RU2848134C1 - Ингибиторы киназы nek7 - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединению структуры (I): или его фармацевтически приемлемая соль, где: А означает С₆ арил, С₆ циклоалкил или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от одного до двух гетероатомов азота, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя R⁶; X означает N; Y означает NH; R¹ означает Н; R² означает , С₃-С₄ циклоалкил или 4- - 6-членный гетероциклил, имеющий один гетероатом, выбранный из азота или кислорода, или 6-членный гетероарил, содержащий один гетероатом азота, где циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: гидроксил и С₁-С₆ алкил; R³ означает Н; R⁴ означает гетероарил, выбранный из изоксазолила, 1,2,4-триазолила, изотиазолила, 1,2,4-тиадиазолила и 1,3,4-тиадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, С₁-С₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, С₁-С₆ гидроксиалкил, C₁-C₆ цианоалкил, С₁-С₂ галогеналкил-С₃-С₈ циклоалкил, С₃ аминилалкилциклоалкил, С₁-С₂ алкил-С₃ циклоалкил и C₁-C₂ алкил-4-членный гетероциклилалкил, содержащий гетероатом азот или кислород; R⁵ означает Н; и R⁶ в каждом случае независимо означает галоген, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкоксигруппу, цианогруппу, С₁-С₆ гидроксиалкил или С₁-С₆ галогеналкил фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способу лечения опосредуемого с помощью NLRP3 нарушения. 3 н. и 24 з.п. ф-лы, 2 табл., 63 пр.

Description

Предпосылки создания изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

Варианты осуществления настоящего изобретения в целом относятся к соединениям и способам их получения и применения в качестве терапевтических или профилактических средств, например, для лечения воспаления.

Уровень техники

Инфламмасомы являются мультипротеиновыми комплексами, активация которых играет главную роль во врожденном иммунитете и воспалении. К настоящему времени описаны четыре инфламмасомы: NLRP1, NLRC4 NLRP3 и AIM2. NLRP3 инфламмасома состоит из NLRP3, ASC и каспазы-I. Ее активация приводит к активации каспазы-1, которая промотирует секрецию IL-Iβ и IL-18, цитокинов, которые опосредуют воспаление в моделях на животных разных аутоиммунных заболеваний, инфаркта миокарда, метаболических синдромов, воспалительной болезни кишечника и синдрома активации макрофагов.

NEK7 является представителем семейства связанных с NIMA киназ (NEKs), который действуют, как связывающие NLRP3 белки, для регулирования их олигомеризации и активации. NEK7 является серин/треонинкиназой, необходимой для митотического входа, развития клеточного цикла, деления клеток и развития митоза. Она экспрессируется во множестве тканей, таких как головной мозг, сердце, легкие, печень и селезенка. Сверхэкспрессирование NEK7 индуцирует выработку аномальных клеток, которые тесно связаны с опухолями, такими как ретинобластома, рак желчного пузыря и карцинома головы и шеи.

Большое количество ингибиторов широко использовали для нарушения путем передачи сигналов эффекторов, включающих IL-Iβ или IL-18 без нарушения воспалительного ответа. Ингибиторы активации NLRP3 инфламмасомы, которые блокируют взаимодействие NLRP3-NEK7, могут обладать терапевтической или профилактической активностью при разных заболеваниях людей, таких как диабет типа 2 (T2D), атеросклероз, подагра и нейродегенеративные заболевания. Однако точный механизм NLRP-3-NEK7 не является хорошо изученным.

Соответственно, необходимо разработать ингибиторы, которые будут прямо направлены на NEK7 для воздействия на воспалительный ответ, модулированный NLRP3 инфламмасомой в разных

патологических заболеваниях, таких как подагра, атеросклероз, диабет типа 2, метаболический синдром, дегенерация желтого пятна, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз и воспалительная болезнь кишечника. Варианты осуществления настоящего изобретения решают эту задачу и обеспечивают дополнительные связанные с этим преимущества.

Сущность изобретения

Вкратце, варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, включая их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры и пролекарства которые способны ингибировать NEK7 и/или модулировать активность NLRP3 инфламмасомы.

Одним объектом настоящего изобретения являются соединения структуры (I):

их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры или пролекарство, где все А, X, Y, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено ниже.

Другим объектом также являются фармацевтические композиции, содержащие раскрытые соединения, и способы их применения для лечения воспаления.

Подробное описание изобретения

В последующем описании некоторые конкретные детали приведены для разъяснения различных вариантов осуществления настоящего изобретения. Однако специалист в данной области техники должен понимать, что настоящее изобретение можно осуществить без этих деталей.

Если из контекста не следует иное, в настоящем описании и формуле изобретения, термин "включать" и его варианты, такие как, "включает" и "включающий", являются открытыми, включающими, т.е. означают "включая, но не ограничиваясь только ими".

В настоящем описании любой диапазон концентрации, содержания в процентах, диапазон отношений или диапазон целых чисел включает любое целое значение в данном диапазоне и, если это целесообразно, его доли (такие как одна десятая и одна сотая целого числа), если не указано иное. При использовании в настоящем изобретении термины "примерно" и "приблизительно" означают +20%, +10%, +5% или +1% от указанного диапазона, значения или структуры, если не указано иное. Следует понимать, что термины в единственном числе при использовании в настоящем изобретении означают "один или большее количество" перечисленных компонентов. Использование альтернативы (например, "или") означает один, оба или любую комбинацию альтернатив.

Указание в настоящем описании на "один вариант осуществления" или "вариант осуществления" означает, что конкретный признак, структура или характеристика, описанная в связи с вариантом осуществления, включена по меньшей мере в один вариант осуществления настоящего изобретения. таким образом, выражения "в одном варианте осуществления" или "в варианте осуществления" в разных частях настоящего описания необязательно относятся к одному и тому же варианту осуществления. Кроме того, конкретные признаки, структуры или характеристики можно объединять любым подходящим образом в одном или большем количестве вариантов осуществления.

Если не приведены другие определения, все технические и научные термины, использующиеся в настоящем изобретении, обладают таким же значением, как обычно понимает специалист в области техники, к которой относится настоящее изобретение. При использовании в настоящем описании и формуле изобретения термины в единственном числе включают термины во множественном числе, если из контекста явно не следует иное.

"Аминогруппа" означает радикал -NH₂.

"Карбоксигруппа" или "карбоксил" означает радикал -СО₂Н.

"Цианогруппа" означает -CN радикал.

"Гидроксигруппа" или "гидроксил" означает радикал -ОН.

"Нитрогруппа" означает радикал -NO₂.

"Оксогруппа" означает заместитель =O.

"Тиогруппа" означает заместитель -SH.

"Тиооксогруппа" означает заместитель =S.

"Алкил" означает насыщенный, линейный или разветвленный углеводородный цепочечный радикал, состоящий только из атомов углерода и водорода, содержащий от 1 до 12 атомов углерода (C₁-С₁₂ алкил), от 1 до 8 атомов углерода (C₁-C₈ алкил) или от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆ алкил), или любое количество в этих диапазонах, такое как С₄-С₆ алкил и т.п. и который присоединен к остальной части молекулы ординарной связью, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил), 3-метилгексил, 2-метилгексил и т.п. Количество указанных атомов углерода относится к углеродной основной цепи и углеродным ветвям, но не включает атомы углерода, относящиеся к любым заместителям. Если в описании специально не указано иное, алкильная группа необязательно является замещенной.

"Алкенил" означает ненасыщенный линейный или разветвленный углеводородный цепочечный радикал, состоящий только из атомов углерода и водорода, который содержит одну или большее количество углерод-углеродных двойных связей, содержащий от 2 до 12 атомов углерода (C₂-C₁₂ алкенил), от 2 до 8 атомов углерода (С₂-С₈ алкенил) или от 2 до 6 атомов углерода (С₂-С₆ алкенил), или любое количество в этих диапазонах и который присоединен к остальной части молекулы ординарной связью, например, этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и т.п. Количество указанных атомов углерода относится к углеродной основной цепи и углеродным ветвям, но не включает атомы углерода, относящиеся к любым заместителям. Если в описании специально не указано иное, алкенильная группа необязательно является замещенной.

Термин "алкинил" означает ненасыщенный линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 12 атомов углерода (C₂-C₁₂ алкинил), от 2 до 9 атомов углерода (С₂-С₉ алкинил) или от 2 до 6 атомов углерода (С₂-С₆ алкинил), или любое количество в этих диапазонах и содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Примеры алкинильных групп можно выбрать из группы, состоящей из следующих: этинил, пропаргил, бут-1-инил, бут-2-инил и т.п. Количество указанных атомов углерода относится к углеродной основной цепи и углеродным ветвям, но не включает атомы углерода, относящиеся к любым заместителям. Если в описании специально не указано иное, алкинильная группа необязательно является замещенной.

"Алкоксигруппа" означает радикал формулы ^_OR_a где R_a означает алкильный радикал, определенный выше, содержащий от 1 до 12 атомов углерода (C₁-C₁₂ алкоксигруппа), от 1 до 8 атомов углерода (С₁-С₈ алкоксигруппа) или от 1 до 6 атомов углерода (C₁-С₆ алкоксигруппа), или любое количество в этих диапазонах. Если в описании специально не указано иное, алкоксигруппа необязательно является замещенной.

"Аминил" означает радикал формулы -NR_aR_b, где R_a и Rb оба независимо означают Н или С₁-С₆ алкил, определенный выше. Если оба R_a и R_b означают Н, "аминильная" является такой же, как "аминогруппа", определенная выше. С₁-С₆ алкильный фрагмент аминильной группы необязательно является замещенным, если не указано иное.

"Аминилалкилциклоалкил" означает радикал формулы -R_aR_bNR_cR_d где R_a означает циклоалкил, определенный в настоящем изобретении, R_b означает С₁-С₆ алкил, R_c означает Н или C₁-C₆ алкил и R_d означает C₁-C₆ алкил, определенный выше. Циклоалкильный и каждый C₁-С₆ алкильный фрагмент аминилалкилциклоалкильной группы необязательно является замещенным, если не указано иное.

"Ароматическое кольцо" означает циклическую плоскую молекулу или часть молекулы (т.е. радикал) с резонансными связями в кольце, которая обладает повышенной стабильностью по сравнению с другими схемами связывания такого же набора атомов. Обычно ароматические кольца содержат набор ковалентно связанных находящихся в одной плоскости атомов и содержит количество п-электронов (например, чередующихся двойных и ординарных связей), которое является четным, но не кратно 4 (т.е. 4n+2 п-электронов, где n=0, 1, 2, 3 и т.п.). Ароматические кольца включают, но не ограничиваются только ими, фенил, нафтенил, имидазолил, пирролил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридонил, пиридазинил, пиримидонил. Если в описании специально не указано иное, "ароматическое кольцо" включает все радикалы, которые необязательно являются замещенными.

"Арил" означает радикал карбоциклической кольцевой системы, содержащий от 6 до 18 атомов углерода, например, от 6 до 10 атомов углерода (С₆-С₁₀ арил) и по меньшей мере одно карбоциклическое ароматическое кольцо. Для вариантов осуществления настоящего изобретения арильный радикал представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Арильные радикалы включают, но не ограничиваются только ими, арильные радикалы, образованные из следующих: ацеантрилен, аценафтилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, флуорантен, флуорен, асим-индацен, сим-индацен, индан, инден, нафталин, фенален, фенантрен, плейаден, пирен и трифенилен. Если в описании специально не указано иное, арильная группа необязательно является замещенной.

"Цианоалкил" означает алкильную группу, содержащую по меньшей мере одну замещающую цианогруппу. Заместитель -CN может находиться у первичного, вторичного или третичного атома углерода. Если в описании специально не указано иное, цианоалкильная группа необязательно является замещенной.

"Карбоциклический" или "карбоцикл" означает кольцевую систему, где все кольцевые атомы являются атомами углерода.

"Циклоалкил" означает неароматический моноциклический или полициклический карбоциклический радикал, состоящий только из атомов углерода и водорода, который может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, содержащие от 3 до 15 кольцевых атомов углерода (С₃-С₁₅ циклоалкил), от 3 до 10 кольцевых атомов углерода (С₃-С₁₀ циклоалкил), или от 3 до 8 кольцевых атомов углерода (С₃-С₈ циклоалкил), или или любое количество в этих диапазонах, например, от 3 до 4 атомов углерода (С₃-С₄ циклоалкил) и который является насыщенным или частично ненасыщенный и присоединен к остальной части молекулы ординарной связью. Моноциклические радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические радикалы включают, например, адамантил, норборнил, декалинил, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептанил и т.п. Если в настоящем описании специально не указано иное, циклоалкильная группа необязательно является замещенной.

"Алкилциклоалкил" означает радикальную группу формулы -R_aR_b где R_a означает циклоалкильную группу и R_b означает алкильную группу, определенную выше. Если в настоящем описании специально не указано иное, алкилциклоалкильная группа необязательно является замещенной.

"Конденсированная" означает любую кольцевую структуру, описанную в настоящем изобретении, которая сконденсирована с другой кольцевой структурой.

"Галоген" означает бром, хлор, фтор или йод.

"Галогеналкил" означает алкильный радикал, определенный выше, который замещен одним или большим количеством галогенидных радикалов, определенных выше, например, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1,2-дибромэтил и т.п. Если в описании специально не указано иное, галогеналкильная группа необязательно является замещенной.

"Галогенциклоалкил" означает циклоалкильный радикал, определенный выше, который замещен одним или большим количеством галогенидных радикалов, определенных выше, например, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1,2-дибромэтил и т.п. Если в описании специально не указано иное, галогенциклоалкильная группа необязательно является замещенной.

"Галогеналкилциклоалкил" означает радикальную группу формулы -R_aR_b где R_a означает циклоалкильную группу и R_b означает галогеналкильную группу, определенную выше. Если в настоящем описании специально не указано иное, галогеналкилциклоалкильная группа необязательно является замещенной.

"Гидроксиалкил" означает алкильный радикал, определенный выше, который замещен одним или большим количеством гидроксильных радикалов. Гидроксиалкильный радикал соединен с основной цепью через алкильный аптом углерода. Если в описании специально не указано иное, гидроксиалкильная группа необязательно является замещенной.

"Гетероциклил" означает 3- - 18-членный, например, 3- - 10-членный или 3- - 8-членный, неароматический кольцевой радикал содержащий от 1 до 10 кольцевых атомов углерода (например, от 2 до 10) и от 1 до 6 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из следующих: азот, кислород и сера. Если в описании специально не указано иное, гетероциклильный радикал является частично или полностью насыщенным и представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные, спироциклические и/или мостиковые кольцевые системы. Атомы азота, кислорода и серы в гетероциклильном радикале необязательно окислены и атомы азота могут быть необязательно кватернизованы. Примеры таких гетероциклильных радикалов включают, но не ограничиваются только ими, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, фуранонил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, гексагидро-1Н-пирролизин, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, оксиранил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, азетидинил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Если в описании специально не указано иное, гетероциклильная группа необязательно является замещенной.

"Галогенгетероциклилалкил" означает радикальную группу формулы -R_aR_b где R_a означает алкильную группу и R_b означает галогенгетероциклильную группу, определенную в настоящем изобретении. Если в настоящем описании специально не указано иное, галогенгетероциклилалкильная группа необязательно является замещенной.

"Гетероциклилалкил" означает радикальную группу формулы -R_aR_b где R_a означает алкильную группу и R_b означает гетероциклильную группу, определенную в настоящем изобретении. Если в настоящем описании специально не указано иное, гетероциклилалкильная группа необязательно является замещенной.

"Гетероарил" означает 5- - 18-членный, например, 5- - 6-членный радикал кольцевой системы, содержащий от 1 до 13 кольцевых атомов углерода, от 1 до 6 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из следующих: азот, кислород и сера, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Гетероарильные радикалы могут представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, кислорода и серы в гетероарильном радикале необязательно окислены и атом азота может быть необязательно кватернизован. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, 1-оксидопиридинил, 1-оксидопиримидинил, 1-оксидопиразинил, 1-оксидопиридазинил, 1-фенил-1Н-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если в описании специально не указано иное, гетероарильная группа необязательно является замещенной.

Оксазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и 1,3,4-тиадиазолил означают следующие структуры соответственно:

где оксазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и 1,3,4-тиадиазолил присоединены к остальной части молекулы ковалентной связью с одним из атомов углерода в кольце оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, тиазолила, изотиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила и 1,3,4-тиадиазолила.

Термин "замещенный" при использовании в настоящем изобретении означает любую из указанных выше групп (например, алкил, алкенил, алкилен, алкилкарбонил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, аминилалкил, арил, цианоалкил, циклоалкил, галогеналкил, гетероциклил, гетероциклен, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил и/или гидроксиалкил), где по меньшей мере один атом водорода (например, 1, 2, 3 или все атомы водорода) заменены связью с не являющимся водородом заместителем. Примеры не являющихся водородом заместителей включают, но не ограничиваются только ими: аминогруппу, карбоксил, цианогруппу, гидроксил, галоген, нитрогруппу, оксогруппу, тиол, тиооксогруппу, алкил, алкенил, алкилкарбонил, алкоксигруппу, арил, цианоалкил, циклоалкил, галогеналкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил и/или гидроксиалкил, каждый из которых также может быть необязательно замещенным одним или большим количеством указанных выше заместителей.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления необязательные заместители независимо выбраны из группы, состоящей из следующих: галоген, гидроксил, цианогруппа, аминил, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, C₁-C₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил, С₃-С₈ галогенциклоалкил, С₆-С₁₀ арил, 5- или 6-членный гетероарил, C₁-C₆ алкоксигруппа и 3- - 8-членный гетероциклил.

Термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, описанного в настоящем изобретении, которое достаточно для оказания назначенного воздействия, включая, но не ограничиваясь только ими, лечение заболевания, определенное ниже. Терапевтически эффективное количество может меняться в зависимости от назначенного лечения (in vivo) или субъекта и заболевания, подвергающегося лечению, например, массы тела или возраста субъекта, тяжести заболевания, пути введения и т.п., которое может легко определить специалист с общей подготовкой в данной области техники, термин также относится к дозе, которая приведет к конкретного ответу в целевых клетках, например, уменьшению агрегации тромбоцитов и/или миграции клеток. Конкретная доза меняется в зависимости от конкретных выбранных соединений, назначенного режима введения, от того, вводят ли в комбинации с другими соединениями, времени введения, ткани, в которую вводят, и физической системы доставки, в которой они находятся.

При использовании в настоящем изобретении "лечение" или "лечить" означает подход для получения благоприятных или желательных результатов для заболевания, нарушения или патологического состояния, включая, но не ограничиваясь только ими, терапевтический эффект и/или профилактический эффект. Терапевтическое преимущество означает устранение или облегчение подвергающегося лечению имеющегося нарушения. Кроме того, терапевтическое преимущество обеспечивается при устранении или облегчении одного или большего количества физиологических симптомов, связанных с имеющимся нарушением, так что улучшение наблюдается у субъекта независимо от поражения субъекта имеющимся нарушением. Профилактический эффект включает задержку или устранение проявления заболевания или патологического состояния, задержку или устранение начала проявления симптомов заболевания или патологического состояния, замедление, остановку или обращение прогрессирования заболевания или патологического состояния или любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления для профилактического преимущества композиции вводят субъекту, у которого существует опасность развития конкретного заболевания, или субъекту, который сообщил об одном или большем количестве физиологических симптомов заболевания, даже если диагноз этого заболевания мог не быть поставлен.

Термин "совместное введение", "введение в комбинации с" и их грамматические эквиваленты при использовании в настоящем изобретении включают введение двух или большего количества средств животному, включая людей, так что оба средства и/или их метаболиты содержатся в субъекте одновременно. Совместное введение включает одновременное введение в отдельных композициях, введение в разное время в отдельных композициях, или введение в композиции, в которой содержатся оба средства.

"Фармацевтически приемлемая соль" включает соли присоединения с кислотой и основанием.

"Фармацевтически приемлемая соль присоединения с кислотой" означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность свободных оснований, которые биологически переносимы или в другом отношении биологически применимы для введения субъекту. См. S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19 и Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями присоединения с кислотой являются такие, которые фармакологически эффективны и пригодны для соприкосновения с тканями пациентов без нежелательной токсичности, раздражения или аллергической реакции. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой образуются с неорганическими кислотами, такими как, но не ограничиваясь только ими, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органическими кислотами, такими как, но не ограничиваясь только ими, уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, камфорная кислота, камфор-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроевая кислота, каприловая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламиновая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, слизевая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памоевая кислота, пропионовая кислота, пироглутаминовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, тиоциановая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, ундециленовая кислота и т.п.

"Фармацевтически приемлемая соль присоединения с основанием" означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность свободных кислот, которые биологически переносимы или в другом отношении биологически применимы для введения субъекту. См. S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19 и Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями присоединения с основанием являются такие, которые фармакологически эффективны и пригодны для соприкосновения с тканями пациентов без нежелательной токсичности, раздражения или аллергической реакции. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием получают добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, но не ограничиваются только ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Предпочтительными неорганическими солями являются соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аммиак, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, диэтаноламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дихлоргексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, бенетамин, бензатин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, триэтаноламин, трометамин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминные смолы и т.п. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дихлоргексиламин, холин и кофеин.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые соли включают четвепртичные аммониевые соли, такие как алкилгалогениды четвертичных аминов (например, метилбромид).

