[go: up one dir, main page]

RS60191B1 - Derivati pirimidina za tretman virusnih infekcija - Google Patents

Derivati pirimidina za tretman virusnih infekcija

Info

Publication number
RS60191B1
RS60191B1 RS20200465A RSP20200465A RS60191B1 RS 60191 B1 RS60191 B1 RS 60191B1 RS 20200465 A RS20200465 A RS 20200465A RS P20200465 A RSP20200465 A RS P20200465A RS 60191 B1 RS60191 B1 RS 60191B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
alkyl
compound
reduced pressure
under reduced
Prior art date
Application number
RS20200465A
Other languages
English (en)
Inventor
Gowan David Craig Mc
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Werner Constant J Embrechts
Tim Hugo Maria Jonckers
Stefaan Julien Last
Serge Maria Aloysius Pieters
Jaromir Vlach
Original Assignee
Janssen Sciences Ireland Unlimited Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43978015&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60191(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Sciences Ireland Unlimited Co filed Critical Janssen Sciences Ireland Unlimited Co
Publication of RS60191B1 publication Critical patent/RS60191B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na derivate pirimidina, postupke za njihovu pripremu, farmaceutske sastave i njihovu upotrebu u tretmanu virusnih infekcija, kao što su HBV ili HCV.
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu derivata pirimidina u tretmanu virusnih infekcija, imunih ili upalnih poremećaja, gde su uključeni modulacija ili agonizam toličnih receptora (TLR). Tolični receptori su primarni transmembranski proteini koje karakteriše ekstracelularni domen bogat leucinom i citoplazmatična ekstenzija koja sadrži očuvani region. Urođeni imuni sistem može prepoznati molekularne uzorke povezane sa patogenima putem ovih TLR-a izraženih na ćelijskoj površini određenih tipova imunih ćelija.
Prepoznavanje stranih patogena aktivira proizvodnju citokina i regulaciju na gore kostimulativnih molekula na fagocitima. Ovo dovodi do modulacije ponašanja T ćelija.
[0003] Procenjeno je da većina sisara ima između deset i petnaest vrsta toličnih receptora. Trinaest TLR-a (nazvanih TLR1 do TLR13) identifikovano je i kod ljudi i kod miševa, i ekvivalentni oblici mnogih od njih pronađeni su kod drugih vrsta sisara. Međutim, ekvivalenti određenog TLR-a koji se nalaze kod ljudi nisu prisutni kod svih sisara. Na primer, gen koji kodira protein analogan TLR10 kod ljudi prisutan je kod miševa, ali se čini da je u nekom trenutku prošlosti oštećen retrovirusom. Sa druge strane, miševi eksprimiraju TLR 11, 12 i 13, od kojih se nijedan ne nalazi kod ljudi. Ostali sisari mogu eksprimirati TLR-e koji se ne nalaze kod ljudi. Druge ne-sisarske vrste mogu imati TLR-e drugačije od sisara, što pokazuje i TLR14 koji se pronalazi kod Takifugu naduvanih riba. Ovo može komplikovati proces upotrebe eksperimentalnih životinja kao modela ljudskog urođenog imuniteta.
[0004] Za detaljne preglede toličnih receptora pogledajte naredne članke iz žurnala.
Hoffmann, J.A., Nature, 426, p33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K., and Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, p335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, p512-520, 2004.
[0005] Jedinjenja koja pokazuju aktivnost na toličnim receptorima prethodno su opisana, kao što su derivati purina u WO 2006/117670, derivati adenina u WO 98/01448 i WO 99/28321i pirimidini u WO 2009/067081.
[0006] Međutim, postoji snažna potreba za novim modulatorima toličnih receptora koji imaju poželjnu selektivnost, veću potenciju, veću metaboličku stabilnost i poboljšani bezbednosni profil u poređenju sa postojećim jedinjenjima koja se koriste u struci.
[0007] U tretmanu određenih virusnih infekcija mogu se primenjivati redovne injekcije interferona (IFNα), kao što je slučaj sa virusom hepatitisa C (HCV), (Fried et. al.
Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection, N Engl J Med 2002; 347: 975-82). Oralno dostupni IFN induktori malog molekula nude potencijalne prednosti smanjene imunogenosti i pogodnosti primene. Stoga su novi IFN induktori potencijalno efikasna nova klasa lekova za tretman virusnih infekcija. Za primer u literaturi IFN induktora malog molekula koji ima antivirusno dejstvo, pogledati De Clercq, E.; Descamps, J.; De Somer, P. Science 1978, 200, 563-565.
[0008] IFNα se takođe primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima u tretmanu određenih vrsta raka (Eur. J. Cancer 46, 2849-57, and Cancer Res.1992, 52, 1056 ). TLR 7/8 agonisti su takođe zanimljivi kao adjuvansi vakcine zbog svoje sposobnosti da indukuju izražen Th1 odgovor (Hum. Vaccines 2010, 6, 1-14; Hum. Vaccines 2009, 5, 381-394).
[0009] U skladu sa predmetnim pronalaskom pruženo je jedinjenje formule (1)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, solvat ili polimorf, gde
R1je vodonik, C1-4alkil, ciklopropil, C1-6alkoksi, halogen, hidroksil, ili trifluorometil, R2je C1-8alkil, (C1-4)alkoksi-(C1-4)alkil, C3-7cikloalkil, C4-7heterocikl, biciklični heterocikl, arilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, amino, C1-6alkil, di-(C1-6)alkilamino, C1-6alkilamino, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, karboksilna kiselina, karboksilni estar, karboksilni amid, heterocikl, aril, alkenil, alkinil, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, nitril; i
R3je C4-8alkil, C4-8alkoksi, C2-6alkenil ili C2-6alkinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, amino, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C3-6cikloalkil, i nitril.
[0010] U prvom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža jedinjenja formule (I) gde je R3butil ili pentil, i gde su R2i R1kako je navedeno iznad.
[0011] U narednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) gde je R3C4-8alkil supstituisan sa hidroksilom i gde su R2i R1kako je navedeno iznad.
[0012] Drugo otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule (I) gde j
supstituisan sa hidroksilom, jedno od narednog:
[0013] Pored toga, predmetni pronalazak takođe pruža jedinjenja formule (I) gde je R1vodonik ili -CH3, i gde su R2i R3kako je navedeno iznad.
[0014] U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža jedinjenja formule (I) gde je R2arilalkil ili heteroarilalkil, supstituisan sa C1-3alkilom, hidroksilom, alkoksijem, nitrilom, heterociklom ili estrom, i gde su R1i R3kako je navedeno iznad.
[0015] U narednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) gde je R2C1-3alkil supstituisan sa arilom, heterociklom ili heteroarilom, koji je dalje supstituisan sa C1-3alkilom, alkoksijem, karboksilnim estrom ili karboksilnim amidom, i gde su R1i R3kako je navedeno iznad
[0016] Dalje se pronalazak odnosi na jedinjenja formule (I) gde je R2jedan od narednih primera koji se mogu dalje supstituisati sa C1-3alkilom, hidroksilom, alkoksijem, nitrilom, heterociklom ili estrom.
[0017] Poželjna jedinjenja prema pronalasku su:
[0018] Jedinjenja formule (I) i njihova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, solvat ili polimorfni oblik imaju aktivnost farmaceutskih preparata, naročito kao modulatori aktivnosti toličnih receptora (naročito TLR7 i/ili TLR8).
[0019] U daljem aspektu, predmetni pronalazak pruža farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili polimorf, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih sredstava, razređivača ili nosača.
[0020] Pored toga, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili polimorfni oblik prema ovom pronalasku, ili farmaceutski sastav koji sadrži navedeno jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili polimorf, mogu se koristiti kao lek.
[0021] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili polimorf, ili navedeni farmaceutski sastav koji sadrži navedeno jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili polimorf, mogu se koristiti u tretmanu poremećaja ili bolesti kod kojih je uključena modulacija TLR7 i/ili TLR8.
[0022] Izraz „alkil“ odnosi se na zasićeni alifatični ugljovodonik sa ravnim ili razgranatim lancem koji sadrži određeni broj atoma ugljenika.
[0023] Izraz „halogen“ odnosi se na fluor, hlor, brom ili jod.
[0024] Izraz „alkenil“ odnosi se na alkil kao što je definisano iznad, koji se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika i najmanje jedne ugljenik-ugljenik dvostruke veze.
[0025] Izraz „alkinil“ odnosi se na alkil kao što je definisano iznad, koji se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika i najmanje jedne ugljenik-ugljenik trostruke veze.
[0026] Izraz „cikloalkil“ odnosi se na karbociklički prsten koji sadrži određeni broj atoma ugljenika.
[0027] Izraz „heteroaril“ označava aromatičnu strukturu prstena kao što je definisano za izraz „aril“, koja sadrži najmanje 1 heteroatom odabran od N, O i S, naročito od N i O.
[0028] Izraz „aril“ označava aromatičnu strukturu prstena, koja opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O i S, naročito od N i O. Navedena aromatična struktura prstena može imati 4, 5, 6 ili 7 atoma u prstenu. Naročito, navedena aromatična struktura prstena može imati 5 ili 6 atoma u prstenu.
[0029] Izraz „biciklični heterocikl“ označava aromatičnu strukturu prstena, kao što je definisana za izraz „aril“, koja se sastoji od dva spojena aromatična prstena. Svaki prsten je opciono sastavljen od heteroatoma odabranih od N, O i S, naročito od N i O.
[0030] Izraz arilalkil“ označava aromatičnu strukturu prstena kao što je definisana za izraz „aril“, koji je opciono supstituisan sa alkil grupom.
[0031] Izraz „heteroarilalkil“ označava aromatičnu strukturu prstena kao što je definisana za izraz „heteroaril", opciono supstituisan alkilnom grupom.
[0032] Izraz „alkoksi“ odnosi se na alkil (ugljenični i vodonični lanac) grupu singularno vezanu za kiseonik, na primer, metoksi grupu ili etoksi grupu.
[0033] Heterocikl se odnosi na molekule koji su zasićeni ili delimično zasićeni i uključuje etiloksid, tetrahidrofuran, dioksan ili druge ciklične etre. Heterocikli koji sadrže azot uključuju, na primer azetidin, morfolin, piperidin, piperazin, pirolidin i slično. Ostali heterocikli uključuju, na primer, tiomorfolin, dioksolinil i ciklične sulfone.
[0034] Heteroarilne grupe su heterociklične grupe aromatične prirode. To su monociklici, biciklici ili policiklici koji sadrže jedan ili više heteroatoma odabranih od N, O ili S.
Heteroarilne grupe mogu biti, na primer, imidazolil, izoksazolil, furil, oksazolil, pirolil, piridonil, piridil, piridazinil ili pirazinil.
[0035] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) uključuju njihove kisele adicione i bazne soli. Pogodne kisele adicione soli se formiraju od kiselina koje formiraju netoksične soli. Odgovarajuće bazne soli formiraju se od baza koje formiraju netoksične soli.
[0036] Jedinjenja pronalaska mogu takođe postojati u nesolvatiranim i solvatiranim oblicima. Izraz „solvat“ se ovde koristi da opiše molekulski kompleks koji sadrži jedinjenje pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača, na primer, etanol.
[0037] Izraz „polimorf“ odnosi se na sposobnost jedinjenja predmetnog pronalaska da postoji u više oblika ili u kristalnoj strukturi.
[0038] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se primeniti kao kristalni ili amorfni proizvodi. Oni se mogu dobiti na primer u obliku čvrstih čepova, prahova ili filmova postupcima poput taloženja, kristalizacije, sušenja smrzavanjem, sušenja raspršivanjem ili sušenja isparavanjem. Oni se mogu primenjivati sami ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenja pronalaska ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova. Generalno, oni će se primenjivati kao formulacija u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Izraz „ekscipijens“ se ovde koristi da opiše bilo koji sastojak koji nije jedinjenje pronalaska. Izbor ekscipijensa u velikoj meri zavisi od faktora kao što su određeni način primene, uticaj ekscipijensa na rastvorljivost i stabilnost i priroda doznih oblika.
[0039] Jedinjenja predmetnog pronalaska ili bilo koja njihova podgrupa mogu biti formulisana u različite farmaceutske oblike za potrebe primene. Kao odgovarajući sastavi mogu se navesti svi sastavi koji se obično koriste za sistemsku primenu lekova. Kako bi se pripremili farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska, efikasna količina određenog jedinjenja, opciono u obliku adicione soli, se kao aktivni sastojak kombinuje u bliskoj mešavini sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, gde nosač može imati širok spektar oblika u zavisnosti od oblika pripreme koji se želi za primenu. Ovi farmaceutski sastavi su poželjno u jedinstvenom doznom obliku pogodnom, na primer, za oralnu, rektalnu ili perkutanu primenu. Na primer, za pripremu sastava u obliku oralne doze, može se koristiti bilo koji uobičajeni farmaceutski medijum, kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju oralnih tečnih sastava kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri, emulzije i rastvori; ili čvrsti nosači kao što su skrob, šećeri, kaolin, razblaživači, lubrikanti, veznici, agensi za dezintegraciju i slično u slučaju praha, pilula, kapsula i tableta. Zbog njihove jednostavne primene, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljnije jedinice oralne doze, i u tom slučaju se očigledno koriste čvrsti farmaceutski nosači. Takođe su obuhvaćeni sastavi u čvrstom obliku koji se, pre upotrebe, mogu prevesti u tečne oblike. U sastavima pogodnim za perkutanu primenu, nosač opciono sadrži agens za pojačavanje prodiranja i/ili pogodno agens za vlaženje, opciono kombinovan sa pogodnim aditivima bilo koje prirode u manjim razmerama, gde ti aditivi ne stvaraju značajan štetan uticaj na kožu. Navedeni aditivi mogu olakšati primenu na koži i/ili mogu biti od koristi za pripremu željenih sastava. Ovi sastavi se mogu primeniti na različite načine, npr., kao transdermalni flaster, kao krema, kao mast. Jedinjenja predmetnog pronalaska se takođe mogu primeniti inhalacijom ili insuflacijom pomoću postupaka i formulacija koje se koriste u struci za primenu na ovaj način. Prema tome, uopšteno, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se primeniti u plućima u obliku rastvora, suspenzije ili suvog praška.
[0040] Naročito je pogodno formulisanje gore navedenih farmaceutskih sastava u jediničnom doznom obliku za lakšu primenu i ujednačenost doziranja. Jedinični dozni oblik, kako se ovde koristi, odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao unitarne doze, i svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat u kombinaciji sa traženim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih jediničnih doznih oblika su tablete (uključujući izrezbarene ili obložene tablete), kapsule, pilule, pakovanja praška, vafere, supozitorijume, rastvore ili suspenzije za injekciju i slično, i njihova razdvojena mnoštva.
