša je mešana na 80°C u trajanju 3 h. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću TLC), reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita koji je zatim ispran sa EtOAc (2 x 5 mL). Kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom, dajući ostatak koji je rastvoren u EtOAc (25 mL), isprani fiziološkim rastvorom (5 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.12 g, kvantitativan prinos) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. LCMS: 281.9 [M+H].

INTERMEDIJER D3

1-(4-AMINO-5-(4-AMINO-3-FLUOROFENIL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2-METILPROPAN-2-OL

[0265]

[0266] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno preko sličnog postupka opisanog za D1, počevši od 1-(4-amino-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilpropan-2-ola (C3 (0.100 g, 0.301 mmol) i 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0.086 g, 0.361 mmol), i dobijeno je kao bledo žuta guma (0.05 g, 53% prinos). LCMS: 316.1 [M+H].

INTERMEDIJER D4

5-(4-AMINOFENIL)-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

Korak 1: sinteza 7-ciklopropil-5-(4-nitrofenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0267]

[0268] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D1, počevši od 7-ciklopropil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C1, 0.18 g, 0.60 mmol) i (4-nitrofenil)borne kiseline (0.12 g, 0.72 mmol), i dobijeno je kao bledo braon čvrsta supstanca (0.10 g, 56% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.28-8.32 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 5.69 (bs, 2H), 3.61-3.64 (m, 1H), 1.04-1.09 (m, 4H). LCMS: 296.1 [M+H].

Korak 2: sinteza 5-(4-aminofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0269]

[0270] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za Korak 2 D2, počevši od 7-ciklopropil-5-(4-nitrofenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (0.10 g, 0.33 mmol) i Fe/NH4Cl, i dobijeno je kao braon guma (0.08 g, 90% prinos) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.13 (s, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.63-6.67 (m, 2H), 6.05 (bs, 2H), 5.27 (bs, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 0.99-1.04 (m, 4H). LCMS: 266.0 [M+H].

INTERMEDIJER D5

5-(4-AMINO-2-FLUOROFENIL)-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0271]

[0272] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D1, počevši od 7-ciklopropil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C1, 0.21 g, 0.69 mmol) i 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0.20 g, 0.83 mmol), i dobijeno je kao bledo žuta guma (0.15 g, 76% prinos). LCMS: 284.1 [M+H].

INTERMEDIJER D6

5-(6-AMINOPIRIDIN-3-IL)-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

Korak 1: sinteza 7-ciklopropil-5-(6-nitropiridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0273]

[0274] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D1, počevši od 7-ciklopropil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C1, 0.28 g, 0.94 mmol) i 2-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (0.28 g, 1.13 mmol), i dobijeno je kao bledo braon čvrsta supstanca (0.16 g, 57% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.49 (bs, 2H), 3.61-3.67 (m, 1H), 1.06-1.09 (m, 4H). LCMS: 297.1 [M+H].

Korak 2: sinteza 5-(6-aminopiridin-3-il)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0275]

[0276] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za Korak 2 D2, počevši od 7-ciklopropil-5-(6-nitropiridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (0.16 g, 0.54 mmol) i Fe/NH4Cl, i dobijeno je kao bledo braon čvrsta supstanca (0.1 g, 70% prinos) koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja. LCMS: 267.0 [M+H].

INTERMEDIJER D7

5-(4-AMINOCIKLOHEKS-1-EN-1-IL)-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMINA

Korak 1: sinteza terc-butil (4-(4-amino-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)cikloheks-3-en-1-il)karbamata

[0277]

[0278] K2CO3(0.318 g, 2.299 mmol) je dodat u rastvor 7-ciklopropil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C1, 0.230 g, 0.766 mmol) i terc-butil (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)cikloheks-3-en-1-il)karbamata (0.372 g, 1.150 mmol) u dioksanu (1 mL) i vodi (0.3 mL). Rastvor je prečišćen sa N2u trajanju od 10 min zatim je dodat Pd(PPh3)4(0.044 g, 0.038 mmol) i dobijena smeša je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 100°C u trajanju od 1 h. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću TLC), reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita koji je zatim ispran sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom, čime se dobija sirovi materijal koji je prečišćen pomoću preparativne HPLC (na bazi mase, eluiranjem sa gradijentom amonijum acetata u vodi i ACN) da bi se dobio proizvod iz naslova kao bledo-žuta guma (0.18 g, 62% prinos). LCMS: 370.2 [M+H].

Korak 2: sinteza 5-(4-aminocikloheks-1-en-1-il)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0279]

[0280] TFA (0.012 g, 0.108 mmol) je dodat u rastvor terc-butil (4-(4-amino-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)cikloheks-3-en-1-il)karbamata (0.040 g, 0.108 mmol) u DCM (2 mL) na 0°C i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću TLC), reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod iz naslova kao braon guma (0.029 g) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. LCMS: 270.1[M+H].

INTERMEDIJER D8

5-(4-AMINO-3-FLUOROFENIL)-7-(PIRIDIN-3-IL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0281]

[0282] Smeša 5-jodo-7-(piridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C4, 0.160 g, 0.475 mmol), 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0.169 g, 0.712 mmol), i K2CO3(0.131 g, 0.949 mmol) u dioksanu (5 mL), vodi (2 mL), i etanolu (3 mL) je prečišćena sa N2u trajanju od 10 minuta. PdCl2(dppf) (0.017 g, 0.024 mmol) je dodat i dobijena smeša je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 100°C u trajanju od 1 h. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću LCMS), reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita koji je zatim ispran sa EtOAc (5 mL). Kombinovani filtrati su koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je sipan u EtOAc (50 mL), ispran vodom (5 mL) i fiziološkim rastvorom (5 mL), sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen pomoću GRACE (silika gel 230-400 mreža, eluiranjem sa 4% MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.2 g, 70% prinos). LCMS: 321.0 [M+H].

INTERMEDIJER D9

5-(4-AMINO-3-FLUOROFENIL)-7-(PIRIDIN-4-IL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0283]

[0284] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D8, počevši od 5-jodo-7-(piridin-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C5, 0.160 g, 0.475 mmol) i 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0.169 g, 0.712 mmol), i dobijeno je kao braon čvrsta supstanca (0.08 g, 51% prinos). LCMS: 321.0 [M+H].

INTERMEDIJER D10

5-(4-AMINO-3-FLUOROFENIL)-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0285]

[0286] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D8, počevši od 5-jodo-7-(1-metilpiperidin-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C6, 0.180 g, 0.504 mmol) i 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0.131 g, 0.554 mmol), i dobijeno je kao braon guma (0.15 g, 80% prinos). LCMS: 341.1 [M+H].

INTERMEDIJER D11

5-(4-AMINO-3-METILFENIL)-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0287]

[0288] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D8, počevši od 7-ciklopropil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C1, 0.250 g, 0.833 mmol) i 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0.214 g, 0.916 mmol), i dobijeno je kao braon guma (0.13 g, 56% prinos). LCMS: 280.1 [M+H].

INTERMEDIJER D12

5-(4-AMINO-3-FLUOROFENIL)-7-(3-(BENZILOKSI)CIKLOBUTIL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0289]

[0290] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D8, počevši od 7-(3-(benziloksi)ciklobutil)-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C7, 0.060 g, 0.143 mmol) i 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0.037 g, 0.157 mmol), i dobijeno je kao braon čvrsta supstanca (0.03 g, 53% prinos). LCMS: 404.2 [M+H].

INTERMEDIJER D13

Korak 1: Sinteza 7-ciklopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0292] Kalijum acetat (0.245 g, 2.499 mmol) je dodat u rastvor 7-ciklopropil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C1, 0.250 g, 0.833 mmol) i bis(pinakolato)dibora (0.317 g, 1.250 mmol) u DMSO (5 mL) i dobijena smeša je prečišćena sa N2u trajanju od 10 min. Zatim je dodat PdCl2(dppf) (0.030 g, 0.042 mmol) i reakciona smeša je mešana na 85°C u trajanju od 2 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita koji je zatim ispran sa DCM (2 x 20 mL). Kombinovani filtrati su koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao crni ostatak koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. LCMS: 300.9 [M+H].