Термины "антагонист" и "ингибитор" используются взаимозаменяемым образом и означают соединение, обладающее способностью ингибировать биологическую функцию целевого белка путем ингибирования активности или экспрессии белка, такого как NLRP3 инфламмасома или NEK7, или ассоциация NLRP3 инфламмасома -NEK7. Соответственно, термины "антагонист" и "ингибиторы" определены в контексте биологического влияния на целевой белок. Хотя предпочтительные антагонисты в настоящем изобретении специфически взаимодействуют (например, связываются) с мишенью, соединения, которые ингибируют биологическую активность целевого белка путем взаимодействия с другими представителями пути передачи сигнала, для которого целевой белок является представителем, также специально включены в это определение. Предпочтительная биологическая активность, ингибируемая антагонистом, связана с развитием, ростом или распространением опухоли.

Термин "агонист" при использовании в настоящем изобретении означает соединение, обладающее способностью инициировать или усиливать биологическую функцию целевого белка, путем ингибирования активности или экспрессии белка. Соответственно, термин "агонист" определен в контексте биологического влияния на целевой полипептид. Хотя предпочтительные агонисты в настоящем изобретении специфически взаимодействуют (например, связываются) с мишенью, соединения, которые инициируют или усиливают биологическую активность целевого полипептида путем взаимодействия с другими представителями пути передачи сигнала, для которого целевой полипептид является представителем, также специально включены в это определение.

"Передача сигнала" является процессом, при котором стимулирующие или ингибирующие сигналы передаются в клетку и в клетке для проявления внутриклеточного ответа.

Термин "селективное ингибирование" или "селективно ингибировать" биологически активное средство означает способность средства предпочтительно уменьшать целевую сигнальную активность по сравнению с несвязанной с мишенью сигнальной активностью путем прямого или непрямого взаимодействия с мишенью.

"Субъект" означает животное, такое как млекопитающее, например, человек. Способы, описанные в настоящем изобретении, могут быть применимы в медицине и ветеринарии. В некоторых вариантах осуществления субъектом является млекопитающее и в некоторых вариантах осуществления субъектом является человек.

"Млекопитающее" включает людей и домашних животных, таких как лабораторные животные и домашние животные (например, кошки, собаки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, кролики) и недомашних животных, таких как дикие животные и т.п.

"Пролекарство" означает соединение, которое при физиологических условиях или путем сольволиза можно превратить в биологически активное соединение, описанное в настоящем изобретении (например, соединения структуры (I)). Таким образом, термин "пролекарство" означает предшественник биологически активного соединения, которое является фармацевтически приемлемым. В некоторых объектах пролекарство неактивно при введении субъекту, но обычно превращается in vivo в активное соединение, например, путем гидролиза. Пролекарственное соединение часто обеспечивает преимущества растворимости, совместимости с тканью или замедленного высвобождения в организме млекопитающего (см., например, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Обсуждение пролекарств приведено в публикациях Higuchi, Т., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Vol. 14 и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые обе во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Термин "пролекарство" также включает любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное соединение in vivo, когда такое пролекарство вводят млекопитающему. Пролекарства активного соединения, описанного в настоящем изобретении, обычно получают путем модификации функциональных групп активного соединения таким образом, чтобы модифицирующий фрагмент можно было отщепить с помощью стандартных операций или in vivo и получит исходное активное соединение. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксигруппу, аминогруппу или тиогруппу связывают с любой группой, которая после введения пролекарства активного соединения млекопитающему отщепляется и образует свободную гидроксигруппу, свободную аминогруппу или свободную меркаптогруппу соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются только ими, ацетат, формиат и бензоат гидроксигруппы или ацетамид, формамид и бензамид аминогруппы в активном соединении и т.п.

Термин "in vivo" означает событие, которое происходит в огранизме субъекта.

Варианты осуществления, раскрытые в настоящем изобретении, также включают все фармацевтически приемлемые соединения структуры (I).

Некоторые варианты осуществления также включают продукты метаболизма in vivo раскрытых соединений. Такие продукты могут образоваться вследствие, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и т.п. введенного соединения, преимущественно вследствие ферментативных процессов. Соответственно, варианты осуществления включают соединения, полученные способом, включающим введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, млекопитающему на период времени, достаточный для образования продукта его метаболизма. Такие продукты обычно выявляют путем введения радиоактивно меченого соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в регистрируемой дозе животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна или человек, с предоставление времени, достаточного для протекания метаболизма и выделения продуктов его превращения измочи, крови или других биологических образцов.

"Стабильное соединение" и "стабильная структура" означают соединение, которое достаточно стабильно при выделении в подходящей степени чистоты из реакционной смеси и приготовлении эффективного терапевтического средства.

Часто кристаллизация дает сольват соединений, раскрытых в настоящем изобретении. При использовании в настоящем изобретении термин "сольват" означает агрегат, который содержит одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с одной или большим количеством молекул растворителя. В некоторых вариантах осуществления растворителем является вода и в этом случае сольват представляет собой гидрат. Альтернативно, в других вариантах осуществления растворителем является органический растворитель. Таким образом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать, как гидрат, включая моногидрат, дигидрат, полугидрат, полуторный гидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.п., а также соответствующие сольватированные формы. В некоторых объектах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, является истинным сольватом, а в других случаях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, просто удерживают дополнительную воду или представляют собой смесь воды с некоторым количеством дополнительного растворителя.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что описанное после этого событие может произойти и не произойти и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельства происходят, и случаи, когда они не происходят. Например, "необязательно замещенный арил" означает, что арильный радикал может быть или не быть замещенным и что описание включает замещенные арильные радикалы и арильные радикалы, не содержащие заместитель.

"Фармацевтическая композиция" означает препараты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении и среду, обычно принятую в данной области техники для доставки соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, млекопитающим, например, людям. Такая среда включает все фармацевтически приемлемые носители, разбавители или инертные наполнители.

"Фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель" включает без наложения ограничений любое вспомогательное вещество, носитель, инертный наполнитель, агент, придающий скользкость, подсластитель, разбавитель консервант, краситель/окрашивающее вещество, усилитель вкуса, поверхностно-активное вещество, смачивающий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент, стабилизатор, изотонический агент, растворитель или эмульгатор.

"Стереоизомеры" означают соединения, состоящие из таких же атомов, связанных такими же связями, но обладающие разными трехмерными структурами, которые не взаимозаменяемы. Настоящее изобретение включает разные стереоизомеры и их смеси и включает "энантиомеры", которые означают два стереоизомера, молекулы которых являются не налагающимися друг на друга зеркальными изображениями.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (т.е. соединения структуры (I)) или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или большее количество центров геометрической асимметрии и поэтому могут образовать стереоизомеры, такие как энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, которые определены с помощью абсолютных стереохимических конфигураций, как (R)- или (S)- или как (D)-или (L)- для аминокислот. Таким образом, варианты осуществления включают все такие возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)-, или (D)- и (L)- изомеры можно получить с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделить по обычным методикам, например, с помощью хроматографии и фракционной кристаллизации. Обычные методики получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). Если соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии и если не указано иное, следует понимать, что соединения включают оба E и Z геометрических изомера. Аналогичным образом, включены все таутомерные формы.

Варианты осуществления настоящего изобретения включают все виды поворотных изомеров и конформационно ограниченные состояния соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Также включены атропоизомеры, которые являются стереоизомерами, образовавшимися вследствие заторможенного вращения вокруг ординарной связи, когда разность энергий вследствие стерического напряжения или других вкладов создает барьер для вращения, который достаточно велик, чтобы можно было выделить отдельные конформеры. В качестве примера некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в виде смесей атропоизомеров или очищенных или обогащенных одним атропоизомером.

В некоторых вариантах осуществления соединения структуры (I) являются смесью энантиомеров или диастереоизомеров. В других вариантах осуществления соединения структуры (I) являются в основном одним энантиомером или диастереоизомером.

"Таутомер" включает смещение протона от одного атома молекулы к другому атому той же молекулы. Таким образом, варианты осуществления включают таутомеры раскрытых соединений.

Протокол образования химических названий и структурных диаграмм, использованный в настоящем изобретении, является модифицированной формой системы номенклатуры I.U.P.A.C., с использованием программного обеспечения ACD/Name Version 9.07 и/или программного обеспечения для образования названий ChemDraw Profesional Version 17.0.0.206 (CambridgeSoft). В сложных химических названиях, использованных в настоящем изобретении, замещающая группа обычно названа до группы, к которой она присоединена. Например, циклопропилэтил включает этильную основную цепь с циклопропильным заместителем. За исключением описанного ниже все связи указаны в химических структурных диаграммах в настоящем изобретении за исключением всех связей некоторых атомов углерода, которые предполагаются связанными с количеством атомов водорода, достаточным для насыщения валентности.

Соединения

Настоящее изобретение относится к соединениям, включая их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры и пролекарства, которые способны ингибировать NEK7 и/или модулировать активность NLRP3 инфламмасомы.

Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединению, обладающему следующей структурой (I):

или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру или пролекарству, где:

А означает С₆-С₁₀ арил, С₃-С₁₀ циклоалкил, 3- - 10-членный гетероциклил или 5- - 6-членный моноциклический гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством R⁶;

Y означает СНОН или NH;

R¹ означает H или С₁-С₆ алкил;

R² означает C₁-C₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, гидроксил, цианогруппа, аминил, C₁-C₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, C₁-C₆ алкоксигруппа и 3- - 8-членный гетероциклил;

R³ означает Н, C₁-C₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: галоген, гидроксил, цианогруппа, аминил, C₁-C₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил и C₁-C₆ алкоксигруппа;

R⁴ означает гетероарил, выбранный из группы, состоящей из следующих: оксазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и 1,3,4-тиадиазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, C₁-C₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, C₁-С₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил, цианогруппу, аминил, C₁-C₆ гидроксиалкил, C₁-C₆ цианоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил, С₃-С₈ галогеналкилциклоалкил, С₃-С₈ аминилалкилциклоалкил, С₃-С₈ алкилциклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклилалкил, 3- - 8-членный алкилгетероциклилциклоалкил, 3- - 8-членный галогенгетероциклилалкил и С₃-С₈ галогенциклоалкил или их комбинации;

R⁵ означает Н, C₁-C₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил, С₆-С₁₀ арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, гидроксил, цианогруппа, аминил, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил и С₁-С₆ алкоксигруппа; и

R⁶ в каждом случае независимо означает галоген, С₁-С₆ алкил, цианогруппу, C₁-C₆ гидроксиалкил, С₁-С₆ алкоксигруппу или C₁-C₆ галогеналкил.

В некоторых вариантах осуществления структуры (I):

А означает С₆-С₁₀ арил, С₃-С₁₀ циклоалкил, 3- - 10-членный гетероциклил или 5- - 6-членный моноциклический гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством R⁶;

Y означает СНОН или NH;

R¹ означает H или C₁-C₆ алкил;

R² означает C₁-C₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, гидроксил, цианогруппа, аминил, C₁-C₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, C₁-C₆ алкоксигруппа и 3- - 8-членный гетероциклил;

R³ означает Н, C₁-C₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: галоген, гидроксил, цианогруппа, аминил, C₁-C₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил и С₂-С₆ алкоксигруппа;

R⁴ означает гетероарил, выбранный из группы, состоящей из следующих: оксазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и 1,3,4-тиадиазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил и С₃-С₈ галогенциклоалкил;

R⁵ означает Н, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил, С₆-С₁₀ арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, гидроксил, цианогруппа, аминил, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил и С₁-С₆ алкоксигруппа; и

R⁶ в каждом случае независимо означает галоген, С₁-С₆ алкил или С₁-С₆ галогеналкил.

Некоторые более предпочтительные варианты осуществления относятся к соединению, обладающему следующей структурой (I):

или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру или пролекарству, где:

А означает С₆-С₁₀ арил, С₃-С₁₀ циклоалкил, 3- - 10-членный гетероциклил или 5- - 6-членный моноциклический гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством R⁶;

X означает СН или N;

Y означает СНОН или NH;

R¹ означает H или С₁-С₆ алкил;

R² означает С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, гидроксил, цианогруппа, аминил, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ алкоксигруппа и 3- - 8-членный гетероциклил;

R³ означает Н, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: галоген, гидроксил, цианогруппа, аминил, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил и С₁-С₆ алкоксигруппа;

R⁴ означает гетероарил, выбранный из группы, состоящей из следующих: оксазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и 1,3,4-тиадиазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил, цианогруппу, аминил, С₁-С₆ гидроксиалкил, С₁-С₆ цианоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил, С₃-С₈ галогеналкилциклоалкил, С₃-С₈ аминилалкилциклоалкил, С₃-С₈ алкилциклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклилалкил, 3- - 8-членный алкилгетероциклилциклоалкил, 3- - 8-членный галогенгетероциклилалкил и С₃-С₈ галогенциклоалкил;

R⁵ означает Н, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил, С₆-С₁₀ арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, гидроксил, цианогруппа, аминил, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил и С₁-С₆ алкоксигруппа; и

R⁶ в каждом случае независимо означает галоген, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкоксигруппу, цианогруппу, С₁-С₆ гидроксиалкил или С₁-С₆ галогеналкил.

В одном варианте осуществления R¹ означает Н. В других вариантах осуществления R¹ С₁-С₆ алкил, такой как метил.

Один вариант осуществления относится к соединениям структуры (I), где R² означает разветвленный С₄-С₆ алкил, С₃-С₄ циклоалкил, С₃-С₈ гетероциклил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: галоген, гидроксил, цианогруппа, аминил, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ алкоксигруппа и 3- - 8-членный гетероциклил.

Другой вариант осуществления относится к соединениям структуры (I), где R² означает разветвленный С₄-С₆ алкил, С₃-С₄ циклоалкил или С₃-С₈ гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: галоген, гидроксил, цианогруппа, аминил, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ алкоксигруппа и 3- - 8-членный гетероциклил.

В предпочтительных вариантах осуществления R² означает циклопропил или оксетанил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: галоген, гидроксил, цианогруппа, аминил, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ алкоксигруппа и 3- - 8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R² означает циклопропил. В других вариантах осуществления R² означает оксетанил. В некоторых вариантах осуществления R² является незамещенным циклопропил или оксетанил.

В предпочтительных вариантах осуществления R² означает циклопропил, циклобутил, пирролидинил, пиперидинил, или оксетанил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: галоген, гидроксил, цианогруппа, аминил, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ алкоксигруппа и 3- - 8-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R² означает циклопропил. В других вариантах осуществления R² означает оксетанил. В некоторых вариантах осуществления R² означает незамещенный циклопропил или оксетанил. В некоторых вариантах осуществления R² означает N-метил замещенный пирролидинил. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R² означает незамещенный циклобутил.

В других вариантах осуществления, R² означает разветвленный С₄-С₆ алкил, необязательно замещенный еще одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: галоген, гидроксил, цианогруппа, аминил, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ алкоксигруппа и 3- - 8-членный гетероциклил. Например, в некоторых вариантах осуществления R² означает 2-метилпропил, необязательно замещенный гидроксилом.

В более предпочтительных вариантах осуществления R² обладает одной из следующих структур:

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R² обладает одной из следующих структур:

В других вариантах осуществления R³ означает Н. В других вариантах осуществления R³ означает С₁-С₆ алкил, такой как метил.

В любом из предшествующих вариантов осуществления R⁴ означает оксазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил, цианогруппу, аминил, С₁-С₆ гидроксиалкил, С₁-С₆ цианоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил, С₃-С₈ галогеналкилциклоалкил, С₃-С₈ аминилалкилциклоалкил, С₃-С₈ алкилциклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклилалкил, 3- - 8-членный алкилгетероциклилциклоалкил, 3- - 8-членный галогенгетероциклилалкил и С₃-С₈ галогенциклоалкил и их комбинации. Например, в некоторых вариантах осуществления R⁴ означает изоксазолил, необязательно замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил и С₃-С₈ галогенциклоалкил. В других предпочтительных вариантах осуществления R⁴ содержит следующие заместители: С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил или С₃-С₈ галогенциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления R⁴ означает оксазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,4-триазолил или 1,3,4-оксадиазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил, цианогруппу, аминил, С₁-С₆ гидроксиалкил, С₁-С₆ цианоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил, С₃-С₈ галогеналкилциклоалкил, С₃-С₈ аминилалкилциклоалкил, С₃-С₈ алкилциклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклилалкил, 3- - 8-членный алкилгетероциклилциклоалкил, 3- - 8-членный галогенгетероциклилалкил и С₃-С₈ галогенциклоалкил и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления R⁴ означает изоксазолил, необязательно замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил, цианогруппу, аминил, С₁-С₆ гидроксиалкил, С₁-С₆ цианоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил, С₃-С₈ галогеналкилциклоалкил, C₃-C₈ аминилалкилциклоалкил, C₃-C₈ алкилциклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклилалкил, 3- - 8-членный алкилгетероциклилциклоалкил, 3- - 8-членный галогенгетероциклилалкил и С₃-С₈ галогенциклоалкил и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления R⁴ означает тиазолил, необязательно замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил, цианогруппу, аминил, С₁-С₆ гидроксиалкил, С₁-С₆ цианоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил, С₃-С₈ галогеналкилциклоалкил, С₃-С₈ аминилалкилциклоалкил, С₃-С₈ алкилциклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклилалкил, 3- - 8-членный алкилгетероциклилциклоалкил, 3- - 8-членный галогенгетероциклилалкил и С₃-С₈ галогенциклоалкил и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления R⁴ означает изотиазолил, необязательно замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил, цианогруппу, аминил, С₁-С₆ гидроксиалкил, С₁-С₆ цианоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил, С₃-С₈ галогеналкилциклоалкил, С₃-С₈ аминилалкилциклоалкил, С₃-С₈ алкилциклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклилалкил, 3- - 8-членный алкилгетероциклилциклоалкил, 3- - 8-членный галогенгетероциклилалкил и С₃-С₈ галогенциклоалкил и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления R⁴ означает 1,2,4-тиадиазолил, необязательно замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил, цианогруппу, аминил, С₁-С₆ гидроксиалкил, С₁-С₆ цианоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил, С₃-С₈ галогеналкилциклоалкил, С₃-С₈ аминилалкилциклоалкил, С₃-С₈ алкилциклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклилалкил, 3- - 8-членный алкилгетероциклилциклоалкил, 3- - 8-членный галогенгетероциклилалкил и С₃-С₈ галогенциклоалкил и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления R⁴ означает 1,3,4-тиадиазолил, необязательно замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил, цианогруппу, аминил, С₁-С₆ гидроксиалкил, С₁-С₆ цианоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил, С₃-С₈ галогеналкилциклоалкил, С₃-С₈ аминилалкилциклоалкил, С₃-С₈ алкилциклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклилалкил, 3- - 8-членный алкилгетероциклилциклоалкил, 3- - 8-членный галогенгетероциклилалкил и С₃-С₈ галогенциклоалкил и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления R⁴ означает 1,2,4-триазолил, необязательно замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил, цианогруппу, аминил, С₁-С₆ гидроксиалкил, С₁-С₆ цианоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил, С₃-С₈ галогеналкилциклоалкил, С₃-С₈ аминилалкилциклоалкил, С₃-С₈ алкилциклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклилалкил, 3- - 8-членный алкилгетероциклилциклоалкил, 3- - 8-членный галогенгетероциклилалкил и С₃-С₈ галогенциклоалкил и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления R⁴ означает 1,3,4-оксадиазолил, необязательно замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил, цианогруппу, аминил, С₁-С₆ гидроксиалкил, 3- - 8-членный гетероциклил и С₃-С₈ галогенциклоалкил или их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления R⁴ содержит следующие заместители: С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил, цианогруппу, аминил, С₁-С₆ гидроксиалкил, С₁-С₆ цианоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил, С₃-С₈ галогеналкилциклоалкил, С₃-С₈ аминилалкилциклоалкил, С₃-С₈ алкилциклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклилалкил, 3- - 8-членный алкилгетероциклилциклоалкил, 3- - 8-членный галогенгетероциклилалкил и С₃-С₈ галогенциклоалкил и их комбинации.

В различных вариантах осуществления R⁴ обладает одной из следующих структур:

В разных других вариантах осуществления R⁴ обладает одной из следующих структур:

В разных других вариантах осуществления R⁴ обладает одной из следующих структур:

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R² означает С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, гидроксил, цианогруппа, аминил, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ алкоксигруппа и 3- - 8-членный гетероциклил; и

R⁴ обладает одной из следующих структур:

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R² означает С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, гидроксил, цианогруппа, аминил, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ алкоксигруппа и 3- - 8-членный гетероциклил; и

R⁴ обладает одной из следующих структур:

В более предпочтительных вариантах осуществления R² означает С₁-С₆ алкил, замещенный гидроксилом или С₁-С₆ алкоксигруппой. В некоторых вариантах осуществления R² обладает одной из следующих структур:

В других вариантах осуществления R⁵ означает Н. В других вариантах осуществления R⁵ означает С₁-С₆ алкил, такой как метил.