[0041] Stručnjaci u tretmanu zaraznih bolesti moći će da utvrde efikasnu količinu iz rezultata ispitivanja predstavljenih u daljem tekstu. Generalno se predviđa da bi efektivna dnevna količina bila od 0,01 mg/kg do 50 mg/kg telesne težine, poželjnije od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg telesne težine. Može biti prikladno primenjivati potrebnu dozu kao dve, tri, četiri ili više poddoza u odgovarajućim intervalima tokom dana. Navedene pod-doze mogu biti formulisane kao jedinični dozni oblici, na primer, koji sadrže 1 do 1000 mg, i naročito 5 do 200 mg aktivnog sastojka po jedinici doznog oblika.
[0042] Tačna doza i učestalost primene zavise od konkretnog jedinjenja formule (I) koje se koristi, određenog stanja koje se tretira, težine stanja koje se tretira, uzrasta, težine i opšteg fizičkog stanja određenog pacijenta, kao i drugih lekova koje pacijent može uzimati, kao što je dobro poznato stručnjacima. Pored toga, očigledno je da se efikasna količina može smanjiti ili povećati u zavisnosti od odgovora tretiranog pacijenta i/ili u zavisnosti od procene lekara koji propisuje jedinjenja predmetnog pronalaska. Gore navedeni efikasni rasponi količina su samo smernice i nisu predviđeni da ograniče obim ili upotrebu pronalaska u bilo kojoj meri.
Priprema jedinjenja.
[0043] Jedinjenja formule (I), gde je R1atom vodonika su pripremljena prema šemi 1.
[0044] Jedinjenja tipa A, u šemi 1, se proizvode na jedan od dva načina:
(i) Reakcija heterocikličnog alkohola sa halogeniranim estrom i pogodnom bazom, na primer kalijum karbonatom, cezijum karbonatom ili natrijum hidridom. Primer je prikazan na šemi 2a.
(ii) Reakcija alkohola ili hidroksi estra, na primer 2-hidroksi etil acetata, sa alkil halogenidom koristeći odgovarajuću bazu, na primer natrijum hidrid. Primer je prikazan na šemi 2b.
[0045] Jedinjenja formule (I), kada je R1alkil, cikloalkil, trifluorometil ili alkoksi, i gde je R2aril ili heteroaril, pripremljena su kao u šemi 3 u nastavku. Betaketoestar (E) može da se hlorinire korišćenjem, na primer, tionil hlorida kako bi se dobio 2-hloro-beta-ketoestar međuproizvod (F). Fenol ili heteroaromatski alkohol (R2OH) je kombinovan sa ekvimolarnim odnosom vodenog natrijum hidroksida. Potom su rastvarači uklonjeni pod sniženim pritiskom kako bi se dobila fenolna ili heteroaromatska alkoholna so od R2. Ova so je kombinovana sa 2-hloro-β-ketoestar međurpoizvodom (F) kako bi se dobio međuproizvod G prema proceduri iz literature. Međuproizvod G se zatim kombinuje, sa ili bez baze, sa gvanidin karbonatom u odgovarajućem rastvaraču, na primer, u etanolu. Međuproizvod H tada reaguje sa fosfornim oksihloridom kako bi se stvorio hloropirimidinski međuproizvod (J). Proizvodi se zatim formiraju kao rezultat zagrevanja (J) u prisustvu viška amina i opciono viška organske baze, na primer trietilamina, na povišenoj temperaturi. Ovo je opšta šema koja koristi postupke poznate stručnjacima, pogledati na primer Organic Syntheses volume 33, p.43 (1953).
[0046] Jedinjenja formule (I), kada je R1alkil, cikloalkil, trifluorometil ili alkoks,i i gde je R2aromatik ili alifatik, može se pripremiti u skladu sa šemom 4. Ova reakciona šema započinje sa unakrsnom Claisen reakcijom gde acil hlorid reaguje sa estrovim međuproizvodom A (prikazanim u šemi 1) da bi formirao međuproizvod (G) kao na šemi 3. Od međuproizvoda G, reakciona šema sledi isti put prema proizvodima kao u šemi 3. Ovo je opšta šema koja koristi postupke poznate stručnjacima, pogledati na primer The Journal of American Chemical Society volume 127, strana 2854 (2005).
Eksperimentalni odeljak.
Sinteza Međuproizvoda A-1.
[0047]
[0048] Smeši etil glikolata [623-50-7] (250,00 g, 2,40 mol), NaH (105,65 g, 2,64 mol), tetrabutilamonijum jodida (TBAI) (88,70 g, 240,14 mmol) u nevodenom THF (2 L) dodat je benzil bromid (451,80 g, 2,64 mol) kapanjem na 0°C. Rezultujuća smeša je mešana na 25°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim, vodenim amonijum hloridom (1L), i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 1L). Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom (1 L), osušeni preko magnezijum sulfata, čvrsta materija je uklonjena filtriranjem, i rastvarači filtrata su koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonom silika gel hromatografije (petrolej etar: etil acetat = 6:1) kako bi se dobio međuproizvod A-1 (200 g),1H NMR (CDCl3400MHz) δ ppm 7,37-7,27 (m, 5H); 4,62 (s,
1
2H), 4,24-4,19 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 4,07 (s, 2H); 1,29-1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3H). Procedura za pripremu Međuproizvoda B-1.
[0050] Mešanoj suspenziji NaH (45,30 g, 1,13 mol) u nevodenom THF (1,2 L) dodat je etil format (114,42 g, 1,54 mol). Suspenzija je ohlađena u ledenoj kadi, i zatim je jedinjenje A-1 (200 g, 1,03 mol) u nevodenom THF (300 mL) dodato kapanjem levkom za dodavanje. Bela smeša je mešana na 0°C do sobne temperature tokom 5 sati. Tokom ovog vremena, reakcija je bila egzotermna i pretvorila se u žuto. U odvojenoj boci, gvanidin karbonat [593-85-1] (111,31 g, 0,618 mol) je tretiran sa rastvorom natrijum etoksida, sveže pripremljenim pažljivim dodavanjem Na (28,41 g, 1,24 mol) nevodenom etanola (750 mL) na sobnoj temperaturi. Beličasta suspenzija dobijena nakon mešanja tokom 1 sata, zatim je dodata žutom rastvoru koji je pripremljen iznad. Rezultujuća bledo žuta reakciona smeša je zagrejana do refluksa tokom 15 sati. Rastvarač je uklonjen, i zatim je sirov ostatak rastvoren u vodi (1,5 L). Smeša je prilagođena do pH=5 sa sirćetnom kiselinom. Čvrsta materija je prikupljena, oprana opsežno sa vodom i etanolom kako bi se dobio međuproizvod B-1 (160 g),1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,90 (s, 2 H), 6,33 (br. S., 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,29 - 7,42 (m, 5 H), 11,21 (br. S., 1 H)
Procedura za pripremu Međuproizvoda C-1.
Šema reakcije:
[0052] Suspenzija međuproizvoda B-1 (160 g, 0,74 mol) u POCl3(900 mL) je zagrejana do 100°C pod N2sa mešanjem tokom 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Višak POCl3je uklonjen pod redukovanim pritiskom, uljani ostatak je sipan u hladan, zasićen vodeni NaHCO3(2 L) koja je mešana tokom 30 minuta. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 1,5 L). Kombinovani organski slojevi su razdvojeni i oprani sa rasolom (1 L), osušeni preko natrijum sulfata, čvrste materije su uklonjene filtriranjem, i rastvarači filtrata su koncentrisani kako bi se dobio međuproizvod C-1 (70 g) kao žuta čvrsta supstanca. proizvod je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Procedura za pripremu jedinjenja 1.
[0053]
[0054] Suspenziji C-1 (70,00 g, 297,03 mmol) u etanolu (1,4 L) je dodat n-butilamin (217,24 g, 2,97 mol) i trietilamin (60,11 g, 594,05 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonom silika gel hromatografije koristeći petrolej etar do gradijenta etil acetata kako bi se dobio 1 (26 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca, 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,32 - 1,43 (m, 2 H), 1,52 - 1,61 (m, 2 H), 3,38 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 5,01 (s, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 7,31 - 7,46
(m, 5 H)
Priprema međuproizvoda D-1.
[0055] U 100 mL bocu sa okruglim dnom opremljenu sa magnetnom mešalicom stavljen je 1 (1g, 3,67 mmol) u kiselom anhidridu (40 mL). Žutom rastvoru je omogućeno da se meša na refluksu tokom 15 sati. Rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Sirovina je prečišćena silika gel hromatografijom koristeći heptan do gradijenta etil acetata. Najbolji fragmenti su prikupljeni i rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila bela čvrsta supstanca, D-1.LC-MS: analitički izračunato za C19H24N4O3: 356,19; primećeno 357[M+H]<+1>H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,31 - 1,45 (m, 2 H), 1,50 - 1,67 (m, 2 H), 2,31 (s, 6 H), 3,44 (m, J=6,0 Hz, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 5,41 - 5,52 (m, 1 H), 7,43 (m, J=1,5 Hz, 5 H), 7,79 (s, 1 H)
Priprema međuproizvoda D-2.
Postupak A. U 250 mL erlenmajer bocu opremljenu sa magnetnom mešalicom stavljen je međuproizvod D-1 (1g), kao i etanol (100 mL). Boca je poprskana sa azotom, praćeno dodavanjem 10% Pd na ugljeniku (100 mg). Boca je zapečaćena i atmosfera je uklonjena i zamenjena sa vodonikom. Reakciji je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Heterogena smeša je filtrirana kroz gusti celit i rastvarači filtrata su uklonjeni pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio D-2 u kvantitativnom prinosu.
Postupak B.0,1 M rastvor početnog materijala u metanolu je provučen kroz H-kocku, opremljenu sa 10% Pd/C kertridžom, na 0,5 mL/minut i 30 bar pritiskom vodonika. LC-MS pokazuje potpunu konverziju. Rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Sirovina je prečišćena silika gel hromatografijom koristeći dihlorometan do 10% metanola u dihlorometan gradijentu. Najbolji fragmenti su prikupljeni; rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila bela čvrsta supstanca, D-2.LC-MS: analitički izračunato za C12H18N4O3: 266,14; primećeno 267[M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,28 (dd, J=14,9, 7,4 Hz, 2 H), 1,49 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 2,15 (s, 6 H), 3,20 - 3,37 (m, 2 H), 7,02 - 7,12 (m, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 10,27 (br. S, 1 H)
Priprema međuproizvoda D-3.
[0058] U 100 mL bocu sa okruglim dnom stavljen je 1 (1 g, 3,67 mmol), di-terc-butil dikarbonat (7,5 g), i acetonitril (50 mL). Žuti rastvor je mešana na refluksu tokom 16 sati. Rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika
1
hromatografijom koristeći unapred pripremljenu 80g kolonu silicijum dioksida i heptan do gradijenta etil acetata koji se automatski prikuplja na 254nm. Najbolji fragmenti su prikupljeni kako bi se dobilo žuto ulje, D-3.LC-MS: analitički izračunato za C25H36N4O5: 472,269; primećeno 473[M+H]<+1>H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,33 - 1,42 (m, 2 H), 1,46 (s, 18 H), 1,50 - 1,65 (m, 2 H), 3,35 - 3,51 (m, 2 H), 5,09 (s, 2 H), 5,31 - 5,38 (m, 1 H), 7,36 - 7,48 (m, 5 H), 7,75 (s, 1 H)
Priprema međuproizvoda D-4.
[0060] Međuproizvod D-4 je pripremljen prema proceduri za pripremu međuproizvoda D-2, koristeći bilo postupak A ili B.LC-MS: analitički izračunato za C18H30N4O5: 382,222; primećeno 383[M+H]+<1>H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,39 (s, 18 H), 1,40 - 1,45 (m, 2 H), 1,53 - 1,64 (m, 2 H), 3,42 - 3,51 (m, 2 H), 5,66 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H)
Priprema jedinjenja 2.
[0062] U 30 mL bočicu stavljen je međuproizvod D-4 (200 mg, 0,52 mmol), DMF (5 mL), 1-(3-bromopropil)-4-metoksibenzen (130 mg, 0,57 mmol), kao i cezijum karbonat (508 mg, 1,56 mmol). Reakciji je omogućeno da se meša tokom 15 sati na sobnoj temperaturi. Čvrsta materija je uklonjena filtriranjem. Rastvarači filtrata su uklonjeni pod redukovanim pritiskom i sirovina je rekonstituisana u metanolu i dodat joj je HCl (6M u izopropanolu) i reakciji je omogućeno da se meša 15 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom i sirovina je prečišćena razdvajanjem obrnute faze kako bi se dobio 2 kao slobodna baza.
Priprema međuproizvoda G-1.
[0063]
[0064] Mešanom rastvoru A-1 (60 g, 309 mmol, 1 ekvivalent) i 1-metilimidazola (30,4 g, 370 mmol, 1,2 ekvivalent) u CH2Cl2(1 L) je dodat acetil hlorid (24,3 g, 309 mmol, 1 ekvivalent) na -45 °C pod N2. Nakon mešanja tokom 20 minuta, TiCl4(210 g, 1,08 mol, 3,5 ekvivalent) i tributilamin (230 g, 1,24 mol, 4 ekvivalent) su dodati smeši na -45°C pod N2, i nastavljeno je da se meša tokom 50 minuta na -45°C pod N2. Nakon završetka, voda i etil acetat su dodati. Organski sloj je razdvojen i vodeni sloj je ekstrahovana sa etil acetatom dvaput. Organski sloj je opran sa rasolom i osušen preko natrijum sulfata. Čvrsta materija je uklonjena filtriranjem i rastvarači filtrata su uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Sirovina je prečišćena kolonom silika hromatografije koristeći gradijent heptan do etil acetata kako bi se dobilo bledo žuto ulje, G-1,1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 4,27 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 4,41 (s, 1 H), 4,58 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 4,75 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 7,32 - 7,43 (m, 5 H)
Priprema međuproizvoda H-1.
[0066] U 20 mL mikrotalasnu bočicu stavljeni su međuproizvod G-1 (500 mg, 2,12 mmol), etanol (5mL), i gvanidin karbonat (200 mg, 2,22 mmol). Bočica je zapečaćena i omogućeno joj je da reaguje na 120°C sa mešanjem tokom 4 sata. Rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Voda (25 mL) je dodata. Smeša je dovedena do pH=5 pažljivim dodavanjem sirćetne kiseline. Talog je izolovan filtriranjem kako bi se dobila bela čvrsta supstanca, H-1,1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,88 (s, 3 H), 4,85 (s, 2 H), 6,38 (br. S., 2 H), 7,24 - 7,49 (m, 5 H), 11,16 (s, 1 H)
Priprema međuproizvoda G-2.
1
Korak 1. Natrijum fenolat je pripremljen isparavanjem ekvimolarnih delova fenola i natrijum hidroksida u 1L boci sa okruglim dnom na rotacionom isparivaču. Toluen je korišćen pri azeotropnom uklanjanju vode.
