ES2716811T3 - Derivados piperidinopirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas - Google Patents
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Description
DESCRIPCION
Derivados piperidinopirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas
Esta invención se refiere a derivados piperidinopirimidínicos, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas y ellos su uso en el tratamiento de infecciones víricas.
La presente invención se refiere a derivados piperidinopirimidínicos para su uso en el tratamiento de infecciones víricas, trastornos inmunitarios o inflamatorios, en los que interviene la modulación o el agonismo de receptores de tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés). Los receptores de tipo Toll son proteínas transmembranales primarias que se caracterizan por un dominio extracelular rico en leucina y una extensión citoplásmica que contiene una región conservada. El sistema inmunitario innato puede reconocer patrones moleculares asociados con patógenos mediante estos TLR que se expresan en la superficie celular de ciertos tipos de células inmunitarias. El reconocimiento de patógenos externos activa la producción de citocinas y aumenta la cantidad de moléculas coestimuladoras en los fagocitos. Esto conlleva la modulación del comportamiento de los linfocitos T.
Se ha estimado que la mayoría de las especies de mamíferos tienen entre diez y quince tipos de receptores de tipo Toll. Se han identificado trece TLR (denominados TLR1-TLR13) en seres humanos y ratones conjuntamente, y se han encontrado formas equivalentes de muchos de ellos en otras especies de mamíferos. Sin embargo, los equivalentes de ciertos TLR que se encuentran en los seres humanos no están presentes en todos los mamíferos. Por ejemplo, un gen que codifica una proteína análoga a TLR10 en los seres humanos está presente en ratones, pero al parecer ha sido dañado en algún momento del pasado por un retrovirus. Por otro lado, los ratones expresan los TLR 11, 12 y 13, ninguno de los cuales está representado en los seres humanos. Otros mamíferos pueden expresar TLR que no se encuentren en los seres humanos. Otras especies que no sean mamíferos pueden tener TLR distintos a los de los mamíferos, como por ejemplo TLR14, que se encuentra en el pez globo Takifugu. Esto puede complicar el proceso de empleo de animales de experimentación como modelos de inmunidad innata humana.
Para consultar revisiones detalladas sobre los receptores de tipo Toll, remítase a los siguientes artículos de revistas: Hoffmann, J.A., Nature, 426, págs. 33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K. y Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, págs. 335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4 , págs. 512-520, 2004.
Previamente se han descrito compuestos que presentan actividad sobre los receptores de tipo Toll, tales como derivados de purina en WO 2006/117670, derivados de adenina en WO 98/01448 y WO 99/28321, y pirimidinas en WO 2009/067081.
Sin embargo, es muy necesario disponer de moduladores novedosos de receptores de tipo Toll que presenten una selectividad preferida, mayor potencia, mayor estabilidad metabólica y un perfil de seguridad mejorado (por ejemplo, un riesgo reducido en la biopsia corial, CVS, por sus siglas en inglés) en comparación con los compuestos de la técnica anterior.
La técnica anterior adicional incluye los documentos EP 1110951 y EP1552842. Estas referencias se refieren a, respectivamente, derivados de pirimidina y derivados de pirimidina bicíclicos. Se divulga que estos compuestos son útiles para el tratamiento de infecciones virales.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
o una de sus sales, tautómeros, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, donde
A se selecciona del grupo constituido por CH2 y NCOR2 con cualquier configuración esteroquímica,
B se selecciona del grupo constituido por CH2 y NCOR4 con cualquier configuración esteroquímica,
con la condición de que, cuando A sea NCOR2 , entonces B no sea NCOR4 y con la condición de que A y B no sean ambos CH2 ,
X es CH2 ,
R1 es o bien alquilo C4-8 sustituido con hidroxilo, o bien butilo,
R2 se selecciona entre alquilo Ci - 6 , cicloalquilo C3-7, heterociclo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo sustituidos y no sustituidos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6 o nitrilo,
R4 se selecciona entre alquilo C1-7 sustituido o no sustituido, alcoxi, alcoxialquilo(C1-4), arilo o cicloalquilo C3-7, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con nitrilo y donde arilo se refiere a una estructura anular aromática que tiene 4, 5, 6 o 7 átomos anulares, que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S,
heteroarilo se refiere a una estructura anular aromática tal como se define para el término “arilo” que comprende al menos 1 heteroátomo seleccionado entre N, O y S, que incluye imidazolilo, isoxazolilo, furilo, oxazolilo, pirrolilo, piridonilo, piridilo, piridazinilo o pirazinilo.
En una primera realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R1 es butilo, y donde A, B y X son como se ha especificado previamente.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) donde R1 es alquilo C4-8 sustituido con hidroxilo, y donde A, B y X son como se ha especificado previamente.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (I) donde R1, el cual es alquilo C4-8 sustituido con hidroxilo, es uno de los siguientes:
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde X es CH2 , y donde A es CH2 y B es como se ha especificado previamente.
