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WO2003104230A1 - 二環性ピリミジン誘導体 - Google Patents

二環性ピリミジン誘導体 Download PDF

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WO2003104230A1
WO2003104230A1 PCT/JP2003/007200 JP0307200W WO03104230A1 WO 2003104230 A1 WO2003104230 A1 WO 2003104230A1 JP 0307200 W JP0307200 W JP 0307200W WO 03104230 A1 WO03104230 A1 WO 03104230A1
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WO
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substituted
unsubstituted
quaternary ammonium
compound
pyrimidine derivative
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2003/007200
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
新井　仁
務 松村
広志 石田
洋介 山浦
誠士 荒武
悦男 大島
幸治 柳川
幹 深山
公二 鈴木
亜里 川邉
中西　聡
小林　克也
佐藤　崇
一郎 三木
上野　公久
晋也 藤井
美穂 岩瀬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Publication date
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Priority to JP2004511300A priority patent/JPWO2003104230A1/ja
Priority to AU2003242252A priority patent/AU2003242252A1/en
Priority to EP03733302A priority patent/EP1552842A1/en
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention provides an anti-inflammatory effect (for example, a cell infiltration inhibitory effect), thymus and activation-regulated chemokine [TARC; CC chemokine ligana 17 (CCL17)] and / or macrophage-derived chemokine [MDC; CC chemokine ligand 22 ( CCL22)], which is useful for the treatment and / or prevention of various diseases involving T cells such as allergic diseases and autoimmune diseases, or a pharmacologically acceptable bicyclic pyrimidine derivative thereof.
  • TARC thymus and activation-regulated chemokine
  • MDC macrophage-derived chemokine
  • CCL22 macrophage-derived chemokine
  • Bicyclic compounds containing a pyrimidine skeleton in their structure are disclosed as antipsychotics in WO 97/47601 and as metabotropic glutamate receptor 1 (mGluRl) antagonists in WO 2001/32632
  • mGluRl metabotropic glutamate receptor 1
  • WO2001 / 44246 discloses glycogen synthase kinase 3 (GSK3) inhibitors as International Publication WO2002 / 22601, International Publication WO2002 / 22602, International Publication WO2002 / 22604, and International Publication WO2002.
  • TARC was discovered as a T cell migration factor [Journal of Biological Chemistry, 271: 21514 (1996)]
  • MDC was discovered as a monocyte migration factor.
  • TARC in particular, is produced from monocytes stimulated with Th2 cytokines and is therefore expected to be involved in allergic diseases [Journal of Biological Biology Chemistry]. , 271, 21514 (1996)], and subsequent analysis reports that both TARC and MDC are ligands for CCR4 [Journal of Biological Chemistry] Biological Chemistry), vol. 272, p. 15036 (1997), Journal of Biological Chemistry, vol. 273, p. 1764 (1998)].
  • CCR4 is cloned as a receptor expressed on T cells and thymocytes, and is used for radiochemical and 'biophysical research communication' (Biochemical and Biophysical Research Communications, 218, 337 (1996)). ], And subsequent studies have reported that CCR4 is expressed mainly in T cells called the Th2 type [Journal of Experimental Medicine, Journal of Experimental Medicine, 187, 875. (1998), Journal of Immunology, 161 vol., 5027 (1998)].
  • An object of the present invention is to have an anti-inflammatory effect (for example, a cell infiltration suppressing effect, etc.), a TARC and / or MDC function regulating effect (for example, a TARC and Z or MDC binding inhibition to T cells, etc.)
  • Various diseases involving T cells such as allergic diseases, autoimmune diseases, rejection at the time of transplantation [e.g., asthma, allergic rhinitis, chronic rhinitis, eosinophilic sinusitis, eosinophilia rhinitis , Hay fever, conjunctivitis, atopic dermatitis, contact dermatitis, urticaria, psoriasis, cutaneous candidiasis, oral candidiasis, rheumatoid arthritis, various collagen diseases, systemic lupus erythematosus, constructiveren syndrome, organ transplantation Cell rejection, cancer, malignant lymphoma, leukemia, adult T-cell leukemia (ATL),
  • the present invention relates to the following (1) to (43).
  • n and n are the same or different and each represents an integer of 1 to 3, and m + n represents an integer of 4 or less;
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, Or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl Or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl, or R 4 and R 5 together with an adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group.
  • R 4 and R 5 must not hydrogen atoms at the same time, when one of R 4 or R 5 is water atom, the other of R 4 or R 5 is a substituted or unsubstituted Pirazo Le - 3 I le and substituted or unsubstituted 1, 2, 4 is not in one Toriazoru 3 I le) represents,
  • X represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl or halogen, and each X may be the same or different;
  • R 8 and R 9 are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or Unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl or substituted Or represents an unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl),
  • r represents an integer of 0 to 4,
  • s represents 0 to a replaceable number
  • G represents a nitrogen atom, CH, C (OH), C (CO 2 H) or C (CN),
  • G is a nitrogen atom
  • q represents an integer of 1-2
  • G is CH, C (OH),
  • R 6 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted cycloalkyl) or
  • R 6A is as defined above for R 6
  • bonds to G on the left side of each definition
  • X A the force represents lower alkyl or halogen substituted or unsubstituted ,, or represent two X A is together such connection Okiso on the same carbon atom, each of X A when s is 2 or more May be the same or different,
  • X a has the same meaning as X, and when r is 1 or more, each ⁇ «may be the same or different;
  • R 8 A and R 9 A are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted Or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted Substituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic bicyclic alkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic Ring alkyl, amino lower alkyl or substituted or unsubstituted amidino), hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substitute
  • sb, rb, X B, and R 7B are the respective s, r, XA, and Xa and R7 synonymous,
  • Q represents one 0—, one S—, one CH 2 — or one NR 6B — (wherein R 6B has the same meaning as R 6 above) or
  • pc, rc, Ec, Xd and R6C are the respective p, r, E, X, and X «and R 6 synonymous,
  • R 7C represents —NR 9 (wherein R 8 and R 9 have the same meanings as described above), a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group,
  • Y is a single bond, 10— or 1 NRSD— (wherein, RSD has the same meaning as R 6 above) Represents], represents
  • R 6D is as defined above
  • R 6D has the same meaning as defined above
  • R 6D is as defined above
  • R 3 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted Represents a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl.
  • R 3 is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, substituted or Is an unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl or one NR 8B R 9B (wherein, R 8B and R 9B have the same meanings as R 8 and R 9 , respectively)
  • R2 is - B- (CX 2) P - R7 (wherein, p, X, B and R 7 have the same meanings as defined above) according to any one of the above (1) to (5) Or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 2 is the formula (II)
  • R 3 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 2 is the formula (III)
  • Pharmacologically acceptable salts thereof thereof.
  • R 2 is the formula (IV)
  • R 3 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • the bicyclic pyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (23) to (26).
  • a quaternary ammonium salt is substituted with Z-Hal (where Z is a substituted or unsubstituted lower alkyl or substituted or unsubstituted) at any nitrogen atom in R 7 , R 7B , R 10 or R 7C .
  • Hal represents halogen
  • a medicament comprising, as an active ingredient, the bicyclic pyrimidine derivative according to any of the above (1) to (27), a quaternary ammonium salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An anti-inflammatory agent comprising, as an active ingredient, the bicyclic pyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the above (1) to (27).
  • thvmus and activation-regulated comprising the bicyclic pyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient according to any one of the above (1) to (27).
  • a function regulator of chemokine [TARC; CC cnemoiane Hgand 17 (CCL17)] and / or macrophage-derived chemokine [MDC; CC chemokine Hgand 22 (CCL22)].
  • TARC (CCL17) containing the bicyclic pyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient according to any of (1) to (27) above, and A therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving Z or MDC (CCL22).
  • T cells containing the bicyclic pyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient according to any one of the above (1) to (27) Disease treatment and Z or prophylactic agents.
  • An allergic monopathic disease comprising as an active ingredient the bicyclic pyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (27).
  • a therapeutic and / or prophylactic agent comprising as an active ingredient the bicyclic pyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (27).
  • a method comprising administering an effective amount of the bicyclic pyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (27).
  • An effective amount of the bicyclic pyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (27) is administered.
  • the lower alkyl moiety of lower alkyl and lower alkoxy includes, for example, straight-chain or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, propanol, isopropyl, butyl, isobutyl, sec— Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentinole, neopentinole, tert-pentinole, hexinole, isohexinole, heptyl, octyl, isootatyl, nonyl, decyl and the like.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, specifically, cyclopropinole, cycloptinole, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • alkenyl for example, straight-chain, branched or cyclic alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, specifically bier, aryl, 1-propenyl, butenyl, pentenyl, Hexeninole, hepteninole, octeninole, cyclopenteninole, cyclohexeninole,
  • lower alkynyl for example, straight-chain or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, specifically, ethur, 1-propier, 2-propiel, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptyl, otatur , Propanoregil and the like.
  • the aryl portion of aryl and arylcarbonyl includes, for example, monocyclic, bicyclic or tricyclic aryl having 6 to 14 carbon atoms, specifically phenyl, naphthyl , Indenyl, anthranil and the like.
  • the alkylene portion of aralkyl, aromatic heterocyclic alkyl and alicyclic heterocyclic alkyl has the same meaning as the above-mentioned lower alkyl (i) except that one hydrogen atom is removed, and is the alkylamino of the imino lower alkyl.
  • the portion has the same meaning as that of the lower alkyl G) except that two hydrogen atoms on the same carbon atom are removed.
  • the aryl moiety of aralkyl includes, in addition to the definition of aryl (V) above, for example, a bicyclic fused ring group fused to cycloalkyl, specifically, indanyl, 1, 2, 3, 4 -Tetrahydronaphthinole, 6,7,8,9-tetrahydro-15H-benzocyclyl heptyl and the like.
  • aromatic heterocyclic group and the aromatic heterocyclic group moiety of the aromatic heterocyclic alkyl for example, a 5- or 6-membered member containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • a bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered condensed aromatic ring containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom Heterocyclic groups and the like.
  • pyridyl pyrazur, pyrimidinyl, pyridazinyl, benzoimidazolyl, 2-oxobenzoimidazolinole, benzotriazolinole, benzofurinole, benzochenolinole, pricinole.
  • the alicyclic heterocyclic group and the alicyclic heterocyclic group portion of the alicyclic heterocyclic alkyl include, for example, a 5-membered or 6-membered atom containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a cyclic heterocyclic group having a spiro structure in which a 3- to 8-membered ring is bonded, a nitrogen atom
  • Examples include an alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Specific examples include pyrrolidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, and 2,5-dioxopyrrolidinyl.
  • alicyclic heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom for example, a 5- or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (The monocyclic alicyclic heterocyclic group may contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and at least one bicyclic or tricyclic fused 3- to 8-membered ring.
  • a condensed alicyclic heterocyclic group containing a nitrogen atom may contain another nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom; Specifically, tetrahydropyridyl, indolinyl, isoindolinyl, pyrrolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, piperidino, homopiperidino, piperazinyl, homopiperazininole, monoreholino, thiomorpholino, perhydroroazepinorele Roazoshi cycloalkenyl, Tetorahi Dorokinoriru, Tetorahi Doroisokinoriru, Okutahi Dorokinori Le, and the like.
  • heterocyclic group formed together with R 3 and an adjacent nitrogen atom for example, a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic group) (A heterocyclic group may contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom.), A condensed bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered ring containing at least one nitrogen atom Cyclic heterocyclic group (the condensed heterocyclic group may contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom) and the like. Specific examples include pyridyl, tetrahydropyridyl, and indolinyl.
  • Halogen represents each atom of fluorine, chlorine, and bromine and iodine.
  • substituents in the substituted lower alkyl and substituted lower alkoxy the same or different, for example, having 1 to 3 substituents, cycloalkyl, lower alkanoyl, substituted lower alkanoyl (substituent (a) in the substituted lower alkanol) are the same or different and include, for example, halogens having 1 to 3 substituents, etc.), lower alkoxy, substituted lower alkoxy [the substituent in the substituted lower alkoxy is the substituent (a) in the substituted lower alkanol.
  • aryloxy, substituted aryloxy are the same or different and are, for example, 1 to 3 substituents, cycloalkyl, lower alkanoyl, substituted lower alkanols]
  • the substituent in the lower alkanol is the same as the above-mentioned substituted lower alkanol.
  • lower alkoxy, substituted lower alkoxy [the substituent in the substituted lower alkoxy is the same as the substituent (a) in the above substituted lower alkanol], aryloxy, aralkyloxy, mono or Di-lower alkylamino, substituted mono- or di-lower alkylamino [Substituents (c) in the lower alkyl portion of the substituted mono- or di-lower alkylamino may be the same or different and include, for example, 1-3 substituents, halogen, hydroxy, carboxy.
  • aryl part of aryl, aryloxy and aralkyloxy shown here, cycloalkyl, halogen, aromatic heterocyclic group, alicyclic heterocyclic group and lower alkyl, lower alkanol, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, Lower alkoxycarbol, lower alkoxycarbonylamino, lower alkanoylamino, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl and lower alkylsulfur
  • the lower alkyl portion of -aryl is as defined above for aryl (v), cycloalkyl Gi), halogen ( ⁇ ), aromatic heterocyclic group (viii), alicyclic heterocyclic group (ix) and lower alkyl (
  • the alkylene moiety of the aralkyloxy has the same meaning as that of the lower alkyl (i) except that one hydrogen atom is removed from the monoalkyl or di-lower alkylamino, mono- or di-lower alkylaminocarbonyl, and mono- or di-alkyl.
  • the lower alkyl moiety of lower alkylaminocarbonylcarbonyl is the same as the lower alkyl (i), and the two lower alkyl moieties of di-lower alkylamino, di-lower alkylaminocarbonyl and di-lower alkylaminocarbonyloxy are They may be the same or different.
  • Examples include a cyclic group, an aromatic heterocyclic alkyl, a substituted aromatic heterocyclic alkyl, an alicyclic heterocyclic alkyl and a substituted alicyclic heterocyclic alkyl.
  • the alkylene part of the formula heterocyclic group, aralkyl, aromatic heterocyclic alkyl and alicyclic heterocyclic alkyl, and the aryl part of aralkyl are the above-mentioned lower alkyl (0, lower alkenyl (iii), aryl (v), aromatic It has the same meaning as the heterocyclic group (viii), the alicyclic heterocyclic group x), the alkylene part (vi) of aralkyl and the aryl part (vii) of aralkyl.
  • substitute aryl, substitute aralkyl, replace Substituents in the aromatic heterocyclic group, the substituted alicyclic heterocyclic group, the substituted aromatic heterocyclic alkyl and the substituted aromatic heterocyclic alkyl may be the same or different, for example, lower alkyl having 1 to 3 substituents.
  • the lower alkyl is the same as the lower alkyl (i)]
  • lower alkoxy [the lower alkyl part of the lower alkoxy is the same as the lower alkyl (i)]
  • halogen is the halogen (xii)
  • the substituents in the substituted lower alkyl are the same or different and have, for example, 1 to 3 substituents, halogen [the halogen is the same as the above-mentioned halogen (xii)], and hydroxy.
  • lower alkoxy [the lower alkyl portion of the lower alkoxy has the same meaning as the above lower alkyl ()], and cyano.
  • substituents in the substituted amidino (XV) are the same or different and include, for example, lower alkyl having 1 or 2 substituents [the lower alkyl has the same meaning as the above lower alkyl] and cyano.
  • the number that can be substituted refers to a number that can be substituted in the structure of the compound, and s is specifically 0 to [6+ (qx 2)] (where q is as defined above) Sb specifically represents an integer of 0 to 7, and among them, an integer of 0 to 3 is preferable.
  • compound (I) the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I).
  • compound (I) the compound represented by the formula (I).
  • the quaternary ammonium salt of the compound (I) may be, for example, one to three nitrogen atoms among the nitrogen atoms in these structures, for example, Z—Hal (wherein, Z and Hal are as defined above, respectively) May be any quaternary ammonium salt formed by the addition of R 7 , R 7B , R 10 or R 7C in compound (I).
  • -NR8R 9 or a NR 8A R 8 and R 9 or R 8A and R 9A are nitrogen atoms that are bound in the R 9A,
  • R 7 , R 7B or R 7C is a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group (the alicyclic heterocyclic group is at least one of A nitrogen atom in the alicyclic heterocyclic group having the same meaning as defined above),
  • R 1G is a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group (the alicyclic heterocyclic group is an alicyclic group containing at least one nitrogen atom in the definition of the alicyclic heterocyclic group (ix). Synonymous with the formula heterocyclic group) or ft-substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl (the alicyclic heterocyclic alkyl) The alicyclic heterocyclic group moiety of the alkyl is the same as the alicyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom in the definition of the alicyclic heterocyclic group Gx)).
  • Z_Hal (wherein Z and ⁇ 3 ⁇ are as defined above) is added to the unsubstituted alicyclic heterocyclic group or the substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl.
  • the quaternary ammonium salt formed is preferably [N + HaTZ— (wherein Z and Hal are as defined above)] and the like.
  • a non-toxic water-soluble salt is preferable, and for example, inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate and the like are preferable.
  • Organic salts such as salt, benzenesulfonate, benzoate, citrate, fumarate, dalconate, lactate, maleate, malate, oxalate, methanesulfonate, tartrate Acid addition salts, such as sodium salts, alkaline metal salts such as sodium salts, potassium salts, etc., alkaline earth metal salts such as magnesium salts, calcium salts, etc., metal salts such as aluminum salts, zinc salts, etc., ammonium, tetramethylammonium Organic salts such as ammonium salts, morpholine addition salts, piperidine addition salts, etc., or glycine addition salts, phenylalayun addition salts, lysine addition salts, aspartic acid addition salts, Amino acid addition salts such as motor Min acid addition salts.
  • Acid addition salts such as sodium salts, alkaline metal salts such as sodium salts, potassium salts, etc., alkaline earth metal
  • Compound (I) can be obtained, for example, by the following production methods 1 to 15. Manufacturing method 1:
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, benzene, tonolene, xylene , Dimethinolehonoremamide, dimethylacetoamide, N-methinolepyrrolidone, methanolone, ethanolanol, n-propanol, isopropyl alcohol and the like can be used alone or in combination, and among them, ethanol is preferable.
  • the base examples include various alkali metals such as sodium methoxide, sodium methoxide and potassium tert-butoxide, and alkaline earth metal alkoxides.
  • sodium methoxide or sodium methoxide is used. .
  • the reaction is carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably between 50 ° C and 100 ° C, usually for 1 hour to 60 hours.
  • Compound (VII) can be obtained by reacting compound (VI) obtained in step 1 with an excess amount of a chlorinating agent in a solvent inert to the reaction or in the absence of a solvent.
  • a chlorinating agent for example, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride and the like are used.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent that is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • solvent examples thereof include 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, Chlorophonorem, benzene, toluene, xylene, ethyl ethyl diphosphate, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline and the like can be used alone or in combination.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature between 50 ° C and 110 ° C, usually for 1 hour to 24 hours.
  • Compound (VII) obtained in Step 2 is reacted with a solvent inert to the reaction in the presence or absence of 1 to 10 equivalents of a base, in an amount of 1 to 6 equivalents, preferably 2 to 4 equivalents of chloroform.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent that is inert to the reaction.
  • 1,2-dichloroethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethyloxetane, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide , N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, acetonitrile and the like can be used alone or as a mixture thereof, and among them, 1,2-dichloroethane is preferable.
  • the base for example, triethylamine, diisopropylethylamine and the like are used.
  • the reaction is carried out at a temperature between room temperature and 120 ° C, preferably between 50 ° C and: 100 ° C, usually for 1 hour to 48 hours.
  • Compound (IX) can be obtained by treating compound (VIII) obtained in step 3 with an alcohol.
  • Examples of the alcohol include methanol, ethanol, and ⁇ -prono ⁇ . Nore, isopropyl alcohol, ⁇ -butanol and the like are used, and these are usually used also as a solvent.
  • the reaction is carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature between 50 ° C and the boiling point of the solvent, usually for 10 minutes to 10 hours.
  • Compound (X) is commercially available or, for example, Comprehensive Organic Transformations, second edition, by RC Larock, John's Wiley-and-Sounds, Inc. obtained according to the method described in (J 0 hn Wiley & Sons Inc. ) (1999 years) and the like.
  • bases include organic compounds such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-7-ene (DBU), N, N-dimethylethylamine, pyridine and quinoline.
  • organic compounds such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-7-ene (DBU), N, N-dimethylethylamine, pyridine and quinoline.
  • Inorganic bases such as base, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium tert-butoxide, lithium diisopropylamide (LDA), sodium hydride, potassium hydride, and Amberlyst A -21 (made by Rohm and Haas), A basic anion-exchange resin such as AG1-X8 (manufactured by Bio-Rad), a base supported on a solid phase such as morpholinomethyl polystyrene, and the like are used, and among them, triethylamine is preferable.
  • base potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium tert-butoxide, lithium diisopropylamide (LDA), sodium hydride, potassium hydride, and Amberlyst A -21 (made by Rohm and Haas)
  • a basic anion-exchange resin such as AG1-X8 (manufactured by Bio-Ra
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2 2-Dimethoxetane, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, acetonitrile, water, etc. can be used alone or in combination.
  • dichloromethane is preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and 100 ° C, preferably between room temperature and 50 ° C, usually for 1 hour to 1 week.
  • Step 5 Compound (XI) obtained in Step 5 is reacted with a solvent inert to the reaction in the presence or absence of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of a base, 1 equivalent to a large excess, Preferably, 1 to 3 equivalents of R 4 R 5 NH (wherein R 4 and R 5 are as defined above: compound (XII)) are reacted to obtain compound (XIII). It can.
  • Compound (XII) is commercially available or, for example, by Comprehensive 'Organic Transform anons, second edition, RC Larock, John Wiley & Sons. It can be obtained according to the method described in Incorporated (John Wiley & Sons Inc.) (1999).
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • examples thereof include tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, and jetinole ethereol.
  • Diisopropinolate ether, benzene, tonolene, xylene, ethinole acetate, acetonitrile, dichloromethane, chlorophonolem, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, pyridine And the like can be used alone or as a mixture thereof.
  • tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, and a mixed solvent thereof are preferable.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, N, N_dimethylaniline, pyridine, and quinoline, potassium carbonate, Inorganic bases such as sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydride, Amberlyst A-21 Basic anion exchange resins such as AG-X8 (manufactured by Bio-Rad) and bases supported on a solid phase such as polyvinylinolepyridine and morpholinomethyl polystyrene. Among them, triethylamine is used. preferable.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, N, N_dimethylaniline, pyridine, and quinoline
  • potassium carbonate Inorganic bases such as sodium carbonate, lithium carbonate, sodium
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and 100 ° C, preferably at a temperature between room temperature and 50 ° C, usually for 1 hour to 48 hours.
  • Compound (XIII) obtained in Step 6 is reacted with a solvent inert to the reaction in an amount of 1 equivalent to a large excess, preferably in the presence or absence of 1 equivalent to 10 equivalents of a base, 1 equivalent to a large excess, Compound (IA) can be obtained by reacting preferably 1 to 3 equivalents of compound (XIV).
  • Compound (XIV) may be commercially available or, for example, by Comprehensive Organic Transformations, second edition, by RC Larock, by Chillon Wylie -Obtained according to the method described in John Wiley & Sons Inc. (1999).
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited. Examples thereof include tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, and diisopropinoleate. Benzene, tosoleene, xylene, ethinole acetate acetate, acetonitrile, chlorophonolem, 1,2-dichloromethane, dimethinole formamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, pyridine, etc., or a mixture thereof. Among them, dioxane, chloroform or a mixed solvent thereof is preferable.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, N, N-dimethylaniline, pyridine, quinoline, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydroxide, Inorganic bases such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydride, Amberlyst A-21 (manufactured by Rohmand Haas), AG1-X8 (manufactured by Bio-Rad) And a base supported on a solid phase such as polybutylpyridine and morpholinomethylpolystyrene. Of these, triethylamine is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature between 50 ° C and 100 ° C, usually for 1 hour to 1 week.
  • R 3 is R 3b (wherein, R 3b is a substituted or unsubstituted group having one CH 2 — at the binding site in the definition of R 3 above.
  • Lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl or substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl (IB) can be obtained, for example, by the following production method.
  • R 2 R 3b, R 4, R 5, m and n have the same meanings as defined above, R 3 w before Symbol R 3 b from the end of - is c3 ⁇ 4- minus the synonymous )
  • reducing agent for example, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, borohydride supported on a solid phase, and the like are used.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent that is inert to the reaction.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and 100 ° C, preferably at a temperature between room temperature and 50 ° C, usually for 10 minutes to 72 hours.
  • Compound (XVII) can be obtained by reacting compound (XVI) obtained in step 8 with compound (II) in the same manner as in the method shown in step 6 of production method 1.
  • Preferred reaction conditions and a method for obtaining the compound (XII) are the same as those shown in Step 6 of Production Method 1.
  • Compound (IB) can be obtained by reacting compound (XVII) obtained in step 9 with compound (XIV) in the same manner as in the method shown in step 7 of production method 1.
  • Preferred reaction conditions and a method for obtaining the compound (XIV) are the same as those shown in Step 7 of Production Method 1.
  • the compound (IC) in which A is a single bond and R 3 is a hydrogen atom is, for example, R 3 force S tert-butyl in the compound (IA) and A a force It can be obtained from the compound (IA-a) which is S—OC (20) —by the following production method.
  • Compound (IC) can be obtained by treating compound (IA-a) obtained in Production Method 1 with an excess amount of an acid in a solvent or without a solvent.
  • an acid for example, a carboxylic acid such as trifluoroacetic acid, a mineral acid such as hydrochloric acid, and a sulfonic acid such as trifluoromethanesulfonic acid and benzenesulfonic acid can be used. Among them, trifluoroacetic acid or hydrochloric acid is preferable.
  • the solvent is not particularly limited.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and 100 ° C, preferably at a temperature between 0 ° C and 50 ° C, usually for 10 minutes to 24 hours.
  • the compound (IA) obtained by the production method 1 can also be obtained from the compound (IC) obtained by the production method 3 by the following production method.
  • Compound (IA) can be obtained by reacting compound (IC) obtained in step 11 of production method 3 with compound (X) in the same manner as in the method shown in step 5 of production method 1. it can. Preferred reaction conditions and a method for obtaining the compound (X) are the same as those described in Production method 1, step 5.
  • A is a single bond, and (wherein, R 3 a is synonymous with the) R 3 is R 3 a, Compound (ID), the method for producing 3 Step 1
  • the compound (IC) obtained in 1 can be obtained by the following production method.
  • Compound (IC) obtained in Step 11 of Production Method 3 is converted into a solvent inert to the reaction in an amount of 1 equivalent to excess, preferably 1 equivalent to 5 equivalents of a base, 1 equivalent to excess,
  • the compound (ID) can be obtained by reacting with 1 to 5 equivalents of the compound (XVin).
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent which is inert to the reaction, and is not particularly limited. Examples thereof include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, and the like. Dimethylacetamide, N-methinolepyrrolidone, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, dioxane, geethylether, diisopropinoleatenole, benzene, toluene, xylene, etinoleacetate, acetone, pyridine, etc. are used alone or in combination. Among them, tetrahydrofuran, dimethylformamide or dimethylsulfoxide is preferred.
  • the base examples include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium methoxide, triethylamine, and the like.
  • Organic bases such as diisopropylethylamine and DBU, basic anion exchange resins such as Amberlyst A-21 (manufactured by Rohm and Haas), AG1-X8 (manufactured by Bio-Rad), and solid phases such as morpholinomethyl polystyrene A base or the like supported on a carbon dioxide is used, and among them, carbon dioxide lime is preferable.
  • reaction temperature and the required time vary depending on the reactivity of the compound (XVIII), but the reaction is usually carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature between room temperature and 120 ° C for 10 minutes. Q ⁇ 100 hours.
  • R 3 a is R, if a substituted or unsubstituted Ariru or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, the reaction allowed to coexist catalytic amount of a metal complex may be promoting .
  • the metal complex examples include a zero-valent palladium complex such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (Pd 2 (dba) 3 ), triphenylphosphine, triptylphosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino)
  • a divalent palladium complex such as palladium (II) acetate (Pd (OAc) 2 ) can be used in the presence of a ligand such as 1,1,1′-binaphthyl (BINAP).
  • the solvent and base used are the same as described above, but the solvent is preferably toluene, xylene or dimethylformamide, and the base is preferably potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide or phosphoric acid. A realm is preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature between room temperature and 150 ° C, preferably between 50 ° C and 120 ° C, usually for 1 hour to 100 hours.
  • compounds (I), compounds (IF) having carboxy as a substituent in II 1 , R 2 or R 3 (the position and number of substitution of the carboxy are not particularly limited, but I 1 , R 2 or according to the definition of each group in R 3), in addition to the method shown in production method 1, manufacturing method 1, the production method 2, the compound obtained according to the process described in preparation 3 or preparation 4 (I ), II 1 , R 2 or R 3 as a substituent at a corresponding site in each of lower alkoxycarbol (the lower alkyl portion of the lower alkoxycarbonyl has the same meaning as the lower alkyl (i);
  • the substitution position and the number of substitution of the alkoxycarbonyl are the same as the corresponding carboxy, and when the number of substitution is 2 or more, the lower alkyl moiety of the lower alkoxycarbonyl may be the same or different.
  • IE or Can be obtained by the following method.
  • Compound (IE) obtained in Production Method 1, Production Method 2 or Production Method 4 is replaced with the lower alkoxycarbonyl in II 1 , R 2 or R 3 with respect to Compound (IE) in a protic solvent.
  • Compound (IF) can be obtained by treating with XI equivalent to excess base.
  • the base examples include inorganic bases such as carbonated sodium, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium tert-butoxide, and Amberlyst A-21 (Rhone & Haas) And basic anion-exchange resins such as AG1-X8 (manufactured by Biorad) and the like, and among them, sodium hydroxide or AG1-X8 is preferable.
  • inorganic bases such as carbonated sodium, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium tert-butoxide, and Amberlyst A-21 (Rhone & Haas)
  • basic anion-exchange resins such as AG1-X8 (manufactured by Biorad) and the like, and among them, sodium hydroxide or AG1-X8 is preferable.
  • protic solvent is not particularly limited, for example, methanol, ethanol, n -Propanol, isopropyl alcohol, n-butanol, water, etc. can be used alone or as a mixture thereof.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and 100 ° C, preferably between 0 ° C and 50 ° C, usually for 10 minutes to 72 hours.
  • the compound (IE) is replaced with the compound (IE) in the same manner as in the method shown in Step 11 of Production Method 3. IF).
  • the reaction can be carried out by appropriately combining the above two methods.
  • R 7 Ca among the definition of the R 7C, in one NR 8 R 9 (wherein, R 8 and R 9 have the same meanings as described above, respectively, or a substituted or unsubstituted alicyclic group bonded to the adjacent group through a nitrogen atom.] (XIV-a) and
  • V is lower alkylsulfonyloxy (the lower alkyl part of the lower alkylsulfonyloxy is the same as the lower alkyl (i)), substituted or unsubstituted arylsulfonyloxy [of the arylsulfonyloxy]
  • the aryl moiety is the same as the aryl (V)
  • the substituted arylsulfonyloxy is the same or different, for example, a halogen having 1 to 3 substituents (the halogen is the same as the halogen (xii)).
  • A) lower alkyl the lower alkyl is the same as the above-mentioned lower alkyl (the same as
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, diisopropyl ether, benzene, tonylene, xylene, acetic acid Ethynole, acetonitrile, dichloromethane, chlorophonolem, dichloroethane, dimethinoleformamide, dimethylacetoamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, pyridine, etc. can be used alone or in combination, and among them, dichloromethane Is preferred.
  • Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, N, N-dimethylaerin, pyridine, and quinoline, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, and hydroxide.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, N, N-dimethylaerin, pyridine, and quinoline
  • potassium carbonate sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, and hydroxide.
  • Inorganic bases such as sodium, lithium hydroxide and potassium tert-butoxide; basic anion-exchange resins such as Amberlyst A-21 (manufactured by Rohm and Haas); AG1-X8 (manufactured by Bio-Rad); polyvinylpyridine; A base supported on a solid phase such as morpholinomethyl polystyrene or the like is used, and among them, triethylamine is preferable.
  • the sulfonic acid halide include methanesulfonylinochloride, benzenesulfonyl chloride, and ⁇ -toluenesulfoyl chloride.
  • sulfonic anhydride examples include methanesulfonic anhydride and anhydrous methanesulfonic anhydride. Toluenesulfonic acid and the like are used, and among them, methanesulfonyl chloride is preferable. .
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and 150 ° C, preferably between 0 ° C and 50 ° C, usually for 1 hour to 48 hours.
  • Step 16 Compound (XX-a) or compound (XX-b) obtained in step 15 is mixed with a solvent inert to the reaction in the presence or absence of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of a base. By reacting with 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents of compound (XXI) in the presence, compound (XXII-a) or compound (XXII-b) can be obtained, respectively.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • examples thereof include tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl ether, diisopropinoleether, benzene, and the like. Tonolen, xylene, ethinole acetate, acetonitrile, dichloromethane, chlorohonolem, dichloroethane, dimethinoleformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, pyridine, etc. can be used alone or in combination. Among them, tetrahydrofuran, black form and mixed solvents thereof are preferred.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, N, N-dimethylaniline, pyridine, and quinoline, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, and hydroxide.
  • organic bases such as sodium, lithium hydroxide and potassium tert-butoxide; basic ion exchange resins such as Amberlist A-21 (manufactured by Rohm and Haas); AG1-X8 (manufactured by Bio-Rad); poly Bases supported on a solid phase such as vinylinolepyridine and morpholinomethylpolystyrene are used, and polyvinyl pyridine is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between room temperature and 200 ° C, preferably at a temperature between 50 ° C and 100 ° C, usually for 1 hour to 100 hours.
  • compound (XIV-a) or compound (XIV-b) can be obtained.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited. Examples thereof include dichloromethane, chloroform, dichloroethane, dimethylformamide, and dimethylacetamide.
  • N-methylpyrrolidone dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, dioxane, getinoleatenole, diisopropylatenole, benzene, tonolene, xylene, etinoleacetate, acetonitrile, water, etc., alone or in combination. It can be used, of which dichloromethane is preferred.
  • the acid for example, a carboxylic acid such as trifluoroacetic acid, a mineral acid such as hydrochloric acid, and a sulfonic acid such as trifluoromethanesulfonic acid and benzenesulfonic acid can be used. Among them, trifluoroacetic acid or hydrochloric acid is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and 150 ° C, preferably at a temperature between 0 ° C and 50 ° C, usually for about 1 hour to 48 hours.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited. Examples thereof include dichloromethane, chloroform, dichloroethane, dimethylformamide, and dimethylacetamide.
  • sodium triacetoxyborohydride for example, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, etc., or those in which they are supported on a solid phase can be used.
  • sodium triacetoxyborohydride is used. preferable.
  • titanium tetraisopropoxide titanium tetrachloride, boron trifluoride and the like can be used, and among them, titanium tetraisopropoxide is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and: 100 ° C, preferably between 0 ° C and 50 ° C, usually for 1 hour to 48 hours.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • Examples thereof include dichloromethane, chloroform, dichloroethane, dimethylformamide, and dimethylacetamide. , N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, diisopropyl ether, benzene, tonolene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, water, etc., alone or in combination And dichloromethane is particularly preferred.
  • a carboxylic acid such as trifluoroacetic acid, a mineral acid such as hydrochloric acid, and a sulfonic acid such as trifluoromethanesulfonic acid and benzenesulfonic acid can be used.
  • a carboxylic acid such as trifluoroacetic acid, a mineral acid such as hydrochloric acid, and a sulfonic acid such as trifluoromethanesulfonic acid and benzenesulfonic acid
  • trifluoroacetic acid or hydrochloric acid is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and 150 ° C., preferably at a temperature between 0 ° (: and 50 ° C.) and is usually completed in 1 hour to 48 hours.
  • q, s, X A and X a have the same meanings as described above, respectively, and Riob is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted, of the above-mentioned Rio definitions.
  • Substituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocycle Represents a group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl or substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl, and ra represents an integer of 1 to 4.
  • Rioc is a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, among the definitions of Rio above.
  • XIV-e is a commercially available product, or Comprehensive ⁇ Organic ⁇ Transformations Second Edition
  • R 10d is a carbon atom of a bonding part from each alkylene moiety in the definition of R 10c .
  • Compound (XXV) is reacted with 1 to 5 equivalents of compound (XXVI) or compound (XXVIII) in a solvent inert to the reaction in the presence of 1 to 10 equivalents of a reducing agent to give Compound (XXVII-d) or compound (XXVII-e) can be obtained.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • Examples include dichloromethane, chloroform, dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl ether, Diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene and the like can be used alone or in combination. Among them, dichloroethane is preferable.
  • sodium triacetoxyborohydride for example, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, etc., or those in which they are supported on a solid phase can be used.
  • sodium triacetoxyborohydride is used. preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and: 100 ° C, preferably between 0 ° C and 50 ° C, usually for 1 hour to 48 hours.
  • Compound (XXV) is commercially available or is available from Comprehensive Organic Transformations, second edition, by RC Larock, John 'Wiley' and 'Sounds, Inc. (John Wiley & Sons Inc.) (1999), Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ W. Greene , John 'Wiley. and. Sons Incorporated Leyte each time (j 0 h n Wiley & Sons Inc.)
  • Compound (XXVn-d) or compound (XXVII-e) obtained in Step 20 is treated with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of an acid in a solvent inert to the reaction. Yields the compound (XIV-d) or compound (XIV-e), respectively.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.Examples include dichloromethane, chlorophonolem, dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, and the like.
  • N-methylpyrrolidone dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, dioxane, getinoleether, diisopropylether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrinole, water, etc. can be used alone or in combination. Of these, dichloromethane is preferred.
  • a carboxylic acid such as trifluoroacetic acid, a mineral acid such as hydrochloric acid, and a sulfonic acid such as trifluoromethanesulfonic acid and benzenesulfonic acid can be used.
  • a carboxylic acid such as trifluoroacetic acid, a mineral acid such as hydrochloric acid, and a sulfonic acid such as trifluoromethanesulfonic acid and benzenesulfonic acid
  • trifluoroacetic acid or hydrochloric acid is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and 150 ° C, preferably between 0 ° C and 50 ° C, usually for 1 hour to 48 hours.
  • Compound (XXV) can be obtained by reacting compound (XXV) with 1 to 5 equivalents of compound (XXIX) in a solvent inert to the reaction in the presence of 1 to 10 equivalents of a condensing agent.
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide, disopropyl carbodiimide, N-ethyl- ⁇ '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimid or its hydrochloride, and ⁇ -ethyl-supported polystyrene.
  • '_ (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide, polybenzyl supported ⁇ -benzyl- ⁇ '-cyclohexylcarbodiimide, benzotriazono-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, diphenylphosphoryl azide And the like.
  • N-ethyl-1-N, 1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide or its hydrochloride, or N-ethyl-N '_ (3-dimethylaminopropyl) supported on polystyrene Carposimide is preferred.
  • This reaction is carried out in the presence of 1 to 5 equivalents of an additive as appropriate.
  • the additive include N-hydroxysuccinate imide, 1-hydroxybenzotriazole, and 3-hydrazine.
  • Use xy-4 oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine In particular, 1-hydroxybenzotriazole is preferable.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • examples thereof include dichloromethane, chloroform, dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, and the like.
  • N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane, dimethyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, etc. can be used alone or in combination.
  • preferred are chloroform-form, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and 150 ° C, preferably at a temperature between room temperature and 80 ° C, usually for 1 to 120 hours.
  • the compound (XIV-f) is treated with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of an acid in a solvent inert to the reaction, to obtain the compound (XIV-f). Obtainable.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • examples include dichloromethane, chloroform, dichloroethane, dimethylformamide, and dimethylacetate.
  • a carboxylic acid such as trifluoroacetic acid, a mineral acid such as hydrochloric acid, and a sulfonic acid such as trifluoromethanesulfonic acid and benzenesulfonic acid can be used.
  • a carboxylic acid such as trifluoroacetic acid, a mineral acid such as hydrochloric acid, and a sulfonic acid such as trifluoromethanesulfonic acid and benzenesulfonic acid
  • trifluoroacetic acid or hydrochloric acid is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and: 150 ° C, preferably between 0 ° C and 50 ° C, usually for 1 hour to 48 hours.
  • condensing agent examples include dicyclohexyl carbodiimide, diisopropyl rubodiimide, N-ethyl ⁇ ⁇ ⁇ '-(3-dimethylaminopropyl) canolebodiimide or its hydrochloride, and ⁇ -ethyl ⁇ ⁇ supported on polystyrene.
  • This reaction is appropriately carried out in the presence of 1 to 5 equivalents of an additive.
  • the additive include N-hydroxysuccinic acid imide, 1-hydroxybenzotriazole, and 3-hydroxy-4-oxo.
  • 1,3,4-dihydro-11,2,3-benzotriazine can be used, and 1-hydroxybenzotriazole is particularly preferable.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • Examples thereof include dichloromethane, chloroform, dichloroethane, dimethylformamide, and dimethylacetamide. , N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane, getinoleatenole, benzene, tonolene, xylene, ethinole sulphate, cetonitrile, etc. It can be used, and among them, chloroform, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and: L50 ° C, preferably between room temperature and 80 ° C, usually for 1 to 120 hours.
  • Compound ( ⁇ ) or compound (XXXXIV) obtained in step 24 is treated with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of an acid in a solvent inert to the reaction to give each compound.
  • (XIV-g) or compound (XIV-h) can be obtained.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited. Examples thereof include dichloromethane, chloroform, dichloroethane, dimethylformamide, and dimethylacetamide.
  • N-methylpyrrolidone dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, diisopropyl ether, benzene, tonolene, xylene, ethyl ethyl acetate, acetonitrinole, water, etc., alone or in combination.
  • Especially dicro Romethane is preferred.
  • a carboxylic acid such as trifluoroacetic acid
  • a mineral acid such as hydrochloric acid
  • a snoroleic acid such as trifluoromethanesnoleic acid
  • benzenesulfonic acid can be used, and among them, trifluoroacetic acid or hydrochloric acid is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and 150 ° C, preferably between 0 ° C and 50 ° C, usually for 1 hour to 48 hours.
  • Compound (XXV) was prepared in a solvent inert to the reaction in the presence of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of a base in the same manner as in the method shown in Step 16 of Production Method 7.
  • Compound (XXVII-d) can be obtained by reacting with 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of compound (XXXIV) in the absence or presence.
  • Compound (XXXV) was prepared in a solvent inert to the reaction in the presence of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 3 equivalents of a base, in the same manner as in the method shown in Step 16 of Production Method 7.
  • the compound (XXXVI) can be obtained by reacting with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 10 equivalents of the compound (XXI) in the absence.
  • the compound (XIV-i) was obtained from Protective Groups in Organic Synthesis, third edition; N 579-580, TW Greene, John-Willy, Protective Groups in Organic Synthesis, third edition. It can be obtained from the compound (XXXVI) obtained in Step 27 according to the method described in John Wiley & Sons Inc. (1999) and the like.
  • Compound (XXXIX) can be obtained by reacting (XXIII) with 1 to 10 equivalents of compound (XXXVIII) in a reaction inert solvent in the presence of 1 to 10 equivalents of zinc.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited. For example, dimethylformamide, dimethylacetamide,
  • N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, benzene, toluene, xylene and the like can be used alone or in combination, and among them, tetrahydrofuran is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent, usually for 1 to 120 hours.
  • Compound (XXXX) can be obtained by treating compound (XXXIX) obtained in step 29 with 1 to 10 equivalents of a reducing agent in a solvent inert to the reaction.
  • a reducing agent for example, lithium aluminum hydride, diborane or various complexes thereof can be used.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited. Examples thereof include tetrahydrofuran, 2-methyl / letetrahydrofuran, dioxane, and jeti / ether. ⁇ ⁇ , benzene, toluene, xylene and the like can be used alone or as a mixture thereof, and among them, tetrahydrofuran is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 180C and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature between 0C and room temperature, usually for 10 minutes to 10 hours.
  • Compound (XXXXI) can be obtained by reacting with an equivalent amount of sulfonic acid halide or sulfonic anhydride.
  • Compound (XIV-j) can be obtained by treating with 10 equivalents of an acid.
  • production method 7- I3 steps 15 and 16, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 27, etc.
  • R 1 R 3 , A, n and m are as defined above, and R 2A is
  • R 6, R 6C, R 7Ba, R 7Ca, R 10, R 10a, R 10b, R 10c, X A, X B, XX b, X c, X d, Y, E c, G, E, Q, pc, q, r, ra, rb, rc, s, and sb are as defined above, respectively.
  • the compound (A) used in the production method 12 can be obtained as the compounds (IA) to (IF) described in the production methods 1 to 6, or according to the production methods.
  • compound (A) is a compound ( ⁇ ) obtained according to the method described in step 6 of production method 1 or step 9 of production method 2 and R 2 A—H (wherein, R 2A is as defined above) ) Can be obtained according to the method described in Step 7 of Production Method 1.
  • Preferred reaction conditions and the method of obtaining R 2A —H are the same as the conditions and the method of obtaining compound (XIV) shown in Step 7 of Production Method 1, respectively.
  • the compound (I) having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining the above methods and the like.
  • Isolation and purification of the intermediates and products in the above-mentioned production methods are carried out by appropriately combining methods used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various types of chromatography, etc. be able to. Further, purification methods commonly used in general parallel synthesis methods (such as combinatorial chemistry), for example, scavenger resins such as benzoyl alk-open polymer bound, poly 4-vinylinolepyridine, benzaldehyde polymer bound, and trityl chloride polymer bound.
  • scavenger resins such as benzoyl alk-open polymer bound, poly 4-vinylinolepyridine, benzaldehyde polymer bound, and trityl chloride polymer bound.
  • the purification can be performed by using a resin such as an ion-exchange resin such as AG 1-X8OH-resin (manufactured by Bio-Rad).
  • a resin such as an ion-exchange resin such as AG 1-X8OH-resin (manufactured by Bio-Rad).
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • the starting compounds or intermediates in the above-mentioned production methods may be present in the form of salts such as hydrochlorides, depending on reaction conditions and the like, but they can be used as they are or in free form.
  • salts such as hydrochlorides, depending on reaction conditions and the like
  • the salt of the starting compound or the intermediate when it is desired to use or obtain the starting compound or the intermediate in the form of a salt, when the salt of the starting compound or the intermediate is obtained, it may be used or obtained as it is.
  • the starting compound or intermediate is obtained in the form of a salt and the starting compound or intermediate is to be used or obtained in a free form, the starting compound or intermediate is dissolved or suspended in an appropriate solvent, and a base such as aqueous sodium hydrogen carbonate solution is used. It can be converted to the free form by neutralizing with etc.
  • Some of the compounds (I) may have isomers such as positional isomers, geometric isomers or optical isomers, and all possible isomers including these isomers and the isomers Mixtures in any ratio of are encompassed by the present invention.
  • the compound (I) may be purified as it is when the salt of compound (I) is obtained, or when compound (I) is obtained in a free form, compound (I) May be dissolved or suspended in an appropriate solvent, and an acid or a base may be added to form a salt.
  • the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention. Specific examples of the compound (I) are shown in Tables 1 to 25. However, the compounds of the present invention are not limited to these.
  • N0- -HO.

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Description

明 細 書
二環性ピリ ミジン誘導体
技術分野
本発明は、 抗炎症作用 （例えば、 細胞浸潤抑制作用等） 、 thymus and activation-regulated chemokine [TARC； CC chemokine ligana 17(CCL17)]お よび/ または macrophage-derived chemokine [MDC ； CC chemokine ligand 22(CCL22)] の機能調節作用を有し、 例えばアレルギー性疾患、 自己免疫疾患等 の T細胞の関与する各種疾患の治療および または予防等に有用な二環性ピリミ ジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
背景技術
ピリミジン骨格をその構造中に含む二環性化合物が、 国際公開 WO97/47601号 に抗精神病薬として、 国際公開 WO2001/32632号に代謝調節型グルタミン酸受容 体 1 (metabotropicglutamate recepter 1 ； mGluRl) 拮抗剤として、 国際公開 WO2001/44246号にグリ コーゲンシンターゼキナーゼ 3 ( glycogenesynthase kinase 3 ； GSK3 ) 阻害剤と して、 国際公開 WO2002/22601号、 国際公開 WO2002/22602号、国際公開 WO2002/22604号および国際公開 WO2002/22606号、 国際公開 WO2002/22607号、国際公開 WO2002/50065号、国際公開 WO2002/62789 号にプロ テイ ンキナーゼ阻害剤と して、 国際公開 WO2002/30358号、 US2003/087513に CCケモカイン受容体 4 (CC chemokine receptor 4； CCR4) の 機能調節物質として、 国際公開 WO2002/87513号にホスホジエステラーゼ 7 (phosphodiesterase 7 ； PDE7) 阻害剤として、 それぞれ開示されている。
一方、 TARCは T細胞遊走因子として [ジャーナル ·ォブ ·バイオロジカル ·ケ ミス ト リー （Journal of Biological Chemistry) 、 271巻、 21514頁 （1996年） ]、 また MDCは単球遊走因子として発見された [ジャーナル ·ォブ 'ェタスペリメン タノレ 'メディスン （Journal of Experimental Medicine) 、 185巻、 1595頁 （1997 年） ] 。 特に TARCについては、 Th2サイ トカインで刺激された単球から産生さ . れることから、 アレルギー疾患での関与が想定されており [ジャーナル 'ォブ ' バイオロジカル'ケミス ト リー（Journal of Biological Chemistry)、 271巻、 21514 頁 （1996年） ] 、 その後の解析により、 TARCおよび MDCはいずれも CCR4のリ ガンドであることが報告されている [ジャーナル ·ォブ ·バイオロジカル ·ケミ ス トリー （Journal of Biological Chemistry) 、 272卷、 15036頁 （1997年） 、 ジ ヤーナノレ · ォブ · ノくィォロジカノレ · ケミス ト リ一 (Journal of Biological Chemistry) 、 273卷、 1764頁 （1998年） ] 。 また、 CCR4は T細胞および胸腺細胞に発現しているレセプターとしてクロー二 ングされ レ ィォケミカル ·アンド 'バイオフィジカル · リサーチ ·コミュニケ ーショ ンス (Biochemical and Biophysical Research Communicationsノ 、 218 巻、 337頁 （1996年） ] 、 その後の研究により、 CCR4は主として Th2タイプと呼 ばれる T細胞に発現していることが報告されている [ジャーナル'ォブ ·ェクスぺ リメンタル .メディスン （Journal of Experimental Medicine) 、 187卷、 875頁 (1998年） 、 ジャーナノレ 'ォブ 'ィムノロジー （Journal of Immunology) 、 161 卷、 5027頁 （1998年） ] 。
発明の開示
本発明の目的は、 抗炎症作用 （例えば、 細胞浸潤抑制作用等） 、 TARCおよび または MDCの機能調節作用 （例えば、 TARCおよび Zまたは MDCの T細胞への 結合阻害作用等） を有し、 例えばアレルギー性疾患、 自己免疫疾患、 移植時の拒 絶反応等の T細胞の関与する各種疾患 [例えば、 喘息、 アレルギー性鼻炎、 慢性 鼻炎、 好酸球性副鼻腔炎、 好酸球増多性鼻炎、 花粉症、 結膜炎、 ァトピー性皮膚 炎、 接触性皮膚炎、 じんま疹、 乾癬、 皮膚カンジダ症、 口腔内カンジダ症、 関節 リウマチ、 各種膠原病、 全身性エリテマトーデス、 シユーダレン症候群、 臓器移 植時の細胞拒絶反応、 癌、 悪性リンパ腫、 白血病、 成人 T細胞白血病 （ATL) 、 皮膚 T細胞リンパ腫、間質性膀胱炎、子宮内膜症、インスリン依存型糖尿病 (IDDM)、 チヤ一グシュトラス症候群 (Churg-Strauss Syndrome) 、 菌状息肉腫 (Mycosis fungoides) 、 疼痛、 神経痛、 皮膚搔痒症等] の治療および/または予防、 がんの 転移抑制等に有用な二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩ま たはそれらの薬理学的に許容される塩を提供することにある。
本発明は、 以下の (1)〜(43)に関する。
(1) 式 （I)
Figure imgf000005_0001
{式中、
mおよび nは同一または異なって、 1〜3の整数であり、 かつ m + nが 4以下である 整数を表し、
R1は 一 NR4R5 (式中、
R4および R5は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置 換の低級アルケニノレ、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もし くは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリールカルボニル、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複 素環基、 置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしく は非置換の脂環式複素環アルキルを表すか、 または R4と R5が隣接する窒 素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する 力 ただし R4と R5は同時に水素原子とはならず、 R4または R5の一方が水 素原子であるとき、 R4または R5の他方は置換もしくは非置換のピラゾー ル— 3—ィルおよび置換もしくは非置換の 1 , 2， 4一トリァゾールー 3—ィルではない） を表し、
R2は
G) -B-(CX2)P-R7 [式中、
Bは一 0—、 _CH=CH—、 一C≡C—またはフエ二レンを表し、 pは 1〜4の整数を表し、
Xは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたはハロゲンを表 し、 それぞれの Xは同一でも異なっていてもよく、
R7は
— NR8R9 (式中、
R8および R9は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置 換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換 もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置 換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もし くは非置換の脂環式複素環基、 置換もしくは非置換の芳香族複素 環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを 表す） 、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基または
置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す] 、
(ϋ) 式 （II)
Figure imgf000007_0001
[式中、
rは 0〜4の整数を表し、
sは 0〜置換可能な数を表し、 /
Gは窒素原子、 CH、 C(OH)、 C(CO2H)または C(CN)を表し、
Gが窒素原子であるとき、 qは 1〜2の整数を表し、 Gが CH、 C(OH)、
C(C02H)または C(CN)であるとき、 qは 0〜2の整数を表し、
Eは単結合、 一 C(=0)—、 — 0—、 — CH(OH)—、 -CH2CH(OH)-
— C(=O)O—、
Figure imgf000007_0002
(式中、 R6は水素原子、 置換もしくは非 置換の低級アル ルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表 す） または
Figure imgf000007_0003
(式中、 R6Aは前記 R6と同義である） を表し、 それぞれの定義における 左側で Gと結合し、
XAは置換もしくは非置換の低級アルキルまたはハロゲンを表す力、、 また は同一の炭素原子上の 2つの XAが一緒になつてォキソを表し、 sが 2以上 であるときそれぞれの XAは同一でも異なっていてもよく、
Xaは前記 Xと同義であり、 rが 1以上であるときそれぞれの Χ«は同一でも 異なっていてもよく、
R10は
-NR8AR9A (式中、
R8Aおよび R9Aは同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非 置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置 換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級 アルキニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非 置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換も しくは非置換の脂環式複素環基、 置換もしくは非置換の芳香族複 素環アルキル、 置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、 ィ ミノ低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァミジノを表す）、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換 もしくは非置換の低級アルケエル、 置換もしくは非置換の低級アル キニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァ ラルキル、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非 置換の脂環式複素環基、 置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキ ルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す] 、