Korak 2. Natrijum fenolat (116 g, 1 mol) pripremljen u koraku 1 i toluen (1 L) su stavljeni u 2L bocu sa tri grla opremljenu sa mehaničkom mešalicom, levkom za dodavanje, i refluks kondenzatorom sa cevi za sušenje. Suspenzija je zagrejana do refluksa, zatim je etil α-hloroacetoacetat (165 g, 1 mol) je dodat sa mešanjem kroz levak za dodavanje gde reakcija nastavlja zagrevanje na refluksu tokom 4 sata. Svetlo braon suspenzija je ohlađena do sobne temperature, ekstrahovana sa vodom (2 x 500 mL), i osušena (nevodeni magnezijum sulfat). Čvrsta materija je uklonjena filtriranjem i rastvarači filtrata su uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Sirovina je korišćena u narednom koraku bez prečišćavanja.
Priprema međuproizvoda H-2.
[0068]
[0069] U 100 mL bocu sa okruglim dnom opremljenu sa magnetnom mešalicom i refluks kondenzatorom su dodati međuproizvod G-2 (1g, 4,5 mmol), etanol (50 mL), i gvanidin karbonat [593-85-1](203 mg, 2,25 mmol). Reakciona smeša je dovedena do refluksa tokom 15 sati. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Voda (25 mL) je dodata. Smeša je dovedena do pH=5 pažljivim dodavanjem sirćetne kiseline. Talog je izolovan filtriranjem kako bi se dobila bela čvrsta supstanca, H-2. Ovo je korišćeno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Priprema međuproizvoda J-1.
1
[0071] U 50 mL bocu sa okruglim dnom opremljenu sa magnetnom mešalicom i refluks kondenzatorom su dodati međuproizvod H-2 (500 mg, 2,3 mmol) i POCl3(20 mL).
Suspenzija je zagrejana do refluksa sa mešanjem tokom 6 sati. Rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo sirovo braon ulje, J-1. Nije izvršeno dalje prečišćavanje. Jedinjenje je u narednom koraku korišćeno kao takvo.
Priprema za 3.
[0073] U 50 mL zapečaćenu cev opremljenu sa magnetnom mešalicom stavljeni su međuproizvod J-1 (150 mg, 0,64 mmol), n-butilamin (70 mg, 0,96 mmol), bazni aluminijum dioksid (100 mg), i dioksan (10 mL). Cev je zapečaćena, stavljena u uljanu kadu na 120°C, i reakcija je zagrejana sa mešanjem tokom 15 sati. Posuda je ohlađena do sobne temperature i zatvarač je pažljivo uklonjen. Sadržaj je sipan u bocu sa okruglim dnom gde su rastvarači uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Sirovina je prečišćena kolonom silika gel hromatografije koristeći dihlorometan do 5% metanola u dihlorometanu gradijentu. Najbolji fragmenti su prikupljeni, i rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 3. LC-MS: analitički izračunato za C15H20N4O: 272,16; primećeno 273 [M+H]<+1>H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0,80 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,20 (dq, J=15,0, 7,3 Hz, 2 H), 1,33 - 1,47 (m, 2 H), 1,98 (s, 3 H), 3,20 - 3,34 (m, 2 H), 4,74 (br. S., 2 H), 4,79 (br. S., 1 H), 6,78 - 6,84 (m, 2 H), 6,91 - 7,01 (m, 1 H), 7,18 - 7,28 (m, 2 H)
Priprema za 4
1
Korak 1.
[0075] U 20 mL mikrotalasnu bočicu su dodati komercijalno dostupan 2,4-dihloro-5-metoksi pirimidin (300 mg, 1,68 mmol), etanol (5 mL), i n-butilamin (0,166 mL, 1,68 mmol). Bočica je zapečaćena zatim zagrejana u mikrotalasnoj peći tokom 10 minuta na 120°C. LC-MS pokazuje potpunu konverziju. Rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Sirovina je korišćena kao takva u koraku 2.
Korak 2.
[0076] Jedinjenje iz koraka 1 stavljeno je i 20 mL posudu pod pritiskom sa vodenim amonijakom (10 mL) i ovome je dodat amonijum bikarbonat (200 mg, 2,6 mmol), i CuO (24 mg, 0,17 mmol, 0,1 ekvivalent). Posuda je zapečaćena i smeša je zagrejana do 120°C sa mešanjem tokom 24 sata. Reakciona smeša je ekstrahovana 3 puta sa 5mL dihlorometan:metanola 9:1 i isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom. Jedinjenje je filtrirano kroz silicijum dioksid eluiranjem sa dihlorometan:metanolom 9:1 i isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom obrnute faze. LC/MS: analitički izračunato za C9H16N4O: 196,13; primećeno 197[M+H]+<1>H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,35 - 1,48 (m, 2 H), 1,56 - 1,68 (m, 2 H), 3,44 - 3,52 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 5,86 (s, 1 H), 5,97 (s, 2 H), 7,07 - 7,14 (m, 1 H)
Priprema za 5.
[0077]
Korak 1.
[0078] U 16 x 100 test cev stavljeni su međuproizvod D-2 (180 mg, 0,66 mmol), DMF (5 mL), propil jodid (111 mg, 0,656 mmol), i cezijum karbonat (320 mg, 0,98 mmol). Reakciji je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Čvrsta materija je uklonjena
1
filtriranjem, i rastvarači filtrata su uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Sirovina je prečišćena silika gel hromatografijom koristeći gradijent dihlorometan do 10% metanola u dihlorometanu. Najbolji fragmenti su prikupljeni, rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila bela čvrsta supstanca.
Korak 2.
[0079] U 10 mL mikrotalasnu bočicu stavljeni su gore navedena bela čvrsta supstanca (100 mg), amonijum hidroksid (1 mL) i etanol (1 mL). Bočica je zapečaćena i zagrejana sa mešanjem do 175°C tokom 10 minuta. LC-MS pokazuje potpunu konverziju u proizvod. Rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Sirovina je prečišćena silika gel hromatografijom koristeći gradijent dihlorometan do 10% metanola u dihlorometanu.
Najbolji fragmenti su prikupljeni, rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo bezbojno ulje. Dodavanje jednog ekvivalenta HCl (koristeći 5 do 6N HCl u izopropanolu) daje belu čvrstu supstancu, 5. LC/MS: analitički izračunato za C11H20N4O: 224,16; primećeno 225[M+H]+<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 0,98 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,20 - 1,35 (m, 2 H), 1,54 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 1,69 - 1,75 (m, 2 H), 3,40 (d, J=7,0 Hz, 2 H), 3,87 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 7,39 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 7,46 (br. S., 2 H), 8,28 - 8,37 (m, 1 H)
Šema sinteze za pripremu AA-9
[0080]
Sinteza međuproizvoda AA-3
1
[0082] Rastvoru valeraldehida (43 g, 500 mmol) u THF (1 L) je dodat AA-2 (200 g, 532 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarači su ispareni i ostatak je razređen u petrolej etru i filtriran. Rastvarači filtrata su uklonjeni pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom koristeći petrolej etar do 3% etil acetata u gradijentu petrolej etra kako bi se dobio AA-3 (90 g) kao bezbojno ulje,1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6,81-6,77 (m, 1H), 5,68-5,64 (td, J=1,2Hz, 15,6 Hz, 1H), 2,11-2,09 (m, 2H), 1,406 (s, 9H), 1,38-1,26(m, 4H), 0,85-0,81(t, J=7,2Hz, 3H).
Sinteza jedinjenja AA-5
[0084] n-butil litijum (290mL, 725mmol, 1,5 ekvivalent) je dodat mešanom rastvoru AA-4 (165 g, 781 mmol) u THF (800 mL) na -78°C. Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta zatim je AA-3 (90 g, 488,4 mmol) u THF (400 mL) dodat i reakcija je mešana tokom 2 sata na -78°C. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i zagrejana do sobne temperature. Proizvod je podeljen između etil acetata i vode. Organska faza je oprana sa rasolom, osušena i isparena. Ostatak je prečišćen kolonom hromatografije eluiranjem sa 5% etil acetata u petrolej etru kako bi se dobio bezbojno ulje, AA-5 (132 g),1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,36-7,16 (m, 10H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,43-3,39 (d, J=15,2Hz, 1H), 3,33-3,15 (m, 1H), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,47-1,37 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,26-1,17 (m, 7H), 0,83-0,79 (t, J=7,2Hz, 3H).
Sinteza za AA-6
2
[0086] AA-5 (130 g, 328 mmol) je rastvoren u THF (1,5 L) i LAH (20 g, 526 mmol) je dodat na 0°C iz malih delova. Rezultujuća smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata i zatim joj je omogućeno da se zagreje do sobne temperature. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Proizvod je podeljen između etil acetata i vode. Organska faza je opran sa rasolom, osušena i isparena. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, čvrste supstance su uklonjene filtriranjem i koncentrovane kako bi se dobila sirovina AA-6 (100 g), koja je korišćena u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja,1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,33-7,14 (m, 10H), 3,91-3,86 (m, 1H), 3,80-3,77 (d, J=13,6Hz, 1H), 3,63-3,60 (d, J=13,6Hz, 1H), 3,43-3,42 (m, 1 H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,70-2,63 (m, 2H), 1,65-1,28 (m, 10H), 0,89-0,81 (m, 3H).
Sinteza za AA-9
[0087]
[0088] Rastvor AA-6 (38 g, 116,75 mmol) i 10% Pd/C u metanolu (200 mL) je hidrogenizovan pod 50 PSI vodonikom na 50°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana i rastvarač je isparen kako bi se dobio sirov proizvod AA-7 (17 g).
[0089] Sirov proizvod je rastvoren u dihlorometanu (200 mL), trietilamin (26,17 g, 259,1 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (84,7 g, 194,4 mmol) su dodati na 0°C. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je podeljena između dihlorometana i vode. Organska faza je oprana sa rasolom, osušena i isparena. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom eluiranjem sa 20% etil acetata u petrolej etru kako bi se dobio AA-8 (13 g) kao bezbojno ulje,1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4,08-4,03 (br, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,58-3,55 (m, 2H), 3,20-2,90(br, 1H), 1,80-1,73 (m, 1H), 1,42-1,17 (m, 15 H), 0,85-0,82(t, J=6,8Hz, 3H).AA-8 (42 g, 0,182 mol) je rastvoren u dioksanu (200 mL) i dioksan/HCl (4M, 200 mL) je dodat na 0°C. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač je isparen kako bi se dobio sirov proizvod. Smeša dihlorometana/petrolej etra (50 mL, 1:1, v/v) je dodata sirovom proizvodu, i supernatant je dekantovan. Ova procedura je ponovljena dva puta kako bi se dobilo ulje, AA-9 (26,6 g),1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,04 (s, 3H), 3,60-3,49 (m, 2H), 3,16-3,15 (m, 1H), 1,71-1,67 (m, 2H), 1,60-1,55(m, 2H), 1,33-1,26 (m, 4H), 0,90-0,87 (t, J=6,8Hz, 3H).
Priprema za AA-10
[0090]
[0091] AA-10 je pripremljen prema pripremi za AA-9, koristeći butiraldehid umesto valeraldehida,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 8,07 (s, 3H), 4,85 (br, 1H), 3,57-3,45 (m, 2H), 3,14-3,12 (m, 1H), 1,70-1,64 (m, 2H), 1,56-1,49 (m, 2H), 1,38-1,30 (m, 2H), 0,90-0,80 (t, J=6,8Hz, 3H).
Priprema za 74
Korak 1.3,4-dimetoksicinaminska kiselina (5 g, 24 mmol) je rastvorena u THF (100 mL). Raney Nickel je dodat ovom rastvoru pod N2atmosferom. Reakciona smeša je izložena atmosferi azota i mešana 15 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana preko kertridža napunjenog sa dijatomejskom zemljom i rastvarač filtrata je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je korišćen kao takav u narednom koraku. LC-MS: analitički izračunato za C11H14O4: 210,09; primećeno 209[M-H]
Korak 2.3-(3,4-dimetoksifenil)propionska kiselina je rastvorena u THF (100 mL). Boran-dimetil sulfid kompleks (2M u dietil etar, 20 mL, 40 mmol) je dodat.
Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Metanol je dodat polako kako bi se ugasila reakciona smeša, zatim je silicijum dioksid dodat i isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent heptan do etil acetata dajući kao prinos proizvod kao ulje. Ovo je korišćeno kao takvo u narednom koraku. LC-MS: analitički izračunato za C11H16O3: 196,11; primećeno 195[M-H]
Korak 3.3-(3,4-dimetoksifenil)propan-1-ol (3,8 g, 19,5 mmol) i trietilamin (3,8 mL, 27,3 mmol) su rastvoreni u acetonitrilu (15 mL) i zatim je metansulfonil hlorid (1,5 mL, 19,5 mmol) dodat. Reakciona smeša je mućkana preko noći na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom koristeći gradijent heptan do etil acetata dajući kao prinos proizvod kao bistro ulje,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,91 - 2,01 (m, 2 H), 2,58 - 2,64 (m, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 4,19 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 6,71 - 6,76 (m, 1 H), 6,81 - 6,89 (m, 2 H)
Korak 4. Rastvor D-4 (400 mg, 1 mmol), cezijum karbonata (511 mg, 1,6 mmol) i 3-(3,4-dimetoksifenil)propil metansulfonata (430 mg, 1,6 mmol) u acetonu (50 mL) je zagrejan do 50°C tokom 15 sati. Reakciona smeša stavljen je u centrifugu i supernatant je dekantovan i zatim isparen do suvoće. Ostatak je prečišćen kolonom silika hromatografije koristeći gradijent od heptana do etil acetata. Fragmenti koji sadrže proizvod su prikupljeni i rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio D-5. LC-MS: analitički izračunato za C29H44N4O7: 560,32; primećeno 561 [M+H]<+>
2
Korak 5. Boc-zaštićeno jedinjenje je rastvoreno u dihlorometanu (5 mL) i 6M HCL u izopropanolu (3 mL) je dodato. Reakciona smeša je mešana 15 sati na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom. Etar (5 mL) je dodat i talog je formiran, 74 je izolovan filtriranjem zatim osušen u vakuumskoj peći tokom 15 sati.
Priprema za 75
[0093]
Korak 1. Međuproizvod B-2 je pripremljen prema postupku opisanom za pripremu međuproizvoda B-1.
Korak 2. Rastvoru B-2 (1 g, 3,62 mmol) i DBU (5,4 mL, 36 mmol) u acetonitrilu (20 mL) je dodat BOP (2,08 g, 4,71 mmol) i reakciona smeša je postala transparentna i mešana je tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi. AA-9 (910 mg, 5,43 mmol) je dodato i reakciona smeša je mešana tokom 2 dana na 50°C. Isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu koristeći gradijent dihlorometan do 10% metanola u dihlorometanu. Najbolji fragmenti su prikupljeni i rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom.
