[go: up one dir, main page]

RU2848120C1 - Ингибиторы киназы nek7 - Google Patents

Ингибиторы киназы nek7

Info

Publication number
RU2848120C1
RU2848120C1 RU2022135063A RU2022135063A RU2848120C1 RU 2848120 C1 RU2848120 C1 RU 2848120C1 RU 2022135063 A RU2022135063 A RU 2022135063A RU 2022135063 A RU2022135063 A RU 2022135063A RU 2848120 C1 RU2848120 C1 RU 2848120C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrazolo
pyrimidin
mmol
amino
alkyl
Prior art date
Application number
RU2022135063A
Other languages
English (en)
Inventor
Дэвид Джеймс БИРСС
Джон Сай Кеонг КАУВЕ III
Алексис Хенри Абель МОЛЛАРД
Original Assignee
Хейлиа Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хейлиа Терапьютикс, Инк. filed Critical Хейлиа Терапьютикс, Инк.
Application granted granted Critical
Publication of RU2848120C1 publication Critical patent/RU2848120C1/ru

Links

Abstract

Изобретение относится к соединению структуры (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, где А представляет собой С6 арил, С6 циклоалкил или 6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один гетероатом азот, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя R5; X представляет собой N или СН; Y представляет собой NH; R1 представляет собой Н; R2 представляет собой Н, С3-С8 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил, имеющий один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, или 6-членный гетероарил, имеющий один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила и C1-C6 алкила; или R2 представляет собой метил, этил или 2-метилпропил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из гидроксила, С2-С6 алкенила или C1-C6 алкокси; R3 представляет собой гетероарил, выбранный из изоксазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,4-триазолила, тиазолила, изотиазолила и 1,2,4-тиадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C6 алкила, С1-С6 галогеналкила, С1-2 галогеналкилС3циклоалкила и C1-2алкилС3-4циклоалкила; R4 представляет собой Н; и R5 в каждом случае независимо представляет собой галоген, C1-С6 алкил, C1-C6 гидроксилалкил, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способу лечения NLRP3-опосредованного расстройства. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть применимы для лечения NLRP3-опосредованного расстройства. 3 н. и 34 з.п. ф-лы, 2 табл., 73 пр.

Description

Уровень техники
Область техники
Варианты осуществления настоящего изобретения, как правило, относятся к соединениям и способам их получения и применения в качестве терапевтических или профилактических средств, например, для лечения воспаления.
Описание предшествующего уровня техники
Инфламмасомы представляют собой мультибелковые комплексы, активация которых играет центральную роль во врожденном иммунитете и воспалении. На сегодняшний день описаны четыре инфламмасомы: NLRP1, NLRC4, NLRP3 и AIM2. Инфламмасома NLRP3 состоит из NLRP3, ASC и каспазы-1. Его активация приводит к активации каспазы-1, которая способствует секреции IL-1β и IL-18, цитокинов, которые опосредуют воспаление в животных моделях заболеваний некоторых аутоиммунных заболеваний, инфаркта миокарда, метаболических синдромов, воспалительного заболевания кишечника и синдрома активации макрофагов.
NEK7 является членом семейства NIMA-родственных киназ (NEK), которые действуют как NLRP3-связывающие белки, регулирующие его олигомеризацию и активацию. NEK7 представляет собой серин/треонинкиназу, необходимую для входа в митоз, прогрессии клеточного цикла, клеточного деления и митотической прогрессии. Она экспрессируется в различных тканях, таких как мозг, сердце, легкие, печень и селезенка. Сверхэкспрессия NEK7 индуцирует продукцию аномальных клеток, что имеет тесную связь с опухолями, такими как ретинобластома, рак желчного пузыря и карцинома головы и шеи.
Большое количество ингибиторов широко используется для нарушения эффекторных сигнальных путей, включающих IL-1β или IL-18, не отменяя при этом реакцию воспаления. Ингибиторы активации NLRP3-инфламмасомы, которые блокируют взаимодействие NLRP3-NEK7, могут обладать терапевтической или профилактической активностью при некоторых заболеваниях человека, таких как диабет 2 типа (T2D), атеросклероз, подагра и нейродегенеративные заболевания. Однако точный механизм взаимодействия NLRP-3-NEK7 изучен недостаточно хорошо.
Соответственно, существует необходимость в разработке ингибиторов, которые будут непосредственно воздействовать на NEK7, чтобы воздействовать на воспалительную реакцию, модулируемую NLRP3-инфламмасомой, при ряде патологических заболеваний, таких как подагра, атеросклероз, диабет 2 типа, метаболический синдром, дегенерация желтого пятна, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, и воспалительного заболевания кишечника. Варианты осуществления настоящего изобретения удовлетворяют этой потребности и обеспечивают дополнительные соответствующие преимущества.
Сущность изобретения
Вкратце, варианты осуществления настоящего изобретения предоставляют соединения, включая их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры и пролекарства, которые способны модулировать активность NLRP3-инфламмасомы.
В одном аспекте изобретение относится к соединениям структуры (I):
их фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам или пролекарствам, где каждый из A, X, Y, R1, R2, R3 и R4 имеет значения, указанные ниже.
В другом аспекте также представлены фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, и способы их применения для лечения воспаления.
Подробное описание
В последующем описании изложены некоторые специфические детали, чтобы обеспечить полное понимание различных вариантов осуществления изобретения. Однако специалисту в данной области техники понятно, что раскрытие может осуществляться на практике без этих деталей.
Если контекст не требует иного, в настоящем описании и формуле изобретения слово «содержать» и его варианты, такие как «содержит» и «содержащий», следует толковать в открытом, охватывающем смысле, то есть как «включая, но не ограничиваясь».
В настоящем описании любой диапазон концентраций, процентный диапазон, диапазон отношений или диапазон целых чисел следует понимать как включающий значение любого целого числа в указанном диапазоне и, при необходимости, его доли (например, одна десятая и одна сотая часть целого числа), если не указано иное. Используемые в настоящем документе термины «примерно» и «приблизительно» означают ±20%, ±10%, ±5% или ±1% указанного диапазона, значения или структуры, если не указано иное. Следует понимать, что формы единственного числа, используемые в настоящем документе, относятся к «одному или нескольким» из перечисленных компонентов. Использование альтернативы (например, «или») следует понимать как обозначение какой-либо одной, обоих или любой комбинации из альтернатив.
Ссылка в настоящем описании на «один вариант осуществления» или «вариант осуществления» означает, что конкретный признак, структура или характеристика, описанные в связи с вариантом осуществления, включены по меньшей мере в один вариант осуществления настоящего изобретения. Таким образом, фразы «в одном варианте осуществления» или «в варианте осуществления» в различных местах настоящего описания не обязательно все относятся к одному и тому же варианту осуществления. Кроме того, конкретные признаки, структуры или характеристики могут быть объединены любым подходящим образом в одном или нескольких вариантах осуществления.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области техники, к которой относится настоящее раскрытие. Используемые в описании и формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки во множественном числе, если из контекста явно не следует иное.
«Амино» относится к радикалу -NH2.
«Карбокси» или «карбоксил» относится к радикалу -CO2H.
«Циано» относится к радикалу -CN.
«Гидрокси» или «гидроксил» относится к радикалу -OH.
«Нитро» относится к радикалу -NO2.
«Оксо» относится к заместителю =O.
«Тиол» относится к заместителю -SH.
«Тиоксо» относится к заместителю =S.
«Алкил» относится к насыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, имеющему от одного до двенадцати атомов углерода (C1-C12 алкил), от одного до восьми атомов углерода (C1-C8 алкил) или от одного до шесть атомов углерода (C1-C6 алкил), или любое значение в этих диапазонах, такое как C4-C6 алкил и т.п., и который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил), 3-метилгексил, 2-метилгексил, и тому подобное. Упомянутое количество атомов углерода относится к углеродному скелету и разветвлению углеродной цепи, но не включает атомы углерода, принадлежащие каким-либо заместителям. Если в описании конкретно не указано иное, алкильная группа является необязательно замещенной.
«Алкенил» относится к ненасыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, который содержит одну или несколько углерод-углеродных двойных связей, имеющий от двух до двенадцати атомов углерода (C2-C12 алкенил), от двух до восьми атомов углерода (C2-C8 алкенил) или от двух до шести атомов углерода (C2-C6 алкенил), или любое значение в этих диапазонах, и который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и тому подобное. Упомянутое количество атомов углерода относится к углеродному скелету и разветвлению углеродной цепи, но не включает атомы углерода, принадлежащие каким-либо заместителям. Если в описании конкретно не указано иное, алкенильная группа является необязательно замещенной.
Термин «алкинил» относится к ненасыщенному прямому или разветвленному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 12 атомов углерода (C2-C12 алкинил), от двух до девяти атомов углерода (C2-C9 алкинил), или от двух до шести атомов углерода (C2-C6 алкинил), или любое значение в этих диапазонах, и имеющему по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Примеры алкинильных групп могут быть выбраны из группы, состоящей из этинила, пропаргила, бут-1-инила, бут-2-инила и тому подобное. Упомянутое количество атомов углерода относится к углеродному скелету и разветвлению углеродной цепи, но не включает атомы углерода, принадлежащие каким-либо заместителям. Если в описании конкретно не указано иное, алкинильная группа является необязательно замещенной.
«Алкокси» относится к радикалу формулы -ORa, где Ra представляет собой алкильный радикал, как определено выше, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода (C1-C12 алкокси), от одного до восьми атомов углерода (C1-C8 алкокси) или от одного до шести атомов углерода (C1-C6 алкокси), или любое значение в этих диапазонах. Если в описании конкретно не указано иное, алкоксигруппа является необязательно замещенной.
«Аминил» относится к радикалу формулы -NRaRb, где Ra представляет собой H или C1-C6 алкил и Rb представляет собой C1-C6 алкил, как определено выше. C1-C6 алкильная часть аминильной группы является необязательно замещенной, если не указано иное.
«Аминилалкилциклоалкил» относится к радикалу формулы -RaRbNRcRd, где Ra представляет собой циклоалкил, как определено в настоящем документе, Rb представляет собой C1-C6 алкил, Rc представляет собой H или C1-C6 алкил и Rd представляет собой C1-C6 алкил, как определено выше. Циклоалкил и каждая C1-C6 алкильная часть аминилалкилциклоалкильной группы являются необязательно замещенными, если не указано иное.
«Ароматическое кольцо» относится к циклической плоской молекуле или части молекулы (т.е. радикалу) с кольцом резонансных связей, которое проявляет повышенную стабильность по сравнению с другими соединениями с теми же наборами атомов. Как правило, ароматические кольца содержат набор ковалентно связанных копланарных атомов и количество π-электронов (например, чередующиеся двойные и одинарные связи), четное, но не кратное 4 (т.е. 4n+2 π-электронов), где n=0, 1, 2, 3 и т.д.). Ароматические кольца включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтенил, имидазолил, пирролил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридонил, пиридазинил, пиримидонил. Если в описании конкретно не указано иное, «ароматическое кольцо» включает все радикалы, которые являются необязательно замещенными.
«Арил» относится к радикалу карбоциклической кольцевой системы, содержащему от 6 до 18 атомов углерода, например, от 6 до 10 атомов углерода (C6-C10 арил) и по меньшей мере одно карбоциклическое ароматическое кольцо. Для целей вариантов осуществления настоящего изобретения арильный радикал представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Арильные радикалы включают, но не ограничиваются ими, арильные радикалы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, флуорантена, флуорена, ас-индацена, с-ндацена, индана, индена, нафталина, феналена, фенантрена, плейадена, пирена и трифенилена. Если в описании конкретно не указано иное, арильная группа является необязательно замещенной.
«Цианоалкил» относится к алкильной группе, содержащей по меньшей мере один цианозаместитель. Заместитель -CN может находиться на первичном, вторичном или третичном атоме углерода. Если в описании конкретно не указано иное, цианоалкильная группа является необязательно замещенной. «Карбоциклический» или «карбоцикл» относится к кольцевой системе, в которой каждый из кольцевых атомов представляет собой углерод.
«Циклоалкил» относится к неароматическому моноциклическому или полициклическому карбоциклическому радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, который может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, имеющие от трех до пятнадцати атомов углерода в кольце (C3-C15 циклоалкил), от трех до десяти атомов углерода в кольце (C3-C10 циклоалкил), или от от трех до восьми атомов углерода в кольце (C3-C8 циклоалкил), или любое значение в этих диапазонах, такое как от трех до четырех атомов углерода (C3-C4 циклоалкил), и который является насыщенным или частично ненасыщенным и присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Моноциклические радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические радикалы включают, например, адамантил, норборнил, декалинил, 7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептанил и тому подобное. Если иное не указано конкретно в описании, циклоалкильная группа является необязательно замещенной.
«Алкилциклоалкил» относится к радикалу формулы -RaRb, где Ra представляет собой циклоалкильную группу и Rb представляет собой алкильную группу, как определено выше. Если иное не указано конкретно в описании, алкилциклоалкильная группа является необязательно замещенной.
«Конденсированный» относится к любой кольцевой структуре, описанной в настоящем документе, которая конденсирована с другой кольцевой структурой.
«Галоген» относится к брому, хлору, фтору или йоду.
«Галогеналкил» относится к алкильному радикалу, как определено выше, который замещен одним или несколькими галогенрадикалами, как определено выше, например, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 3 -бром-2-фторпропил, 1,2-дибромэтил и тому подобное. Если в описании конкретно не указано иное, галогеналкильная группа является необязательно замещенной.
«Галогенциклоалкил» относится к циклоалкильному радикалу, как определено выше, который замещен одним или несколькими галогенрадикалами, как определено выше, например, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1,2-дибромэтил и тому подобное. Если в описании конкретно не указано иное, галогенциклоалкильная группа является необязательно замещенной.
«Галогеналкилциклоалкил» относится к радикальной группе формулы -RaRb, где Ra представляет собой циклоалкильную группу и Rb представляет собой галогеналкильную группу, как определено выше. Если иное не указано конкретно в описании, галогеналкилциклоалкильная группа является необязательно замещенной.
«Галогенциклоалкилалкил» относится к радикальной группе формулы -RaRb, где Ra представляет собой алкильную группу и Rb представляет собой галогенциклоалкильную группу, как определено выше. Если иное не указано конкретно в описании, галогенциклоалкилалкильная группа является необязательно замещенной.
"Гетероциклилциклоалкил" относится к радикальной группе формулы -RaRb, где Ra представляет собой циклоалкильную группу и Rb представляет собой гетероциклильную группу, как определено в настоящем документе. Если иное не указано конкретно в описании, гетероциклилциклоалкильная группа является необязательно замещенной.
«Гидроксиалкил» относится к алкильному радикалу, как определено выше, который замещен одним или несколькими гидроксильными радикалами. Гидроксиалкильный радикал присоединен к основной цепи через атом углерода алкильной группы. Если в описании конкретно не указано иное, гидроксиалкильная группа является необязательно замещенной.
«Гетероциклил» относится к 3-18-членному, например, 3-10-членному или 3-8-членному неароматическому кольцевому радикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода в кольце (например, от двух до десяти) и от от одного до шести кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Если в описании конкретно не указано иное, гетероциклильный радикал является частично или полностью насыщенным и представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные, спироциклические и/или мостиковые кольцевые системы. Атомы азота, углерода и серы в гетероциклильном радикале необязательно окислены, а атомы азота могут быть необязательно кватернизированы. Примеры таких гетероциклильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, фуранонил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, гексагидро-1H-пирролизин, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, оксиранил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, азетидинил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Если в описании конкретно не указано иное, гетероциклильная группа является необязательно замещенной.
«Галогенгетероциклил» относится к гетероциклильной группе, содержащей по меньшей мере один галоген-заместитель. Заместитель галоген может находиться на первичном, вторичном или третичном атоме углерода. Если в описании конкретно не указано иное, галогенгетероциклильная группа является необязательно замещенной
«Галогенгетероциклилалкил» относится к радикальной группе формулы -RaRb, где Ra представляет собой алкильную группу и Rb представляет собой галогенгетероциклильную группу, как определено в настоящем документе. Если иное не указано конкретно в описании, галогенгетероциклилалкильная группа является необязательно замещенной.
«Гетероциклилалкил» относится к радикальной группе формулы -RaRb, где Ra представляет собой алкильную группу и Rb представляет собой гетероциклильную группу, как определено в настоящем документе. Если иное не указано конкретно в описании, гетероциклилалкильная группа является необязательно замещенной.
«Гетероарил» относится к 5-18-членному, например, 5-6-членному радикалу кольцевой системы, содержащему от одного до тринадцати атомов углерода в кольце, от одного до шести кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Гетероарильные радикалы могут представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероарильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизирован. Примеры включают, но не ограничиваются ими, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, 1-оксидопиридинил, 1-оксидопиримидинил, 1-оксидопиразинил, 1-оксидопиридазинил, 1-фенил-1H-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если в описании конкретно не указано иное, гетероарильная группа является необязательно замещенной.
Оксазолил, изоксазолил, 1, 2, 3-оксадиазолил, 1, 2, 4-оксадиазолил, 1, 2, 5-оксадиазолил, 1, 3, 4-оксадиазолил, 1, 2, 3-триазолил, 1, 2, 4- триазолил, тиазолил, изотиазолил, 1, 2, 3-тиадиазолил, 1, 2, 4-тиадиазолил, 1, 2, 5-тиадиазолил и 1, 3, 4-тиадиазолил относятся к следующим структурам, соответственно:
где оксазолил, изоксазолил, 1, 2, 3-оксадиазолил, 1, 2, 4-оксадиазолил, 1, 2, 5-оксадиазолил, 1, 3, 4-оксадиазолил, 1, 2, 3-триазолил, 1, 2, 4-триазолил, тиазолил, изотиазолил, 1, 2, 3-тиадиазолил, 1, 2, 4-тиадиазолил, 1, 2, 5-тиадиазолил и 1, 3, 4-тиадиазолил присоединены к остатку молекулы ковалентной связью с одним из атомов углерода в кольце оксазолила, изоксазолила, 1, 2, 3-оксадиазолила, 1, 2, 4-оксадиазолила, 1, 2, 5-оксадиазолила, 1, 3, 4-оксадиазолила, 1, 2, 3-триазолила , 1, 2, 4-триазолила, тиазолила, изотиазолила, 1, 2, 3-тиадиазолила, 1, 2, 4-тиадиазолила, 1, 2, 5-тиадиазолила и 1, 3, 4-тиадиазолила.
Термин «замещенный», используемый в настоящем документе, означает любую из вышеуказанных групп (например, алкил, алкенил, алкилен, алкилкарбонил, алкокси, алкоксиалкил, аминилалкил, арил, цианоалкил, циклоалкил, галогеналкил, гетероциклил, гетероциклен, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил и/или гидроксиалкил), где по меньшей мере один атом водорода (например, 1, 2, 3 или все атомы водорода) заменен связью с неводородным заместителем. Примеры неводородных заместителей включают, но не ограничиваются ими: амино, карбоксильные, циано, гидроксилльные, галоген, нитро, оксо, тиол, тиоксо, алкильные, алкенильные, алкилкарбонильные, алкокси, арильные, цианоалкильные, циклоалкильные, галогеналкильные, гетероциклильные, гетероциклилалкильные, гетероарильные, гетероарилалкильные и/или гидроксилалкильные заместители, каждый из которых также может быть необязательно замещен одним или несколькими из вышеуказанных заместителей.
В некоторых конкретных вариантах осуществления необязательные заместители независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, аминила, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 галогеналкила, C3-C8 циклоалкила, C3-C8 галогенциклоалкил, C6-C10 арила, 5- или 6-членного гетероарила, C1-C6 алкокси и 3-8 членного гетероциклила.
Термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству соединения, описанного в настоящем документе, которое является достаточным для осуществления предполагаемого применения, включая, но не ограничиваясь этим, лечение заболевания, как определено ниже. Терапевтически эффективное количество может варьироваться в зависимости от предполагаемого терапевтического применения (in vivo) или субъекта и болезненного состояния, подлежащего лечению, например, массы и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и тому подобное, которое может быть легко определено специалистом в данной области. Этот термин также применяется к дозе, которая индуцирует определенный ответ в клетках-мишенях, например, уменьшение адгезии тромбоцитов и/или миграции клеток. Конкретная доза будет варьироваться в зависимости от конкретного выбранного соединения, режима введения, которому необходимо следовать, того, вводят ли ее в комбинации с другими соединениями, хронометрирования введения, ткани, в которую ее вводят, и физической системы доставки, в которой она вносится.
Используемые в настоящей заявке «терапия» или «лечение» относится к подходу для получения полезных или желаемых результатов в отношении заболевания, расстройства или медицинского состояния, включая, но не ограничиваясь этим, терапевтический эффект и/или профилактический эффект. Под терапевтическим эффектом понимают устранение или облегчение основного заболевания, подвергаемого лечению. Кроме того, терапевтическая польза достигается за счет устранения или улучшения одного или нескольких физиологических симптомов, связанных с основным заболеванием, так что у субъекта наблюдается улучшение, несмотря на то, что субъект все еще может страдать от основного заболевания. Профилактический эффект включает задержку или устранение проявления заболевания или состояния, задержку или устранение появления симптомов заболевания или состояния, замедление, остановку или обращение вспять прогрессирования заболевания или состояния или любое их сочетание. В некоторых вариантах осуществления с профилактической целью композиции вводят субъекту, подверженному риску развития определенного заболевания, или субъекту, сообщающему об одном или нескольких физиологических симптомах заболевания, даже если диагноз этого заболевания может быть не поставлен.
Термины «совместное введение», «введение в сочетании с» и их грамматические эквиваленты, используемые в настоящем документе, охватывают введение двух или более средств животному, включая человека, так что оба средства и/или их метаболиты присутствовали у субъекта в одно и то же время. Совместное введение включает одновременное введение в отдельных композициях, введение в разное время в отдельных композициях или введение в композиции, в которой присутствуют оба средства.
«Фармацевтически приемлемая соль» относится к солям присоединения кислоты и основания.
«Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты» относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность свободных оснований, являются биологически переносимыми или иным образом биологически подходящими для введения субъекту. См., обычно, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями присоединения кислоты являются те, которые фармакологически эффективны и подходят для контакта с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения или аллергической реакции. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, которые образуются с неорганическими кислотами, такими как, но не ограничиваясь ими, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и органическими кислотами, такими как, но не ограничиваясь ими, уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, камфорная кислота, камфоро-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муциновая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, пропионовая кислота, пироглутаминовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, тиоциановая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, ундециленовая кислота и тому подобное.
«Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания» относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность свободных кислот, являются биологически переносимыми или иным образом биологически подходящими для введения субъекту. См., обычно, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями присоединения основания являются такие, которые фармакологически эффективны и подходят для контакта с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения или аллергической реакции. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания получают добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и тому подобное. Предпочтительными неорганическими солями являются соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе природных замещенных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аммиак, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, диэтаноламин, этаноламин, динол, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, бенетамин, бензатин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, триэтаноламин, трометамин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминные смолы, и тому подобное. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые соли включают соли четвертичного аммония, такие как соли алкилгалогенида четвертичного амина (например, метилбромид).