Korak 2: sinteza 5-(5-amino-4-metilpiridin-2-il)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0293]

[0294] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D8, počevši od 6-bromo-4-metilpiridin-3-amina (0.142 g, 0.759 mmol) i 7-ciklopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (0.251 g, 0.835 mmol), i dobijeno je kao braon guma (0.05 g, 13% prinos). LCMS: 281.0 [M+H].

INTERMEDIJER D14

5-(5-AMINOPIRIDIN-2-il)-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0295]

[0296] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D8, počevši od 6-bromo-4-metilpiridin-3-amina (0.130 g, 0.751 mmol) i 7-ciklopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Korak 1 intermedijera D13, 0.248 g, 0.827 mmol), i dobijeno je kao braon guma (0.03 g, 4.5% prinos). LCMS: 267.0 [M+H].

INTERMEDIJER D15

5-(4-AMINO-3,5-DIFLUOROFENIL)-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0297]

[0298] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D8, počevši od 7-ciklopropil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C1, 0.500 g, 0.751 mmol) i 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0.425 g, 1.666 mmol), i dobijeno je kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.10 g, 19% prinos). LCMS: 302.1 [M+H].

INTERMEDIJER D16

5-(4-AMINO-2,5-DIFLUOROFENIL)-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0299]

[0300] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D8, počevši od 7-ciklopropil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C1, 0.125 g, 0.417 mmol) i 2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (pripremljen kao što je prikazano u PCT objavi br. WO 2017/172093, 0.106 g, 4.17 mmol), i dobijeno je kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.05 g, 40% prinos). LCMS: 302.1 [M+H].

INTERMEDIJER D17

5-(4-AMINO-2,6-DIFLUOROFENIL)-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0301]

[0302] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D8, počevši od 7-ciklopropil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C1, 0.055 g, 0.183 mmol) i 3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (pripremljen kao što je prikazano u PCT objavi br. WO 2017/172093, 0.056 g, 0.220 mmol), i dobijeno je kao bledo braon guma (0.046 g) koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja. LCMS: 301.9 [M+H].

INTERMEDIJER D18

1-(4-AMINO-5-(6-AMINOPIRIDIN-3-IL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)-2-METILPROPAN-2-OL

[0303]

[0304] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D8, počevši od 1-(4-amino-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilpropan-2-ola (C3, 0.280 g, 0.733 mmol) i 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amina (0.161 g, 0.733 mmol), i dobijeno je kao žuta guma (0.12 g, 50% prinos). LCMS: 299.1 [M+H].

INTERMEDIJER D19

5-(2-AMINOPIRIMIDIN-5-IL)-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0305]

[0306] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D8, počevši od 7-ciklopropil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C1, 0.25 g, 0.833 mmol) i 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (0.184 g, 0.833 mmol), i dobijeno je kao bezbojna guma (0.08 g, 34% prinos). LCMS: 268.2 [M+H].

INTERMEDIJER D20

(2-AMINO-5-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)FENIL)METANOL

[0307]

[0308] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D8, počevši od 7-ciklopropil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C1, 0.200 g, 0.666 mmol) i (2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)fenil)metanola (pripremljen kao što je prikazano u PCT objavi br. WO 2011/130628, 0.184 g, 0.733 mmol), i dobijeno je kao bledo žuta guma (0.025 g, 13% prinos). LCMS: 296.0 [M+H].

INTERMEDIJER D21

2-AMINO-5-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-il)BENZONITRIL

[0309]

[0310] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D8, počevši od 7-ciklopropil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C1, 0.250 g, 0.833 mmol) i 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitrila (0.203 g, 0.833 mmol), i dobijeno je kao žuta guma (0.13 g, 34% prinos). LCMS: 291.2 [M+H].

INTERMEDIJER D22

5-(4-AMINO-3-FLUOROFENIL)-7-(2-METOKSIETIL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0311]

[0312] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D8, počevši od 5-jodo-7-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C8, 0.200 g, 0.629 mmol) i 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0.149 g, 0.629 mmol), i dobijeno je kao bledo braon čvrsta supstanca (0.12 g, 42% prinos). LCMS: 302.2 [M+H].

INTERMEDIJER D23

2-(4-AMINO-5-(4-AMINO-3-FLUOROFENIL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-7-il)ETAN-1-OL

[0314] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D8, počevši od 2-(4-amino-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)etan-1-ola (C9, 0.50 g, 1.644 mmol) i 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0.39 g, 1.644 mmol), i dobijeno je kao braon čvrsta supstanca (0.3 g, 63% prinos). LCMS: 288.1 [M+H].

INTERMEDIJER D24

5-(4-AMINO-3-FLUOROFENIL)-7-CIKLOBUTIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0315]

[0316] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D8, počevši od 7-ciklobutil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C10, 0.410 g, 1.305 mmol) i 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0.309 g, 1.305 mmol), i dobijeno je kao braon čvrsta supstanca (0.18 g, 37% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.13 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 6.21 (bs, 2H), 5.14-5.26 (m, 3H), 2.67-2.68 (m, 2H), 2.38-2.39 (m, 2H), 1.85-1.86 (m, 2H). LCMS: 298.0 [M+H].

INTERMEDIJER D25

5-(4-AMINO-3-HLOROFENIL)-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0317]

[0318] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D8, počevši od 7-ciklopropil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C1, 0.250 g, 0.833 mmol) i 2-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0.211 g, 0.833 mmol), i dobijeno je kao žuta čvrsta supstanca (0.03 g, 12% prinos). LCMS: 300.1 [M+H].

INTERMEDIJER D26

5-(4-AMINO-3-METOKSIFENIL)-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0319]

[0320] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D8, počevši od 7-ciklopropil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C1, 0.250 g, 0.833 mmol) i 2metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0.208 g, 0.833 mmol), i dobijeno je kao bledo žuta guma (0.04 g, 16% prinos). LCMS: 296.1 [M+H].

INTERMEDIJER D27

5-(4-AMINO-3-FLUOROFENIL)-7-(1-METILPIROLIDIN-3-IL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-AMIN

[0321]

[0322] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za D8, počevši od 5-jodo-7-(1-metilpirolidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C11, 0.155 g, 0.452 mmol) i 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0.107 g, 0.452 mmol), i dobijeno je kao braon čvrsta supstanca (0.084 g, 27% prinos). LCMS: 327.2 [M+H].

INTERMEDIJER E1-E25

Opšti postupak za sintezu karbamat intermedijera E:

[0323] Piridin (1.2 ekv.) i fenil hloroformat (1.5 ekv.) su dodati u rastvor amina (1.0 ekv.) u THF (10 vol) na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do 25°C i mešana je 12 h. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću TLC), smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL) i isprana fiziološkim rastvorom (5 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se proizveo sirovi materijal koji je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (silika gel 230-400 mreža, eluiranjem sa 10 do 20% EtOAc u petroleju), čime se dobija željeni karbamat.

[0324] Sledeći karbamati su pripremljeni upotrebom gornjeg opšteg postupka:

[0325] Svi amini korišćeni za sintezu karbamat intermedijera E su komercijalno dostupni osim sledećih:

3-(1-(Trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-amin (prekursor E6) i 5-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-3-amin (prekursor E7) su sintetisani kao što je prikazano u Synthesis 2013, 45, 171-173.

3-(1,1,1-Trifluoro-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-amin (prekursor E8) i 3-(2-fluoropropan-2-il)izoksazol-5-amin (prekursor E9) su sintetisani od metil 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanota i metil 2-fluoro-2-metilpropionata, respektivno, nakon čega sledi postupak prikazan u Synthesis 2013, 45, 171-173.

3-(1-((Terc-butildimetilsilil)oksi)-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-amin (prekursor E16) je sintetisan kao što je prikazano u PCT objavi br. WO 2010/036630.

2-(5-Aminoizoksazol-3-il)-2-metilpropan nitril (prekursor E22) i 3-(1-(Trifluorometil)ciklobutil)izoksazol-5-amin (prekursor E24) su sintetisani kao što je prikazano u J. Med. Chem. 2012, 55(3), 1082-1105

3-(((Terc-butildifenilsilil)oksi)metil)izoksazol-5-amin (prekursor E23) je sintetisan kao što je prikazano u PCT objavi br. WO 2013/104561.