Sirovina je rekonstituisana u dihlorometanu (2 mL), zatim je HCl u dietiletru dodato kako bi se formirala HCl so. Talog je izolovan filtriranjem i osušen u vakuumskoj peći kako bi se dobilo jedinjenje 75.
Priprema za 76
[0094]
Korak 1. C-1 (2 g, 8,49 mmol), L-norvalinol (1,75 g, 17 mmol) i diizopropiletilamin (5,85 mL, 34 mmol) su rastvoreni u acetonitrilu (200 mL) u 500 mL posudu pod pritiskom obloženu teflonom, i zagrejani su do 130°C tokom 15 sati. Smeši je omogućeno da se ohladi do sobne temperature, isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom i sirovina je prečišćena kolonom silika gel hromatografije koristeći gradijent od dihlorometana do 10% metanola u dihlorometanu. Najbolji fragmenti su prikupljeni i rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio međuproizvod D-6. LC-MS: analitički izračunato za C16H22N4O2: 302,17; primećeno 303 [M+H]<+>
Korak 2. D-6 (2 g, 6,61 mmol) je zagrejan do refluksa u kiselom anhidridu (100 mL) u 250 mL boci sa okruglim dnom tokom 4 sata. Isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen kolonom silika gel hromatografije koristeći gradijent heptan do etil acetata dajući kao prinos žuto ulje, D-7. LC-MS: analitički izračunato za C22H28N4O5: 428,21; primećeno 429 [M+H]<+>
2
Korak 3. D-8 je pripremljen prema postupku pripreme međuproizvoda D-2. LC-MS: analitički izračunato za C15H22N4O5: 338,16; primećeno 339 [M+H]<+>
Korak 4. Međuproizvod D-9 je pripremljen prema postupku opisanim u primeru 75 od međuproizvoda D-4. LC-MS: analitički izračunato za C15H22N4O5: 338,16; primećeno 339 [M+H]<+>
Korak 5. Uklanjanje zaštite od D-9 je izvedeno prema postupku opisanom u koraku 2 jedinjenja 5 kako bi se dobio 76.
Priprema jedinjenja 77
[0095]
Korak 1. D-10 je pripremljen od D-4 prema postupku za pripremu primera 5, prečišćavanje putem kolone silicijum dioksida sa gradijentom heptan do etil acetata. LC-MS: analitički izračunato za C27H38N4O7: 530,27; primećeno 531 [M+H]<+1>H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,37 (dd, J=14,9, 7,4 Hz, 2 H), 1,53 - 1,62 (m, 2 H), 3,40 - 3,50 (m, 2 H), 3,92 - 3,95 (m, 3 H), 5,13 (s, 2 H), 5,33 (s, 1 H), 7,46 - 7,52 (m, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 8,05 (dt, J=7,7, 1,4 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=1,5 Hz, 1 H)
2
Korak 2. D-10 (2,14 g, 3,91 mmol) je rastvoren u nevodenom THF (250 mL). Litijum aluminijum hidrid (1M u THF, 5,87 mL, 5,87 mmol) je dodat kapanjem i reakciona smeša je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. NH4Cl (zasićen vodeni) je dodat kapanjem reakcionoj smeši i taložene soli su uklonjene filtriranjem i oprane sa THF. Filtrat je isparen do suvoće i sirovina D-11 je korišćena kao takva u narednom koraku. LC-MS: analitički izračunato za C21H30N4O4: 402,23; primećeno 403 [M+H]<+>
Korak 3. D-11 (1,57 g, 3,91 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (20 mL) i dodat je HCl (6 M u izopropanolu, 50 mL). Reakciona smeša mešana tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom i sirovina je prečišćena putem kolone silicijum dioksida koristeći gradijent dihlorometan do 10% dihlorometana u metanolu dajući kao prinos 77 kao ulje koje je očvrsnulo dok se stajalo.
Priprema za 78
[0096]
Korak 1. Rastvor D-4 (0,5 g, 1,31 mmol), 3-piridazinilmetanola (158 mg, 1,44 mmol) i trifenilfosfina (377 mg, 1,44 mmol) u nevodenom THF (4 mL) je ohlađen do 0°C i rastvor DIAD (0,28 mL, 1,44 mmol) je dodat kapanjem na 0°C. Nakon dodavanja,
2
reakciona smeša je mešana tokom 3 sata na temperaturi okruženja. Rastvarač je ugašen sa vodom (10 mL), mešan tokom 10 minuta i isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom, organski slojevi su kombinovani, i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Sirovina je prečišćena kolonom silika gel hromatografije koristeći gradijent heptan do etil acetata. Najbolji fragmenti su kombinovani, rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio D-12. LC-MS: analitički izračunato za C23H34N6O5: 474,26; primećeno 475 [M+H]<+>
Korak 2. D-11 (620 mg, 1,31 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i dodat je HCl (6 M u izopropanolu, 10 mL). Reakciona smeša mešana tokom 15 sati na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom obrnute faze kako bi se dobio 78.
Priprema za 79
[0097]
Korak 1. U 500 mL boci smeša (30 g, 138 mmol) i sumporne kiseline (3 mL) u kiselom anhidridu (300 mL) je zagrejana do 90°C tokom 3 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i talog je izolovan filtriranjem, opran sa diizopropiletrom i osušen u vakuumu na 50°C kako bi se dobila bela čvrsta supstanca, B-5.
Korak 2. U 400 mL multimax reaktoru smeša B-5 (21,8 g, 84 mmol) u acetonitrilu
2
(244 mL) je mešana na 30°C pod blagim tokom azota. Fosforil hlorid (18,14 mL, 195 mmol) je dodat kapanjem tokom perioda od 5 minuta. Nakon dodavanja, reakciona smeša je zagrejana do 45°C i smeša je mešana tokom 15 minuta, zatim je DIPEA (33 mL, 195 mmol) dodat polako tokom perioda od 1,5 sati. Reakcija je mešana na 45°C do završetka (praćeno sa LC-MS). Rastvor natrijum etanoata (65 g) u vodi (732 mL) je zagrejan u 2 L boci do 35°C i reakciona smeša je podeljena u ovom rastvoru tokom perioda od 5 minuta. Temperature je održavana između 35-40°C pomoću eksterne kade za hlađenje. Smeši je omogućeno da dostigne temperaturu okruženja i mešanje je nastavljeno tokom 1 sata. Talog je izolovan filtriranjem, opran sa vodom i osušen u vakuumu na 50°C kako bi se dobio C-2 kao čvrsta supstanca. LC-MS: analitički izračunato za C13H12ClN3O2: 277,06; primećeno 278 [M+H]<+1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,11 (s, 3 H), 5,31 (s, 2 H), 7,33 - 7,39 (m, 1 H), 7,43 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 7,46 - 7,51 (m, 2 H), 8,59 (s, 1 H), 10,65 (s, 1 H)
Korak 3. Rastvor međuproizvoda C-2 (5,9 g, 21,2 mmol), metil (2S)-2-aminoheksanoat (5,79 g, 31,9 mmol) i trietilamin (14,8 mL, 106 mmol) u acetonitrilu (100 mL) je zagrejana do refluksa tokom 4 dana. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i opran sa rasolom. Organski sloj je osušen (magnezijum sulfat) zatim prečišćen direktno putem kolone silicijum dioksida koristeći gradijent od dihlorometana do 10% metanola u dihlorometanu. Najbolji fragmenti su prikupljeni i rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio D-13. LC-MS: analitički izračunato za C20H26N4O4: 386,20; primećeno 387 [M+H]<+>
Korak 2. D-13 (3,7 g, 9,57 mmol) je rastvoren u nevodenom THF (100 mL). Litijum
2
aluminijum hidrid (1M u THF, 9,6 mL, 9,6 mmol) je dodat kapanjem i reakciona smeša mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. NH4Cl (zasićen vodeni) je dodat kapanjem reakcionoj smeši i taložene soli su uklonjene filtriranjem i oprane sa THF. Filtrat je isparen do suvoće i ostatak je prečišćen kolonom silika gel hromatografije koristeći gradijent dihlorometan do 10% metanola u dihlorometanu. Najbolji fragmenti su kombinovani i rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio D-14. LC-MS: analitički izračunato za C19H26N4O3: 358,20; primećeno 359
Korak 3. D-15 je pripremljen prema postupku opisanom za međuproizvod D-2.
Korišćen je bez prečišćavanja u narednom koraku. LC-MS: analitički izračunato za C12H20N4O3: 268,
Korak 4. Smeša D-15 (210 mg, 0,78 mmol) i cezijum karbonata (765 mg, 2,35 mmol) u DMF (25 mL) je zagrejana do 60°C sa mešanjem, zatim je rastvor 5-(hlorometil)-1,3-dimetil-1H-pirazola (113 mg, 0,78 mmol) u DMF(10 mL) dodat kapanjem.
Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na 60°C. Čvrsta materija je uklonjena filtriranjem i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Sirovina D-16 je korišćena kao takva u narednom koraku. LC-MS: analitički izračunato za C18H28N6O3: 376,22; primećeno 377 [M+H]<+>
Korak 5. U 30 mL staklenu cev stavljeni su D-16 (295 mg, 0,78 mmol) i NaOCH3(30% u metanolu, 2 mL) i metanol (20 mL), i smeša je mešana na 60°C preko noći. Reakciona smeša je prečišćena obrnutom fazom tečne hromatografije (Sunfire Prep C18 OBD 10mm, 30 x 150 mm. Mobilna faza 0,25% NH4OAc rastvor u vodi, metanol) kako bi se dobio 79 kao slobodna baza.
Priprema za 80
[0098]
Korak 1. Međuproizvod D-17 je pripremljen prema postupku korišćenom za D-16 pomoću alkilacije od D-15. LC-MS: analitički izračunato za C19H24N6O3: 384,19; primećeno 385 [M+H]<+>
Korak 2. U 30 mL staklenoj cevi su D-17 (301 mg, 0,78 mmol) i NaOCH3(30% u
1
metanolu, 2 mL) rastvoreni u metanolu (20 mL) i mešani na 60°C preko noći.10 mL vode je dodato reakcionoj smeši i ona je mešana tokom 2 sata na 60°C. Reakciona smeša je prečišćena obrnutom fazom tečne hromatografije (Sunfire Prep C18 OBD 10mm, 30 x 150 mm. Mobilna faza 0,25% NH4OAc rastvor u vodi, metanol) dajući kao prinos 80 kao prašak.
Priprema za 81
[0099]
[0100] Rastvor međuproizvoda C-2 (2 g, 7,2 mmol), AA-9 (3,02 g, 18 mmol) i trietilamina (5 mL, 36 mmol) u acetonitrilu (75 mL) je zagrejan do refluksa tokom 6 sati. Reakciona smeša je ohlađena i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i opran sa rasolom. Organski sloj je stavljen na silicijum dioksid kertridž i gradijent od dihlorometana do 10% metanola u dihlorometanu je primenjen. Fragmenti koji sadrže proizvod su ispareni do suvoće dajući kao prinos beli prašak, D-18. LC-MS: analitički izračunato za C20H28N4O3: 372,22; primećeno 373 [M+H]<+1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 - 0,92 (m, 3 H) 1,15 - 1,36 (m, 4 H) 1,42 - 1,72 (m, 4 H) 2,12 (s, 3 H) 3,35 - 3,42 (m, 2 H) 4,11 - 4,24 (m, 1 H) 4,35 - 4,52 (m, 1 H) 6,42 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 9,63 (br. S., 1 H)
[0101] D-19 je pripremljen od D-18 prema postupku korišćenom za međuproizvod D-2. LC-MS: analitički izračunato za C13H22N4O3: 282,1; primećeno 283 [M+H]<+>
2
[0102] D-20 je pripremljen od D-19 prema postupku za pripremu D-17. LC-MS: analitički izračunato za C19H30N6O3: 390,24; primećeno 391 [M+H]<+>
[0103] 81 je pripremljen od D-20 prema postupku za pripremu jedinjenja 79.
Priprema za 82
[0104]
Korak 1. Međuproizvod B-3 je pripremljen prema postupku opisanom za B-1. LC-MS: analitički izračunato za C13H15N3O2: 245,12; primećeno 246 [M+H]<+1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,79 - 1,93 (m, 2 H), 2,66 (t, J=7,8 Hz, 2 H), 3,76 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 6,54 (br. S., 2 H), 7,11 - 7,21 (m, 3 H), 7,22 - 7,29 (m, 3 H), 11,46
(br. S, 1 H)
Korak 2. U 250 mL boci sa okruglim dnom smeša B-3 (15 g, 61,15 mmol) u POCl3(150 mL) je zagrejana do refluksa i mešana tokom 2 sata. Reakciji je omogućeno da se ohladi i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Rezidualni fragment je trituriran sa diizopropiletrom. Formirani talog je izolovan filtriranjem, opran sa diizopropiletrom i osušen pod vakuumom na 50°C kako bi se dobila čvrsta supstanca, C-3, koja je kao takva korišćena u narednom koraku. LC-MS: analitički izračunato za
Korak 3. U 20 mL cev stavljeni su C-3 (0,45 g, 1,05 mmol), L-2-aminoheksanska kiselina-metil ester HCl (0,48 g, 2,62 mmol), DIPEA (1,18 mL, 6,82 mmol), i acetonitril (5 mL). Cev je zapečaćena i zagrejana u mikrotalasnoj peći tokom 1,5 sati na 120°C. Reakciji je omogućeno da se ohladi i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom.
[0105] Sirova smeša je prečišćena koristeći Prep HPLC na (RP Vydac Denali C18 - 10 µm, 250 g, 5 cm). Mobilna faza (0,25% NH4OAc rastvor u vodi, metanol), željeni fragmenti su prikupljeni i ispareni do suvoće. Rezidualni fragment je rastvoren u smeši dihlorometana/metanola i sipan preko kiselinom modifikovane čvrste faze ekstrakcionog kertridža (SCX). Proizvod je oslobođen koristeći sa NH37N u metanolu. Prikupljen rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila željena čvrsta supstanca, 82. Priprema za 83
[0106]
Korak 1. Međuproizvod B-4 je pripremljen prema postupku za pripremu B-1. LC-MS: analitički izračunato za C14H17N3O3: 275,13; primećeno 276 [M+H]<+1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,63 (dd, J=5,4, 3,9 Hz, 2 H), 3,95 (dd, J=5,4, 3,6 Hz, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 6,33 (br. S., 2 H), 7,22 - 7,29 (m, 2 H), 7,30 - 7,36 (m, 4 H), 10,71 -
11,58 (m, 1 H)
Korak 2. U 250 mL bocu sa okruglim dnom stavljeni su B-4 (10 g, 38,27 mmol) i
4
POCl3(75 mL). Smeša je zagrejana do refluksa i mešana tokom 5 sati. Reakcionoj smeši je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu i mešana je tokom 15 sati.
Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Sirov C-4 je korišćena kao takav u narednom koraku. LC-MS: analitički izračunato za C12H12ClN3O2: 265,06; primećeno 266 [M+H]<+>
Korak 3. U 50 mL cevi stavljeni su C-4 (10 g, 35,75 mmol), n-butilamin (10,6 mL, 107,25 mmol) i DIPEA (30,8 mL, 178,75 mmol) u acetonitrilu (40 mL). Smeša je zagrejana do 120°C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 3 sata. Kombinovane reakcione smeše su koncentrisane pod redukovanim pritiskom i rezidualno ulje je rastvoreno u dihlorometanu i oprano sa 1N HCl i vodom. Organski sloj je osušen (magnezijum sulfat), čvrste supstance su uklonjene filtriranjem i rastvarač filtrata je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila crveno-braon pena, 83.
Priprema za 84
[0107]
Korak 1. U 500 mL bocu sa okruglim dnom stavljeni su 83 (13,5 g, 25,6 mmol), Bocanhidrid (27,94 g, 128 mmol) i acetonitril (150 mL). Žuti rastvor je mešan na refluksu tokom 16 sati. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Rezidualni fragment je rastvoren u dihlorometanu i opran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i vodom. Organski sloj je osušen (magnezijum sulfat), čvrste supstance su uklonjene filtriranjem, i rastvarači filtrata su uklonjeni pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo ulje, D-20. LC-MS: analitički izračunato za C22H32N4O4: 416,24; primećeno 417 [M+H]<+>
Korak 2. U 1L erlenmajeru je suspendovan 10% Pd/C (4 g) u metanolu (350 mL) pod protokom N2gasa, zatim je D-20 (14,3 g, 34,33 mmol) dodat. Smeša je mešana na 50°C pod atmosferom azota dok nije apsorbovan 1 ekvivalent vodonika. Katalizator je uklonjen filtriranjem preko gustog dekalita. Rastvarač filtrata je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo ulje, D-21. Ostatak je korišćen kao takav u narednom koraku. LC-MS: analitički izračunato za C15H26N4O4: 326,20; primećeno 327 [M+H]<+>
Korak 3. U 1L boci sa okruglim dnom rastvor D-21 (8,7 g, 26,66 mmol) i trietilamin (7,41 mL, 53,31 mmol) u acetonitrilu (300 mL) su mešani na temperaturi okruženja i metansulfonil hlorid (3,1 mL, 40 mmol) je dodat. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana tokom 1,5 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Sirovina je rastvorena u etil acetatu i oprana sa zasićenim vodenim NaHCO3. Organski slojevi su kombinovani, osušeni (magnezijum sulfat), čvrste supstance su uklonjene filtriranjem i rastvarač filtrata je isparen do suvoće kako bi se dobio D-22 kao ulje. LC-MS: analitički izračunato za C16H28N4O6S: 404,17; primećeno 405 [M+H]<+>
Korak 4. U 30 mL staklenu cev stavljena je smeša 4-hidroksipiridina (94 mg, 0,99 mmol) i Cs2CO3(0,8 g, 2,47 mmol) u acetonitrilu (10 mL). Bočica je zapečaćena i mućkana na temperaturi okruženja tokom 1 sata. D-22 (400 mg, 0,99 mmol) je kao rastvor u acetonitrilu (10 mL) dodato reakcionoj smeši i mućkan je tokom dodatnih 18 sati na sobnoj temperaturi. Cezijum karbonat (320 mg, 1 mmol) je dodat i smeša je mućkana tokom 1 dana na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom i sirovina je tretirana sa smešom dihlorometana/metanola, 95/5 i mućkana tokom 1 sata, zatim filtrirana preko 2 g gustog silicijum dioksida. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i D-23 je korišćen kao takav u narednom koraku. LC-MS: analitički izračunato za C20H29N5O4: 403,22; primećeno 404 [M+H]<+>
Korak 5. D-23 je uklonjena zaštita kako bi se dobio 84 koristeći postupak primenjen za uklanjanje zaštite kod 78.
Priprema za 85
[0108]
Korak 1. U 250 mL bocu sa okruglim dnom opremljenu sa magnetnom mešalicom stavljeni su D-4 (0,35 g, 5,23 mmol) i cezijum karbonat (0,89 g, 2,75 mmol) u acetonitrilu (20 mL). Smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 30 minuta. Rastvor alkil halida (0,19 g, 1 mmol) u acetonitrilu (5mL) je dodat i reakciona smeša je mešana tokom 1 dana na sobnoj temperaturi. Reakcija je završena i soli su uklonjene filtriranjem. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i sirovina je prečišćena kolonom silika hromatografije koristeći gradijent heptan do etil acetata kako bi se dobio međuproizvod D-24. LC-MS: analitički izračunato za C24H37N7O7: 535,28; primećeno 536 [M+H]<+>
Korak 2. U 100 mL erlenmajer boci je suspendovan Pt/C, 5% (100 mg) u tiofenu (0,25 mL) i metanolu (20 mL) pod pokrivačem od gasa azota, zatim je D-24 (130 mg, 0,24 mmol) dodat. Reakciona smeša je mešana na 50°C pod atmosferom azota.
Katalizator je uklonjen filtriranjem preko gustog dekalita. Rastvarači filtrata su uklonjeni pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio D-25 kao ulje, koje je korišćeno kao takvo u narednom koraku. LC-MS: analitički izračunato za C24H39N7O5: 505,30; primećeno 506 [M+H]<+>
Korak 3. Međuproizvodu D-25 je uklonjena zaštita kako bi se dobio 85 prema postupku korišćenom za pripremu 78.
Priprema za 86
[0109]
Korak 1. U 100 mL bocu sa okruglim dnom stavljen je natrijum azid (6,85 g, 103,76 mmol) u vodi (12,5 mL), zatim hlorometil pivalat (10,6 g, 70,38 mmol) i mešano je energično na 90°C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i dihlorometan (20 mL) je dodat. Organski sloj je razdvojen, osušen preko nevodenog natrijum sulfata, čvrste supstance su uklonjene filtriranjem i rastvarač filtrata je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio A-2 kao ulje. LC-MS: analitički izračunato za C6H11N3O2: 157,09; primećeno 158 [M+H]<+>
Korak 2. U 25 mL cev stavljen je od D-26 (100 mg, 0,238 mmol), A-2 (37,9 mg, 0,238 mmol), t-butanol (2,5 mL) i voda (2,5 mL). Cev je zapečaćena i smeša je mešana na temperaturi okruženja. Bakar(II) sulfat pentahidrat (3 mg, 0,012 mmol) i natrijumova so L-aksoribnske kiseline (15,5 mg, 0,079 mmol) su dodati. Reakciona smeša je mešana tokom 18 sati na sobnoj temperaturi, zatim je voda (2,5 mL) dodata. Talog je izolovan filtriranjem, opran sa vodom i osušen u vakuumu na 60°C kako bi se dobio beli prašak, D-27. LC-MS: analitički izračunato za C27H43N7O7: 577,32; primećeno 578 [M+H]<+>
Korak 3. U 100 mL boci sa okruglim dnom smeša D-27 (0,1 g, 0,17 mmol) u HCl (5 mL 6M u izopropanolu) i dihlorometan (5 mL) su mešani na temperaturi okruženja tokom 16 sati. Reakcija je zagrejana do 65°C i mešana je tokom dodatnih 16 sati. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom.
[0110] Sirov proizvod je prečišćen obrnutom fazom tečne hromatografije (RP Vydac Denali C18 - 10µm, 250 g, 5 cm). Mobilna faza (0,25% NH4HCO3rastvor u vodi, metanol), željeni fragmenti su prikupljeni, ispareni, rastvoreni u metanolu i tretirani sa 2M HCl u etru. Čvrsta materija je izolovana filtriranjem kako bi se dobio 86 kao HCl so.
Priprema za 87
Korak 1. U 100 mL bocu sa okruglim dnom stavljeni su rastvor C-2 (500 mg, 1,8 mmol), AA-10 (692 mg, 4,5 mmol) i trietilamin (0,75 mL, 5,4 mmol) u acetonitrilu (30 mL). Smeša je zagrejana do 80°C tokom 16 sati sa mešanjem. Reakciji je omogućeno da se ohladi i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Sirovina je rastvorena u dihlorometanu i oprana sa rasolom. Organski sloj je osušen (magnezijum sulfat), čvrste supstance su uklonjene filtriranjem i rastvarač filtrata je uklonjen kako bi se dobilo ulje, D-28. LC-MS: analitički izračunato za C19H26N4O3: 358,20; primećeno 359 [M+H]<+1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,85 (t, J=7,32 Hz, 3 H) 1,19 - 1,37 (m, 2 H) 1,38 - 1,53 (m, 1 H) 1,53 - 1,75 (m, 3 H) 2,13 (s, 3 H) 3,38 - 3,48 (m, 2 H) 4,19 - 4,31 (m, 1 H) 5,16 (s, 2 H) 6,69 (d, J=9,15 Hz, 1 H) 7,29 -7,41 (m, 3 H) 7,45 - 7,53 (m, 2 H) 7,66 (s, 1 H) 9,77 (s, 1 H)
Korak2. D-29 je pripremljen prema postupku korišćenom za pripremu D-21. THF je dodat kako bi se povećala rastvorljivost D-29. LC-MS: analitički izračunato za C12H20N4O3: 268,15; primećeno 269 [M+H]<+>
4
Korak 3. U 250 mL boci sa okruglim dnom smeša D-29 (5 g, 18,6 mmol) i cezijum karbonata (18,2 g, 55,9 mmol) u DMF (80 mL) je mešana na temperaturi okruženja tokom 30 minuta. Smeša je zagrejana do 60°C i rastvor 2-hlorometil-3,4-dimetoksi piridin hidrohlorida (3,97 g, 17,7 mmol) u DMF (60 mL) je dodat kapanjem.
Reakciona smeša je mešana tokom 2 sata na 60°C. Reakciji je omogućeno da se ohladi i soli su uklonjene filtriranjem. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i D-30 je korišćen kao takav u narednom koraku. LC-MS: analitički izračunato za C20H29N5O5: 419,22; primećeno 420 [M+H]<+1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,83 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,18 - 1,32 (m, 2 H), 1,41 - 1,71 (m, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 3,34 - 3,40 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 4,17 - 4,29 (m, 1 H), 4,41 (t, J=5,3 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 6,79 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 8,24 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 9,75 (s, 1 H)
Korak 4.87 je pripremljen prema istom postupkom koji je korišćen za pripremu 79 od međuproizvoda D-16. 87 je prečišćen obrnutom fazom hromatografije (Hyperprep C18 HS BDS. Mobilna faza (gradijent od 90% amonijum bikarbonata u vodi 0,25%, 10% acetonitrila do 0% amonijum bikarbonata u vodi 0,25%, 100% acetonitrila). Najbolji fragmenti su prikupljeni, rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom, rekonstituisani u metanolu i tretirani sa 2M HCl u etru i zatim koncentrovani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila bela čvrsta supstanca, HCl so od 87.
[0112] Izolacija HCl soli od 87 obrnutom fazom tečne hromatografije dovela je do prateće izolacije 88 u niskom prinosu. Najbolji fragmenti su prikupljeni, i rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila bela čvrsta supstanca, 88.
Priprema za 89
[0113]
Korak 1. U 100 mL bocu sa okruglim dnom stavljeni su AA-8 (2 g, 8,65 mmol), dihlorometan (6 mL), etil izocijanat (1,6 mL, 10,38 mmol), i DMAP (21 mg, 0,173 mmol). Reakcionoj smeši je omogućeno da se meša tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom i AA-12 je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: analitički izračunato za C15H30N2O4: 302,22; primećeno 303 [M+H]<+>
Korak 2. U 100 mL bocu sa okruglim dnom stavljena je sirovina AA-12 (2,61 g, 8,65 mmol), i dihlorometana (30 mL). Ovom rastvoru je dodat HCl (20 mL, 4M u dioksanu). Reakciji je omogućeno da se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. LC-MS: analitički izračunato za C10H22N2O2: 202,17; primećeno 203 [M+H]<+>
Korak 3. U 100 mL bocu sa okruglim dnom opremljenu sa magnetnom mešalicom stavljen je 2-Amino-4-hidroksi-5-metoksi-pirimidin (500 mg, 3,54 mmol), nevodeni DMF (30 mL), AA-13 (1,27 g, 5,31 mmol), DBU (2,12 mL, 14,17 mmol), i BOP (1,96 g, 4,43 mmol). Reakcionoj smeši je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta zatim na 50°C tokom 16 sati. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom i ostatak je podeljen između rasola i etil acetata. Organski slojevi su kombinovani, osušeni (magnezijum sulfat), čvrste supstance su uklonjene filtriranjem, i rastvarači filtrata su uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Sirovina je prečišćena obrnutom fazom tečne hromatografije (RP Vydac Denali C18 - 10µm, 250 g, 5 cm. Mobilna faza 0,25% NH4HCO3rastvor u vodi, metanol), najbolji fragmenti su prikupljeni, rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 89.
Priprema za 264
Korak 2. C-5 je pripremljen prema postupku korišćenom za pripremu C-2 od dostupnog početnog materijala. Sirovina je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: analitički izračunato za C5H6ClN3O: 159,02; primećeno 160 [M+H]<+>
Korak 3. C-5 je kombinovan sa AA-14 prema postupku korišćenom za pripremu jedinjenja 1, osim što je acetonitril je korišćen kao rastvarač, kako bi se dobio 264.
Priprema za 278
4
Korak 2. C-5 je kombinovani sa AA-15 prema postupku korišćenom za pripremu jedinjenje 1, osim što je acetonitril je korišćen kao rastvarač, kako bi se dobio 278.
Priprema za 295
[0116]
Korak 1. AA-16 je pripremljen prema procedurama navedenim u Chem. Rev., 2010, Vol. 110, No.6, 3600-3740. LC-MS: analitički izračunato za C8H17N: 127,14;
primećeno 128 [M+H]<+>
Korak 2. C-5 je kombinovani sa AA-16 prema postupku korišćenom za pripremu jedinjenja 1, osim što je acetonitril je korišćen kao rastvarač, kako bi se dobio 295.
Priprema za 304
[0117]
Korak 1. AA-17 je pripremljen prema procedurama navedenim u Chem. Rev., 2010, Vol. 110, No.6, 3600-3740. LC-MS: analitički izračunato za C8H19NO: 145,15;
primećeno 146 [M+H]<+>
Korak 2. C-5 je kombinovani sa AA-17 prema postupku korišćenom za pripremu jedinjenja 1, osim što je acetonitril je korišćen kao rastvarač, kako bi se dobio 304.
Tabela I: Jedinjenja formule (I).
4
4
4
4
4
1
2
4
1
2
4
1
2
4
1
2
4
1
2
4
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
11
11
11
11
11
11
11
12
12
12
12
12
12
12
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
14
14
14
14
14
14
14
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
Analitički postupci.