Οϋ) 式 （in)
Figure imgf000008_0001
[式中、 sb、 rb、 XB、 および R7Bはそれぞれ前記 s、 r、 XA、 Xaおよび R7と同義であり、
Qは一 0—、 一 S―、 一 CH2—または一 NR6B— （式中、 R6Bは前記 R6と同 義である） を表す] または
Gv) 式 αν)
Figure imgf000008_0002
[式中、 pc、 rc、 Ec、 Xdおよび R6Cはそれぞれ前記 p、 r、 E、 X、 X« および R6と同義であり、
R7Cは— NR 9 (式中、 R8および R9はそれぞれ前記と同義である） 、 置 換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式 複素環基を表し、
Yは単結合、 一 0—または一 NRSD— （式中、 RSDは前記 R6と同義である） を表す] を表し、
Aは単結合、 — C(=0)—、 _S02—、 — NR6DC(=0)— (式中、 R6Dは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキル を表すか、 または R3および隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換 の複素環基を形成する） 、
Figure imgf000009_0001
(式中、 R6Dは前記と同義である） 、
— oc(=o)_、 一oc(=s)—、 一 sc(=o)_、 _sc(=s)—、
R 6D
Figure imgf000009_0002
(式中、 RSDは前記と同義である） 、
Figure imgf000009_0003
(式中、 R6Dは前記と同義である） または
6D
Figure imgf000009_0004
(式中、 R6Dは前記と同義である） を表し、 それぞれの定義における左側で R3と p口し、
(a) Aが単結合、 R 6D
Figure imgf000010_0001
(式中、 RSDは前記と同義である） 、
Figure imgf000010_0002
(式中、 R6Dは前記と同義である） または
6D
Figure imgf000010_0003
(式中、 R6Dは前記と同義である） であるとき、
R3は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシク 口アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級 アルキニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式 複素環アルキルを表し、
(b) Aがー C(=0)—、 — SO2—、
Figure imgf000010_0004
(式中、 R6Dは前記と同義であ る） 、 —
Figure imgf000010_0005
0)—、 — OC(=S)―、 — SC(=0)—または _SC(=S)—であるとき、
R3は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしく は非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 置換もしく は非置換の芳香族複素環アルキル、 置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル または一 NR8BR9B (式中、 R8Bおよび R9Bはそれぞれ前記 R8および R9と同義である） を表す } で表される二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩ま たはそれらの薬理学的に許容される塩。
(2) nが 2であり、 mが 1である上記 (1)記載の二環性ピリミジン誘導体もしくは その四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
(3) nおよび mが 2である上記 (1)記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその 四級ァンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
(4) R4が水素原子であり、R5が置換もしくは非置換のァラルキルである上記 (1) 〜(3)のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥ ム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
(5) R4が水素原子であり、 R5が置換もしくは非置換のシクロアルキルである上 記 (1)〜(3)記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩また はそれらの薬理学的に許容される塩。
(6) R2が— B— (CX2)P— R7 (式中、 p、 X、 Bおよび R7はそれぞれ前記と同義で ある）である上記 (1)〜(5)のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはそ の四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
(7) Xが水素原子である上記 (6)記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその 四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
(8) Aが一 C(=O)—または単結合である上記 (6)または (7)記載の二環性ピリミ ジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容され る塩。
(9) R3が置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の ァラルキルである上記 (6)〜(8)のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もし くはその四級アンモ-ゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
(10) R2が式 (II)
Figure imgf000011_0001
(式中、 q、 r、 s、 XA、 Xa、 G、 Eおよび R10はそれぞれ前記と同義である） である上記 (1)〜(5)のいずれかに記載の二環性ピリ ミジン誘導体もしくはその四 級ァンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
(11) sが 0である上記 (10)記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級ァ ンモ-ゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
(12) qが 1または 2である上記 (10)または (11)記載の二環性ピリミジン誘導体も しくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
(13) Xaが水素原子である上記 (10)〜(12)のいずれかに記載の二環性ピリミジ ン誘導体もしくはその四級アンモ-ゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される 塩。
(14) Rioが一 NR8AR9A (式中、 R8Aおよび R9Aはそれぞれ前記と同義である） 、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環 基である上記 (10)〜(13)のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはそ の四級ァンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
(15) R3が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシク口 アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリールま たは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である上記 (10)~(14)のいずれかに記 載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬 理学的に許容される塩。
(16) R2が式 （III)
Figure imgf000012_0001
(式中、 sb、 rb、 ΧΒ、 Χ>\ R7Bおよび Qはそれぞれ前記と同義である） である上記 (1)〜(5)のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくほその四級アンモニ ゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
(17) sbカ 0である上記 (16)記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級ァ ンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
(18) Qが— 0—である上記 (16)または (17)記載の二環性ピリミジン誘導体もし くはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
(19) が水素原子である上記 (16)〜(18)のいずれかに記載の二環性ピリミジ ン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される 塩。 (20) R?Bが置換もしくは非置換の脂環式複素環基である上記 (16)〜(19)のいず れかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩またはそ れらの薬理学的に許容される塩。
(21) Aが— C(=O)—または— NHC(=0)—である上記 (16；)〜 (20)のいずれかに 記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの 薬理学的に許容される塩。
(22) R3が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシ クロアルキルである上記 (16)〜(21)のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体 もしくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
(23) R2が式 （IV)
Figure imgf000013_0001
(式中、 pc、 rc、 Y、 EC、 XcN Xd、 RGCおよび RTCはそれぞれ前記と同義である） である上記 (1)〜(5)のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四 級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
(24) Xcおよび Xdが水素原子である上記 (23)記載の二環性ピリミジン誘導体も しくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
(25) Aが一 C(= O) _または _ S02_である上記 (23)または (24)記載の二環性ピ リミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容 される塩。
(26) R3が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロ アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリールま たは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である上記 (23)〜(26)のいずれかに記 載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬 理学的に許容される塩。
(27) 四級アンモニゥム塩が R7、 R7B、 R10または R7C中のいずれかの窒素原子に Z-Hal (式中、 Zは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置 換の低級アルケニルを表し、 Halはハロゲンを表す） が付加することにより形成 される四級アンモニゥム塩である上記 (1)〜(26)のいずれかに記載の二環性ピリミ ジン誘導体もしくはその四級ァンモユウム塩またはそれらの薬理学的に許容され る塩。
(28) 上記 (1)〜(27)のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその 四級アンモ-ゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する医薬。
(29) 上記 (1)〜(27)のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその 四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する抗炎症剤。
(30) 上記 (1)〜(27)のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその 四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する thvmus and activation-regulated chemokine [TARC ； CC cnemoiane Hgand 17(CCL17)]および/または macrophage- derived chemokine [MDC； CC chemokine Hgand 22(CCL22)] の機能調節剤。
(31) 上記 (1)〜(27)のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその 四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する TARC(CCL17)および Zまたは MDC(CCL22)の関与する疾患の治療および ノまたは予防剤。
(32) 上記 (1)〜(27)のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその 四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する T細胞の関与する疾患の治療および Zまたは予防剤。
(33) 上記 (1)〜(27)のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその 四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有するァレルギ一性疾患の治療および/または予防剤。
(34) 抗炎症剤の製造のための上記 (1)〜(27)のいずれかに記載の二環性ピリミ ジン誘導体もしくはその四級ァンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容され る塩の使用。
(35) TA C(CCL17)およひブまたは MDC(CCL22)の機能調節剤の製造のため の上記 (1)〜(27)のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級ァ ンモユウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
(36) TARC(CCL17)および または MDC(CCL22)の関与する疾患の治療およ び Zまたは予防剤の製造のための上記 (1)〜(27)のいずれかに記載の二環性ピリミ ジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容され る塩の使用。
(37) T細胞の関与する疾患の治療および Zまたは予防剤の製造のための上記 (1)〜(27)のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニ ゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
(38) ァレルギ一性疾患の治療および/または予防剤の製造のための上記 (1)〜 (27)のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム 塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
(39) 上記 (1)〜(27)のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその 四級ァンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与する ことを特徴とする炎症の治療および Zまたは予防方法。
(40) 上記 (1)〜(27)のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその 四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与する ことを特徴とする TARC(CCL17)および または MDC(CCL22)の機能調節方法。
(41) 上記 (1)〜(27)のいずれかに記載の二環性ピリ ミジン誘導体もしくはその 四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与する ことを特徴とする TAKC(CCL17)およびノまたは MDC(CCL22)の関与する疾患の 治療および/または予防方法。
(42) 上記 (1)〜(27)のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその 四級アンモ-ゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与する ことを特徴とする τ細胞の関与する疾患の治療および Zまたは予防方法。
(43) 上記 (1)〜(27)のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその 四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与する ことを特徴とするァレルギ一性疾患の治療およびノまたは予防方法。
式 （I) の各基の定義において、
式 （I) 〜 （IV) の各基の定義において、
(i)低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、 例えば直 鎖または分岐状の炭素数 1〜： 10のアルキル、 具体的にはメチル、 ェチル、 プロピ ノレ、 イソプロピル、 ブチル、 ィソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、 イソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 tert—ペンチノレ、 へキシノレ、 イソへキシノレ、 ヘプ チル、 ォクチル、 イソオタチル、 ノニル、 デシル等があげられる。
(ii)シクロアルキルとしては、例えば炭素数 3〜8のシクロアルキル、 具体的には シクロプロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シクロヘプ チル、 シクロォクチル等があげられる。
(iii)低級アルケニルとしては、 例えば直鎖、 分岐または環状の炭素数 2〜8のァ ルケニル、具体的にはビエル、 ァリル、 1一プロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニノレ、 ヘプテニノレ、 ォクテ二ノレ、 シクロペンテ二ノレ、 シクロへキセニノレ、
2 , 6—ォクタジェニル等があげられる。
, (iv)低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜6のアルキニ ル、 具体的にはェチュル、 1一プロピエル、 2 _プロピエル、 ブチニル、 ペンチ ニル、 へキシニル、 ヘプチュル、 オタチュル、 プロパノレギル等があげられる。
(V)ァリールおよびァリ一ルカルポ二ルのァリ一ル部分としては、 例えば炭素数 6〜： 14の単環性、 二環性または三環性のァリール、 具体的にはフエニル、 ナフチ ル、 インデニル、 アントラニル等があげられる。
(vi)ァラルキル、芳香族複素環アルキルおよび脂環式複素環アルキルのアルキレ ン部分は、前記低級アルキル (i)から水素原子を 1つ除いたものと同義であり、ィミ ノ低級アルキルのアルキリジン部分は、 前記低級アルキル G)から同一炭素原子上 の水素原子を 2つ除いたものと同義である。
(vii)ァラルキルのァリール部分としては、 前記ァリール (V)の定義に加え、 例え ばシクロアルキルと縮合した二環性縮合環基があげられ、具体的にはインダニル、 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロナフチノレ、 6 , 7 , 8， 9—テトラヒドロ一 5 H —ベンゾシク口へプチル等があげられる。
(viii)芳香族複素環基および芳香族複素環アルキルの芳香族複素環基部分とし ては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原 子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8員の環が縮合した二環また は三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子 を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、 具体的にはピリジル、 ピラジュル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 ベンゾィミダゾリル、 2—ォキソベンゾィミダゾ リノレ、 ベンゾトリアゾリノレ、 ベンゾフリノレ、 ベンゾチェ二ノレ、 プリ二ノレ、 ベンゾ ォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾジォキソリル、 インダゾリル、 インド リル、 イソインドリル、 プリニル、 キノ リル、 イソキノ リル、 フタラジニル、 ナ フチルリジニル、 キノキサリニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 キナゾリニル、 シン ノリニル、 卜リアゾリル、 テトラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソォ キサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 チェニル、 フリル等があげられる。
(ix)脂環式複素環基および脂環式複素環アルキルの脂環式複素環基部分として は、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子 を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基、 3〜8員の環が縮合した二環または 三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を 含む縮環性脂環式複素環基、 3~8員の環が結合したスピロ構造を有し、窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を含む脂環式複素環 基等があげられ、 具体的にはピロリジニル、 2—ォキソピロリジニル、 2， 5— ジォキソピロリジニル、 ピロリニル、 チアゾリジニル、 ォキサゾリジニル、 ァゾ チジュル、 ピペリジル、 ピペリジノ、 4—ォキソピペリジノ、 2—ォキソピペラ ジニル、 ぺノレヒ ドロアゼピニル、 ペルヒ ドロアゾシニル、 ピペラジニル、 ホモピ ペラジニノレ、 ホモピペリジノレ、 ホモピペリジノ、 モノレホリニノレ、 モルホリノ、 チ オモルホリニル、 チオモルホリノ、 ビラニル、 テトラヒ ドロピリジル、 テトラヒ ドロビラニル、 テトラヒ ドロフラニル、 テトラヒ ドロキノリル、 テトラヒ ドロイ ソキノリル、 ォクタヒ ドロキノリル、 インドリニル、 1， 4—ジォキサ一 8—ァ ザスピロ [ 4 . 5 ] デカン一 8 Tル等があげられる。
(X)隣接する窒素原子と一緒になつて形成される脂環式複素環基としては、 例え ば少なくとも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基 （該単 環性脂環式複素環基は、 他の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を含んでいても よい） 、 3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を 含む縮環性脂環式複素環基 （該縮環性脂環式複素環基は、 他の窒素原子、 酸素原 子または硫黄原子を含んでいてもよい） 等があげられ、 具体的にはテトラヒ ドロ ピリジル、 インドリニル、 イソインドリニル、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 ォキサゾリジニル、 ピぺリジノ、 ホモピペリジノ、 ピペラジニル、 ホモピペラジ 二ノレ、 モノレホリノ、 チオモルホリノ、 ペルヒ ドロアゼピニノレ、 ぺノレヒ ドロアゾシ ニル、 テトラヒ ドロキノリル、 テトラヒ ドロイソキノリル、 ォクタヒ ドロキノリ ル等があげられる。
(xi)R3および隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、例 えば少なくとも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性複素環基 (該単環性複 素環基は、 他の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)、 3-8 員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮環性複 素環基 (該縮環性複素環基は、 他の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を含んでい てもよい)等があげられ、 具体的にはピリジル、 テトラヒ ドロピリジル、 インドリ ニル、 イソインドリエル、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 ォキサゾリジニル、 ピペリジノ、 ホモピペリジノ、 ピペラジニノレ、 ホモピペラジニル、 モルホリノ、 チォモノレホリノ、 ぺノレヒ ドロアゼピニノレ、 ぺノレヒ ドロアゾシニノレ、 テトラヒ ドロ キノリル、 テトラヒ ドロイソキノリル、 ォクタヒ ドロキノ リル、 ベンゾィミダゾ リル、 インダゾリル、 インドリル、 イソインドリル、 プリニル、 ピロリル、 ビラ ゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 イミダゾリル等があげられる。 (xii)ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素おょぴヨウ素の各原子を表す。
(xiii)置換低級アルキルおよび置換低級アルコキシにおける置換基としては、 同 一または異なって例えば置換基数 1〜3の、 シクロアルキル、 低級アルカノィル、 置換低級アルカノィル [該置換低級アルカノィルにおける置換基 (a)としては、 同 一または異なって例えば置換基数 1〜3の、 ハロゲン等があげられる] 、 低級アル コキシ、 置換低級アルコキシ [該置換低級アルコキシにおける置換基は、 前記置 換低級アルカノィルにおける置換基 (a)と同義である] 、 ァリールォキシ、 置換ァ リールォキシ {該置換ァリールォキシにおける置換基 (b)としては、 同一または異 なって例えば置換基数 1〜3の、 シクロアルキル、 低級アルカノィル、 置換低級ァ ルカノィル [該置換低級アルカノィルにおける置換基は、 前記置換低級アルカノ ィルにおける置換基 (a)と同義である]、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ [該 置換低級アルコキシにおける置換基は、 前記置換低級アルカノィルにおける置換 基 (a)と同義である] 、 ァリールォキシ、 ァラルキルォキシ、 モノもしくはジ低級 アルキルァミノ、 置換モノもしくはジ低級アルキルァミノ [該置換モノもしくは ジ低級アルキルァミノの低級アルキル部分における置換基 (c)としては、 同一また は異なって例えば置換基数 1〜3の、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 低級ァ ルコキシカルボニル等があげられる] 、 低級アルカノィルォキシ、 低級アルコキ シカノレポ二ノレ、 ハロゲン、 シァノ、 ニトロ、 ヒ ドロキシ、 カノレポキシ、 カノレバモ ィル、 メルカプト、 ァミノ、 低級アルキル、 置換低級アルキル [該置換低級アル キルの置換基は、 前記置換低級アルカノィルにおける置換基 (a)と同義である] 、 ァリール、 置換ァリール [該置換ァリールの置換基は、 前記置換低級アルカノィ ルにおける置換基 (a)と同義である] 、 低級アルキルチオ、 低級アルキルスルホ二 ル、 低級アルキルスルフィエル、 芳香族複素環基、 脂環式複素環基等があげられ る } 、 ァラルキルォキシ、 置換ァラルキルォキシ [該置換ァラルキルォキシにお ける置換基は、 前記置換ァリールォキシにおける置換基 (b)と同義である] 、 モノ もしくはジ低級アルキルァミノ、 置換モノもしくはジ低級アルキルァミノ [該置 換モノもしくはジ低級アルキルァミノの低級アルキル部分における置換基は、 前 記モノもしくはジ低級アルキルァミノの低級アルキル部分における置換基 (c)と同 義である] 、 低級アルカノィルォキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルコ キシカルボニルァミノ、 低級アルカノィルァミノ、 モノもしくはジ低級アルキル ァミノカルボニル、 モノもしくはジ低級アルキルアミノカルボ-ルォキシ、 ノヽロ ゲン、 シァノ、 ニトロ、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 力ルバモイル、 ァミノ、 チォ、 ォキソ、 ホノレミル、 低級アルキルチオ、 低級アルキルスルホニル、 低級アルキル スルフィエル等があげられる。
ここで示したァリール、 ァリールォキシおよびァラルキルォキシのァリ一ル部 分、 シクロアルキル、 ハロゲン、 芳香族複素環基、 脂環式複素環基ならびに低級 アルキル、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ、 低級アルカノィルォキシ、 低級 アルコキシカルボ-ル、 低級アルコキシカルボニルァミノ、 低級アルカノィルァ ミノ、 低級アルキルチオ、 低級アルキルスルホニルおよび低級アルキルスルフィ
-ルの低級アルキル部分は、 それぞれ前記ァリール (v)、 シクロアルキル Gi)、 ハロ ゲン (χϋ)、芳香族複素環基 (viii)、脂環式複素環基 (ix)および低級アルキル ( と同義 であり、 ァラルキルォキシのアルキレン部分は、 前記低級アルキル (i)から水素原 子を一つ除いたものと同義である。 モノもしくはジ低級アルキルァミノ、 モノも しくはジ低級アルキルァミノカルボニルおよびモノもしくはジ低級アルキルァミ ノカルボニルォキシの低級アルキル部分は、 前記低級アルキル (i)と同義であり、 ジ低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノカルボニルおよびジ低級アルキル ァミノカルボニルォキシの 2つの低級アルキル部分は、 同一でも異なっていても よい。
( iv)置換ァリール、 置換ァリールカルボニル、 置換ァラルキル、 置換シクロア ルキル、 置換低級アルケニル、 置換低級アルキニル、 置換芳香族複素環基、 置換 ピラゾール— 3 _ィル、 置換 1 , 2 , 4—トリァゾール— 3—ィル、 置換脂環式 複素環基、 置換芳香族複素環アルキル、 置換脂環式複素環アルキル、 R3および隣 接する窒素原子と一緒になつて形成される置换複素環基および隣接する窒素原子 と一緒になつて形成される置換脂環式複素環基における置換基としては、 前記置 換低級アルキルにおける置換基 (xiii)の定義であげた基に加え、 低級アルキル、 置 換低級アルキル、 低級アルケニル、 ァリール、 置換ァリール、 ァラルキル、 置換 ァラルキル、 芳香族複素環基、 置換芳香族複素環基、 脂環式複素環基、 置換脂環 式複素環基、 芳香族複素環アルキル、 置換芳香族複素環アルキル、 脂環式複素環 アルキルおよび置換脂環式複素環アルキル等があげられる。
ここで示した低級アルキル、 低級アルケニル、 ァリール、 芳香族複素環基およ び芳香族複素環アルキルの芳香族複素環基部分、 脂環式複素環基および脂環式複 素環アルキルの脂環式複素環基部分、 ァラルキル、 芳香族複素環アルキルおよび 脂環式複素環アルキルのアルキレン部分ならびにァラルキルのァリール部分は、 それぞれ前記低級アルキル (0、 低級アルケニル (iii)、 ァリール (v)、 芳香族複素環 基 (viii)、 脂環式複素環基 x)、 ァラルキルのアルキレン部分 (vi)およびァラルキル のァリール部分 (vii)と同義である。 また、 置換ァリール、 置換ァラルキル、 置換 芳香族複素環基、 置換脂環式複素環基、 置換芳香族複素環アルキルおよび置換月旨 環式複素環アルキルにおける置換基としては、 同一または異なって例えば置換基 数 1〜3の、低級アルキル [該低級アルキルは前記低級アルキル (i)と同義である]、 低級アルコキシ [該低級アルコキシの低級アルキル部分は前記低級アルキル (i)と 同義である] 、 ハロゲン [該ハロゲンは前記ハロゲン (xii)と同義である] 等があ げられ、 置換低級アルキルにおける置換基としては、 同一または異なって例えば 置換基数 1〜3の、 ハロゲン [該ハロゲンは前記ハロゲン (xii)と同義である] 、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ [該低級アルコキシの低級アルキル部分は前記低級ァ ルキル ( と同義である] 、 シァノ等があげられる。
(XV)置換アミジノにおける置換基としては、 同一または異なって例えば置換基 数 1または 2の、 低級アルキル [該低級アルキルは前記低級アルキル ( と同義であ る] 、 シァノ等があげられる。
(xvi)置換可能な数とは、 化合物の構造上置換可能である数のことを示すが、 s は具体的には 0〜[6 + (q x 2)] (式中、 qは前記と同義である） の整数を表し、 sbは 具体的には 0〜7の整数を表し、 それぞれ中でも 0〜3の整数が好ましい。
以下、 式 （I) で表される化合物を化合物 （I) という。 他の式番号の化合物に ついても同様である。
(xvii)化合物 （I) の四級アンモニゥム塩は、 これらの構造中の窒素原子のうち 例えば 1〜3個の窒素原子に、 例えば Z— Hal (式中、 Zおよび Halはそれぞれ前記 と同義である） が付加することにより形成される四級アンモニゥム塩であればい ずれでもよいが、 具体的には化合物 （I) における R7、 R7B、 R10または R7C中のい ずれかの窒素原子に Z— Hal (式中、 Zおよひ Halはそれぞれ前記と同義である） 力 S 付加することにより形成される四級アンモニゥム塩 [― N+HaTZ— (式中、 Zお よび Halはそれぞれ前記と同義である） ] 等があげられる。
中でも、
(1)—NR8R9または一 NR8AR9A中の R8および R9または R8Aおよび R9Aが結合してい る窒素原子、
(2) R7、 R7Bまたは R7Cが置換もしくは非置換の脂環式複素環基 （該脂環式複素環基 は前記脂環式複素環基 (ix)の定義中、 少なくとも 1個の窒素原子を含む脂環式複素 環基と同義である） である場合の該脂環式複素環基中の窒素原子、
(3) R1Gが置換もしくは非置換の脂環式複素環基 （該脂環式複素環基は前記脂環式 複素環基 (ix)の定義中、 少なくとも 1個の窒素原子を含む脂環式複素環基と同義で ある） または ft換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル （該脂環式複素環アル キルの脂環式複素環基部分は前記脂環式複素環基 Gx)の定義中、 少なくとも 1個の 窒素原子を含む脂環式複素環基と同義である） である場合の、 該置換もしくは非 置換の脂環式複素環基または該置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル中の に Z_Hal (式中、 Zおよひ Ή3ΐはそれぞれ前記と同義である） が付加することによ り形成される四級アンモニゥム塩 [一 N+HaTZ— (式中、 Zおよび Halはそれぞれ 前記と同義である） ] 等が好ましい。
化合物 （I) の薬理学的に許容される塩としては、 毒性のない水溶性のものが好 ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 フマル酸塩、 ダルコン酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸塩、 シユウ酸塩、 メタンスルホン酸塩、 酒石酸 塩等の有機酸塩等の酸付加塩、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアル力リ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛 塩等の金属塩、 アンモニゥム、 テトラメチルアンモニゥム等のアンモニゥム塩、 モルホリン付加塩、 ピぺリジン付加塩等の有機ァミン付加塩、 またはグリシン付 加塩、 フエ二ルァラユン付加塩、 リジン付加塩、 ァスパラギン酸付加塩、 グルタ ミン酸付加塩等のアミノ酸付加塩等があげられる。
次に化合物 （I) の製造法について説明する。
なお、 以下に示した製造法において、 定義した基が反応条件下変化するか、 ま たは方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常用される方法、 例えば 官能基の保護、 脱保護等 [例えば、 プロテクティブ ·グループス 'イン 'オーガ ニック - シンセシス第三版 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition) 、 グリーン （Τ· W. Greene) 著、 ジョン ' ワイリー ·アンド 'サンズ · インコーポレイテッド （John Wiley & Sons Inc.) (1999年） ] の手段に付すこ とにより容易に製造を実施することができる。 また、 必要に応じて置換基導入等 の反応工程の順序を変えることもできる。
化合物 （I) は、 例えば以下に示す製造法 1〜1 5によって得ることができる。 製造法 1 ：
化合物 （I) のうち、 Aが Aa (式中、 Α«は前記 Aの定義のうち、 — C( = 0)—、 — S02—、 一 NHC( = 0)—、 — NHC( = S)―、 — OC(=0)—、 一 OC( = S)—、 — SC(=0)_または— SC(=S)—を表す） である化合物 （IA) は、 例えば以下に示 す製造法によつて得ることができる。
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
[式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 A mおよび nはそれぞれ前記と同義であり、 R3aは 前記 R3の定義から、 水素原子を除いたものと同義であり、 Wは一C(=0)C1、 - C02COR3a (式中、 R3aは前記と同義である） 、 _SO2Cl、 一 NCO、 一 NCS、 一 OC(=0)Cl、 -OC02C02R3a (式中、 R3aは前記と同義である） 、 一 SC(=0)C1、 — OC(=S)Clまたは一SC(=S)C1を表す]
〔工程 1〕
市販品としてまたは例えばシンセティック 'コミュニケーシヨンズ（Synthetic Communications) 、 第 22卷、 1249頁 （1992年） 、 シンセティック ' コミュニ ケーシヨンズ （Synthetic Communications) 、 第 26卷、 1657頁 （1996年） 等 に記載の方法に準じて得られる化合物 （V) を、 反応に不活性な溶媒中、 2当量〜 過剰量、 好ましくは 3当量〜 4当量の塩基の存在下、 1 当量〜過剰量、 好ましく は 2当量〜 6当量の尿素と反応させることにより、 化合物 （VI) を得ることがで さる。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよく、 特に限 定されるものではないが、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1 ， 2—ジ メ トキシェタン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 ジメチノレホノレムアミ ド、 ジメ チルァセトアミ ド、 N—メチノレピロリ ドン、 メタノーノレ、 エタノーノレ、 n—プロパ ノール、 ィソプロピルアルコール等を単独でまたはそれらを混合して用いること ができ、 中でもエタノールが好ましい。
塩基としては、 例えばナトリゥムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシド、 力リウ ム tert—ブトキシド等の各種アル力リまたはアルカリ土類金属アルコキシド等が あげられ、 好ましくはナトリゥムメ トキシドまたはナトリゥムェトキシドが用い られる。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、 好ましくは 50°C〜100°Cの間の 温度で、 通常 1時間〜 60時間行われる。
〔工程 2〕
工程 1で得られる化合物 （VI) を、 反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、 過 剰量の塩素化剤と反応させることにより、 化合物 （VII) を得ることができる。 塩素化剤としては、 例えばォキシ塩化リン、 五塩化リン等が用いられる。
反応に不活性な溶媒としては、 反応に不活性なものであればいずれでもよく、 特に限定されるものではないが、 例えば 1 , 2—ジクロロェタン、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサン、 1 ， 2—ジメ トキシェタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレン、 齚酸ェチル、 トリェチルァミン、 ピリジン、 N， N—ジメチ ルァニリン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
反応は 0°Cから溶媒の沸点の間の温度、好ましくは 50°C〜110°Cの間の温度で、 通常 1時間〜 24時間行われる。
〔工程 3〕
工程 2で得られる化合物 （VII) を、 反応に不活性な溶媒中、 1 当量〜 10 当量 の塩基の存在下または非存在下、 1当量〜 6当量、好ましくは 2当量〜 4当量のク ロロ蟻酸 = 1一クロ口ェチルと反応させることにより、 化合物 （VIII) を得ること ができる。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよく、 特に限 定されるものではないが、 例えば 1 , 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 N—メ チルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル等を単独でまたはそれ らを混合して用いることができ、 中でも 1 , 2—ジクロロェタンが好ましい。 塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等が用 レ、られる。
反応は室温〜 120°Cの間の温度、好ましくは 50°C〜： 100°Cの間の温度で、通常 1 時間から 48時間行われる。
〔工程 4〕
工程 3で得られる化合物 （VIII) を、 アルコールで処理することにより、 化合 物 （IX) を得ることができる。
アルコールとしては、 例えばメタノール、 エタノール、 η—プロノヽ。ノーノレ、 イソ プロピルアルコール、 η—ブタノール等が用いられ、 通常、 これらは溶媒を兼ねて 用いられる。
反応は室温から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは 50°Cから溶媒の沸点の間の 温度で、 通常 10分間〜 10時間行われる。
〔工程 5〕
工程 4で得られる化合物 （IX) を、 反応に不活性な溶媒中、 1 当量〜 10 当量、 好ましくは 1当量〜 4当量の塩基の存在下、 1当量〜 5当量、好ましくは 1当量〜 2当量の R3a— W (式中、 R3aおよび Wはそれぞれ前記と同義である：化合物（X) ) と反応させることにより、 化合物 （XI) を得ることができる。
化合物 （X) は、 市販品としてまたは例えばコンプリへンシブ 'オーガニック - トランスフォーメーションズ第二版 (Comprehensive Organic Transformations, second edition) 、 ラロック （R. C. Larock) 著、 ジョン ' ワイリー -アンド -サ ンズ.インコーポレイテッド （J0hn Wiley & Sons Inc.) (1999年） 等に記載の 方法に準じて得られる。
塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデセ一 7—ェン （DBU) 、 N , N—ジメ チルァ二リン、 ピリジン、 キノリン等の有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウ ム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化力リウム、 水酸化ナトリウム、 カリウム tert— ブトキシド、 リチウムジイソプロピルアミ ド （LDA) 、 水素化ナトリウム、 水素 化カリウム等の無機塩基、 アンバーリスト A-21 (ロームアンドハース社製） 、 AG1-X8 (バイオラッド社製） 等の塩基性ァニオン交換レジン、 モルホリノメチ ルポリスチレン等の固相に担持された塩基等が用いられ、 中でもトリェチルアミ ンが好ましい。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよく、 特に限 定されるものではないが、 例えばジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 ク ロロホルム、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1 ， 2—ジメ トキシェタン、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァ セトアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中でもジクロロメタン が好ましい。
反応は 0°C〜100°C.の間の温度、 好ましくは室温〜 50°Cの間の温度で、 通常 1 時間〜 1週間行われる。
〔工程 6〕
工程 5で得られる化合物（XI) を、反応に不活性な溶媒中、 1当量〜大過剰量、 好ましくは 1当量〜 10当量の塩基の存在下または非存在下、 1当量〜大過剰量、 好ましくは 1当量〜 3当量の R4R5NH (式中、 R4および R5はそれぞれ前記と同 義である ：化合物 （XII) ) と反応させることにより、 化合物 （XIII) を得ること ができる。
化合物（XII)は、市販品としてまたは例えばコンプリへンシブ 'オーガニック · トランスフ^—メーションズ第二 (Comprehensiveり rganic Transform anons , second edition) 、 ラロック （R. C. Larock) 著、 ジョン . ワイリー ·アンド -サ ンズ .インコーポレイテッ ド （John Wiley & Sons Inc.) (1999年） 等に記載の 方法に準じて得られる。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよく、 特に限 定されるものではないが、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジ メ トキシェタン、 ジェチノレエーテノレ、 ジイソプロピノレエーテノレ、 ベンゼン、 トノレ ェン、 キシレン、酢酸ェチノレ、 ァセトニトリノレ、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 N— メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシド、 ピリジン等を単独でまたはそれらを 混合して用いることができ、 中でもテトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 クロ 口ホルムまたはそれらの混合溶媒が好ましい。
塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 N , N _ジメチルァニリン、 ピリジン、 キノリン等の有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化 ナトリゥム、 水酸化リチウム、 カリウム tert—ブトキシド、 水素化ナトリゥム、 水素化カリウム、 水素化リチウム等の無機塩基、 アンバーリスト A-21 (口一ムァ ンドハース社製） 、 AG1-X8 (バイオラッド社製） 等の塩基性ァニオン交換レジ ン、 ポリビニノレピリジン、 モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された 塩基等が用いられ、 中でもトリェチルァミンが好ましい。
反応は 0°C〜100°Cの間の温度、 好ましくは室温〜 50°Cの間の温度で、 通常 1 時間〜 48時間行われる。
〔工程 7〕
工程 6で得られる化合物 （XIII) を、 反応に不活性な溶媒中、 1 当量〜大過剰 量、 好ましくは 1当量〜 10当量の塩基の存在下または非存在下、 1当量〜大過剰 量、 好ましくは 1 当量〜 3 当量の化合物 （XIV) と反応させることにより、 化合 物 （IA) を得ることができる。
化合物 （XIV) は、 市販品としてまたは例えばコンプリへンシブ 'オーガニッ ク · ト ラ ンス フ ォーメ ーシ ョ ンズ第二版 ( Comprehensive Organic Transformations, second edition) 、 フロック (R. C. Larock) 著、 シヨン ' ワイ リー -アンド'サンズ ·インコーポレイテツ ド （John Wiley & Sons Inc.) (1999 年） 等に記載の方法に準じて得られる。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよく、 特に限 定されるものではないが、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジ メ トキシェタン、 ジイソプロピノレエーテノレ、 ベンゼン、 トゾレエン、 キシレン、 酢 酸ェチノレ、 ァセトニトリノレ、 クロロホノレム、 1， 2—ジクロ口ェタン、 ジメチノレ ホルムアミ ド、 ジメチルァセ トアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホ キシド、 ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中でも ジォキサン、 クロロホルムまたはそれらの混合溶媒が好ましい。
塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、 DBU、 N , N—ジメチルァニリン、 ピリジン、 キノリン等の有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化 ナトリウム、 水酸化リチウム、 カリウム tert—ブトキシド、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化リチウム等の無機塩基、 アンバーリスト A-21 (ロームァ ンドハース社製） 、 AG1-X8 (バイオラッド社製） 等の塩基性ァニオン交換レジ ン、 ポリビュルピリジン、 モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された 塩基等が用いられ、 中でもトリェチルァミンが好ましい。 反応は室温から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは 50°C〜100°Cの間の温度で、 通常 1時間〜 1週間行われる。
製造法 2 ：
化合物 （I) のうち、 Aが単結合であり、 かつ R3が R3b (式中、 R3bは前記 R3 の定義のうち、 それぞれ結合部位に一 CH2—を有する置換もしくは非置換の低級 アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の芳香族複素 環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す） である化 合物 （IB) は、 例えば以下に示す製造法によって得ることができる。
Figure imgf000027_0001
(IB)
(式中、 R2、 R3b、 R4、 R5、 mおよび nはそれぞれ前記と同義であり、 R3wは前 記 R3bから末端の— c¾—を除いたものと同義である）
〔工程 8〕
製造法 1の工程 4で得られる化合物 （IX) に、 反応に不活性な溶媒中、 1 当量 〜： 10当量の還元剤の存在下、 1当量〜 3当量の化合物 （XV) を反応させることに より、 化合物 （XVI) を得ることができる。
還元剤としては、 例えばトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ 素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム、 固相に担持された水素化ホウ素 等が用いられる。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよく、 特に限 定されるものではないが、 例えばメタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロピルアルコール、 n—ブタノール、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ トアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 テトラヒ ドロフラン、 2—メチルテトラヒ ド 口フラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテノレ、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢 酸ェチル、 ァセトニトリル、 ピリジン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2 —ジクロ口エタン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中でも
1 , 2—ジクロロェタンが好ましい。
反応は 0°C〜100°Cの間の温度、 好ましくは室温〜 50°Cの間の温度で、 通常 10 分間〜 72時間行われる。
〔工程 9〕
製造法 1の工程 6に示した方法と同様にして、 工程 8で得られる化合物 （XVI) を、 化合物 （ΧΠ) と反応させることにより、 化合物 （XVII) を得ることができ る。 好ましい反応条件および化合物 （XII) の入手方法は、 製造法 1の工程 6に示 したものと同様である。
〔工程 1 0〕
製造法 1の工程 7に示した方法と同様にして、工程 9で得られる化合物（XVII) を、化合物 （XIV) と反応させることにより、 化合物 （IB) を得ることができる。 好ましい反応条件および化合物 （XIV) の入手方法は、 製造法 1の工程 7に示し たものと同様である。
製造法 3 ：
化合物 （I) のうち、 Aが単結合であり、 かつ R3が水素原子である化合物 （IC) は、 例えば化合物 （IA) のうち、 R3力 S tert—ブチルであり、 かつ Aa力 S — OC (二 0)—である化合物 （IA-a) より、 以下に示す製造法によって得ることが できる。
Figure imgf000028_0001
(式中、 R2、 R4、 R5、 mおよび nはそれぞれ前記と同義である）
〔工程 1 1〕
製造法 1で得られる化合物 （IA-a) を、 溶媒中または無溶媒で、 過剰量の酸で 処理することにより、 化合物 （IC) を得ることができる。 酸としては、 例えばトリフルォロ酢酸等のカルボン酸、 塩酸等の鉱酸、 トリフ ルォロメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸等を用いることが でき、 中でもトリフルォロ酢酸または塩酸が好ましい。
溶媒は特に限定されないが、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2 _ ジクロロェタン、 メタノーノレ、 エタノール、 n—プロパノーノレ、 イソプロピノレア ルコール、 n—ブタノール、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 N— メチルピロリ ドン、 テトラヒ ドロフラン、 2—メチルテトラヒ ドロフラン、 ジォ キサン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピノレエ一テル、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン、 蟻酸、 酢酸等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中で もジクロロメタンが好ましレ、。
反応は 0°C~100°Cの間の温度、 好ましくは 0°C〜50°Cの間の温度で、 通常 10 分間〜 24時間行われる。
製造法 4 ：
製造法 1で得られる化合物 （IA) は、 製造法 3で得られる化合物 （IC) から以 下に示す製造法によっても得ることができる。
Figure imgf000029_0001
(式中、 R2、 R3、 R3a、 R4、 R5、 Aa、 W、 IT1および nはそれぞれ前記と同義であ る）
〔工程 1 2〕
製造法 1の工程 5に示した方法と同様にして、 製造法 3の工程 1 1で得られる 化合物 （IC) を、 化合物 （X) と反応させることにより、 化合物 （IA) を得るこ とができる。 好ましい反応条件および化合物 （X) の入手方法は、 製造法 1のェ 程 5に示したものと同様である。
製造法 5 ：
化合物 （I) のうち、 Aが単結合であり、 かつ R3が R3a (式中、 R3aは前記と同 義である） である化合物 （ID) は、 製造法 3の工程 1 1で得られる化合物 （IC) から、 以下に示す製造法によって得ることができる。
Figure imgf000030_0001
(IC) (ID)
[式中、 R2、 R3a、 R4、 R5、 mおよび nはそれぞれ前記と同義であり、 halはハ ロゲン （該ハロゲンは前記ハロゲン (xii)と同義である） を表す]
〔工程 1 3〕
製造法 3の工程 1 1で得られる化合物 （IC) を、 反応に不活性な溶媒中、 1 当 量〜過剰量、 好ましくは 1当量〜 5当量の塩基の存在下、 1当量〜過剰量、 好ま しくは 1当量〜 5当量の化合物 （XVin) と反応させることにより、 化合物 （ID) を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよく、 特に限 定されるものではないが、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジク ロロェタン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 N—メチノレピロリ ドン、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一 テル、 ジイソプロピノレエーテノレ、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチノレ、 アセトン、 ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中で もテトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミ ドまたはジメチルスルホキシドが好 ましい。
塩基としては、 例えば炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチウム、 リン酸 カリゥム、 水酸化カリゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化リチウム、 カリウム tert —ブトキシド、 ナトリゥム tert—ブトキシド、 ナトリゥムメ トキシド等の無機塩 基、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 DBU等の有機塩基、 アン バーリスト A-21 (ロームアンドハース社製） 、 AG1-X8 (バイオラッド社製） 等 の塩基性ァニオン交換レジン、 モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持さ れた塩基等が用いられ、 中でも炭酸力リゥムが好ましい。
反応温度と所要時間は化合物 （XVIII) の反応性等に応じて異なるが、 反応は 通常 0°Cから溶媒の沸点の間の温度、 好ましくは室温〜 120°Cの間の温度で、 10 分問〜 100時間行われる。
また、 R3aが R の定義中、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは 非置換の芳香族複素環基である場合には、 触媒量の金属錯体を共存させ反応を促 進させることもできる。 金属錯体としては、 例えばトリス （ジベンジリデンアセトン） 二パラジウム (0) (Pd2(dba)3) 等の 0価パラジゥム錯体、 トリフエニルホスフィン、 トリプチルホ スフイン、 2， 2 '—ビス （ジフエ-ルホスフイノ） 一 1 , 1 '—ビナフチル （BINAP) 等の配位子存在下に酢酸パラジウム (II) (Pd(OAc)2) 等の 2価パラジウム錯体を 用いることができる。
この場合、 用いられる溶媒および塩基は上記と同様であるが、 溶媒としては、 中でもトルエン、 キシレンまたはジメチルホルムアミ ドが好ましく、 塩基として は、 中でもカリウム tert—ブトキシド、 ナトリウム tert—ブトキシドまたはリン 酸力リゥムが好ましい。
反応は室温〜 150°Cの間の温度、好ましくは 50°C〜120°Cの間の温度で、通常 1 時間〜 100時間行われる。
製造法 6 ：
化合物 （I) のうち、 II1、 R2または R3中に置換基としてカルボキシを有する化 合物 （IF) (該カルボキシの置換位置および置換数は特に制限されないが、 I 1、 R2または R3における各基の定義に従う） は、 製造法 1に示した方法に加え、 製 造法 1、 製造法 2、 製造法 3または製造法 4に記載の方法に準じて得られる化合 物 （I) のうち、 II1、 R2または R3中のそれぞれ対応する部位に置換基として低級 アルコキシカルボ-ル （該低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記 低級アルキル (i)と同義であり、 該低級アルコキシカルボニルの置換位置および置 換数は対応するカルボキシと同じであり、 置換数が 2以上の場合には低級アルコ キシカルボニルの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい） を有する化 合物 （IE) から、 以下に示す方法により得ることができる。
〔工程 1 4〕
製造法 1、 製造法 2または製造法 4で得られる化合物 （IE) を、 プロ トン性溶 媒中、 化合物 （IE) に対して II1、 R2または R3中の低級アルコキシカルボニルの 置換数 X I 当量〜過剰量の塩基で処理することにより、 化合物 （IF) を得ること ができる。
塩基としては、 例えば炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 カリウム tert—ブトキシ ド等の無機塩基、 アンバーリスト A-21 (ローヌアンドハース社製） 、 AG1-X8 (バ ィォラッド社製） 等の塩基性ァニオン交換レジン等を用いることができ、 中でも 水酸化ナトリゥムまたは AG 1-X8が好ましい。
プロトン性溶媒の種類は特に限定されないが、例えばメタノール、ェタノール、 n—プロパノール、 イソプロピルアルコール、 n—ブタノール、 水等を単独でまた はそれらを混合して用いることができる。
反応は 0°C〜100°Cの間の温度、 好ましくは 0°C〜50°Cの間の温度で、 通常 10 分間〜 72時間行われる。
また、 化合物 （IE) のうち、 特に対応する低級アルコキシカルボニルが tert— ブトキシカルボニルである場合には、 上記の条件に代え、 製造法 3の工程 1 1に 示した方法と同様にして、 化合物 （IF) を得ることができる。 なお、 化合物 （IE) における対応する低級アルコキシカルボニルが 2個以上であり、 かつ異なる場合 には、 適宜上記 2法を組み合わせて反応を実施することも可能である。
製造法 7 ：
工程 7または工程 1 0で使用する R2-H (化合物 （XIV) ) のうち、
Figure imgf000032_0001
[式中、 pc、 rc、 Y、 Ec、 Xc、 Xdおよび R6Cはそれぞれ前記と同義であり、 R7Ca は前記 R7Cの定義のうち、 一 NR8R9 (式中、 R8および R9はそれぞれ前記と同義 である） または隣接する基と窒素原子で結合する置換もしくは非置換の脂環式複 素環基を表す] で表される化合物 （XIV-a) および
Figure imgf000032_0002
(式中、 R10aは前記 R7Caと同義であり、 q、 r、 s、 XA、 X Gおよび Eはそれぞ れ前記と同義である） で表される化合物 （XIV-b) は、 市販品として、 またはコ ンプリへンシブ ' オーガニック · トランスフォーメーショ ンズ第二版
(Coirmrehensive Organic Transiormations, second edition) 、 フロック (R. C. Larock) 著、 ジョン ' ワイリー 'アンド 'サンズ ·ィンコーポレイテッ ド （John Wiley & Sons Inc.) (1999年） 等に記載の方法に準じて得ることができるが、 例えば以下に示す方法によっても得ることができる。
Figure imgf000033_0001
工程 17
Figure imgf000033_0002
(XIV-b)
{式中、 pc、 q、 r、 rc、 s、 XA、 Xa、 Xc、 Xd、 G、 E、 Ec、 Y、 R6C、 R7Caおよび Rioaはそれぞれ前記と同義であり、 Vは低級アルキルスルホニルォキシ （該低級 アルキルスルホニルォキシの低級アルキル部分は前記低級アルキル (i)と同義であ る） 、 置換または非置換のァリールスルホニルォキシ [該ァリールスルホニルォ キシのァリール部分は前記ァリール (V)と同義であり、 置換ァリ一ルスルホニルォ キシの置換基としては、同一または異なって例えば置換数 1〜3のハロゲン（該ハ ロゲンは前記ハロゲン (xii)と同義である） 、 低級アルキル （該低級アルキルは前 記低級アルキル (0と同義である） 等があげられる] またはハロゲン （該ハロゲン は前記ハロゲン (xii)と同義である） を表す }
〔工程 1 5〕
化合物 （XIX-a) または化合物 （ΧΙΧ-b) を、 反応に不活性な溶媒中、 ： 大過剰量、 好ましくは 1当量〜 3当量の塩基の存在下、 1当量〜大過剰量、 好ま しくは 1当量〜 10当量のスルホン酸ハロゲン化物またはスルホン酸無水物と反応 させることにより、 それぞれ化合物 （XX-a) または化合物 （XX-b) を得ることが できる。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよく、 特に限 定されるものではないが、 例えばテトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ 一テル、 ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、酢酸ェチノレ、 ァセトニトリノレ、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ジクロロェタン、 ジメチノレホ ルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキ シド、 ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中でもジ クロロメタンが好ましい。
塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 N, N—ジメチルァエリン、 ピリジン、 キノリン等の有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化 ナトリウム、 水酸化リチウム、 カリウム tert-ブトキシド等の無機塩基、 アンバー リス ト A-21 (ロームアンドハース社製） 、 AG1-X8 (バイオラッド社製） 等の塩 基性ァニオン交換レジン、 ポリビニルピリジン、 モルホリノメチルポリスチレン 等の固相に担持された塩基等が用いられ、 中でもトリェチルァミンが好ましい。 ス ホン酸ハロゲン化物としては、 例えばメタンスノレホニノレクロリ ド、 ベンゼ ンスルスルホニルクロリ ド、 ρ—トルエンスルホエルクロリ ド等が用いられ、 スル ホン酸無水物としては、 例えば無水メタンスルホン酸、 無水トルエンスルホン酸 等が用いられ、 これらの中でもメタンスルホニルクロリ ドが好ましい。 。
. 反応は 0°C〜150°Cの間の温度、好ましくは 0°C〜50°Cの間の温度で、 通常 1時 間〜 48時間で行われ。
化合物 （ΧΙΧ-a) および化合物 （ΧΙΧ-b) は、 市販品として、 またはコンプリへ ンシブ .オーガニック ' トランスフォーメーションズ第二版 (Comprehensive Organic Transformations, second edition 、 フロック (R. C. Larock 著、 ンョ ン 'ワイリー'アンド.サンズ 'インコーポレイテツド （John Wiley & Sons Inc.)
(1999年）、プロテクティブ 'グルーブス -イン 'オーガニック ·シンセシス第 三版 (Protective Groups in Organic synthesis, third edition)、 クリーン (T. W. Greene) 著、 ジョン' ワイリー 'アンド'サンズ ·インコーポレイテッド （John Wiley & Sons Inc.) (1999年） 等に記載の方法に準じて得ることができる。
〔工程 1 6〕 工程 1 5で得られる化合物 （XX-a) または化合物 （XX-b) を、 反応に不活性な 溶媒中、 1当量〜大過剰量、 好ましくは 1当量〜 10当量の塩基の存在下または非 存在下、 1当量〜 10当量、 好ましくは 2当量〜 5当量の化合物 （XXI) と反応さ せることにより、 それぞれ化合物 （XXII-a) または化合物 （XXII-b) を得ること ができる。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよく、 特に限 定されるものではないが、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ 一テル、 ジイソプロピノレエ一テル、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、酢酸ェチノレ、 ァセトニトリノレ、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ジクロロェタン、 ジメチノレホ ルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキ シド、 ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中でもテ トラヒ ドロフラン、 クロ口ホルムまたはそれらの混合溶媒が好ましい。
塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 N， N—ジメチルァニリン、 ピリジン、 キノリン等の有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化 ナトリウム、 水酸化リチウム、 カリウム tert—ブトキシド等の無機塩基、 アンバ 一リス ト A-21 (ロームアンドハース社製） 、 AG1-X8 (バイオラッド社製） 等の 塩基性ァ-オン交換レジン、 ポリビニノレピリジン、 モルホリノメチルポリスチレ ン等の固相に担持された塩基等が用いられ、 中でもポリビニルピリジンが好まし レ、。
反応は室温〜 200°Cの間の温度、好ましくは 50°C〜100°Cの間の温度で、通常 1 時間〜 100時間行われる。
〔工程 1 7〕
工程 1 6で得られる化合物 （XXII-a) または化合物 （ΧΧΠ-b) を、 反応に不活 性な溶媒中、 1当量〜大過剰量、 好ましくは 1当量〜 10当量の酸で処理すること により、 それぞれ化合物 （XIV-a) または化合物 （XIV-b) を得ることができる。 反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよく、 特に限 定されるものではないが、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタ ン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジ メチルス ホキシド、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチノレエーテノレ、 ジ イソプロピルエーテノレ、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 酢酸ェチノレ、 ァセトニ トリル、 水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中でもジクロ ロメタンが好ましレ、。 酸としては、 例えばトリフルォロ酢酸等のカルボン酸、 塩酸等の鉱酸、 トリフ ルォロメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸等を用いることが でき、 中でもトリフルォロ酢酸または塩酸が好ましい。
反応は 0°C〜： 150°Cの間の温度、好ましくは 0°C〜50°Cの間の温度で、通常 1時 間〜 48時間程度行われる。
製造法 8 ：
工程 7または工程 1 0で使用する化合物 （XIV) のうち、
Figure imgf000036_0001
(式中、 q、 s、 XAおよび R10aはそれぞれ前記と同義である） で表される化合物 (XIV-c) は、 製造法 7に記載の方法、 またはジャーナル ·ォブ ·オーガ二ック - ケミス トリー （Journal of Organic Chemistry) 、 55卷、 8号、 2552頁 (1990 年） 等に記載の方法に準じて得ることができるが、 例えば以下に示す方法によつ ても得ることができる。
H3C入。入
(XXIII) (xAJ
Figure imgf000036_0002
(式中、 q、 s、 XAおよび R10aはそれぞれ前記と同義である）
〔工程 1 8〕
市販品として、 またはジャーナル ·ォブ 'ケミカノレ ' ソサイエティー ·パーキ ン. トランスアクションズ I (Journal of Chemical Society, Perkin Transactions I) 、 641頁 （1990年） 等に記載の方法に準じて得られる化合物 （ΧΧΙΠ) を、 反 応に不活性な溶媒中、 1当量〜 10当量の還元剤の存在下、および 1当量〜 10当量 のルイス酸の存在下または非存在下、 1当量〜 10当量の化合物 （XXI) と反応さ せることにより、 化合物 （XXIV) を得ることができる。 反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよく、 特に限 定されるものではないが、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタ ン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジ メチルスルホキシド、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジ イソプロピノレエーテノレ、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 酢酸ェチル、 ァセ トニ トリノレ、 水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中でもジクロ ロェタンが好ましい。
還元剤としては、 例えばトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ 素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム等、 またはそれらが固相に担持さ れたもの等を用いることができ、 中でもトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム が好ましい。
ルイス酸としては、 例えばチタンテトライソプロポキシド、 チタンテトラクロ リ ド、 ボロントリフルオリ ド等を用いることができ、 中でもチタンテトライソプ 口ポキシドが好ましい。
反応は 0°C〜： 100°Cの間の温度、好ましくは 0°C〜50°Cの間の温度で、通常 1時 間〜 48時間行われる。
〔工程 1 9〕
工程 1 8で得られる化合物 （XXIV) を、 反応に不活性な溶媒中、 1当量〜大過 剰量、 好ましくは 1当量〜 10当量の酸で処理することにより、 化合物 （XIV-c) を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよく、 特に限 定されるものではないが、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタ ン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジ メチルスルホキシド、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジ イソプロピルエーテル、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 酢酸ェチル、 ァセ トニ トリノレ、 水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中でもジクロ ロメタンが好ましい。
酸としては、 例えばトリフルォロ酢酸等のカルボン酸、 塩酸等の鉱酸、 トリフ ルォロメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸等を用いることが でき、 中でもトリフルォロ酢酸または塩酸が好ましい。
反応は 0°C〜150°Cの間の温度、好ましくは 0° (：〜 50°Cの間の温度で行われ、 通 常 1時間〜 48時間で終了する。
されることはない。 製造法 9 ：
工程 7または工程 1 0で使用する化合物 （XIV) のうち、
Figure imgf000038_0001
(式中、 q、 s、 XAおよび Xaはそれぞれ前記と同義であり、 Riobは前記 Rioの定 義のうち、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロア ルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アル キニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置 換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 置 換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複 素環アルキルを表し、 raは 1〜4の整数を表す） で表される化合物 （XIV-d) およ び
(XIV-e)
Figure imgf000038_0002
(式中、 q、 sおよび XAはそれぞれ前記と同義であり、 Riocは前記 Rioの定義の うち、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニ ル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式 複素環アルキルを表す） で表される化合物 （XIV-e) は、 市販品として、 または コンプリへンシブ · オーガ-ック · トランスフォーメーショ ンズ第二版
(Comprehensive Oreranic Transiormations, second edition) 、 フロック (R. C. Larock) 著、 ジョン ' ワイリー -アンド .サンズ ·ィンコーポレイテツド （John Wiley & Sons Inc.) (1999年） 等に記載の方法に準じて得ることができるが、 例えば以下に示す方法によっても得ることができる。
Figure imgf000039_0001
(式中、 q、 s、 ra、 XA、 Xa、 R10bおよび R10cはそれぞれ前記と同義であり、 R10d は前記 R10cの定義におけるそれぞれのアルキレン部分から結合部の炭素原子上の 水素原子を一つ除いたものと同義である）
〔工程 2 0〕
化合物（XXV)を、反応に不活性な溶媒中、 1当量〜 10当量の還元剤の存在下、 1当量〜 5当量の化合物 （XXVI) または化合物 （XXVIII) と反応させることによ り、 それぞれ化合物 （XXVII-d) または化合物 （XXVII-e) を得ることができる。 反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよく、 特に限 定されるものではないが、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタ ン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエー テル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いる ことができ、 中でもジクロロェタンが好ましい。
還元剤としては、 例えばトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ 素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム等、 またはそれらが固相に担持さ れたもの等を用いることができ、 中でもトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム が好ましい。
反応は 0°C〜： 100°Cの間の温度、好ましくは 0°C〜50°Cの間の温度で、 通常 1時 間〜 48時間行われる。 化合物 （XXV) は、 市販品として、 またはコンプリへンシブ 'オーガニック · トランスフォーメーションズ第二版 (Comprehensive Organic Transformations, second edition) 、 ラロック （R. C. Larock) 著、 ジョン ' ワイリー 'アンド 'サ ンズ .インコーポレイテッド （John Wiley & Sons Inc.) (1999年） 、 プロテク ティブ'グループス 'イン'オーガ二ック ·シンセシス第三版 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition) 、 グリーン （Τ· W. Greene) 著、 ジョン ' ワイリー . アンド .サンズ · インコーポレイテツド （j0hn Wiley & Sons Inc.)
(1999年） 等に記載の方法に準じて得ることができる。
〔工程 2 1〕
工程 2 0で得られる化合物 （XXVn-d) または化合物 （XXVII-e) を、 反応に不 活性な溶媒中、 1当量〜大過剰量、 好ましくは 1当量〜 10当量の酸で処理するこ とにより、それぞれ化合物（XIV-d)または化合物（XIV-e)を得ることができる。 反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性のものであればいずれでもよく、 特に限 定されるものではないが、 例えばジクロロメタン、 クロロホノレム、 ジクロロエタ ン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジ メチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチノレエーテル、 ジ イソプロピルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチル、 ァセトニ トリノレ、 水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中でもジクロ ロメタンが好ましい。
酸としては、 例えばトリフルォロ酢酸等のカルボン酸、 塩酸等の鉱酸、 トリフ ルォロメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸等を用いることが でき、 中でもトリフルォロ酢酸または塩酸が好ましい。
反応は 0°C〜150°Cの間の温度、好ましくは 0°C〜50°Cの間の温度で、 通常 1時 間〜 48時間行われる。
製造法 1 0 ：
工程 7または工程 1 0で使用する化合物 （XIV) のうち、
Figure imgf000040_0001
(式中、 q、 r、 s、 XA、 Xaおよび R10はそれぞれ前記と同義である） で表される 化合物 （XIV-f) は、 市販品として、 またはコンプリヘンシブ'オーガニック - ト ランスフ； ί—メーシヨンズ第二版 (Comprehensive Organic Transformations, second edition) 、 ラロック （R. C. Larock) 著、 ジョン ' ワイリー 'アンド 'サ ンズ .ィンコーポレイテッド （John Wiley & Sons Inc.) (1999年） に記載の方 法に準じて得ることができるが、 例えば以下に示す方法によっても得ることがで きる。
Figure imgf000041_0001
(XlV-f)
(式中、 q、 r、 s、 XA、 Xaおよび R10はそれぞれ前記と同義である）
〔工程 2 2〕
化合物 （XXV) を、 反応に不活性な溶媒中、 1〜10 当量の縮合剤の存在下、 1 〜5当量の化合物 （XXIX) と反応させることにより、 化合物 （XXX) を得ること ができる。
縮合剤としては、 例えばジシク口へキシルカルボジィミ ド、 ジィソプロピル力 ルボジイミド、 N—ェチルー Ν'— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ドまたはその塩酸塩、 ポリスチレンに担持された Ν—ェチル一Ν'_ ( 3—ジメチ ルァミノプロピル） カルボジイミ ド、 ポリスチレンに担持された Ν—ベンジル一 Ν'—シクロへキシルカルボジィミ ド、 ベンゾトリァゾーノレ一 1 ルォキシトリ ス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロリン酸塩、 ジフエニルホスホ リルアジド等を用いることができ、 中でも N—ェチル一 N，一 （3—ジメチルアミ ノプロピル） カルポジイミ ドもしくはその塩酸塩、 またはポリスチレンに担持さ れた N—ェチル— N'_ ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミドが好まし い。
この反応は、適宜 1〜5当量の添加剤の共存下に行われ、 添加剤としては、例え ば N—ヒ ドロキシ琥珀酸ィミ ド、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾール、 3—ヒ ド 口キシ一 4 _ォキソ一 3， 4ージヒドロ一 1 , 2 , 3—ベンゾトリアジン等を用 いることができ、 中でも 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾールが好ましい。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよく、 特に限 定されるものではないが、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタ ン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジ メチルスルホキシド、 テトラヒ ドロフラン、 2—メチルテトラヒ ドロフラン、 ジ ォキサン、 ジェチルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチル、 ァ セトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中でもクロ 口ホルム、 テトラヒドロフラン、 またはそれらの混合溶媒が好ましい。
反応は 0°C〜150°Cの間の温度、 好ましくは室温〜 80°Cの間の温度で、 通常 1〜 120時間行われる。
化合物 （XXIX) は、 市販品として、 またはコンプリへンシブ 'オーガニック · トランスフォーメーションズ 二iR (Comprehensive Organic Transiormations, second edition) 、 ラロック （R. C. Larock) 著、 ジョン ' ワイリー 'アンド 'サ ンズ 'インコーポレイテツド （j0hn Wiley & Sons Inc.) (1999年） 等に記載の 方法に準じて得ることができる。
〔工程 2 3〕
工程 2 2で得られる化合物 （XXX) を、 反応に不活性な溶媒中、 1 当量〜大過 剰量、 好ましくは 1当量〜 10当量の酸で処理することにより、 化合物 （XIV-f) を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよく、 特に限 定されるものではないが、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタ. ン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジ メチルスルホキシド、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジ イソプロピノレエーテノレ、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 酢酸ェチノレ、 ァセトニ トリル、 水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中でもジクロ ロメタンが好ましい。
酸としては、 例えばトリフルォロ酢酸等のカルボン酸、 塩酸等の鉱酸、 トリフ ルォロメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸等を用いることが でき、 中でもトリフルォロ酢酸または塩酸が好ましい。
反応は 0°C〜： 150°Cの間の温度、好ましくは 0°C〜50°Cの間の温度で、通常 1時 間〜 48時間行われる。
製造法 1 1 ：
工程 7または工程 1 0で使用する化合物 （XIV) のうち、
Figure imgf000043_0001
(式中、 q、 ra、 s、 XA、 X R6および R10はそれぞれ前記と同義である） で表さ れる化合物 （XIV-g) および
Figure imgf000043_0002
(式中、 q、 s、 XAおよび R10aはそれぞれ前記と同義である） で表される化合物 (XIV-h) は、 市販品として、 またはコンプリヘンシブ 'オーガニック · トラン スフォーメーショ ンズ第二版 ( Comprehensive Organic Transformations, second edition) 、 ラロック （R. C. Larock) 著、 ジョン · ワイリー 'アンド -サ ンズ ·インコーポレイテツド （j0hn Wiley & Sons Inc.) (1999年） 等に記載の 方法に準じて得ることができるが、 例えば以下に示す方法によっても得ることが できる。
Figure imgf000044_0001
(Xiv-g)
Figure imgf000044_0002
(式中、 q、 r、 ra、 s、 XA、 X R6、 R10aおよび R10はそれぞれ前記と同義であ る）
〔工程 2 4 ]
化合物 （XXXI) を、 反応に不活性な溶媒中、 1〜； 10当量の縮合剤の存在下、 1 〜5当量の化合物 （XXXII) または化合物 （XXI) と反応させることにより、 それ ぞれ化合物 （XXXIII) または化合物 （XXXXIV) を得ることができる。
縮合剤としては、 例えばジシクロへキシルカルボジイミ ド、 ジイソプロピル力 ルボジイミ ド、 N—ェチル _ Ν'— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カノレボジイミ ドまたはその塩酸塩、 ポリスチレンに担持された Ν—ェチルー Ν'— ( 3—ジメチ ルァミノプロピル） カルポジイミド、 ポリスチレンに担持された Ν—ベンジルー N'—シクロへキシルカルボジィミ ド、 ベンゾトリァゾール一 1—ィルォキシトリ ス （ジメチルァミノ） ホスホユウムへキサフルォロリン酸塩、 ジフエニルホスホ リルアジド等を用いることができ、 中でも Ν—ェチル一 Ν'— ( 3—ジメチルアミ ノプロピル） カルポジイミ ドもしくはその塩酸塩、 またはポリスチレンに担持さ れた Ν—ェチルー Ν'_ ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミドが好まし レ、。
この反応は適宜 1〜5当量の添加剤の共存下で行われ、添加剤としては、例えば N -ヒ ドロキシ琥珀酸ィミ ド、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール、 3—ヒ ドロ キシー 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒドロ一 1 , 2， 3—ベンゾトリアジン等を用い ることができ、 中でも 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールが好ましい。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよく、 特に限 定されるものではないが、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタ ン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジ メチルスルホキシド、 テトラヒ ドロフラン、 2—メチルテトラヒ ドロフラン、 ジ ォキサン、 ジェチノレエーテノレ、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 醉酸ェチノレ、 了 セトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中でもクロ 口ホルム、 テトラヒ ドロフランまたはそれらの混合溶媒が好ましい。
反応は 0°C〜： L50°Cの間の温度、好ましくは室温〜 80°Cの間の温度で、 通常 1〜 120時間行われる。
化合物 （XXXI) および化合物 （XXXII) は、 それぞれ市販品として、 またはコ ンプリへンシブ ' オーガニック · ト ランスフォーメーショ ンズ第二版
(Comprehensive Organic Transformations, second edition) 、 フロック (R. C. Larock) 著、 ジョン 'ワイリー 'アンド 'サンズ'インコーポレイテッド （John Wiley & Sons Inc.) (1999年） 、 プロテクティブ 'グループス 'イン 'オーガ ユック ， シンセシス 三版 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition) 、 グリーン （T. W. Greene) 著、 ジョン · ワイリー . アンド 'サンズ ' インコーポレイテッド （John Wiley & Sons Inc.) (1999年） 等に記載の方法に 準じて得ることができる。
〔工程 2 5〕
工程 2 4で得られる化合物 （ΧΧΧΙΠ) または化合物 （XXXXIV) を、 反応に不 活性な溶媒中、 1当量〜大過剰量、 好ましくは 1当量〜 10当量の酸で処理するこ とにより、それぞれ化合物（XIV-g)または化合物（XIV-h) を得ることができる。 反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよく、 特に限 定されるものではないが、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタ ン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジ メチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジ イソプロピルエーテノレ、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 齚酸ェチル、 ァセトニ トリノレ、 水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中でもジクロ ロメタンが好ましい。
酸としては、 例えばトリフルォロ酢酸等のカルボン酸、 塩酸等の鉱酸、 トリフ ルォロメタンスノレホン酸、 ベンゼンスルホン酸等のスノレホン酸等を用いることが でき、 中でもトリフルォロ酢酸または塩酸が好ましい。
反応は 0°C〜： 150°Cの間の温度、好ましくは 0°C〜50°Cの間の温度で、 通常 1時 間〜 48時間行われる。
製造法 1 2 ：
製造法 9で示した化合物 （XIV-d) の合成における中間体である化合物 (XXVII-d) は、 以下の方法によっても合成することができる。
Figure imgf000046_0001
(式中、 q、 s、 ra、 V、 XA、 Xaおよび R10bはそれぞれ前記と同義である） 〔工程 2 6〕
製造法 7の工程 1 6に示した方法と同様にして、 化合物 （XXV) を、 反応に不 活性な溶媒中、 1当量〜大過剰量、 好ましくは 1当量〜 10当量の塩基の存在下ま たは非存在下、 1当量〜 10当量、 好ましくは 1当量〜 5当量の化合物 （XXXIV) と反応させることにより、 化合物 （XXVII-d) を得ることができる。
化合物（XXXIV) は、 市販品として、 またはコンプリへンシプ 'オーガニック ■ トフンスフ才ーメ一ションズ (Comprehensive Organic Transformations, second edition)、 ラロック （R. C. Larock) 著、 ジョン ' ワイリー 'アンド 'サ ンズ.インコーポレイテッド （John Wiley & Sons Inc.) (1999年）、 プロテクテ ィブ ·グループス 'イン 'オーガニック ·シンセシス第三版 （Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、 グリーン （T. W. Greene) 著、 ジョン - ヮ イリ一-アンド-サンズ 'インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.) (1999 年） 等に記載の方法に準じて得ることができる。
製造法 1 3：
工程 7または工程 1 0で使用する化合物 （XIV) のうち、
Figure imgf000047_0001
(式中、 rb、 sb、 Q、 XBおよび Xbはそれぞれ前記と同義であり、 R7Baは前記 R7Ca と同義である） で表される化合物 （XIV-i) は、 市販品として、 またはコンプリへ ンシブ 'オーガニック ■ トランスフォーメーションズ第二版 （Comprehensive Organic Transformations, second edition)、 フロック (R. C. LarocK) 著、 ショ ン-ワイリー.アンド.サンズ'インコーポレイテツド （John Wiley & Sons Inc.)
(1999年） 等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法 によっても得ることができる。
Figure imgf000047_0002
(式中、 rb、 sb、 V、 Q、 XB、 および R7Baはそれぞれ前記と同義である） 〔工程 2 7〕
製造法 7の工程 1 6に示した方法と同様にして、 化合物 （XXXV) を、 反応に 不活性な溶媒中、 1当量〜大過剰量、 好ましくは 1 当量〜 3当量の塩基の存在下 または非存在下、 1当量〜大過剰量、好ましくは 1当量〜 10当量の化合物 （XXI) と反応させることにより、 化合物 （XXXVI) を得ることができる。
化合物（XXXV) は、 ジャーナノレ ·ォブ ·メディシナル 'ケミストリー （Journal of Medicinal Chemistry)、 33卷、 1406頁 （1990年）、 コンプリヘンシブ ·ォー 力ニック · トランスフォーメーショ ンス第二 |¾x ( Comprenensive Organic Transiormations, second edition) s フロック (R. C. Larockリ 著、 ンヨン ' ヮ リー 'アンド 'サンズ 'インコーポレイテッド （John Wiley & Sons Inc.) (1999 年） 等に記載の方法に準じて得ることができる。 または、 上記文献に記載の方法 でまたはそれらに準じて得られる下記の化合物 （XXXVII)
Figure imgf000048_0001
から、 製造法 7の工程 1 5に示した方法と同様にして、 化合物 （XXXV) へと導 くこともできる。
〔工程 2 8〕
化合物 （XIV-i) は、 プロテクティブ 'グ cxlループス 'イン 'オーガニック · シン セシス第三版 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition; N 579~ 580頁、 グリーン （T. W. Greene) 著、 ジョン - ワイリー 'アンド ·サンズ ·ィ ンコーポレイテッド （John Wiley & Sons Inc.) (1999年） 等に記載の方法に準 じて、 工程 2 7で得られる化合物 （XXXVI) から得ることができる。
製造法 1 4 ：
工程 7または工程 1 0で使用する化合物 （XIV) のうち、
Figure imgf000048_0002
(XlV-j)
(式中、 q、 s、 Xa、 XAおよび Rl0aはそれぞれ前記と同義である） で表される化 合物 （XlV-j) は、 市販品として、 またはコンプリへンシブ 'オーガニック . トラ ンスフ；^—メーショ ンズ第二 lux ( Comprehensive Organic Transformations, second edition)、 ラロック （R. C. Larock) 著、 ジョン ' ワイリー 'アンド 'サ ンズ ·ィンコーポレイテツド （j0hn Wiley & Sons Inc.) (1999年） 等に記載の 方法に準じて得ることができるが、 例えば以下に示す方法によっても得ることが できる。
Figure imgf000049_0001
(XlV-j)
(式中、 q、 s、 XA、 X R10a、 Vおよび halはそれぞれ前記と同義である） 〔工程 2 9〕
市販品として、 またはジャーナル'ォブ 'ケミカル ' ソサイエティ一'パーキ ン · トランスァクションズ I (Journal of Chemical Society Perkin Transactions 1)、 641頁 （1990年） 等に記載の方法に準じて得られる化合物 （XXIII) を、 反 応に不活性な溶媒中、 1当量〜 10当量の亜鉛の存在下、 1当量〜 10当量の化合物 (XXXVIII) と反応させることにより、 化合物 （XXXIX) を得ることができる。 反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよく、 特に限 定されるものではないが、例えばジメチルホルムアミ ド、ジメチルァセトアミ ド、
N—メチルピロリ ドン、 テトラヒ ドロフラン、 2—メチルテ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等を単独でまた はそれらを混合して用いることができ、 中でもテトラヒ ドロフランが好ましい。 反応は 0°C〜溶媒の沸点の間の温度、 好ましくは室温〜溶媒の沸点の間の温度 で、 通常 1〜： 120時間で行われる。 化合物 （XXXVIII) は、 市販品として、 またはコンプリへンシブ 'オーガニッ ク · ト ラ ンス フ ォーメ ーシ ョ ンズ第二 liR ( Comprenensive Organic Transformations, second edition)、 フロック (R. C. Larock) 著、 シヨン ' ワイ リー 'アンド 'サンズ 'インコーポレイテッド （John Wiley & Sons Inc.) ( 1999 年）、 プロテクティブ ' グループス ' イン 'オーガニック · シンセシス第三版
(Protective Groups m Organic Synthesis, third edition)、 グリーン (T. W. Greene) 著、 ジョン ' ワイリー 'アンド 'サンズ ·インコーポレイテッド （John Wiley & Sons Inc.) (1999年） 等に記載の方法に準じて得ることができる。
〔工程 3 0〕
工程 2 9で得られる化合物 （XXXIX) を、 反応に不活性な溶媒中、 1当量〜 10 当量の還元剤で処理することにより、 化合物 （XXXX) を得ることができる。 還元剤としては、 例えば水素化リチウムアルミニウム、 ジボランまたはその各 種錯体等を用いることができる。 反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なもので あればいずれでもよく、 特に限定されるものではないが、 例えばテトラヒ ドロフ ラン、 2—メチ /レテトラヒ ドロフラン、 ジ才キサン、 ジェチ^/エーテ Λ^、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中でもテトラヒ ドロフランが好ましい。
反応は一 80°C〜溶媒の沸点の間の温度、 好ましくは 0°C〜室温の間の温度で、 通常 10分間〜 10時間行われる。
なお、 上記反応条件以外にも、 例えばコンプリへンシブ 'オーガニック · トラ ンスフォーメーショ ンズ第二 tec ( Comprehensive Organic Transiormations, second edition)、 ラロック （R. C. Larock) 著、 ジョン ' ワイリー 'アンド 'サ ンズ ·インコーポレイテッド （John Wiley & Sons Inc.) (1999年） 等に記載の 方法に準じて、 同様の変換を行うことができる。
〔工程 3 1〕
製造法 7の工程 1 5に示した方法と同様にして、 工程 3 0で得られる化合物
(XXXX) を、 反応に不活性な溶媒中、 1当量〜大過剰量、 好ましくは 1当量〜 3 当量の塩基の存在下または非存在下、 1当量〜大過剰量、 好ましくは 1当量〜 10 当量のスルホン酸ハロゲン化物またはスルホン酸無水物と反応させることにより、 化合物 （XXXXI) を得ることができる。
〔工程 3 2〕
製造法 7の工程 1 6に示した方法と同様にして、 工程 3 1で得られる化合物
(XXXXI) を、 反応に不活性な溶媒中、 1当量〜大過剰量、 好ましくは 1当量〜 10当量の塩基の存在下または非存在下、 1当量〜 10当量、 好ましくは 2当量〜 5 当量の化合物 （XXI) と反応させることにより、 化合物 （ΧΧΧΧΠ) を得ることが できる。
〔工程 3 3〕
製造法 7の工程 1 7に示した方法と同様にして、 工程 3 2で得られる化合物 (XXXXII) を、 反応に不活性な溶媒中、 1当量〜大過剰量、 好ましくは 1当量〜
10当量の酸で処理することにより、 化合物 （XIV-j) を得ることができる。
製造法 1 5 ：
製造法 1〜6で得られる化合物 （IA) 〜化合物 （IF) として、 またはそれらの 製造法に準じて得られる化合物から、 さらに上記の製造法 7 ~ 1 4に記載の化合 物 （VIV-a) 〜化合物 （VIV-j) およびそれらの中間体の製造法に準じて、 R2にお ける官能基変換を行うことによつても、 目的とする化合物 （I) を得ることもでき る。
例えば製造法 7〜： I 3の工程 1 5および 1 6、 1 8、 2 0、 2 2、 2 4、 2 6、 2 7等と同様にして、
Figure imgf000051_0001
[式中、 R1 R3、 A、 nおよび mはそれぞれ前記と同義であり、 R2Aは
Figure imgf000051_0002
(式中、 R6C、 XA、 XB、 X Χ\ Xc、 Xd、 Y、 Ec、 G、 E、 Q、 pc、 q、 r、 rb、 rc、 sおよび sbはそれぞれ前記と同義である） 等を表す] で表される化合物 （A) ら、 化合物 （I) のうち が
Figure imgf000052_0001
(式中、 R6、 R6C、 R7Ba、 R7Ca、 R10、 R10a、 R10b、 R10c、 XA、 XB、 X Xb、 Xc、 Xd、 Y、 Ec、 G、 E、 Q、 pc、 q、 r、 ra、 rb、 rc、 sおよび sbはそれぞれ前記と同 義である） である化合物を得ることができる。
なお、製造法 1 2で使用する化合物（A) は、製造法 1〜 6に記載の化合物（IA) 〜化合物 （IF) として、 またはそれらの製造法に準じて得られる。
例えば、 化合物 （A) は、 製造法 1の工程 6または製造法 2の工程 9に記載の 方法に準じて得られる化合物 （ΧΧΧΧΠΙ) と R2A— H (式中、 R2Aは前記と同義で ある） から、 製造法 1の工程 7に記載の方法に準じて得られる。
Figure imgf000052_0002
(式中、 II1、 R2A、 R A、 mおよび nはそれぞれ前記と同義である）
好ましい反応条件および R2A_Hの入手方法は、 それぞれ製造法 1の工程 7に 示した条件および化合物 （XIV) の入手方法と同様である。
また、例えば化合物（I)のうち Gが窒素原子であり、 Eが一 C(=O)0—であり、 rが 0であり、 Rioが tert—ブチルである化合物 （IR) から、 製造法 9の工程 2 1 に記載の方法に準じて、 化合物 （I) のうち Gが窒素原子であり、 Eが単結合で あり、 rが 0であり、 R10が水素原子である化合物 （IM) が得られる。
Figure imgf000053_0001
(式中、 R2、 R3A、 A、 X m、 n、 qおよび sはそれぞれ前記と同義である） 化合物 （I) および原料化合物における各官能基の変換および置換基に含まれる 官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法 [例えば、 コンプリへンシプ · オーガニック · トランスフォーメーションズ第二版 （Comprehensive Organic Transformations, second edition) 、 フロック (R. C. Larock) * シヨン - ワイ リー 'アンド 'サンズ 'インコーポレイテッド （John Wiley & Sons Inc.)
(1999年） に記載の方法] 等によっても行うことができる。
上記の方法等を適宜組み合わせて実施することにより、 所望の位置に所望の官 能基を有する化合物 （I) を得ることができる。
上記製造法における中間体および生成物の単離、 精製は、 通常の有機合成で用 いられる方法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 結晶化、 各種クロマトグ ラフィ一等を適宜組み合わせて行うことができる。さらに一般的な並列合成法（コ ンビナトリナル ·ケミストリ一等） で常用される精製法、 例えばべンゾイルク口 リ ドポリマーバウンド、 ポリ 4ービニノレピリジン、 ベンズァルデヒ ドポリマーバ ゥンド、 トリチルクロリ ドポリマーバウンド等のスカベンジャーレジン、 例えば AG 1-X8OH-レジン （バイオラッド社製） 等のイオン交換レジン等の樹脂を用い た精製により行うこともできる。 また、 中間体においては、 特に精製することな く次の反応に供することもできる。
上記製造法における原料化合物または中間体は、 反応条件等により、 例えば塩 酸塩等の塩の形態で存在し得るものもあるが、 そのまままたは遊離の形で使用す ることができる。 例えばこれら原料化合物または中間体を、 塩の形態で使用また は取得したい場合には、 原料化合物または中間体の塩が得られるときはそのまま 使用または取得すればよい。 原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、 原料 化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、 これらを適当 な溶媒に溶解または懸濁し、 例えば炭酸水素ナトリゥム水溶液等の塩基等で中和 することにより遊離の形へ変換できる。
化合物 （I) の中には、 位置異性体、 幾何異性体または光学異性体のような異性 体が存在し得るものもあるが、 これらを含め可能な全ての異性体および該異性体 のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
化合物 （I) の塩を取得したい場合には、 化合物 （I) の塩が得られるときはそ のまま精製すればよく、 また化合物 （I) が遊離の形で得られるときは化合物 （I) を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。 また、 化合物 （I) またはその薬理学的に許容される塩は、 水または各種溶媒と の付加物の形で存在することもあるが、 それら付加物も本発明に包含される。 化合物 （I) の具体例を第 1表〜第 2 5表に示す。 ただし、 本発明の化合物はこ れらに限定されることはない。
Figure imgf000055_0001
第 2表
Figure imgf000056_0001
化合物 R1 機器データ 番号
Figure imgf000056_0002
第 3表
Figure imgf000057_0001
化合物 R 1 機器データ 番号 HNN H HN
3-1 N MS m/z 540 (M+H
3-2 N MS m/z 540 (M+H)"
Figure imgf000057_0002
3-3 -N N-
CH3 -N MS m/z 484 (M+H)4
-N N-
3-4 -N MS m/z 538 (M+H)+
、CI
Cl、
3-5 H -N N-
N MS m/z 556 (M+H)+
XI
3-6 -N N-
-N MS m/z 556 (M+H)+
3-7 MS m/z 540 (M+H)'
-N N- N
Cl、
3-8 N^N J MS m/z 556 (M+H)1
Figure imgf000057_0003
ι 衣続き
化合物 R ' 機器データ 番号
Cl、 、N'
3-1 1 MS m/z 503 (M+H)+
HN HN HN HN HN HN HN HN
Cl、 CI M M -CH3
N
3-12 MS m/z 491 (M+H)+
CH3
Cl、 XI
3-13 MS m/z 529 (M+H)+
3 / MS m/z 557 (M+H)+
Figure imgf000058_0001
3-17 Cl、 XI
N-( N-CH3 MS m/z 503 ( +H)+
H3C
Cl、 XI
3-18 N MS m/z 500 (M+H)+
Cl、 XI
3-19 N MS m/z 489 (M+H)+
3-21
Figure imgf000058_0002
Cl、 、
3-22 MS m/z 560 (M+H)+
O
3-23 Cl、
、 MS m/z 545 (M+H)+
Figure imgf000058_0003
¾ O 3¾¾Cさ
化合物
so.口 R 1 — R2 機器データ
3-24 MS m/z 474 (M+H)'
Figure imgf000059_0001
3-25 , ίΝ、Ύ 01 Ν' MS m/z 490 (M+H)'
3-31 MS m/z 586 (M+H)+
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000060_0001
化合物
機器データ 番号
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0003
Figure imgf000060_0004
第 4表続 :
化合物 -AA-R3A R 2A
機器データ
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
'
Figure imgf000061_0003
第 4表続き
化合物 -A-FT 一 R2 機器データ 番号
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0003
-09-
Ztrl7
9
Figure imgf000063_0001
S ,(Η+ΙΛΙ) 239 ζ/ω SIAI -N N N- ε
Figure imgf000063_0002
Ot
LZ-V
Figure imgf000063_0003
7y- y-v-Z.0/f0df/X3d οεひ ουεο ΟΛ\ 第 4表続:
化合物 —A-FT 機器データ 番号
4-49 MS m/z 507 (M+H)"1
4-50 MS m/z 546 (M+H)
Figure imgf000064_0001
O
4-51 - ^N^ CH3 MS m/z 491 (M+H)
CH3
4-52 H3 MS m/z 505 (M+H)'
Figure imgf000064_0002
O CH
4-53 -N MS m/z 506 (M+H)'
CH3 -N N- CH 3
O
4-54 -N
ス N N- MS m/z 546 (M+H)'
O
4-55 Λ -N N MS m/z 546 (M+H)4
Figure imgf000064_0003
O
4-58 N N )
CH3 ベ -CH3 MS m/z 532 (M+H
O
4-59 /-^ 厂 N O
Λ MS m/z 548 (M+H)'
Figure imgf000064_0004
第 4表続き
化合物 A-R 機器丁ータ
Figure imgf000065_0001
第 4表続き
化合物 — R2
番号 -A-RJ 機器 τ "一ヌ
Figure imgf000066_0001
第 4表続き
化合物 — A-R 機器データ 番号
O
4-85 -N N CH3 MS m/z 535 (M+H
、CH
Figure imgf000067_0001
O
4-87 -N N
、CH3 \ _ / CH3 MS m/z 519 (M+H)
4-88 H3 MS m/z 533 (M+H)
Figure imgf000067_0002
O CH3
4-89 ^N^N^-N CH3 MS m/z 534 (M+Hf
、CH. \ _ /
O
4-90 -N
、CH -N N- MS m/z 574 (M+H)
\ _ /
O
4-91 N N MS m/z 574 (M+H)'
、CH3
4-92 MS m/z 574 (M+H)'
4-93 MS m/z 588 (M+H)4
Figure imgf000067_0003
o
4-94 CH-, -N N-< N-CH3 MS m/z 560 (M+H) o
- -N
4-95 、CH3 ^N N- MS m/z 576 (M+H)'
4-96 MS m/z 559 (M+H)
Figure imgf000067_0004
第 4表続き 化合物 —A-FT 機器データ 番号 MS m/z 555 (M+H)，
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
第 4表続 :
化合物
番号 -A-FT 機器データ
Figure imgf000069_0001
第 4表続き
化合物
番号 A-FT 機器データ
Figure imgf000070_0001
o CI
4-132 -N^N-CHg MS m/z 545 (M+H)+ -89"
,(Η+ΙΛΙ) 9Ζ9 z/UJ SIAI -
,(Η+ΙΛ|) £99 z/LU SIAI
.(Η+ΙΛΙ) £8 z/LU SIAI
Figure imgf000071_0001
017
6εレ
8εけ
Figure imgf000071_0002
(H+IAl) 9 z/LU SIAI 'S N N- ιε -
Figure imgf000071_0003
9Z -V εεレャ
Figure imgf000071_0004
暴 ooz.o/eodf/i3d οεひ ουεο OA +(Η+ΙΛΙ)6Μ7 z/UJ SIAI ΕΗΟ-Ν N— 9Sレ-
Figure imgf000072_0001
"HO '-HO
+(Η+Ι Ι) ZZt7 ζ/ ι SIAI N W-→ 1-P
O u O
ΕΗΟ O- "HO
+(Η+ΙΛΙ) Z09 z/UJ SIAI -N N-
O +(Η+ΙΛΙ) 6ZS z/uu SIAI £9 -V
Figure imgf000072_0002
¾0
+(Η+ΙΛΙ) 6ε9 z/LU SIAI -N →
O
Figure imgf000072_0003
N0- =-HO.
+(Η+ΙΛΙ) 88t7 z/LU SIAI -N N— 0 1-
O
sin-
Figure imgf000072_0004
7 - 暴 Z.0/C0df/X3d οεひ ouf o OA -oん-
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
Z.0/C0df/X3d οεひ οι/εο OAV -ΐん-
Figure imgf000074_0001
暴
7 - y-v - Z.0/C0df/X3d οεひ οι/εο OAV 第 4表続き
化合物
番号 — A-RJ 機器データ
Figure imgf000075_0001
O
4-182 -N N-N^ MS m/z 507 (M+H)+
CH3
Figure imgf000075_0002
O
4-185 -N N- S MS m/z 573 (M+H)'
CH
O
4-186 一 N N- CH3 -CN MS m/z 516 (M+H)'
Figure imgf000075_0003
o
4-188 — N N- MS m/z 567 (M+H)"
CH;
Figure imgf000075_0004
o
4-190 -N N^ Λ -Λ MS m/z 535 (M+H)
CH3 -O CH,
o o
4-191 N NK MS m/z 505 (M+H)"
CH3 CH
O
4-192 -N N-CH3 MS m/z 477 (M+H)
CH3 第 4表続き
化合物 -A-FT 機器データ 番号
Figure imgf000076_0001
第 表 πさ
化合物
機器データ 番号 -A-FT
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
第 4表続き
化合物
番号 機器データ
Figure imgf000078_0001
-9乙-
Figure imgf000079_0001
iZ,0/C0df/X3d Ofひ OUf 0 OAV 第 4表続き
化合物 -A-R' 機器丁—タ 番号
O o、
4-241 - - MS m/z 546 (M+H)
\ _ I
Figure imgf000080_0001
O
4-243 N -
CH3 MS m/z513(M+H)+
N
Figure imgf000080_0002
o
4-246 — N N- MS m/z 545 (M+H)+
CH
Figure imgf000080_0003
O 厂 CH3
4-248 Λ -N
-CH, MS m/z 534 (M+H)+
— -
Figure imgf000080_0004
o
4-250 N N- MS m/z 503 (M+H)+
4-251 MS m/z 562 (M+H)+
4-252 MS m/z 562 (M+H)+
Figure imgf000080_0005
第 4表続;
物
-A-R- 機器データ
Figure imgf000081_0001
-6ん-
Figure imgf000082_0001
I ^一^ ¾翳 暴ZL0/£0d£/13d οεひ οι/εο O 第 4表続き
化合物
番号 A-RJ 機器データ
O Q
4-277 MS m/z 574 (M+H)+
、CH •~
Figure imgf000083_0001
O
4-280 — N N j N- MS m/z 600 (M+H)+
、CH3 \=CH,
=CH,
Figure imgf000083_0002
Ο
4-282 MS m/z 573 (M+H)+
、CHつ — N- ο
N Ν-
4-283 MS m/z 576 (M+H)+ ゝ CH3 〈 CH3
CH3
o 广 CH3
4-284 -N MS m/z 562 (M+H)+
、C — -
Figure imgf000083_0003
o
4-286 N N MS m/z 531 (M+H)+
、C
Figure imgf000083_0004
Figure imgf000084_0001
≠^ 第 4表続き
化合物 A-FT 機器データ
Figure imgf000085_0001
O
4-304 CH3 — N N-
\ _ I MS m/z 519 (M+H)+
，3
Figure imgf000085_0002
O
4-306 CH3 、{~ 、
J »-N N - MS m/z 560 (M+H)+
Figure imgf000085_0003
o
4-311 u — 厂 N O
'し! "13 »_N \ / MS m/z 562 (M+H)+
4-312 N
Figure imgf000085_0004
MS m/z 545 (M+H)+ 第 4表続き
化」 -A-FT 機器データ
O
4-313 ^ P 1
— N CH3 MS m/z 533 (M+H)
、CH3
MS m/z 572 (M+H)'
Figure imgf000086_0001
O
4-315 Nj CH3 MS m/z 517 (M+H)
CH3
0
4-316 N N-( CH3 MS m/z 531 (M+H)
、C CH3
MS m/z 532 (M+H)
MS m/z 572 (M+H
Figure imgf000086_0002
O
4-319 — N N N-
、CH \ _ I MS m/z 572 (M+H)'
Figure imgf000086_0003
o
4-323 -N J MS m/z 574 (M+H)'
、CH ~^^-
4-324 MS m/z 557 (M+H)'
Figure imgf000086_0004
第 4表続き
化合物 -A-R- 機器データ 番号
Figure imgf000087_0001
Ο
4-327 CH2 ^N N CH3 MS m/z 503 (M+H)+
O
4-328 _CH -N N- CH3
CH3 MS m/z 517 (M+H)
4-329 MS m/z 518 (M+H)'
Figure imgf000087_0002
O
-N
4-330 ^CH2 -N N- MS m/z 558 (M+H)
\ _ I
Ο
4-331 -N N N-
-CH, MS m/z 558 (M+H)'
4-332 MS m/z 558 (M+H)'
4-333 MS m/z 572 (M+H)4
Figure imgf000087_0003
0
4-334 CH2 -N N- N CH3 MS m/z 544 (M+H)
4-335 MS m/z 560 (M+H)'
Figure imgf000087_0004
0
4-336 CH -N MS m/z 543 (M+H)' ■S8-
Figure imgf000088_0001
εΗΟ.
μ(Η+ΙΛ1) 989 ζ/ω SIAI 厂 Ν Ν一 ·
ク
Ν-/ ^ ε- εΗΟ Ο μ(Η+ΙΛΐ) 9t79 z/ J SIAI εΗΟ 厂 Ν Ν ク
Ν υ V2-V εΗ0 Ο t(H+IAl)
+(Η+ΙΛΙ) 6εε-ΐ7 Η+ΙΛΙ)
.(Η+ΙΛΙ)
Figure imgf000088_0002
7d- - V - 暴 翳拏 17翥
Z.0/C0df/X3d οεひ ουεο OA 第 4表続き
化合物 A-R 機器データ 番号
Figure imgf000089_0001
0 CH3
-N
4-354 z 588 (M+H
CH3 -N N - MS m/
0 CH3
4-355 — N N- N MS m/z 588 (M+H)
CH3
Figure imgf000089_0002
-Z.8-
Figure imgf000090_0001
. (Η+ΙΛΙ) 8Z9 z/LU SIAI -N N- εΗ0Ο'
Ο N- \ _ I
O
Η+ΙΛΙ) 399 z/LU SIAI εΗつ- N -N N ε
\ _ — · ι
/ HOO'
O
69ε-
89ε
Figure imgf000090_0002
(Η+ΙΛΙ) 9/9 z/uu SIAI Ν Ν→ bHOO 丫
O
I ~ \
-N N- h(H+l/\l) 9Z9 z/LU SIAI N— \ _ I εΗΟΟ' 999-17
\ _ I O
Figure imgf000090_0003
μ(Η+ΙΛΐ) S z/LU SIAI εΗΟ R- ~^H→ εΗΟΟ ε9ε-ΐ7
O
Η+ΙΛΙ) 9Ζ9 z/LU SIAI 9ε h(H+IAl) Z£9 ζ/ω SIAI レ 9ε
Figure imgf000090_0004
— ^ 翳 7d- "^暴 ZL0/ 0dr/lDd οεひ o ΟΛΧ 第 4表続;
化合口物 -A-R0 機器データ
O 0 r~ Ο
4-373
OCH -N^N^ CH3 MS m/z 565 (M+H)，
4-374 MS m/z 604 (M+H)'
Figure imgf000091_0001
O o
4-375 OCH3 ^N N CH3 MS m/z 549 (M+H)'
o o
4-376
OCH-, -N N CH3 MS m/z 563 (M+H)
Figure imgf000091_0002
o o
4-378 -N
OCH-, -N N MS m/z 604 (M+H o o
4-379 -N N -
OCH-, MS m/z 604 (M+H)'
Figure imgf000091_0003
O O
4-382 — N-
OCH3 \ _ I N-CH3 MS m/z 590 (M+H)'
O o
4-383 N N 「 u
OCH MS m/z 606 (M+H)'
13 \ _ I
Figure imgf000091_0004
-68"
Figure imgf000092_0001
∑.0/C0df/X3d οεひ ουεο OA 第 4表続き
化合物
番号 A-FT 機器データ
Figure imgf000093_0001
O
4-399 ,CHつ -Ν^Ν^ΟΛ-ΛΟΗ Ms m/z 537 (M+H)+
4-400 MS m/z 533 (M+H)'
Figure imgf000093_0002
o
4-401 CHつ -N S、 MS m/z 559 (M+H)
4-402 MS m/z 502 (M+H)
4-403 MS m/z 561 (M+H)'
Figure imgf000093_0003
o
4-404 — N-
,CH， MS m/z 553 (M+H) o
4-405 — N-
XH3 ^ V MS m/z 593 (M+H)'
CF3
4-406 MS m/z 521 (M+H)
Figure imgf000093_0004
O , . O
4-407 'CH3 —N- MS m/z 491 (M+H)'
CH3
4-408 — N N-CH3
Figure imgf000093_0005
MS m/z 463 (M+H)' 第 4表続き
化合物 — A-R 機器データ 番号
Figure imgf000094_0001
O
4-413 — N S- MS m/z 571 (M+H)
、CH3 MS m/z 514 (M+H)'
MS m/z 573 (M+H)
Figure imgf000094_0002
O
4-416 — N-
MS m/z 565 (M+H)'
、CH3
Figure imgf000094_0003
o
4-418 "N N MS m/z 533 (M+H)
、CH3 O CH3
o
4-419 -N , MS m/z 503 (M+H)
、CH CH3
0
4-420 -N N-CH3 MS m/z 475 (M+H)
、CH3 第 4表続き
化合物
番号 A-R 機器データ
4-421 MS m/z 541 (M+H)+
4-422 MS m/z 491 (M+H)+
Figure imgf000095_0001
O
4-423 ,CH, N- ^ MS m/z 535 (M+H)
N ~ ' OH '
0
4-424 Hフ *~ N MS m/z 531 (M+H)'
CH3
O
4-425 CHつ — N- ,s MS m/z 557 (M+H)'
O
4-426 CHつ -N N MS m/z 500 (M+H)
Figure imgf000095_0002
O
4-428 -N N-
CHつ MS m/z 551 (M+H)
4-429 MS m/z 591 (M+H)'
Figure imgf000095_0003
O
4-430 CHつ "N N _ ハ〜 MS m/z 51 9 (M+H)
4-431 MS m/z 489 (M+H)'
Figure imgf000095_0004
O
4-432 CH, — N N-CH3 MS m/z 461 (M+H)' 第 4表続き
化合物 —A-FT 機器データ
Figure imgf000096_0001
O CH3
— N N-
4-440 CH3 MS m/z 579 (M+H)
MS m/z 619 (M+H)4 MS m/z 547 (M+H)'
Figure imgf000096_0002
O CH3 .O
4-443 — N
CH ,， MS m/z 517 (M+H)
Figure imgf000096_0003
第 表 πさ
化合物
番号 -A-R 機器データ
Figure imgf000097_0001
0 CH3
4-449 — N- S^,
CH3 MS m/z 587 (M+H)
Figure imgf000097_0002
■S6-
(Η+ΙΛΙ) SIV z/UJ SIAI εΗ0-Ν N- εΗ0Ο' Q9 -P
O
ε |
,(Η+ΙΛΙ) ZOS ζ/ω SIAI _N N- =-HOO' L9V-V
o u O
,(Η+ΙΛΙ) Z£9 z/LU SIAI EHO °^N^N- εΗΟΟ' 99t7-l7
O t(H+IAl) 609 z/LU Sl/M
Figure imgf000098_0001
t(H+IAl) 699 z/UJ SIAI εΗΟΟ' 9
-N N- O (Η+ΙΛΙ) LL ζ/ SIAI £917-17
Figure imgf000098_0002
Η(Η+ΙΛΙ) 8 S z/UJ SIAI N°" N^N-. εΗΟΟ' 29
o Η+ΙΛΙ) 919 z/LU SIAI
Figure imgf000098_0003
"HO
t(H+IAl) 6½ z/LU SIAI εΗΟΟ'
N N- 09
O
Κ(Η+ΙΛΙ) C99 z/UJ SIAI HO °^N^N_ εΗつ O 6S
o Η+ΙΛΙ) 609 z/UJ SIAI HO^ ^ εΗΟΟ' 8 17-17
O
Figure imgf000098_0004
ZZ.0/C0df/13d ひ 0薦 OAV 第 4表続き
化合物 A-FT 機器データ
MS m/z 587 (M+H
Figure imgf000099_0001
0 Ο
4-470 — N-
-OH MS m/z 537 (M+H)+
OCH.