В некоторых вариантах осуществления Υ означает С(Н) (ОН). В других вариантах осуществления Υ означает NH.

В различных вариантах осуществления А означает С₆-С₁₀ арил, С₃-С₁₀ циклоалкил или 5- - 6-членный моноциклический гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством R⁶. Следует понимать, что А означает двухвалентный радикал.

В некоторых вариантах осуществления А означает двухвалентный необязательно замещенный С_6-10 арил. В некоторых вариантах осуществления А означает двухвалентный необязательно замещенное 3- - 8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления А означает двухвалентное необязательно замещенное 3- - 10-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из следующих: азот, кислород или сера. В некоторых вариантах осуществления А означает двухвалентное необязательно замещенное 5- - 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из следующих: азот, кислород или сера.

В некоторых вариантах осуществления А означает двухвалентный группу, выбранную из числа следующих: фенил, пиридинил, циклогексил и циклогексенил; каждый из которых необязательно является замещенным. В других вариантах осуществления А означает фенил. В других вариантах осуществления, А означает насыщенный или ненасыщенный циклогексил. В более предпочтительных вариантах осуществления А означает пиридинил.

В некоторых вариантах осуществления А означает пиримидинил, который необязательно является замещенным.

В любом из предшествующих вариантов осуществления А является незамещенным. В отличающихся от предыдущих вариантах осуществления А замещен одним или большим количеством R⁶. Например, в некоторых вариантах осуществления R⁶ означает галоген. В некоторых вариантах осуществления R⁶ означает хлор или фтор. В других вариантах осуществления R⁶ означает фтор.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ означает С₁-С₆ гидроксиалкил. В некоторых вариантах осуществления С₁-С₆ гидроксиалкил представляет собой -СН₂СН₂ОН. В других вариантах осуществления R⁶ означает цианогруппу. В некоторых вариантах осуществления R⁶ означает С₁-С₆ алкоксигруппу. В более предпочтительных вариантах осуществления С₁-С₆ алкоксигруппа представляет собой метоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления А означает двухвалентный группу, выбранную из числа следующих: фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, дитиазинил, тетрагидрофуранил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидро фуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил и ксантенил; каждый из которых необязательно является замещенным.

В предпочтительных вариантах осуществления А обладает одной из следующих структур:

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления А обладает одной из следующих структур:

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления А обладает одной из следующих структур:

В некоторых вариантах осуществления соединение обладает следующей структурой (IA):

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или пролекарство, где:

R^2a означает С₁-С₆ алкил или С₃-С₈ циклоалкил, необязательно замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, гидроксил, цианогруппа, аминил, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ алкоксигруппа и 3- - 8-членный гетероциклил;

R^4a означает изоксазолил, необязательно замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: С₁-С₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил или С₃-С₈ галогеналкилциклоалкил.

В более предпочтительных вариантах осуществления R^2a означает разветвленный С₁-С₆ алкил, замещенный гидроксилом. В некоторых вариантах осуществления R^2a означает С₃-С₈ циклоалкил. В более предпочтительных вариантах осуществления R^2a обладает одной из следующих структур:

В некоторых вариантах осуществления R^4a означает изоксазолил, замещенный С₃-С₈ галогеналкилциклоалкилом. В некоторых вариантах осуществления R^4a означает С₃-С₈ фторалкилциклоалкил. В еще более предпочтительных вариантах осуществления R^4a означает фторалкилциклопропил или фторалкилциклобутил. В более предпочтительных вариантах осуществления R^4a обладает одной из следующих структур:

В некоторых вариантах осуществления X означает СН. В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления соединение обладает следующей структурой (IB):

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или пролекарство, где:

А означает С₆-С₁₀ арил, С₃-С₁₀ циклоалкил, 3- - 10-членный гетероциклил или 5- - 6-членный моноциклический гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством R⁶;

X означает СН или N;

Y означает СНОН или NH;

R¹ означает H или С₁-С₆ алкил;

R² означает С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, гидроксил, цианогруппа, аминил, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ алкоксигруппа и 3- - 8-членный гетероциклил;

R³ означает Н, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: галоген, гидроксил, цианогруппа, аминил, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил и С₁-С₆ алкоксигруппа;

R⁴ означает гетероарил, выбранный из группы, состоящей из следующих: оксазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и 1,3,4-тиадиазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил, цианогруппу, аминил, С₁-С₆ гидроксиалкил, С₁-С₆ цианоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил, С₃-С₈ галогеналкилциклоалкил, С₃-С₈ аминилалкилциклоалкил, С₃-С₈ алкилциклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклилалкил, 3- - 8-членный алкилгетероциклилциклоалкил, 3- - 8-членный галогенгетероциклилалкил и С₃-С₈ галогенциклоалкил;

R⁵ означает Н, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил, 3- - 8-членный гетероциклил, С₆-С₁₀ арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, гидроксил, цианогруппа, аминил, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил и С₁-С₆ алкоксигруппа; и

R⁶ в каждом случае независимо означает галоген, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкоксигруппу, цианогруппу, С₁-С₆ гидроксиалкил или С₁-С₆ галогеналкил.

В одном варианте осуществления соединение структуры (I) является модулятором NLRP3 инфламмасомы.

В предпочтительном варианте осуществления соединение структуры (I) является ингибитором NEK7 у пациента или в биологическом образце.

В разных других вариантах осуществления соединение обладает одной из структур, приведенных ниже в таблице 1, или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или пролекарство. Соединения в таблице 1 получали, как описано в примерах или методиках, известных в данной области техники и анализировали с помощью масс-спектрометрии и/или ¹Н NMR.

Следует понимать, что в настоящем описании комбинации заместителей и/или переменных в приведенных формулах допустимы только если они приводят к стабильным соединениям.

В дополнительном варианте осуществления разные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые существуют в форме свободного основания или кислоты, можно превратить в их фармацевтически приемлемые соли путем обработки с помощью подходящего неорганического или органического основания или кислоты по методикам, известным специалисту в данной области техники. Соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно превратить в их свободные основания или кислоты по стандартным методикам.

Методики получения соединений, описанных в настоящем изобретении, приведены ниже. Обычно исходные вещества можно получить из источников, таких как Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI и Fluorochem USA и т.п. или синтезировать в соответствии с источниками, известными специалистам в данной области техники (см., например, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)) или получить, как описано в настоящем изобретении.

Следующие общие схемы реакций иллюстрируют примеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, структуры (I):

или их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры или пролекарство, где каждый А, X, Y, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ является таким, как определено ниже.

Общая схема реакций 1

Следующая общая схема реакций, где X¹ и X² независимо означают галогены и X, R¹, R², R³ и А обладают значениями, описанными в настоящем изобретении, иллюстрирует примеры методик получения промежуточного амина D:

Как показано на общей схеме реакций 1, алкилирование пиримидин/пиридинпиррол (т.е. промежуточного продукта А) циклоалкилборонатом или подходящим электрофилом в присутствии основания дает промежуточный продукт В. Этот предшественник обрабатывают гидроксидом аммония и получают пирролопиримидин/пиридин-4-амин производное промежуточного продукта С. Полученный промежуточный продукт С можно подвергнуть катализируемому палладием арилированию и получить промежуточный продукт D.

Общая схема реакций 2

Следующая общая схема реакций иллюстрирует примеры методик получения промежуточного карбамата Е:

Как показано на общей схеме реакций 2, промежуточный продукт E можно получить в присутствии основания по реакции фенилхлорформиатов и указанного гетероариламина (аминозамещенного аналога R⁴). На общей схеме реакций 2 приведено получение соединений, в которых R⁵ означает Н; однако соединения, в которых R⁵ не означает Н, можно получить по аналогичным методикам путем введения R⁵ после получения промежуточного продукта E или путем использования соответствующим образом замещенного гетероариламина.

Общая схема реакций 3

Следующая общая схема реакций иллюстрирует примеры методик получения соединений структуры (I):

Промежуточный продукт D и промежуточный продукт E обрабатывают основанием (например, триметиламином, DIPEA, DMAP и т.п.) в THF и получают соединения структуры (I).

Общая схема реакций 4

Следующая общая схема реакций иллюстрирует примеры соединений структуры (I):

Промежуточный продукт D вводят в реакцию с указанным фенилхлорформиатом при подходящих условиях и получают промежуточный продукт Е. Затем промежуточный продукт E вводят в реакцию сочетания с амином с использованием подходящего основания (например, триметиламина, DIPEA, DMAP и т.п.) в THF и получают соединения структуры (I).

Любую из приведенных выше схем реакций можно модифицировать на любой стадии для добавления и/или модификации заместителя и заместитель можно добавить или модифицировать соответствующим образом на любой стадии общего синтеза искомых соединений.

Специалисты в данной области техники должны понимать, что при получении соединений, описанных в настоящем изобретении, функциональные группы промежуточных соединений может понадобиться защитить подходящими защитными группами. Такие функциональные группы включают, но не ограничиваются только ими, гидроксигруппу, аминогруппу, меркаптогруппу и карбоксигруппу. Подходящие защитные группы для гидроксигруппы включают триалкилсилил или диарилалкилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил и т.п. Подходящие защитные группы для аминогруппы, амидиновой группы и гуанидиновой группы включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п. Подходящие защитные группы для меркаптогруппы включают -C(O)-R'' (где R'' означает алкил, арил или арилалкил), п-метоксибензил, тритил и т.п. Подходящие защитные группы для карбоксигруппы включают алкильные, арильные или арилалкильные сложноэфирные группы. Защитные группы необязательно вводят или удаляют по стандартным методикам, которые известны специалисту в данной области техники и описаны в настоящем изобретении. Применение защитных групп подробно описано в Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. Как должен понимать специалист в данной области техники, защитной группой также может быть полимерная смола, такая как смола Wang, смола Rink или 2-хлортритилхлоридная смола.

Специалисты в данной области техники также должны понимать, что, хотя такие защищенные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, сами могут не обладать фармакологической активностью, их можно вводить млекопитающему и затем они будут подвергаться метаболизму в организме с образованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые фармакологически активны. Поэтому такие производные можно описать, как "пролекарства". Пролекарства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включены в объем вариантов осуществления настоящего изобретения.

Фармацевтические композиции

Другие варианты осуществления относятся к фармацевтические композиции. Фармацевтическая композиция содержит одно (или большее количество) указанных выше соединений и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию готовят для перорального введения. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию готовят для инъекции. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат соединение, раскрытое в настоящем изобретении и дополнительное терапевтическое средство (например, противораковое средство). Неограничивающие примеры таких терапевтических средств описаны ниже в настоящем изобретении.

Подходящие пути введения включают, но не ограничиваются только ими, пероральное, внутривенное, ректальное, аэрозольное, парентеральное, глазное, легочное, через слизистую оболочку, чрескожное, вагинальное, ушное, назальное и местное введение. Кроме того, только в качестве примера, парентеральная доставка включает внутримышечную, подкожную, внутривенную, интрамедуллярную инъекции, а также внутриоболочечную, прямую внутрижелудочковую, внутрибрюшинную, внутрилимфатическую и интраназальную инъекции.

В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем изобретении вводят локальным, а не системным образом, например, путем инъекции соединения непосредственно в орган, часто в виде препарата депо или препарата замедленного высвобождения. В предпочтительных вариантах осуществления препараты длительного действия вводят путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Кроме того, в других вариантах осуществления соединение доставляют с помощью системы направленной доставки лекарственного средства, например, в липосоме с покрытием и специфичном для органа антителе. В таких вариантах осуществления липосомы направлены на орган и селективно принимаются органом. В других вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем изобретении, используют в форме препарата быстрого высвобождения, в форме препарата пролонгированного высвобождения или в форме препарата промежуточного высвобождения. В других вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем изобретении вводят местно.

В способах лечения в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения эффективное количество по меньшей мере одного соединения структуры (I) вводят субъекту, страдающему или которому поставлен диагноз, как имеющему такое заболевание, нарушение или патологическое состояние. Эффективные количества или дозы можно определить по методикам, таким как моделирование, исследование с повышением дозы или клинические исследования, например, режима или пути введения или доставки лекарственного средства, фармакокинетика средства, тяжесть и течение заболевания, нарушения или патологического состояния, наличие предшествующего или текущего лечения у субъекта, состояние здоровья субъекта и ответ на лекарственные средства и решение лечащего врача.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективны в широком диапазоне доз. Например, для лечения взрослых людей дозы от 10 до 5000 мг, от 100 до 5000 мг, от 1000 мг до 4000 мг в сутки и от 1000 до 3000 мг в сутки являются примерами доз, которые используют в некоторых вариантах осуществления. Точная доза зависит от пути введения, формы, в которой вводят соединение, субъекта, подвергающегося лечению, массы тела субъекта, подвергающегося лечению, и предпочтения и опыта лечащего врача.

В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в одной дозе. Обычно такое введение проводят с помощью инъекции, например, внутривенной инъекции, для быстрого введения средства. Однако используют другие пути, если они являются подходящими. Одну дозу соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, также можно использовать для лечения острого патологического состояния.

В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в нескольких дозах. В некоторых вариантах осуществления вводят примерно один, два, три, четыре, пять раз, 6 раз или более, чем 6 раз в сутки. В других вариантах осуществления вводят примерно один раз в месяц, один раз каждые две недели, один раз в неделю или один раз через день. В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и другое средство (например, противораковое средство) вводят вместе примерно от одного раза в сутки до примерно 6 раз в сутки. В другом варианте осуществления введение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и средства проводят в течение менее примерно 7 дней. В еще одном варианте осуществления введение проводят в течение более примерно 6, 10, 14, 28 дней, два месяца, 6 месяцев или один год. В некоторых случаях назначают постоянное введение и проводят так долго, как необходимо.

Введение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно проводить так долго, как необходимо. В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в течение более 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 или 28 дней. В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в течение менее 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 дня. В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят постоянно на непрерывной основе, например, для лечения хронических эффектов.

В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в индивидуальных дозированных формах. В данной области техники известно, что, вследствие различия фармакокинетики соединения у разных субъектов, для оптимального лечения необходима индивидуализация режима введения.

В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем изобретении готовят, как фармацевтические композиции. В предпочтительных вариантах осуществления фармацевтические композиции готовят обычным образом с использованием одного или большего количества физиологически приемлемых носителей, включающих инертные наполнители и вспомогательные вещества, которые облегчают переработку раскрытых соединений в препараты, которые можно использовать фармацевтически. Надлежащий состав зависит от выбранного пути введения. Любые фармацевтически приемлемые методики, носители и инертные наполнители используют в качестве подходящих для приготовления фармацевтических композиций, описанных в настоящем изобретении: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или большее количество соединений структуры (I) и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или большее количество соединений, выбранных из числа соединений структуры (I) и фармацевтически приемлемый разбавитель (разбавители), инертный наполнитель (наполнители) и носитель (носители). В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные вводят, как фармацевтические композиции, в которых одно или большее количество соединений, выбранных из числа соединений структуры (I), смешивают с другими активными ингредиентами, как в комбинированной терапии. В настоящем изобретении включены все комбинации активных соединений, указанных в разделе о комбинированной терапии ниже и во всем настоящем изобретении. В предпочтительных вариантах осуществления фармацевтические композиции включают одно или большее количество соединений структуры (I).

В одном варианте осуществления фармацевтические композиции соединений структуры (I) являются модуляторами NLRP3 инфламмасомы.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтические композиции соединений структуры (I) ингибируют NEK7 при введении пациенту или в биологический образец.

Фармацевтическая композиция при использовании в настоящем изобретении означает смесь одного или большего количества соединений, выбранных из числа соединений структуры (I), с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загущающие агенты и/или инертные наполнители. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективные количества одного или большего количества соединений, выбранных из числа соединений структуры (I), предлагаемых в настоящем изобретении, вводят в фармацевтической композиции млекопитающему, у которого имеется заболевание, нарушение или патологическое состояние, подвергающееся лечению. В предпочтительных вариантах осуществления млекопитающим является человек. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективные количества меняются в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности использующегося соединения и других факторов. Соединения, описанные в настоящем изобретении, используют по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством терапевтических средств, как компонентов смесей.

В одном варианте осуществления одно или большее количество соединений, выбранных из числа соединений структуры (I), готовят в водных растворах. В предпочтительных вариантах осуществления водный раствор выбран из числа следующих, только в качестве примера, физиологически совместимы буфер, такой как раствор Хэнка, раствор Рингера или физиологический забуференный раствор. В других вариантах осуществления одно или большее количество соединений, выбранных из числа соединений структуры (I), готовят для введения через слизистую оболочку. В предпочтительных вариантах осуществления препараты для введения через слизистую оболочку включают средства, обеспечивающие проницаемость, которые применимы для проникновения через барьер. В других вариантах осуществления, в которых соединения, описанные в настоящем изобретении, готовят для других парентеральных инъекций, подходящие препараты включают водные или неводные растворы. В предпочтительных вариантах осуществления такие растворы включают физиологически совместимые буферы и/или инертные наполнители.

В другом варианте осуществления соединения, описанные в настоящем изобретении, готовят для перорального введения. Соединения, описанные в настоящем изобретении готовят путем объединения активных соединений, например, с фармацевтически приемлемыми носителями или инертными наполнителями. В различных вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем изобретении, готовят в пероральных дозированных формах, которые включают, только в качестве примера, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, дисперсии, суспензии и т.п.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические препараты для перорального применения получают смешиванием одного или большего количества твердых инертных наполнителей с одним или большим количеством соединений, описанных в настоящем изобретении, необязательно размолом полученной смеси и переработки смеси в гранулы после добавления подходящих вспомогательных веществ, при желании с получением таблеток или ядер драже. Подходящими инертными наполнителями являются, в частности, наполнители, такие как сахара, в том числе лактоза, сахароза, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как: например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы; или другие, такие как: поливинилпирролидон (PVP или повидон) или фосфат кальция. В предпочтительных вариантах осуществления необязательно добавляют разрыхляющие агенты. Разрыхляющие агенты включают, только в качестве примера, сшитую натриевую соль кроскармеллозы, поливинилпирролидон, агар или альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия.

В одном варианте осуществления дозированные формы, такие как ядра драже и таблетки, готовят с одним или большим количеством подходящих покрытий. В предпочтительных вариантах осуществления для покрытий для дозированной формы используют концентрированные растворы сахара. Растворы сахара необязательно содержат дополнительные компоненты, такие как только в качестве примера, гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопола, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лаков и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Окрашивающие вещества и/или пигменты также необязательно добавляют к покрытиям для идентификации. Кроме того, окрашивающие вещества и/или пигменты необязательно используют для характеризации разных комбинаций доз активного соединения.

В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективные количества по меньшей мере одного соединений, описанного в настоящем изобретении, готовят в других пероральных дозированных формах. Пероральные дозированные формы включают в разборные капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие герметизированные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. В предпочтительных вариантах осуществления разборные капсулы содержат активные ингредиенты в смеси с одним или большим количеством наполнителей. Наполнители включают, только в качестве примера, лактозу, связующие, такие как крахмалы, и/или смазывающие вещества, такие как тальк или стеарат магния и необязательно стабилизаторы. В других вариантах осуществления мягкие капсулы содержат одно или большее количество активных соединений, которые растворены или суспендированы в подходящей жидкости. Подходящие жидкости включают, только в качестве примера, одно или большее количество из следующих: нелетучее масло, жидкий парафин или жидкий полиэтиленгликоль. Кроме того, необязательно добавляют стабилизаторы.

В других вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем изобретении, готовят для парентеральной инъекции, включая препараты, подходящие для болюсной инъекции или непрерывного вливания. В предпочтительных вариантах осуществления препараты для инъекции готовят в разовых дозированных формах (например, в ампулах) или в многодозовых контейнерах. Консерванты необязательно добавляют к препаратам для инъекции. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции готовят в форме, подходящей для парентеральной инъекции, в виде стерильных суспензий, растворов или эмульсий в масле или водных разбавителях. Препараты для парентеральной инъекции необязательно содержат вспомогательные агенты для приготовления, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В предпочтительных вариантах осуществления фармацевтические препараты для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в растворимой в воде форме. В дополнительных вариантах осуществления суспензии одного или большего количества соединений, выбранных из числа соединений структуры (I), если это целесообразно, готовят в виде масляных суспензий для инъекции. Подходящие липофильные растворители или разбавитель для использования в фармацевтических композициях, описанных в настоящем изобретении, включают, только в качестве примера, нелетучие масла, такие как кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления суспензии для водных инъекций содержат вещества, которые увеличивают вязкость суспензия, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит или декстран. Суспензия необязательно содержит подходящие стабилизаторы или агенты, которые увеличивают растворимость соединений, чтобы можно было приготовить высококонцентрированные растворы. Альтернативно, в других вариантах осуществления активный ингредиент находится в форме порошка для восстановления перед использованием подходящим разбавителем, например, стерильной апирогенной водой.