Además, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) donde R2 es uno de los siguientes ejemplos que puede estar sustituido adicionalmente con alquilo C1-3, hidroxilo, alcoxi, nitrilo, heterociclo, éster carboxílico o amida carboxílica:
Los compuestos preferidos son los compuestos de número 3 y 1 los cuales tienen las siguientes estructuras químicas, respectivamente:
Otros compuestos preferidos de acuerdo con la invención son los compuestos que tienen las siguientes estructuras químicas:
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, tautómeros, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables presentan actividad como agentes farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad de los receptores de tipo Toll (especialmente TLR7 y/o TLR8).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Además, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables se puede utilizar como un medicamento. Otro aspecto de la invención consiste en que un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, o dicha composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables se puede utilizar según corresponda en el tratamiento de un trastorno en el que intervenga la modulación de TLR7 y/o TLR8.
El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquenilo" se refiere a un alquilo según se ha definido anteriormente constituido por al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono.
El término "alquinilo" se refiere a un alquilo según se ha definido anteriormente constituido por al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico que contiene el número especificado de átomos de carbono.
El término "heteroarilo" se refiere a una estructura anular aromática según se define para el término "arilo" que comprende al menos 1 heteroátomo seleccionado entre N, O y S, en particular entre N y O.
El término "arilo" se refiere a una estructura anular aromática que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en particular entre N y O. Dicha estructura anular aromática tiene 4, 5, 6 o 7 átomos anulares. En particular, dicha estructura anular aromática puede tener 5 o 6 átomos anulares.
La expresión "heterociclo bicíclico" se refiere a una estructura anular aromática, según se ha definido para el término "arilo", que comprende dos anillos aromáticos fusionados. Cada anillo comprende opcionalmente heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en particular entre N y O.
El término "arilalquilo" se refiere a una estructura anular aromática, según se ha definido para el término "arilo", opcionalmente sustituida con un grupo alquilo.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a una estructura anular aromática, según se ha definido para el término "heteroarilo", opcionalmente sustituida con un grupo alquilo.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo (cadena de carbono e hidrógeno) unido mediante un enlace sencillo a oxígeno como, por ejemplo, un grupo metoxi o un grupo etoxi.
El término "heterociclo" se refiere a moléculas que están saturadas o parcialmente saturadas e incluye óxido de etilo, tetrahidrofurano, dioxano u otros éteres cíclicos. Los heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, por ejemplo, azetidina, morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina y similares. Otros heterociclos incluyen, por ejemplo, tiomorfolina, dioxolinilo y sulfonas cíclicas.
Los grupos heteroarilo son grupos heterocíclicos de naturaleza aromática. Estos son grupos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S. Los grupos heteroarilo pueden ser, por ejemplo, imidazolilo, isoxazolilo, furilo, oxazolilo, pirrolilo, piridonilo, piridilo, piridazinilo o pirazinilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sus sales de adición de ácido y de base. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales atóxicas. Las sales de adición de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales atóxicas.
Los compuestos de la invención también pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. El término "solvato" se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol.
El término "polimorfo" se refiere a la capacidad del compuesto de la invención de existir en más de una forma o estructura cristalina.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como productos amorfos o cristalinos. Se pueden obtener, por ejemplo, como masas compactas sólidas, polvos o películas mediante métodos tales como la precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Se pueden administrar solos o combinados con uno o más compuestos de la invención diferentes o combinados con uno o más fármacos diferentes. En general, se administrarán como una formulación asociada con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se utiliza en la presente para describir cualquier ingrediente que no sea el o los compuestos de la invención. La selección del excipiente depende en gran medida de factores tales como la vía particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica.
Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de estos se pueden formular en varias formas farmacéuticas con el fin de poderlos administrar. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar fármacos por vía sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo, en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, pudiendo adoptar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la forma del preparado que se desee para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran convenientemente en una forma farmacéutica unitaria adecuada, por ejemplo, para la administración oral, rectal o percutánea. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en una forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a que su administración resulta sencilla, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más convenientes, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. También se incluyen los preparados en forma sólida que se pueden convertir, poco antes de su uso, en formas líquidas. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, donde los aditivos no provocan ningún efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias formas, p. ej., como un parche transdérmico, como una unción dorsal puntual o como una pomada. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por inhalación o insuflación mediante métodos y formulaciones empleados en la técnica para la administración por esta vía. De este modo, en general los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco.
Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en formas farmacéuticas unitarias debido a la uniformidad de la dosis y a que se pueden administrar fácilmente. La expresión "forma farmacéutica unitaria", tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, asociada con el portador farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de dichas formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluidos los comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, sobres de polvos, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiples segregados de estos.
Los expertos en el tratamiento de enfermedades infecciosas serán capaces de determinar la cantidad eficaz a partir de los resultados de las pruebas que se presentan posteriormente en la presente. En general, se considera que una cantidad diaria eficaz sería de 0.01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Podría resultar adecuado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis en intervalos adecuados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, que contengan de 1 a 1000 mg y, en particular, de 5 a 200 mg de principio activo por forma farmacéutica unitaria.
La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso y el estado físico general del paciente particular, así como también de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como bien sabrán los expertos en la técnica. Además, es obvio que la cantidad eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Por consiguiente, los intervalos de la cantidad eficaz que se han mencionado anteriormente son solamente orientativos y no se pretende que limiten el alcance ni el uso de la invención de ningún modo.