Ο 0
4-471 N ^ _0^0H MS m/z 581 (M+H)4
OCH-,
Ο o
4-472 -N N- MS m/z 577 (M+H)
OCH^ CH-,
ο o
4-473 -N \ _ N- S、
/ MS m/z 603 (M+H)'
OCH-,
Figure imgf000099_0002
0 0 — N-
4-476 ^ MS m/z 597 (M+H)'
OCH
4-477
Figure imgf000099_0003
o o
4-478 -N N MS m/z 565 (M+H)
OCH-, リ し M
0 o
4-479 — N N~i MS m/z 535 (M+H)4
OCH-, 、 ' CH3
4-480 N N- CH3 MS m/z 507 (M+H)
Figure imgf000099_0004
Figure imgf000100_0001
第 4表続き
化合物 -A-R' 機器データ 番号
O Q
4-493 ,Ch
— N N- MS m/z 560 (M+H)4
Figure imgf000101_0001
O
^ N=
4-495 H3 -N N - MS m/z 527 (M+H)+
-N
Figure imgf000101_0002
O
4-497 ,CH -N N-
\ _ I MS m/z 567 (M+H)
O
4-498 CH MS m/z 559 (M+H)'
-N N-
O
4-499 N
CH く N_A CH3 MS m/z 562 (M+H
CH3
4-500 MS m/z 548 (M+H)
4-501 MS m/z 545 (M+H)4
Figure imgf000101_0003
O
4-502 CH-, -N N MS m/z 517 (M+H)+
4-503 MS m/z 576 (M+H)+
4-504 MS m/z 576 (M+H)+
Figure imgf000101_0004
Figure imgf000102_0001
ー雜 TAR- .I
Figure imgf000103_0001
ο
Figure imgf000104_0001
-201-
+(Η+ΙΛΙ)
+(Η+ΙΛΙ)
+(Η+ΙΛΙ)
+(Η+ΙΛΐ)
+(Η+Ι Ι)
+(Η+ΙΛΙ)
Figure imgf000105_0001
-N N-
,(Η+ΙΛΙ) 189 ζ/αι SIAI ΕΗΟ、
ΕΗΟ Ο
,(Η+ΙΛΙ) S69 z/LU SIAI V ΕΗ3、
-N N— St ^
εΗ0 Ο (Η+ΙΛΙ) 9 Η+ΙΛΙ) 999 ε ト (Η+ΙΛΙ) 899
Sャ
Figure imgf000105_0002
ΕΗΟ、
ト (Η+ΙΛΙ) 889 ζ/αι SIAI Ν ^Ν^Ν"
し Ο Ο
Figure imgf000105_0003
ZL0/£0d£/13d οεひ ουεο OAV 第 4表続き
化合物
¾县 - A-FT 機器データ
O Q
4-553 OCH3 -N N- MS m/z 576 (M+H)
4-554 MS m/z 556 (M+H)
Figure imgf000106_0001
O N
4-555 ,OCH3 -N N- MS m/z 543 (M+H)'
-N
4-556
4-557
Figure imgf000106_0002
o
4-558 ,OCH
-N N- MS m/z 575 (M+H)' o
4-559 -N
,OCH (N_NCH3 MS m/z 578 (M+H)"1
CH3
o 广 CH3
4-560 ,OCH， -NL〜 MS m/z 564 (M+H)
- - CH3
4-561 MS m/z 561 (M+H)"1
Figure imgf000106_0003
o
4-562 ,OCH -N N-< MS m/z 533 (M+H)' o -N CH3
4-563 ,OCH -N N- MS m/z 592 (M+H)
4-564 MS m/z 592 (M+H)'
Figure imgf000106_0004
Figure imgf000107_0001
第 4表続き
化合物 —A-FT 機器データ 番号
O
4-577 -N >-N MS m/z 595 (M+H)'
CT
Figure imgf000108_0001
o -N N- CH3
4-579 -N MS m/z 584 (M+H)+
CH3
o ^ -N N-
4-580 ヽ I -N MS m/z 624 (M+H)+ o
4-581 I ~ \
·— N N N- MS m/z 624 (M+H)+
^ _ I
Figure imgf000108_0002
CH
o
4-583 MS m/z 638 (M+H)+
-N N N-
CH3
4-584 o ^ < CH3 MS m/z 626 (M+H)+
' o N N N-7 o — 广 CH3
4-585 、 ' -N MS m/z 612 (M+H)+
CH3
o CH3
4-586 -N N- MS m/z 640 (M+H)+
-N CH3 o ^ -N N >-CH3
4-587 MS m/z 640 (M+H)+ o CH3
H3C
4-588 o
人 •-N N -CH3 MS m/z 610 (M+H )+
Figure imgf000109_0001
■LO V
Figure imgf000110_0001
つ ΕΗ
:HO-<
+(Η+Ι Ι) 999 z/LU SIAI N- 9~l7
ΕΗΟ-< -N N- -yv o
Figure imgf000110_0002
+(Η+ΙΛ1) 089 z/LU SIAI N- 609-t7
ΕΗつ -N N— -yv o
\ _ / +(Η+ΙΛΙ) z/LU SIAI 909-t7
Figure imgf000110_0003
-N N N—
+(Η+ΙΛΙ) 999 z/uu SIAI Z09"t7
o +(Η+ΙΛΙ) ZP9 z/LU SIAI +(Η+ΙΛΙ) ZP9 z/LU SIAI -
Figure imgf000110_0004
+(Η+ΙΛΙ) 2179 z/LU si/\l ひ -N N— t709~l7
o +(Η+Ι +(Η+1 +(Η+ΙΛ
Figure imgf000110_0005
ZL0/£0dT/13d οεひ οι/εο OAV 第 4表続き
化合物 A-FT 機器データ 番号
CH3 MS m/z 624 (M+H)+
Figure imgf000111_0001
第 4表続き
化合物
機器データ 番号
0
4-625 CH3 -N >-N MS m/z 533 (M+H)"*
4-626 MS m/z 562 (M+H)"
Figure imgf000112_0001
o
4-627 。-Cn3 N飞 CH3
MS m/z 522 (M+H)+
CH3 MS m/z 562 (M+H)+
Figure imgf000112_0002
o
4-629
o'c - MS m/z 562 (M+H)+
MS m/z 564 (M+H)+
Figure imgf000112_0003
o
4-633 -N 广 CH3
0'CH3 MS m/z 550 (M+H)+
CH3 MS m/z 578 (M+H)+
Figure imgf000112_0004
. . H3C
o ,N飞 CH3
4-635 。 -CH3 MS m/z 578 (M+H)+
CH3
H3C
o
4-636 MS m/z 548 (M+H)+
0'CH3 —N N- N-CH-, 第 4表続き
化合物 A-FT 一 R2 機器データ 番号
O
4-637 Λ O CH3 N >-N MS m/z 547 (M+H)'
4-638 MS m/z 576 (M+H)'
Figure imgf000113_0001
o
— N- CH3
4-639 、CH3 -N MS m/z 536 (M+H)4 o
4-640 、 — N N- CH3 -N MS m/z 576 (M+H)+
0
4-641 、CH3 ·— N Ν-Λ N- MS m/z 576 (M+H)+
4-642
4-643
4-644
4-645
Figure imgf000113_0002
O CH3
4-646 ■CH， -N N- L MS m/z 592 (M+H)+
LN CH3
o H3C
-N >-CH3
4-647 、CH3 MS m/z 592 (M+H)+
>-CH3
H3C
O
4-648 Λ O^CH3 一 N N- N-CH3 MS m/z 562 (M+H)+ 第 4表続き
化合物 — A-R3 機器データ
4-649 MS m/z 561 (M+H)+
4-650 MS m/z 590 (M+H)+
Figure imgf000114_0001
O
權 。〜 CH3 ^ N^ CH3
N MS m/z 550 (M+H)+
O
4-652 ChU — N N- o N MS m/z 590 (M+H)+
O
4-653 。〜 CH3
-N N- MS m/z 590 (M+H)+
Figure imgf000114_0002
O
4-657 CH -N N- 厂 CH3
o N MS m/z 578 (M+H)+
^CH3
4-658
Figure imgf000114_0003
O /— \ H3C
H3 N >-CH3
4-659 。〜 C
MS m/z 606 (M+H)+
)-CH3
H3C
4-660 。〜。H3
-N N- N-CH3 MS m/z 576 (M+H)+ -z\ v
+(Η+ΙΛΙ) 069 z/u Sl/M Z9-t7 +(Η+ΙΛΙ) 039 z/LU Sl/M +(Η+ΙΛΙ) 039 z/UJ Sl/M 0L°rV
Figure imgf000115_0001
0
+(H+l/\l) 369 z/LU SIAI N-
-N N→ εεΗっュハ 699-17
899-17
Z99-t7
999-t7
999"t7
Figure imgf000115_0002
εΗΟ
+(Η+ΙΛΙ) N- P09 z/LU SIAI η
-N N- εΗっ
ο
eH0 εΗΟ
+(Η+ΙΛΙ) t799 z/LU SIAI N- εΗ0 -N N- εΗつ £99-t7
99"
Figure imgf000115_0003
暴
oor .o/codf/i3d οεひ ουεο OAV ■επ-
Figure imgf000116_0001
暴
- V -
Figure imgf000116_0002
ZL0/£0d /13d 0£ひ ουεο OAV
Figure imgf000117_0001
第 5表続き
化合物
¾县 -A-R R1 機器データ
Figure imgf000118_0001
-9Π-
Figure imgf000119_0001
、id—V- 暴 Z.0/C0df/X3d ofひ ουεο OAV 第 5表続き
化合物
县 A-FT 機器データ
c
Figure imgf000120_0001
o
5-59 MS m/z 497 (M+H)+
、CI
o
5-60 CHつ MS m/z 517 (M+H)+ 第 5表続 :
化合物 A-R R1 機器データ 番号
Figure imgf000121_0001
第 5表続き
化合物 ^A-R3 R 1 機器データ 番号
Figure imgf000122_0001
O
I I
5-75 — S-CH3 MS m/z 491 (M+H)+
O
O
II
5-76 — S-CH3 HN- HN -CH3 MS m/z 491 (M+H)+
O
5-77 MS m/z 465 (M+H)+
5-78 MS m/z 465 (M+H)+
5-79 MS m/z 491 (M+H)+
5-80 MS m/z 491 (M+H)+
5-81 MS m/z 535 (M+H)+
5-82 MS m/z 553 (M+H)+
5-83 MS m/z 533 (M+H)+
Figure imgf000122_0002
o I I
5-84 »— S-CH3 MS m/z 553 (M+H)+
O 第 5表続:
化合物 —A-R、 R1 機器データ
Figure imgf000123_0001
第 5表続き
化合物 —A-FT R1 機器データ 番号
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0002
Figure imgf000124_0003
第 5表続き
化合物 一 A-FT
番号 -R1 機器データ
HN MS m/z615(M+H)+
5-113 人ノ MS m/z615(M+H)+
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0002
Figure imgf000125_0003
第 5表続き 化合物 -A- R1 機器丁ータ 番号
Figure imgf000126_0001
第 5表続き 化合物 — A-R
番号 -R1 機器データ
Figure imgf000127_0001
-ζζν
Figure imgf000128_0001
+(Η+ΙΛΙ) 9£9 z/LU SIAI 'N' =Ή0 1791.-9
、へ ¾ Υ Ο +(Η+ΙΛΙ) 8 z/LU SIAI 、Ν' =Ή0 £91.-9
Ο
Figure imgf000128_0002
,y-v- Z.0/C0df/X3d οεひ ouf o OA 第 5表続;
化合物
A-FT -R1 機器" rータ 番号
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
-8Z I -
+(Η+ΙΛΙ) 669 z/LU SIAI 6L-9 +(Η+ΙΛΙ) 639 ζ/αι SIAI 61--9
Figure imgf000131_0001
+(Η+ΙΛΙ) εε9 z/tu SI/M 06 -9
、0 Ν
+(Η+ΙΛΙ) £99 z/LU si/\l 681.-9
、つ ε +(Η+ΙΛΙ) £8 z/LU si/M 88L-9
oOo o OO O oso oos oo oSSssssnnMNnnnMMnnnnnnn +(Η+ΙΛΙ) ZB9 z/LU SIAI IQ -9
+(Η+ΙΛΙ) εε9 ζ/ω SIAI 981--9
Figure imgf000131_0002
+(Η+ΙΛΙ) ε£9 ζ/ω SIAI Η 98 k
+(Η+ΙΛΙ) Ζ99 ζ/山 SIAI 281--9
Figure imgf000131_0003
10、
+(Η+ΙΛΙ) 8S z/LU SIAI m-9
"^暴 — ^盌凝 ZL0/£0d£/13d οεひ 0劃 OAV
Figure imgf000132_0001
RA- TI 第 5表続;
化合物 -A-FT 機器データ 番号
Figure imgf000133_0001
第 5表続き
化合物 -A-R' 機器データ 番号 R 1
Figure imgf000134_0001
XI
5-220 H HNNN H- -CH3 MS m/z 537 (M+H)"
XI
5-221 CH3 MS m/z 511 (M+H)'
CH3
XI
5-222 CH3 MS m/z 511 (M+H)'
Figure imgf000134_0002
XI Cl、
5-226 MS m/z 599 (M+H)'
XI
5-227 MS m/z 579 (M+H)'
、CI
,CI
5-228 MS m/z 599 (M+H)4
,N、 第 5表続き
化合物
县 -Α- -R 1 機器データ 世7 ΰ
； c
Figure imgf000135_0001
5-240 MS m/z 583 (M+H)4 第 5表続き
化合物 -A-RJ -R1 機器データ w7^
Figure imgf000136_0001
5-242 MS m/z 499 (M+H)4 c
Figure imgf000136_0002
5-252 MS m/z 531 (M+H)+ 第 5表続き
化合物 - A-R 機器データ 番号 — R1
5-253 CH MS m/z 471 (M+H)+
5-254 CH MS m/z 471 (M+H)+
Figure imgf000137_0001
5-255 CH， MS m/z 441 (M+H)+
5-256 CH3 HN- HN -CH3 MS m/z 441 (M+H)+
5-257 CH3 MS m/z 15 (M+H)+
Figure imgf000137_0002
5-258 CH3
«^CH3 MS m/z 415 (M+H)+
Figure imgf000137_0003
F3C 、
5-264 CH3 H MS m/z 503 (M+H)+ 、N'
+(Η+1ΛΙ) 629 z/LU SIAI 9Ζ -9
、
Figure imgf000138_0001
10、
+(Η+ΙΛΙ) 609 z/UJ SIAI 9/2-9
+(Η+ΙΛΙ) V z/LU SIAI £Z3-9
Figure imgf000138_0002
+(H+l/\l) L9 z/uu SIAI ΙΖ-9 +(Η+ΙΛΙ) z/LU SIAI ΕΗ0 0Ζ3-9 +(Η+ΙΛΙ) IPP z/LU SIAI 693-9
Figure imgf000138_0003
+(Η+ΙΛΙ) 19 z/LU SIAI "ΗΟ- V-NH 892-9 +(Η+ΙΛΙ) Z9t7 z/UJ SIAI Ζ92-9
Figure imgf000138_0004
+(Η+ΙΛΙ) Z617 z/uu siAI Η 993-9 +(Η+ΙΛΙ) 6t7 z/LU SIAI 992-9
Figure imgf000138_0005
番 一^紫凝 y-v-
OOZ .0/fOdf/X3d οεひ ουεο ΟΛ\ 第 5表続き
化合物 — A-R R 1 機器データ 番号
Figure imgf000139_0001
XN
5-288 MS m/z 590 (M+H)+ > 続き
化合物 一 A-FT
杳 R 1 機器データ
H ,
5-289 Ν>_^ ^、α MS m/z 537 (M+H)+
Figure imgf000140_0001
Cl、
5-291 MS m/z 537 (M+H)+
HN
H
Figure imgf000140_0002
'CF3
5-293 H MS m/z 589 (M+H)+
5-294 人ノ MS m/z 589 (M+H)+
Figure imgf000140_0003
r、
5-297 'N、人' MS m/z 589 (M+H)+
5-298 -Nk人 MS m/z 589 (M+H)+
Figure imgf000140_0004
-8£l-
+
+
+
+
+
+
+
Figure imgf000141_0001
$—^裟翳 ν- Z.0/C0df/X3d οεひ οι/εο OA ■6£V
Figure imgf000142_0001
番 — ¾激 、y-v - ZL0/£0d£/∑Jd οεひ ουεο OA 第 5表続き
化合物 -A-FT
番号 R1 機器データ
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0002
Figure imgf000143_0003
Figure imgf000144_0001
+(Η+ΙΛΐ) 6t^9 z/LU SIAI
、 Ν ' +(Η+ΙΛΙ) 66 ζ/山 SIAI εΗ0
+(Η+ΙΛ1) 66 z/LU SIAI εΗ0 ε :-9
Figure imgf000144_0002
+(Η+ΙΛΙ) 6 S z/UJ SIAI
+(Η+ΙΛΙ) 6 S z/UJ VVZ-9
+(Η+ΙΛΙ) 6t79 z/iu SIAI ο ε-s +(Η+ΙΛΙ) 16P z/ui Sl/M βεε-9 +(Η+ΙΛΙ) £Q z/LU SIAI 8εε-9
Figure imgf000144_0003
10、
+(Η+ΙΛΙ) ISV z/UJ SIAI ζεε-9
暴 拏 s第
A0/C0df/X3d 0£：ひ o画 OAV 第 5表続き
化 so合. n物 A- R 1 機器データ
H
5-349 CH3 'Nゝ/^
、CI MS m/z 469 (M+H)+
5-350 CH3
Figure imgf000145_0001
MS m/z 455 (M+H)+
Cl、
H
5-351 CH3 MS m/z 469 (M+H)+
5-352
5-353
5-354
5-355
5-356
Figure imgf000145_0002
5-357 CH3 ,N、 MS m/z 521 (M+H)+
5-358 CH3 Nゝ人ノ MS m/z 521 (M+H)+
5-359 CH3 MS m/z 517 ( +H)+
5-360 CH3 MS m/z 487 (M+H)+
Figure imgf000145_0003
+(Η+ΙΛΙ)εレ Sz/LU SIAI
+(Η+ΙΛΙ) £V9 z/LU SIAI
+(Η+ΙΛΙ) LV9 z/LU SIAI
+(Η+Ι ΐ) LV z/LU Sl/M
+(Η+Ι Ι) 16 z/LU siM
+(Η+ΙΛΙ) 16V z/LU SIAI
+(Η+ΙΛΙ) IV9 z/LU SIAI
+(Η+ΙΛΙ) LV z/LU SIAI
+(Η+ΙΛΙ) LV9 z/山 SIAI
+(Η+ΙΛΙ) 6t7 z/LU SIAI
+ (Η+ΙΛΙ) L8t7 z/ui Sl/M
+(Η+ΙΛΙ) 96t7 z/UJ SIAI
Figure imgf000146_0001
ZL0/£0d /lDd οεひ ουεο OAV 第 5表続き
化合物 — A-R 1¾ιίσノ 番号 R1 機 ギ一 A?
,CN
5-373 CI MS m/z 556 (M+H)+
HN
Figure imgf000147_0001
第 5表続き
化合物 -A-R R 1 機器データ
οό ο ooέώs:..
Figure imgf000148_0001
XI
5-388 α MS m/z 615 (M+H)+
5
Figure imgf000148_0002
-390 MS m/z 553 (M+H)+
H
5-391 ,N、人ノ MS m/z 584 (M+H)+
H
5-392 S- -CH3 N、入 MS m/z 597 (M+H)+
5
Figure imgf000148_0003
-395 -H MS m/z 443 (M+H)+
H
5-396 oCH3 Nk人ノ MS m/z 613 (M+H)4
O w LOPS
90†7-9
SO - S
Figure imgf000149_0001
+(Η+ΙΛΙ) Z½ z /山 SIAI l70t7"S
s"
+(Η+ΙΛΙ)レ S9 z/UJ SIAI +(Η+ΙΛΙ) 939 z/LU SIAI 0t7-g
Figure imgf000149_0002
+(Η+ΙΛΙ) 109 z/LU SIAI oot7-g
H +(Η+ΙΛΙ) )9 z/uj SIAI 66£-9 +(Η+ΙΛΙ) εε9 z/山 SIAI 86£-9 +(Η+Ι Ι) 9Z/山 SIAI Z6£-S
Figure imgf000149_0003
思 Z.0/C0df/13d οεひ οι/εο ΟΛ\ 第 5表続き
化合物 -A-R; -R 1 機器データ 番号
5-409
Figure imgf000150_0001
MS m/z 651 (M+H)4
H
5-410 ,Ν、人 MS m/z 628 (M+H)4
5-411 N02 Η MS m/z 628 (M+H)+
Figure imgf000150_0002
第 5表続き
化合物 機器データ 番号
5-421 MS m/z 627 (M+H)4
Figure imgf000151_0001
9ト
5-422 s飞 人ノ MS m/z 608 (M+H)+
H
2
o
5-423 HN- MS m/z 539 (M+H)+ o
Cl、 CI
HN
5-424 NH MS m/z 649 (M+H)+
Figure imgf000151_0002
HO/,,
5-425 MS m/z 555 (M+H)+
CI CI
5-426 MS m/z 579 (M+H)+ ゝ人ノ MS m/z 617 (M+H)+
5-430 MS m/z 601 (M+H)+
Figure imgf000151_0003
H
5-431 ,Nゝ人ノ MS m/z 533 (M+H)+
H ,
5-432 ,Nゝ人ノ MS m/z 619 (M+H)+ 第 5表続き
化合物 — A-R3 機器データ
5-433 S MS m/z 499 (M+H)'
CH3
oき o O oo οόSέ s..,. CH
5-434 CH3 MS m/z 513 (M+H)' c
H
3
5-436 HN MS m/z 579 (M+H)+
C
H
3
Figure imgf000152_0001
H ^。 OCH
5-438 MS m/z 607 (M+H)+
Figure imgf000152_0002
5-444 MS m/z 549 (M+H)+ 第 5表続
化合物 -A-R' -R 1 機器データ 番号
ό o0さ 9 οoS o0 o0έ S
Figure imgf000153_0001
5-447 、 MS m/z 597 (M+H)+
5-448 S MS m/z 5 1 (M+H)+
5-449 MS m/z 615 (M+H)+
Figure imgf000153_0002
HOゥ C,
5-450 !X> MS m/z 569 (M+H)+
5-451 ■C02CH2CH3 MS m/z 557 (M+H)+
5-452 MS m/z 571 (M+H)+
Figure imgf000153_0003
5-455 C02H MS m/z 529 (M+H)+
Figure imgf000153_0004
第 5表続き 化合物 -A-R" -R1 機器データ 番号
Figure imgf000154_0001
第 6表
化合物 s R1 機器データ 番号
N H HN MS m/z 594 (M+H)+
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000155_0002
-H
-9 MS m/z 472 (M+H)+
Figure imgf000155_0003
Figure imgf000156_0001
第 6表続き
化合物 — A-R R1 器 τ "一ヌ 番号
6-33 MS m/z 628 (M+H)+
Figure imgf000157_0001
第 6表続;
化合物 -A-FT 一 R1 機器データ
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000158_0002
化合物 — A-R3 - 1 機器データ 番号
Figure imgf000158_0003
-951 -
- 8
Figure imgf000159_0001
+(Η+Ι Ι) 669 z/LU SIAI
+(Η+ΙΛΙ) 1799 z/LU SIAI
+(Η+ΙΛΙ) VL9 z/LU δΙΛΙ
Figure imgf000159_0002
Figure imgf000159_0003
01
Figure imgf000159_0004
OOZLO/£Od£/∑Jd οεひ οι/εο OAV 第 8表 ¾ΐπ <
化合物 -R1 10
ータ 番号
Figure imgf000160_0001
¾ 8表続;
Figure imgf000161_0001
-651·
Figure imgf000162_0001
Z.0/C0df/X3d Ofひ 0細 O 第 8表続' 化合物 -R1 R 10
機器データ 番号
Figure imgf000163_0001
第 8表続 cf 化合物 R1 R 10
" 7―タ 番号
Figure imgf000164_0001
^fa 8表続; 化合物 R1 10
ータ 番号
Figure imgf000165_0001
第 8表続;
化合物 — R1 R 10
ータ 番号
Figure imgf000166_0001
■V91-
Figure imgf000167_0001
暴
01 Z.0/C0df/X3d οεひ ουεο OA 第 8表続き
化合物 -R1 R 10
器 τ "一タ
Figure imgf000168_0001
■991"
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000169_0002
OOZ.0/fOdf/X3d οεひ ουεο ΟΛ\ -L91-
Figure imgf000170_0001
01 y- "^暴 拏 8輋 ZL0/£0df/13d 0{：ひ 0薦 OAV ¾ 8表続;
化合物 R1 10
ータ 番号
Figure imgf000171_0001
¾ 8表統さ
化合物 10
"一タ 番号
Figure imgf000172_0001
第 8表 feeさ
化合物 R1 R 10
ータ
W *3
Figure imgf000173_0001
8表続 cf
化合物 R 1 — R10 機器データ 番号
Figure imgf000174_0001
HN HN Cl、
8-182 -N CH3 MS m/z 644 (M+H)+
CI \ ~^ ' Q」
Cl、 H3C
8-183 MS m/z 571 (M+H)+ ゝ CI — N
Figure imgf000174_0002
第 8表続: 化合物 R1 10
ータ 番号
Figure imgf000175_0001
第 8表続:
化合物 10
1 R 機器データ 番号
Figure imgf000176_0001
¾ 8表続き
化合物 R1 — R10 機器データ 番号
Figure imgf000177_0001
第 8表続き
化合物 R1 10
ータ
Figure imgf000178_0001
第 8表続き 化合物 R1 機器データ 番号
Figure imgf000179_0001
8表統 tf 化合物 -R1 10
ータ 番号
Figure imgf000180_0001
弟 8 ¾πさ 化合物 10
-R 機器データ 番号
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000181_0002
第 8表続 c 化合物 1 機器データ
ί
厂」 CN 、.
一一 u：、，
o
H
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000182_0002
8-284 · , ,N02
— MS m/z 548 (M+H)+
Figure imgf000182_0003
CH3
8-286 u ,N02
— N MS m/z 576 (M+H)+
8-287 H ,N02 MS m/z 564 (M+H)+
8-288 u ,NOつ
Π MS m/z 576 (M+H)+
.N、 -081-
ト (Η+ΙΛΙ) t79S z/uu SIAI οοε-8 „(Η+ΙΛΙ) 119 z/uu SIAI 663-8 .(Η+ΙΛΙ) L 9 z/tu SIAI 863-8 Η(Η+ΙΛ1) 269 z/LU SIAI Z63-8 t(H+IAl) 9£9 z/LU SIAI 96S-8
,(Η+ΙΛΙ) 9 z/LU SIAI H 963-8
+(Η+ΙΛ1) 099 z/LU SIAI 176 -8
Figure imgf000183_0001
£62-8 26 -8 1.63-8 06 8 683-8
Figure imgf000183_0002
Figure imgf000183_0003
oor.o/codf/i3d Ofひ 0薦 OAV
NH NHH NH N NH 8οε-8
Figure imgf000184_0001
Iつ、
+(Η+ΙΛΙ) 99 ζ/ω SIAI HO- -N N- ζοε-8
Iつ'
Iつ、
+(Η+ΙΛΙ) ε/S z/iu SIAI 9οε-8
HO +(Η+ΙΛΙ) £V9 ζ/ω SIAI N- 909-8 +(Η+ΙΛΙ) 99 z/LU SIAI Iつ、
+(Η+ΙΛΙ) 119 z /山 SIAI εοε-8
Figure imgf000184_0002
Iつ'
/-O ~ v Iつ、
+(Η+ΙΛΙ) z /山 SIAI ΕΗΟ N N- O 3οε-8 +(Η+ΙΛΙ) t 9 ζ/山 SIAI
eH0人 ι.οε-8
Figure imgf000184_0003
暴 οι ∑Z.0/C0df/X3d οεひ ουεο OAV -38ΐ-
Figure imgf000185_0001
暴 —^ ¾翳 y- ZL0/ 0dr/13d οεひ o訓 OAV -£ V
Figure imgf000186_0001
暴
0
^^拏 8第
Z.0/£0df/X3d οεひ οι/εο OAV
Figure imgf000187_0001
第 8 ¾ π c?
化合物 -R 1 -R 10
機器データ 番号
,S02CH3
8-349
一 MS m/z 624 (M+H)+ NJ O
HN ΗΝ H2iN HN H H HN ,SC½CH3
8-350 -N N CH3 MS m/z 654 (M+H)+
' 0
Figure imgf000188_0001
,S02CH3 r~\ 9 CH,
8-352 -N I 卜 N-S j MS m/z 674 (M+H)+
O
,S02CH3
8-353 — N. MS m/z 553 (M+H)+
,S。2CH3 .OH
8-354 ' MS m/z 583 (M+H)+
8-355 ,SOゥ CH3
H 一 ^OH MS m/z 674 (M+H)+
Ν、入
8-356 ,S。2CH3 «_ CH3
MS m/z 569 (M+H)+ C¾
8-357 ,S02CH3 «_ N
-OH MS m/z 625 (M+H)+
Figure imgf000188_0002
第 8表 fee cf
化合物 -R' R 10
機器 T "一タ 番号
MS m/z 580 (M+H)+ o
Figure imgf000189_0001
MS m/z610(M+H)+ MS m/z 537 (M+H)+
Figure imgf000189_0002
Figure imgf000189_0003
Figure imgf000189_0004
一ん 8Ι·
+(Η+1Ι) z/uJ SIAI
一 H H o o广
Λ Ο
つ、
+(Η+ΙΛΙ) 119 z/LU SIAI H N
、 zOH' 2Q2-Q
Figure imgf000190_0001
HO
+(Η+ΙΛΙ) 269 z/LU SIAI N- 2ON' 1-88-8 +(Η+ΙΛΙ) 98S z/LU SIAI H NH NH N NH NH NHHH NH NH N 08ε-8
εΗΟ- 2ON' +(H+l/\l) z/LU SIAI HO- 2ON' 6ZC-9 + (Η+ΙΙ) 099 z/ui SIAI 8ζε-8
HO ζΟΝ' +(Η+ΙΛΙ) 039 z/LU SIAI N- ζζε-8
ζΟΝ' +(Η+ΙΛΙ) 9 z/LU SIAI N- 9ζε-9
ΖΌΗ' +(Η+ΙΛΙ) 8 9 z/LU SIAI sze-8
Figure imgf000190_0002
/-O
+(Η+ΙΛ1) Z9 z/oi SIAI εΗΟ N N-
O _/
ζΟΝ'
N- JH+IAI) 1-69 Z/UJ SIAI εζε-8
zON
暴 —^ ¾翳 01· y-
^翳拏 8¾ oor.o/codf/i3d Ofひ 0薦 OAV 桌 8表続
化合物 R1 10
ータ 番号
Figure imgf000191_0001
第 8表続;
化合物 R1 R 10
ータ 番号
Figure imgf000192_0001
-06 Γ
Figure imgf000193_0001
ο ZL0/£0d£/∑Jd οεひ ουεο OA 免 8表 fee e
化合物 R1 R 10
ータ 番号
Figure imgf000194_0001
— 61-
H
Figure imgf000195_0001
NH
Figure imgf000195_0002
6£l7-8
8ε - 8
9ε - 8
9ZP-Q
Figure imgf000195_0003
Figure imgf000195_0004
Z.0/C0df/X3d ofひ οι/εο O -£6l-
Figure imgf000196_0001
— ^盌激
ZL0/£0d£/13d οεひ οϊ/εο OAV 8表 feeさ
化合物 R1 機器データ 番号
Figure imgf000197_0001
第 8表続
化合物 R 1 — R10 機器データ 番号
MS m/z 561 (M+H)+ MS m/z 587 (M+H)+
Figure imgf000198_0001
HN MS m/z 588 (M+H)+
3
Figure imgf000198_0002
Figure imgf000198_0003
第 8表続き
化合物 — R1 R 10
ータ 番号
Figure imgf000199_0001
第 8表続;
化合物 -R1 R 10
ータ iff
Figure imgf000200_0001
第 8表統f
化合物 10
ータ 番号
Figure imgf000201_0001
-66V
Figure imgf000202_0001
卷 一 ¾翳 01· y- Z.0/C0df/X3d οεひ ουεο OA 第 8表続 cf
化合物 10
R1 R 機器データ 番号
Figure imgf000203_0001
CH3
Figure imgf000203_0002
8表続;
化合物 R1 10
ータ 番号
Figure imgf000204_0001
第 8表続:
化合物 R 10
ータ 番号
Figure imgf000205_0001
Figure imgf000206_0001
番
01 y- ZL0/£0d£/∑Jd οεひ ουεο OAV 第 9
Figure imgf000207_0001
化合物 10
ータ 番号
Figure imgf000207_0002
Figure imgf000207_0003
Figure imgf000207_0004
Figure imgf000208_0001
暴
01 ZL0/ 0dr/13d οεひ o訓 OAV 第 9表続き
化合物 -R1 R 10
ータ 番号
Figure imgf000209_0001
■LOZ-
Figure imgf000210_0001
"^暴
01 ZL0/£0d£/∑Jd οεひ ουεο OA -803"
Figure imgf000211_0001
$—^ ¾翳 CH Z.0/f0df/X3d οεひ ουεο ΟΛ\ 第 9表続;
化合物 R1 -R 10
ータ 番号
Figure imgf000212_0001
第 9表続き
化合物 R1 R 10
—ヌ 番号
Figure imgf000213_0001
113-
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000214_0002
■m em
Z.0/£0df/X3d οεひ o薦 OAV 第 9表続き
化合物 R 1 10
R fe^- "一タ 番号
MS m/z 587 (M+H)+ MS m/z 664 (M+H)+
Figure imgf000215_0001
MS m/z 574 (M+H)+ MS m/z 556 (M+H)+ MS m/z 586 ( +H)+
Figure imgf000215_0002
Figure imgf000215_0003
■iiz-
Figure imgf000216_0001
m em
ZL0/£0dT/13d οεひ οι/εο oisx 第 9表続き
化合物 — R1 R 10
ータ 番号
Figure imgf000217_0001
第 9表続き
化合物 R1 R 10
ータ 番号
Figure imgf000218_0001
-91Z-
Figure imgf000219_0001
暴
01- Z.0/£0df/X3d οεひ οι/εο OAV 第 9表続き
化合物 -R1 R 10
ータ 番号
Figure imgf000220_0001
第 9表続き
化合物 R1 10
ータ 番号
Figure imgf000221_0001
-6 -
Figure imgf000222_0001
^^拏 6¾
Z.0/f0df/X3d οεひ o薦 ΟΛ\ -ozz-
Figure imgf000223_0001
暴
01 Z.0/C0df/X3d ofひ οι/εο θΛ\ 第 9表続き
化合物 10
-R1 R 機器データ
Figure imgf000224_0001
Figure imgf000224_0002
9-216 — N MS m/z 586 (M+H)+
Figure imgf000224_0003
第 9表続き
化合物 R1 R 10
器 ータ 番号
Figure imgf000225_0001
Figure imgf000225_0002
第 9表続
化合物 R1 -R10 機器データ 番号
Figure imgf000226_0001
第 9表続;
化合物 R1 -R10 機器データ 番号
Figure imgf000227_0001
■szz-
+(Η+ΙΛΙ) 8179 ζ/αι si/\l Iつ、
10、
+(Η+1ΛΙ) 88S z/UJ SIAI
£9Ζ-6 +(Η+ΙΛΙ) 989 z/LU SIAI l〇、
393-6 +(Η+ΙΛΙ) 98S z/LU SIAI Iつ、
92-6
10、
+(Η+ΙΛΙ) 999 z/uu SIAI 、 ΝΗΝΗ
093-6 +(Η+ΙΛΙ) 989 z/LU SIAI 10.
653-6
10、
+(Η+ΙΛ1) 989 z/LU SIAI
ノ 892-6
ΊΟ
10、
+(Η+ΙΛΙ) 1789 z/iii SIAI Ν- Ζ9 -6
人
+(Η+Ι Ι) 0Z9 z/LU SIAI
+(Η+ΙΛΙ) 009 z/LU SIAI
+(Η+ΙΛΙ) 069 z/LU SIAI
+(Η+ΙΛΙ) 009 z/LU SIAI
Figure imgf000228_0001
卷 iZ,0/C0df/X3d ofひ ουεο OAV 第 9表続き
化合物 R1 R 10
機器データ 番号
Figure imgf000229_0001
-LZZ-
Figure imgf000230_0001
Figure imgf000230_0002
— 斜
Figure imgf000230_0003
ZZ,0/C0df/X3d οεひ ουεο ΟΛΧ 第 9表続き
化合物 R1 R 10
ータ 番号
Figure imgf000231_0001
-6ZZ-
Zl -6
9οε-6
Figure imgf000232_0001
+(Η+ΙΛΙ) l76t7 z/LU si/M ΐ7θε-6 +(H+ SZ/UJ SIAI εοε-6 JH+ΙΛΙ) 309 z/LU SIAI 308-6
Η(Η+1Ι) S29 z/LU SIAI οε-6
Figure imgf000232_0002
Z.0/£0df/X3d οεひ οι/εο OAV 第 9表続き
化合物 R1 — R10 機器データ 番号
Figure imgf000233_0001
第 9表続き
化合物 R1 10
ータ 番号
Figure imgf000234_0001
第 9表続き
化合物 R1 R 10
ータ 番号
Figure imgf000235_0001
第 9表続き
化合物 -R 1 10
R 機器データ 番号
Cl、
9-349 — N N-CH3 MS m/z 587 (M+H)+
、ci
9-350 ΗΝΗΝN H α.. MS m/z 664 (M+H)+ ゝ ci
Figure imgf000236_0001
广 CH3
9-351 -N
>-CH3 MS m/z 574 (M+H)+
、ci
CH3
9-352 — MS m/z 556 (M+H)+
N.
3
MS m/z 586 (M+H)+
Figure imgf000236_0002
9-357
H MS m/z 562 (M+H)+ MS m/z 602 (M+H)+
Figure imgf000236_0003
9-359 -N is MS m/z 615 (M+H)+
、ci ^ CH3 9-360 MS m/z 544 (M+H)+
、ci 第 9表続き
化合物 10
R1 R 機器データ 番号
Figure imgf000237_0001
第 9表続き
化合物 - R 10
R 機器データ 番号
MS m/z 571 (M+H)+ MS m/z 648 (M+H)+
Figure imgf000238_0001
MS m/z 558 (M+H)+ MS m/z 540 (M+H)+ . MS m/z 570 (M+H)+
Figure imgf000238_0002
Figure imgf000238_0003
Figure imgf000238_0004
9-384 — N MS m/z 528 (M+H)+
CI -9 -
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000239_0002
Z.0/f0df/X3d Ofひ 0礙 ΟΛ\ -L£Z-
Figure imgf000240_0001
Figure imgf000240_0002
ZL0/£0d£/∑Jd οεひ oi/f o OAV -2ZZ-
Figure imgf000241_0001
$— 髒 οι. Z/.0/C0dT/X3d OJ:ひ οι/εο OA 第 1 0表続 i
化合物 10
ータ 番号
Figure imgf000242_0001
29-01- f(H+IAl) 899 Z/UJ SIAI 9-01- εΗつ。
Η+ΙΛ1) 9Q9 z/uu SIAI os-ο
Figure imgf000243_0001
6 -0レ
Figure imgf000243_0002
暴
01·
^翳辇 o i
ZL0/£0d£/∑Jd οεひ ουεο OA
Figure imgf000244_0001
οι
oozz.o/eodf/x3d ocz oi/eo
Figure imgf000245_0001
■£ί "暴
0 y- Z.0/C0df/X3d ofひ οι/εο OA 第 1 o表続き
化合物 — R 10
機器データ 番号
Figure imgf000246_0001
Figure imgf000247_0001
番
0 y- iZ,0/f0df/X3d Ofひ 0 OAV
Figure imgf000248_0001
01
ZL0/ 0dr/13d οεひ o訓 OAV •9 ·
Figure imgf000249_0001
£±.ψ·
01 Z.0/C0df/X3d οεひ ουεο OA -LYi-
Figure imgf000250_0001
—^ 激 01 Z.0/f0df/X3d οεひ ουεο ΟΛ\ o o o CD o 〇 o o O o o o n
ω t o CD 00 cn zェ zェ zェ zェ zェ o- o o- o- Ό O- 飞
Figure imgf000251_0001
T
刀
Figure imgf000251_0002
CH〇
Figure imgf000251_0003
^ 第 1 0表続き
化合物 R 10
ータ 番号
Figure imgf000252_0001
Figure imgf000253_0001
卷 o i
ZL0/£0d£/∑Jd οεひ ουεο OA
Figure imgf000254_0001
第 1 1表
Figure imgf000255_0001
化合物 Xa
- A— R R
番号
11-1 — N N - CH3 MS m/z 570 (M+H
Figure imgf000255_0002
O
3
11-2 -N N 」 CH
MS m/z 584 (M+H)'
Figure imgf000255_0003
o
11-7 N N OCH3 MS m/z 628 (M+H)'
11-10
Figure imgf000255_0004
o
11-11 N-CH3 MS m/z 584 (M+H)"
Figure imgf000255_0005
第 1 1表続き
化合物 Xa
-A— FT R 機器丁ータ 番号
O OH
1-13 — N N-CH3 MS m/z 586 (M+H
O OH - CH3
1-14 -N N-^ MS m/z 600 (M+H)'
O OH r- CH3
1-15 -N N-( MS m/z 614 (M+H)'
CH3
O OH
1-16 -N N-7 MS m/z 612 (M+H)4
Figure imgf000256_0001
o OH
1-19 — N N- OCH-, MS m/z 644 (M+H)+ o OH
1-20 「
-N N CH MS m/z 644 (M+H)+
Figure imgf000256_0002
O OH
-CN
1-22 — N- MS m/z 625 (M+H)+ o OH
1-23 N
N-CH3 MS m/z 600 (M+H)+ o OH
H
1-24 ' MS m/z 600 (M+H)+ 第 1 1表続き
化合物 A— FT
县 R Xa
檢器丁ータ
O
11 -25 OH -N N-CH3 MS m/z 574 (M+H)'
CH3
O
OH r~\ CH3
11-26 -N N j MS m/z 588 (M+H)4
CH3
O
OH
11-27 N N-( MS m/z 602 (M+H)4
CH3
O
11-28 ,OH
— N
\ _ I MS m/z 600 (M+H)4
CH3
O
OH
11 -29 N N MS m/z 628 (M+H)+
CH3
O
OH OCH3
11-30 -N N MS m/z 618 (M+H)+
CH3
o
OH
11-31 -N N OCHq MS m/z 632 (M+H)+
CH3
o
OH
11-32 -N N-7 CH3 MS m/z 632 (M+H)+
Figure imgf000257_0001
o
OH H
11-36 588 (M+H)+
CH3 N' MS m/z
Figure imgf000258_0001
-9 -
09-
Figure imgf000259_0001
+(Η+ΙΛΙ) 19 z/LU SIAI εΗΟ-Ν 69- 、 eHO-°V
O
+(Η+ΙΛΙ) 669 z/LU SIAI N N- 89- Nつ ^-' εΗつ'0
O
9S- ss-
17S一
Figure imgf000259_0002
+(H+IAI) 1Π9 z/LU SIAI -N N— £9-11
Figure imgf000259_0003
I ~ヽ
+(H+l/\l) 989 z/LU SIAI 厂 N N- Z9- O
εΗ0 Λ-Λ
+(H+l/\l) 889 z/LU SIAI >-N N— eHO 9-1
eH0 '°Y"
O
+(H+IAl) PL9 z/LU SIAI 广 N N- OS- εΗ0
o
+(Η+ΙΛΙ) 099 z/LU SIAI εΗΟ-Ν N- 6V- 1
Figure imgf000259_0004
ex 、y— v- 番 Z.0/C0df/X3d ofひ ουεο OA 第 1 1表続き
化合物 -A-R -RXa 機器データ 番号
O
1 -61 人 — N N-Ch
CH3 MS m/z 574 (M+H o CH3
1-62 O'、CH3 •-Ν Ν j MS m/z 588 (M+H)'
O
Γ~ CH3
1-63 。八。ΗΊ — Ν Ν-< MS m/z 602 (M+H)'
CH3
O
I ~ \ /=
1-64 0 Η — MS m/z 600 (M+H)" 1-65
Figure imgf000260_0001
MS m/z 628 (M+H)4
O OCH3
1 -66 O^CH， — N N
\ _ I MS m/z 618 (M+H)4
O
1 -67 。' CH3 -N N OCH-, MS m/z 632 (M+H)+ 1 -68 MS m/z 632 (M+H)+ 1 -69
Figure imgf000260_0002
MS m/z 644 (M+H)+
O
-CN
1-70 Λ O^CH3 -N N- MS m/z 613 (M+H)+
o
1-71 N-CH3 MS m/z 588 (M+H)+
1-72
Figure imgf000260_0003
-8S2-
Figure imgf000261_0001
+(Η+ΙΛΙ) Z89 ζ/ SIAI εΗΟ-Ν
28-
H o
8-
Figure imgf000261_0002
Η+ΙΛΙ) £9 z/LU SIAI ^ΗΟ-χ -N N- εΗ0 N 08-"
O- o
Figure imgf000261_0003
H
ト (Η+ΙΛΙ) Z99 z/LU SIAI N N- eHQ、
\ _ t
o
c H
.(Η+1ΛΙ) £19 z/UJ SIAI εΗΟ-Ν N- o
暴 ex ZL0/ 0dr/∑3d οεひ o訓 OA -6 -
H-
Figure imgf000262_0001
+(Η+ΙΛΙ) 929 z/LU SIAI NO- -N N-
O . HN £6- N
+(Η+ΙΛΙ) 9179 z/UJ SIAI 6 - Η+ΙΛΙ) 9P9 z/UJ SIAI ΕΗΟΟ N N- 6- 06- 68- O
,(Η+ΙΛΐ)ε 1-9 z/LU Sl/M 广 N N- 88_
Figure imgf000262_0002
(H+IAl)9t9Z/LU SIAI
ΕΗ V-N · ε Z8-H- つ u N — ι HO o
ト (Η+ΙΛΙ) 09 z/LU SIAI ΕΗ0厂 N N- 98 -
Figure imgf000262_0003
t(H+l/\l) Z89 z/LU SIAI ΕΗ0-Ν
O S8-" e 、y— v-
Figure imgf000262_0004
ZL0/£0d£/∑Jd οεひ ουεο OA vu/ O sfcldsAV - :
Figure imgf000263_0001
o- a:
ェ z ェ z
00
Figure imgf000264_0001
第 1 2表続き
化合物 -A-R 機器データ 番号
O
12-13 -N -N MS m/z 503 (M+H)'
CH3
o
12-14 CH3 — N -N MS m/z 517 (M+H)' 12-15 MS m/z 465 (M+H)' 12-16 MS m/z 506 (M+H)+ 12-17 MS m/z 532 (M+H)+
Figure imgf000265_0001
o
12-18 N、
CH3 、N MS m/z 546 (M+H)+
,N
S一
0
12-19 CH3 N MS m/z 545 (M+H)+ o
、N' 、N'
12-20 MS m/z 546 (M+H)+ o 、N'
12-21 Λ CH ,N.CH MS m/z 546 (M+H) 12-22 MS m/z 560 (M+H) 12-23 MS m/z 531 (M+H
Figure imgf000265_0002
0
12-24 CH N〜N N MS m/z 529 (M+H)"
-N ■Z9Z-
Figure imgf000266_0001
暴 —^紫髒 Z.0/£0df/X3d οεひ οι/εο OAV 第 1 2表続き
化合物 -A-RJ 機器"? "一タ 番号
12-37 MS m/z 555 (M+H)4 12-38 MS m/z 569 (M+H)" 12-39 MS m/z 517 (M+H
Figure imgf000267_0001
Figure imgf000267_0002
Figure imgf000267_0003
第 1 2表続き
化合物 -A-R' 機器データ 番号
O
12-49 OCH-, -N >-N MS m/z 533 (M+H) 12-50
Figure imgf000268_0001
-N >-N MS m/z 547 (M+H
O CH3 CH3
12-51 OCH3 MS m/z 495 (M+H)'
、Ν' 、Ν'
1
Figure imgf000268_0002
2-56 MS m/z 576 (M+H)' 12-57 3 MS m/z 576 (M+H) 12-58 MS m/z 590 (M+H)' 12-59 MS m/z 561 (M+H 12-60 MS m/z 559 (M+H)"
Figure imgf000268_0003
第 1 2表続き
化合物 -A-R-3 機器データ 番号
O
12-61 « ^ο丫 CH3 -N >-N MS m/z 561 (M+H)
0
o
12-62 — N )-N MS m/z 575 (M+H) o
o
12-63 ^A^o丫 CH3 CH3
^ .CH3 MS m/z 523 (M+H)' o
o CH3
12-64 N〜N'CH3 MS m/z 564 (M+H) o
o
^ _,o CH3
12-65 Y N〜N、 MS m/z 590 (M+H)'
Figure imgf000269_0001
-L9Z-
、N
+(Η+ΙΛΙ) 199 z/uJ SIAI N' ε8-
+(Η+ΙΛΙ) ZL9 z/LU SIAI iQ-ZV
Figure imgf000270_0001
08-3レ
Ql-ZV
Figure imgf000270_0002
+(Η+ΙΛΙ) +(Η+ΙΛΙ) +(Η+ΙΛΙ) +(Η+ΙΛΙ) +(Η+Ι Ι)
Figure imgf000270_0003
、d— V - 卷 Z .0/£0df/X3d οεひ οι/εο OAV -892-
Figure imgf000271_0001
μ(Η+ΙΛΙ) 309 z/UJ si/M VN N' εΗΟ °εμΐ
6-Ζ Ι
Ο
+(Η+ΙΛΙ) 889 z/LU SIAI
Η+ΙΛΙ) Z89 z/UJ SIAI Η+ΙΛΙ) 889 z/LU SIAI
Figure imgf000271_0002
, 68—
88—
LQ-Z
Figure imgf000271_0003
(Η+ΙΛΙ) 699 z/LU SIAI N-( N→ 99-21- μ(Η+ΙΛΐ) ½ z/UJ SIAI N-( N- 98-21-
Figure imgf000271_0004
暴
'id— v - .0/C0df/13d οεひ oi/f o OAV -69
,(Η+ΙΛΙ) 999 z/LU Sl/\l 8CH- (Η+ΙΛΙ) Z99 z/uJ SIAI
Η+ΙΛΙ) 969 z/LU SIAI 90レ-
Figure imgf000272_0001
f(H+IAl) 38S z/UJ SIAI Ή3. N' Ηつ、 ¾ SO
,N、 ク
o o
ト (Η+ΙΛΙ) 389 z/LU SIAI )レ- (H+IAI) 1-89 z/iu SIAI
.(Η+1 Ι) 289 Z/UJ SIAI Z0i-Zl ト (Η+ΙΛΙ) 999 z/LU SIAI -
Figure imgf000272_0002
ト (Η+ΙΛΙ) Z 9 z/LU SIAI N EH
£HO N つ、 ς 001.-21.
\、
μ(Η+ΙΛΐ) 1.09 z /山 SIAI 66-3 μ(Η+ΙΛΐ) £99 z/LU SIAI 86- 1
Figure imgf000272_0003
t(H+IAl) 6SS z/LU SIAI N-( → /As 16-Zl
Ο Ο
、y— v-
Figure imgf000272_0004
ZL0/£0d£/∑Jd οεひ ουεο OA 第 1 2表続き
化合物 — A-R3 機器データ 番号
12-109
Figure imgf000273_0001
o o
12-110 S\ ^CH3
N >-N MS m/z 567 (Μ+Η)+
〇、、 CH
12-111 MS m/z515(M+H)+
H
3
Figure imgf000273_0002
0
12-117 ,Ν MS m/z 596 (M+H)+
Figure imgf000273_0003
ILZ-
Figure imgf000274_0001
"HO
Η+Ι Ι) Z9S z/LU SIAI N-< N— VZi-Zi
o" o
番
^3 i m
ZZ.0/C0df/X3d οεひ ouf o OAV 第 1 2表続き
化合物 -A-R^ 機器 "7 "—タ 番号
Figure imgf000275_0001
^ι 衣続 化合物 -A一 FT 機器" 7 "—タ 番号
12-145 S 入 — N ν-Ν MS m/z 615 (M+H) 12-146 "* 12-147 12-148
Figure imgf000276_0001
12-149 Q N〜N、
s 人 -N MS m/z 644 (M+H) 12-150 Q N、
s 人メ 、N MS m/z 658 (M+H)'
,N 12-151 O. .0 N MS m/z 657 (M+H)"* 12-152 、N' 、N'
MS m/z 658 (M+H)' 12-153 o. .o N'
,N.CH3 MS m/z 658 (M+H) 12-154 MS m/z 672 (M+H
Figure imgf000276_0002
12-155 ひ ,ο ,N、
"^ノ MS m/z 643 (M+H)
-N、 12-156 N〜N N MS m/z 641 (M+H)"
Figure imgf000276_0003
ソ
N 〜 N 89ぃ L9i-Zi Η+Ι Ι) 899 z/UJ SIAl 99 -^
Figure imgf000277_0001
(Η+ΙΛΙ) VV9 z/UJ SIAl "H0 N
,N o
: sΌ -
Figure imgf000277_0002
一 y-v- Z.0/C0df/X3d οεひ ouf o OA ■9LZ-
Figure imgf000278_0001
、N'
ト (Η+ΙΛΙ) Zt79 z/LU SIAI
Q βιι-ζι
Η ο ' ο
Η+ΙΛΙ) 9Z9 ζ/ω Η+ΙΙ) 399 z/UJ LLi-ZV
ο一
ト (Η+ΙΛΙ) 399 z/UJ SIAI 91 -ΖΙ
-N、 ,N、
Figure imgf000278_0002
ト (Η+ΙΛΙ) 1.99 Z/UJ SIAI 9LV-ZV ト (Η+ΙΛ1) 299 z/uJ SIAI ,(Η+ΙΛΙ) 8 9 z/LU SIAI ZLVZi ト (Η+ΙΙ) 329 z/LU SIAI ζη-ζν ト (Η+ΙΛΙ)レ 8S Z/UJ SIAI ν -ζι
Figure imgf000278_0003
ト (Η+ΙΛ1) εε9 ζ/山 SIAI G Ν-< Ν- ΌΙ -ΖΙ „(Η+ΙΛΐ)6 9Ζ/ω SIAI Ν-< Ν- 691.- 1-
Figure imgf000278_0004
"^垂
,y - ZL0/£0d£/∑Jd οεひ ουεο OA -9LZ-
Figure imgf000279_0001
$— ^銎凝 ε ： y- v-ZL0/£0d /lJd οεひ οϊ/εο OA -LLZ-
Figure imgf000280_0001
暴 ¾ε ι
Figure imgf000280_0002
i.0/C0df/13d οεひ oi/f o OA 第 1 3表続;
化合物 -A-R 機器データ 番号
Figure imgf000281_0001
-6LZ-
+(Η+ΙΛΐ)919Ζ/ω SIAI .N 2 レ
H HO O
+(H+IAI)9L9Z/UJ SIAI HO
N N-
\ _ I
o
HO
+(H+l/\l) 8t79 z/uu SIAI N' 01·-
HO
o
NH
ι-η
Figure imgf000282_0001
+(Η+ΙΛΙ) 19 z/LU si/\| N H 9-n
o
+(Η+ΙΛΙ)9 9Z/LU SIAI
ΕΗ0εΗΟつ εΗ H
o
Z-H
Figure imgf000282_0002
卷 qx
辇 im
Figure imgf000282_0003
ZL0/£0d£/13d οεひ ουεο O 第 1 4表続 :
— A - R3 -RXb 機器データ 畨"^
O OH n +
14-13 H ί I MS m/z 646 (M+H)
14-14 MS m/z 632 (M+H)+
Figure imgf000283_0001
182；-
Figure imgf000284_0001
μ(Η+ΙΛΐ) L9 z/LU Sl/\l O
-9 o
一^裟褂 ,y-v- §
肇 s im
Figure imgf000284_0002
ZZ.0/C0df/13d 0{：ひ 0薦 OAV ■Z Z-
Figure imgf000285_0001
—^ ¾翳 OX ： v - ½~き ZZ,0/C0df/X3d οεひ ουεο ΟΛΧ 第 1 5表続き
化合物 -A-R- R Xc
機器データ 番号
15-25 MS m/z 586 (M+H)，
15-26 MS m/z 586 (M+H)'
15-27 MS m/z 586 (M+H)4
15-28 MS m/z 603 (M+H)+
Figure imgf000286_0001
Figure imgf000286_0002
Figure imgf000286_0003
第 1 5表続;
化合物 -A— FT -Rxc 機器データ 番号
O
15-36 MS m/z 574 (Μ+Η)+ 15-37
Figure imgf000287_0001
15-38 ,Ν MS m/z 591 (M+H)+
"CH3
Figure imgf000287_0002
〇
15-40
ΝΗ2 MS m/z 549 (M+H)+
Figure imgf000287_0003
第 1 5表続き
化合物 A— " R Xc
機器データ 番号
Figure imgf000288_0001
第 1 5表続き
化合物 —A— FT — RXc 機器データ 番号
MS m/z 592 (M+H)+
15-63 MS m/z 591 (M+H)+
Figure imgf000289_0001
O H N NH
H-,C,
15-64
,Ο MS m/z 574 (M+H)+
Figure imgf000289_0002
15-68 -H MS m/z 464 (M+H)+ 15-69 MS m/z 582 (M+H)+
o
15-70 Λ MS m/z 545 (M+H)+
o
15-71 NH, MS m/z 504 (M+H)+ 第 1 5表続;
化合物 R Xc
機器データ 番号
Figure imgf000290_0001
O
15-81 MS m/z 588 (M+H)+
Figure imgf000290_0002
第 1 6表
Figure imgf000291_0001
化合物 Xc
-A—FT R 機器データ 番号
0
16-1 -OCH3 MS m/z 586 (M+H)'
Figure imgf000291_0002
O
16-6 MS m/z 575 (M+H)+
Η CH3
Figure imgf000291_0003
Ο
O
16-9 S m/z 561 (M+H)+
Ηへ CH3 M
3 \、 N-CH2
16-10 MS m/z 575 (M+H)+
16-11 MS m/z 561 (M+H)+
16-12 MS m/z 575 (M+H)1
Figure imgf000291_0004
—68乙-
91.-91-
£ -9
Figure imgf000292_0001
- 暴 —^ 翳 OX y- 、y— ν
^^拏 9 i m ZL0/£0d£/∑Jd οεひ o訓 OAV 化合物 -A— 10
-R1 機器データ
Figure imgf000293_0001
第 1 8表
Figure imgf000294_0001
化合物 10
A— FT R R 機器データ 番号
18-1 - NJ CI MS m/z 573 (M+H)4
Figure imgf000294_0002
O
18-2 CI MS m/z 587 (M+H
O -0
18-3 ト N O CI MS m/z 589 (M+H)+
18-4 CI MS m/z 630 (M+H)+
Figure imgf000294_0003
O
18-6 -N F MS m/z 571 (M+H)+
O
18-7 -N O F MS m/z 573 (M+H)+
H3 CI MS m/z 633 (M+H)+
Figure imgf000294_0004
-Z6Z-
ト (Η+ΙΛΙ) 939 z/UJ SIAI N—
o ト (Η+ΙΙ) £ZS ζ/ω SIAI
o ε-6レ μ(Η+ΙΛΙ)3 9Z/山 SIAI z-e
o t(H+l/\l) 609 z/UJ SIAI 1-6
o
H H
O O
01 、y— v-
HN HN
'
拏 6 i m
Figure imgf000295_0001
Η+ΙΛΙ)Ζレ 9Z /山 SIAI 91.-8 Η+ΙΛΙ) 9Z9 z/UJ SIAI 1--8
Figure imgf000295_0002
SIAI N— εΗ3、 ト (Η+ΙΛΙ) 1 z/UJ
o
P H
Η+ΙΛΙ) 099 z/LU SIAI εΗ0、 ε -8レ o
暴
01.
^翳拏 8 L第 Z.0/C0«If/XDd οεひ οϊ/εο OA -Z6Z-
Figure imgf000296_0001
+(Η+ΙΛΙ) 8S9 Ή0,
z/LU si/M 2- 03
ノ O
JH+ΙΛΙ) £19 z/LU SIAI 10 -OZ
Figure imgf000296_0002
人 y- PX y- y— v- ■^"暴
Figure imgf000296_0003
iZ,0/C0df/X3d ofひ οι/εο OAV 第 2 0表続;
化合物 -A-R R Xd
機器データ 番号
Cl MS m/z 634 (M+H)4
CI MS m/z 587 (M+H)4
Figure imgf000297_0001
JO
20-1 5 Nへ CH3 CI MS m/z 590 (M+H)+
N、 20-16 CI MS m/z 623 (M+H)4
20-17 CI MS m/z 591 (M+H)+
20-18 CI MS m/z 594 (M+H)+
20-19 CI MS m/z 641 (M+H)+
20-20 CI MS m/z 609 (M+H)+
20-21 CI MS m/z 612 (M+H)+
Figure imgf000297_0002
第 2 1表
化合物 -A— FT -RXe -RY 機器" 7 "一タ 番号
Figure imgf000298_0001
第 2 2
Figure imgf000298_0002
化合物 -R1 機器データ 番号
22-1 MS m/z 549 (M+H)'
CHつ
22-2 丄 N.rw MS m/z 568 (M+H)4
Figure imgf000298_0003
し M3
Cl、 S。2CH3 、N o
22-3 H ' .N. u MS m/z 621 (M+H)
CH3
Cl、 Y。CH3
22-4 H MS m/z 573 (M+H)'
-N,、、人
Figure imgf000298_0004
第 2 3表
Figure imgf000299_0001
化合物 機器データ 番号
Figure imgf000299_0002
0
23-5 MS m/z 577 (M+H)'
第 2 4
Figure imgf000300_0001
化合物 -A-R' 機器データ 番号
Figure imgf000300_0002
H
3
Q.p
24-2 -N >-N MS m/z 567 (M+H)'
24-4 MS m/z 556 (M+H)+
Figure imgf000300_0003
Q.P N、
24-5 "、CH3 MS m/z 582 (M+H)+
24-6
24-7
Figure imgf000300_0004
、N 、N'
24-8 MS m/z 596 (M+H)+
Q .O
24-9 S、CH3 .N MS m/z 596 (M+H)+
Figure imgf000300_0005
24-11 ,N、
CH3 MS m/z 581 (M+H)
-M、
Q
24-12 H3 N〜N N MS m/z 579 (M+H)" - 6Z-
Figure imgf000301_0001
Η+ΙΛΙ) CH9 εΗΟζΗΟ
z/LU SIAI 、
-N、 ,N、 ό¾ Η+ΙΛΙ) 609 z/LU SIAI Η+ΙΛΙ) CH9 z/UJ SIAI ト (Η+ΙΛΙ) 969 z/LU SIAI ト (Η+ΙΛΙ) 0Z9 z/ J SIAI
Figure imgf000301_0002
ト (Η+ΙΛΙ) 6 9 HO. εΗ
z/LU SIAI HQ
N ' 、N 、
=-H0 '•HO ό ο s 卜 (Η+ΙΛΙ) l<89 z/LU SIAI 〇 N-( N- εΗ HO、 εΗΟεΗっ
μ(Η+Ι ΐ) Z99 z/uu si/\l N-( N- —^ ¾凝 、y— v- 暴 ZL0/£0d£/∑Jd οεひ ουεο OA 第 2 4表続き
化合物 -A— 機器データ 番号
Q.P
24-25 -N
CH2CH2CH3 MS m/z 581 (M+H)+
O O
24-26 S
WH2CH2 H3 -N )-N MS m/z 595 (M+H)+
Q..P
24-27 • H2し H2し Η·¾ MS m/z 543 (M+H)+ MS m/z 584 (M+H)+
H
3
MS m/z 610 (M+H)+
3
MS m/z 624 (M+H)+ MS m/z 623 (M+H)+
Figure imgf000302_0001
O O
24-32 .さ、 、N' 、N'
* CH2CH2CH3 MS m/z 624 (M+H)+
。"i N'
24-33 CH2CH2CH3 -N , N. MS m/z 624 (M+H)+ 24-34 MS m/z 638 (M+H)+
Figure imgf000302_0002
24-35 ,N、
CH2CH2CH3 MS m/z 609 (M+H)+
' 、
ο.,ο
24-36 CH2CH2CH3 MS m/z 607 (M+H)+
-N 第 24表続き
化合物 -A-R- — R2 機益丁ータ 番号
Q..P
24-37 0 1"13 — N >-N MS m/z 581 (Μ+Η)'
Figure imgf000303_0001
o
Ν' Ν'
24-44 MS m/z 624 (M+H)+
Figure imgf000303_0002
Q.p
24-48 CH3 N〜N^N MS m/z 607 (M+H)4
CH3 第 2 4表続き
化合物 機器データ
24-49 Q .O
— N >-N MS m/z 629 (M+H)' 24-50
Figure imgf000304_0001
24-51 Q.P
s. MS m/z 591 (M+H)+ 24-52 Q.P
,s、 CN. MS m/z 632 (M+H)4
H
3
24-53 Q MS m/z 658 (M+H)+
3
24-54 Q .O
MS m/z 672 (M+H)+ 24-55 QP MS m/z 671 (M+H)+
Figure imgf000304_0002
24-56 、NT 、N'
s、人' MS m/z 672 (M+H)+ 24-57 24-58
Figure imgf000304_0003
24-59 QP
s ,N、
、 MS m/z 657 (M+H)"*
-N、
o o
24-60 N〜N N MS m/z 655 (M+H)'
-M 第 2 4表続:
化合物 A-FT — R2 機器データ 番号
Q. P
24-61 s、 -N )-N MS m/z 615 (M+H)' 24-62 24-63
Figure imgf000305_0001
Q.
