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MX2013011686A - Derivados pirimidinicos para el tratamiento de infecciones viricas. - Google Patents

Derivados pirimidinicos para el tratamiento de infecciones viricas.

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MX2013011686A
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MX
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alkyl
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reduced pressure
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MX2013011686A
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MX349588B (es
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Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Tim Hugo Maria Jonckers
Stefaan Julien Last
Serge Maria Aloysius Pieters
Gowan David Mc
Werner EMBRECHTS
Jaromir Vlach
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Janssen R & D Ireland
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Publication date
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Application filed by Janssen R & D Ireland filed Critical Janssen R & D Ireland
Publication of MX2013011686A publication Critical patent/MX2013011686A/es
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Abstract

Esta invención se refiere a derivados pirimidínicos, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas y a su uso en el tratamiento de infecciones víricas tales como VHB o VHC. (Ver Formula).

Description

DERIVADOS PIRIMIDÍNICOS PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES VÍRICAS MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a derivados pirimidínicos, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas y a su uso' en el tratamiento de infecciones víricas tales como VHB o VHC.
La presente invención se refiere al uso de derivados pirimidínicos en el tratamiento de infecciones víricas, trastornos inmunitarios o inflamatorios, donde interviene la modulación o el agonismo de receptores de tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés). Los receptores de tipo Toll son proteínas de transmembrana primarias que se caracterizan por un dominio extracelular rico en leucina y una extensión citoplásmica que contiene una región conservada. El sistema inmunitario innato puede reconocer patrones moleculares asociados con patógenos mediante estos TLR que se expresan en la superficie celular de ciertos tipos de células inmunitarias. El reconocimiento de patógenos externos activa la producción de citocinas y aumenta la cantidad de moléculas coestimuladoras en los fagocitos: Esto conlleva la modulación del comportamiento de los linfocitos T.
Se ha estimado que la mayoría de las especies de mamíferos tienen entre diez y quince tipos de receptores de tipo Toll. Se han identificado trece TLR (denominados TLR1-TLR13) en seres humanos y ratones conjuntamente, y se han encontrado formas equivalentes de muchos de ellos en otras especies de mamíferos. Sin embargo, los equivalentes de ciertos TLR que se encuentran en los seres humanos no están presentes en todos los mamíferos. Por ejemplo, un gen que codifica una proteína análoga a TLR 10 en los seres humanos está presente en ratones, pero parece que ha sido dañado en algún momento del pasado por un retrovirus. Por otro lado, los ratones expresan los TLR 1 1 , 12 y 13, ninguno de los cuales está representado en los seres humanos. Otros mamíferos pueden expresar TLR que no se encuentren en los seres humanos. Otras especies que no sean mamíferos pueden tener TLR distintos a los de los mamíferos, como por ejemplo TLR14, que se encuentra en el pez globo Takifugu. Esto puede complicar el proceso de utilizar animales de experimentación como modelos de inmunidad innata humana.
Para consultar revisiones detalladas sobre los receptores de tipo Toll, remítase a los siguientes artículos de revistas: Hoffmann, J.A., Nature, 426, págs. 33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K. y Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21 , págs. 335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, págs. 512-520, 2004.
Previamente se han descrito compuestos que presentan actividad sobre los receptores de tipo Toll, tales como los derivados de purina en WO 2006/117670, derivados de adenina en WO 98/01448 y WO 99/28321 , y pirimidinas en WO 2009/067081.
Sin embargo, es muy necesario disponer de moduladores novedosos de receptores de tipo Toll que presenten una selectividad preferida, mayor potencia, mayor estabilidad metabólica y un perfil de seguridad mejorado en comparación con los compuestos de la técnica anterior.
En el tratamiento de ciertas infecciones víricas, se pueden administrar inyecciones regulares de interferón (IFNa), como en el caso del virus de la hepatitis C (VHC), (Fried et al. Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection, N Engl J Med 2002; 347: 975-82). Los inductores de IFN que son moléculas de bajo peso molecular y que se pueden administrar oralmente ofrecen las ventajas potenciales de una inmunogenicidad reducida y la comodidad de la administración. Por lo tanto, los inductores de IFN novedosos son una nueva clase de fármacos potencialmente eficaces para el tratamiento de infecciones víricas. Para consultar un ejemplo de la bibliografía de un inductor de IFN que sea una molécula de bajo peso molecular y que presente un efecto antivírico, remítase a De Clercq, E.; Descamps, J.; De Somer, P. Science 1978, 200, 563-565.
El IFNa también se administra combinado con otros fármacos en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer (Eur. J. Cáncer 46, 2849-57, y Cáncer Res. 1992, 52, 1056). Los agonistas de TLR 7/8 también son de interés como adyuvantes de vacunas debido a su capacidad para inducir una respuesta pronunciada de Th (Hum. Vaccines 2010, 6, 1 -14; Hum. Vaccines 2009, 5, 381 -394).
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, tautómeros, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, donde Ri es hidrógeno, metilo, alquilo Ci-2, ciclopropilo, metoxi, halógeno, hidroxilo, trifluorometilo o difluorometilo, R2 es alquilo C-i-e, (alcoxi Ci^)-(alquilo C- ), cicloalquilo C3-7, heterocilco C4-7l resto aromático, heterociclo bicíclico, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, alquilo C1.6, di(alqui) examino, (alquil examino, alquilo C-|. 6. alcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, heterociclo, arilo, alquenilp, alquinilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, nitrilo, y R3 es alquilo C4-e, alcoxi C4-8, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, alquilo C1.3, alcoxi cicloalquilo C3-6 o nitrilo.
En una primera realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R3 es butilo o pentilo y donde R2 y R1 son como se han especificado previamente.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) donde R3 es alquilo C4-8 sustituido con hidroxilo, y donde R2 y R1 son como se han especificado previamente.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (I) donde, cuando R3 es alquilo C -e sustituido con hidroxilo, es uno de los siguientes: Además, la presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) donde R1 es hidrógeno o -CH3 y donde R2 y R3 son como se han especificado previamente.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R2 es arilalquilo o heteroarilalquilo, sustituido con alquilo C1-3, hidroxilo, alcoxi, nitrilo, heterociclo o éster, y donde R1 y R3 son como se han especificado previamente.
En una realización adicional, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) donde R2 es alquilo C1.3 sustituido con arilo, heterociclo o heteroarilo que está sustituido adicionalmente con alquilo d-3, alcoxi, éster carboxilico o amida carboxilica, y donde R1 y R3 son como se han especificado previamente.
Además, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) donde R2 es uno de los siguientes ejemplos que puede estar sustituido adicionalmente con alquilo C1-3, hidroxilo, alcoxi, nitrilo, heterociclo o éster.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son: Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, tautómeros, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables presentan actividad como agentes farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad de los Receptores de tipo Toll (especialmente TLR7 y/o TLR8).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Además, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención, o una composición farmacéutica que comprenda dicho compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables se puede utilizar como un medicamento.
Otro aspecto de la invención consiste en que un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, o dicha composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables se puede utilizar según corresponda en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en el que intervenga la modulación de TLR7 y/o TLR8.
El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodó. El término "alquenilo" se refiere a un alquilo según se ha definido anteriormente constituido por al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono.
El término "alqüinilo" se refiere a un alquilo según se ha definido anteriormente constituido por al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclicó que contiene el número especificado de átomos de carbono.
El término "heteroarilo" se refiere a una estructura anular aromática según define el término "arilo" que comprende al menos 1 heteroátomo seleccionado entre N, O y S, en particular entre N y O.
El término "arilo" se refiere a una estructura anular aromática que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en particular entre N y O. Dicha estructura anular aromática puede tener 4, 5, 6 o 7 átomos anulares. En particular, dicha estructura anular aromática puede tener 5 o 6 átomos anulares.
La expresión "heterociclo bicíclico" se refiere a una estructura anular aromática, según define el término "arilo", que comprende dos anillos aromáticos fusionados. Cada anillo comprende opcionalmente heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en particular entre N y O.
El término "arilalquilo" se refiere a una estructura anular aromática, según define el término "arilo", opcionalmente sustituida con un grupo alquilo.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a una estructura anular aromática, según define el término "heteroarilo", opcionalmente sustituida con un grupo alquilo.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo (cadena de carbono e hidrógeno) unido mediante un enlace sencillo a oxígeno como, por ejemplo, un grupo metoxi o un grupo etoxi.
El término "heterociclo" se refiere a moléculas que están saturadas o parcialmente saturadas e incluye óxido de etilo, tetrahidrofurano, dioxano u otros éteres cíclicos. Los heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, por ejemplo, azetidina, morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina y análogos. Otros heterociclos incluyen, por ejemplo, tiomorfolina, dioxolinilo y sulfonas cíclicas.
Los grupos heteroarilo son grupos heterocíclicos de naturaleza aromática. Estos son grupos monocíclicos, biciclicos o policíclicps que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S. Los grupos heteroarilo pueden ser, por ejemplo, imidazolilo, ¡soxazolilo, furilo, oxazolilo, pirrolilo, piridonilo, piridilo, piridazinilo o pirazinilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sus sales de adición de ácido y de base. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales atóxicas. Las sales de adición de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales atóxicas.
Los compuestos de la invención también pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. El término "solvato" se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol.
El término "polimorfo" se refiere a la capacidad del compuesto de la invención de existir en más de una forma o estructura cristalina.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como productos amorfos o cristalinos. Se pueden obtener, por ejemplo, como masas compactas sólidas, polvos o películas mediante métodos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por pulverización o secado por evaporación. Se pueden administrar solos o combinados con uno o más compuestos diferentes de la invención o combinados con uno o más fármacos diferentes. En general, se administrarán como una formulación asociada con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se utiliza en la presente para describir cualquier ingrediente que no sea el o los compuestos de la invención. La selección del excipiente depende en gran medida de factores tales como la vía particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica.
Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de estos se pueden formular en varias formas farmacéuticas con el fin de poderlos administrar. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar fármacos por vía sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo mezclándose bien con un portador farmacéuticamente aceptable, pudiendo adoptar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la forma del preparado que se desee para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran convenientemente en una forma farmacéutica unitaria adecuada, por ejemplo, para la administración oral, rectal o percutánea. Por ejemplo, a la hora de preparar las composiciones en una forma farmacéutica oral, pueden utilizarse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos. Debido a que su administración es sencilla, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más convenientes, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. También se incluyen preparados en forma sólida que deben convertirse, poco antes de su uso, en formas líquidas. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza, en proporciones minoritarias, siempre que estos aditivos no produzcan efectos perjudiciales significativos sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una unción dorsal puntual o como una pomada. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por inhalación o insuflación mediante métodos y formulaciones empleadas en la técnica para la administración por esta vía. De este modo, en general los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco.
Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma farmacéutica unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosis. La expresión "forma farmacéutica unitaria", según se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, asociada con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de dichas formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluidos los comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pildoras, paquetes de polvos, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y análogos, y múltiples segregados de estos.
Los expertos en el tratamiento de enfermedades infecciosas serán capaces de determinar la cantidad eficaz a partir de los resultados de las pruebas que se presentan posteriormente en la presente. En general, se considera que una cantidad diaria eficaz sería de 0.01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Podría resultar adecuado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis en intervalos adecuados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, que contengan de 1 a 1000 mg y, en particular, de 5 a 200 mg de principio activo por forma farmacéutica unitaria.
La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso y el estado físico general del paciente particular, así como también de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como bien sabrán los expertos en la técnica. Además, es obvio que la cantidad eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Por consiguiente, los intervalos de la cantidad eficaz que se han mencionado anteriormente son solamente orientativos y no se pretende que limiten el alcance ni el uso de la invención de ningún modo.
Preparación de los compuestos Los compuestos de fórmula (I), donde Ri es un átonío de hidrógeno, se preparan de acuerdo con el esquema 1.
ESQUEMA 1 B C D Los compuestos de tipo A en el esquema 1 se preparan mediante cualquiera de los siguientes métodos: (i) La reacción de un alcohol heterocíclico con un éster halogenado y una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio. Se muestra un ejemplo en el esquema 2a. (ii) La reacción de un alcohol o hidroxiéster, por ejemplo, 2- hidroxiacetato de etilo, con un haluro de alquilo, utilizando una base adecuada, por ejemplo, hidruro de sodio. Se muestra un ejemplo en el esquema 2b.
ESQUEMA 2A Los compuestos de fórmula (I), donde Ri es alquilo, cicloalquilo, trifluorometilo o alcoxi y donde R2 es arilo o heteroarilo, se preparan como en el esquema 3 a continuación. El beta-cetoéster (E) se puede clorar utilizando, por ejemplo, cloruro de tionilo para proporcionar el intermedio 2-cloro-beta-cetoéster (F). El fenol o alcohol heteroaromático (R2OH) se combina con una relación equimolar de hidróxido de sodio acuoso. A continuación, se eliminan los disolventes a presión reducida para proporcionar la sal de R2 del fenol o alcohol heteroaromático. Esta sal se combina con el intermedio 2-cloro-D-cetoéster (F) para proporcionar el intermedio (G) de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía. A continuación, el intermedio (G) se combina, con o sin base, con carbonato de guanidina en un disolvente adecuado, por ejemplo, etanol. A continuación, se hace reaccionar el intermedio (H) con oxicloruro de fósforo para formar el intermedio cloropirimidinico (J). A continuación, se forman los productos como resultado del calentamiento de (J) en presencia de exceso de amina y opcionalmente exceso de base orgánica, por ejemplo, trietilamina, a una temperatura elevada. Este es un esquema general que utiliza métodos conocidos por los expertos; remítase, por ejemplo, a Organic Syntheses volumen 33, pág. 43 (1953).
ESQUEMA 3 Compuestos Los compuestos de fórmula (I), donde R1 es alquilo, cicloalquilo, trifluorometilo o alcoxi y donde R2 es un resto aromático o alifático, se pueden preparar de acuerdo con el esquema 4. Este esquema de reacción empieza con una reacción cruzada de Claisen, donde un cloruro de acilo reacciona con el intermedio de tipo éster A (que se ha mostrado en el esquema 1) para formar intermedios (G) como en el esquema 3. A partir del intermedio (G), el esquema de reacción sigue la misma ruta hacia los productos que el esquema 3. Este es un esquema general que utiliza métodos conocidos por los expertos; remítase, por ejemplo, a The Journal of American Chemical Society volumen 127, pág. 2854 (2005).
Sección experimental Síntesis del intermedio A-1 A una mezcla de glicolato de etilo [623-50-7] (250.00 g, 2.40 mol), NaH (105.65 g, 2.64 mol), yoduro de tetrabutilamonio (TBAI) (88.70 g, 240.14 mmol) en THF anhidro (2 L), se añadió bromuro de bencilo (451.80 g, 2.64 mol) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se desactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (1 L) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 L). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 L), se secaron con sulfato de magnesio, se separaron los sólidos por filtración y los disolventes del filtrado se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 6:1) para obtener el intermedio A-1 (200 g). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d ppm 7.37-7.27 (m, 5H), 4.62 (s, 2H), 4.24-4.19 (c, J = 6.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 1.29-1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Procedimiento para la preparación del intermedio B-1 B-1 A una suspensión agitada de NaH (45.30 g, 1.13 mol) en THF anhidro (1.2 L), se añadió formiato de etilo (1 14.42 g, 1.54 mol). La suspensión se enfrió en un baño de hielo y a continuación se añadió gota a gota el compuesto A-1 (200 g, 1.03 mol) en THF anhidro (300 mL) con un embudo de adición. La mezcla blanca se agitó desde 0 °C hasta temperatura ambiente durante 5 horas. Durante este tiempo, la reacción fue exotérmica y se volvió amarilla. En un matraz diferente, se trató carbonato de guanidina [593-85-1] (11 1.31 g, 0.618 mol) con una solución de etóxido de sodio, recién preparada mediante la adición cuidadosa de Na (28.41 g, 1.24 mol) a etanol anhidro (750 mL) a temperatura ambiente. La suspensión blanquecina obtenida después de agitar durante 1 hora, se añadió a continuación a la solución amarilla preparada! anteriormente. La mezcla de reacción de color amarillo pálido resultante se calentó a reflujo durante 15 horas. Se eliminó el disolvente y a continuación el residuo crudo se disolvió en agua (1.5 L). Se ajustó el pH de la mezcla hasta un pH = 5 con ácido acético. Se recolectó el sólido y se lavó abundantemente con agua y etanol para obtener el intermedio B-1 (160 g). 1H RMN (400 Hz, DMSO-cfe) d ppm 4.90 (s, 2 H), 6.33 (s a, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.29 - 7.42 (m, 5 H), 11 .21 (s a, 1 H) Procedimiento para la preparación del intermedio C-1 ESQUEMA DE REACCIÓN Una suspensión del intermedio B-1 (160 g, 0.74 mol) en POCI3 (900 ml_) se calentó hasta 100 °C en atmósfera de N2 con agitación durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El exceso de POCI3 se eliminó a presión reducida y el residuo oleoso se vertió sobre NaHC03 ac. sat. frío (2 L), que se agitó durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 1.5 L). Las fases orgánicas combinadas se separaron y se lavaron con salmuera (1 L), se secaron con sulfato de sodio, se separaron los sólidos por filtración y los disolventes del filtrado se concentraron para proporcionar el intermedio C-1 (70 g) como un sólido amarillo. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento para la preparación del compuesto 1 C-1 A una suspensión de C-1 (70.00 g, 297.03 mmol) en etanol (1.4 L), se añadió n-butilamina (217.24 g, 2.97 mol) y trietilamina (60.11 g, 594.05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando un gradiente de éter de petróleo a acetato de etilo para obtener 1 (26 g) como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.32 - 1.43 (m, 2 H), 1.52 - 1.61 (m, 2 H), 3.38 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.31 - 7.46 (m, 5 H) 1 D-1 Preparación del intermedio D-1 En un matraz de fondo redondo de 100 ml_ dotado de barra agitadora magnética, se introdujo 1 (1 g, 3.67 mmol) en anhídrido acético (40 mL). Se dejó agitar la solución amarilla a reflujo durante 15 horas. Se eliminaron los disolventes a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de heptano a acetato de etilo. Se recolectaron las mejores fracciones y se eliminaron los disolventes a presión reducida para obtener un sólido blanco, D-1.
LC-MS: Cale. anal, para C19H24N4O3: 356.19; experimental 357[M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.94 (t, J=7 A Hz, 3 H), 1.31 - 1.45 (m, 2 H), 1.50 - 1.67 (m, 2 H), 2.31 (s, 6 H), 3.44 (m, j=6.0 Hz, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 5.41 - 5.52 (m, 1 H), 7.43 (m, J=1.5 Hz, 5 H), 7.79 (s, 1 H) Preparación del intermedio D-2 D-1 D-2 Método A. En un matraz de tipo erlenmeyer de 250 mL dotado de una barra agitadora magnética, se introdujeron el intermedio D-1 (1 g) y etanol (100 mL). Se hizo burbujear nitrógeno en el matraz y a continuación se añadió Pd sobre carbón al 10% (100 mg). Se selló el matraz y la atmósfera se eliminó y se reemplazó por hidrógeno. Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla heterogénea se filtró a través de celite compactada y se eliminaron los disolventes del filtrado a presión reducida para obtener D-2 con un rendimiento cuantitativo.
Método B. Una solución 0.1 M de material de partida en metanol se hizo pasar a través del H-cube, dotado de un cartucho de Pd/C al 10%, a 0.5 mL/min y 30 bar de presión de hidrógeno. El análisis de LC-MS mostró una conversión completa. Se eliminaron los disolventes a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de diclorometano a un 10% de metanol en diclorometano. Se agruparon las mejores fracciones y se eliminaron los disolventes a presión reducida para obtener un sólido blanco, D-2.