Термины "антагонист" и "ингибитор" используются взаимозаменяемо, и они относятся к соединению, обладающему способностью ингибировать биологическую функцию белка-мишени, будь то посредством ингибирования активности или экспрессии белка, такого как инфламмасома NLRP3 или NEK7 или ассоциация инфламмасомы NLRP3 - NEK7. Соответственно, термины «антагонист» и «ингибиторы» определяются в контексте биологической роли белка-мишени. Несмотря на то, что предпочтительные антагонисты, приведенные в данной заявке, специфично взаимодействуют с (например, связываются с) мишенью, соединения, которые ингибируют биологическую активность белка-мишени посредством взаимодействия с другими участниками пути передачи сигнала, одним из членов которого является данный белок-мишень, также конкретно включены в рамки этого определения. Предпочтительная биологическая активность, ингибируемая антагонистом, связана с развитием, ростом или распространением опухоли.
Термин «агонист», используемый в настоящем документе, относится к соединению, обладающему способностью инициировать или усиливать биологическую функцию целевого белка за счет ингибирования активности или экспрессии целевого белка. Соответственно, термин "агонист" определен в контексте биологической роли полипептида-мишени. Несмотря на то что предпочтительные агонисты, приведенные в данной заявке, специфично взаимодействуют с (например, связываются с) мишенью, соединения, которые инициируют или усиливают биологическую активность полипептида-мишени посредством взаимодействия с другими участниками пути передачи сигнала, членом которого является полипептид-мишень, также специально включены в рамки этого определения.
«Передача сигналов» представляет собой процесс, во время которого стимулирующие или ингибирующие сигналы передаются в клетку и внутри клетки с целью вызвать внутриклеточный ответ.
Термин «селективное ингибирование» или «селективно ингибирует» относится к биологически активному агенту, который относится к способности агента предпочтительно снижать целевую сигнальную активность по сравнению с нецелевой сигнальной активностью посредством прямого или косвенного взаимодействия с мишенью.
«Субъект» относится к животному, такому как млекопитающее, например, человеку. Способы, описанные в настоящем документе, могут быть полезны как в терапии человека, так и в ветеринарии. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой млекопитающее, и в некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой человека.
«Млекопитающие» включают человека и как домашних животных, таких как лабораторные животные и домашние животные (например, кошки, собаки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, кролики), так и не домашних животных, таких как дикие животные и тому подобное.
«Пролекарство» означает соединение, которое может быть преобразовано в физиологических условиях или путем сольволиза в биологически активное соединение, описанное в настоящем документе (например, соединения структуры (I)). Таким образом, термин «пролекарство» относится к предшественнику биологически активного соединения, которое является фармацевтически приемлемым. В некоторых аспектах пролекарство неактивно при введении субъекту, но превращается in vivo в активное соединение, например, в результате гидролиза. Соединение, являющееся пролекарством, зачастую дает преимущества в растворимости, тканевой совместимости или замедленном высвобождении в организме млекопитающего (см., например, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Обсуждение пролекарств приведено в Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, и то, и другое полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки. Термин «пролекарство» также включает любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное соединение in vivo, когда такое пролекарство вводят субъекту-млекопитающему. Пролекарства активного соединения, как описано в настоящем документе, обычно получают путем модификации функциональных групп, присутствующих в активном соединении, таким образом, чтобы эти модифицированные соединения расщеплялись или в результате стандартного манипулирования, или in vivo с получением исходного активного соединения. Пролекарства включают соединения, где гидрокси-, амино- или тиоловая группа связана с любой группой, которая, когда это пролекарство активного соединения вводят субъекту-млекопитающему, отщепляется с образованием свободной гидрокси-, свободной амино- или свободной меркапто-группы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, ацетатные, формиатные и бензоатные производные гидроксильной функциональной группы или ацетамидные, формамидные и бензамидные производные аминовой функциональной группы в активном соединении и тому подобное.
Термин «in vivo» относится к событию, которое происходит в организме субъекта.
Варианты осуществления, описанные в настоящем документе, также охватывают все фармацевтически приемлемые соединения структуры (I).
Некоторые варианты осуществления также охватывают in vivo продукты метаболизма раскрытых соединений. Такие продукты могут образовываться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и т.п. вводимого соединения, главным образом вследствие ферментативных процессов. Соответственно, варианты осуществления включают соединения, полученные способом, включающим введение соединения по настоящему изобретению млекопитающему в течение периода времени, достаточного для образования продукта его метаболизма. Такие продукты обычно идентифицируют путем введения меченного радиоактивным изотопом соединения по настоящему изобретению в детектируемой дозе животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна или человек, с предоставлением достаточного времени для осуществления процесса метаболизма и выделением продуктов его превращения из мочи, крови или других биологических образцов.
«Стабильное соединение» и «стабильная структура» предназначены для обозначения соединения, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до приемлемой степени чистоты из реакционной смеси и составление в эффективное терапевтическое средство.
Часто при кристаллизации образуются сольваты соединений, описанных в настоящем документе. Используемый в настоящем документе термин «сольват» относится к комплексу, который включает одно или несколько соединений по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя. В некоторых вариантах осуществления растворителем является вода, и в этом случае сольват представляет собой гидрат. В качестве альтернативы, в других вариантах осуществления растворитель представляет собой органический растворитель. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде гидратов, включая моногидрат, дигидрат, полугидрат, полуторагидрат, тригидрат, тетрагидрат и тому подобное, а также в виде соответствующих сольватированных форм. В некоторых аспектах соединения по настоящему изобретению представляют собой истинные сольваты, в то время как в других случаях соединения по настоящему изобретению просто удерживают постороннюю воду или представляют собой смесь воды и некоторого постороннего растворителя.
«Необязательный» или «необязательно» означает, что описанное впоследствии событие обстоятельств может произойти или не произойти, и что описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда они не происходят. Например, «необязательно замещенный арил» означает, что арильный радикал может быть или не быть замещенным, и что описание включает как замещенные арильные радикалы, так и арильные радикалы, не имеющие замещения.
«Фармацевтическая композиция» относится к композициям соединений по настоящему изобретению и среды, общепринятой в данной области для доставки соединений по настоящему изобретению млекопитающим, например человеку. Такая среда включает все фармацевтически приемлемые для этого носители, разбавители или эксципиенты.
«Фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент» включает без ограничения любой адъювант, носитель, эксципиент, скользящее вещество, подсластитель, разбавитель, консервант, краситель/красящее вещество, усилитель вкуса, поверхностно-активное вещество, смачивающий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент, стабилизатор, изотонический агент, растворитель или эмульгатор.
«Стереоизомер» относится к соединению, состоящему из тех же атомов, связанных такими же связями, но имеющему другие трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Настоящее изобретение предусматривает разные стереоизомеры и их смеси и включает «энантиомеры», что относится к двум стереоизомерам, молекулы которых являются несовместимыми при наложении зеркальными изображениями друг друга.
Соединения по настоящему изобретению (т.е. соединения структуры (I)) или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или несколько центров геометрической асимметрии и, таким образом, могут образовывать стереоизомеры, такие как энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые определены в терминах абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)- или как (D)- или (L)- для аминокислот. Таким образом, варианты осуществления включают все такие возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)- или (D)- и (L)- изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с использованием обычных методов, например, хроматографии и фракционной кристаллизации. Обычные методы получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ВЭЖХ). Когда соединения, описанные в настоящем документе, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, предполагается, что соединения включают геометрические изомеры как E, так и Z. Аналогичным образом, также подразумевается, что должны быть включены все таутомерные формы.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают всевозможные ротамеры и конформационно ограниченные состояния соединения по изобретению. Также включены атропизомеры, которые представляют собой стереоизомеры, возникающие из-за затрудненного вращения вокруг простой связи, где различия в энергии из-за стерической деформации или других факторов создают барьер для вращения, который достаточно высок, чтобы обеспечить изоляцию отдельных конформеров. Например, некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде смесей атропоизомеров или очищенных или обогащенных для присутствия одного атропоизомера.
В некоторых вариантах осуществления соединения структуры (I) представляют собой смесь энантиомеров или диастереомеров. В других вариантах осуществления соединения структуры (I) представляют собой по существу один энантиомер или диастереомер.
«Таутомер» относится к протонному сдвигу от одного атома молекулы к другому атому той же молекулы. Таким образом, варианты осуществления включают таутомеры соединений по настоящему изобретению.
Используемые в настоящем документе химические названия и структурные схемы являются модифицированной формой номенклатурной системы IUPAC, полученными при помощи программного обеспечения ACD/Name Version 9.07 и/или программы присваивания названий ChemDraw Profesional Version 17.0.0.206 (CambridgeSoft). Для сложных химических названий, используемых в настоящем документе, группа заместителей обычно указывается перед группой, к которой она присоединяется. Например, циклопропилэтил содержит этильную скелет с циклопропильным заместителем. За исключением случаев, описанных ниже, все связи обозначены на схемах химической структуры в настоящем документе, за исключением всех связей на некоторых атомах углерода, которые, как предполагается, связаны с достаточным количеством атомов водорода для завершения валентности.
Соединения
Изобретение относится к соединениям, включая их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры и пролекарства, которые способны модулировать активность NLRP3-инфламмасомы.
Варианты осуществления настоящего изобретения обеспечивают соединение, имеющее следующую структуру (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или пролекарство, где:
A представляет собой C6-C10 арил, C3-C10 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил или 5-6-членный моноциклический гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими R5;
X представляет собой N или CH;
Y представляет собой CHOH или NH;
R1 представляет собой H или C1-C6 алкил;
R2 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 3-8 членный гетероциклил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, циано, аминила, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси и 3-8 членного гетероциклила;
R3 представляет собой гетероарил, выбранный из оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1, 2, 4-триазолила, тиазолила, изотиазолила, 1, 2, 3-тиадиазолила, 1, 2, 4-тиадиазолила, 1, 2, 5-тиадиазолила и 1, 3, 4-тиадиазолила, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из амино, галогена, циано, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 галогеналкила, C3-C8 циклоалкила, C3-C8 алкилциклоалкила, C3-C8 галогеналкилциклоалкила, C3-C8 аминилалкилциклоалкила, C1-C6 цианоалкил C1-C6 аминила, C1-C6 гидроксилалкила, 3-8-членного гетероциклила, 3-8-членного гетероциклилалкила, 3-8-членного гетероциклилциклоалкила, 3-8-членного галогенгетероциклила, 3-8-членного галогенгетероциклилалкила, C3-C8 галогенциклоалкила и C3-C8 галогенциклоалкилалкила, и их комбинаций;
R4 представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, C6-C10 арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, циано, аминила, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила и C1-C6 алкокси; и
R5 в каждом случае независимо представляет собой галоген, циано, C1-C6 алкил, C1-C6 гидроксилалкил или C1-C6 галогеналкил.
В некоторых вариантах осуществления структуры (I), A представляет собой C6-C10 арил, C3-C10 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил или 5-6-членный моноциклический гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими R5;
X представляет собой N или CH;
Y представляет собой CHOH или NH;
R1 представляет собой H или C1-C6 алкил;
R2 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, циано, аминила, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси и 3-8-членного гетероциклила;
R3 представляет собой гетероарил, выбранный из оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1, 2, 4-триазолила, тиазолила, изотиазолила, 1, 2, 3-тиадиазолила, 1, 2, 4-тиадиазолила, 1, 2, 5-тиадиазолила и 1, 3, 4-тиадиазолила, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 галогеналкила, C3-C8 циклоалкила и C3-C8 галогенциклоалкила;
R4 представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, C6-C10 арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, циано, аминила, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила и C1-C6 алкокси; и
R5 в каждом случае независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил.
В одном варианте осуществления предложено соединение структуры (I) или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или пролекарство, где:
A представляет собой C6-C10 арил, C3-C10 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил или 5-6-членный моноциклический гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими R5;
X представляет собой N или CH;
Y представляет собой CHOH или NH;
R1 представляет собой H или C1-C6 алкил;
R2 представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, циано, аминила, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси и 3-8 членного гетероциклила;
R3 представляет собой гетероарил, выбранный из оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1, 2, 4-триазолила, тиазолила, изотиазолила, 1, 2, 3-тиадиазолила, 1, 2, 4-тиадиазолила, 1, 2, 5-тиадиазолила и 1, 3, 4-тиадиазолила, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из амино, галогена, циано, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 галогеналкила, C3-C8 циклоалкила, C3-C8 алкилциклоалкила, C3-C8 галогеналкилциклоалкила, C3-C8 аминилалкилциклоалкила, C1-C6 цианоалкила, C1-C6 аминила, C1-C6 гидроксилалкила, 3-8-членного гетероциклила, 3-8-членного гетероциклилалкила, 3-8-членного гетероциклилциклоалкила, 3-8-членного галогенгетероциклила, 3-8-членного галогенгетероциклилалкила, C3-C8 галогенциклоалкила и C3-C8 галогенциклоалкилалкила, и их комбинаций;
R4 представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, C6-C10 арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, циано, аминила, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила и C1-C6 алкокси; и
R5 в каждом случае независимо представляет собой галоген, циано, C1-C6 алкил, C1-C6 гидроксилалкил, C1-C6 алкокси или C1-C6 галогеналкил.
В определенном варианте осуществления R1 представляет собой H. В других вариантах осуществления R1 представляет собой C1-C6 алкил, такой как метил.
В одном варианте осуществления представлены соединения структуры (I), где R2 представляет собой разветвленный C4-C6 алкил, C3-C4 циклоалкил, C3-C8 гетероциклил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, циано, аминила, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси и 3-8-членного гетероциклила.
В другом варианте осуществления представлены соединения структуры (I), где R2 представляет собой разветвленный C4-C6 алкил, C3-C4 циклоалкил или C3-C8 гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, циано, аминила, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси и 3-8-членного гетероциклила.
В конкретных вариантах осуществления R2 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, циано, аминила, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси и 3-8-членного гетероциклила.
В других вариантах осуществления R2 представляет собой метил, изопропил, 2-метилпропил или аллил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, циано, аминила, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси и 3-8-членного гетероциклила.
В других вариантах осуществления R2 представляет собой метил, этил, изопропил, 2-метилпропил или аллил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, циано, аминила, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси и 3-8-членного гетероциклила.
В других вариантах осуществления R2 представляет собой оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил или диоксидотетрагидротиофенил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, циано, аминила, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси и 3-8-членного гетероциклила.
В других вариантах осуществления R2 представляет собой оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, азетидинил или диоксидотетрагидротиофенил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, циано, аминила, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси и 3-8-членного гетероциклила.
В других вариантах осуществления R2 представляет собой оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, азетидинил пирролидинил или диоксидотетрагидротиофенил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, циано, аминила, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси и 3-8-членного гетероциклила.
Еще в одном варианте осуществления R2 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, циано, аминила, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси и 3-8-членного гетероциклила.
В любом из вышеуказанных вариантов осуществления R2 является незамещенным. В других из предыдущих вариантов осуществления R2 замещен одним или несколькими из гидроксила и фтора.
В любом из вышеуказанных вариантов осуществления R2 является незамещенным. В других из предыдущих вариантов осуществления R2 замещен одним или несколькими из гидроксила, метила, метокси и фтора.
В более конкретных вариантах осуществления R2 имеет одну из следующих структур:
В других конкретных вариантах осуществления R2 имеет одну из следующих структур:
В других конкретных вариантах осуществления R2 имеет одну из следующих структур:
В некоторых вариантах осуществления необязательно R2 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, аминила, C1-C6 алкила, и 3-8-членного гетероциклила.
В некоторых вариантах осуществления R2 не имеет следующих структур:
.
В любом из вышеуказанных вариантов осуществления R3 представляет собой оксадил, изоксазолил, 1, 2, 3-оксадиазолил или 1, 3, 4-оксадиазолил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 галогеналкила, C3-C8 циклоалкила и C3-C8 галогенциклоалкила. Например, в некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой изоксазолил, необязательно замещенный еще одним заместителем, выбранным из галогена, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 галогеналкила, C3-C8 циклоалкила и C3-C8 галогенциклоалкила. В других конкретных вариантах осуществления, R3 замещен C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом, C3-C8 циклоалкилом или C3-C8 галогенциклоалкилом.
В других вариантах осуществления R3 представляет собой оксазолил, изоксазолил, 1, 2, 3-оксадиазолил, 1, 3, 4-оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, 1, 2, 4-тиадиазолил, 1, 3, 4-тиадиазолил или 1, 2, 4-триазолил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 галогеналкила, C3-C8 циклоалкила, циано, C1-C6 аминила, C1-C6 гидроксилалкила, 3-8-членного гетероциклила и C3-C8 галогенциклоалкила, или их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой изоксазолил, необязательно замещенный еще одним заместителем, выбранным из галогена, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 галогеналкила, C3-C8 циклоалкила, циано, C1-C6 аминила, C1-C6 гидроксилалкила, 3-8-членного гетероциклила и C3-C8 галогенциклоалкила, или их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой тиазолил, необязательно замещенный еще одним заместителем, выбранным из галогена, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 галогеналкила, C3-C8 циклоалкила, циано, C1-C6 аминила, C1-C6 гидроксилалкила, 3-8 членного гетероциклила и C3-C8 галогенциклоалкила, или их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой изотиазолил, необязательно замещенный еще одним заместителем, выбранным из галогена, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 галогеналкила, C3-C8 циклоалкила, циано, C1-C6 аминила, C1-C6 гидроксилалкила, 3-8-членного гетероциклила и C3-C8 галогенциклоалкила, или их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой 1,2,4-тиадиазолил, необязательно замещенный еще одним заместителем, выбранным из галогена, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 галогеналкила, C3-C8 циклоалкила, циано, C1-C6 аминила, C1-C6 гидроксилалкила, 3-8-членного гетероциклила и C3-C8 галогенциклоалкила, или их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой 1,3,4-тиадиазолил, необязательно замещенный еще одним заместителем, выбранным из галогена, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 галогеналкила, C3-C8 циклоалкила, циано, C1-C6 аминила, C1-C6 гидроксилалкила, 3-8-членного гетероциклила и C3-C8 галогенциклоалкила, или их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой 1,3,4-оксадиазолил, необязательно замещенный еще одним заместителем, выбранным из галогена, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 галогеналкила, C3-C8 циклоалкила, циано, C1-C6 аминила, C1-C6 гидроксилалкила, 3-8 членного гетероциклила и C3-C8 галогенциклоалкила, или их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой 1,2,4-триазолил, необязательно замещенный еще одним заместителем, выбранным из галогена, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 галогеналкила, C3-C8 циклоалкила, циано, C1-C6 аминила, C1-C6 гидроксилалкила, 3-8-членного гетероциклила и C3-C8 галогенциклоалкила, или их комбинаций.
В других вариантах осуществления R3 замещен C1-C6 алкилом, C1-C6 галогеналкилом, C3-C8 циклоалкилом, циано, C1-C6 аминилом, C1-C6 гидроксилалкилом, 3-8-членным гетероциклилом или C3-C8 галогенциклоалкилом, или их комбинацией.
В различных вариантах осуществления R3 имеет одну из следующих структур:
В других вариантах осуществления, R3 имеет одну из следующих структур:
В других вариантах осуществления R3 имеет одну из следующих структур:
В других вариантах осуществления R4 представляет собой H. В других вариантах осуществления R4 C1-C6 алкил, такой как метил.
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CHOH. В других вариантах осуществления Y представляет собой NH.
В других вариантах осуществления X представляет собой N. В других вариантах осуществления X представляет собой CH.
В различных вариантах осуществления A представляет собой C6-C10 арил, C3-C10 циклоалкил или 5-6-членный моноциклический гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими R6. Подразумевается, что A является двухвалентным радикалом.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой двухвалентный необязательно замещенный C6-10 арил. В некоторых вариантах осуществления A представляет собой двухвалентное необязательно замещенное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления A представляет собой двухвалентное необязательно замещенное 3-10-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления A представляет собой двухвалентное необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой двухвалентную группу, выбранную из фенила, пиридинила, циклогексила и циклогексенила; каждый из которых является необязательно замещенным.
В других вариантах осуществления A представляет собой фенил. В других вариантах осуществления A представляет собой насыщенный или ненасыщенный циклогексил. В других вариантах осуществления, A представляет собой пиридинил.
В других вариантах осуществления A представляет собой пиримидинил, который является необязательно замещенным.
В любом из вышеуказанных вариантов осуществления A является незамещенным. В различных из вышеуказанных вариантов осуществления A замещен одним или несколькими R5. Например, в некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой галоген. В других вариантах осуществления R5 представляет собой фтор. В других различных вариантах осуществления R5 представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой циано. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой C1-C6 галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой дифторметил. В других вариантах осуществления R5 представляет собой C1-C6 гидроксилалкил. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой -CH2OH.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой двухвалентную группу, выбранную из фенила, нафтила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогексенила, циклогептила, адамантила, циклооктила, [3.3.0]бициклооктанила, [4.3.0]бициклононанила, [4.4.0]бициклодеканила, [2.2.2]бициклооктанила, флуоренила, инданила, тетрагидронафтила, акридинила, азоцинила, бензимидазолила, бензофуранила, бензотиофуранила, бензотиофенила, бензоксазолила, бензтиазолила, бензтриазолила, бензтетразолила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, бензимидазолина, карбазолила, NH-карбазолила, карболинила, хроманила, хроменила, циннолинила, декагидрохинолинила, дитиазинила, тетрагидрофуранила, фуранила, фуразанила, имидазолидинила, имидазолинила, имидазолила, 1H-индазолила, индоленила, индолинила, индолизинила, индолила, 3-индолила, изоиндолинила, изоиндоленила, изобензофуранила, изохроманила, изоиндазолила, изоиндолинила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, морфолинила, нафтиридинила, октагидроизохинолинила, оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила;- 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, оксазолидинила, оксазолила, оксазолидинила, пиримидинила, фенантридинила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, феноксатиинила, феноксазинила, фталазинила, пиперазинила, пиперидинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридооксазола, пиридоимидазола, пиридотиазола, пиридинила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролинила, 2-пирролила, пирролила, хиназолинила, хинолинила, 4H-хинолизинила, хиноксалинила, хинуклидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, тиадиазинила, 1,2,3-тиадиазолаил, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, тиантренила, тиазолила, тиенила, тиенотиазолила, тиенооксазолила, тиеноимидазолила, тиофенила, триазинила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, 1,3,4-триазолила, оксетанила, азетидинила и ксантенила; каждый из которых является необязательно замещенным.
В конкретных вариантах осуществления A имеет одну из следующих структур:
В других конкретных вариантах осуществления, A имеет одну из следующих структур:
В определенном варианте осуществления соединение структуры (I) представляет собой модулятор NLRP3-инфламмасомы.
В конкретном варианте осуществления соединение структуры (I) является ингибитором NEK7 у пациента или в биологическом образце.
В различных вариантах осуществления соединение имеет одну из структур, представленных в таблице 1 ниже, или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или пролекарство. Соединения в таблице 1 получали, как описано в примерах, или способами, известными в данной области, и анализировали с помощью масс-спектрометрии и/или 1H ЯМР.