5-(1-(Trifluorometil)ciklobutil)izoksazol-3-amin (prekursor E25) je sintetisan kao što je prikazano u PCT objavi br. WO 2011/022473.

Sinteza 3-(3-metiloksetan-3-il)izoksazol-5-amina (prekursor E14):

[0326]

[0327] NH2OH·H2SO4(0.520 g, 3.16 mmol) je dodat u rastvor 3-(3-metiloksetan-3-il)-3-oksopropan nitrila (pripremljen kao što je prikazano u PCT objavi br. WO 2019/192962, 0.400 g, 2.87 mmol) i natrijum hidroksida (0.126 g, 3.16 mmol) u EtOH (10 mL) i vodi (10 mL). pH dobijene smeše je podešen do 7.5 upotrebom vodenog rastvora NaOH (1M) i reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 15 h. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću TLC), reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, čime se dobija ostatak koji je sipan u EtOAc (25 mL), ispran vodom (10 mL), sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (silika gel 230-400 mreža, eluiranjem sa 30% EtOAc u petrol etru da bi se dobio proizvod iz naslova kao bledo braon čvrsta supstanca (0.09 g, 20% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.21 (s, 1H), 4.90-4.93 (m, 2H), 4.56-4.59 (m, 2H), 1.70 (s, 3H). LCMS: 155.1 [M+H].

Sinteza 3-(1-metilciklobutil)izoksazol-5-amina (prekursor E21):

[0328]

[0329] NH2OH·H2SO4(0.699 g, 4.25 mmol) je dodat u rastvor 3-(1-metilciklobutil)-3-oksopropan nitrila (pripremljen kao što je prikazano u PCT objavi br. WO 2017/060874, 0.500 g, 3.86 mmol) i natrijum hidroksida (0.170 g, 4.25 mmol) u EtOH (10 mL) i vodi (10 mL). pH dobijene smeše je podešen do 7.5 upotrebom vodenog rastvora NaOH (1M) i reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 15 h. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću TLC), reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, čime se dobija ostatak koji je sipan u DCM (25 mL), ispran vodom (10 mL), sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (silika gel 230-400 mreža, eluiranjem sa 40% EtOAc u petrol etru da bi se dobio proizvod iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.110 g, 19% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.04 (s, 1H), 2.43-2.49 (m, 2H), 1.96-2.02 (m, 4H), 1.50 (s, 3H). LCMS: 153.2 [M+H].

PRIMERI PRIPREME

Opšti postupak formiranja uree za sintezu Primera 1-62

[0330] Postupak A - Trietilamin (2.0 ekv.) je dodat u smešu amin intermedijera D (1.0 ekv.) i karbamat intermedijera E (1.0 ekv.) u THF (10 Vol.) i dobijena smeša je mešana na 60°C u trajanju od 12 h u hermetički zatvorenoj epruveti. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću LCMS), reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC da bi se dobio željeni proizvod.

[0331] Postupak B - DMAP (0.05 ekv.) i DIPEA (1.5 ekv.) su dodati u rastvor amin intermedijera D (1.0 ekv.) i karbamat intermedijera E (1.0 ekv.) u THF (10 Vol.) i dobijena smeša je mešana na 60°C u trajanju od 12 h u hermetički zatvorenoj epruveti. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću LCMS), reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se proizveo sirovi materijal koji je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC da bi se dobio željeni proizvod.

[0332] Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom gornjih opštih postupaka.

PRIMER 1

1-(4-(4-AMINO-7-(OKSETAN-3-IL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)FENIL)-3-(3-(TERC-BUTIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0333]

[0334] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-aminofenil)-7-(oksetan-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D2, 0.178 g, 0.63 mmol) i fenil (3-(terc-butil)izoksazol-5-il)karbamata (E1, 0.16 g, 0.30 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.026 g, 9% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.48 (bs, 1H), 9.34 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.08 (bs, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.86-5.90 (m, 1H), 4.97-5.05 (m, 4H), 1.27 (s, 9H). LCMS: 448.2 [M+H].

PRIMER 2

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(TERC-BUTIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0335]

[0336] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-aminofenil)-7-(oksetan-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D2, 0.178 g, 0.63 mmol) i fenil (3-(terc-butil)izoksazol-5-il)karbamata (E1, 0.16 g, 0.30 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.026 g, 9% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.48 (bs, 1H), 9.34 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.08 (bs, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.86-5.90 (m, 1H), 4.97-5.05 (m, 4H), 1.27 (s, 9H). LCMS: 448.2 [M+H].

PRIMER 3

1-(5-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)PIRIDIN-2-IL)-3-(3-(TERC-BUTIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0337]

[0338] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(6-aminopiridin-3-il)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D6, 0.100 g, 0.376 mmol) i fenil (3-(terc-butil)izoksazol-5-il)karbamata (E1, 0.098 g, 0.376 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (9.6 mg, 6% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.46-8.47 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.07-1.16 (m, 4H); LCMS: 433.2 [M+H].

PRIMER 4

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(5-(TERC-BUTIL)IZOKSAZOL-3-IL)UREA

[0339]

[0340] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.100 g, 0.35 mmol)) i fenil (5-(terc-butil)izoksazol-3-il)karbamata (E2, 0.091 g, 0.35 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.021 g, 13% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.86 (bs, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.17-8.21 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 6.17 (bs, 2H), 3.56-3.60 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.02-1.07 (m, 4H). LCMS: 450.2 [M+H].

PRIMER 5

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0341]

[0342] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.080 g, 0.282 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.088 g, 0.282 mmol), i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (0.031 g, 22% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.59 (bs, 1H), 8.84 (bs, 1H), 8.11-8.17 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.16 (bs, 2H), 3.55-3.61 (m, 1H), 1.45-1.49 (m, 2H), 1.38-1.43 (m, 2H), 1.03-1.08 (m, 4H). LCMS: 502.1 [M+H].

PRIMER 6

[0344] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.060 g, 0.180 mmol) i fenil (5-ciklopropilizoksazol-3-il)karbamata (E5, 0.044 g, 0.282 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (8.4 mg, 9% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.20-8.22 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.49-3.55 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 1H), 1.08-1.16 (m, 6H), 0.97-0.99 (m, 2H). LCMS: 434.2 [M+H].

PRIMER 7

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-METILIZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0345]

[0346] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.100 g, 0.35 mmol)) i fenil (3-metilizoksazol-5-il)karbamata (E3, 0.077 g, 0.35 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.024 g, 17% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.35 (bs, 1H), 8.84 (bs, 1H), 8.10-8.18 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H), 6.13 (bs, 2H), 5.99 (s, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.00-1.08 (m, 4H). LCMS: 408.1 [M+H].

PRIMER 8

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(5-METILIZOKSAZOL-3-IL)UREA

[0347]

[0348] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.127 g, 0.44 mmol) i fenil (5-metilizoksazol-3-il)karbamata (E4, 0.097 g, 0.44 mmol), i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (0.033 g, 18% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.88 (bs, 1H), 8.96 (bs, 1H), 8.15-8.19 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 6.15 (bs, 2H), 3.55-3.61 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.00-1.07 (m, 4H). LCMS: 408.2 [M+H].

PRIMER 9

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(2-FLUOROPROPAN-2-il)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0349]

[0350] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.076 g, 0.26 mmol) i fenil (3-(2-fluoropropan-2-il)izoksazol-5-il)karbamata (E9, 0.070 g, 0.26 mmol), i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (0.018 g, 14% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.99 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.09 (bs, 2H), 3.57-3.61 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.02-1.05 (m, 4H). LCMS: 454.2 [M+H].

PRIMER 10

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(5-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-3-IL)UREA

[0351]

[0352] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin4-amina (D1, 0.10 g, 0.35 mmol) i fenil (5-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-3-il)karbamata (E7, 0.11 g, 0.35 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.010 g, 6% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.99 (bs, 1H), 8.86 (bs, 1H), 8.14-8.18 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.15 (bs, 2H), 3.56-3.61 (m, 1H), 1.48-1.57 (m, 4H), 1.02-1.07 (m, 4H). LCMS: 502.2 [M+H].