Métodos sintéticos generales
Esquema 1
Los compuestos de fórmula (I) donde B es NCOR4 se prepararon de acuerdo con el esquema 1. En la preparación de III, se descubrió que se podía utilizar carbonato de guanidina con o sin una base (p. ej, etóxido de sodio) en un disolvente que fuera un alcohol tal como el etanol. La cloración del anillo de hidroxipirimidina ( III) para proporcionar la cloropirimidina IV se puede realizar con un agente clorante tal como POCb ya sea como disolvente, junto con otros disolventes (es decir, diclorometano) o combinado con una base, por ejemplo, W,W-dimetilanilina. El desplazamiento del cloro para obtener el intermedio V se puede llevar a cabo a una temperatura elevada en un disolvente polar (p. ej., acetonitrilo o DMF) con amina en exceso (NH2-R1) con o sin una base (p. ej., DIPEA). La protección con Boc de V para proporcionar el intermedio VI se puede realizar utilizando W,W-dimetilaminopiridina (DMAP) catalítica en un disolvente apolar tal como diclorometano o THF. La eliminación del grupo W-bencilo (Bn) se puede llevar a cabo mediante una hidrogenación catalítica. La formación de los productos amídicos de fórmula I se puede conseguir haciendo reaccionar VII con o bien: un cloruro de ácido combinado con base en exceso (p. ej., trietilamina); o un ácido carboxílico combinado con un agente de acoplamiento (p. ej., HBTU) y una base (p. ej., trietilamina).
Ejemplos
Preparación de compuestos de fórmula I
Esquema 2
Preparación de B
Se calentó una suspensión de A (19.5 g, 68.7 mmol) y carbonato de guanidina (19.5 g, 41.23 mmol) en etanol (170 mL) durante 16 horas a 120 °C. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se reconstituyó en acetonitrilo, donde precipitó el crudo y este se aisló mediante filtración. El sólido se utilizó como tal en el siguiente paso sin purificación adicional.12
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 2.35 - 2.46 (m, 2 H), 2.57 - 2.65 (m, 2 H), 3.04 (s, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 6.28 (s a, 2 H), 7.27 (dt, J=8.7, 4.5 Hz, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 4 H), 10.74 (s a, 1 H)
MS m/z: 257 [M+H+]
Preparación de C
Se calentó una solución de B (8.2 g, 32 mmol) en oxicloruro de fosforilo (POCb) (90 mL) durante 16 horas a 100 °C. Después de enfriar, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (3 x 100 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de
magnesio, se eliminaron los sólidos mediante filtración y los disolventes del filtrado se eliminaron a presión reducida. El sólido se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
MS m/z: 275 [M+H+]
Preparación de D
Se calentó una solución de C (2.78 g, 10.12 mmol) en dioxano (25 mL) y n-butilamina (1.5 mL, 15.2 mmol) durante 16 horas a 120 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde diclorometano hasta un 5% de metanol en diclorometano.
1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.90 - 1.01 (m, 3 H), 1.28 - 1.46 (m, 2 H), 1.49 - 1.64 (m, 2 H), 2.70 -2.81 (m, 4 H), 3.21 (s, 2 H), 3.44 (td, J=7.1, 5.7 Hz, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 4.47 (s a, 1 H), 5.21 - 5.46 (m, 2 H), 7.30 -7.40 (m, 5 H)
MS m/z: 312 [M+H+]
Preparación de E
Se calentó una solución de D (3 g, 9.63 mmol), dicarbonato de di-fed-butilo (12.6 g, 57.8 mmol) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (0.118 g, 0.1 mmol) en THF (60 mL) hasta 80 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta acetato de etilo.
MS m/z: 612 [M+H+]
Preparación de F
A una solución de E (0.711 g, 1.16 mmol) en etanol (6 mL), se añadieron 0.2 equivalentes en p/p de Pd/C (al 10%, húmedo) (71 mg). Se selló el recipiente y se eliminó la atmósfera al vacío. Se acopló al recipiente un globo lleno de hidrógeno gaseoso. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró sobre celite empaquetada y el disolvente del filtrado se eliminó a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde diclorometano hasta un 5% de metanol en diclorometano.
1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.19 - 1.36 (m, 2 H), 1.41 - 1.50 (m, 27 H), 1.51 - 1.58 (m, 2 H), 1.64 (s, 2 H), 2.91 - 3.02 (m, 2 H), 3.26 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.71 - 3.82 (m, 2 H), 3.86 (s, 1 H) MS m/z: 523 [M+H+]
Preparación del compuesto 1
A una mezcla de F (100 mg, 0.191 mmol), DMAP (2 mg, 0.0.19 mmol) y Et3N (0.081 mL, 0.576 mmol) en diclorometano (2 mL), se añadió cloruro de ciclobutanocarbonilo (25 mg, 0.21 mmol) a 0 °C. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió HCl (1N, 1 mL) y la reacción se agitó durante 30 minutos más, a continuación se añadió NaHCO3 (sat. ac., 10 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se eliminaron los sólidos mediante filtración y los disolventes del filtrado se eliminaron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta acetato de etilo. Se agruparon las mejores fracciones y se eliminaron los disolventes a presión reducida para obtener el compuesto 1.
MS m/z: 304 [M+H+]
Ejemplos
Los compuestos de fórmula (I) donde A es NCOR2 se prepararon de acuerdo con el esquema 3.
Esquema 3
Preparación de H
Se calentó a reflujo una suspensión de G (0.5 g, 1.76 mmol) y carbonato de guanidina (190 mg, 1.06 mmol) en etanol (5 mL) durante 16 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, se hizo precipitar el crudo en acetonitrilo y se aisló mediante filtración. El sólido se utilizó como tal en el siguiente paso sin purificación adicional.