Таблица 1. Репрезентативные соединения структуры (I)
No. Структура Название
1 1-(4-(4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
2 1-(4-(4-амино-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
3 1-(4-(4-амино-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-3-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)мочевина
4 1-(4-(4-амино-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
5 1-(4-(4-амино-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
6 1-(4-(4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-хлорфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
7 1-(4-(4-амино-1-циклобутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
8 1-(4-(4-амино-1-циклобутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
9 1-(4-(4-амино-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
10 1-(4-(4-амино-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
11 1-(4-(4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
12 1-(4-(4-амино-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
13 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
14 1-(4-(4-амино-1-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
15 1-(4-(4-амино-1-(4-гидроксициклогексил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
16 1-(4-(4-амино-1-(3,3-дифторциклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
17 1-(4-(4-амино-1-(пиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
18 1-(4-(4-амино-1-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
19 1-(4-(4-амино-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
20 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
21 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
22 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевина
23 1-(4-(4-амино-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)мочевина
24 1-(4-(4-амино-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
25 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
26 1-(4-(1-аллил-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)мочевина
27 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевина
28 1-(4-(4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-хлорфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
29 1-(4-(4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
30 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
31 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)фенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
32 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-метилциклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
33 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(трет-бутил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)мочевина
34 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-(трет-бутил)тиазол-2-ил)мочевина
35 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изотиазол-5-ил)мочевина
36 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)мочевина
37 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил)мочевина
38 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(1-(трет-бутил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)мочевина
39 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевина
40 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(пентан-3-ил)изоксазол-5-ил)мочевина
41 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-изопропилизоксазол-5-ил)мочевина
42 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-этилизоксазол-5-ил)мочевина
43 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(втор-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
44 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-метилциклобутил)изоксазол-5-ил)мочевина
45 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
46 1-(4-(4-амино-1-(3-гидроксициклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
47 1-(5-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиридин-2-ил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
48 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-метилфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
49 1-(4-(4-амино-1-(1-метилазетидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
50 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2,5-дифторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
51 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-(гидроксиметил)фенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
52 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевина
53 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил)мочевина
54 1-(5-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
55 1-(4-(4-амино-1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
56 1-(4-(4-амино-1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
57 1-(4-(4-амино-1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
58 1-(4-(4-амино-1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
59 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-метилфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
60 1-(4-(4-амино-1-(3-гидроксициклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
61 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
62 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2,5-дифторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
63 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-(гидроксиметил)фенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
64 1-(5-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиридин-2-ил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
65 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)-4-метилизоксазол-5-ил)мочевина
66 1-(4-(4-амино-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
67 1-(4-(4-амино-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
68 1-(4-(4-амино-1-(1-метилазетидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
69 1-(4-(4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
70 1-(4-(4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
71 1-(4-(4-амино-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
72 1-(4-(4-амино-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
73 1-(4-(4-амино-1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
74 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-(дифторметил)фенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
75 1-(5-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-фторпиридин-2-ил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
76 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-((диметиламино)метил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
77 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)изоксазол-5-ил)мочевина
78 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(4-метилпиперазин-1-ил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
79 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевина
80 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевина
Понятно, что в настоящем описании комбинации заместителей и/или переменных изображенных формул допустимы только в том случае, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
В дополнительном варианте осуществления различные соединения по настоящему изобретению, которые существуют в форме свободного основания или кислоты, могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые соли путем обработки соответствующим неорганическим или органическим основанием или кислотой способами, известными специалисту в данной области. Соли соединений по настоящему изобретению могут быть превращены в форму их свободного основания или кислоты стандартными методами.
Способы получения соединений, описанных в настоящем документе, представлены ниже. Как правило, исходные компоненты могут быть получены из таких источников, как Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, and Fluorochem USA, и т.д., или синтезировали в соответствии с источниками, известными специалистам в данной области (см., например, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)) или получены, как описано в настоящем документе.
Следующие общие схемы реакций иллюстрируют типовые способы получения соединений структуры (I):
или их фармацевтически приемлемых солей, стереоизомеров или пролекарств, где каждый из A, X, Y, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в настоящем документе.
Общая схема реакции 1
Следующая общая схема реакции, где X1 представляет собой галоген, и X, R1, R2 и A имеют значения, описанные в настоящем документе, иллюстрирует примеры способов получения промежуточных аминов B:
Как показано на общей схеме реакции 1, функционализация пиразолопиримидина алкил- или арил-бороновой кислотой или подходящим электрофилом в присутствии основания дает промежуточное соединение А, которое затем может быть подвергнуто палладий-катализируемому арилированию (с последующей, при необходимости, стадией восстановления) до образования промежуточного амина B.
Общая схема реакции 2
Следующая общая схема реакции иллюстрирует примеры способов получения карбаматных промежуточных соединений C:
Как показано на общей схеме реакции 2, промежуточные соединения С могут быть получены в присутствии основания реакцией фенилхлорформиатов и указанного гетероариламина (аминозамещенный аналог R3). На общей схеме реакции 2 показано получение соединений, где R4 представляет собой H; однако соединения, где R4 отличен от H, могут быть получены аналогичными способами путем установки R4 после получения промежуточного соединения I или с использованием соответствующим образом замещенного гетероариламина.
Общая схема реакции 3
Следующая общая схема реакции иллюстрирует примеры способов получения соединений структуры (I):
Промежуточные соединения В и промежуточные соединения С обрабатывают основанием, таким как триметиламин, в THF с получением соединений структуры (I).
Общая схема реакции 4
Следующая общая схема реакции иллюстрирует примеры способов получения соединений структуры (I):
Промежуточное соединение B подвергали взаимодействию с фенил хлорформиатом в соответствующих условиях с получением промежуточного соединения C. Затем промежуточное соединение C соединяется с амином с использованием подходящего основания (например, триметиламин, DIPEA, DMAP и т.п.) в THF с получением соединений структуры (I).
Любая из приведенных выше схем реакции может быть модифицирована на любой стадии для добавления и/или модификации заместителя или изменения порядка стадий в зависимости от обстоятельств на любой стадии общего синтеза желаемых соединений. Например, специалист в данной области легко поймет, что карбаматный аналог промежуточного соединения В альтернативно может быть получен и подвергнут взаимодействию с аминным аналогом R3 с получением соединений структуры (I).
Специалистам в данной области также будет понятно, что в способах получения соединений, описанных в настоящем документе, функциональные группы промежуточных соединений могут нуждаться в защите подходящими защитными группами. Такие функциональные группы включают, но не ограничиваются ими, гидрокси, амино, меркапто и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилил или диарилалкилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил и тому подобное. Подходящие защитные группы для амино, амидино и гуанидино включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и тому подобное. Подходящие защитные группы для меркапто включают -C(O)-R" (где R" представляет собой алкил, арил или арилалкил), п-метоксибензил, тритил и тому подобное. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают алкильные, ариловые или арилалкиловые сложные эфиры. Защитные группы необязательно добавляют или удаляют в соответствии со стандартными методами, известными специалисту в данной области и описанными в настоящем документе. Использование защитных групп подробно описано в Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. Специалисту в данной области понятно, что защитная группа может также представлять собой полимерную смолу, такую как смола Ванга, смола Ринка или смола 2-хлортритилхлорида.
Специалистам в данной области также будет понятно, что, хотя такие защищенные производные соединений по настоящему изобретению могут не обладать фармакологической активностью как таковой, они могут быть введены млекопитающему, после чего они метаболизируются в организме с образованием фармакологически активных соединений по настоящему изобретению. Следовательно, такие производные могут быть описаны как «пролекарства». Пролекарства соединений по настоящему изобретению включены в объем вариантов осуществления изобретения.
Фармацевтические композиции
Другие варианты осуществления относятся к фармацевтическим композициям. Фармацевтическая композиция включает любое одно (или несколько) из вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция получена для перорального введения. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция получена для инъекций. Еще в одном варианте осуществления, фармацевтические композиции включают соединение, описанное в настоящем документе, и дополнительное терапевтическое средство (например, противораковое средство). Неограничивающие примеры таких терапевтических средств описаны ниже.
Подходящие способы введения включают, но не ограничиваются ими, пероральный, внутривенный, ректальный, аэрозольный, парентеральный, офтальмологический, легочный, чресслизистый, чрескожный, вагинальный, ушной, назальный и местный способ введения. Кроме того, только в качестве примера, парентеральное введение включает внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые внутрижелудочковые, внутрибрюшинные, внутрилимфатические и интраназальные инъекции.
В некоторых вариантах осуществления соединение, как описано в настоящем документе, вводят локальным, а не системным способом, например, путем инъекции соединения непосредственно в орган, часто в виде депо-препарата или препарата с замедленным высвобождением. В конкретных вариантах осуществления, препараты длительного действия вводят имплантацией (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Кроме того, в других вариантах осуществления соединение доставляется в системе направленной доставки лекарственного средства, например, в липосоме, покрытой и органоспецифическим антителом. В таких вариантах осуществления липосомы нацелены на орган и избирательно поглощаются им. В еще других вариантах осуществления соединение, как описано в настоящем документе, представлено в форме препарата с быстрым высвобождением, в форме препарата с пролонгированным высвобождением или в форме препарата с промежуточным высвобождением. В еще других вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе, вводят местно.
В способах лечения в соответствии с вариантами осуществления изобретения эффективное количество по меньшей мере одного соединения структуры (I) вводят субъекту, страдающему от заболевания, расстройства или медицинского состояния или у которого диагностировано такое заболевание, расстройство или медицинское состояние. Эффективные количества или дозы можно определить с помощью таких методов, как моделирование, исследования с повышением дозы или клинические испытания, например, способ или путь введения или доставки лекарственного средства, фармакокинетика средства, тяжесть и течение заболевания, расстройства или состояния, предыдущая или текущая терапия субъекта, состояние здоровья субъекта и реакция на лекарственные средства, а также мнение лечащего врача.
Соединения согласно изобретению эффективны в широком диапазоне доз. Например, при лечении взрослых людей дозы от 10 до 5000 мг, от 100 до 5000 мг, от 1000 мг до 4000 мг в сутки и от 1000 до 3000 мг в сутки являются примерами дозировок, которые используются в некоторых вариантах осуществления. Точная дозировка будет зависеть от пути введения, формы, в которой вводят соединение, субъекта, подлежащего лечению, массы тела субъекта, подлежащего лечению, а также предпочтений и опыта лечащего врача.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению вводят в виде однократной дозы. Как правило, такое введение будет осуществляться путем инъекции, например внутривенной инъекции, для быстрого введения средства. Однако при необходимости используются и другие пути. Однократная доза соединения по изобретению может также использоваться для лечения острого состояния.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению вводят в многократных дозах. В некоторых вариантах осуществления введение доз составляет примерно один, два, три раза, четыре раза, пять раз, шесть раз или более шести раз в день. В других вариантах осуществления введение доз составляет примерно один раз в месяц, один раз в две недели, один раз в неделю или один раз через день. В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению и другое средство (например, противораковое средство) вводят вместе примерно от одного раза в день до примерно 6 раз в день. В другом варианте осуществления введение соединений по настоящему изобретению и средства продолжается менее примерно 7 дней. В еще одном варианте осуществления введение продолжается более примерно 6, 10, 14, 28 дней, двух месяцев, шести месяцев или одного года. В некоторых случаях достигается непрерывное введение и поддерживается до тех пор, пока это необходимо.
Введение соединений по настоящему изобретению может продолжаться до тех пор, пока это необходимо. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению вводят более 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 или 28 дней. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению вводят в течение менее 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 дня. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению вводят длительно на постоянной основе, например, для лечения хронических эффектов.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению вводят в отдельных лекарственных формах. В данной области известно, что из-за межсубъектной вариабельности фармакокинетики соединений индивидуализация режима дозирования является необходимой для оптимальной терапии.
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, входят в состав фармацевтических композиций. В конкретных вариантах осуществления фармацевтические композиции составлены обычным образом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, содержащих эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают переработку соединений по изобретению в препараты, которые можно использовать в фармацевтике. Правильный состав зависит от выбранного пути введения. Любые фармацевтически приемлемые методы, носители и эксципиенты используются как подходящие для получения фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
В настоящем документе представлены фармацевтические композиции, включающие одно или несколько соединений структуры (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
В настоящем документе представлены фармацевтические композиции, включающие одно или несколько соединений, выбранных из соединений структуры (I), и фармацевтически приемлемый разбавитель(разбавители), эксципиент(эксципиенты) и носитель(носители). В некоторых вариантах осуществления описанные соединения вводят в виде фармацевтических композиций, в которых одно или несколько соединений, выбранных из соединений структуры (I), смешаны с другими активными ингредиентами, как при комбинированной терапии. В настоящем документе охвачены все комбинации активных веществ, описанные в разделе “Комбинированные терапии” ниже и во всем настоящем раскрытии. В конкретных вариантах осуществления фармацевтические композиции включают одно или несколько соединений структуры (I).
В определенном варианте осуществления фармацевтические композиции соединений структуры (I) представляют собой модуляторы NLRP3-инфламмасомы.
В конкретном варианте осуществления фармацевтические композиции соединений структуры (I) ингибируют NEK7 при введении пациенту или биологическому образцу.
Фармацевтическая композиция, используемая в настоящей заявке, относится к смеси одного или нескольких соединений, выбранных из соединений структуры (I), с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или эксципиенты. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективные количества одного или нескольких соединений, выбранных из соединений структуры (I), представленных в настоящем документе, вводят в фармацевтической композиции млекопитающему, страдающему заболеванием, расстройством или медицинским состоянием, подлежащим лечению. В конкретных вариантах осуществления млекопитающее представляет собой человека. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективные количества варьируются в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, эффективности используемого соединения и других факторов. Соединения, описанные в настоящем документе, используются отдельно или в сочетании с одним или несколькими терапевтическими средствами в качестве компонентов смесей.
В одном варианте осуществления одно или несколько соединений, выбранных из соединений структуры (I), получают в виде водных растворов. В конкретных вариантах осуществления водный раствор выбран из, только в качестве примера, физиологически совместимого буфера, такого как раствор Хенкса, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. В других вариантах осуществления одно или несколько соединений, выбранных из соединений структуры (I), получают для чресслизистого введения. В конкретных вариантах осуществления трансмукозальные составы включают пенетранты, которые подходят для проникновения через барьер. В других вариантах осуществления, в которых соединения, описанные в настоящем документе, получены для других парентеральных инъекций, соответствующие лекарственные формы включают водные или неводные растворы. В конкретных вариантах осуществления, такие растворы включают физиологически совместимые буферы и/или эксципиенты.
В другом варианте осуществления соединения, описанные в настоящем документе, получены для перорального введения. Соединения, описанные в настоящем документе, получают путем объединения активных соединений, например, с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами. В различных вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, получают в пероральных лекарственных формах, которые включают, только в качестве примера, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, взвеси, суспензии и тому подобное.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические препараты для перорального применения получают путем смешивания одного или нескольких твердых эксципиентов с одним или несколькими соединениями, описанными в настоящем документе, необязательного измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, при желании, для получения таблеток или ядер драже. Подходящие эксципиенты представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как: например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза; или другие, такие как: поливинилпирролидон (ПВП или повидон) или фосфат кальция. В конкретных вариантах осуществления необязательно добавляют разрыхлители. Разрыхлители включают, только в качестве примера, сшитую кроскармеллозу натрия, поливинилпирролидон, агар или альгиновую кислоту или их соль, такую как альгинат натрия.
В одном варианте осуществления лекарственные формы, такие как ядра драже и таблетки, обеспечены одним или несколькими подходящими покрытиями. В конкретных вариантах осуществления концентрированные растворы сахаров используются для покрытия лекарственной формы. Сахарные растворы необязательно содержат дополнительные компоненты, такие как, например, гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополовый гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красители и/или пигменты также по желанию добавляют в покрытия для идентификаци. Кроме того, красители и/или пигменты по желанию используют для характеристики различных комбинаций доз активных соединений.
В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективные количества по меньшей мере одного из соединений, описанных в настоящем документе, вводят в другие лекарственные формы для перорального применения. Лекарственные формы для перорального применения включают твердые капсулы, полученные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, полученные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. В конкретных вариантах осуществления твердые капсулы включают активные ингредиенты в смеси с одним или несколькими наполнителями. Наполнители включают, только в качестве примера, лактозу, связующие вещества, такие как крахмалы, и/или смазывающие вещества, такие как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторы. В других вариантах осуществления мягкие капсулы, содержащие одно или несколько активных соединений, растворенных или суспендированных в подходящей жидкости. Подходящие жидкости включают, только в качестве примера, одно или несколько жирных масел, жидкий парафин или жидкий полиэтиленгликоль. Кроме того, по желанию добавляют стабилизаторы.
В других вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, получены для парентеральной инъекции, включая композиции, подходящие для болюсной инъекции или непрерывной инфузии. В конкретных вариантах осуществления, лекарственные формы для инъекций представлены в виде стандартной лекарственной формы (например, в ампулах) или в многодозовых контейнерах. В лекарственные формы для инъекций необязательно добавляют консерванты. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции получают в форме, подходящей для парентерального введения, в виде стерильных суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях. Композиции для парентеральных инъекций необязательно содержат вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В конкретных вариантах осуществления, лекарственные формы для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. В дополнительных вариантах осуществления суспензии одного или нескольких соединений, выбранных из соединений структуры (I), получают в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или носители для использования в фармацевтических композициях, описанных в настоящем документе, включают, только в качестве примера, жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. В некоторых конкретных вариантах осуществления водные суспензии для инъекций содержат вещества, повышающие вязкость суспензии, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Необязательно суспензия содержит подходящие стабилизаторы или агенты, повышающие растворимость соединений, что позволяет получить высококонцентрированные растворы. В качестве альтернативы, в других вариантах осуществления активный ингредиент находится в форме порошка для соединения с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой, перед применением.
Фармацевтические композиции включают по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент и одно или несколько соединений, выбранных из соединений структуры (I), описанных в настоящем документе, в качестве активного ингредиента. Активный ингредиент находится в форме свободной кислоты или свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, способы и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, включают использование N-оксидов, кристаллических форм (известных также как полиморфы), а также активных метаболитов этих соединений, обладающих аналогичным типом активности. Все таутомеры соединений, описанных в настоящем документе, включены в объем соединений, представленных в настоящем документе. Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, включают несольватированные, а также сольватированные формы с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. Сольватированные формы соединений, представленных в настоящем документе, также считаются раскрытыми в настоящем документе. Кроме того, фармацевтические композиции необязательно включают другие лекарственные или фармацевтические средства, носители, адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, промоторы растворения, соли для регулирования осмотического давления, буферы и/или другие терапевтически полезные вещества.
Способы получения композиций, содержащих соединения, описанные в настоящем документе, включают формулирование соединений с одним или несколькими инертными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями с образованием твердого, полутвердого или жидкого вещества. Твердые композиции включают, но не ограничиваются ими, порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатки и суппозитории. Жидкие композиции включают растворы, в которых растворено соединение, эмульсии, содержащие соединение, или раствор, содержащий липосомы, мицеллы или наночастицы, содержащие соединение, как раскрыто в настоящем документе. Полутвердые композиции включают, но не ограничиваются ими, гели, суспензии и кремы. Форма фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, включает жидкие растворы или суспензии, твердые формы, подходящие для растворения или суспензии в жидкости перед применением, или в виде эмульсий. Эти композиции также при необходимости содержат незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, рН-буферные агенты и тому подобное.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, включающие одно или несколько соединений, выбранных из соединений структуры (I), например, имеют форму жидкости, где агенты присутствуют в растворе, в суспензии или в том и другом. Обычно, когда композицию вводят в виде суспензии, первая часть средства находится в растворе, а вторая часть средства находится в форме частиц в виде суспензии в жидкой матрице. В некоторых вариантах осуществления жидкая композиция включает гелевую лекарственную форму. В других вариантах осуществления жидкая композиция является водной.
В некоторых вариантах осуществления водные суспензии содержат один или несколько полимеров в качестве суспендирующих агентов. Полимеры включают водорастворимые полимеры, такие как целлюлозные полимеры, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, и водонерастворимые полимеры, такие как сшитые карбоксисодержащие полимеры. Определенные фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, включают мукоадгезивный полимер, выбранный, например, из карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимера акриловой кислоты), поли(метилметакрилата), полиакриламида, поликарбофила, сополимера акриловой кислоты/бутилакрилата, альгината натрия и декстрана.
Фармацевтические композиции также необязательно включают солюбилизирующие агенты для повышения растворимости одного или нескольких соединений, выбранных из соединений структуры (I). Термин «солюбилизирующий агент» обычно включает агенты, которые приводят к образованию мицеллярного раствора или истинного раствора агента. Некоторые приемлемые неионогенные поверхностно-активные вещества, например полисорбат 80, можно использовать в качестве солюбилизирующих агентов, как и офтальмологически приемлемые гликоли, полигликоли, например, полиэтиленгликоль 400, и гликолевые эфиры.
Кроме того, фармацевтические композиции необязательно включают один или несколько агентов, регулирующих рН, или буферных агентов, включая кислоты, такие как уксусная, борная, лимонная, молочная, фосфорная и хлористоводородная кислоты; основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия и трис-гидроксиметиламинометан; и буферы, такие как цитрат/декстроза, бикарбонат натрия и хлорид аммония. Такие кислоты, основания и буферы включают в количестве, необходимом для поддержания рН композиции в приемлемом диапазоне.
Композиции также необязательно включают одну или несколько солей в количестве, необходимом для доведения осмоляльности композиции до приемлемого диапазона. Такие соли включают соли, содержащие катионы натрия, калия или аммония и анионы хлорида, цитрата, аскорбата, бората, фосфата, бикарбоната, сульфата, тиосульфата или бисульфита; подходящие соли включают хлорид натрия, хлорид калия, тиосульфат натрия, бисульфит натрия и сульфат аммония.
Другие фармацевтические композиции необязательно включают один или несколько консервантов для ингибирования микробной активности. Подходящие консерванты включают ртутьсодержащие вещества, такие как мерфен и тиомерсал; стабилизированный диоксид хлора; и соединения четвертичного аммония, такие как хлорид бензалкония, бромид цетилтриметиламмония и хлорид цетилпиридиния.
Композиции могут включать одно или несколько поверхностно-активных веществ для повышения физической стабильности или для других целей. Подходящие неионогенные поверхностно-активные вещества включают полиоксиэтиленовые глицериды жирных кислот и растительные масла, например полиоксиэтиленовое (60) гидрогенизированное касторовое масло; и полиоксиэтиленалкиловые эфиры и алкилфениловые эфиры, например, октоксинол 10, октоксинол 40.
Композиции могут включать один или несколько антиоксидантов для повышения химической стабильности, где это необходимо. Подходящие антиоксиданты включают, только в качестве примера, аскорбиновую кислоту и метабисульфит натрия.
В некоторых вариантах осуществления композиции водной суспензии расфасованы в однодозовые не закрывающиеся повторно контейнеры. В качестве альтернативы используются многодозовые повторно закрывающиеся контейнеры, и в этом случае обычно в композицию включают консервант.
В альтернативных вариантах осуществления используются другие системы доставки гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются примерами средств доставки или носителей, используемых в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления также используются органические растворители, такие как N-метилпирролидон. В других вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, доставляются с использованием системы замедленного высвобождения, такой как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтическое средство. Здесь можно использовать различные материалы с замедленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления капсулы с замедленным высвобождением высвобождают соединения в течение от нескольких недель до более 100 дней. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента используются дополнительные стратегии стабилизации белка.