s
24-64 N MS m/z 618 (M+H)'
N
Q .P
s N〜N、
24-65 MS m/z 644 (M+H)4 c
Q. P ^ 3
s H
24-66 - N、 3
、N MS m/z 658 (M+H)+
,N 24-67 N MS m/z 657 (M+H)+ 24-68 24-69 24-70 24-71 24-72
Figure imgf000305_0002
-Z0£-
£8- 28- 8- 08- Q VZ
Figure imgf000306_0001
"^番
'y— v-ZL0/£0d£/∑Jd οε ουεο OA 0£-
Figure imgf000307_0001
-y-v- 暴 ZL0/£0d£/∑Jd οεひ ουεο OA 第 2 4表続き
化合物 機器データ 番号
24-97 •-N >-N O MS m/z 579 (M+H)4
24-98 N )-N MS m/z 593 (M+H)
Figure imgf000308_0001
Figure imgf000308_0002
Figure imgf000308_0003
第 2 4表続き
化合物 -A-R' 機器丁ータ 番号
O
24-109 — )-N MS m/z 517 (M+H)" o
24-110 ' N )-N MS m/z 531 (M+H)+ o CH3 CH3
24-111
CH, 'N-—-N CH MS m/z 479 (M+H)4
'3
o CH3
24-112 N〜 CH
CH3 MS m/z 520 (M+H)+ o N〜
24-113 MS m/z 546 (M+H)4
-N
o
24-114 N、
、N MS m/z 560 (M+H)+ o
24-115 CH3 MS m/z 559 (M+H)4
O 、Ν' 、Ν'
24-116 CHつ ,N MS m/z 560 (M+H)'
O
24-117 CH3 ,N._U
し M3 MS m/z 560 (M+H) o
24-118 CH. N- N MS m/z 574 (M+H) o
24-119 ,N、
CH3 MS m/z 545 (M+H)
-N、
24-120 MS m/z 543 (M+H)4
Figure imgf000309_0001
■LOZ-
Η+ΙΛΙ)ε 9Ζ/ιυ SIAI
μ(Η+ΙΛΙ) 9 z/UJ SIAI 0£V- Z
Η+ΙΛΙ) 929 ζ/αι SIAI
Figure imgf000310_0001
Figure imgf000310_0002
zz-vz Z -PZ
Figure imgf000310_0003
7y- y— v- 暴 Z.0/f0df/X3d οεひ ουεο ΟΛ\ 第 2 4表続き
化合物 - A- RJ 機器データ 番号
24-133 — N )-N MS m/z 569 (Μ+Η)'
24-134 -N MS m/z 583 (M+H)"
Figure imgf000311_0001
Figure imgf000311_0002
Figure imgf000311_0003
第 2 4表続;
化合物
口 -A-FT 機器データ 杳
24-156 N〜N^N
Figure imgf000312_0001
MS m/z 573 (M+H)+
-N -ο -
89
Figure imgf000313_0001
+(Η+ΙΛΙ) 389 z/iii SIAI rsT~ N εΗつ。つ。' 99
Ο +(H+IAI)8レ 9Z/UJ SIAI
Figure imgf000313_0002
+(Η+ΙΛΙ)8レ 9Z/UJ Sl/M G εΗθθθθ
N "^γ^
N ο
Z2V-VZ Ζ9 - Ζ
Figure imgf000313_0003
Η+ΙΛΙ) 09 ζ/ SIAI 、N^^N εΗΟΟΟΟ'^γ' 91- Ζ
ο
09 2
Figure imgf000313_0004
,(Η+ΙΛΙ) l£9 z/ui SIAI つ N^/^ εΗΟΟΟΟ"^γ" 6S
εΗ0 εΗΟ ο
Η+1ΛΙ) 689 z/ui SIAI 8S
Figure imgf000313_0005
.(Η+ΙΛΙ) 9Z9 z/LU Sl/l Ν- εΗΟΟΟθΎ'
ο
暴
$— ^ 激 — V - Z.0/C0dT/X3d οεひ o細 OAV 第 2 4表続き
化合物 - A - 機器データ せ
24-169 — N >-N MS m/z 543 (M+H)"
Figure imgf000314_0001
O
24-170 — N >-N MS m/z 557 (M+H)'
Figure imgf000314_0002
第 2 4表続き
化合物 —A— FT 機器データ 番号
Figure imgf000315_0001
H3
24-191 ,N、
MS m/z 587 (M+H) H3C CH3 ,M、
24-192 N〜N N MS m/z 585 (M+H)"*
H3C CH3 3 第 2 5
Figure imgf000316_0001
化合物 R1 — R2 機器データ 番号
Figure imgf000316_0002
Cl、
25-9 H MS m/z 602 (M+H)+
,N、人
25-10 "N MS m/z 524 (M+H)+
次に、代表的な化合物（I)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。 試験例 1 ： [125I]-TAKCの Hut78細胞べの結合に対する阻害作用
20 mmol/Lへぺス [ 4— ( 2—ヒ ドロキシェチル） ー 1—ピペラジンエタンス ルホン酸； HEPES、 ナカライテスタ] および 0.1 w/v% ゥシ血清アルブミン （生 化学工業） を含む RPMI- 1640培地 （シグマアルドリッチジャパン） の pH値を NaHCOa (和光純薬工業） で 7.0に調整した （binding / wash buffer) 。 96ゥェ ル丸底プレート （コーユング ' コースター） に、 この binding / wash bufferに懸 濁した Hut78細胞 （ATCCNo. TIB- 161) 60 pL (3 x 105 cells) 、 ジメチルスル ホキシド （ナカライテスタ） に lOmmol Lの濃度で溶解した後、 binding / wash bufferで各濃度に希釈した試験化合物 20 pL、 および binding I wash bufferで希 釈した 810 Bqの [125I]-TAKC (アマシャム バイオサイエンス） 20pLを加え、 全 量 100 pLとし、 室温で 2時間反応させた。 非特異的結合量の算出には、 未標識 TARCを十分量加えて結合実験を行った。 なお、 試験化合物無添加で、 ジメチル スルホキシド （ナカライテスク） を試験化合物添加時と同濃度 （0.1 v/v%) でカロ えた場合の結合量を全結合量とした。 [125I]-TARCを Hut78細胞へ結合させた後、 binding I washbufferで 0.3 w/v0/。に希釈したポリエチレンィミン溶液 （ナカラィ テスク） 50 pLをガラスフィルター （ュ-フィルター GF/B96、 パッカード 'バイ ォサイエンス） の各ウエノレに加え、 Filtermate 196 (パッカード 'バイオサイエ ンス） を用いて急速ろ過した後、 4°Cの binding / wash buffer で洗浄し、 細胞に 結合していない放射性リガンドを分離した。 マイクロシンチ 20 (パッカード-バ ィォサイエンス） を各ゥエルに 50 ずつ加え、 ガラスフィルタ一上の放射活性 を Topcount NXT™ (パッカード ·バイオサイエンス） を用いて測定した。 試験 化合物の Ι μιηοΐ/Lにおける結合阻害率 (％)を第 2 6表に示す。 なお、 試験化合物 の結合阻害率 (％)は以下の式に従って算出した。
(全結合量一試験化合物添加時の結合量）
結合阻害率 (50 = X 100
(全結合量一非特異的結合量） 全結合量：試験化合物無添加時の [125I】-TARC結合放射能量
試験化合物添加時の結合量：各種濃度での試験化合物添加時の
[i25i]-TARC結合放射能量
非特異的結合量：未標識 TARC添カ卩時の [i25I]-TARC結合放射能量 第 2 6表
化合物番号 1 i mo l/Lにおける結合阻害率 (9
3 - 1 81
3 - 1 1 96
3- 14 94
3 - 21 84
3- 29 88
3- 30 85
3 - 31 98
3- 32 87
3- 33 90
4- 6 95
4 - 43 93
4- 86 91
4- 653 89
5- 389 77
5-401 82
5-407 92
5- 423 81
6- 33 85
6- 36 91
8-121 94
8- 402 94
9- 30 95 第 2 6表 （続き）
化合物番号 1 / mo I /Lにおける結合阻害率 (%)
10- 12 90
13- 1 96
13- 9 91
14- 4 99
14- 12 86
15 - 4 96
15- 12 88
15- 20 89
15- 23 86
15- 24 92
15- 25 92
15- 30 92
15- 34 94
15- 44 78
15- 47 96
15- 48 93
15- 51 91
15- 54 97
15- 59 90
15- 60 100
15- 73 83
15- 79 86 第 2 6表 （続き）
化合物番号 1 o I /Lにおける結合阻害率 (%)
16 - 4 95
16- 8 93
16- 13 95
16- 15 82
- 1 100
- 4 98
- 5 93
99
7 - 8 90
8- 1 99
8- 9 100
20- 1 97
20- 5 96
20- 6 99
20- 18 88
21 - 3 97 以上の結果より、 本願の化合物 （I) は TARCの Hut78細胞への結合に対する 優れた阻害作用を有することが分かった。
また、 上記の方法と同様にして、 [125I]-TAECの代わりに [i25I]-MDC (パーキン エルマ一） を用いて [i25I]-MDCの Hut78細胞への結合に対する阻害作用を調べた。 その結果、試験化合物濃度 1 pmol/Lで、化合物 4— 6、化合物 1 6 _ 6等は、 50% 以上の結合阻害率を示した。
以上の結果より、本願の化合物 （I) は TARCおよび Zまたは MDCの Hut78細胞 への結合に対する優れた阻害作用を有することが分かった。 一方、 TARCや MDCで遊走した細胞は IL-4産生能が高く、 IFN- γ産生能が低い ことが知られている [インターナショナノレ ' ィムノロジー （International Immunology) , 11巻、 81頁 （1999年）]。 つまり Th2タイプの Τ細胞は、 アレルギ 一反応に重要な役割を果たしており、 CCR4ならびにそのリガンドである TAKC および MDCはアレルギーの病態に深く関係していると考えられる [モレキユラ 一'ィムノロジー （Molecular Immunology)、 38巻、 881頁 （2002年）、 アレル ギー （Allergy)、 57巻、 180頁 （2002年）]。
例えば、喘息患者においては、肺における CCR4陽性細胞の浸潤と TARCおよび Zまたは MDCの産生が、 発症に関与していることが報告されている [ジャーナ ル ' ォブ ' タ リ -カル ' インべスティゲーシヨ ン （Journal of Clinical Investigation)、 107巻、 1357頁 （2001年）]。 また、 末梢血中での CCR4陽性 T細 胞の増加 [ァメリカン■ジャーナル ·ォブ · レスビレートリー 'アンド 'クリテ イカノレ 'ケア ·メディスン (American Journal oi espiratory and Critical Care Medicine)、 164卷、 754頁（2001年）]、末梢血および喀痰中での TAKCの増加 [ァ レルギ一 （Allergy)、 57巻、 173頁 （2002年）]、 肺の組織中での抗原刺激による CCR4陽性 T細胞の浸潤 [ジャーナル'ォブ · クリ二カル ·ィンべスティゲーショ ン （Journal of Clinical Investigation)、 107卷、 1357頁 （2001年）] 等が見られ る。 TARCに対する抗体を投与したマウスでは、 喘息の病態が強く抑制され [ジ ヤーナノレ ·ォブ 'ィムノロジー （Journal of Immunology)、 166巻、 2055頁（2001 年) ]、また抗 MDC抗体についてもマウス喘息モデルでの喘息病体の抑制作用が示 されている [ジャーナル ·ォブ ·ィムノロジー （Journal of Immunology) N 163 卷、 403頁 （1999年）]。
好酸球性肺炎患者においては、 末梢血中および肺胞洗浄液中での TARCの増加 が見られる [ァメリカン ·ジャーナル ·ォブ · レスビレートリー 'アンド 'タリ ティカノレ-ケア'メティスン (American Journal of Respiratory ana Critical Care Medicine)、 165卷、 1125頁 （2002年）]。
アトピー性皮膚炎患者においては、 末梢血中で、 重症度に応じた TARC濃度の 上昇 [ジャーナノレ ·ォブ ·了レルギ一 'クリニカル 'ィムノ口ジー （Journal of Allergy Clinical Immunology)、 107卷、 535頁 （2001年）] および重症度に応じ た末梢血中での MDC濃度の上昇が報告されている [クリニカル · アンド 'ェクス ペリメンタノレ 'ィムノロジー (Clinical and Experimental Immunology)、 127 巻、 270頁 （2002年) ] 。さらにアトピー性皮膚炎患者においては、 末梢血中で、 CD4陽性 T細胞中に含まれる CCR4陽性細胞の割合の増加が報告されている [ジャ ーナノレ 'ォブ 'ィンべスティゲーティブ 'ダーマト口ジー（Journal of Investigative Dermatology)、 117卷、 188頁 （2001年）]。
鼻炎患者においては、末梢血中での TARC濃度の上昇 [アレルギー （Allergy)、 57卷、 180頁（2002年）] とともに、 ヒ トの鼻粘膜から CCR4リガンドである TARC が産生されることが知られている [クリ二カル 'アンド 'エタスぺリメンタル · アレルギー （Clinical and Experimental Allergy)、 31巻、 1923頁 （2001年）]。 また、 ァレルギ一性鼻炎においてトリコロール酢酸下甲介塗布両方後に鼻粘膜中 の TAECが減少し、 鼻炎症状が緩和されることが報告されている [アメリカン - ジャーナノレ 'ォブ ·ライノロジ一 (American Journal of Rhinology) , 15巻、 395 頁 （2001年) ]。
また、 角膜の繊維芽細胞を IL-4、 TNF-α等の Th2サイト力インで刺激すると、 TARC産生が増加することが報告されており、ァレルギ一性結膜炎において CCR4 陽性細胞の関与が想定されている レくィォケミカル 'アンド 'バイオフィジカル · リサーテ · コ ュニケーションズ (Biochemical ana Biophysical Research Communications) , 279卷、 1頁 （2000年）]。 乾癬においても、 病変部の皮膚の 血管周囲に CCR4陽性細胞の浸潤が増加することが報告されている [ラボラトリ 一 · インべスティゲーシヨン （Laboratory Investigation)、 81卷、 335頁 （2001 年）]。 また、 口腔内の皮膚がカンジダアルビカンス Candida albicans) に感染 した患者において、感染による炎症部位の表皮と真皮で、 CCR4陽性 T細胞と MDC 産生樹状細胞の増加が認められたことが報告されている [アメリカン 'ジャーナ ル -ォブ■パソロジー （American Journal of Pathology)、 158巻、 1263頁 （2000 年）]。 その他、 関節リウマチの滑膜組織への CCR4陽性細胞の浸潤 [アースライ テイス ' アンド ' リューマチズム （Arthritis and Rheumatism)、 44巻、 2750頁
(2001年) ]、 全身性エリテマトーデスの疾患活動性の高い時期における末梢血中 での CCR4陽性細胞の増加 [ジャーナル ·ォブ · ロイコサイ ト ■バイオロジー
(Journal of Leukocyte Biology) , 70卷、 749頁 （2001年）] が報告されている。 また、 CCR4は神経細胞、 特に後根神経節のサブスタンス Ρニューロンに発現し ており、 MDCによる神経細胞の刺激により細胞内カルシウムが増加して発痛物質 のサブスタンス Ρが放出される [ジャーナル'ォブ 'ニューロサイエンス （Journal of Neuroscience)、 21卷、 5027頁 （2001年）]。 また、 CCR4ノックアウトマウス においては敗血症が起こりにくくなっている [ジャーナル'ォブ'ェクスぺリメン タル'メディスン （Journal of Experimental Medicine)、 191卷、 1755頁 （2000 年）]。 さらに、 白血病においても、 CCR4が発現した細胞が存在することが知ら れており [ブラッド （Blood)、 96卷、 685頁 （2000年）]、 特に成人 T細胞白血病 (ATL； Adult TceU Leukemia) では白血病細胞に顕著な CCR4の発現が見られ る [ブラッド (Blood) s 99卷、 1505頁 （2002年）]。
また、 菌状息肉腫 （Mycosis fungoides) で TAKCが病態に関与することが報告 されている [ジャーナル'ォブ ·ァメリカン 'アカデミー ·ォブ ·ダーマトロジー (Journal of American Academy of Dermatology) 48巻、 23頁 (2003年) ]。 また、 インスリン依存性糖尿病モデルマウス （NODマウス） において、 抗マウ ス MDC抗体が糖尿病の発症を抑制することが報告されている [ジャーナル -ォ ブ'タリ二力ノレ■ィンべスティゲーション （Journal of Clinical Investigation)、 110巻、 1675頁 （2002年）]。
これらのこと力、ら、 TARCおよび/または MDCの機能を調節する本願の化合物 (1)、 つまり TARCおよび/または MDCの T細胞への結合を阻害または拮抗する 本願の化合物 （1)、 例えば TARCおよび Zまたは MDCの CCR4への結合を阻害ま たは拮抗する （CCR4拮抗作用を有する） 本願の化合物 （I) は、 アレルギー性疾 患等の治療剤として期待される。 特に、 喘息、 鼻炎、 アレルギー性結膜炎等の治 療に有効であると考えられる。また、本願の化合物（I)は、例えば好酸球性肺炎、 乾癬、 関節リウマチ、 全身性エリテマトーデス、 敗血症、 白血病等の治療に有効 であると考えられる。 さらに、 本願の化合物 （I) には、 発痛物質の遊離抑制によ る疼痛、 神経痛の抑制効果も期待できる。
試験例 2— 1 ：抗原誘発細胞浸潤の阻害作用
BALB/cマウスに 50 pgの卵白アルブミン（シグマァノレドリツチジャパン） と 1 mgの水酸化アルミニウム （和光純薬工業） を腹腔内投与して感作し、 7日後にも 同様に感作を行った。 初回感作 24日後、 26日後および 28日後にそれぞれ 1%卵 白アルブミン生理食塩水溶液 （生理食塩水 （大塚製薬） に卵白アルブミンを 1% の濃度で溶解） をデビルビス 2000 (デビルビス） で 30分間吸入させた （抗原噴 霧）。 3回目の抗原噴霧から 3日後に、 メチルセルロース （和光純薬工業） を 0.5% 含む水に試験化合物を懸濁し、 30 mg/kgで経口投与した （試験化合物投与群） 。 また対照群には試験化合物を懸濁するのに用いたメチルセルロースを 0.5%含む 水のみを経口投与した。試験化合物の懸濁液またはメチルセルロースを 0.5%含む 水のみを投与した 20分後に 4回目の抗原噴霧を行った。 その後 8時間間隔で 2 回、試験化合物の懸濁液またはメチルセルロースを 0.5%含む水のみをマウスに経 口投与した。 これらの群とは別に、 4 回目の抗原噴霧を行わないで、 メチルセル ロースを 0.5%含む水のみを 8時間間隔で投与した群も設置した （未処置群） 。 4 回目の抗原噴霧から 24時間後に肺胞洗浄を行い、回収した肺胞洗浄液中の総細胞 数を数えた。 CD4陽性 T細胞数と CDllb 陽性細胞数をフローサイトメーター EPICS XL-MCL System II (ベックマン · コーノレター） で測定した。 試験化合物 投与群および対象群は 7匹、 未処置群は 6匹で実施した。
未処置群の肺胞洗浄液中の CD4陽性 T細胞は 1個体当たり 7.8±1.0 xlO4個（平 均 ±標準誤差） であったが、 対照群では 19.2±1.8 xlO4個 （平均 ±標準誤差） に上 昇した。 化合物 4一 6投与群では fti胞洗浄液中の CD4陽性 T細胞は 1個体当た り 9.7±2.0 xlO4個 （平均 ±標準誤差） であった。 化合物 4一 6投与群では、 対照 群と比較して、 CD4陽性 T細胞の肺胞への浸潤が 84% (P=0.0066、 student's-t 検定） 抑制された。
未処置群の肺胞洗浄液中の CDllb陽性細胞は 1個体当たり 4.6±1.0 xlO5個（平 均 ±標準誤差） であったが、 対照群では 10.7±1.6 xlO5個 （平均: t標準誤差） に上 昇した。 化合物 4一 6投与群では肺胞洗浄液中の CDllb陽性細胞は 1個体当た り 7.8±1.7 xlO5個 （平均 ±標準誤差） であった。 化合物 4一 6投与群では、 対照 群と比較して、 CDllb陽性細胞の肺胞への浸潤が 48%抑制された。
試験例 2 - 2 ：抗原誘発細胞浸潤の阻害作用
BALB/cマウスに 50 の卵白アルブミン （シグマアルドリ ッチジャパン） と 1 mgの水酸化アルミニウム （和光純薬工業） を腹腔内投与して感作し、 7日後にも 同様に感作を行った。 初回感作 23日後、 25 後および 27日後にそれぞれ 1%卵白 アルブミン生理食塩水溶液 （生理食塩水 （大塚製薬） に卵白アルブミンを 1%の濃 度で溶解） を超音波ネブライザ一 NE-U12 (オムロン） で 30分間吸入させた （抗 原噴霧） 。 3回目の抗原噴霧から 3日後に、 メチルセルロース （和光純薬工業） を 0.5%含む水に試験化合物を懸濁し、 30 mg/kgで経口投与した（試験化合物投与群）。 また対照群には試験化合物を懸濁するのに用いたメチルセルロースを 0.5%含む 水のみを経口投与した （対照群） 。 試験化合物の懸濁液またはメチルセルロース を 0.5%含む水のみを投与した 1時間後に 4回目の抗原噴霧を行った。 これらの群と は別に、 初回感作 23日後、 25日後および 27 S後にそれぞれ生理食塩水溶液を超音 波ネブライザ一 NE-U12で 30分問吸入させ （生理食塩水噴霧噴霧） 、 3回目の生 理食塩水噴霧から 3日後に、 メチルセルロースを 0.5%含む水のみを投与し、 さら に 1時間後に生理贪塩水を噴霧した群も設置した （未処置群） 。
4回目の抗原噴霧または生理食塩水噴霧から 8時問後に気管支肺胞洗浄を行い、 回収した肺胞洗浄液中の CD4陽性 T細胞数をフローサイ トメーター EPICS XL-MCL System II (ベックマン ' コールター） で測定した。 試験化合物投与群 および対象群は 10匹、 未処置群は 10匹で実施した。
未処置群の肺胞洗浄液中の CD4陽性 T細胞は 1個体当たり 0.2±0.1 xlO4個（平均 ± 標準誤差）であったが、対照群では 3.6±0.7 xl04個（平均士標準誤差）に上昇した。 化合物 1 6— 6投与群では肺胞洗浄液中の CD4陽性 T細胞は 1個体当たり 2.2±0.4 xl04個 （平均 ±標準誤差） であった。 化合物 1 6— 6投与群では、 対照 群と比較して、 CD4陽性 T細胞の肺胞への浸潤が 41%抑制された。
試験例 3 ：抗原誘発気道過敏性ならびに気道炎症細胞浸潤に対する抑制作用
BALB/cマウスに 50 卵白アルブミン （シグマアルドリ ッチジャパン） およ び 1 mg水酸化アルミニウムの混液を 1週間の間隔をあけて 2回腹腔内投与して 感作し、 最終感作の 14日、 16 、 18 日、 20 日および 22 日後に 1%卵白アルブ ミン生理食塩水溶液 （生理食塩水 （大塚製薬） に卵白アルブミンを 1%の濃度で 溶解） または生理食塩水 （陰性対照群） をそれぞれ 30分間吸入させて、 抗原抗体 反応を惹起した （抗原吸入） 。 メチルセルロースを 0.5%含む水に試験化合物を懸 濁し （試験化合物懸濁液） 、 初回抗原吸入 1時間前から 12時間おきに 30mg/kg で 19回経口投与した （試験化合物投与群） 。 また、 陽性対照群には試験化合物懸 濁液の代わりにメチルセルロースを 0.5%含む水を投与した。 最終抗原吸入の 24 時間後に、 気道過敏性および気管支肺胞洗浄液中の炎症細胞浸潤を評価した。 気道過敏性試験は、 1.5— 25 mg/mLのメサコリンを 3分間吸入させた後の気道 反応をマウス呼吸機能測定装置（BioSystem XA;BuxcoElectronics, Inc., Sharon, CT, USA) で測定し、 メサコリン用量一気道反応曲線から曲線下面積 （AUC) を 算出して評価した。
炎症細胞浸潤は、 回収した肺胞洗浄液中の総細胞数を自動血球数測定装置 (CeUtac a MEK-6158； 日本光電、 東京） で測定した後、 塗沫標本を Cytospin3 (Shandonjnc, Pittsburgh, PA, USで作製し、 顕微鏡下、 形態学的にマク口フ ァージ、 好中球、 好酸球、 リンパ球に分類して評価した。 各々の細胞数は総細胞 数に各細胞の百分率を乗じて算出した。 なお、 試験は一群 10匹で実施した。 陽性対照群の気道反応の AUC (237.6±31.9, 平均士標準誤差） は陰性対照群の AUC (132.7±21.5) と比べ有意に増加 （P=0.0137、 student's t-test) した。
試験化合物投与群の AUCは 140.7±17.7であり、 陽性対照群と比べ、 気道過敏性 を 92%抑制した （P=0.0161、 student's t-test) 。
陰性対照群の気管支肺胞洗浄液中の総細胞数、好酸球数およびリンパ球数は、 1 個体あたりそれぞれ 0.60±0.07 xlO5個、 0.00±0.00 xlO5個および 0.00±0.00 xlO5 個であり、 陽性対照群ではそれぞれ 5.36±0.63 xl05個、 3.89±0.62 xlO5個および 0.22±0.03 xlO5個といずれも顕著な增加が認められた （いずれも P<0.0001、 student's t-test) 。
試験化合物投与群での総細胞数、 好酸球数およびリンパ球数は 1個体あたりそ れぞれ 3.38±0.46 xlO5個、 1.84±0.31 xlO5個および 0.10±0.02 xlO5個であった。 陽性対照群と比べ、試験化合物投与群では、総細胞数を 42% (P=0.0207, student's t-test)、好酸球を 53% (Ρ=0·0086、 student's t-test)、リンパ球数を 58% (P=0.0058、 student's t-test) 、 それぞれ有意に減少させた。
なお、 上記の試験例以外にも、 例えばジャーナル 'ォブ 'ファーマコロジ一' アンド ·ェクスペリメンタノレ ·セラピューティックス （Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics) 、 278卷、 847頁 （1996年） に記載のモルモ ッ ト喘息モデノレ、 ジャーナル■ォブ ' ィムノロジー （Journalof Immunology) 、 163卷、 403頁（1999年） に記載のマウス気道過敏性モデル、 ジャーナル ·ォブ · ィムノロジー （Journal oflmmunology) 、 167卷、 3980頁 （2001年） に記載の 遅延型過敏症モデル、ジャーナル'ォブ 'ィムノロジー (Journal oflmmunology)、 167卷、 1004頁 （2001年） に記載のコラーゲン関節炎モデル等、 抗炎症作用を 評価するために一般的に用いられる各種評価モデルにより、 本発明の化合物の優 れた薬理作用を示すことができる。
化合物 （I) またはその薬理学的に許容される塩は、 そのまま単独で投与するこ とも可能であるが、 通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。 また、 そ れら医薬製剤は、 動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、 活性成分として化合物 （I) またはその薬理学的に 許容される塩を単独で、 あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物と して含有することができる。 また、 それら医薬製剤は、 活性成分を薬理学的に許 容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、 製剤学の技術分野において よく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、 治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、 経 口または、 例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、 例えば錠剤、 注射剤等があげられる。
使用される製剤用担体としては、 例えばラク トース、 マンニトール、 ダルコ一 ス、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 デンプン、 ステアリン酸マグネシウム、 ソ ルビタン脂肪酸エステル、 グリセリン酸エステル、 ポリビニルアルコール、 注射 用蒸留水、 生理食塩水、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 エタ ノール等があげられる。 また、 本発明に係わる医薬製剤は、 その他の各種の賦形 剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 等張化剤、 乳化剤等を含有していてもよい。
化合物 （I) またはその薬理学的に許容される塩は、 上記の目的で用いる場合、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与される。 投与量およ び投与回数は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 治療すべき症状の性質もしくは重 篤度等により異なるが、 通常、 成人 1人、 1 日当り 0.1〜： I00 mg/kg、 好ましくは l〜50 mg/kgを、 3〜4回に分けて投与するのが好ましい。 しかしながら、 これら 投与量および投与回数に関しては、 前述の種々の条件等により変動する。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、 本発明 の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。 なお、 以下の実施例および参 考例における化合物の番号は第 1表〜第 2 5表に具体例として示した化合物の番 号に対応する。
下記実施例中の各化合物の物理化学データは、以下の機器類によって測定した。 Ή NMR： JEOL J M-EX270 (270 MHz)または JEOL JNM GX270 (270 MHz) MS： Micromass LCTまたは Micromass Quatro (APCI法、 ESI法または FAB 法で測定）
参考例 1 ： 2 , 4—ジクロロ一 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロピリ ド [ 4 , 3 - d ] ピリミジン塩酸塩の合成
工程 1
市販の 1一ベンジル一 4—ォキソ一 3—ピペリジンカルボン酸ェチル塩酸塩 (100 g, 0.335 mol) をエタノーノレ （1,500 mL) に溶解し、 その溶液に尿素 （100 g, 1.67 mol) およびナトリウムメ トキシド（227 g, 1.18 mol) を加え、還流下で、 24時間反応を行った。 薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認し、 反応液を 冷却した後、 析出した結晶を濾取した。 この結晶を水に懸濁させ、 塩酸水溶液 （6 mol/L) を加えることにより、 懸濁液の pH値を 6.0に調整した。 さらに室温で 1 時間攪拌し、 析出した結晶を濾取した。 得られた結晶を減圧下で乾燥することに より、 6—ベンジル一 5 , 6， 7 , 8—テトラヒ ドロピリ ド [ 4， 3— d ] ピリ ミジン— 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —ジオン （60g, 収率 70%) を得た。
工程 2
工程 1で得られた 6 _ベンジルー 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロピリ ド一 [ 4 , 3 - d ] ピリミジン一 2， 4 ( 1 H, 3 H) —ジオン （30.0 g, 0.116 mol) にォ キシ塩化リン （300 mL) を加え、 加熱下で 5時間攪拌した。 薄層クロマトグラフ ィ一で反応の終了を確認した後、 減圧下で過剰のォキシ塩化リンを留去した。 残 渣にイソプロピルアルコール （300 mL) を加え、 結晶を析出させた。 析出した結 晶を含む懸濁液を還流下で、 1時間攪拌し、 さらに室温で 1時間攪拌した。 析出 した結晶を濾取し、 減圧下で乾燥することにより、 6—ベンジル一 2， 4—ジク ロロ一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [ 4 , 3— d ] ピリミジン塩酸塩 (33g, 収率 85%) を得た。
工程 3
工程 2で得られた 6 _ベンジル一 2， 4ージクロロー 5， 6， 7， 8—テトラ ヒドロピリ ド [ 4， 3 - d ] ピリミジン塩酸塩 (35.0 g, 0.106 mol) を 1 , 2— ジクロロェタン （850 mL) に溶解し、 その溶液にトリェチルァミン （14.9 mL， 0.107 mol)およびクロロ蟮酸 = 1—クロ口ェチル（34.1 mL, 0.316 mol) を加え、 還流下で 5時間攪拌した。 薄層クロマトグラフィ一で反応の終了を確認した後、 反応混合物を冷却し、 水を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 3： 1) で精製し、 2， 4ージク ロロ一 6— ( 1—クロ口エトキシカノレポ-ノレ） _ 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロ ピリ ド [ 4 , 3 - d ] ピリミジンの画分を得た。 溶媒を留去した後、 得られた残 残渣をメタノール （850 mL) に溶解し、 還流下で 1時間攪拌した。 薄層クロマト グラフィ一で反応の終了を確認した後、反応液を濃縮乾固させることにより、 2， 4—ジクロ口一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロピリ ド [ 4， 3— d ] ピリミジン 塩酸塩 （23.5g, 6—ベンジル一 2 , 4—ジクロロ _ 5， 6 , 7 , 8—テトラヒド 口ピリ ド [ 4， 3— d ] ピリミジン塩酸塩からの通算収率 95%) を得た。
参考例 2 ： 1—ベンジルー 4—ォキソピロリジン一 3 _カルボン酸ェチルの合成 市販の 3—ベンジルァミノプロピオン酸ェチル （10.0 g, 0.0482 mol) を 2—ブ タノン （100 mL) に溶解し、 その溶液に炭酸カリウム （10.0 g, 0.0724 mol) お よびヨウ化ナトリウム （10.9 g， 0.0724 mol) を加えた。 その懸濁液にブロモ酢酸 ェチル （8.47 g, 0.0507 mol) を滴下し、 還流下で一晩攪拌した。 反応混合物を濾 過した後、得られた濾液に水 （200 mL) およびクロ口ホルム （100 mL) を加え、 振とう後分液した。 得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で 溶媒を留去することにより、 3— [N—ベンジルー N— (エトキシカルボニルメ チル） ァミノ] プロピオン酸ェチル （14.0 g， 収率 99%) を得た。
上記で得られた 3— [N—ベンジルー N— (エトキシカルボニルメチル） アミ ノ] プロピオン酸ェチル（14.0 g， 0.0479 mol) をトルエン （100 mL) に溶解し、 その溶液に氷冷下で、 tert—ブトキシカリウム （5.9g， 0.0525 mol) を少量ずつ加 え、氷冷下で 2時間攪拌した。氷冷下で反応液に塩酸水溶液（約 1 mol/L, 100 mL) を加え、 振とう後分液し、 水層を得た。 得られた水層に飽和重曹水 （300 mL) を 滴下し、 酢酸ェチル （400 mL) を加えた後、 振とうし、 分液した。 得られた有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去することにより、 1—ベンジル _ 4—ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸ェチル （9.23g, 収率 78%) を得た。
参考例 3 ： 2， 4ージクロ口一 6, 7—ジヒ ドロ _ 5H—ピロ口 [3, 4— d] ピリミジン塩酸塩の合成
工程 1
参考例 2で得られた 1一ベンジル一 4 _ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸ェ チル （9.23 g, 0.0372 mol) をエタノーノレ （170 mL) に溶解し、 その溶液に尿素
(11.2 g, 0.186 mol) およびナトリウムメ トキシドのメタノール溶液 （約 28%、 25 g) を加え、還流下で 24時間攪拌した。 さらに反応液に水（100 mL) を加え、 室温で攪拌した。 その反応液に塩酸水溶液 （約 lmol/L、 100 mL) を滴下し、 析 出した結晶を濾取し、 濾取した結晶を水 （100 mL) で洗浄した。 得られた結晶を 減圧下で乾燥することにより、 6_ベンジル一 6， 7—ジヒ ドロ一5H—ピロ口
[3， 4一 d] ピリミジン一 2, 4 ( 1 H, 3H) —ジオン （3.93g, 収率 43%) を得た。
工程 2
工程 1で得られた 6 _ベンジル一6, 7—ジヒ ドロ一 5 H—ピロ口 [3， 4— d] ピリミジン一 2， 4 ( 1 H, 3 H) —ジオン （1.0 g， 0.0041 mol) にォキシ 塩化リン（10 mL) を加え、還流下で 8時間攪拌した。反応混合物を放冷した後、 氷冷下で、 水 （50 mL) を少しずつ滴下した。 その反応混合物に氷冷下で、 水酸 化ナトリウム水溶液 （30mL) を滴下し、 酢酸ェチル （200mL) を加えた後、 振 とうし、 分液した。 有機層を乾燥した後、 減圧下で濃縮し、 得られた残渣を酢酸 ェチル （10 mL) に溶解し、 塩化水素の酢酸ェチル溶液 （4mol/L，2mL) を滴下 した。 その反応混合物にジェチルエーテル （10 mL) を加えて結晶化し、 析出し た結晶を濾取した後、 ジェチルエーテル （20 mL) で洗浄した。 得られた結晶を 減圧下で乾燥することにより、 6—ベンジルー 2, 4—ジクロロー 6， 7—ジヒ ドロ— 5H—ピロ口 [3， 4— d]ピリミジン塩酸塩（0.50g， 収率 39%) を得た。 工程 3
工程 2で得られた 6 _ベンジル一 2， 4ージクロ口一 6, 7—ジヒドロー 5H —ピロ口 [3, 4- d] ピリミジン塩酸塩 (0.500 g, 0.00158 mol) を 1 , 2—ジ クロロェタン（15 mL)に溶解し、氷冷下で、その溶液にトリェチルァミン（0.160 g, 0.00158 mol) を滴下した。 室温で、 その溶液にクロ口蟻酸 == 1一クロロェチ ル （0.680 g， 0.00478 mol) を滴下し、 還流下で 3時間攪拌した。 その反応液に水 (20 mL) を加え、 振とう後、 分液した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 減圧下で濃縮し、 得られた残渣をメタノール （15 mL) に溶解した後、 その溶液を 1時間還流した。 反応液を放冷した後、 メタノールを減圧下で留去す ることにより、 2， 4ージクロ口一6 , 7—ジヒ ドロ一 5 H—ピロ口 [ 3， 4— d ] ピリミジン塩酸塩 (0.19g, 収率 54%) を得た。
参考例 4 ： 4 _ ( 2 , 4—ジクロ口べンジノレアミノ） 一 2— （4ートノレエンスノレ ホ-ルォキシ） 一 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロピリ ド [ 3， 4— d ] ピリ ミジ ン塩酸塩の合成
工程 1
市販の 1—ベンジルー 3—ォキソ一 4—ピペリジンカルボン酸ェチル塩酸塩 (25.0 g, 84.0 mmol) をエタノール （350 mL) に溶解し、 その溶液に尿素 （25.0 g, 416 mmol) およびナトリゥムメ トキシド （56.7 g) を加え、 還流下で 17時間 反応を行った。 薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認し、 冷却した後、 塩 酸水溶液 （4 mol/L) を加えることにより、 懸濁液の pH値を 6.0に調整した。 さ らに室温で 1時間攪拌し、 析出した結晶を濾取した。 得られた結晶をエタノール でリスラリーし、濾取した後、減圧下で乾燥することにより、 7—ベンジル一 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロピリ ド [ 3， 4 - d ] ピリ ミジン一 2， 4 ( 1 H, 3 H) —ジオン （17.2 g， 収率 80%) を得た。
工程 2
工程 1で得られた 7—ベンジル一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロ一 （1 H, 3 H) —ピリ ド [ 3， 4一 d ] ピリ ミジン一 2 , 4—ジオン （18.7 g， 72.7 mmol) をジメチルホルムアミ ド （180 mL) に溶解し、 氷冷下で、 その溶液に水素化ナト リウム （40%油状物、 7.3 g) を加え、 室温で 1.5時間攪拌した。 その反応液に 4 —トルエンスルホユルク口ライ ド （34.7 g) を加え、 さらに 1時間 15分間攪拌し た。 薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、 反応混合物に水を加え 攪拌し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣全量をテトラヒドロフラン
(400 mL) に溶解し、 その溶液に 2， 4—ジクロロベンジルァミン （14.7 mL) およびトリェチルァミン （30.4 mL) を加え、 室温で 24時間攪拌した。 薄層クロ マトグラフィ一で反応の終了を確認した後、 反応混合物に上記と同様の後処理を 施し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸 ェチル =1 : 1) で精製することにより、 7—べンジルー 4一 （2， 4—ジクロロ ベンジルァミノ） _2_ (4 _ トルエンスノレホニノレオキシ） 一5， 6， 7， 8 - テトラヒ ドロピリ ド [3， 4 _d] ピリミジン （19.4 g, 収率 46%) を得た。 工程 3
工程 2で得られた 7—ベンジル一 4 _ (2， 4ージクロ口ベンジルァミノ） 一 2- (4—トルエンスルホニルォキシ） 一5, 6， 7, 8—テトラヒドロピリ ド
[3， 4 - d] ピリミジン （18.7 g, 31.9mmol) を 1, 2—ジクロロェタン （110 mL) に溶解し、 その溶液にクロ口蟻酸 =1—クロ口ェチル （14.1 mL) を加え、 室温で 40分間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、反 応混合物に水を加え攪拌し、 醉酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =1： 1) で精製す ることにより、 4— (2, 4—ジクロ口ベンジルァミノ） 一 7— (1—クロロェ トキシカルボニル） - 2 - (4—トルエンスルホニルォキシ） 一5， 6, 7, 8 —テトラヒドロピリ ド [3, 4-d] ピリミジンの画分を得た。 溶媒を留去した 後、 残渣をメタノール （150 mL) に溶解し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を濃 縮した後、 残渣にジェチルエーテルを加えて結晶化し、 析出した結晶を濾取し、 乾燥することにより、 4— (2， 4—ジクロロベンジルァミノ） 一2— (4—ト ルエンスルホニルォキシ） 一5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [3， 4-d] ピリミジン塩酸塩 (7.86 g, 収率 53%) を得た。
参考例 5 ： 1一ベンジル一 5—ォキソペルヒ ドロアゼピン一 4一力ルボン酸ェチ ルの合成
市販の 1—ベンジルピペリジン一 4一オン （78.5 g， 0.415 mol) をテトラヒド 口フラン （300 mL) に溶解し、 - 25°Cに冷却し、 ジァゾ醉酸ェチル （56.8 g) お よび三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 （128 mL) を、 その溶液に 1時間かけ て同時に滴下し、 - 25°Cから 0°Cまで昇温しながらさらに 1時間攪拌した。 反応混 合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1) で精製すること により、 1 _ベンジルー 5—ォキソペルヒドロアゼピン一 4—カルボン酸ェチノレ
(30.6 g、 収率 27%) を得た。
参考例 6 ： 2， 4—ジクロロ一 6, 7, 8, 9—テトラヒ ドロ一 5H—ピリミ ド [4, 5-d] ァゼピン塩酸塩の合成
工程 1
参考例 5で得た 1一ベンジル一 5 _ォキソペルヒドロアゼピン一 4一力ルボン 酸ェチル （30.6 g) をエタノーノレ （500 mL) に溶解し、 その溶液に尿素 （128 g) およびナトリウムメ トキシド （75 g) を加え、 還流下で 16時間攪拌した。 反応混 合物に水を加えた後、 塩酸水溶液 （6molL) を加えることにより、 懸濁液の pH 値を 8に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣にァセ トンおよびジェチルエーテルの混合溶媒を加え、 結晶を析出させた。 析出した結 晶を濾取し、 乾燥することにより、 7—ベンジルー 6， 7, 8， 9ーテトラヒ ド 口— 5 H—ピリ ミ ド [4， 5-d]ァゼピン一 2, 4 (1 H, 3 H) —ジオン （4.15 g, 収率 17%) を得た。
工程 2
工程 1で得られた 7—ベンジルー 6, 7, 8， 9—テトラヒドロ一 5 H—ピリ ミ ド [4, 5— d]ァゼピン一 2, 4 ( 1 H, 3H) —ジオン （17.0 g, 62.7 mmol) に N， N—ジイソプロピルェチルァミン（17 mL)およびォキシ塩化リン（300 mL) を加え、室温で 13時間攪拌した。 反応混合物を濃縮した後、得られた残渣を酢酸 ェチルに溶解し、 氷冷下で、 その溶液に飽和重曹水を加えた。 その溶液を酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を留去した後、 乾燥することにより、 7—ベンジル一 2, 4—ジクロ口 -6, 7, 8， 9—テトラヒ ドロー 5H—ピリ ミ ド [4, 5— d ] ァゼピン （19.8 g, 定量的収率） を得た。
工程 3
参考例 4の工程 3に記載の方法と同様にして、 工程 2で得た 7—べンジルー 2, 4—ジクロロ一 6， 7, 8， 9—テトラヒ ドロ一 5H—ピリ ミ ド [4， 5-d] ァゼピン （19.8 g, 64.1 mmol) から、 2, 4—ジクロロー 6, 7, 8， 9—テト ラヒ ドロー 5 H—ピリ ミ ド [4, 5-d] ァゼピン塩酸塩 （8.49 g, 収率 51%) を得た。
参考例 7 ： 2 _クロ口一4— (2， 4—ジクロ口ベンジルァミノ） 一6, 7, 8, 9—テトラヒ ドロ一5H—ピリミ ド 4, 5-d] ァゼピン塩酸塩の合成
工程 1
2, 4—ジクロロ一 6, 7， 8, 9—テトラヒ ドロ一 5H—ピリ ミ ド [4, 5 - d] ァゼピン塩酸塩 （4.79 g、 18.4 mmol) をジクロロメタン （50 mL) に懸濁 させ、 二炭酸 =ジ一 tert—ブチル （6.0 g) およびトリェチルァミン （7.7 mL) を 加え、 室温で 30分間攪拌した。反応混合物に飽和重醬水を加え、 しばらく攪拌し た後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去した後、得られた残渣全量をテトラヒドロフラン（50 mL)に溶解し、 その溶液に 2, 4—ジクロロベンジルァミン （4.2 mL) およびトリェチルァミン (11.5 mL) を加え、 40°Cで 21.5時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣に酢酸ェチルを加えて結晶化し、 析出した結晶を 濾取し、 乾燥することにより、 2—クロ口一4— (2， 4—ジクロ口ベンジルァ ミノ） 一 6， 7, 8， 9—テトラヒドロ一 5 H—ピリミ ド [4, 5— d] ァゼピ ンー 7 _カルボン酸 tert—ブチル （4.27 g) を得た。 また、 濾液を濃縮した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) で精製することにより、 目的物 （0.76 g, 上記結晶と併せて計 5.03 g, 収 率 60%) を得た。
工程 2
工程 1で得た 2_クロロー 4_ (2， 4—ジクロロべンジルアミノ） 一 6, 7, 8， 9—テトラヒドロ一 5 H—ピリミ ド [4, 5 _d] ァゼピン一 7—カルボン 酸 tert—ブチル （5.0 g) をメタノール （100 mL) に溶解し、 その溶液に塩化水 素の酢酸ェチル溶液 （4 mol/L， 30 mL) を加え、 室温で 16時間攪拌した。 反応液 を濃縮した後、 得られた残渣にジェチルエーテルを加え、 結晶を析出させた。 析 出した結晶を濾取し、 乾燥することにより、 2—クロロー 4一 （2， 4ージクロ 口ベンジルァミノ） 一 6， 7， 8， 9—テトラヒドロー 5 H—ピリミ ド [4, 5 一 d] ァゼピン塩酸塩 (4.89 g, 定量的収率） を得た。
参考例 8 ： 1— [6—tert—ブトキシカルポニル _ 4一 （ 2—クロ口一 4 _フル ォロベンジルァミノ） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3—d] ピリ ミジン一 2—ィル] ピペリジン— 4—カルボン酸の合成
工程 1
参考例 1で得られた 2, 4—ジクロロ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロピリ ド [4, 3— d ]ピリミジン塩酸塩 (20.0 g, 83.2 mmol)をァセトニトリノレ（200 mL) に溶解し、 その溶液にジメチルァミノピリジン （752 mg)、 二炭酸 =ジ一 tert—ブ チル （20.9 g) およびトリェチルァミン （11.6 mL) を加え、 室温で 16時間攪拌 した。薄層クロマトグラフィ一で反応の終了を確認した後、反応混合物を濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解した。 その溶液を 5%クェン酸水溶液、 水、 飽 和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキ サン：酢酸ェチル =5： 1) で精製することにより、 2， 4—ジクロロー 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸 tert— ブチル （22.2 g, 収率 88%) を得た。
工程 2
工程 1で得られた 2, 4—ジクロ口 _ 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3-d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸 tert—プチル （8.30 g， 27.2 mmol) をテト ラヒ ドロフラン （80 mL) に溶解し、 その溶液に 2—クロ口 _ 4—フルォロベン ジルァミン （8.69 g, 54.4 mmol) およびトリェチルァミン （11.4 mL) を加え、 40°Cで 15.5時間攪拌した。反応混合物中に析出した結晶を濾別し、濾液から溶媒 を留去した後、 析出した結晶をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒 （3 : 1) でリス ラリーすることにより、 2—クロロー 4一 （2—クロ口一 4—フルォロベンジル ァミノ） _5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3-d] ピリ ミジン一 6 —カルボン酸 tert—ブチル （9.99 g， 23.4 mmol， 収率 86%) を得た。
工程 3
工程 2で得られた 2—クロ口一4— (2—クロロ一 4—フルォロベンジルァミ ノ） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3-d] ピリ ミジン一 6 _力 ルボン酸 tert—ブチル （7.88 g, 18.4 mmol) をジォキサン （140mL) に溶解し、 その溶液に 4 -ピぺリジンカルボン酸ェチル（5.8 g)および炭酸ナトリウム（19.5 g) を加え、 90°Cで 16.5時間攪拌した。 薄層クロマトグラフィーで反応の終了を 確認した後、 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムでの乾燥した後、 溶媒を減圧下 で留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサ ン：酢酸ェチル =5： 1) で精製することにより、 1— [6—tert—ブトキシカル ボニノレー 4 _ (2—クロ口 _ 4ーフノレオ口ペンジノレアミノ） 一5, 6， 7， 8 - テトラヒ ドロピリ ド [4， 3-d] ピリ ミジン一 2—ィル] ピぺリジン一 4一力 ルボン酸ェチル （9.16 g， 16.1 mmol, 収率 88%) を得た。
工程 4
工程 3で得られた 1— [6— tert—ブトキシカルボ二ルー 4一 （2—クロロー 4一フルォロベンジルァミノ） 一5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3 - d] ピリ ミジンー2—ィル] ピペリジン一 4—カルボン酸ェチル （9.16 g， 16.1 mmol) をエタノーノレ （300 mL) に溶解し、 その溶液に水酸化ナトリウム水溶液 (1 mol/L, 32 mL) を加え、 65°Cで 16時間攪拌した。 薄層クロマトグラフィー で反応の終了を確認した後、 反応混合物に水を加え、 ジェチルエーテルで洗浄し た。 水層を塩酸水溶液 （1 mol/L, 35 mL) で中和し、 析出した結晶を濾取するこ とにより、 1— [6— tert—ブトキシカルボ-ル一 4一 （2—クロロー 4—フノレ ォロベンジルァミノ） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピ リミジン一 2—ィル] ピぺリジン一 4—カルボン酸 （3.94 g) を得た。 また、 濾 液をジクロロメタンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 溶媒を留去し、 得られた残渣にジェチルエーテルを加えて結 晶を析出させた。 析出した結晶を濾取することにより、 目的物の結晶 （1.07 g, 上 記結晶と併せて計 5.01 g, 収率 62%) を得た。
参考例 9 ： 2， 4ージクロ口一 5, 6, 7 , 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3 - d] ピリミジン— 6 _ィル一 N—ェチルカルボキサミ ドの合成
参考例 1で得られた 2, 4—ジクロロー 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3-d] ピリミジン塩酸塩（2.0 g、 8.3 mmol) を酢酸ェチル（20 mL) に溶解し、 その溶液にトリェチルァミン （1.4 mL) およびェチルイソシァネート （0.89 mL) を加え、室温で 12時間攪拌した。薄層クロマトグラフィ一で反応の終了を確認し た後、 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去することにより、 2, 4—ジクロロー 5， 6, 7， 8—テトラヒドロピリ ド [4， 3— d] ピリミジ ン一 6—ィル一 N—ェチルカノレボキサミ ド （2.3 g, 定量的収率） を得た。
参考例 10 ： 6—ベンジルー 2， 4—ジブロモ _ 5， 6, 7， 8—テトラヒドロ ピリ ド [4, 3-d] ピリミジンの合成
参考例 1の工程 1で得られた 6—ベンジル一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロピ リ ド [4， 3_d]ピリミジン一 2， 4 ( 1 H, 3 H)ージオン（5.00 g, 19.4 mmol) に、 ォキシ臭化リン （30.9 g, 108 mmol) および三臭化リン （39 mL) を加えて、 120°Cで 15時間加熱した。 反応液を室温まで冷却し、 氷水に注いだ後、 1 mol/L の水酸化ナトリゥム溶液を加えることにより、 反応液の pH値をつに調整した。 その溶液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =92： 8〜20： 80) で精製することにより、 6—ベンジルー 2， 4—ジブロモ一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3-d] ピリミジン （1.86 g， 収率 25%) を得た。
参考例 1 1 ：化合物 3— 28の合成に用いた 1一 （tert—ブトキシカルボニル） 一 4一 （3—ピロリジン一 1—ィルプロピル） ピぺリジン _ 4 _カルボン酸の合 成
工程 1
市販の 1一 （tert—ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸ェチル (2.5 g, 9.7 mmol) をテトラヒドロフラン （25 mL) に溶解し、 一78°Cで、 その 溶液にリチウムジイソプロピルァミ ドのテトラヒ ドロフラン溶液 （1.0 mol/L, 15 mL, 15 mmol) を滴下し、 30分間攪拌した。 さらに、 反応混合物に 1， 3 _ジブ ロモプロパン （4.9 mL， 49 mmol) を滴下し、 2時間かけて一 20°Cまで温度を上 げ、 塩酸水溶液 （0.5 mol/L , 75 mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得 られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10： 1) で精製することにより、 4 _ ( 3—ブロモプロピル） 一 1— (tert—ブトキシカ ルポニル） ピぺリジン— 4—カルボン酸ェチル （2.5 g，68%) を得た。
FABMS m/z: 378 [M + H]+
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.11-2.22 (m， 20 H), 2.75-3.03 (m, 2 H), 3.35 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.70-4.00 (m, 2 H)， 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)
工程 2
工程 1で得られた 4— ( 3—プロモプロピル） _ 1— (tert—ブトキシカルボ ニル） ピぺリジン一 4—カルボン酸ェチル（0.75 g, 2.0 mmol) をメタノール（7.5 mL) に溶解し、 その溶液にピロリジン （1.0 mL, 12 mmol) およびトリェチルァ ミン （0.56 mL, 4.0 mmol) を加え、 還流下で 2時間攪拌した。 反応液を放冷さ せた後、 溶媒を留去し、 塩酸水溶液 （0.5 mol/L， 20 mL) を加え、 水溶液を酢酸 ェチルで洗浄した。 氷冷下で、 水酸化カリウム水溶液 （2.0 mol/L) を加えて、 そ の溶液をアルカリ性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し た後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した後、 得られた残渣を減圧下 で乾燥することにより、 1一 （tert—ブトキシカルボニル） _ 4一 （3—ピロリ ジン一 1—ィルプロピル） ピぺリジン一 4—カルボン酸ェチル （0.51 g， 68%) を 得た。
ESIMS m/z: 369 [M + H]+
Ή NMR (CDCls) 5 (ppm)： 1.11-1.90 (m, 18 H), 2.00-2.23 (m, 2 H)， 2.30-2.58 (m， 6 H), 2.75-3.02 (m, 2 H)， 3.70-4.00 (m, 2 H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2 H) 工程 3
工程 2で得られた 1— (tert—ブトキシカルボニル） 一4— ( 3—ピロリジン - 1 fルプロピル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸ェチル （0.12 g, 0.33 mmol) をェタノール （1.8 mL) および水酸化ナトリゥム水溶液 （2.0 mol/L, 1.6 mL, 3.3 mmol) を加え、 還流下で 15時間攪拌した。 氷冷下で、 塩酸水溶液 （6.0 mol/L) を加えることにより、反応液の pH値を 7.8に調整した後、 n—ブタノールで抽出 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した後、 得られた残渣 を減圧下で乾燥することにより、 1— (tert—ブトキシカルボニル） ー4一 （3 —ピロリジン一 1ーィルプロピル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 （0.10 g， 91%) を得た。
APCIMS m/z: 341 [M + H]+
O NMR (CD3OD) δ (ppm) ： 1.11- 1.85 (m, 15 H)， 1.90-2.21 (m， 6 H)， 2.85.3.38 (m, 8 H)， 3.72-3.92 (m， 2 H)
参考例 1 2 ：化合物 3— 3 0の合成に用いた 4— ( 2—ピロリジン一 1— ィルァセチノレ） ピぺリ ジンカルボン酸 tert—ブチルの合成
4 - ( 2—ブロモアセチル） ピぺリジンカルボン酸 tert—ブチル （0.85 g, 2.8 mmol) をテトラヒドロフラン （8.5 mL) に溶角 し、 室温で攪拌しながら、 その 溶液にピロリジン （0.46 mL， 5.6 mmol) およびトリェチルァミン （0.78 mL, 5.6 mmol) を加え、 24時間攪拌した。 反応液に塩酸水溶液 （0.5 mol/L, 27 mL) を 加え、 醉酸ェチルで洗浄した。 氷冷下で、 水酸化カリウム水溶液で水層をアル力 リ性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を減圧下で乾燥するこ とにより、 4— ( 2—ピロリジン一 1一^ fルァセチル） ピぺリジンカルボン酸 tert —プチノレ （0.72 g, 87%) を得た。
APCIMS m/z: 297 [M + H]+
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 1.30-1.95 (m, 18 H), 2.45-2.90 (m, 6 H), 3.42 (s， 2 H), 4.00-4.21 (m, 2 H)
参考例 1 3 ：化合物 3— 2 9の合成に用いた 4 _ ( 1—ヒ ドロキシ一 2— ピロ リ ジン一 1 —イノレエチル） ピぺリジンカノレポン酸 tert—ブチノレの合成 参考例 1 2で得られた 4一 （2—ピロリジン一 1—ィルァセチル） ピぺリジン カルボン酸 tert—ブチル （0.33 g, 1.1 mmol) をメタノール （5.0 mL) に溶解し、 氷冷下で攪拌しながら、 水素化ホウ素ナトリウム （0.13 g, 3.3 mmol) を力 Bえ、 室 温で 1時間攪拌した。 水冷下で、 反応混合物に塩酸水溶液 （1.0 mol/L, 0.5 mL) を滴下し、 溶媒を留去した。 得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去し、 得られた残渣を減圧下で乾燥することにより、 4— ( 1ーヒ ドロキシ一 2 -ピロ リジン一 1—ィルェチル） ピぺリジンカルボン酸 tert—ブチル （0.24 g, 73%) を 得た。
APCIMS m/z: 299 [M + H]+
Ή NMR (CDC13) δ (ppm) ： 1.11.1.95 (m, 18 H), 2.25-2.80 (m, 8 H)， 3.33-3.50 (m, 1 H), 4.00-4.30 (m, 2 H)
参考例 1 4 ：化合物 3— 3 1の合成に用いた 3 _ォキソ一4一 （3—ピロリジン 一 1一^ fル一プロピル） ピぺラジンカルボン酸 tert—ブチルの合成
3—ォキソ一ピぺラジンカルボン酸 tert—ブチル （1.5 g， 7.5 mmol) をテトラ ヒドロフラン （15 mL) に溶解し、 氷冷下で攪拌しながら、 その溶液にナトリウ ムビス （トリメチルシリル） アミ ド （1.0 mol L, 15 mL, 15 mmol) を滴下し、 10 分後、 1， 3—ジブロモプロパン （3.0 mL, 30 mmol) を滴下した。 反応混合物 を 50°Cに加熱し、 3時間攪拌した後、 反応液を水に注ぎ入れ、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を 留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル = 1 : 2) で精製することにより残存する原料を除去し、 溶媒を留去した。 得ら れた残渣をジメチルホルムァミ ド（12 mL)に溶解し、その溶液にピロリジン（1.6 mL, 19 mmol) および炭酸カリウム （0.57 g, 4.1 mmol) を加え、 80°Cで 8時間 攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層に塩酸水溶液（1.0 mol/L, 30 mL) を加え、 有機層と水層を分離した。 氷冷下で、 水酸化ナトリウム 水溶液 （2.0 mol/L) で水層をアルカリ性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホノレム： 7.0 mol/Lアンモニア メタノール溶液 =30 ： 1) で精製することにより、 3—ォキソ一4— ( 3—ピロ リジン— 1—ィル—プロピル）ピぺラジンカルボン酸 tert—ブチル（0.16 g, 6.8%) を得た。
APCIMS m/z: 312 [M + H]+
Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm)： 1.46 (s， 9 H), 1.67-1.95 (m， 6 H), 2.33-2.69 (m， 6 H), 3.31-3.73 (m, 6 H), 4.05 (s, 2 H)
参考例 1 5 ：実施例 2 2で用いた化合物 （XXII-b-i) の合成
Figure imgf000339_0001
(式中、 RlOaは前記と同義である）
市販の 4— ( 2—メタンスルホニノレオキシェチノレ） 一ピペリジン一 1—カノレボ ン酸 tert—ブチル （0.100 mmol) をジォキサン （0.200 mL) に溶解し、 その溶 液に R10a— H (式中、 R10aは前記と同義である）のクロロホルム溶液（1.00 mol/L, 0.200 mL, 0.200 mmol) および炭酸ナトリウム （70.0 mg) を加え、 90°Cで 18 時間攪拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を減圧下で濃縮した後、 得られた残渣 をクロ口ホルム （0.500 mL) に溶解し、 その溶液に N—メチルイサトイツクアン ヒ ドリ ドポリスチレン（2%ジビュルべンゼン共重合体、約 2.60 mmol/g, 100 mg、 ノババイオケム社製） を加え、室温で 12時間攪拌した。 反応混合物からレジンを 濾別し、 濾液を濃縮乾固させることにより、 化合物 （XXII-b-i) を得た。
参考例 1 6 ：実施例 2 3で用いた化合物 （XXII-b-ii) の合成
Figure imgf000339_0002
(式中、 R10aは前記と同義である）
市販の 4— ( 2—クロロェチル） ーピペラジン一 1—力ノレボン酸 tert—ブチノレ (0.120 mmol)をジォキサン（0.240 mL)に溶解し、その溶液に R10a— H (式中、 Rioaは前記と同義である） のクロ口ホルム溶液 （1.00 mol/L, 0.200 mL, 0.200 mmol) , ョゥ化カリゥムのジメチルホルムアミ ド溶液 （1.00 mol L, 0.200 mL, 0.200 mmol)および炭酸ナトリウム（70.0 mg) を加え、 90°Cで 2日間攪拌した。 反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、残渣をクロ口ホルムに溶解し、 水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。 得られた残渣をク口口ホルムに溶解し、 その溶液に N—メチルイサトイックアン ヒドリ ドポリスチレン（2%ジビュルベンゼン共重合体、約 2.60 mmol/g, 100 mg, ノババイオケム社製） を加え、室温で 14時間攪拌した。 反応混合物からレジンを 濾別し、 濾液を濃縮乾固させることにより、 化合物 （XXII-b-ii) を得た。
参考例 1 7 ：実施例 2 4で用いた化合物 （XXII-b-iii) の合成
Figure imgf000340_0001
(式中、 は前記と同義である）
市販の 4— ( 2—ブロモエトキシカノレポニル） 一ピペラジン一 1—力ノレボン酸 tert—プチル （0.100 mmol) をジォキサン （0.400 mL) に溶解し、 その溶液に Rioa-H (式中、 R10aは前記と同義である）のクロ口ホルム溶液（1.00 mol/L, 0.200 mL, 0.200 mmol) および炭酸ナトリウム （70.0 mg) を加え、 90°Cで 2日間攪拌 した。 反応混合物を濾過し、 濾液を減圧下で濃縮した後、 残渣をクロ口ホルム (0.500 mL) に溶解し、 その溶液に N—メチルイサトイツクアンヒドリ ドポリス チレン （2%ジビニルベンゼン共重合体、 約 2.60 mmol/g, 100 mg、 ノババイオケ ム社製） を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物からレジンを濾別し、濾液 を濃縮乾固させることにより、 化合物 （XXII-b-iii) を得た。
参考例 18 ：化合物 15_32および 15— 35の合成に用いた 4 _メチルモル ホリン一 2—カルボン酸の合成
テトラへドロン' レターズ （Tetrahedron Letters)、 32巻、 2281頁 （1991年） に記載の方法に準じて、 2_クロ口アクリロニトリルより 2工程で標記化合物を 得た。
参考例 19 ：化合物 15— 36〜 15— 56、 15— 58、 15— 59、 15— 61、 16— 5〜16_10および 22_1~22— 4の合成に用いた 4—メチ ル一 2—ピペラジン一 1ーィルメチルモルホリンの合成
工程 1
ジャーナル · ォブ ' メディシナノレケミス トリー （Journal of Medicinal Chemistry)、 33巻、 1406頁 （1990年） に記載の 4一べンジルー 2 _ (クロ口 メチル） モルホリン （9.40 g, 42.0 mmol) をジメチルホルムアミ ド （180 mL) に 溶解し、その溶液に 1—ピペラジンカルボン酸 tert—ブチル（13.2 g, 71.0 mmol) , 炭酸力リウム（9.80 g, 71.0 mmol)およびョゥ化ナトリウム （10.6 g, 71.0 mmol) を加え、 100°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を放冷させた後、クロ口ホルム（300 mL) および水 (300 mL) を加え、 分液した。 有機層を飽和贵塩水 （300 mL) で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られ た茶色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル == 1 :2) で精製することにより、 4一 （4—ベンジルモルホリン一 2—ィルメチル） ピぺラジンカルボン酸 tert—ブチル （10.1 g, 64 %) を得た。
工程 2
工程 1で得られた 4一 （4—ベンジルモルホリン一 2—ィルメチル） ピペラジ ンカルボン酸 tert—ブチル （10.1 g， 27.0 mmol) をエタノール （100 mL) に溶解 し、 その溶液に 10%水酸化パラジウム一炭素 （3.80 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 12時間攪拌した。 反応液にセライト （登録商標：約 5 g) を加え、 反応液 を吸引濾過した後、 濾液を減圧下で濃縮した。 得られた固体をメタノール （100 mL) に溶解し、 37 %.ホルマリン水溶液 （5.50 mL， 61.0 mmol) をその溶液に滴 下し、 氷冷下でシァノ水素化ホウ素ナトリウム （3.90 g， 61.0 mmol) を加え、 室 温で 1時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム （50 mL)および飽和重曹水（50 mL) を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水 （100 mL) で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた淡黄色油状物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 10： 1) で精 製することにより、 4— ( 4—メチルモルホリン一 2—ィルメチル） ピぺラジン — 1一力ルボン酸 tert—ブチル （5.70 g， 71 %) を得た。
工程 3
工程 2で得られた 4— ( 4—メチルモルホリン一 2—ィルメチル） ピぺラジン ― 1—カルボン酸 tert—ブチル（5.00 g、 17.0 mmol) をジクロロメタン （60 mL) に溶解し、 氷冷下でトリフルォロ酢酸 （20 mL) をその溶液に滴下した。 室温で 1 時間攪拌した後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた黄色油状物をジォキサン (100 mL) に溶解し、 その溶液にトリェチルァミン （20 mL) を加えることによ り、 4一メチル _ 2—ピぺラジン一 1ーィルメチルモルホリンを得た。
なお、 モルホリン環上の 2位に関する光学活性体の合成については、 対応する 4 _ベンジル _ 2 _クロロメチルモルホリンの光学活性体を出発原料として、 上 記に記載の方法と同様に合成を行った。
参考例 2 0 ：化合物 1 5— 5 7、 1 5— 6 0、 1 6— 1 1、 1 6— 1 2の合成に 用いた （2 R ) —4—ェチル 2— （ピペラジニルメチル） モルホリンの合成 工程 1
参考例 1 9の工程 1に記載の方法と同様にして得られた 4— ( ( 2 R ) — 4—ベ ンジルモルホリン一 2—ィルメチル）ピぺラジンカルボン酸 tert—ブチル（2.00 g, 5.32 mmol) のエタノール溶液 （20 mL) に、 10%水酸化パラジウム—炭素 （0.75 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 12時間攪拌した。 反応液にセライト （登録商 標：約 5 g) を加え、 反応混合物を吸引濾過した後、 濾液を減圧下で濃縮した。 得 られた固体をエタノール （20 mL) に溶解し、 ァセトアルデヒ ド （0.60 mL, 10.6 mmol) をその溶液に滴下し、 氷冷下でシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.67 g, 10.6 mmol) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルム （20 mL) および飽和重曹水 （20 mL) を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。 得ら れた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロロホルム ：メタ ノール = 10 : 1) で精製することにより、 4— ( ( 2 R ) —4—ェチルモルホリン 一 2—ィルメチル） ピぺラジンカルボン酸 tert—ブチル （0.50 g， 30 %) を得た。 工程 2
工程 1で得られた 4— ( ( 2 R) 一 4一ェチルモルホリン一 2—^ fルメチル） ピ ペラジンカルボン酸 tert—ブチル（0.50 g、 1.60 mmol) をジクロロメタン（5 mL) に溶解し、 氷冷下でトリフルォロ酢酸 （2 mL) をその溶液に滴下した。 室温で 1 時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去した。 得られた黄色油状物をジォキサン （6 mL) に溶解し、 その溶液にトリェチルァミン （3 mL) を加えることにより、 （2 R ) 一 4 _ェチル一 2— (ピぺラジュルメチル） モルホリンを得た。
参考例 2 1：化合物 1 5— 6 2〜 1 5— 6 4の合成に用いた 4—メチル— 3— (ピ ペラジ -ルメチル） モルホリンの合成
工程 1
ジャーナル ·ォブ ·ケミカル · ソサイエティー ·パーキン · トランスァクショ ンズ 1 (Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1) 2577頁 (1985 年） に記載の （4 _ベンジルモルホリン _ 3 _ィル） メタノール （3.00 g, 22.9 mmol) をテトラヒ ドロフラン （5 mL) に溶解し、 その溶液にトリェチルァミン (6.30 mL, 49.2 mmol) およびメタンスルホン酸無水物 （3.20 g， 18.5 mmol) を 加え、 室温で 2時間攪拌した。 薄層クロマトグラフィ一で反応の終了を確認した 後、 反応液にクロ口ホルム （50 mL) および飽和重曹水 （50 mL) を加えて分液 した。 有機層を飽和食塩水 （100 mL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた淡黄色油状物をジォキサン （50mL) に溶解し、 その溶液に 1ーピペラジンカルボン酸 tert—プチル （3.44 g， 18.5 mmol) および炭酸ナトリウム （19.6 g, 185 mmol) を加え、 80°Cで 18時間攪拌 した。 反応混合物を放冷した後、 クロ口ホルム （50 mL) および水 (50 mL) を 加えて分液した。 有機層を飽和食塩水 （100 mL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた茶色油状物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製することにより、 4 - ( 4—ベンジルモルホリン一 3—ィルメチル） ピぺラジンカルボン酸 tert— ブチル （2.79 g， 60 %) を得た。
工程 2
工程 1で得られた 4一 （4—ベンジルモルホリン一 3 _ィルメチル） ピペラジ ンカルボン酸 tert—ブチノレ （2.17 g, 5.77 mmol) をエタノール （20 mL) に溶解 し、 その溶液に 10%水酸化パラジウム一炭素 （1.62 g) 加え、 水素雰囲気下、 室 温で 12時間攪拌した。 反応液にセライ ト （登録商標：約 5 g) を加え、 反応混合 物を吸引濾過した後、 濾液を減圧下で濃縮した。 得られた固体をメタノール （20 mL) に溶解し、 37 %ホルマリン水溶液 (1.03 mL, 11.5 mmol) をその溶液に滴 下し、 氷冷下でシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.73 g, 11.5 mmol) を加え、 室 温で 1時間攪拌した。反応液にク口口ホルム（50 mL)および飽和重曹水（50 mL) を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水 （100 mL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた淡黄色油状物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =3： 2) で精製するこ とにより、 4— ( 4—メチルモルホリン一 3 _ィルメチル） ピぺラジンカルボン 酸 tert—ブチル （1.05 g, 61 %) を得た。
工程 3
工程 2で得られた 4— ( 4一メチルモルホリン一 3—イノレメチル） ピぺラジン カルボン酸 tert—ブチル （5.00 g， 16.7 mmol) をジクロロメタン （60mL) に溶 解し、 氷冷下でトリフルォロ齚酸 （20mL) をその溶液に滴下した。 反応混合物 を室温で 1時間攪拌した後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた黄色油状物をジ ォキサン （lOOmL) に溶解し、 その溶液にトリェチルァミン （20mL) を加える ことにより、 4—メチルー 3 _ (ピぺラジュルメチノレ） モノレホリンを得た。
参考例 2 2 ：化合物 1 5— 6 6の合成に用いた 4一べンジノレ一 2 - ( 3 -ピペラ ジン— 1—ィルプロピル） モルホリンの合成
工程 1
3 - ( 4—ベンジルモルホリン一 2—ィル）プロパン一 1—ォーノレ（1.30 g, 5.52 mmol, ジャーナノレ ·ォブ 'メディシナル 'ケミストリー （Journal of Medicinal Chemistry) , 33卷、 1406頁 （1990年）） をジクロロメタン （20 mL) に溶解し、 氷冷下でトリェチルァミン （1.53 mL, 11.0 mmol) およびメタンスルホ二ノレクロ リ ド（0.640 mL, 8.28 mmol)をその溶液に滴下した後、室温で 30分間攪拌した。 反応混合物に飽和重曹水 （50 mL) およびクロ口ホルム （200mL) を加えて分液 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去するこ とにより、 3— （4一べンジルモノレホリン一 2—ィル） プロピル =メタンスノレホ ナート （1.72 g, 収率 99 %) を得た。
工程 2
工程 1で得られた 3— （4—ベンジルモルホリン _ 2—ィル） プロピル =メタ ンスルホナート （1.30 g， 4.15 mmol) をジォキサン （20 mL) に溶解し、 その溶 液に 1―ピペラジンカルボン酸 tert—ブチル （1.55 g, 8.30 mmol) および炭酸ナ トリウム （6.60 g， 62.3 mmol) を加え、 90°Cで 2日間攪拌した。 反応混合液を冷 却後、 水 （100 mL) およびクロ口ホルム （300 mL) を添加し、 分液した。 得ら れた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下で留去することによ り、 4— [ 3— ( 4—べンジルモノレホリン一 2—ィノレ） プロピル] ピぺラジン力 ルボン酸 tert—ブチル （1.67 g， 収率 100 %) を得た。
工程 3
工程 2で得られた 4— [ 3 - ( 4一べンジルモルホリン _ 2—ィル） プロピル] ピぺラジンカルボン酸 tert—プチルをジクロロメタンに溶解し、 トリフルォロ酢 酸で処理することにより、 4—ベンジノレ一 2— ( 3—ピペラジン一 1ーィルプロ ピル） モルホリン （定量的収率） を得た。
参考例 2 3 ：化合物 1 8— :！〜 1 8— 1 6の合成に用いた化合物 （XIVナ i) の合 成
Figure imgf000344_0001
(式中、 R10aは前記と同義である）
工程 1
アルゴン気流下、亜鉛粉末（2.82 g, 0.043 mol)をテトラヒ ドロフラン（50.0 mL) に懸濁させ、室温でその懸濁液にブロモ酢酸ェチル（6.01 g, 0.036 mol) を加え、 還流下で 5分間攪拌した後、 4—ォキソピペリジンカルボン酸 tert—ブチルのテ トラヒ ドロフラン溶液 （3.00 mol/L, 10.0 mL , 0.030 mol) を加え、 還流下で 2 時間攪拌した。 薄層ク口マトグラフィ一で反応の終了を確認した後、 反応液に酢 酸ェチルおよび塩酸水溶液 （1.00 mol/L) を加えて分液した。 有機層を飽和重曹 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を 減圧下で留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =6： 1) で精製することにより、 4—エトキシカルボ二ルメチ ル一4ーヒドロキシピペリジンカルボン酸 tert—ブチル （5.38 62%) を得た。 工程 2
氷冷下で、 水素化リチウムアルミニウム （0.314 g, 8.27 mmol) をテトラヒ ド 口フラン （15.0 mL) に懸濁させ、 その懸濁液に工程 1で得られた 4一エトキシ カルボ二ルメチルー 4ーヒ ドロキシピペリジンカルボン酸 tert—ブチルのテトラ ヒ ドロフラン溶液 （0.420 mol/L, 20.0 mL, 8.40 mmol) を加えた後、 還流下で 2 時間攪拌した。 薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、 反応混合物 に硫酸ナトリゥム十水和物（2.67 g, 8.29 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。 反応混合物中の沈殿を濾別し、 濾液を減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2 : 1)で精製することにより、 4—ヒ ドロキシ一 4— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） ピぺリジン力ノレボン酸 tert—ブ チル (1.77 g, 86%) を得た。
工程 3
工程 2で得られた 4ーヒ ドロキシ一 4— ( 2—ヒ ドロキシェチル） ピぺリジン カルボン酸 tert—ブチル （1.67 g， 6.81 mmol) をテトラヒ ドロフラン （50.0 mL) に溶解し、 氷冷下で、 その溶液にトリェチルァミン （0.891 g, 8.81 mmol) およ びメタンスルホン酸無水物 （1.53g, 8.78 mmol) を順次加え、 室温で 2時間攪拌 した。 薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、 反応液を酢酸ェチル で希釈し、 飽和重曹水を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去することにより、 4—ヒドロ キシ一4— ( 2—メタンスノレホニノレォキシェチノレ） 一ピペリジンカルボン酸 tert 一ブチル （2.20 g， 定量的収率） を得た。 本化合物はこれ以上の精製を行わず次反 応に用いた。
工程 4
工程 3で得られた 4—ヒ ドロキシー 4 _ ( 2 _メタンスルホニルォキシェチル） ーピペリジンカルボン酸 tert—ブチルのジォキサン溶液（0.200 mol/L, 0.300 mL, 0.060 mmol) に、 R10a— H (式中、 R10aは前記と同義である） のクロ口ホルム溶 液 （1.00mol/L， 0.120 mL, 0.120 mmol) およびび炭酸ナトリウム （70.0 mg) を 加え、 90°Cで 12時間攪拌した。 反応液を濾過した後、 濾液に N—メチルイサト イツクアンヒ ドリ ドポリスチレン （2%ジビエルベンゼン共重合体、 約 2.60 mmol/g, 100 mg、 ノババイオケム社製） を加え、 室温で 12時間攪拌した後、 反 応混合物からレジンを濾別し、 濾液を濃縮乾固した。 得られた固体にトリフルォ 口酢酸のジクロロメタン溶液（20%, 0.500 mL) を加え、室温で 4時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮することにより標記化合物 （XIVナ i) を得た。 参考例 2 4 ：化合物 1 9— 1〜 1 9— 4の合成に用いた 4一 （エトキシカルボ二 ルジフルォロメチル） ー4ーヒ ドロキシピペリジンカルボン酸 tert—ブチルの合 成
アルゴン気流下、亜鉛粉末（2.82 g, 0.043 mol)をテトラヒ ドロフラン（50.0 mL) に懸濁させ、 室温でその懸濁液にブロモジフルォロ酢酸ェチル （7.31 g, 0.036 mol) を加え、還流下で 5分間攪拌した後、 4ーォキソピぺリジンカルボン酸 tert —ブチルのテトラヒドロフラン溶液 （3.00 mol/L, 10.0 mL， 0.030 mol) をカロえ、 還流下で 2時間攪拌した。 薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、 反応混合物に酢酸ェチルおよび塩酸水溶液 （1.00 mol/L) を加えて分液した。 有 機層を飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥 後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン： クロ口ホルム = 1 ： 9) で精製することにより、 4一 （エトキシ カルボニルジフルォロメチノレ） 一 4—ヒドロキシ一ピぺリジン力ノレボン酸 tert— ブチル （7.39 g, 76%) を得た。
参考例 2 5 ：化合物 2 0— 1、 2 0— 5および 2 0 _ 6の合成に用いた 2 _ ( 3 —ピロリジン— 1—ィルプロピル） モルホリン塩酸塩の合成
工程 1
参考例 2 2の工程 1で得られた 3— ( 4—べンジルモルホリン _ 2—ィル） プ 口ピル =メタンスルホナート （400 mg, 1.28 mmol) をジォキサン （8 mL) に溶 解し、その溶液にピロリジン（0.535 mL, 6.38 mmol)および炭酸ナトリウム（2.0 g, 19.2 mmol)を加え、 90°Cで 20時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、水（50 mL) およびクロ口ホルム （100 mL) を加えて分液した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =5： 1) で精製することに より、 4—ベンジル一 2 _ ( 3—ピロリジン一 1—ィルプロピル）モルホリン（190 mg,収率 52 %) を得た。
工程 2
工程 1で得られた 4 _ベンジル一 2— ( 3—ピロリジン— 1—ィル—プロピル） モルホリン（180 mg, 0.62 mmol) を 1， 2—ジクロロェタン（5 mL) に溶解し、 その溶液にトリェチルァミン （0.086 mL, 0.62 mmol) およびク口口蟻酸 = 1 - クロ口ェチル （0.20 mL, 1.87 mmol) を加え、 還流下で 3時間攪拌した。 反応混 合物を冷却した後、 1， 2—ジクロロェタン （50 mL) および水 （50 mL) を加 えて分液した。 有機層を飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をメタノール （5 mL) に溶解し、 還流下で 1時間攪拌した後、 溶媒を減圧下で留去し、 ジェチルエーテル （5 mL) を加えて結晶化し、 析出した結晶を濾取した。 得られた結晶を減圧下で乾燥する ことにより、 2— （3—ピロリジン一 1ーィルプロピル） モルホリン塩酸塩 （135 mg, 収率 93%) を得た。
参考例 2 6 ：化合物 2 0— 2の合成に用いた 2 _ ( 4—メチルビペラジン一 1一 ィルメチル） モノレホリンの合成
水素化アルミニウムリチウム （150 mg， 4.10 mmol) をテトラヒ ドロフラン （5 mL) に懸濁させ、 氷冷下で、 参考例 1 9の工程 2で中間体として得られた 4ーモ ノレホリン一 2 _ィルメチノレビペラジンカルボン酸 tert—ブチル （390 mg, 1.37 mmol) のテトラヒドロフラン （5 mL) 溶液を懸濁液に滴下し、 60°Cで 2時間加 熱還流した。 氷冷下、 水酸化ナトリウム水溶液 （2 mol/L， 10 mL) およびクロ口 ホルム （50 mL) を加え、 分液した。 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下で溶媒を留去することにより、標記の化合物（180 mg,収率 66 %) を得た。
参考例 2 7 ：化合物 2 0— 3の合成に用いた 2 _ (ピロリジン— 1 _ィルメチル） モルホリンの合成
工程 1
4—ベンジルー 2—クロロメチルモルホリン （500 mg， 2.22 mmol、 ジャーナ ノレ -ォブ ' メディシナル 'ケミストリー （Journal of Medicinal Chemistry)、 33 巻、 1406頁 （1990年）） をジォキサン （10 mL) に溶解し、 その溶液にピロリジ ン （0.930 mL, 11.0 mmol) および炭酸ナトリウム （2.0 g, 19.2 mmol) を加え、 90°Cで 20時間攪拌した。 反応混合物を冷却した後、 水 （50 mL) およびクロ口 ホルム （100 mL) を加えて分液した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 溶媒を減圧下で留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1) で精製することにより、 4—ベンジノレ一 2 - (ピロリジン— 1—ィルメチル） モルホリン （460 mg， 収率 80 %) を得た。 工程 2
工程 1で得られた 4—ベンジル一 2— (ピロリジン一 1 _ィルメチル） モルホ リン （450 mg, 1.73 mmol) をエタノール （10 mL) に溶解し、 20%水酸化パラジ ゥム一炭素（200 mg, 0.285 mmol)を懸濁させ、水素雰囲気下で 2ョ間攪拌した。 反応混合物にセライ ト （登録商標： 2.0 g) を懸濁させ、 固体を濾別した後、 減圧 下で濾液から溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム：メタノール =5： 1) で精製することにより、 2 _ (ピロリ ジン一 1—ィルメチル） モルホリン （280 mg， 収率 95 %) を得た。
参考例 2 8 ：化合物 2 0— 4の合成に用いた 2— （2—ピロリジン— 1一^ fルェ チル） モルホリン塩酸塩の合成
工程 1
2 - ( 4—ベンジルモルホリン一 2 _ィル） 酢酸 （400 mg， 1.70 mmol、 ジャ —ナル ·ォブ 'メディシナノレ 'ケミストリー （Journal of Medicinal Chemistry)、 第 36巻、 1356頁 （1993年）） をジメチルホルムアミ ド （5 mL) に溶解し、 1一 ヒ ドロキシベンゾトリアゾーノレ一水和物 （520 mg, 3.40 mmol)、 N—ェチルー N'_ ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド塩酸塩（652 mg. 3.40 mmol)、 トリエチルァミン （472 mL, 3.40 mmol) およびピロリジン （0.285 mL, 3.40 mmol) を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を冷却した後、 水 （50 mL) およびクロ口ホルム （200 mL) を加えて分液した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 10： 1) で精製することにより、 2一（4 _ベンジルモルホリン一 2 ル）一 1一ピロリジニルエタノン（420 mg, 収率 86 %) を得た。
工程 2
水素化アルミニウムリチウム （85 mg, 2.29 mmol) をテトラヒドロフラン （5 mL) に懸濁させ、 氷冷下で、 工程 2で得られた 2— ( 4 _ベンジルモルホリン一 2—ィノレ） 一 1一ピロリジン一 1 fノレエタノン （330 mg, 1.14 mmol) のテト ラヒドロフラン （5 mL) 溶液をその懸濁液に滴下し、 60°Cで 30分間攪拌した。 氷冷下で、 水酸化ナトリゥム水溶液 （2 mol L, 10 mL) およびクロロホルム （50 mL) を加えて分液した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減 圧下で留去することにより、 4一べンジルー 2— （2—ピロリジン一 1一^ fルェ チル） モルホリン （290 mg, 収率 92 %) を得た。
工程 3
参考例 2 5の工程 2に記載の方法と同様にして、 工程 2で得られた 4 _ベンジ ル一 2— ( 2—ピロリジン一 1 _ィルェチル）モルホリンを処理することにより、 2— ( 2—ピロリジン一 1—ィルェチル）モルホリン塩酸塩（213 mg,収率 83 %) を得た。
参考例 2 9 ：化合物 2 0— 7および 2 0— 8の合成に用いた 8— （3—モルホリ ンー 2—ィルプロピル） ー 1， 4ージォキサ— 8—ァザスピロ [ 4 , 5 ] デカン 塩酸塩の合成
参考例 25に記載の方法と同様にして、 3— （4—ベンジルモルホリン一 2— ィル） プロピル =メタンスルホナートおよび 1， 4—ジォキサー 8 _ァザスピロ
[4, 5] デカンから 8— (3—モルホリン一 2—ィルプロピル） — 1， 4—ジ ォキサ— 8—ァザスピロ [4， 5] デカン塩酸塩 (400 mg, 収率 90 %) を得た。 参考例 30 ：化合物 20- 1 2および 20- 1 3の合成に用いた 8— (2—モル ホリン— 2—ィルェチル） _ 1 , 4—ジォキサ _ 8—ァザスピロ [4， 5] デカ ン塩酸塩
参考例 28に記載の方法と同様にして、 2— (4—ベンジルモルホリン _ 2— ィル） 酢酸および 1 , 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ [4, 5] デカンから、 8 — (2—モルホリン一 2—ィルェチル）一 1 , 4ージォキサ一 8—ァザスピロ [4, 5] デカン塩酸塩を得た。
参考例 3 1 ：化合物 20— 1 6〜20— 2 1の合成に用いた 2 _ [2- (4ーフ ルォロピペリジル） ェチル] モルホリン塩酸塩および 2— [2- (4, 4—ジフ ルォロピペリジル） ェチル] モルホリン塩酸塩の合成
参考例 28に記載の方法と同様にして、 2— ( 4 _ベンジルモルホリン _ 2— ィル） 酢酸と 4—フルォロピペリジンおよび 4, 4ージフルォロピペリジンをか ら、 それぞれ 2— [2- (4—フルォロピペリジル） ェチル] モルホリン塩酸塩 および 2— [2 - (4, 4ージフルォロピペリジル） ェチル] モルホリン塩酸塩 を得た。
参考例 3 2：化合物 2 1 - 1および 2 1— 3の合成に用いた 1—メチル一 3—（4 -ピぺリジルォキシ） ピぺリジン二塩酸塩の合成
工程 1
市販の 4一クロ口ピリジン（4.00 g, 26.7 mmol) をジメチルスルホキシド（107 mL) に溶解し、 その溶液にカリウム一tert—ブトキサイド （6.59 g， 58.7 mmol) および 3—ヒ ドロキシ一 1—メチルビペリジン （3.80 mL, 32.0 mmol) を加えて、 室温で 21時間攪拌した。 反応混合物に塩酸水溶液 （0.1 mol/L, lOOmL) と酢酸 ェチルを加えて分液した。 水層に水酸化ナトリウム水溶液 （O.lmol/L) を加えて 水層を塩基性にした後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を シリ力ゲ^/カラムクロマトグラフィー （ク口ロホノレム：メタノ一ノレ =95： 5〜85： 15) で精製することにより、 4— (1—メチルビペリジン一 3_ィルォキシ） ピ リジン （4.77g， 収率 93%) を得た。 工程 2
工程 1で得られた 4一 （ 1—メチルビペリジン一 3—ィルォキシ） ピリジン (2.0 lg, 7.58 mmol) に、 ロジウム一炭素 （0.80 g)、 醉酸 （4.34 mL) およびェ タノール （15 mL) を加え、 0.47 MPaで水素添加を行った。 24時間後、 反応を 停止させ、 セライ ト （登録商標） を通してロジウム—炭素を濾別し、 液を濃縮 した。 得られた残渣に 4 mol L塩化水素の酢酸ェチル溶液を過剰量加え、 溶媒を 留去した後、 得られた残渣にトルエンを加えて再度溶媒を留去し、 1ーメチルー 3 - ( 4—ピペリジルォキシ） ピぺリジン二塩酸塩 (1.83g, 収率 89%) を得た。 得られた結晶はそのまま次の反応に用いた。
参考例 3 3 :化合物 2 1—2および 2 1— 4の合成に用いた 1ーメチルー 4 _ ( 4 一ピぺリジルォキシ） ピぺリジン二塩酸塩の合成
参考例 3 2の工程 1に記載の方法と同様にして、 4 _クロ口ピリジンおよび 4 —ヒドロキシ一 1—メチルビペリジン （3.69 g, 32.0 mmol) から、 4— ( 1—メ チルピペリジン一 4 Tルォキシ） ピリジン （3.68 g, 収率 72%) を得た。 さら に、 参考例 3 2の工程 2に記載の方法と同様にして、 4— ( 1ーメチルビペリジ ン一 4—ィルォキシ） ピリジン （1.50 g, 5.66 mmol) から、 1—メチルー 4— ( 4 ーピペリジルォキシ） ピぺリジン二塩酸塩 (1.32 g, 収率 86%) を得た。
実施例 1 ：第 1表〜第 2 5表中の化合物のうち、 Aが— C(=O)—、 -OC(=O)- または一 S02—である化合物 （IA-b) の合成
工程 1
参考例 1で得られた 2， 4—ジクロロ _ 5 ， 6 , 7 , 8—テトラヒドロピリ ド
[ 4 , 3 - d ] ピリミジン塩酸塩または参考例 3で得られた 2， 4—ジクロロー 6， 7—ジヒドロー 5 H—ピロ口 [ 3 , 4— d ] ピリミジン塩酸塩（0.0500mmol) をジクロロメタン （0.500 mL) およびトリェチルァミン （0.021 mL) に溶解し、 その溶液に R3a— C (二 0)C1 (式中、 R3aは前記と同義である） 、 R3a— QC( = O)Cl
(式中、 R3aは前記と同義である） もしくは (R3a_OCO)20 (式中、 R3aは前記と 同義である） または R3a—SO2Cl (式中、 R3aは前記と同義である） のクロロホノレ ム溶液（l.OOmol L, 0.060 mL, 0.060 mol) およびモルホリノメチルポリスチレン
(2%ジビニルベンゼン共重合体、 約 3.2 mmol/g， 93 mg、 フル力社製） を加え、 密閉して室温で 20時間攪拌した。反応の終了を薄層クロマ卜グラフィ一で確認し た後、 反応混合物からレジンを濾別し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をクロ口 ホルム（0.60mL)に溶解し、その溶液にベンゾイルク口リ ドポリマーバウンド（1% ジビュルベンゼン共重合体、 約 2.5 mmol/g, 38 mg、 カナディアン ·ジャーナノレ · ォブ 'ケミストリー （Canadian Journal of Chemistry) 、 55卷、 3351頁 （1977 年） ） およびトリス （2—アミノメチル） ァミンポリスチレン （1%ジビュルベン ゼン共重合体、 約 3mmol/g， 38 mg、 ノババイオケム社製） を加えて密閉し、 室温 で 20時間攪拌した。 レジンを濾別した後、濾液を濃縮乾固させることにより、化 合物 （XI-A) [化合物 （XI) のうち、 Aaがー C(= 0)—、 — OC(= 0)—または— S02 _である化合物] を得た。
工程 2
工程 1で得られた化合物 （XI-A) 全量をテトラヒドロフラン （0.50 mL) およ びトリェチルァミン（0.020 mL, 0.15 mmol) に溶解し、 その溶液に R4R5NH (式 中、 R4および R5はそれぞれ前記と同義である）のクロ口ホルム溶液（1.00 mol/L， 0.100 mL, 0.100 mmol) を加え、 密閉して 40°Cで 20時間攪拌した。 反応の終了 を薄層クロマトグラフィーで確認した後、 得られた反応混合物を濾過し、 溶媒を 留去した。 残渣をクロ口ホルムとメタノールの混合溶媒 （3 : l，0.60mL) に溶解 し、 その溶液にホルミルポリスチレン （1%ジビニルベンゼン共重合体、 約 1.5 mmol/g, 89 mg、 カナディアン · ジャーナル ·ォブ ' ケミス トリー （Canadian Journal of Chemistry) 、 55卷、 3351頁 （1977年） ) を加えて密閉し、 室温で 20時間攪拌した。 レジンを濾別した後、 濾液を濃縮乾固させることにより、 化合 物 （ΧΠΙ-Α) [化合物 （XIII) のうち、 Aaが— C(= 0)—、 — OC(= 0) _または— S02—である化合物] を得た。
工程 3
工程 2で得られた化合物 （ΧΠΙ-Α) 全量をジォキサン （0.40 mL) に溶解し、 その溶液に R2— H (式中、 R2は前記と同義である） のクロ口ホルム溶液 （1.00 mmol/L, 0.100 mL, 0.100 mmol) および炭酸ナトリウム （80 mg) を加えて密閉 し、 90°Cで 3 間攪拌した。 得られた反応混合物中のにクロ口ホルム （0.40 mL) とべンゾイルクロリ ドポリマーバウンド （1%ジビニノレベンゼン共重合体、 約 2.5mmol/g, 38 mg、 カナディアン ·ジャーナノレ ·ォブ 'ケミストリー （Canadian Journal of Chemistry) 、 55巻、 3351頁 （1977年） ） を加えて密閉し、 室温で 20時間攪拌した。 反応混合物の固体を濾別し、 濾液から溶媒を留去して得られた 残渣をクロ口ホルムとメタノールの混合溶媒 （3 : 1, 0.50 mL) に溶解し、 ボンデ シル SCX (登録商標） （0.18 g、 バリアン製） を充填したカラムで固相抽出した 後、 溶媒を留去することにより、 化合物 （IA-b) を、 3工程の通算収率 40〜60% で得た。
なお、 以下に示す実施例中に特に明示しない化合物は、 それぞれ実施例 1に記 載の方法と同様にして得た。
実施例 2 ：第 5表中の化合物のうち、 Aが単結合である化合物 （IB-a) の合成 工程 1
参考例 1で得られた 2， 4—ジクロロ一 5 ， 6， 7 , 8—テトラヒドロピリ ド [ 4 , 3 - d ] ピリミジン塩酸塩または参考例 3で得られた 2 , 4—ジクロロー 6， 7—ジヒ ドロ一 5 H—ピロ口 [ 3 ， 4一 d ] ピリ ミジン塩酸塩（0.0500 mmol) を 1 ， 2—ジクロロェタン（0.20 mL) に懸濁させ、その懸濁液に R3b i_CHO (式 中、 R3b iは前記と同義である）のクロ口ホルム溶液（1.00 mol/L, 0.060 mL, 0. 060 mol) およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの 1 ， 2—ジクロロェタン 懸濁液（0.30 mmol/L, 0.500 mL, 0.150 mmol)を加え、室温で 12時間攪拌した。 薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、 反応混合物に水 （0.30 mL) を加え、 しばらく攪拌した。 反応混合物を分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した後、 溶媒を留去することにより、 化合物 （XVI) を得た。
工程 2
工程 1で得られた化合物 （XVI) 全量をテトラヒ ドロフラン （0.50 mL) および トリェチルァミン （0.020 mL) に溶解し、 その溶液に R4R5NH (式中、 R4およ び R5はそれぞれ前記と同義である）のクロロホルム溶液（1.00 mmol/L, 0.100 mL, 0. 100 mmol) を加えて密閉し、 40°Cで 20時間攪拌した。 薄層クロマトグラフィ 一で反応の終了を確認した後、 溶媒を留去し、 残渣をクロ口ホルムとメタノーノレ の混合溶媒 （3:1,0.60 mL) に溶解した。 その溶液にホルミルポリスチレン （1。/0 ジビニルベンゼン共重合体、約 1.5 mmol/g, 89 mg、 カナディアン ·ジャーナノレ - ォプ 'ケミス トリー （Canadian Journal of Chemistry) 、 55卷、 3351頁 （1977 年））を加えて密閉し、室温で 12時間攪拌した。反応混合物からレジンを濾別し、 濾液を濃縮乾固させることにより、 化合物 （XVII) を得た。
工程 3