MS m/z: 257 [M+H+]
Preparación de I
Se calentó una solución de H (6 g, 23.4 mmol) en oxicloruro de fosforilo (POCl3) (65 mL) durante 3 horas a 100 °C. Después de enfriar, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (3 x 100 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de
magnesio, se eliminaron los sólidos mediante filtración y los disolventes del filtrado se eliminaron a presión reducida. El sólido crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de diclorometano con un 5% de metanol.
MS m/z: 275 [M+H+]
Preparación de J
Se calentó una solución de I (2.78 g, 10.12 mmol) en DMA (25 mL) y n-butilamina (1.5 mL, 15.2 mmol) durante 16 horas a 120 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde diclorometano hasta un 3% de metanol en diclorometano.
1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 0.76 - 0.87 (m, 3 H), 1.16 - 1.35 (m, 2 H), 1.38 - 1.71 (m, 2 H), 2.00 (quint., J=6.9 Hz, 2 H), 2.64 (td, J=7.4, 2.4 Hz, 2 H), 3.46 (dd, J=11.4, 2.6 Hz, 1 H), 3.52 (dd, J=5.1,2.2 Hz, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.84 (td, J=6.3, 1.8 Hz, 1 H), 4.06 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 4.48 (s a, 2 H), 4.89 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.72 - 6.80 (m, 2 H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.25 (s, 1 H)
MS m/z: 312 [M+H+]
Preparación de K
Se calentó una solución de J (3 g, 9.63 mmol), dicarbonato de di-fed-butilo (12.6 g, 57.8 mmol) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (0.118 g, 0.1 mmol) en THF (50 mL) hasta 80 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta acetato de etilo.
MS m/z: 612 [M+H+]
Preparación de L
A una solución de K (0.711 g, 1.16 mmol) en etanol (6 mL), se añadieron 0.2 equivalentes en p/p de Pd/C (al 10%, húmedo) (0.071 g) y se agitó en atmósfera de hidrógeno (globo) durante 16 horas. La mezcla se filtró sobre celite empaquetada y el disolvente del filtrado se eliminó a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde heptanos hasta acetato de etilo.
MS m/z: 523 [M+H+]
Preparación del compuesto 2
A una solución de L (100 mg, 0.191 mmol), se añadieron Et3N (58 mg, 0.58 mmol) y cloruro de benzoílo (30 mg, 0.211 mmol) en diclorometano (3 mL) y DMAP (2 mg, 0.019 mmol), a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A esto se le añadió NaHCO3 (sat., ac., 10 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 , se eliminaron los sólidos mediante filtración y los disolventes del filtrado se eliminaron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice utilizando un gradiente desde diclorometano hasta un 5% de metanol en diclorometano. El producto protegido con boc purificado se desprotegió añadiendo HCl en isopropanol.
Preparación del compuesto 3
A una solución de L (90 mg, 0.173 mmol) en DMF (3 mL), se añadió DIPEA (33 mg, 0.26 mmol), HBTU (72 mg, 0.19 mmol) y ácido 1-metil-2-pirrolcarboxílico (23 mg, 0.18 mmol), a continuación se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. A esto se le añadió NaHCO3 (sat., ac., 10 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se eliminaron los sólidos mediante filtración y los disolventes del filtrado se eliminaron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice utilizando un gradiente desde diclorometano hasta un 3% de metanol en diclorometano. El producto protegido con boc purificado se desprotegió añadiendo HCl en isopropanol.
Preparación del compuesto 4
A una solución agitada de L (110 mg, 0.2 mmol) en diclorometano (2 mL), se añadieron trietilamina (60 mg, 0.6 mmol), DMAP (6 mg, 0.05 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (24 mg, 0.23 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A esto se le añadió NaHCO3 (sat., ac., 50 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se eliminaron los sólidos mediante filtración y los disolventes del filtrado se eliminaron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta acetato de etilo. El producto protegido con boc purificado se desprotegió añadiendo HCl en isopropanol.
En las Tablas 1 y 2 únicamente los compuestos que entran dento del alcance de las reivindicaciones forman parte de la invención. Los compuestos adicionales son únicamente como referencia.
Tabla 1: Compuestos de fórmula (I).
Los productos se prepararon mediante uno de los métodos descritos anteriormente.
La Tabla I A representa compuestos donde A = NCOR2, mientras que la Tabla I B representa compuestos donde B = NCOR4 y la Tabla I C contiene ambos compuestos regioisoméricos, respectivamente.
Tabla I A
Tabla I B
Tabla I C
Métodos analíticos
Todos los compuestos se caracterizaron por LC-MS. Se emplearon los siguientes métodos de LC-MS:
Todos los análisis se realizaron utilizando un cuadrupolo LC/MSD de Agilent de la serie 1100 acoplado a un sistema de cromatografía de líquidos (LC) de Agilent de la serie 1100 que consistía en una bomba binaria con un desgasificador, un automuestreador, un compartimento para la columna termostatizado y un detector de haz de diodos. El espectrómetro de masas (MS) se utilizó con una fuente de ionización por electronebulización a presión atmosférica (API-ES) en modo de iones positivos. El voltaje del capilar se ajustó a 3000 V, el voltaje del fragmentador a 70 V y la temperatura del cuadrupolo se mantuvo a 100 °C. Los valores para el flujo y la temperatura del gas desecante fueron 12.0 L/min y 350 °C, respectivamente. Se empleó nitrógeno como gas nebulizador, a una presión de 35 psig (0.24 MPa de presión manométrica). La adquisición de datos se llevó a cabo con el software Chemstation de Agilent.