LC-MS: Cale. anal, para C12H-18N4O3: 266.14; experimental 267[M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.87 (t, J=7A Hz, 3 H), 1.28 (dd, J=14.9, 7.4 Hz, 2 H), 1.49 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.15 (s, 6 H), 3.20 - 3.37 (m, 2 H), 7.02 - 7.12 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 10.27 (s a, 1 H) Preparación del intermedio D-3 En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se introdujeron 1 (1 g, 3.67 mmol), dicarbonato de di-fe/ -butilo (7.5 g) y acetonitrilo (50 mL). La solución amarilla se agitó a reflujo durante 16 horas. Se eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice utilizando una columna de sílice de 80 g preempaquetada y un gradiente de heptano a acetato de etilo, recolectando las fracciones automáticamente a 254 nm. Las mejores fracciones se agruparon para obtener un aceite amarillo, D-3.
LC-MS: Cale. anal, para C25H36N4O5: 472.269; experimental 473[M+H]+ v 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.94 (t, J=7 Hz, 3 H), 1.33 - 1.42 (m, 2 H), 1.46 (s, 18 H), 1.50 - 1.65 (m, 2 H), 3.35 - 3.51 (m, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 5.31 - 5.38 (m, 1 H), 7.36 - 7.48 (m, 5 H), 7.75 (s, 1 H) Preparación del intermedio D-4 El intermedio D-4 se preparó de acuerdo con el procedimiento para preparar el intermedio D-2, empleando el método A o B.
LC-MS: Cale. anal, para C18H30 4O5: 382.222; experimental 383[M+H]+ H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.39 (s 18 H), 1.40 - 1.45 (m, 2 H), 1.53 - 1.64 (m, 2 H), 3.42 - 3.51 (m, 2 H), 5.66 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H) Preparación del compuesto 2 D-4 En un vial de 30 mL, se introdujeron el intermedio D-4 (200 mg, 0.52 mmol), DMF (5 ml_), 1-(3-bromopropil)-4-metoxibenceno (130 mg, 0.57 mmol) y carbonato de cesio (508 mg, 1.56 mmol). Se dejó agitar la reacción durante 15 horas a temperatura ambiente. Se eliminaron los sólidos por filtración. Se eliminaron los disolventes del filtrado a presión reducida, el crudo se reconstituyó en metanol y se le añadió HCI (6 M en isopropanol) y se dejó agitar la reacción durante 15 horas a temperatura ambiente. Se eliminaron los disolventes a presión reducida y el crudo se purificó mediante una separación en fase inversa para obtener 2 como la base libre.
Preparación del intermedio G-1 A-1 G-1 A una solución agitada de A-1 (60 g, 309 mmol, 1 eq) y 1-metilimidazol (30.4 g, 370 mmol, 1.2 eq) en CH2CI2 (1 L), se añadió cloruro de acetilo (24.3 g, 309 mmol, 1 eq) a -45 °C en atmósfera de N2. Después de agitar durante 20 min, se añadieron TiCI4 (210 g, 1.08 mol, 3.5 eq) y tributilamina (230 g, 1.24 mol, 4 eq) a la mezcla a -45 °C en atmósfera de N2, y se continuó agitando durante 50 minutos a -45 °C en atmósfera de N2. Una vez finalizada la reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo dos veces. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó con sulfato de sodio. Se eliminaron los sólidos por filtración y se eliminaron los disolventes del filtrado a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice utilizando un gradiente de heptano a acetato de etilo para obtener un aceite de color amarillo pálido, G-1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 4.27 (c, J=7.2 Hz, 2 H), 4.41 (s, 1 H), 4.58 (d, J=1 1.8 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1 1.8 Hz, 1 H), 7.32 - 7.43 (m, 5 H) Preparación del intermedio H-1 H-1 En un vial para microondas de 20 mL, se introdujeron el intermedio G-1 (500 mg, 2.12 mmol), etanol (5 mL) y carbonato de guanidina (200 mg, 2.22 mmol). Se selló el vial y se dejó reaccionar a 120 °C con agitación durante 4 horas. Se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se añadió agua (25 mL). El pH de la mezcla se ajustó hasta un pH = 5 mediante la adición cuidadosa de ácido acético. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar un sólido blanco, H-1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-cQ d ppm 1.88 (s, 3 H), 4.85 (s, 2 H), 6.38 (s a, 2 H), 7.24 - 7.49 (m, 5 H), 1 1.16 (s, 1 H) Preparación del intermedio G-2 Paso 1. Se preparó fenolato de sodio evaporando porciones equimolares de fenol e hidróxido de sodio en un matraz de fondo redondo de 1 L en el evaporador rotatorio. Se utiliza tolueno para la eliminación azeotropica de agua.
Paso 2. El fenolato de sodio (1 16 g, 1 mol) preparado en él paso 1 y tolueno (1 L) se introdujeron en un matraz de tres bocas de 2 L dotado de un agitador mecánico, un embudo de adición y un condensador de reflujo con tubo desecante. La suspensión se calentó a reflujo, a continuación se añadió a-cloroacetoacetato de etilo (165 g, 1 mol) con agitación a través del embudó de adición y la reacción se siguió calentando a reflujo durante 4 horas. La suspensión de color marrón claro se enfrió hasta temperatura ambiente, se extrajo con agua (2 x 500 mL) y se secó (sulfato de magnesio anhidro). Se eliminaron los sólidos por filtración y se eliminaron los disolventes del filtrado a presión reducida. El crudo se empleó en el siguiente paso sin purificación.
Preparación del intermedio H-2 En un matraz de fondo redondo de 100 mL dotado de una barra agitadora magnética y un condensador de reflujo, se añadieron el intermedio G-2 (1 g, 4.5 mmol), etanol (50 mL) y carbonato de guanidina [593-85-1 ](203 mg, 2.25 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se añadió agua (25 mL). El pH de la mezcla se ajustó hasta un pH = 5 mediante la adición cuidadosa de ácido acético. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar un sólido blanco, H-2. Este se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. i Preparación del intermedio J-1 H-2 J-1 En un matraz de fondo redondo de 50 mL dotado de una barra agitadora magnética y un condensador de reflujo, se añadieron el intermedio H-2 (500 mg, 2.3 mmol) y POCI3 (20 ml_). La suspensión se calentó a reflujo con agitación durante 6 horas. Se eliminaron los disolventes a presión reducida para proporcionar un aceite crudo de color marrón, J-1. No se realizó ninguna purificación adicional. El compuesto se utilizó como tal en el paso posterior.
Preparación de 3 En un tubo sellado de 50 ml_ dotado de una barra agitadora magnética, se introdujeron el intermedio J-1 (150 mg, 0.64 mmol), n-butilamina (70 mg, 0.96 mmoí), alúmina básica (100 mg) y dioxano (10 m|_). El tubo se selló, se colocó en un baño de aceite a 120 °C y se calentó la reacción con agitación durante 15 horas. El recipiente se enfrió hasta temperatura ambiente y se retiró el tapón cuidadosamente. El contenido se vertió en un matraz de fondo redondo, donde se eliminaron los disolventes a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gél de sílice utilizando un gradiente de diclorometano a un 5% de metanol en díclorometano. Se agruparon las mejores fracciones y se eliminaron! los disolventes a presión reducida para obtener 3.
LC-MS: Cale. anal, para C15H20N4O: 272.16; experimental 273 [M+H]+ 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.20 (de, J=15.0, 7.3 Hz, 2 H), 1.33 - 1.47 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 3.20 -3.34 (m, 2 H), 4.74 (s a, 2 H), 4.79 (s a, 1 H), 6.78 - 6.84 (m, 2 H), 6.91 - 7.01 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H) Preparación de 4 120 °C a la pres n CuO microondas bicarbonato de amonio Paso 1.
En un vial para microondas de 20 mL, se añadieron 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina obtenida de proveedores comerciales (300 mg, 1.68 mmol), etanol (5 mL) y n-butilamin'a (0.166 mL, 1.68 mmol). Se selló el vial y a continuación se calentó en 'el microondas durante 10 minutos a 120 dC. El análisis por LC-MS indicó una conversión completa. Se eliminaron los disolventes a presión reducida. El crudo se utilizó como tal en el paso 2.
Paso 2.
El compuesto del paso 1 se introdujo en un recipiente de 20 mL resistente a la presión con amoniaco acuoso (10 mL) y a esto se le añadió bicarbonato de amonio (200 mg, 2.6 mmol) y CuO (24 mg, 0.17 mmol, 0.1 eq). El recipiente se selló y la mezcla se calentó hasta 120 °C con agitación durante 24 horas. La mezcla de reacción se extrajo 3 veces con 5 mL de diclorometano:metanol 9:1 y los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El compuesto se filtró a través de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 9:1 y los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa.
LC/MS: Cale. anal, para C9H16N40: 196.13; experimental 197[M+H]+ H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.35 - 1.48 (m, 2 H), 156 - 1.68 (m, 2 H), 3.44 - 3.52 (m, 2 H), 3.8Ó (s, 3 H), 5.86 (s, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H) Preparación de 5 D-2 Paso 1 En un tubo de ensayo 16 x 100, se introdujeron el intermedio D-2 (180 mg, 0.66 mmol), DMF (5 mL), yoduro de propilo (11 1 mg, 0.656 mmol) y carbonato de cesio (320 mg, 0.98 mmol). Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 15 horas. Se eliminaron los sólidos por filtración y se eliminaron los disolventes del filtrado a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de diclorometano a un 10% de metanol en diclorometano. Se agruparon las mejores fracciones y se eliminaron los disolventes a presión reducida para obtener un sólido blanco.
Paso 2 En un vial para microondas de 10 ml_, se introdujeron el sólido blanco anterior (100 mg), hidróxido de amonio (1 mL) y etanol (1 ml_). El vial se selló y se calentó con agitación hasta 175 °C durante 10 minutos. El análisis de LC-MS mostró una conversión completa en el producto. Se eliminaron los disolventes a presión reducida. El crudo se purificó medíante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de diclorometano a un 10% de metanol en diclorometano. Se agruparon las mejores fracciones y se eliminaron los disolventes a presión reducida para obtener un aceite incoloro. La adición de un equivalente de HCI (utilizando HCI 5-6 N en isopropanol) proporcionó un sólido blanco, 5.