Фармацевтические композиции включают по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель и одно или большее количество соединений, выбранных из числа соединений структуры (I), описанных в настоящем изобретении в качестве активного ингредиента. Активный ингредиент находится в форме свободной кислоты или свободного основания, или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, способы и фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, включают использование N-оксидов, кристаллических форм (также известных, как полиморфы), а также активных метаболитов этих соединений, обладающих таким же типом активности. Все таутомеры соединений, описанных в настоящем изобретении, включены в объем соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Кроме того, соединения, описанные в настоящем изобретении, включают несольватированные, а также сольватированные формы с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Сольватированные формы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, также считаются раскрытыми в настоящем изобретении. Кроме того, фармацевтические композиции необязательно включают другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления, буферы и/или другие терапевтически ценные вещества.

Способы получения композиций, содержащих соединения, описанные в настоящем изобретении, включают приготовление соединений вместе с одним или большим количеством инертных, фармацевтически приемлемых инертных наполнителей или носителей с получением твердой, полужидкой или жидкой композиции. Твердые композиции включают, но не ограничиваются только ими, порошки, таблетки, диспергирующиеся гранулы, капсулы, облатки и суппозитории. Жидкие композиции включают растворы, в которых растворено соединение, эмульсии, содержащие соединение, или раствор, содержащий липосомы, мицеллы или наночастицы, содержащие соединение, раскрытое в настоящем изобретении. Полужидкие композиции включают, но не ограничиваются только ими, гели, суспензии и кремы. Форма фармацевтических композиций, описанных в настоящем изобретении, включают жидкие растворы или суспензии, твердые формы, подходящие для приготовления раствора или суспензии в жидкой форме перед использованием, или эмульсии. Эти композиции также необязательно содержат небольшие количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, рН буферные реагенты и т.п.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие одно или большее количество соединений, выбранных из числа соединений структуры (I), иллюстративно находятся в форме жидкости, где средства содержатся в растворе, в суспензии или из обоих. Обычно, если композицию вводят в виде суспензии, первая порция средства находится в растворе и вторая порция средства находится в измельченной форме, в суспензии в жидкой матрице. В некоторых вариантах осуществления жидкая композиция включает препарат в виде геля. В других вариантах осуществления жидкая композиция является водной.

В некоторых вариантах осуществления водные суспензии содержат один или большее количество полимеров, как суспендирующие агенты. Полимеры включают растворимые в воде полимеры, такие как полимеры целлюлозы, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, и нерастворимый в воде полимеры, такие как сшитые карбоксилсодержащие полимеры. Некоторые фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, содержат мукоадгезивный полимер, выбранный например, из числа следующих: карбоксиметилцеллюлоза, карбомер (полимер акриловой кислоты), поли(метилметакрилат), полиакриламид, поликарбофил, сополимер акриловая кислота/бутилакрилат, альгинат натрия и декстран.

Фармацевтические композиции также необязательно включают солюбилизирующие агенты для улучшения растворимости одного или большего количества соединений, выбранных из числа соединений структуры (I). Термин "солюбилизирующий агент" обычно включает агенты, которые приводят к образованию мицеллярного раствора или истинного раствора средства. Некоторые приемлемые неионогенные поверхностно-активные вещества, например, полисорбат 80, применимы, как солюбилизирующие агенты, такие как офтальмологически приемлемые гликоли, полигликоли, например, полиэтиленгликоль 400 и сложные эфиры гликоля.

Кроме того, фармацевтические композиции необязательно включают один или большее количество агентов, регулирующих рН, или буферных реагентов, включая кислоты, такие как уксусная, борная, лимонная, молочная, фосфорная и хлористоводородная кислоты; основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия и трис-гидроксиметиламинометан; и буферы, такие как цитрат/декстроза, бикарбонат натрия и хлорид аммония. Такие кислоты, основания и буферы включают в количестве, необходимом для поддержания рН композиции в приемлемом диапазоне.

Композиции также необязательно включают одну или большее количество солей в количестве, необходимом для установления осмоляльности композиции в приемлемом диапазоне. Такие соли включают содержащие катионы натрия, калия или аммиония и анионы и хлорид, цитрат, аскорбат, борат, фосфат, бикарбонат, сульфат, тиосульфат или бисульфит; подходящие соли включают хлорид натрия, хлорид калия, тиосульфат натрия, бисульфит натрия и сульфат аммония.

Другие фармацевтические композиции необязательно включают один или большее количество консервантов для подавления микробной активности. Подходящие консерванты включают содержащие ртуть вещества, такие как мерфен и тиомерсал; стабилизированный диоксид хлора; и четвертичные аммониевые соединения, такие как бензалконийхлорид, цетилтриметиламмонийбромид и цетилпиридинийхлорид.

Композиции могут включать одно или большее количество поверхностно-активных веществ для повышения физической стабильности или для других целей. Подходящие неионогенные поверхностно-активные вещества включают глицериды полиоксиэтилена и жирных кислот и растительные масла, например, полиоксиэтилен (60) гидрированное касторовое масло; и полиоксиэтиленалкиловые эфиры и алкилфениловые эфиры, например, октоксинол 10, октоксинол 40.

Композиции могут включать один или большее количество антиоксидантов для повышения химической стабильности, если это требуется. Подходящие антиоксиданты включают, только в качестве примера, аскорбиновую кислоту и метабисульфит натрия.

В некоторых вариантах осуществления композиции водных суспензий упакованы в однодозовые неподдающиеся повторной герметизации контейнеры. Альтернативно, используются многодозовые поддающиеся повторной герметизации контейнеры и в этом случае в композицию обычно включают консервант.

В альтернативных вариантах осуществления используют другие системы доставки гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются примерами разбавителей или носителей, применимых в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления также используют органические растворители, такие как N-метилпирролидон. В дополнительных вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем изобретении, доставляют с использованием системы пролонгированного высвобождения, такой как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтическое средство. В настоящем изобретении используют разные материалы для пролонгированного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления капсулы пролонгированного высвобождения высвобождают соединения в течение от нескольких недель до более 100 дней. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента используют дополнительные стратегии для стабилизации белка.

В некоторых вариантах осуществления препараты, описанные в настоящем изобретении, содержат один или большее количество антиоксидантов, хелаты металлов, тиолсодержащие соединения и/или другие обычные стабилизирующие агенты. Примеры таких стабилизирующих агентов включают, но не ограничиваются только ими: (а) от примерно 0,5% до примерно 2% мас./об. глицерина, (b) от примерно 0,1% до примерно 1% мас./об. метионина, (с) от примерно 0,1% до примерно 2% мас./об. монотиоглицерина, (d) от примерно 1 мМ до примерно 10 мМ EDTA, (е) от примерно 0,01% до примерно 2% мас./об. аскорбиновой кислоты, (f) от 0,003% примерно до 0,02% мас./об. полисорбата 80, (g) от 0,001% примерно до 0,05% мас./об. полисорбата 20, (h) аргинин, (i) гепарин, (j) сульфат декстрана, (k) циклодекстрины, (l) полисульфат пентозана и другие гепариноиды, (m) двухвалентные катионы, такие как катионы магния и цинка; или (n) их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления концентрация одного или большего количества соединений, выбранных из числа соединений структуры (I), содержащихся в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, равна более 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19,75%, 19,50%, 19,25% 19%, 18,75%, 18,50%, 18,25% 18%, 17,75%, 17,50%, 17,25% 17%, 16,75%, 16,50%, 16,25% 16%, 15,75%, 15,50%, 15,25% 15%, 14,75%, 14,50%, 14,25% 14%, 13,75%, 13,50%, 13,25% 13%, 12,75%, 12,50%, 12,25% 12%, 11,75%, 11,50%, 11,25% 11%, 10,75%, 10,50%, 10,25% 10%, 9,75%, 9,50%, 9,25% 9%, 8,75%, 8,50%, 8,25% 8%, 7,75%, 7,50%, 7,25% 7%, 6,75%, 6,50%, 6,25% 6%, 5,75%, 5,50%, 5,25% 5%, 4,75%, 4,50%, 4,25%, 4%, 3,75%, 3,50%, 3,25%, 3%, 2,75%, 2,50%, 2,25%, 2%, 1,75%, 1,50%, 125%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% или 0,0001% мас./мас., мас./об. или об./об.

В некоторых вариантах осуществления концентрация одного или большего количества соединений, выбранных из числа соединений структуры (I), содержащихся в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, находится в диапазоне от примерно 0,0001% до примерно 50%, от примерно 0,001% до примерно 40%, от примерно 0,01% до примерно 30%, от примерно 0,02% до примерно 29%, от примерно 0,03% до примерно 28%, от примерно 0,04% до примерно 27%, от примерно 0,05% до примерно 26%, от примерно 0,06% до примерно 25%, от примерно 0,07% до примерно 24%, от примерно 0,08% до примерно 23%, от примерно 0,09% до примерно 22%, от примерно 0,1% до примерно 21%, от примерно 0,2% до примерно 20%, от примерно 0,3% до примерно 19%, от примерно 0,4% до примерно 18%, от примерно 0,5% до примерно 17%, от примерно 0,6% до примерно 16%, от примерно 0,7% до примерно 15%, от примерно 0,8% до примерно 14%, от примерно 0,9% до примерно 12%, от примерно 1% до примерно 10% мас./мас., мас./об. или об./об.

В некоторых вариантах осуществления количество одного или большего количества соединений, выбранных из числа соединений структуры (I), содержащихся в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, меньше или равна 10 г, 9,5 г, 9,0 г, 8,5 г, 8,0 г, 7,5 г, 7,0 г, 6,5 г, 6,0 г, 5,5 г, 5,0 г, 4,5 г, 4,0 г, 3,5 г, 3,0 г, 2,5 г, 2,0 г, 1,5 г, 1,0 г, 0,95 г, 0,9 г, 0,85 г, 0,8 г, 0,75 г, 0,7 г, 0,65 г, 0,6 г, 0,55 г, 0,5 г, 0,45 г, 0,4 г, 0,35 г, 0,3 г, 0,25 г, 0,2 г, 0,15 г, 0,1 г, 0,09 г, 0,08 г, 0,07 г, 0,06 г, 0,05 г, 0,04 г, 0,03 г, 0,02 г, 0,01 г, 0,009 г, 0,008 г, 0,007 г, 0,006 г, 0,005 г, 0,004 г, 0,003 г, 0,002 г, 0,001 г, 0,0009 г, 0,0008 г, 0,0007 г, 0,0006 г, 0,0005 г, 0,0004 г, 0,0003 г, 0,0002 г или 0,0001 г.

В некоторых вариантах осуществления количество одного или большего количества соединений, выбранных из числа соединений структуры (I), содержащихся в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, находится в диапазоне 0,0001-10 г, 0,0005-9 г, 0,001-8 г, 0,005-7 г, 0,01-6 г, 0,05-5 г, 0,1-4 г, 0,5-4 г или 1-3 г.

Упаковочные материалы, использующиеся для упаковки фармацевтических композиций, описанных в настоящем изобретении, включают приведенные, например, в патентах U.S. №№5323907, 5052558 и 5033252. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают, но не ограничиваются только ими, блистерные упаковки, бутыли, тубы, ингаляторы, насосы, мешки, флаконы, контейнеры, шприцы, бутылки и любой упаковочный материал, подходящий для выбранного препарата и режима введения и лечения. Например, контейнер(ы) включает одно или большее количество соединений, описанных в настоящем изобретении, необязательно в композиции или в комбинации с другим средством, раскрытым в настоящем изобретении. Контейнер(ы) необязательно включает стерильное входное отверстие (например, контейнер представляет собой стерильный мешок с внутривенным раствором или флакон с пробкой, прокалываемой иглой для гиподермической инъекции). Такие наборы необязательно содержат соединение с идентифицирующим описанием или этикеткой или инструкциями по их применению в способах, описанных в настоящем изобретении.

Например, набор обычно включает один или большее количество дополнительных контейнеров, каждый с одним или большим количеством разных материалов (таких как реагенты, необязательно в концентрированной форме, и/или устройства) желательные с коммерческой точки зрения и точки зрения пользователя для применения соединения, описанного в настоящем изобретении. Неограничивающие примеры таких материалов включают, но не ограничиваются только ими, буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы; носитель, упаковку, контейнер, флакон и/или тубу с этикетками с указанием содержания и/или инструкций по применению и листки-вкладыши с инструкциями по применению. Обычно также включают набор инструкций по применению. Этикетка необязательно находится на или вместе с контейнером. Например, этикетка находится на контейнере, причем буквы, цифры или другие значки, образующие этикетку, прикреплены, отформованы ил вытравлены на самом контейнере, этикетка связана с контейнером, когда она находится в коробке или носителе, так что она также удерживает контейнер, например, как листок-вкладыш. Кроме того, этикетка используется для указания того, что содержимое следует использовать для конкретного терапевтического применения. Кроме того, на этикетке приведены указания по применению содержимого, например, в способах, описанных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции содержатся в упаковке или дозирующем устройстве, которое содержит одну или большее количество разовых дозированных форм, содержащих соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Упаковка, например, содержит металлическую или пластмассовую фольгу, такая как блистерная упаковка. Или упаковка или дозирующее устройство содержит инструкции для введения. Или упаковка или дозирующее устройство содержит указание, связанное с контейнером, в форме, предписанной правительственным агентством, регулирующим изготовление, применение или продажу фармацевтических средств, и это указание содержит утверждение к применению агентством формы лекарственного средства для введения людям или животным. Такое указание, например, является маркировкой, утвержденной U.S. Food and Drug Administration для назначения лекарственных средств, или утвержденным листком-вкладышем. В некоторых вариантах осуществления композиции, содержащие соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, приготовленное в совместимом фармацевтическом носителе, помещены в подходящий контейнер и маркированы для лечения указанного патологического состояния.

Способы

Варианты осуществления настоящего изобретения применимы в качестве модуляторов NLRP3 инфламмасомы путем ингибирования NEK7 у вида-хозяина. Поэтому соединения структуры (I) также применимы для лечения патологических состояний, опосредуемых эффекторными сигнальными молекулами, такими как Il-β и IL-18.

Хозяин или пациент могут относиться к любому виду млекопитающих, например, к виду приматов, в частности, к людям; грызунов, включая мышей, крыс и хомяков; кроликов; лошадей, коров, собак, кошек и т.п. Модели на животных представляют интерес для экспериментаторов, образуя модель для лечения заболевания людей.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение применимо в качестве ингибитора механизма активации NLRP3 инфламмасомы. Поэтому соединения структуры (I) также применимы для лечения патологических состояний, обусловленных этой активацией, у видов хозяев.

В другом варианте осуществления соединения структуры (I) применимы в качестве ингибиторов взаимодействия NLRP3 (белок) NEK7 (белок). Поэтому, соединения также применимы для лечения патологических состояний, обусловленных ассоциацией NLRP3-NEK7, у видов хозяев.

В некоторых вариантах осуществления соединения структуры (I) применимы для лечения людей патологических состояний, опосредуемых эффекторами, выбранными из группы, состоящей из следующих: IL-β, IL-18 и каспаза-1.

Варианты осуществления настоящего изобретения также относятся к применению соединений структуры (I) и/или их физиологически приемлемых солей для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызваны, опосредованы и/или модулированы активностью NLRP3 инфламмасомы. Кроме того, варианты осуществления настоящего изобретения относятся к применению соединений структуры (I) и/или их физиологически приемлемых солей для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызваны, опосредованы и/или модулированы активностью NLRP3 инфламмасомы. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению соединений структуры I и/или их физиологически приемлемых солеи для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения опосредуемого с помощью NLRP3 нарушения.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительных заболеваний или патологических состояний, опосредуемых NLRP3 инфламмасомой путем введения нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества соединения структуры (I).

В некоторых вариантах осуществления заболевания, которые можно лечить соединением структуры (I), включают такие, как диабет типа II, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, старение, жировая инфильтрация печени, метаболический синдром, астма, псориаз, ожирение, острое и хроническое повреждение тканей, вызванное инфекцией, подагра, артрит, энтерит, гепатит, перитонит, силикоз, вызванный УФ-излучением солнечный ожог кожи, контактная гиперчувствительность, сепсис, рак, нейродегенеративное заболевание, рассеянный склероз и синдром Маки-Веллса.

В некоторых других вариантах осуществления, соединения структуры (I) применимы в способах лечения нарушений или заболеваний, выбранных из группы, состоящей из следующих: аутоиммунные, воспалительные нарушения, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные нарушения, бактериальные и вирусные инфекции, аллергия, астма, панкреатит, полиорганная недостаточность, заболевания почек, агрегация тромбоцитов, трансплантация, подвижность сперматозоидов, дефицит эритроцитов, отторжение трансплантата, поражения легких, респираторные заболевания, ишемические состояния и рак. В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления соединения структуры (I) применимы в способах лечения миелодиспластического синдрома (MDS).

В некоторых вариантах осуществления нарушения, связанные с NEK7, которые лечат соединением структуры (I), выбраны из группы, состоящей из следующих: ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, анкилозирующий спондилит, остеопороз, системный склероз, рассеянный склероз, псориаз, диабет типа I, диабет типа II, воспалительная болезнь кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), гипериммуноглобулинемия D и синдром перемежающейся лихорадки, криопирин-ассоциированные периодические синдромы, синдром Шницлера, системный ювенильный идиопатический артрит, начало болезни Стилла у взрослых, подагра, псевдоподагра, синдром SAPHO, болезнь Кастлемана, сепсис, удар, атеросклероз, целиакия, DIRA (дефицит антагониста рецептора IL-1), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рак.

Также включены в настоящем изобретении способы лечения, в которых по меньшей мере одно соединение структуры (I) вводят в комбинации с противовоспалительным или терапевтическим средством. Противовоспалительные средства включают, но не ограничиваются только ими, NSAIDs, неспецифические и СОХ-2 специфические ингибиторы фермента циклооксигеназы, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты фактора некроза опухоли (TNF), иммуносупрессанты и метотрексат. Примеры NSAIDs включают, но не ограничиваются только ими, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен-натрий, диклофенак, комбинации диклофенак-натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен-кальций, кетопрофен, набуметон-натрий, сульфасалазин, толметин-натрий и гидроксихлорохин.

Примеры NSAIDs также включают СОХ-2 специфические ингибиторы, такие как целекоксиб, валдекоксиб, лумиракоксиб и/или эторикоксиб.

В некоторых вариантах осуществления противовоспалительное средство представляет собой салицилат. Салицилаты включают, но не ограничиваются только ими, ацетилсалициловую кислоту или аспирин, салицилат натрия и салицилаты холина и магния.

Противовоспалительным средством также может быть кортикостероид. Например, кортикостероидом может быть кортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизолон фосфат натрия или преднизон.

В дополнительных вариантах осуществления противовоспалительное средство представляет собой соединение золота, такое как тиомалат золота-натрия или ауранофин.

Настоящее изобретение также включает варианты осуществления, в которых противовоспалительным средством является ингибитор метаболизма, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, такой как метотрексат или ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, такой как лефлуномид.

Терапевтические средства макже могут включать средства проотив боли и воспаления, такие как гистамин и антагонисты гистамина, брадикинин и антагонисты брадикинина, 5-гидрокситриптамин (серотонин), липидные вещества, которые образуются при биологических превращениях продуктов селективного гидролиза мембранных фосфолипидов, эйкозаноиды, простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, аспирин, нестероидные противовоспалительные средства, анальгетические-жаропонижающие средства, средства, которые ингибируют синтез простагландинов и тромбоксанов, селективные ингибиторы индуцируемой циклооксигеназы, селективные ингибиторы индуцируемой циклооксигеназы-2, физиологически активные вещества, паракринные гормоны, соматостатин, гастрин, цитокины, которые опосредуют взаимодействия, участвующие в гуморальных и клеточных иммунных ответах, образованные из липидов физиологически активные вещества, эйкозаноиды, β-адренергические агонисты, ипратропий, глюкокортикоиды, метилксантины, блокаторы натриевых каналов, агонисты опиоидного рецептора, блокаторы кальциевых каналов, стабилизаторы мембран и ингибиторы лейкотриена.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к комбинациям, в которых по меньшей мере одно противовоспалительное соединение представляет собой антитела к моноклональным антителам (такие как экулизумаб или пекселизумаб), антагонист TNF, такой как этанерцепт или инфликсимаб, который представляет собой моноклональные антитела к TNF-альфа.

Терапевтические средства, использующиеся в комбинации с соединениями структуры (I), также могут включать малые молекулы соединений, которые ингибируют активацию NLRP3 инфламмасомы, такие как МСС950, сульфорафан, изоликвиритигенин, β-гидроксибутират, флуфенамовая кислота, мефенаминовая кислота, 3,4-метилендиокси-β-нитростирол (MNS) и партенолид.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к комбинациям, в которых по меньшей мере одно активное средство представляет собой иммуносупрессант, такой как иммуносупрессант, выбранный из группы, состоящей из следующих: метотрексат, лефлуномид, циклоспорин, такролимус, азатиоприн и микофенолят мофетил.