В некоторых вариантах осуществления составы, описанные в настоящем документе, включают один или несколько антиоксидантов, металлохелатирующие агенты, тиолсодержащие соединения и/или другие стабилизаторы общего назначения. Примеры таких стабилизаторов включают, но не ограничиваются ими: (a) от примерно 0,5% до примерно 2% масс./об. глицерина, (b) от примерно 0,1% до примерно 1% масс./об. метионина, (c) от примерно 0,1% до примерно 2% масс./об. монотиоглицерина, (d) от примерно 1 мМ до примерно 10 мМ EDTA, (e) от примерно 0,01% до примерно 2% масс./об. аскорбиновой кислоты, (f) 0,003% до примерно 0,02% масс./об. полисорбата 80, (g) 0,001% до примерно 0,05% масс./об. полисорбата 20, (h) аргинин, (i) гепарин, (j) сульфат декстрана, (k) циклодекстрины, (l) полисульфат пентозана и другие гепариноиды, (m) двухвалентные катионы, такие как магний и цинк; или (n) их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления концентрация одного или более соединений, выбранных из соединений структуры (I), представленных в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, составляет более 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18,75%, 18,50%, 18,25% 18%, 17,75%, 17,50%, 17,25% 17%, 16,75%, 16,50%, 16,25% 16%, 15,75%, 15,50%, 15,25% 15%, 14,75%, 14,50%, 14,25% 14%, 13,75%, 13,50%, 13,25% 13%, 12,75%, 12,50%, 12,25% 12%, 11,75%, 11,50%, 11,25% 11%, 10,75%, 10,50%, 10,25% 10%, 9,75%, 9,50%, 9,25% 9%, 8,75%, 8,50%, 8,25% 8%, 7,75%, 7,50%, 7,25% 7%, 6,75%, 6,50%, 6,25% 6%, 5,75%, 5,50%, 5,25% 5%, 4,75%, 4,50%, 4,25%, 4%, 3,75%, 3,50%, 3,25%, 3%, 2,75%, 2,50%, 2,25%, 2%, 1,75%, 1,50%, 125%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% или 0,0001% масс./масс., масс./об. или об./об.
В некоторых вариантах осуществления концентрация одного или нескольких соединений, выбранных из соединений структуры (I), представленных в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, находится в диапазоне от приблизительно 0,0001% до приблизительно 50%, от приблизительно 0,001% до приблизительно 40%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 30%, от приблизительно 0,02% до приблизительно 29%, от приблизительно 0,03% до приблизительно 28%, от приблизительно 0,04% до приблизительно 27%, от приблизительно 0,05% до приблизительно 26%, от приблизительно 0,06% до приблизительно 25%, от приблизительно 0,07% до приблизительно 24%, от приблизительно 0,08% до приблизительно 23%, от приблизительно 0,09% до приблизительно 22%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 21%, от приблизительно 0,2% до приблизительно 20%, от приблизительно 0,3% до приблизительно 19%, от приблизительно 0,4% до приблизительно 18%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 17%, от приблизительно 0,6% до приблизительно 16%, от приблизительно 0,7% до приблизительно 15%, от приблизительно 0,8% до приблизительно 14%, от приблизительно 0,9% до приблизительно 12%, от приблизительно 1% до приблизительно 10% масс./масс., масс./об. или об./об.
В некоторых вариантах осуществления количество одного или нескольких соединений, выбранных из соединений структуры (I), представленных в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, равно или меньше 10 г, 9,5 г, 9,0 г, 8,5 г, 8,0 г, 7,5 г, 7,0 г, 6,5 г, 6,0 г, 5,5 г, 5,0 г, 4,5 г, 4,0 г, 3,5 г, 3,0 г, 2,5 г, 2,0 г, 1,5 г, 1,0 г, 0,95 г, 0,9 г, 0,85 г, 0,8 г, 0,75 г, 0,7 г, 0,65 г, 0,6 г, 0,55 г, 0,5 г, 0,45 г, 0,4 г, 0,35 г, 0,3 г, 0,25 г, 0,2 г, 0,15 г, 0,1 г, 0,09 г, 0,08 г, 0,07 г, 0,06 г, 0,05 г, 0,04 г, 0,03 г, 0,02 г, 0,01 г, 0,009 г, 0,008 г, 0,007 г, 0,006 г, 0,005 г, 0,004 г, 0,003 г, 0,002 г, 0,001 г, 0,0009 г, 0,0008 г, 0,0007 г, 0,0006 г, 0,0005 г, 0,0004 г, 0,0003 г, 0,0002 г или 0,0001 г.
В некоторых вариантах осуществления количество одного или более соединений, выбранных из соединений структуры (I), представленных в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, находится в диапазоне 0,0001-10 г, 0,0005-9 г, 0,001-8 г, 0,005-7 г, 0,01-6 г, 0,05-5 г, 0,1-4 г, 0,5-4 г или 1-3 г.
Упаковочные материалы для использования в упаковке фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, включают материалы, описанные, например, в патентах США No. 5323907, 5052558 и 5033252. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают, но не ограничиваются ими, блистерные упаковки, флаконы, тюбики, ингаляторы, помпы, пакеты, флаконы, контейнеры, шприцы, бутылки и любой упаковочный материал, подходящий для выбранной лекарственной формы и предполагаемого способа введения и лечения. Например, контейнер(контейнеры) включает одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, необязательно в композиции или в комбинации с другим средством, как описано в настоящем документе. Контейнер(контейнеры) необязательно имеет стерильный порт доступа (например, контейнер представляет собой пакет для внутривенного раствора или флакон с пробкой, прокалываемой иглой для подкожных инъекций). Такие наборы необязательно содержат соединение с идентифицирующим описанием или этикеткой или инструкциями, относящимися к его использованию в способах, описанных в настоящем документе.
Например, набор обычно включает один или несколько дополнительных контейнеров, каждый с одним или несколькими различными материалами (такими как реагенты, необязательно в концентрированной форме, и/или устройства), желательными с коммерческой точки зрения и с точки зрения пользователя для применения соединения, описанного в настоящем документе. Неограничивающие примеры таких материалов включают, но не ограничиваются ими, буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы; этикетки на носителе, упаковке, контейнере, флаконе и/или пробирке с указанием содержимого и/или инструкций по применению, и листы-вкладыши с инструкциями по применению. Также обычно включается набор инструкций. Этикетка необязательно находится на контейнере или связана с ним. Например, этикетка находится на контейнере, где буквы, цифры или другие символы, образующие этикетку, прикреплены, отлиты или выгравированы на самом контейнере, этикетка связана с контейнером, если она находится внутри сосуда или носителя, который также содержит контейнер, например, в виде листка-вкладыша. Кроме того, этикетка используется для указания того, что содержимое должно использоваться для конкретного терапевтического применения. Кроме того, на этикетке указаны инструкции по использованию содержимого, например, в способах, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции представлены в упаковке или дозирующем устройстве, которое содержит одну или несколько стандартных лекарственных форм, содержащих соединение, представленное в настоящем документе. Например, упаковка может содержать металлическую или пластиковую фольгу, например блистерную упаковку. Или, к упаковке или дозирующему устройству может прилагаться инструкция по введению.. Либо упаковка или дозатор сопровождаются уведомлением, связанным с контейнером, в форме, предписанной государственным органом, регулирующим производство, использование или продажу фармацевтических препаратов, где уведомление отражает одобрение агентством формы лекарственного средства для человека или применения в ветеринарии. Таким уведомлением, например, является этикетка, одобренная U.S. Food and Drug Administration для рецептурных лекарств, или утвержденный вкладыш продукта. В некоторых вариантах осуществления получают композиции, содержащие соединение, представленное в настоящем документе, в совместимом фармацевтическом носителе, помещают в соответствующий контейнер и маркируют для лечения указанного состояния.
Способы
Варианты осуществления настоящего изобретения применимы в качестве модуляторов NLRP3-инфламмасомы посредством ингибирования NEK7 у видов-хозяев. Следовательно, соединения структуры (I) также полезны при лечении состояний, опосредованных эффекторными сигнальными молекулами, такими как IL-1β и IL-18.
Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, к виду приматов, в частности к человеку; грызунам, включая мышей, крыс и хомяков; кроликам; лошадям, коровам, собакам, кошкам и т.д. Модели животных представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для лечения заболеваний человека.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение применяется в качестве ингибитора механизма активации NLRP3-инфламмасомы. Следовательно, соединения структуры (I) также полезны при лечении состояний, возникающих в результате этой активации у видов-хозяев.
В другом варианте осуществления соединения структуры (I) являются полезными в качестве ингибиторов взаимодействия NLRP3 (белок)-NEK7 (белок). Следовательно, соединения также полезны при лечении состояний, возникающих в результате ассоциации NLRP3-NEK7 у вида-хозяина.
В некоторых вариантах осуществления соединения структуры (I) применимы для лечения состояний человека, опосредованных эффекторами, выбранными из группы, состоящей из IL-1β, IL-18 и каспазы-1.
Варианты осуществления изобретения также относятся к применению соединений структуры (I) и/или их физиологически приемлемых солей для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или модулируются активностью NLRP3-инфламмасомы. Кроме того, варианты осуществления изобретения относятся к использованию соединений структуры (I) и/или их физиологически приемлемых солей для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или модулируются активностью NLRP3-инфламмасомы. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к применению соединения структуры I или его физиологически приемлемых солей для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения NLRP3-опосредованного расстройства.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительных заболеваний или состояний, опосредованных NLRP3-инфламмасомой, путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения структуры (I).
В некоторых вариантах осуществления заболевания, которые можно лечить соединением структуры (I), включают диабет II типа, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, старение, жировую печень, метаболический синдром, астму, псориаз, ожирение, острое и хроническое повреждение тканей, вызванное инфекцией, подагру, артрит, энтерит, гепатит, перитонит, силикоз, солнечные ожоги кожи, вызванные УФ-излучением, контактная гиперчувствительность, сепсис, рак, нейродегенеративное заболевание, рассеянный склероз и синдрома Макла-Уэльса.
В некоторых других вариантах осуществления соединения структуры (I) применяют в способах лечения расстройств или заболеваний, выбранных из аутоиммунных, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, мультиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата, поражений легкого, заболеваний органов дыхательной системы, ишемических состояний и рака.
В некоторых вариантах осуществления расстройства, связанные с NEK7, которые поддаются лечению соединением структуры (I), выбраны из ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита, анкилозирующего спондилита, остеопороза, системного склероза, рассеянного склероза, псориаза, диабета I типа, диабета II типа, воспалительного заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), гипериммуноглобулинемии D и синдрома периодической лихорадки, криопирин-связанных периодических синдромов, синдрома Шницлера, системного ювенильного идиопатического артрита, болезни Стилла, развившейся у взрослых, подагры, псевдоподагры, синдрома SAPHO, болезни Кастлемана, сепсиса, инсульта, атеросклероза, целиакии, DIRA (дефицит антагониста рецептора IL-1), болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и рака.
Также в настоящий документ включены способы лечения, при которых по меньшей мере одно соединение структуры (I) вводят в комбинации с противовоспалительным или терапевтическим средством. Противовоспалительные средства включают, но не ограничиваются ими, НПВС, неспецифические и специфические ингибиторы фермента циклооксигеназы ЦОГ-2, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты фактора некроза опухоли (ФНО), иммуносупрессанты и метотрексат. Примеры НПВС включают, но не ограничиваются ими, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен натрия, диклофенак, комбинации диклофенака натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлунисал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен кальция, кетопрофен, набуметон натрия, сульфасалазин, толметин натрия и гидроксихлорохин.
Примеры НПВС также включают специфические ингибиторы ЦОГ-2, такие как целекоксиб, валдекоксиб, лумиракоксиб и/или эторикоксиб.
В некоторых вариантах осуществления противовоспалительное средство представляет собой салицилат. Салицилаты включают, но не ограничиваются ими, ацетилсалициловую кислоту или аспирин, салицилат натрия и холина и магния салицилаты.
Противовоспалительное средство также может представлять собой кортикостероид. Например, кортикостероидом может быть кортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизолон фосфат натрия или преднизолон.
В других вариантах осуществления противовоспалительное средство представляет собой соединение золота, такое как ауротиомалат натрия или ауранофин.
Настоящее описание также включает варианты осуществления, в которых противовоспалительное средство представляет собой ингибитор метаболизма, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, такой как метотрексат, или ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, такой как лефлуномид.
Терапевтические средства также могут включать средства от боли и воспаления, такие как гистамин и антагонисты гистамина, брадикинин и антагонисты брадикинина, 5-гидрокситриптамин (серотонин), липидные вещества, образующиеся при биотрансформации продуктов селективного гидролиза мембранных фосфолипидов, эйкозаноиды, простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, аспирин, нестероидные противовоспалительные средства, анальгетики-антипиретики, средства, угнетающие синтез простагландинов и тромбоксанов, селективные ингибиторы индуцибельной циклооксигеназы, селективные ингибиторы индуцибельной циклооксигеназы-2, аутакоиды, паракринные гормоны, соматостатин, гастрин, цитокины, которые опосредуют взаимодействия, участвующие в гуморальных и клеточных иммунных реакциях, аутакоиды липидного происхождения, эйкозаноиды, β-адренергические агонисты, ипратропий, глюкокортикоиды, метилксантины, блокатор натриевых каналов, агонисты опиоидных рецепторов, блокаторы кальциевых каналов, стабилизаторы мембран и ингибиторы лейкотриенов.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к комбинациям, в которых по меньшей мере одно противовоспалительное соединение представляет собой антимоноклональное антитело (такое как экулизумаб или пекселизумаб), антагонист ФНО, такой как энтанерцепт, или инфликсимаб, который представляет собой моноклональное антитело к ФНО-альфа.
Терапевтические средства, используемые в комбинации с соединениями структуры (I), могут также включать низкомолекулярные соединения, которые ингибируют активацию NLRP3-инфламмасом, такие как MCC950, сульфорафан, изоликвиритигенин, β-гидроксибутират, флуфенамовая кислота, мефенамовая кислота, 3,4-метилендиокси-β-нитростирол (MNS) и партенолид.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к комбинациям, в которых по меньшей мере одно активное средство представляет собой иммуносупрессивное соединение, такое как иммуносупрессивное соединение, выбранное из метотрексата, лефлуномида, циклоспорина, такролимуса, азатиоприна и микофенолата мофетила.
Раскрытые соединения структуры (I) можно вводить в комбинации с другими известными терапевтическими средствами, включая противораковые средства. Используемый в настоящем документе термин «противораковое средство» относится к любому средству, которое вводят пациенту, страдающему раком, в целях лечения рака.
В некоторых вариантах осуществления противораковые средства относятся к следующим категориям-
Алкилирующие средства: такие как алтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан, тозилат, ломустин, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, мехлоретамин, карбоквон; апазиквон, фотемустин, глюфосфамид, палифосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин, TH-3024, VAL-0834;
Соединения платины: такие как карбоплатин, цисплатин, эптаплатин, мириплатингидрат, оксалиплатин, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин; лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин;
ДНК-изменяющие средства: такие как амрубицин, бизантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трибектедин, клофарабин; амсакрин, бросталлицин, пиксантрон, ларомустин 1,3;
Ингибиторы топоизомеразы: такие как этопозид, иринотекан, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан; амонафид, белотекан, ацетат эллиптиния, ворелоксин;
Модификаторы микротрубочек: такие как кабазитаксел, доцетаксел, эрибулин, иксабепилон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, винфлунин; фосбретабулин, тезетаксел;
Антиметаболиты: такие как аспарагиназа3, азацитидин, левофолинат кальция, капецитабин, кладрибин, цитарабин, эноцитабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексат, азатиоприн, тиогуанин, кармофур; доксифлуридин, элацитарабин, ралтитрексед, сапацитабин, тегафур2,3, триметрексат;
Противораковые антибиотики: такие как блеомицин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, левамизол, милтефозин, митомицин С, ромидепсин, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин, зорубицин, даунуробицин, пликамицин; акларубицин, пептомицин, пирарубицин;
Гормоны/Антагонисты: такие как абареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлоротрианизен, дегареликс, дексаметазон, эстрадиол, флуокортолон, флуоксиместерон, флутамид, фулвестрант, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин, мегестрол, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, преднизолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропин-альфа, торемифен, трилостан, трипторелин, диэтилстилбестрол; аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид 1,3;
Ингибиторы ароматазы: такие как аминоглютетимид, анастрозол, экземестан, фадрозол, летрозол, тестолактон; форместан;
Низкомолекулярные ингибиторы киназы: такие как кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, сунитиниб, вандетаниб, вемурафениб, бозутиниб, гефитиниб, акситиниб; афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, энзастаурин, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, маситиниб, мидостаурин, мотесаниб, нератиниб, орантиниб, перифозин, понатиниб, радотиниб, ригосертиб, типифамиб, тивантиниб, тивозаниб, траметиниб, пимасертиб, бриваниба аланинат, цедираниб.
В некоторых вариантах осуществления лекарственные средства, которые вводят в сочетании с соединениями, описанными в настоящем документе, включают любые подходящие лекарственные средства, которые удобно доставлять с помощью ингаляции, например, анальгетики, например, кодеин, дигидроморфин, эрготамин, фентанил или морфин; ангинальные препараты, например, дилтиазем; противоаллергические препараты, например, кромогликат, кетотифен или недокромил; противоинфекционные препараты, например, цефалоспорины, пенициллины, стрептомицин, сульфаниламиды, тетрациклины или пентамидин; антигистаминные препараты, например, метапирилен; противовоспалительные средства, например, беклометазон, флунизолид, будесонид, типредан, триамцинолона ацетонид или флутиказон; противокашлевые средства, например, носкапин; бронходилататоры, например, эфедрин, адреналин, фенотерол, формотерол, изопреналин, метапротеренол, фенилэфрин, фенилпропаноламин, пирбутерол, репротерол, римитерол, сальбутамол, салметерол, тербуталин, изоэтарин, тулобутерол, орципреналин или (-)-4-амино-3,5-дихлор-α-[[[6-[2-(2-пиридинил)этокси]гексил]-амино]метил]бензолметанол; диуретики, например амилорид; антихолинергические средства, например, ипратропий, атропин или окситропий; гормоны, например кортизон, гидрокортизон или преднизолон; ксантины, например аминофиллин, холина теофиллинат, лизин теофиллинат или теофиллин; и терапевтические белки и пептиды, например, инсулин или глюкагон. Специалисту в данной области будет понятно, что, при необходимости, лекарственные средства используют в форме солей (например, в виде солей щелочных металлов или аминов или в виде кислотно-аддитивных солей), или в виде сложных эфиров (например, сложных эфиров низших алкилов), или в виде сольватов (например, гидратов) для оптимизации активности и/или стабильности лекарственного средства.
Средства, раскрытые в настоящем документе, или другие подходящие средства вводят в зависимости от состояния, подлежащего лечению. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления одно или несколько соединений по настоящему изобретению будут вводить совместно с другими средствами, как описано выше. При использовании в комбинированной терапии соединения, описанные в настоящем документе, вводят со вторым средством одновременно или по отдельности. Такое комбинированное введение может включать одновременное введение двух средств в одной лекарственной форме, одновременное введение в отдельных лекарственных формах и раздельное введение. То есть, соединение, описанное в настоящем документе, и любое из средств, описанных выше, могут быть сформулированы вместе в одной лекарственной форме и введены одновременно. Альтернативно, соединение по настоящему изобретению и любое из средств, описанных выше, можно вводить одновременно, при этом оба средства находятся в отдельных лекарственных формах. В другом варианте соединение по настоящему изобретению может быть введено сразу после введения любого из средств, описанных выше, или наоборот. В некоторых вариантах осуществления протокола раздельного введения соединение по изобретению и любое из описанных выше средств вводят с интервалом в несколько минут, или в несколько часов, или в несколько дней.
В некоторых вариантах осуществления соединения структуры (I) назначают в виде монотерапии.
Для идентификации передачи сигнала или механистического пути и для обнаружения взаимодействий между различными путями передачи сигнала различные ученые разработали подходящие модели или модельные системы, например модели клеточных культур и модели трансгенных животных. Для определения определенных стадий каскада передачи сигнала можно использовать взаимодействующие соединения, чтобы модулировать сигнал. Соединения вариантов осуществления изобретения также можно использовать в качестве реагентов для тестирования NEK7-зависимых путей передачи сигнала на животных и/или моделях клеточных культур или при клинических заболеваниях, упомянутых в настоящей заявке.
Способы вариантов осуществления изобретения можно проводить либо in vitro, либо in vivo. Восприимчивость конкретной клетки к обработке соединениями структуры (I) можно, в частности, определить с помощью тестов in vitro, будь то в ходе исследований или клинического применения. Как правило, культуру клеток объединяют с соединением в различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы активные агенты ингибировали активность NEK7, обычно от одного часа до одной недели. Обработку in-vitro можно проводить с использованием культивируемых клеток из образца биопсии или клеточной линии.
В некоторых вариантах осуществления IC50 соединений структуры (I) для ингибирования NEK7 определяли по концентрации соединения, необходимой для ингибирования 50% активности киназы NEK. Соединения структуры (I) демонстрируют значения активности IC50 менее примерно 5 мМ, предпочтительно менее примерно 1 мМ и еще более предпочтительно менее примерно 0,100 мМ, как более подробно описано в примерах.
Примеры и получения, представленные ниже, дополнительно иллюстрируют и показывают на примере соединения по настоящему изобретению и способы получения и тестирования таких соединений. Следует понимать, что объем настоящего изобретения никоим образом не ограничивается объемом следующих примеров и получений. В следующих примерах, а также во всем описании и формуле изобретения молекулы с одним стереоцентром, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси. Эти молекулы с двумя или более стереоцентрами, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Отдельные энантиомеры/диастереомеры могут быть получены способами, известными специалистам в данной области.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры приведены для иллюстративных целей.
Общие способы
Все эксперименты протонного ЯМР были записаны на спектрометре Bruker NEO, оснащенном зондом BBFO, при 400 МГц. Дейтерированные растворители содержали менее 0,05% об./об. тетраметилсилана, который использовали в качестве эталонного сигнала (установлено на уровне 0,00 ppm). Когда дейтерированные растворители не содержали тетраметилсилан, пики остаточных недейтерированных растворителей использовали в качестве эталонного сигнала в соответствии с опубликованными рекомендациями (J. Org. Chem. 1997, 62(21), 7512-7515). Химические сдвиги выражены в частях на миллион (ppm, δ единиц). Постоянные спин-спинового взаимодействия указаны в герцах (Гц). Паттерны расщепления описывают кажущуюся множественность и обозначаются как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет), квт (квинтиплет) или уш.с (уширенный синглет).
Анализы LC/MS выполняли на Agilent Technologies UHPLC 1290 Infinity II с MS-детектором G6125.
Микроволновые реакции проводились с помощью Monowave 300 от Anton Paar GmbH с использованием стандартных протоколов.
Ферментативный анализ NEK7
Казеиновый субстрат (из коровьего молока, гидролизованная и частично дефосфорилированная смесь α, β и κ казеинов, полученная от Sigma Aldrich, No. по каталогу C4765, разведенная в дистиллированной воде до конечной концентрации 1 мг/мл) и полноразмерный рекомбинантный человеческий NEK7 (экспрессируемый бакуловирусом в клетках насекомых Sf9 с использованием N-концевой GST-метки, полученный от SignalChem, No. по каталогу N09-10G, 0,1 мкг/мкл) смешивали в буфере для анализа (20 мМ Hepes pH 7,5, 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 0,02% Brij35, 0,02 мг/мл BSA, 0,1 мМ Na3VO4, 2 мМ DTT, 1% DMSO). Исследуемые соединения (серийное 3-кратное разведение в DMSO от 10 мкМ до 0,5 нМ) или носитель (1% DMSO) добавляли в реакционную смесь киназы с помощью акустической технологии (Echo550; диапазон нанолитров). После инкубации при комнатной температуре в течение 20 минут киназную реакцию инициировали добавлением [33P]-ATP (удельная активность 10 мкКи/мкл) и смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакцию останавливали нанесением реакционной смеси на полоски фосфоцеллюлозной бумаги Р81. После промывки измеряли радиоактивность бумаги Р81 и данные об активности киназы выражали как процент оставшейся активности киназы в испытуемых образцах по сравнению с реакциями с носителем. Значения IC50 и подборы кривых получали с использованием Prism (GraphPad Software).