LC/MS: Cale. anal, para C H2oN O: 224.16; experimental 225[M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 (t, J=7 3 Hz, 3 H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.20 - 1.35 (m, 2 H), 1.54 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 1.69 - 1.75 (m, 2 H), 3.40 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 3.87 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.46 (s a, 2 H), 8.28 - 8.37 (m, 1 H) Esquema sintético para la preparación de AA-9 Síntesis del intermedio AA-3 A una solución de valeraldehído (43 g, 500 mmol) en THF (1 L), se añadió AA-2 (200 g, 532 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se evaporaron los disolventes y el residuo se diluyó en éter de petróleo y se filtró. Los disolventes del filtrado se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en sílice utilizando un gradiente de éter de petróleo a un 3% de acetato de etilo en éter de petróleo, para obtener AÁ-3 (90 g) como un aceite incoloro.
H RMN (400 MHz, CDCI3): d ppm 6.81-6.77 (m, 1 H), 5.68-5.64 (td, J=1.2Hz, 15.6 Hz, 1 H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.406 (s, 9H), 1.38-1.26 (m, 4H), 0.85-0.81 (t, J=7.2Hz, 3H).
Síntesis del compuesto AA-5 Se añadió n-butillitio (290 mL, 725 mmol, 1.5 eq) a una solución agitada de AA-4 (165 g, 781 mmol) en THF (800 mL) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, a continuación se añadió AA-3 (90 g, 488.4 mmol) en THF (400 mL) y la reacción se agitó durante 2 horas a -78 °C. La mezcla se desactivó con una solución ac. sat. de NH4CI y se calentó hasta temperatura ambiente. El producto se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un 5% de acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar un aceite incoloro, AA-5 ( 32 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d ppm 7.36-7.16 (m, 10H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.43-3.39 (d, J=15.2Hz, 1 H), 3.33-3.15 (m, 1 H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.47-1.37 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.26-1.17 (m, 7H), 0.83-0.79 (t, J=7.2Hz, 3H).
Síntesis de AA-6 Se disolvió AA-5 (130 g, 328 mmol) en THF (1.5 L) y se añadió LAH (20 g, 526 mmol) a 0 °C en porciones pequeñas. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y a continuación se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. La mezcla se desactivó con una solución ac. sat. de NH4CI. El producto se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, los sólidos se eliminaron mediante filtración y se concentraron para proporcionar AA-6 crudo (100 g), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d ppm 7.33-7.14 (m, 10H), 3.91^3.86 (m, 1 H), 3.80-3.77 (d, J=13.6¡Hz, 1 H), 3.63-3.60 (d, J=13.6Hz, 1 H), 3.43-3.42 (m, 1 H), 3.15-3.10 (m, 1 H), 2.70-2.63 (m, 2H), 1.65-1.28 (m, 10H), 0.89-0.81 (m, 3H). ; Síntesis de AA^9 AA-9 Una solución de AA-6 (38 g, 116.75 mmol) y Pd/C al 10% en I metanol (200 ml_) se hidrogenó con 50 PSI de hidrógeno a 50 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó el disolvente para obtener el producto crudo AA-7 (17 g).
El producto crudo se disolvió en diclorometano (200 mL) y se añadieron trietilamina (26.17 g, 259.1 mmol) y dicarbonato de di-ferf-butilo (84.7 g, 194.4 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un 20% de acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar AA-8 (13 g) como un Í aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d ppm 4.08-4.03 (a, 1H), 3.68 (m, 1 H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.20-2.90(a, 1 H), 1.80-1.73 (m, 1 H), 1.42-1.17 (m, 15 H), 0.85-0.82 (t, J=6.8Hz, 3H).
Se disolvió AA-8 (42 g, 0.182 mol) en dioxano (200 mL) y se añadió dioxano/HCI (4 M, 200 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se evaporó el disolvente para proporcionar el producto crudo. Se añadió una mezcla de diclorometano/éter de petróleo (50 mL, 1 :1 , v/v) al producto crudo y se decantó el sobrenadante. Se repitió este procedimiento dos veces para obtener un aceite, AA-9 (26.6 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 8.04 (s, 3H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.16-3.15 (m, 1 H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 4H), 0.90-0.87 (t, J=6.8Hz, 3H).
Preparación de AA-10 AA-10 AA-10 se preparó de acuerdo con la preparación de AA-9, utilizando butiraldehido en lugar de valeraldehído. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):6 ppm 8.07 (s, 3H), 4.85 (a, 1 H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.14-3.12¡ (m, 1 H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 2H), 0.90-0.80 (t, J=6.8Hz, 3H).
Preparación de 74 Paso 1. Se disolvió ácido 3,4-dimetoxicinámico (5 g, 24 mmol) en THF (100 ml_). Se añadió Níquel Raney a esta solución en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se expuso a una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho empaquetado con tierra de diatomeas y el disolvente del filtrado se eliminó a presión reducida. El residuo se utilizó como tal en el siguiente paso.
LC-MS: Cale. anal, para CnH1404: 210.09; experimental 209[M- H] Paso 2. Se disolvió ácido 3-(3,4-dimetoxifenil)propanoico en THF (100 mL). Se añadió el! complejo de borano-sulfuro de dimetilo (2 M en éter dietílico, 20 mL, 40 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió metanol lentamente para desactivar la mezcla de reacción, a continuación se añadió sílice y los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó sobre sílice utilizando un gradiente de heptano a acetato de etilo, para obtener el producto como un aceite. Este se utilizó como tal en el siguiente paso.
LC-MS: Cale. anal, para CnHi603: 196.11 ; experimental 195[M-H] Paso 3. Se disolvieron 3-(3,4-dimetoxifenil)propan-1-ol (3.8 g, 19.5 mmol) y trietilamina (3.8 mL, 27.3 mmol) en acetonitrilo (15 mL) y a continuación se añadió cloruro de metanosulfonilo (1.5 mL, 19.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó, durante toda la noche a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de heptano a acetato de etilo, para obtener el producto como un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.91 - 2.01 (m, 2 H), 2.58 -2.64 (m, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 372 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 4.19 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.71 - 6.76 (m, 1 H), 6.81 - 6.89 (m, 2 H) D-4 Paso 4. Una solución de D-4 (400 mg, 1 mmol), carbonato de cesio (51 1 mg, 1.6 mmol) y metanosulfonato de 3-(3,4-dimetoxifenil)propilo (430 mg, 1.6 mmol) en acetona (50 ml_) se calentó hasta 50 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se colocó en la centrifuga y el sobrenadante se decantó y a continuación se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice utilizando un gradiente de heptano a acetato de etilo. Se agruparon las fracciones que contenían el producto y se eliminaron los disolventes a presión reducida para obtener D-5.
LC-MS: Cale. anal, para C29H44N407: 560.32; experimental 561 [ +H]+ Paso 5. El compuesto protegido con boc se disolvió diclorometano (5 mL) y se añadió HCI 6 M en isopropanol (3 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. Se añadió éter (5 ml_) y se formó un precipitado, se aisló 74 por filtración y a continuación se secó en un horno de vacio durante 15 horas.
Preparación de 75 B-2 AA-9 75 Paso 1. El intermedio B-2 se preparó de acuerdo con el método descrito para la preparación del intermedio B-1.
Paso 2. A una solución de B-2 (1 g, 3.62 mmol) y DBU (5.4 mL, 36 mmol) en acetonitrilo (20 mL), se añadió BOP (2.08 g, 4.71 mmol) y la mezcla de reacción se volvió transparente y se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se anadió AA-9 (910 mg, 5.43 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días a 50 °C. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó sobre sílice utilizando un gradiente de diclorometano ia un 10% de metanol en diclorometano. Se agruparon las mejores fracciones y se eliminaron los disolventes a presión reducida. El crudo se reconstituyó en diclorometano (2 mL) y a continuación se añadió HCI en éter dietílico para formar la sal clorhídrica. El precipitado se aisló por filtración y se secó en un horno de vacío para proporcionar el compuesto 75.
Paso 1. Se displvieron C-1 (2 g, 8.49 mmol), L-norvalinol (1.75 g, 17 mmol) y diisopropiletilamina (5.85 ml_, 34 mmol) en acetonitrilo (200 ml_) en un recipiente resistente a la presión de 500 ml_ recubierto con teflón, y se calentó hasta 130 °C durante 15 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente, se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida y el crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de diclorometano a un 10% de metanol en diclorometano. Se agruparon las mejores fracciones y se eliminaron los disolventes a presión reducida para obtener el intermedio D-6.
LC-MS: Cale. anal, para C 6H22N402: 302.17; experimental 303 [M+H]+ Anhídrido acético NH2 D-6 D-7 Paso 2. Se calentó D-6 (2 g, 6.61 mmol) a reflujo en anhídrido acético (100 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL durante 4 horas. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de heptano a acetato de etilo, para obtener un aceite amarillo, D-7.
LC-MS: Cale. anal, para C22H28N4O5: 428.21 ; experimental 429 [M+H]+ D-7 D-8 Paso 3. D-8 se preparó de acuerdo con el método para preparar el intermedio D-2.
LC-MS: Cale, a nal. para C15H22N4O5: 338.16; experimental 339 [M+H]+ D-8 D-9 Paso 4. El intermedio D-9 se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 75 a partir del intermedio D-4.
LC-MS: Cale. anal, para C15H22N4O5: 338.16; experimental 339 [M+H]+ D-9 76 Paso 5. La desprotección de D-9 se llevó a cabo de acuerdo con i el método descrito en el paso 2 del compuesto 5 para obtener 76.
Preparación del compuesto 77 D-4 D-10 Paso 1. D-10 se preparó a partir de D-4 de acuerdo con el método para preparar el ejemplo 5, con purificación mediante columna de sílice utilizando un gradiente de heptano a acetato de etilo.
LC-MS: Cale. anal, para C27H38N4O7: 530.27; experimental 531 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.37 (dd, J=14.9, 7.4 Hz, 2 H), 1.53 - 1.62 (m, 2 H), 3.40 - 3.50 (m, 2 H), 3.92 - 3.95 (m, 3 H), 5.13 (s, 2 H), 5.33 (s, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.56 -7.62 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.05 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=1.5 Hz, 1 H) ; D-10 D-11 Paso 2. Se disolvió D-10 (2.14 g, 3.91 mmol) en THF anhidro (250 mL). Se añadió hidruro! de aluminio y litio (1 M en THF, 5.87 ml_, 5.87 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió NH4CI (sat., ac.) gota a gota a la mezcla de reacción y las sales que precipitaron se eliminaron por filtración y se lavaron con THF. El filtrado se evaporó a sequedad y D-11 crudo se utilizó como tal en el siguiente paso.