Раскрытые соединения структуры (I) можно вводить в комбинации с доугими известными терапевтическими средствами, включая противораковые средства. При использовании в настоящем изобретении термин "противораковое средство" относится к любому средству, которое вводят рациенту, у которого имеется рак, для лечения рака.

В некоторых вариантах осуществления противораковые средства относятся к следующим категориям -

Алкилирующие средства: такие как алтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан, тозилат, ломустин, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, мехлоренамин, карбоквон; апазиквон, фотемустин, глуфосфамид, палифосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин, ТН-3024, VAL-0834;

Соединения платины: такие как карбоплатин, цисплатин, эптаплатин, мириплатин гидрат, оксалиплатин, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин; лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин;

Изменяющие DNA средства: такие как амрубицин, бисантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, клофарабин; амсакрин, бросталлицин, пиксантрон, ларомустин 1,3;

Ингибиторы топоизомеразы: такие как этопозид, иринотекан, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан; амонафид, белотекан, эллиптинийацетат, ворелоксин;

Модификаторы микротрубочек: такие как кабазитаксел, доцетаксел, эрибулин, иксабепилон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, винфлунин; фосбретабулин, тезетаксел;

Антиметаболиты: такие как аспарагиназа-3, азацитидин, левофолинат кальция, капецитабин, кладрибин, цитарабин, эноцитабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексат, азатиоприн, тиогуанин, кармофур; доксифлуридин, элацитарабин, ралтитрексед, сапацитабин, тегафур-2,3, триметрексат;

Противораковые антибиотики: такие как блеомицин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, левамизол, милтефозин, митомицин С, ромидепсин, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин, зорубицин, даунорубицин, пликамицин; акларубицин, пепломицин, пирарубицин;

Гормоны/антагонисты: такие как абареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлортрианизен, дегареликс, дексаметазон, эстрадиол, флуокортолон флуоксиместерон, флутамид, фулвестрант, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин, мегэстрол, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, преднизолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропин альфа, торемифен, трилостан, трипторелин, диэтилстильбэстрол; аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид-1,3;

Ингибиторы ароматазы: такие как аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, фадрозол, летрозол, тестолактон; форместан;

Малые молекулы - ингибиторы киназы: такие как кризотиниб, дасатиниб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, сунитиниб, вандетаниб, вемурафениб, босутиниб, гефитиниб, акситиниб; афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, энзастаурин, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, мазитиниб, мидостаурин, мотесаниб, нератиниб, орантиниб, перифозин, понатиниб, радотиниб, регосертиб, типифамиб, тивантиниб, тивозаниб, траметиниб, пимасертиб, бриваниб аланинат, цедираниб.

В некоторых вариантах осуществления лекарственные средства, которые вводят вместе с соединениями, описанными в настоящем изобретении, включают любые подходящие лекарственные средства, с успехом вводимые путем ингаляции, например, анальгетики, например, кодеин, дигидроморфин, эрготамин, фентанил или морфин; препараты для лечения стенокардии, например, дилтиазем; противоаллергические препараты, например, хромгликат, кетотифен или недокромил; противоинфекционные препараты, например, цефалоспорины, пенициллины, стрептомицин, сульфонамиды, тетрациклины или пентамидин; антигистамины, например, метапирилен; противовоспалительные препараты, например, беклометазон, флунизолид, будесонид, типредан, триамцинолон ацетонид или флутиказон; противокашлевые препараты, например, носкапин; бронхолитические средства, например, эфедрин, адреналин, фенотерол, формотерол, изопреналин, метапротеренол, фенилэфрин, фенилпропаноламин, пирбутерол, репротерол, римитерол, сальбутамол, салметерол, тербуталин, изоэтарин, тулобутерол, орципреналин или (-)-4-амино-3,5-дихлор-α-[[[6-[2-(2-пиридинил)этокси]гексил]-амино]метил]бензолметанол; диуретики, например, амилорид; антихолинергетики, например, ипратропий, атропин или окситропий; гормоны, например, кортизон, гидрокортизон или преднизолон; ксантины, например, аминофиллин, теофиллинат холина, теофиллинат лизина или теофиллин; и терапевтические белки и пептиды, например, инсулин или глюкагон. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что, если это целесообразно, лекарственные средства используют в форме солей (например, солей щелочного металла или амина или солей присоединения с кислотами) или в виде сложных эфиров (например, низших алкиловых сложных эфиров) или в виде сольватов (например, гидратов) для оптимизации активности и/или стабильности лекарственного средства.

Средства, раскрытые в настоящем изобретении, или другие подходящие средства вводят в зависимости от патологического состояния, подвергающегося лечению. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, вводят вместе с другими средствами, описанными выше. При использовании в комбинированной терапии соединения, описанные в настоящем изобретении, вводят со вторым средством одновременно или по отдельности. Это введение в комбинации может включать одновременное введение этих двух средств в одной дозированной форме, одновременное введение в разных дозированных формах и раздельное введение. Таким образом, соединение, описанное в настоящем изобретении, и любое из средств, описанных выше, можно приготовить совместно в одной дозированной форме и вводить одновременно. Альтернативно, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и любое из средств, описанных выше, можно вводить одновременно, где оба средства содержатся в разных препаратах. В другой альтернативе соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить сразу после любого из средств, описанных выше, или наоборот. В некоторых вариантах осуществления в протоколе раздельного введения соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и любое из средств, описанных выше, вводят через несколько минут после или через несколько часов после, или через несколько дней после.

В некоторых вариантах осуществления соединения структуры (I) вводят в виде монотерапии.

Для идентификации передачи сигналов или механизмов путей и для обнаружения взаимодействий между разными путями передачи сигналов разработаны подходящие модели или модельные системы, например, модели на клеточной культуре и модели на трансгенных животных. Для определения некоторых стадий каскада передачи сигналов можно использовать взаимодействующие соединения для модулирования сигнала. Соединения вариантов осуществления настоящего изобретения также можно использовать, как реагенты для исследования зависимых от NEK7 путей передачи сигналов в моделях на животных и/или клеточной культуре или в клинических условиях для заболеваний, указанных в настоящей заявке.

Способы вариантов осуществления настоящего изобретения можно провести in vitro или in vivo. Восприимчивость конкретной клетки к обработке соединениями структуры (I) можно, в частности, определить с помощью исследований in vitro при исследовании или в клинических условиях. Обычно культуру клеток объединяют с соединением при разных концентрациях на период времени, который достаточен для ингибирования активности NEK7 активным средством, обычно от примерно 1 ч и до одной недели. In vitro обработку можно провести с использованием клеток, выращенных из образца, полученного биопсией, или из линии клеток.

В некоторых вариантах осуществления IC₅₀ соединений структуры (I) для ингибирования NEK7 определяли по концентрации соединения, необходимой для ингибирования 50% активности киназы NEK. Соединения структуры (I) обладают активностью, выраженной значениями IC₅₀, равной менее примерно 5 мМ, предпочтительно менее примерно 1 мМ и еще более предпочтительно менее примерно 0,100 мМ, как подробнее описано в примерах.

Примеры и препараты, приведенные ниже, дополнительно иллюстрируют и приводят примеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и способов получения и исследования таких соединений. Следует понимать, что объем настоящего изобретения никоим образом не ограничивается объемом следующих примеров и препаратов. В следующих примерах и в настоящем описании и формуле изобретения молекулы с одним стереоцентром, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси. Молекулы с двумя или большим количеством стереоцентров, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси диастереоизомеров. Отдельные энантиомеры/диастереоизомеры можно получить по методикам, известным специалистам в данной области техники.

Примеры

Следующие примеры приведены в качестве типичных.

Общие методики

Все эксперименты с протонным NMR проводили на спектрометре Bruker НЕО, снабженном зондом BBFO при 400 MHz. Дейтерированные растворители содержали менее 0,05% об./об. тетраметилсилана, который использовали в качестве эталонного сигнала (установлен при 0,00 част./млн). Если дейтерированные растворители не содержали тетраметилсилан, в качестве эталонного сигнала использовали пики остаточного недейтерированного растворителя в соответствии с опубликованными руководствами (J. Org. Chem. 1997, 62(21), 7512-7515). Химические сдвиги выражают в частях на миллион (част./млн, единицы δ). Константы связи выражены в герцах (Hz). Характеристики расщепления описывают кажущиеся мультиплетности и обозначены, как s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет), qt (квинтуплет) или brs (широкий синглет).

Анализы с помощью LC/MS проводили с помощью Agilent Technologies UHPLC 1290 Infinity II с детектором G6125 MS.

Реакции при нагревании микроволновым излучением проводили в аппарате Monowave 300 фирмы Anton Paar GmbH по стандартным протоколам.

Исследование фермента NEK7

Казеиновый субстрат (из коровьего молока, гидролизованная и частично дефосфорилированная смесь казеинов α, β и κ, полученная у фирмы Sigma Aldrich, catalogue # С4765, разводили в дистиллированной воде до конечной концентрации, равной 1 мг/мл) и полноразмерный рекомбинантный NEK7 человека (экспрессированный бакуловирусом в клетках Sf9 насекомых с использованием N-концевой метки GST, получен у фирмы SignalChem, catalogue # N09-10G, 0,1 мкг/мкл) смешивали в буфере для анализа (20 мМ Hepes рН 7,5, 10 мМ MgCl₂, 1 мМ EGTA, 0,02% Brij35, 0,02 мг/мл BSA, 0,1 мМ Na₃VO₄, 2 мМ DTT, 1% DMSO). Исследуемые соединения (серийное 3-кратное разведение в DMSO от 10 мкМ до 0,5 нМ) или разбавитель (1% DMSO) дозировали в ракционную смесь киназы по технологии Acoustic (Echo550; нанолитровый диапазон). После инкубации при комнатной температуре в течение 20 мин реакцию киназы инициировали путем добавления [³³Р]-АТР (удельная активность 10 мкКи/мкл) и смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакцию останавливали путем нанесения реакционной смеси по каплям на полоски бумаги с фосфоцеллюлозой Р81. После промывки измеряли радиоактивность бумаги Р81 и данные по активности киназы представляли с помощью выраженной в процентах активности оставшейся киназы в исследуемых образцах по сравнению с реакциями в разбавителе. Значения IC₅₀ и аппроксимации кривых проводили с помощью Prism (GraphPad Software).

Исследование высвобождения IL-Iβ

Примерно 1,5 миллиона клеток ТНР-1 помещали в каждую лунку 6-луночного ТС планшета и инкубировали с 40 нМ РМА в RPMI (10% FBS, 1% Penstrep) в течение 24 ч. Затем среды удаляли и клетки оставляли в RPMI (10% FBS, 1% Penstrep) на течение 24 ч и затем среды удаляли и клетки предварительно обрабатывали в течение 2 ч исследуемыми соединениями в разных концентрациях (обычно серийное 3-кратное разведение в RPMI+5% FBS, концентрации в диапазоне от 1 мкМ до 0,5 нМ) в RPMI (5% FBS). Среды повторно удаляли и клетки инкубировали с 250 нг/мл LPS и исследуемыми соединениями (концентрации такие, как указано выше) в RMPI (5% FBS) в течение 2 ч. Среды удаляли в последний раз и клетки инкубировали с 20 мкМ нигерицина и исследуемыми соединениями (концентрации такие, как указано выше) в Opti-MEM в течение 30 мин. Затем клеточные среды собирали и количество отщепленного IL-Iβ определяли с помощью прибора JESS (Protein Simple) и по стандартным протоколам. Отщепленные Il-1β антитела получали у фирмы Cell Signaling (catalogue #83186S) и использовали при разведении 1:20 в разбавителе 2 для антител. 1× анти-кроличьи HRP вторичные антитела фирмы Protein Simple вместе с Protein Simple люминолом и пероксидом использовали для хемилюминесцентного детектирования. Время инкубации первичных антител увеличивали от 30 мин до 60 мин.

Аббревиатуры:

°С (градус Цельсия); ¹H NMR (протонный ядерный магнитный резонанс); ACN (ацетонитрил); Вос (трет-бутилоксикарбонил); DCM (дихлорметан); DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин); DMAP (4-диметиламинопиридин); DMF (N,N-диметилформамид); DMSO-d₆ (дейтерированный диметилсульфоксид); экв. (эквивалент); EtOAc (этилацетат); г (грамм); ч (час); HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография); LCMS (жидкостная хроматография масс-спектрометрия); МеОН (метанол); мг (миллиграмм); мин (мин); мл (миллилитр); ммоля (миллимоль); n-BuOH (1-бутанол); Pd(PPh₃)₄ (тетракис(трифенилфосфин)палладий); PdCl₂(dppf) ([1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорид); TBAF (тетра-н-бутилфторид аммония); TBDMS (трет-бутилдиметилсилил); TFA (трифторуксусная кислота); THF (тетрагидрофуран); TLC (тонкослойная хроматография)

Получение синтетических промежуточных продуктов

Промежуточный продукт А

4-хлор-5-йод-7Н-пиррол о[2,3-d]пиримидин

N-йодсукцинимид (1,465 г, 6,51 ммоля) при перемешивании добавляли к раствору 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (1,000 г, 6,51 ммоля) в DMF (10 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным TLC) реакционную смесь выливали в охлажденную льдом воду (100 мл) и перемешивали при 25°С в течение 15 мин. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (2x25 мл) и сушили и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (1,7 г, 93% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=12,96 (bs, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,95 (d, J=2,40 Hz, 1H); LCMS: 279,9 [M+H].

Промежуточный продукт B1

4-хлор-7-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

Ацетат меди(II) (0,650 г, 3,58 ммоля), 2,2'-бипиридин (0,559 г, 3,58 ммоля) и бикарбонат натрия (0,601 г, 7,16 ммоля) добавляли к раствору 4-хлор-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (А1, 1,000 г, 3,58 ммоля) и циклопропилбороновой кислоты (0,615 г, 7,16 ммоля) в дихлорэтане (10 мл) и полученную смесь перемешивали при 70°С в атмосфере кислорода в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным TLC) реакционную смесь фильтровали через слой целита, который затем промывали с помощью DCM (2×20 мл). Объединенные фильтраты промывали водой (20 мл) и рассолом (25 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное вещество, которое очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400 меш при элюировании с помощью 15% EtOAc в петролейном эфире) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (0,7 г, 61% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=8,67 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 3,63-3,69 (m, 1H), 1,06-1,10 (m, 4H). LCMS: 319,9 [M+H]. Промежуточный продукт B2

4-хлор-5-йод-7-(оксетан-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

K₂CO₃ (0,40 г, 2,86 ммоля) и 3-йодоксетан (0,32 г, 1,71 ммоля) добавляли к раствору 4-хлор-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (А, 0,40 г, 1,43 ммоля) в DMF (5 мл) и полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч в герметизированной пробирке. После завершения реакции (по данным TLC) реакционную смесь выливали в измельченный лед (50 г) и перемешивали в течение 15 мин. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (2×5 мл) и сушили и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (0,2 г, 42% выход). LCMS: 335,7 [М+Н].

Промежуточный продукт В3

1-(4-хлор-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-метилпропан-2-ол

NaH₂PO₄ (0,105 г, 0,877 ммоля) добавляли к смеси 4-хлор-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (А1, 0,250 г, 0,895 ммоля), 2,2-диметилоксирана (0,157 мл, 1,762 ммоля) и K₂CO₃ (0,121 г, 0,877 ммоля) в ACN (3 мл) и воде (1 мл). Полученную смесь нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 1 ч в герметизированной пробирке. После завершения реакции (по данным TLC) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400 меш при элюировании с помощью 18% EtOAc в петролейном эфире) и получали искомое соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,1 г, 17% выход). LCMS: 351,9 [М+Н].

Промежуточный продукт В4

4-хлор-5-йод-7-(пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

Триэтиламин (0,905 г, 8,95 ммоля) и ацетат меди(II) (0,975 г, 5,37 ммоля) добавляли к раствору 4-хлор-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (А, 1,000 г, 3,58 ммоля) и 3-пиридилбороновой кислоты (0,880 г, 7,16 ммоля) в DCM (25 мл) и полученную смесь перемешивали при 40°С в атмосфере кислорода в течение 40 ч. После завершения реакции (по данным LCMS) реакционную смесь фильтровали через слой целита, который затем промывали с помощью DCM (2×50 мл). Объединенные фильтраты промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное вещество. Его перемешивали с 30% диэтиловым эфиром в петролейном эфире в течение 30 мин при 25°С, фильтровали и сушили и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества (0,4 г, 29% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=9,05 (bs, 1Н), 8,73 (s, 1H), 8,67 (bs, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,26-8,28 (m, 1H), 7,64-7,67 (m, 1H). LCMS: 356,8 [M+H].

Промежуточный продукт B5

4-хлор-5-йод-7-(пиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для В4 с использованием в качестве исходных веществ 4-хлор-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (А, 0,50 г, 1,789 ммоля) и 4-пиридилбороновой кислоты (0,44 г, 3,580 ммоля) и получали в виде коричневого твердого вещества (0,21 г, 29% выход). LCMS: 356,9 [М+Н].

Промежуточный продукт В6

4-хлор-5-йод-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

Искомое соединение получали, как описано в публикации РСТ № WO 2017/220477.

Промежуточный продукт В7

7-(3-(бензилокси)циклобутил)-4-хлор-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

Cs₂CO₃ (0,583 г, 1,789 ммоля) и 3-(бензилокси)циклобутилметансульфонат (получали, как описано в публикации РСТ № WO 2019/092170, 0,459 г, 1,789 ммоля) добавляли к раствору 4-хлор-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (А, 0,250 г, 0,895 ммоля) в DMF (5 мл) и полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным TLC) реакционную смесь выливали на лед с водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное вещество, которое очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400 меш при элюировании с помощью 30% EtOAc в петролейном эфире) и получали искомое соединение в виде бесцветного смолообразного вещества (0,14 г, 31% выход). LCMS: 440,0 [М+Н].

Промежуточный продукт В8

2-(4-хлор-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)этан-1-ол

K₂CO₃ (0,742 г, 5,37 ммоля) и 2-бромэтан-1-ол (0,537 г, 4,29 ммоля) добавляли к раствору 4-хлор-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (А, 1,000 г, 3,58 ммоля) в DMF (6 мл) и полученную суспензию перемешивали при 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции (по данным TLC) реакционную смесь выливали в измельченный лед (25 г). Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (20 мл) и сушили и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (0,84 г, 64% выход). LCMS: 323,9 [М+Н].

Промежуточный продукт В9

4-хлор-1-циклопропил-3-йод-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин Стадия 1: синтез 4-хлор-1-циклопропил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина

Триэтиламин (0,332 г, 3,280 ммоля), ацетат меди(II) (0,298 г, 1,638 ммоля) и молекулярные сита (порошкообразные, 0,050 г) добавляли к раствору 4-хлор-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина (0,250 г, 1,638 ммоля) и циклопропилбороновой кислоты (0,279 г, 3,280 ммоля) в DMF (10 мл) и полученную суспензию перемешивали при 60°С в течение 12 ч в герметизированной пробирке. После завершения реакции (по данным TLC) реакционную смесь фильтровали через слой целита, который затем промывали с помощью EtOAc. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное вещество, которое очищали с помощью Isolera (силикагель 230-400 меш при элюировании с помощью 20% EtOAc в петролейном эфире) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (0,19 г, 59% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=8,04 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,56-7,60 (m, 2H), 6,52-6,53 (m, 1H), 3,55-3,58 (m, 1H), 1,00-1,13 (m, 4H). LCMS: 193,1 [M+H].

Стадия 2: синтез 4-хлор-1-циклопропил-3-йод-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

N-йодсукцинимид (0,350 г, 1,557 ммоля) добавляли к раствору 4-хлор-1-циклопропил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин (0,200 г, 1,038 ммоля) в DMF (5 мл) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После завершения реакции (по данным LCMS) реакционную смесь выливали в измельченный лед (25 г) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомый продукт (0,2 г), который использовали без дополнительной очистки. LCMS: 319,0 [М+Н].

Промежуточный продукт С1

7-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Смесь 4-хлор-7-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (В1, 1,00 г, 2,191 ммоля) и гидроксида аммония (25% в воде, 5 мл) нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 1 ч. После завершения реакции (по данным TLC) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (0,75 г, 80% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=8,12 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,57 (bs, 2H), 3,48-3,54 (m, 1H), 0,97-1,01 (m, 4H). LCMS: 301,0 [M+H].

Промежуточный продукт C2

5-йод-7-(оксетан-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной использованной для Cl с использованием в качестве исходных веществ 4-хлор-5-йод-7-(оксетан-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (В2, 0,5 г, 1,49 ммоля) и водного раствора гидроксида аммония (25% в воде, 2,5 мл) и получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,27 г, 58% выход). LCMS: 316,8 [М+Н].