工程 2で得られた化合物 （XVII) 全量をジォキサン （0.30 mL) に溶解し、 そ の溶液に R2— H (式中、 R2は前記と同義である）のクロロホルム溶液（1.00mmol/L, 0.100 mL, 0.100 mmol) および炭酸ナトリウム （80 mg) を加えて密閉し、 90°C で 3 日間攪拌した。 反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、 クロ口 ホルム （0.40 mL) およびべンゾィノレクロリ ドポリマーバウンド （1%ジビュルべ ンゼン共重合体、 約 2.5 mmol/g, 38 mg、 カナディアン · ジャーナル ·ォブ ·ケ ミストリー （Canadian Journal of Chemistry) 、 55卷、 3351頁 （1977年） ) を加え、 再度密閉し、 室温で 12時間攪袢した。 反応混合物中の固体を濾別し、 濾 液を濃縮乾固させ、残渣を再度ク口口ホルムとメタノールの混合溶媒（3： 1, 0.50 mL) に溶解し、 ボンデシル SCX (登録商標） （0.18 g、 バリアン製） を充填した カラムで固相抽出した後、 溶媒を留去することにより、 化合物 （IB-a) を、 3ェ 程の通算収率 40〜60%で得た。
実施例 3 ：化合物 5— 4 5 5の合成
実施例 1で得られた化合物 5— 4 5 1, (0.174 g, 0.0031 mol) をエタノール (2 mL) に溶解し、 その溶液に水酸化ナトリウム水溶液 （5 mol/L， lmL) を加え 室温にて 30分間攪拌した。 反応終了後、溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣 を水 （2 mL) に溶解し、 塩酸水溶液 （2 mol/L， 2 mL) を滴下した。 反応混合物 にクロ口ホルム （5mL) を添加後、 振とうし、 分液した。 得られた有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた結晶をイソプロピル エーテル （10 mL) で洗浄した後、 減圧下で乾燥することにより、 化合物 5 _ 4 5 5 (0.112 mg, 68%) を得た。
実施例 4 ：化合物 6— 2 1の合成
工程 1
参考例 1で得られた 2， 4—ジクロロ _ 5， 6， 7, 8—テトラヒドロピリ ド [4, 3— d] ピリミジン塩酸塩 (2.00 g)およびトリェチルァミン（2.80 mL， 2.4 当量） をジクロロメタン （40 mL) に溶解し、 その溶液に二炭酸 =ジ一 tert—ブ チル（2.29 mL， 1.2当量）を加え、室温で 20分間攪拌した。得られた反応液を水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去することにより、 2， 4ージクロ口 — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4 , 3— d] ピリ ミジン一 6 _カルボ ン酸 tert_ブチノレ （3.0g, 定量的収率） を得た。
工程 2
工程 1で得られた 2， 4—ジクロロ一 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3 - d] ピリ ミジン _ 6—カルボン酸 tert—ブチル （1.26 g) をテトラヒ ドロフ ラン （12 mL) に溶解し、 その溶液にトリェチルァミン （2.60 mL， 4.5 当量） と 2, 4—ジクロロベンジルァミン （1.70 mL, 3当量） を加えた後、 40°Cで 6時間 攪拌した。 得られた反応液を水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した後、 クロ口 ホルムで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した後、 残 渣にジイソプロピルエーテルを加え、 1 時間以上攪拌した。 析出した結晶を濾取 した後、 減圧下で乾燥することにより、 2—クロロー 4一 ( 2, 4—ジクロロべ ンジルァミノ） 一 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリ ミジ ン _ 6 _カルボン酸 tert—ブチル （1.54g， 収率 83%) を得た。
工程 3
工程 2で得られた 2—クロロー 4— (2， 4—ジクロロベンジルァミノ） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリミジン一 6—力ルボン酸 tert —プチノレ （0.75g) をジォキサン （15 mL) に溶解し、 その溶液に 1一 （ 2—ピぺ リジノエチノレ） ピぺラジン （0.50 g, 1.5 当量） および炭酸ナトリウム （2.70 g, 15 当量） を加え、 90°Cで 3日間攪拌した。 得られた反応液を濾過し、 炭酸ナトリウ ムを除去後、 濾液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、溶媒を留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へ キサン：酢酸ェチル =3： 1 から 1 : 2) で精製した。 目的の画分を濃縮乾固させ ることにより、 4— (2， 4—ジクロロベンジルァミノ） 一 2— [4- (2—ピ ベリジノエチル） ピぺラジン一 1ーィル ] 一 5， 6, 7, 8—テ トラヒ ドロピリ ド [4， 3-d] ピリミジン _6—カルボン酸 tert—ブチル （0.69 g,収率 68%) を得た。
工程 4
工程 3で得られた 4_ (2, 4—ジクロロベンジルァミノ） 一 2— [4 - (2 —ピペリジノエチル） ピペラジン一 1—ィノレ] —5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロ ピリ ド [4, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸 tert—プチル （0.67 g) をジ クロロメタン （6.7 mL) に溶解し、 その溶液にトリフルォロ酢酸 （2.00mL，3当 量） を加え、 室温で 3時間攪拌した。 得られた反応液に飽和重曹水を加え、 クロ 口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 1 時間以上攪拌した。 析出した結晶を濾 取した後、 減圧下で乾燥することにより、 化合物 6— 21 (0.44 g, 収率 78%) を得た。
実施例 5 ：化合物 6— 30の合成
実施例 4で得られた化合物 6— 21 (0.042 g) をジメチルホルムアミ ド （10 mL) に溶解し、 その溶液に炭酸カリウム （0.035 g, 3 当量） を加えた後、 0°Cに 冷却した。 その混合物にブロモ酢酸 tert—ブチルエステル （0.014 mL, 1.1 当量） を加え、 室温で 1時間攪拌した。 得られた反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （n— ^ ^キサン：酢酸ェチル =1： 3) で精製した。 目的物 の画分を濃縮乾固させることにより、 化合物 6— 30 (0.035 g, 収率 68%) を得 た。 実施例 6 ：化合物 6— 31の合成
実施例 5で得られた化合物 6— 30 (0.035 g) にトリフルォロ酢酸のジク口口 メタン溶液 （20%， 10mL) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 得られた反応液から 溶媒を留去した後、 残渣に塩酸の酢酸ェチル溶液 （4mol/L, 10 mL) を加え、 濃 縮した。 残渣に酢酸ェチルを加えて結晶を析出させ、 懸濁液を 1時間以上攪拌し た。 析出した結晶を濾取した後、 減圧下で乾燥することにより、 化合物 6— 3 1
(0.027 g, 収率 80%) を得た。
実施例 7 ：化合物 5— 395の合成
実施例 6に記載の方法と同様にして、 実施例 1で得られた化合物 5— 394か ら化合物 5 _ 395を得た。
実施例 8 ：化合物 5— 421の合成
実施例 3に記載の方法と同様にして、 実施例 1で得られた化合物 5— 4 17か ら化合物 5— 421を得た。
実施例 9 ：化合物 5— 450の合成
実施例 3に記載の方法と同様にして、 実施例 1で得られた化合物 5— 447か ら化合物 5 _ 450を得た。
実施例 10 ：化合物 5— 456の合成
実施例 3に記載の方法と同様にして、 実施例 1で得られた化合物 5— 452か ら化合物 5— 456を得た。
実施例 1 1 ：化合物 6— 9の合成
実施例 4の工程 2から工程 4に記載の方法と同様にして、 2, 4—ジクロ口一 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3- d] ピリ ミジン一 6 _カルボン 酸 tert—ブチルおよび 2, 4—ジフルォロベンジルァミンから 3工程を経て、 ィ匕 合物 6— 9を得た。
実施例 12 ：化合物 3— 21の合成
工程 1
実施例 1の工程 1に記載の方法と同様にして、 参考例 1で得られた 2, 4—ジ クロ口一5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリ ミジン塩酸塩 およびシクロプロピルカルボ-ノレクロライ ドから、 2, 4—ジクロロー 6—シク 口プロピルカルボニル一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピ リミジンを得た。 さらに、 実施例 1の工程 2および工程 3に記載の方法と同様に して、 2， 4ージクロ口一 6—シクロプロピルカルボ二ルー 5 , 6 , 7 , 8—テ トラヒ ドロピリ ド [4， 3- d] ピリミジンを、 2—クロ口一 4一フルォロベン ジルァミンおよび N— (2—アミノエチル） （tert—ブトキシ） カルボキサミ ドと 順次反応させることにより、 4_ (2—クロロー 4一フルォロベンジルァミノ） - 6—シク口プロピノレカノレポニノレー 2 _ ( 2—tert—ブトキシカノレポニノレアミノ ェチルァミノ） 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3-d] ピリ ミジ ンを得た。
APCIMS m/z: 517 [M -H]"
Ή NMR (CDC13) 6 (ppm)： 0.721.12 (m, 4 H)， 1.42 (s, 9 H), 1.71-1.95 (m, 1 H), 2.54-2.84 (m, 2 H)， 3.15-3.59 (m, 4 H), 3.78-4.00 (m, 2 H)， 4.25-4.51 (m, 2 H), 4.57-5.04 (m, 4 H), 5.18-5.51 (m, 1 H), 6.83-7.20 (m, 2 H), 7.27-7.50 (m, 1 H) 工程 2
実施例 4の工程 4に記載の方法と同様にして、 工程 1で得られた 4一 （2—ク ロロ一 4—フルォロベンジノレアミノ）一 6—シク口プロピルカルボ二ルー 2 _ ( 2 一 tert—ブトキシカルボニルアミノエチルァミノ） 一5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3-d] ピリ ミジンから、 4— (2—クロ口一 4—フノレオ口べ ンジルァミノ） 一 6—シクロプロピルカルボ二ルー 2— (2—アミノエチルアミ ノ） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロピリ ド [4， 3-d] ピリミジンを得た。 APCIMS m/z: 419 [M +H]+
Ή NMR (CDCls) δ (ppm)： 0.72-1.12 (m, 4 H), 1.70-1.95 (m, 1 H), 2.49-2.96 (m, 4 H), 3.30-3.59 (m, 2 H), 3.754.00 (m, 2 H), 4.22-4.51 (m, 2 H), 4.57-4.81 (m, 2 H), 4.89-5.11 (m， 1 H), 5.29-5.55 (m， 1 H), 6.80-7.20 (m， 2 H), 7.27-7.50 (m, 1 H)
工程 3
1 - ( 2 _アミノエチル） ピロリジン （23 mg， 0.20 mmol) をジメチルホルム アミ ド （0.23 mL) に溶解し、 室温下で攪拌しながら、 カルボニルジイミダゾー ル （32 mg， 0.20 mmol) を加えた。 1時間攪拌した後、 工程 2で得られた 4— (2 —クロロ一 4—フルォロベンジノレアミノ） _ 6—シク口プロピルカノレボニル一 2 一 （2—アミノエチノレアミノ） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3 - d] ピリミジン （43 mg) のジメチルホルムアミ ド （0.43 mL) 溶液をその反応 液に滴下し、 3 時間攪拌した。 反応液に水を加え、 醉酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：7.0mol/Lアンモ ニァのメタノール溶液 =10： 1) で精製することにより、化合物 3— 21 (35 mg, 63%) を得た。 実施例 1 3 ：化合物 3— 22および 3— 23の合成
実施例 12の工程 3に記載の方法と同様にして、 実施例 1 2の工程 2で得られ た 4— ( 2—クロ口一 4—フノレオ口べンジノレアミノ） _ 6—シクロプロピノレカル ボニルー 2— (2—アミノエチルァミノ） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3-d] ピリ ミジンから、 2 _ピロリジニルエタノールを用いて化合物 3— 22を、 1—メチルビペラジンを用いて 3 _ 23をそれぞれ得た。
実施例 14 ：化合物 3— 24、 3— 25および 3— 26の合成
実施例 1の工程 2および工程 3に記載の方法と同様にして、 実施例 1 2の工程 1で得られた 2, 4—ジクロロ一 6— (シクロプロピルカルボニル） 一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3-d] ピリ ミジンを、 4一クロ口一 2—フ ルォ口ベンジルァミンおよび 2— ( 1—ピロリジニル） ェタノールと順次反応さ せることにより化合物 3— 24を、 2， 4—ジクロ口ベンジルァミンおよび 2— ( 1 _ピロリジニル）エタノールと順次反応させることにより化合物 3— 25を、 2， 4ージクロ口ベンジルァミンおよび 2— （ 1一メチルピロリジン一 2—ィル） エタノールと順次反応させることにより化合物 3— 26をそれぞれ得た。
実施例 1 5 ：化合物 3— 27の合成
1—メチルー 2—ピぺリジンメタノール （0.261 g, 2.02 mmol) を 1 , 2—ジ メ トキシェタン （6.00 mL) に溶解し、 氷冷下で、 n—ブチルリチウムのへキサン 溶液 （1.60 mol/L, 1.30 mL， 2.08 mmol) を滴下した。 15分間攪拌した後、 実施 例 1の工程 1および工程 2に記載の方法により得られた 2—クロ口— 4— (2, 4ージクロ口ペンジノレアミノ） 一6— （シクロプロピルカルボニル） 一5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3 _d] ピリ ミジン （0.205 g, 0.498 mmol) をその反応液に加え、 100°Cで 3 日間攪拌した。 薄層クロマトグラフィーで反応 の終了を確認した後、 反応液を減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： トリェチルァミン =10： 1) で精製する ことにより、 化合物 3— 27 (0.190 g, 76%) を得た。
実施例 1 6 ：化合物 3— 30の合成
工程 1
実施例 1の工程 1および工程 2に記載の方法で得られた 2—クロロー 4一 (2 —クロ口一 4一フルォロベンジルァミノ）一 6—シク口プロピルカルボ二ノレ一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピリ ミジン （0.35 g, 0.89 mmol) をテトラヒドロフラン （7.0 mL) に溶解し、 その溶液に二炭酸ニジ—tert—ブチ ル （0.29 g, 1.3 mmol) および 4—ジメチルァミノピリジン （54 mg, 0.45 mmol) を加え、 室温で 24時間攪拌した。 反応液に 1.0mol L塩酸 （21 mL) を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2： 1) で精製することにより、 4 _ (N-tert ーブトキシカノレポ二/レー 2 _クロ口一 4ーフノレオ口べンジノレアミノ） 一 2—クロ 口一 6—シクロプロピルカルボニル一 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3 - d] ピリミジン （0.40 g, 91%) を得た。
APCIMS m/z: 495 [M + H]+
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.67-1.10 (m, 4 H)， 1.28-1.90 (m, 10 H)， 2.88.3.20 (m, 2 H), 3.79-4.10 (m, 2 H), 4.45-4.70 (m, 2 H), 5.00-5.20 (s, 2 H), 6.87-7.17 (m, 2 H), 7.34-7.51 (m, 1 H)
工程 2
後述の実施例 9 2に記載の方法と同様にして、工程 1で得られた 4— (N-tert —ブトキシカノレボニノレ一 2—クロ口一 4—フノレオ口べンジノレアミノ） 一 2 _クロ 口一 6—シクロプロピルカルボニル _ 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3 - d] ピリ ミジンおよび参考例 1 2で得られた 4 _ (2—ピロリジン一 1—ィ ルァセチル) ピぺリジンカルボン酸 tert—ブチルから、 4— (N_tert—ブトキ シカルボ二ルー 2—クロロ一 4—フルォロベンジルァミノ） 一 6—シクロプロピ ルカルボ-ル— 2— [4— ( 2 _ピロリジン一 1ーィルァセチル） ピペリジノ] 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3 - d] ピリミジンを得た。
APCIMS m/z: 655 [M + H]+
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.60-1.10 (m, 4 H), 1.20-2.05 (m, 19 H)， 2.45-3.05 (m, 8 H), 3.42 (s, 2 H), 3.69-4.05 (m, 2 H)， 4.35-4.75 (m, 4 H), 4.855.15 (m， 2 H), 6.80-7.12 (m, 2 H), 7.32-7.61 (m, 1 H)
工程 3
工程 2で得られた 4一 （N— tert—ブトキシカルボニル— 2 _クロロー 4ーフ ルォロベンジルァミノ） 一 6—シクロプロピノレカルボニル一 2 _ [4- (2—ピ 口リジン一 1ーィルァセチル） ピペリジノ] — 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロピ リ ド [4, 3 - d] ピリミジン （0.47 g) を用い、 実施例 4の工程 4と同様の方 法により、 化合物 3-30 (0.14 g、 収率 23%) を得た。
実施例 1 7 ：化合物 3— 3 2の合成
実施例 1で得られた化合物 4 _ 7 (50.0 mg, 0.087 mmol) をジクロ口メタンに 溶解し、 その溶液にヨウ化メチル （38.0 mg， 0.268 mmol) を加えた後、 40°Cで 20時間攪拌した。 薄層クロマトグラフィ一で反応の終了を確認した後、 反応液を 減圧下で濃縮し、ジェチルエーテルで結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、 減圧下で乾燥することにより、 化合物 3— 32 (50.0 mg, 70%) を得た。
実施例 18 ：化合物 3— 20および 3— 33の合成
実施例 12に記載の方法と同様にして、 実施例 1で得られた化合物 4— 6およ び 5— 10力ゝら、 化合物 3— 20および 3— 33をそれぞれ得た。
実施例 19 ：化合物 6— 34の合成
工程 1
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4一 （2， 4ージクロ口べンジノレ ァミノ） 一2— [4— (2—ピペリジン一 1—ィルェチル） ピぺラジン一 1—ィ ル] — 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリ ミジン（1.18g, 2.34 mmol) を 2—プロパノール （20 mL、） に溶解し、 その溶液にジイソプロビルスク ァレート （0.56 g, 2.81 mmol) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 薄層クロマトグ ラフィ一で反応の終了を確認した後、 反応液を濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =5： 1) で精製する ことにより、 3— {4— (2, 4—ジクロロベンジルァミノ） 一2— [4— (2 —ピペリジン一 1一ィルェチル） ピぺラジン— 1—ィル] — 5， 6, 7, 8—テ トラヒ ドロピリ ド [4, 3-d] ピリ ミジン一 6—^ 1^レ} —4—イソプロポキシ — 3—シクロブテン _ 1， 2—ジオン （1.11 g, 73%) を得た。
工程 2
工程 1で得られた 3— {4— (2, 4—ジクロ口べンジノレアミノ） 一2— [4 - (2—ピペリジン一 1 fルェチル） ピぺラジン— 1 fル] —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一ピリ ド [4， 3— d] ピリ ミジン一 6—ィル } —4 f ソプ 口ポキシ _ 3—シクロブテン一 1， 2—ジオン （200 mg， 0.31 mmol) を 2—プ ロパノールに溶解し、 ピロリジン （0.05 mL, 0.62 mmol) をその溶液に滴下し、 室温で 12時間攪拌した。薄層クロマトグラフィ一で反応の終了を確認した後、反 応液を濃縮乾固させ、 その固体を 2—プロパノールで洗浄することにより、 化合 物 6 _ 34 (159 mg, 78%) を得た。
実施例 20 ：化合物 6— 35の合成
実施例 19の工程 2に記載の方法と同様にして、 3— {4- (2， 4—ジクロ 口ベンジルァミノ） 一2— [4— （2—ピペリジン _ 1—ィルェチル） ピペラジ ン一 1一ィル] —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドローピリ ド [4， 3— d] ピリ ミ ジン一 6—ィル } —4一イソプロポキシ _ 3—シクロブテン _ 1， 2—ジオンお よびメチルァミンのテトラヒドロフラン溶液 （2 mol L) から、 化合物 6— 3 5を 得た。
実施例 2 1 ：第 8表中の化合物 8— 3 8 5〜化合物 8— 5 7 6の合成
工程 1
参考例 1で得られた 2， 4—ジクロロー 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロピリ ド [ 4， 3— d ]ピリミジン塩酸塩 ( 10.9 g, 45.4 mmol)をジクロロメタン（280 mL) に溶解し、氷冷下で、その溶液にシク口プロピルカルボユルク口ライド（4.98 mL) およびトリェチルァミン （19.0 mL) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 薄層クロ マトダラフィ一で反応の終了を確認した後、 反応混合物に水を加えて分液した。 有機層を飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去 した。 得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶を析出させた。 析出 した結晶を濾取し、 減圧下で乾燥することにより、 2 , 4—ジクロロー 6—シク 口プロピルカルボニル一 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロピリ ド [ 4， 3 - d ] ピ リミジン （10.8 g, 収率 87%) を得た。
工程 2
工程 1で得られた 2 , 4—ジクロ口一 6—シクロプロピルカルボ-ル一 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロピリ ド [ 4 , 3 - d ] ピリ ミジン （0.0800 mmol) をテト ラヒ ドロフラン （0.400 mL) およびトリェチルァミン （0.040 mL) に溶解し、 R4R5NH (式中、 R4および R5はそれぞれ前記と同義である） のクロ口ホルム溶液 ( 1.00 mol/L, 0.150 mL, 0.150 mmol) を加え、 密閉して 40°Cで 20時間攪拌し た。 薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、 反応混合物を濾過し、 濾液から溶媒を留去した。 実施例 1の工程 2に記載の後処理操作と同様にして、 得られた残渣を処理することにより、 化合物 （ΧΠΙ-Β) [化合物 （XIII) のうち、 がシクロプロピルであり、 Aaが— C(=O)—である化合物] を得た。
工程 3
工程 2で得られた化合物 （ΧΠΙ-Β) をジォキサン （0.200 mL) に溶解し、 その 溶液に 4—ヒドロキシェチルピペリジンのジォキサン溶液 （0.400 mol L, 0.400 mL, 0.160 mmol) および炭酸ナトリウム （70.0 mg) を加え、 90°Cで 2日間攪拌 した。薄層クロマトグラフィ一で反応の終了を確認した後、反応混合物を濾過し、 濾液から溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣にクロ口ホルム （0.500 mL) お よび N—メチルイサトイツクアンヒドリ ドポリスチレン（2%ジビュルベンゼン共 重合体、 約 2.60 mmol/g, 100 mg、 ノババイオケム社製） を加え、 室温で 12時間 攪拌した後、反応混合物からレジンを濾別した。濾液を濃縮乾固し、化合物（A-A) [化合物 （A) において、 R1が— NR4R5 (式中、 R4および R5はそれぞれ前記と 同義である） であり、 R3がシクロプロピルであり、 Aが _C(=0)—であり、 R2A が 4 _ ( 2—ヒドロキシェチル）ピぺリジル基である化合物]を得た。化合物（A-A) にメタンスルホン酸無水物のテトラヒ ドロフラン溶液 （0.80 mol L, 0.400 mL, 0.320 mmol)、 モルホリノメチルポリスチレン （2%ジビニルベンゼン共重合体、 約 3.20 mmol/g, 93.0 mg、 フル力社製） を加え、 60°Cで 12時間攪拌した。 薄層 クロマトグラフィ一で反応の終了を確認した後、反応混合物からレジンを濾別し、 濾液を濃縮乾固した。 残渣をクロ口ホルム （0.800 mL) に溶解し、 トリス （2— アミノエチル） ァミンポリスチレン （1%ジビニルベンゼン共重合体、 約 3.40 mmol/g, 176 mg、 ノババイオケム社製） を加え、 室温で 12時間攪拌した後、 反 応混合物からレジンを濾別した。濾液を濃縮乾固させることにより、化合物（A-B)
[化合物 （A) において、 R1が— NR4R5 (式中、 R4および R5はそれぞれ前記と 同義である） であり、 R3がシクロプロピルであり、 Aが一 C(=0)_であり、 R2A が 4 _ ( 2—メタンスルホニルォキシェチル） ピペリジル基である化合物] を得 た。
工程 4
工程 3で得られた化合物 （A-B) を 1， 3 _ジメチルー 2—イミダゾリジノン (0.300 mL) に溶解し、 その溶液に R10a— H (式中、 R10aは前記と同義である） の 1 , 3—ジメチルー 2 _イミダゾリジノン溶液 （1.00 mol/L, 0.300 mL, 0.300 mmol)、 モルホリノメチルポリスチレン （2%ジビニルベンゼン共重合体、約 3.20 mmol/g, 93.0 mg、 フル力社製） を加え、 90°Cで 18時間攪拌した。 薄層クロマト グラフィ一で反応の終了を確認した後、 反応混合物からレジンを濾別し、 濾液を ボンデシル SCX (0.180 g、 バリアン製） を充填したカラムで固相抽出した後、 溶 媒を留去した。 得られた残渣をクロ口ホルムとメタノールの混合溶媒（3:1, 0.900 mL) に溶解し、 ホルミルポリスチレン （1%ジビュルベンゼン共重合体、 約 1.50 mmol/g, 190 mg、 カナディアン ·ジャーナル ·ォブ 'ケミストリー （Canadian Journal of Chemistry) , 55巻、 3351頁 （1977年）） を加えて密閉し、 室温で 12 時間撹拌した。 反応混合物からレジンを濾別し、 濾液をボンデシル SCX (登録商 標） （0.180 g、 バリアン製） を充填したカラムで固相抽出した後、 溶媒を留去す ることにより、 化合物 8— 3 8 5〜化合物 8— 5 7 6 ( 2， 4—ジクロロ一 6— シクロプロピルカルボニル一 5 , 6， 7 , 8—テトラヒ ドロピリ ド [ 4 , 3 - d ] ピリミジンからの通算収率 15〜30%) をそれぞれ得た。
実施例 2 2 ：第 8表中の化合物 8— 1から化合物 8— 3 8 4の合成 参考例 1 5で得られた化合物 （XXII-b-i) にトリフルォロ酢酸のジクロロメタ ン溶液 （20%, 0.500 mL) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃 縮した後、 得られた残渣をジォキサン （0.300 mL) に懸濁させた。 実施例 2 1の 工程 1で得られた 2， 4—ジクロロー 6—シクロプロピルカルボニル _ 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [ 4， 3 - d ] ピリ ミジン （0.040 mmol) から、 実 施例 2 1の工程 2に記載の方法と同様にして得られた化合物 （ΧΠΙ-Β) および炭 酸ナトリウム （70.0 mg) をその懸濁液に加え、 90°Cで 2 日間攪拌した。 薄層ク 口マトグラフィ一で反応の終了を確認した後、 反応混合物を濾過し、 滤液から溶 媒を減圧下で留去した。 得られた残渣にクロ口ホルム （0.500 mL) および N—メ チルイサトイツクアンヒ ドリ ドポリスチレジ （2%ジビュルベンゼン共重合体、 約 2.60 mmol/g, 100 mg、ノババイオケム社製）を加え、室温で 12時間攪拌した後、 反応混合物からレジンを濾別し、 濾液を濃縮乾固した。 得られた残渣をクロロホ ルムとメタノールの混合溶媒 （3:1, 0.500 mL) に溶解し、 ボンデシル SCX (登録 商標） （バリアン製、 0.180 g) を充填したカラムで固相抽出した後、 溶媒を留去 することにより、 化合物 8— 1〜化合物 8— 3 8 4 ( 2， 4—ジクロロ _ 6—シ クロプロピルカルボニル _ 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロピリ ド [ 4 , 3 - d ] ピリミジンから通算収率 30〜50%) をそれぞれ得た。
実施例 2 3 ：第 9表中の化合物 （化合物 9一 1〜化合物 9一 3 8 4 ) の合成 参考例 1 6で得られた化合物 （XXII-b-ii) にトリフルォロ酢酸のジクロロメタ ン溶液 （20%, 0.500 mL) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃 縮した後、 残渣をジォキサン （0.300 mL) に懸濁させた。 実施例 2 1の工程 1で 得られた 2， 4—ジクロロ一 6—シクロプロピルカルボ二ルー 5 , 6 , 7 , 8 - テトラヒ ドロピリ ド [ 4， 3— d ] ピリミジン （0.050 mmol) から、 実施例 2 1 の工程 2に記載の方法と同様にして得られた化合物 （ΧΠΙ-Β) および炭酸ナトリ ゥム （70.0 mg) をその懸濁液に加え、 90°Cで 2 日間攪拌した。 薄層クロマトグ ラフィ一で反応の終了を確認した後、 反応混合物にクロロホルムおよびべンゾィ ルクロリ ドポリマーバウンド （1%ジビニルベンゼン共重合体、 約 2.50 mmol/g, 76.0 mg、 カナディァン ·ジャーナル ·ォブ 'ケミス トリー （Canadian Journal of Chemistry) , 55巻、 3351頁 （1977年）） を加え、 室温で 12時間攪拌した後、 反応混合物からレジンを濾別し、 濾液を濃縮乾固した。 得られた残渣をクロロホ ルムとメタノールの混合溶媒 （3:1, 0.500 mL) に溶解し、 ボンデシル SCX (登録 商標） （0.180 g、 ノくリアン製） を充填したカラムで固相抽出した後、 溶媒を留去 することにより、 化合物 9— 1〜化合物 9— 3 8 4 ( 2 , 4—ジクロロー 6—シ クロプロピルカルボニノレー 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3-d] ピリミジンから通算収率 40〜60%) でそれぞれ得た。
実施例 24 ：第 10表中の化合物 （化合物 10— 1〜10— 192) の合成 参考例 17で得られた化合物 （ΧΧΠ-b-iii) にトリフルォロ酢酸のジクロロメタ ン溶液 （20%, 0.500 mL) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 得られた反応液を減 圧濃縮した後、 残渣をジォキサン （0.300mL) に懸濁させた。 実施例 21の工程 1で得られた 2， 4—ジクロロー 6—シクロプロピルカルボ二ルー 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3-d] ピリ ミジン （0.040mmol) から、 実施例 21の工程 2に記載の方法と同様にして得られた化合物 （ΧΙΠ-Β) および炭酸ナ トリウム （70.0 mg) をその懸濁液に加え、 90°Cで 2日間攪拌した。 薄層クロマ トグラフィ一で反応の終了を確認した後、 反応混合物を濾過し、 濾液から溶媒を 減圧留去した。 得られた残渣にクロ口ホルム （0.500 mL) および N—メチルイサ トイックアンヒ ドリ ドポリスチレン （2%ジビニルベンゼン共重合体、 約 2.60 mmol/g, 100 mg, ノババイオケム社製） を加え、 室温で 12時間攪拌した後、 反 応混合物からレジンを濾別し、 濾液を濃縮乾固した。 得られた残渣をクロ口ホル ムとメタノールの混合溶媒 （3:1, 0.500 mL) に溶解し、 ボンデシル SCX (登録商 標） （0.180 g、 バリアン製） を充填したカラムで固相抽出した後、 溶媒を留去す ることにより、 化合物 10_ 1〜； L 0— 192 (2, 4—ジクロロ一 6—シクロ プロピルカルボ二ルー 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3-d] ピリ ミジンから通算収率 30〜50%) をそれぞれ得た。
実施例 25 ：第 1 1表中の化合物 （化合物 1 1一 1から 1 1一 98) の合成 工程 1
参考例 8で得られた 1_ [6— tert—ブトキシカルボニル _4一 （2—クロ口 —4—フルォロベンジルァミノ） 一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3-d] ピリミジン一 2—ィル] ピぺリジン一 4_カルボン酸 （0.0500 mmol) をクロ口ホルム （0.50 mL) に懸濁させ、 その懸濁液に 1—ヒドロキシベンズト リァゾールのク口口ホノレム一テトラヒ ドロフラン（3:1)懸濁液（0.25 mol/L, 0.200 mL)、 R10a-H (式中、 R10aは前記と同義である） または R10— (CH2)ra— NH2 (式 中、 R10および raはそれぞれ前記と同義である）のクロロホルム溶液（1.00 mol/L, 0.080 mL) および N_ェチル— Ν'— (3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィ ミド ポリマーバゥンド （70 mg) を加え、 密栓して 55°Cで 20時間攪拌した。 薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、 反応混合物中の固体を濾別 し、 濾液を濃縮した。 得られた残渣をクロ口ホルム （0.70 mL) に溶解し、 ベン ゾイルクロリ ドポリマーバウンド （1%ジビュルベンゼン共重合体、 23 mg、 カナ ディアン 'ジャーナノレ■ォブ 'ケミストリー (Canadian Journal of Chemistry)、 55巻、 3351頁 （1977年）） およびポリビニルピリジン （23 mg) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応混合物からレジンを濾別し、 濾液を濃縮乾固させた。 得ら れた残渣にトリフルォロ酢酸のジクロロメタン溶液 （20v/v%， 0.30 mL) を加え、 密栓して室温で 1時間攪拌した。 反応液にジクロロメタン （0.50 mL) および水 酸化ナトリゥム水溶液 （1 mol/L) を加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 濃縮した後、 化合物 （IC-a) [化合物 （I) のうち、 Aが単結合であ り、 R3が水素原子であり、 R1が 2—クロ口一 4—フノレオ口ベンジルァミノであり、 R2が
R103
(式中、 R10aは前記と同義である） または
Figure imgf000364_0001
(式中、 Rioおよび raはそれぞれ前記と同義である） である化合物] を得た。 工程 2
工程 1で得た化合物 （IC-a) をジクロロメタン （0.50 mL) に溶解し、 その溶 液にトリェチルァミン （0.021 mL)、 R3a-W (式中、 R3aおよび Wはそれぞれ前 記と同義である） のクロ口ホルム溶液 （1.00 mol L, 0.0600 mL) およびモルホリ ノメチルポリスチレン （0.075 mL、 ノババイオケム社製） を加え、 密栓して、 室 温で 20時間攪拌した。薄層クロマトグラフィ一で反応の終了を確認した後、反応 混合物からレジンを濾別し、 濾液を濃縮乾固した。 得られた残渣をクロ口ホルム (0.80 mL) に溶解し、 その溶液にベンゾイルクロリ ドポリマーバウンド （1%ジ ビニルベンゼン共重合体、 23 mg、 カナディアン ·ジャーナル ·ォブ 'ケミスト リー （Canadian Journal of Chemistry) , 55巻、 3351頁 （1977年） およびトリ ス （2—アミノエチル） ァミン ポリスチレン （25 mg、 ノババイオケム社製） を加え、 密栓して、 室温で 20時間攪拌した。 反応混合物からレジンを濾別し、 濾 液を濃縮した。 得られた残渣をクロ口ホルムとメタノールの混合溶媒 （3:1) に溶 解し、 ボンデシル SCX (登録商標） （0.18 g、 バリアン製） を充填したカラムに吸 着させ、 アンモニアのメタノール溶液 （2mol/L) で溶出させることにより固相抽 出を行い、 化合物 1 1— 1〜 1 1— 98 (通算平均収率：約 20%) をそれぞれ得 た。
実施例 26 ：第 1 2表中の化合物 （化合物 1 2— 1〜： 1 2— 1 92) および第 2 4表中の化合物 （化合物 24_ 1〜24— 192) の合成
工程 1
参考例 4で得られた 4— (2, 4—ジクロロベンジルァミノ） _2— (4—ト ルエンスルホニルォキシ） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [3， 4 - d] ピリミジン塩酸塩 (0.0400 mmol) または参考例 7で得られた 2—クロロー 4_ (2， 4—ジクロロべンジノレアミノ） 一6， 7, 8, 9—テ トラヒ ドロ一 5 H— ピリ ミ ド [4, 5 - d] ァゼピン塩酸塩 (0.0400 mmol) をジクロロメタン （0.40 mL)およびトリェチルァミン（0.017 mL)に溶解し、その溶液に R3a— W (式中、 R3aおよび W はそれぞれ前記と同義である） のクロ口ホルム溶液 （1.00 mol/L, 0.050 mL, 0.050 mmol) およびモルホリノメチルポリスチレン （0.075 mL、 ノバ バイオケム社製） を加え、密栓して室温で 20時間攪拌した。 薄層クロマトグラフ ィ一で反応の終了を確^ ·した後、 反応混合物中の固体を濾別し、 濾液を濃縮乾固 した。 得られた残渣をクロ口ホルム （0.80 mL) に溶解し、 ベンゾイルクロリ ド ポリマーバウンド （1%ジビニノレベンゼン共重合体、 23mg、 カナディアン ' ジャ ーナル ·ォブ 'ケミス トリー （Canadian Journal of Chemistry)、 55巻、 3351 頁（1977年） およびトリス （2—アミノエチル） ァミン ポリスチレン （25mg、 ノババイオケム社製） を加え、密栓して室温で 20時間攪拌した。 反応混合物から レジンを濾別し、 濾液を濃縮することにより、
Figure imgf000365_0001
(式中、 R3aおよび Aaはそれぞれ前記と同義である） または
Figure imgf000366_0001
(式中、 R3aおよび Aaはそれぞれ前記と同義である） を得た。
工程 2
工程 1で得られた化合物をそれぞれジォキサン （0.30 mL) に溶解し、 その溶 液に R2_H (式中、 R2は前記と同義である） のクロ口ホルム溶液 （1.00mmol/L, 0.100 mL) および炭酸ナトリゥム （80 mg) を加え、 密閉して 90°Cで 3日間攪拌 した。 薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、 実施例 1の工程 3に 記載した後処理操作と同様にして、 反応混合物を処理し、 化合物 12— 1〜12 - 192および化合物 24— 1〜 24— 192をそれぞれ得た。
実施例 27 ：化合物 13— 2の合成
実施例 19の工程 2に記載の方法と同様にして、 3— {4- (2, 4—ジクロ 口ベンジルァミノ） 一 2— [4一 （2—ピロリジン一 1一イノレエチル） ピペラジ ン一 1_ィル] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリミジ ン一 6—ィル } _4—イソプロポキシ一 3—シクロブテン一 1 , 2—ジオンおよ びェチルァミンのテトラヒドロフラン溶液 （2 mol/L) から、 化合物 13— 2を得 た。
実施例 28 ：化合物 13— 3の合成
実施例 19の工程 2に記載の方法と同様にして、 3— {4— (2, 4—ジクロ 口ベンジルァミノ） _2— [4一 （2—ピロリジン一 1一ィルェチル） ピペラジ ンー 1_ィル] — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピリ ミジ ン一 6—ィル } — 4—イソプロポキシ一 3—シクロブテン一 1， 2—ジオンおよ び n—プロピルァミンから、 化合物 13— 3を得た。
実施例 29 ：化合物 13— 4の合成
実施例 19の工程 2に記載の方法と同様にして、 3— {4- (2, 4_ジクロ 口ベンジルァミノ） 一2— [4一 （2—ピロリジン一 1—ィルェチル） ピペラジ ンー1一ィル] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリ ミジ ン一 6—ィル } —4—イソプロポキシ一 3—シクロブテン一 1， 2—ジオンおよ びメチルァミンのテトラヒ ドロフラン溶液 （2 mol/L) から、化合物 13 _ 4を得 た。 実施例 30 ：化合物 13— 5の合成
実施例 19の工程 2に記載の方法と同様にして、 3_ {4 - (2, 4ージクロ 口ベンジルァミノ） —2— [4— (2—ピロリジン一 1—ィルェチル） ピぺラジ ン一 1一ィル] —5, 6, 7 , 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピリミジ ン一 6_イノレ} —4—イソプロポキシ一3—シクロブテン一 1, 2—ジオンおよ びベンジルァミンから、 化合物 13— 5を得た。
実施例 31 ：化合物 13— 6の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4 _ (2， 4ージクロ口べンジル ァミノ） 一2— [4一 （2—ピロリジン一 1 fルェチル） ピぺラジン一 1—ィ ル] — 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリ ミジン （150mg, 0.31mmol) をトルエン （3mL) に溶解し、 ェチルイソシァネート （0.03mL, 0.37mmol) をその溶液に滴下し、室温で 2時間攪拌した。 薄層クロマトグラフィ 一で反応の終了を確認した後、 反応液を濃縮乾固させることにより、 化合物 1 3 - 6 (I24mg, 71%) を得た。
実施例 32 ：化合物 13— 7の合成
実施例 19の工程 2に記載の方法と同様にして、 3_ {4- (2， 4ージクロ 口ベンジルァミノ） 一2— [4- (2—ピロリジン一 1一^ ^レエチル） ピペラジ ン一 1—ィル] 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3_d] ピリ ミジ ンー 6—ィル } —4 f ソプロポキシ一 3—シクロブテン一 1， 2—ジオンおよ びアンモニアのメタノール溶液 （2mol/L) から、 化合物 13— 7を得た。
実施例 33 ：化合物 13— 8の合成
実施例 1 9の工程 2に記載の方法と同様にして、 3— {4 - (2, 4—ジクロ 口ベンジルァミノ） 一 2— [4— （2—ピロリジン— 1—ィルェチル） ピペラジ ン一 1—ィル ] —5, 6， 7 , 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3_d] ピリミジ ン一 6—ィル } 一 4—イソプロポキシ一3—シクロブテン一 1， 2—ジオンおよ びイソプロピルァミン力、ら、 化合物 1 3— 8を得た。
実施例 34 ：化合物 13— 9の合成
実施例 19の工程 2に記載の方法と同様にして、 3— {4 - (2, 4ージクロ 口ベンジルァミノ） —2— [4— （2—ピロリジン— 1一ィルェチル） ピペラジ ン一 1—ィル] —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3-d] ピリ ミジ ンー 6—ィル } —4—イソプロポキシ _ 3—シクロブテン _ 1， 2—ジオンおよ びシク口プロピルメチルァミンから、 化合物 13— 9を得た。
実施例 35 ：化合物 1 3— 10の合成 実施例 1 9の工程 2に記載の方法と同様にして、 3_ {4 _ (2， 4ージクロ 口ベンジルァミノ） — 2— [4— (2—ピロリジン一 1—ィルェチル） ピペラジ ン一 1—ィル] 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3 -d] ピリミジ ン一 6—ィル } —4—イソプロポキシ一 3—シクロブテン一 1 , 2—ジオンおよ ぴシクロプロピルァミンから、 化合物 1 3— 1 0を得た。
実施例 36 ：化合物 1 3— 1 1の合成
実施例 1 9の工程 2に記載の方法と同様にして、 3— {4_ (2， 4ージクロ 口べンジノレアミノ） 一 2— [4 - (2—ピロリジン一 1—ィルェチル） ピペラジ ン一 1—ィル] — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3 - d] ピリミジ ン一 6—ィル } _4_イソプロポキシ一 3—シクロブテン一 1， 2—ジオンおよ び n—ブチルァミンから、 化合物 1 3— 1 1を得た。
実施例 3 7 ：化合物 14— 1〜： 1 4一 1 1の合成
参考例 8に記載の方法と同様にして、 参考例 1で得られた 2, 4—ジクロロ一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロピリ ド [4， 3- d] ピリミジン塩酸塩から、 2 —クロ口一 4—フノレオ口ペンジノレアミンの代わりに 2 , 4—ジクロロペンジノレア ミンを用いて、 1— [6 _tert_ブトキシカルボニル一 4— (2—クロ口一 4— フルォロベンジルァミノ） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロピリ ド [4， 3 -d] ピリミジン一 2—ィル] ピぺリジン一 4一力ルボン酸を得た。 さらに実施例 2 5 に記載の方法と同様にして、 2, 4—ジクロロベンジルァミンを用いて、 1— [6 一 tert—ブトキシカルボニル一 4— (2—クロ口一 4—フノレオ口ペンジノレアミノ） — 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリミジン一 2—ィル] ピぺリジン一 4一力ルボン酸から化合物 1 4 _ 1〜 1 4 _ 1 1をそれぞれ得た。 実施例 38 ：化合物 14一 1 3の合成
工程 1
参考例 8に記載の方法と同様にして、 参考例 1で得られた 2, 4—ジクロ口一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3- d] ピリミジン塩酸塩から、 2 —クロロ一 4—フノレオ口べンジノレアミンの代わりに 2， 4ージク口口ペンジノレア ミンを用いて、 1— [6—tert—ブトキシカルボ二ルー 4一 （2， 4—ジクロロ ベンジルァミノ） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロピリ ド [4, 3— d] ピリミ ジン一 2—ィル] ピぺリジン一4—カルボン酸 （1.30 g, 2.50 mmol) を得た。 1 一 [6—tert—ブトキシカルボ-ルー 4一 （2， 4—ジクロ口べンジノレアミノ） — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピリミジン一 2—ィル] ピぺリジン一4—カルボン酸をクロ口ホルム （50 mL) に溶解し、 その溶液に N ーヒ ドロキシベンズトリアゾールのクロ口ホスレムーテトラヒ ドロフラン （2:1) 溶 液 （0.25 mol/L, 20 mL)、 2— (4—モノレホリノ） ェチルァミンのクロロホノレム 溶液 （1.00 mol/L, 8.0 mL) および N—ェチル一 Ν'— (3—ジメチルァミノプロ ピル） カルポジイミ ド ポリマーバウンド （7.0 g) を加え、 50°Cで 18時間攪拌 した。 薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、 反応混合物中の固体 を濾別し、 濾液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル： n—へキサン： トリェチルァミン =10： 10： 1) で精製すること により、 4— (2, 4—ジクロロベンジルァミノ） 一2— [4— (2—モルホリ ン— 4ーィルェチルカルバモイル） ピペリジル] 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ド 口ピリ ド [4， 3-d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸 tert—ブチル （0.80 g、 収 率 50%) を得た。
工程 2
工程 1で得られた 4— (2, 4—ジクロロベンジルァミノ） 一2— [4— (2 一モルホリン _ 4—ィルェチルカルバモイル） ピペリジル] —5, 6， 7， 8— テトラヒドロピリ ド [4， 3一 d]ピリミジン一 6—カルボン酸 tert—ブチル（0.80 g) をジクロロメタン （50 mL) に溶解し、 その溶液にトリフルォロ酢酸 （10 mL) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮し、 得られた残渣を 酢酸ェチルに溶解させ、水酸ィ匕ナトリゥム水溶液（1.0 mol/L)を加えて攪拌した。 反応混合物を分液した後、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を合わ せて、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去す ることにより、 4— (2, 4—ジクロロベンジルァミノ） 一2— [4— (2—モ ノレホリン一 4 _イノレエチルカルバモイノレ） ピペリジル] - 5 , 6， 7， 8—テト ラヒ ドロピリ ド [ 4， 3— d ] ピリ ミジン （0.56 g, 収率 84%) を得た。
工程 3
工程 2で得られた 4 _ (2, 4ージクロ口ベンジルァミノ） —2— [4 - (2 一モルホリン一 4ーィルェチルカルバモイル） ピペリジル] —5， 6, 7， 8 - テトラヒ ドロピリ ド [4, 3_d] ピリ ミジン （0.56 g、 1.1 mmol) をクロロホ ルムに溶解し， その溶液に N—ヒ ドロキシベンズトリアゾール （161 mg)、 1 - ヒ ドロキシシクロプロパンカルボン酸 （210 mg) および N—ェチル—N'— （3— ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド ポリマーバウンド （2.9 g) を加え、 50°Cで 1時間攪拌した。 薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、 反 応混合物中の固体を濾別し、 液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一 （酢酸ェチル： トリェチルァミン =10:1) で精製した後、 酢 酸ェチルを加えて結晶化し、 析出した結晶を濾取し、 減圧下で乾燥することによ り、 化合物 14一 13 (298 mg， 44%) を得た。
実施例 39 ：化合物 14一 1 2の合成
実施例 38の工程 1に記載の方法と同様にして、 1— [6— tert—ブトキシカ ルボニル一 4一 (2, 4—ジクロ口ベンジルァミノ） 一 5, 6， 7, 8—テトラ ヒ ドロピリ ド [4, 3-d] ピリ ミジン一 2—ィル] ピぺリジンー4一力ルボン 酸に （2—ピロリジニル） ェチルァミンを反応させ、 引き続き実施例 38の工程 2および 3に記載の方法と同様に処理することにより、化合物 14_ 1 2を得た。 実施例 40 ：化合物 14一 14の合成
実施例 38の工程 1に記載の方法と同様にして、 1 _ [6— tert—ブトキシカ レボ二ノレ一 4— (2， 4ージクロ口ベンジルァミノ） 一5, 6， 7, 8—テトラ ヒ ドロピリ ド [4， 3-d] ピリ ミジン一 2—ィル] ピぺリジン一 4一力ルボン 酸に （2—ピぺラジュル） ェチルァミンを反応させ、 引き続き実施例 38の工程 2および 3に記載の方法と同様に処理することにより、化合物 14—14を得た。 実施例 41 ：化合物 1 5— 1、 1 5— 4〜 1 5— 6、 15— 9〜： L 5— 1 2、 1 5- 16, 15— 23、 1 5— 24および 1 5— 82の合成
工程 1
実施例 1で得られた化合物 3_ 10 (1.62 g, 3.50 mmol) および N， N—ジィ ソプロピルェチルァミン（0.543 g, 4.20 mmol)をテトラヒ ドロフラン（20.0 mL) に溶解し、 氷冷下でその溶液にブロモアセチルクロリ ド （0.661 g, 4.20 mmol) を加え、室温で 20分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥した後、 溶媒を減圧留去することにより、 2— (4—プロモアセチルビペラジ ン一 1ーィノレ） 一 4— (2, 4ージクロ口ペンジノレアミノ） 一6— (シクロプロ ピルカルボエル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリ ミ ジン （1.82 g, 3.10 mmol, 89%) を得た。 この化合物はさらに精製を行うことなく 次工程に用いた。
工程 2
( 1 ) 化合物 1 5— 16
工程 1で得られた 2 _ (4—ブロモアセチルビペラジン一 1ーィノレ）_ 4— (2， 4—ジクロ口ベンジルァミノ） 一6— (シクロプロピルカルボニル） 一5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3-d] ピリ ミジン （0.478 g， 0.821 mmol) をァセトニトリル（7.00mL)に溶解し、 1， 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ [4， 5] デカン （0.172 g，， 1.20 mmol) および N， N—ジイソプロピルェチルァミン (0.233 g, 1.80 mmol) を加え、 60°Cで 12時間攪拌した。 薄層クロマトグラフィ 一で反応の終了を確認した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル： トリェチルァミン = 20:1) で精製することにより、 化合物 15— 16 (0.507 g, 96%) を得た。
( 2 ) 化合物 1 5— 16以外の化合物
上記 （1) に記載した方法と同様にして、 工程 1で得られた 2— （4—ブロモ ァセチルビペラジン一 1 _ィル） 一4— (2, 4—ジクロ口べンジノレアミノ） 一 6— (シクロプロピルカルボ-ル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, .
3- d] ピリミジンおよびそれぞれ対応するァミンから、 化合物 1 5_ 1、 1 5 — 4〜1 5— 6、 1 5— 9〜： 15— 1 2、 1 5— 23、 1 5— 24および 1 5— 82をそれぞれ得た。
実施例 42 ：化合物 15— 13、 15— 14および 1 5— 22の合成
工程 1
実施例 4の工程 3に記載の方法と同様にして、 実施例 4の工程 2で得られる 2 —クロ口一 4— (2， 4—ジクロロペンジノレアミノ） 一5， 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロピリ ド [4, 3-d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸 tert—ブチルおよびピ ペラジンから、 4— (2, 4—ジクロ口ベンジルァミノ） 一 2—ピペラジニル一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3-d] ピリ ミジン一 6—カルボン 酸 tert—ブチル （1.06 g、 2.15 mmol) を得て、 さらに実施例 41の工程 1に記載 の方法と同様にして、ブロモアセチルクロリ ドと反応させることにより 4— (2,
4—ジクロロべンジ ァミノ） 一2— （4—ブロモアセチノレビペラジン一 1—ィ ル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3 _d] ピリ ミジン一 6—力 ルボン酸 tert—ブチル （1.27 g、 定量的収率） を得た。
工程 2
実施例 41の工程 2に記載の方法と同様にして、 工程 1で得られた 4— ( 2， 4—ジクロロベンジルァミノ） 一2— (4—ブロモアセチルビペラジン一 1—ィ ル） 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリ ミジン一 6—力 ルボン酸 tert—ブチルを、 4—ヒ ドロキシピペリジン、 3—ヒ ドロキシピロリジ ンまたは 1， 4—ジォキサー 8 _ァザスピロ [4, 5] デカンとそれぞれ反応さ せ、 引き続き実施例 4の工程 4に記載の方法と同様にして、 それぞれ対応する 2 位側鎖を有する 4— (2, 4—ジクロロベンジルァミノ） 一2— (4—アミノア セチルビペラジン一 1一ィル） 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3 — d ] ピリミジン誘導体を得た。
工程 3
実施例 3 1に記載の方法と同様にして、 工程 2で得られたそれぞれの対応する 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3 - d] ピリミジン誘導体およびェ チルイソシァネートから、 化合物 1 5— 1 3、 1 5— 1 4および 1 5— 2 2をそ れぞれ得た。
実施例 4 3 ：化合物 1 5— 1 7の合成
実施例 4 1で得られた化合物 1 5— 1 6 (0.322 g, 0.500 mmol) をテトラヒド 口フラン （10.0 mL) に溶解し、塩酸水溶液 （3.00 mol/L, 5.00 mL) を加え、 80°C で 6時間攪拌した。 薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、 水酸化 ナトリウム水溶液 (3.00 mol/L) で反応液を中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （齚酸ェチル： トリェチルァミン = 20:1) で 精製した。 得られた油状物をへキサンと酢酸ェチルの混合溶液 （3 : 1) で結晶化 させることにより、 化合物 1 5— 1 7 (0.250 g, 83%) を得た
実施例 44 ：化合物 1 5— 1 9の合成
実施例 3 1に記載の方法と同様にして、 実施例 4に記載の方法と同様にして得 られた 4— (2， 4—ジクロロペンジノレアミノ） 一 2— [4— (4—フルォロピ ペリジン一 1 fルァセチル） ピぺラジン一 1—ィノレ] 一 5 , 6， 7, 8—テト ラヒドロピリ ド [4， 3 - d] ピリミジンおよびェチルイソシァネートから、 ィ匕 合物 1 5— 1 9を得た。
実施例 4 5 ：化合物 1 5— 2 0の合成
工程 1
実施例 4 2の工程 1で中間体として得られた 4一 （2, 4—ジクロ口べンジル ァミノ） 一 2—ピペラジエル一 5, 6， 7 , 8—テトラヒドロピリ ド [4, 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸 tert—ブチル （0.665 g、 1.35 mmol) をテトラ ヒドロフラン （5.4mL) に溶解し、 4ーメチルビペラジン一 1—カルボニルクロ ライド （0.325 g) および N， N—ジイソプロピルェチルァミン （0.59 mL) を加 え、 18時間攪拌した。 薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確^ >した後、 反応 混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し， 無水塩化ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：クロ口ホルム = 3:97〜： 10:90) で精 製することにより、 4— (2， 4—ジクロロベンジルァミノ） 一 2— [4一 （4 —メチノレピペラジン一 1—ィノレカノレボニノレ） ピぺラジン一 1ーィル ] 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸 tert— ブチル （0.797 g、 収率 96%) を得た。
工程 2
工程 1で得られた 4 _ (2, 4ージクロ口ベンジルァミノ） 一2— [4— (4 —メチルビペラジン一 1—ィルカルボニル） ピぺラジン— 1ーィル ] _ 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3-d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸 tert— ブチルから、 実施例 4の工程 4に記載の方法、 引き続き実施例 31に記載の方法 と同様にして、 化合物 15— 20を得た。
実施例 46 ：化合物 1 5— 21の合成
実施例 45の工程 1で得られた 4— (2， 4—ジクロロべンジ ァミノ） 一2 — [4— (4—メチノレビペラジン一 1—ィノレカノレポ二ノレ） ピぺラジン一 1—ィル] —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピリ ミジン一 6—カルボ ン酸 tert—ブチルから、 実施例 4の工程 4に記載の方法、 引き続き実施例 26の 工程 1に記載の方法と同様にして、 化合物 1 5— 21を得た。
実施例 47 ：化合物 1 5— 25の合成
化合物 3— 10 (0.306 g, 0.663 mmol) をジメチルホルムアミ ド （2.7 mL) に 溶解し、 その溶液に N—ェチルー N'_ (3—ジメチルァミノプロピルカルポジィ ミ ド塩酸塩 （0.193 g, 0.995 mmol) , .1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾールー水和 物（0.158 g， 0.995 mmol)、 1—メチルピぺリジン一 4—カルボン酸塩酸塩 (0.181 g, 0.995 mmol) およびトリェチルァミン （0.369 mL) を加えて 70°Cで 4時間攪 拌した。 反応液を室温まで冷却し、 重曹水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有 機層を塩酸水溶液 （0.1 mol/L)、 飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロロホノレム ： 7 molL アンモニア一メタノ一ノレ溶液 =97 : 3〜95 : 5) で精製し、 溶媒を留去した。 得られた残渣にイソプロパノール を加えて結晶化し、 析出した結晶を濾取し、 乾燥することにより、 化合物 1 5— 25 (0.183 g， 収率 47%) を得た。
実施例 48 ：化合物 1 5— 26、 15— 27、 1 5— 32および 1 5 _ 33の合 成
実施例 47に記載の方法と同様にして、 化合物 3— 10に、 1ーメチノレビペリ ジン _3—力ルボン酸、 1ーメチルビペリジン— 2—カルボン酸、 参考例 18で 合成した 4—メチルモルホリン一 2—カルボン酸または 1ーメチノレピロリジン一 2—カルボン酸をそれぞれ反応させることにより、 化合物 1 5— 26、 1 5- 2 7、 15— 32および 15— 33をそれぞれ得た。
実施例 49 ：化合物 1 5— 28〜： L 5— 31、 1 5— 34および 1 5— 35の合 成
実施例 47に記載の方法と同様にして、 後述の実施例 67で得られた化合物 1 5— 68に、 4ーォキソピペリジノ酢酸、 1ーメチルビペリジン一 2—力ルボン 酸、 1ーメチルビペリジン一 4—カルボン酸、 1ーメチノレピロリジン一 2 _力ノレ ボン酸、 1―メチルピぺリジン— 3—力ルポン酸または参考例 18で得られた 4 —メチルモルホリンー 2—カルボン酸をそれぞれ反応させることにより、 化合物 15— 28〜 15— 3 1、 15— 34および 1 5— 35をそれぞれ得た。
実施例 50 ：化合物 1 5— 37〜： L 5— 39、 1 5— 41、 1 5— 42、 15- 45、 15— 46および 15— 50〜 1 5— 53の合成
実施例 31に記載の方法と同様にして、 実施例 4に記載の方法と同様にして得 られた 4— (2, 4—ジクロ口べンジノレアミノ） 一2— [4 - (4—メチルモノレ ホリン一 2—ィルメチル） ピぺラジン一 1 fル] 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3-d] ピリミジンに、 それぞれに対応するイソシアナートを 反応させることにより、 化合物 1 5— 37〜15— 39、 1 5— 41、 1 5— 4 2、 1 5— 45、 15— 46、 1 5— 50〜： I 5— 53をそれぞれ得た。
実施例 51 ：化合物 1 5— 40の合成
実施例 31に記載の方法と同様にして、 実施例 4に記載の方法と同様にして得 られた 4— (2, 4—ジクロロベンジルァミノ） 一2— [4 - (4ーメチルモノレ ホリン一 2—ィルメチル） ピぺラジン一 1一ィル] —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリミジンに、 トリメチルシリルイソシアナ一トを反 応させることにより、 化合物 15— 40を得た。
実施例 52 ：化合物 1 5— 44の合成
実施例 31に記載の方法と同様にして、 実施例 4に記載の方法と同様にして得 られた 4— (2, 4—ジクロロベンジルァミノ） 一2— [4— ((2 R) —4—メ チルモルホリン一 2—ィルメチル） ピぺラジン一 1—ィル] -5, 6， 7 , 8 - テトラヒドロピリ ド [4, 3-d] ピリミジンに、 ェチルイソシァネートを反応 させることにより、 化合物 15— 44を得た。
実施例 53 ：化合物 1 5— 47の合成
実施例 31に記載の方法と同様にして、 実施例 4に記載の方法と同様にして得 られた 4— (2， 4—ジクロロベンジルァミノ） 一2— [4一 ((2 S) —4ーメ チノレモノレホリン一 2—イノレメチル） ピペラジン一 1—ィル] —5, 6， 7， 8 - テトラヒ ドロピリ ド [4， 3-d] ピリ ミジンに、 ェチルイソシァネートを反応 させることにより、 化合物 1 5— 47を得た。
実施例 54 ：化合物 15— 49の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4 _ (2, 4—ジクロロべンジル ァミノ） 一 2— [4— (4一メチルモルホリン一 2—ィルメチル） ピぺラジン一 1—ィノレ] 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3_d] ピリ ミジン (0.14 g, 0.28 mmol) をテトラヒ ドロフラン （1.4 mL) に溶解し、 氷冷下で攪拌しなが ら、 その溶液にトリェチルァミン （0.059 mL, 0.42 mmol) およびジメチルカル バモイルク口ライド （0.028 mL, 0.30 mmol) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を薄層クロマトグ ラフィー （クロ口ホルム ： アンモニアのメタノーノレ溶液 （7.0 mol/L) =20 : 1) で精製することにより、 化合物 15— 49 (0.050 mg, 31%) を得た。
実施例 55 ：化合物 15— 54の合成
実施例 31に記載の方法と同様にして、 実施例 4に記載の方法と同様にして得 られた 4_ (2, 4—ジクロロベンジルァミノ） 一 2— [4— ((2 S) —4—メ チルモルホリン一 2—ィルメチル） ピぺラジン一 1—ィル] —5, 6, 7， 8— テトラヒ ドロピリ ド [4, 3-d] ピリ ミジンに、 n—プロピルイソシァネートを 反応させることにより、 化合物 15— 54を得た。
実施例 56 ：化合物 15— 55の合成
工程 1
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4 _ (2, 4ージクロ口べンジル ァミノ） 一2— [4— (4—メチノレモノレホリン一 2—^ fノレメチノレ） ピぺラジン一
1—ィノレ]— 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d]ピリ ミジン（0.974 g, 1.92 mmol)に、ジフエ二ル=シァノカーボンィミデート（0.503 g, 2.11 mmol) , トリェチルァミン （0.348 mL)、 イソプロパノール （8.7 mL) およびジメチルホ ルムアミ ド （2.2 mL) を加え、 14時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口 ホルムとイソプロパノールの混合溶媒 （3 : 1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣にィソプロピルエーテル およびイソプロピルアルコールを加えてリスラリーした後、 結晶を濾取し、 乾燥 することにより N—シァノ一0—フエ二ルイソゥレア中間体 （0.862 g, 収率 69%) を得た。 工程 2
工程 1で得られた N—シァノー O—フエ二ルイソゥレア中間体 （0.386 g, 0.594 mmol) に、 ェチルァミン塩酸塩 （0.252 g, 3.09 mmol) およびトリェチルァミン (0.257 mL) を加え、 70°Cで 5時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 飽 和重曹水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：アンモニアのメタノール溶液 （7mol/L) =95： 5〜93： 7)で精製することにより、化合物 15— 55 (0.328 g, 収率 88%) を得た。
実施例 57 ：化合物 1 5— 56の合成
工程 1
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4一 (2, 4ージクロ口べンジル ァミノ） 一2— [4— (4—メチノレモノレホリン一 2—イノレメチル） ピぺラジン一 1—ィノレ]— 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d]ピリ ミジン（0.802 g, 1.58 mmoL) に、 [ビス（メチノレチォ)メチレン] プロパンジニトリノレ （0.299 g， 1.74 mmol), エタノール （6.32 mL) およびトリェチルァミン （0.44 mL) を加 え、 室温で 15時間撹拌した。 飽和重曹水およびクロ口ホルムを加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去し た。 得られた残渣に、 イソプロパノールおよびイソプロピルエーテルを加えてリ スラリーし、 結晶を濾取して、 4— (2, 4—ジクロロベンジルァミノ） _6— (2, 2—ジシァノメチノレ一 1—スノレファニノレビ-ノレ） 一2— [4— (4—メチ ノレモノレホリン一 2—イノレメチノレ） ピペラジン一 1—ィノレ] 一 5， 6， 7, 8—テ トラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピリミジン （0.763 g, 収率 77%) を得た。
工程 2
工程 1で得られた 4— (2, 4—ジクロロベンジルァミノ） 一6— (2， 2— ジシァノメチルー 1—スルファニルビニル） 一 2— [4— （4一メチルモルホリ ン一 2—ィルメチル） ピぺラジン一 1一ィル] — 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロ ピリ ド [ 4 , 3— d ] ピリ ミジン （0.408 g, 0.649 mmol) に、 ェチルァミンのテ トラヒドロフラン溶液 （2.0 mol/L, 0.625 mL, 1.25 mmol)、 トリェチルァミン (0.174 mL), イソプロパノール （2.9mL) およびジメチルホルムアミ ド （0.72 mL) を加えて、 室温で 1 日間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム： アンモニアのメタノール溶液 （7 mol/L) -95： 5〜90： 10)、 分取薄層クロマト グラフィー （クロ口ホルム：メタノール =90： 10)、 分取薄層クロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム ：アンモニアのメタノール溶液 （7 mol/L) =90： 10) で順次 精製することにより、 化合物 15— 56 (0.165 g, 収率 41%) を得た。
実施例 58 ：化合物 1 5— 57の合成
実施例 31に記載の方法と同様にして、 実施例 4に記載の方法と同様にして得 られた 4_ (2, 4—ジクロ口ベンジルァミノ） 一2— [4— ((2 R) 一 4ーェ チノレモノレホリン一 2 fノレメチル） ピペラジン一 1—ィノレ] 一 5, 6， 7， 8 - テトラヒ ドロピリ ド [4, 3-d] ピリ ミジンに、 メチルイソシァネートを反応 させることにより、 化合物 15— 57を得た。
実施例 59 ：化合物 1 5— 58の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4一 （2， 4—ジクロ口べンジル ァミノ） 一2— [4— (4—メチルモルホリン一 2 _ィルメチル） ピぺラジン一 1—ィル]— 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d]ピリ ミジン（0.917 g, 1.81 mmol) に、 N_ェチル _N，_ ( 3—ジメチルァミノプロピルカルボジィ ミ ド塩酸塩 （1.04 g, 5.43 mmol) , 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾールー水和物 (0.837 g， 5.43 mmol)、 1—ヒ ドロキシ一 1—シクロプロパンカルボン酸（0.279 g, 2.72 mmol, トリェチルァミン （1.01 mL) およびジメチルホルムアミ ド （7.24 mL) を加え、 室温で 11時間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルム ：イソ プロパノールの混合溶媒 （4 : 1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム ： アンモニアのメタノール溶液 （7 mol/L) =97： 3〜94： 6) で精製した後、 さらに分取薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： アンモニア のメタノール溶液 （7 molL) =90： 10) で 2回精製することにより、 化合物 1 5- 58 (0.362 g, 収率 34%) を得た。
実施例 60 ：化合物 1 5— 59の合成
実施例 31に記載の方法と同様にして、 実施例 4に記載の方法と同様にして得 られた 4— (2, 4—ジクロ口ベンジルァミノ） 一2— [4— ((2 R) —4—メ チノレモノレホリン一 2—イノレメチノレ） ピぺラジン一 1—ィル] 一 5， 6， 7， 8 - テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリ ミジンに、 n—プロピルイソシァネートを 反応させることにより、 化合物 1 5— 59を得た。
実施例 61 ：化合物 15— 60の合成
実施例 31に記載の方法と同様にして、 実施例 4に記載の方法と同様にして得 られた 4一 （2， 4ージクロ口ベンジルァミノ） 一 2— [4— ((2 R) —4—メ チルモノレホリン一 2—イノレメチノレ） ピぺラジン一 1—ィル] —5， 6, 7 , 8 - テトラヒ ドロピリ ド [4, 3-d] ピリ ミジンに、 ェチルイソシァネートを反応 させることにより、 化合物 1 5— 60を得た。
実施例 62 ：化合物 1 5— 61の合成
実施例 59に記載の方法と同様にして、 実施例 4に記載の方法と同様にして得 られた 4— (2, 4—ジクロ口ペンジノレアミノ） 一2— [4— (4—メチルモル ホリン一 2—イノレメチル） ピぺラジン一 1—ィノレ] -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3-d] ピリミジンに、 2—ヒ ドロキシ一 2—プロピオン酸を 反応させることにより、 化合物 15— 61を得た。
実施例 63 ：化合物 15— 62の合成
実施例 31に記載の方法と同様にして、 実施例 4に記載の方法と同様にして得 られた 4— (2, 4—ジクロロべンジノレアミノ） 一2— [4— （4—メチノレモノレ ホリン一 3—ィルメチル） ピぺラジン一 1 Tル] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3-d] ピリミジンに、 ェチルイソシァネートを反応させるこ とにより、 化合物 1 5— 62を得た。
実施例 64 ：化合物 15— 63の合成
実施例 31に記載の方法と同様にして、 実施例 4に記載の方法と同様にして得 られた 4— (2 , 4—ジクロロペンジノレアミノ） 一2— [4— （4—メチルモル ホリン一 3—ィルメチル） ピぺラジン一 1 fル] 一 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3-d] ピリミジンに、 n—プロピルイソシァネートを反応させ ることにより、 化合物 15— 63を得た。
実施例 65 ：化合物 15— 65の合成
実施例 1で得られた化合物 3— 10 (82.1mg, 0.18mmol) を 2—プロパノール (3mL) に溶解し、 3—イソプロポキシ一4— (2—ピロリジン一 1ーィルェチ ノレァミノ）一3—シクロブテン一 1， 2—ジオン（49.0mg, 0.20mmol)を添加し、 室温で 3時間攪拌した。 薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、 反 応液を濃縮乾固させ、 得られた固体を 2—プロパノールで洗浄することにより、 化合物 1 5— 65 (59.6mg, 52%) を得た。
実施例 66 ：化合物 15— 67の合成
工程 1
実施例 1で得られた化合物 1 5— 71 (0.23 g, 0.46 mmol) をェタノール（2.3 mL) に溶解し、 N， Ν'—ビス （tert—ブトキシカルボニル） 一 S—メチルイソチ ォゥレア （0.15 g, 0.50 mmol) を加え、室温で 24時間攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール =10： 1) で精 製した後、 酢酸ェチルでトリチュレートすることにより、 4一 (2, 4ージクロ 口ベンジルァミノ） 一 6—シクロプロピルカルボニル一 2— { 4 - [2 -N2,N3 —ビス （tert—ブトキシカルボニル） グァニジノエチル] ピぺラジン一 1ーィル } 一 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリ ミジン （20 mg, 5.9%) を得た。
ESIMS m/z: 546 [M + H]+
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm): 0.71-1.12 (m， 4 H), 1.50 (s, 9 H)， 1.52 (s, 9 H), 1.651.99 (m， 1 H), 2.402.92 (m, 8 H), 3.41-4.00 (m， 8 H)， 4.28-4.45 (m, 2 H), 4.62-4.99 (m, 3 H)， 7.11-7.42 (m, 3 H), 8.70-8.90 (m, 1 H), 11.3-11.6 (m, 1 H) 工程 2
工程 1で得られた 4— (2， 4ージクロ口ベンジルァミノ） 一6—シクロプロ ピルカルボ-ルー 2 _ { 4 - [2 -N2, N3—ビス （tert—ブトキシカルボニル） グァニジノエチル] ピぺラジン一 1—ィル } 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロピ リ ド [4, 3-d] ピリミジン （20 mg, 0.027 mmol) に塩化水素の酢酸ェチル 溶液 （4.0 mol/L, 1.0 mL) を加え、 室温で 4時間放置した。 析出した結晶を濾取 し、 減圧下で乾燥することにより、 化合物 1 5— 67 (13 mg, 76%) を得た。 実施例 67 ：化合物 1 5— 68の合成
実施例 1の工程 2および工程 3に記載の方法と同様にして、 参考例 9で得られ た 2, 4—ジクロロ一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3-d] ピリ ミジン一 6—ィノレ一 N—ェチ^/力ノレボキサミ ドを、 2， 4—ジクロ口ペンジノレア ミノおよび 1— tert—ブトキシカルボニルピぺラジンと順次反応させることによ り、 2— （4—tert—ブトキシカルボ二ルピぺラジュル） 一4— (2, 4—ジク ロロベンジルァミノ） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピ リミジン一 6 _ィル一 N—ェチルカルボキサミ ドを得た。 さらに実施例 4の工程 4に記載の方法と同様にして、 2_ (4— tert—ブトキシカルボ二ルピぺラジュ ル） 一4— (2, 4—ジクロロベンジルァミノ） 一5， 6， 7， 8—テトラヒ ド 口ピリ ド [4， 3-d] ピリミジン一 6—ィノレ一 N—ェチルカルボキサミ ドを処 理することにより、 化合物 15— 68を得た。
実施例 68 ：化合物 1 5— 69の合成
実施例 1に記載の方法と同様にして得られた化合物 1 5— 71 (0.803 g, 1.59 mmol) に、 2—クロ口ピリミジン （0.547 g, 4.77 mmol)、 炭酸ナトリウム （2.53 g, 424 mmol) およびジォキサン （6.36 mL) を加え、 100°Cで 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。，有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロロホルム：メタノーノレ =97： 3〜92 ： 8) で精製す ることにより、 化合物 1 5— 6 9 (0.586 g, 収率 64%) を得た。
実施例 6 9 ：化合物 1 5— 70の合成
実施例 6 8に記載の方法と同様にして、 化合物 1 5— 7 1およびェチルァセト ィミデート塩酸塩から、 化合物 1 5— 70を得た。
実施例 7 0 ：化合物 1 5— 7 3〜1 5— 8 0の合成
実施例 5 9に記載の方法と同様にして、 実施例 4に記載の方法と同様にして得 られた 4— (2， 4—ジクロロベンジルァミノ） 一 2— [4— (3—ピロリジニ ルプロピル） ピペラジニル ] — 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピリミジンに、 それぞれ対応するカルボン酸を反応させることにより、 化合 物 1 5— 7 3〜： 1 5— 8 0をそれぞれ得た。
実施例 7 1 ：化合物 1 6— 1、 1 6— 2および 1 6— 4の合成
工程 1
実施例 1に記載の方法と同様にして得られた 4 _ ( 2—クロロー 4一フルォロ ベンジルァミノ） _ 6 _ (シクロプロピルカルボニル） 一 2—ピペラジ-ル一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピリ ミジンから、 実施例 4 1の 工程 1に記載の方法と同様にして、 2— (4—ブロモアセチルビペラジン一 1一 ィル） 一4— (2—クロロー 4—フノレオ口べンジノレアミノ） 一6— (シクロプロ ピルカルボニル） 一5, 6 , 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピリ ミ ジンを得た。
工程 2
工程 1で得られた 2— (4—ブロモアセチルビペラジン _ 1—ィル）一4一（2 一クロロー 4—フノレオ口べンジノレアミノ） 一 6— （シクロプロピルカルボニル） — 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリミジンに、 実施例 4 1の工程 2に記載の方法と同様にして、 3—メ トキシピロリジン、 4ーシァノビ ペリジンまたはシクロブチルァミンをそれぞれ反応させることにより、 化合物 1 6— 1、 1 6— 2または 1 6— 4をそれぞれ得た。
実施例 7 2 ：化合物 1 6— 3の合成
ケミストリー ' レターズ （Chemistry Letters)、 973頁 （1986年） に記載の方 法に準じて得られたメチルピロリジン— 3—カルボン酸 tert—ブチノレ （186 mg, 1.00 mmol) をジクロロメタン （5.00 mL) に溶解し、 その溶液にトリフルォロ酢 酸 （2.00 mL) を加えて室温で 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 得ら れた残渣をテトラヒ ドロフラン （3.00 mL) に懸濁した。 その懸濁液に、 実施例 1に記載の方法と同様にして得られた 6— (シクロプロピルカルボニル） 一 4_
(2—クロロー 4—フノレオ口べンジノレアミノ） 一 2—ピペラジニノレ一 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3-d] ピリ ミジン （223 mg, 0.501 mmol)、 1 —ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩（0.192 g, 1.00 mmol)、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾールー水和物（0.135 g, 0.999 mmol) およびトリェチルァミン（0.304 g, 3.00 mmol)を加え、室温で 10時間攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を减圧下で留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： トリェチルァミン = 10:1) で精 製し、 化合物 16— 3 (0.100 g, 36%) を得た。
実施例 73 ：化合物 16— 5の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4一 （2—クロロー 4_フルォロ ベンジルァミノ） 一2— [4— (4—メチルモルホリン— 2—ィルメチル） ピぺ ラジン一 1—ィル] —5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピリ ミジンに、 実施例 31に記載の方法と同様にして、 ェチルイソシァネートを反応 させることにより、 化合物 16— 5を得た。
実施例 74 ：化合物 16— 6の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4一 （2_クロロ_4_フルォロ ベンジノレアミノ） 一 2_ [4— (4—メチノレモルホリン _ 2—イノレメチノレ） ピぺ ラジン一 1ーィル ] —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3_d] ピリ ミジンに、実施例 31に記載の方法と同様にして、 n—プロピルイソシァネートを 反応させることにより、 化合物 16— 6を得た。
実施例 7 5 ：化合物 1 6— 7の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4 _ (2 _クロ口 _ 4 _フルォロ ベンジルァミノ） 一2— [4— ((2 S) 一 4—メチルモルホリン一 2—ィルメチ ル） ピぺラジン一 1一ィル] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピリミジンに、 実施例 31の方法と同様にして、 ェチルイソシァネートを反 応させることにより、 化合物 16— 7を得た。
実施例 76 ：化合物 16— 8の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4一 （2—クロロー 4—フルォロ ベンジルァミノ） ー2— [4— ((2 S) — 4—メチルモルホリン一 2 fルメチ ル） ピぺラジン一 1—ィル] 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3 - d] ピリミジンに、 実施例 31に記載の方法と同様にして、 n—プロピルイソシァ ネートを反応させることにより、 化合物 16— 8を得た。
実施例 7 7 ：化合物 1 6— 9の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4一 （ 2—クロ口一 4—フルォロ ベンジルァミノ） 一2— [4— ((2 R) —4ーメチノレモルホリン一 2—イノレメチ ル） ピぺラジン一 1 _ィル] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリミジンに、 実施例 3 1に記載の方法と同様にして、 ェチルイソシァネー トを反応させることにより、 化合物 16— 9を得た。
実施例 78 ：化合物 16— 10の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4一 （2—クロ口一 4—フルォロ ベンジルァミノ） 一2— [4 - ((2 R) — 4 _メチルモルホリン一 2 fルメチ ル） ピぺラジン一 1 _ィル] —5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3 - d] ピリミジンに、 実施例 31に記載の方法と同様にして、 n—プロピルイソシァ ネートを反応させることにより、 化合物 16— 10を得た。
実施例 7 9 ：化合物 1 6— 1 1の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4 _ (2—クロロー 4一フルォロ ベンジルァミノ） _2— [4— ((2 R) _4—ェチルモルホリン一 2—ィルメチ ル） ピぺラジン一 1一ィル] —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3 - d] ピリミジンに、 実施例 3 1に記載の方法と同様にして、 メチノレイソシァネー トを反応させることにより、 化合物 16_ 1 1を得た。
実施例 80 ：化合物 16— 12の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4 _ (2—クロ口一 4—フルォロ ベンジルァミノ） 一2— [4 - ((2 R) —4一ェチルモルホリン一 3 Tルメチ ル） ピぺラジン一 1—ィル] 一 5, 6， 7 , 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3 - d] ピリミジンに、 実施例 3 1に記載の方法と同様にして、 ェチルイソシァネー トを反応させることにより、 化合物 16— 1 2を得た。
実施例 81 ：化合物 16— 13の合成
後述の実施例 82で得られた、 化合物 16— 14 (1.29g, 1.98mmol) を 1 , 2 —ジクロロェタン （30mL) に溶解し、 その溶液にクロ口蟻酸 = 1—クロロェチ ル （0.43mL, 3.96mmol) を加え、 還流下で、 3時間撹拌した。 薄層クロマトグラ フィ一で反応の終了を確認した後、反応混合物を冷却し、水を添加して分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メ タノール =15 : 1) で精製し、 （2R) - 2 - {4— [4一 （2—クロ口一 4—フ ルォロベンジルァミノ） _6— (N—プロピル力ルバモイル） 一 5, 6, 7, 8 —テトラヒ ドロピリ ド [4， 3-d] ピリ ミジン一 2—ィル] ピぺラジン一 1— ィルメチル } モルホリン一 4—カルボン酸 1一クロ口ェチルの画分を得た。 溶媒 を留去した後、 残渣をメタノール （850 mL) に溶解し、 還流下で、 3時間撹拌し た。 薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、 反応液を濃縮し得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム： メタノール：ァ ンモエアのメタノール溶液 （7 mol/L) =5 : 0.9 : 0.1) で精製することにより、 化合物 16— 13 (0.28g, 25%) を得た。
実施例 82 ：化合物 16— 14の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 2— [4- ((2R) —4—ベンジ ルモルホリン一 2—ィルメチル） ピぺラジン一 1—ィル] —4— (2—クロ口一 4 _フルォロベンジルァミノ） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3 — d] ピリミジンに、実施例 31に記載の方法と同様にして、 n—プロピルイソシ ァネートを反応させることにより、 化合物 16— 14を得た。
実施例 83 ：化合物 16— 15の合成
工程 1
実施例 1に記載の方法と同様にして得られた 6—（シク口プロピルカルボニル） —4— (2—クロロー 4—フノレオ口べンジノレアミノ） _ 2—ピペラジニノレ一 5 , 6， 7 , 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3-d] ピリ ミジン （0.21 g，0.47mmol) をジメチルホルムァミ ド （2.1 mL) に溶解し、 トリェチルァミン （0.20 mL, 1.4 mmol) およびェピブロモヒドリン （0.081 mL, 0.94 mmol) を加え、 室温で 24 時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル： トリェチルァミン =10： 1) で精 製することにより、 4— (2—クロロー 4—フルォロベンジルァミノ） 一6—シ クロプロピルカルボ-ル一 2— [4一 （ォキシラン一 2—ィルメチル） ピペラジ ン一 1—ィル] 一 5， 6, 7 , 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3-d] ピリミジ ン （0.22 g, 90%) を得た。
APCIMS m/z: 501 [M + H]+
Ή NMR (CDCl3)5(ppm): 0.71-1.10 (m， 4 H), 1.71-1.97 (m, 1 H), 2.23-3.21 (m, 11 H), 3.68-4.00 (m， 6 H), 4.25-4.44 (m, 2 H)， 4.64-4.93 (m, 3 H), 6.82-7.00 (m， 1 H), 7.05-7.22 (m, 1 H), 7.25-7.49 (m, 1 H)
工程 2
工程 1で得られた 4 _ (2—クロロー 4一フルォロベンジルァミノ） _ 6—シ クロプロピノレカルボ二ルー 2— [4 - (ォキシラン一 2—イノレメチル） ピぺラジ ン一 1—ィル] — 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピリ ミジ ン（0.20 g, 0.40 mmol)をィソプロパノール（2.0mL)に溶解し、ピロリジン（0.067 mL, 0.80 mmol) を加え、 還流下で、 3時間攪拌した。 溶媒を留去し、 得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール： トリェチルァ ミン = 10： 1 ： 0.1) で精製することにより、 化合物 1 6— 1 5 (0.19 g, 83%) を 得た。
実施例 84 ：化合物 1 7— 1の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4一 （2, 4—ジクロ口べンジノレ ァミノ） — 2— [4— (2—ピロリジン一 1 fルェチル） ピぺリジン一 1—ィ ル] — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピリ ミジンに、 実施 例 3 1に記載の方法と同様にして、 ェチルイソシァネートを反応させることによ り、 化合物 1 7— 1を得た。
実施例 8 5 ：化合物 1 7— 2の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4一 （2, 4—ジクロロべンジル ァミノ） — 2— [4— (2—ピロリジン一 1—ィルェチル） ピぺリジン一 1—ィ ル] — 5, 6, 7, 8—テトラヒドロピリ ド [4, 3— d] ピリミジンに、 実施 例 5 9に記載の方法と同様にして、 1—ヒドロキシ一 1ーシクロプロパンカルボ ン酸を反応させることにより、 化合物 1 7— 2を得た。
実施例 8 6 ：化合物 1 7— 3の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 2 _ {4 - [ 2 - (3—ァセチル ァミノピロリジン一 1 _ィル） ェチル] ピペリジン一 1ーィル } —4— ( 2， 4 —ジクロ口ベンジルァミノ） 一 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリミジンに、 実施例 3 1に記載の方法と同様にして、 ェチルイソシァネー トを反応させることにより、 化合物 1 7— 3を得た。
実施例 8 7 ：化合物 1 7— 4の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4 _ (2, 4—ジクロ口べンジル ァミノ） — 2— { 4— [(2—ジェチルァミノ） ェチル] ピぺリジン一 1ーィルー } 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピリ ミジンに、 実施例 3 1 に記載の方法と同様にして、 ェチルイソシァネートを反応させることにより、 ィ匕 合物 1 7— 4を得た。
実施例 88 ：化合物 1 7— 5の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4一 (2, 4—ジクロロべンジル ァミノ） 一 2— {4- [2 - (3—メ トキシピロリジン一 1一ィル） ェチル] ピ ペリジン一 1—ィル } — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピ リミジンに、 実施例 3 1に記載の方法と同様にして、 ェチルイソシァネートを反 応させることにより、 化合物 17— 5を得た。
実施例 89 ：化合物 1 7— 6の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4— (2， 4—ジクロロべンジノレ ァミノ） 一2— {4— [2— （3—メ トキシピロリジン一 1—ィル） ェチル] ピ ペリジン一 1 I W — 5， 6， 7, 8—テ トラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピ リミジンに、 実施例 59に記載の方法と同様にして、 シクロプロパンカルボン酸 を反応させることにより、 化合物 1 7— 6を得た。
実施例 90 ：化合物 1 7— 7の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4一 （2， 4ージクロ口べンジル ァミノ） 一2— (4- {2- [(シクロプロピルメチル） ァミノ] ェチル } ピペリ ジン一 1 _ィル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3-d] ピリ ミ ジンに、 実施例 3 1に記載の方法と同様にして、 ェチルイソシァネートを反応さ せることにより、 化合物 1 7— 7を得た。
実施例 91 ：化合物 1 7— 8の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4— (2—クロロー 4一フルォロ ベンジルァミノ） 一 2_ [4— (2 _ピロリジン一 1—ィルェチル） ピぺリジン ― 1—ィル] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリ ミジン に、 実施例 59に記載の方法と同様にして、 1ーヒドロキシ _ 1—シクロプロパ ンカルボン酸を反応させることにより、 化合物 1 7— 8を得た。
実施例 92 ：化合物 1 9一 1の合成
工程 1
参考例 24で得られた 4一 （エトキシカルボニルジフルォロメチル） 一 4—ヒ ドロキシピペリジンカルボン酸 tert—ブチル （0.647 g, 2.00 mmol) をジォキサ ン （5.00 mL) に溶解し、 その溶液にピロリジン （0.285 g, 4.00 mmol) および炭 酸ナトリウム （1.06 g, 10.0 mmol) を加え、 80°Cで 3時間攪拌した。 反応液を濾 過して濾液を減圧下で濃縮した後、 得られた残渣にトリフルォロ酢酸のジク口口 メタン溶液 （20%， 10.0 mL) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧下で 濃縮した後、 ジォキサン （5.00 mL) に懸濁させ、 炭酸ナトリウム （1:06 g， 10.0 mmol) および実施例 1 6の工程 1記載の方法と同様にして得られた 4― [tert— ブトキシカノレポ-ルー （2, 4—ジクロロベンジル）ァミノ]一 2—クロ口一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸 tert ーブチノレ （0.544 g， 1.00 mmol) を加えた後、 90°Cで 8時間攪拌した。 薄層クロ マトグラフィ一で反応の終了を確認した後、 反応液を濾過して濾液を減圧下で濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =1 : 1) で精製することにより 4 _ [tert—ブトキシカルボ二ルー （2， 4ージクロ口べンジノレ） ァミノ] — 2— [4— ( 1， 1—ジフ /レオ口一 2—ォキ ソ一 2—ピロリジン一 1—ィルェチル）一 4—ヒ ドロキシピペリジン一 1—ィノレ] ー 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピリ ミジン一 6—カルボ ン酸 tert—ブチル （0.498 g， 66%) を得た。
工程 2
工程 1で得られた 4— [tert—ブトキシカルボニル一 （2 , 4—ジクロ口ベン ジル） ァミノ] — 2— [4— （1， 1—ジフノレオ口一 2—ォキソ一 2—ピロリジ ン一 1一イノレーエチノレ） 一 4—ヒ ドロキシピペリジン一 1—ィル] _ 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸 tert—プチ ル （0.351 g， 0.465 mmol) をテトラヒ ドロフラン （5.00 mL) に溶解し、 その溶 液にボラン'テトラヒ ドロフラン錯体のテ トラヒ ドロフラン溶液 （1.20 mol/L, 1.70 mL, 2.04 mmol) を加え、 70°Cで 12時間攪拌した。 薄層クロマトグラフィ 一で反応の終了を確認した後、 反応液にメタノール （5.00 mL) を加えて減圧下 で濃縮し、 得られた残渣にクロ口ホルムおよび水を加えて分液した。 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3： 1) で精製すること により、 4 _ [tert—ブトキシカルボ-ルー （2， 4—ジクロロベンジル） アミ ノ] — 2— [4— ( 1， 1—ジフルォロ— 2—ピロリジン一 1一ィルェチル） ― 4—ヒ ドロキシピペリジン一 1—ィル] — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3 - d] ピリミジン一 6—力ルボン酸 tert—ブチル （0.245 g, 71%) を得 た。 これにトリフルォロ酢酸のジクロロメタン溶液 （20%, 10.0 mL) を加え、 室 温で 3時問攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮した後、 飽和重曹水を加え、 クロ口 ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 溶媒を減圧下で留去した。 4一 （2 , 4—ジクロ口ベンジルァミノ） 一 2 - [4— (1， 1一ジフノレオ口 _ 2—ピロリジン一 1一イノレエチノレ） 一4ーヒ ドロキシピペリジン一 1—ィル ] 一 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3-d] ピリミジンを得た （0.179 g， 定量的収率）。
工程 3
工程 2で得られた 4一 (2, 4—ジクロロベンジルァミノ） _2— [4— (1, 1ージフルオロー 2 _ピロリジン一 1一イノレエチノレ） ー4ーヒ ドロキシピペリジ ン一 1—ィル] — 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリ ミジ ン （0.067 g, 0.120 mmol) をジクロロメタン （2.00 mL) に溶解し、 シク口プロ ピルカルボユルクロリ ド（0.016 g, 0.150 mmol) およびトリェチルァミン（0.015 g, 0.150 mmol) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシゥム で乾燥し、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム：メタノール =20： 1) で精製することにより、 化合 物 19— 1 (0.030 g, 収率 41%) を得た。
実施例 93 ：化合物 1 9一 2の合成
実施例 92の工程 2で得られた 4— (2, 4—ジクロロベンジルァミノ） _2 - [4一 （1， 1ージフルォロ _ 2—ピロリジン一 1一イノレエチノレ） 一4—ヒ ド 口キシピペリジン一 1—ィル] — 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3 - d] ピリミジン （0.067 g， 0.120 mmol) をトルエン （3.00 mL) に溶解し、 そ の溶液にィソシアン酸ェチル （0.009 g, 0.130 mmol) を加え、 室温で 3時間攪拌 した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （クロ口ホルム： メタノーノレ =20： 1) で精製することにより、 化合物 1 9- 2 (0.026 g, 35%) を得た。
実施例 94 ：化合物 1 9一 3の合成
実施例 92の工程 1において、 ピロリジンに代えピぺリジンを用い、 実施例 9 2に記載の方法と同様にして、 化合物 19— 3を得た。
実施例 95 ：化合物 1 9一 4の合成