[0118] Sva jedinjenja su okarakterisana koristeći LC-MS. Korišćeni su naredni LC-MS postupci:
Postupak A. Waters Aquity UPLC opremljen je PDA detektorom (210-400 nm) i Waters SQD sa dvostrukim režimom ES /- izvora jona. Upotrebljena kolona je Halo C18, 2,7 µm, 2,1 x 50 mm, zagrevana do 50°C. Gradijent 95% vodene mravlje kiseline (0,1%)/5% acetonitrila do 100% acetonitrila je napunjen tokom 1,5 minuta, održavan je 0,6 minuta, i zatim je vraćen do 100% vodenoj mravljoj kiselini (0,1%) 0,5 minuta. Brzina protoka je 0,6 mL/min.
Postupak B.
1
Postupak C.
Postupak D. Obrnuta faza UPLC (tečna hromatografija ultra performansi) izvedena je na premošćenoj etilsiloksan/silika (BEH) C18 koloni (1,7 µm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) sa protokom od 0,8 ml/min. Dve mobilne faze (10 mM amonijum acetat u H2O/acetonitril 95/5; mobilna faza B: acetonitril) korišćene su kako bi se uspostavili uslovi gradijenta od 95% A i 5% B do 5% A i 95% B za 1,3 minuta i održavani su 0,7 minuta. Korišćena je injekciona zapremina od 0,75 µl. Napon kupe bio je 30 V za režim pozitivne jonizacije i 30 V za režim
1
negativne jonizacije.
Postupak E. Korišćenje Phenomenex Kinetex kolone (XB-C1850 x 4,6 mm I.D.2,6u) održavane na 35°C. MS detekcija: API-ES režim pozitivne jonizacije, raspon mase 100-1200. PDA detekcija (λ = 190-400nm). Naredni gradijent korišćen je sa injekcijom od 2 µL:
Postupak F. Korišćenje YMC ODS-AQ C-18;50 x 4,6 mm, ID = 3 µm na 35°C. MS detekcija: API-ES režim pozitivne jonizacije, raspon mase 100-1400. PDA detekcija (λ = 190-400nm). Naredni gradijent korišćen je sa injekcijom od 2 µL:
Postupak G. Alliance HT 2790 (vode) sistem koji sadrži kvartarnu pumpu sa degaserom, autosampler, kolonsku peć (postavljenu na 40°C). Protok iz kolone je podeljen na MS spektrometar. MS detektor je konfigurisan sa izvorom jonizacije. Napon kapilarne igle je bio 3 kV, i temperatura izvora održavana je na 140°C. Kao gas nebulizatora korišten je azot. Xterra MS C18 kolona (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) sa protokom od 1,6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A: 95% 25 mM amonijum acetat 5% acetonitrila; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) korišćene su kako bi se uspostavilo stanje gradijenta od 100% A do 50% B i 50% C za 6,5 minuta, na 100% B za 0,5 minuta, 100% B tokom 1 minuta i ponovo izbalansirajte sa 100% A tokom 1,5 minuta. Korišćena je injekciona zapremina od 10 µl. Postupak H. Obrnuta faza UPLC (tečna hromatografija ultra performansi) izvedena je na
1
premošćenoj etilsiloksan/silika (BEH) C18 koloni (1,7 µm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) sa protokom od 0,8 mL/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 10 mM amonijum acetat u H2O/acetonitrilu 95/5; mobilna faza B: acetonitril) korišćene su kako bi se pokrenuli uslovi gradijenta od 95% A i 5% B do 5% A i 95% B za 1,3 minuta i zadržalo se 0,2 minuta.
Korišćena je injekciona zapremina od 0,5 µl. Napon kupe bio je 10 V za režim pozitivne jonizacije i 20 V za režim negativne jonizacije.
Biološka aktivnost jedinjenja formule (I)
Opis bioloških ispitivanja
Procena TLR7 i TLR8 aktivnosti
[0119] Sposobnost jedinjenja da aktiviraju ljudski TLR7 i/ili TLR8 procenjena je u ispitivanju ćelijskog reportera koristeći HEK293 ćelije prolazno transficirane TLR7 ili TLR8 vektorom eksprimiranja i NfkB-luc reporter konstruktom. U jednom slučaju, TLR konstrukt eksprimiranja eksprimira odgovarajuću sekvencu divljeg tipa ili mutantnu sekvencu koja sadrži brisanje u drugom ponavljanju TLR bogatog leucinom. Za takve mutirane TLR proteine se ranije pokazalo da su podložniji aktiviranju agonista (US 7498409).
[0120] Ukratko, HEK293 ćelije su uzgajane u medijumu za kulturu (DMEM dopunjen sa 10% FCS i 2 mM glutaminom). Za transfekciju ćelija u posudama od 10 cm, ćelije su odvojene sa Tripsin-EDTA, transficirane mešavinom CMV-TLR7 ili TLR8 plazmida (750 ng), NFκB-luc plazmida (375 ng) i transfekcijskog reagensa i inkubirane tokom 48 sati na 37°C u vlažnoj 5% CO2atmosferi. Transficirane ćelije su zatim odvojene sa Tripsin-EDTA, isprane sa PBS i resuspendovane u medijumu do gustine od 1,67 x 10<5>ćelija/mL. Trideset mikrolitara ćelija je zatim raspoređeno u svaku komoricu u pločicama sa 384 komorice, gde je već bilo 10 µL jedinjenja u 4% DMSO. Posle 6 sati inkubacije na 37°C, 5% CO2, aktivnost luciferaze je određena dodavanjem 15 µl Steady Lite Plus supstrata (Perkin Elmer) u svaku komoricu i očitavanje je izvršeno na ViewLux ultraHTS uređaju za slikanje mikroploča (Perkin Elmer). Krive reakcije doze su generisane merenjima izvršenim u četvorostrukim ispitivanjima. Za svako jedinjenje određene su najniže vrednosti efektivnih koncentracija (LEC), definisane kao koncentracija koja indukuje efekat koji je najmanje dva puta veći od standardne devijacije ispitivanja.
[0121] Toksičnost jedinjenja određena je paralelno korišćenjem slične serije razblaživanja jedinjenja sa 30 µl po komorici ćelija koje su same tranficirane sa samim CMV-TLR7
1
konstruktom (1,67 x 105 ćelije/mL), u pločama sa 384 komorica. Održivost ćelija merena je posle 6 sati inkubacije na 37°C, 5% CO2dodavanjem 15 µL ATP lite (Perkin Elmer) po komorici i očitavanjem na ViewLux ultraHTS uređaju za slikanje mikroploča (Perkin Elmer). Podaci su prijavljeni kao CC50.
Suzbijanje replikacije HCV replikona
[0122] Aktivacija ljudskog TLR7 rezultuje robusnom proizvodnjom interferona od strane plazmacitoidnih dendritičkih ćelija prisutnih u ljudskoj krvi. Potencijal jedinjenja da indukuju interferon je procenjen sagledavanjem antivirusne aktivnosti u sistemu HCV replikona nakon inkubacije sa kondicioniranim medijumima iz mononuklearnih ćelija periferne krvi (PBMC). Ispitivanje HCV replikona zasnovano je na konstruktu bicistronskog eksprimiranja, kako je opisano kod Lohmann i dr. (Science (1999) 285: 110-113; Journal of Virology (2003) 77: 3007-15 3019) sa modifikacijama koje su opisane kod Krieger i dr. (Journal of Virology (2001) 75: 4614-4624). Analiza je koristila stabilno transficiranu ćelijsku liniju Huh-7 luc/neo koja sadrži RNK koja kodira konstrukt bicistronskog eksprimiranja koji sadrži divlji tip NS3-NS5B regiona HCV tipa 1b prevedenog sa internog mesta ulaska ribozoma (IRES) od virusa encefalomiokarditisa (EMCV), i prethodi im reporterski gen (Firefly-luciferaza) i markerski gen koji se može odabrati (neoR, neomicin fosfotransferaza). Konstrukt je povezan sa 5' i 3' NTR (neprevedeni regioni) iz HCV tipa 1b. Nastavak kulture ćelija replikona u prisustvu G418 (neoR) zavisi od replikacije HCV RNK. Stabilno transficirane ćelije replikona koje kopiraju HCV RNK autonomno i do visokog nivoa, kodirajući između ostalog luciferazu, korišćene su za profiliranje kondicioniranog medijuma ćelijske kulture.
[0123] Ukratko, PBMC-i su pripremljeni iz slojeva najmanje dva donora koristeći standardni Ficoll protokol centrifugiranja. Izolovani PBMC su resuspendovani u RPMI medijumu sa dodatkom 10% ljudskog AB seruma i 2 x 10<5>ćelija/komorica su raspodeljene u ploče sa 384 komorica koje sadrže jedinjenja (70 µL ukupne zapremine). Nakon inkubacije preko noći, 10 µL supernatanta je prebačeno na ploče sa 384 komorica koje sadrže 2,2 x 10<3>ćelija replikona/komorica u 30 µL (stavljeno na ploču dan ranije). Posle 24 sata inkubacije, replikacija je merena ispitivanjem aktivnosti luciferaze korišćenjem 40 µL/komorica Steady Lite Plus supstrata (Perkin Elmer) i merena je pomoću ViewLux ultraHTS uređaja za slikanje mikroploča (Perkin Elmer). Inhibiciona aktivnost svakog jedinjenja na Huh7-luc/neo ćelijama prijavljena je kao EC50vrednosti, definisana kao koncentracija jedinjenja koja se primenjuje na PBMC, što rezultuje sa 50% smanjenjem aktivnosti luciferaze što zauzvrat ukazuje na
1
stepen replikacije RNK replikona na prenos definisane količine PBMC medijuma kulture. Rekombinantni interferon α-2a (Roferon-A) je korišćen kao standardno kontrolno jedinjenje.
[0124] Biološka aktivnost jedinjenja formule (I). Sva jedinjenja su pokazala CC50 od> 24 µm u HEK 293 TOX ispitivanju opisanom iznad.
Aktiviranje ISRE promoterskih elemenata
[0125] Potencijal jedinjenja da indukuju IFN-I takođe je procenjen merenjem aktivacije interferonom stimulisanih elemenata (ISRE) kondicioniranim medijumima iz PBMC. ISRE element sekvence GAAACTGAAACT odlično reaguje na faktor transkripcije STAT1-STAT2-IRF9, aktiviran vezivanjem IFN-I na njihov receptor IFNAR (Clontech, PT3372-5W). Plazmid pISRE-Luc od Clontech (ref.631913) sadrži 5 primeraka ovog ISRE elementa, i zatim ORF luciferazu od svica. HEK293 ćelijska linija stabilno transficirana sa pISRE-Luc (HEK-ISREluc) uspostavljena je na profilu kondicioniranog PBMC medijuma ćelijske kulture.
[0126] Ukratko, PBMC su pripremljeni od slojeva najmanje dva donora koristeći standardni Ficoll protokol centrifugiranja. Izolovani PBMC su resuspendovani u RPMI medijumu sa dodatkom 10% ljudskog AB seruma i 2 x 10<5>ćelija/komorica su raspodeljene u ploče sa 384 komorica koje sadrže jedinjenja (70 µL ukupne zapremine). Nakon inkubacije preko noći, 10 µL supernatanta je prebačeno na ploče sa 384 komorica koje sadrže 5 x 10<3>HEK-ISREluc ćelija/komorica u 30 µL (podloženo dan ranije). Nakon 24 sata inkubacije, aktivacija ISRE elemenata je merena ispitivanjem aktivnosti luciferaze korišćenjem supstrat 40 µL/komorica Steady Lite Plus supstrata (Perkin Elmer) i merena je pomoću ViewLux ultraHTS uređaja za snimanje mikroploča (Perkin Elmer). Stimulišuća aktivnost svakog jedinjenja na HEK-ISREluc ćelijama prijavljena je kao LEC vrednost, definisana kao koncentracija jedinjenja koja se primenjuje na PBMC što rezultuje aktivnošću luciferaze najmanje dva puta iznad standardne devijacije ispitivanja. LEC zauzvrat pokazuje stepen aktiviranja ISRE prenosa definisan količinom medijuma kulture PBMC. Rekombinantni interferon α-2a (Roferon-A) je korišćen kao standardno kontrolno jedinjenje.
[0127] Za dato jedinjenje, vrednost LEC dobijena ovim testom bila je u istom rasponu kao EC50vrednosti dobijene „ispitivanjem supresije HCV replikacije“. Stoga je moguće uporediti potencijal jedinjenja da indukuju IFN-I pomoću PBMC, mereno bilo kojim od dva testa.
TABELA II BIOLOŠKA AKTIVNOST JEDINJENJA.
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
21
21

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, solvat ili polimorf, gde R1je vodonik, C1-4alkil, ciklopropil, C1-6alkoksi, halogen, hidroksil, ili trifluorometil; R2je C1-8alkil, (C1-4)alkoksi-(C1-4)alkil, C3-7cikloalkil, C4-7heterocikl, biciklični heterocikl, arilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, amino, C1-6alkil, di-(C1-6)alkilamino, C1-6alkilamino, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, karboksilna kiselina, karboksilni ester, karboksilni amid, heterocikl, aril, alkenil, alkinil, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, nitril; i R3je C4-8alkil, C4-8alkoksi, C2-6alkenil ili C2-6alkinil,, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, amino, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C3-6cikloalkil, i nitril.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde što je R2C1-8alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, amino, C1-6alkil, di-(C1-6)alkilamino, C1-6alkilamino, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, karboksilna kiselina, karboksilni estar, karboksilni amid, heterocikl, aril, alkenil, alkinil, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil i nitril.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, koje je izabrano od jedinjenja
    21
    21
    21
    22
    22
    22
    22
    22
    22
    22
  4. 4. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, gde je R3butil ili pentil i gde su R2i R1kako je navedeno iznad. 5. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, gde je R3C4-8alkil supstituisan sa hidroksilom, i gde su R2i R1kako je navedeno iznad. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, gde je R2C1-8alkil, (C1-4) alkoksi-(C1-4)alkil, C3- 7cikloalkil, C4-7heterocikl, biciklički heterocikl, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, koje je izabrano od jedinjenja 2
  5. 21
  6. 22
  7. 2
  8. 8. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, gde je R1vodonik ili -CH3i gde su R2i R3kako je navedeno iznad.
  9. 9. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, gde je R2C1-3alkil supstituisan sa arilom, heterociklom ili heteroarilom, koji je dalje supstituisan sa C1-3alkilom, C1- 6alkoksijem, karboksilnim estrom ili karboksilnim amidom, i gde su R1i R3kako je navedeno iznad.
  10. 10. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, tautomer, solvat ili polimorf prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, razblaživača ili nosača.