Промежуточный продукт С3

1-(4-амино-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-метилпропан-2-ол

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для Cl с использованием в качестве исходных веществ 1-(4-хлор-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-метилпропан-2-ола (В3, 0,1 г, 0,284 ммоля) и гидроксида аммония (25% в воде, 0,5 мл) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,08 г, 85% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=8,12 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,03 (s, 6H). LCMS: 333,0 [M+H].

Промежуточный продукт C4

5-йод-7-(пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Гидроксид аммония (25% в воде, 1 мл) добавляли к раствору 4-хлор-5-йод-7-(пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (В4, 0,30 г, 0,841 ммоля) в диоксане (10 мл) и полученную смесь нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 2 ч. После завершения реакции (по данным LCMS) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное вещество, которое промывали метил-трет-бутиловым эфиром и сушили и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (0,21 г, 63% выход). LCMS: 337,8 [М+Н]. Промежуточный продукт С5

5-йод-7-(пиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для С4 с использованием в качестве исходных веществ 4-хлор-5-йод-7-(пиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (В5, 0,21 г, 0,589 ммоля) и гидроксида аммония (25% в воде, 1 мл) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,16 г, 69% выход). LCMS: 337,9 [М+Н].

Промежуточный продукт С6

5-йод-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали, как описано в публикации РСТ № WO 2017/220477.

Промежуточный продукт С7

7-(3-(бензилокси)циклобутил)-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для С4 с использованием в качестве исходных веществ 7-(3-(бензилокси)циклобутил)-4-хлор-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (В7, 0,140 г, 0,318 ммоля) и гидроксида аммония (25% в воде, 1,4 мл) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,06 г, 45% выход). LCMS: 421,1 [М+Н].

Промежуточный продукт С8

5-йод-7-(2-метоксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали, как описано в публикации РСТ № WO 2014/184069 А1.

Промежуточный продукт С9

2-(4-амино-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)этан-1-ол

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для С4 с использованием в качестве исходных веществ 2-(4-хлор-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)этан-1-ола (В8, 0,84 г, 2,61 ммоля) и гидроксида аммония (25% в воде, 8 мл) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,94 г, 69% выход). LCMS: 305,0 [М+Н].

Промежуточный продукт С10

7-циклобутил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали, как описано в публикации РСТ № WO 2016/075224

Промежуточный продукт С11

5-йод-7-(1-метилпирролидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали, как описано в публикации РСТ № WO 2016/075224.

Промежуточный продукт D1

5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Смесь 7-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С1, 0,160 г, 0,533 ммоля), 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,190 г, 0,800 ммоля) и K₂CO₃ (0,221 г, 1,599 ммоля) в 1,4-диоксане (1 мл) и воде (0,3 мл) продували с помощью N₂ в течение 10 мин. Затем добавляли Pd(PPh₃)₄ (0,062 г, 0,053 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным TLC), смесь фильтровали через слой целита, который затем промывали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное вещество, которое очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400 меш при элюировании с помощью 3% МеОН в DCM) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (0,110 г, 73% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=8,14 (s, 1Н), 7,13 (s, 1H), 7,05-7,09 (m, 1H), 6,95-6,98 (m, 1H), 6,82-6,86 (m, 1H), 6,10 (bs, 2H), 5,22 (bs, 2H), 3,52-3,58 (m, 1H), 1,00-1,04 (m, 4H). LCMS: 284,1 [M+H].

Промежуточный продукт D2

5-(4-аминофенил)-7-(оксетан-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Стадия 1: синтез 5-(4-нитрофенил)-7-(оксетан-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина

Искомое соединение получали по методике, аналогичной использованной для D1 с использованием в качестве исходных веществ 4-хлор-5-йод-7-(оксетан-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (С2, 0,252 г, 0,797 ммоля) и (4-нитрофенил)бороновой кислоты (0,200 г, 1,198 ммоля) и получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,143 г, 58% выход). LCMS: 312,1 [М+Н].

Стадия 2: синтез 5-(4-аминофенил)-7-(оксетан-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина

Порошкообразное железо (0,251 г, 4,5 ммоля) и хлорид аммония (0,240 г, 4,5 ммоля) добавляли к раствору 5-(4-нитрофенил)-7-(оксетан-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (0,14 г, 0,45 ммоля) в этаноле (5 мл) и воде (2 мл) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После завершения реакции (по данным TLC) реакционную смесь фильтровали через слой целита, который затем промывали с помощью EtOAc (2×5 мл). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении и получали остаток, который растворяли в EtOAc (25 мл), промывали рассолом (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества (0,12 г, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS: 281,9 [М+Н].

Промежуточный продукт D3

1-(4-амино-5-(4-амино-3-фторфенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-метилпропан-2-ол

Искомое соединение получали по методике, аналогичной использованной для D1 с использованием в качестве исходных веществ 1-(4-амино-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-метилпропан-2-ол (С3 (0,100 г, 0,301 ммоля) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (0,086 г, 0,361 ммоля) и получали в виде бледно-желтого смолообразного вещества (0,05 г, 53% выход). LCMS: 316,1 [М+Н].

Промежуточный продукт D4

5-(4-аминофенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Стадия 1: синтез 7-циклопропил-5-(4-нитрофенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D1 с использованием в качестве исходных веществ 7-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С1, 0,18 г, 0,60 ммоля) и (4-нитрофенил)бороновой кислоты (0,12 г, 0,72 ммоля) и получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,10 г, 56% выход). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=8,28-8,32 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,70-7,73 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 5,69 (bs, 2H), 3,61-3,64 (m, 1H), 1,04-1,09 (m, 4H). LCMS: 296,1 [M+H].

Стадия 2: синтез 5-(4-аминофенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для стадии 2 of D2 с использованием в качестве исходных веществ 7-циклопропил-5-(4-нитрофенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (0,10 г, 0,33 ммоля) и Fe/NH₄Cl и получали в виде коричневого смолообразного вещества (0,08 г, 90% выход), которое использовали без дополнительной очистки. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=8,13 (s, 1H), 7,04-7,11 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,63-6,67 (m, 2H), 6,05 (bs, 2H), 5,27 (bs, 2H), 3,51-3,57 (m, 1H), 0,99-1,04 (m, 4H). LCMS: 266,0 [M+H].

Промежуточный продукт D5

5-(4-амино-2-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D1 с использованием в качестве исходных веществ 7-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С1, 0,21 г, 0,69 ммоля) и 3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,20 г, 0,83 ммоля) и получали в виде бледно-желтого смолообразного вещества (0,15 г, 76% выход). LCMS: 284,1 [М+Н].

Промежуточный продукт D6

5-(6-аминопиридин-3-ил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Стадия 1: синтез 7-циклопропил-5-(6-нитропиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D1 с использованием в качестве исходных веществ 7-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С1, 0,28 г, 0,94 ммоля) и 2-нитро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,28 г, 1,13 ммоля) и получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,16 г, 57% выход). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=8,73 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,17-8,20 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,49 (bs, 2H), 3,61-3,67 (m, 1H), 1,06-1,09 (m, 4H). LCMS: 297,1 [M+H].

Стадия 2: синтез 5-(6-аминопиридин-3-ил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для стадии 2 в D2 с использованием в качестве исходных веществ 7-циклопропил-5-(6-нитропиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (0,16 г, 0,54 ммоля) и Fe/NH₄Cl и получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,1 г, 70% выход), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS: 267,0 [М+Н].

Промежуточный продукт D7

5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Стадия 1: синтез трет-бутил-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)карбамата

K₂CO₃ (0,318 г, 2,299 ммоля) добавляли к раствору 7-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С1, 0,230 г, 0,766 ммоля) и трет-бутил-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)карбамата (0,372 г, 1,150 ммоля) в диоксане (1 мл) и воде (0,3 мл). Раствор продували с помощью N₂ в течение 10 мин, затем добавляли Pd(PPh₃)₄ (0,044 г, 0,038 ммоля) и полученную смесь нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 1 ч. После завершения реакции (по данным TLC) реакционную смесь фильтровали через слой целита, который затем промывали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное вещество, которое очищали с помощью препаративной HPLC (с детектором по массе, при элюировании в градиентном режиме ацетатом аммония в воде и ACN) и получали искомый продукт в виде бледно-желтого смолообразного вещества (0,18 г, 62% выход). LCMS: 370,2 [М+Н].

Стадия 2: синтез 5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина

TFA (0,012 г, 0,108 ммоля) добавляли к раствору трет-бутил-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)карбамата (0,040 г, 0,108 ммоля) в DCM (2 мл) при 0°С и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным TLC) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали искомый продукт в виде коричневого смолообразного вещества (0,029 г), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS: 270,1 [М+Н].

Промежуточный продукт D8

5-(4-амино-3-фторфенил)-7-(пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Смесь 5-йод-7-(пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С4, 0,160 г, 0,475 ммоля), 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,169 г, 0,712 ммоля) и K₂CO₃ (0,131 г, 0,949 ммоля) в диоксане (5 мл), воде (2 мл) и этаноле (3 мл) продували с помощью N₂ в течение 10 мин. Добавляли PdCl₂ (dppf) (0,017 г, 0,024 ммоля) и полученную смесь нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 1 ч. После завершения реакции (по данным LCMS) реакционную смесь фильтровали через слой целита, который затем промывали с помощью EtOAc (5 мл). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении и получали остаток, который переносили в EtOAc (50 мл), промывали водой (5 мл) и рассолом (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью GRACE (силикагель 230-400 меш при элюировании с помощью 4% МеОН в DCM) и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества (0,2 г, 70% выход). LCMS: 321,0 [М+Н].

Промежуточный продукт D9

5-(4-амино-3-фторфенил)-7-(пиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D8 с использованием в качестве исходных веществ 5-йод-7-(пиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С5, 0,160 г, 0,475 ммоля) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,169 г, 0,712 ммоля) и получали в виде коричневого твердого вещества (0,08 г, 51% выход). LCMS: 321,0 [М+Н].

Промежуточный продукт D10

5-(4-амино-3-фторфенил)-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D8 с использованием в качестве исходных веществ 5-йод-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С6, 0,180 г, 0,504 ммоля) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,131 г, 0,554 ммоля) и получали в виде коричневого смолообразного вещества (0,15 г, 80% выход). LCMS: 341,1 [М+Н].

Промежуточный продукт D11

5-(4-амино-3-метилфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D8 с использованием в качестве исходных веществ 7-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С1, 0,250 г, 0,833 ммоля) и 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,214 г, 0,916 ммоля) и получали в виде коричневого смолообразного вещества (0,13 г, 56% выход). LCMS: 280,1 [М+Н].

Промежуточный продукт D12

5-(4-амино-3-фторфенил)-7-(3-(бензилокси)циклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D8 с использованием в качестве исходных веществ 7-(3-(бензилокси)циклобутил)-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С7, 0,060 г, 0,143 ммоля) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,037 г, 0,157 ммоля) и получали в виде коричневого твердого вещества (0,03 г, 53% выход). LCMS: 404,2 [М+Н].

Промежуточный продукт D13

Стадия 1: Синтез 7-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина

Ацетат калия (0,245 г, 2,499 ммоля) добавляли к раствору 7-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С1, 0,250 г, 0,833 ммоля) и бис(пинаколято)дибора (0,317 г, 1,250 ммоля) в DMSO (5 мл) и полученную смесь продували с помощью N₂ в течение 10 мин. Затем добавляли PdCl₂ (dppf) (0,030 г, 0,042 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита, который затем промывали с помощью DCM (2×20 мл). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде черного остатка, который использовали без дополнительной очистки. LCMS: 300,9 [М+Н].

Стадия 2: синтез 5-(5-амино-4-метилпиридин-2-ил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D8 с использованием в качестве исходных веществ 6-бром-4-метилпиридин-3-амина (0,142 г, 0,759 ммоля) и 7-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (0,251 г, 0,835 ммоля) и получали в виде коричневого смолообразного вещества (0,05 г, 13% выход). LCMS: 281,0 [М+Н].

Промежуточный продукт D14

5-(5-аминопиридин-2-ил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D8 с использованием в качестве исходных веществ 6-бром-4-метилпиридин-3-амина (0,130 г, 0,751 ммоля) и 7-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (стадия 1 для промежуточного продукта D13, 0,248 г, 0,827 ммоля) и получали в виде коричневого смолообразного вещества (0,03 г, 4,5% выход). LCMS: 267,0 [М+Н].

Промежуточный продукт D15

5-(4-амино-3,5-дифторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D8 с использованием в качестве исходных веществ 7-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С1, 0,500 г, 0,751 ммоля) и 2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,425 г, 1,666 ммоля) и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,10 г, 19% выход). LCMS: 302,1 [М+Н].

Промежуточный продукт D16

5-(4-амино-2,5-дифторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D8 с использованием в качестве исходных веществ 7-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С1, 0,125 г, 0,417 ммоля) и 2,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (получали, как описано в публикации РСТ № WO 2017/172093, 0,106 г, 4,17 ммоля) и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,05 г, 40% выход). LCMS: 302,1 [М+Н].

Промежуточный продукт D17

5-(4-амино-2,6-дифторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D8 с использованием в качестве исходных веществ 7-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С1, 0,055 г, 0,183 ммоля) и 3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (получали, как описано в публикации РСТ № WO 2017/172093, 0,056 г, 0,220 ммоля) и получали в виде бледно-коричневого смолообразного вещества (0,046 г), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS: 301,9 [М+Н].

Промежуточный продукт D18

1-(4-амино-5-(6-аминопиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-метилпропан-2-ол

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D8 с использованием в качестве исходных веществ 1-(4-амино-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-метилпропан-2-ола (С3, 0,280 г, 0,733 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (0,161 г, 0,733 ммоля) и получали в виде желтого смолообразного вещества (0,12 г, 50% выход). LCMS: 299,1 [М+Н].

Промежуточный продукт D19

5-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D8 с использованием в качестве исходных веществ 7-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С1, 0,25 г, 0,833 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (0,184 г, 0,833 ммоля) и получали в виде бесцветного смолообразного вещества (0,08 г, 34% выход). LCMS: 268,2 [М+Н].

Промежуточный продукт D20

(2-амино-5-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метанол

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D8 с использованием в качестве исходных веществ 7-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С1, 0,200 г, 0,666 ммоля) и (2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-2-ил)фенил)метанола (получали, как описано в публикации РСТ № WO 2011/130628, 0,184 г, 0,733 ммоля) и получали в виде бледно-желтого смолообразного вещества (0,025 г, 13% выход). LCMS: 296,0 [М+Н].

Промежуточный продукт D21

2-амино-5-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензонитрил

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D8 с использованием в качестве исходных веществ 7-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С1, 0,250 г, 0,833 ммоля) и 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (0,203 г, 0,833 ммоля) и получали в виде желтого смолообразного вещества (0,13 г, 34% выход). LCMS: 291,2 [М+Н].

Промежуточный продукт D22

5-(4-амино-3-фторфенил)-7-(2-метоксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D8 с использованием в качестве исходных веществ 5-йод-7-(2-метоксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С8, 0,200 г, 0,629 ммоля) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,149 г, 0,629 ммоля) и получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,12 г, 42% выход). LCMS: 302,2 [М+Н].

Промежуточный продукт D23

2-(4-амино-5-(4-амино-3-фторфенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)этан-1-ол

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D8 с использованием в качестве исходных веществ 2-(4-амино-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)этан-1-ола (С9, 0,50 г, 1,644 ммоля) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,39 г, 1,644 ммоля) и получали в виде коричневого твердого вещества (0,3 г, 63% выход). LCMS: 288,1 [М+Н].

Промежуточный продукт D24

5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклобутил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D8 с использованием в качестве исходных веществ 7-циклобутил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С10, 0,410 г, 1,305 ммоля) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,309 г, 1,305 ммоля) и получали в виде коричневого твердого вещества (0,18 г, 37% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=8,13 (s, 1Н), 7,51 (s, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 6,98-7,01 (m, 1H), 6,84-6,88 (m, 1H), 6,21 (bs, 2H), 5,14-5,26 (m, 3H), 2,67-2,68 (m, 2H), 2,38-2,39 (m, 2H), 1,85-1,86 (m, 2H). LCMS: 298,0 [M+H].

Промежуточный продукт D25

5-(4-амино-3-хлорфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D8 с использованием в качестве исходных веществ 7-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С1, 0,250 г, 0,833 ммоля) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,211 г, 0,833 ммоля) и получали в виде желтого твердого вещества (0,03 г, 12% выход). LCMS: 300,1 [М+Н].

Промежуточный продукт D26

5-(4-амино-3-метоксифенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D8 с использованием в качестве исходных веществ 7-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С1, 0,250 г, 0,833 ммоля) и 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,208 г, 0,833 ммоля) и получали в виде бледно-желтого смолообразного вещества (0,04 г, 16% выход). LCMS: 296,1 [М+Н].

Промежуточный продукт D27

5-(4-амино-3-фторфенил)-7-(1-метилпирролидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для D8 с использованием в качестве исходных веществ 5-йод-7-(1-метилпирролидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (С11, 0,155 г, 0,452 ммоля) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,107 г, 0,452 ммоля) и получали в виде коричневого твердого вещества (0,084 г, 27% выход). LCMS: 327,2 [М+Н].

Промежуточный продукт Е1-Е25

Общая методика синтеза карбаматных промежуточных продуктов E:

Пиридин (1,2 экв.) и фенилхлорформиат (1,5 экв.) добавляли к раствору амина (1,0 экв.) в THF (10 объемов) при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до 25°С и перемешивали в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным TLC), смесь разбавляли с помощью EtOAc (10 мл) и промывали рассолом (5 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное вещество, которое очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400 меш при элюировании с помощью от 10 до 20% EtOAc в петролейном эфире) и получали искомый карбамат.

Следующие карбаматы получали по указанной выше общей методике:

Все амины, использующиеся для синтеза карбаматных промежуточных продуктов Е, имеются в продаже за исключением следующих:

3-(1-(Трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-амин (предшественник для Е6) и 5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-амин (предшественник для Е7) синтезировали, как описано в Synthesis 2013, 45, 171-173.

3-(1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-амин (предшественник для Е8) и 3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-амин (предшественник для Е9) синтезировали из метил-3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропаноата и метил-2-фтор-2-метилпропионата соответственно, затем по методике, описанной в Synthesis 2013, 45, 171-173.

3-(1-((Трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-амин (предшественник для Е16) синтезировали, как описано в публикации РСТ № WO 2010/036630.

2-(5-Аминоизоксазол-3-ил)-2-метилпропаннитрил (предшественник для Е22) и 3-(1-(трифторметил)циклобутил)изоксазол-5-амин (предшественник для Е24) синтезировали, как описано в J. Med. Chem. 2012, 55(3), 1082-1105

3-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)изоксазол-5-амин (предшественник для Е23) синтезировали, как описано в публикации РСТ № WO 2013/104561.

5-(1-(Трифторметил)циклобутил)изоксазол-3-амин (предшественник для Е25) синтезировали, как описано в публикации РСТ № WO 2011/022473.

Синтез 3-(3-метилоксетан-3-ил)изоксазол-5-амина (предшественник для Е14):

NH₂OH⋅H₂SO₄ (0,520 г, 3,16 ммоля) добавляли к раствору 3-(3-метилоксетан-3-ил)-3-оксопропаннитрила (получали, как описано в публикации РСТ № WO 2019/192962, 0,400 г, 2,87 ммоля) и гидроксида натрия (0,126 г, 3,16 ммоля) в EtOH (10 мл) и воде (10 мл). рН Полученной смеси устанавливали равным 7,5 водным раствором NaOH (1М) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч. После завершения реакции (по данным TLC) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали остаток, который переносили в EtOAc (25 мл), промывали водой (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400 меш при элюировании с помощью 30% EtOAc в петролейном эфире и получали искомый продукт в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,09 г, 20% выход). ¹Н NMR (400 MHz, CDCl₃) δ=5,21 (s, 1H), 4,90-4,93 (m, 2H), 4,56-4,59 (m, 2H), 1,70 (s, 3H). LCMS: 155,1 [M+H].

Синтез 3-(1-метилциклобутил)изоксазол-5-амина (предшественник для Е21):

NH₂OH⋅H₂SO₄ (0,699 г, 4,25 ммоля) добавляли к раствору 3-(1-метилциклобутил)-3-оксопропаннитрила (получали, как описано в публикации РСТ № WO 2017/060874, 0,500 г, 3,86 ммоля) и гидроксида натрия (0,170 г, 4,25 ммоля) в EtOH (10 мл) и воде (10 мл). рН Полученной смеси устанавливали равным 7,5 водным раствором NaOH (1М) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч. После завершения реакции (по данным TLC) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали остаток, который переносили в DCM (25 мл), промывали водой (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400 меш при элюировании с помощью 40% EtOAc в петролейном эфире и получали искомый продукт в виде почти белого твердого вещества (0,110 г, 19% выход). ¹Н NMR (400 MHz, CDCl₃) δ=5,04 (s, 1H), 2,43-2,49 (m, 2H), 1,96-2,02 (m, 4H), 1,50 (s, 3H). LCMS: 153,2 [M+H].