実施例 92の工程 1において、 ピロリジンに代えピぺリジンを用い、 実施例 9 2に記載の方法と同様にして、 実施例 92の工程 2の中間体である 4_ (2, 4 ージクロ口ベンジルァミノ） _2_ [4— (1, 1—ジフルオロー 2 _ピロリジ ン一 1—ィルェチル） 一 4—ヒ ドロキシピペラジン一 1—ィル] —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3-d] ピリミジンを得た。 さらに、 実施例 93 に記載の方法と同様にして、 該中間体から化合物 1 9一 4を得た。 実施例 96 ：化合物 20— 6の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4 _ (2, 4ージクロ口べンジル ァミノ） 一2— [2 - (3—ピロリジン一 1—ィルプロピル） モルホリン一 4— ィル ] —5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピリ ミジンに、 実 施例 31に記載の方法と同様にして、 ェチルイソシァネートを反応させることに より、 化合物 20— 6を得た。
実施例 97 ：化合物 20— 8の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4— (2， 4ージクロ口べンジル ァミノ） 一2— {2_ [3— （1， 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ [4. 5] デ カン _ 8—ィル） プロピノレ] モノレホリン一 4—ィル } -5, 6, 7, 8—テトラ ヒドロピリ ド [4, 3-d] ピリミジンに、 実施例 31に記載の方法と同様にし て、 ェチルイソシァネートを反応させることにより、 化合物 20— 8を得た。 実施例 9 8 ：化合物 20— 1 0の合成
実施例 1に記載の方法と同様にして得られた 4 _ (2, 4—ジクロ口べンジル ァミノ） _ 6—シクロプロピルカルボ二ノレ _ 2— { 2 - [3 - (1， 4一ジォキ サ一 8—ァザスピロ [4. 5] デカン一 8 fル） プロピノレ] モルホリン一 4— ィル } ー5， 6, 7, 8—テ トラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピリ ミジン （化合 物 20— 7) (146 mg, 0.226 mmol) をテトラヒ ドロフラン （5 mL) に溶解し、 その溶液に塩酸 （2mol/L，3mL) を加え、 還流下で、 6時間攪拌した。 反応混合 物を冷却した後、 飽和重曹水 （10 mL) を滴下し、 クロ口ホルム （50 mL) を添 加した後、 分液した。 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減 圧下で溶媒を留去することにより化合物 20— 10 (100 mg, 収率 74 %)を得た。 実施例 99 ：化合物 20— 1 1の合成
実施例 97で得られた化合物 20— 8から、 実施例 98に記載の方法と同様に して、 化合物 20- 1 1を得た。
実施例 100 :化合物 20— 1 3の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4 _ (2, 4ージクロ口べンジル ァミノ） 一 2_ {2- [2 - (1， 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ [4. 5] デ カン一8—ィル） ェチル] モルホリン一 4—ィル } —5, 6 , 7， 8—テ トラヒ ドロピリ ド [4， 3 _d] ピリミジンに、実施例 3 1に記載の方法と同様にして、 ェチルイソシァネートを反応させることにより、 化合物 20- 1 3を得た。
実施例 101 :化合物 20— 14の合成
実施例 1に記載の方法と同様にして得られた 4 _ (2， 4—ジクロロべンジル ァミノ） 一 6—シクロプロピルカルボ二ルー 2— {2— [2 - (1， 4_ジォキ サ一8—ァザスピロ [4. 5] デカン一 8—ィル） ェチル] モノレホリン一 4ーィ ル} — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリミジンから、 実 施例 98に記載の方法と同様にして、 化合物 20— 14を得た。
実施例 102 :化合物 20— 15の合成
実施例 100で得られた化合物 20— 13から、 実施例 98に記載の方法と同 様にして、 化合物 20— 1 5を得た。
実施例 103 :化合物 20— 18の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4一 （2， 4—ジクロロべンジル ァミノ） —2— { 2 - [2— （4一フルォロピペリジン一 1一ィル） ェチル] モ ルホリン一 4 1^レ} — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピ リミジンに、 実施例 31に記載の方法と同様にして、 ェチルイソシァネートを反 応させることにより、 化合物 20—18を得た。
実施例 104 :化合物 20— 21の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4一 （2, 4—ジクロロべンジル ァミノ） 一2— { 2 - [2— （4， 4ージフルォロピペリジン一 1—ィノレ） ェチ ル] モルホリン一 4ーィル } — 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3 - d] ピリミジンに、 実施例 3 1に記載の方法と同様にして、 ェチルイソシァネー トを反応させることにより、 化合物 20— 21を得た。
実施例 105 :化合物 21— 3の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4一 (2, 4—ジクロロべンジル ァミノ） _2— [4- (1ーメチルビペリジン— 3—ィルォキシ） ピペリジル] —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリ ミジンに、 実施例 3 1に記載の方法と同様にして、 ェチルイソシァネートを反応させることにより、 化合物 21— 3を得た。
実施例 106 :化合物 21— 4の合成
実施例 4に記載の方法と同様にして得られた 4 _ (2, 4—ジクロロべンジル ァミノ） 一2— [4- (1—メチルビペリジン一 4 fルォキシ） ピペリジル] —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリ ミジンに、 実施例 3 1に記載の方法と同様にして、 ェチルイソシァネートを反応させることにより、 化合物 21— 4を得た。
実施例 107 :化合物 22— 1〜22— 4の合成
参考例 9で得られた 2, 4—ジクロ口一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロピリ ド [4， 3 - d] ピリミジン一 6—ィル一N_ェチルカルボキサミ ドから、 実施例 1の工程 2および工程 3に記載の方法と同様にして、 化合物 2 2—：！〜 2 2— 4 をそれぞれ得た。
実施例 1 0 8 :化合物 2 3— 1の合成
工程 1
参考例 1 0で得られた、 6—ベンジル— 2 , 4 _ジブ口モー 5， 6， 7 , 8— テトラヒドロピリ ド [4, 3 _ d] ピリミジン （0.964 g， 2.52 mmol) に、 2— クロ口一 4—フルォロベンジルァミン （0.608 g， 3.78 mmol)、 トリエチノレアミン (1.05 mL, 7.56 mmol) およびテトラヒドロフラン 10 mLを加え、 室温で 10時 間撹拌した。 反応液に重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣 をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （ク口ロホノレム ： メタノール =98 ： 2〜 96.5 ： 3.5) で精製し、 溶媒を留去した後、 残渣をエーテルでリスラリーした。 析 出した結晶を濾取した後、 乾燥して、 6—ベンジルー 2—ブロモ一 4— (2—ク ロロ一 4—フルォロベンジルァミノ）一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3 - d] ピリミジン （0.550 g, 収率 47%) を得た。
工程 2
工程 1で得られた 6—ベンジル一 2—ブロモ一 4一 （2—クロ口— 4—フルォ 口ベンジルァミノ） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリ ミジン（0.181 g, 0.393 mmol)に、 1—ジメチルァミノ _ 2—プロピン（0.169 mL, 1.57 mmol)、 ジクロロビス トリフエニルホスフィンパラジウム （Π) (28.2 mg, 0.0393 mmol)、 ョゥ化銅 (0.0135 g, 0.0668 mmol)、 トリェチルァミン (82.2 DL, 0.590 mmoL)、 テトラヒ ドロフラン （1.97 mL) およびトリフエニルホスフィン
(0.0400 g, 0.149 mmol) を加え、 80°Cで 16時間攪拌した。 反応混合物を室温ま で冷却した後、 水を加えてクロ口ホルムで抽出した。 有機層を塩酸水溶液 （0.2 molL) で洗浄した後、 水層を回収し、 これに水酸化ナトリゥム水溶液 （2 mol/L) を加えて塩基性にした。 この水溶液をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムでの乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残 渣は分取薄層クロマトグラフィー （クロロホルム ： アンモニアのメタノール溶液
(2 molL) =90 : 10) 続いて、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル：へキサン： トリェチルァミン =80： 20： 10〜： 100： 0: 1 0 ) で精製をする ことにより、 化合物 2 3— 1 (0.0264 g, 収率 14%) を得た。
実施例 1 0 9 :化合物 2 3— 2の合成 工程 1
実施例 1の工程 1および 2に記載の方法と同様にして得られた 6― (シク口プ ロピノレカノレボニノレ） 一2—クロロー 4一 （ 2 _クロロー 4ーフノレオ口べンジノレア ミノ） ー5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3— d] ピリ ミジン （1.98 g, 5.01 mmol) をジメ トキシェタンと水の混合溶媒 （5： 1, 10.0 mL) に溶解し、 4 一ホルミルフエ二ルポロン酸 （1.50 g, 10.0 mmol), 炭酸セシウム （3.26 g， 10.0 mmol) およびビス （トリ一 O—トリルホスフィン） パラジウム（Π)ジクロリ ド (0.393 g, 0.500 mmol) を加え、 100°Cで 15時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃 縮した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 50: 1) で精製した後、 得られた油状物をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒 （3:1) で再結晶化させることにより 4_ (2—クロロー 4—フルォロベンジルァミノ） —6— (シクロプロピルカノレボニノレ） - 2 - (4—ホルミルフエニル一 1—ィル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピリミジン （0.972 g， 収 率 42%) を得た。
工程 2
工程 1で得られた 4 _ (2—クロ口一 4 _フルォロベンジルァミノ） _6— (シ クロプロピルカノレボニル） 一 2— (4—ホルミルフエ二ノレ一 1—ィノレ） 一 5 , 6 , 7， 8—テトラヒドロピリ ド [4, 3 _ d] ピリミジン （0.014 g， 0.030 mmol) を 1, 2—ジクロロエタン （0.150 mL) に溶解し、 その溶液にピロリジンのクロ 口ホルム溶液 （1.00 mol/L, 0.060 mL, 0.060 mmol) およびトリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウムの 1， 2—ジクロロェタン懸濁液 （0.500 molL, 0.200 mL, 0.100 mmol) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 薄層クロマトグラフィ一で反応 の終了を確認した後、水酸化ナトリゥム水溶液 (2.00 mol/L, 0.300 mL) を加え、 15分間攪拌し、 分液した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 N—メチル イサトイツクアンヒドリ ドポリスチレン（2%ジビエルベンゼン共重合体、約 2.60 mmol/g, 50.0 mg、 ノババイオケム社製） を加えて密閉し、 室温で 12時間攪拌し た。 反応混合物からレジンを濾別し、 濾液を濃縮乾固することにより、 化合物 2 3— 2を得た。
実施例 1 10 :化合物 23— 3〜 23— 5の合成
実施例 109の工程 1で得られた 4 _ (2—クロ口一 4一フルォロベンジルァ ミノ） 一6— (シクロプロピルカルボニル） 一2— (4—ホノレミノレフエ-ルー 1 一ィル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [4， 3— d] ピリミジンに、 実施例 1 10の工程 2において用いられるピロリジンに代え、 ピぺリジン、 4一 ヒ ドロキシピペリジンまたは 1一メチル一4ーメチノレアミノピぺリジンを用い、 実施例 1 0 9の工程 2に記載の方法と同様にして、 化合物 2 3— 3〜2 3— 5を それぞれ得た。
上記の各実施例で得られた化合物は質量分析により同定した。 各化合物の分析 結果は第 1表〜第 2 5表に機器データとして記載する。
なお、 以下に代表的化合物のプロトン核磁気共鳴スぺク トルを示す。
化合物 1一 6
Ή NMR (CDCla) δ (ppm)： 1.45 (m， 4 H), 1.61 (m, 4 H), 1.86 (m, 2 H)， 1.9.2.4 (m, 6 H), 2.52 (m, 5 H), 2.60(m, 2 H), 2.72 (m, 2 H), 3.32 (m， 1 H), 3.53 (m, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 4.6-4.9 (1 H, 他のピークと重複)， 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.85 (m, 2 H), 6.8 6.9 (m, 2 H), 7.1-7.3 (m, 1 H)
化合物 2 - 1
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.3 1.9 (m, 18 H), 2.51 (m, 5 H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.72 (m， 2 H), 2.96 (m， 1 H), 3.71 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 4.69 (br t， J = 5.6 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.85 (m, 2 H), 6.86 (m, 2 H), 7.21 (m, 1H)
化合物 2— 2
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.44 (m， 2 H), 1.5-1.9 (m, 12 H), 2.3-2.6 (m, 12 H), 2.66 (m, 2 H), 2.96 (m， 1 H), 3.71 (m, 2 H), 3.80 (m, 4 H), 4.28 (s, 2 H), 4.7-4.8 (1 H, 他のピークと重衝， 4.74 (s， 2 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.1-7.3 (m， 1 H) 化合物 2— 3
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.3 1.9 (m, 14 H), 2.3 2.6 (m, 12 H), 2.68 (m, 2 H), 2.96 (m， 1 H), 3.6-3.8 (m, 6 H), 4.31 (s, 2 H), 4.65 (d， J = 6.0 Hz, 2 H)， 4.80 (br t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.7-6.9 (m, 2 H), 7.2.7.4 (m, 1 H)
化合物 2— 4
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 0.8- 1.9 (m, 23 H), 2.3 2.6 (m, 12 H), 2.67 (m, 2 H), 2.95 (m， 1 H), 3.43 (m, 2H), 3.7 3.9 (m, 6 H), 4.28 (s, 2 H), 4.3 (1 H, 他のピーク と重複）
化合物 3 - 1
Ή NMR (CDCla) 6 (ppm)： 0.80 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H)， 1.44 (m, 2 H), 1.58 (m, 4 H)， 1.81 (m, 1 H), 2.3-2.6 (m, 12 H)， 2.71 (m, 2 H), 3.7-3.9 (m， 6 H)， 4.28 (s, 2 H)， 4.74 (s, 2 H)， 4.7-4.8 (1 H, 他のピークと重複)， 6.86 (m, 2 H)， 7.21 (m, 1 H) 化合物 3— 2 Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.80 (m, 2 H), 1.01 (m， 2 H), 1.44 (m, 2 H), 1.57 (m， 4 H), 1.82 (m, 1 H), 2.3-2.6 (m, 12 H), 2.73 (m, 2 H), 3.75 (m, 4 H), 3.87 (m, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.65 (br s, 2 H), 4.77 (br s, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 7.28 (m, 1 H) 化合物 3— 3
Ή NMR (CDCls) δ (ppm)： 0.80 (m, 2 H)， 0.91 (br t， J =約 7 Hz, 3 H), 1.02 (m, 2 H), 1.2-1.7 (m, 12 H), 1.83 (m, 1 H), 2.3-2.6 (m， 12 H), 2.73 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 3.77 (m, 4 H)， 3.78 (m, 2 H)， 4.2-4.4 (1 H, 他のピークと重複)， 4.28 (s, 2 H)
化合物 3— 4 ( 2フマル酸塩）
Ή NMR (DMSO-de) δ (ppm)： (主なピーク） 0.76 (m, 4 H), 1.05 (m, 4 H), 1.47 (m， 2 H), 2.06 (m， 1 H)， 2.3 2.6 (m, 14 H),3.58 (m， 4 H), 3.69 (m， 1 H), 3.88 (m， 1 H), 4.28 (br s, 1 H), 4.4-4.6 (m, 4H), 6.56 (s, 4 H), 7.2-7.4 (m, 4 H)
化合物 3— 5
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.80 (m, 2 H), 1.00 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 1.58 (m, 4 H), 1.81 (m, 1 H), 2.3-2.6 (m, 12 H), 2.73 (m, 2 H), 3.73 (m， 4 H), 3.87 (m, 2 H)， 4.33 (s, 2 H), 4.69 (br s, 2 H), 4.83 (br s， 1 H), 6.90 (m， 1 H)， 7.11 (dd, J = 8.3， 2.4 Hz, 1 H), 7.34 (m, 1 H)
化合物 3— 6
Ή NMR (CDC ) δ (ppm)： 0.80 (m， 2 H)， 1.00 (m, 2 H)， 1.44 (m, 2 H), 1.58 (m, 4 H), 1.81 (m， 1 H), 2.3-2.6 (m, 12 H), 2.73 (m, 2 H), 3.74 (m, 4 H), 3.87 (m, 2 H), 4.32 (s， 2 H), 4.65 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 4.81 (br s, 1 H), 7.0-7.1 (m, 2 H),
7.2- 7.3 (m, 1 H)
化合物 3— 7
Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm)： 0.80 (m, 2 H)， 1.01 (m, 2 H), 1.7-1.9 (m， 7 H),
2.3- 2.6 (m， 12 H), 2.73 (m, 2 H), 3.76 (m， 4 H), 3.88 (m, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.5-4.7 (1 H, 他のピークと重複)， 4.66 (br s， 2 H), 6.79 (m, 2 H), 7.30 (m, 1 H) 化合物 3— 8
Ή NMR (CDCls) 6 (ppm)： 0.80 (m， 2 H), 1.01 (m, 2 H), 1.7-1.9 (m， 7 H), 2.3-2.6 (m, 12 H), 2.73 (m， 2 H), 3.74 (m, 4 H), 3.87 (m, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 4.71 (br s, 2 H), 4.83 (br s, IH), 6.90 (m， 1 H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.34 (m, 1 H)
化合物 3— 9
NMR (CDCls) δ (ppm) ： 0.80 (m, 2 H), 1.00 (m, 2 H), 1.7-1.9 (m, 7 H), 2.3-2.6 (m, 12 H)， 2.73 (m， 2 H), 3.74 (m, 4 H), 3.87 (m, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 4.66 (br s， 2 H), 4.82 (br s， IH), 7.0-7.1 (m, 2 H)， 7.2-7.3 (m, 1 H)
化合物 3— 1 0
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.80 (m, 2 H), 1.01 (m， 2 H), 1.81 (m, 1 H), 2.6-2.8 (1 H, 他のピークと重勒， 2.73 (m, 2 H)， 2.86 (m, 4 H), 3.68 (m, 4 H), 3.89 (m, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.71 (br s， 2 H), 4.89 (br s, 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H)
化合物 3— 1 1
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm) ： 0.80 (m， 2 H), 1.00 (m, 2 H), 1.6 1.9 (m, 7 H), 2.3-2.6 (m, 6 H)， 2.70 (m, 2 H),3.38 (m, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2 H)， 4.95(br s， 1 H), 5.08 (br s， 1 H), 7.1-7.4 (m， 3 H)
化合物 3— 1 2
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.80 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H), 1.68 (m， 2 H), 1.82 (m, 1 H), 2.1-2.3 (2 H， 他のピークと重複)， 2.19 (s, 6 H), 2.74 (m, 2 H), 3.06 (s， 3 H), 3.52 (t, J = 7.1 Hz, 2 H)， 3.89 (m, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 4.70 (br s, 2 H), 4.85 (br s, I H), 7.1-7.4 (m, 3 H)
化合物 3— 1 4
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.77 0.84 (m, 2 H)， 1.01 (br s, 2 H), 1.10 1.19 (m, 2 H), 1.48 (t, =7.4 Hz, 4 H), 1.67- 1.83 (m， 6 H), 2.44-2.50 (m， 6 H), 2.64-2.79 (m, 4 H), 3.89 (br s, 2 H), 4.34 (br s, 2 H), 4.16 4.70 (m, 4 H), 4.79 (br s， 1 H), 7.16 (d， =8.1 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.37 (br s， 1 H)
化合物 3— 1 5
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.78-0.88 (m, 2 H)， 1.01 (br s, 2 H)， 1.78-1.86 (m, 1 H), 2.77 (br s, 8 H), 3.47-3.49 (m, 2 H), 3.60-3.63 (m, 2 H)， 3.70 (s, 2 H)， 3.73-3.77 (m, 2 H)， 3.91 (br s, 2 H), 4.38 (br s， 2 H), 4.69 (d, = 5.4 Hz, 2 H), 5.24 (br s, 1 H)， 7.18 (d, J =8.1 Hz, 1 H), 7.25-7.26 (m， 1 H), 7.40 (br s, 1 H) 化合物 3— 1 7
NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 0.79 (m, 2 H), 0.99 (m, 2 H)， 1.50 (m, 2 H), 1.7- 1.9 (m, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.6-3.0 (m， 4 H), 2.73 (m, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 3.27 (m, 1 H), 3.89 (m， 2 H),4.41 (br s, 2 H), 4.67 (br s' 2 H)， 5.23 (br s, 1 H), 7.0-7.4 (m, 3 H)
化合物 3 _ 1 8
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 0.81 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H), 1.8.2.1 (m, 3 H), 2.71 (m, 2 H), 3.30 (m, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 4.05 (m， 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.67 (d， J = 5.6 Hz, 2 H), 4.92 (br s, 1 H), 5.73 (br s, 1 H), 6.8-7.36 (m, 6 H) 化合物 3— 1 9
Ή NMR (CDCla) δ (ppm)： 0.80 (m, 2 H), 1.00 (m, 2 H), 1.6-1.9 (m， 5 H), 2.48 (m， 4 H), 2.60 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.71 (m, 2 H), 3.43 (dt, J = 5.6, 6.1 Hz, 2 H)， 3.89 (m， 2 H), 4.36 (s, 2 H), 4.71 (br d, J = 5.6 Hz, 2 H)， 4.93 (br s, 1 H), 5.19 (br s, 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H)
化合物 3— 2 0
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 0.80 (m， 2 H), 1.00 (m, 2 H), 1.4-2.0 (m, 7 H)， 2.4-3.0 (m, 8 H), 3.4-4.0 (m, 12 H), 3.47 (s, 3 H), 4.36 (s, 2 H), 4.71 (br s, 2 H), 4,98 (br s, 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H)
化合物 3— 2 1
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.69-1.14 (m， 4 H), 1.60-1.91 (m, 5 H)， 2.45-2.83 (m, 8 H), 3.15-3.58 (m， 6 H), 3.73 4.00 (m， 2 H), 4.21.4.50 (m， 2 H)， 4.56-5.29 (m, 5 H), 5.38-5.70 (m, 1 H), 6.79-7.60 (m， 3 H)
化合物 3— 2 2
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.75-1.09 (m, 4 H), 1.70-1.95 (m, 5 H)， 2.48-2.89 (m, 8 H)， 3.20-3.59 (m, 4 H), 3.68-3.90 (m, 2 H)， 4.00 4.32 (m， 4 H)， 4.62-4.80 (s, 2 H), 4.89-5.04 (m, 1 H), 5.17 5.30 (m, 1 H), 5.49-5.70 (m, 1 H), 6.85-7.20 (m, 2 H), 7.26-7.47 (m, 1 H)
化合物 3— 2 3
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 0.71-1.12 (m, 4 H)， 1.71.1.98 (m， 1 H), 2.20-2.50 (m， 7 H), 2.67-2.89 (m, 2 H), 3.24-3.63 (m, 8 H)， 3.78-4.00 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H)， 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 5.20-5.58 (m, 3 H), 6.84-7.21 (m, 2 H), 7.24-7.49 (m, 1 H)
化合物 3— 2 4
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 0.81 (m， 2 H)， 1.00 (m, 2 H), 1.7 1.9 (m, 5 H)， 2.7-2.9 (m, 6 H)， 2.96 (br t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.8-4.0 (m, 2 H), 4.37 (s, 2 H)， 4.48 (br t, J = 5.9 Hz, 2 H)， 4.70 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 5.22 (br s, 1 H), 7.0-7.4 (m, 3 H)
化合物 3— 2 5
Ή NMR (CDC ) δ (ppm)： 0.81 (m, 2 H), 1.00 (m， 2 H), 1.7-1.9 (m, 5 H), 2.57 (m， 4 H)， 2.7-2.9 (m， 4 H), 3.91 (m, 2 H), 4.3-4.5 (m， 2 H)， 4.39 (s, 2 H), 4.75 (d， J = 5.4 Hz, 2 H), 5.19 (br s， 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H) 化合物 3— 2 6
Ή NMR (CDCls) δ (ppm)： 0.81 (m, 2 H), 0.99 (m, 2 H), 1.4 2.3 (m, 10 H), 2.31 (s, 3 H), 2.80 (m, 2 H)， 3.89 (m, 2 H), 4.2-4.5 (m, 4 H)， 4.74 (br s, 2 H), 5.13 (br s, I H), 7.1-7.4 (m, 3 H)
化合物 3— 2 7
Ή NMR (CDCls) 5 (ppm)： 0.81 (m， 2 H), 1.01 (m, 2 H), 1.4-2.4 (m, 7 H), 2.33 (s, 3 H), 2.7-2.9 (m, 5 H), 3.91 (m, 2 H), 4.16 (dd, J = 107， 5.1 Hz, 1 H), 4.3.4.5 (m, 1 H), 4.40 (br s， 2 H), 4.74 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.23 (m, 1 H)， 7.1-7.4 (m, 3 H)
化合物 3— 2 8
Ή NMR (CD3OD) δ (ppm)： 0.65 0.99 (m, 4 H), 1.00 1.18 (m, 2 H)， 1.25-1.49 (m, 2 H), 1.50-1.82 (m, 2 H), 1.85-2.20 (m, 7 H), 2.58-2.78 (m, 1 H)， 2.80 3.09 (m, 4 H), 3.11-3.38 (m, 4 H)， 3.69-3.85 (m， 1 H), 3.85-4.03 (m, 1 H), 4.04-4.28 (m， 2 H), 4.29-4.46 (m, 1 H), 4.50-4.72 (m, 4 H), 6.85-7.03 (m, 1 H), 7.05-7.21 (m， I H), 7.21-7.41 (m, 1 H)
化合物 3— 2 9
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.58.1.08 (m, 4 H), 1.10-1.42 (m, 4 H), 1.44-2.10 (m, 6 H)， 2.20-2.92 (m, 10H), 3.30 3.52 (m， 1 H)， 3.70-4.02 (m, 2 H), 4.22-4.50 (m, 2 H), 4.55-5.00 (m, 5 H), 6.79 7.20 (m, 2 H), 7.27-7.55 (m, 1 H)
化合物 3— 3 0
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.69-0.91 (m, 2 H), 0.95-1.12 (m, 2 H), 1.39-2.01 (m， 10 H), 2.39-3.08 (m， 8 H), 3.43 (s, 2 H), 3.73 4.02 (m, 2 H), 4.23-4.52 (m， 2 H), 4.59-5.05 (m, 5 H)， 6.81-7.21 (m, 2 H), 7.24-52 (m, 1 H)
化合物 3— 3 1
Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm)： 0.70- 1.13 (m, 4 H)， 1.65-2.25 (m, 7 H), 2.67 3.00 (m, 8 H), 3.24-3.45 (m, 2 H), 3.48 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.78-4.07 (m， 4 H), 4.24-4.55 (m, 4 H), 4.70 (d， J = 5.8 Hz, 2 H), 4.80- 4.98 (m, 1 H), 7.13-7.45 (m, 3 H) 化合物 3— 3 2
Ή NMR (DMSO-de) δ (ppm)： 0.78 (m, 4 H), 1.8-2.6 (m， 15 H), 2.99 (s, 3 H), 3.3-3.6 (m, 10 H)， 3.70 (br s， 1 H)， 3.90 (m, 2 H), 4.34 (br s, 2 H), 4.57 (br s, 2 H)' 7.2-7.6 (m, 3 H)
化合物 3— 3 3
Ή NMR (DMSO-de) δ (ppm)： 0.78 (m， 4 H), 1.33 (m, 2 H)， 1.54 (m, 2 H), 1.80 (m, 4 H), 1.97 (m， 2 H), 2.09 (m, 1 H)， 2.5.2.9 (m, 4 H), 2.78 (s， 3 H), 3.6.3.9 (m， 5 H)， 3.92 (m, 2 H), 4.36 (br s, 2 H), 4.5-4.7 (m, 3 H), 4.60 (br s， 2 H), 7.2-7.7 (m, 3 H)
化合物 4一 2
Ή NMR (CDCls) δ (ppm) ： 0.80 (m, 2 H)， 1.01 (m, 2 H), 1.5-2.0 (m, 6 H), 2.1-2.5 (m, 8 H), 2.27 (s， 3 H), 2.5.2.8 (m, 3 H), 2.95 (m， 1 H), 3.69 (m, 4 H), 3.88 (m, 2 H), 4.34 (br s， 2H)， 4.70 (br s， 2 H), 4.88 (br s， 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H) 化合物 4一 6
Ή NMR (CDCls) δ (ppm)： 0.80 (m, 2 H), 1.01 (m， 2 H), 1.44 (m， 2 H), 1.58 (m， 4 H)， 1.81 (m, 1 H), 2.4-2.6 (m, 12 H), 2.73 (m, 2 H), 3.72 (m， 4 H), 3.89 (m, 2 H)， 4.34 (s, 2 H), 4.69 (br d， J =約 6 Hz, 2 H), 4.88 (br s, 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H) 化合物 4一 7
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 0.80 (m， 2 H), 1.01 (m, 2 H), 1.7- 1.9 (m, 7 H), 2.3-2.6 (m, 12 H), 2.73 (m, 2 H),3.73 (m, 4 H), 3.87 (m, 2 H), 4.34 (m, 2 H), 4.69 (br d， J =約 6 Hz, 2 H), 4.89 (br t, J =約 6 Hz, 1 H), 7.1-7.4 (m， 3 H) 化合物 4一 9
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 0.80 (m, 2 H), 1.01 (m， 2 H), 1.44 (m, 2 H)， 1.58 (m, 4 H), 1.6- 1.9 (m, 3 H), 2.2.2.6 (m, 12 H), 2.73 (m, 2 H), 3.72 (m, 4 H), 3.88 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.70 (br s, 2 H), 4.87 (br s, 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H)
化合物 4一 4 3
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 1.77 (m, 6 H)， 2.3 2.6 (m， 14 H), 3.6-3.8 (m, 6 H), 3.82 (s, 2 H)， 4.37 (s， 2 H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.89 (t, J = 6.0 Hz, 1 H)， 7.1-7.4 (m, 8 H)
化合物 4一 6 7
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.15 (d， J = 7.0 Hz, 6 H), 1.80 (m, 6 H)， 2.3-2.6 (m, 12 H), 2.69 (m, 2 H), 2.88 (7重線 (septet), J = 7.0 Hz, 1 H), 3.6 3.8 (m， 6 H), 4.34 (s, 2 H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.90 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H) 化合物 4一 8 6
NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.5- 1.9 (m, 7 H)， 2.1-2.5 (m, 10 H), 2.27 (s, 3 H), 2.68 (m, 2 H), 2.78 (m, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 3.6-3.7 (m, 6 H), 4.34 (s, 2 H)， 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.93 (t， J = 6.0 Hz, 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H) 化合物 4一 9 1
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)， 1.6- 1.8 (m， 8 H), 2.3-2.6 (m, 14 H), 2.68 (m, 2 H), 3.6-3.8 (m， 6 H)， 4.34 (s， 2 H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.90 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H)
化合物 4一 9 3
Ή NMR (CDCls) δ (ppm)： 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.44 (m, 2 H), 1.5-1.8 (m, 8 H), 2.2-2.5 (m， 14 H)， 2.68 (m, 2 H), 3.6-3.8 (m, 6 H)， 4.34 (s, 2 H)， 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.92 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.1-7.4 (m， 3 H)
化合物 4一 1 9 9
Ή NMR (CDC13)5 (ppm)： 0.81 (m， 2 H)， 0.9 1.1 (m， 8 H)， 1.70 (m, 2 H), 1.82 (m, 1 H), 2.3-2.7 (m, 12 H), 2.73 (m, 2 H)， 3.73 (m, 4 H), 3.89 (m, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.71 (br s， 2 H), 4.89 (br s， 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H)
化合物 4一 2 3 5
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.73 (m， 2 H), 2.3-2.7 (m, 14 H), 3.6-3.8 (m, 6 H), 3.82 (s， 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.68 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.93 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.1-7.4 (m, 8 H)
化合物 4— 2 5 9
Ή NMR (CDCls) δ (ppm)： 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.15 (d， J = 6.6 Hz, 6 H), 1.68 (m， 2 H), 2.3 2.6 (m, 12H), 2.69 (m， 2 H), 2.88 (septet, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.6-3.8 (m， 6 H), 4.35 (s， 2H), 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.97 (br t, J =約 6 Hz, 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H)
化合物 4一 2 8 3
Ή NMR (CDCls) δ (ppm)： 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 1.6-1.8 (m, 4 H), 2.3-2.6 (m,14 H), 2.68 (m, 2 H), 3.6-3.8 (m, 6 H)， 4.34 (s， 2 H), 4.70 (d， J = 5.8 Hz, 2H), 4.90 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.1-7.4 (m， 3 H)
化合物 4一 1 1
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.81 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H), 1.81 (m, 1 H), 2.4-2.6 (m， 12 H)， 2.73 (m, 2 H), 3.6 3.8 (m, 8 H), 3.89 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.69 (br d, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.86 (br s, 1 H), 7.1.7.4 (m, 3 H)
化合物 4一 5 8 4
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.68 (m, 2 H)， 2.3 2.5 (m, 8 H), 2.53 (q, J = 7.1 Hz, 4 H), 2.74 (m, 2 H), 3.7-3.8 (m， 6 H), 4.32 (s, 2 H), 4.6-4.8 (br, 1 H), 4.69 (br s， 2 H), 7.0-7.4 (m, 8 H)
化合物 4一 6 4 1
NMR (CDCls) 5 (ppm)： 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.6-1.9 (m, 6 H), 2.3-2.6 (m, 12 H), 2.64 (m, 2 H), 3.6-3.8 (m， 6 H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 4.6-4.8 (br, 1 H), 4.71 (s， 2 H), 7.1.7.4 (m, 3 H)
化合物 4一 6 4 4
Ή NMR (CDCla) δ (ppm)： 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.68 (m， 2 H), 2.3-2.5 (m, 8 H), 2.53 (q， J = 7.1 Hz, 4 H), 2.64 (m, 2 H), 3.6.3.8 (m, 6 H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2 H)， 4.22 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 4.6-4.8 (br s, 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H)
化合物 4一 6 5 3
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.96 (t， J = 7.4 Hz, 3 H), 1.68 (m, 2 H)， 1.7-1.9 (m, 6 H), 2.3-2.6 (m, 12 H), 2.64 (m， 2 H), 3.6-3.8 (m, 6 H), 4.08 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.22 (s， 2 H), 4.6-4.8 (br s, 1 H), 4.71 (br s， 2 H), 7.1-7.4 (m, 3 H)
化合物 5— 1
Ή NMR (CDC ) δ (ppm)： 0.80 (m， 2 H)， 1.01 (m, 2 H), 1.3- 1.9 (m, 11 H), 2.4-2.6 (m， 5 H), 2.6-2.8 (m, 4 H), 3.86 (m， 2 H)， 4.28 (s, 2 H), 4.6-4.9 (1 H, 他 のピークと重複)， 4.75 (br d, J = 5.3 Hz,2 H), 4.85 (m, 2 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.1-7.3 (m, 1 H)
化合物 5— 2
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm) ： 0.80 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H)， 1.3 1.9 (m, 11 H), 2.4-2.6 (m, 5 H), 2.6-2.8 (m, 4 H), 3.8-3.9 (m, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.6-4.8 (1 H, 他のピークと重複)， 4.66 (br s, 2 H), 4.77 (m， 2 H)， 6.79 (m, 2 H), 7.31 (m， 1 H) 化合物 5— 1 0
Ή NMR (CDC13) δ (ppm) ： 0.80 (m, 2 H)， 1.01 (m, 2 H), 1.3 1.9 (m, 11 H), 2.4-2.6 (m， 5 H), 2.6-2.8 (m, 4 H), 3.88 (m， 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 4.72 (m, 2 H), 4.90 (br s, 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H)
化合物 5— 2 1 8
Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm)： 1.45 (m, 2 H)， 1.58 (m， 4 H)， 1.80 (m, 4 H)， 2.49 (m, 5 H), 2.6-2.8 (m, 6 H)， 3.22 (s, 2 H), 3.67 (s， 2 H)， 4.42 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.75 (m， 2 H), 6.78 (m, 2 H), 7.2-7.4 (m, 5 H)
化合物 5— 2 2 6
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 1.3 1.9 (m, 10 H), 2.49 (m, 5 H), 2.6,2.8 (m， 6 H), 3.24 (s, 2 H)， 3.67 (s， 2H), 4.55 (br t, J =約 6 Hz, 1 H), 4.66 (d， J = 5.8 Hz, 2 H), 4.70 (m, 2 H)， 7.1.7.4 (m, 7 H)
化合物 5— 3 8 5 Ή NMR (CDCla) 6 (ppm)： 1.2- 1.9 (m, 10 H)， 2.52 (m, 5 H), 2.64 (m, 2 H), 2.74 (m, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.71 (t， J = 6.0 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.86 (m, 2H), 6.7-6.9 (m， 2 H), 7.0 7.5 (m， 5 H)
化合物 5— 3 8 6
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.2- 1.9 (m， 10 H), 2.52 (m， 5 H), 2.64 (m, 2 H), 2.73 (m, 2 H), 3.52 (m, 2 H)， 4.45 (s， 2 H), 4.70 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4. 78 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.85 (m, 2H)， 6.7-7.0 (m， 4 H)， 7.2-7.5 (m, 2 H)
化合物 5— 3 8 7
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.38 1.62 (m, 8 H), 1.81.1.85 (m, 2 H), 2.53-2.75 (m, 9 H), 3.34 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.89 (s, 2 H)， 4.52 (t， J = 5.9 Hz, 1 H), 4.63 (d， J = 5.9 Hz, 1 H), 4.71-4.76 (m， 2 H), 6.81 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.30-7.36 (m, 1 H), 7.51-7.64 (m， 3 H), 7.83 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 2 H)
化合物 5— 3 8 8
Ή NMR (CDCla) δ (ppm)： 1.33- 1.61 (m, 8 H), 1.77-1.82 (m, 2 H), 2.51-2.71 (m， 9 H), 3.35 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 4.67-4.73 (m, 5 H), 7.15 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1 H), 7.25-7.28 (m, 1 H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.51 7.61 (m, 3 H), 7.83 (dd, J = 1.6， 8.6 Hz, 2 H)
化合物 5— 3 8 9
Ή NMR (CDCla) δ (ppm)： 1.20.1.29 (m， 4 H)， 1.44-1.62 (m, 14 H), 1.83-1.88 (m， 2 H), 1.97-2.00 (m, 2H), 2.54-2.75 (m, 9 H), 3.34 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.96 (d， J =7.3 Hz, 1 H)， 4.08.4.13 (m， 1 H)， 4.72-4.77 (m, 2 H)， 7.52-7.61 (m， 3 H), 7.84 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 2 H)
化合物 5— 3 9 0
Ή NMR (CDCla) 5 (ppm)： 0.91 0.98 (m, 4 H), 1.09-1.22 (m, 5 H)， 1.44- 1.83 (m， 14 H), 2.54-2.74 (m, 8H)， 3.32-3.38 (m, 2 H)， 3.87 (d, J = 13.6 Hz, 2 H)， 4.03-4.06 (m, 1 H), 4.07-4.13 (m， 1 H), 4.71-4.76 (m， 2 H), 7.52-7.64 (m， 3 H), 7.85 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 2 H)
化合物 5— 3 9 1
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.41- 1.63 (m, 8 H), 1.82.1.87 (m, 2 H), 2.56-2.76 (m, 9 H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2 H)， 3.93 (s, 2 H), 4.51 (t, J二 5.0 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.72-4.77 (m, 2 H), 6.81 (t, J = 8.2 Hz, 2 H)， 7.25-7.32 (m, 1 H), 7.49 (dd, J = 5.0, 7.9 Hz, 1 H), 8.09.8.13 (m， 1 H), 8.82 (dd, J = 1.6, 5.0 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) 化合物 5— 3 9 2
Ή NMR (CDCla) δ (ppm)： 1.41- 1.64 (m, 8 H), 1.83- 1.87 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.56-2.76 (m, 9 H)， 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.63 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.72-4.77 (m, 2 H), 6.81 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.26-7.34 (m， 3H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2 H)
化合物 5— 3 9 3
Ή NMR (CDCla) δ (ppm)： 1.40 1.59 (m， 8 H)， 1.79- 1.84 (m, 2 H), 2.59 (s， 3 H), 2.49-2.76 (m, 9 H), 3.44 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.04 (s, 2 H), 4.51 (t, J = 5.6 Hz 1 H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.72-4.77 (m， 2 H), 6.80 (t, J = 9.7 Hz, 2 H), 7.26-7.35 (m， 3 H), 7.44-7.50 (m, 1 H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)
化合物 5— 3 9 4
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.38-1.59 (m, 17 H), 1.80.1.85 (m， 2 H), 2.44-2.76 (m, 9 H), 3.62 (t, J = 5.6 Hz, 2 H)， 4.13 (s， 2 H), 4.60 4.65 (m, 3 H), 4.75-4.79 (m, 2 H), 6.80 (t， J = 9.7 Hz, 2 H), 7.29-7.37 (m, 1 H)
化合物 5— 3 9 5
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： (主なピーク） 1.3.1.9 (m, 10 H)， 2.4-2.6 (m, 5 H), 2.56 (t， J = 5.9 Hz, 2 H), 2.71 (m, 2 H), 3.08 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 4.48 (br t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 2 H)， 4.76 (m, 2 H), 6.80 (m, 2 H), 7.34 (m, 1 H)
化合物 5— 3 9 6
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.38 1.62 (m, 8 H), 1.81-1.86 (m， 2 H), 2.53-2.74 (m, 9 H)， 3.30 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.86 (s， 3 H), 3.88 (s, 2 H), 4.61 4.63 (m, 3 H), 4.70-4.75 (m， 2 H)， 6.79 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 13.8 Hz, 2 H), 7.26-7.34 (m, 1 H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1 H)
化合物 5— 3 9 7
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.40- 1.62 (m, 8 H)， 1.81.1.86 (m, 2 H), 2.53-2.75 (m, 9 H), 3.35 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.88 (s， 2 H), 4.48 (t, J = 5.9 Hz, 1 H)， 4.64 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.71-4.76 (m, 2 H), 6.81 (t, J二 8.2 Hz, 2 H), 7.26-7.33 (m, 1 H), 7.50 (dd, J = 1.9, 6.5 Hz, 2 H), 7.76 (dd, J = 1.9, 6.5 Hz, 2 H)
化合物 5 _ 3 9 8
Ή NMR (CDCla) 6 (ppm)： 1.42- 1.58 (m, 8 H), 1.77- 1.86 (m, 2 H), 2.48-2.73 (m, 9 H)， 3.50 (t, J = 5.9Hz, 2 H), 4.06 (s, 2 H), 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.69-4.74 (m, 2 H), 6.80 (t, J = 8.6 Hz, 2 H)， 7.26-7.31 (m， 1 H), 7.53- 7.63 (m, 3 H), 7.93 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 8.09 (d， J = 8.3 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.66 (d, J二 7.9 Hz, 1 H)
化合物 5— 3 9 9
Ή NMR (CDCls) δ (ppm)： 1.42-1.59 (m, 8 H)， 1.79 1.86 (m， 2 H), 2.47-2.72 (m， 9 H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 4.59-4.72 (m, 5 H), 6.82 (t, J = 8.6 Hz, 2 H),7.26-7.35 (m, 1 H), 7.44 (dd, J = 4.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1 H),8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1 H)， 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.7 Hz, 1 H)
化合物 5— 4 0 0
Ή NMR (CDC13) 5 (ppm)： 1.40-1.64 (m, 8 H), 1.83-1.87 (m, 2 H), 2.57-2.75 (m, 9 H), 3.35 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.72-4.77 (m, 2 H), 6.82 (t, J = 9.5 Hz, 2 H), 7.18-7.33 (m, 3 H), 7.82-7.87 (m, 2 H)
化合物 5— 4 0 1
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 1.43- 1.63 (m, 8 H), 1.84 1.88 (m， 2 H), 2.54-2.77 (m， 9 H), 3.36 (t, J = 5.8Hz, 2 H), 3.87 (s, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 4.27-4.31 (m, 1 H), 4.60 (d， J = 5.6 Hz, 2 H), 4.74-4.79 (m, 2 H)， 6.82 (t, J = 8.4 Hz, 2 H)， 7.26-7.36 (m， 6 H)
化合物 5— 4 0 2
Ή NMR (CDCla) δ (ppm)： 1.43-1.65 (m, 8 H), 1.85-1.89 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H),
2.54- 2.76 (m， 15 H)， 3.31 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 4.60 4.65 (m, 3 H), 4.74-4.79 (m， 2H), 6.82 (t, J = 9.9 Hz, 2 H), 6.95 (s, 2 H), 7.26-7.36 (m, 1 H) 化合物 5— 4 0 3
Ή NMR (CDCls) 5 (ppm)： 1.44-1.69 (m， 8 H), 1.84-1.94 (m, 2 H), 2.62-2.77 (m, 9 H), 3.59 (t， J = 5.8 Hz, 2 H), 4.15 (s, 2 H)， 4.50 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.75-4.80 (m, 2 H), 6.82 (t, J = 8.2 Hz, 2 H)， 7.26 7.36 (m, 1 H), 7.44 (d, J =0.8 Hz, 2 H)， 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
化合物 5— 4 0 4
Ή NMR (CDCla) 6 (ppm)： 0.98 (dd, J = 2.3， 9.6 Hz, 2 H)， 1.21 (dd, J = 2.0, 4.6 Hz, 2 H), 1.45-1.68 (m， 8H), 1.82-1.88 (m, 2 H), 2.27.2.41 (m, 1 H)， 2.60-2.78 (m, 9 H), 3.57 (t， J = 5.6 Hz, 2 H), 4.11 (s, 2 H)， 4.59-4.66 (m, 3 H), 4.77-4.82 (m, 2 H), 6.82 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.29-7.37 (m, 1 H)
化合物 5— 4 0 5 -00，-
'ra) L Z- ^'Z '(Η Z '∞) 98 T-28 T '(H 8 '∞) ： (^dd) 9 (εχοαθ) HWN Hr
T T ^-9 ^Ψλ
(H T <ZH 0 Z二 f 998 '(H ΐ 9VS-£V^ '(H I <ZH 67, 'ΟΊ = Γ 'ΡΡ) ST 8 '(Η T 'ΖΗ 6·ん = f 9 '(Η Τ '∞) L£'L-SZ' '(Η Ζ 'ΖΗ 9'8= Γ ' ) ΐ8·9 '(Η Ζ £8'P-8L-f '(Η ε 99 -09 '(Η Ζ 's) 66 C '(Η Ζ 'ZH9'S = f 'ί) 9V2 '(Η 6 Z '(Η Ζ 'υι) S0'3-66 T '(Η 8 '∞) 98 T-0S T:(i«d(J)9(eTOaO) HWN Ht
0 Τ ^-9 λ\
(Η ΐ 'ΖΗ ε·9 '2 Ψ = f 'ΡΡ) 9Γ8 '(Η Τ '^Η 6'f 'ΟΈ = f 'ΡΡ) 68·ム '(Η Ζ '^) WL-L^L '(Η Τ 'υΐ) 9£'L-LZ'L '(Η Ζ ' Ζ % = Γ ΐ8'9 '(Η Ζ '^) 2L' -2L'f '(Η Ζ 'ΖΗ 9 S = Γ 'Ρ) t9 t '(Η ΐ 'ΖΗ 9 S = f 'Τ) ff '(Η Ζ 's) 60·， '(Η Ζ '，S = f ' ) 2 '(Η 6 9L Z-2 Z '(Η Ζ '∞) 98 Τ-28 '(Η 8 '^) 29 Τ-ΤΠ： (∞dd) g (¾)αθ) HHN Hi
6 0 ^-g ψλ\
(HT <ZH
98 = Γ 'Ρ) SO'8 '(H T 'ZH ZL = f 'P) 19 L '(H I <ZH 98 '0 二 f 'ΡΡ) 8£"A '(Η I <ZH 9'9 = f 'P) 12'L '(H Z 'ZH Z'S = f 'V} 129 '(H Z '^ SL'f-2L'f '(H Z <ZH 9'S = f 'Ρ) f9 f '(H T 'ZH 09 = f ' ) OS ' '(H Z 's) Zl '(H Z 'ZH9'S = f ' 992 '(H 6 ） dL Z- Z '(H Z '∞) 88 T-S8"T '(H 8 '∞) £9 l-L£'l： (∞dd) g (εχοαθ) HHN Hi
80 ^-9
(H T 'ZH Z'L = f 'Ρ) ZV '(Η Z ' £ f = f 'P) OS '(H Z 'ra) 6fL-0£L '(H Z ' S"8 = f 'ί) T89 '(Η Z '∞) LL^-W '(H Z ' 69 = f 'P) P9 '(H ΐ ' £ 9 = f 09 f '(H Z 's) 91 '(H Z 'ZH6 S = f L £ '(H 6 '∞) 9L Z- Z '(H Z 'i") LS'l-ZS'l '(H 8 '∞) T9 T-TFT： (∞dd) g (εχοαθ) HHN Hi
Z 0 ^ - 9呦^^ (H T '∞) 90"8-20'8 '(H 2 '^) ZL'L-O^L '(H ΐ '«ι) L£-L-6Z'L '(H Z ' 98 = f 'V) T8'9 '(Η Z '∞) 2ί -2ί '(Η Z ' 9 S = f 'P) 99， '(H T 'ZH 9 S = f 'T) L f '(H Z 's) l f '(H Z 'ZH6'S = f 692 '(H 6 'ra) 3 '(H Z '«1) 88'TWT '(H 8 '^) S9 T-T^'T： (∞dd) g (¾)QD) HHN Ht
90 ー S λ\ (H ΐ 'ΖΗ 67, 'Ο Ζ = f ' P) 26 - '(Η ΐ 'ω) ΐ9·ん -SSム
'(Η 8 '∞) 98 ,-91 , '(Η Ζ '^Η ε·8 = Γ ' ) Τ89 '(Η Ζ '^) L f-Z '(Η Ζ <ΖΗ 9 S = Γ 'Ρ) f9 f '(Η Τ 'ΖΗ 9 S = f SVf '(Η Ζ 's) 90 '(Η Ζ 'ZH6 S = f '%) £ '(Η 6 '∞) S '(Η Ζ ） S8'T-T8-T '(Η 8 '^) I9 T-S^T： (∞dd) 9 (εΙθαθ) ΏΑΙΝ Hi ooz.o/codf/i3d οεひ ουεο OAV -lOf-
(H T 'ZH 69 = f 'P) 88· '(HZ '∞) 9' SS ' '(Η T 'ΖΗ 69 '9'Τ = f 'ΡΡ) 6VL '(Η I L^L-^L '(Η Ζ ' 98 = f '%) 089 '(Η ) 9ん -99 '(Η Ζ 's) 10 '(Η ε <s) Ζ6 £ '(Η Ζ 'zH9"S = f 6f£ '(Η 6 '∞) Z-WZ '(Η Ζ ） 98Μ8Ί '(Η 8 29 Τ-0^Τ： (radd) g ( oaO) HHN Hi
L I P-
Figure imgf000404_0001
f 'ΡΡ) 18·ム '(Η 8 09 L-Z L '(Η Ζ '^) LZ L-0Z L '(Η Τ 807,-869 '(Η f <UI) ε8· -08· '(Η ΐ 'ΖΗ S = f ' L '(H Z 's) 88Έ '(H Z ' L = f '%) ££ £ '(H 6 '∞) 9L Z- Z '(H Z 'αΐ) SS'l-Wl '(H 8 291-9VI： (wdd) g (¾) I0) H N Ht
9 τ ー s λ
(H Z 'ZH 89 = f 'Ρ) 98·ん '(Η £ ' ） Z9 L-£ L '(Η Z '∞) L -lL f '(Η Z '∞) Ζ£ Ρ-9Ζ '(Ή. Z <ZH 9· = f 'Ρ) T6 £ '(H S '«ΐ) SL £-f £ '(Η Ζ '∞) ZV£-9Z £ '(Η6 '∞) 8 S '(Η Ζ '^) L61- 61 '(Η 8 'm) L I-LVI '(Η £ 'ΖΗ £ 9 = f 'V) Z l ： (wdd) (Ηθ θ) Ή.ΜΝ. Hr s τ ー s λ\
(H Z <ZH 69 = f 'Ρ) Τ8 Δ
'(H S ） 29· -SSム '(H S £ L-6VL '(Η Z '^) -69 '(Η Ζ ） WV-LZ '(H S S88-T98 '(Η Z '^Η S = f Z£ £ '(H Z 'ZH9"9 = f 'Ρ) Z6 Z '(H 6 <UI) '(H Z '∞) Τ6 Τ-Λ8 Τ '(H 8 d l- Vl： (tadd) 9 ( oaO) HHN Hi
I -^
(H 2 <ZH 8 "9 = f 'Ρ) '(H £ 9·ム -9Sム '(Η Z '∞) 0L -99 f '(H T 2Z P-0Z f '(H I <ra) 0 -86 £ '(H Z ' '2= f 'Ρ) Z6 £ '(Η I '^) 98Έ-Ι8Έ '(H T '∞) 0L £-£9 £ '(H £ '^) fV£-SZ' '(Η6 ' ) LL Z-WZ '(H £ 002-^81 '(H 8 '∞) 29 T-tn '(H 9 'ZH L 9 = f ' ) 660： (^dd) 9 (εΐοαθ) HPVN Hi ε T ー s呦 1 (H z ^ f = r
'Ρ) Z9 L '(Η T '«1) £ -9Z ^ '(H T 9· = f VL '(H S 'ZH 98= f 08,9 '(H Z ） 6L f-PL '(H 8 -9 T9^ '(H Z 's) f6 £ '(H Z 'ZH6 S = f ' 9£ £ '(H 6 <UI) SA 2-£92 '(H 86 T-68'T '(H 8 '« I -68 I： (^dd) 9 (ηοαθ) HMN Hi
(H Z 'ZH 6·9 'Ι τ = f 'PP) 988 '(Η ' 69 Ό'Ζ = f 'ΡΡ) ΐ0·8 '(Η I '∞) 9ε·ム -8 ム '(Η Ζ 'ΖΗ 98 = f ιΧ) 189 '(Η Ζ '^) 9L f-lL f '(Η Ζ ' 92 = f 'Ρ) f9 £(Η ΐ 'ZH 9 S = f ' ) 19 f '(Η Ζ 's) 96Έ '(Η Ζ 'ζΗ 6 S = f 'ί) £Ψ '(Η 6 ooz.o/codf/xjd ΟΛ\ 化合物 5— 4 1 8
Ή NMR (CDCls) 5 (ppm)： 1.43- 1.68 (m， 16 H)， 1.80.1.89 (m， 4 H), 2.38.2.51 (m， 10 H), 2.65-2.82 (m, 6H)， 3.41 (t, J二 5.9 Hz, 2 H), 3.61-3.67 (m, 2 H), 3.98 (s, 2 H), 4.69-4.74 (m, 2 H), 7.48-7.61 (m， 3 H), 7.79 (d, J = 6.6 Hz, 2 H) 化合物 5— 4 1 9
Ή NMR (CDCla) δ (ppm) ： 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.39 1.60 (m， 10 H), 1.73- 1.84 (m, 4 H), 2.48.2.51 (m, 5 H), 2.70-2.74 (m， 4 H)， 2.97 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.54 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.06 (s, 2 H)， 4.57 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.68-4.72 (m, 2 H), 6.81 (t, J = 9.9 Hz, 2 H), 7.28-7.34 (m, 1 H) 化合物 5— 4 2 0
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.44- 1.61 (m, 8 H), 1.82- 1.87 (m, 2 H), 2.52-2.78 (m， 9 H), 3.70-3.88 (m, 2 H), 4.29-4.40 (m, 2 H)， 4.51-4.64 (m, 3 H), 4.78-4.81 (m， 2 H), 6.80 (t， J = 8.6Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7. 20.7.26 (m, 1 H), 7.33-7.39 (m, 3 H)
化合物 5— 4 2 1
Ή NMR (DMSO-de) δ (ppm)： 1.23- 1.46 (m， 8 H), 1.71- 1.88 (m, 2 H)， 2.49 2.83 (m, 9 H), 3.37-3.42 (m, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 4.49 4.61 (m, 5 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.13-7.43 (m, 4H), 7.55 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 化合物 5— 4 2 2
Ή NMR (CDCls) δ (ppm)： 1.47- 1.78 (m， 8 H), 1.90.2.01 (m, 2 H)， 2.65-2.78 (m, 9 H), 3.55 (t, J = 6.0Hz, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 4.60 4.66 (m, 3 H), 4.76-4.81 (m, 3 H)， 6.77-6.84 (m，2 H), 7.30 7.35 (m， 1 H), 7.67-7.80 (m， 2 H), 7.87 (dd, J = 1.7， 7.6 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J = 1.0, 7.6 Hz, 1 H)
化合物 5— 4 2 3
Ή NMR (CDCls) 6 (ppm)： 1.15- 1.89 (m, 18 H), 2.01-2.05 (m, 2 H)， 2.55-2.74 (m, 9 H)， 3.34 (t, J = 5.6 Hz, 2 H)， 3.86 (s, 2 H), 3.90-3.94 (m, 2 H), 4.71-4.76 (m, 2 H), 6.77-6.84 (m，2 H), 7.51 7.64 (m， 3 H)， 7.85 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 2 H) 化合物 5— 4 2 4
Ή NMR (CDC13) 5 (ppm)： 1.46- 1.63 (m, 8 H), 1.77-1.85 (m， 2 H), 2.52 2.74 (m， 9 H), 3.57 (t, J = 5.6Hz, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 4.64.4.73 (m， 5 H)， 7.17 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1 H), 7.27-7.44 (m, 3 H), 7.50 (dd, J = 2.3, 5.6 Hz, 2 H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1 H)
化合物 5— 4 2 5 Ή NMR (CDCla) δ (ppm)： 1.18-2.11 (m, 19 H), 2.69 2.79 (m, 9 H)， 3.21-3.26 (m， 1 H)， 3.39-3.49 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 2 H), 3.95 4.00 (m, 1 H), 4. 13 (d, J = 5.6 Hz, 1 H)， 4.64-4.77 (m, 2 H), 7.52-7.63 (m, 3 H), 7.85 (d， J = 6.6 Hz, 2 H) 化合物 5— 4 2 6
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.99 (dd, J = 2.3, 9.6 Hz, 2 H), 1.21 (dd, J = 2.0, 4.6 Hz, 2 H), 1.38-1.61 (m, 8H), 1.80-1.84 (m, 2 H), 2.27-2.37 (m, 1 H)， 2.52-2.76 (m， 9 H)， 3.57 (t, J =5.6 Hz, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 4.67-4.75 (m, 5 H)， 7.18 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H)， 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)， 7.39 (d， J = 2.0 Hz, 1 H)
化合物 5— 4 2 7
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 1.52-2.23 (m, 10 H), 2.68-2.77 (m, 9 H), 3.37 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.95 (s, 2H), 4.62 (d， J = 5.7 Hz, 2 H), 4.83-4.92 (m， 3 H), 6.72-6.84 (m, 2 H), 7.25 7.30 (m, 1 H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.58 (d， J = 8.3 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)， 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1 H)
化合物 5— 4 2 8
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.52-1.63 (m, 4 H), 2.01.2.18 (m, 6 H)， 2.63-2.79 (m,
9 H)， 3.58 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.17 (s， 2 H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.70 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.83-4.88 (m, 2 H), 6.77-6.86 (m, 2 H)， 7.22-7.31 (m, 1 H), 7.36 (t， J = 8.1Hz, 1 H)， 7.68 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1 H)， 8.07 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1 H)
化合物 5— 4 2 9
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.20 1.81 (m, 10 H)， 2.48 2.70 (m, 9 H)， 3.28-3.44 (m， 2 H), 3.90-3.97 (m, 5H), 4.57 (t， J = 14.0 Hz, 2 H)， 4.79 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.20-5.25 (m, 1 H), 7.28-7.38 (m， 5 H), 7.51-7.64 (m, 3 H), 7.86 (d, J = 1.4, 8.1 Hz, 2 H)
化合物 5— 4 3 0
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.54.2.23 (m, 15 H), 2.69-2.78 (m, 4 H)， 3.36 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.94 (s， 2H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.83-4.94 (m, 3 H), 6.76-6.84 (m, 2 H), 7.24-7.38 (m， 2 H), 7.50-7.58 (m， 2 H)， 7.67 (d， J = 8.1 Hz, 1 H)
化合物 5— 4 3 1
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.44-1.65 (m, 7 H), 1.87-1.91 (m, 2 H), 2.57-2.78 (m,
10 H), 3.47 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.97 (s， 2 H), 4.49 (t, J = 5.7 Hz, 1 H)， 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.76-4.81 (m， 2 H), 6.03 (d， J = 9.6 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 9.6, 16.5 Hz, 1 H)， 6.77-6.85 (m, 2 H), 7.28-7.37 (m, 1 H) 化合物 5— 4 3 2
Ή NMR (CDCla) δ (ppm)： 1.39 1.69 (m, 8 H), 1.87 1.92 (m， 2 H)， 2.64-2.77 (m， 9 H)， 3.53 (t, J = 5.6Hz, 2 H), 4.05 (s， 2 H)， 4.50 (t， J = 5.9 Hz, 1 H), 4.64 (d， J = 5.9 Hz, 2 H), 4.74-4.79 (m, 2 H), 6.77-7.03 (m， 4 H)， 7.30-7.35 (m, 1 H), 7.90-7.98 (m, 1 H)
化合物 5— 4 3 3
iH NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 1.22 (d, J = 5.6 Hz, 6 H), 1.45-1.62 (m, 8 H)， 1.83-1.92 (m， 2 H), 2.54 2.75 (m, 9H), 3.34 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 3.83-3.90 (m, 1 H), 4.23-4.31 (m,l H), 4.73-4.78 (m, 2 H), 7.51-7. 64 (m, 3 H), 7.85 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 2 H)
化合物 5— 4 3 4
Ή NMR (CDCla) 5 (ppm)： 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3 H)， 1.45-1.62 (m, 10 H)， 1.83-1.87(m, 2 H), 2.54-2.75 (m， 9 H), 3.35 (t, J = 5.8 Hz, 2 H)， 3.80-3.83 (m, 1 H), 3.87 (s, 2 H), 4.07-4.17 (m, 1 H), 4.72-4.77 (m, 2 H), 7.52-7.64 (m, 3 H), 7.85 (dd, J = 1.8， 8.4 Hz, 2 H)
化合物 5 _ 4 3 5
Ή NMR (CDCla) 5 (ppm)： 1.38-1.75 (m, 13 H), 2.53 2.69 (m, 9 H), 3.35 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 4.29 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.58.4.62 (m， 2 H)， 5.54 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.26-7.30 (m, 3 H)， 7.52-7.64 (m, 3 H), 7.86 (dd, J = 1.6， 8.6 Hz, 2 H)
化合物 5— 4 3 6
Ή NMR (CDCls) δ (ppm)： 1.38-1.64 (m, 13 H), 2.53-2.69 (m, 9 H), 3.35 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.92 (s， 2H)， 4.29 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.60 4.64 (m, 2 H)， 5.19 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.98 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.24-7.30 (m, 2 H), 7.52-7.62 (m, 3 H), 7.85 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 2 H)
化合物 5— 4 3 7
NMR (CDC13) 6 (ppm)： 1.34-1.62 (m， 8 H), 1.81.1.86 (m, 2 H), 2.52-2.75 (m， 9 H), 3.47 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 4.62-4.75 (m, 5 H)， 6.03 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 16.5 Hz, 1 H)， 6.46 (dd, J = 9.6, 16.5 Hz, 1 H)， 7.18 (dd, J = 2.3, 8.2Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
化合物 5— 4 3 8
Ή NMR (CDCls) 6 (ppm)： 1.48-1.81 (m， 8 H), 2.01 2.15 (m, 2 H), 2.56-2.83 (m， - - f 'ί) SS 8 '(H Z 'ZH 6 L ' S = f ' ) Z0 '(H6 '∞) S '(H f 261-081
'(H 8 '∞) L I- VI '(H 8 ' VL = f SO T ： (^dd) 9 (^1000) 丽 N Hi
(H T '∞) L^L-^VL '(H Z 'm) 98"9-89'9 '(H Z 'w) Z2'f-Lff '(H Z 'ZH 9"S = f 'P) 9 f '(H T ' 6 S = f f P '(H Z 's) f9 £ '(Η Z ' 69 = f 998 '(H Z ' 9'tl '£'L = f 'PP) Z0 £ '(H 6 '∞) 8ん S '(Η Z 861-681 '(H 8 '∞) 89 Τ-9Π '(H ε 'ZH 9 - = f 'Τ) 981 ： (∞dd) 9 (¾)α ) 丽 N Hi
Figure imgf000408_0001
28 'LI = f 'PP) 58·ム '(H £ '∞) f9 L-Z L '(Η Z 9L f-lL f '(Η Z 'ω) Ζ Ρ-ΙΖ Ψ '(H Z 's) 688 '(H L 6V2-Z££ '(H 6 ） L Z-WZ '(Η Z A8T-88'l '(H 01 '∞) Z^l- Vl '(H 8 'ZH 9·ん = f '*)86'0 ： (^dd) 9 {^( O) 丽 N Hi
Figure imgf000408_0002
'8·ΐ = Γ 'ΡΡ) S8'A '(Η 8 '∞) 09· -ISム '(Η T '∞) 0Z -LV '(Η Ζ '∞) Ll f-ZL'f '(Η Τ 'ΙΗ) 2 f-SZ '(Η W 60， '(Η Ζ 'ΖΗ t'l ' l = f 'ΡΡ) ZS '(Η Ζ '∞) L£ £-l£ £ '(Η Τ ' Τ"8 '9 f = f 'ΡΡ) S '(Η 6 '^) SA 2-89"2 '(Η Ζ '^) QYZ-ZYZ '(Η 9Τ Q l-ZVl '(Η 8 'ΖΗ Γ9 = f '%) 9Ζ Ι ： (∞dd) 9 (εΐθαθ) ΗΗΝ Hi ι 一 s
(Η I 'ZH O Z = Γ 'Ρ) 6£ L '(Η Τ 'ZH 2"8 = f 'Ρ) 0£ L '(Η Τ '^Η '0 Z = f 'ΡΡ) 6VL '(Η ΐ '∞) 96 S-98 S '(Η Τ 's) '(Η ΐ 9 , = f 'Ρ) S '(Η S '^) 9L - 9 f '(Η Ζ 's) ΖΓ '(Η Ζ '^Η = f 'Ρ) 9L 2 '(Η Ζ ' 6 S = f 8S 8 '(Η 6 '∞) Ζ '(Η ' ) 06Ί-58 '(Η 8 89 T-9 T： (∞dd) g (εχοαθ) ΗΗΝ Hi
0 _ S λ\
(H I '∞) L^L- ZL '(H Z ' 66 = f 'V) ZS 9 '(H l '^) S6 S-S8 S '(HI 's) V '(H T <ZH 6'8 = f 'Ρ) Ψ2 '(H Z '∞) ZS't-Sff '(H Z <ZH 8'S = f 'Ρ) 9f '(H T '^) 9 -Z f '(H Z 's) OVf '(H Z ' ZL = f 'P) 9L 2 '(H 2 'ZH 6 S = f '%) L '(H 6 'ra) 6L Z-£9 Z '(H Z ） 96 Τ-88Ί '(H 8 'w) 0 レ ： (^dd) 9 (ειοαθ)丽 N Hi
6 ε ー s
89 '91 = f 'PP) Z^L '(H 2 WL-WL '(Η T ¾ Γ8 = f 'P) 91 , '(RZ ' ·8 'L'Z = f ' P) 9 '(Η Z '∞) W -dS '(H T ' 6 S = f '；) L9 t '(HZ '^H 6 S = f 'P) SS ^ '(H S 's) 88Έ '(H Z 's) 98Έ '(H S 's) Τ8Έ '(Η 6'S = f ' S'S '(H 6 00Z.0/C0df/X3d ofひ οι/εο OAV = 5.8 Hz, 2 H), 4.07 (s, 2 H)， 4.54 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.77-4.82 (m， 2 H), 6.78-6.86 (m, 2 H), 7.28-7.38 (m, 1 H)
化合物 5— 4 4 5
Ή NMR (CDC13) δ (ppm) ： 1.37 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.42- 1.71 (m, 8 H)， 1.88- 1.92 (m, 2 H), 2.62 2.76 (m， 9 H), 3.03 (dd, J = 7.4, 14.8 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 4.67-4.78 (m, 5 H), 7.18 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1 H)， 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)
化合物 5— 4 4 6
Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm) ： 1.05 (t， J = 7.4 Hz, 3 H), 1.41- 1.78 (m, 8 H), 1.81- 1.90 (m, 4 H)， 2.60-2.76 (m, 9 H)， 2.96 (dt, J = 5.2, 7.9 Hz, 2 H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2 H)， 4.10 (s, 2 H)， 4.69-4.77 (m， 5 H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1 H)， 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.38(s, 1 H)
化合物 5— 4 4 7
Ή NMR (CDCls) 5 (ppm) ： 1.14 (t， J = 6.1 Hz, 3 H)， 1.44- 1.82 (m， 12 H), 1.98-2.04 (m， 4 H), 2.53-2.75 (m, 9H), 3.05 (dd, J = 7.2， 14.6 Hz, 1 H), 3.26-3.28 (m， 1 H), 3.40-3.42 (m, 1 H),3.83 (dd, J = 13.5， 43.0 Hz, 2 H), 3.98-4.05 (m, 2 H), 4.64 (t, J = 7.1 Hz, 1 H)， 4.72-4.77 (m, 2 H)， 4.86-4.89 (m, 1 H), 7.54-7.60 (m, 3 H), 7.85 (dd, J =1.8, 8.2 Hz, 2 H)
化合物 5— 4 4 8
NMR (CDC13) 6 (ppm)： 1.44- 1.59 (m, 10 H), 1.82- 1.87 (m, 2 H), 2.00-2.04 (m, 2 H), 2.53-2.75 (m, 9 H), 3.35 (t， J = 5.7 Hz, 2 H), 3.51 (dt, J = 2.0, 9.6 Hz, 2 H), 3.87-4.02 (m， 5 H)， 4.11-4.17 (m, 1 H), 4.69-4.74 (ra, 2 H), 7.53-7.62 (m, 3 H), 7.85 (dd, J =1.6， 8.2 Hz, 2 H)
化合物 5— 4 4 9
Ή NMR (CDC13) 8 (ppm)： 1.46- 1.64 (m, 8 H), 1.85-1.90 (m, 2 H), 2.57-2.78 (m, 9 H), 3.34 (t, J = 5.6 Hz, 2 H)， 3.87 (s, 2 H), 4.35 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.83-4.88 (m, 2 H), 4.95(d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7· 18-7.24 (m, 1 H)， 7.35 (d， J = 7.9 Hz, 2 H), 7.49-7.59 (m， 3 H), 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 2 H)
化合物 5— 4 5 0
Ή NMR (DMSO-de) 6 (ppm)： 1.29- 1.92 (m, 16 H), 2.48-2.69 (m, 9 H), 2.96-3. 08 (m， 1 H)， 3.10-3.21 (m， 1H), 3.28-3.30 (m, 1 H), 3.86 (dd, J = 14.8, 30.0 Hz, 2 H), 4.40-4.46 (m, 1 H), 4.60-4.64 (m, 2 H)， 7.61-7.71 (m, 3 H), 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 2 H) 化合物 5 - 4 5 1
Ή NMR (CDCla) δ (ppm) ： 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.43- 1.61 (m， 8 H),
1.82- 1.87 (m， 2 H), 2.52-2.75 (m, 11 H), 3.34 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.71 (dt, J = 5.9, 11.9 Hz, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 4.15 (dd, J 二 7.1， 14.2 Hz, 2 H), 4.72-4.77 (m， 3 H), 7.51-7.63 (m, 3 H), 7.84 (dd, J = 1.8， 8.4 Hz, 2 H)
化合物 5— 4 5 2
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.44.1.62 (m， 8 H),
1.83- 1.87 (m, 2 H), 1.94 (t， J = 6.8 Hz, 2 H), 2.40 (t， J = 6.9 Hz, 2 H), 2. 55-2.74 (m, 9 H), 3.34 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.47 (dt, J = 6.4, 12.0 Hz, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 4.15 (dd, J = 7.1, 14.2 Hz, 2 H), 4.62 (t， J = 5.8 Hz, 1 H), 4.73-4.78 (m, 2 H), 7.52-7.61 (m, 3 H), 7.86 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 2 H)
化合物 5— 4 5 3
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 1.45 2.00 (m, 22 H), 2.59-2.77 (m， 9 H), 3.55 (t, J二 5.8 Hz, 2 H), 3.97-4.11 (m, 4 H), 4.77-4.82 (m, 2 H)， 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.46-7.53 (m, 2 H), 8.13 (dd, J = 1.1, 8.1 Hz, 1 H)
化合物 5— 4 5 4
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.21- 1.88 (m， 17 H)， 2.01 2.08 (m， 1 H)， 2.55-2.75 (m, 10 H)， 3.30-3.49 (m, 2 H), 3.87 (s, 2 H)， 4.37-4.31 (m, 1 H)， 4.69-4.74 (m, 2 H), 5.41-5.43 (m， 1 H), 5.90 (br s, 2 H), 7.52-7.60 (m， 3 H), 7.85 (dd, J二 1.9, 7.9 Hz, 2 H)
化合物 5— 4 5 5 '
Ή NMR (DMSO-de) δ (ppm)： 1.25- 1.46 (m， 8 H)， 1.67- 1.71 (m, 2 H), 2.44-2.68 (m, 11 H), 3.22 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.49 (br s， 2 H)， 3.77 (s, 2 H)， 4.58-4.63 (m, 2 H), 6.07 (br s, 1 H), 7.62-7.74 (m, 3 H)， 7.84 (d, J = 6.9 Hz, 2 H)
化合物 5— 4 5 6
Ή NMR (DMSO-de) δ (ppm)： 1.40.1.83 (m， 8 H)， 2.09 2.13 (m, 2 H), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.49-2.84 (m, 11 H), 3.23.3.51 (m, 4 H), 3.82 (s, 2 H), 4.71 4.76 (m， 2 H), 7.64-7.76 (m，3 H)， 7.87 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 10.52 (br s， 1 H), 12.09 (br, 1 H)
化合物 5— 4 5 7
Ή NMR (DMSO-de) δ (ppm)： 1.18- 1.51 (m， 8 H), 1.65- 1.70 (m, 2 H)， 2.56-2.71 (m， 9 H), 2.97 (t, J = 6.3Hz, 2 H), 3.19 (s, 2 H), 3.31 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.47 (br s, 2 H), 4.09 (s'2 H)， 4.50 4.56 (m， 5 H)， 7.01 (t， J = 9.6 Hz, 1 H), 7.12-7.40 (m, 2 H)
化合物 5— 4 5 8
Ή NMR (DMSO-de) δ (ppm)： 1.11-1.46 (m, 8 H), 1.60-1.64 (m, 2 H)， 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.44-2.64 (m， 9 H), 2.71 (t， J = 6.6 Hz, 2 H), 2.91 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.24 (t， J = 6.6 Hz, 2 H), 3.45 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.07 (s， 2 H), 4.48-4.56 (m, 5 H), 6.99 (dt, J = 2.0， 8.6 Hz, 1 H), 7.13.7.25 (m, 1 H)， 7.36 (dd, J二 8.6,
Figure imgf000411_0001
化合物 6— 1
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.44 (m, 2 H)， 1.59 (m, 4 H)， 2.3-2.6 (m， 12 H), 2.71 (m, 2 H), 3.53 (m, 2 H)， 3.81 (m， 4 H)， 4.47 (s， 2 H), 4.6-4.8 (1 H,他のピークと 重複)， 4.77 (s， 2 H), 6.7-7.5 (m, 7H)
化合物 6— 2
Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm)： 1.44 (m, 2 H), 1.58 (m， 4 H)， 2.3.2.6 (m, 12 H), 2.64 (m， 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.75(m, 4 H), 4.48 (s, 2 H), 4.64 (d， J = 6.0 Hz, 2 H), 4.98 (br t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.80 (m， 2 H), 7.0-7.5 (m, 5 H)
化合物 6— 3
Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm)： 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.2-1.7 (m, 12 H), 2.3-2.6 (m, 12 H), 2.65 (m， 2 H), 3.45(m， 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.77 (m, 4 H)， 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2H), 7.1-7.5 (m, 4 H)
化合物 6— 4
Ή NMR (CDCla) δ (ppm)： 1.44 (m， 2 H), 1.59 (m， 4 H)， 2.3.2.6 (m, 12 H), 2.64 (m, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 3.80 (m, 4 H), 4.45 (s， 2 H), 4.6-4.8 (l H，他のピークと 重複)， 4.77 (s, 2 H), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.2-7.5 (m， 2 H)
化合物 6— 5
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.49 (m, 2 H)， 1.68 (m， 4 H), 2.4-2.7 (m, 14 H), 3.55 (m， 2 H), 3.75 (m, 4 H), 4.49 (s， 2 H)， 4.65 (d， J = 6.0 Hz, 2 H), 4. 90 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.7-7.0 (m， 4 H), 7.2-7.5 (m, 2 H)
化合物 6— 6
NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.92 (m， 3 H)， 1.2-1.8 (m, 12 H), 2.3.2.7 (m, 14 H), 3.44 (m， 2 H), 3.54 (m， 2 H),3.76 (m, 4 H), 4.3-4.5 (l Ή, 他のピークと重複)， 4.44 (br s， 2 H), 6.8-7.1 (m， 2 H), 7.40 (m, 1 H)
化合物 6— 7