PRIMER 11

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-3-FLUOROFENIL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0353]

[0354] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-2-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D5, 0.070 g, 0.24 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.082 g, 0.24 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.011 g, 9% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.56 (bs, 1H), 9.29 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.00 (bs, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 1.38-1.48 (m, 4H), 1.02-1.06 (m, 4H). LCMS: 502.2 [M+H].

PRIMER 12

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(1,1,1-TRIFLUORO-2-METILPROPAN-2-IL)IZOKSAZOL-5-il)UREA

[0355]

[0356] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-2-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.050 g, 0.176 mmol) i fenil (3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)karbamata (E8, 0.055 g, 0.176 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (9.9 mg, 11% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.59 (bs, 1H), 8.83 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12-8.17 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 6.17 (bs, 2H), 3.55-3.61 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.02-1.07 (m, 4H). LCMS: 504.2 [M+H].

PRIMER 13

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)FENIL)-3-(3-(TERC-BUTIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0357]

[0358] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-aminofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D4, 0.080 g, 0.30 mmol) i fenil (3-(terc-butil)izoksazol-5-il)karbamata (E1, 0.078 g, 0.30 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.036 g, 28% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.13 (bs, 1H), 8.93 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.00 (bs, 2H), 3.56-3.59 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.05-1.07 (m, 4H). LCMS: 430.2 [M-H].

PRIMER 14

1-(4-(4-AMINO-7-(2-HIDROKSI-2-METILPROPIL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL) IZOKSAZOL-5-il)UREA

[0359]

[0360] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 1-(4-amino-5-(4-amino-3-fluorofenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7il)-2-metilpropan-2-ola (D3, 0.086 g, 0.273 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.085 g, 0.273 mmol), i dobijeno je kao bledo braon čvrsta supstanca (0.011 g, 8% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.92 (bs, 1H), 9.06 (bs, 1H), 8.11-8.15 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.14 (bs, 2H), 4.86 (bs, 1H), 4.11 (bs, 2H), 1.37-1.46 (m, 4H), 1.06-1.08 (m, 6H). LCMS: 534.1 [M+H].

PRIMER 15

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)CIKLOHEKS-3-EN-1-IL)-3-(3-(TERC-BUTIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0361]

[0362] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-aminocikloheks-1-en-1-il)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D7, 0.120 g, 0.446 mmol) i fenil (3-(terc-butil)izoksazol-5-il)karbamata (E1, 0.116 g, 0.446 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.013 g, 7% prinos).

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.83 (bs, 1H), 8.39 (bs, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.54 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.67 (bs, 1H), 3.88-3.90 (m, 2H), 3.61-3.67 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 1H), 1.92-1.95 (m, 1H), 1.69-1.73 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.05-1.08 (m, 4H). LCMS: 436.2 [M+H].

PRIMER 16

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)CIKLOHEKSIL)-3-(3-(TERC-BUTIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0364] Platina oksid (0.016 g, 0.069 mmol) je dodat u rastvor 1-(4-(4-amino-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)cikloheks-3-en-1-il)-3-(3-(terc-butil)izoksazol-5-il)uree (Primer 15, 0.100 g, 0.230 mmol) u EtOAc (5 mL) i dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom H2u trajanu od 12 h. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću LCMS), reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita koji je zatim ispran sa EtOAc (2 x 5 mL). Kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se proizveo sirovi materijal koji je prečišćen pomoću preparativne HPLC (na bazi mase, eluiranjem sa gradijentom amonijum acetata u vodi i ACN), čime se dobija proizvod iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (2.0 mg, 2% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.12 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.50-3.51 (m, 1H), 2.87-2.90 (m, 1H), 2.13-2.18 (m, 6H), 1.51-1.57 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 0.90-1.20 (m, 4H). LCMS: 436.2 [M-H].

PRIMER 17

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3 -(3 -(1 -METILCIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0365]

[0366] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.050 g, 0.176 mmol) i fenil (3-(1-metilciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E10, 0.046 g, 0.176 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.013 g, 16% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.40 (bs, 1H), 8.84 (bs, 1H), 8.11-8.17 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 3H), 6.16 (bs, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.02-1.07 (m, 4H), 0.94-0.96 (m, 2H), 0.83-0.84 (m, 2H). LCMS: 448.2 [M+H].

PRIMER 18

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(4-(TERC-BUTIL)TIAZOL-2-il)UREA

[0367]

[0368] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od fenil (4-(4-amino-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil)karbamata (E11, 0.040 g, 0.099 mmol) i 4-(terc-butil)tiazol-2-amina (0.015 g, 0.099 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (7.0 mg, 15% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (bs, 1H), 9.29 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26-8.30 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.71 (bs, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.10-1.10 (m, 4H). LCMS: 466.0 [M+H].

PRIMER 19

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(5-(TERC-BUTIL)-1,3,4-TIADIAZOL-2-IL)UREA

[0369]

[0370] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.050 g, 0.176 mmol) i fenil (5-(terc-butil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)karbamata (E12, 0.049 g, 0.176 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (2.0 mg, 2% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.19-8.23 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.08-1.17 (m, 4H). LCMS: 466.9 [M+H].

PRIMER 20

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(TERC-BUTIL)IZOTIAZOL-5-IL)UREA

[0371]

[0372] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od fenil (4-(4-amino-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil)karbamata (E11, 0.040 g, 0.099 mmol) i 4-(terc-butil)tiazol-2-amina (0.015 g, 0.099 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (2.0 mg, 4% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.21 (s, 1H), 8.11-8.17 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.08-1.30 (m, 4H). LCMS: 466.0 [M+H].

PRIMER 21

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(TERC-BUTIL)-1,2,4-TIADIAZOL-5-IL)UREA

[0373]

[0374] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.050 g, 0.176 mmol) i fenil (3-(terc-butil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)karbamata (E13, 0.049 g, 0.176 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (8.0 mg, 10% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.54 (bs, 1H), 9.00 (bs, 1H), 8.09-8.18 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 3H), 6.19 (bs, 2H), 3.57-3.61 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.03-1.05 (m, 4H). LCMS: 467.0 [M+H].

PRIMER 22

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(1-(TERC-BUTIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)UREA

[0375]

[0376] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od fenil (4-(4-amino-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil)karbamata (E11, 0.040 g, 0.099 mmol) i 1-(terc-butil)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (0.014 g, 0.099 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (3.0 mg, 6% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.70 (bs, 1H), 10.16 (bs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.31-8.35 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 3H), 6.17 (bs, 2H), 3.56-3.59 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.02-1.05 (m, 4H). LCMS: 450.0 [M+H].

PRIMER 23

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(5-(TERC-BUTIL)-1,3,4-OKSADIAZOL-2-IL)UREA

[0377]

[0378] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od fenil (4-(4-amino-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil)karbamata (E11, 0.040 g, 0.099 mmol) i 5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-amina (0.014 g, 0.099 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (2.0 mg, 4% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.35 (s, 1H), 8.26-8.30 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 3.69-3.71 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.17-1.22 (m, 4H). LCMS: 451.0 [M+H].

PRIMER 24

1-(4-(4-AMINO-7-(PIRIDIN-3-IL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0379]

[0380] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-(piridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D8, 0.100 g, 0.312 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5il)karbamata (E6, 0.107 g, 0.343 mmol), i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (0.023 g, 14% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.69 (bs, 1H), 9.13 (bs, 1H), 8.97 (bs, 1H), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31-8.36 (m, 2H), 8.20-8.24 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.38-7.50 (m, 2H), 6.76 (bs, 2H), 6.21 (s, 1H), 1.39-1.47 (m, 4H). LCMS: 538.8 [M+H].

PRIMER 25

1-(4-(4-AMINO-7-(PIRIDIN-4-IL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0381]

[0382] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-(piridin-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D9, 0.080 g, 0.250 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.086 g, 0.275 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.046 g, 33% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.68 (bs, 1H), 9.00 (bs, 1H), 8.89 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 8.58 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.21-8.27 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 6.90 (bs, 2H), 6.22 (s, 1H), 1.39-1.49 (m, 4H). LCMS: 538.9 [M+H].