Анализ высвобождения IL-1β
Приблизительно 1,5 миллиона клеток THP-1 высевали в каждую лунку 6-луночного планшета TC и инкубировали с 40 нМ PMA в RPMI (10% FBS, 1% Penstrep) в течение 24 часов. Затем среду удаляли и клетки выдерживали в среде RPMI (10% FBS, 1% Penstrep) в течение 24 часов, после чего среду удаляли и клетки предварительно обрабатывали в течение 2 часов различными концентрациями представляющих интерес соединений (обычно серийные 3-кратные разведения в RPMI+5% FBS, концентрации от 1 мкМ до 0,5 нМ) в RPMI (5% FBS). Среду снова удаляли и клетки инкубировали с 250 нг/мл LPS и представляющими интерес соединениями (концентрации указаны выше) в RMPI (5% FBS) в течение 2 часов. Среду удаляли в последний раз и клетки инкубировали с 20 мкМ нигерицина и представляющими интерес соединениями (концентрации указаны выше) в Opti-MEM в течение 30 минут. Затем собирали клеточную среду и определяли количество расщепленного IL-1β с использованием прибора JESS (Protein Simple) и стандартных протоколов. Расщепленное антитело IL-1β получали от Cell Signaling (No. по каталогу 83186S) и использовали в разведении 1:20 в разбавителе антитела 2. Для хемилюминесцентного обнаружения использовали Protein Simple 1x анти-кроличье HRP вторичное антитело вместе с Protein Simple люминолом и пероксидом. Время инкубации первичных антител увеличивали с 30 минут до 60 минут.
Аббревиатуры:
°C (градус Цельсия); 1H ЯМР (протонный ядерный магнитный резонанс); ACN (ацетонитрил); Boc (трет-бутилоксикарбонил); DCM (дихлорметан); DIPEA (N, N-диизопропилэтиламин); DMAP (4-диметиламинопиридин); DMF (N, N-диметилформамид); DMSO-d 6 (дейтерированный диметилсульфоксид); экв. (эквивалент); EtOAc (этилацетат); г (грамм); (g) газ; ч (час); ВЭЖХ (Высокоэффективная жидкостная хроматография); LCMS (жидкостная хроматография с масс-спектрометрией); MeOH (метанол); мг (миллиграмм); мин (минута); мл (миллилитр); ммоль (миллимоль); н. (нормальный); n-BuOH (1-бутанол); Pd(PPh3)4 (палладий-тетракис(трифенилфосфин)); PdCl2(dppf) ([1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид); втор- (вторичный); TBAF (тетра-н-бутиламмония фторид); трет- (третичный); TFA (трифторуксусная кислота); THF (тетрагидрофуран); TLC (Тонкослойная хроматография); UPLC (ультраэффективная жидкостная хроматография).
Получение синтетических промежуточных соединений
Промежуточное соединение A1
1-циклопропил-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Ацетат меди (II) (0,348 г, 1,916 ммоль), 2,2'-бипиридин (0,299 г, 1,916 ммоль) и бикарбонат натрия (0,322 г, 3,830 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (0,500 г, 1,916 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (0,329 г, 3,830 ммоль) в дихлорэтане (10 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°C в атмосфере кислорода в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным TLC), реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли, который затем промывали DCM (20 мл х 2). Объединенные фильтраты промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией (силикагель 230-400 меш, элюируя 20 мл в петролейном эфире, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,24 г, 36% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=8,21 (с, 1H), 3,74-3,79 (м, 1H), 1,11-1,15 (м, 2H), 1,04-1,09 (м, 2H). LCMS: 301,8 [M+H].
Промежуточное соединение A2
3-йод-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Cs2CO3 (12,38 г, 38,31 ммоль) и 2-йодопропан (3,60 г, 21,16 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (5,00 г, 19,15 ммоль) в DMF (25 мл) в герметичной пробирке 25 мл. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч и, после завершения реакции (по данным TLC), выливали в колотый лед (50 г) и перемешивали в течение 15 мин. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой (2 х 5 мл), и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (3,25 г, 56% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=8,18 (с, 1H), 4,93-4,99 (м, 1H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 6H). LCMS: 303,8 [M+H].
Промежуточные соединения A3 - A12
Следующие промежуточные соединения получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения A2, с заменой 2-йодопропана соответствующим реагентом (алкилгалогенидом или тозилатом), как показано ниже:
Промежуточное соединение Структура Реагент 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) LCMS
A3 δ=8,21 (с, 1H), 5,89-5,93 (м, 1H), 4,93-5,00 (м, 4H). 318,0 [M+H]
A4 δ=8,21 (с, 1H), 5,93-6,03 (м, 1H), 5,16-5,20 (м, 1H), 5,03-5,09 (м, 1H), 4,89-4,91 (м, 2H). 301,8 [M+H]
A5 δ=8,19 (с, 1H), 5,20-5,26 (м, 1H), 2,28-2,73 (м, 4H), 1,84-1,86 (м, 2H). 315,8 [M+H]
A6 δ=8,21 (с, 1H), 5,38-5,44 (м, 1H), 4,00-4,07 (м, 2H), 3,83-3,88 (м, 2H), 2,32-2,43 (м, 2H). 332,0 [M+H]
A7 δ=8,20 (с, 1H), 4,82-4,89 (м, 1H), 3,96-4,00 (м, 2H), 3,48-3,54 (м, 2H), 2,05-2,16 (м, 2H), 1,82-1,86 (м, 2H). 345,9 [M+H]
A8 δ=8,21 (с, 1H), 4,65-4,71 (м, 1H), 3,85-3,92 (м, 2H), 3,40-3,44 (м, 2H), 2,08-2,20 (м, 2H), 1,74-1,79 (м, 2H). 346,0 [M+H]
A9 δ=8,27 (с, 1H), 5,19-5,21 (м, 1H), 3,35 (уш.с, 4H). 352,0 [M+H]
A10 Не зарегистрировано (неочищенный материал как таковой брали на следующую стадию). 402,0 [M+H]
A11 Не зарегистрировано (неочищенный материал как таковой брали на следующую стадию). 444,8 [M+H]
A12 δ=8,24 (с, 1H), 5,59-5,67 (м, 1H), 3,70-3,75 (м, 2H), 3,44-3,52 (м, 2H), 2,56-2,64 (м, 2H). 379,7 [M+H]
Промежуточное соединение A13
1-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол
NaH2PO4 (0,044 г, 0,372 ммоль) добавляли к смеси 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (0,100 г, 0,380 ммоль), 2,2-диметилоксирана (0,055 г, 0,760 ммоль) и K2CO3 (0,050 г, 0,372 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и воде (1 мл) и полученный раствор подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение 1 ч. После завершения реакции (по данным TLC), растворители удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией (силикагель 230-400 меш, элюируя 25% EtOAc в петролейном эфире), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,064 г, 51% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=8,20 (с, 1H), 4,19 (с, 2H), 1,09 (с, 6H). LCMS: 334,0 [M+H].
Промежуточное соединение A14
3-йод-1-(пиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения А1, исходя из 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,00 г, 3,83 ммоль) и пиридин-4-илбороновой кислоты (0,94 г, 7,66 ммоль), и получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,27 г, 21% выход). LCMS: 338,8 [M+H].
Промежуточное соединение A15
3-йод-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Cs2CO3 (0,780 г, 2,394 ммоль) и метилйодид (0,138 мл, 2,203 ммоль) добавляли к раствору 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (0,500 г, 1,916 ммоль) в DMF (3 мл) при 0°C в герметичной пробирке 25 мл. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и, после завершения реакции (по данным TLC), выливали в колотый лед (50 г) и перемешивали в течение 30 мин. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой (2 х 5 мл), и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,380 г, 67% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=8,22 (с, 1H), 6,79 (с, 2H), 3,89 (с, 3H). LCMS: 276,0 [M+H].
Промежуточное соединение A16
1-циклопропил-3-йод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амин
Стадия 1: Синтез 4-хлор-3-йод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина
KOH (1,320 г, 23,0 ммоль) и йод (1,620 г, 12,8 ммоль) добавляли к раствору 4-хлор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (1,000 г, 6,4 ммоль) в диоксане (10 мл) и полученную смесь перемешивали при 75°C в течение 4 ч. После завершения реакции (по данным TLC), реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,633 г, 63% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=14,12 (уш.с, 1H), 8,14 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,66 (д, J=5,6 Гц, 1H). LCMS: 279,9 [M+H].
Стадия 2: Синтез 4-хлор-1-циклопропил-3-йод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения A1, исходя из 4-хлор-3-йод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (0,630 г, 2,20 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (0,329 г, 3,83 ммоль), и получали в виде белого твердого вещества (0,430 г, 60% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=8,21 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,84-3,89 (м, 1H), 1,14-1,17 (м, 4H). LCMS: 319,7 [M+H].
Стадия 3: Синтез 1-циклопропил-3-йод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амина
Смесь 4-хлор-1-циклопропил-3-йод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (0,20 г) и водного гидроксида аммония (25% в воде, 8 мл) подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение 2 ч. После завершения реакции (по данным TLC), реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,19 г, количественный выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=8,11 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 6,68 (уш.с, 2H), 3,48-3,54 (м, 1H), 0,97-0,99 (м, 4H). LCMS: 301,0 [M+H].
Промежуточное соединение A17
1-(3-(бензилокси)циклобутил)-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
3-(Бензилокси)циклобутил метансульфонат (полученный, как описано в публикации PCT No. WO 2019/092170, 0,491 г, 1,916 ммоль) и Cs2CO3 (0,624 г, 1,916 ммоль) добавляли к раствору 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (0,250 г, 0,958 ммоль) в DMF (5 мл) и полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным TLC), реакционную смесь выливали в воду со льдом (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого смолистого вещества (0,400 г, чистота 75% LCMS), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS: 422,0 [M+H]
Промежуточное соединение A18
3-йод-1-(1-метилазетидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в публикации PCT No. WO 2002/076986.
Промежуточное соединение A19
1-циклопропил-N-(2,4-диметоксибензил)-3-йод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амин
Смесь 4-хлор-1-циклопропил-3-йод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (A16, 0,880 г, 2,75 ммоль) и (2,5-диметоксифенил)метанамина (1,245 мл, 8,26 ммоль) в n-BuOH (10 мл) перемешивали при 110°C в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным LCMS), реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали с помощью Isolera (силикагель 230-400 меш, элюируя 40% EtOAc в петролейном эфире), с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого смолистого вещества (1,0 г, 80% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=7,81 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,87 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,60 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,53-6,56 (м, 1H), 6,45-6,47 (м, 1H), 4,62 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 3,66-3,70 (м, 1H), 1,01-1,10 (м, 4H). LCMS: 451,0 [M+H].
Промежуточное соединение A20
2-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этан-1-ол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в публикации PCT No. WO 2011/119663.
Промежуточное соединение A21
3-йод-1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
K2CO3 (0,397 г, 2,870 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (0,319 г, 2,299 ммоль) добавляли к раствору 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (0,500 г, 1,916 ммоль) в DMF (6 мл) и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 12 ч в герметичной пробирке. После завершения реакции (по данным TLC), реакционную смесь выливали в колотый лед (25 г) и экстрагировали EtOAc (2 х 50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (0,500 г, неочищенный), который использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=8,20 (с, 1H), 4,43 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,75 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,20 (с, 3H). LCMS: 319,8 [M+H].
Промежуточное соединение A22
3-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в USPTO Pub. No. WO 2015/165279.
Промежуточное соединение A23
3-йод-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в USPTO Pub. No. WO 2018/121228.
Промежуточное соединение B1
3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Смесь 1-циклопропил-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A1, 0,500 г, 1,66 ммоль), 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,433 г, 1,82 ммоль) и K2CO3 (0,688 г, 4,98 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) и воде (2,5 мл) продували N2 в течение 10 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,092 г, 0,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. После завершения реакции (по данным TLC), смесь фильтровали через слой из диатомовой земли, который затем промывали EtOAc (2 х 10 мл). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией (силикагель 230-400 меш, элюируя 2% MeOH в DCM), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,46 г, 98% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=8,23 (с, 1H), 7,15-7,24 (м, 2H), 6,87-6,91 (м, 1H), 5,47 (уш.с, 2H), 3,80-3,84 (м, 1H), 1,18-1,19 (м, 2H), 1,05-1,08 (м, 2H). LCMS: 285,0 [M+H].
Промежуточное соединение B2
3-(4-аминофенил)-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Стадия 1: Синтез 1-изопропил-3-(4-нитрофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 3-йод-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A2, 1,887 г, 6,23 ммоль) и (4-нитрофенил)бороновой кислоты (1,56 г, 9,34 ммоль), и получали в виде желтого твердого вещества (1,242 г. 67% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=8,38-8,40 (м, 2H), 8,28 (с, 1H), 7,92-7,95 (м, 2H), 5,07-5,14 (м, 1H), 1,51 (д, J=6,8 Гц, 6H). LCMS: 299,1 [M+H].
Стадия 2: Синтез 3-(4-аминофенил)-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Железный порошок (2,320 г, 41,60 ммоль) и хлорид аммония (2,220 г, 41,60 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 1-изопропил-3-(4-нитрофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,242 г, 4,16 ммоль) в этаноле (50 мл) и воде (20 мл) и полученную смесь нагревали до 80°C в течение 3 ч. После завершения реакции (по данным TLC), реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли, который затем промывали EtOAc (2 х 25 мл). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в EtOAc (100 мл), промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (1,042 г, количественный выход), которое использовали далее без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение B3
3-(4-амино-3-фторфенил)-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Стадия 1: Синтез 3-(3-фтор-4-нитрофенил)-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 3-йод-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A2, 0,10 г, 0,32 ммоль) и (3-фтор-4-нитрофенил)бороновой кислоты (0,71 г, 0,39 ммоль), и получали в виде желтого твердого вещества (0,07 г, 67% выход). LCMS: 315,1 [M-H].
Стадия 2: Синтез 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для стадии 2 промежуточного соединения B2, исходя из 3-(3-фтор-4-нитрофенил)-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (0,07 г, 0,22 ммоль) и Fe/NH4Cl, и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,09 г, количественный выход), которое использовали далее без дополнительной очистки. LCMS: 287,1 [M+H].
Промежуточное соединение B4
3-(4-аминофенил)-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Стадия 1: Синтез 3-(4-нитрофенил)-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 3-йод-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A3, 0,800 г, 2,522 ммоль) и (4-нитрофенил)бороновой кислоты (0,632 г, 3,78 ммоль), и получали в виде желтого твердого вещества (0,596 г, 76% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=8,41-8,43 (м, 2H), 8,30 (с, 1H), 7,99-8,01 (м, 2H), 6,05-6,08 (м, 1H), 4,97-5,12 (м, 4H). LCMS: 311,0 [M-H].
Стадия 2: Синтез 3-(4-аминофенил)-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для стадии 2 промежуточного соединения B2, исходя из 3-(4-нитрофенил)-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (0,596 г, 1,91 ммоль) и Fe/NH4Cl, и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,42 г, количественный выход), которое использовали далее без дополнительной очистки. LCMS: 283,0 [M+H].
Промежуточное соединение B5
3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 3-йод-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A3, 0,110 г, 0,346 ммоль) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,099 г, 0,420 ммоль), и получали в виде бледно-желтого смолистого вещества (0,077 г, 74% выход). LCMS: 317,1 [M+H].
Промежуточное соединение B6
1-аллил-3-(4-амино-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 1-аллил-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A4, 0,15 г, 0,49 ммоль) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,13 г, 0,54 ммоль), и получали в виде желтого смолистого вещества (0,13 г, 92% выход). LCMS: 285,0 [M+H].
Промежуточное соединение B7
3-(4-аминофенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Стадия 1: Синтез 1-циклопропил-3-(4-нитрофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 1-циклопропил-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A1, 0,110 г, 0,36 ммоль) и (4-нитрофенил)бороновой кислоты (0,067 г, 0,40 ммоль), и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,060 г, 56% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=8,37 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,30 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,8 Гц, 2H), 3,91-3,94 (м, 1H), 1,23-1,24 (м, 2H), 1,11-1,14 (м, 2H). LCMS: 297,0 [M+H].
Стадия 2: Синтез 3-(4-аминофенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для стадии 2 промежуточного соединения B2, исходя из 1-циклопропил-3-(4-нитрофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (0,060 г, 0,2 ммоль) и Fe/NH4Cl, и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,047 г, 89% выход), которое использовали далее без дополнительной очистки. LCMS: 266,9 [M+H].
Промежуточное соединение B8
3-(4-аминофенил)-1-циклобутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Стадия 1: Синтез 1-циклобутил-3-(4-нитрофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 1-циклобутил-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A5, 0,150 г, 0,47 ммоль) и (4-нитрофенил)бороновой кислоты (0,087 г, 0,52 ммоль), и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,160 г, количественный выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=8,34-8,41 (м, 2H), 8,28 (с, 1H), 7,94-7,97 (м, 2H), 5,32-5,43 (м, 1H), 2,65-2,75 (м, 2H), 1,86-1,94 (м, 4H). LCMS: 311,2 [M+H].
Стадия 2: Синтез 3-(4-аминофенил)-1-циклобутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для стадии 2 промежуточного соединения B2, исходя из 1-циклобутил-3-(4-нитрофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (0,16 г, 0,51 ммоль) и Fe/NH4Cl, и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,140 г, количественный выход), которое использовали далее без дополнительной очистки. LCMS: 281,0 [M+H].
Промежуточное соединение B9
3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклобутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 1-циклобутил-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A5, 0,250 г, 0,793 ммоль) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,225 г, 0,952 ммоль), и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,100 г, 32% выход). LCMS: 299,1 [M+H].
Промежуточное соединение B10
3-(4-аминофенил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Стадия 1: Синтез 3-(4-нитрофенил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 3-йод-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A6, 0,165 г, 0,49 ммоль) и (4-нитрофенил)бороновой кислоты (0,091 г, 0,54 ммоль), и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,086 г, 53% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=8,38-8,40 (м, 2H), 8,30 (с, 1H), 7,93-7,95 (м, 2H), 5,52-5,58 (м, 1H), 4,06-4,15 (м, 2H), 3,88-3,99 (м, 2H), 2,50-2,51 (м, 2H). LCMS: 327,2 [M+H].
Стадия 2: Синтез 3-(4-аминофенил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для стадии 2 промежуточного соединения B2, исходя из 3-(4-нитрофенил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (0,115 г, 0,35 ммоль) и Fe/NH4Cl, и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,083 г, 80% выход), которое использовали далее без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=8,22 (с, 1H), 7,33 (дд, J=2,0, 6,6 Гц, 2H), 6,71 (дд, J=2,0, 6,4 Гц, 2H), 5,48 (уш.с, 2H), 5,44-5,47 (м, 1H), 4,04-4,12 (м, 2H), 3,86-3,94 (м, 2H), 2,34-2,41 (м, 2H). LCMS: 296,9 [M+H].
Промежуточное соединение B11
3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 3-йод-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A6, 0,351 г, 1,00 ммоль) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,301 г, 1,27 ммоль), и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,200 г, 60% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=8,23 (с, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H), 7,18-7,21 (м, 1H), 6,88-6,92 (м, 1H), 5,46-5,50 (м, 3H), 4,04-4,12 (м, 2H), 3,87-3,94 (м, 2H), 2,33-2,41 (м, 2H). LCMS: 315,1 [M+H].
Промежуточное соединение B12
3-(4-аминофенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Стадия 1: Синтез 3-(4-нитрофенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 3-йод-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A7, 0,094 г, 0,273 ммоль) и (4-нитрофенил)бороновой кислоты (0,055 г, 0,328 ммоль), и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,078 г, 84% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=8,37-8,40 (м, 2H), 8,29 (с, 1H), 7,93-7,96 (м, 2H), 4,96-5,02 (м, 1H), 4,00-4,04 (м, 2H), 3,54-3,59 (м, 2H), 2,16-2,24 (м, 2H), 1,89-1,94 (м, 2H). LCMS: 340,9 [M+H].
Стадия 2: Синтез 3-(4-аминофенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для стадии 2 промежуточного соединения B2, исходя из 3-(4-нитрофенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (0,078 г, 0,23 ммоль) и Fe/NH4Cl, и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,052 г, 73% выход), которое использовали далее без дополнительной очистки. LCMS: 311,1 [M+H].
Промежуточное соединение B13
3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 3-йод-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A8, 0,050 г, 0,14 ммоль) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,040 г, 0,17 ммоль), и получали в виде желтого смолистого вещества (0,015 г, 32% выход). LCMS: 329,2 [M+H].
Промежуточное соединение B14
3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(3,3-дифторциклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 1-(3,3-дифторциклобутил)-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A9, 0,100 г, 0,285 ммоль) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,810 г, 0,341 ммоль), и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,088 г, 93% выход). LCMS: 334,9 [M+H].
Промежуточное соединение B15
4-(4-амино-3-(4-амино-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексан-1-ол
Стадия 1: Синтез 4-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексан-1-ола
Водный раствор HCl (1,5 н, 5 мл) добавляли к раствору 3-йод-1-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A10, 0,313 г, 0,780 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным UPLC), растворитель удаляли при пониженном давлении с получением остатка (0,232 г, LCMS: 358,0 [M+H]), который растворяли в THF (5 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°C, добавляли NaBH4 (0,050 г, 1,322 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции (по данным UPLC), добавляли водный раствор HCl (1,5 н, 5 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (2 х 10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта в виде бледно-коричневого смолистого вещества (0,196 г), которое использовали далее без дополнительной очистки. LCMS: 359,8 [M+H].
Стадия 2: Синтез 4-(4-амино-3-(4-амино-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексан-1-ола
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 4-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексан-1-ола (0,196 г, 0,550 ммоль) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,160 г, 0,655 ммоль), и получали в виде желтого смолистого вещества (0,120 г, 64% выход). LCMS: 343,0 [M+H].
Промежуточное соединение B16
3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Стадия 1: Синтез трет-бутил 4-(4-амино-3-(3-фтор-4-нитрофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из трет-бутил 4-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (A11, 0,10 г, 0,23 ммоль) и (3-фтор-4-нитрофенил)бороновой кислоты (0,05 г, 0,27 ммоль), и получали в виде желтого твердого вещества (0,04 г, 40% выход). LCMS: 458,1 [M-H].
Стадия 2: Синтез 3-(3-фтор-4-нитрофенил)-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
TFA (0,5 мл) добавляли к раствору трет-бутил 4-(4-амино-3-(3-фтор-4-нитрофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,218 ммоль) в сухом DCM (5 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции (по данным UPLC), растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта в виде бледно-коричневого смолистого вещества (110 мг), которое использовали далее без дополнительной очистки. LCMS: 358,1 [M-H].