Los análisis se realizaron en una columna C18 YMC pack ODS-AQ (50 mm x 4.6 mm; partículas de 3 pm) a 35 °C, con una tasa de flujo de 2.6 mL/min. Se llevó a cabo una elución en gradiente desde 95% de (agua 0.1% de ácido fórmico)/5% de acetonitrilo hasta 5% de (agua 0.1% de ácido fórmico)/95% de acetonitrilo en 4.80 minutos, a continuación la composición de la fase móvil final se mantuvo durante 1.00 min más. El volumen de inyección estándar fue de 2 pL. Los rangos de adquisición se fijaron a 190-400 nm para el detector de UV-PDA y a 100-1400 m/z para el detector de MS.
El análisis de RMN se llevó a cabo utilizando un espectrómetro Avance III de BRUKER con un imán Ultrashield de 300MHz.
Descripción de los ensayos biológicos
Evaluación de la actividad de TLR7 y TLR8
Se evaluó la capacidad de los compuestos para activar TLR7 y/o TLR8 humano en un ensayo con marcadores celulares utilizando células HEK293 transfectadas de forma transitoria con un vector de expresión de TLR7 o TLR8 y un constructo marcador de NFkB-Iuc. En un caso, el constructo de expresión de TLR expresa la secuencia de origen natural respectiva o una secuencia mutada que comprende una deleción en la segunda repetición rica en leucina del TLR. Se ha demostrado previamente que tales proteínas de TLR mutadas son más sensibles a la activación por parte de agonistas (US 7498409).
Resumiendo, se cultivaron células HEK293 en medio de cultivo (DMEM con suplemento de FCS al 10% y glutamina 2 mM). Para la transfección de las células en placas de 10 cm, las células se desprendieron con tripsina-EDTA, se transfectaron con una mezcla de plásmido TLR8 o CMV-TLR7 (750 ng), plásmido NFkB-Iuc (375 ng) y un reactivo de transfección y se incubaron durante toda la noche a 37 °C en una atmósfera humidificada con un 5% de CO2. A continuación, las células transfectadas se desprendieron con tripsina-EDTA, se lavaron con PBS y se volvieron a suspender en el medio hasta obtener una densidad de 1.67 x 105 células/mL. A continuación, se dispensaron treinta microlitros de células en cada pocilio en placas de 384 pocilios, donde ya había 10 pL de compuesto en DMSO al 4%. Después de 6 horas de incubación a 37 °C con un 5% de CO2 , se determinó la actividad luciferasa añadiendo 15 pl de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada pocilio y la lectura se realizó con un generador de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Se generaron curvas de dosis-respuesta a partir de las mediciones realizadas por cuadruplicado. Se determinaron los valores de la concentración mínima eficaz (CME), que se define como la concentración que induce un efecto que es al menos dos veces superior a la desviación estándar del ensayo, para cada compuesto.
La toxicidad del compuesto se determinó en paralelo utilizando una serie de dilución similar del compuesto con 30 pL por pocilio de células transfectadas con el constructo de CMV-TLR7 solo (1.67 x 105 células/mL), en placas de 384 pocillos. La viabilidad de las células se midió después de 6 horas de incubación a 37 °C y con un 5% de CO2 añadiendo 15 pL de ATP lite (Perkin Elmer) por pocilio y realizando la lectura con un generador de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Los datos se registraron como CC50.
Actividad biológica de los compuestos de fórmula (I). Todos los compuestos presentaron una CC50 > 24 pM en el ensayo HEK 293 TOX descrito anteriormente.
Tabla 2. Actividad biológica de los compuestos de fórmula (I).
La Tabla II A representa compuestos donde A = NCOR2 , mientras que la Tabla II B representa compuestos donde B = NCOR4 y la Tabla II C contiene ambos compuestos regioisoméricos, respectivamente.
Tabla II A
Tabla II B
Tabla II C
Claims (8)
1. Un compuesto de fórmula (I)
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde
A se selecciona del grupo constituido por CH2 y NCOR2 con cualquier configuración esteroquímica,
B se selecciona del grupo constituido por CH2 y NCOR4 con cualquier configuración esteroquímica,
con la condición de que, cuando A sea NCOR2 , entonces B no sea NCOR4 y con la condición de que A y B no sean ambos CH2 ,
X es CH2 ,
R1 es o bien alquilo C4-8 sustituido con hidroxilo o butilo,
R2 se selecciona entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo sustituidos y no sustituidos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6 o nitrilo,
R4 se selecciona entre alquilo C1-7, alcoxialquilo(C1-4), arilo o cicloalquilo C3-7 sustituidos o no sustituidos, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con nitrilo, donde arilo se refiere a una estructura anular aromática que tiene 4, 5, 6 o 7 átomos anulares, que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S,
heteroarilo se refiere a un arilo que comprende al menos 1 heteroátomo seleccionado entre N, O y S, que incluye imidazolilo, isoxazolilo, furilo, oxazolilo, pirrolilo, piridonilo, piridilo, piridazinilo o pirazinilo.