PRIMER 26

1-(4-(4-AMINO-7-(1-METILPIPERIDIN-4-IL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0384] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-(1-metilpiperidin-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D10, 0.020 g, 0.059 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.018 g, 0.059 mmol), i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (2.4 mg, 7% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.68 (bs, 1H), 8.96 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16-8.20 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 6.98 (bs, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.85-4.91 (m, 1H), 3.59-3.62 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.21-2.34 (m, 4H), 1.38-1.49 (m, 4H). LCMS: 559.2 [M+H].

PRIMER 27

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(3-METILOKSETAN-3-IL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0385]

[0386] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.050 g, 0.176 mmol) i fenil (3-(3-metiloksetan-3-il)izoksazol-5-il)karbamata (E14, 0.048 g, 0.176 mmol), i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (3.4 mg, 4% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.56 (s, 1H), 8.94 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (bs, 3H), 7.38 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.77 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.68-3.69 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.09-1.10 (m, 4H). LCMS: 464.1 [M+H].

PRIMER 28

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(TRIFLUOROMETIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0387]

[0388] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.050 g, 0.176 mmol) i fenil (3-(trifluorometil)izoksazol-5-il)karbamata (E15, 0.048 g, 0.176 mmol), i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (2.9 mg, 4% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.03 (bs, 1H), 8.97 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 6.30 (bs, 2H), 3.56-3.60 (m, 1H), 1.03-1.05 (m, 4H). LCMS: 461.9 [M+H].

PRIMER 29

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(1 -HIDROKSI-2-METILPROPAN-2-IL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

Korak 1: Sinteza 1-(4-(4-amino-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil)-3-(3-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)uree

[0389]

[0390] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.131 g, 0.461 mmol) i fenil (3-(1-((tercbutildimetilsilil)oksi)-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)karbamata (E16, 0.180 g, 0.461 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.013 g, 5% prinos). LCMS: 580.0 [M+H].

Korak 2: Sinteza 1-(4-(4-amino-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil)-3-(3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)uree

[0391]

[0392] TBAF (1M u THF, 0.067 ml) je dodat u rastvor 1-(4-(4-amino-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil)-3-(3-(1-((terc butildimetilsilil)oksi)-2-metilpropan-2-il)izoksazol-5-il)uree (0.013 g, 0.022 mmol) u THF (2 ml) na 0°C i dobijeni rastvor je mešan na 25°C u trajanju od 4 h. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću TLC), reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (TFA so, 2.2 mg, 21 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.36 (s, 1H), 8.23 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 3.69-3.72 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.18-1.24 (m, 4H). LCMS: 466.2 [M+H].

PRIMER 30

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(SEC-BUTIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0393]

[0394] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.055 g, 0.194 mmol) i fenil (3-(sec-butil)izoksazol-5-il)karbamata (E17, 0.051 g, 0.194 mmol), i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (0.012 g, 14% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.39 (bs, 1H), 8.84 (bs, 1H), 8.12-8.14 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H), 6.16 (bs, 2H), 6.02 (s, 1H), 3.56-3.59 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 1H), 1.56-1.60 (m, 2H), 1.18-1.20 (m, 3H), 1.01-1.10 (m, 4H), 0.81-0.89 (m, 3H). LCMS: 450.0 [M+H].

PRIMER 31

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(PENTAN-3-IL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0395]

[0396] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.050 g, 0.176 mmol) i fenil (3-(pentan-3-il)izoksazol-5-il)karbamata (E18, 0.048 g, 0.176 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.016 g, 19% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.65 (bs, 1H), 9.06 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 3H), 5.98 (s, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 1.49-1.68 (m, 4H), 1.07-1.09 (m, 4H), 0.79-0.82 (m, 6H). LCMS: 464.0 [M+H].

PRIMER 32

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-IZOPROPILIZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0397]

[0398] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.056 g, 0.198 mmol) i fenil (3-izopropilizoksazol-5-il)karbamata (E19, 0.049 g, 0.198 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.018 g, 21% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.34 (bs, 1H), 8.81 (bs, 1H), 8.12-8.16 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H), 6.15 (bs, 2H), 6.04 (s, 1H), 3.55-3.59 (m, 1H), 2.89-2.96 (m, 1H), 1.21-1.25 (m, 6H), 1.07-1.09 (m, 4H). LCMS: 436.0 [M+H].

PRIMER 33

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3 -(3 -ETILIZOKSAZOL-5 -IL)UREA

[0399]

[0400] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.061 g, 0.215 mmol) i fenil (3-etilizoksazol-5-il)karbamata (E20, 0.050 g, 0.215 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.020 g, 22% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.31 (bs, 1H), 8.81 (bs, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H), 6.15 (bs, 2H), 6.03 (s, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 2.54-2.60 (m, 2H), 1.05-1.21 (m, 3H), 1.03-1.04 (m, 4H). LCMS: 422.0 [M+H].

PRIMER 34

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(1-METILCIKLOBUTIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0401]

[0402] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.075 g, 0.265 mmol) i fenil (3-(1-metilciklobutil)izoksazol-5-il)karbamata (E21, 0.072 g, 0.265 mmol), i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (6.8 mg, 5% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.42 (bs, 1H), 8.90 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18-8.22 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.67-3.71 (m, 1H), 2.34-2.38 (m, 2H), 1.85-2.08 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.07-1.11 (m, 4H). LCMS: 462.2 [M+H].

PRIMER 35

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(2-CIJANOPROPAN-2-IL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0403]

[0404] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.070 g, 0.247 mmol) i fenil (3-(2-cijanopropan-2-il)izoksazol-5-il)karbamata (E22, 0.067 g, 0.247 mmol), i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (4.1 mg, 3% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.33 (s, 1H), 8.20-8.24 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 3.50-3.66 (m, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.15-1.21 (m, 4H). LCMS: 461.1 [M+H].

PRIMER 36

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(HIDROKSIMETIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0405]

[0406] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.250 g, 0.882 mmol) i fenil (3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)izoksazol-5-il)karbamata (E23, 0.308 g, 0.882 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.029 g, 8% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.43 (bs, 1H), 8.92 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18-8.22 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.66-3.71 (m, 1H), 1.08-1.11 (m, 4H). LCMS: 422.0 [M-H].

[0407] Napomena: cepanje TBDMS grupe je zabeleženo u toku prečišćavanja kada je eluiran sa gradijentom od 10 mM amonijum acetata u vodi i ACN.

PRIMER 37

1-(5-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)PIRIDIN-2-IL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0408]

[0409] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(6-aminopiridin-3-il)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D6, 0.300 g, 1.127 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.352 g, 1.127 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.018 g, 3% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.77 (bs, 1H), 9.85 (bs, 1H), 8.39-8.40 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.23 (bs, 2H), 3.58-3.61 (m, 1H), 1.40-1.49 (m, 4H), 1.03-1.06 (m, 4H). LCMS: 485.0 [M+H].

PRIMER 38

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-METILFENIL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0411] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-metilfenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D11, 0.270 g, 0.967 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.302 g, 0.967 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.080 g, 16% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.63 (bs, 1H), 8.29 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 6.08 (bs, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.37-1.48 (m, 4H), 1.00-1.05 (m, 4H). LCMS: 498.1 [M+H].

PRIMER 39

1-(4-(4-AMINO-7-(3-HIDROKSICIKLOBUTIL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

Korak 1: Sinteza 1-(4-(4-amino-7-(3-(benziloksi)ciklobutil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil)-3-(3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)uree

[0412]

[0413] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak B), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-(3-(benziloksi)ciklobutil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D12, 0.033 g, 0.082 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.028 g, 0.090 mmol), i dobijeno je kao žuta guma (0.038 g, 29% prinos). LCMS: 622.3 [M+H].