Стадия 3: Синтез 3-(3-фтор-4-нитрофенил)-1-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Оксетан-3-он (0,020 г, 0,277 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (каталитическое количество) добавляли к раствору 3-(3-фтор-4-нитрофенил)-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (0,100 г, 0,280 ммоль) в DCM (5 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,178 г, 0,840 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным UPLC), раствор разбавляли DCM (5 мл) и промывали 10% водным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и растворители упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (110 мг), который использовали далее без дополнительной очистки. LCMS: 414,2 [M-H].
Стадия 4: Синтез 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Железный порошок (0,135 г, 2,417 ммоль) и хлорид аммония (0,142 г, 2,655 ммоль) добавляли к раствору 3-(3-фтор-4-нитрофенил)-1-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (0,110 г, 0,266 ммоль) в этаноле (5 мл) и воде (2 мл) и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. После завершения реакции (по данным TLC), реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли, который затем промывали EtOAc (5 мл х 2). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растворяли в EtOAC (10 мл), затем промывали насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,05 г, 50% выход), которое использовали далее без дополнительной очистки. LCMS: 383,9 [M+H].
Промежуточное соединение B17
3-(4-амино-3-(4-амино-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)тетрагидротиофен 1,1-диоксид
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 3-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)тетрагидротиофен 1,1-диоксида (A12, 0,08 г, 0,21 ммоль) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,06 г, 0,25 ммоль), и получали в виде желтого смолистого вещества (0,03 г, 40% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=8,26 (с, 1H), 7,27-7,31 (м, 1H), 7,20-7,23 (м, 1H), 6,88-6,93 (м, 1H), 5,69 (уш.с, 2H), 5,53 (уш.с, 2H), 3,72-3,78 (м, 2H), 3,51-3,56 (м, 2H), 2,61-2,70 (м, 2H). LCMS: 362,8 [M+H].
Промежуточное соединение B18
1-(4-амино-3-(4-аминофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол
Стадия 1: Синтез 1-(4-амино-3-(4-нитрофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ола
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 1-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (A13, 0,067 г, 0,201 ммоль) и (4-нитрофенил)бороновой кислоты (0,054 г, 0,302 ммоль), и получали в виде желтого твердого вещества (0,059 г, 90% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=8,40 (д, J=7,6 Гц, 2H), 8,30 (с, 1H), 7,94 (д, J=6,8 Гц, 2H), 4,32 (уш.с, 2H), 1,16 (уш.с, 6H). LCMS: 328,9 [M-H].
Стадия 2: Синтез 1-(4-амино-3-(4-аминофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ола
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для стадии 2 промежуточного соединения B2, исходя из 1-(4-амино-3-(4-нитрофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (0,072 г, 0,219 ммоль) и Fe/NH4Cl, и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,07 г, количественный выход), которое использовали далее без дополнительной очистки. LCMS: 299,0 [M+H].
Промежуточное соединение B19
1-(4-амино-3-(4-амино-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 1-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (A13, 0,110 г, 0,330 ммоль) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,094 г, 0,396 ммоль), и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,077 г, 66% выход). LCMS: 317,1 [M+H].
Промежуточное соединение B20
3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(пиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 3-йод-1-(пиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A14, 0,250 г, 0,73 ммоль) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,193 г, 0,81 ммоль), и получали в виде желтого смолистого вещества (0,140 г, 59% выход). LCMS: 321,9 [M+H].
Промежуточное соединение B21
3-(4-амино-3-хлорфенил)-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Стадия 1: Синтез 3-(3-хлор-4-нитрофенил)-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 3-йод-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A2, 0,115 г, 0,379 ммоль) и 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,129 г, 0,455 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,083 г, 66% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=8,28 (с, 1H), 8,21-8,23 (м, 1H), 7,95-7,95 (м, 1H), 7,82-7,85 (м, 1H), 5,07-5,13 (м, 1H), 1,51 (д, J=6,4 Гц, 6H). LCMS: 332,9 [M+H].
Стадия 2: Синтез 3-(4-амино-3-хлорфенил)-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для стадии 2 промежуточного соединения B2, исходя из 3-(3-хлор-4-нитрофенил)-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (0,083 г, 0,25 ммоль) и Fe/NH4Cl, и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,900 г, количественный выход), которое использовали далее без дополнительной очистки. LCMS: 302,9 [M+H].
Промежуточное соединение B22
3-(4-амино-3-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 3-йод-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A15, 0,100 г, 0,364 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,092 г, 0,364 ммоль), и получали в виде желтого твердого вещества (0,094 г, 94% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ =8,23 (с, 1H), 7,45-7,46 (м, 1H), 7,31-7,33 (м, 1H), 6,91-6,93 (м, 1H), 5,68 (уш.с, 2H), 3,91 (с, 3H). LCMS: 275,0[M+H].
Промежуточное соединение B23
3-(4-амино-3-фторфенил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 3-йод-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B15, 0,110 г, 0,400 ммоль) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,104 г, 0,440 ммоль), и получали в виде коричневого смолистого вещества (0,130 г, 97% выход). LCMS: 259,1[M+H].
Промежуточное соединение B24
3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 1-циклопропил-3-йод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амина (A16, 0,190 г, 0,63 ммоль) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,180 г, 0,75 ммоль), и получали в виде желтого смолистого вещества (0,070 г, 39% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=7,75-7,76 (м, 1H), 7,21-7,24 (м, 1H), 7,14-7,16 (м, 2H), 6,85-6,87 (м, 1H), 5,78 (уш.с, 2H), 5,46 (уш.с, 2H), 3,67-3,69 (м, 1H), 1,09-1,10 (м, 4H). LCMS: 317,1 [M+H].
Промежуточное соединение B25
3-(4-аминофенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амин
Стадия 1: Синтез 1-циклопропил-3-(4-нитрофенил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амина
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B1, исходя из 1-циклопропил-3-йод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амина (A16, 0,190 г, 0,63 ммоль) и (4-нитрофенил)бороновой кислоты (0,126 г, 0,75 ммоль), и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,090 г, 50% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=8,36-8,39 (м, 2H), 7,93-7,96 (м, 2H), 7,84 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,95 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,98 (уш.с, 2H), 3,78-3,81 (м, 1H), 1,13-1,16 (м, 4H). LCMS: 296,1 [M+H].
Стадия 2: Синтез 3-(4-аминофенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амина
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для стадии 2 промежуточного соединения B2, исходя из 1-циклопропил-3-(4-нитрофенил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амина (0,093 г, 031 ммоль) и Fe/NH4Cl, и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,052 г, 63% выход), которое использовали далее без дополнительной очистки. LCMS: 266,0 [M+H].
Промежуточное соединение B26
3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(3-(бензилокси)циклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Смесь 1-(3-(бензилокси)циклобутил)-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A17, 0,400 г, 0,712 ммоль), 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,186 г, 0,783 ммоль) и K2CO3 (0,197 г, 1,424 ммоль) в диоксане (7 мл), этаноле (3 мл) и воде (3 мл) продували N2 в течение 10 минут. Затем добавляли PdCl2(dppf) (0,026 г, 0,036 ммоль) и полученную смесь снова продували N2 в течение 10 минут, затем перемешивали при 80°C в течение 16 ч в герметичной пробирке. После завершения реакции (по данным TLC и LCMS), реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли, который затем промывали EtOAc (3 х 10 мл х 3). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией (силикагель 230-400 меш, элюируя 4% MeOH в DCM), получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,179 г, 62% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=8,21 (с, 1H), 7,20-7,40 (м, 7H), 6,89-6,93 (м, 1H), 5,42-5,48 (м, 3H), 4,47-4,48 (м, 3H), 2,74-2,83 (м, 2H), 2,60 (с, 2H). LCMS: 405,1 [M+H].
Промежуточное соединение B27
3-(4-амино-3-метилфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали с помощью процедуры, аналогичной описанной для промежуточного соединения B26, исходя из 1-циклопропил-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A1, 0,250 г, 0,830 ммоль) и 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,213 г, 0,913 ммоль), и получали в виде коричневого смолистого вещества (0,22 г), которую использовали далее без дополнительной очистки. LCMS: 281,3 [M+H]
Промежуточное соединение B28
3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(1-метилазетидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения B26, исходя из 3-йод-1-(1-метилазетидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A18, 0,380 г, 1,151 ммоль) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,300 г, 1,266 ммоль), и получали в виде коричневого твердого вещества (0,26 г, 48% выход). LCMS: 314,4 [M+H].
Промежуточное соединение B29
3-(4-амино-2,5-дифторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения B26, исходя из 1-циклопропил-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A1, 0,165 г, 0,548 ммоль) и 2,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (полученный, как описано в публикации PCT No. WO 2020/172093, 0,300 г, 1,266 ммоль), и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,051 г, 27% выход). LCMS: 303,2 [M+H].
Промежуточное соединение B30
(2-амино-5-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения B26, исходя из 1-циклопропил-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A1, 0,250 г, 0,830 ммоль) и (2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-2-ил)фенил)метанола (полученный, как описано в публикации PCT No. WO 2011/8130628, 0,207 г, 0,830 ммоль), и получали в виде бледно-розового твердого вещества (0,122 г, 47% выход). LCMS: 297,1 [M+H].
Промежуточное соединение B31
3-(6-аминопиридин-3-ил)-1-циклопропил-N-(2,4-диметоксибензил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения B26, исходя из 1-циклопропил-N-(2,4-диметоксибензил)-3-йод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амина (A19, 0,300 г, 0,666 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (0,147 г, 0,666 ммоль), и получали в виде коричневого смолистого вещества (0,11 г, 30% выход). LCMS: 416,9 [M+H].
Промежуточное соединение B32
2-(4-амино-3-(4-амино-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этан-1-ол
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения B26, исходя из 2-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этан-1-ола (A20, 0,420 г, 1,377 ммоль) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,327 г, 1,379 ммоль), и получали в виде коричневого твердого вещества (0,390 г, 92% выход). LCMS: 289,1 [M+H].
Промежуточное соединение B33
3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения B26, исходя из 3-йод-1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A21, 0,620 г, 1,943 ммоль) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,461 г, 1,943 ммоль), и получали в виде коричневого твердого вещества (0,42 г), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS: 302,9 [M+H].
Промежуточное соединение B34
3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-N-(2,4-диметоксибензил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения B26, исходя из 1-циклопропил-N-(2,4-диметоксибензил)-3-йод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амина (A19, 0,600 г, 1,333 ммоль) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,316 г, 1,333 ммоль), и получали в виде коричневого твердого вещества (0,43 г, 72% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=7,82 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,07-7,19 (м, 3H), 6,83-6,89 (м, 2H), 6,51 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,40-6,43 (м, 1H), 5,62 (т, J=5,6 Гц, 1H), 5,49 (уш.с, 2H), 4,49 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,65-3,72 (м, 7H), 1,08-1,09 (м, 4H). LCMS: 434,2 [M+H].
Промежуточное соединение B35
3-(6-аминопиридин-3-ил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения B26, исходя из 1-циклопропил-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A1, 0,250 г, 0,830 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (0,183 г, 0,830 ммоль), и получали в виде коричневого твердого вещества (0,085 г, 38% выход). LCMS: 268,6 [M+H].
Промежуточное соединение B36
3-(4-амино-3-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения B26, исходя из 3-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A22, 0,500 г, 1,278 ммоль) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,454 г, 1,917 ммоль), и получали в виде коричневого твердого вещества (0,16 г, 30% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=8,26 (с, 1H), 7,20-7,27 (м, 2H), 6,88-6,93 (м, 1H), 5,62 (с, 2H), 5,52 (уш.с, 2H), 3,62 (т, J=8,0 Гц, 2H), 0,84 (т, J=8,0 Гц, 2H), -0,12 (с, 9H). LCMS: 375,4 [M+H].
Промежуточное соединение B37
3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения B26, исходя из 3-йод-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A23, 0,180 г, 0,503 ммоль) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,131 г, 0,553 ммоль), и получали в виде коричневого твердого вещества (0,22 г, 72% выход). LCMS: 342,2 [M+H].
Общий способ синтеза карбаматов Промежуточные соединения C
Пиридин (1,2 экв.) и фенил хлорформиат (1,5 экв.) добавляли к раствору амина (1,0 экв.) в THF (10 об) при 0°C. Реакционной смеси давали нагреться до 25°C и перемешивали в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным TLC), смесь разбавляли EtOAc (10 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией (силикагель 230-400 меш, элюируя 10-20% EtOAc в петролейном эфире), с получением желаемого карбамата.
Следующие карбаматы получали с использованием вышеуказанного общего способа.
Карбамат Структура Исходный материал 1H ЯМР/LCMS
C1 403,1 [M+H]
C2 389,1 [M+H]
C3 405,2 [M+H]
C4 261,0 [M+H]
C5 261,0 [M+H]
C6 312,9 [M+H]
C7 312,9 [M+H]
C8 315,1 [M+H]
C9 265,1 [M+H]
C10 259,1 [M+H]
C11 278,0 [M+H]
C12 277,1 [M+H]
C13 277,1 [M+H]
C14 270,9 [M-H]
C15 273,0 [M-H]
C16 247,1 [M+H]
C17 233,0 [M+H]
C18 261,0 [M+H]
C19 272,5 [M+H]
C20 272,5 [M+H]
C21 349,6 [M+H]
C22 274,9 [M+H]
Примечание: Амины, используемые для синтеза карбаматов, имеются в продаже или были синтезированы с использованием способов, описанных литературе, следующим образом:
3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-амин (предшественник C6) и 5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-амин (предшественник C7) синтезировали из 1-(трифторметил)циклопропан-1-карбоновой кислоты метилового эфира, как описано в Synthesis 2013, 45, 171-173.
3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-амин (предшественник C8) и 3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-амин (предшественник C9) синтезировали из метил 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропанота и метил 2-фтор-2-метилпропионата, соответственно, в соответствии со способом, описанным в Synthesis 2013, 45, 171-173.
2-(5-Аминоизоксазол-3-ил)-2-метилпропаннитрил (предшественник C20) синтезировали из 2,2-диметил-3-оксопентандинитрила, как описано в J. Med. Chem. 2012, 55, 1082-1105.
3-(((Трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)изоксазол-5-амин (предшественник C21) синтезировали из 4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-3-оксобутаннитрила, как описано в публикации PCT No. WO 2013/104561.
3-(Трет-бутил)-4-метилизоксазол-5-амин (предшественник C22) синтезировали из 2,4,4-триметил-3-оксопентаннитрила, как описано в публикации PCT No. WO 2012/019015.
Синтез 3-(1-метилциклобутил)изоксазол-5-амина (предшественник C19):
NH2OH·H2SO4 (0,699 г, 4,25 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-(1-метилциклобутил)-3-оксопропаннитрила (полученный, как описано в публикации PCT No. WO 2017/060874, 0,500 г, 3,86 ммоль) и гидроксида натрия (0,170 г, 4,25 ммоль) в EtOH (10 мл) и воде (10 мл). pH полученной смеси доводили до 7,5 с помощью водного раствора NaOH (1 M) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 15 ч. После завершения реакции (по данным TLC), реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который помещали в DCM (25 мл), промывали водой (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (силикагель 230-400 меш, элюируя 40% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке продукта в виде не совсем белого твердого вещества (0,110 г, 19% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=5,04 (с, 1H), 2,43-2,49 (м, 2H), 1,96-2,02 (м, 4H), 1,50 (с, 3H). LCMS: 153,2 [M+H].
ПОЛУЧЕНИЕ ПРИМЕРОВ
Общая процедура получения мочевины для синтеза примеров 1-72
Способ A - Триэтиламин (2,0 экв.) добавляли к смеси аминового промежуточного соединения D (1,0 экв.) и карбаматного промежуточного соединения E (1,0 экв.) в THF (10 об.) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 12 ч в герметичной пробирке. После завершения реакции (по данным LCMS), реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением желаемого продукта.
Способ B - DMAP (0,05 экв.) и DIPEA (1,5 экв.) добавляли к раствору аминового промежуточного соединения D (1,0 экв.) и карбаматного промежуточного соединения E (1,0 экв.) в THF (10 об.) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 12 ч в герметичной пробирке. После завершения реакции (по данным LCMS), реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением желаемого продукта.
Следующие соединения получали с использованием описанных выше общих процедур.
Пример 1
1-(4-(4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-аминофенил)-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B2, 0,250 г, 0,93 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,242 г, 0,93 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,150 г, 37% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,15 (уш.с, 1H), 9,09 (уш.с, 1H), 8,24 (уш.с, 1H), 7,55-7,66 (м, 4H), 6,10 (с, 1H), 5,03-5,10 (м, 1H), 1,49 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,27 (с, 9H). LCMS: 435,3 [M+H].
Пример 2
1-(4-(4-амино-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-аминофенил)-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B4, 0,210 г, 0,744 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,193 г, 0,744 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,053 г, 16% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,23 (уш.с, 1H), 9,15 (уш.с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,74 (с, 4H), 6,16 (с, 1H), 6,06-6,10 (м, 1H), 5,16 (т, J=6,4 Гц, 2H), 5,05 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,33 (с, 9H). LCMS: 449,2[M+H].
Пример 3
1-(4-(4-амино-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-3-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-аминофенил)-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B4, 0,070 г, 0,248 ммоль) и фенил (5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)карбамата (C5, 0,065 г, 0,248 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,035 г, 32% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=9,59 (уш.с, 1H), 9,07 (уш.с, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,66 (уш.с, 4H), 6,53 (с, 1H), 5,98-6,04 (м, 1H), 5,09 (т, J=6,4 Гц, 2H), 5,00 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,31 (с, 9H). LCMS: 449,2[M+H].
Пример 4
1-(4-(4-амино-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-аминофенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B12, 0,05 г, 0,16 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,042 г, 0,16 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,013 г, 20% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,13 (уш.с, 1H), 9,08 (уш.с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,61-7,67 (м, 4H), 6,10 (с, 1H), 4,90-4,98 (м, 1H), 4,00-4,03 (м, 2H), 3,53-3,58 (м, 2H), 2,19-2,26 (м, 2H), 1,87-1,91 (м, 2H), 1,27 (с, 9H). LCMS: 477,1[M+H].
Пример 5
1-(4-(4-амино-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-аминофенил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B10, 0,083 г, 0,28 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,072 г, 0,28 ммоль), и получали в виде белого твердого вещества (0,048 г, 36% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,17 (уш.с, 1H), 9,08 (уш.с, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,60-7,67 (м, 4H), 6,10 (с, 1H), 5,49-5,52 (м, 1H), 4,07-4,14 (м, 2H), 3,89-3,97 (м, 2H), 2,38-2,43 (м, 2H), 1,27 (с, 9H). LCMS: 463,0[M+H].
Пример 6
1-(4-(4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-хлорфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-хлорфенил)-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B21, 0,080 г, 0,264 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,067 г, 0,264 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,003 г, 3% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-6) δ=10,85 (уш.с, 1H), 8,66 (уш.с, 1H), 8,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,61-7,64 (м, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,04-5,10 (м, 1H), 1,50 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,28 (с, 9H). LCMS: 469,1[M+H].
Пример 7
1-(4-(4-амино-1-циклобутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-аминофенил)-1-циклобутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B8, 0,140 г, 0,49 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,130 г, 0,49 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,067 г, 29% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,15 (уш.с, 1H), 9,09 (уш.с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,62-7,68 (м, 4H), 6,10 (с, 1H), 5,32-5,36 (м, 1H), 2,69-2,74 (м, 2H), 2,39-2,42 (м, 2H), 1,87-1,89 (м, 2H), 1,27 (с, 9H). LCMS: 447,2[M+H].
Пример 8
1-(4-(4-амино-1-циклобутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-аминофенил)-1-циклобутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B9, 0,100 г, 0,33 ммоль] и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,087 г, 0,33 ммоль), и получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,005 г, 4% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=9,10 (уш.с, 1H), 8,23-8,28 (м, 2H), 7,47-7,53 (м, 2H), 6,90 (уш.с, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,29-5,37 (м, 1H), 2,67-2,73 (м, 2H), 2,38-2,41 (м, 2H), 1,85-1,89 (м, 2H), 1,26 (с, 9H). LCMS: 465,1[M+H].
Пример 9
1-(4-(4-амино-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 1-(4-амино-3-(4-аминофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (B18, 0,119 г, 0,4 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,103 г, 0,4 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,017 г, 9% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=9,44 (уш.с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,59-7,68 (м, 4H), 6,07 (с, 1H), 4,81 (уш.с, 1H), 4,27 (уш.с, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,15 (с, 6H). LCMS: 465,1[M+H].
Пример 10
1-(4-(4-амино-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 1-(4-амино-3-(4-амино-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (B19, 0,077 г, 0,243 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,063 г, 0,243 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,013 г, 11% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,33-8,37 (м, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,53-7,59 (м, 2H), 6,19 (с, 1H), 4,42 (с, 2H), 1,35 (с, 9H), 1,29 (с, 6H). LCMS: 483,3[M+H].
Пример 11
1-(4-(4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B3, 0,200 г, 0,69 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,182 г, 0,69 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,011 г, 3% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,40 (уш.с, 1H), 8,93 (уш.с, 1H), 8,24-8,30 (м, 2H), 7,47-7,52 (м, 2H), 6,95 (уш.с, 2H), 6,11 (с, 1H), 5,03-5,10 (м, 1H), 1,49 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,27 (с, 9H). LCMS: 453,2[M+H]
Пример 12
1-(4-(4-амино-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B5, 0,200 г, 0,66 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,173 г, 0,66 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,027 г, 10% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=8,97 (уш.с, 1H), 8,29-8,33 (м, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,52-7,59 (м, 2H), 6,11 (с, 1H), 5,98-6,05 (м, 1H), 5,01-5,11 (м, 2H), 4,98-4,99 (м, 2H), 1,27 (с, 9H). LCMS: 467,1[M+H].
Пример 13
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B1, 0,150 г, 0,52 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,137 г, 0,52 ммоль), и получали в виде белого твердого вещества (0,035 г, 15% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,42 (уш.с, 1H), 8,98 (уш.с, 1H), 8,25-8,29 (м, 2H), 7,44-7,50 (м, 2H), 6,95 (уш.с, 2H), 6,10 (с, 1H), 3,85-3,87 (м, 1H), 1,27 (с, 9H), 1,20-1,23 (м, 2H), 1,08-1,10 (м, 2H). LCMS: 451,2[M+H].
Пример 14
1-(4-(4-амино-1-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B16, 0,050 г, 0,13 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,034 г, 0,13 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,006 г, 8% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,32-8,36 (м, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,51-7,57 (м, 2H), 6,19 (с, 1H), 4,65-4,82 (м, 5H), 3,61-3,64 (м, 1H), 2,98-3,01 (м, 2H), 2,37-2,44 (м, 2H), 2,13-2,19 (м, 2H), 2,04-2,07 (м, 2H), 1,35 (с, 9H). LCMS: 550,0[M+H].
Пример 15
1-(4-(4-амино-1-(4-гидроксициклогексил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 4-(4-амино-3-(4-амино-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексан-1-ола (B15, 0,075 г, 0,22 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,057 г, 0,22 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,007 г, 6% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,32-8,36 (м, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,50-7,55 (м, 2H), 6,19 (с, 1H), 4,74-4,80 (м, 1H), 3,72-3,73 (м, 1H), 2,14-2,21 (м, 4H), 2,03-2,06 (м, 2H), 1,55-1,59 (м, 2H), 1,35 (с, 9H). LCMS: 509,2[M+H].