LC-MS: Cale. anal, para C21 H30N4O4: 402.23; experimental 403 D-11 77 Paso 3. Se disolvió D-11 (1.57 g, 3.91 mmol) en diclorometano (20 mL) y se añadió HCI (6 M en isopropanol, 50 ml_). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el crudo se purificó mediante una columna de sílice utilizando un gradiente de diclorometano a un 10% de diclorometano en metanol, para obtener 77 como un aceite que solidificó al dejarlo en reposo. i Preparación de 78 D- D-12 Paso 1. Una solución de D-4 (0.5 g, 1.31 mmol), 3-piridazinilmetanol (158 mg, 1 :44 mmol) y trifenilfosfina (377 mg, 1.44 mmol) en THF anhidro (4 mL) se enfrió hasta 0 °C y se añadió una solución de DIAD (0.28 mL, 1.44 mmol) gota a gota a 0 °C. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El disolvente se desactivó con agua (10 mL),; se agitó durante 10 minutos y se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, las fases orgánicas se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de heptano a acetato de etilo. Se combinaron las mejores fracciones y se eliminaron los disolventes a presión reducida para obtener D-12.
LC-MS: Cale. anal, para C23H34N6O5: 474.26; experimental 475 [M+H]+ D-12 78 Paso 2. Se disolvió D-1 1 (620 mg, 1.31 mmol) en diclorometano (10 mL) y se añadió HCI (6 li/l en isopropanol, 10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa para obtener 78.
Preparación de 79 B-1 B-5 Paso 1. En un matraz de 500 mL, se calentó una mezcla de B-1 (30 g, 138 mmol) y ácido sulfúrico (3 mL) en anhídrido acético (300 mL) hasta 90 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado se aisló por filtración, se lavó con éter diisopropílico y se secó al vacio a 50 °C para obtener un: sólido blanco, B-5.
Paso 2. En un reactor Multimax de 400 mL, se agitó una mezcla de B-5 (21.8 g, 84 mmol) en acetonitrilo (244 mL) a 30 °C con una corriente suave de nitrógeno. Se añadió cloruro de fosforilo (18.14 mL, 195 mmol) gota a gota durante un periodo de 5 minutos. Tras la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 45 °C y la mezcla se agitó durante 15 minutos, a continuación se añadió DIREA (33 mL, 195 mmol) lentamente durante un periodo de 1.5 horas. La reacción se agitó a 45 °C hasta que finalizó (se monitorizó mediante LC-MS). Se calentó una solución de etanoato de sodio (65 g ) en agua (732 mL) en un matraz de 2 L hasta 35 °C y la mezcla de reacción se añadió en porciones a esta solución durante un periodo de 5 minutos. La temperatura se: mantuvo entre 35 y 40 °C mediante un baño externo de refrigeración. Sé dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se continuó agitando durante 1 hora. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío a 50 °C para obtener C-2 como un sólido.
LC-MS: Cale. anal, para Ci3H12CIN3O2: 277.06; experimental 278 I [M+H]+ : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.1 1 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.43 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.46 - 7.51 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), Paso 3. Una solución del intermedio C-2 (5.9 g, 21.2 mmol), (2S)-2-aminohexanoato de metilo (5.79 g, 31.9 mmol) y trietilamina (14.8 mL, 106 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se calentó a reflujo durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y a continuación se purificó directamente mediante una columna de sílice utilizando un gradiente de diclorometano a un 10% de metanol en diclorometano. Se agruparon las mejores fracciones y se eliminaron los disolventes a presión reducida para obtener D-13.
LC-MS: Cale. nal. para C2oH26N404: 386.20; experimental 387 [M+H]+ D-13 D-14 Paso 2. Se disolvió D-13 (3.7 g, 9.57 mmol) en THF anhidro (100 mL). Se añadió hidruro de aluminio y litio (1 M en THF, 9.6 ml_, 9.6 mmol) gota a gota y la mezcla de, reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió NH4CI (sat., ac.) gota a gota a la mezcla de reacción y las sales que precipitaron se eliminaron por filtración y se lavaron con THF. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatógrafia en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de diclorometano a un 10% de metanol en diclorometano. Se combinaron las mejores fracciones y se eliminaron los disolventes a presión reducida para obtener D-14.
LC-MS: Cale. anal, para C 9H26N4O3: 358.20; experimental 359 [M+H]+ D-14 D_15 Paso 3. D-15 se preparó de acuerdo con el método descrito para el intermedio D-2. Se utilizó sin purificación en el siguiente paso.
LC-MS: Cale. anal, para C12H20N4O3: 268.15; experimental 269 D-15 D-16 Paso 4. Una mezcla de D-15 (210 mg, 0.78 mmol) y carbonato de cesio (765 mg, 2.35 mmol) en DMF (25 mL) se calentó hasta 60°C con agitación y a continuación se añadió gota a gota una solución de 5-(clorometil)-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol (113 mg, 0.78 mmol) en DMF(10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 60°C. Se eliminaron los sólidos por filtración y se eliminó el disolvente a presión reducida. D-16 crudo se utilizó como tal en el siguiente paso.
LC-MS: Cale. anal, para C 8H28N603: 376.22; experimental 377 [M+H]+ D-1 6 79 Paso 5. En un; tubo de vidrio de 30 mL, se introdujeron D-16 (295 mg, 0.78 mmol), NaOCH3 (al 30% en metanol, 2 mL) y metanol (20 mL) y la mezcla se agitó a 60 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía líquida en fase inversa (Sunfire Prep C18 OBD 10 mm, 30 x 150 mrri. Fase móvil: 0.25% de solución de NH4OAc en agua, metanol) para obtener 79 como la base libre.
Preparación de 80 D-15 D-17 Paso 1. El intermedio D-17 se preparó de acuerdo con el método empleado para D-16 mediante la alquilación de D-15.
LC-MS: Cale. anal, para C19H24N603: 384.19; experimental 385 D-17 80 Paso 2. En un' tubo de vidrio de 30 mL, D-17 (301 mg, 0.78 mmol) y NaOCH3 (al 30% en metanol, 2 ml_) se disolvieron en metanol (20 ml_) y se agitaron a 60 °C durante toda la noche. Se añadieron 10 mL de agua a la mezcla de reacción y se agitó durante 2 horas a 60 °C. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía líquida en fase inversa (Sunfire Prep C18 OBD 10 mm, 30 x 150 mm. Fase móvil: 0.25% de solución de NH4OAc en agua, metanol), para proporcionar 80 como un polvo.
Preparación de 81 C-2 D-18 Una solución del intermedio C-2 (2 g, 7.2 mmol), AA-9 (3.02 g, 18 mmol) y trietilamina (5 mL, 36 mmol) en acetonitrilo (75 mL) se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con salmuera. La fase orgánica se introdujo en un cartucho de sílice y se aplicó un gradiente de diclorometano a un 10% de metanol en diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron a sequedad para obtener un polvo blanco, D-18.
LC-MS: Cale. anal, para C20H28 4O3: 372.22; experimental 373 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.77 - 0.92 (m, 3 H) 1.15 -1 .36 (m, 4 H) 1.42 - 1.72 (m, 4 H) 2.12 (s, 3 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 4. 1 - 4.24 (m, 1 H) 4.35 - 4.52 (m, 1 H) 6.42 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 9.63 (s a, 1 H) D-18 D-19 D-19 se preparó a partir de D-18 de acuerdo con el método empleado para el intermedio D-2.
LC-MS: Cale. anal, para C13H22N403: 282.1 ; experimental 283 [M+H]+ D-20 se preparó a partir de D-19 de acuerdo con el método para preparar D-17.
LC-MS: Cale. anal, para C 9H3oN603: 390.24; experimental 391 [M+H]+ 81 se preparó a partir de D-20 de acuerdo con el método para preparar el compuesto 79.
Preparación de 82 B-3 Paso 1. El intermedio B-3 se preparó de acuerdo con el método descrito para B-1.
LC-MS: Cale. anal, para C 3H15N302: 245.12; experimental 246 [M+H]+ : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.79 - 1.93 (m, 2 H), 2.66 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 3.76 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.54 (s a, 2 H), 7.1 1 - 7.21 (m, 3 H), 7.22 - 7.29 (m, 3 H), 1 1.46 (s a, 1 H) B-3 C-3 Paso 2. En un matraz de fondo redondo de 250 ml_, se calentó a reflujo una mezcla de B-3 (15 g, 61.15 mmol) en POCI3 (150 mL) y se agitó durante 2 horas. Se dejó que la reacción se enfriara y se eliminó el disolvente a presión reducida. La fracción residual se lavó con éter diisopropílico. Él precipitado formado se aisló: por filtración, se lavó con éter diisopropílico y se secó al vacío a 50 °C para obtener un sólido, C-3, que se utilizó como tal en él siguiente paso. ¡ LC-MS: Cale. anal, para C13Hi4CIN30: 263.08; experimental 264 [M+H]+ C-3 82 Paso 3. En un tubo de 20 mL, se introdujeron C-3 (0.45 g, 1.05 mmol), la sal clorhídrica del éster metílico del ácido L-2-aminohexanoico (0.48 g, 2.62 mmol), DIPEA (1.18 mL, 6.82 mmol) y acetonitrilo (5 mL). El tubo se selló y se calentó en el microondas durante 1.5 horas a 120 °C. Se dejó qüe la reacción se enfriara y se eliminó el disolvente a presión reducida.
La mezcla cruda, se purificó mediante HPLC Prep. (utilizando RP Vydac Denali C18 - 10 pm, 250 g, 5 cm; fase móvil: 0.25% de solución de NH4OAc en agua, metanol) y, las fracciones deseadas se recolectaron y se evaporaron a sequedad. La fracción residual se disolvió en una mezcla de diclorometano/metanol y se vertió sobre un cartucho de extracción en fase sólida modificado con ácido; (SCX). El producto se liberó utilizando NH3 7 N en metanol. La solución recuperada se concentró a presión reducida para obtener el sólido deseado, 82.