Korak 2: Sinteza 1-(4-(4-amino-7-(3-hidroksiciklobutil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil)-3-(3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)uree

[0414]

[0415] Bor trihlorid (1M u DCM, 0.901 mL, 0.901 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor 1-(4-(4-amino-7-(3-(benziloksi)ciklobutil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil)-3-(3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)uree (0.070 g, 0.113 mmol) u DCM (5 mL) na -60°C i dobijena smeša je mešana na 0°C u trajanju od 3 h. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću TLC i LCMS), reakciona smeša je hlađena do -70°C, neutralizovana sa NH4OH (25% u vodi), i ekstrahovana sa DCM (2 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se proizveo sirovi materijal koji je prečišćen pomoću preparativne HPLC (eluiranjem sa gradijentom od 1% TFA u vodi i ACN), čime se dobija proizvod iz naslova bela čvrsta supstanca (0.012 g, 20% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.33 (s, 1H), 8.22-8.26 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.58-5.62 (m, 1H), 4.64-4.66 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.58-2.64 (m, 2H), 1.39-1.49 (m, 4H). LCMS: 531.8 [M+H].

PRIMER 40

1-(6-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-4-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0416]

[0417] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(5-amino-4-metilpiridin-2-il)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D13, 0.050 g, 0.102 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.032 g, 0.102 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (8 mg, 16% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.81 (bs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.51 (bs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93-7.94 (m, 2H), 7.12 (bs, 2H), 6.17 (s, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.37-1.46 (m, 4H), 1.05-1.08 (m, 4H). LCMS: 499.2 [M+H].

PRIMER 41

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2,6-DIFLUOROFENIL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0418]

[0419] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak B), počevši od 5-(4-amino-3,5-difluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D15, 0.080 g, 0.266 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.083 g, 0.266 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (8 mg, 5.6% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.78 (bs, 1H), 8.71 (bs, 1H), 8.42 (bs, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (bs, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 3.67-3.76 (m, 1H), 1.37-1.47 (m, 4H), 1.09-1.12 (m, 4H). LCMS: 519.7 [M+H].

PRIMER 42

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2,5-DIFLUOROFENIL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0420]

[0421] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak B), počevši od 5-(4-amino-2,5-difluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D16, 0.100 g, 0.332 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.104 g, 0.332 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (8 mg, 5% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.63 (bs, 1H), 9.01 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.16 (bs, 2H), 3.55-3.61 (m, 1H), 1.36-1.49 (m, 4H), 1.00-1.04 (m, 4H). LCMS: 520.1 [M+H].

PRIMER 43

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-3,5-DIFLUOROFENIL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0422]

[0423] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak B), počevši od 5-(4-amino-2,6-difluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3d]pirimidin-4-amina (D17, 0.0724 g, 0.240 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.075 g, 0.240 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (3 mg, 2% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.14 (s, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.02 (bs, 2H), 3.58-3.59 (m, 1H), 1.36-1.44 (m, 4H), 1.03-1.05 (m, 4H). LCMS: 520.2 [M+H].

PRIMER 44

Korak 1: Sinteza 1-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)-3-(3-(1-(trifluorometil)ciklopropil) izoksazol-5-il)uree

[0424]

[0425] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak B), počevši od 5-bromo-3-fluoropiridin-2-amina (0.040 g, 0.209 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.065 g, 0.209 mmol), i dobijeno je kao bledo žuto čvrsta supstanca (0.020 g, 23% prinos). LCMS: 410.9 [M+H].

Korak 2: Sinteza 1-(4-(4-amino-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-difluorofenil)-3-(3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)uree

[0426]

[0427] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za intermedijer D8, počevši od 1-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)-3-(3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)uree (0.020 g, 0.049 mmol) i terc-butil (terc-butoksikarbonil)(7-ciklopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)karbamata (pripremljen kao što je prikazano u PCT objavi br. WO 2018/015879, 0.024 g, 0.049 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (2 mg, 7% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.32-8.33 (m, 2H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 1.41-1.50 (m, 4H), 1.13-1.23 (m, 4H). LCMS: 503.1 [M+H]. Napomena: cepanje Boc grupa je zabeleženo u toku reakcije.

PRIMER 45

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOBUTIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0428]

[0429] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.080 g, 0.282 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklobutil)izoksazol-5-il)karbamata (E24, 0.092 g, 0.282 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.035 g, 22% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.66 (bs, 1H), 8.90 (bs, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 3H), 6.41 (bs, 2H), 6.14 (s, 1H), 3.54-3.56 (m, 1H), 2.57-2.68 (m, 4H), 2.03-2.05 (m, 2H), 1.04-1.06 (m, 4H). LCMS: 515.9 [M+H].

PRIMER 46

1-(5-(4-AMINO-7-(2-HIDROKSI-2-METILPROPIL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)PIRIDIN-2-IL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0430]

[0431] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak B), počevši od 1-(4-amino-5-(6-aminopiridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilpropan-2-ola (D18, 0.100 g, 0.335 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.105 g, 0.335 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.010 g, 6% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.74 (bs, 1H), 9.91 (bs, 1H), 8.41-8.43 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 1H), 7.80 (bs, 2H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 1.38-1.50 (m, 4H), 1.11-1.12 (m, 6H). LCMS: 516.9 [M+H].

PRIMER 47

1-(4-(4-AMINO-7-(2-HIDROKSI-2-METILPROPIL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(5-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL) IZOKSAZOL-3-IL)UREA

[0432]

[0433] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak B), počevši od 1-(4-amino-5-(4-amino-3-fluorofenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilpropan-2-ola (D3, 0.120 g, 0.381 mmol) i fenil (5-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-3-il)karbamata (E7, 0.119 g, 0.381 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.028 g, 13% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.04 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23-8.27 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.51-1.58 (m, 4H), 1.07-1.11 (m, 6H). LCMS: 534.2 [M+H].

PRIMER 48

1-(5-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)PIRIMIDIN-2-IL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0434]

[0435] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak B), počevši od 5-(2-aminopirimidin-5-il)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D19, 0.080 g, 0.299 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.093 g, 0.299 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (4 mg, 3% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.76 (bs, 1H), 9.04 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.34 (bs, 2H), 7.61 (s, 1H), 6.66 (bs, 2H), 6.10 (s, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 1.37-1.45 (m, 4H), 1.11-1.11 (m, 4H). LCMS: 485.9 [M+H].

PRIMER 49

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-(HIDROKSIMETIL)FENIL)-3-(3-(1-TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0436]

[0437] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od (2-amino-5-(4-amino-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5il)fenil)metanola (D20, 0.020 g, 0.068 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.021 g, 0.068 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (3 mg, 8% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.96 (bs, 1H), 8.56 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.04-6.17 (m, 3H), 5.49 (bs, 1H), 4.57 (bs, 2H), 3.56-3.61 (m, 1H), 1.37-1.47 (m, 4H), 1.00-1.06 (m, 4H). LCMS: 514.1 [M+H].

PRIMER 50

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-CIJANOFENIL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0438]

[0439] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak B), počevši od 2-amino-5-(4-amino-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)benzonitrila (D21, 0.130 g, 0.287 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.089 g, 0.287 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (5 mg, 3% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.62 (s, 1H), 7.43-7.52 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.67-3.70 (m, 1H), 1.38-1.46 (m, 4H), 1.08-1.10 (m, 4H). LCMS: 509.2 [M+H].

PRIMER 51

1-(4-(-4-AMINO-7-(2-METOKSIETIL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-il)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0441] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak B), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D22, 0.075 g, 0.249 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.078 g, 0.249 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.037 g, 28% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.63 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1H), 8.13-8.18 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.26-7.36 (m, 2H), 6.35 (bs, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.38-1.49 (m, 4H). LCMS: 520.2 [M+H].

PRIMER 52

1-(4-(4-AMINO-7-(2-HIDROKSIETIL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0442]

[0443] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak B), počevši od 2-(4-amino-5-(4-amino-3-fluorofenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)etan-1-ola (D23, 0.080 g, 0.278 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.087 g, 0.278 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.011 g, 7% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.53 (bs, 1H), 8.78 (bs, 1H), 8.05-8.09 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 6.18 (bs, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.90 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.14 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.66-3.69 (m, 2H), 1.31-1.41 (m, 4H). LCMS: 506.2 [M+H].

PRIMER 53

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOBUTIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0444]

[0445] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak B), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklobutil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D24, 0.150 g, 0.504 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.158 g, 0.504 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.111 g, 38% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.67 (bs, 1H), 8.96 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18-8.22 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.43 (bs, 2H), 7.41 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.23-5.27 (m, 1H), 2.51-2.68 (m, 4H), 1.84-1.89 (m, 2H), 1.38-1.49 (m, 4H). LCMS: 516.1 [M+H].