Пример 16
1-(4-(4-амино-1-(3,3-дифторциклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(3,3-дифторциклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B14, 0,110 г, 0,33 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,086 г, 0,33 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,020 г, 13% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=9,28 (уш.с, 1H), 8,26-8,30 (м, 2H), 7,48-7,55 (м, 2H), 7,08 (уш.с, 1H), 6,07 (с, 1H), 5,28-5,33 (м, 1H), 3,25-3,34 (м, 4H), 1,27 (с, 9H). LCMS: 501,1[M+H].
Пример 17
1-(4-(4-амино-1-(пиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(пиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B20, 0,140 г, 0,43 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,113 г, 0,43 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,006 г, 3% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,44 (уш.с, 1H), 9,00 (уш.с, 1H), 8,73-8,74 (м, 2H), 8,34-8,47 (м, 4H), 7,59-7,68 (м, 2H), 6,13 (с, 1H), 1,28 (с, 9H). LCMS: 488,2[M+H].
Пример 18
1-(4-(4-амино-1-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-(4-амино-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)тетрагидротиофен 1,1-диоксида (B17, 0,030 г, 0,082 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,021 г, 0,082 ммоль), и получали в виде белого твердого вещества (0,003 г, 7% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,31-8,36 (м, 2H), 7,54-7,60 (м, 2H), 6,19 (с, 1H), 5,78-5,80 (м, 1H), 3,58-3,63 (м, 3H), 2,78-2,89 (м, 2H), 1,32 (с, 9H). LCMS: 529,2[M+H].
Пример 19
1-(4-(4-амино-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B13, 0,015 г, 0,045 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,011 г, 0,045 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,002 г, 9% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,54 (с, 1H), 8,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,50-7,56 (м, 2H), 6,19 (с, 1H), 4,60 (с, 1H), 3,87-4,05 (м, 3H), 3,50-3,58 (м, 1H), 2,38-2,42 (м, 1H), 2,21-2,23 (м, 1H), 1,92-2,03 (м, 2H), 1,35 (с, 9H). LCMS: 495,1[M+H].
Пример 20
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-аминофенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B7, 0,100 г, 0,38 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,100 г, 0,38 ммоль), и получали в виде белого твердого вещества (0,045 г, 27% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,11 (уш.с, 1H), 9,10 (уш.с, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,58-7,65 (м, 4H), 6,09 (с, 1H), 3,83-3,89 (м, 1H), 1,24 (с, 9H), 1,19-1,23 (м, 2H), 1,06-1,11 (м, 2H). LCMS: 433,2[M+H].
Пример 21
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B1, 0,100 г, 0,31 ммоль) и фенил (3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (C6, 0,091 г, 0,31 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,020 г, 12% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,63 (уш.с, 1H), 8,92 (уш.с, 1H), 8,25-8,29 (м, 2H), 7,44-7,51 (м, 2H), 6,87 (уш.с, 2H), 6,20 (с, 1H), 3,84-3,89 (м, 1H), 1,45-1,76 (м, 2H), 1,36-1,41 (м, 2H), 1,19-1,23 (м, 2H), 1,06-1,11 (м, 2H). LCMS: 503,1[M+H].
Пример 22
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B1, 0,050 г, 0,17 ммоль) и фенил (3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)карбамата (C8, 0,045 г, 0,17 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,004 г, 4% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,62 (уш.с, 1H), 8,96 (уш.с, 1H), 8,25-8,28 (м, 2H), 7,45-7,52 (м, 2H), 6,99 (уш.с, 2H), 6,25 (с, 1H), 3,84-3,90 (м, 1H), 1,53 (с, 6H), 1,19-1,23 (м, 2H), 1,10-1,12 (м, 2H). LCMS: 505,1[M+H].
Пример 23
1-(4-(4-амино-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B5, 0,150 г, 0,5 ммоль) и фенил (5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)карбамата (C5, 0,130 г, 0,5 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,015 г, 6% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,00 (уш.с, 1H), 9,09 (уш.с, 1H), 8,32-8,37 (м, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,51-7,59 (м, 2H), 6,80 (уш.с, 2H), 6,53 (с, 1H), 5,99-6,04 (м, 1H), 5,10 (т, J=6,4 Гц, 2H), 5,00 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,31 (с, 9H). LCMS: 467,2[M+H].
Пример 24
1-(4-(4-амино-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B11, 0,200 г, 0,59 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,154 г, 0,59 ммоль), и получали в виде белого твердого вещества (0,030 г, 10% выход),1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,40 (уш.с, 1H), 8,92 (уш.с, 1H), 8,26-8,31 (м, 2H), 7,47-7,54 (м, 2H), 6,80 (уш.с, 2H), 6,11 (с, 1H), 5,47-5,53 (м, 1H), 4,05-4,13 (м, 2H), 3,87-3,96 (м, 2H), 2,40-2,41 (м, 2H), 1,27 (с, 9H). LCMS: 481,2[M+H].
Пример 25
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B1, 0,070 г, 0,24 ммоль) и фенил (5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)карбамата (C7, 0,077 г, 0,24 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества; (0,013 мг, 11% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=11,78 (уш.с, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,43-7,45 (м, 2H), 6,84-6,88 (м, 2H), 5,46 (с, 2H), 3,91-3,97 (м, 1H), 1,49-1,54 (м, 4H), 1,19-1,22 (м, 2H), 1,10-1,15 (м, 2H). LCMS: 503,1[M+H].
Пример 26
1-(4-(1-аллил-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 1-аллил-3-(4-амино-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B6, 0,130 г, 0,45 ммоль) и фенил (5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)карбамата (C5, 0,119 г, 0,45 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества; (0,012 г, 6% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,46 (уш.с, 1H), 9,52 (уш.с, 1H), 8,24-8,28 (м, 2H), 7,45-7,50 (м, 2H), 6,95 (уш.с, 2H), 6,52 (с, 1H), 6,00-6,10 (м, 1H), 5,18-5,21 (м, 2H), 5,13 (д, J=1,6 Гц, 2H), 1,31 (с, 9H). LCMS: 451,2[M+H].
Пример 27
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B1, 0,050 г, 0,176 ммоль) и фенил (3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)карбамата (C9, 0,047 г, 0,176 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,007 мг, 9% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=8,32-8,35 (м, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,32-7,37 (м, 2H), 5,92 (с, 1H), 3,83-3,89 (м, 1H), 1,66 (с, 3H), 1,61 (с, 3H), 1,20-1,24 (м, 2H), 1,07-1,09 (м, 2H). LCMS: 455,1[M+H].
Пример 28
1-(4-(4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-хлорфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B22, 0,068 г, 0,248 ммоль и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,064 г, 0,248 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества; (0,005 г, 4% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,70-8,68 (м, 1H), 7,47-7,67 (м, 2H), 7,00-7,02 (м, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,10 (с, 3H), 1,34 (с, 9H). LCMS: 441,1[M+H].
Пример 29
1-(4-(4-амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B23, 0,052 г, 0,201 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,052 г, 0,201 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества; (0,005 г, 6% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=10,60 (уш.с, 1H), 9,05 (уш.с, 1H), 8,25-8,30 (м, 2H), 7,45-7,51 (м, 2H), 6,90 (с, 2H), 6,09 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 1,27 (с, 9H). LCMS: 423,1[M-H].
Пример 30
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амина (B24, 0,070 г, 0,24 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,064 г, 0,24 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,004 г, 4% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,52 (уш.с, 1H), 9,09 (уш.с, 1H), 8,23-8,27 (м, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,44-7,53 (м, 2H), 6,90 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,86 (уш.с, 2H), 3,72-3,74 (м, 1H), 1,27 (с, 9H), 1,12-1,13 (м, 4H). LCMS: 450,2[M+H].
Пример 31
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)фенил)-3-(3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-аминофенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амина (B25, 0,052 г, 0,2 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C4, 0,05 г, 0,2 ммоль), и получали в виде белого твердого вещества (0,007 г, 8% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,85 (уш.с, 1H), 9,68 (уш.с, 1H), 7,78 (уш.с, 1H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,90 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,75 (уш.с, 2H), 3,68-3,73 (м, 1H), 1,26 (с, 9H), 1,11-1,12 (м, 4H). LCMS: 432,3[M+H].
Пример 32
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-метилциклопропил)изоксазол-5-ил)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B1, 0,050 г, 0,176 ммоль) и фенил (3-(1-метилциклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (C10, 0,045 г, 0,176 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,009 г, 11% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,29 (уш.с, 1H), 8,90 (уш.с, 1H), 8,24-8,28 (м, 2H), 7,44-7,51 (м, 2H), 6,94 (уш.с, 2H), 5,86 (с, 1H), 3,84-3,89 (м, 1H), 1,38 (с, 3H), 1,19-1,22 (м, 2H), 1,08-1,11 (м, 2H), 0,94-0,97 (м, 2H), 0,82-0,85 (м, 2H). LCMS: 449,1 [M+H].
Пример 33
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(трет-бутил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B1, 0,050 г, 0,176 ммоль) и фенил (5-(трет-бутил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)карбамата (C11, 0,049 г, 0,176 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,012 мг, 14% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=8,67 (уш.с, 1H), 8,33-8,41 (м, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,34-7,39 (м, 2H), 6,87 (уш.с, 2H), 3,83-3,87 (м, 1H), 1,34 (с, 9H), 1,20-1,23 (м, 2H), 1,06-1,11 (м, 2H). LCMS: 468,2 [M+H].
Пример 34
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-(трет-бутил)тиазол-2-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B1, 0,050 г, 0,176 ммоль) и фенил (4-(трет-бутил)тиазол-2-ил)карбамата (C12, 0,049 г, 0,176 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,004 г, 5% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,45-8,49 (м, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,50-7,58 (м, 2H), 6,65 (с, 1H), 3,96-4,02 (м, 1H), 1,31-1,40 (м, 11H), 1,21-1,25 (м, 2H). LCMS: 467,2 [M+H].
Пример 35
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)изотиазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B1, 0,050 г, 0,176 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)изотиазол-5-ил)карбамата (C13, 0,049 г, 0,176 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,016 г, 19% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=11,42 (уш.с, 1H), 8,51 (уш.с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,07-8,11 (м, 1H), 7,39-7,43 (м, 2H), 6,70 (с, 1H), 3,84-3,87 (м, 1H), 1,21-1,26 (м, 11H), 1,08-1,10 (м, 2H). LCMS: 465,1 [M-H].
Пример 36
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из фенил (4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)карбамата (C3, 0,050 г, 0,124 ммоль) и 5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина (0,017 г, 0,124 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,002 г, 4% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,37-8,43 (м, 2H), 7,46-7,62 (м, 2H), 3,93-3,95 (м, 1H), 1,45 (с, 9H), 1,31-1,38 (м, 2H), 1,20-1,23 (м, 2H). LCMS: 451,9 [M+H].
Пример 37
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из фенил (4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)карбамата (C3, 0,050 г, 0,124 ммоль) и 3-(трет-бутил)-1,2,4-тиадиазол-5-амина (0,019 г, 0,124 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,001 г, 1% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,27-8,39 (м, 2H), 7,51-7,56 (м, 2H), 3,80-3,86 (м, 1H), 1,40 (с, 9H), 1,31-1,33 (м, 2H), 1,17-1,21 (м, 2H). LCMS: 468,0 [M+H].
Пример 38
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(1-(трет-бутил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из фенил (4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)карбамата (C3, 0,050 г, 0,124 ммоль) и 1-(трет-бутил)-1H-1,2,4-триазол-3-амина (0,017 г, 0,124 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,009 г, 15% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,80 (уш.с, 1H), 10,21 (уш.с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,42-8,46 (м, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,44-7,52 (м, 2H), 6,94 (уш.с, 2H), 3,83-3,88 (м, 1H), 1,57 (с, 9H), 1,19-1,23 (м, 2H), 1,06-1,11 (м, 2H). LCMS: 451,0 [M+H].
Пример 39
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B1, 0,050 г, 0,176 ммоль) и фенил (3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)карбамата (C14, 0,048 г, 0,176 ммоль), и получали в виде белого твердого вещества (0,004 г, 5% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=11,11 (уш.с, 1H), 8,97 (уш.с, 1H), 8,23-8,27 (м, 2H), 7,46-7,52 (м, 2H), 6,95 (уш.с, 2H), 6,53 (с, 1H), 3,84-3,88 (м, 1H), 1,19-1,24 (м, 2H), 1,07-1,12 (м, 2H). LCMS: 462,9 [M+H].
Пример 40
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(пентан-3-ил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B1, 0,05 г, 0,176 ммоль) и фенил (3-(пентан-3-ил)изоксазол-5-ил)карбамата (C15, 0,048 г, 0,176 ммоль), и получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,006 г, 7% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,44 (уш.с, 1H), 8,97 (уш.с, 1H), 8,26-8,29 (м, 2H), 7,44-7,50 (м, 2H), 6,81 (уш.с, 2H), 6,00 (с, 1H), 3,84-3,86 (м, 1H), 1,51-1,66 (м, 4H), 1,08-1,21 (м, 4H), 0,79-0,82 (м, 6H). LCMS: 465,0 [M+H].
Пример 41
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-изопропилизоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B1, 0,050 г, 0,176 ммоль) и фенил (3-изопропилизоксазол-5-ил)карбамата (C16, 0,043 г, 0,176 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,007 г, 9% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,49 (уш.с, 1H), 9,01 (уш.с, 1H), 8,27-8,32 (м, 2H), 7,44-7,52 (м, 2H), 6,07 (с, 1H), 3,87-3,92 (м, 1H), 2,90-2,97 (м, 1H), 1,18-1,24 (м, 8H), 1,10-1,12 (м, 2H). LCMS: 437,0 [M+H].
Пример 42
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-этилизоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B1, 0,050 г, 0,176 ммоль) и фенил (3-этилизоксазол-5-ил)карбамата (C17, 0,041 г, 0,176 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,006 г, 8% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,44 (уш.с, 1H), 8,94 (уш.с, 1H), 8,26-8,30 (м, 2H), 7,44-7,51 (м, 2H), 6,99 (уш.с, 2H), 6,05 (с, 1H), 3,84-3,89 (м, 1H), 2,53-2,59 (м, 2H), 1,18-1,21 (м, 5H), 1,08-1,10 (м, 2H). LCMS: 423,0 [M+H].
Пример 43
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(втор-бутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B1, 0,080 г, 0,281 ммоль) и фенил (3-(втор-бутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C18, 0,073 г, 0,281 ммоль), и получали в виде белого твердого вещества (0,004 г, 4% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,42 (уш.с, 1H), 8,96 (уш.с, 1H), 8,26-8,33 (м, 2H), 7,44-7,52 (м, 2H), 6,04 (с, 1H), 3,87-3,92 (м, 1H), 2,68-2,73 (м, 1H), 1,54-1,60 (м, 2H), 1,08-1,24 (м, 7H), 0,82-0,84 (м, 3H). LCMS: 451,1 [M+H].
Пример 44
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-метилциклобутил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B1, 0,100 г, 0,352 ммоль и фенил (3-(1-метилциклобутил)изоксазол-5-ил)карбамата (C19, 0,096 г, 0,352 ммоль), и получали в виде белого твердого вещества (0,002 г, 1% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,35-8,41 (м, 2H), 7,49-7,56 (м, 2H), 6,16 (с, 1H), 3,98-4,02 (м, 1H), 2,46-2,51 (м, 2H), 1,96-2,13 (м, 4H), 1,54 (с, 3H), 1,23-1,38 (м, 4H). LCMS: 463,1 [M+H].
Пример 45
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амина (B24, 0,160 г, 0,565 ммоль) и фенил (3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (C6, 0,176 г, 0,565 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,012 г, 4% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,69 (уш.с, 1H), 8,97 (уш.с, 1H), 8,23-8,27 (м, 1H), 7,80 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,46-7,54 (м, 2H), 6,91 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,22 (с, 1H), 5,85 (уш.с, 2H), 3,72-3,74 (м, 1H), 1,39-1,49 (м, 4H), 1,12-1,13 (м, 4H). LCMS: 502,2 [M+H].
Пример 46
1-(4-(4-амино-1-(3-гидроксициклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
Стадия 1: Синтез 1-(4-(4-амино-1-(3-(бензилокси)циклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевины
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(3-(бензилокси)циклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B26, 0,090 г, 0,223 ммоль) и фенил (3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (C6, 0,076 г, 0,245 ммоль), и получали в виде коричневого смолистого вещества (70 мг), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS: 623,4 [M+H].
Стадия 2: Синтез 1-(4-(4-амино-1-(3-гидроксициклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевины
Трихлорид бора (1 M в DCM, 0,899 мл, 0,899 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1-(4-(4-амино-1-(3-(бензилокси)циклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевины (0,070 г, 0,112 ммоль) в сухом DCM (5 мл) при -60°C и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. После завершения реакции (по данным TLC и LCMS), реакционную смесь охлаждали до -70°C, нейтрализовали водным раствором аммиака (25% в воде), и экстрагировали DCM (10 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали препаративной ВЭЖХ (элюируя 1% TFA в смеси воды и ACN) с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (0,009 г, 15% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,34-8,38 (м, 2H), 7,53-7,61 (м, 2H), 6,34 (с, 1H), 5,61-5,64 (м, 1H), 4,73-4,79 (м, 1H), 2,94-3,01 (м, 2H), 2,57-2,63 (м, 2H), 1,39-1,48 (м, 4H). LCMS: 533,7 [M+H].
Пример 47
1-(5-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиридин-2-ил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)
Стадия 1: Синтез 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевины
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (0,100 г, 0,454 ммоль) и фенил (3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (C6, 0,142 г, 0,454 ммоль), и получали в виде коричневого смолистого вещества (150 мг), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS: 439,5 [M+H].
Стадия 2: Синтез 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевины
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения B26, исходя из 1-циклопропил-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (A1, 0,100 г, 0,332 ммоль) и 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевины (0,146 г, 0,332 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,013 г, 8% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=11,68 (уш.с, 1H), 9,93 (уш.с, 1H), 8,53 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,02-8,05 (м, 1H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 3,86-3,90 (м, 1H), 1,10-1,49 (м, 8H). LCMS: 486,2 [M+H].
Пример 48
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-метилфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 3-(4-амино-3-метилфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B27, 0,110 г, 0,392 ммоль) и фенил (3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (C6, 0,135 г, 0,432 ммоль), и получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,051 г, 26% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,41 (с, 1H), 7,95-7,97 (м, 1H), 7,52-7,57 (м, 2H), 6,31 (с, 1H), 3,98-4,01 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 1,21-1,48 (м, 8H). LCMS: 499,1 [M+H].
Пример 49
1-(4-(4-амино-1-(1-метилазетидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(1-метилазетидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B28, 0,130 г, 0,278 ммоль) и фенил (3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (C6, 0,095 г, 0,306 ммоль), и получали в виде белого твердого вещества (0,010 г, 7% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,35-8,39 (м, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,58-7,65 (м, 2H), 6,35 (с, 1H), 5,74-5,78 (м, 1H), 4,38-4,48 (м, 4H), 2,92 (с, 3H), 1,40-1,49 (м, 4H). LCMS: 532,2 [M+H].
Пример 50
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2,5-дифторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 3-(4-амино-2,5-дифторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B29, 0,050 г, 0,165 ммоль) и фенил (3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (C6, 0,0516 г, 0,165 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,002 г, 3% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,60 (уш.с, 1H), 9,08 (уш.с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03-8,08 (м, 1H), 7,37-7,42 (м, 1H), 6,16 (с, 1H), 3,78-3,82 (м, 1H), 1,32-1,42 (м, 4H), 1,02-1,20 (м, 4H). LCMS: 521,3 [M+H].
Пример 51
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-(гидроксиметил)фенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из (2-амино-5-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)метанола (B30, 0,120 г, 0,405 ммоль)) и фенил (3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (C6, 0,126 г, 0,405 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,025 г, 12% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=11,14 (уш.с, 1H), 8,65 (уш.с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,06-8,08 (м, 1H), 7,54-7,62 (м, 2H), 6,19 (с, 1H), 4,60 (с, 2H), 3,90-3,94 (м, 1H), 1,24-1,48 (м, 8H). LCMS: 515,2 [M+H].
Пример 52
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B1, 0,120 г, 0,422 ммоль) и фенил (3-(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5-ил)карбамата (C20, 0,126 г, 0,464 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,029 мг, 14% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,30-8,37 (м, 2H), 7,50-7,55 (м, 2H), 6,35 (с, 1H), 3,80-3,86 (м, 1H), 1,78 (с, 6H), 1,17-1,37 (м, 4H). LCMS: 462,2 [M+H].
Пример 53
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил)мочевина
Стадия 1: Синтез 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)изоксазол-5-ил)мочевины
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B1, 0,100 г, 0,352 ммоль) и фенил (3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)изоксазол-5-ил)карбамата (C21, 0,135 г, 0,387 ммоль), и получали в виде белого твердого вещества (0,020 г, 8% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,30-8,36 (м, 2H), 7,49-7,54 (м, 2H), 6,24 (с, 1H), 4,73 (с, 2H), 3,80-3,85 (м, 1H), 1,29-1,33 (м, 2H), 1,16-1,21 (м, 2H), 0,99 (с, 9H), 0,12 (с, 6H). LCMS: 539,3 [M+H].
Стадия 2: Синтез 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил)мочевины
TBAF (1 M в THF, 0,037 мл, 0,037 ммоль) добавляли к раствору 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)изоксазол-5-ил)мочевины (0,020 г, 0,037 ммоль) в THF (3 мл) при 0°C и полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. После завершения реакции (по данным TLC), реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали препаративной ВЭЖХ (способ ELSD, элюируя 1% TFA в смеси воды и CAN), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,005 г, 31% выход, TFA соль). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=δ 10,46 (уш.с, 1H), 8,98 (уш.с, 1H), 8,27-8,35 (м, 2H), 7,45-7,53 (м, 2H), 6,14 (с, 1H), 4,44 (с, 2H), 3,87-3,92 (м, 1H), 1,10-1,23 (м, 4H). LCMS: 425,2 [M+H].
Пример 54
1-(5-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
Стадия 1: Синтез 1-(5-(1-циклопропил-4-((2,4-диметоксибензил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевины
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 3-(6-аминопиридин-3-ил)-1-циклопропил-N-(2,4-диметоксибензил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амина (B31, 0,050 г, 0,120 ммоль) и фенил (3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (C6, 0,037 г, 0,120 ммоль), и получали в виде не совсем белого смолистого вещества (0,012 г, 15% выход). LCMS: 635,2 [M+H].
Стадия 2: Синтез 1-(5-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевины
Триэтилсилан (0,1 мл, 0,626 ммоль) и TFA (0,1 мл, 1,298 ммоль) добавляли к раствору 1-(5-(1-циклопропил-4-((2,4-диметоксибензил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевины (0,012 г, 0,019 ммоль) в DCM (2 мл) при 0°C и полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным LCMS), реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали препаративной ВЭЖХ (элюируя 10 мМ NH4OAc в ACN), с получением указанного в заголовке продукта в виде не совсем белого твердого вещества (0,001 г, 10% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,64 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,09-8,11 (м, 1H), 7,80 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,47-7,49 (м, 1H), 7,04 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,39 (с, 1H), 3,80-3,86 (м, 1H), 0,90-1,50 (м, 8H). LCMS: 485,4 [M+H].