  11. 11. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, solvat ili polimorf prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 10, koja se koristi kao lek. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2 4
RS20200465A 2011-04-08 2012-04-10 Derivati pirimidina za tretman virusnih infekcija RS60191B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11161595 2011-04-08
EP17203628.7A EP3330257B1 (en) 2011-04-08 2012-04-10 Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60191B1 true RS60191B1 (sr) 2020-06-30

Family

ID=43978015

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181198A RS57758B1 (sr) 2011-04-08 2012-04-10 Pirimidinski derivati za tretman viralnih infekcija
RS20211049A RS62254B1 (sr) 2011-04-08 2012-04-10 Derivati pirimidina za tretman virusnih infekcija
RS20200465A RS60191B1 (sr) 2011-04-08 2012-04-10 Derivati pirimidina za tretman virusnih infekcija

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181198A RS57758B1 (sr) 2011-04-08 2012-04-10 Pirimidinski derivati za tretman viralnih infekcija
RS20211049A RS62254B1 (sr) 2011-04-08 2012-04-10 Derivati pirimidina za tretman virusnih infekcija

Country Status (31)

Country Link
US (5) US9422250B2 (sr)
EP (3) EP2694484B1 (sr)
JP (1) JP6046694B2 (sr)
KR (3) KR102058946B1 (sr)
CN (1) CN103608335B (sr)
AU (4) AU2012238564A1 (sr)
BR (3) BR112013025987B1 (sr)
CA (1) CA2832685C (sr)
CL (1) CL2013002877A1 (sr)
CY (3) CY1121363T1 (sr)
DK (3) DK3590928T3 (sr)
EA (1) EA027792B1 (sr)
ES (3) ES2691745T3 (sr)
HR (3) HRP20181464T1 (sr)
HU (3) HUE040565T2 (sr)
IL (1) IL228317A (sr)
LT (3) LT2694484T (sr)
ME (1) ME03782B (sr)
MX (1) MX349588B (sr)
MY (1) MY170941A (sr)
PH (1) PH12013502033A1 (sr)
PL (3) PL2694484T3 (sr)
PT (3) PT3590928T (sr)
RS (3) RS57758B1 (sr)
SG (1) SG194131A1 (sr)
SI (3) SI3330257T1 (sr)
SM (3) SMT202000196T1 (sr)
TR (1) TR201815062T4 (sr)
UA (1) UA113956C2 (sr)
WO (1) WO2012136834A1 (sr)
ZA (1) ZA201307472B (sr)

Families Citing this family (194)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY170941A (en) 2011-04-08 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
IN2014MN00862A (sr) 2011-11-09 2015-04-17 Janssen R & D Ireland
EA026368B1 (ru) 2011-12-21 2017-03-31 Новира Терапьютикс, Инк. Противовирусные агенты против гепатита в
AU2013288600B2 (en) 2012-07-13 2017-06-29 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic purines for the treatment of viral infections
AU2013307337B2 (en) 2012-08-28 2018-07-19 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of Hepatitis B
UA118018C2 (uk) * 2012-10-05 2018-11-12 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Ациламінопіримідинові похідні для лікування вірусних інфекцій та інших захворювань
MX365114B (es) 2012-10-10 2019-05-23 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados pirrolo[3,2-d]pirimidinicos para el tratamiento de infecciones viricas y otras enfermedades.
MY171115A (en) 2012-11-16 2019-09-26 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
UA118751C2 (uk) 2013-02-21 2019-03-11 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Похідні 2-амінопіримідину для лікування вірусних інфекцій
CN105189453B (zh) 2013-02-28 2018-04-10 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基‑芳基酰胺及其作为用于乙型肝炎治疗的药物的用途
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
ES2625456T3 (es) 2013-03-29 2017-07-19 Janssen Sciences Ireland Uc Desazapurinonas macrocíclicas para el tratamiento de infecciones víricas
WO2014161888A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Janssen R&D Ireland N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
JP6377139B2 (ja) 2013-05-24 2018-08-22 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染症およびさらなる疾患の処置のためのピリドン誘導体
PL3030563T3 (pl) 2013-06-27 2018-01-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne pirolo [3,2-d] pirymidyny do leczenia zakażeń wirusowych i innych chorób
CA2935719C (en) 2013-07-25 2021-11-02 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
EP3027624B1 (en) 2013-07-30 2018-09-12 Janssen Sciences Ireland UC Thieno[3,2-d]pyrimidines derivatives for the treatment of viral infections
AU2014338947B2 (en) 2013-10-23 2018-02-22 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
JP6495929B2 (ja) 2014-02-06 2019-04-03 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイルピロールアミド誘導体およびｂ型肝炎の治療のための医薬としてのその使用
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
BR112017001350A2 (pt) * 2014-07-24 2017-11-14 Bayer Cropscience Ag derivados de pirazol fungicidas
AU2016216673B2 (en) 2015-03-04 2017-02-02 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
AU2016232801A1 (en) 2015-03-19 2017-10-12 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
US20210292327A1 (en) 2015-08-26 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
WO2017048727A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
TW201718496A (zh) 2015-09-29 2017-06-01 諾維拉治療公司 B型肝炎抗病毒劑之晶型
JP6903658B2 (ja) 2015-11-27 2021-07-14 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー インフルエンザウィルス感染に使用するための複素環インドール
EA201891186A1 (ru) 2015-12-15 2018-12-28 Джилид Сайэнс, Инк. Антитела, нейтрализующие вирус иммунодефицита человека
JP6989509B2 (ja) * 2016-01-20 2022-01-05 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー インフルエンザウイルス感染における使用のためのアリール置換ピリミジン
BR112018071048A2 (pt) 2016-04-15 2019-05-07 Janssen Sciences Ireland Uc combinações e métodos que compreendem um inibidor da montagem de capsídeos
EP3463469B1 (en) 2016-05-27 2023-12-13 Gilead Sciences, Inc. Combination of ledipasvir and sofosbuvir for use in the treatment of hepatitis b virus infections in humans
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
SG11201811448RA (en) * 2016-07-01 2019-01-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
AU2017318601B2 (en) 2016-09-02 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
EA038646B1 (ru) * 2016-09-29 2021-09-28 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Пиримидиновые пролекарства для лечения вирусных инфекций и других заболеваний
KR20230010826A (ko) 2016-10-14 2023-01-19 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제
EP3548478B1 (en) * 2016-12-05 2021-11-17 Apros Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds containing acidic groups
TW202510891A (zh) 2017-01-31 2025-03-16 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
PL3603619T3 (pl) 2017-03-29 2025-11-17 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Preparat adjuwantu szczepionkowego
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
TWI687415B (zh) 2017-08-17 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
US11229638B2 (en) 2017-08-22 2022-01-25 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
EP3697755B1 (en) * 2017-10-20 2021-09-15 SABIC Global Technologies B.V. Novel synthesis method for the preparation of dibenzoate compounds, such as 4-[benzoyl(methyl)amino]pentane-2-yl dibenzoate
WO2019084060A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Silverback Therapeutics, Inc. CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS
WO2019084271A1 (en) * 2017-10-25 2019-05-02 Children's Medical Center Corporation PAPD5 INHIBITORS AND METHODS OF USE
CA3084667A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Silverback Therapeutics, Inc. Antibody construct-drug conjugate for the treatment of hepatitis
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
US10966999B2 (en) 2017-12-20 2021-04-06 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
JP7506981B2 (ja) 2017-12-21 2024-06-27 住友ファーマ株式会社 Ｔｌｒ７アゴニストを含む併用薬
JP7062792B2 (ja) 2018-02-13 2022-05-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
ES2958828T3 (es) 2018-02-15 2024-02-15 Gilead Sciences Inc Derivados de piridina y su uso para tratar una infección por VIH
PL3752496T3 (pl) 2018-02-16 2023-11-27 Gilead Sciences, Inc. Sposoby i związki pośrednie do wytwarzania związku terapeutycznego przydatnego w leczeniu infekcji wirusowej retroviridae
CA3091142C (en) 2018-02-26 2023-04-11 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof
TW202415645A (zh) 2018-03-01 2024-04-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
MA52019A (fr) 2018-03-14 2021-01-20 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Schéma posologique de modulateur d'assemblage de capside
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
EP3781556B1 (en) 2018-04-19 2025-06-18 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
PE20210685A1 (es) 2018-07-03 2021-04-08 Gilead Sciences Inc Anticuerpos que se dirigen al gp120 de vih y metodos de uso
KR102629921B1 (ko) 2018-07-06 2024-01-31 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료 헤테로시클릭 화합물
CA3103987C (en) 2018-07-06 2023-08-01 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
CN118221646A (zh) 2018-07-13 2024-06-21 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
CN120078775A (zh) 2018-07-16 2025-06-03 吉利德科学公司 用于治疗hiv的衣壳抑制剂
MX2021000951A (es) 2018-07-23 2021-06-23 Sumitomo Pharma Co Ltd Composición que contiene vacuna contra la influenza.
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US20220112187A1 (en) * 2018-09-11 2022-04-14 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolopyridine amine compounds for the treatment of autoimmune disease
AU2019339344A1 (en) 2018-09-12 2021-03-18 Silverback Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
KR102635333B1 (ko) 2018-10-24 2024-02-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
CN117105933A (zh) 2018-10-31 2023-11-24 吉利德科学公司 具有hpk1抑制活性的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
MX2021005047A (es) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabenzimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1.
MX2021009496A (es) 2019-02-08 2021-09-08 Progeneer Inc Complejo de colesterol-agonista del receptor 7 u 8 tipo larga distancia, y uso del mismo.
CA3127152A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
AU2020231115B2 (en) 2019-03-07 2025-02-20 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
DK3934757T3 (da) 2019-03-07 2023-04-17 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr V V I 2'3'-cykliske dinukleotider og prodrugs deraf
WO2020197991A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
CN113993848A (zh) 2019-04-24 2022-01-28 儿童医学中心公司 Papd5抑制剂及其使用方法
US11491148B2 (en) 2019-05-06 2022-11-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
TW202231277A (zh) 2019-05-21 2022-08-16 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
CA3140708A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
US20220241402A1 (en) 2019-06-18 2022-08-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and quinazoline derivatives
WO2020255035A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyrimidine derivatives
WO2020255042A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and a pyrimidine derivative
CA3141085A1 (en) 2019-06-19 2020-12-24 Brenda Stevens Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates thereof
PE20220231A1 (es) 2019-06-25 2022-02-07 Gilead Sciences Inc Proteinas de fusion flt3l-fc y metodos de uso
TWI879779B (zh) 2019-06-28 2025-04-11 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
CN112174823B (zh) * 2019-07-01 2023-12-01 南京富润凯德生物医药有限公司 一种合成2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮的中间体及其制备方法和应用
EP3999107A1 (en) 2019-07-16 2022-05-25 Gilead Sciences, Inc. Hiv vaccines and methods of making and using
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
EP4458975A3 (en) 2019-09-30 2025-02-12 Gilead Sciences, Inc. Hbv vaccines and methods treating hbv
CA3151322A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
US11795223B2 (en) 2019-10-18 2023-10-24 Forty Seven, Inc. Combination therapies for treating myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia
MX2022005123A (es) 2019-10-31 2022-05-30 Forty Seven Inc Tratamiento basado en anti-cd47 y anti-cd20 para cancer hematologico.
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
AU2020391466B2 (en) 2019-11-26 2024-05-23 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the prevention of HIV
EP4069729B1 (en) 2019-12-06 2025-01-22 Precision BioSciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
MX2022007930A (es) 2019-12-24 2022-08-08 Carna Biosciences Inc Compuestos moduladores de diacilglicerol quinasa.