Получение соединений примеров

Общая методика получения мочевины для синтеза соединений примеров 1-62

Методика А - Триэтиламин (2,0 экв.) добавляли к смеси промежуточного амина D (1,0 экв.) и промежуточного карбамата E (1,0 экв.) в THF (10 объемов) и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч в герметизированной пробирке. После завершения реакции (по данным LCMS) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное вещество, которое очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой и получали искомый продукт.

Методика В - DMAP (0,05 экв.) и DIPEA (1,5 экв.) добавляли к раствору промежуточного амина D (1,0 экв.) и промежуточного карбамата E (1,0 экв.) в THF (10 объемов) и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч в герметизированной пробирке. После завершения реакции (по данным LCMS) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное вещество, которое очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой и получали искомый продукт.

Следующие соединения получали с использованием указанных выше общих методик.

Пример 1

1-(4-(4-амино-7-(оксетан-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-аминофенил)-7-(оксетан-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (D2, 0,178 г, 0,63 ммоля) и фенил-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил) карбамат (Е1, 0,16 г, 0,30 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,026 г, 9% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,48 (bs, 1Н), 9,34 (bs, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,08 (bs, 2H), 6,07 (s, 1H), 5,86-5,90 (m, 1H), 4,97-5,05 (m, 4H), 1,27 (s, 9H). LCMS: 448,2 [M+H].

Пример 2

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-аминофенил)-7-(оксетан-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D2, 0,178 г, 0,63 ммоля) и фенил-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил) карбамата (Е1, 0,16 г, 0,30 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,026 г, 9% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,48 (bs, 1Н), 9,34 (bs, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,08 (bs, 2H), 6,07 (s, 1H), 5,86-5,90 (m, 1H), 4,97-5,05 (m, 4H), 1,27 (s, 9H). LCMS: 448,2 [M+H].

Пример 3

1-(5-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(6-аминопиридин-3-ил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D6, 0,100 г, 0,376 ммоля) и фенил-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил) карбамата (Е1, 0,098 г, 0,376 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (9,6 мг, 6% выход). ¹Н NMR (400 MHz, CD₃OD) δ=8,46-8,47 (m, 1Н), 8,22 (s, 1Н), 7,89-7,92 (m, 2H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,50-3,57 (m, 1H), 1,27 (s, 9H), 1,07-1,16 (m, 4H); LCMS: 433,2 [M+H].

Пример 4

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,100 г, 0,35 ммоля)) и фенил-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)карбамата (Е2, 0,091 г, 0,35 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,021 г, 13% выход). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=9,86 (bs, 1H), 8,87 (bs, 1H), 8,17-8,21 (m, 2H), 7,24-7,35 (m, 3H), 6,51 (s, 1H), 6,17 (bs, 2H), 3,56-3,60 (m, 1H), 1,31 (s, 9H), 1,02-1,07 (m, 4H). LCMS: 450,2 [M+H].

Пример 5

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,080 г, 0,282 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,088 г, 0,282 ммоля) и получали в виде белого твердого вещества (0,031 г, 22% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,59 (bs, 1H), 8,84 (bs, 1H), 8,11-8,17 (m, 2H), 7,26-7,37 (m, 3H), 6,20 (s, 1H), 6,16 (bs, 2H), 3,55-3,61 (m, 1H), 1,45-1,49 (m, 2H), 1,38-1,43 (m, 2H), 1,03-1,08 (m, 4H). LCMS: 502,1 [M+H].

Пример 6

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,060 г, 0,180 ммоля) и фенил-(5-циклопропилизоксазол-3-ил)карбамата (Е5, 0,044 г, 0,282 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (8,4 мг, 9% выход). ¹Н NMR (400 MHz, CD₃OD) δ=8,20-8,22 (m, 2Н), 7,28-7,33 (m, 2Н), 7,22 (s, 1Н), 6,35 (s, 1H), 3,49-3,55 (m, 1H), 2,08-2,12 (m, 1H), 1,08-1,16 (m, 6H), 0,97-0,99 (m, 2H). LCMS: 434,2 [M+H].

Пример 7

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-метилизоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,100 г, 0,35 ммоля)) и фенил-(3-метилизоксазол-5-ил)карбамата (Е3, 0,077 г, 0,35 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,024 г, 17% выход). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,35 (bs, 1Н), 8,84 (bs, 1H), 8,10-8,18 (m, 2H), 7,25-7,36 (m, 3H), 6,13 (bs, 2H), 5,99 (s, 1H), 3,55-3,61 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,00-1,08 (m, 4H). LCMS: 408,1 [M+H].

Пример 8

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,127 г, 0,44 ммоля) и фенил-(5-метилизоксазол-3-ил)карбамата (Е4, 0,097 г, 0,44 ммоля) и получали в виде белого твердого вещества (0,033 г, 18% выход). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=9,88 (bs, 1H), 8,96 (bs, 1H), 8,15-8,19 (m, 2H), 7,24-7,35 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 6,15 (bs, 2H), 3,55-3,61 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,00-1,07 (m, 4H). LCMS: 408,2 [M+H].

Пример 9

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,076 г, 0,26 ммоля) и фенил-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е9, 0,070 г, 0,26 ммоля) и получали в виде белого твердого вещества (0,018 г, 14% выход). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=8,99 (bs, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,09-8,14 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 3H), 6,18 (s, 1H), 6,09 (bs, 2H), 3,57-3,61 (m, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,02-1,05 (m, 4H). LCMS: 454,2 [M+H].

Пример 10

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,10 г, 0,35 ммоля) и фенил-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)карбамата (Е7, 0,11 г, 0,35 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,010 г, 6% выход). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=9,99 (bs, 1Н), 8,86 (bs, 1H), 8,14-8,18 (m, 2H), 7,24-7,36 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,15 (bs, 2H), 3,56-3,61 (m, 1H), 1,48-1,57 (m, 4H), 1,02-1,07 (m, 4H). LCMS: 502,2 [M+H].

Пример 11

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-3-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-2-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D5, 0,070 г, 0,24 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,082 г, 0,24 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,011 г, 9% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,56 (bs, 1H), 9,29 (bs, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,00 (bs, 2H), 3,55-3,60 (m, 1H), 1,38-1,48 (m, 4H), 1,02-1,06 (m, 4H). LCMS: 502,2 [M+H].

Пример 12

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-2-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,050 г, 0,176 ммоля) и фенил-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)карбамата (E8, 0,055 г, 0,176 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (9,9 мг, 11% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,59 (bs, 1Н), 8,83 (bs, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,12-8,17 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 3H), 6,22 (s, 1H), 6,17 (bs, 2H), 3,55-3,61 (m, 1H), 1,52 (s, 6H), 1,02-1,07 (m, 4H). LCMS: 504,2 [M+H].

Пример 13

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-аминофенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D4, 0,080 г, 0,30 ммоля) и фенил-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е1, 0,078 г, 0,30 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,036 г, 28% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,13 (bs, 1Н), 8,93 (bs, 1Н), 8,16 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,00 (bs, 2H), 3,56-3,59 (m, 1H), 1,27 (s, 9H), 1,05-1,07 (m, 4H). LCMS: 430,2 [M-H].

Пример 14

1-(4-(4-амино-7-(2-гидрокси-2-метилпропил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 1-(4-амино-5-(4-амино-3-фторфенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-метилпропан-2-ола (D3, 0,086 г, 0,273 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,085 г, 0,273 ммоля) и получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,011 г, 8% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,92 (bs, 1Н), 9,06 (bs, 1H), 8,11-8,15 (m, 2H), 7,26-7,35 (m, 3H), 6,18 (s, 1H), 6,14 (bs, 2H), 4,86 (bs, 1H), 4,11 (bs, 2H), 1,37-1,46 (m, 4H), 1,06-1,08 (m, 6H). LCMS: 534,1 [M+H].

Пример 15

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D7, 0,120 г, 0,446 ммоля) и фенил-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е1, 0,116 г, 0,446 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,013 г, 7% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=9,83 (bs, 1Н), 8,39 (bs, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,54 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,67 (bs, 1H), 3,88-3,90 (m, 2H), 3,61-3,67 (m, 2H), 2,08-2,14 (m, 1H), 1,92-1,95 (m, 1H), 1,69-1,73 (m, 1H), 1,24 (s, 9H), 1,05-1,08 (m, 4H). LCMS: 436,2 [M+H].

Пример 16

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)циклогексил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина

Оксид платины (0,016 г, 0,069 ммоля) добавляли к раствору 1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевины (пример 15, 0,100 г, 0,230 ммоля) в EtOAc (5 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н₂ в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным LCMS) реакционную смесь фильтровали через слой целита, который затем промывали с помощью EtOAc (2×5 мл). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное вещество, которое очищали с помощью препаративной HPLC (с детектором по массе, при элюировании в градиентном режиме с помощью ацетат аммония в воде и ACN) и получали искомый продукт в виде почти белого твердого вещества (2,0 мг, 2% выход). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ=8,12 (s, 1Н), 6,92 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,50-3,51 (m, 1H), 2,87-2,90 (m, 1H), 2,13-2,18 (m, 6H), 1,51-1,57 (m, 3H), 1,33 (s, 9H), 0,90-1,20 (m, 4H). LCMS: 436,2 [M-H].

Пример 17

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-метилциклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,050 г, 0,176 ммоля) и фенил-(3-(1-метилциклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е10, 0,046 г, 0,176 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,013 г, 16% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,40 (bs, 1Н), 8,84 (bs, 1H), 8,11-8,17 (m, 2H), 7,24-7,36 (m, 3H), 6,16 (bs, 2H), 5,84 (s, 1H), 3,55-3,61 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,02-1,07 (m, 4H), 0,94-0,96 (m, 2H), 0,83-0,84 (m, 2H). LCMS: 448,2 [M+H].

Пример 18

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(4-(трет-бутил)тиазол-2-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ фенил-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)карбамата (Е11, 0,040 г, 0,099 ммоля) и 4-(трет-бутил)тиазол-2-амина (0,015 г, 0,099 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (7,0 мг, 15% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,99 (bs, 1Н), 9,29 (bs, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,26-8,30 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,71 (bs, 1H), 1,27 (s, 9H), 1,10-1,10 (m, 4H). LCMS: 466,0 [M+H].

Пример 19

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(трет-бутил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,050 г, 0,176 ммоля) и фенил-(5-(трет-бутил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил) карбамата (Е12, 0,049 г, 0,176 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (2,0 мг, 2% выход). ¹Н NMR (400 MHz, CD₃OD) δ=8,19-8,23 (m, 2Н), 7,30-7,35 (m, 2Н), 7,23 (s, 1Н), 3,50-3,54 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,08-1,17 (m, 4H). LCMS: 466,9 [M+H].

Пример 20

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изотиазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ фенил-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)карбамата (Е11, 0,040 г, 0,099 ммоля) и 4-(трет-бутил)тиазол-2-амина (0,015 г, 0,099 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (2,0 мг, 4% выход). ¹Н NMR (400 MHz, CD₃OD) δ=8,21 (s, 1Н), 8,11-8,17 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,50-3,54 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,08-1,30 (m, 4H). LCMS: 466,0 [M+H].

Пример 21

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,050 г, 0,176 ммоля) и фенил-(3-(трет-бутил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил) карбамата (Е13, 0,049 г, 0,176 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (8,0 мг, 10% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=11,54 (bs, 1Н), 9,00 (bs, 1H), 8,09-8,18 (m, 2H), 7,28-7,39 (m, 3H), 6,19 (bs, 2H), 3,57-3,61 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,03-1,05 (m, 4H). LCMS: 467,0 [M+H].

Пример 22

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(1-(трет-бутил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ фенил-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)карбамата (Е11, 0,040 г, 0,099 ммоля) и 1-(трет-бутил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,014 г, 0,099 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (3,0 мг, 6% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,70 (bs, 1Н), 10,16 (bs, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,31-8,35 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,25-7,37 (m, 3H), 6,17 (bs, 2H), 3,56-3,59 (m, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,02-1,05 (m, 4H). LCMS: 450,0 [M+H].

Пример 23

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ фенил-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)карбамата (Е11, 0,040 г, 0,099 ммоля) и 5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина (0,014 г, 0,099 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (2,0 мг, 4% выход). ¹Н NMR (400 MHz, CD₃OD) δ=8,35 (s, 1H), 8,26-8,30 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 3,69-3,71 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,17-1,22 (m, 4H). LCMS: 451,0 [M+H].

Пример 24

1-(4-(4-амино-7-(пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-(пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D8, 0,100 г, 0,312 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,107 г, 0,343 ммоля) и получали в виде белого твердого вещества (0,023 г, 14% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,69 (bs, 1Н), 9,13 (bs, 1H), 8,97 (bs, 1H), 8,62 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,31-8,36 (m, 2H), 8,20-8,24 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,38-7,50 (m, 2H), 6,76 (bs, 2H), 6,21 (s, 1H), 1,39-1,47 (m, 4H). LCMS: 538,8 [M+H].

Пример 25

1-(4-(4-амино-7-(пиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-(пиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D9, 0,080 г, 0,250 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,086 г, 0,275 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,046 г, 33% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,68 (bs, 1Н), 9,00 (bs, 1H), 8,89 (d, J=6,4 Hz, 2H), 8,58 (d, J=6,4 Hz, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,21-8,27 (m, 2H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 6,90 (bs, 2H), 6,22 (s, 1H), 1,39-1,49 (m, 4H). LCMS: 538,9 [M+H].

Пример 26

1-(4-(4-амино-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D10, 0,020 г, 0,059 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,018 г, 0,059 ммоля) и получали в виде белого твердого вещества (2,4 мг, 7% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,68 (bs, 1Н), 8,96 (bs, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,16-8,20 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,29-7,31 (m, 1H), 6,98 (bs, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,85-4,91 (m, 1H), 3,59-3,62 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,21-2,34 (m, 4H), 1,38-1,49 (m, 4H). LCMS: 559,2 [M+H].

Пример 27

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(3-метилоксетан-3-ил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,050 г, 0,176 ммоля) и фенил-(3-(3-метилоксетан-3-ил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е14, 0,048 г, 0,176 ммоля) и получали в виде белого твердого вещества (3,4 мг, 4% выход). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,56 (s, 1H), 8,94 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,19 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,57 (bs, 3H), 7,38 (d, J=10,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,77 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,52 (d, J=5,6 Hz, 2H), 3,68-3,69 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,09-1,10 (m, 4H). LCMS: 464,1 [M+H].

Пример 28

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,050 г, 0,176 ммоля) и фенил-(3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е15, 0,048 г, 0,176 ммоля) и получали в виде белого твердого вещества (2,9 мг, 4% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=11,03 (bs, 1Н), 8,97 (bs, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,10 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,27-7,38 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 6,30 (bs, 2H), 3,56-3,60 (m, 1H), 1,03-1,05 (m, 4H). LCMS: 461,9 [M+H].

Пример 29

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевина

Стадия 1: Синтез 1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,131 г, 0,461 ммоля) и фенил-(3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е16, 0,180 г, 0,461 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,013 г, 5% выход). LCMS: 580,0 [М+Н].

Стадия 2: Синтез 1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевина

TBAF (1М в THF, 0,067 мл) добавляли к раствору 1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевины (0,013 г, 0,022 ммоля) в THF (2 мл) при 0°С и полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 4 ч. После завершения реакции (по данным TLC) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное вещество, которое очищали с помощью препаративной HPLC и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (соль с TFA, 2,2 мг, 21% выход). ¹Н NMR (400 MHz, CD₃OD) δ=8,36 (s, 1Н), 8,23 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 3,69-3,72 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 1,32 (s, 6H), 1,18-1,24 (m, 4H). LCMS: 466,2 [M+H].

Пример 30

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(втор-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,055 г, 0,194 ммоля) и фенил-(3-(втор-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е17, 0,051 г, 0,194 ммоля) и получали в виде белого твердого вещества (0,012 г, 14% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,39 (bs, 1Н), 8,84 (bs, 1H), 8,12-8,14 (m, 2H), 7,25-7,36 (m, 3H), 6,16 (bs, 2H), 6,02 (s, 1H), 3,56-3,59 (m, 1H), 2,68-2,73 (m, 1H), 1,56-1,60 (m, 2H), 1,18-1,20 (m, 3H), 1,01-1,10 (m, 4H), 0,81-0,89 (m, 3H). LCMS: 450,0 [M+H].

Пример 31

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(пентан-3-ил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,050 г, 0,176 ммоля) и фенил-(3-(пентан-3-ил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е18, 0,048 г, 0,176 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,016 г, 19% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,65 (bs, 1H), 9,06 (bs, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,18 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 3H), 5,98 (s, 1H), 3,65-3,68 (m, 1H), 1,49-1,68 (m, 4H), 1,07-1,09 (m, 4H), 0,79-0,82 (m, 6H). LCMS: 464,0 [M+H].

Пример 32

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-изопропилоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,056 г, 0,198 ммоля) и фенил-(3-изопропилоксазол-5-ил)карбамата (Е19, 0,049 г, 0,198 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,018 г, 21% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,34 (bs, 1Н), 8,81 (bs, 1H), 8,12-8,16 (m, 2H), 7,25-7,36 (m, 3H), 6,15 (bs, 2H), 6,04 (s, 1H), 3,55-3,59 (m, 1H), 2,89-2,96 (m, 1H), 1,21-1,25 (m, 6H), 1,07-1,09 (m, 4H). LCMS: 436,0 [M+H].

Пример 33

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-этилизоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,061 г, 0,215 ммоля) и фенил-(3-этилизоксазол-5-ил)карбамата (Е20, 0,050 г, 0,215 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,020 г, 22% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,31 (bs, 1Н), 8,81 (bs, 1H), 8,12-8,17 (m, 2H), 7,25-7,36 (m, 3H), 6,15 (bs, 2H), 6,03 (s, 1H), 3,55-3,60 (m, 1H), 2,54-2,60 (m, 2H), 1,05-1,21 (m, 3H), 1,03-1,04 (m, 4H). LCMS: 422,0 [M+H].

Пример 34

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-метилциклобутил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,075 г, 0,265 ммоля) и фенил-(3-(1-метилциклобутил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е21, 0,072 г, 0,265 ммоля) и получали в виде белого твердого вещества (6,8 мг, 5% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,42 (bs, 1Н), 8,90 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,18-8,22 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,67-3,71 (m, 1H), 2,34-2,38 (m, 2H), 1,85-2,08 (m, 4H), 1,42 (s, 3H), 1,07-1,11 (m, 4H). LCMS: 462,2 [M+H].

Пример 35

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,070 г, 0,247 ммоля) и фенил-(3-(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е22, 0,067 г, 0,247 ммоля) и получали в виде белого твердого вещества (4,1 мг, 3% выход). ¹Н NMR (400 MHz, CD₃OD) δ=8,33 (s, 1Н), 8,20-8,24 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 3,50-3,66 (m, 1H), 1,77 (s, 6H), 1,15-1,21 (m, 4H). LCMS: 461,1 [M+H].

Пример 36

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,250 г, 0,882 ммоля) и фенил-(3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е23, 0,308 г, 0,882 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,029 г, 8% выход). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,43 (bs, 1H), 8,92 (bs, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,18-8,22 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,66-3,71 (m, 1H), 1,08-1,11 (m, 4H). LCMS: 422,0 [M-H].

Примечание: при очистке при элюировании в градиентном режиме с помощью 10 мМ ацетата аммония в воде и ACN наблюдали отщепление группы TBDMS.

Пример 37

1-(5-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(6-аминопиридин-3-ил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D6, 0,300 г, 1,127 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,352 г, 1,127 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,018 г, 3% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=11,77 (bs, 1Н), 9,85 (bs, 1H), 8,39-8,40 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 7,62 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,23 (bs, 2H), 3,58-3,61 (m, 1H), 1,40-1,49 (m, 4H), 1,03-1,06 (m, 4H). LCMS: 485,0 [M+H].

Пример 38

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-метилфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-метилфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D11, 0,270 г, 0,967 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,302 г, 0,967 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,080 г, 16% выход). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,63 (bs, 1H), 8,29 (bs, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,22-7,32 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 6,08 (bs, 2H), 3,55-3,60 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,37-1,48 (m, 4H), 1,00-1,05 (m, 4H). LCMS: 498,1 [M+H].

Пример 39

1-(4-(4-амино-7-(3-гидроксициклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Стадия 1: Синтез 1-(4-(4-амино-7-(3-(бензилокси)циклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевины

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика В) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-(3-(бензилокси)циклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D12, 0,033 г, 0,082 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,028 г, 0,090 ммоля) и получали в виде желтого смолообразного вещества (0,038 г, 29% выход). LCMS: 622,3 [М+Н].