Preparación de 83 Paso 1. El intermedio B-4 se preparó de acuerdo con el método para preparar B-1.
LC-MS: Cale. anal, para C14H17N303: 275.13; experimental 276 [M+H]+ 1H RMN (400 l iHz, DMSO-cfe) d ppm 3.63 (dd, J=5.4, 3.9 Hz, 2 H), 3.95 (dd, J=5.4, 3.6 Hz, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 6.33 (s a, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 4 H), 10 ,71 - 11.58 (m, 1 H) C-4 Paso 2. En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se introdujeron B-4 (10 g, 38.27 mmol) y POCI3 (75 mL). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 5 horas. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida. C-4 crudo se utilizó como tal en el siguiente paso.
LC-MS: Cale. anal, para Ci2H12CIN302: 265.06; experimental 266 [M+H]+ C-4 83 Paso 3. En tubos de 50 mL, se introdujeron C-4 (10 g, 35.75 mmol), n-butiiamina (10.6 mL, 107.25 mmol) y DIPEA (30.8 mL, 178.75 mmol) en acetonitrilo (40 mL). La mezcla se calentó hasta 120 °C con irradiación de microondas durante 3 horas. Las mezclas de reacción combinadas se concentraron a presión reducida y el aceite residual se disolvió en diclorometano y se lavó cqn l-HCI 1 N y agua. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio), se eliminaron los sólidos por filtración y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida para obtener una espuma de color rojó-marrón, 83.
Preparación de 84 I i Paso 1. En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se introdujeron 83 (13.5 g, 25.6 mmol), anhídrido de Boc (27.94 g, 128 mmol) y acetonitrilo (150 mL). La solución amarilla se agitó a reflujo durante 16 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida. La fracción residual se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y agua. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio), se eliminaron los sólidos por filtración y se eliminaron los disolventes del filtrado a presión reducida para obtener un aceite, D-20.
LC-MS: Cale. anal, para C22H32N4O4: 416.24; experimental 417 [M+Hf D-21 Paso 2. En un erlenmeyer de 1 L, se suspendió Pd/C al 10% (4 g) en metanol (350 mL) con un flujo de N2 gaseoso y a continuación se añadió D-20 (14.3 g, 34.33 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C en atmósfera de hidrógeno hasta que se absorbió 1 equivalente de hidrógeno. El catalizador se eliminó por filtración sobre Decalite empaquetada. Se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida para obtener un aceite, D-21. El residuo se utilizó como tal en el siguiente paso. ! i LC-MS: Cale. anal, para C15H26N4O4: 326.20; experimental 327 [M+H]+ ' D-21 D-22 Paso 3. En un matraz de fondo redondo de 1 L, se agitó una solución de D-21 (8.7 g, 26.66 mmol) y trietilamina (7.41 mL, 53.31 mmol) en acetonitrilo (300 mL) a temperatura ambiente y se añadió cloruro de metanosulfonilo (3.1 mL, 40 immol). Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo , se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio), se eliminaron los sólidos por filtración y se eliminó el disolvente del filtrado a sequedad para obtener D-22 como un aceite.
LC-MS: Cale. anal, para C^hbel^ OeS: 404.17; experimental 405 [M+H]+ ¡ Paso 4. En un tubo de vidrio de 30 mL, se introdujo una mezcla de 4-hidroxipiridina (94 mg, ; 0.99 mmol) y CS2CO3 (0.8 g, 2.47 mmol) en acetonitrilo (10 mL). El vial se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió D-22 (400 mg, 0.99 mmol) como una solución en acetonitrilo (10 mL) a la mezcla de reacción y se agitó durante 18 horas más a temperatura ambiente. Se añadió carbonato de cesio (320 mg, 1 mmol) y la mezcla se agitó durante \ 1 día a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el crudo se trató con una mezcla de diclorometano/metanol, 95/5 y se agitó durante 1 h, a continuación se filtró sobre 2 g de silice empaquetada. El filtrado se concentró a presión reducida y D-23 se utilizó como tal en él siguiente paso.
LC-MS: Cale. anal, para C20H29N5O4: 403.22; experimental 404 [ +H]+ D-23 84 Paso 5. D-23 se desprotegió para obtener 84 utilizando el método aplicado para despróteger 78.
Preparación de 85 D-4 D-24 Paso 1. En un matraz de fondo redondo de 250 mL dotado de una barra agitadora magnética, se introdujeron D-4 (0.35 g, 5.23 mmol) y carbonato de cesio (0.89 g, 2.75 mmol) en acetonitrilo (20 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución de haluro de alquilo (0.19 g, ? mmol) en acetonitrilo (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 día a temperatura ambiente. La reacción finalizó y se eliminaron las sales por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice i utilizando un gradiente de heptano a acetato de etilo, para obtener el intermedio D-24.
LC-MS: Cale. anal, para C24H37N707: 535.28; experimental 536 [M+H]+ D-24 D-25 Paso 2. En un matraz de tipo erlenmeyer de 100 mL, se suspendió Pt/C al 5% (100 mg) en tiofeno (0.25 mL) y metanol (20 mL) con una corriente de nitrógeno gaseoso y a continuación se añadió D-24 (130 mg, i 0.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C con una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se eliminó por filtración sobre Decalite empaquetada.
Los disolventes del filtrado se eliminaron a presión reducida para obtener D-25 como un aceite, que se utilizó como tal en el siguiente paso.
LC-MS: Cale. anal, para C24H39N7O5: 505.30; experimental 506 [M+H]+ D-25 Paso 3. El intermedio D-25 se desprotegió para obtener 85 de acuerdo con el método utilizado para preparar 78.
Preparación de 86 A -2 Paso 1. En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se introdujo azida sódica (6.85 g, 103.76 mmol) en agua (12.5 mL) y a continuación pivalato de clorometilo (10.6 g, 70.38 mmol) y se agitó enérgicamente a 90 °C durante 16 horas Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió diclorometano (20 mL). La fase orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio anhidro, se eliminaron los sólidos por filtración y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida para obtener A-2 como un aceite.
LC-MS. Cale. anal, para C6HnN302: 157.09; experimental 158 [M+Hf Paso 2. En un tubo de 25 ml_, se introdujeron D-26 (100 mg, 0.238 mmol), A-2 (37.9 mg, 0.238 mmol), f-butanol (2.5 ml_) y agua (2.5 mL). El tubo se selló y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron sulfato de cobre (II) pentahidratado (3 mg, 0.012 mmol) y la sal sódica del ácido L-ascórbico (15.5 mg,¡ 0.079 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y a continuación se añadió agua (2.5 mL). El precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó al vacio a 60°C para obtener un: polvo blanco, D-27.
LC-MS: Cale. anal, para C27H43N707: 577.32; experimental 578 [M+H]+ Paso 3. En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se agitó una mezcla de D-27 (0.1 g, 0.17 mmol) en HCI (5 mL, 6 M en isopropanol) y diclorometano (5 mL) a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se calentó hasta 65 °C y: se agitó durante 16 horas más. Se eliminó el disolvente a presión reducida.
El producto crudo se purificó mediante cromatografía liquida en fase inversa (RP Vydac Denali C18 - 10 pm, 250 g, 5 cm; fase móvil: 0.25% de solución de NH4HCO3 en agua, metanol) y las fracciones deseadas se recolectaron, se evaporaron, se disolvieron en metanol y se trataron con HCI 2 M en éter. El sólido se aislo por filtración para proporcionar 86 como la sal clorhídrica.
Preparación de 87 C-2 D-28 Paso 1. En un matraz de fondo redondo de 100 ml_, se introdujo una solución de C-2 (500 mg, 1 .8 mmol), AA-10 (692 mg, 4.5 mmol) y trietilamina (0.75 ml_, 5.4 mmol) en acetonitrilo (30 ml_). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 16 horas con agitación. Se dejó que la reacción se enfriara y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo se disolvió en dtclorometano y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio), se eliminaron los sólidos por filtración y se eliminó el disolvente del filtrado para obtener un aceite, D-28.
LC-MS: Cale. anal, para C19H26N403: 358.20; experimental 359 [M+H]+ 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.85 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1 .19 - 1.37 (m, 2 H) 1.38 - 1.53 (m, 1 H) 1.53 - 1.75 (m, 3 H) 2.13 (s, 3 H) 3.38 - 3.48 (m, 2 H) 4.19 - 4.31 (m, 1 H) 5.16 (s, 2 H) 6.69 (d, J=9.15 Hz, 1 H) 7.29 -7.41 (m, 3 H) 7.45 - 7.53 (m, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 9.77 (s, 1 H) Paso 2. D-29 se ¡preparó de acuerdo con el método utilizado para preparar D-21 . Se añadió THF para incrementar la solubilidad de D-29.
LC-MS: Cale. anal, para C12H2oN403: 268.15; experimental 269 D-29 D-30 Paso 3. En un matraz de fondo redondo de 250 ml_, se agitó una mezcla de D-29 (5 g, 18.6 rnmol) y carbonato de cesio (18.2 g, 55.9 mmol) en DMF (80 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se calentó hasta 60 °C y se añadió gota a gota una solución de clorhidrato de 2-clorometil-3,4-dimetoxipiridina (3.97 g, 17.7 mmol) en DMF (60 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 60 °C. Se dejó que la reacción se enfriara y se eliminaron las sales por filtración. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y D-23 se utilizó como tal en el siguiente paso.