Пример 55
1-(4-(4-амино-1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 2-(4-амино-3-(4-амино-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этан-1-ола (B32, 0,11 г, 0,382 ммоль) и фенил (3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (C6, 0,10 г, 0,320 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,002 г, 1% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,66 (уш.с, 1H), 8,99 (уш.с, 1H), 8,26-8,30 (м, 2H), 7,48-7,54 (м, 2H), 6,94 (уш.с, 2H), 6,22 (с, 1H), 4,90 (уш.с, 1H), 4,39 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,85 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,39-1,49 (м, 4H). LCMS: 507,2 [M+H].
Пример 56
1-(4-(4-амино-1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 2-(4-амино-3-(4-амино-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этан-1-ола (B32, 0,100 г, 0,347 ммоль) и фенил (5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)карбамата (C7, 0,108 г, 0,347 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,004 г, 3% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,36-8,41 (м, 2H), 7,52-7,59 (м, 2H), 6,83 (с, 1H), 4,58 (т, J=5,6 Гц, 2H), 4,07 (т, J=5,2 Гц, 2H), 1,49-1,59 (м, 4H). LCMS: 507,2 [M+H].
Пример 57
1-(4-(4-амино-1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B33, 0,125 г, 0,413 ммоль) и фенил (3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (C6, 0,129 г, 0,413 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,020 г, 9% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,61 (уш.с, 1H), 8,98 (уш.с, 1H), 8,25-8,29 (м, 2H), 7,48-7,54 (м, 2H), 6,96 (уш.с, 2H), 6,22 (с, 1H), 4,50 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,82 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,23 (с, 3H), 1,38-1,47 (м, 4H). LCMS: 521,2 [M+H].
Пример 58
1-(4-(4-амино-1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B33, 0,125 г, 0,413 ммоль) и фенил (5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)карбамата (C7, 0,129 г, 0,413 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,015 г, 7% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,07 (уш.с, 1H), 9,00 (уш.с, 1H), 8,31-8,35 (м, 2H), 7,47-7,55 (м, 2H), 6,92 (с, 1H), 4,53 (уш.с, 2H), 3,83 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,23 (с, 3H), 1,51-1,52 (м, 4H). LCMS: 521,2 [M+H].
Пример 59
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-метилфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 3-(4-амино-3-метилфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B27, 0,100 г, 0,357 ммоль) и фенил (5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)карбамата (C7, 0,123 г, 0,392 ммоль), и получали в виде белого твердого вещества (0,026 г, 15% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,40 (с, 1H), 8,01-8,03 (м, 1H), 7,51-7,57 (м, 2H), 6,74 (с, 1H), 3,97-4,01 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 1,49-1,59 (м, 4H), 1,21-1,38 (м, 4H). LCMS: 499,5 [M+H].
Пример 60
1-(4-(4-амино-1-(3-гидроксициклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
Стадия 1: Синтез 1-(4-(4-амино-1-(3-(бензилокси)циклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевины
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(3-(бензилокси)циклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B26, 0,090 г, 0,223 ммоль) и фенил (5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)карбамата (C7, 0,076 г, 0,245 ммоль), и получали в виде коричневого смолистого вещества (70 мг), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS: 623,4 [M+H].
Стадия 2: Синтез 1-(4-(4-амино-1-(3-гидроксициклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевины
Трихлорид бора (1 M в DCM, 0,899 мл, 0,899 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1-(4-(4-амино-1-(3-(бензилокси)циклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевины (0,070 г, 0,112 ммоль) в сухом DCM (5 мл) при -60°C и полученную смесь оставляли 0°C в течение 3 ч. После завершения реакции (по данным TLC и LCMS), реакционную смесь охлаждали до -70°C, нейтрализовали водным раствором аммиака (25% в воде), и экстрагировали DCM (2 х 10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали препаративной ВЭЖХ (элюируя 1% TFA в смеси воды и ACN), с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (0,009 г, 15% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,36-8,40 (м, 2H), 7,53-7,61 (м, 2H), 6,82 (с, 1H), 5,62-5,69 (м, 1H), 4,74-4,80 (м, 1H), 2,94-2,99 (м, 2H), 2,58-2,63 (м, 2H), 1,49-1,58 (м, 4H). LCMS: 533,7 [M+H].
Пример 61
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
Стадия 1: Синтез 1-(4-(1-циклопропил-4-((2,4-диметоксибензил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевины
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-N-(2,4-диметоксибензил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-амина (B34, 0,220 г, 0,508 ммоль) и фенил (5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)карбамата (C7, 0,158 г, 0,508 ммоль), и получали в виде коричневого смолистого вещества (0,093 г, 28% выход), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS: 652,3 [M+H].
Стадия 2: Синтез 1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевины
Триэтилсилан (0,1 мл) и TFA (0,1 мл) добавляли к раствору 1-(4-(1-циклопропил-4-((2,4-диметоксибензил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевины (0,093 г, 0,143 ммоль) в DCM (2 мл) при 0°C и полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным LCMS), реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали препаративной ВЭЖХ (элюируя 0,1% TFA в смеси воды и ACN), с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (0,050 г, 68% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,10 (уш.с, 1H), 9,06 (уш.с, 1H), 8,33-8,37 (м, 1H), 7,89 (уш.с, 2H), 7,83 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,54-7,57 (м, 1H), 7,44-7,47 (м, 1H), 7,32 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 3,94-3,96 (м, 1H), 1,51-1,56 (м, 4H), 1,19-1,20 (м, 4H). LCMS: 502,5 [M+H].
Пример 62
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2,5-дифторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 3-(4-амино-2,5-дифторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B29, 0,100 г, 0,331 ммоль) и фенил (5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)карбамата (C7, 0,103 г, 0,331 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,002 г, 1% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,24-8,29 (м, 2H), 7,38-7,43 (м, 1H), 6,85 (с, 1H), 3,80-3,85 (м, 1H), 1,47-1,59 (м, 4H), 1,20-1,33 (м, 4H). LCMS: 521,2 [M+H].
Пример 63
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-(гидроксиметил)фенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из (2-амино-5-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил)метанола (B30, 0,086 г, 0,290 ммоль) и фенил (5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)карбамата (C7, 0,091 г, 0,290 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,004 г, 3% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,39 (уш.с, 1H), 8,58 (уш.с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,06-8,08 (м, 1H), 7,52-7,62 (м, 2H), 6,89 (с, 1H), 5,45 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,59 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,84-3,89 (м, 1H), 1,50-1,57 (м, 4H), 1,20-1,23 (м, 4H). LCMS: 515,2 [M+H].
Пример 64
1-(5-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиридин-2-ил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 3-(6-аминопиридин-3-ил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B35, 0,085 г, 0,318 ммоль) и 1 фенил (5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)карбамата (C7, 0,099 г, 0,318 ммоль), и получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,003 г, 2% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=11,03 (уш.с, 1H), 9,83 (уш.с, 1H), 8,51 (уш.с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,01-8,04 (м, 1H), 7,72-7,74 (м, 1H), 6,97 (с, 1H), 3,86-3,88 (м, 1H), 1,49-1,58 (м, 4H), 1,12-1,24 (м, 4H). LCMS: 486,1 [M+H].
Пример 65
1-(4-(4-амино-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(трет-бутил)-4-метилизоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B1, 0,100 г, 0,352 ммоль) и фенил (3-(трет-бутил)-4-метилизоксазол-5-ил)карбамата (C22, 0,096 г, 0,350 ммоль), и получали в виде белого твердого вещества (0,013 г, 8% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,39 (с, 1H), 8,22-8,26 (м, 1H), 7,46-7,55 (м, 2H), 3,94-3,97 (м, 1H), 2,09 (с, 3H), 1,35-1,39 (м, 11H), 1,21-1,23 (м, 2H). LCMS: 465,2 [M+H].
Пример 66
1-(4-(4-амино-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 1-(4-амино-3-(4-амино-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (B19, 0,100 г, 0,316 ммоль) и фенил (3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (C6, 0,099 г, 0,316 ммоль), и получали в виде белого твердого вещества (0,033 г, 19% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,63 (уш.с, 1H), 8,97 (уш.с, 1H), 8,26-8,30 (м, 2H), 7,48-7,54 (м, 2H), 6,96 (уш.с, 2H), 6,22 (с, 1H), 4,77 (уш.с, 1H), 4,28 (с, 2H), 1,39-1,49 (м, 4H), 1,15 (с, 6H). LCMS: 535,3 [M+H].
Пример 67
1-(4-(4-амино-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 1-(4-амино-3-(4-амино-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (B19, 0,100 г, 0,316 ммоль) и фенил (5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)карбамата (C7, 0,099 г, 0,316 ммоль), и получали в виде белого твердого вещества (0,022 г, 13% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=10,08 (уш.с, 1H), 9,04 (уш.с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,31-8,35 (м, 1H), 7,47-7,55 (м, 2H), 6,91 (с, 1H), 4,31 (с, 2H), 1,48-1,58 (м, 4H), 1,17 (с, 6H). LCMS: 535,3 [M+H].
Пример 68
1-(4-(4-амино-1-(1-метилазетидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(1-метилазетидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B28, 0,130 г, 0,278 ммоль) и фенил (5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)карбамата (C7, 0,095 г, 0,306 ммоль), и получали в виде белого твердого вещества (0,006 мг, 4% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD δ=8,26-8,41 (м, 2H), 7,56-7,64 (м, 2H), 6,84 (с, 1H), 5,71-5,74 (м, 1H), 4,29-4,90 (м, 4H), 2,85 (с, 3H), 1,52-1,59 (м, 4H). LCMS: 532,3 [M+H].
Пример 69
1-(4-(4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
Стадия 1: Синтез 1-(4-(4-амино-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевины
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B36, 0,06 г, 0,160 ммоль) и фенил (3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (C6, 0,05 г, 0,160 ммоль), и получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (80 мг), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS: 593,3 [M+H].
Стадия 2: Синтез 1-(4-(4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевины
HCl (g) в диоксане (4 M, 1 мл, 0,135 ммоль) добавляли к раствору 1-(4-(4-амино-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевины (0,08 г, 0,135 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C и полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным UPLC), реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали препаративной ВЭЖХ (элюируя 10 мМ NH4OAc в ACN), с получением указанного в заголовке продукта в виде не совсем белого твердого вещества (0,003 г, 5% выход),1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,30-8,34 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,49-7,54 (м, 2H), 6,31 (с, 1H), 1,37-1,46 (м, 4H). LCMS: 463,3 [M+H].
Пример 70
1-(4-(4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
Стадия 1: Синтез 1-(4-(4-амино-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевины
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ A), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B36, 0,06 г, 0,160 ммоль) и фенил (5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)карбамата (C7, 0,05 г, 0,160 ммоль), и получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (80 мг), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS: 593,3 [M+H].
Стадия 2: Синтез 1-(4-(4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевины
HCl (g) в диоксане (4 M, 1 мл, 0,135 ммоль) добавляли к раствору 1-(4-(4-амино-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевины (0,08 г, 0,135 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C и полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным UPLC), реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали препаративной ВЭЖХ (элюируя 10 мМ NH4OAc в CAN), с получением указанного в заголовке продукта в виде не совсем белого твердого вещества (0,007 г, 11% выход),1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ=13,61 (уш.с, 1H), 10,04 (уш.с, 1H), 8,96 (уш.с, 1H), 8,27-8,30 (м, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,46-7,53 (м, 2H), 6,92 (с, 1H), 1,51-1,58 (м, 4H). LCMS: 463,3 [M+H].
Пример 71
1-(4-(4-амино-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B37, 0,100 г, 0,179 ммоль) и фенил (3-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-5-ил)карбамата (C6, 0,061 г, 0,197 ммоль), и получали в виде белого твердого вещества (0,008 г, 8% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,34-8,38 (м, 2H), 7,52-7,57 (м, 2H), 6,35 (с, 1H), 5,12-5,17 (м, 1H), 3,73-3,76 (м, 2H), 3,33-3,39 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,59-2,62 (м, 2H), 2,35-2,39 (м, 2H), 1,45-1,49 (м, 4H). LCMS: 560,2 [M+H].
Пример 72
1-(4-(4-амино-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой получения мочевины (способ B), исходя из 3-(4-амино-3-фторфенил)-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (B37, 0,100 г, 0,179 ммоль) и фенил (5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)карбамата (C7, 0,061 г, 0,197 ммоль), и получали в виде коричневого твердого вещества (0,004 г, 4% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,36-8,40 (м, 2H), 7,51-7,56 (м, 2H), 6,82 (с, 1H), 5,10-5,18 (м, 1H), 3,73-3,76 (м, 2H), 3,37-3,39 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,59-2,62 (м, 2H), 2,35-2,38 (м, 2H), 1,39-1,59 (м, 4H). LCMS: 560,3 [M+H].
Биологический пример 1
Биохимический анализ соединений
Репрезентативные соединения исследовали на ингибирующую активность в отношении NEK7 и высвобождения IL-1β в соответствии с процедурами, описанными выше. Результаты приведены в нижеследующей таблице.
Таблица 2. Активность репрезентативных соединений
No. NEK7 IC50 (нМ) высвобождение Il-1β IC50 (нМ)
1 ** -
2 *** -
3 *** -
4 ** -
5 *** -
6 * -
7 *** -
8 **** -
9 ** -
10 **** -
11 **** -
12 **** +++
13 **** ++++
14 **** ++++
15 **** -
16 * -
17 ** -
18 *** -
19 ** -
20 **** -
21 **** ++++
22 *** -
23 **** -
24 **** -
25 **** +++
26 *** -
27 * -
28 * -
29 **** -
30 **** ++++
31 * -
32 **** +++
33 * ++
34 * -
35 * -
36 * -
37 * -
38 * -
39 *** -
40 ** -
41 **** -
42 *** -
43 *** -
44 *** -
45 *** +++
46 **** -
48 ** -
49 * -
50 ** -
52 **** -
53 * -
54 *** -
55 **** -
57 *** -
58 *** -
59 * -
60 **** -
61 * -
62 ** -
63 * -
64 *** -
66 *** -
67 ** -
68 * -
Для IC50 активности NEK7 в таблице 2:
* IC50 более 501 нМ
** IC50 диапазон из 301-500 нМ
*** IC50 диапазон из 151-300 нМ
**** IC50 менее 150 nM
Для IC50 активности IL-1β в таблице 2:
+ IC50 более 501 нМ
++ IC50 диапазон из 201-500 нМ
+++ IC50 из 51-200 нМ
++++ IC50 менее 50 нМ
- означает, что значение не было определено
Различные варианты осуществления, описанные выше, могут быть объединены для получения дополнительных вариантов осуществления. Все патенты США, публикации заявок на патенты США, заявки на патенты США, иностранные патенты, иностранные заявки на патенты и непатентные публикации, упомянутые в настоящем описании и/или перечисленные в информационном листке заявки, включая, но не ограничиваясь ими, предварительную заявку на патент США No. 63/036244, поданную 8 июня 2020 г., предварительную заявку на патент США No. 63/170776, поданную 5 апреля 2021 г., и предварительную заявку на патент США No. 63/185257, поданную 6 мая 2021 г., включены в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте. Аспекты вариантов осуществления можно модифицировать, если необходимо, для использования концепций различных патентов, заявок и публикаций для предоставления дополнительных вариантов осуществления.
Эти и другие изменения можно вносить в варианты осуществления ввиду приведенного выше подробного описания. В целом, используемые в нижеследующей формуле изобретения термины не следует толковать как ограничивающие формулу изобретения конкретными вариантами осуществления, раскрытыми в описании и формуле изобретения, но их следует толковать как включающие все возможные варианты осуществления, а также полный объем эквивалентов, на которые формула изобретения дает право. Таким образом, формула изобретения не ограничивается описанием.

Claims (61)

1. Соединение, имеющее следующую структуру (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
А представляет собой С6 арил, С6 циклоалкил или 6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один гетероатом азот, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя R5;
X представляет собой N или СН;
Y представляет собой NH;
R1 представляет собой Н;
R2 представляет собой Н, С3-С8 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил, имеющий один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, или 6-членный гетероарил, имеющий один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила и C1-C6 алкила; или
R2 представляет собой метил, этил или 2-метилпропил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из гидроксила, С2-С6 алкенила или C1-C6 алкокси;
R3 представляет собой гетероарил, выбранный из изоксазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,4-триазолила, тиазолила, изотиазолила и 1,2,4-тиадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C6 алкила, С1-С6 галогеналкила, С1-2 галогеналкилС3циклоалкила и C1-2алкилС3-4циклоалкила;
R4 представляет собой Н; и
R5 в каждом случае независимо представляет собой галоген, C1-С6 алкил, C1-C6 гидроксилалкил.
2. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой С3-С6 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил, имеющий один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, или 6-членный гетероарил, имеющий один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила и С1-С6 алкила.
3. Соединение по п. 1 или 2, где R2 представляет собой С3-С4 циклоалкил или 4-6-членный гетероциклил, имеющий один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила и С1-С6 алкила.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R2 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила и С1-С6 алкила.
5. Соединение по любому из пп. 1-3, где R2 представляет собой оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, азетидинил, пирролидинил или диоксидотетрагидротиофенил, каждый из которых необязательно замещен еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила и C1-C6 алкила.
6. Соединение по любому из пп. 1-3, где R2 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный еще одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила и C1-C6 алкила.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где R2 является незамещенным.
8. Соединение по любому из пп. 1-6, где R2 замещен одним или несколькими из гидроксила, метила, метокси и фтора.
9. Соединение по п. 1, где R2 имеет одну из следующих структур:
10. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой изоксазолил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, С1-2 галогеналкилС3циклоалкила и C1-2алкилС3-4циклоалкила.
11. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой тиазолил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, С1-С6 галогеналкила, С1-2галогеналкилС3циклоалкила и C1-2алкилС3-4циклоалкила.
12. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой изотиазолил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из С1-С6 алкила, С1-С6 галогеналкила, С1-2галогеналкилС3циклоалкила и C1-2алкилС3-4циклоалкила.
13. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой 1,2,4-тиадиазолил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из С1-С6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-2галогеналкилС3циклоалкила и С1-2алкилС3-4циклоалкила.
14. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой 1,3,4-оксадиазолил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-2галогеналкилС3циклоалкила и С1-2алкилС3-4циклоалкила.
15. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой 1,2,4-триазолил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из C1-С6 алкила, C1-C6 галогеналкила, С1-2галогеналкилС3циклоалкила и С1-2алкилС3-4циклоалкила.
16. Соединение по любому из пп. 1-15, где R3 замещен C1-C6 алкилом, C1-С6 галогеналкилом, С1-2галогеналкилС3циклоалкилом или С1-2алкилС3-4циклоалкилом.
17. Соединение по любому из пп. 1-16, где R3 имеет одну из следующих структур:
18. Соединение по любому из пп. 1-17, где X представляет собой N.
19. Соединение по любому из пп. 1-18, где X представляет собой СН.
20. Соединение по п. 1, где А представляет собой фенил.
21. Соединение по п. 1, где А представляет собой пиридинил.
22. Соединение по любому из пп. 1-21, где А является незамещенным.
23. Соединение по любому из пп. 1-21, где А замещен одним или несколькими R5.
24. Соединение по п. 23, где R5 представляет собой галоген.
25. Соединение по п. 24, где галоген представляет собой фтор или хлор.
26. Соединение по п. 23, где R5 представляет собой C1-C6 алкил.
27. Соединение по п. 26, где C1-C6 алкил представляет собой метил.
28. Соединение по п. 23, где R5 представляет собой C1-C6гидроксилалкил.
29. Соединение по п. 28, где C1-C6 гидроксилалкил представляет собой -СН2ОН.
30. Соединение по любому из пп. 1-29, где А имеет одну из следующих структур:
31. Соединение по п. 1, где соединение имеет одну из следующих структур:
или его фармацевтически приемлемая соль.
32. Соединение по любому из пп. 1-31, где соединение представляет собой модулятор NLRP3-инфламмасомы.
33. Соединение по любому из пп. 1-32, где соединение представляет собой ингибитор NEK7.
34. Фармацевтическая композиция для ингибирования NEK7 и/или модулирования активности NLRP3-инфламмасомы, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-33 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
35. Способ лечения NLRP3-опосредованного расстройства, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-33 или фармацевтической композиции по п. 34 субъекту, нуждающемуся в этом.
36. Способ по п. 35, где расстройство выбрано из аутоиммунных, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, аллергии, астмы, панкреатита, мультиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, трансплантации, подвижности сперматозоидов, отторжения трансплантата, поражений легкого, заболеваний органов дыхательной системы и ишемических состояний.
37. Способ по п. 35 или 36, где расстройство выбрано из диабета II типа, атеросклероза, болезни Альцгеймера, жировой печени, астмы, псориаза, ожирения, острого и хронического повреждения тканей, вызванного инфекцией, подагры, артрита, дегенерации желтого пятна, энтерита, гепатита, перитонита, силикоза, солнечных ожогов кожи, вызванных УФ-излучением, контактной гиперчувствительности, сепсиса, рака, нейродегенеративного заболевания, рассеянного склероза и синдрома Макла-Уэльса.
RU2022135063A 2020-06-08 2021-06-08 Ингибиторы киназы nek7 RU2848120C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63/036,244 2020-06-08
US63/170,776 2021-04-05
US63/185,257 2021-05-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2848120C1 true RU2848120C1 (ru) 2025-10-16

Family

ID=

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019192962A1 (en) * 2018-04-05 2019-10-10 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as type ii irak inhibitors and uses hereof
WO2020035465A1 (en) * 2017-08-15 2020-02-20 Inflazome Limited Novel sulfoneurea compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020035465A1 (en) * 2017-08-15 2020-02-20 Inflazome Limited Novel sulfoneurea compounds
WO2019192962A1 (en) * 2018-04-05 2019-10-10 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as type ii irak inhibitors and uses hereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Xu, Jin; Lu, Liqun; Li, Lanfang. (2016). NEK7: a novel promising therapy target for NLRP3-related inflammatory diseases. Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 2016, 1-3, abbs;gmw080v1-. doi:10.1093/abbs/gmw080. Yuan, Xue et al, Identification of Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-based Derivatives as Potent and Orally Effective Fms-like Tyrosine Receptor Kinase 3 (FLT3) Inhibitors for Treating Acute Myelogenous Leukemia. Journal of Medicinal Chemistry, p. 1-57, 2019, acs.jmedchem.9b00223-. doi:10.1021/acs.jmedchem.9b00223. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12091413B2 (en) Inhibitors of NEK7 kinase
WO2021252488A1 (en) Inhibitors of nek7 kinase
WO2022216680A1 (en) Nek7 inhibitors
JP2022522694A (ja) フェロトーシス誘導活性を有する化合物およびそれらの使用方法
WO2022159835A1 (en) Nek7 inhibitors
WO2022212326A1 (en) Nek7 inhibitors
RU2848120C1 (ru) Ингибиторы киназы nek7
WO2024059200A1 (en) Nek7 inhibitors
WO2022226182A1 (en) Nek7 inhibitors
RU2848134C1 (ru) Ингибиторы киназы nek7
HK40088615A (en) Inhibitors of nek7 kinase
HK40088615B (en) Inhibitors of nek7 kinase
WO2023049270A1 (en) Pyrrole[2,3-b]pyridine derivatives as tyro3 inhibitors
WO2023064218A1 (en) Tyro3 inhibitors