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 1.43-1.60 (m, 6 H), 2.45-2.54 (m， 12 H), 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.35 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.71 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 3.89 (s, 2 H), 4.51 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.81 (t, J = 2.3, 8.1 Hz, 2 H)， 7.29-7.32 (m'l H)， 7.51-7.61 (m, 3 H)， 7.83 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 2 H)
化合物 6— 8
Ή NMR (CDC13) 5 (ppm)： 1.44-1.60 (m, 14 H)， 1.96-2.21 (m， 4 H), 2.47.2.56 (m, 12 H), 2.67 (t， J = 5.8 Hz, 2 H), 3.32 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.72 (t, J二 4.9 Hz, 4 H)， 3.85 (s， 2 H), 3.97-4.11 (m， 2 H), 7.51-7.61 (m， 3 H)， 7.84 (dd, J = 1.8， 8.4 Hz, 2 H)
化合物 6— 9
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： (主なピーク） 1.44 (m, 2 H), 1.59 (m， 4 H), 2.4-2.6 (m， 14 H), 3.08 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.74 (m, 4 H), 4.49 (t, J = 5.8 Hz, 1 H)， 4.65 (d， J = 5.8 Hz, 2H)， 6.80 (m, 2 H), 7.32 (m， 1 H)
化合物 6— 1 0
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.43-1.61 (m, 6 H), 2.43-2.53 (m， 12 H), 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.35 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.68 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 3.91 (s, 2 H), 4.64-4.67 (m, 3 H), 7.16 (dd, J = 2.3, 7.3 Hz, 1 H), 7.24-7.29 (m， 1 H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.51-7.64 (m， 3 H), 7.83 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 2 H)
化合物 6— 1 1
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.44-1.65 (m， 6 H), 2.47-2.56 (m， 12 H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.34 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.77 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 3.99 (s, 2 H), 4.57 (t, J = 5.6 Ηζ,Ι H), 4.81 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.96 7.03 (in, 2 H), 7.16-7.24 (m， 2 H), 7.49-7.62 (m, 3 H), 7.82 (dd, J = 1.4， 8.4 Hz, 2 H)
化合物 6— 1 4
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 0.98 (dd, J = 2.0, 7.3 Hz, 2 H), 1.20-1.22 (m， 2 H), 1.44 1.59 (m， 6 H), 2.27.2.54 (m, 13 H)， 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2 H)， 3.57 (t, J =
5.6 Hz, 2 H), 3.72 (t, J = 4.6 Hz, 4 H)， 4.13 (s， 2 H), 4.66-4.72 (m, 3 H), 7.17 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 化合物 6— 1 5
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.92 (t， J = 7.6 Hz, 3 H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.44 1.59 (m, 8 H), 2.47.2.55 (m, 12 H), 2.67 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.35 (t, J =
5.7 Hz, 2 H), 3.71 (t, J =5.3 Hz, 4 H), 3.81-3.87 (m， 3 H), 4.07-4.17 (m, 1 H), 7.51-7.64 (m, 3 H), 7.85 (dd, J = 1.5, 8.2 Hz, 2 H)
化合物 6— 1 6 Ή NMR (CDCla) δ (ppm) ： 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.43-1.60 (m, 6 H), 2.47-2.55 (m, 12 H), 2.67 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.35 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 4 H), 3.86 (s, 2 H)， 4.21-4.33 (m, 1 H), 7.52-7.64 (m, 3 H)， 7.85 (d, J =
6.8 Hz, 2 H)
化合物 6— 1 7
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 0.98 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 2 H), 1.20 (dd, J = 2.0， 4.6 Hz, 2 H), 1.45-1.63 (m, 6 H), 2.27-2.36 (m, 1 H), 2.48-2.58 (m, 12 H), 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.56(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 4.11 (s, 2 H)，
4.59- 4.67 (m, 3 H)， 6.81 (t， J = 2.0， 8.6 Hz, 2 H)， 7.28-7.37 (m， 1 H)
化合物 6— 1 8
Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm)： 1.44 1.61 (m, 6 H)， 2.48.2.57 (m， 12 H), 2.72 (t, J =
5.9 Hz, 2 H), 3.47 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.76 (t, J = 2.3 Hz, 4 H), 3.97 (s, 2 H), 4.48 (t, J = 5.6 Ηζ,Ι H), 4.65 (d， J = 5.6 Hz, 2 H), 6.02 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 6.30 (d， J = 16.5Hz, 1 H)， 6.45 (dd, J = 9.6, 16.5 Hz, 1 H), 6.77-6.85 (m, 2 H), 7.31-7.36 (m, 1H)
化合物 6— 1 9
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.45-1.64 (m, 6 H), 2.46 2.56 (m, 12 H), 2.72 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.47 (t, J =5.9 Hz, 2 H), 3.72 (t, J = 3.6 Hz, 4 H), 4.00 (s, 2 H), 4.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.02 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 9.6, 16.5 Hz, 1 H)， 7.20 (dd, J = 8.2, 9.6 Hz, 1 H), 7.30(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)
化合物 6— 2 0
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.57-1.90 (m, 6 H), 2.52-2.87 (m, 14 H), 3.34 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.76 (t， J = 5.1 Hz, 4 H)， 3.81 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.62 (br s, 1 H), 6.45 (dt, J = 2.7, 8.4 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.48-7.64 (m， 3 H), 7.81 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 2 H)
化合物 6— 2 1
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm) ： 1.55- 1.81 (m, 6 H), 2.47 (t, J = 5.9 Hz, 2 H),
2.60- 2.71 (m, 4 H), 2.87-2.91 (m, 6 H)， 3.15 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.60-3.71 (m, 6 H), 4.66 (d， J = 5.9 Hz, 2 H)， 4.93 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.81 (br s, 1 H), 7.15 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1 H) 化合物 6— 2 2
Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm)： 1.59 1.90 (m, 6 H), 2.52 (t， J = 4.9 Hz, 4 H), 2.70 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.83-2.98 (m, 8 H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2 H)， 3. 62.3.78 (m, 6 H), 4.11 (s， 2H), 4.63-4.65 (m, 3 H), 5.35 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 5.40 (s， 1 H), 5.82-5.98 (m, 1 H), 6.77-6.85 (m, 2 H), 7.28-7.37 (m， 1 H)
化合物 6— 2 3
Ή NMR (CDCls) 5 (ppm) ： 1.52- 1.76 (m， 6 H)， 2.48 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 2.70-2.92 (m， 10 H), 3.58 (t, J = 5.6 Hz，2 H)， 3.64-3.78 (m, 6 H)， 4.13 (s, 2 H), 4.66-4.72 (m, 3 H), 5.34 (d， J = 17.4 Hz, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 5.83-5.95 (m, 1 H),
7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)， 7.30(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H)
化合物 6— 2 4
Ή NMR (CDCls) δ (ppm) ： 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)， 1.43- 1.70 (m， 10 H)， 2.46-2.54 (m, 12 H), 2.68 (t, J =5.6 Hz, 2 H), 3.33-3.52 (m, 6 H), 3.70 (t, J = 5.3 Hz, 4 H), 3.89 (s, 2 H), 4.22 4.26 (m, 1 H)， 7.52-7.64 (m, 3 H), 7.85 (dd, J = 1.7， 8.3 Hz, 2 H)
化合物 6— 2 5
Ή NMR (CDCls) δ (ppm) ： 1.36 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.46- 1.64 (m, 6 H), 2.49-2.60 (m, 12 H), 2.72 (t， J = 5.6 Hz, 2 H), 3.02 (dd, J = 7.3, 14.7 Hz, 2 H),
3.56 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.76 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 4.07 (s， 2 H), 4.49 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.65 (d， J = 5.4 Hz, 2 H), 6.77-6.85 (m, 2 H), 7.28-7.37 (m, 1 H) 化合物 6— 2 6
Ή NMR (CDC13) δ (ppm) ： 1.05 (t， J = 7.6 Hz, 3 H), 1.46 1.65 (m, 6 H), 1.81 1.92 (m, 2 H), 2.48 2.60 (m, 12 H), 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.95 (dt, J = 5.3, 7.9 Hz, 2 H), 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.76 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 4.06 (s, 2 H), 4.51 (t， J = 5.6 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 6.78-6.85 (m, 2 H), 7.28-7.37 (m, 1 H)
化合物 6— 2 7
Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm) ： 1.36 (t， J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.47- 1.66 (m, 6 H), 2.48-2.61 (m, 12 H), 2.72 (t， J = 5.9 Hz, 2 H)， 3,02 (dd, J = 7.3, 14.9 Hz, 2 H),
3.57 (t, J = 5.9 Hz, 4 H)， 3.70-3.76 (m， 4 H), 4.10 (s， 2 H), 4.66-4.70 (m, 3 H),
7.20 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
化合物 6— 2 8
Ή NMR (CDC13) 5 (ppm)： 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.50- 1.89 (in, 8 H), 2.49 (t, J = 4.9 Hz, 3 H), 2.70-2.74 (m, 10 H), 2.96 (dt, J = 5.3, 7.9 Hz, 2 H), 3.55 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.72 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 4.09 (s, 2 H), 4.68-4.72 (m， 3 H), 7.18 (dd, J二 2.4， 8.3 Hz, 1 H), 7.30 (d, J二 8.3 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 化合物 6— 2 9
Ή NMR (CDCls) δ (ppm)： 1.43 1.61 (m, 6 H), 2.44-2.55 (m, 12 H), 2.67 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.34 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.79 (t， J = 5.0 Hz, 4 H), 3.87 (s, 2 H), 4.37 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.95 (d， J = 5.4 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J = 7.2, 8.9 Hz, 1 H)， 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2 H)， 7.49-7.62 (m, 3 H), 7.80 (dd, J = 1.3， 8.3 Hz, 2 H) 化合物 6— 3 0 (4塩酸塩）
Ή NMR (DMSO-de) 5 (ppm) ： (主なピーク） 1.58 (br s, 2 H), 1.82 (m, 4 H), 2.4-2.6 (m, 14 H), 3.06 (m， 2 H), 3.57 (m, 4H), 4.22 (br s， 4 H), 4.66 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.41 (s, 2 H), 7.62 (s， 1 H)， 8.55 (br s, 1 H)
化合物 6— 3 1
Ή NMR (CDCls) δ (ppm)： 1.44 (m， 2 H), 1.58 (m, 4 H), 2.3 2.6 (m， 12 H), 2.70 (m, 4 H)， 3.22 (s, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 3.73 (m, 4 H), 4.42 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 6.79 (m, 2 H), 7.2-7.4 (m, 5 H)
化合物 6— 3 2
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm) ： 1.44 (m, 2 H), 1.58 (m, 4 H)， 2.3-2.6 (m, 12 H), 2.6-2.7 (m, 4 H), 3.24 (s, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 3.70 (m, 4 H), 4.55 (t, J = 5.9 Hz, 1 H)， 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H)， 7.1-7.4 (m， 7 H)
化合物 6— 3 4
Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm)： 1.43 1.61 (m, 2 H), 1.55 1.62 (m, 4 H), 1.97-2.01 (m, 4 H)， 2.42-2.57 (m, 12 H), 2.76 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.72 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 3.78-3.88 (m, 6 H), 4.6 l(s, 2 H), 4.69 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 5.04 (t, J二 5.7 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.29 (d， J = 8.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)
化合物 6— 3 5
Ή NMR (CDCls) δ (ppm)： 1.45-1.61 (m， 6 H), 2.45-2.55 (m， 12 H), 2.75 (br s, 2 H)， 3.22 (s, 3 H), 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 4 H), 4.04 (br s, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 4.65 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.66 (br s, 1 H), 6.02 (br s, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29 (d， J = 1.5 Hz, 1 H)
化合物 6— 3 6
Ή NMR (DMSO-de) δ (ppm)： 1.35-1.40 (m, 2 H), 1.45-1.51 (m, 4 H), 2.25.2.29 (m, 4 H), 2.33-2.40 (m, 8 H)， 2.61 (t, J = 5.6 Hz, 2 H)， 3.48-3.52 (m, 4 H), 3.93-4.01 (m, 2 H)， 4.52 (s, 2 H)， 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 7.01-7.08 (br s, 1 H), 7.32-7.38 (m, 2 H), 7.57 (s， 1 H), 7.69-7.78 (br s， 2 H)
化合物 6— 3 7
Ή NMR (CDC13) 5 (ppm)： 1.40.1.48 (m, 2 H)， 1.55-1.66 (m， 4 H), 2.41-2.58 (m, 12 H)， 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.26 (s, 6 H), 3.65-3.74 (m, 6 H)， 4.55 (s, 2 H), 4.70 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 5.00 (t, J = 5.8 Hz, 1 H)， 7.17 (dd, J = 8.2 , 2.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
化合物 7 - 1
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 1.40-1.63 (m, 8 H)， 1.82-1.88 (m, 2 H), 2.54-2.79 (m, 7 H), 4.39 (t, J = 2.2 Hz, 2 H), 4.57 (t, J = 2.2 Hz, 2 H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.72-4.78 (m, 2H), 4.85 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.72-6.80 (m, 2 H), 7.28-7.50 (m， 4 H), 8.04 (dd, J = 1.6, 7.4 Hz, 1 H)
化合物 8— 1 8 1
Ή-NMR (CDCla) δ (ppm)： 0.77-0.84 (m， 2 H)， 1.01 (br s, 2 H)， 1.06-1.20 (m, 2 H), 1.40-1.15 (m， 2 H), 1.66-1.72 (m, 5 H), 1.78 (br s, 1 H), 1.95 (s, 3 H), 2.04-2.35 (m, 3 H), 2.40-2.49 (m, 2 H), 2.66-2.78 (m， 4 H)， 2.89-2.97 (m， 1 H), 3.83-3.92 (m， 2 H), 4.34 (br s, 2 H), 4.42-4.47 (m, 1 H)， 4.61-4.70 (m， 4 H), 4.84 (br s, 1 H), 5.94 (br s， 1 H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29-7.32 (m, 1 H), 7.38 (br s， 1 H)
化合物 8— 3 6 8
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.77.0.83 (m, 2 H)， 1.01 (br s， 2 H), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.40-1.72 (m, 7 H), 1.83 (br s, 1 H), 2.50-2.80 (m， 10H), 3.86-3.88 (m, 2 H), 4.33 (br s, 2 H), 4.66-4.75 (m, 5 H), 7.16-7.23 (m， 3 H), 7.37 (m， 1 H) 化合物 8— 3 9 8
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.77-0.83 (m, 2 H), 1.01 (br s, 2 H), 1.05-1.17 (m, 2 H), 1.41-1.71 (m, 5 H), 1.82-2.01 (m， 5 H), 2.61-2.79 (m, 9 H), 3.71-3.88 (m, 4 H), 3.96-4.05 (m， 1 H), 4.32 (br s， 2 H), 4.64-4.79 (m， 5 H)， 6.88-6.93 (m, 1 H), 7.11 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1 H), 7.34-7.39 (m, 1 H)
化合物 8— 4 0 2
Ή-NMR (CDCls) δ (ppm)： 0.77-0.83 (m, 2 H), 1.01 (br s, 2 H), 1.04-1.18 (m, 2 H), 1.27-1.46 (m, 2 H), 1.58-1.70 (m, 7 H), 1.83 (br s, 1 H), 2.18-2.28 (m, 2 H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.63-2.79 (m, 5 H), 3.22-3.29 (m, 1 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.33 (br s, 2 H)， 4.64-4.79 (m, 5 H), 6.88-7.00 (m， 1 H)， 7.11 (dd, J = 2.4， 8.7 Hz, 1 Η)' 7.34-7.38 (m， 1 H)
化合物 8— 4 0 3
Ή-NMR (CDC13) 5 (ppm) :0.76-0.83 (m, 2 H), 1.01 (br s， 2 H), 1.06 1.20 (m, 2 H), 1.26 1.71 (m, 11H), 1.80- 1.91 (m, 3 H), 2.61 2.79 (m, 7 H), 3.06 (quintet, J- 7.5 Hz, 1 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.33 (br s， 2 H)， 4.70-4.80 (m, 5 H), 6.88-6.91 (m, 1 H), 7.10-7.13 (m， 1 H)， 7.36 (br s， 1 H)
化合物 8 _ 4 0 4
Ή-NMR (CDC13) 5 (ppm)： 0.45 0.50 (m, 2 H)， 0.77-0.83 (m, 2 H)， 1.01 (br s, 2 H), 1.06-1.20 (m, 2 H), 1.41- 1.82 (m, 9 H), 2.47 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.63 2.75 (m, 7 H), 3.88 (br s, 2 H)， 4.33 (br s， 2 H)， 4.64-4.81 (m, 5 H), 6.88-6.90 (m, 1 H), 7.09-7.12 (m, 1 H)， 7.36 (br s， 1 H)
化合物 9一 3 3
Ή-NMR (CDCla) δ (ppm)： 0.77 0.84 (m, 2 H), 0.92 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 1.02 (br s, 2 H), 1.18-1.31 (m, 4 H), 1.60 (br s, 1 H), 1.82 (br s, 1 H), 1.93-2.02 (m, 2 H), 2.46-2.53 (m， 8 H), 2.73 (br s， 2 H), 2.88-2.92 (m， 2 H), 3.72 (br s, 4 H),
3.89 (m， 2 H), 4.34 (br s, 2 H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.81 (br s， 1 H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1 H)， 7.28-7.31 (m, 1 H), 7.38 (br s' 1 H)
化合物 9一 3 5
Ή-NMR (CDCla) 6 (ppm)： 0.78 0.84 (m， 2 H), 1.01 (br s, 2 H)， 1.54-1.65 (m, 4 H), 1.80 1.93 (m, 1 H), 2.16-2.23 (m, 2 H), 2.46-2.54 (m, 8 H), 2.71-2.81 (m, 4 H), 3.67-3.85 (m， 5 H), 3.88 (br s, 2 H)， 4.34 (br s, 2 H)， 4.70 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.87 (br s， 1 H)， 7.14-7.18 (m， 1 H), 7.26-7.30 (m, 1 H)， 7.38 (d， J = 1.8 Hz, 1 H)
化合物 9一 1 2 3
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.77-0.84 (m, 2 H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.01 (br s， 2 H), 1.04 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.83 (br s, 1 H), 2.42 2.60 (m, 10H), 2.67-2.77 (m， 2 H), 2.96 (septet, J = 6.5 Hz, 1 H)， 3.73 (br s, 4 H), 3.87-3.90 (m, 2 H), 4.34 (br s, 2 H), 4.70 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 4.80 (br s, 1 H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.29-7.32 (m， 1 H), 7.38 (br s, 1 H)
化合物 1 0— 3
Ή-NMR (CDCla) δ (ppm)： 0.78.0.84 (m， 2 H), 1.02 (br s, 2 H), 1.77-1.81 (m, 5 H)， 2.56-2.61 (m， 4 H), 2.72-2.79 (m, 4 H), 3.46-3.50 (m, 4 H), 3.71 (br s, 4 H),
3.90 (br s, 2 H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.35 (br s， 2 H), 4.69 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.84 (br s, 1 H), 7.18 (d， J = 8.1 Hz, 1 H)， 7.28.7.30 (m, 1 H), 7.39 (br s, 1 H)
化合物 1 0— 1 2
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.78-0.84 (m， 2 H), 1.00 1.07 (m， 8 H), 1.83 (br s， 1 H)， 2.59 (q, J = 7.2 Hz, 4 H), 2.71-2.76 (m, 4 H), 3.70 (br s, 4 H)， 3.47 (br s, 4 H), 3.90 (br s, 2 H), 4.18 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.35 (br s， 2 H), 4.69 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.88 (br s, 1 H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.27- 7.29 (m, 1 H), 7.38 (br s, 1 H)
化合物 1 1一 1 2
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.80 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H), 1.5- 1.9 (m, 9 H), 2.32 (m, 1 H), 2.4-2.6 (m, 4 H), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.6-2.9 (m, 4 H), 3.34 (dt, J = 6.0, 6.0 Hz, 2 H)， 3.89 (m, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 4.6-4.9 (m, 3 H), 4.70 (s, 2 H)， 6.15 (br s, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.35 (m, 1 H) 化合物 1 1一 9 7
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 0.80 (m， 2 H), 1.01 (m, 2 H), 1.5- 1.9 (m, 7 H)， 2.2-2.5 (m, 7 H), 2.5-2.9 (m, 4 H), 3.35 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 2 H), 3.65 (m， 4 H), 3.89 (m, 2 H), 4.33 (s, 2 H)， 4.6 4.9 (m， 3 H), 4.70 (br s, 2 H)， 6.91 (m, 1 H), 7.0-7.4 (m， 3 H)
化合物 1 1一 9 8
Ή NMR (CDCls) 6 (ppm)： 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.5- 1.9 (m， 6 H)， 2.31 (m, 1 H), 2.4-2.6 (m, 6 H), 2.68 (m, 2 H), 2.85 (m， 2 H), 3.2-3.4 (m, 4 H), 3.55 (m, 2 H), 3.71 (m, 4 H), 4.20 (s, 2 H), 4.6-4.8 (m, 3 H), 4.70 (br d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.28 (br s, 1 H), 6.8-7.0 (m, 2 H), 7.11 (dd, J = 8.6， 2.6 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.5, 6.1 Hz, 1 H)
化合物 1 3— 1
Ή-NMR (CDCls) δ (ppm)： 0.77-0.83 (m, 2 H), 1.01 (br s, 2 H), 1.77-1.78 (m, 5 H), 2.47-2.73 (m, 14H), 3.73 (br s, 4 H), 3.89 (br s, 2 H), 4.34 (br s, 2 H), 4.71 (br s, 2 H), 4.79 (br s, 1 H), 7.14-7.19 (m , 1 H), 7.26-7.32 (m， 1 H), 7.38 (br s, 1 H)
化合物 1 3— 2
Ή NMR (CDCls) δ (ppm)： 1.19 (t， J = 7.2 Hz, 3 H), 1.84 (br s, 4 H)， 2.40-2.47 (m, 4 H), 2.54-2.59 (m， 2 H), 2.70-2.76 (m， 8 H)， 3.49-3.67 (m, 6 H)， 4.05 (br s， 2 H), 4.60-4.68 (m, 5 H), 6.17 (br s， 1 H), 7.08 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1 H), 7.22 (d， J = 8.4 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1 H)
化合物 1 3— 3
Ή NMR (CDCls) δ (ppm)： 0.85-0.92 (m， 3 H), 1.54- 1.58 (m， 2 H), 1.84 (br s， 4 H), 2.41-2.47 (m, 4 H)， 2.54 2.59 (m, 2 H), 2.70-2.76 (m, 8 H), 3.52 3.57 (m, 2 H)， 3.65-3.67 (m， 4 H), 4.01 (br s, 2 H), 4.59-4.63 (m， 5 H), 6.17 (br s, 1 H), 7.09 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.28 (d， J 二 1.8 Hz, 1 H)
化合物 1 3— 4
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.74- 1.75 (m, 4 H), 2.46.2.57 (m, lOH), 2.62-2.67 (m, 2 H), 2.76-2.77 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 3.70-3.75 (m, 4 H), 4.03 (br s， 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 5.73 (br s， 1 H), 7.09 (br s, 1 H), 7.12 (dd, J = 5.4， 2.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.32 (d， J = 2.1 Hz, 1 H)
化合物 1 3 _ 5
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 1.39.1.42 (m, 4 H), 2.20-2.28 (m, 4 H), 2.35-2.40 (m, 2 H), 2.49-2.73 (m, 10H)， 3.37-3.62 (m, 4 H)， 3.95 (br s, 2 H), 4.58-4.59 (m, 3 H), 4.86 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 7.13 (br s, 1 H), 7.26-7.41 (m, 7 H), 7.58 (d， J = 2.1 Hz, 1 H)
化合物 1 3— 6
Ή NMR (DMSO-de) δ (ppm) ： 1.03 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.66 (br s， 4 H), 2.23-2.29 (m, 4 H), 2.34.2.38 (m, 2 H)， 2.43 2.57 (m， 8 H), 3.08 (dt, J = 12,6， 6.9 Hz, 2 H), 3.46-3.52 (m, 6 H), 4.16 (s, 2 H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.46 (br t， J = 6.0 Hz, 1 H), 7.09 (br t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.29 (d， J = 8.1 Hz, 1 H)， 7.37 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)
化合物 1 3— 7
Ή NMR (DMSO-de) 5 (ppm)： 1.78- 1.83 (m, 4 H), 2.46-2.47 (m, 4 H), 2.53-2.78 (m, 10H), 2.94 (br t, 2 H), 3.64-3.72 (m, 4 H), 4.02 (br s, 2 H), 4.54-4.57 (m, 3 H), 4.70 (s, 2 H), 7.17 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H«), 7.38 (d, J = 1.5 Hz, 1 H)
化合物 1 3— 8
Ή NMR (DMSO-de) δ (ppm)： 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 6 H)， 1.64- 1.70 (m, 4 H), 2.23-2.25 (m, 4 H), 2.36 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.48-2.59 (m, 8 H), 3.44-3.50 (m, 4 H), 3.90 (br s, 2 H), 4.40-4.47 (m, 1 H), 4.57 4.59 (m, 4 H)， 7.23 (br s, 1 H), 7.29-7.37 (m, 2 H), 7.53 (br s, 1 H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) 化合物 1 3— 9
Ή NMR (DMSO-de) 5 (ppm)： 0.26.0.31 (m， 2 H), 0.44 0.50 (m, 2 H), 1.03 1.06 (m, 1 H), 1.62 (m, 4 H), 2.22.2.26 (m, 4 H), 2.32-2.40 (m, 4 H), 2.46 2.51 (m, 4 H), 2.60-2.63 (m， 2 H), 3.44-3.49 (m, 6 H)， 3.92 (br s, 2 H), 4.55-4.62 (m, 4 H), 7.15 (br s, 1 H), 7.31 7.39 (m, 2 H)， 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 1 H) 化合物 1 3— 1 0
Ή NMR (DMSO-de) δ (ppm)： 0.64 0.69 (m, 2 H), 0.72-0.78 (m， 2 H), 1.62 1.65 (m, 4 H)， 2.22-2.26 (m, 4 H), 2.32-2.46 (m, 4 H), 2.49-2.51 (m， 4 H), 2.60 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.14 (br s, 1 H), 3.45 (m, 4 H), 3.90 (br s, 2 H), 4.54 4.60 (m, 4 H), 7.12 (br s, 1 H), 7.30-7.39 (m, 2 H), 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.75 (br s, 1 H) 化合物 1 3— 1 1
Ή NMR (DMSO-de) δ (ppm) ： 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.28-1.40 (m, 2 H), 1.51-1.60 (m, 2 H), 1.62 1.66 (m, 4 H), 2.21-2.27 (m, 4 H), 2.32-2.40 (m, 4 H), 2.46-2.51 (m, 4 H), 2.61 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.44-3.50 (m， 4 H), 3.58-3.65 (m, 2 H), 3.90 (br s, 2 H), 4.59 4.61 (m, 4 H)， 7.12 (br s， 1 H), 7.30-7.39 (m， 2 H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.73 (br s, 1 H)
化合物 1 4— 1
NMR (CDCla) δ (ppm)： 0.80 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H), 1.4-1.9 (m, 11 H)， 2.3-2.5 (m, 5 H)， 2.43 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.6-2.9 (m, 4 H), 3.32 (dt, J = 5.3, 5.8 Hz, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.70 (m, 4 H), 4.87 (br s, 1 H), 6.21 (br s, 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H)
化合物 1 4一 2
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.80 (m, 2 H), 1.01 (t， J = 7.1 Hz, 6 H), 1.01 (m, 2 H)， 1.5 1.9 (m, 7 H), 2.25 (m， 1 H)， 2.50 (q, J = 7.1 Hz, 4 H), 2.51 (t， J = 7.1 Hz, 2 H), 2.74 (m, 2 H), 2.79 (m, 2 H), 3.34 (dt, J = 5.5, 5.5 Hz, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 4.35 (br s, 2 H), 4.6-4.8 (m, 2 H), 4.70 (br s, 2 H), 4.86 (br s, 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H)， 7.55 (br s, 1 H)
化合物 1 4 _ 3
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.82 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H), 1.51 (m， 2 H), 1.6 1.9 (m， 9 H), 2.23 (m, 1 H), 2.48 (m, 4 H), 2.58 (t， J = 6.0 Hz, 2 H), 2.73 (m, 2 H), 2.79 (m, 2 H), 3.35 (dt, J = 6.0, 6.0 Hz, 2 H), 3.88 (m, 2 H), 4.35 (s， 2 H), 4.6-4.8 (m, 4 H), 4.89 (br s, 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H), 7.58 (br s, 1 H)
化合物 1 4一 4 Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.81 (m, 2 H)， 1.01 (m, 2 H), 1.63 (m, 2 H)， 1.7.2.0 (m, 7 H), 2.32 (m, 1 H), 2.52 (m， 4 H), 2.60 (t， J = 6.0 Hz, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2.79 (m， 2 H), 3.35 (dt, J = 6.0， 6.0 Hz, 2 H), 3.72 (m， 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.6-4.8 (m， 2 H), 4.70 (br s， 2 H), 4.86 (br s, 1 H), 6.19 (br s, 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H)
化合物 1 4一 5
Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm)： 0.80 (m, 2 H), 0.90 (s, 6 H), 1.01 (m, 2 H)， 1.56 (m, 2 H), 1.82 (m, 1 H), 1.90 (m， 2 H), 2.26 (s, 2 H), 2.27 (s, 6 H), 2.2-2.4 (m, 1 H), 2.73 (m, 2 H), 2.83 (m, 2 H), 3.16 (d, J = 4.6 Hz, 2 H)， 3.89 (m, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.7-4.9 (m, 2 H), 4.71 (br s, 2 H), 4.87 (br s, 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H)， 8.20 (br s, 1 H)
化合物 1 4一 6
Ή NMR (DMSO-de) 5 (ppm)： 0.70 (m， 4 H)， 1.22 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.73 (m, 2 H), 2.01 (m, 1 H), 2.21 (m， 1 H)， 2.4-2.7 (m， 4 H)， 2.91 (m, 2 H), 3.63 (m, 1 H), 3.7-3.9 (m, 2 H), 3.86 (m, 2 H), 4.27 (br s, 2 H), 4.38 (m, 2 H), 4.4-4.6 (m, 1 H), 4.49 (br s, 2 H), 6.81 (s, 1 H)， 7.09 (s， 1 H), 7.1-7.3 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.72 (m， 1 H)
化合物 1 4一 7
Ή NMR (DMSO-de) δ (ppm)： (主なピーク） 0.75 (m， 4 H)， 1.25 (m, 2 H), 1.53 (m, 2 H)， 2.05 (m, 1 H), 2.25 (m， 1 H), 2.5-2.7 (m, 6 H), 3.2-3.5 (m， 2 H), 3.72 (m， 1 H), 3.90 (m, 2 H), 4.3-4.6 (m, 7 H), 6.72 (s, 1 H), 7.1-7.3 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.75 (m, 1 H)
化合物 1 4一 8
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 0.80 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H), 1.5-1.9 (m， 5 H)， 2.2-2.5 (m, 7 H), 2.5-2.9 (m, 4 H), 3.35 (dd, J = 11.0, 5.6 Hz, 2 H), 3.71 (m， 4 H), 3.89 (m, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.6-4.8 (m, 2 H), 4.70 (br d, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.90 (br s， 1 H), 6.05 (m, 1 H)， 7.1-7.4 (m, 3 H)
化合物 1 4一 9
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 0.81 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H), 1.5-1.9 (m， 7 H), 2.2-2.5 (m, 7 H), 2.5-2.8 (m, 4 H)， 3.34 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 2 H)， 3.65 (m, 4 H)， 3.89 (m, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.6-4.8 (m, 2 H), 4.72 (br d, J = 10.5 Hz, 2 H), 4.91 (br s, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H)
化合物 1 4一 1 0 Ή NMK (CDCls) 5 (ppm)： (主なピーク） 0.81 (m, 2 H)， 1.01 (m， 2 H), 1.6-1.8 (m, 6 H)， 1.81 (m, 1 H), 2.3-2.5 (m, 7 H), 2.5-2.8 (m, 4 H)， 3.6.3.8 (m, 6 H), 3.89 (m, 2 H), 4.34 (m, 2 H)， 4.6-4.8 (m, 2 H), 4.70 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.88 (br s， 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H) .
化合物 1 4一 1 1
Ή NMR (CDCls) δ (ppm)： (主なピーク） 0.80 (m， 2 H), 1.02 (m, 2 H), 1.6 1.9 (m， 5 H), 2.4-2.9 (m, 11 H)， 3.56 (m， 2 H), 3.5-3.7 (m, 4 H)， 3.89 (m, 2 H), 4.35 (s， 2 H), 4.6-4.8 (m, 2 H), 4.70 (br s, 2 H), 4.87 (br s， 1 H)， 7.1-7.4 (m, 3 H)
化合物 1 4一 1 2
Ή NMK (CDCls) δ (ppm)： (主なピーク） 0.98 (m， 2 H)， 1.12 (m, 2 H), 1.5-1.9 (m， 8 H), 2.31 (m, 1 H)， 2.4-2.8 (m, 8 H)， 2.59 (t， J = 6.0 Hz, 2 H), 3.35 (dt, J = 6.0, 6.0 Hz, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 4.33 (br s, 2 H), 4.6-4.8 (m， 2 H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.94 (br t, J = 5 Hz, 1 H), 6.23 (br t, J = 6 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)
化合物 1 4一 1 3
Ή NMR (CDC13) 5 (ppm)： 0.99 (m, 2 H)， 1.15 (m, 2 H), 1.4- 1.7 (m, 4 H), 1.82 (m， 2 H), 2.30 (m, 1 H), 2.3-2.6 (m， 6 H), 2.70 (m, 2 H), 2.79 (m, 2 H), 3.34 (dt, J二 5.7, 5.7 Hz, 2 H), 3.57 (m, 4 H), 3.77 (br s, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 4.35 (br s， 2 H), 4.6-4.8 (m, 2 H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2 H)， 4.92 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.2， 2.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
化合物 1 4一 1 4
Ή NMR (CDCls) δ (ppm) ： 0.99 (m, 2 H), 1.14 (m, 2 H)， 1.6 1.9 (m, 4 H), 2.4-2.9 (m, 11 H)， 3.5-3.8 (m, 6 H), 3.95 (m, 2 H), 4.33 (br s, 2 H), 4.6-4.8 (m, 2 H), 4.69 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.97 (br t, J = 6 Hz, 1 H), 7.1-7.4 (m, 3 H) 化合物 1 5— 1
Ή-NMR (CDCls) 6 (ppm)： 0.79 0.88 (m, 2 H), 1.01 (br s, 2 H)， 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.74 (br s, 1 H)， 2.57 (q， J = 7.0 Hz, 4 H), 2.83 (br s， 2 H), 3.27 (br s, 6 H), 3.61-3.74 (m, 4 H), 3.92 (br s, 2 H), 4.31-4.34 (m, 2 H), 4.62 (br ,s 2 H), 4.88 (br s, 1 H), 7.15-7.19 (m, 1 H), 7.26-7.31 (m， 1 H), 7.38 (br s， 1 H) 化合物 1 5— 2
NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.78-0.84 (m， 2 H), 1,11 (br s, 2 H), 1.84 (br s， 1 H), 1.95 (t， J = 10.8 Hz, 1 H), 2.15 (dt, J = 11.1, 3.6 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1 H), 2.61-2.74 (m, 4 H), 2.87 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 3.50 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 3.54-3.90 (m, 13 H), 4.00-4.06 (m, 1 H)， 4.36 (s, 2 H)， 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.94 (br t, 1 H), 7.18-7.32 (m， 7 H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 3
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.78-0.84 (m, 2 H), 1.12 (br s, 2 H), 1.65 1.93 (m， 4 H), 2.14 (dt, J = 11.1, 3.6 Hz, 1 H), 2.41-2.53 (m, 2 H), 2.63 2.76 (m， 4 H)， 3.49 -3.70 (m， 12 H), 3.81-3.90 (m, 3 H)， 4.36 (s, 2 H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2 H)， 4.94 (br s, 1 H), 7.15-7.32 (m, 7 H), 7.38 (d, J = 1.5 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 4
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.78-0.84 (m， 2 H), 0.99 1.06 (m， 2 H), 1.76-1.86 (m, 5 H), 2.55-2.63 (m, 4 H)， 2.74 (br s, 2 H), 3.34 (s, 2 H)， 3.61 (m, 4 H)， 3.72 (m, 4 H), 3.90 (m， 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.70 (d， J = 5.7 Hz, 2 H)， 4.84 (br s, 1 H), 7.14-7.40 (m, 3 H)
化合物 1 5— 5
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.78.0.86 (m, 2 H), 0.99 1.06 (m, 2 H), 1.43 (m, 2 H)， 1.57 (m, 4 H), 1.83 (m， 1 H), 2.41 (br s, 4 H), 2.65-2.77 (m, 2 H)， 3.15 (s， 2 H)， 3.61 (m, 4 H), 3.71 (m, 4 H), 3.89 (m, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 4.87 (br s, 1 H), 7.14-7.40 (m, 3 H)
化合物 1 5— 6
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.78 0.86 (m, 2 H), 0.99-1.06 (m, 2 H), 1.55-1.66 (m， 2 H), 1.80-1.96 (m, 3 H), 2.26 (m, 2 H)， 1.70-1.82 (m, 4 H), 3.20 (s, 2 H), 3.59-3.78 (m, 9 H), 3.91 (m, 2 H), 4.36 (s， 2 H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 4.84 (br s, 1 H), 7.15-7.41 (m, 3 H)
化合物 1 5— 7
Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm)： 0.79-0.85 (m, 2 H), 0.97-1.06 (m, 2 H), 1.68-1.87 (m, 4 H), 2.09 (ddd, J = 11.5, 11.5， 3.3 Hz, 1 H), 2.27 (s， 3 H), 2.36.2.76 (m, 6 H), 3.45-3.77 (m, 10H), 3.82-3.90 (m， 3 H)， 4.36 (s, 2 H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2 H)， 4.86-4.94 (br m, 1 H), 7.16 7.39 (m, 3 H)
化合物 1 5— 8
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 0.77-0.85 (m, 2 H), 0.99 1.05 (m， 2 H), 1.79.1.86 (m, 1 H), 1.87 (dd, J = 10.9, 10.9 Hz, 1 H), 2.10 (ddd, J = 11.3, 11.3, 3.5 Hz, 1 H), 2.28 (s， 3 H), 2.40 (dd, J 二 14.7, 5.7 Hz, 1 H), 2.61-2.78 (m, 4 H), 2.84-2.88 (m， 1 H), 3.48-4.04 (m, 13 H), 4.35 (s, 2 H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2 H)， 4.83-5.01 (br m, 1 H), 7.16-7.39 (m, 3 H)
化合物 1 5— 9
Ή NMR (CDCla) δ (ppm)： 0.78 0.86 (m, 2 H), 0.99-1.06 (m, 2 H), 1.60.1.86 (m, 6 H), 2.08-2.28 (m， 2 H), 2.61-2.79 (m, 2 H), 3.17 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.19 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.55-3.65 (m， 6 H), 3.72 (m, 4 H)， 3.90 (m， 4 H), 4.36 (s, 2 H)， 4.70 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.14-7.40 (m, 3 H)
化合物 1 5— 1 0
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.78 0.86 (m, 2 H), 0.99-1.06 (m, 2 H), 1.50- 1.87 (m, 5 H), 2.38-2.52 (m, 3 H)， 2.61-2.68 (m, 1 H)， 2.75 (m, 2 H), 3.22 (s, 2 H), 3.53-3.94 (m， 11 H)， 4.36 (s, 2 H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 4.93 (br s, 1 H)， 7.14-7.40 (m, 3 H)
化合物 1 5— 1 1
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.79-0.85 (m， 2 H), 1.02 (br s, 2 H), 1.77,1.87 (m， 2 H), 2.08-2.19 (m， 1 H), 2.53 2.60 (m, 1 H), 2.63 (br s, 1 H), 2.74-2.88 (m, 4 H), 2.98-3.06 (m, 1 H)， 3.46 (s, 2 H), 3.49-3.65 (m, 4 H), 3.73 (br s, 4 H)， 3,86-3.94 (m, 2 H), 4.30-4.39 (m, 3 H), 4.70 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.89 (br s, 1 H), 7.17-7.19 (m, 1 H), 7.25 7.30 (m, 1 H), 7.40 (br s, 1 H)
化合物 1 5— 1 2
Ή-NMR (CDCk) δ (ppm)： 0.79-0.85 (m， 2 H), 1.02 (br s, 2 H), 1.78-1.87 (m， 2 H), 2.07-2.18 (m, 1 H)， 2.52 2.59 (m, 1 H), 2.63 (br s， 1 H), 2.74-2.87 (m, 4 H), 2.98-3.06 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H)， 3.50 3.65 (m, 4 H), 3.72 (br s, 4 H), 3.87-3.95 (m, 2 H), 4.33-4.36 (m, 3 H), 4.70 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.97 (br s, 1 H), 7.16-7.19 (m, 1 H)， 7.25-7.29 (m, 1 H)， 7.39 (br s, 1 H)
化合物 1 5— 1 3
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.53- 1.92 (m, 4 H), 2.26-2.33 (m, 2 H), 2.68 (br t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.77-2.83 (m, 2 H), 3.22 3.35 (m, 4 H), 3.53-3.73 (m， 11 H), 4.22 (s, 2 H), 4.62 (br t, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 5.02-5.05 (m, 1 H)， 7.17 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 1 4
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm) ： 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.76- 1.84 (m, 1 H), 2.06-2.17 (m, 1 H), 2.49-3.04 (m, 6 H)， 3.22-3.31 (m, 2 H), 3.39 3.70 (m, 13 H), 4.24 (s， 2 H), 4.31 (br s, 1 H), 4.67 (d, J二 5.4 Hz, 2 H), 4.95 (br t, J = 5.4 Hz, 1 -ZZ -
'ra) wz-ovz '(H ε 's) z£ z '(H ε ' ΖΊ = r ττ τ： (^^) (ετοαο) HHN HI ο ζ- τ
(Η I 'ΖΗ O Z = Γ 'Ρ) 62 L '(Η Τ 'ΖΗ VZ '2"8 = f 'ΡΡ) L L '(Η I 'ΖΗ Z'S = f 'Ρ) 6ZL '(Η Τ 'ΖΗ 09 = f ^q) S6 '(Η Τ '^) S f- ff '(Η Ζ '^Η 9S = f 'Ρ) Off '(Η ΐ '∞) \9 - 9 '(Η Ζ 's) ZZ f '(Η '∞) '(Η 9 '∞) Ζ9 £- £ '(Η Ζ
'ΖΗ 6'9 '9'ΖΙ = f '^Ρ) θε ε '(Η Ζ 's) ΙΖ £ '(Η 'm) 892-292 '(Η Ζ '∞) Q Z-ZVZ '(Η f 10 - 8Ί 4(Η 8 'ΖΗ Z'L = f 9ΓΤ ： g (¾) )) H顧 Hi
6 T -9 ΐ %ψλ\ (H I 'ΖΗ 91 = f 'Ρ) 6£ L '(H I <ZH 9 T '9·ム = f 'ΡΡ) ΐτΐ '(H I 'ZH 9'L二 f 'Ρ) LVL '(H T 's Jq) 06 '(Η Z '^H O f = f 'Ρ) OL f '(H t '«ι) 8 -8S '(H Z 's) 98^ '(H Z '^) Τ6Έ-68Έ '(H <ra) ZL 2-692 '(H 9 '«ι) L9 £-19 £ '(H Z 's) ZZ £ '(H f '∞) L Z-t9 Z '(Η Z '∞) QVZ-LVZ '(H '∞) I '(H Z '∞)，60-880 '(Η Z '∞) Z90- L 0： (∞dd) 9 (¾a3) HHN Ht
8 T -S τ λ (H T 's Jq) OVL
'(H I '∞) 2Z'L- Z'L '(H T ¾ T'8 = f 'Ρ) LVL '(H I 's jq) Z6 f '(Η Z ' 09 = f 'P) OL f '(H Z 's Jq) f£ f '(H Z '∞) 268-688 '(H f '∞) 99'S- 9Έ '(H f 's jq) fL £ '(H Z 's) 988 '(H f 'ZH 09 = f 9S Z '(H Z 's jq) L'Z '(H f <ZH 09 = f ' 6f 'Z '(H ΐ 's Jq) 88 '(H Z 's ^q) ZO l '(Η Z '^) 0： (∞dd) 9 (εχοαθ) ¾1A[N-HT
Z T -9 ΐ
(H T 's Jq) 6£ L '(H I '∞) 08 ,-92 , '(H I 'ZH Γ8 = Γ 'Ρ) 6VL '(Η ΐ 's Jq) Z6 f '(Η Z ' V = f 'Ρ) U't '(H Z 's iq) 92 f '(H 9 86·ε-88·ε '(Η 8Ζ-Έ-99Έ '(H 'm) 298-198 '(H 9 SA'3-T9'2 '(H S 98Ί-8ΔΊ '(H Z 's Jq) 20 T '(Η Z 0： (™dd) 9 (^oaO) HHN-Hi
9 τ - s τ呦 W
(H I 'ZH 8 T = f 'Ρ) 6ε·ん '(Η Τ ' 8Ί ' ·8 = f 'ΡΡ) fZ L '(Η ΓΖΗ Γ8 = f 'Ρ) LVL '(Η Τ 'ΖΗ 09 = f Jq) 6 '(Η Ζ '^Η V = f 'Ρ) OL f '(Η Ζ 's) 9£ '(Η 'ra) Sん Έ-69Έ '(H S '∞) S98-AS 8 '(Η £ 's) ψ£ ξ '(H <s) 0Z 2 '(Η ΐ '∞) 828-818 '(Η f QL Z- L Z '(Η Ζ 'ΖΗ Ζ 8 = f Jq) 9Ζ Ζ '(Η f ^61-281 '(Η Τ 'αι) 9Ί- Ί '(Η Ζ '«ι) 0Ί-96Ό '(Η τ '∞)，80-8 0： (radd) 9 ( O D)丽 Ν Hi s τ -9 τ
(Η I 'ΖΗ 0 Ζ= f 'Ρ) SS'L '(Η ΐ <ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) 9Ζ'ί '(Η ΐ 'ΖΗ Ο Ζ 'ε·8 = f 'ΡΡ) LVL '(Η Τ 'ΖΗ 8"S = f ^ jq) £V '(Η ooz.o/codf/i3d οεひ ουεο OAV 4 H)， 2.65 (br t, J = 5.5 Hz, 2 H)， 3.23-3.31 (m, 10H), 3.57 (br t, J = 5.8 Hz, 2 H)， 3.65-3.73 (m, 4 H), 4.23 (s, 2 H)， 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.93-4.97 (m， 1 H), 5.36-5.40 (m, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 2 1
Ή NMR (CDCla) δ (ppm)： 0.78 0.85 (m, 2 H), 0.98-1.06 (m, 2 H)， 1.76-1.87 (m, 1 H)， 2.33 (s, 3 H), 2.42 2.46 (m， 4 H)， 2.72 2.76 (m, 2 H)， 3.24 3.35 (m, 8 H), 3.67-3.79 (m, 4 H), 3.88-3.92 (m, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.69-4.71 (m, 2 H), 4.85-4.87 (m, 1 H), 7.16 7.19 (m, 1 H)， 7.26-7.29 (m, 1 H)， 7.39 (br s, 1 H) 化合物 1 5— 2 2
Ή NMR (CDC ) δ (ppm)： 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.75 (br t, J = 5.5 Hz, 4 H), 2.57-2.61 (m, 4 H), 2.68 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.22 (s, 2 H)， 3.26-3.35 (m, 2 H), 3.53-3.76 (m, lOH), 3.95 (s, 4 H), 4.21 (s, 2 H), 4.53 (br t, J = 5.9 Hz, 1 H)， 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 4.85 (br t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1 H)， 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.40 (d， J = 2.1 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 2 3
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.78-0.84 (m, 2 H)， 1.02 (br s, 2 H), 1.30 (d, J =6.9 Hz, 3 H), 1.70-1.83 (m， 8 H), 2.59 (dt, J = 6.0, 12.0 Hz, 4 H), 2.74 (br s, 2 H), 3.48 (q， J = 6.7 Hz, 1 H)， 3.53-3.76 (m, 8 H), 3.90 (br s， 2 H), 4.36 (br s， 2 H)， 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.92 (br s， 1 H), 7.17 (d， J = 8.4 Hz, 1 H), 7.26-7.29 (m, 1 H), 7.39 (br s, 1 H)
化合物 1 5— 2 4
!H-NMR (CDCb) δ (ppm)： 0.81.0.88 (m, 2 H), 1.01 (br s, 2 H), 1.90-2.02(m， 1 H), 2.46 (s, 3 H)， 2.74 (br s, 3 H), 3.42 (s, 2 H), 3.65 (br s， 4 H)， 3.73 (br s， 4 H)， 3.91 (br s, 2 H), 4.37 (br s， 2 H), 4.70 (br s, 2 H), 4.99 (br s, 1 H), 7.15-7.18 (m， 1 H)， 7.23-7.26 (m, 1 H)， 7.39 (br s， 1 H)
化合物 1 5— 2 5
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.78 0.85 (m, 2 H), 1.00-1.02 (m, 2 H), 1.78-2.30 (m, 7 H), 2.37 (s， 3 H), 2.49-2.76 (m, 3 H), 2.97 3.04 (m， 2 H), 3.47-3.72 (m， 8 H), 3.88-3.92 (m, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 4.69-4.71 (m, 2 H), 4.95-4.99 (m， 1 H), 7.15-7.39 (m, 2 H), 7.39-7.41 (m, 1 H)
化合物 1 5— 2 6
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 0.78.0.84 (m, 2 H), 1.01 (br s， 2 H), 1.65-2.17 (m, 9 l 'υΐ) 061- L I '(H Z 's J ) OO'T '(Η Z ^O-LL'O： (∞dd) 9 θαθ) Hi
Z £- l % λ\
(H I <ZH Z'Z = f 'Ρ) 8ε·ム '(Η I 'ΖΗ £ S = f 'Ρ) LZ'L '(Η T 'ΖΗ Z'Z 'ε·8 = f 'ΡΡ) 9Τ - '(Η Τ '∞) 90 Q-20 S '(Η Ζ ' 8 S： f 'Ρ) 69·， '(Η Τ '^) 29 ΐ9 '(Η Ζ
's) '(Η π 'υι) ο8·ε 2'ε '(Η '^) ^ε ε-^τ ε '(Η Ζ '^Η S = f Ld z '(Η ε
<s) L Z '(Η '∞) ε - 9 I '(Η S <ZH ZL = f ST'T： (∞dd) 9 (¾)CK))丽 N Hi
T ε -9 T
(H T 'zHT 'S^f 'Ρ) 8ε· '(H l 'ΖΗ 88 = f 'Ρ) ΐτΐ '(Η Τ 'ΖΗ VZ 'ε·8 = f 'ΡΡ) 91'1 '(Η Τ 'ZH L'Q = f OO'S '(Η Ζ <ΖΗ S = f 'Ρ) OL f '(Η I 'ΖΗ £ 9 = Γ ") I9 f '(Η Ζ ' ZZ f '(HOT '∞) L 2-9V2 '(Η Ζ '^)
2 '(Η Ζ 10 £- 6 Ζ '(Η Ζ '^Η 8 S = Γ )ム 9'2 '(Η Τ '« ^Z-dVZ '(Η £ <s) f£ Z '(Η 9 '∞) ZVZ- L l '(Η ε '^Η ZL = f SI X： (mdd) 9 (εχοαθ) HKN Hi
0 ε -s τ
(H I 'ΖΗ 6Ί = f 'P) G L '(H T <ZH 8 = f 'P) Z'L '(Η T 'ZH 61 = f 'ΡΡ) 8Γム '(Η T '^) S6 t-ム 8 '(Η Ζ '^Η 9 S = f 'Ρ) OL f '(Η ΐ 09· 0S '(Η Ζ 's) IZ '(Η Τ '∞) 20 -^88 '(Η 8 '∞) Ζ2'£-Ζ9 £ '(Η Ζ ' 8 S = f SS S '(Η Ζ '« £ £-9Ζ £ '(Η 2 T 8-T8'S '(Η Ζ 'ΖΗ S = f L9 Z '(Η S 's) Ζ Ζ '(Η 9 '∞) 06·レム I '(Η ε ' ΖΊ = f 'ί) 9ΤΊ： g (¾αθ) HHN Hi
62 -9 T ^Ψλ (Η ΐ 'zH O Z = f 'Ρ) 2 L '(Η ΐ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) fZ'L '(Η ΐ 'ΖΗ Ο 'ε·8 = Γ 'ΡΡ) Orム '(Η Τ 'ΖΗ Ψ = f 89 S '(Η τ 'ZH I S = f SI S '(Η Ζ 's)ム 9· '(Η Ζ ' LZ'f '(HOT '^) fL £-09 £ '(Η Ζ <s) £'2 '(Η Ζ LZ £-6V£ '(Η f 'ΖΗ 8"S = f '(Η Z ' Z = f ) 9 Z
'(H f 'ZH 8 S = f 'X) LVZ '(H 2 <ZH ZL = f '） OT T： 9 (stOOO) HHN Hi
82 -9 T
(H T 's Jq) 68 , '(Η Z Q^L-^VL '(Η T '∞) 0 -96 Ψ '(H Z '^) 0/ -89 '(H Z 's) 9S '(Η Z '∞) 00 -088 '(H 8 ZL 2-9V£ '(H £ 'm) 86^-88^ '(H Z 'ΙΜ) 2 '(H £ S£'Z '(H £ '∞) 8'S-T0 Z '(H £ '∞) S8 T-29 T '(H I
6S T-0S'T '(H Z 80 -26 '(Η Z 'ω) 80-8 0： C«dd) g (^io D) HHN Hi
Z Z - 9 T %ψλ\
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6£ L '(H Z '∞) 9S -Srム '(Η I 'ra) 805-88^ '(Η Z '∞) Τ8 -Δ9 '(Η Ζ s) LVf '(HOT '∞) 268-098 '(Η T '∞) 81 £-£9 ^ '(Η Ζ '™) WZ-Ld'Z '(Η S 's) 9Ζ Ζ '(Η ooz.o/codf/i3d οεひ οι/εο Ο -9Zf-
'(H T 'ra) 86Ί-8ΔΊ '(Η 9 ' V9 = f 'Ρ) LVl ： C«dd) 9 (¾)αθ) HHN Hi
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I 'ZH 9 = f 'P) L£-L '(H T ' V2 = f 'P) Z'L '(H T 'ΖΗ 8Ί '18 = f 'ΡΡ) 9T A '(H T 'iw Jq) ZS' -SL'f '(H Z ' OS = f 'Ρ) Off '(H Z 's) ££ '(H '∞)
'(H 9 '"J) L £- d '(H Z '^) 08'S-Oん S '(Η Z '^π) 2 '(H I <ZH VL
'O S! = f 'ΡΡ) 9 Z '(H f <ZH 6· = f LVZ '(Η ε 's) 0£ Z '(H I '^) Vi Z-LZ Z '(H I <ZH £ 'S IX 'S IX = f 'ΡΡΡ) IVZ '(H T 8 Τ '801 = f 'ΡΡ) T8 T '(Η I '∞) I '(H Z '∞) 0Ί-86Ό '(Η Z '∞) fS O-LL O： (∞dd) 9 (εχοαθ) HHN Hi
9 ε - 9 τ
(H T <zHT 2 = f 'Ρ) 68 , '(Η I S"8 = f 'P) 62 , '(Η T ' VZ 'ε·8 = f 'PP) 2VL '(H T 'ZH 6'S = f S'f '(H Z 6'S = f 'Ρ) OL f '(H I <ZH Z =f ) IS '(Η T '∞) £ f-ZZ f '(H Z 's) IZ f '(H I <tn) 868-868 '( ¾ (H Z 'ZH S = f 'X) SS 8 'HIT 88'ε-Ο^Έ '(H Z '^ 9£ £-LZ £ '(Η ΐ 'ΖΗ 8'ΐΤ =f 'Ρ ) 68 '(Η ε '∞) 692-992 '(Η ΐ 'ΖΗ 8 Π = f 'Ρ) IVZ '(Η £ <s) 9£ Ζ '(Η Τ 'ZH V2 '911 = f 'Ρΐ) fZ'Z '(Η ε 'ΖΗ Z'L = f "\) LVl： (mdd) 9 ( αθ) HHN Hi
9 ε - 9 τ
(H τ 'ZH o z = r 'ρ) 8ε·ム '(Η τ ' ε·8 = r 'ρ) LZ'L '(Η τ 'ΖΗ Ο Ζ 'ε·8 = r 'ΡΡ) ΙΖΊ
'(Η ΐ 'ZH L'9 = f '%) TO S '(Η Ζ ' L'9 = f 'Ρ) 69· '(Η Τ ' £'S = f 19 f '(Η z 's) zz f '(HOT '∞) ΐΛ ε-02'ε '(Η Z '∞) ε·ε ε '(Η ε '∞)
Figure imgf000428_0001
'(Η Ζ 'ΖΗ
8'S = f 'ί) L9 Z '(Η 8 's) £ Ζ '(Η Τ '^Η Z ll = f ^q) ZZ Z '(Η I 'ΖΗ Z ll = f ' jq) 66 T '(H Τ8 Τ-9^ΐ '(Η £ 'ΖΗ £ L = f 'V> 911： (^6 9 (εΐθαθ) HMM Hi
V £ - l ψλ\ (H I 's Jq) L£'L '(Η T ' 08 = f 'P ) fZ'L '(H I 'ZH 08 = f 'P Jq) ZVL '(H T '∞) ^'S-8I S '(Η Z '∞) 0L f-S9 '(H Z 's jq) 6 f '(H TT 'TO) 268-958 '(H Z 6V -L02 '(Η Z '∞) 06 ム S S '(H 2 's) 9 'Z '(H S '∞) 02 Z-LL I '(H Z 's Jq) 660 '(Η Z ，80- Ό： (∞dd) 9 (ειοαθ) ¾HN Hi ε ε - s τ
(H ΐ 's Jq) 6£ L '(Η Z
'tn) LZ'L-£VL '(H T 90 S-S0 S '(Η Z '∞) 0ム 69 '(H Z 's Jq) L£ '(H T <ZH VZ '001 = f 'PP) 82^ '(H Zl '∞) Z0 f-S£ £ '(Η ΐ <ZH T 2T =f 'P) 062 '(H 8 )
2 '(Η T '«ΐ) LVZ-IVZ '(H 8 's) ε·2 '(Η ΐ 'ΖΗ £ '9·ΐΐ = f 'Ρ 9Ζ Ζ '(Η ooz.o/codf/i3d οεひ ουεο Ο 2.02-2.21 (m, 1 H), 2.24-2.40 (m, 4 H), 2.42-2.87 (m， 9 H), 3.51 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.60-4.02 (m, 8 H)， 4.17 (s， 2 H), 4.25-4.37 (m, 1 H)， 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.75- 4.92 (m， 1 H), 7.16 (dd, J = 2.0， 8.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 4 0
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.79- 1.95 (m， 1 H), 2.06-2.85 (m, 14 H)， 3.43 3.95 (m， 9 H)， 4.21 (s, 2 H), 4.66 (d, J = 5.4 Hz, 2 H)， 4.86 (s, 2 H), 5.17-5.30 (m, 1 H), 7.13 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 4 1
NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.72- 1.95 (m, 1 H), 2.03-2.90 (m， 14 H)， 3.56-3.98 (m, 9 H), 4.29 (s, 2 H)， 4.55-4.74 (m, 2 H), 4.79-5.00 (m, 1 H), 6.46-6.68 (m, 1 H), 6.97-7.46 (m, 8 H)
化合物 1 5— 4 3
Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm)： 0.77-0.84 (m, 2 H), 0.98- 1.04 (m, 2 H), 1.80- 1.88 (m, 2 H), 2.13 (br dt, J = 10.8, 3.2 Hz, 1 H), 2.27-2.32 (m, 1 H)， 2.32 (s, 3 H), 2.49-2.59 (m， 5 H), 2.67-2.82 (m, 4 H), 3.64-3.79 (m, 6 H), 3.88-3.93 (m， 3 H), 4.34 (s, 2 H)， 4.69 (d, J = 3.8 Hz, 2 H), 4.88 (br s, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.1， 1.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)， 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 4 4
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.81 (t, J = 10.8 Hz, 1 H), 2.10 (dt, J = 10.8， 3.2 Hz, 1 H), 2.24 2.36 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.45.2.58 (m, 5 H), 2.64-2.68 (m, 2 H), 2.77 (d, J = 11.5 Hz, 1 H)， 3.26 3.36 (m, 3 H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.62-3.75 (m, 6 H)， 3.90 (dd, J = 11.3， 1.9 Hz, 1 H)， 4.18 (s, 2 H), 4.49 (br t, J = 3.3 Hz, 1 H)， 4.69-4.75 (m, 1 H), 4.70 (d， J = 3.3 Hz, 2 H), 7.17 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 4 5
Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm)： 1.72- 1.92 (m, 1 H), 2.02-2.22 (m, 1 H), 2.27-2.38 (m, 4 H), 2.41-2.85 (m, 9 H), 3.46 3.96 (m, 11 H), 4.19 (s, 2 H), 4.43 (t, J二 4.6 Hz, 1 H), 4.61 (d， J = 4.6 Hz, 1 H)， 4.65- 4.80 (m， 3 H), 4.87-5.03 (m, 1 H), 7.17 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)， 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) 化合物 1 5— 4 6 Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 0.10-0.27 (m, 2 H), 0.40-0.57 (m, 2 H), 0.85- 1.08 (m, 1 H)， 1.68- 1.90 (m, 1 H), 1.99-2.18 (m, 1 H), 2.19-2.35 (m， 4 H), 2.36-2.84 (m, 9 H)， 3.10 (dd, J = 4.9， 7.0 Hz, 2 H), 3.55 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.60-3.92 (m, 7 H), 4.19 (s, 2 H), 4.55-4.90 (m, 4 H), 7.15 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 4 7
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 1.16 (t， J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.81 (t， J = 10.8 Hz, 1 H)， 2.10 (dt, J = 10.8, 3.2 Hz, 1 H)， 2.24-2.36 (m, 1 H)， 2.29 (s， 3 H), 2.45.2.58 (m, 5 H), 2.64-2.68 (m, 2 H), 2.77 (d， J = 11.5 Hz, 1 H)， 3.26-3.36 (m, 3 H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.62-3.75 (m， 6 H), 3.90 (dd, J = 11.3, 1.9 Hz, 1 H), 4.18 (s, 2 H), 4.49 (br t, J = 3.3 Hz, 1 H)， 4.69-4.75 (m, 1 H), 4.70 (d, J = 3.3 Hz, 2 H), 7.17 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 4 8
Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm)： 0.77-0.84 (m, 2 H)， 0.98-1.04 (m, 2 H), 1.80- 1.88 (m, 2 H), 2.13 (br dt, J = 10.8, 3.2 Hz, 1 H)， 2.27 2.32 (m， 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.49-2.59 (m, 5 H), 2.67-2.82 (m, 4 H), 3.64-3.79 (m, 6 H), 3.88-3.93 (m, 3 H), 4.34 (s, 2 H), 4.69 (d, J = 3.8 Hz, 2 H), 4.88 (br s, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 4 9
Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm)： 1.72- 1.89 (m, 1 H)， 2.00 2.18 (m， 1 H), 2.22 2.35 (m， 4 H), 2.36-3.00 (m, 15 H), 3.41 (t, J = 5.7 Hz, 2 H)， 3.57-4.06 (m， 9 H), 4.65-4.87 (m, 3 H), 7.17 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J二 1.9 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 5 0
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.38,0.55 (m, 2 H)， 0.62 0.83 (m， 2 H)， 1.70-1.97 (m， 1 H)， 2.00-2.86 (m， 15 H), 3.41-3.98 (m， 9 H), 4.16 (s, 2 H), 4.69 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.75-4.95 (m, 2 H), 7.16 (dd, J = 2.2， 8.1 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 5 1
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.70-0.90 (m, 1 H), 2.01-2.87 (m, 15 H), 3.47-4.10 (m, 11 H), 4.19 (s, 2 H), 4.62-4.85 (m， 4 H)， 7.16 (dd, J = 2.2， 8.4 Hz, 1 H), 7.31 (d， J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) 化合物 1 5— 5 2
Ή NMR (CDCla) δ (ppm)： 0.69-0.89 (m， 1 H)， 2.00 2.85 (m, 14 H), 3.49-3.99 (m， 9 H), 4.08-4.28 (m, 4 H), 4.68 (d, J = 5.4, Hz, 2 H)， 4.76 4.91 (m, 1 H)， 5.11-5.30 (m, 1 H), 7.15 (dd, J = 2.2， 8.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 5 3
Ή NMK (CDC13) 6 (ppm)： 0.72-0.89 (m, 1 H), 2.00 2.82 (m, 14 H), 3.30-3.98 (m, 16 H), 4.18 (s， 2 H), 4.65-4.82 (m， 3 H)， 4.86-5.02 (m, 1 H), 7.17 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1 H), 7.32 (d， J = 8.3 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 5 4
Ή NMR (CDCla) δ (ppm)： 0.92 (t， J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.54 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 2 H), 1.81 (t, J = 10.8 Hz, 1 H), 2.10 (dt, J = 12.2 Hz, 1 H), 2.24-2.31 (m， 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.45-2.55 (m， 5 H), 2.58 2.66 (m, 3 H), 2.72 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.18-3.25 (m, 2 H)， 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.62-3.77 (m, 6 H), 3.90 (dd, J = 11.3, 1.9 Hz, 1 H), 4.19 (s, 2 H), 4.58 (br s, 1 H), 4.63 (d, J = 3.3 Hz, 2 H)， 4.80 (br s, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1 H)， 7.37 (d, J =
1.9 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 5 5
Ή NMR (CDCla) δ (ppm)： 1.25 (t， J = 7.2 Hz, 3 H), 1.81 (t, J = 10.7 Hz, 1 H)， 2.11 (td, J = 11.4, 3.3 Hz, 1 H), 2.25 2.33 (m, 4 H, 2.29 (s, 3 H) を含む)， 2.44-2.57 (m, 5 H), 7.88 (br d, J = 11.5 Hz, 1 H)， 2.71 (br d, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.77 (br d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.49 3.55 (m, 2 H), 3.62-3.76 (m, 8 H), 3.87 3.91 (m， 1 H), 4.21 (s, 2 H), 4.70 (br d, J = 5.1 Hz, 2 H), 5.37-5.47 (m, 1 H), 5.65-5.76 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.2， 2.0 Hz, 1 H), 7.30 (d， J = 8.2 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 5 6
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.81 (t, J = 10.7 Hz, 1 H),
2.10 (td, J = 3.3， 11.5 Hz, 1 H), 2.25-2.30 (m, 4 H, 2.29 (s， 3 H) を含む） , 2.46 (br t, J = 5.0 Hz, 4 H), 2.54 (dd, J = 13.0, 7.2 Hz, 1 H), 2.65 (br d, J = 10.8 Hz, 1 H), 2.74-2.81 (m, 3 H), 3.33-3.42 (m, 2 H), 3.62-3.74 (m, 8 H), 3.87-3.92 (m, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 4.71 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.75 (br t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.88 (br t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) 化合物 1 5— 5 7
Ή NMR (CDCla) δ (ppm)： 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.83 (t， J = 10.6 Hz, 1 H)， 2.12 (t, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.29 (dd, J = 12.4, 4.6 Hz, 1 H), 2.44-2.59 (m, 7 H),
2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2 H)， 2.76-2.89 (m, 2 H), 2.84 (d， J = 4.0 Hz, 3 H)， 3.54 (t， J = 5.8 Hz, 2 H)， 3.65-3.85 (m, 6 H)， 3.93 (dd, J = 11.3， 1.9 Hz, 1 H), 4.19 (s， 2 H), 4.54 (br s, 1 H), 4.70 (d， J = 5.3 Hz, 2 H), 4.77 (br s, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.3， 2.1 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.38 (d， J = 2.1 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 5 8
NMR (CDCls) δ (ppm)： 0.95-0.99 (m, 2 H), 1.10.1.14 (m, 2 H), 1.81 (t, J = 10.7 Hz, 1 H)， 2.11 (td, J = 11.4, 3.3 Hz, 1 H), 2.23-2.35 (m, 4 H, 2.29 (s, 3 H) を含む), 2.45 (br t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.54 (dd, J = 12.8, 7.2 Hz, 1 H), 2.64-2.78 (m， 4 H), 3.65 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2 H)， 3.71-3.74 (m， 4 H), 3.88.3.95 (m, 3 H), 4.10-4.43 (m, 2 H), 4.69 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.90-4.98 (m, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1 H)， 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)， 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 5 9
Ή NMR (CDCls) 8 (ppm)： 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.54 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 2 H), 1.81 (t, J = 10.8 Hz, 1 H), 2.10 (dt, J二 12.2 Hz, 1 H), 2.24-2.31 (m， 1 H)， 2.29 (s, 3 H), 2.45-2.55 (m, 5 H), 2.58-2.66 (m, 3 H)， 2.72 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.18-3.25 (m， 2 H), 3.54 (t， J = 5.7 Hz, 2 H), 3.62-3.77 (m， 6 H), 3.90 (dd, J = 11.3, 1.9 Hz, 1 H), 4.19 (s, 2 H), 4.58 (br s, 1 H), 4.63 (d, J = 3.3 Hz, 2 H), 4.80 (br s， 1 H), 7.16 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J =
I.9 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 6 0
Ή NMR (CDCls) δ (ppm)： 1.09 1.19 (m， 6 H), 1.84 (t, J = 10.3 Hz, 1 H)， 2.12 (dt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1 H), 2.28 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1 H), 2.48-2.59 (m, 7 H),
2.67 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.83 (dd, J = 27.3, 10.8 Hz, 2 H), 3.28-3.33 (m， 2 H), 3.54 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.66-3.85 (m, 6 H), 3.92 (dd, J = 11.3, 1.9 Hz, 1 H), 4.18 (s， 2 H), 4.49 (br s， 1 H), 4.70 (d， J = 3.3 Hz, 2 H), 4.75 (br s, 1 H)， 7.17 (dd, J =8.1， 2.2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 化合物 1 5—6 1
H NMR (CDC13) 5 (ppm)： 1.50 (s， 6 H)， 1.80 (t, J = 10.8 Hz, 1 H), 2.10 (td, J =
II.5, 3.2 Hz, 1 H), 2.23-2.28 (m, 4 H, 2.28 (s, 3 H) を含む)， 2.44-2.47 (m, 4 H), 2.53 (dd, J = 12.9， 7.2 Hz, 1 H)， 2.63-2.66 (m， 2 H), 2.76 (br d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.61-3.73 (m， 6 H)， 3.88-3.91 (m， 3 H), 4.18-4.50 (m, 2 H), 4.69 (br d, J = 5.5 Hz, 2 H), 5.02-5.17 (m, 1 H), 7.11 (br dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.27 (d， J = 9.9 Hz, 1 H)， 7.34 (br d, J = 2.0 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 6 2
Ή NMR (CDCls) δ (ppm) ： 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.18-2.23 (m, 1 H), 2.30-2.57 (m， 7 H), 2.35 (s, 3 H), 2.64-2.70 (m, 3 H)， 3.25 3.33 (m, 2 H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2 H)， 3.60-3.69 (m， 6 H)， 3.80 (d， J = 10.8 Hz, 1 H), 3.98 (dd, J = 11.6, 3 Hz, 1 H)， 4.19 (s, 2 H)， 4.54 (br s, 1 H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.83 (br s, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.1， 2.2 Hz, 1 H)， 7,29 (d， J = 8.1 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 6 3