LC-MS: Cale. anal, para C20H29N5O.5: 419.22; experimental 420 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.83 (t, J=7.A Hz, 3 H), 1.18 - 1.32 (m, 2 H), 1 .41 - 1 .71 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.17 - 4.29 (m, 1 H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.24 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.75 (s, 1 H) NaOCH3, CH3OH D-30 87 Paso 4. 87 se preparó de acuerdo con el mismo método utilizado para preparar 79 a partir del intermedio D-16. 87 se purificó mediante cromatografía en fase inversa (Hyperprep C18 HS BDS; fase móvil: gradiente de un 90% de bicarbonato de amonio en agua al 0.25% y un 10% de acetonitrilo a un 0% de bicarbonato de amonio en agua al 0.25% y un 100% I de acetonitrilo). Se agruparon las mejores fracciones, se eliminaron los disolventes a presión reducida y el residuo se reconstituyó en metanol, se trató con HCI 2 M en éter y a continuación se concentró a presión reducida para obtener un sólido blanco, la sal clorhídrica de 87. 88 El aislamiento de la sal clorhídrica de 87 mediante cromatografía líquida en fase inversa llevó al aislamiento concomitante de 88 con bajo rendimiento. Se agruparon ; las mejores fracciones y se eliminaron los disolventes a presión reducida para obtener un sólido blanco, 88.
Preparación dé 89 AA-8 AA-12 Paso 1. En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se introdujeron AA-8 (2 g, 8.65 mmol), diclorometano (6 mL), isocianato de etilo i (1.6 mL, 10.38 mmol) y DMAP (21 mg, 0.173 mmol). Se dejó agitar la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida y AA-12 se utilizó en el paso posterior sin purificación adicional. 1 LC-MS: Cale. anal, para C 5H3oN204: 302.22; experimental 303 [M+H)+ AA-13 AA-12 Paso 2. En uh matraz de fondo redondo de 100 mL, se introdujeron AA-12 crudo (2.61 g, 8.65 mmol) y diclorometano (30 mL), Se añadió HCI (20 mL, 4 M en dioxano) a esta solución. Se dejó agitar la reacción durante 3 horas a temperatura ambiente.
LC-MS: Cale. anal, para C10H22N2O2: 202.17; experimental 203 [M+H]+ ' AA-13 ' 4763-35-3 89 Paso 3. En un matraz de fondo redondo de 100 ml_ dotado de una barra agitadora magnética, se introdujeron 2-amino-4-hidroxi-5- metoxipirimidina (500 mg, 3.54 mmol), DMF anhidra (30 mL), AA-13 (11.27 g, 5.31 mmol), DBU (2.12 mL, 14.17 mmol) y BOP (1.96 g, 4.43 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción; se agitara a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación a 50 °C durante 16 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se repartió entre salmuera y acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio), se separaron los sólidos por filtración y los disolventes del filtrado se eliminaron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía líquida en fase inversa (RP Vydac Denali C¡18 - 10 µ?t?, 250 g, 5 cm; fase móvil: 0.25% de solución de NH4HCO3 en agua, metanol), se agruparon las mejores fracciones i y se eliminaron los disolventes a presión reducida para proporcionar 89.
Preparación de 261 Paso 1. AA-14 se preparó de acuerdo con el procedimiento para preparar AA- 10, empleando el aldehido de partida adecuado.
LC-MS: Cale. anal, para C7H17NO: 131.13; experimental 132 [M+H]+ 1H RMN (400 Hz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.81 - 0.89 (m, 6 H), 1.15 - 1.25 (m, 2 H), 1.33 - 1.47 (m, 1 H), 1.54 - 1.69 (m, 2 H), 2.71 (s a, 3 H), 2.88 - 2.98 (m, 1 H), 3.69 - 3.80 (m, 2 H) C-5 763-35-3 Paso 2. C-5 seipreparó de acuerdo con el método utilizado para preparar C-2 a partir del material de partida disponible. El crudo se utilizó sin purificación adicional.
LC-MS: Cale. anal, para C5H6CIN30: 159.02; experimental 160 Paso 3. C-5 se combinó con AA-14 de acuerdo con el método utilizado para preparar el compuesto 1 , con la excepción de que se utilizó acetonitrilo como disolvente, para proporcionar 261.
Preparación de 275 Paso 1. AA-15 se preparó de acuerdo con el procedimiento para preparar AA- 10, empleando el aldehido de partida adecuado.
LC-MS: Cale. anal, para C7H17NO: 131.13; experimental 132 [M+H]+ 1H RMN (400 lyiHz, DMSO-d6) d ppm 0.81 - 0.89 (m, 6 H), 1.05 -1.20 (m, 1 H), 1.27 - 1.40 (m, 1 H), 1.43 - 1.77 (m, 3 H), 3.05 - 3.19 (m, 1 H), 3.44 - 3.57 (m, 2 H), 4.82 (s a, 1 H), 7.94 (d, J=18.6 Hz, 2 H) Paso 2. C-5 sé combinó con AA-15 de acuerdo con el método i utilizado para preparar el compuesto 1 , con la excepción de que se utilizó acetonitrilo como disolvente, para proporcionar 275.
Preparación de 292 valeraldehido AA-16 110*2-3 a) gS0 (5 eq), PPTS (O.OS eq ), CH20 temp.amb. b) HO en éter, separar el producto secundario por filtración Paso 1. AA-16 se preparó de acuerdo con los procedimientos expuestos en Chem. Rev., 2010, Vol. 10, N.° 6, 3600-3740.
LC-MS: Cale ; anal, para C8H 7N: 127.14; experimental 128 C-5 292 Paso 2. C-5 se combinó con AA-16 de acuerdo con el método utilizado para preparar el compuesto 1 , con la excepción de que se utilizó acetonitrilo como disolvente, para proporcionar 292.
Preparación de 300 Paso 1. AA-17 se preparó de acuerdo con los procedimientos expuestos en Chem. Rev., 2010, Vol. 110, N.° 6, 3600-3740.
LC-MS: Cale. anal, para C8H 9NO: 145.15; experimental 146 C-5 300 Paso 2. C-5 se combinó con AA-17 de acuerdo con el método utilizado para preparar el compuesto 1 , con la excepción de que se utilizó acetonitrilo como disolvente, para proporcionar 304.
TABLA I Compuestos de fórmula (I) I I I I I I I I I i I I I I I I I i I I I I I I I Métodos analíticos i I Todos los compuestos se caracterizaron por LC-MS. Se i emplearon los siguientes métodos de LC-MS: Método A I UPLC Waters quity dotado de un detector PDA (210-400 nm) y un SQD Waters con una fuente de iones de modo dual ES+/-. La columna j utilizada fue una Halo C18, 2.7 pm, 2.1 x 50 mm, que se calentó hasta 50 °C.
¡ Se aplicó un gradiente desde 95% de ácido fórmico acuoso (al 0.1 %)/5% de acetonitrilo hasta un 100% cié acetonitrilo durante 1.5 minutos, se mantuvo durante 0.6 minutos y a continuación se volvió a un 100% de ácido fórmico i acuoso (al 0.1 %) durante 0.5iminutos. La velocidad de flujo fue de 0.6 mL/min.
Método B Método D La UPLC en fase inversa (cromatografía líquida de ultraresolución) se realizó en una columna C18 híbrida con puente de i i etilsiloxano/sílice (BEH) (1.7 pm, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0.8 mL/min. Se utilizaron dos fases móviles (acetato de amonio 10 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase móvil B: acetonitrilo) para aplicar i unas condiciones de gradiente de un 95% de A y un 5% de B a un 5% de A y un 95% de B en 1.3 minutos ,¡ y un periodo de mantenimiento de 0.7 minutos. t i Se empleó un volumen de inyección de 0.75 µ?. El voltaje del cono fue de 30 V para el modo de ionización positivo y de 30 V para el modo de ionización negativo. ¡ Método E i Se utilizó una ¡columna Phenomenex Kinetex (XB-C18 50 x 4.6 mm de D.l. 2.6 µ??), que se mantuvo a 35 °C. Detección de MS: modo de ionización positivo API-ES, intervalo de masa 100-1200. Detección de PDA (? = 190-400 nm). Se utilizó el¡ siguiente gradiente con un volumen de inyección de 2µL: ¡ i i i Método F i I Se utilizó una cjolumna YMC ODS-AQ C-18, 50 x 4.6 mm, DI = 3µG?, que se mantuvo a 35 °C. Detección de MS: modo de ionización positivo I API-ES, intervalo de masa 100-1400. Detección de PDA (? = 190-400 nm). Se utilizó el siguiente gradiente c'pn un volumen de inyección de 2µ?_: Método G ¡ i Sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprendía una bomba cuaternaria con desgasificapor, un automuestreador y un horno para la i columna (que se fija a 40 °C). El flujo procedente de la columna se desvió a un espectrómetro MS. El detector MS estaba configurado con una fuente de I ionización por electronebulizáción. El voltaje de la aguja capilar era de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. Se empleó nitrógeno como i I gas nebulizador. Se utilizó una columna Xterra MS C18 (3.5 µ?t?, 4.6 x 100 mm) con una velocidad de jflujo de 1 .6 mL/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 95% de acetato de amonio 25 mM + 5 % de acetonitrilo; j fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para aplicar unas condiciones de gradiente de un 100% de A a un 50 % de B y un 50% de C en 6.5 minutos, hasta un 100 % de B en 0.5; minutos, se mantiene un 100% de B durante 1 minuto y se reequilibra con ui¡i 100% de A durante 1 .5 minutos. Se empleó un j volumen de inyección de 10 µ?_.
Método H ! La UPLC en fase inversa (cromatografía liquida de ultraresolución) se realizó ¡ en una columna C18 híbrida con puente de etilsiloxano/sílice (BEH) (1.7 pm, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0.8 mL min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil i A: 10 mM de acetato de 'amonio en H20/acetonitrilo 95/5; fase móvil B: acetonitrilo) 5% de B a 5% 0.2 minutos. Se empleó un volumen de inyección de 0.5 µ?_. El voltaje del cono fue de 10 V para el modo ionización positivo y de 20 V para el modo de ionización negativo.