PRIMER 54

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-HLOROFENIL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0446]

[0447] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak B), počevši od 5-(4-amino-3-hlorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D25, 0.050 g, 0.167 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.052 g, 0.167 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (6 mg, 7% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.04 (bs, 1H), 8.67 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.67-3.73 (m, 1H), 1.46-2.33 (m, 2H), 1.37-1.38 (m, 2H), 1.11-1.13 (m, 4H). LCMS: 518.2 [M+H].

PRIMER 55

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-METOKSIFENIL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0448]

[0449] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak B), počevši od 5-(4-amino-3-metoksifenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D26, 0.020 g, 0.068 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.021 g, 0.068 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (7 mg, 19% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.96 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.47 (bs, 2H), 6.19 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.60-3.62 (m, 1H), 1.45-1.48 (m, 2H), 1.36-1.38 (m, 2H), 1.04-1.07 (m, 4H). LCMS: 513.9 [M+H].

PRIMER 56

1-(4-(4-AMINO-7-(1-METILPIROLIDIN-3-IL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0450]

[0451] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak B), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-(1-metilpirolidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D27, 0.040 g, 0.123 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.036 g, 0.115 mmol), i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (0.015 mg, 24% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.82 (bs, 1H), 9.07 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.14-7.40 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.55-5.66 (m, 1H), 3.90-4.09 (m, 2H), 2.95 (bs, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.38-1.49 (m, 4H). LCMS: 545.3 [M+H].

PRIMER 57

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(5-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOBUTIL)IZOKSAZOL-3-IL)UREA

[0452]

[0453] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D1, 0.160 g, 0.565 mmol) i fenil (5-(1-(trifluorometil)ciklobutil)izoksazol-3-il)karbamata (E25, 0.184 g, 0.565 mmol), i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (0.081 mg, 28% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.02 (bs, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.15-8.20 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.16 (bs, 2H), 3.55-3.61 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 4H), 2.03-2.11 (m, 2H), 1.02-1.11 (m, 4H). LCMS: 516.2 [M+H].

PRIMER 58

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOBUTIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(5-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-3-IL)UREA

[0454]

[0455] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak B), počevši od 5-(4-amino-3-fluorofenil)-7-ciklobutil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D24, 0.204 g, 0.686 mmol) i fenil (5-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-3-il)karbamata (E7, 0.214 g, 0.686 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.096 g, 27% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.01 (bs, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.14-8.20 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.28-7.39 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.18 (bs, 2H), 5.18-5.23 (m, 1H), 2.39-2.41 (m, 4H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.54-1.55 (m, 4H). LCMS: 516.2 [M+H].

PRIMER 59

1-(6-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-il)PIRIDIN-3-IL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

[0456]

[0457] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak B), počevši od 5-(5-aminopiridin-2-il)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (D14, 0.030 g, 0.045 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.014 g, 0.045 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (5 mg, 23% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.67 (bs, 1H), 9.68 (bs, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.59-8.60 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 7.17 (bs, 2H), 6.20 (s, 1H), 3.58-3.63 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 4H), 1.06-1.10 (m, 4H). LCMS: 485.2 [M+H].

PRIMER 60

1-(4-(4-AMINO-7-CIKLOPROPIL-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2,6-DIFLUOROFENIL)-3-(5-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-3-IL)UREA

[0458]

[0459] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak A), počevši od 5-(4-amino-3,5-difluorofenil)-7-ciklopropil-7H-pirolo[2,3d]pirimidin-4-amina (D15, 0.150 g, 0.498 mmol) i fenil (5-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-3-il)karbamata (E7, 0.155 g, 0.498 mmol), i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (0.015 g, 6% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.47 (bs, 1H), 10.17 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.27 (bs, 2H), 3.51-3.55 (m, 1H), 1.46-1.51 (m, 4H), 1.04-1.05 (m, 4H). LCMS: 520.2 [M+H].

PRIMER 61

1-(4-(4-AMINO-7-(2-HIDROKSIETIL)-7H-PIROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(5-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-3-IL)UREA

[0460]

[0461] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak B), počevši od 2-(4-amino-5-(4-amino-3-fluorofenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)etan-1-ola (D23, 0.100 g, 0.348 mmol) i fenil (5-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-3-il)karbamata (E7, 0.109 g, 0.348 mmol), i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (0.035 mg, 20% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.35 (s, 1H), 8.23-8.27 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.47 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.95-3.98 (m, 2H), 1.49-1.59 (m, 4H). LCMS: 506.2 [M+H].

PRIMER 62

1-(4-(4-AMINO-1-CIKLOPROPIL-1H-PIROLO[3,2-C]PIRIDIN-3-IL)-2-FLUOROFENIL)-3-(3-(1-(TRIFLUOROMETIL)CIKLOPROPIL)IZOKSAZOL-5-IL)UREA

Korak 1: Sinteza 1-ciklopropil-N-(2,4-dimetoksibenzil)-3-jodo-1H-pirolo[3,2-c]piridin-4-amina

[0462]

[0463] Smeša 4-hloro-1-ciklopropil-3-jodo-1H-pirolo[3,2-c]piridina (B9, 0.300 g, 0.942 mmol) i (2,5-dimetoksifenil)metanamina (0.429 mL, 2.83 mmol) u n-BuOH (10 mL) je mešana na 110°C u trajanju od 12 h. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću LCMS), reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen pomoću Isolera (silika gel 230-400 mreža, eluiranjem sa 30% EtOAc u petrol etru). Dobija se proizvod iz naslova kao žuta guma (0.10 g, 19 % prinos). LCMS: 450.0 [M+H].

Korak 2: Sinteza 3-(4-amino-3-fluorofenil)-1-ciklopropil-N-(2,4-dimetoksibenzil)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-4-amina

[0464]

[0465] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem sličnog postupka opisanog za intermedijer D8, počevši od 1-ciklopropil-N (2,4-dimetoksibenzil)-3-jodo-1H-pirolo[3,2-c]piridin-4-amina (0.190 g, 0.423 mmol) i 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0.100 g, 0.423 mmol), i dobijeno je kao braon guma (0.080 g, 41% prinos). LCMS: 433.2 [M+H].

Korak 3: Sinteza 1-(4-(1-ciklopropil-4-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)uree

[0466]

[0467] Jedinjenje iz naslova je dobijeno praćenjem opšteg postupka za formiranje uree (Postupak B), počevši od 3-(4-amino-3-fluorofenil)-1-ciklopropil-N-(2,4-dimetoksibenzil)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-4-amina (0.080 g, 0.185 mmol) i fenil (3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)karbamata (E6, 0.058 g, 0.185 mmol), i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.027 g, 17 % prinos). LCMS: 651.3 [M+H].

Korak 4: Sinteza 1-(4-(4-amino-1-ciklopropil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)uree

[0469] Trietilsilan (4.8 mg, 0.041 mmol) i TFA (4.7 mg, 0.041 mmol) su dodati u rastvor 1-(4-(1-ciklopropil-4-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)izoksazol-5-il)uree (0.027 g, 0.041 mmol) u DCM (2 mL) na 0°C i dobijena smeša je mešana na 25°C u trajanju od 12 h. Posle završetka reakcije (kao što je pokazano pomoću LCMS), reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen pomoću preparativne HPLC (eluiranjem sa gradijentom od 0.1% TFA u vodi i), dobija se proizvod iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (5 mg, 24 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.21-8.25 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 6.33 (s, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 1.39-1.49 (m, 4H), 1.13-1.26 (m, 4H). LCMS: 501.2 [M+H].

BIOLOŠKI PRIMER 1

BIOHEMIJSKI TEST JEDINJENJA

[0470] Reprezentativna jedinjenja su testirana za inhibitornu aktivnost protiv oslobađanja NEK7 i IL-1β prema postupcima opisanim gore. Rezultati su dati u sledećoj tabeli.