Ή NMR (CDCls) 5 (ppm)： 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.54 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 2 H), 2.21-2.25 (m, 1 H), 2.36-2.55 (m, 7 H), 2.40 (s, 3 H), 2.65-2.69 (m, 3 H), 3.18-3.26 (m， 2 H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.62 3.69 (m， 6 H), 3.80 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.98 (dd, J = 11.6， 3 Hz, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 4.59 (br s, 1 H), 4.69 (d， J = 5.4 Hz, 2 H), 4.81 (br s， 1 H), 7.17 (dd, J = 8.2， 2.2 Hz, 1 H)， 7.27 (d, J二 8.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 6 4
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.77-0.84 (m, 2 H), 0.97 1.01 (m， 2 H)， 1.83-1.85 (m, 1 H), 2.16-2.23 (m, 1 H)， 2.31-2.58 (m, 7 H), 2.35 (s, 3 H), 2.66-2.73 (m, 3 H), 3.29 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.60 4.00 (m, 8 H), 4.34 (s, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 4.82 (br s, 1 H)， 7.16 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1 H)， 7.29 (d， J = 8.1 Hz, 1 H)， 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 6 5
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.83 0.86 (m， 2 H), 0.94 (br s, 2 H), 1.80- 1.92 (m, 5 H), 2.54-2.66 (m, 4 H), 2.72-2.74 (m, 4 H)， 3.54-4.00 (m， 12 H)， 4.34 (s, 2 H), 4.51 (br s, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 6.00 (br s, 1 H), 7.18-7.25 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1 H)
化合物 1 5 _ 6 6
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.76-0.81 (m, 2 H), 0.98 1.04 (m， 2 H), 1.38- 1.65 (m, 4 H), 1.80- 1.86 (m, 2 H), 2.11-2.17 (m, 1 H)， 2.34-2.48 (m, 6 H), 2.63-2.74 (m, 4 H), 3.49 (m, 2 H), 3.61-3.72 (m, 6 H), 3.82-3.89 (m, 3 H), 4.33 (s, 2 H), 4.67-4.71 (m, 2 H), 4.78-4.82 (br m， 1 H)， 7.17 (dd, J = 7.8, 1,8 Hz, 1 H), 7.25-7.32 (m, 6 H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1 H)
化合物 1 5—6 7
Ή NMR (CDCla) δ (ppm)： 0.71-1.12 (m， 4 H)， 1.71-1.98 (m, 1 H), 2.40-2.82 (m, 8 H), 3.20-3.40 (m， 2 H), 3.58-4.00 (m, 6 H), 4.36 (s, 2 H), 4.68-4.95 (m, 3 H), 7.10-7.49 (m, 3 H)
化合物 1 5— 6 8
Ή NMR (CDCla) δ (ppm)： 1.16 (t， J = 7.2 Hz, 3 H), 2.65 (t, J = 5.8 Hz, 2 H)， 2.84-2.88 (m， 4 H)， 3.25.3.34 (m， 2 H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.66-3.70 (m, 4 H), 4.20 (s, 2 H), 4.56 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.70 (d， J = 5.7 Hz, 2 H), 4.87 (t， J = 5.7 Hz, 1 H)， 7.16 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
化合物 1 5—6 9
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.77 0.84 (m， 2 H), 0.99 1.05 (m, 2 H)， 1.75-1.89 (m, 1 H), 2.48 (br t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.61 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.71-2.75 (m, 2 H), 3.49-3.55 (m, 2 H)， 3.71-3.75 (m, 4 H), 3.87.3.91 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.70 (br d, J = 4.6 Hz, 2 H)， 4.75-4.85 (m， 1 H), 5.70 (br t, J = 5.0 Hz, 1 H)， 6.52 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1 H)， 7.28-7.32 (m, 1 H), 7.37-7.38 (m， 1 H), 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 2 H)
化合物 1 5—7 0
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.77-0.83 (m, 2 H)， 0.94-1.03 (m, 2 H), 1.79-1.85 (m, 1 H), 2.43-2.46 (m, 4 H), 2.56 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.71-2.75 (m, 2 H)， 3.30 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.66 3.73 (m, 4 H), 3.73 3.91 (m, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 4.68 (br d, J = 4.3 Hz, 2 H), 5.18 5.30 (m, 1 H)， 7.13 (br d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.26 (br d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.36 (br s, 1 H)
化合物 1 5— 7 1
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.77 0.84 (m, 2 H), 0.95 1.07 (m, 2 H), 1.74-1.88 (m, 1 H), 2.35-2.56 (m， 6 H), 2.72-2.75 (m， 2 H), 2.82 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.70-3.74 (m, 4 H), 3.87-3.91 (m， 2 H), 4.35 (s， 2 H), 4.70 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 4.84-4.95 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.37 (s， 1 H) 化合物 1 5— 7 2
Ή NMR (CDCla) δ (ppm)： 0.81 (m， 2 H)， 1.01 (m, 2 H), 1.82 (m, 1 H)， 2.46 (m, 4 H), 2.6-2.8 (m, 2 H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.72 (m, 4 H), 3.89 (m, 2 H), 4.06 (t, J二 6.4 Hz, 2 H), 4.37 (br s， 2 H), 4.70 (br s, 2 H), 5.01 (br s, 1 H), 6.99 -Z£f-
'ZH I 'Z 'V2 = f 'ΡΡ) £VL '(Η ΐ <ZH = f Jq) TO S '(H Z <ZH 8'9 = f 'P) 89 '(H Z 's Jq) Tg '(H Z 'ra) 6Έ '(H '∞) 69 8 '(H S ） 69 '(H Zl '∞) d Z-£ Z '(H 9 '∞) 6Ί-9 Τ '(H Z '∞) 60 1 '(Η Z '∞) 6 0 ( ー ： (∞dd) 9 (^\o O)丽 N Hi
6 - s τ
(H ΐ 'ΖΗ O Z = f 'P) 22 L '(H I 'ZH = f 'Ρ) L '(H T 'ZH O Z 'Z^ = f 'PP) LVL '(H Z 's Jq) ZL' '(Η T <jq) 6·，- '(H Z 's Jq) 6Z f '(H Z '^) 10 f '(H f '∞) PL £ '(H Z '^) 16 Z '(H Zl '« 9 Z-£ Z '(H 9 6 1-9 T '(H Z '^) Z9 1 '(H Z ） 8S T ： (t«dd) 9 (^IOQD) HHN Hi
8 z - s τ
Figure imgf000435_0001
00·ム '(Η ΐ 's jq) ZV9 '(H Z '^H 8-S = f 'P) 69 '(H ΐ <ZH 8'S = f 09 t '(H f 8Έ-9·ε '(H Z 's) £ £ '(H Z 's) 12 8 '(H Z '^H f S = f jq) fS Z '(Η τ ' V9 = f ^ 0 '(H Zl '«1) 9 Z-2 Z '(H 9 '∞) 8 T-9 T ： (∞dd) 9 ( αθ) 顧 Hi z - s τ呦 W
(H S fL-VL 'く H ΐ 's Jq) S0'9 '(H ΐ 's iq) f9 9 '(H T ' 8"S = f 86· '(H Z 'ZH 8"S = f 'Ρ) 69， '(H Z 's) Z£ '(H 9 '∞) 8·ε-9·ε '(H 81 % Z- Z '(H 9 '∞) 8 I ： («idd) 9 (εΐοαθ) HHN Hi
9 Z - 9 τ λ (H £ VL-VL '(Η ΐ 's jq) £6 S '(H
T 's Jq) 9 S '(H T 'ZH 8'S = S6 '(H Z ' 8'S = f 'Ρ) OL f '(H Z 's) 9£ f '(H Z 'ZH 8'9 = f ' £8 8 '(H f '∞) ZL £ '(Η Z '^Η 8 S = f 69 2 '(H Zl '∞) 9 Z-2 Z '(H 9 '∞) 8ん ΐ '(Η Z '∞) 8 ΐ '(Η Ζ ΖΖ Ι ： 9 (εΐθαθ) ΗΗΝ Hi
9 - 9 τ
(Η ε ）
Figure imgf000435_0002
'(Η Ζ 9 ^-S '(Η Ζ 's) ££ '(Η Ζ '^) 0 -8Έ '(Η Τ '∞) 0L 2 '(Η t 2V£ '(Η 81 '∞) L Z-ΓΖ '(Η 9 '∞) n-S T ( 一。;!？ ^)： (tndd) 9 (9 -OSWd) H N Hr
1 - τ
(H 8 VL-VL '(H T <ZH 6 S = f Jq) 08， '(H Z 'ZH 6 S = f 'Ρ) 69， '(H Z 's) ££ '(H £ 69Έ '(H 9 <ra) 8Έ-9Έ '(H 9 8 Z '(H Zl 9 Z-£ Z '(H 9 '∞) 8 I ： «dd) 9 (εχοαθ) HHN Hi
£ 1 - 1
(H ΐ 'ΖΗ
I T = f ' ) 9 L '(H £ '«ι) VL-VL '(H T <ZH T T = f 'ϊ) SO A '(H T <ZH I T = f ooz .o/codf/i3d οεひ ουεο OAV 1 H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)
化合物 1 5— 8 1
iH NMR (CDC13) 5 (ppm) ： 0.80 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H), 1.6- 1.9 (m， 3 H), 2.3-2.5 (m, 12 H), 2.73 (m, 2 H), 3.6-3.8 (m, 8 H), 3.87 (m, 2 H)， 4.35 (s, 2 H), 4.70 (br d, J = 4.9 Hz, 2 H)， 4.87 (br s， 1 H)， 7.1-7.4 (m， 3 H)
化合物 1 5— 8 2
Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm)： 0.78 0.86 (m， 2 H)， 0.99.1.06 (m, 2 H)， 1.72 1.92 (m, 5 H), 2.08-2.19 (m, 3 H), 2.65-2.77 (m, 2 H), 2.91.2.98 (m, 2 H), 3.20 (s, 2 H), 3.61 (m, 4 H), 3.71 (m, 4 H), 3.89 (m, 2 H), 4.36 (s, 2 H)， 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2 H)， 4.88 (br s, 1 H), 5.30 (br s, 1 H)， 5.45 (br s， 1 H), 7.15-7.41 (m, 3 H) 化合物 1 6— 1
Ή-NMR (CDCla) δ (ppm)： 0.78-0.84 (m, 2 H), 1.02 (br s, 2 H), 1.75-1.85 (m, 2 H), 2.03-2.17 (m, 1 H), 2.59-2.76 (m , 6 H), 2.89-2.94 (m, 1 H)， 3.28 (s， 3 H), 3.36 (s, 2 H), 3.58-3.64 (m， 4 H), 3.73 (br s， 4 H), 3.90-3.97 (m, 2 H), 4.34 (br s, 2 H), 4.71 (br s, 2 H), 4.79 (br s, 1 H), 6.90 6.96 (m， 1 H), 7.12-7.14 (m, 1 H), 7.22-7.35 (m, 1 H)
化合物 1 6— 2
Ή-ΝΜΚ (CDCla) 6 (ppm)： 00.78-0.84 (m， 2 H)， 1.01 (br s, 2 H)， 1.82-2.01 (m, 5 H), 2.40-2.46 (m, 2 H), 2.63-2.74 (m, 5 H), 3.22 (s, 2 H)， 3.56.3.61(m, 4 H), 3.72 (br s, 4 H), 3.89-3.91 (m, 2 H), 4.36 (br s, 2 H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.94 (br s, 1 H), 6.89-6.94 (m, 1 H), 7.13 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1 H), 7.29-7.34 (m, 1 H)
化合物 1 6— 3
Ή-NMR (CDC13) 5 (ppm)： 0.78.0.85 (m, 2 H), 1.02 (br s, 2 H)， 1.83 (br s, 1 H)， 2.08-2.16 (m, 1 H)， 2.41 (s, 3 H), 2.49 (q, J二 8.4 Hz, 1 H), 2.64-2.75 (m, 4 H), 2.83-2.90 (m, 1 H)， 3.00 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.29 (quintet, J = 7.5 Hz, 1 H)， 3.47-3.51 (m, 2 H)， 3.64-3.66 (m, 2 H), 3.73 (br s, 4 H), 3.90 (br s, 2 H), 4.34 (br s， 2 H), 4.70 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.84 (br s， 1 H), 6.84-6.95 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1 H), 7.29-7.35 (m, 1 H)
化合物 1 6— 4
Ή-NMR (CDC13) 5 (ppm)： 0.77 0.84 (m， 2 H), 1.01 (br s， 2 H), 1.74 (br s, 1 H), 2.10 (quintet, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.74 (br s， 2 H)， 3.30 (d, J = 6.2 Hz, 4 H), 3.34 (s， 2 H), 3.50-3.61 (m， 4 H)， 3.73 (br s, 4 H), 3.90 (br s, 2 H), 4.35 (br s, 2 H), 4.69 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.88 (br s， 1 H), 6.89 6.94 (m, 1 H), 7.13 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 7.29-7.34 (m, 1 H)
化合物 1 6— 7
Ή NMR (CDCls) δ (ppm)： 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.88 (t, J = 10.8 Hz, 1 H)， 2.17 (dt, J = 3.2, 10.8 Hz, 1 H)， 2.24-2.36 (m, 1 H), 2.31 (s， 3 H), 2.50-2.59 (m, 5 H), 2.64-2.68 (m， 3 H)， 2.80 (d， J = 11.5 Hz, 1 H), 3.25 3.35 (m, 2 H)， 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.63-3.75 (m, 6 H), 3.90 (dd, J = 11.3, 1.9 Hz, 1 H), 4.17 (s, 2 H), 4.49 (br s, 1 H)， 4.71 (br s, 1 H), 4.71 (s, 2 H)， 6.92 (dt, J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 2.7, 2.3 Hz, 1 H)
化合物 1 6— 8
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.54 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 2 H), 1.86 (t, J = 10.8 Hz, 1 H), 2.15 (t, J = 12.2 Hz, 1 H), 2.24 2.36 (m, 1 H), 2.33 (s， 3 H), 2.51-2.60 (m, 5 H)， 2.65-2.69 (m, 3 H), 2.76 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.21-3.26 (m, 2 H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.64-3.76 (m, 6 H)， 3.91 (dd, J = 11.3, 1.9 Hz, 1 H), 4.18 (s, 2 H), 4.55 (br s, 1 H), 4.70 (d, J = 3.3 Hz, 2 H), 4.75 (br s, 1 H), 6.91 (dt, J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 2.7, 2.3 Hz, 1 H)
化合物 1 6— 9
Ή NMR (CDCls) 5 (ppm)： 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.88 (t, J = 10.8 Hz, 1 H), 2.17 (dt, J = 3.2， 10.8 Hz, 1 H), 2.24-2.36 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H)， 2.50-2.59 (m， 5 H), 2.64-2.68 (m， 3 H), 2.80 (d, J = 11.5 Hz, 1 H)， 3.25-3.35 (m, 2 H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.63-3.75 (m, 6 H), 3.90 (dd, J = 11.3, 1.9 Hz, 1 H), 4.17 (s, 2 H), 4.49 (br s, 1 H)， 4.71 (br s， 1 H), 4.71 (s， 2 H), 6.92 (dt, J = 2.7， 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 2.7, 2.3 Hz, 1 H)
化合物 1 6— 1 0
NMR (CDC13) 6 (ppm)： 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.54 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 2 H), 1.86 (t, J = 10.8 Hz, 1 H), 2.15 (t， J = 12.2 Hz, 1 H), 2.24-2.36 (m， 1 H), 2.33 (s， 3 H), 2.51-2.60 (m, 5 H), 2.65-2.69 (m, 3 H), 2.76 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.21-3.26 (m, 2 H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2 H)， 3.64-3.76 (m, 6 H), 3.91 (dd, J = 11.3, 1.9 Hz, 1 H), 4.18 (s, 2 H)， 4.55 (br s, 1 H), 4.70 (d， J = 3.3 Hz, 2 H), 4.75 (br s, 1 H), 6.91 (dt, J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 2.7, 2.3 Hz, 1 H)
化合物 1 6— 1 1 Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm)： 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.80 (t, J = 10.3 Hz, 1 H), 2.08 (dt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1 H)， 2.28 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1 H), 2.40-2.52 (m, 7 H), 2.66 (t， J = 5.5 Hz, 2 H), 2.75 (d, J二 9.9 Hz, 1 H), 2.81-2.87 (m, 1 H), 2.85 (d, J二 4.6 Hz, 3 H), 3.54 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.67-3.81 (m, 6 H), 3.92 (dd, J = 11.4, 2.2 Hz, 1 H), 4.17 (s， 2 H), 4.49 (br s, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 4.70 (br s， 1 H), 6.92 (dt, J = 8.1, 2.8 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1 H)
化合物 1 6— 1 2
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.07-1.19 (m, 6 H), 1.80 (t, J = 10.3 Hz, 1 H), 2.08 (dt, J = 11.7， 3.1 Hz, 1 H), 2.28 (dd, J = 12.8, 3.9 Hz, 1 H), 2.40-2.52 (m， 7 H)， 2.67 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.79 (dd, J = 27.3, 10.8 Hz, 2 H), 3.26-3.36 (m， 2 H)， 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.64-3.81 (m, 6 H)， 3.92 (dd, J = 11.6, 1.8 Hz, 1 H)， 4.17 (s, 2 H)， 4.47 (br s, 1 H), 4.70 (d, J = 3.3 Hz, 2 H), 4.70 (br s, 1 H), 6.92 (dt, J = 8.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1 H)
化合物 1 6— 1 3
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 0.93 (t, J = 7.7 Hz, 3 H), 1.54 (dt, J = 14.7， 7.3 Hz, 2 H)， 1.86 (br s, 1 H), 2.25 (dd, J二 12.8， 4.4 Hz, 1 H), 2.45 2.60 (m, 6 H), 2.66 (t， J = 5.5 Hz, 2 H), 2.79-2.95 (m, 3 H), 3.19-3.25 (m, 2 H), 3.52-3.76 (m, 8 H), 3.89 (d， J = 11.4 Hz, 1 H), 4.18 (s, 2 H), 4.57 (br s, 1 H)， 4.70 (d， J = 5.1 Hz, 2 H), 4.78 (br s， 1 H)， 6.91 (dt, J = 8.1， 2.6 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1 H)
化合物 1 6— 1 4
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 0.93 (t， J = 7.7 Hz, 3 H), 1.54 (dt, J = 14.7, 7.7 Hz, 2 H)， 1.88 (t, J = 10.4 Hz, 1 H), 2.20-2.27 (m, 2 H), 2.42-2.58 (m, 5 H), 2.66 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.64-2.78 (m, 2 H), 3.18 3.26 (m, 2 H), 3.50 3.56 (m, 4 H)， 3.62-3.90 (m, 7 H), 4.18 (s, 2 H), 4.56 (br s, 1 H), 4.70 (d， J = 4.3 Hz, 2 H), 4.74 (br s, 1 H), 6.91 (dt, J = 8.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.4， 2.6 Hz, 1 H), 7.28-7.38 (m, 6 H)
化合物 1 6— 1 5
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.71-0.92 (m， 2 H), 1.00-1.08 (m， 2 H)， 1.71.1.97 (m, 5 H), 2.23-2.91 (m， 14 H), 3.68-4.03 (m, 7 H), 4.25-4.46 (m， 2 H), 4.65-4.93 (m, 3 H), 6.82-7.02 (m, 1 H), 7.07-7.22 (m, 1 H), 7.25-7.51 (m, 1 H) 化合物 1 7— 1
Ή NMR (CDCls) δ (ppm) ： 1.08- 1.48 (m, 2 H), 1.15 (t， J = 7.2 Hz, 3 H),
1.26- 1.68 (m, 5 H)， 1.85-1.94 (m, 4 H), 2.63 2.80 (m, 10H), 3.25-3.35 (m, 2 H)， 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.19 (s， 2 H), 4.61-4.70 (m, 5 H), 4.90 (br t, 1 H), 7.16 (dd, J二 8.2, 1.6 Hz, 1 H)， 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)， 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) 化合物 1 7— 2
Ή NMR (CDCls) δ (ppm)： (主なピーク） 0.96 (m, 2 H), 1.11 (m, 2 H), 1.4- 1.8 (m， 11 H), 2.4-2.5 (m, 6 H)， 2.6-2.8 (m, 4 H)， 3.94 (m， 2 H), 4.32 (br s， 2 H), 4.6-4.8 (m, 2 H), 4.68 (d， J = 5.8 Hz, 2 H), 4.95 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.31 (d， J = 8.3 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)
化合物 1 7— 3
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ： 1.05.1.13 (m, 2 H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.42-1.47 (m, 2 H), 1.59-1.73 (m, 5 H), 1.95 (s, 3 H), 2.13-2.31 (m, 3 H),
2.42- 2.49 (m, 2 H)， 2.63-2.77 (m, 4 H), 2.90-2.97 (m, 1 H)， 3.27-3.36 (m， 2 H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.18 (s， 2 H), 4.43-4.49 (m， 2 H), 4.62-4.74 (m, 5 H), 5.92 (br s, 1 H), 7.17 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H)， 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
化合物 1 7— 4
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ： 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.07-1.17 (m， 5 H), 1.38-1.43 (m, 1 H), 1.67-1.89 (m, 4 H), 2.46-2.58 (m, 6 H), 2.64-2.78 (m, 4 H),
3.27- 3.35 (m, 2 H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 4.47-4.50 (m, 1 H), 4.61-4.73 (m， 5 H)， 7.17 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, 1 H), 7.33 (d， J = 7.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)
化合物 1 7— 5
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ： 1.05-1.13 (m， 2 H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.44-1.49 (m， 2 H)， 1.64-1.70 (m, 4 H), 1.73 1.85 (m， 1 H)， 1.73-1.85 (m， 1 H),
2.43- 2.77 (m, 10H)， 3.26-3.36 (m， 5 H), 3.54 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.87-3.96 (m, 1 H), 4.18 (s, 2 H)， 4.47-4.50 (m, 1 H), 4.61 4.65 (m, 2 H), 4.69.4.72 (m, 3 H), 7.17 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.38 (d， J = 2.2 Hz, 1 H)
化合物 1 7— 6
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.77-0.84 (m, 2 H), 1.02 (br s, 2 H), 1.09-1.17 (m, 2 H), 1.45-1.50 (m, 2 H), 1.66 1.70 (m, 4 H), 1.83 (br s, 1 H), 2.47-2.78 (m, lOH), 3.29 (s， 3 H), 3.87-3.96 (m, 4 H), 4.33 (br s, 2 H), 4.61-4.65 (m， 2 H), 4.69 (d, J = 5.1 Hz, 2 H)， 4.79 (br s, 1 H), 7.16 (d， J = 7.8 Hz, 1 H), 7.30-7.33 (m, 1 H), 7.37 (br s, 1 H)
化合物 1 7— 7
Ή-NMR (CDCla) δ (ppm)： 0.10 0.15 (m, 2 H), 0.46-0.51 (m, 2 H), 1.15 (t， J = 7.2 Hz, 3 H), 1.25- 1.91 (m, 8 H), 2.48 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.64-2.78 (m， 7 H)， 3.25-3.34 (m, 2 H), 3.53-3.56 (m, 2 H)， 4.19 (s, 2 H), 4.58-4.72 (m, 5 H), 4.90-4.94 (m, 1 H)， 7.14 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)
化合物 1 7— 8
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： (主なピーク） 0.96 (m, 2 H), 1.11 (m, 2 H), 1.4-1.8 (m, 11 H), 2.4-2.5 (m, 6 H), 2.6-2.8 (m, 4 H), 3.94 (m， 2 H)， 4.31 (br s， 2 H), 4.6-4.8 (m, 2 H), 4.68 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.86 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.89 (dt, J = 8.1， 2.6 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1 H)， 7.36 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1 H) 化合物 1 8— 1
Ή-NMR (CDC13) 6 (ppm)： 0.77-0.84 (m， 2 H), 1.01 (br s， 2 H), 1.35- 1.45 (m， 2 H), 1.57- 1.82 (m, 10H), 2.00 (br, s, 1 H), 2.59 (br s, 5 H), 2.73-2.78 (m, 4 H),
3.28- 3.37 (m， 2 H)， 3.89 (br s, 2 H)， 4.30-4.45 (br s, 3 H), 4.69 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.82 (br s， 1 H), 7.14-7.17 (m, 1 H), 7.31-7.37 (m, 2 H)
化合物 1 8— 2
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.77-0.84 (m, 2 H)， 1.02 (br s, 2 H)， 1.34- 1.65 (m, 12H), 2.45-2.60 (m， 8 H)， 2.73 (br s, 2 H)， 3.30 3.34 (m， 2 H)， 3.88 (br s, 2 H),
4.29- 4.34 (m， 4 H), 4.71 (br s, 2 H), 4.79 (br s, 1 H), 7.14.7.18 (m， 1 H), 7.31-7.37 (m， 2 H)
化合物 1 8— 3
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.77-0.84 (m, 2 H), 1.02 (br s, 2 H), 1.35 1.65 (m, 6 H), 1.83 (br s, 1 H), 2.54-2.73 (m， 9 H), 3.28-3.36 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 4.3 Hz, 4 H), 3.89 (br s， 2 H), 4.28-4.34 (m, 4 H), 4.70 (br s, 2 H), 4.81 (br s, 1 H), 7.14-7.17 (m, 1 H), 7.30-7.33 (m， 1 H), 7.37 (br s， 1 H)
化合物 1 8— 4
Ή-NMR (CDCla) 8 (ppm)： 0.77-0.83 (m, 2 H), 1.01 (br s, 2 H), 1.23- 1.48 (m, 4 H), 1.63- 1.81 (m， 5 H), 1.97 (s, 3 H), 2.34-2.47 (m, 2 H)， 2.66-2.74 (m， 3 H), 2.92 (br s, 2 H), 3.05 3.09 (m, 1 H), 3.26-3.34 (m, 5 H), 3.89 (br s, 2 H), 4.30- 4.70 (m， 8 H), 4.95 (br s, 1 H), 6.50 (br s, 1 H), 7.14-7.17 (m, 1 H), 7.28-7.32 (m, 1 H), 7.37 (br s， 1 H)
化合物 1 8— 5
Ή-NMR (CDCk) δ (ppm)： 0.76-0.83 (m， 2 H), 1.01 (br s, 2 H)， 1.21 (t， J = 7.3 Hz, 2 H), 1.37 1.48 (m, 2 H), 1.59-1.78 (m, 9 H), 2.62-2.87 (m, 7 H)， 3.30 3.38 (m, 2 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.33 (br s, 4 H), 4.69 (br s， 2 H), 4.84 (br s, 1 H), 6.88-6.92 (m, 1 H), 7.09-7.13 (m, 1 H), 7.34-7.39 (m, 1 H)
化合物 1 8— 6
Ή-NMR (CDCls) δ (ppm)： 0.77-0.83 (m， 2 H)， 1.01 (br s, 2 H)， 1.36 1.67 (m, 12H), 1.83 (br s， 1 H)， 2.46-2.73 (m, 8 H)， 3.32-3.40 (m, 2 H), 3.89 (br s, 2 H), 4.33-4.36 (m, 4 H), 4.71 (br s, 3 H), 6.88-6.93 (m, 1 H), 7.10-7.13 (m, 1 H), 7.35-7.40 (m, 1 H)
化合物 1 8— 7
Ή-NMR (CDCla) 5 (ppm)： 0.76-0.83 (m, 2 H)， 1.00 (br s, 2 H)， 1.37-1.67 (m, 6 H), 1.82 (br s, 1 H), 2.55-2.75 (m， 9 H), 3.30-3.38 (m， 2 H)， 3.71-3.74 (m, 4 H), 3.88 (br s， 2 H), 4.34-4.38 (m, 4 H), 4.69 (br s, 2 H), 4.95 (br s, 1 H), 6.89-6.93 (m， 1 H), 7.09-7.13 (m, 1 H), 7.33-7.38 (m， 1 H)
化合物 1 8— 8
Ή-NMR (CDCla) δ (ppm)： 0.77-0.84 (m， 2 H), 1.01 (br s, 2 H), 1.39-1.68 (m， 6 H)， 1.83 (br, s, 1 H)， 1.96 (s, 3 H), 1.98-2.06 (m， 3 H), 2.27-2.34 (m, 2 H), 2.78 (br s, 6 H), 3.02-3.07 (m, 1 H), 3.29-3.37 (m, 2 H), 3.89 (br s, 2 H), 4.34- 4.44 (m, 4 H), 4.71 (br s， 2 H)， 4.86 (br s, 1 H), 5.78 (d, J = 7.3 Hz, 1 H)， 6.88-6.92 (m， 1 H), 7.11 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 7.32-7.36 (m, 1 H)
化合物 1 8—9
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ： 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.39-1.45 (m， 2 H)， 1.57-1.77 (m， 8 H), 2.04 (br s, 1 H), 2.60-2.68 (m， 6 H), 2.76-2.81 (m ,2 H)， 3.25-3.36 (m， 4 H), 3.55 (t, J = 5.7 Hz, 2 H)， 4.19 (s, 2 H), 4.29-4.34 (m， 2 H), 4.56 (br s， 1 H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2 H)， 4.83 (br s, 1 H), 7.14-7.17 (m, 1 H),
7.31- 7.37 (m, 2 H)
化合物 1 8— 1 0
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ： 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.26-1.45 (m, 6 H), 1.60-1.65 (m, 6 H), 2.02 (br s, 1 H), 2.48 (br s， 4 H), 2.58-2.68 (m, 4 H), 3.25-3.38 (m, 4 H)， 3.53-3.57 (m， 2 H), 4.19 (s， 2 H), 4.28-4.33 (br s, 2 H)， 4.55 (br s, 1 H)， 4.70 (d, J = 5.7 Hz, 2 H)， 4.83 (br s, 1 H), 7.14-7.17 (m, 1 H), 7.31-7.37 (m, 2 H)
化合物 1 8— 1 1
Ή-NMR (CDCla) δ (ppm) ： 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)， 1.34-1.43 (m, 2 H), 1.57-1.64 (m, 4 H), 2.01 (br s, 1 H), 2.54 (br s, 4 H), 2.64-2.66 (m, 4 H), 3.26-3.35 (m, 4 H), 3.52 3.57 (m, 2 H)， 3.70-3.72 (m， 4 H), 4.19 (s， 2 H), 4.30-4.34 (m, 2 H)， 4.54 (br s, 1 H), 4.70 (d， J = 5.7 Hz, 2 H), 4.83 (br s, 1 H), 7.14-7.17 (m, 1 H), 7.26-7.37 (m, 2 H)
化合物 1 8— 1 2
Ή-NMR (CDCla) δ (ppm) ： 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.35-1.66 (m， 2 H)，
1.57- 1.66 (m, 4 H), 1.95 (s, 3 H), 2.02 (br s, 1 H), 2.26 2.33 (m, 2 H)， 2.54 2.80 (m, 7 H), 3.02-3.06 (m, 1 H)， 3.23-3.35 (m， 4 H), 3.53-3.63 (m, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 4.28-4.32 (m, 2 H), 4.44 (br s, 1 H), 4.59 (br s, 1 H), 4.69 (d， J = 6.0 Hz, 2 H)， 4.88 (br s, 1 H), 5.79 (br s， 1 H), 7.14-7.17 (m, 1 H), 7.27.7.37 (m， 2 H) 化合物 1 8— 1 3
Ή-NMR (CDC13) 5 (ppm) ： 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.36 1.47 (m, 2 H),
1.58- 1.78 (m, 8 H), 2.02 (br s, 1 H), 2.61-2.68 (m, 6 H), 2.77-2.81 (m， 2 H), 3.25-3.38 (m, 4 H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 4.31-4.36 (m, 2 H), 4.52 (br s, 1 H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2 H)， 4.74-4.76 (m, 1 H), 6.87-6.94 (m， 1 H), 7.09-7.13 (m, 1 H)， 7.36-7.41 (m， 1 H)
化合物 1 8— 1 4
Ή-NMR (CDCls) 8 (ppm) ： 1.16 (t, J =7.2 Hz, 1 H)7 1.25 1.46 (m, 2 H)，
1.57- 1.66 (m, 10H), 2.02 (br s, 1 H), 2.46 (br s, 4 H), 2.57-2.68 (m, 4 H), 3.25-3.39 (m, 4 H), 3.52-3.57 (m， 2 H), 4.17 (s, 2 H), 4.30-4.35 (m， 2 H), 4.53 (br s， 1 H)， 4.69 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.76 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.87-6.94 (m, 1 H), 7.11 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1 H)， 7.36-7.41 (m, 1 H)
化合物 1 8— 1 5
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ： 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.38-1.48 (m, 2 H),
1.58- 1.66 (m, 4 H), 1.98 (br s， 1 H), 2.54 (br s， 4 H), 2.66 (br s, 4 H), 3.25-3.37 (m, 4 H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.70-3.73 (m， 4 H), 4.18 (s， 2 H), 4.32-4.36 (m， 2 H), 4.56 (br s, 1 H), 4.69-4.71 (m， 2 H), 4.82 (br s， 1 H), 6.87-6.93 (m, 1 H), 7.11 (dd, J = 2.7, 8.1 Hz, 1 H), 7.35-7.40 (m, 1 H)
化合物 1 8— 1 6 Ή-NMR (CDCla) δ (ppm) ： 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.40- 1.47 (m， 2 H)， 1.58-1.68 (m, 6 H), 1.96 (s, 3 H), 2.02 (br s, 1 H)， 2.27-2.31 (m, 2 H), 2.54-2.82 (m, 7 H), 3.01-3.3.10 (m, 1 H), 3.25 3.36 (m, 3 H), 3.53 3.57 (m， 2 H), 4.19 (s, 2 H), 4.30-4.34 (m, 2 H), 4.44 (br s， 1 H), 4.57 (br s, 1 H), 4.71-4.81 (m, 2 H), 4.83 (br s, 1 H)， 5.81-5.89 (m, 1 H), 6.90-6.94 (m, 1 H)， 7.11 (dd, J = 2.7， 8.4 Hz, 1 H), 7.35-7.40 (m, 1 H)
化合物 1 9一 1
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.77-0.83 (m, 2 H), 1.01 (br s, 2 H), 1.58-1.87 (m, 9 H), 2.01 (br，s 1 H), 2.64-2.72 (m， 6 H), 3.05 (t, J = 13.5 Hz, 2 H)， 3.10-3.20 (m, 2 H), 3.88 (br s, 2 H)， 4.37 (br s， 2 H)， 4.57-4.70 (m， 4 H), 4.93 (br s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.28-7.31 (m, 1 H)， 7.37 (br s, 1 H)
化合物 1 9一 2
Ή-NMR (CDCla) δ (ppm)： 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.58-1.79 (m， 8 H), 2.01 (br s， 1 H), 2.65-2.72 (m, 6 H), 3.05 (t, J = 13.2 Hz, 2 H)， 3.14-3.18 (m, 2 H)，
3.25- 3.34 (m, 2 H)， 3.53-3.57 (m, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 4.57-4.61 (m, 3 H),
4.68- 4.70 (m, 2 H)， 4.70-4.88 (m, 1 H)， 7.14-7.17 (m, 1 H)， 7.29-7.37 (m, 2 H) 化合物 1 9一 3
Ή-NMR (CDCls) δ (ppm)： 0.77-0.83 (m， 2 H), 1.01 (br s, 2 H), 1.44-1.46 (m, 2 H), 1.55- 1.72 (m, 8 H), 1.82 (br s， 1 H), 2.00 (br s, 1 H)， 2.61-2.73 (m， 6 H)， 2.85 (t, J = 13.2 Hz, 2 H), 3.13-3.21 (m, 2 H)， 3.89 (br s, 2 H), 4.36 (br s， 2 H), 4.46-4.57 (m, 2 H)， 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.91 (br s, 1 H)， 7.14-7.16 (m, 1 H),
7.26- 7.37 (m, 2 H)
化合物 1 9一 4
Ή-NMR (CDCls) δ (ppm)： 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)， 1.44-1.72 (m， lOH), 1.98 (br s, 1 H), 2.61-2.68 (m, 6 H), 2.85 (t, J = 13.2 Hz, 2 H), 3.13-3.34 (m, 4 H), 3.54-3.58 (m, 2 H), 4.20 (s， 2 H)， 4.57-4.61 (m, 3 H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.89 (br s, 1 H), 7.13-7.17 (m, 1 H), 7.29-7.37 (m, 2 H)
化合物 2 0— 1
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.78-0.83 (m, 2 H), 0.99 1.06 (m， 2 H), 1.50 1.62 (m, 2 H), 1.76-1.90 (m, 3 H), 1.90-1.98 (m, 4 H), 2.54-2.95 (m, lOH), 3.32-3.43 (m， 1 H), 3.47-3.58 (m, 1 H), 3.82-3.92 (m, 3 H), 4.35 (s, 2 H), 4.38-4.46 (m， 2 H),
4.69- 4.74 (m， 2 H), 4.77-4.82 (m， 1 H), 7.18 (dd, J = 8.2， 2.0 Hz, 1 H), 7.26 (d， J = 8.2 Hz, 1 H), 7.38 (d， J = 2.0 Hz, 1 H) 化合物 2 0— 2
H NMR (CDCls) δ (ppm)： 0.81 (ddd, J = 8.0, 4.8, 4.0 Hz, 2 H), 0.99-1.05 (m， 2 H), 1.75-1.88 (m, 1 H)， 2.28 (s, 3 H), 2.33-2.69 (m, 11 H)， 2.69-2.77 (m， 2 H), 2.87-3.00 (m， 1 H), 3.50.3.68 (m， 2 H), 3.85-4.00 (m, 3 H), 4.33 (s, 2 H)， 4.39-4.51 (m， 2 H), 4.70 (s， 2 H)， 4.75-4.85 (m, 1 H), 6.87-6.96 (m， 1 H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.30-7.40 (m, 1 H)
化合物 2 0— 3
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.81 (ddd, J = 8.0, 4.8, 4.0 Hz, 2 H), 0.96 1.07 (m, 2 H), 1.73-1.88 (m, 5 H), 2.40-2.80 (m， 9 H), 2.87-3.01 (m， 1 H), 3.52 3.68 (m, 2 H)， 3.80-4.00 (m， 3 H)， 4.34 (s, 2 H), 4.39 4.53 (m, 2 H)， 4.70 (s, 2 H), 4.74-4.81 (m, 1 H)， 6.87-6.97 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H)， 7.28-7.40 (m， 1 H) 化合物 2 0— 4
Ή NMR (CDCls) δ (ppm)： 0.81 (ddd, J = 7.9, 3.9, 3.9 Hz, 2 H), 0.98 1.03 (m, 2 H), 1.70-2.00 (m, 4 H), 2.00-2.15 (m， 5 H), 2.57-2.79 (m， 3 H)， 2.85-2.98 (m, 1 H)， 3.05-3.40 (m， 4 H) 3.44 3.59 (m, 2 H), 3.80-3.95 (m， 3 H), 4.33 (s, 2 H), 4.39-4.53 (m, 2 H), 4.69 (s， 2 H), 4.75-4.85 (m， 1 H), 6.80-6.98 (m, 1 H), 7.13 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1 H)， 7.24-7.34 (m， 1 H)
化合物 2 0— 5
Ή NMK (CDCls) 5 (ppm)： 1.49 (s, 9 H), 1.50 1.60 (m， 2 H) 1.75-1.90 (m, 2 H), 1.95-2.05 (m, 4 H), 2.50-2.65 (m, 3 H), 2.80-3.20 (m, 7 H)， 3.32-3.43 (m， 1 H)， 3.48-3.58 (m， 1 H), 3.60-3.68 (m， 2 H), 3.88 3.94 (m, 1 H), 4.18 (s, 2 H), 4.35-4.43 (m， 2 H), 4.70 (s, 3 H)， 7.19 (dd, J = 8.2， 2.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J： 8.2 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
化合物 2 0— 6
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm) ： 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.45 1.60 (m, 2 H) 1.70-2.05 (m， 6 H), 2.50 2.70 (m, 3 H), 2.80 3.20 (m， 7 H), 3.30 3.45 (m， 3 H), 3.45-3.60 (m， 3 H), 3.87-3.92 (m, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 4.35-4.38 (m, 2 H), 4.55 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 4.89 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.3， 2.4 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)
化合物 2 0— 7
Ή NMR (CDCls) δ (ppm)： 0.75 0.85 (m, 2 H), 0.95-1.05 (m, 2 H), 1.45-1.70 (m, 5 H) 1.70-1.85 (m， 4 H), 2.35-2.45 (m, 2 H), 2.45-2.65 (m, 5 H), 2.65-2.75 (m, 2 H), 2.85-2.95 (m, 1 H), 3.20-3.40 (m， 1 H), 3.45-3.60 (m， 1 H), 3.80-3.94 (m, 3 H), 3.95 (s, 4 H)， 4.35 (s， 2 H), 4.35 4.60 (m, 2 H)， 4.70 (d， J = 4.0 Hz, 2 H)， 4.75-4.85 (m， 1 H), 7.16 (dd, J = 8.5 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1 H)
化合物 2 0— 8
Ή NMR (CDC13) δ (ppm) ： 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.45 1.60 (m, 2 H) 1.80-2.20 (m, 6 H), 2.50-2.65 (m, 1 H)， 2.65-2.75 (m, 2 H), 2.80-3.00 (m, 7 H)， 3.25-3.35 (m, 2 H), 3.30-3.40 (m, 1 H), 3.40-3.55 (m, 1 H), 3.50 3.60 (m, 2 H), 3.80-3.92 (m， 1 H), 3.97 (s, 4 H)， 4.25 (s, 2 H)， 4.30-4.45 (m, 2 H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 2 H)， 4.75-4.85 (m, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.29 (d， J = 8.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
化合物 2 0— 1 0
Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm)： 0.78-0.85 (m, 2 H), 0.98-1.05 (m， 2 H), 1.65-1.80 (m, 3 H) 1.80 1.90 (m， 2 H), 2.40-2.52 (m, 6 H), 2.52-2.70 (m, 1 H), 2.70-2.80 (m， 6 H), 2.85-3.00 (m, 1 H), 3.30-3.45 (m, 1 H), 3.50 3.60 (m, 1 H), 3.80-3.95 (m, 3 H) 4.36 (s， 2 H), 4.40-4.50 (m, 2 H), 4.65-4.75 (m, 2 H), 4.80 4.90 (m， 1 H), 7.15-7.20 (m， 1 H)， 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1 H)， 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1 H)
化合物 2 0— 1 1
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.50-1.65 (m, 2 H) 1.65-1.80 (m, 2 H)， 2.40-2.52 (m, 6 H), 2.52-2.65 (m, 1 H), 2.65-2.80 (m, 6 H), 2.85-2.98 (m, 1 H), 3.25-3.35 (m, 2 H)， 3.35-3.45 (m, 1 H), 3.50-3.60 (m， 3 H), 3.88-3.95 (m， 1 H), 4.22 (s, 2 H), 4.33-4.47 (m, 2 H), 4.50-4.56 (m, 1 H), 4.70 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 4.83-4.92 (m, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H)， 7.28 (d， J = 8.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
化合物 2 0— 1 2
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 0.79-0.85 (m, 2 H), 0.97-1.05 (m， 2 H)， 1.70-1.85 (m, 3 H) 1.85-2.10 (m， 4 H), 2.55-2.80 (m, 4 H), 2.80-3.20 (m, 6 H), 3.40-3.55 (m, 2 H)， 3.80-3.95 (m, 3 H)， 3.98 (s, 4 H), 4.35 (s, 2 H), 4.35-4.50 (m， 2 H), 4.69 (d， J = 5.3 Hz, 2 H), 4.85-4.95 (m, 1 H), 7.16-7.22 (m, 1 H)， 7.27-7.30 (m, 1 H)， 7.39 (d， J = 1.8 Hz, 1 H)
化合物 2 0— 1 3
Ή NMK (CDCI3) 6 (ppm) ： 1.17 (t， J = 7.2 Hz, 3 H), 1.80.2.20 (m, 6 H)， 2.55-2.62 (m, 3 H), 2.80-2.95 (m, 1 H), 2.95-3.22 (m, 6 H), 3.25-3.35 (m, 2 H), 3.40-3.52 (m, 2 H), 3.55-3.63 (m, 2 H), 3.82 3.90 (m, 1 H), 3.98 (s, 4 H), 4.23 (s， 2 H), 4.30-4.50 (m, 2 H), 4.69 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.80-4.90 (m, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.4， 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 化合物 2 0— 1 4
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.78-0.85 (m, 2 H), 0.98-1.07 (m, 2 H)， 1.65- 1.90 (m,
3 H), 2.40-2.52 (m, 4 H)， 2.52-2.80 (m, 9 H), 2.85-3.00 (m, 1 H), 3.40-3.60 (m， 2 H)， 3.80-3.95 (m, 3 H)， 4.36 (s, 2 H)， 4.40-4.50 (m, 2 H), 4.65-4.75 (m， 2 H), 4.80-4.90 (m, 1 H), 7.15-7.20 (m, 1 H), 7.25-7.30 (m, 1 H), 7.38-7.40 (m, 1 H) 化合物 2 0— 1 5
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 1.16 (t, J = 7.1Hz, 3 H), 1.50 1.65 (m, 2 H), 2.40-2.52 (m， 4 H), 2.52-2.70 (m， 5 H), 2.70-2.80 (m, 4 H)， 2.85-2.98 (m， 1 H), 3.25-3.35 (m, 2 H), 3.40-3.60 (m, 4 H), 3.85-3.95 (m, 1 H) 4.22 (s, 2 H)， 4.33-4.47 (m， 2 H), 4.48-4.56 (m, 1 H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.83-4.92 (m， 1 H)， 7.17 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
化合物 2 0— 1 6
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.49 (s， 9 H)， 1.60- 1.75 (m, 2 H), 1.80-2.00 (m, 4 H),
2.40- 2.80 (m, 9 H), 2.85-2.98 (m， 1 H), 3.35 3.60 (m, 2 H), 3.60-3.67 (m, 2 H), 3.88-3.95 (m, 1 H), 4.19 (s, 2 H), 4.33-4.47 (m, 2 H)， 4.50 4.80 (m, 4 H)， 7.18 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.38 (d， J二 2.0 Hz, 1 H) 化合物 2 0— 1 7
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.78-0.85 (m, 2 H), 0.98Ί.07 (m， 2 H), 1.65 2.10 (m， 7 H), 2.40-2.80 (m， 9 H)， 2.85 3.00 (m, 1 H)， 3.35-3.60 (m， 2 H), 3.80-3.95 (m, 3 H), 4.36 (s, 2 H), 4.40-4.50 (m, 2 H), 4.55-4.90 (m, 4 H)， 7.15.7.20 (m， 1 H), 7.25-7.30 (m, 1 H), 7.38-7.40 (m, 1 H)
化合物 2 0— 1 8
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)， 1.60- 1.80 (m， 2 H)， 1.80-2, 10 (m， 4 H), 2.40-2.75 (m， 9 H), 2.85-3.00 (m, 1 H), 3.35 3.45 (m, 2 H), 3.45-3.60 (m, 4 H), 3.86-3.95 (m, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 4.33-4.48 (m, 2 H), 4.48-4.55 (m, 1 H), 4.55-4.85 (m, 2 H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
化合物 2 0— 1 9
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.49 (s, 9 H), 1.63- 1.73 (m, 2 H), 1.92-2.06 (m， 4 H),
2.41- 2.65 (m, 9 H), 2.87-2.98 (m, 1 H), 3.41-3.59 (m, 2 H)， 3.62-3.66 (m, 2 H), 3.84-3.94 (m， 1 H), 4.19 (s, 2 H)， 4.35-4.46 (m, 2 H)， 4.65-4.75 (br s， 1 H), 4.70 (s, 2 H)， 7.18 (dd, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1 H)， 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
化合物 2 0— 2 0
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.77-0.85 (m， 2 H), 0.98 1.06 (m, 2 H), 1.60 1.750 (m, 2 H), 1.75- 1.88 (m， 1 H), 1.93-2.08 (m, 4 H)， 2.45-2.75 (m, 9 H)， 2.85-3.00 (m, 1 H), 3.38-3.45 (m， 1 H), 3.48-3.58 (m， 1 H), 3.80-3.95 (m， 3 H), 4.35-4.48 (m, 4 H), 4.65-4.77 (m, 2 H)， 4.85 5.00 (br s, 1 H)， 7.14 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.26 (d， J = 8.4 Hz, 1 H)， 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1 H)
化合物 2 0— 2 1
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)， 1.58- 1.77 (m, 2 H), 1.92-2.10 (m, 4 H), 2.44-2.70 (m, 9 H), 2.87-2.98 (m, 1 H), 3.27-3.36 (m， 2 H), 3.38-3.60 (m， 4 H), 3.88 3.93 (m, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 4.35-4.45 (m, 2 H), 4.45-4.55 (m， 1 H)， 4.70 (d, J = 4.4 Hz, 2 H)， 4.78-4.83 (m， 1 H), 7.17 (dd, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (d， J = 8.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 化合物 2 1— 1
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm)： 0.77-0.83 (m, 2 H), 0.90-1.10 (m， 2 H), 1.15- 1.29 (m, 1 H), 1.39-2.05 (m, 10H)， 2.28 (s, 3 H), 2.61-2.74 (m， 3 H), 2.86-2.90 (m, 1 H)， 3.16 (br t, J = 10.4 Hz, 2 H)， 3.49 3.66 (m, 2 H), 3.88 (br t, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.25-4.34 (m, 4 H)， 4.67-4.69 (m， 2 H)， 4.83-4.93 (m， 1 H), 7.15 (br d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.29 (br d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.36 (br s, 1 H)
化合物 2 1— 2
Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm)： 0.77-0.84 (m， 2 H), 0.98-1.07 (m, 2 H), 1.41-1.89 (m， 9 H)， 2.11 (br t, J = 9.9 Hz, 2 H)， 2.26 (s， 3 H)， 2.58-2.81 (m, 4 H), 3.17 (br t, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.40-3.50 (m, 1 H), 3.54 3.65 (m， 1 H), 3.89 (br t, J = 5.0 Hz, 2 H), 4.24-4.34 (m， 4 H), 4.68-4.70 (m, 2 H)， 4.77-4.87 (m, 1 H)， 7.16 (br d， J = 7.9, 1 H), 7.30 (br d, J = 7.9, 1 H), 7.37-7.39 (m, 1 H)
化合物 2 1— 3
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 1.16 (t， J = 7.2 Hz, 3 H), 1.17- 1.29 (m, 1 H)， 1.41- 1.98 (m, 9 H), 2.28 (s, 3 H)， 2.61-2.68 (m, 3 H， 2.66 (t, J = 5.8 Hz, 2 H) を 含む)， 2.86-2.91 (m， 1 H), 3.10 3.20 (m, 2 H), 3.25-3.35 (m, 2 H), 3.49-3.66 (m, 4 H, 3.54 (t， J = 5.8 Hz, 2 H) を含む)， 4.18 (s, 2 H)， 4.25 (br t, J = 4.4 Hz, 1 H)， 4.30 (br t, J = 4.5 Hz, 1 H), 4.51-4.55 (m， 1 H), 4.69 (d, J = 5.8 Hz, 2 H)， 4.79-4.83 (m, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.3， 2.0 Hz, 1 H)， 7.31 (d， J = 8.3 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.0, 1 H)
化合物 2 1— 4
Ή NMR (CDC13) 6 (ppm) 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.39-1.52 (m， 2 H),
1.65 1.82 (m, 4 H), 1.95 2.02 (m, 2 H)， 2.34-2.47 (m, 5 H, 2.39 (s， 3 H) を含む)，
2.66 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.78-2.87 (m, 2 H), 3.13-3.22 (m, 2 H), 3.25-3.35 (m, 2 H), 3.48-3.63 (m, 4 H, 3.56 (t, J = 5.7 Hz, 2 H) を含む)， 4.20 (s, 2 H), 4.23-4.29 (m, 2 H), 4.64-4.70 (m， 3 H, 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2 H) を含む)， 4.90 5.02 (m, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1 H)， 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.1, 1 H)
化合物 2 2— 1
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.73- 1.91 (m， 1 H)， 2.00-2.85 (m, 14 H), 3.18 3.40 (m, 2 H), 3.45-4.00 (m, 9 H), 4.12 (s, 2 H), 4.41-4.57 (m, 1 H), 4.61-4.80 (ra, 3 H), 6.72 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 3.5 Hz, 1 H)
化合物 2 2— 2
Ή NMK (CDCI3) δ (ppm) ： 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.70- 1.90 (m， 1 H), 2.00-2.85 (m, 14 H), 3.20-3.40 (m, 2 H), 3.45-4.00 (m, 9 H), 4.24 (s, 2 H), 4.43-4.59 (m, 1 H)， 4.77 (d, J = 4.3 Hz, 2 H), 4.82-5.00 (m, 1 H), 7.43-7.49 (m, 2 H)， 7.65 (s, 1 H)
化合物 2 2— 3
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.70 1.89 (m, 1 H), 2.00-2.82 (m, 14 H), 3.06 (s, 3 H), 3.21-3.41 (m, 2 H), 3.46 3.99 (m, 9 H), 4.24 (s, 2 H), 4.48-4.62 (m, 1 H), 4.80 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.90-5.02 (m, 1 H)， 7.55 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 1.9， 5.1 Hz, 1 H)， 7.92 (d, J = 1.9 Hz, 1 H) 化合物 2 2— 4
Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.72- 1.90 (m， 1 H)， 2.00-2.85 (m, 14 H), 3.20-3.40 (m, 2 H), 3.45-4.00 (m， 12 H), 4.13 (s, 2 H), 4.38-4.80 (m, 4 H), 6.74 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1 H), 6.92 d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.31 (d， J = 8.4 Hz, 1 H)
化合物 2 3— 1
Ή NMR (CDCI3) 5 (ppm)： 2.39 (s, 6 H), 2.74-2.81 (m, 4 H), 3.30 (s， 2 H), 3.50 (s, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 4.73 (br d, J = 5.7 Hz, 2 H)， 4.84 (br t， J = 5.7 Hz, 1 H), 6.92 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.10 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H)， 7.24-7.35 (m, 5 H)， 7.46 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 1 H)
化合物 2 3— 2
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.80 0.87 (m， 2 H), 1.03 (br s, 2 H)， 1.77-1.86 (m， 5 H)， 2.52-2.54 (m， 4 H), 2.98 (br s, 2 H), 3.68 (s, 2 H)， 3.96 3.98 (m, 2 H)， 4.47 (br s, 2 H), 4.89 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 5.12 (br s, 1 H)， 6.88 6.94 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H)， 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)， 7.45-7.50 (m, 1 H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)
化合物 2 3— 3
Ή-NMR (CDCla) δ (ppm) :0.80 0.87 (m， 2 H), 1.03 (br s， 2 H), 1.43-1.62 (m, 6 H), 1.86 (br s， 1 H), 2.40 (br s, 4 H), 2.98 (br s, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 3.96-4.00 (m, 2 H), 4.47 (br s, 2 H), 4.89 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 5.15 (br s, 1 H), 6.88 6.94 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (d， J = 7.8 Hz, 2 H), 7.45-7.50 (m， 1 H), 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 2 H)
化合物 2 3— 4
-NMR (CDCla) δ (ppm)： 0.81-0.87 (m, 2 H), 1.03 (br s, 2 H), 1.57-1.65 (m, 2 H)， 1.86 (br s, 4 H), 2.14-2.17 (m, 2 H)， 2.75.2.79 (m, 2 H)， 2.98 (br s， 2 H)， 3.56 (s, 2 H)， 3.68-3.73 (m, 1 H)， 3.96 3.98 (m, 2 H)， 4.47 (br s, 2 H), 4.89 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.90 (br s, 1 H), 6.88-6.94 (m, 1 H)， 7.14 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1 H)， 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.44-7.49 (m, 1 H), 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) 化合物 2 3— 5
Ή-NMR (CDCla) 6 (ppm)： 0.81-0.88 (m， 2 H)， 1.04 (br s， 2 H), 1.72-1.86 (m, 5 H), 1.98-2.05 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H)， 2.31 (s, 3 H), 2.43-2.51 (m, 1 H), 2.86-2.99 (m， 4 H)， 3.64 (s， 2 H), 3.98 (br s, 2 H), 4.47 (br s， 2 H), 4.90 (d, J = 5.1 Hz, 2 H)， 5.06 (br s， 1 H)， 6.87-6.96 (m, 1 H), 7.15 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H)， 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)， 7.46-7.51 (m, 1 H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 製剤例 1 ：錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。
処方 化合物 4 _ 6 20 mg
ラクトース 143.4 mg
馬鈴薯デンプン 30 mg
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg
200 mg
製剤例 2 ：注射剤
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製する。
処方 化合物 5— 4 0 7 2 mg
精製ダイズ油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 1.72mL
2.00mL
産業上の利用可能性
本発明により、 抗炎症作用 （例えば、 細胞浸潤抑制作用等）、 TARCおよび/ま たは MDCの機能調節作用 （例えば、 TARCおよび Zまたは MDCの T細胞への結合 阻害作用等） を有し、 例えばアレルギー性疾患、 自己免疫疾患、 移植時の拒絶反 応等の T細胞の関与する疾患 [例えば、 喘息、 アレルギー性鼻炎、 慢性鼻炎、 好 酸球性副鼻腔炎、 好酸球増多性鼻炎、 花粉症、 結膜炎、 ァトピー性皮膚炎、 接触 性皮膚炎、 じんま疹、 乾癬、皮膚カンジダ症、 口腔内カンジダ症、 関節リゥマチ、 各種膠原病、 全身性エリテマトーデス、 シユーダレン症候群、 臓器移植時の細胞 拒絶反応、 癌、 悪性リンパ腫、 白血病、 成人 T細胞白血病 （ATL)、 皮膚 T細胞リ ンパ腫、 間質性膀胱炎、 子宮内膜症、 インスリン依存型糖尿病 （IDDM)、 チヤ一 グシュ トラス症候群 （ Churg-Strauss Syndrome )、 菌状息肉腫 （ Mycosis fungoides) , 疼痛、 神経痛、 皮膚搔痒症等] の治療および Ζまたは予防、 がんの 転移抑制等に有用な二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩ま たはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。

Claims

請求の範囲
1. 式 （I)
Figure imgf000451_0001
{式中、
mおよび nは同一または異なって、 1〜3の整数であり、 かつ m + nが 4以下である 整数を表し、
R ま
-NR4R5 (式中、
R4および R5は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置 換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もし くは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリールカルボニル、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複 素環基、 置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしく は非置換の脂環式複素環アルキルを表すか、 または と が隣接する窒 素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する 力 s、 ただし R4と R5は同時に水素原子とはならず、 R4または R5の一方が水 素原子であるとき、 R4または R5の他方は置換もしくは非置換のピラゾー ルー 3—ィルおよび置換もしくは非置換の 1， 2， 4—トリァゾールー 3—ィルではない） を表し、
R2は
(x) -B-(CX2)P-R7 [式中、
Bは一 0_、 一 CH=CH—、 一C≡C—またはフエ二レンを表し、 pは 1〜4の整数を表し、
Xは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたはハロゲンを表 し、 それぞれの Xは同一でも異なっていてもよく、
R7は
— NR8R9 (式中、
R8および R9は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置 換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換 もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置 換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もし くは非置換の脂環式複素環基、 置換もしくは非置換の芳香族複素 環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを 表す） 、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基または
置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す] 、
式 （II)
Figure imgf000452_0001
[式中、
rは 0〜4の整数を表し、
sは 0〜置換可能な数を表し、
Gは窒素原子、 CH、 C(OH)、 C(C02H)または C(CN)を表し、
Gが窒素原子であるとき、 qは 1〜2の整数を表し、 Gが CH、 C(OH)、
C(C02H)または C(CN)であるとき、 qは 0〜2の整数を表し、
Eは単結合、 C(=O)—、 — O—、 — CH(OH)―、 — CH2CH(OH)—、
— C(=O)O—、 _C(=0)NR6— (式中、 R6は水素原子、 置換もしくは非 置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表 す） または
Figure imgf000452_0002
(式中、 R6Aは前記 R6と同義である） を表し、 それぞれの定義における 左側で Gと結合し、
XAは置換もしくは非置換の低級アルキルまたはハロゲンを表すか、 また は同一の炭素原子上の 2つの XAが一緒になつてォキソを表し、 sが 2以上 であるときそれぞれの XAは同一でも異なっていてもよく、
Xaは前記 Xと同義であり、 rが 1以上であるときそれぞれの Xaは同一でも 異なっていてもよく、
R10は
-NR8AR9A (式中、
RSAおよび R9Aは同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非 置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置 換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級 アルキニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非 置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換も しくは非置換の脂環式複素環基、 置換もしくは非置換の芳香族複 素環アルキル、 置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、 ィ ミノ低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアミジノを表す）、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換 もしくは非置換の低級ァルケ-ル、 置換もしくは非置換の低級アル キニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァ ラルキル、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非 置換の脂環式複素環基、 置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキ ルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す] 、
Gii) 式 （in)
Figure imgf000453_0001
[式中、 sb、 rb、 ΧΒ、 Χ15および R7Bはそれぞれ前記 s、 r、 XA、 Xaおよび R7と同義であり、
Qは一 O—、 一S—、 一 CH2—または一 NR6B— (式中、 R6Bは前記 R6と同 義である） を表す] または
(iv) 式 （IV)
Figure imgf000454_0001
[式中、 pc、 rc、 Ec、 Χ。、 Xdおよび R6Cはそれぞれ前記 p、 r、 E、 X、 Xa および R6と同義であり、
R?cは _NR8R9 (式中、 R8および R9はそれぞれ前記と同義である） 、 置 換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式 複素環基を表し、
Yは単結合、 一 0—または— NR∞_ (式中、 RSDは前記 R6と同義である） を表す] を表し、
Aは単結合、 — C(=O)—、 — SO2_、 _NR6DC(=O)— （式中、 R6Dは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキル を表すか、 または R3および隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換 の複素環基を形成する） 、 一 NR6DC(=S)— (式中、 R6Dは前記と同義である） 、 — OC(=O)—、 — OC(=S)_、 — SC(=O)—、 — sc(=s)—、
R 6D
Figure imgf000454_0002
(式中、 R6Dは前記と同義である） 、
Figure imgf000454_0003
(式中、 R6Dは前記と同義である） または 6D
Figure imgf000455_0001
(式中、 R6Dは前記と同義である） を表し、 それぞれの定義における左側で R3と 結合し、
(a) Aが単結合、
R 6D
Figure imgf000455_0002
(式中、 R6Dは前記と同義である） 、
Figure imgf000455_0003
(式中、 R6Dは前記と同義である） または
6D
Figure imgf000455_0004
(式中、 RSDは前記と同義である） であるとき、
R3は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシク 口アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級 アルキニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式 複素環アルキルを表し、
(b) Aが— C(=0)—、 — S02—、 _NR6DC(=0)一 （式中、 R6Dは前記と同義であ る） 、 — NR6DC( = S)— (式中、 R6Dは前記と同義である） 、 _OC(=0)—、 _OC(=S)_、 一 SC(=0)—または一 SC(=S)—であるとき、
R3は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしく は非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 置換もしく は非置換の芳香族複素環アルキル、 置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル または— NR8BR9B (式中、 R8Bおよび R9Bはそれぞれ前記 R8および R9と同義である） を表す } で表される二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩ま たはそれらの薬理学的に許容される塩。
2. nが 2であり、 mが 1である請求の範囲 1記載の二環性ピリミジン誘導体もし くはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
3. nおよび mが 2である請求の範囲 1記載の二環性ピリミジン誘導体もしくは その四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
4. R4が水素原子であり、 R5が置換もしくは非置換のァラルキルである請求の 範囲 1〜3のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニ ゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
5. R4が水素原子であり、 R5が置換もしくは非置換のシクロアルキルである請 求の範囲 1〜3記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩ま たはそれらの薬理学的に許容される塩。
6. R2がー B— (CX2)P— R7 (式中、 p、 X、 Bおよび R7はそれぞれ前記と同義で ある） である請求の範囲 1〜5のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしく はその四級アンモ-ゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
7. Xが水素原子である請求の範囲 6記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはそ の四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
8. Aが一 C(=0)—または単結合である請求の範囲 6または 7記載の二環性ピリ ミジン誘導体もしくはその四級アンモ-ゥム塩またはそれらの薬理学的に許容さ れる塩。
9. R3が置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のァ ラルキルである請求の範囲 6〜8のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もし くはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
10. R2が式 （Π)
Figure imgf000457_0001
(式中、 q、 r、 s、 XA、 X G、 Eおよび Rioはそれぞれ前記と同義である） である請求の範囲 1〜5のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその 四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
11. sが 0である請求の範囲 10記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四 級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
12. qが 1または 2である請求の範囲 10または 11記載の二環性ピリミジン誘導 体もしくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
13. Xaが水素原子である請求の範囲 10〜： 12のいずれかに記載の二環性ピリミ ジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容され る塩。
14. Rioが一 NR8AR9A (式中、 R8Aおよび R9Aはそれぞれ前記と同義である） 、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環 基である請求の範囲 10〜： 13のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしく はその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
15. R3が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシク口ァ ルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリールまた は置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求の範囲 10〜： 14のいずれかに 記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの 薬理学的に許容される塩。
16. R2が式 （III)
Figure imgf000457_0002
(式中、 sb、 rb、 ΧΒ、 、 R7Bおよび Qはそれぞれ前記と同義である） である請求 の範囲 1〜5のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモ 二ゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
17. sbが 0である請求の範囲 16記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四 級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
18. Qが— 0—である請求の範囲 16または 17記載の二環性ピリミジン誘導体 もしくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
19. が水素原子である請求の範囲 16〜18のいずれかに記載の二環性ピリミ ジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容され る塩。
20. R7Bが置換もしくは非置換の脂環式複素環基である請求の範囲 16〜： 19の いずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩また はそれらの薬理学的に許容される塩。
21. Aが— C(=O)—または— NHC(=O)_である請求の範囲 16〜20のいずれ かに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩またはそれ らの薬理学的に許容される塩。
22. R3が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシ クロアルキルである請求の範囲 16〜21のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘 導体もしくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
23. R2が式 （IV)
Figure imgf000458_0001
(式中、 pc；、 rc、 Y、 Ec、 Xc、 Xd、 R6Cおよび R7Cはそれぞれ前記と同義である） である請求の範囲 1〜5のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその 四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
24. Xcおよび Xdが水素原子である請求の範囲 23記載の二環性ピリミジン誘導 体もしくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
25. Aが— C( = 0)—または一S02—である請求の範囲 23または 24記載の二環 性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に 許容される塩。
26. R3が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロア ルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリールまた は置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求の範囲 23〜26のいずれかに 記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの 薬理学的に許容される塩。
27. 四級アンモニゥム塩が R7、 R7B、 R10または R7C中のいずれかの窒素原子に Z-Hal (式中、 Zは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置 換の低級アルケニルを表し、 Halはハロゲンを表す） が付加することにより形成 される四級アンモニゥム塩である請求の範囲 1〜26のいずれかに記載の二環性ピ リミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容 される塩。
28. 請求の範囲 1〜27のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはそ の四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として 含有する医薬。
29. 請求の範囲 1〜27のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはそ の四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として 含有する抗炎症剤。
30. 請求の範囲 1〜27のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはそ の四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として 含有する thvmus and activation-regulated chemokine [TARC； CC chemokine ligand 17(CCL17)]および/または macrophage- derived chemokine [MDC； CC chemokine ligand 22(CCL22)] の機能調節剤。
31. 請求の範囲 1~27のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはそ の四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として 含有する TARC(CCL17)および Zまたは MDC(CCL22)の関与する疾患の治療およ び/または予防剤。
32. 請求の範囲 1〜27のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはそ の四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として 含有する T細胞の関与する疾患の治療および または予防剤。
33. 請求の範囲 1〜27のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはそ の四級アンモ-ゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として 含有するァレルギ一性疾患の治療および/または予防剤。
34. 抗炎症剤の製造のための請求の範囲 1〜27のいずれかに記載の二環性ピリ ミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容さ れる塩の使用。
35. TARC(CCL17)および/または MDC(CCL22)の機能調節剤の製造のため の請求の範囲 1〜27のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四 級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
36. TARC(CCL17)および Zまたは MDC(CCL22)の関与する疾患の治療およ ぴ Zまたは予防剤の製造のための請求の範囲 1〜27のいずれかに記載の二環性ピ リミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容 される塩の使用。
37. T細胞の関与する疾患の治療および Zまたは予防剤の製造のための請求の 範囲 1〜27のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモ 二ゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
38. ァレルギ一性疾患の治療および Zまたは予防剤の製造のための請求の範 囲 1〜27のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニ ゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
39. 請求の範囲 1〜27のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはそ の四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与す ることを特徴とする炎症の治療および Zまたは予防方法。
40. 請求の範囲 1〜27のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはそ の四級アンモ-ゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与す ることを特徴とする TARC(CCL17)および/または MDC(CCL22)の機能調節方法。
41. 請求の範囲 1〜27のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはそ の四級ァンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与す ることを特徴とする TAKC(CCL17)および Zまたは MDC(CCL22)の関与する疾患 の治療および/または予防方法。
42. 請求の範囲 1〜27のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはそ の四級ァンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与す ることを特徴とする T細胞の関与する疾患の治療および Zまたは予防方法。
43. 請求の範囲 1〜27のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体もしくはそ の四級アンモニゥム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与す ることを特徴とするァレルギ一性疾患の治療および/または予防方法。
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