Actividad biológica de los compuestos de fórmula (I) I I Descripción de los ensayos biológicos i Evaluación de la actividad de TLR7 y TLR8 Se evaluó la capacidad de los compuestos para activar TLR7 y/o TLR8 humano en un ensayo con indicadores celulares utilizando células I HEK293 transfectadas de forma transitoria con un vector de expresión de TLR7 o TLR8 y un constructo marcador de NFDB-luc. En un caso, el constructo de expresión de ! TLR expresa la secuencia de origen natural respectiva o una secuencia ¡ mutante que comprende una deleción en la i segunda repetición rica en jleucina del TLR. Se ha demostrado previamente que tales proteínas de TLR' mutantes son más sensibles a la activación por i parte de agonistas (US 7498409). j Resumiendo, se cultivaron células HEK293 en medio de cultivo (DMEM suplementado con ; un 10% de FCS y glutamina 2 mM). Para la j transfeccion de las células en placas de 10 cm, las células se desprendieron con tripsina-EDTA, se transfretaron con una mezcla de plásmido CMV-TLR7 o TLR8 (750 ng), ng) y un reactivo de transfeccion y se incubaron durante 48 horas a 37 °C en una atmósfera humidificada con un 5% de CO2. A continuación, las células transfectadas se desprendieron con i tripsina-EDTA, se lavaron con PBS y se volvieron a suspender en medio con una densidad de 1.67 x 105 células/mL A continuación, se dispensaron treinta I microlitros de células en cada pocilio de placas de 384 pocilios, donde ya i había 10 pL de compuesto ; en un 4% de DMSO. Después de 6 horas de incubación a 37 °C con un 5% de C02, se determinó la actividad luciferasa añadiendo 15 µ? de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada pocilio y la i lectura se realizó con un generador de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Se generaron curvas de dosis-respuesta a partir de i las mediciones realizadas por cuadruplicado. Se determinaron los valores de la concentración mínima eficaz (CME), que se define como la concentración i que induce un efecto que es al menos dos veces superior a la desviación estándar del ensayo, para cada compuesto.
La toxicidad del! compuesto se determinó en paralelo utilizando una serie de dilución similar del compuesto con 30 pL por pocilio de células i transfectadas con el constructo de CMV-TLR7 solo (1.67 x 105 células/mL), en placas de 384 pocilios. La viabilidad de las células se midió después de 6 j horas de incubación a 37 °C|y con un 5% de CO2 añadiendo 5 pL de ATP lite ¡ (Perkin Elmer) por pocilio j y realizando la lectura con un generador de imágenes de microplacas \ iewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Los datos se j registraron como CC50. ! La activación de TLR7 humano provoca una gran producción de interferones por parte de lasj células dendríticas plasmacitoides presentes en la sangre humana. Se evaluó el potencial de los compuestos para inducir la producción de interferones observando la actividad antivírica del sistema de i replicón del VHC tras la incubación con medios acondicionados procedentes i i de células mononucleares de sangre periférica (PBMC, por sus siglas en i inglés). El ensayo del replicón del VHC se basa en un constructo de expresión bicistrónico, según describeri Lohmann et al. {Science (1999) 285: 110-113; Journal of Virology (2003) 77:¡ 3007-15 3019) con modificaciones descritas por Krieger et al. {Journal of Virology (2001 ) 75: 4614-4624). El ensayo empleó la linea celular transfectada del forma estable Huh-7 luc/neo que contenia un ! ARN codificante de un constructo de expresión bicistrónico que comprendía I las regiones NS3-NS5B de prigen natural del VHC de tipo 1 b traducidas a partir de un sitio interno de ¡entrada al ribosoma (IRES, por sus siglas en inglés) del virus de la encefalomiocarditis (VEMC), precedidas por un gen indicador (luciferasa de luciérnaga) y un gen marcador selecciónatele (neoR, I neomicina-fosfotransferasa . El constructo estaba flanqueado por NTR i {regiones no traducidas) 5' ¡y 3' del VHC de tipo 1 b. El cultivo continuado de ¡ las células con replicón en presencia de G 18 (neoR) depende de la i replicación del ARN del VHC. Las células con replicón transfectadas de forma estable que replican el del VHC de forma autónoma y hasta niveles I elevados, las cuales codifican luciferasa entre otras, se utilizaron para analizar los medios de cultivos celulares acondicionados. i Resumiendo, ¡ se prepararon PBMC a partir de capas leucocitarias de al menos dos donantes utilizando un protocolo estándar de centrifugación de Ficoll. Las PBMC aisladas se volvieron a suspender en medio RPMI suplementado con un 10% de suero AB humano y se i dispensaron 2 x 10 células/pocilio en placas de 384 pocilios que contenían los compuestos (70 pL de vollumen total). Después de incubarlas durante toda la noche, se transfirieron 10 JJL de sobrenadante a placas de 384 pocilios que contenían 2.2 x 10 células con replicón/pocilio en 30 pL (que se habían ! colocado en las placas el día anterior). Después de 24 horas de incubación, i se midió la replicación mediante el análisis de la actividad luciferasa utilizando 40 pL/pocillo de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) y se midió con un generador de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). La actividad inhibitoria de cada compuesto en las células Huh7-luc/neo se indicó como valores de CE50, que se define como la concentración del compuesto i aplicada a las PBMC que una reducción del 50% de la actividad luciferasa, que a su vez indica el grado de replicación del ARN del replicón cuando se transfiere una cantidad definida de medio de cultivo de PBMC. Se utilizó el interferón a-2a recombinante (Roferón-A) como compuesto de control estándar. \ Actividad biológica de los compuestos de fórmula (I). Todos los compuestos presentaron una CC5o > 24 µ? en el ensayo HEK 293 TOX i descrito anteriormente.
Activación de elementos promotores de ISRE También se evaluó el potencial de los compuestos para inducir IFN-I midiendo la activación de elementos de respuesta estimulados por i ¡nterferones (ISRE, por sus siglas en inglés) por parte de medios i acondicionados de PBMC. El ¡elemento ISRE de secuencia GAAACTGAAACT es muy sensible al factor de STAT1-STAT2-IRF9, que se activa cuando el IFN-I se une a iu receptor IFNAR (Clontech, PT3372-5W). El i plásmido pISRE-Luc de Clontech (ref. 631913) contiene 5 copias de este elemento ISRE seguidas de la luciferasa de luciérnaga ORF. Se estableció una linea celular HEK293 transfectada de forma estable con pISRE-Luc (HEK- ISREluc) para analizar los medios de cultivo de células PBMC acondicionadas. ¡ i Resumiendo, se prepararon PBMC a partir de capas i i leucocitarias de al menos dos donantes utilizando un protocolo estándar de centrifugación de Ficoll. Las PBMC aisladas se volvieron a suspender en medio RPMI suplementadó con un 10% de suero AB humano dispensaron 2 x 105 células/pocilio en placas de 384 pocilios que contenían los compuestos (70 µ?_ de volumen total). Después de incubarlas durante toda la noche, se transfirieron 1? ?µ?_ de sobrenadante a placas de 384 pocilios que contenían 5 x 103 células ¡HEK-ISREluc/pocillo en 30 µ?_ (que se habían colocado en las placas el día anterior). Después de 24 horas de incubación, i se midió la activación de los elementos ISRE mediante el análisis de la actividad luciferasa utilizando 40 pL/pocillo de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) y se midió con un generador de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin i Elmer). La actividad estimuladora de cada i compuesto sobre las célulasj HEK-ISREluc se indicó como un valor de CME, que se define como la concentración del compuesto aplicada a las PBMC que i provoca una actividad luciferasa al menos dos veces superior a la desviación estándar del ensayo. A su vez, la CME indica el grado de activación del ISRE cuando se transfiere una cantidad definida de medio de cultivo de PBMC. Se I I utilizó el interferón a-2a recombinante (Roferón-A) como compuesto de control estándar.
Para un compuesto dado, los valores de CME obtenidos de este ¡ ensayo se encontraron en leí mismo intervalo que los valores de CE50 obtenidos del "ensayo de supresión de la replicación del VHC". Por lo tanto, posible comparar el potencial de los compuestos para inducir IFN-I por parte de PBMC, medido por cualquiera de los 2 ensayos.
TABLA II Actividad biológica de los compuestos ¡ I ? i I aluado

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I) R3 j o una de sus sales, tautómeros, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, donde Ri es hidrógeno, alquilo Ci-4, ciclopropilo o alcoxi C-t.6, I halógeno, hidroxilo, trifluorometilo R2 es alquilo 0 -8, (alcoxi Ci-4)-(alquilo Ci^), 6)amino, (alquil examino, ! alquilo Ci_6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, ácido i carboxílico, éster carboxilico, amida carboxilica, heterociclo, arilo, alquenilo, i alquinilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, nitrilo R3 es alquilo C4-8, alcoxi C4-8, alquenilo C2-6 ó alquinilo C2-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, alquilo Ci_3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3_6 o nitrilo. 2 - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es butilo o pentilo y donde ¡ R2 y Ri son como se han especificado previamente. 3. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es alquilo C4-8 sustituido con hidroxilo y donde R2 y Ri son como se han especificado previamente. ¡ 4. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la I reivindicación 3, caracterizado además porque, cuando R3 es alquilo C4-8 sustituido con hidroxilo, es uno de los siguientes: 5. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es hidrógeno o -CH3 y donde R2 y R3 son como se han especificado previamente. · 6. - El de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , además porque R2 es arilalquilo o heteroarilalquilo, sustituido con alquilo Ci.3) hidroxilo, alcoxi, nitrilo, heterociclo i o éster, y donde R1 y R3 son .como se han especificado previamente. I 7. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la i reivindicación 1 , caracterizad'p además porque R2 es alquilo C1-3 sustituido con arilo, heterociclo o heteroarilo que está sustituido adicionalmente con alquilo Ci-3, alcoxi, éster carboxílicp o amida carboxílica, y donde Ri y R3 son como cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido además con alquilo C1-€, hidroxilo, alcoxi Ci_6, nitrilo, heterociclo o éster, y donde R1 y R3 son como se han especificado previamente. 9 - El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque tiene la fórmula: 10.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) i ¡o una de sus sales, tautómeros, solvatos o polimorfos aceptables de una de las reivindicaciones 1-9, junto con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables. j 11 - Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, las reivindicaciones 1-9, o una composición farmacéutica de la reivindicación 10 para usarse en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en el que intervenga la modulación de TLR7 y/o TLR8. i 13. - El uso de¡ un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, i tautómeros, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de una de las reivindicaciones 1-9, o una composición farmacéutica de la reivindicación í 10, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o i enfermedad en el que intervenga la modulación de TLR7 y/o TLR8. I
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