Tabela 2. Aktivnost reprezentativnih jedinjenja

[0471] Za IC50aktivnost NEK7 u Tabeli 2:

[0472] Za IC50aktivnost IL-1β u Tabeli 2:

[0473] Različiti primeri izvođenja opisani gore mogu biti kombinovani da bi se obezbedili dodatni primeri izvođenja.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima sledeću strukturu (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili stereoizomer, u kojima: A je C6-C10aril, C3-C10cikloalkil, 3-10 -člani heterociklil ili 5-6 -člani monociklični heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<6>; X je CH ili N; Y je NH; R<1>je H; R<2>je C3-C4cikloalkil, C3-C8heterociklil ili 5- ili 6-člani heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, hidroksil, cijano, aminil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi i 3- do 8-člani heterociklil; R<3>je H; R<4>je heteroaril izabran od sledećih: oksazolil, izoksazolil, 1, 2, 3-oksadiazolil, 1, 2, 4-oksadiazolil, 1, 2, 5-oksadiazolil, 1, 3, 4-oksadiazolil, 1, 2, 3-triazolil, 1, 2, 4-triazolil, tiazolil, izotiazolil, 1, 2, 3-tiadiazolil, 1, 2, 4-tiadiazolil, 1, 2, 5-tiadiazolil i 1, 3, 4-tiadiazolil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6cijanoalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C3-C8haloalkilcikloalkil, C3-C8aminilalkilcikloalkil, C3-C8alkilcikloalkil, 3- do 8-člani heterociklilalkil, 3- do 8-člani alkilheterociklilcikloalkil, 3- do 8-člani haloheterociklilalkil, i C3-C8halocikloalkil; R<5>je H; i R<6>je, u svakom slučaju, nezavisno halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, cijano, C1-C6hidroksilalkil ili C1-C6haloalkil. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, u kome: a) R<2>je nesupstituisan; ili b) R<2>ima jednu od sledećih struktura:
3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, u kome: a) R<4>je oksazolil, izoksazolil, 1, 2, 3-oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,4-triazolil ili 1, 3, 4-oksadiazolil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6cijanoalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C3-C8haloalkilcikloalkil, C3-C8aminilalkilcikloalkil, C3-C8alkilcikloalkil, 3- do 8-člani heterociklilalkil, 3- do 8-člani alkilheterociklilcikloalkil, 3- do 8-člani haloheterociklilalkil i C3-C8halocikloalkil, i njihovih kombinacija; b) R<4>je izoksazolil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6cijanoalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C3-C8haloalkilcikloalkil, C3-C8aminilalkilcikloalkil, C3-C8alkilcikloalkil, 3- do 8-člani heterociklilalkil, 3- do 8-člani alkilheterociklilcikloalkil, 3- do 8-člani haloheterociklilalkil i C3-C8halocikloalkil, i njihovih kombinacija; c) R<4>je tiazolil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6cijanoalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C3-C8haloalkilcikloalkil, C3-C8aminilalkilcikloalkil, C3-C8alkilcikloalkil, 3- do 8-člani heterociklilalkil, 3- do 8-člani alkilheterociklilcikloalkil, 3- do 8-člani haloheterociklilalkil, i C3-C8halocikloalkil, i njihovih kombinacija; d) R<4>je izotiazolil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6cijanoalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C3-C8haloalkilcikloalkil, C3-C8aminilalkilcikloalkil, C3-C8alkilcikloalkil, 3- do 8-člani heterociklilalkil, 3- do 8-člani alkilheterociklilcikloalkil, 3- do 8-člani haloheterociklilalkil, i C3-C8halocikloalkil, i njihovih kombinacija e) R<4>je 1,2,4-tiadiazolil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6cijanoalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C3-C8haloalkilcikloalkil, C3-C8aminilalkilcikloalkil, C3-C8alkilcikloalkil, 3- do 8-člani heterociklilalkil, 3- do 8-člani alkilheterociklilcikloalkil, 3- do 8-člani haloheterociklilalkil i C3-C8halocikloalkil, i njihovih kombinacija; f) R<4>je 1,3,4-tiadiazolil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6cijanoalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C3-C8haloalkilcikloalkil, C3-C8aminilalkilcikloalkil, C3-C8alkilcikloalkil, 3- do 8-člani heterociklilalkil, 3- do 8-člani alkilheterociklilcikloalkil, 3- do 8-člani haloheterociklilalkil i C3-C8halocikloalkil, i njihovih kombinacija; g) R<4>je 1,2,4-triazolil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6cijanoalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C3-C8haloalkilcikloalkil, C3-C8aminilalkilcikloalkil, C3-C8alkilcikloalkil, 3- do 8-člani heterociklilalkil, 3- do 8-člani alkilheterociklilcikloalkil, 3- do 8-člani haloheterociklilalkil i C3-C8halocikloalkil, i njihovih kombinacija; h) R<4>je 1, 3, 4-oksadiazolil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6cijanoalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C3-C8haloalkilcikloalkil, C3-C8aminilalkilcikloalkil, C3-C8alkilcikloalkil, 3- do 8-člani heterociklilalkil, 3- do 8-člani alkilheterociklilcikloalkil, 3- do 8-člani haloheterociklilalkil i C3-C8halocikloalkil, i njihovih kombinacija; i) R<4>je supstituisan sa sledećim: C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, cijano, aminil, C1-C6hidroksilalkil, C1-C6cijanoalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C3-C8haloalkilcikloalkil, C3-C8aminilalkilcikloalkil, C3-C8alkilcikloalkil, 3- do 8-člani heterociklilalkil, 3- do 8-člani alkilheterociklilcikloalkil, 3- do 8-člani haloheterociklilalkil ili C3-C8halocikloalkil, ili njihovim kombinacijama; j) R<4>ima jednu od sledećih struktura:

ili k) R<4>ima jednu od sledećih struktura:
4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, u kome: a) A je C6-C10aril, C3-C10cikloalkil ili 5-6 -člani monociklični heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<6>; b) A je fenil; c) A je zasićeni ili nezasićeni cikloheksil; d) A je piridinil; e) A je pirimidinil; f) A je nesupstituisan; g) A je supstituisan sa jednim ili više R<6>, pri čemu R<6>je halo, C1-C6hidroksilalkil, cijano, C1-C6alkoksi; h) A je supstituisan sa jednim ili više R<6>, pri čemu R<6>je hloro, fluoro, -CH2CH2OH, ili metoksi; ili i) A ima jednu od sledećih struktura:
5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, pri čemu jedinjenje ima sledeću strukturu (IA):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili stereoizomer, pri čemu: R<2a>je C3-C4cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, hidroksil, cijano, aminil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi i 3-8 -člani heterociklil; R<4a>je izoksazolil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil, ili C3-C8haloalkilcikloalkil. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, pri čemu R<2a>ima sledeću strukturu:
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5 ili 6, u kome R<4a>ima jednu od sledećih struktura:
8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, u kome X je CH.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu jedinjenje ima jednu od sledećih struktura:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, pri čemu, jedinjenje je modulator NLRP3 inflamazoma.
11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, pri čemu, jedinjenje je inhibitor NEK7.
12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens.
13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 12 za upotrebu u postupku za lečenje NLRP3-posredovanog poremećaja, koji sadrži primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, ili farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 12, na subjekta kod koga postoji potreba za tim.
14. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, pri čemu poremećaj je izabran od auto-imunih, inflamatornih poremećaja, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih poremećaja, bakterijskih i virusnih infekcija, alergije, astme, pankreatitisa, insuficijencije višestrukih organa, bolesti bubrega, agregacije trombocita, kancera, transplantacije, pokretljivosti spermatozoida, deficijencije eritrocita, odbacivanja transplantata, povreda pluća, respiratornih bolesti i ishemičnih stanja.
15. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 13 ili 14, pri čemu, poremećaj je izabran od dijabetesa tipa II, ateroskleroze, Alzheimer-ove bolesti, starenja, masne jetre, metaboličkog sindroma, astme, psorijaze, gojaznosti, akutnog i hroničnog oštećenja tkiva uzrokovanog infekcijom, gihta, artritisa, makularne degeneracije, enteritisa, hepatitisa, peritonitisa, silikoze, UV-indukovanih opekotina kože, kontaktne hipersenzitivnosti, sepse, kancera, neurodegenerativne bolesti, multiple skleroze i Muckle-Wells sindroma. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 170