2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es butilo, y donde A, B y X son como se ha definido en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1, el cual es alquilo C4-8 sustituido con hidroxilo, es uno de los siguientes:
4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde X es CH2 , y donde A es CH2 y B es como se ha definido en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde R2 es uno de los siguientes ejemplos que puede estar sustituido adicionalmente con alquilo C1-3 o nitrilo:
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5, junto con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
7. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 en la fabricación de un medicamento.
8. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno en el que interviene la modulación de TLR7 y/o TLR8.
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| BR102017010009A2 (pt) | 2016-05-27 | 2017-12-12 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection |
| EA201892375A1 (ru) | 2016-05-27 | 2019-08-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Способы лечения инфекций, вызываемых вирусом гепатита b |
| CN109476675B (zh) * | 2016-07-01 | 2022-12-09 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗病毒性感染的二氢吡喃并嘧啶衍生物 |
| JOP20190024A1 (ar) | 2016-08-26 | 2019-02-19 | Gilead Sciences Inc | مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها |
| ES2826748T3 (es) | 2016-09-02 | 2021-05-19 | Gilead Sciences Inc | Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll |
| JP6746776B2 (ja) | 2016-09-02 | 2020-08-26 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｔｏｌｌ様受容体調節剤化合物 |
| PL3510033T3 (pl) * | 2016-09-09 | 2022-03-07 | Novartis Ag | Związki i kompozycje jako inhibitory endosomalnych receptorów toll- podobnych |
| AU2017335205B2 (en) | 2016-09-29 | 2021-11-04 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Pyrimidine prodrugs for the treatment of viral infections and further diseases |
| IL308894A (en) | 2016-10-14 | 2024-01-01 | Prec Biosciences Inc | Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome |
| TW202510891A (zh) | 2017-01-31 | 2025-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 |
| JOP20180008A1 (ar) | 2017-02-02 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b |
| JOP20180040A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مثبطات pd-1/pd-l1 |
| AR112412A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih |
| AR112413A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih |
| EP3672970A1 (en) | 2017-08-22 | 2020-07-01 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic heterocyclic compounds |
| WO2019057158A1 (zh) * | 2017-09-22 | 2019-03-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 稠合杂芳基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| WO2019084060A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Silverback Therapeutics, Inc. | CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS |
| JP2021506827A (ja) | 2017-12-15 | 2021-02-22 | シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド | 肝炎の治療用の抗体コンストラクト−薬物コンジュゲート |
| WO2019123340A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
| WO2019123339A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
| MY196582A (en) | 2018-02-13 | 2023-04-19 | Gilead Sciences Inc | PD-1/PD-L1 Inhibitors |
| WO2019161017A1 (en) | 2018-02-15 | 2019-08-22 | Gilead Sciences, Inc. | Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection |
| US10696657B2 (en) | 2018-02-16 | 2020-06-30 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and intermediates for preparing therapeutic compounds |
| TWI772370B (zh) * | 2018-02-26 | 2022-08-01 | 瑞士商諾華公司 | 作為胞內體類鐸（toll-like）受體抑制劑之化合物及組合物 |
| KR102526964B1 (ko) | 2018-02-26 | 2023-04-28 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물 |
| TW202415645A (zh) | 2018-03-01 | 2024-04-16 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途 |
| EP3774883A1 (en) | 2018-04-05 | 2021-02-17 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x |
| TWI833744B (zh) | 2018-04-06 | 2024-03-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 3'3'-環二核苷酸 |
| TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
| TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | ２，２，─環二核苷酸 |
| TW201945388A (zh) | 2018-04-12 | 2019-12-01 | 美商精密生物科學公司 | 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶 |
| WO2019204609A1 (en) | 2018-04-19 | 2019-10-24 | Gilead Sciences, Inc. | Pd-1/pd-l1 inhibitors |
| TW202014193A (zh) | 2018-05-03 | 2020-04-16 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸 |
| AR117573A1 (es) | 2018-05-18 | 2021-08-18 | Novartis Ag | Formas cristalinas de un inhibidor tlr7 / tlr8 |
| SG11202012043RA (en) | 2018-07-03 | 2021-01-28 | Gilead Sciences Inc | Antibodies that target hiv gp120 and methods of use |
| CN112384505B (zh) | 2018-07-06 | 2025-05-27 | 吉利德科学公司 | 治疗性的杂环化合物 |
| US11186579B2 (en) | 2018-07-06 | 2021-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic heterocyclic compounds |
| PT3820572T (pt) | 2018-07-13 | 2023-11-10 | Gilead Sciences Inc | Inibidores pd-1/pd-l1 |
| TWI842721B (zh) | 2018-07-16 | 2024-05-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑 |
| WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
| US20200113912A1 (en) | 2018-09-12 | 2020-04-16 | Silverback Therapeutics, Inc. | Methods and Compositions for the Treatment of Disease with Immune Stimulatory Conjugates |
| EP3860717A1 (en) | 2018-10-03 | 2021-08-11 | Gilead Sciences, Inc. | Imidozopyrimidine derivatives |
| EP3870566A1 (en) | 2018-10-24 | 2021-09-01 | Gilead Sciences, Inc. | Pd-1/pd-l1 inhibitors |
| PL3873903T3 (pl) | 2018-10-31 | 2024-05-20 | Gilead Sciences, Inc. | Podstawione związki 6-azabenzimidazolu jako inhibitory hpk1 |
| US11071730B2 (en) | 2018-10-31 | 2021-07-27 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds |
| MX2021009496A (es) | 2019-02-08 | 2021-09-08 | Progeneer Inc | Complejo de colesterol-agonista del receptor 7 u 8 tipo larga distancia, y uso del mismo. |
| WO2020176510A1 (en) | 2019-02-25 | 2020-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Protein kinase c agonists |
| WO2020176505A1 (en) | 2019-02-25 | 2020-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Protein kinase c agonists |
| US20220143061A1 (en) | 2019-03-07 | 2022-05-12 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
| CN113543851B (zh) | 2019-03-07 | 2025-03-18 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 2’3’-环二核苷酸及其前药 |
| WO2020178768A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-09-10 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
| WO2020197991A1 (en) | 2019-03-22 | 2020-10-01 | Gilead Sciences, Inc. | Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
| TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TWI762925B (zh) | 2019-05-21 | 2022-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法 |
| EP3972695A1 (en) | 2019-05-23 | 2022-03-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
| WO2020255038A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives |
| WO2020257407A1 (en) | 2019-06-19 | 2020-12-24 | Silverback Therapeutics, Inc. | Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates thereof |
| US20210009718A1 (en) | 2019-06-25 | 2021-01-14 | Gilead Sciences, Inc. | FLT3L-Fc FUSION PROTEINS AND METHODS OF USE |
| TWI879779B (zh) | 2019-06-28 | 2025-04-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
| KR20220047277A (ko) | 2019-07-16 | 2022-04-15 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hiv 백신, 및 이의 제조 및 사용 방법 |
| US20220257619A1 (en) | 2019-07-18 | 2022-08-18 | Gilead Sciences, Inc. | Long-acting formulations of tenofovir alafenamide |
| EP4017476A1 (en) | 2019-08-19 | 2022-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
| US11497808B2 (en) | 2019-09-30 | 2022-11-15 | Gilead Sciences, Inc. | HBV vaccines and methods treating HBV |
| WO2021067644A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Silverback Therapeutics, Inc. | Combination therapy with immune stimulatory conjugates |
| PH12022550835A1 (en) | 2019-10-18 | 2023-07-03 | Forty Seven Inc | Combination therapies for treating myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia |
| CN114599392A (zh) | 2019-10-31 | 2022-06-07 | 四十七公司 | 基于抗cd47和抗cd20的血癌治疗 |
| TWI778443B (zh) | 2019-11-12 | 2022-09-21 | 美商基利科學股份有限公司 | Mcl1抑制劑 |
| US11807625B2 (en) | 2019-11-26 | 2023-11-07 | Gilead Sciences, Inc. | Capsid inhibitors for the prevention of HIV |
| EP4567109A3 (en) | 2019-12-06 | 2025-09-17 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome |
| MX2022007930A (es) | 2019-12-24 | 2022-08-08 | Carna Biosciences Inc | Compuestos moduladores de diacilglicerol quinasa. |
| MX2022009947A (es) | 2020-02-14 | 2022-11-07 | Jounce Therapeutics Inc | Anticuerpos y proteinas de fusion que se unen a ccr8 y usos de estos. |
| EP4106819A1 (en) | 2020-02-21 | 2022-12-28 | Silverback Therapeutics, Inc. | Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof |
| EP4115901A4 (en) | 2020-03-02 | 2024-04-10 | Progeneer Inc. | Live-pathogen-mimetic nanoparticles based on pathogen cell wall skeleton, and production method thereof |
| TW202421168A (zh) | 2020-03-20 | 2024-06-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 4’-c-經取代-2-鹵基-2’-去氧腺苷核苷之前藥及其製造與使用方法 |
| KR20230006891A (ko) | 2020-05-01 | 2023-01-11 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Cd73를 억제하는 2,4-다이옥소피리미딘 화합물 |
| TW202208355A (zh) | 2020-05-04 | 2022-03-01 | 美商安進公司 | 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法 |
| PH12022552933A1 (en) | 2020-05-04 | 2024-02-12 | Amgen Inc | Heterocyclic compounds as triggering receptor expressed on myeloid cells 2 agonists and methods of use |
| EP4153181A1 (en) | 2020-05-21 | 2023-03-29 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising bictegravir |
| TW202502766A (zh) | 2020-06-25 | 2025-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑 |
| KR20230047361A (ko) | 2020-07-01 | 2023-04-07 | 아르스 파마슈티컬스 인크. | 항-asgr1 항체 접합체 및 이의 용도 |
| US20230277525A1 (en) | 2020-08-04 | 2023-09-07 | Progeneer Inc | Conjugate of functional drug and toll-like receptor 7 or 8 agonist of which active site is temporarily inactivated and use thereof |
| WO2022031011A1 (ko) | 2020-08-04 | 2022-02-10 | 성균관대학교산학협력단 | 동력학적으로 작용하는 아주번트 앙상블 |
| WO2022031021A1 (ko) | 2020-08-04 | 2022-02-10 | 성균관대학교산학협력단 | 동력학적 제어가 가능한 아주번트를 포함하는 mrna 백신 |
| WO2022031894A1 (en) | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use |
| TWI815194B (zh) | 2020-10-22 | 2023-09-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法 |
| WO2022103758A1 (en) | 2020-11-11 | 2022-05-19 | Gilead Sciences, Inc. | METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES |
| AU2022253902A1 (en) | 2021-04-10 | 2023-11-02 | Genmab A/S | Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same |
| TW202302145A (zh) | 2021-04-14 | 2023-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症 |
| TW202308699A (zh) | 2021-04-23 | 2023-03-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | Ｃｄ７０結合劑、其結合物及其使用方法 |
| EP4337223A1 (en) | 2021-05-13 | 2024-03-20 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics |
| TW202313094A (zh) | 2021-05-18 | 2023-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法 |
| MX2023014762A (es) | 2021-06-23 | 2024-01-15 | Gilead Sciences Inc | Compuestos moduladores de diacilglicerol quinasa. |
| EP4359411A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| EP4359413A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| US11976072B2 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
| TW202320857A (zh) | 2021-07-06 | 2023-06-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法 |
| JP2024539252A (ja) | 2021-10-28 | 2024-10-28 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ピリジジン－３（２ｈ）－オン誘導体 |
| JP7787991B2 (ja) | 2021-10-29 | 2025-12-17 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｃｄ７３化合物 |
| CN118369316A (zh) | 2021-12-03 | 2024-07-19 | 吉利德科学公司 | Hiv病毒感染的治疗性化合物 |
| JP7765637B2 (ja) | 2021-12-03 | 2025-11-06 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｈｉｖウイルス感染症のための治療化合物 |
| CA3235937A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds for hiv virus infection |
| WO2023107954A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Antibodies targeting 5t4 and uses thereof |
| CN118382625A (zh) * | 2021-12-08 | 2024-07-23 | 上海维申医药有限公司 | 作为TLR7/8激动剂的吡啶[4,3-d]嘧啶类化合物 |
| WO2023107956A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4 |
| CN118488946A (zh) | 2021-12-22 | 2024-08-13 | 吉利德科学公司 | Ikaros锌指家族降解剂及其用途 |
| EP4452415A1 (en) | 2021-12-22 | 2024-10-30 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
| TW202340168A (zh) | 2022-01-28 | 2023-10-16 | 美商基利科學股份有限公司 | Ｐａｒｐ７抑制劑 |
| HUE069263T2 (hu) | 2022-03-17 | 2025-02-28 | Gilead Sciences Inc | Ikarosz cink-ujj család degradálói és azok alkalmazása |
| JP2025509662A (ja) | 2022-03-24 | 2025-04-11 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｔｒｏｐ－２発現がんを治療するための併用療法 |
| TWI876305B (zh) | 2022-04-05 | 2025-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療結腸直腸癌之組合療法 |
| TWI843506B (zh) | 2022-04-06 | 2024-05-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途 |
| US20230374036A1 (en) | 2022-04-21 | 2023-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Kras g12d modulating compounds |
| TW202434566A (zh) | 2022-07-01 | 2024-09-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 可用於hiv病毒感染之疾病預防性或治療性治療的治療性化合物 |
| PE20250758A1 (es) | 2022-07-01 | 2025-03-13 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de cd73 |
| EP4554628A1 (en) | 2022-07-12 | 2025-05-21 | Gilead Sciences, Inc. | Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof |
| AU2023330037A1 (en) | 2022-08-26 | 2025-03-06 | Gilead Sciences, Inc. | Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies |
| WO2024064668A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Gilead Sciences, Inc. | FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY |
| EP4598934A1 (en) | 2022-10-04 | 2025-08-13 | Gilead Sciences, Inc. | 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use |
| KR20250122479A (ko) | 2022-12-22 | 2025-08-13 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Prmt5 억제제 및 이의 용도 |
| US20240383922A1 (en) | 2023-04-11 | 2024-11-21 | Gilead Sciences, Inc. | KRAS Modulating Compounds |
| AR132464A1 (es) | 2023-04-19 | 2025-07-02 | Gilead Sciences Inc | Régimen de dosificación de inhibidor de la cápside |
| WO2024220917A1 (en) | 2023-04-21 | 2024-10-24 | Gilead Sciences, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
| TW202504592A (zh) | 2023-05-31 | 2025-02-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 固體形式 |
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Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2002088079A2 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of pde 7 and pde 4 |
| AU2003242252A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Bicyclic pyrimidine derivatives |
| US7498409B2 (en) | 2005-03-24 | 2009-03-03 | Schering Corporation | Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists |
| EA200702235A1 (ru) | 2005-05-04 | 2008-04-28 | Пфайзер Лимитед | Производные 2-амидо-6-амино-8-оксопурина в качестве модуляторов toll-подобных рецепторов для лечения рака и вирусных инфекций, таких как гепатит с |
| PE20091236A1 (es) * | 2007-11-22 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7 |
| WO2009099650A2 (en) * | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Carson Dennis A | Treatment of bladder diseases with a tlr7 activator |
| CA2760766A1 (en) * | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Nicholas James Bennett | Novel pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer and further diseases |
| US8637525B2 (en) * | 2009-07-31 | 2014-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the reduction of beta-amyloid production |
| TWI468402B (zh) * | 2009-07-31 | 2015-01-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 降低β－類澱粉生成之化合物 |
| JP2013032290A (ja) * | 2009-11-20 | 2013-02-14 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規縮合ピリミジン誘導体 |
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