Стадия 2: Синтез 1-(4-(4-амино-7-(3-гидроксициклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевины

Трихлорид бора (1М в DCM, 0,901 мл, 0,901 ммоля) по каплям добавляли к раствору 1-(4-(4-амино-7-(3-(бензилокси)циклобутил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевины (0,070 г, 0,113 ммоля) в DCM (5 мл) при -60°С и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. После завершения реакции (по данным TLC и LCMS) реакционную смесь охлаждали до -70°С, нейтрализовывали с помощью NH₄OH (25% в воде) и экстрагировали с помощью DCM (2×10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное вещество, которое очищали с помощью препаративной HPLC (при элюировании в градиентном режиме с помощью 1% TFA в воде и ACN) и получали искомый продукт в виде белого твердого вещества (0,012 г, 20% выход). ¹Н NMR (400 MHz, CD₃OD) δ=8,33 (s, 1Н), 8,22-8,26 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,34-7,42 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 5,58-5,62 (m, 1H), 4,64-4,66 (m, 1H), 2,85-2,92 (m, 2H), 2,58-2,64 (m, 2H), 1,39-1,49 (m, 4H). LCMS: 531,8 [M+H].

Пример 40

1-(6-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-4-метилпиридин-3-ил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(5-амино-4-метилпиридин-2-ил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D13, 0,050 г, 0,102 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,032 г, 0,102 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (8 мг, 16% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=9,81 (bs, 1Н), 8,76 (s, 1H), 8,51 (bs, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,93-7,94 (m, 2H), 7,12 (bs, 2H), 6,17 (s, 1H), 3,53-3,56 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,37-1,46 (m, 4H), 1,05-1,08 (m, 4H). LCMS: 499,2 [M+H].

Пример 41

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2,6-дифторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика В) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3,5-дифторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D15, 0,080 г, 0,266 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,083 г, 0,266 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (8 мг, 5,6% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,78 (bs, 1Н), 8,71 (bs, 1H), 8,42 (bs, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (bs, 2H), 7,23-7,29 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 3,67-3,76 (m, 1H), 1,37-1,47 (m, 4H), 1,09-1,12 (m, 4H). LCMS: 519,7 [M+H].

Пример 42

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2,5-дифторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика В) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-2,5-дифторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D16, 0,100 г, 0,332 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,104 г, 0,332 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (8 мг, 5% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,63 (bs, 1H), 9,01 (bs, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04-8,09 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,16 (bs, 2H), 3,55-3,61 (m, 1H), 1,36-1,49 (m, 4H), 1,00-1,04 (m, 4H). LCMS: 520,1 [M+H].

Пример 43

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-3,5-дифторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика В) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-2,6-дифторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D17, 0,0724 г, 0,240 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,075 г, 0,240 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (3 мг, 2% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=8,14 (s, 1Н), 7,39-7,42 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,02 (bs, 2H), 3,58-3,59 (m, 1H), 1,36-1,44 (m, 4H), 1,03-1,05 (m, 4H). LCMS: 520,2 [M+H].

Пример 44

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-3,5-дифторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Стадия 1: Синтез 1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевины

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика В) с использованием в качестве исходных веществ 5-бром-3-фторпиридин-2-амина (0,040 г, 0,209 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,065 г, 0,209 ммоля) и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,020 г, 23% выход). LCMS: 410,9 [М+Н].

Стадия 2: Синтез 1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-3,5-дифторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевины

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для промежуточного продукта D8 с использованием в качестве исходных веществ 1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевины (0,020 г, 0,049 ммоля) и трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(7-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)карбамата (получали, как описано в публикации РСТ № WO 2018/015879, 0,024 г, 0,049 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (2 мг, 7% выход). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ=8,32-8,33 (m, 2Н), 7,81-7,84 (m, 1Н), 7,50 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,60-3,68 (m, 1H), 1,41-1,50 (m, 4H), 1,13-1,23 (m, 4H). LCMS: 503,1 [M+H]. Примечание: во время реакции наблюдали отщепление групп Вос.

Пример 45

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклобутил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,080 г, 0,282 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклобутил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е24, 0,092 г, 0,282 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,035 г, 22% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,66 (bs, 1Н), 8,90 (bs, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12-8,16 (m, 1H), 7,26-7,36 (m, 3H), 6,41 (bs, 2H), 6,14 (s, 1H), 3,54-3,56 (m, 1H), 2,57-2,68 (m, 4H), 2,03-2,05 (m, 2H), 1,04-1,06 (m, 4H). LCMS: 515,9 [M+H].

Пример 46

1-(5-(4-амино-7-(2-гидрокси-2-метилпропил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика В) с использованием в качестве исходных веществ 1-(4-амино-5-(6-аминопиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-метилпропан-2-ола (D18, 0,100 г, 0,335 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,105 г, 0,335 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,010 г, 6% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=11,74 (bs, 1Н), 9,91 (bs, 1H), 8,41-8,43 (m, 2H), 7,89-7,92 (m, 1H), 7,80 (bs, 2H), 7,68-7,71 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 1,38-1,50 (m, 4H), 1,11-1,12 (m, 6H). LCMS: 516,9 [M+H].

Пример 47

1-(4-(4-амино-7-(2-гидрокси-2-метилпропил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика В) с использованием в качестве исходных веществ 1-(4-амино-5-(4-амино-3-фторфенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-метилпропан-2-ола (D3, 0,120 г, 0,381 ммоля) и фенил-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)карбамата (Е7, 0,119 г, 0,381 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,028 г, 13% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,04 (bs, 1Н), 8,94 (bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,23-8,27 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 1,51-1,58 (m, 4H), 1,07-1,11 (m, 6H). LCMS: 534,2 [M+H].

Пример 48

1-(5-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиримидин-2-ил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика В) с использованием в качестве исходных веществ 5-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D19, 0,080 г, 0,299 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,093 г, 0,299 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (4 мг, 3% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,76 (bs, 1H), 9,04 (bs, 1H), 8,65 (bs, 1H), 8,34 (bs, 2H), 7,61 (s, 1H), 6,66 (bs, 2H), 6,10 (s, 1H), 3,66-3,71 (m, 1H), 1,37-1,45 (m, 4H), 1,11-1,11 (m, 4H). LCMS: 485,9 [M+H].

Пример 49

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-(гидроксиметил)фенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ (2-амино-5-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)метанола (D20, 0,020 г, 0,068 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,021 г, 0,068 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (3 мг, 8% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,96 (bs, 1H), 8,56 (bs, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,91-7,93 (m, 1H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,04-6,17 (m, 3H), 5,49 (bs, 1H), 4,57 (bs, 2H), 3,56-3,61 (m, 1H), 1,37-1,47 (m, 4H), 1,00-1,06 (m, 4H). LCMS: 514,1 [M+H].

Пример 50

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-цианофенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика В) с использованием в качестве исходных веществ 2-амино-5-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензонитрила (D21, 0,130 г, 0,287 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,089 г, 0,287 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (5 мг, 3% выход). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=8,62 (s, 1H), 7,43-7,52 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,67-3,70 (m, 1H), 1,38-1,46 (m, 4H), 1,08-1,10 (m, 4H). LCMS: 509,2 [M+H].

Пример 51

1-(4-(4-амино-7-(2-метоксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика В) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-(2-метоксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D22, 0,075 г, 0,249 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,078 г, 0,249 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,037 г, 28% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,63 (bs, 1Н), 8,88 (bs, 1H), 8,13-8,18 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,26-7,36 (m, 2H), 6,35 (bs, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,34 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,72 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,38-1,49 (m, 4H). LCMS: 520,2 [M+H].

Пример 52

1-(4-(4-амино-7-(2-гидроксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика В) с использованием в качестве исходных веществ 2-(4-амино-5-(4-амино-3-фторфенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)этан-1-ола (D23, 0,080 г, 0,278 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,087 г, 0,278 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,011 г, 7% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,53 (bs, 1H), 8,78 (bs, 1H), 8,05-8,09 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,19-7,28 (m, 2H), 6,18 (bs, 2H), 6,13 (s, 1H), 4,90 (t, J=5,2 Hz, 1H), 4,14 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,66-3,69 (m, 2H), 1,31-1,41 (m, 4H). LCMS: 506,2 [M+H].

Пример 53

1-(4-(4-амино-7-циклобутил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика В) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклобутил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D24, 0,150 г, 0,504 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,158 г, 0,504 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,111 г, 38% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,67 (bs, 1Н), 8,96 (bs, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,18-8,22 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,43 (bs, 2H), 7,41 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,23-5,27 (m, 1H), 2,51-2,68 (m, 4H), 1,84-1,89 (m, 2H), 1,38-1,49 (m, 4H). LCMS: 516,1 [M+H].

Пример 54

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-хлорфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика В) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-хлорфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D25, 0,050 г, 0,167 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,052 г, 0,167 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (6 мг, 7% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=11,04 (bs, 1Н), 8,67 (bs, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,23-8,25 (m, 1H), 7,58-7,60 (m, 2H), 7,42-7,44 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,67-3,73 (m, 1H), 1,46-2,33 (m, 2H), 1,37-1,38 (m, 2H), 1,11-1,13 (m, 4H). LCMS: 518,2 [M+H].

Пример 55

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-метоксифенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика В) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-метоксифенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D26, 0,020 г, 0,068 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,021 г, 0,068 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (7 мг, 19% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,96 (bs, 1Н), 8,65 (bs, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,01-7,04 (m, 1H), 6,47 (bs, 2H), 6,19 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,60-3,62 (m, 1H), 1,45-1,48 (m, 2H), 1,36-1,38 (m, 2H), 1,04-1,07 (m, 4H). LCMS: 513,9 [M+H].

Пример 56

1-(4-(4-амино-7-(1-метилпирролидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика В) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-(1-метилпирролидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D27, 0,040 г, 0,123 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,036 г, 0,115 ммоля) и получали в виде белого твердого вещества (0,015 мг, 24% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,82 (bs, 1Н), 9,07 (bs, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,19-8,23 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,55-5,66 (m, 1H), 3,90-4,09 (m, 2H), 2,95 (bs, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,38-1,49 (m, 4H). LCMS: 545,3 [M+H].

Пример 57

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклобутил)изоксазол-3-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D1, 0,160 г, 0,565 ммоля) и фенил-(5-(1-(трифторметил)циклобутил)изоксазол-3-ил)карбамата (Е25, 0,184 г, 0,565 ммоля) и получали в виде белого твердого вещества (0,081 мг, 28% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,02 (bs, 1Н), 8,87 (bs, 1H), 8,15-8,20 (m, 2H), 7,25-7,36 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,16 (bs, 2H), 3,55-3,61 (m, 1H), 2,59-2,68 (m, 4H), 2,03-2,11 (m, 2H), 1,02-1,11 (m, 4H). LCMS: 516,2 [M+H].

Пример 58

1-(4-(4-амино-7-циклобутил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика В) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3-фторфенил)-7-циклобутил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D24, 0,204 г, 0,686 ммоля) и фенил-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)карбамата (Е7, 0,214 г, 0,686 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,096 г, 27% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,01 (bs, 1H), 8,87 (bs, 1H), 8,14-8,20 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,28-7,39 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,18 (bs, 2H), 5,18-5,23 (m, 1H), 2,39-2,41 (m, 4H), 1,81-1,90 (m, 2H), 1,54-1,55 (m, 4H). LCMS: 516,2 [M+H].

Пример 59

1-(6-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика В) с использованием в качестве исходных веществ 5-(5-аминопиридин-2-ил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D14, 0,030 г, 0,045 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,014 г, 0,045 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (5 мг, 23% выход). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=10,67 (bs, 1H), 9,68 (bs, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,59-8,60 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92-8,00 (m, 2H), 7,17 (bs, 2H), 6,20 (s, 1H), 3,58-3,63 (m, 1H), 1,36-1,48 (m, 4H), 1,06-1,10 (m, 4H). LCMS: 485,2 [M+H].

Пример 60

1-(4-(4-амино-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2,6-дифторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика А) с использованием в качестве исходных веществ 5-(4-амино-3,5-дифторфенил)-7-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (D15, 0,150 г, 0,498 ммоля) и фенил-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)карбамата (Е7, 0,155 г, 0,498 ммоля) и получали в виде белого твердого вещества (0,015 г, 6% выход). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=11,47 (bs, 1Н), 10,17 (bs, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,18-7,22 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,27 (bs, 2H), 3,51-3,55 (m, 1H), 1,46-1,51 (m, 4H), 1,04-1,05 (m, 4H). LCMS: 520,2 [M+H].

Пример 61

1-(4-(4-амино-7-(2-гидроксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика В) с использованием в качестве исходных веществ 2-(4-амино-5-(4-амино-3-фторфенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)этан-1-ола (D23, 0,100 г, 0,348 ммоля) и фенил-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)карбамата (Е7, 0,109 г, 0,348 ммоля) и получали в виде белого твердого вещества (0,035 мг, 20% выход). ¹Н NMR (400 MHz, CD₃OD) δ=8,35 (s, 1Н), 8,23-8,27 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,32-7,39 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,47 (t, J=10,8 Hz, 2H), 3,95-3,98 (m, 2H), 1,49-1,59 (m, 4H). LCMS: 506,2 [M+H].

Пример 62

1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Стадия 1: Синтез 1-циклопропил-N-(2,4-диметоксибензил)-3-йод-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-амин

Смесь 4-хлор-1-циклопропил-3-йод-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина (В9, 0,300 г, 0,942 ммоля) и (2,5-диметоксифенил)метанамина (0,429 мл, 2,83 ммоля) в n-BuOH (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным LCMS) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное вещество, которое очищали с помощью Isolera (силикагель 230-400 меш при элюировании с помощью 30% EtOAc в петролейном эфире). И получали искомый продукт в виде желтого смолообразного вещества (0,10 г, 19% выход). LCMS: 450,0 [М+Н].

Стадия 2: Синтез 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-N-(2,4-диметоксибензил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-амин

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной для промежуточного продукта D8 с использованием в качестве исходных веществ 1-циклопропил-N-(2,4-диметоксибензил)-3-йод-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-амина (0,190 г, 0,423 ммоля) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,100 г, 0,423 ммоля) и получали в виде коричневого смолообразного вещества (0,080 г, 41% выход). LCMS: 433,2 [М+Н].

Стадия 3: Синтез 1-(4-(1-циклопропил-4-((2,4-диметоксибензил)амино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Искомое соединение получали по общей методике получения мочевины (методика В) с использованием в качестве исходных веществ 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-N-(2,4-диметоксибензил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-амина (0,080 г, 0,185 ммоля) и фенил-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (Е6, 0,058 г, 0,185 ммоля) и получали в виде почти белого твердого вещества (0,027 г, 17% выход). LCMS: 651,3 [М+Н].

Стадия 4: Синтез 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина

Триэтилсилан (4,8 мг, 0,041 ммоля) и TFA (4,7 мг, 0,041 ммоля) добавляли к раствору 1-(4-(1-циклопропил-4-((2,4-диметоксибензил)амино)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевины (0,027 г, 0,041 ммоля) в DCM (2 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным LCMS) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное вещество, которое очищали с помощью препаративной HPLC (при элюировании в градиентном режиме с помощью 0,1% TFA в воде и) и получали искомый продукт в виде почти белого твердого вещества (5 мг, 24% выход). ¹Н NMR (400 MHz, CD₃OD) δ=8,21-8,25 (m, 1Н), 7,64-7,66 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30-7,38 (m, 3H), 6,33 (s, 1H), 3,59-3,62 (m, 1H), 1,39-1,49 (m, 4H), 1,13-1,26 (m, 4H). LCMS: 501,2 [M+H].

Биологический пример 1

Биохимическое исследование соединений

Ингибирующую активность типичных соединений по отношению к высвобождению NEK7 и IL-1β исследовали по методикам, описанным выше. Результаты приведены в следующей таблице.

Разные варианты осуществления, описанные выше, можно объединить и получить другие варианты осуществления. Все патенты U.S., публикации заявок на патент U.S., заявки на патенты U.S., иностранные патенты, заявки на иностранные патенты и непатентные публикации, цитированные в настоящем описании и/или указанные в инструкции по применению, включая, но не ограничиваясь только ими, предварительную заявку на патент U.S. №63/022159, поданную 8 мая 2020 г., и предварительную заявку на патент U.S. №63/170761, поданную 5 апреля 2021 г.; во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Аспекты вариантов осуществления при необходимости можно модифицировать с использованием концепций разных патентов, заявок и публикаций и получить дополнительные варианты осуществления.

Эти и другие изменения можно внести в варианты осуществления в свете приведенного выше подробного описания. Обычно использующиеся в последующей формуле изобретения термины не следует считать ограничивающими формулу изобретения конкретными вариантами осуществления, раскрытыми в настоящем описании и формуле изобретения, а следует считать включающими все возможные варианты осуществления вместе с полным объемом эквивалентов такой формулы изобретения. Соответственно, формула изобретения не ограничивается настоящим изобретением.

Claims (55)

1. Соединение, обладающее следующей структурой (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

А означает С₆ арил, С₆ циклоалкил или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от одного до двух гетероатомов азота, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя R⁶;

X означает N;

Y означает NH;

R¹ означает Н;

R² означает , С₃-С₄ циклоалкил или 4- - 6-членный гетероциклил, имеющий один гетероатом, выбранный из азота или кислорода, или 6-членный гетероарил, содержащий один гетероатом азота, где циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: гидроксил и С₁-С₆ алкил;

R³ означает Н;

R⁴ означает гетероарил, выбранный из изоксазолила, 1,2,4-триазолила, изотиазолила, 1,2,4-тиадиазолила и 1,3,4-тиадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, С₁-С₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, С₁-С₆ гидроксиалкил, C₁-C₆ цианоалкил, С₁-С₂ галогеналкил-С₃-С₈ циклоалкил, С₃ аминилалкилциклоалкил, С₁-С₂ алкил-С₃ циклоалкил и C₁-C₂ алкил-4-членный гетероциклилалкил, содержащий гетероатом азот или кислород;

R⁵ означает Н; и

R⁶ в каждом случае независимо означает галоген, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкоксигруппу, цианогруппу, С₁-С₆ гидроксиалкил или С₁-С₆ галогеналкил.

2. Соединение по п. 1, где R² означает 2-метилпропил, необязательно замещенный гидроксилом.

3. Соединение по любому из пп. 1, 2, где R² обладает одной из следующих структур:

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R⁴ обладает одной из следующих структур:

5. Соединение по п. 1, где А означает фенил.

6. Соединение по п. 1, где А означает насыщенный циклогексил.

7. Соединение по п. 1, где А означает пиридинил.

8. Соединение по п. 1, где А означает пиримидинил.

9. Соединение по любому из пп. 1-8, где А является незамещенным.

10. Соединение по п. 1, где R⁶ означает галоген.

11. Соединение по п. 10, где галогеном является хлор или фтор.

12. Соединение по п. 1, где R⁶ означает С₁-С₆ гидроксиалкил.

13. Соединение по п. 12, где С₁-С₆ гидроксиалкил представляет собой -СН₂СН₂ОН.

14. Соединение по п. 1, где R⁶ означает цианогруппу.

15. Соединение по п. 1, где R⁶ означает С₁-С₆ алкоксигруппу.

16. Соединение по п. 15, где С₁-С₆ алкоксигруппа представляет собой метоксигруппу.

17. Соединение по любому из пп. 1-16, где А обладает одной из следующих структур:

18. Соединение по любому из пп. 1-17, где соединение обладает следующей структурой (IA):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R^2a означает или С₃-С₄ циклоалкил, необязательно замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: гидроксил и С₁-С₆ алкил;

R^4a означает изоксазолил, необязательно замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: C₁-C₆ галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил или С₃-С₈ галогеналкилциклоалкил.

19. Соединение по п. 18, где R^2a обладает одной из следующих структур:

20. Соединение по п. 18 или 19, где R^4a обладает одной из следующих структур:

21. Соединение по п. 1, где соединение обладает одной из следующих структур:

или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение по любому из пп. 1-21, где соединение является модулятором NLRP3 инфламмасомы.

23. Соединение по любому из пп. 1-21, где соединение является ингибитором NEK7.

24. Фармацевтическая композиция для ингибирования NEK7, модуляции активности NLRP3 или того и другого, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-21 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель.

25. Способ лечения опосредуемого с помощью NLRP3 нарушения, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-21 или фармацевтической композиции по п. 24 нуждающемуся в нем субъекту.

26. Способ по п. 25, где нарушение выбрано из группы, состоящей из следующих: аутоиммунные, воспалительные нарушения, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные нарушения, аллергия, астма, панкреатит, полиорганная недостаточность, заболевания почек, агрегация тромбоцитов, рак, трансплантация, подвижность сперматозоидов, отторжение трансплантата, поражения легких, респираторные заболевания и ишемические состояния.

27. Способ по п. 25 или 26, где нарушение выбрано из группы, состоящей из следующих: диабет типа II, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, жировая инфильтрация печени, астма, псориаз, ожирение, острое и хроническое повреждение тканей, вызванное инфекцией, подагра, артрит, дегенерация желтого пятна, энтерит, гепатит, перитонит, силикоз, вызванный УФ-излучением солнечный ожог кожи, контактная гиперчувствительность, сепсис, рак, нейродегенеративное заболевание, рассеянный склероз, синдром Маки-Веллса и миелодиспластический синдром (MDS).