BR112022014623A2 (pt) 2020-02-14 2022-09-13 Jounce Therapeutics Inc Anticorpos e proteínas de fusão que se ligam a ccr8 e usos dos mesmos
US11179473B2 (en) 2020-02-21 2021-11-23 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
WO2021177679A1 (ko) 2020-03-02 2021-09-10 성균관대학교산학협력단 병원균 외벽 성분 기반 생병원체 모방 나노 입자 및 그 제조 방법
AR121620A1 (es) 2020-03-20 2022-06-22 Gilead Sciences Inc Profármacos de nucleósidos 4’-c-sustituidos-2-halo-2’-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos
US20240043427A1 (en) 2020-05-01 2024-02-08 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2021236944A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
CA3181690A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Chienhung CHOU Capsid inhibitors for the treatment of hiv
CN116209678A (zh) 2020-07-01 2023-06-02 安尔士制药公司 抗asgr1抗体缀合物及其用途
JP2023536954A (ja) 2020-08-04 2023-08-30 プロジェニア インコーポレイテッド 活性化部位が一時的に不活性化したトール様受容体７または８作用薬と機能性薬物の結合体およびその用途
EP4194006A4 (en) 2020-08-04 2024-12-04 Progeneer Inc. mRNA VACCINE WITH AN ADJUVANT CAPABLE OF KINETIC CONTROL
US20230355750A1 (en) 2020-08-04 2023-11-09 Progeneer Inc. Kinetically acting adjuvant ensemble
US12110305B2 (en) 2020-08-07 2024-10-08 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
PT4244396T (pt) 2020-11-11 2025-10-20 Gilead Sciences Inc Métodos de identificação de doentes com hiv sensíveis à terapia com anticorpos dirigidos ao sítio de ligação cd4 da gp120
WO2022217022A1 (en) 2021-04-10 2022-10-13 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
CN117203238A (zh) 2021-04-23 2023-12-08 普方生物制药美国公司 Cd70结合剂、其偶联物及其使用方法
AU2022274607A1 (en) 2021-05-13 2023-11-16 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
US20220389394A1 (en) 2021-05-18 2022-12-08 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF USING FLT3L-Fc FUSION PROTEINS
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
JP7686086B2 (ja) 2021-06-23 2025-05-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリエルコール（ｄｉａｃｙｌｇｌｙｅｒｃｏｌ）キナーゼ調節化合物
WO2022271684A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
AU2022375782A1 (en) 2021-10-28 2024-05-02 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
PE20241186A1 (es) 2021-10-29 2024-06-03 Gilead Sciences Inc Compuestos de cd73
PL4445900T3 (pl) 2021-12-03 2025-09-22 Gilead Sciences, Inc. Związki terapeutyczne przeciwko zakażeniu wirusem hiv
WO2023102523A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
WO2023102529A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
WO2023107956A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
US20230220106A1 (en) 2021-12-08 2023-07-13 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
EP4452414A2 (en) 2021-12-22 2024-10-30 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
CA3237577A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
WO2023178181A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
JP2025509662A (ja) 2022-03-24 2025-04-11 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｒｏｐ－２発現がんを治療するための併用療法
TWI876305B (zh) 2022-04-05 2025-03-11 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
TWI856796B (zh) 2022-04-06 2024-09-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2023205719A1 (en) 2022-04-21 2023-10-26 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
CA3260083A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences Inc CD73 COMPOUNDS
TW202434566A (zh) 2022-07-01 2024-09-01 美商基利科學股份有限公司 可用於hiv病毒感染之疾病預防性或治療性治療的治療性化合物
CN119677546A (zh) 2022-07-12 2025-03-21 吉利德科学公司 Hiv免疫原性多肽和疫苗及其用途
CN116120282B (zh) * 2022-08-04 2024-02-20 苏州系统医学研究所 具有ev71和/或cva16病毒抑制活性的化合物及其应用
CA3265134A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Gilead Sciences Inc DOSING AND PLANNING REGIMEN FOR BROADLY NEUTRALIZING ANTIBODIES
WO2024064668A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
EP4598934A1 (en) 2022-10-04 2025-08-13 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use
US20240254118A1 (en) 2022-12-22 2024-08-01 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
AU2024252725A1 (en) 2023-04-11 2025-11-06 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
AU2024259111A1 (en) 2023-04-19 2025-10-16 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of capsid inhibitor
CN121079300A (zh) 2023-04-21 2025-12-05 吉利德科学公司 Prmt5抑制剂及其用途
US20250011352A1 (en) 2023-05-31 2025-01-09 Gilead Sciences, Inc. Solid forms
TW202448483A (zh) 2023-05-31 2024-12-16 美商基利科學股份有限公司 用於ｈｉｖ之治療性化合物
WO2025006720A1 (en) 2023-06-30 2025-01-02 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
WO2025024811A1 (en) 2023-07-26 2025-01-30 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
US20250066328A1 (en) 2023-07-26 2025-02-27 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
WO2025029247A1 (en) 2023-07-28 2025-02-06 Gilead Sciences, Inc. Weekly regimen of lenacapavir for the treatment and prevention of hiv
WO2025042394A1 (en) 2023-08-23 2025-02-27 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of hiv capsid inhibitor
WO2025054347A1 (en) 2023-09-08 2025-03-13 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
US20250109147A1 (en) 2023-09-08 2025-04-03 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
AR133955A1 (es) 2023-09-26 2025-11-19 Profoundbio Us Co Agentes de unión a ptk7, conjugados de éstos y métodos de uso de los mismos
US20250120989A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
US20250122219A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
US20250127801A1 (en) 2023-10-11 2025-04-24 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
WO2025096589A1 (en) 2023-11-03 2025-05-08 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2025137640A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Gilead Sciences, Inc. Azaspiro wrn inhibitors
WO2025137245A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
WO2025149661A1 (en) 2024-01-10 2025-07-17 Genmab A/S Slitrk6 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2025181219A1 (en) 2024-02-29 2025-09-04 Genmab A/S Egfr and c-met bispecific binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2025184609A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US20250289822A1 (en) 2024-03-01 2025-09-18 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
US20250296932A1 (en) 2024-03-01 2025-09-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection
WO2025240243A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with bulevirtide and an inhibitory nucleic acid targeting hepatitis b virus
US20250376484A1 (en) 2024-05-21 2025-12-11 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2610889B2 (ja) 1987-09-03 1997-05-14 日本臓器製薬株式会社 新規架橋アデニン誘導体
WO1998001448A1 (en) 1996-07-03 1998-01-15 Japan Energy Corporation Novel purine derivatives
CA2263566C (en) 1996-08-28 2003-09-09 Pfizer Inc. Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
CN1083841C (zh) 1996-10-04 2002-05-01 杏林制药株式会社 吡唑并吡啶基哒嗪酮衍生物及其制备方法
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6339089B2 (en) 1997-08-13 2002-01-15 Fujirebio Inc. Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same
CA2311742C (en) 1997-11-28 2009-06-16 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. 6-amino-9-benzyl-8-hydroxypurine derivatives
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
CA2321153A1 (en) 1998-02-17 1999-08-19 Timothy D. Cushing Anti-viral pyrimidine derivatives
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP4342007B2 (ja) 1998-08-10 2009-10-14 大日本住友製薬株式会社 キナゾリン誘導体
JP4315300B2 (ja) 1998-08-10 2009-08-19 大日本住友製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体
DE69917469T2 (de) 1998-08-27 2005-05-12 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Pyrimidin derivate
US6583148B1 (en) * 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
US6503908B1 (en) 1999-10-11 2003-01-07 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
WO2003055890A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
TW200407143A (en) 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
US7091232B2 (en) 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
WO2003104230A1 (ja) 2002-06-07 2003-12-18 協和醱酵工業株式会社 二環性ピリミジン誘導体
NZ539064A (en) 2002-09-27 2007-09-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound and use thereof
US8455458B2 (en) 2002-10-16 2013-06-04 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Composition and method for treating connective tissue damage
MXPA05013922A (es) 2003-06-20 2006-02-24 Coley Pharm Group Inc Antagonistas de receptor tipo toll de molecula pequena.
CA2537450C (en) 2003-09-05 2012-04-17 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Administration of tlr7 ligands and prodrugs thereof for treatment of infection by hepatitis c virus
ES2563952T3 (es) 2004-03-26 2016-03-16 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Compuesto de 8-oxoadenina 9-sustituido
EP1728792A4 (en) 2004-03-26 2010-12-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co 8-OXOADENINE COMPOUND
WO2007084413A2 (en) 2004-07-14 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
EP1797050B1 (en) 2004-08-10 2013-10-23 Janssen Pharmaceutica NV Hiv inhibiting 1.2.4-triazin-6-one derivates
MX2007005408A (es) 2004-11-09 2007-05-16 Hoffmann La Roche Compuestos de aminoquinazolinas.
US7498409B2 (en) 2005-03-24 2009-03-03 Schering Corporation Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists
KR20080006004A (ko) 2005-05-04 2008-01-15 화이자 리미티드 암 및 ｃ형 간염과 같은 바이러스 감염의 치료를 위한톨-유사 수용체 조절제인 2-아미도-6-아미노-8-옥소퓨린유도체
AR054122A1 (es) 2005-05-12 2007-06-06 Tibotec Pharm Ltd Pirido[2,3-d]pirimidas utiles como inhibidores de hcv, y metodos para la preparacion de las mismas
US7994360B2 (en) 2005-05-16 2011-08-09 Xtl Biopharmaceuticals Ltd. Benzofuran compounds
TW201402124A (zh) 2005-08-19 2014-01-16 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
CA2619919C (en) 2005-09-01 2014-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
EP1939198A4 (en) 2005-09-22 2012-02-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
US20070099941A1 (en) 2005-11-02 2007-05-03 Cytovia, Inc. N-arylalkyl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US20090182140A1 (en) 2005-12-02 2009-07-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Alicyclic Heterocyclic Compound
AU2007216247A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Pfizer Limited 3 -deazapurine derivatives as TLR7 modulators
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
WO2008009077A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
WO2008073785A2 (en) 2006-12-07 2008-06-19 Genentech, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
EP2121707B1 (en) 2006-12-20 2012-12-05 Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.R.L. Antiviral indoles
HUE025555T2 (en) 2007-02-07 2016-02-29 Univ California Conjugates and applications of synthetic tlr agonists
JP2008222557A (ja) 2007-03-08 2008-09-25 Kotobuki Seiyaku Kk ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
WO2008114008A1 (en) 2007-03-19 2008-09-25 Astrazeneca Ab 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7 ) modulators
JPWO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
EP2152674B1 (en) 2007-05-22 2011-08-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzimidazolone chymase inhibitors
CA2691444C (en) 2007-06-29 2016-06-14 Gilead Sciences, Inc. Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7
EA201000201A1 (ru) 2007-08-10 2010-12-30 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Азотсодержащие бициклические химические вещества для лечения вирусных инфекций
EP2190826A2 (en) 2007-08-28 2010-06-02 Irm Llc 2-biphenylamino-4-aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
WO2009030998A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrimidine compounds as toll-like receptor (tlr) agonists
PE20091236A1 (es) * 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
AU2008339917B2 (en) 2007-12-24 2013-02-07 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic indoles as hepatitis C virus inhibitors
US20090202626A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Carson Dennis A Treatment of bladder diseases with a tlr7 activator
EP2271345B1 (en) 2008-04-28 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8946239B2 (en) 2008-07-10 2015-02-03 Duquesne University Of The Holy Spirit Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
WO2010014913A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Toll-like receptor agonist formulations and their use
AU2010250923A1 (en) * 2009-05-21 2011-11-17 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer and further diseases
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
EP2491033A4 (en) 2009-10-20 2013-03-13 Eiger Biopharmaceuticals Inc AZAINDAZOLES FOR THE TREATMENT OF FLAVIVIRIDAE VIRUS INFECTION
CA2777824C (en) 2009-10-22 2016-11-29 Gilead Sciences, Inc. Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
KR101094446B1 (ko) 2009-11-19 2011-12-15 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
CA2812787A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Robert Hershberg Methods for the treatment of allergic diseases
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
MY170941A (en) * 2011-04-08 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
BR112013029537B1 (pt) 2011-05-18 2020-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de quinazolina, seu uso no tratamento de infecções virais e outras doenças e composição farmacêutica que os compreende
IN2014MN00862A (sr) 2011-11-09 2015-04-17 Janssen R & D Ireland
SG11201404743TA (en) 2012-02-08 2014-09-26 Janssen R & D Ireland Piperidino-pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
EP2841428B1 (en) 2012-04-24 2018-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitors
AU2013288600B2 (en) 2012-07-13 2017-06-29 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic purines for the treatment of viral infections
WO2014023813A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Janssen R&D Ireland Alkylpyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
EP2712866A1 (en) 2012-10-01 2014-04-02 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections
UA118018C2 (uk) 2012-10-05 2018-11-12 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Ациламінопіримідинові похідні для лікування вірусних інфекцій та інших захворювань
MX365114B (es) 2012-10-10 2019-05-23 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados pirrolo[3,2-d]pirimidinicos para el tratamiento de infecciones viricas y otras enfermedades.
MY171115A (en) 2012-11-16 2019-09-26 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
UA118751C2 (uk) 2013-02-21 2019-03-11 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Похідні 2-амінопіримідину для лікування вірусних інфекцій
ES2625456T3 (es) 2013-03-29 2017-07-19 Janssen Sciences Ireland Uc Desazapurinonas macrocíclicas para el tratamiento de infecciones víricas
JP6377139B2 (ja) 2013-05-24 2018-08-22 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染症およびさらなる疾患の処置のためのピリドン誘導体
PL3030563T3 (pl) 2013-06-27 2018-01-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne pirolo [3,2-d] pirymidyny do leczenia zakażeń wirusowych i innych chorób
EP3027624B1 (en) 2013-07-30 2018-09-12 Janssen Sciences Ireland UC Thieno[3,2-d]pyrimidines derivatives for the treatment of viral infections
EP3166938A4 (en) 2014-07-11 2018-01-17 Northwestern University 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase
SG11201811448RA (en) 2016-07-01 2019-01-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012238564A1 (en) 2013-09-26
US11541050B2 (en) 2023-01-03
RS62254B1 (sr) 2021-09-30
HK1256490A1 (en) 2019-09-27
PT3590928T (pt) 2021-08-19
SI3330257T1 (sl) 2020-07-31
KR20190015766A (ko) 2019-02-14
SI3590928T1 (sl) 2021-10-29
KR20140027165A (ko) 2014-03-06
CA2832685A1 (en) 2012-10-11
BR112013025987B1 (pt) 2021-04-06
CN103608335A (zh) 2014-02-26
MY170941A (en) 2019-09-19
HUE040565T2 (hu) 2019-03-28
US10420767B2 (en) 2019-09-24
CY1121363T1 (el) 2020-05-29
KR20190108659A (ko) 2019-09-24
US20180207155A1 (en) 2018-07-26
EP3590928A1 (en) 2020-01-08
US20170239245A1 (en) 2017-08-24
MX349588B (es) 2017-08-03
AU2020281180A1 (en) 2021-01-07
SMT202000196T1 (it) 2020-05-08
PL2694484T3 (pl) 2019-02-28
HRP20181464T1 (hr) 2018-11-02
US10272085B2 (en) 2019-04-30
PH12013502033B1 (en) 2014-01-06
US20200061059A1 (en) 2020-02-27
EA201391495A1 (ru) 2014-06-30
AU2016256732A1 (en) 2016-11-24
BR112013025987A2 (pt) 2016-12-20
EP2694484B1 (en) 2018-07-18
CY1123324T1 (el) 2021-12-31
CN103608335B (zh) 2018-02-23
LT3330257T (lt) 2020-07-10
DK3590928T3 (da) 2021-08-30
MX2013011686A (es) 2014-02-11
EP3590928B1 (en) 2021-06-09
CA2832685C (en) 2020-09-01
JP6046694B2 (ja) 2016-12-21
NZ615301A (en) 2016-03-31
US10780089B2 (en) 2020-09-22
IL228317A (en) 2017-07-31
ZA201307472B (en) 2014-06-25
EP2694484A1 (en) 2014-02-12
UA113956C2 (xx) 2017-04-10
HRP20211224T1 (hr) 2021-11-12
US9422250B2 (en) 2016-08-23
KR102058946B1 (ko) 2019-12-24
EP3330257B1 (en) 2020-03-11
JP2014512360A (ja) 2014-05-22
EA027792B1 (ru) 2017-09-29
SMT202100483T1 (it) 2021-09-14
TR201815062T4 (tr) 2018-11-21
LT2694484T (lt) 2018-10-10
ME03782B (me) 2021-04-20
ES2786569T3 (es) 2020-10-13
BR122017025423B1 (pt) 2021-05-11
DK3330257T3 (da) 2020-04-27
RS57758B1 (sr) 2018-12-31
CY1124469T1 (el) 2022-07-22
KR101946499B1 (ko) 2019-02-11
PL3330257T3 (pl) 2020-06-15
PT2694484T (pt) 2018-11-07
WO2012136834A1 (en) 2012-10-11
EP3330257A1 (en) 2018-06-06
ES2887303T3 (es) 2021-12-22
ES2691745T3 (es) 2018-11-28
WO2012136834A9 (en) 2012-12-27
AU2018236703B2 (en) 2020-09-17
US20210023082A1 (en) 2021-01-28
PL3590928T3 (pl) 2022-02-14
PT3330257T (pt) 2020-04-30
SG194131A1 (en) 2013-11-29
US20140045849A1 (en) 2014-02-13
DK2694484T3 (en) 2018-11-05
AU2018236703A1 (en) 2018-10-18
PH12013502033A1 (en) 2014-01-06
KR102024766B1 (ko) 2019-09-25
CL2013002877A1 (es) 2014-03-07
SI2694484T1 (sl) 2018-10-30
LT3590928T (lt) 2021-08-25
SMT201800527T1 (it) 2018-11-09
AU2016256732B2 (en) 2018-06-28
HRP20200538T1 (hr) 2020-07-10
HUE048561T2 (hu) 2020-07-28
HUE055286T2 (hu) 2021-11-29
BR122019023564B1 (pt) 2021-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS60191B1 (sr) Derivati pirimidina za tretman virusnih infekcija
KR102119700B1 (ko) 바이러스 감염 및 기타 질환 치료용 퀴나졸린 유도체
RS57225B1 (sr) Derivati pirolo[3,2-d]pirimidina za tretman viralnih infekcija i drugih bolesti
CA2912338A1 (en) Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
HK1256490B (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
HK1192547B (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
HK1192547A (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections