[go: up one dir, main page]

TWI762925B - 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法 - Google Patents

鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI762925B
TWI762925B TW109115301A TW109115301A TWI762925B TW I762925 B TWI762925 B TW I762925B TW 109115301 A TW109115301 A TW 109115301A TW 109115301 A TW109115301 A TW 109115301A TW I762925 B TWI762925 B TW I762925B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
seq
hiv
glycans
nos
antibody
Prior art date
Application number
TW109115301A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202110481A (zh
Inventor
布萊恩 摩特
克雷格 Ｓ 佩斯
Original Assignee
美商基利科學股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商基利科學股份有限公司 filed Critical 美商基利科學股份有限公司
Publication of TW202110481A publication Critical patent/TW202110481A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI762925B publication Critical patent/TWI762925B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/42—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum viral
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/21—Retroviridae, e.g. equine infectious anemia virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
    • C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
    • C07K16/1036—Retroviridae, e.g. leukemia viruses
    • C07K16/1045—Lentiviridae, e.g. HIV, FIV, SIV
    • C07K16/1063—Lentiviridae, e.g. HIV, FIV, SIV env, e.g. gp41, gp110/120, gp160, V3, PND, CD4 binding site
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6869—Methods for sequencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/70—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving virus or bacteriophage
    • C12Q1/701—Specific hybridization probes
    • C12Q1/702—Specific hybridization probes for retroviruses
    • C12Q1/703—Viruses associated with AIDS
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56983—Viruses
    • G01N33/56988—HIV or HTLV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/005—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from viruses
    • G01N2333/08—RNA viruses
    • G01N2333/15—Retroviridae, e.g. bovine leukaemia virus, feline leukaemia virus, feline leukaemia virus, human T-cell leukaemia-lymphoma virus
    • G01N2333/155—Lentiviridae, e.g. visna-maedi virus, equine infectious virus, FIV, SIV
    • G01N2333/16—HIV-1, HIV-2
    • G01N2333/163—Regulatory proteins, e.g. tat, nef, rev, vif, vpu, vpr, vpt, vpx

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)

Abstract

本發明提供可由結合於HIV gp120 V3聚醣區之抗體靶向鑑別感染HIV之病患群體的方法。

Description

鑑別對使用GP120　V3聚醣導向之抗體的治療敏感之HIV病患的方法
人類免疫缺乏病毒(HIV)感染及相關疾病為全世界一大公眾健康問題。大多數當前批准之針對HIV感染之治療靶向病毒逆轉錄酶、蛋白酶及整合酶，但HIV對此等現有藥物之耐藥性、長期毒性及病患不能堅持每天給藥方案已證實為與此等治療相關的問題。因此，發現及研發新穎HIV藥物很重要。
WO 2009/066702、WO 2012/030904、WO 2014/063059、WO 2016/149698、WO 2017/106346；WO 2018/075564及WO 2018/125813, McCoy,Retrovirology (2018) 15:70；Sok及Burton,Nat Immunol . 2018 19(11):1179-1188；Possas,等人, Expert Opin Ther Pat . 2018年7月; 28(7):551-560；及Stephenson及Barouch,Curr HIV/AIDS Rep (2016) 13:31-37描述衍生自感染HIV之供體之記憶B細胞的人類抗HIV抗體，其靶向gp120之V3聚醣區，且能夠抑制來自複數個分枝系之HIV-1物種的感染。抗體之治療用途可能由於需要可由HIV gp120 V3聚醣區抗體靶向鑑別感染HIV-1物種之病患而受到限制。
提供鑑別最可能受益於使用靶向HIV gp120之V3聚醣區之抗體的治療之病患的方法。
因此，在一個態樣中，提供治療或預防有需要之人類個體之HIV的方法，該方法包含：a)鑑別感染HIV或HIV之群體之人類個體，該HIV或HIV之群體表現包含以下胺基酸殘基之gp120：對應於胺基酸殘基位置332之位置的醣基化天冬醯胺(N332聚醣)、對應於胺基酸殘基位置325之位置的天冬胺酸(D325)及一或多個選自由以下組成之群的胺基酸殘基：對應於胺基酸殘基位置63之位置的蘇胺酸(T63)、對應於胺基酸殘基位置179之位置的白胺酸(L179)、對應於胺基酸殘基位置320之位置的蘇胺酸(T320)及對應於胺基酸殘基位置330之位置的組胺酸(H330)，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4；及b)向該個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段與VH區及VL區競爭或包含該等VH區及VL區，該等VH區及VL區結合於第三可變環(V3)及/或包含N332寡甘露糖聚醣之高甘露糖補片(patch)內之gp120之抗原決定基。在一些實施例中，該方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含以下胺基酸殘基之gp120：i. N332聚醣、D325及T63；ii. N332聚醣、D325及L179；iii. N332聚醣、D325及T320；iv. N332聚醣、D325及H330；v. N332聚醣、D325、T63及L179；vi. N332聚醣、D325、T63及T320；vii. N332聚醣、D325、T63及H330；viii. N332聚醣、D325、L179及T320；ix. N332聚醣、D325、L179及H330；x. N332聚醣、D325、T320及H330；xi. N332聚醣、D325、T63、T320及H330；xii. N332聚醣、D325、T63、L179及T320；xiii. N332聚醣、D325、T63、L179及H330；xiv. N332聚醣、D325、L179、T320及H330；或xv. N332聚醣、D325、T63、L179、T320及H330，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。在一些實施例中，該方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含以下胺基酸殘基之gp120：i. N332聚醣、D325及T63；ii. N332聚醣、D325及L179；iii. N332聚醣、D325及T320；或iv. N332聚醣、D325及H330，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。在一些實施例中，該方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含以下胺基酸殘基之gp120：i. N332聚醣、D325、T63及L179；ii. N332聚醣、D325、T63及T320；iii. N332聚醣、D325、T63及H330；iv. N332聚醣、D325、L179及T320；v. N332聚醣、D325、L179及H330；或vi. N332聚醣、D325、T320及H330，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。在一些實施例中，該方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含以下胺基酸殘基之gp120：i. N332聚醣、D325、L179、T320及H330；ii. N332聚醣、D325、T63、T320及H330；iii. N332聚醣、D325、T63、L179及T320；或iv. N332聚醣、D325、T63、L179及H330，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。在一些實施例中，該方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含以下胺基酸殘基之gp120：i. N332聚醣、D325、T63及H330；ii. N332聚醣、D325、T320及H330；iii. N332聚醣、D325、L179、T320及H330；或iv. N332聚醣、D325、T63、L179、T320及H330，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。在一些實施例中，該個體感染有HIV或HIV之群體，該HIV或HIV之群體表現進一步包含以下胺基酸殘基中之一或多種之gp120：胺基酸殘基301之聚醣(聚醣301)；胺基酸殘基677之離胺酸(K677)；位置17處除色胺酸外之胺基酸殘基(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V或Y) (非_W17)；位置747處除精胺酸外之胺基酸殘基(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W或Y) (非_R747)；插入_321.01 (例如，在位置G321與K322之間插入任何胺基酸(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W或Y))；位置429之麩胺酸(E429)；位置442之麩醯胺酸(Q442)；位置335之精胺酸(R335)；位置165之異白胺酸(I165)；位置393之絲胺酸(S393)；位置307之異白胺酸(I307)；位置295之聚醣(295聚醣)；及/或位置300之天冬醯胺(N300)，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。在一些實施例中，該HIV之群體中之至少90%，例如至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的HIV物種包含所列舉的胺基酸殘基。在一些實施例中，所投與之抗體或其抗原結合片段與來自選自由以下組成之群的抗體的VH區及VL區競爭或包含該等VH區及VL區：GS-9722 (依帕韋單抗(elipovimab))、GS-9721、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段與來自選自由以下組成之群的抗體的VH區及VL區競爭或包含該等VH區及VL區：GS-9722、GS-9721、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-124、PGT-134、GS-2872、10-1074、10-1074-J、PGT-122及PGT-123。在一些實施例中，該等方法包含投與包含Fc區之抗體，該Fc區包含一或多個延長血清半衰期之胺基酸取代。在一些實施例中，該等方法包含投與包含Fc區之抗體，該Fc區在指定位置(EU索引編號)處包含以下胺基酸：i.位置252之酪胺酸、位置254之蘇胺酸及位置256之麩胺酸(YTE)；或ii.位置428之白胺酸及位置434之絲胺酸(LS)。在一些實施例中，該等方法包含投與包含Fc區之抗體，該Fc區在指定位置(EU索引編號)處包含以下胺基酸：i.位置239之天冬胺酸及位置332之麩胺酸(DE)；ii.位置239之天冬胺酸、位置332之麩胺酸及位置330之白胺酸(DEL)；iii.位置239之天冬胺酸、位置332之麩胺酸、位置236之丙胺酸(DEA)；或iv.位置239之天冬胺酸、位置332之麩胺酸、位置236之丙胺酸及位置330之白胺酸(DEAL)。在一些實施例中，該等方法包含投與抗原結合片段。在一些實施例中，抗原結合片段選自由以下組成之群：scFv、Fab、Fab2、Fab'、F(ab')2 、Fv及雙功能抗體。在一些實施例中，抗體為多特異性抗體，例如雙特異性抗體之一或多個臂。在一些實施例中，人類個體急性感染有HIV。在一些實施例中，向患有Fiebig IV期或更早期，例如Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期之HIV感染之人類個體投與抗體。在一些實施例中，向尚未血清轉化之人類個體投與抗體。在一些實施例中，人類個體最近感染有HIV，例如在1、2、3或4週內，或在偵測、血清轉化或症狀顯現之前。在一些實施例中，向患有Fiebig V期或Fiebig VI期之HIV感染之人類個體投與抗體。在一些實施例中，人類個體慢性感染有HIV。在一些實施例中，人類個體感染有HIV B分枝系病毒。在一些實施例中，人類個體感染有HIV B分枝系病毒，且該等方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含以下胺基酸殘基之gp120：i. N332聚醣、D325、T63及H330；ii. N332聚醣、D325、L179、T320及H330；或iii. N332聚醣、D325、T63、L179、T320及H330。在一些實施例中，人類個體感染有HIV A分枝系病毒。在一些實施例中，人類個體感染有HIV C分枝系病毒。在一些實施例中，該等方法進一步包含向該個體投與一或多種用以治療HIV感染之另外治療劑。在一些實施例中，該個體未接受抗逆轉錄病毒治療(ART)，或ART在投與該抗體之前中斷。在一些實施例中，ART在一或多次投與該抗體或其抗原結合片段之後中斷。在一些實施例中，該等方法進一步包含向該個體投與一或多種抗逆轉錄病毒治療(ART)劑。在一些實施例中，該等方法進一步包含向該個體投與第二抗體或其抗原結合片段，其結合於選自由以下組成之群的gp120之抗原決定基或區域：第二可變環(V2)及/或Env三聚體尖端；CD4結合位點(CD4bs)；gp120/ gp41界面；或gp120靜默面。在一些實施例中，第二抗體或其抗原結合片段結合於第二可變環(V2)及/或Env三聚體尖端中之gp120之抗原決定基或區域，且與來自選自由以下組成之群的抗體的VH區及VL區競爭或包含該等VH區及VL區：PG9、PG16、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGT-145、CH01、CH59、PGDM1400、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E及VRC38.01。在一些實施例中，第二抗體或其抗原結合片段結合於CD4結合位點(CD4bs)中之gp120之抗原決定基或區域，且與來自選自由以下組成之群的抗體的VH區及VL區競爭或包含該等VH區及VL區：b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、GS-9723、GS-5423、3BNC117、3BNC60、VRC-PG04、PGV04；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、N6LS (VRC-HIVMAB091-00-AB)、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25。在一些實施例中，第二抗體或其抗原結合片段結合於gp120/gp41界面中之gp120之抗原決定基或區域，且與來自選自由以下組成之群的抗體的VH區及VL區競爭或包含該等VH區及VL區：PGT-151、CAP248-2B、35O22、8ANC195、ACS202、VRC34及VRC34.01。在一些實施例中，第二抗體或其抗原結合片段結合於gp120靜默面之抗原決定基或區域，且與來自抗體VRC-PG05之VH區及VL區競爭或包含該等VH區及VL區。在一些實施例中，第二抗體或其抗原結合片段結合於近膜區域(MPER)中之gp41之抗原決定基或區域，且與來自選自由以下組成之群的抗體的VH區及VL區競爭或包含該等VH區及VL區：10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2及LN01。在一些實施例中，第二抗體或其抗原結合片段結合於gp41融合肽之抗原決定基或區域，且與來自選自由VRC34及ACS202組成之群的抗體的VH區及VL區競爭或包含該等VH區及VL區。在一些實施例中，該等方法進一步包含向該個體投與TLR促效劑。在一些實施例中，TLR促效劑為TLR2促效劑、TLR3促效劑、TLR7促效劑、TLR8促效劑或TLR9促效劑。在一些實施例中，TLR7促效劑選自由以下組成之群：維沙莫德(vesatolimod)、咪喹莫特(imiquimod)及雷西莫特(resiquimod)。在一些實施例中，該等方法包含以預定時間間隔多次投與該抗體或其抗原結合片段，視情況與TLR促效劑一起投與。在一些實施例中，在一或多次投與該抗體或其抗原結合片段之後，該個體在不存在抗逆轉錄病毒治療(ART)的情況下在至少6個月、至少1年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年或更長的時間內不展現HIV或AIDS之症狀。在一些實施例中，在一或多次投與該抗體之後，在不存在抗逆轉錄病毒治療(ART)的情況下在至少6個月、至少1年、至少2年、至少3年或更久的時間內，該個體每毫升血液之HIV病毒負荷複本數小於500，例如小於400、小於300、小於200、小於100、小於50。
在另一態樣中，提供鑑別感染對抗體或其抗原結合片段敏感之HIV或HIV之群體之人類個體的方法，該抗體或其抗原結合片段與VH區及VL區競爭或包含該等VH區及VL區，該等VH區及VL區結合於第三可變環(V3)及/或包含N332寡甘露糖聚醣之高甘露糖補片內之gp120的抗原決定基。在一些實施例中，該等方法包含在來自人類個體之生物樣品中鑑別包含以下胺基酸殘基之gp120：對應於胺基酸殘基位置332之位置的醣基化天冬醯胺(N332聚醣)、對應於胺基酸殘基位置325之位置的天冬胺酸(D325)及一或多個選自由以下組成之群的胺基酸殘基：對應於胺基酸殘基位置63之位置的蘇胺酸(T63)、對應於胺基酸殘基位置179之位置的白胺酸(L179)、對應於胺基酸殘基位置320之位置的蘇胺酸(T320)及對應於胺基酸殘基位置330之位置的組胺酸(H330)，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。在一些實施例中，該方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含以下胺基酸殘基之gp120：i. N332聚醣、D325及T63；ii. N332聚醣、D325及L179；iii. N332聚醣、D325及T320；iv. N332聚醣、D325及H330；v. N332聚醣、D325、T63及L179；vi. N332聚醣、D325、T63及T320；vii. N332聚醣、D325、T63及H330；viii. N332聚醣、D325、L179及T320；ix. N332聚醣、D325、L179及H330；x. N332聚醣、D325、T320及H330；xi. N332聚醣、D325、T63、T320及H330；xii. N332聚醣、D325、T63、L179及T320；xiii. N332聚醣、D325、T63、L179及H330；xiv. N332聚醣、D325、L179、T320及H330；或xv. N332聚醣、D325、T63、L179、T320及H330，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。在一些實施例中，該方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含以下胺基酸殘基之gp120：i. N332聚醣、D325及T63；ii. N332聚醣、D325及L179；iii. N332聚醣、D325及T320；或iv. N332聚醣、D325及H330，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。在一些實施例中，該方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含以下胺基酸殘基之gp120：i. N332聚醣、D325、T63及L179；ii. N332聚醣、D325、T63及T320；iii. N332聚醣、D325、T63及H330；iv. N332聚醣、D325、L179及T320；v. N332聚醣、D325、L179及H330；或vi. N332聚醣、D325、T320及H330，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。在一些實施例中，該方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含以下胺基酸殘基之gp120：i. N332聚醣、D325、L179、T320及H330；ii. N332聚醣、D325、T63、T320及H330；iii. N332聚醣、D325、T63、L179及T320；或iv. N332聚醣、D325、T63、L179及H330，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。在一些實施例中，該方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含以下胺基酸殘基之gp120：i. N332聚醣、D325、T63及H330；ii. N332聚醣、D325、T320及H330；iii. N332聚醣、D325、L179、T320及H330；或iv. N332聚醣、D325、T63、L179、T320及H330，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。在一些實施例中，該個體感染有HIV或HIV之群體，該HIV或HIV之群體表現進一步包含以下胺基酸殘基中之一或多種之gp120：胺基酸殘基301之聚醣(聚醣301)；胺基酸殘基677之離胺酸(K677)；位置17處除色胺酸外之胺基酸殘基(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V或Y) (非_W17)；位置747處除精胺酸外之胺基酸殘基(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W或Y) (非_R747)；插入_321.01 (例如，在位置G321與K322之間插入任何胺基酸(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W或Y))；位置429之麩胺酸(E429)；位置442之麩醯胺酸(Q442)；位置335之精胺酸(R335)；位置165之異白胺酸(I165)；位置393之絲胺酸(S393)；位置307之異白胺酸(I307)；位置295之聚醣(295聚醣)；及/或位置300之天冬醯胺(N300)，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段與來自選自由以下組成之群的抗體的VH區及VL區競爭或包含該等VH區及VL區：GS-9722、GS-9721、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段與來自選自由以下組成之群的抗體的VH區及VL區競爭或包含該等VH區及VL區：GS-9722、GS-9721、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-124、PGT-134、GS-2872、10-1074、10-1074-J、PGT-122及PGT-123。在一些實施例中，人類個體急性感染有HIV。在一些實施例中，向患有Fiebig IV期或更早期之HIV感染之人類個體投與抗體。在一些實施例中，向尚未血清轉化之人類個體投與抗體。在一些實施例中，人類個體最近感染有HIV。在一些實施例中，向患有Fiebig V期或Fiebig VI期之HIV感染之人類個體投與抗體。在一些實施例中，人類個體慢性感染有HIV。在一些實施例中，人類個體感染有HIV B分枝系病毒。在一些實施例中，人類個體感染有HIV B分枝系病毒，且該等方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含以下胺基酸殘基之gp120：i. N332聚醣、D325、T63及H330；ii. N332聚醣、D325、L179、T320及H330；或iii. N332聚醣、D325、T63、L179、T320及H330。在一些實施例中，人類個體感染有HIV A分枝系病毒。在一些實施例中，人類個體感染有HIV C分枝系病毒。
關於本文所述之方法之其他實施例，在一些實施例中，在一或多個由分離自該個體之HIV或HIV之群體表現之gp120多肽序列中鑑別出gp120胺基酸。在一些實施例中，在一或多個編碼來自分離自該個體之HIV或HIV之群體之gp120多肽的gp120聚核苷酸序列中鑑別出gp120胺基酸。在各種實施例中，該等方法需要對編碼來自HIV之群體之gp120的聚核苷酸序列執行次世代定序(NGS)。在一些實施例中，gp120變異體之頻率量經偵測為病毒群體之約1%，例如頻率量經偵測為病毒群體之約0.5%。在一些實施例中，在一或多個來自個體之生物樣品中鑑別出gp120胺基酸，其中該一或多個生物樣品自血液、周邊血液單核細胞(PBMC)、血清、血漿、精液或淋巴結獲得。在一些實施例中，該等方法需要在血清或血漿樣品中鑑別HIV RNA之群體。在一些實施例中，該等方法進一步包含自個體獲得一或多個生物樣品之步驟。在一些實施例中，自個體獲得兩個或更多個生物樣品。在一些實施例中，兩個或更多個生物樣品在兩個或更多個不同時間點自相同組織或體液獲得。在一些實施例中，兩個或更多個生物樣品自不同組織或體液或自不同解剖位置獲得。 定義
除非特別標註，否則詞語「一(a/an)」表示一或多個/種。
「約」意謂相對於參考之數量、含量、值、數目、頻率、百分比、尺寸、大小、量、重量或長度，數量、含量、值、數目、頻率、百分比、尺寸、大小、量、重量或長度變化至多30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。在結合術語「約」使用之數值的情形下論述的任何實施例中，其特別涵蓋術語約可省略之情形。
除非上下文另有要求，否則在本說明書及申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises及comprising)」)應視為開放的包括性意義，亦即視為「包括但不限於」。若本文使用術語「包含」，則應瞭解本發明進一步包括如下實施例，其中此等術語用「由……組成」或「基本上由……組成」置換。
「由…組成」意謂包括且限於在片語「由…組成」中間的任何事物。因此，片語「由……組成」指示所列要素為所需或必選的，且不可存在其他要素。
「基本上由……組成」意謂包括該片語中間所列之任何要素，且限於不干擾或促進所列要素在本發明中所指定之活性或作用的其他要素。因此，片語「基本上由……組成」指示所列要素為所需或必選的，但其他要素視情況選用且視其是否影響所列要素之活性或作用而定，可存在或可不存在。
整個本說明書對「一個實施例(one embodiment)」或「一實施例(an embodiment)」之提及意謂結合實施例描述之特定特點、結構或特徵包括於本文所述之至少一個實施例中。因此，片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」在整個本說明書中出現未必皆參考同一實施例。另外，可在一或多個實施例中以任何適合的方式組合特定特點、結構或特徵。
「增加」或「提高」之量通常為「統計學上顯著」之量，且可包括為本文所述之量或含量的1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40或50倍或更多倍(例如100、500、1000倍) (包括其間且大於1之所有整數及小數點，例如2.1、2.2、2.3、2.4等)的增加。其亦可包括增加本文所述之量或含量的至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%、至少500%或至少1000%。
「減少」或「降低」或「較小」之量通常為「統計學上顯著」之量，且可包括為本文所述之量或含量的約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40或50倍或更多倍(例如100、500、1000倍) (包括其間且大於1之所有整數及小數點，例如1.5、1.6、1.7、1.8等)的減少。其亦可包括本文所述之量或含量的至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%、至少500%或至少1000%的減少。
「組合物」可包含活性劑(例如造影劑)及惰性或活性載劑(例如醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑)。組合物可為醫藥組合物。在特定實施例中，組合物為無菌的，實質內毒素上不含內毒素，或在所用劑量或濃度下對接受者無毒。
「醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑」包括但不限於任何佐劑、載劑、賦形劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑，其已經美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准為可接受用於人類或家畜。
「生物樣品」或「樣品」係指來自患有或疑似患有可偵測HIV之個體之任何體液、細胞或固體組織樣品。
「個體(subject)」、「個體(individual)」或「病患」係指任何哺乳動物，包括人類及非人類靈長類動物。在特定實施例中，哺乳動物為人類。
如本文所用之術語「緩衝液」表示醫藥學上可接受之賦形劑，其使醫藥製劑之pH穩定。適合緩衝液為此項技術中所熟知。適合的醫藥學上可接受之緩衝液包括但不限於乙酸鹽緩衝液、組胺酸緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、丁二酸鹽緩衝液、tris緩衝液及磷酸鹽緩衝液。在某些實施例中，緩衝液之濃度為約0.01 mM至約1000 mM、約0.1 mM至約1000 mM、約0.1 mM至約500 mM、約0.1至約200 mM、約0.1至約100 mM、約1 mM至約1000 mM、約1 mM至約500 mM、約1 mM至約200 mM、約1 mM至約100 mM、約1 mM至約50 mM、約2 mM至約60 mM、約4 mM至約60 mM、或約4 mM至約40 mM、約5 mM至約20 mM、或約5 mM至約25 mM。
「視情況(optional/optionally)」意謂隨後描述情形之事件可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情形發生之情況及不發生之情況。
「醫藥組合物」係指化合物及介質之調配物，其在此項技術中一般公認用於將生物學活性化合物遞送至哺乳動物，例如人類。此類介質可包括其任何醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
「有效量」或「治療有效量」係指抗體或其抗原結合片段在單獨或與另一治療劑組合投與至細胞、組織或個體時足以在個體中實現治療或有益結果的量。構成「有效量」之量將視抗體或其抗原結合片段及其特定用途而變化，且亦可能視病況及其嚴重程度、投與方式、待治療個體之年齡而變化，但可由一般技術者考慮其自身知識及本發明常規地確定。治療學上有效劑量進一步係指抗體或其抗原結合片段足以治療、預防或改善感染或疾病病況或感染或疾病之進展的量，及足以實現該等病況之治療、治癒、預防或改善之速率提高的量。在應用於單獨投與之個別抗體或其抗原結合片段時，治療學上有效劑量係指單獨的活性成分。當應用於組合時，治療學上有效劑量係指無論以組合形式連續或同時投與，產生治療作用之活性成分之組合量。
如本文所用之「治療(treat/treating/treatment)」覆蓋治療患有所關注疾病或病況之個體(例如哺乳動物，諸如人類)之所關注疾病、損傷或病況(例如HIV-1感染)，且包括：(i)抑制疾病、損傷或病況之進展，亦即遏制其發展；(ii)減少或緩解疾病、損傷或病況，亦即使疾病或病況消退；或(iii)緩解由疾病、損傷或病況引起之症狀。如本文所用之術語「疾病」、「病症」及「病況」可互換地使用。如本文所用，「抑制」、「治療」及「改善」可互換使用且係指例如穩定症狀、延長存活期、部分或完全改善症狀及部分或完全根除病況、疾病或病症。
如本文所用，「預防(prevent/prevention)」包括(i)預防或抑制疾病、損傷或病況在個體中發生，尤其在該個體易患該病況但尚未診斷患有該病況時；或(ii)減少疾病、損傷或病況在個體中發生之可能性。
如本文所用，術語「抗體」意謂一種經分離或重組結合劑，其包含特異性結合抗原之抗原決定基所必需的可變區序列。因此，抗體為展現所要生物活性(例如結合特定目標抗原)之抗體或其片段之任何形式。因此，其以最廣泛意義使用且尤其覆蓋單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體、奈米抗體、雙功能抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及抗體片段，包括但不限於scFv、Fab及Fab2，只要其展現所要生物活性即可。
術語「人類抗體」係指除可能的非人類CDR區以外，含有人類來源之序列的抗體，且並非暗示存在Ig分子之完整結構，僅暗示該抗體在人類中具有最小免疫原性作用。
「抗體片段」包含完整抗體之一部分，例如完整抗體之抗原結合區或可變區。抗體片段之實例包括Fab、Fab' 、F(ab' )2及Fv片段；雙功能抗體；線性抗體(例如Zapata等人, Protein Eng. 8(10): 1057-1062 (1995))；單鏈抗體分子(例如scFv)；及由抗體片段形成之多特異性抗體。木瓜蛋白酶消化抗體產生兩個一致的抗原結合片段，稱為「Fab」片段，其各自具有單一抗原結合位點；及殘餘「Fc」片段，其名稱反映容易結晶之能力。胃蛋白酶處理產生具有兩個抗原組合位點且仍能夠使抗原交聯之F(ab' )2片段。
''Fv''為含有完整抗原識別位點及結合位點之最小抗體片段。此區域由緊密非共價締合之一個重鏈及一個輕鏈可變域之二聚體組成。在此組態中，各可變域之三個CDR通常相互作用以在VH-VL二聚體之表面上界定抗原結合位點。一般而言，六個CDR一起賦予對抗體的抗原結合特異性，但存在當六個CDR中之一或多種缺失或經修飾(例如藉由改變一或多個CDR之胺基酸序列，例如藉由胺基酸插入、缺失或取代)時維持抗原結合特異性的實例。另外，甚至單一可變域(或僅包含對抗原具有特異性之三個CDR之Fv的一半)亦能夠識別及結合抗原，但親和力低於完整結合位點。如對於PGT121及使用輕鏈框架3之殘基與gp120抗原相互作用的密切相關之體細胞變異體所示，除CDR中所存在之殘基以外的殘基亦可能對於抗原結合及/或特異性很重要或在其中起作用(Julien等人Science 342:1477-83 (2013)；Julien等人PLOS Pathog. 9: e1003342 (2013))。此等殘基部分地由異常的三個胺基酸插入產生，該插入在PGT121及相關體細胞變異體(例如PGT122、PGT123、PGT124、PGT133、PGT134、10-1074)中延伸另外短表面環，該環接觸N332連接之聚醣與HIV Env上之蛋白質殘基，從而在PGT121輕鏈中在LC CDR 2與LC CDR 3之間有效形成另一(例如第四)互補決定區(CDR)環。
術語「高變區」係指抗體中通常負責抗原結合之胺基酸殘基。高變區一般包含來自「互補決定區」或「CDR」之胺基酸殘基(例如，在根據Kabat編號系統；Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)進行編號時，VL中約殘基24-34 (L1)、50-56 (L2)及89-97 (L3)附近，以及VH中約31-35 (H1)、50-65 (H2)及95-102 (H3)附近)；及/或來自「高變環」之彼等殘基(例如在根據Chothia編號系統；Chothia及Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)進行編號時，VL中殘基24-34 (L1)、50-56 (L2)及89-97 (L3)，以及VH中26-32 (H1)、52-56 (H2)及95-101 (H3))；及/或來自「高變環」VCDR之彼等殘基(例如，在根據IMGT編號系統；Lefranc, M.P.等人Nucl. Acids Res. 27:209-212 (1999), Ruiz, M.等人Nucl. Acids Res. 28:219-221 (2000)進行編號時，VL中殘基27-38 (L1)、56-65 (L2)及105-120 (L3)，以及VH中27-38 (H1)、56-65 (H2)及105-120 (H3))。視情況，抗體在一或多個以下點具有對稱插入：在根據AHo；Honneger, A.及Plunkthun, A. J. Mol. Biol. 309:657-670 (2001))進行編號時，VL中28、36 (L1)、63、74-75 (L2)及123 (L3)，以及VH中28、36 (H1)、63、74-75 (H2)及123 (H3)。
「Fab」片段為抗體上結合於抗原之區域。其由重鏈及輕鏈中之各者之一個恆定域及一個可變域組成。此等域使單體之胺基端處的互補位(抗原結合位點)成形。兩個可變域結合其特異性抗原上之抗原決定基。Fab片段與Fab' 片段不同之處在於，在包括一或多個來自抗體鉸鏈區之半胱胺酸之重鏈CH1域的羧基端處添加幾個殘基。Fab' -SH為本文中之Fab' 名稱，其中恆定域之半胱胺酸殘基攜帶游離硫醇基。F(ab' )2抗體片段最初以其間具有鉸鏈半胱胺酸之Fab' 片段對形式產生。抗體片段之其他化學偶合亦為已知的。
來自任何脊椎動物物種之抗體(免疫球蛋白)之「輕鏈」可基於其可變域或恆定域之胺基酸序列而指定為兩種明顯不同類型(稱為κ及λ)中之一者。視重鏈恆定域之胺基酸序列而定，免疫球蛋白可指定為不同類別。存在五類主要免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等免疫球蛋白中之若干者可以進一步劃分為子類(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA及IgA2。
「單鏈Fv」或「scFv」或「sFv」抗體片段包含抗體之VH及VL域，其中此等域存在於單一多肽鏈中。在一些實施例中，Fv多肽在VH與VL域之間進一步包含多肽連接子，其使得sFv能夠形成用於抗原結合之所要結構。
術語「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點之小抗體片段，該等片段包含連接於同一多肽鏈中之輕鏈可變域(VL)的重鏈可變域(VH) (VH-VL)。藉由使用過短以使得同一鏈上之兩個域之間不能配對的連接子，迫使該等域與另一條鏈之互補域配對，且形成兩個抗原結合位點。雙功能抗體更充分地描述於例如EP 404,097；WO 93/11161；及Hollinger等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)中。
「經分離」抗體或其抗原結合片段為自其天然環境之組分鑑別及分離及/或回收的抗體或其抗原結合片段。其天然環境之污染組分為將干擾抗體之診斷性或治療性用途之材料，且可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白質溶質。在一些實施例中，將抗體(1)純化至如藉由勞立法(Lowry method)所測定，大於抗體之95重量%，例如大於99重量%，(2)純化至足以藉由使用旋杯定序儀獲得至少N端或內部胺基酸序列之15個殘基的程度，或(3)藉由SDS-PAGE在還原或非還原條件下使用庫馬斯(Coomassie)藍或銀染色劑純化至均質。由於抗體天然環境中之至少一種組分將不存在，因此經分離抗體包括原位位於重組細胞內之抗體。然而，通常，經分離抗體將藉由至少一個純化步驟來製備。
「特異性結合於」或「特異於」特定多肽或特定多肽上之抗原決定基的抗體或其抗原結合片段為結合於特定多肽或特定多肽上之抗原決定基而實質上不結合於任何其他多肽或多肽抗原決定基的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，本發明之抗體特異性結合於抗原(例如HIV-1 gp120多肽)，其中以單株抗體、scFv、Fab之形式或抗體之其他形式，在約4℃、25℃、37℃或42℃之溫度下量測，解離常數Kd等於或低於100 nM、視情況低於10 nM、視情況低於1 nM、視情況低於0.5 nM、視情況低於0.1 nM、視情況低於0.01 nM或視情況低於0.005 nM。抗體之親和力可使用習知技術容易地測定，例如Scatchard等人(Ann. N. Y. Acad. Sci. USA 51: 660 (1949), ELISA assays, biolayer interferometry (BLI) assays, and surface plasmon resonance (SPR) assays)所述之技術。抗體對抗原、細胞或其組織之結合特性一般可使用免疫偵測法測定及評定，該等免疫偵測法包括例如基於免疫螢光之分析，諸如免疫組織化學(IHC)及/或螢光活化細胞分選(FACS)。
如本文所用，「內化」抗體為在結合於哺乳動物細胞上之抗原(例如細胞表面多肽或受體)時由該細胞吸收(亦即進入細胞)的抗體。內化抗體當然將包括抗體片段、人類或嵌合抗體及抗體結合物。對於某些治療應用，涵蓋活體內內化。內化之抗體分子之數目將為足夠的或充分的以殺死細胞或抑制其生長，尤其係經感染細胞。視抗體或抗體結合物之效能而定，在一些情況下，單一抗體分子吸收於細胞中足以殺死抗體所結合的目標細胞。舉例而言，某些毒素能高度有效地殺死以使得內化結合於抗體之毒素的一個分子足以殺死經感染細胞。
術語「拮抗性」抗體以最廣泛意義使用，且包括如下抗體，其部分或完全阻斷、抑制或中和其特異性結合之抗原決定基、多肽或細胞之生物活性。鑑別拮抗性抗體之方法可包含使候選拮抗性抗體特異性結合之多肽或細胞與候選拮抗性抗體接觸且量測一或多個通常與多肽或細胞相關之生物活性的可偵測變化。
「抑制經感染細胞生長之抗體」或「生長抑制性」抗體為如下抗體，其結合於表現或能夠表現抗體所結合之HIV1抗原決定基的經感染細胞且使經感染細胞發生可量測之生長抑制。較佳生長抑制性抗體相較於適當對照使經感染細胞之生長抑制大於20%，較佳約20%至約50%且甚至更佳大於50% (例如約50%至約100%)，該對照通常為未用測試之抗體處理之經感染細胞。生長抑制可在於細胞培養物中約0.1至約30 μg/ml或約0.5 nM至約200 nM之抗體濃度下量測，其中生長抑制在經感染細胞暴露於抗體後1-10天測定。經感染細胞活體內之生長抑制可以此項技術中已知之各種方式測定。若以約1 μg/kg至約100 mg/kg體重投與抗體在距首次投與抗體約5天至3個月內、較佳約5至30天內使經感染細胞之百分比或經感染細胞之總數降低，則該抗體在活體內具有生長抑制性。
「誘導細胞凋亡」之抗體為如下抗體，其如藉由磷脂結合蛋白V之結合、DNA之片段化、細胞收縮、內質網膨脹、細胞片段化及/或膜囊(稱為細胞凋亡體)形成所測定，誘導計劃性細胞死亡。細胞較佳為經感染細胞。可使用各種方法評估與細胞凋亡相關之細胞事件。舉例而言，磷脂醯基絲胺酸(PS)易位可藉由磷脂結合蛋白結合量測；DNA片段化可經由DNA梯度變化評估；且細胞核/染色質凝聚以及DNA片段化可藉由亞二倍體細胞之任何增加評估。較佳地，誘導細胞凋亡之抗體為如下抗體，其在磷脂結合蛋白結合分析中，相對於未處理的細胞，產生約2至50倍、較佳約5至50倍且最佳約10至50倍磷脂結合蛋白結合誘導。
抗體「效應功能」係指可歸因於抗體之Fc區(例如原生序列Fc區或胺基酸序列變異型Fc區)之生物活性且隨抗體同型而變化。抗體效應功能之實例包括：Clq結合及補體依賴性細胞毒性；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；吞噬作用(例如抗體依賴性細胞介導之吞噬作用(ADCP))；下調細胞表面受體(例如B細胞受體)；及B細胞活化。
「抗體依賴性細胞介導之細胞毒性」或「ADCC」係指一種細胞毒性形式，其中結合至某些細胞毒性細胞(例如自然殺手(NK)細胞、嗜中性球及巨噬細胞)上所存在之Fc受體(FcR)的所分泌或外源投與之Ig使得此等細胞毒性效應細胞能夠特異性地結合於攜有抗原的目標細胞且隨後用細胞毒素殺死目標細胞。抗體「武裝」細胞毒性細胞且為該殺滅所需的。用於介導ACC之初級細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。FcR在造血細胞上之表現概述於Ravetch及Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-92 (1991)第464頁之表4中。為評定所關注分子之ADCC活性，可進行活體外ADCC分析，諸如美國專利第5,500,362號或第5,821,337號中所述之活體外ADCC分析。適用於該等分析之效應細胞包括周邊血液單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。可替代地或另外，抗體或其抗原結合片段之ADCC活性可在活體內評定，例如在動物模型中，諸如Clynes等人, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95:652-656 (1998)中所揭示之動物模型。
「Fc受體」或「FcR」描述結合於抗體之Fc區的受體。在某些實施例中，FcR為原生序列人類FcR。另外，較佳FcR為結合IgG抗體(γ受體)且包括FcγRI、FcγRII及FcγRIII子類之受體(包括此等受體之對偶基因變異體及交替剪接形式)的FcR。FcγRII受體包括FcγRIIA (「活化受體」)及FcγRIIB (「抑制受體」)，其具有不同之處主要在於其細胞質域的類似胺基酸序列；及FcγRIIC，其包括與活化細胞質區融合之FcγRIIB胞外域。活化受體FcγRIIA在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之活化模體(ITAM)。抑制受體FcγRIIB在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之抑制模體(ITIM) (參見綜述M. in Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997))。FcR在Ravetch及Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991)；Capel等人, Immunomethods 4:25-34 (1994)；及de Haas等人, J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995)中綜述。其他FcR包括將來鑑別之FcR，由本文術語「FcR」涵蓋。該術語亦包括新生兒受體FcRn，其負責將母體IgG轉移至胎兒(Guyer等人, J. Immunol. 117:587 (1976)及Kim等人, J. Immunol. 24:249 (1994))，且其藉由內飲後之FcRn依賴性再循環在救助IgG以免溶酶體降解中起作用。於內皮細胞中胞飲後之FcRn結合已顯示對於維持抗體之長時間藥物動力學半衰期很重要。可在活體外進行抗體之pH依賴性人類FcRn結合的評定以提供有利臨床藥物動力學潛力之預測(Datta-Mannan及Wroblewski, Drug Metab. Dispos. 42:1867-1872 (2014))。
「人類效應細胞」為表現一或多個FcR且執行效應功能之白血球。較佳地，該等細胞至少表現FcγRIII且執行ADCC效應功能。介導ADCC之人類白血球之實例包括PBMC、NK細胞、單核球、細胞毒性T細胞及嗜中性球；其中PBMC及NK細胞為較佳的。效應細胞可自原生來源，例如自血液分離。
「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」係指目標細胞在補體存在下裂解。經典補體路徑之活化藉由補體系統(Clq)之第一組分結合於(適當子類之)抗體引發，該等抗體結合於其同源抗原。為評定補體活化，可進行CDC分析，例如如Gazzano-Santoro等人, J. Immunol. Methods 202: 163 (1996)中所述。
「中和抗體」為可活體外中和病原體在宿主中及/或在目標細胞中引發及/或維持感染之能力的抗體。本文描述中和單株人類抗體及其抗原結合片段，其中抗體識別來自HIV之抗原，例如gp120多肽。在某些實施例中，「中和抗體」可抑制HIV-1病毒(例如SF162及/或JR-CSF)之進入，其中中和指數＞ 1.5或＞ 2.0 (Kostrikis LG等人/ Virol. 1996；70(1): 445-458)。「廣泛中和抗體」意謂在中和分析中中和超過一個HIV-1病毒物種(來自不同分枝系及分枝系內之不同病毒株)之抗體。廣泛中和抗體可中和HIV-1之至少2、3、4、5、6、7、8、9種或更多種不同病毒株，該等病毒株屬於相同或不同分枝系。在特定實施例中，廣泛中和抗體可中和屬於至少2、3、4、5或6個不同分枝系之多個HIV-1物種。在某些實施例中，在中和分析中，單株抗體中和約50%輸入病毒之抑制濃度可為低於約0.0001 µg/ml、低於約0.001 µg/ml、低於約0.01 µg/ml、低於約0.1 µg/ml、低於約0.5 µg/ml、低於約1.0 µg/ml、低於約5 µg/ml、低於約10 µg/ml、低於約25 µg/ml、低於約50 µg/ml或低於約100 µg/ml。
將HIV病毒劃分為特定組M、N、O及P，其中M為「主要」組且負責全球HIV/AIDS之大部分。基於遺傳序列，M組進一步再分為在獨特地理位置流行之亞型(亦稱為分枝系)。
M組「亞型」或「分枝系」為由遺傳序列資料定義之HIV-1 M組之亞型。M組亞型之實例包括亞型A-K。已知一些亞型毒力較大或對不同藥物具有耐藥性。亦存在衍生自不同亞型之病毒之間的重組之「循環重組形式」或CRF，該等不同亞型各自給定編號。舉例而言，CRF12_BF為亞型B與F之間的重組。在西非常見亞型A。亞型B為在歐洲、美洲、日本、泰國及澳大利亞的主要形式。亞型C為南非、東非、印度、尼泊爾及中國部分地區之主要形式。亞型D一般僅見於東非及中非。亞型E從未以非重組形式鑑別，其僅與亞型A重組為CRF01_AE。已在中非、南美及東歐發現亞型F。已在非洲及中歐發現亞型G (及CRF02_AG)。亞型H限於中非。亞型I最初用於描述現在稱為CRF04_cpx之病毒株，其中cpx表示數種亞型之「複合」重組。亞型J主要在北非、中非及西非發現，且加勒比海亞型K (Caribbean Subtype K)限於剛果民主共和國(the Democratic Republic of Congo)及喀麥隆(Cameroon)。此等亞型有時進一步分成次亞型，諸如A1及A2或F1及F2。2015年，在古巴(Cuba)發現具有亞型D蛋白酶之病毒株CRF19 (亞型A、亞型D及亞型G之重組)與快速進展為AIDS高度相關。
「HIV向性」係指HIV病毒對特定宿主細胞之特異性，其部分藉由病毒表面結構與宿主細胞表面上所存在之受體的相互作用測定。病患病毒之HIV向性可例如藉由定序分析或藉由TROFILE®分析(monogrambio.com) (參見例如，Lee,等人, AIDS Res Hum Retroviruses. (2013) 29(6):979-84)量測。
HIV可感染多種細胞，諸如其表面上表現CD4分子之CD4+輔助T細胞及巨噬細胞。HIV-1進入巨噬細胞及T輔助細胞不僅經由病毒粒子包膜醣蛋白(例如gp120)與目標細胞上之CD4分子之相互作用介導，而且經由其趨化因子共受體介導。HIV-1之巨噬細胞(M向性)病毒株或非融合誘導病毒株(NSI)使用β-趨化因子受體CCR5進入，且因此能夠在巨噬細胞及CD4+ T細胞中複製。此等病毒株稱為R5病毒。無論病毒遺傳亞型如何，幾乎所有初級HIV-1分離株均使用此CCR5共受體。T向性分離株或融合誘導(SI)病毒株在初級CD4+ T細胞以及巨噬細胞中複製且使用α-趨化因子受體CSCR4進入。此等病毒株稱為X4病毒。僅使用CCR5受體之病毒稱為R5，僅使用CXCR4之病毒稱為X4，且使用兩者之病毒稱為X4R5或雙重/混合向性。然而，僅使用共受體不能解釋病毒向性，因為並非所有R5病毒能夠在巨噬細胞上使用CCR5進行產毒性感染(productive infection)。
本文中亦描述「非中和抗體」，其在某些實施例中為結合於一或多個病毒之病毒株但不中和病毒的抗體。然而，在Fc介導之殺滅方面，非中和抗體仍可消除表現抗體所結合但不中和之病毒抗原的細胞。因此，在某些實施例中，抗體可結合病毒抗原且消除經病毒感染細胞而不中和該病毒。
術語「核酸分子」係指核苷酸之聚合形式且包括RNA、cDNA、基因體DNA之有義股與反義股及合成形式以及以上之混合聚合物。在特定實施例中，核苷酸係指核糖核苷酸、去氧核苷酸或核苷酸任一類型之經修飾形式及其組合。該等術語亦包括但不限於DNA之單股及雙股形式。另外，聚核苷酸(例如cDNA或mRNA)可包括藉由天然存在及/或非天然存在之核苷酸鍵連接在一起的天然存在與經修飾之核苷酸中之任一者或兩者。熟習此項技術者應容易地瞭解，核酸分子可經化學或生物化學修飾，或可含有非天然或衍生之核苷酸鹼基。該等修飾包括例如標記物、甲基化、用類似物取代天然存在之核苷酸中之一或多種、核苷酸間修飾(諸如不帶電鍵(例如膦酸甲酯、磷酸三酯、胺基磷酸酯、胺基甲酸酯等)、帶電鍵(例如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)、側接部分(例如多肽)、嵌入劑(例如吖啶、補骨脂素等)、螯合劑、烷基化劑及經修飾之鍵(例如α變旋異構核酸等))。以上術語亦意欲包括任何拓樸構形，包括單股、雙股、部分雙螺旋、三螺旋、髮夾、環形及鎖式構形。除非另外指定，否則提及核酸序列涵蓋其互補序列。因此，提及具有特定序列之核酸分子應理解為涵蓋具有其互補序列的其互補股。該術語亦包括經密碼子優化之核酸。
術語「可操作地連接」係指兩個或更多個核酸序列元件通常實體連接且彼此呈功能關係。舉例而言，若啟動子能夠引發或調節編碼序列之轉錄或表現，則該啟動子可操作地連接於編碼序列，在此情況下，編碼序列應理解為「處於」啟動子「之控制下」。
如本文所用，「取代」表示分別經不同胺基酸或核苷酸置換一或多個胺基酸或核苷酸。
「經分離」核酸係指已與其天然環境之組分分離的核酸分子。經分離核酸包括通常含有核酸分子之細胞中所含的核酸分子，但該核酸分子存在於染色體外或存在於不同於其天然染色體位置之染色體位置。
「編碼抗體或其片段之經分離核酸」係指一或多個編碼抗體重鏈及輕鏈(或其片段)之核酸分子，包括單一載體或單獨載體中之該一或多個核酸分子及存在於宿主細胞中之一或多個位置的該一或多個核酸分子。
如本文所用，術語「載體」係指一種核酸分子，其能夠傳播其所連接之另一核酸分子。該術語包括作為自我複製核酸結構的載體以及併入已將其引入之宿主細胞之基因體中的載體。某些載體能夠導引可操作地連接其之核酸的表現。
如本文所用之術語聚核苷酸「變異體」為如下聚核苷酸，其與本文特別揭示之聚核苷酸之不同之處通常在於一或多個取代、缺失、添加及/或插入。該等變異體可天然存在或可以合成方式產生，例如藉由修飾本文所述之一或多個聚核苷酸序列及評估如本文所述之編碼多肽之一或多種生物活性及/或使用此項技術中熟知之多種技術中之任一者。
如本文所用之術語多肽「變異體」為如下多肽，其與本文特別揭示之多肽之不同之處通常在於一或多個取代、缺失、添加及/或插入。該等變異體可天然存在或可以合成方式產生，例如藉由修飾本發明之一或多個以上多肽序列及評估如本文所述之多肽之一或多種生物活性及/或使用此項技術中熟知之多種技術中之任一者。
術語「變異體」亦可指包含一或多個核苷酸或胺基酸突變之任何天然存在或經工程改造之分子。在一個實施例中，該分子為抗體。舉例而言，體細胞變異體可涵蓋天然存在之所有相關抗體，其為同一B細胞譜系之一部分或衍生自同一B細胞譜系。經工程改造之變異體可涵蓋抗體進行之所有單一突變或組合突變。
可在本發明之聚核苷酸及多肽之結構中進行修飾且仍獲得編碼具有所要特徵之變異體或衍生多肽之功能分子。若需要更改多肽之胺基酸序列以形成等效或甚至改良之本發明之多肽的變異體或部分，熟習此項技術者通常將改變一或多個編碼DNA序列之密碼子。
舉例而言，在蛋白質結構中，某些胺基酸可用其他胺基酸取代而不會顯著損失其結合其他多肽(例如抗原)或細胞之能力。因為蛋白質之結合能力及性質定義蛋白質之生物功能活性，所以某些胺基酸序列取代可在蛋白質序列及當然其基礎DNA編碼序列中進行，且仍然獲得具有類似特性之蛋白質。因此，預期可在所揭示之抗體及其抗原結合片段之多肽序列或編碼該等多肽之相應DNA序列中進行各種變化而不會顯著損失其生物學效用或活性。
在許多情況下，多肽變異體會含有一或多個保守取代。「保守取代」為如下取代，其中一個胺基酸經取代為另一個具有類似特性之胺基酸，以使得熟習肽化學技術者將期望多肽之二級結構及親水性質實質上不變。
在比較聚核苷酸及多肽序列時，若如下所述兩個序列中之核苷酸或胺基酸之序列在比對最大一致性時相同，則兩個序列稱為「一致」。兩個序列之間的比較通常藉由在比較窗口比較序列以鑑別且比較具有序列類似性之局部區來進行。如本文所用之「比較窗口」係指至少約20個、通常30至約75個、40至約50個鄰近位置之鏈段，其中兩個序列經最佳比對之後，序列可與鄰近位置之相同數目的參考序列進行比較。
用於比較之序列比對可使用生物資訊軟體之Lasergene套件中之Megalign程式(DNASTAR, Inc., Madison, WI)使用預設參數來進行。此程式體現以下參考文獻中所述之若干比對流程：Dayhoff, M.O. (1978) A model of evolutionary change in proteins - Matrices for detecting distant relationships. In Dayhoff, M.O. (編) Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC第5卷, 增刊3, 第345-358頁；Hein J. (1990) Unified Approach to Alignment and Phylogenes第626-645頁 Methods in Enzymology第183卷, Academic Press, Inc., San Diego, CA；Higgins, D.G.及Sharp, P.M. (1989) CABIOS 5: 151-153；Myers, E.W.及Muller W. (1988) CABIOS 4:11-17；Robinson, E.D. (1971) Comb. Theor 77: 105；Santou, N. Nes, M. (1987) Mol. Biol. Evol. 4:406-425；Sneath, P.H.A.及Sokal, R.R. (1973) Numerical Taxonomy - the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisco, CA；Wilbur, W.J.及Lipman, D.J. (1983) Proc. Natl. Acad., Sci. USA 80:726-730。
可替代地，用於比較之序列比對可藉由如下方法進行：Smith及Waterman (1981) Add. APL. Math 2:482之局部一致性演算法；Needleman及Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443之一致性比對演算法；Pearson及Lipman (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444之類似性方法搜尋；此等演算法之電腦化實施(GAP, BESTFIT, BLAST, FASTA, and TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group (GCG), 575 Science Dr., Madison, WI)；或觀察。
適合於測定序列一致性及序列類似性百分比之演算法的一個實例為BLAST及BLAST 2.0演算法，其分別描述於Altschul等人, (1977) Nucl. Acids Res. 25:3389-3402及Altschul等人, (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410中。可使用BLAST及BLAST 2.0，例如用本文所述之參數，以測定本文所述之聚核苷酸及多肽的序列一致性百分比。執行BLAST分析之軟體為可經由國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information)公開獲得。
在一個說明性實例中，對於核苷酸序列，可使用參數M (對於匹配殘基對的獎勵分值；始終＞0)及N (對於錯配殘基的懲罰分值；始終＜0)計算累計分值。當以下情況時，字命中者沿各方向之延伸中斷：累積比對分值自其達成之最大值降低數量X；累積分值由於一或多個負分殘基比對之累加而變成零或以下；或達至任一序列之末端。BLAST演算法參數W、T及X決定比對之靈敏度及速度。BLASTN程式(對於核苷酸序列)使用字長(W) 11及期望值(E) 10作為預設值，且BLOSUM62計分矩陣(參見Henikoff及Henikoff (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10915)比對使用如下參數作為預設值：(B) 50，期望值(E) 10，M=5，N=-4及兩股比較。
對於胺基酸序列，可使用計分矩陣計算累計分值。當以下情況時，字命中者沿各方向之延伸中斷：累積比對分值自其達成之最大值降低數量X；累積分值由於一或多個負分殘基比對之累加而變成零或以下；或達至任一序列之末端。BLAST演算法參數W、T及X決定比對之靈敏度及速度。
在一種方法中，「序列一致性百分比」藉由在至少20個位置之比較窗口比較兩個最佳比對序列確定，其中比較窗口中之聚核苷酸或多肽序列部分相較於用於兩個序列之最佳比對的參考序列(其不包含添加或缺失)可包含20%或更小，通常5%至15%，或10%至12%之添加或缺失(亦即，間隙)。該百分比藉由如下方法計算：測定兩個序列中一致核酸鹼基或胺基酸殘基存在之位置數以得到匹配位置數，將匹配位置數除以參考序列中之位置總數(亦即視窗大小)且將結果乘以100，得到序列一致性之百分比。
「同源性」係指在序列比對且必要時引入間隙以獲得最大同源性百分比之後，聚核苷酸或多肽序列變異體中與非變異序列一致的殘基之百分比。
「結合親和力」可指結合解離常數(Kd)或表觀親和力(例如EC50)值。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2019年5月21日申請之美國臨時專利申請案第62/850,994號之根據35 U.S.C. § 119(e)的權益，該申請案出於所有目的在此以全文引用之方式併入本文中。1. 引言
本發明方法部分地基於感染HIV之病患群體的意外發現，該等病患群體在不存在共投與針對其他HIV抗原(例如gp41)或相同HIV抗原之非重疊抗原決定基(例如，針對CD4結合位點區域或V2尖端區域中之gp120)之另外抗HIV抗體的情況下對投與抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或其抗原結合片段起反應。該等病患感染有具有與V3聚醣導向之抗體或其抗原結合片段結合之gp120蛋白的HIV之物種。
一般而言，該等方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之人類個體，該HIV或HIV之群體表現包含以下之gp120：對應於胺基酸殘基位置332之位置的醣基化天冬醯胺(N332聚醣)、對應於胺基酸殘基位置325之位置的天冬胺酸(D325)及一或多種以下胺基酸：對應於胺基酸殘基位置63之位置的蘇胺酸(T63)、對應於胺基酸殘基位置179之位置的白胺酸(L179)、對應於胺基酸殘基位置320之位置的蘇胺酸(T320)及對應於胺基酸殘基位置330之位置的組胺酸(H330)，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4 (亦即，NCBI Ref Seq No. NP_057856.1之殘基1-511)。在各種實施例中，聚醣為寡甘露糖。2. 鑑別對用抗 HIV gp120 V3 聚醣導向之抗體或其抗原結合片段治療起反應的個體
在一些實施例中，藉由接受使鑑別出HIV gp120胺基酸殘基之病患感染的HIV物種之報告鑑別病患，該等胺基酸殘基存在於所關注指定胺基酸位置，例如位置332及325及一或多個由以下組成之群的胺基酸位置：63、179、320及330，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。在一些實施例中，藉由進行一或多個分析(例如，聚核苷酸或多肽定序)以測定gp120或存在於使病患感染之HIV物種之gp120蛋白之所關注指定胺基酸位置的胺基酸殘基之胺基酸序列鑑別病患。自個體獲得之gp120蛋白之全長或部分序列的鑑別可在聚核苷酸或多肽層面下測定。在一些實施例中，在多肽層面下測定存在於所關注gp120殘基位置之胺基酸。
在各種實施例中，該等方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含N332聚醣、D325及T63之gp120，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。
在各種實施例中，該等方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含N332聚醣、D325及L179之gp120，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。
在各種實施例中，該等方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含N332聚醣、D325及T320之gp120，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。
在各種實施例中，該等方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含N332聚醣、D325及H330之gp120，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。
在各種實施例中，該等方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含N332聚醣、D325、T63及L179之gp120，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。
在各種實施例中，該等方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含N332聚醣、D325、T63及T320之gp120，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。
在一些實施例中，個體感染有HIV B分枝系病毒。在各種實施例中，該等方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含N332聚醣、D325、T63及H330之gp120，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。在各種實施例中，該等方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含N332聚醣、D325、T63、L179、T320及H330之gp120，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。
在各種實施例中，該等方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含N332聚醣、D325、T320及H330之gp120，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。
在各種實施例中，該等方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含N332聚醣、D325、L179、T320及H330之gp120，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。在一些實施例中，個體感染有HIV A分枝系及/或HIV C分枝系病毒。在一些實施例中，個體感染有HIV A分枝系、B分枝系及/或HIV C分枝系病毒。
在各種實施例中，該等方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含N332聚醣、D325、T63、L179及T320之gp120，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。
在各種實施例中，該等方法需要鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含N332聚醣、D325、T63、L179及H330之gp120，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。
在一些實施例中，個體感染有HIV或HIV之群體，該HIV或HIV之群體表現其進一步包含以下胺基酸殘基中之一或多種的gp120：胺基酸殘基301之聚醣(聚醣301)；胺基酸殘基677之離胺酸(K677)；位置17處除色胺酸(Trp，W)外之胺基酸殘基(例如，丙胺酸(Ala，A)；半胱胺酸(Cys，C)；天冬胺酸(aspartate/aspartic acid) (Asp，D)；麩胺酸(glutamate/glutamic acid) (Glu，E)；苯丙胺酸(Phe，F)；甘胺酸(Gly，G)；組胺酸(His，H)；異白胺酸(Ile，I)；離胺酸(Lys，K)；白胺酸(Leu，L)；甲硫胺酸(Met，M)；天冬醯胺(Asn，N)；脯胺酸(Pro，P)；麩醯胺酸(Gln，Q)；精胺酸(Arg，R)；絲胺酸(Ser，S)；蘇胺酸(Thr，T)；纈胺酸(Val，V)或酪胺酸(Tyr，Y)) (非_W17)；位置747處除精胺酸外之胺基酸殘基(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W或Y) (非_R747)；插入_321.01 (例如，在位置G321與K322之間插入任何胺基酸(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W或Y))；位置429之麩胺酸(E429)；位置442之麩醯胺酸(Q442)；位置335之精胺酸(R335)；位置165之異白胺酸(I165)；位置393之絲胺酸(S393)；位置307之異白胺酸(I307)；位置295之聚醣(295聚醣)；及/或位置300之天冬醯胺(N300)，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。gp120
包膜醣蛋白gp120 (或gp120)為120 kDa醣蛋白，其為HIV外層之一部分。其自身呈現為由連接在一起且藉由gp41蛋白錨定至膜上之三個gp120分子組成的病毒膜尖。Gp120對病毒感染至關重要，因為其有助於HIV藉由其與細胞表面受體之相互作用進入宿主細胞。此等受體包括DC-SIGN、硫酸乙醯肝素蛋白聚醣及CD4受體。結合於輔助T細胞上之CD4誘導引起病毒與宿主細胞膜融合之gp120及gp41之構形變化的級聯起始。
Gp120由HIVenv 基因編碼。env 基因編碼約850個胺基酸之基因產物。初級env 產物為蛋白質gp160，其藉由細胞蛋白酶弗林蛋白酶(furin)在內質網中裂解為gp120 (約480個胺基酸)及gp41 (約345個胺基酸)。
gp120上之V3聚醣位點部分藉由CCR5共受體位點之區段且部分藉由周圍偽裝聚醣(所謂的「高甘露糖補片」)形成(Sok,等人,Immunity (2016) 45, 31-45)。針對V3聚醣位點之廣泛中和抗體(bnAb)在HIV感染中發現之所有Ab中最常見(Walker,等人,PLoS Pathog . (2010) 6:e1001028 (2010)；Landais,等人,PLoS Pathog . (2016) 12:e1005369；Georgiev,等人Science (2013) 340:751-756)。下文提供gp120之V3區域之共同序列(Milich等人,J Virol ., 67(9):5623-5634 (1993)：
Figure 02_image001
下文提供HIV純系WITO之例示性gp160多肽之胺基酸序列(V3高變環加粗，且N332潛在的N連接之醣基化位點加粗且加下劃線)：
Figure 02_image003
下文提供NCBI Ref Seq No. NP_057856.1中鑑別之HIV純系之例示性gp160多肽之胺基酸序列(V3高變環加粗，且N332潛在的N連接之醣基化位點加粗且加下劃線)：
Figure 02_image005
下文提供HXB2亞型B HIV-1分離株(Genbank寄存編號K0345；對應於NCBI Ref Seq No. NP_057856.1之殘基1-511)之例示性gp120多肽之胺基酸序列(V3高變環加粗，且N332潛在的N連接之醣基化位點加粗且加下劃線；信號肽加下劃線)：
Figure 02_image007
下文提供例示性gp120多肽之胺基酸序列：
Figure 02_image009
Figure 02_image011
。
下文提供另一例示性gp120多肽之胺基酸序列(參見bioafrica.net/proteomics/ENV-GP120prot.html)：
Figure 02_image013
HIV-1之眾所周知的特點為非依賴性人類免疫缺乏病毒1型(HIV-1)分離株中之基因體多樣性，在來自同一病患之連續分離株中且甚至在單個病患分離株內之程度較低。儘管此序列異質性分佈在整個基因體中，但大部分異質性位於env 基因中。比較來自若干不同分離株之所預測胺基酸序列顯示序列異質性簇聚在表面醣蛋白gp120之五個可變區(指定V1至V5)中。V3區域儘管僅有35個胺基酸長，但展現相當大的序列可變性。引起關注地，不管此可變性如何，V3區域均包括介導與CD4+ 細胞之相互作用的決定子。gp120可變性增加使得病毒複製量更高，表明不同HIV-1變異體感染之個體之病毒適應度增加。潛在的N連接之醣基化位點(PNGS)之可變性亦使得病毒適應度增加。PNGS使得長鏈碳水化合物與gp120之高可變區結合。因此，env 中之PNGS數目可藉由向中和抗體提供或多或少的敏感性而影響病毒之適應度。生物樣品
所關注HIV gp120胺基酸殘基自存在或疑似存在於來自個體之生物樣品中之HIV確定。生物樣品可來自已知或疑似含有HIV之個體之固體組織或生物體液。在各種實施例中，生物樣品包含或來自血液、周邊血液單核細胞(PBMC)、血清、血漿、精液或淋巴結。在一些實施例中，生物樣品包含或來自膽汁、血液、血漿、血清、母乳、糞便、膿、唾液、皮脂、精液、汗液、淚液、尿液或嘔吐物。在例如藉由抗逆轉錄病毒(ART)治療遏制病毒量之病患中，生物樣品包含已知或疑似含有HIV病毒窩之個體的固體組織或生物體液，例如包含潛伏感染HIV之CD4+ T細胞(包括記憶及非記憶效應CD4+ T細胞)、CD4+ T細胞之造血祖細胞、γδT細胞(包括記憶及非記憶效應γδT細胞)、自然殺手(NK)細胞、骨髓細胞(包括單核球及巨噬細胞)、骨髓細胞及濾泡性樹突狀細胞之造血祖細胞的固體組織及/或生物體液。可能攜帶潛伏感染HIV之細胞之解剖學病毒窩包括淋巴組織、腦及中樞神經系統、胃腸道及腸相關淋巴組織(GALT)、生殖道、肺及皮膚。例如在Kuo,等人,Curr Opin HIV AIDS . (2018) 13(2):137-142；Mzingwane,等人,Rev Med Virol . (2017) 3月；27(2),doi: 10.1002/rmv.1924 (PMID 28128885)；Churchill,等人,Nat Rev Microbiol . (2016) 14(1):55-60；Barton,等人,Trends Microbiol . (2016) 24(5):345-355中描述發現攜帶潛伏感染HIV之細胞及HIV病毒窩的組織及細胞，該等文獻出於所有目的在此以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，評估來自單個病患之多個生物樣品。舉例而言，在一些實施例中，評估來自單個病患之兩個或更多個不同組織或兩個或更多個不同解剖學病毒窩的兩個或更多個生物樣品。感染期
在各種實施例中，人類個體為成人、青少年或嬰兒。個體可具有症狀(例如，病毒血症)或無症狀(例如，急性地感染的或ART遏制的)。在一些實施例中，人類個體急性感染或最近感染有HIV。在某些實施例中，個體尚未血清轉化。在一些實施例中，人類個體慢性感染有HIV。個體可能或可能不接受抗逆轉錄病毒治療(ART)方案。
可將病患分類為Fiebig  I-VI期，其係基於陽性HIV‑1臨床診斷性分析(藉由PCR量測之病毒RNA、藉由酶聯結免疫吸附劑分析法(ELISA)量測之p24及p31病毒抗原)的依序獲得。p24抗原為病毒核心蛋白，其在一旦HIV-1 RNA含量上升至高於10,000個複本/毫升時且在可偵測HIV抗體產生之前在緩升階段期間短暫出現在血液中。在Fiebig I期中，在緩升病毒血症期間，僅可偵測到血液中之HIV-1 RNA。在用以偵測p24抗原之測試的結果變為陽性時，Fiebig II期約7天後開始。在Fiebig III期中，p24抗原之後約5天內測試結果變為陽性，可用足夠敏感的酶免疫分析(EIA) (例如，第三代EIA)偵測IgM抗HIV-1抗體。III期通常在急性逆轉錄病毒症狀開始之後1-2週出現。Fiebig IV期表示不確定西方墨點測試之發展，且在EIA測試顯示陽性結果之後約3天出現。轉化為明顯陽性的西方墨點測試，Fiebig V期一般在初次感染之後又7天，或約1個月之後出現。例如在Fiebig,等人, AIDS. (2003) 17(13):1871-9；Cohen,等人, J Infect Dis . (2010) 202 Suppl 2:S270-7；及McMichael,等人,Nature Reviews Immunology (2010) 10:11-23中描述HIV感染之Fiebig期，該等文獻出於所有目的在此以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，自患有Fiebig IV期或更早期，例如Fiebig I期、Fiebig II期、Fiebig III期或Fiebig IV期之HIV感染之人類個體評估生物樣品。在一些實施例中，自患有Fiebig V期或Fiebig VI期之HIV感染之人類個體評估生物樣品。
在一些實施例中，該等方法進一步包含自個體之獲得生物樣品之步驟。在一些實施例中，該等方法需要接受HIV gp120胺基酸殘基之報告，該等胺基酸殘基存在於所關注指定位置，例如332及325及一或多個由以下組成之群的胺基酸位置：63、179、320及330，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。測定所關注 gp120 胺基酸
可在聚核苷酸或多肽層面進行個體之HIV gp120序列於所關注指定位置，例如332及325及一或多個由以下組成之群的胺基酸位置之胺基酸殘基的測定：63、179、320及330，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。在聚核苷酸之層面，自一或多個生物樣品分離之HIV RNA或原病毒DNA可使用此項技術中已知之方法定序。在一些實施例中，對自個體之兩個或更多個生物樣品分離之HIV RNA或原病毒DNA定序。在一些實施例中，兩個或更多個生物樣品獲自不同組織來源(例如血液、周邊血液單核細胞、淋巴結及/或精液)。在一些實施例中，兩個或更多個生物樣品在不同時間點，例如相隔1、2、3、4、5、6、7或8週，相隔3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月獲得。
視需要，可使用黏接至且擴增HIVenv 編碼序列、且尤其gp120之V3可變區的引子。在一些實施例中，可使用引子之巢狀構造。在各種實施例中，對RNA直接定序，或可進行逆轉錄酶聚合酶鏈反應(RT-PCR)。在一些實施例中，可進行桑格定序(Sanger sequencing)，例如在定序以測定V3區域中之胺基酸殘基時，或在對來自疾病之Fiebig早期，例如在Fiebig III期之前，例如Fiebig I或II期的病患之樣品定序時。在各種實施例中，進行單基因體擴增(SGA)及定序。例如在Salazar-Gonzalez等人(2008)J Virol 82:3952-3970；及Keele等人,Proc Natl Acad Sci U S A . (2008) 105(21):7552-7中描述用於血漿HIV病毒粒子RNA之單基因體擴增(SGA)及定序之方法。例如在Bar等人,N Engl J Med . (2016) 375(21): 2037-2050；及Mendoza等人, Nature . (2018) 561(7724):479-484中描述用以測定HIV gp120序列之胺基酸序列變化的SGA應用，且其可用於本文所述之方法中。在各種實施例中，高通量、次世代定序(NGS)、大規模平行或深度定序技術用於對來自單個病患或個體之一或多個生物樣品中的HIV物種之群體之至少包括V3可變區之gp120定序。在該等情況下，對至少編碼gp120之V3可變區之多個核酸序列定序及比對。在一些實施例中，對gp120之全長定序。用於進行可用於測定來自病患之一或多個生物樣品中之HIV物種的gp120序列之NGS定序的說明性平台包括Illumina (Solexa)(illumina.com)、Ion torrent: Proton/PGM定序(thermofisher. com)、SOLiD (thermofisher.com)及Single Molecule, Real-Time (SMRT) Sequencing (Pacific Biosciences, pacb.com)。例如在Shioda等人,J Virol . (1997) 71(7):4871-81；Colón等人,J Virol Antivir Res . (2015) 4(3). pii: 143 (PMID: 27358904)；Kafando等人, PLoS One . (2017) 12(12): e0189999；Hebberecht等人, PLoS One . (2018) 13(4):e0195679, Andrews等人,Sci Rep . (2018) 8(1):5743及Landais等人Immunity . (2017) 47(5): 990-1003中描述用於對來自病患至少包括V3聚醣區之HIV gp120進行分離及定序之方法，且該方法可應用於本發明方法中。視需要，核酸序列之較短序列讀段(「片段重疊組(contigs)」)可組裝成較長序列，至少包括gp120之V3可變區。例如在Huang等人,Bioinformation . (2018) 14(8): 449-454；Hiener等人,J Vis Exp . (2018) 10月16日；(140). doi: 10.3791/58016；及Wymant等人,Virus Evol . (2018) 5月18日；4(1):vey007.doi: 10.1093/ve/vey007中描述可應用於本發明方法中之HIV基因體序列之片段重疊組組裝的方法。
在一些實施例中，自單個病患之一或多個生物樣品獲得的HIV之群體中至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、或100% gp120之定序V3可變區包含胺基酸序列，其包含對應於胺基酸殘基位置332之位置的醣基化天冬醯胺(N332聚醣)、對應於胺基酸殘基位置325之位置的天冬胺酸(D325)及以下中之一或多種：對應於胺基酸殘基位置63之位置的蘇胺酸(T63)、對應於胺基酸殘基位置179之位置的白胺酸(L179)、對應於胺基酸殘基位置320之位置的蘇胺酸(T320)及對應於胺基酸殘基位置330之位置的組胺酸(H330)，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4。如本文所用，當任何給定聚合物組分(例如，胺基酸、核苷酸，一般亦稱為「殘基」)之位置參考所選胺基酸或核酸聚合物中相同或等效位置(例如，基於最佳比對或共同序列)而非給定聚合物中組分之實際數字位置指定時，給定胺基酸聚合物或核酸聚合物之編號「與」所選或參考胺基酸聚合物或核酸聚合物之編號「對應」或「相關」。在一些實施例中，HIV gp120變異體之頻率量經偵測為病毒群體之約1% (例如，1%突變體或變異體頻率)。在一些實施例中，HIV gp120變異體之頻率量經偵測為病毒群體之約0.5%。根據經驗，1%頻率下之變異體之可靠偵測將需要至少1000個複本/毫升之HIV RNA含量。參見例如Casadellà,等人, Virus Research 239 (2017) 69-81；Noguera-Julian,等人,J Infect Dis . (2017) 216(增刊_9):S829-S833及Lee,等人,Sci Rep . (2020) 10(1):1634。3. 投與抗 HIV gp120 V3 聚醣導向之抗體或其抗原結合片段
在某些實施例中，該等方法需要投與抗HIV抗體或其抗原結合片段或抗原結合分子，其靶向gp120之V3聚醣結合區。
HIV-1為HIV之主要家族，且占全球所有感染的95%。HIV-2主要在幾個西非國家中看到。
將HIV病毒劃分為特定組M、N、O及P，其中M為「主要」組且負責全球大部分HIV/AIDS。基依據其遺傳序列，M組進一步再分為在獨特地理位置流行之亞型(亦稱為分枝系)。
M組「亞型」或「分枝系」為由遺傳序列資料定義之HIV-1 M組之亞型。M組亞型之實例包括亞型A-K。已知一些亞型毒力較大或對不同藥物具有耐藥性。亦存在自不同亞型之病毒之間重組衍生之「循環重組形式」或CRF，該等不同亞型各自指定編號。舉例而言，CRF12_BF為亞型B與F之間的重組。在西非常見亞型A。亞型B為在歐洲、美洲、日本、泰國及澳大利亞的主要形式。亞型C為南非、東非、印度、尼泊爾及中國部分地區之主要形式。亞型D一般僅見於東非及中非。亞型E從未以非重組形式鑑別，其僅與亞型A重組為CRF01_AE。已在中非、南美及東歐發現亞型F。已在非洲及中歐發現亞型G (及CRF02_AG)。亞型H限於中非。亞型I最初用於描述現在稱為CRF04_cpx之病毒株，其中cpx表示數種亞型之「複合」重組。亞型J主要在北非、中非及西非發現，且加勒比海亞型K限於剛果民主共和國及喀麥隆。此等亞型有時進一步分成次亞型，諸如A1及A2或F1及F2。2015年，在古巴發現具有亞型D蛋白酶之病毒株CRF19 (亞型A、亞型D及亞型G之重組)與快速進展為AIDS高度相關。
本發明尤其提供需要投與人類抗HIV中和抗體(例如，廣泛中和Ab)之方法，該等人類抗HIV中和抗體靶向感染HIV之細胞之表面上的gp120多肽之V3聚醣區。針對病毒包膜蛋白之中和抗體藉由阻斷易感細胞之感染提供針對HIV-1暴露之適應性免疫防禦。廣泛中和指示抗體可中和來自不同分枝系之HIV-1分離株。因此，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段具有交叉分枝系結合活性。導向 HIV gp120 之 V3 聚醣區之抗體及其抗原結合片段
在本文所述之方法之某些實施例中，向個體投與抗體或其抗原結合片段或抗原結合分子，其結合於V3聚醣區，例如第三可變環(V3)及/或包含N332寡甘露糖聚醣之高甘露糖補片內之gp120之抗原決定基或區域內的HIV gp120蛋白。在某些實施例中，所投與抗體或其抗原結合片段或抗原結合分子結合於細胞表面上表現之HIV-1抗原，且消除或殺死經感染細胞。
在某些實施例中，所投與抗體或其抗原結合片段或抗原結合分子為或衍生自靶向HIV-1之人類中和抗體(例如，單株)。「中和抗體」為可活體外中和HIV在宿主中及/或在目標細胞中引發及/或維持感染之能力的抗體。本發明提供中和單株人類抗體，其中該抗體識別來自HIV之抗原，例如gp120多肽。在某些實施例中，「中和抗體」可抑制HIV-1病毒(例如SF162及/或JR-CSF)之進入，其中中和指數＞ 1.5或＞ 2.0 (Kostrikis LG等人,J. Virol., 70(1): 445-458 (1996))。
在一些實施例中，所投與抗體或其抗原結合片段或抗原結合分子為或衍生自靶向HIV-1之人類廣泛中和抗體(例如，單株)。「廣泛中和抗體」意謂在中和分析中中和超過一個HIV-1病毒物種(來自不同分枝系及分枝系內之不同病毒株)之抗體。廣泛中和抗體可中和HIV-1之至少2、3、4、5、6、7、8、9種或更多種不同病毒株，該等病毒株屬於相同或不同分枝系。在特定實施例中，廣泛中和抗體可中和屬於至少2、3、4、5或6個不同分枝系之多個HIV-1物種。在某些實施例中，在中和分析中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段中和約50%輸入病毒之抑制濃度可低於約0.0001 µg/ml、低於約0.001 µg/ml、低於約0.01 µg/ml、低於約0.1 µg/ml、低於約0.5 µg/ml、低於約1.0 µg/ml、低於約5 µg/ml、低於約10 µg/ml、低於約25 µg/ml、低於約50 µg/ml或低於約100 µg/ml。
說明性廣泛中和抗體包括但不限於GS-9722 (依帕韋單抗)、GS-9721、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1及VRC29.03，該等說明性廣泛中和抗體結合於第三可變環(V3)及/或包含N332寡甘露糖聚醣之高甘露糖補片中之gp120，且其可用於本文所述之方法中。例如在WO 2012/030904；WO 2014/063059；WO 2016/149698；WO 2017/106346；WO 2018/075564、WO 2018/125813；WO 2018/237148、WO 2019/226829、WO 2020/023827、WO2020/056145及Kerwin,等人,J Pharm Sci . 2020年1月；109(1):233-246中描述另外的廣泛中和抗體，其結合於第三可變環(V3)及/或包含N332寡甘露糖聚醣之高甘露糖補片中之gp120，且其可用於本文所述之方法中，該等文獻出於所有目的在此以全文引用之方式併入本文中。
表A1-A4中提供靶向HIV gp120 V3聚醣區之抗體或抗原結合片段之互補決定區(CDR)的說明性序列。表B中提供靶向HIV gp120 V3聚醣區之抗體或抗原結合片段之VH及VL的說明性序列。
表A1- 抗HIV gp120 V3 聚醣導向之抗體或其抗原結合片段之CDR (Kabat)
Ab 名稱 VH - CDR1 VH - CDR2 VH - CDR3 VL - CDR1 VL - CDR2 VL - CDR3
1 DSYWS SEQ ID NO:7 YVHKSGDTNYSPSLKS SEQ ID NO:8 TLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDV SEQ ID NO:9 GEKSLGSRAVQ SEQ ID NO:10 NNQDRPS SEQ ID NO:11 HIWDSRVPTKWV SEQ ID NO:12
2 DSYWS SEQ ID NO:7 YVHKSGDTNYNPSLKS SEQ ID NO:13 TLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDV SEQ ID NO:9 GEKSLGSRAVQ SEQ ID NO:10 NNQDRPS SEQ ID NO:11 HIWDSRVPTKWV SEQ ID NO:12
3 NYYWT SEQ ID NO:14 YISDRESATYNPSLNS SEQ ID NO:15 ARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDV SEQ ID NO:16 GRQALGSRAVQ SEQ ID NO:17 NNQDRPS SEQ ID NO:11 HMWDSRSGFSWS SEQ ID NO:18
4 NYYWT SEQ ID NO:14 YISDRETTTYNPSLNS SEQ ID NO:19 ARRGQRIYGVVSFGEFFYYYYMDV SEQ ID NO:20 GRQALGSRAVQ SEQ ID NO:17 NNQDRPS SEQ ID NO:11 HMWDSRSGFSWS SEQ ID NO:18
5 GRFWS SEQ ID NO:21 YFSDTDRSEYNPSLRS SEQ ID NO:22 AQQGKRIYGIVSFGEFFYYYYMDA SEQ ID NO:23 GERSRGSRAVQ SEQ ID NO:24 NNQDRPA SEQ ID NO:25 HYWDSRSPISWI SEQ ID NO:26
6 GRFWS SEQ ID NO:21 YFSDTDRSEYNPSLRS SEQ ID NO:22 AQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDA SEQ ID NO:27 GERSRGSRAVQ SEQ ID NO:24 NNQDRPA SEQ ID NO:25 HYWDSRSPISWI SEQ ID NO:26
7 DNYWS SEQ ID NO:28 YVHDSGDTNYNPSLKS SEQ ID NO:29 TKHGRRIYGVVAFKEWFTYFYMDV SEQ ID NO:30 GEESLGSRSVI SEQ ID NO:31 NNNDRPS SEQ ID NO:32 HIWDSRRPTNWV SEQ ID NO:33
8 DAYWS SEQ ID NO:34 YVHHSGDTNYNPSLKR SEQ ID NO:35 ALHGKRIYGIVALGELFTYFYMDV SEQ ID NO:36 GKESIGSRAVQ SEQ ID NO:37 NNQDRPA SEQ ID NO:25 HIYDARGGTNWV SEQ ID NO:38
9 ACTYFWG SEQ ID NO:39 SLSHCQSFWGSGWTFHNPSLKS SEQ ID NO:40 FDGEVLVYNHWPKPAWVDL SEQ ID NO:41 NGTATNFVS SEQ ID NO:42 GVDKRPP SEQ ID NO:43 GSLVGNWDVI SEQ ID NO:44
10 ACDYFWG SEQ ID NO:45 GLSHCAGYYNTGWTYHNPSLKS SEQ ID NO:46 FDGEVLVYHDWPKPAWVDL SEQ ID NO:47 TGTSNRFVS SEQ ID NO:48 GVNKRPS SEQ ID NO:49 SSLVGNWDVI SEQ ID NO:50
11 ACDYFWG SEQ ID NO:45 SLSHCAGYYNSGWTYHNPSLKS SEQ ID NO:51 FGGDVLVYHDWPKPAWVDL SEQ ID NO:52 TGNINNFVS SEQ ID NO:53 GVNKRPS SEQ ID NO:49 GSLAGNWDVV SEQ ID NO:54
12 ACNSFWG SEQ ID NO:55 SLSHCASYWNRGWTYHNPSLKS SEQ ID NO:56 FGGEVLRYTDWPKPAWVDL SEQ ID NO:57 TGTSNNFVS SEQ ID NO:58 DVNKRPS SEQ ID NO:59 GSLVGNWDVI SEQ ID NO:44
13 GCDYFWG SEQ ID NO:61 GLSHCAGYYNTGWTYHNPSLKS SEQ ID NO:46 FDGEVLVYNDWPKPAWVDL SEQ ID NO:63 TGTSNNFVS SEQ ID NO:58 GVNKRPS SEQ ID NO:49 GSLVGNWDVI SEQ ID NO:44
14 TGHYYWG SEQ ID NO:64 HIHYTTAVLHNPSLKS SEQ ID NO:65 SGGDILYYYEWQKPHWFSP SEQ ID NO:66 NGTSSDIGGWNFVS SEQ ID NO:67 EVNKRPS SEQ ID NO:68 SSLFGRWDVV SEQ ID NO:69
15 GTDWGENDFHYG SEQ ID NO:70 SIHWRGRTTHYKTSFRS SEQ ID NO:71 HKYHDIFRVVPVAGWFDP SEQ ID NO:72 RASQNVKNNLA SEQ ID NO:73 DASSRAG SEQ ID NO:74 QQYEEWPRT SEQ ID NO:75
16 GGEWGDSDYHWG SEQ ID NO:76 SIHWRGTTHYNAPFRG SEQ ID NO:77 HKYHDIVMVVPIAGWFDP SEQ ID NO:78 RASQSVKNNLA SEQ ID NO:79 DTSSRAS SEQ ID NO:80 QQYEEWPRT SEQ ID NO:75
17 GGEWGDKDYHWG SEQ ID NO:81 SIHWRGTTHYKESLRR SEQ ID NO:82 HRHHDVFMLVPIAGWFDV SEQ ID NO:83 RASQNINKNLA SEQ ID NO:84 ETYSKIA SEQ ID NO:62 QQYEEWPRT SEQ ID NO:75
18 SDHSWT SEQ ID NO:85 DIHYNGATTYNPSLRS SEQ ID NO:86 NAIRIYGVVALGEWFHYGMDV SEQ ID NO:87 SGAPLTSRFTY SEQ ID NO:88 RSSQRSS SEQ ID NO:89 QSSDTSDSYKM SEQ ID NO:90
19 SDHSWT SEQ ID NO:85 DVHYNGDNTYNPSLRG SEQ ID NO:91 NVIRVFGVISLGEWFHYGMDV SEQ ID NO:92 SGPPLASRYTY SEQ ID NO:93 RDRQFPS SEQ ID NO:94 QSSDTSDSYKM SEQ ID NO:90
20 SDHSWT SEQ ID NO:85 DVHYNGDTTYNPSLRG SEQ ID NO:96 NVIRVFGVISLGEWFHYGMDV SEQ ID NO:92 SGPPLASRYTY SEQ ID NO: 93 RDRQFPS SEQ ID NO:94 QSSDTSDSYKM SEQ ID NO:90
21 SDHSWT SEQ ID NO:85 DIHYNGATTYNPSLRS SEQ ID NO:86 NAIRIYGVVALGEWFHYGMDV SEQ ID NO: 87 SGAALTSRFTY SEQ ID NO:97 RTSQRSS SEQ ID NO:98 QSSDTSDSYKM SEQ ID NO:90
22 SDHSWT SEQ ID NO:85 DIHYGGDITYNPSLRS SEQ ID NO:99 NVIRVFGVIALGEWFHYGMDV SEQ ID NO:100 SGPPLASRYCY SEQ ID NO:101 RDRQFSS SEQ ID NO:102 QSSDINDSYKM SEQ ID NO:95
23 SDHSWT SEQ ID NO:85 DIHYGGDITYNPSLRS SEQ ID NO:99 NVIRVFGVIALGEWFHYGMDV SEQ ID NO:100 SGPPLASRYCY SEQ ID NO:101 RDRQFSS SEQ ID NO:102 QSSDTSDSFKM SEQ ID NO:103
24 SDHSWT SEQ ID NO:85 DIHYGGDITYNPSLRS SEQ ID NO:99 NVIRVFGVIALGEWFHYGMDV SEQ ID NO:100 SGPPLATRYCY SEQ ID NO:104 RDRQFSS SEQ ID NO:102 QSSDTSDSYKM SEQ ID NO:90
25 SDHSWT SEQ ID NO:85 DIHYNGDKTYNPSLRG SEQ ID NO:105 NVIRVFGVISLGEWFHYGMDV SEQ ID NO:92 SGPPLASRYTY SEQ ID NO:93 RDRQFPS SEQ ID NO:94 QSSDTSDSYKM SEQ ID NO:90
26 SDHSWT SEQ ID NO:85 DIHYGGDITYNPSLRS SEQ ID NO:99 NVIRVFGVIALGEWFHYGMDV SEQ ID NO:100 SGPPLASRYCY SEQ ID NO:101 RDRQFSS SEQ ID NO:102 QSSDNSDSFKM SEQ ID NO:107
27 DYAMA SEQ ID NO:108 FMRGWAYGGSAQFAAFAVG SEQ ID NO:109 EQRNKDYRYGQEGFGYSYGMDV SEQ ID NO:110 RASHFIANYVN SEQ ID NO:111 ESSTLQR SEQ ID NO:112 QQSHSPPVT SEQ ID NO:113
28 DYAMA SEQ ID NO:108 FIRGWAYGQAAQYGKSASG SEQ ID NO:114 EQRGGDGRYSGDGFGYPYGMDV SEQ ID NO:115 RASHFIANYVN SEQ ID NO:111 QSWTLNR SEQ ID NO:116 QQSHSPPLS SEQ ID NO:117
29 DYAMA SEQ ID NO:108 FIRGWAYGQSAQYGKSASG SEQ ID NO:118 EQRGANGRYGGDGFGYSYGMDV SEQ ID NO:119 RASHFIANYVN SEQ ID NO:111 ESSTLNR SEQ ID NO:120 QQSHSPPVS SEQ ID NO:121
表A2- 抗HIV gp120 V3 聚醣導向之抗體或其抗原結合片段之CDR (Chothia)
Ab 名稱 VH - CDR1 VH - CDR2 VH - CDR3 VL - CDR1 VL - CDR2 VL - CDR3
30 GASISD SEQ ID NO:123 YVHKSGDTN SEQ ID NO:124 TLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDV SEQ ID NO:9 GEKSLGSRAVQ SEQ ID NO:10 NNQDRPS SEQ ID NO:11 HIWDSRVPTKWV SEQ ID NO:12
31 GDSMNN SEQ ID NO:125 YISDRESAT SEQ ID NO:126 ARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDV SEQ ID NO:16 GRQALGSRAVQ SEQ ID NO:17 NNQDRPS SEQ ID NO:11 HMWDSRSGFSWS SEQ ID NO:18
32 GGSISN SEQ ID NO:127 YISDRETTT SEQ ID NO:128 ARRGQRIYGVVSFGEFFYYYYMDV SEQ ID NO:20 GRQALGSRAVQ SEQ ID NO:17 NNQDRPS SEQ ID NO:11 HMWDSRSGFSWS SEQ ID NO:18
33 NGSVSG SEQ ID NO:129 YFSDTDRSE SEQ ID NO:130 AQQGKRIYGIVSFGEFFYYYYMDA SEQ ID NO:23 GERSRGSRAVQ SEQ ID NO:24 NNQDRPA SEQ ID NO:25 HYWDSRSPISWI SEQ ID NO:26
34 NGSVSG SEQ ID NO:129 YFSDTDRSE SEQ ID NO:130 AQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDA SEQ ID NO:27 GERSRGSRAVQ SEQ ID NO:24 NNQDRPA SEQ ID NO:25 HYWDSRSPISWI SEQ ID NO:26
35 GTLVRD SEQ ID NO:131 YVHDSGDTN SEQ ID NO:132 TKHGRRIYGVVAFKEWFTYFYMDV SEQ ID NO:30 GEESLGSRSVI SEQ ID NO:31 NNNDRPS SEQ ID NO:32 HIWDSRRPTNWV SEQ ID NO:33
36 GASIND SEQ ID NO:133 YVHHSGDTN SEQ ID NO:134 ALHGKRIYGIVALGELFTYFYMDV SEQ ID NO:36 GKESIGSRAVQ SEQ ID NO:37 NNQDRPA SEQ ID NO:25 HIYDARGGTNWV SEQ ID NO:38
37 GESTGACT SEQ ID NO:135 SLSHCQSFWGSGWTF SEQ ID NO:136 FDGEVLVYNHWPKPAWVDL SEQ ID NO:41 NGTATNFVS SEQ ID NO:42 GVDKRPP SEQ ID NO:43 GSLVGNWDVI SEQ ID NO:44
38 GDSTAACD SEQ ID NO:137 GLSHCAGYYNTGWTY SEQ ID NO:138 FDGEVLVYHDWPKPAWVDL SEQ ID NO:47 TGTSNRFVS SEQ ID NO:48 GVNKRPS SEQ ID NO:49 SSLVGNWDVI SEQ ID NO:50
39 GDSTAACD SEQ ID NO:137 SLSHCAGYYNSGWTY SEQ ID NO:106 FGGDVLVYHDWPKPAWVDL SEQ ID NO:52 TGNINNFVS SEQ ID NO:53 GVNKRPS SEQ ID NO:49 GSLAGNWDVV SEQ ID NO:54
40 GDSTAACN SEQ ID NO:139 SLSHCASYWNRGWTYHNPSLKS SEQ ID NO:56 FGGEVLRYTDWPKPAWVDL SEQ ID NO:57 TGTSNNFVS SEQ ID NO:58 DVNKRPS SEQ ID NO:59 GSLVGNWDVI SEQ ID NO:44
41 GDSTAGCD SEQ ID NO:141 GLSHCAGYYNTGWTY SEQ ID NO:138 FDGEVLVYNDWPKPAWVDL SEQ ID NO:63 TGTSNNFVS SEQ ID NO:58 GVNKRPS SEQ ID NO:49 GSLVGNWDVI SEQ ID NO:44
42 GESINTGH SEQ ID NO:142 HIHYTTAVL SEQ ID NO:143 SGGDILYYYEWQKPHWFSP SEQ ID NO:66 NGTSSDIGGWNFVS SEQ ID NO:67 EVNKRPS SEQ ID NO:68 SSLFGRWDVV SEQ ID NO:69
43 GGSMRGTDWGEND SEQ ID NO:144 SIHWRGRTTH SEQ ID NO:145 HKYHDIFRVVPVAGWFDP SEQ ID NO:72 RASQNVKNNLA SEQ ID NO:73 DASSRAG SEQ ID NO:74 QQYEEWPRT SEQ ID NO:75
44 GGSIRGGEWGDSD SEQ ID NO:146 SIHWRGTTH SEQ ID NO:147 HKYHDIVMVVPIAGWFDP SEQ ID NO:78 RASQSVKNNLA SEQ ID NO:79 DTSSRAS SEQ ID NO:80 QQYEEWPRT SEQ ID NO:75
45 GDSIRGGEWGDKD SEQ ID NO:148 SIHWRGTTH SEQ ID NO:147 HRHHDVFMLVPIAGWFDV SEQ ID NO:83 RASQNINKNLA SEQ ID NO:84 ETYSKIA SEQ ID NO:62 QQYEEWPRT SEQ ID NO:75
46 QDSRPSDH SEQ ID NO:149 HYNGA SEQ ID NO:150 NAIRIYGVVALGEWFHYGMDV SEQ ID NO:87 SGAPLTSRFTY SEQ ID NO:88 RSSQRSS SEQ ID NO:89 QSSDTSDSYKM SEQ ID NO:90
47 NDSRPSDH SEQ ID NO:151 HYNGA SEQ ID NO:150 NAIRIYGVVALGEWFHYGMDV SEQ ID NO:87 SGAPLTSRFTY SEQ ID NO:88 RSSQRSS SEQ ID NO:89 QSSDTSDSYKM SEQ ID NO:90
48 GDSRPSDH SEQ ID NO:152 HYNGD SEQ ID NO:153 NVIRVFGVISLGEWFHYGMDV SEQ ID NO:92 SGPPLASRYTY SEQ ID NO:93 RDRQFPS SEQ ID NO:94 QSSDTSDSYKM SEQ ID NO:90
49 NDSRPSDH SEQ ID NO:151 HYNGA SEQ ID NO:150 NAIRIYGVVALGEWFHYGMDV SEQ ID NO:87 SGAALTSRFTY SEQ ID NO:97 RTSQRSS SEQ ID NO:98 QSSDTSDSYKM SEQ ID NO:90
50 GDSRPSDH SEQ ID NO:152 HYGGD SEQ ID NO:122 NVIRVFGVIALGEWFHYGMDV SEQ ID NO:100 SGPPLASRYCY SEQ ID NO:101 RDRQFSS SEQ ID NO:102 QSSDINDSYKM SEQ ID NO:95
51 GDSRPSDH SEQ ID NO:152 HYGGD SEQ ID NO:122 NVIRVFGVIALGEWFHYGMDV SEQ ID NO:100 SGPPLASRYCY SEQ ID NO:101 RDRQFSS SEQ ID NO:102 QSSDTSDSFKM SEQ ID NO:103
52 GDSRPSDH SEQ ID NO:152 HYGGD SEQ ID NO:122 NVIRVFGVIALGEWFHYGMDV SEQ ID NO:100 SGPPLATRYCY SEQ ID NO:104 RDRQFSS SEQ ID NO:102 QSSDTSDSYKM SEQ ID NO:90
53 GDSRPSDH SEQ ID NO:152 HYGGD SEQ ID NO:122 NVIRVFGVIALGEWFHYGMDV SEQ ID NO:100 SGPPLASRYCY SEQ ID NO:101 RDRQFSS SEQ ID NO:102 QSSDNSDSFKM SEQ ID NO:107
54 GFYFPDY SEQ ID NO:154 RGWAYGGS SEQ ID NO:155 EQRNKDYRYGQEGFGYSYGMDV SEQ ID NO:110 RASHFIANYVN SEQ ID NO:111 ESSTLQR SEQ ID NO:112 QQSHSPPVT SEQ ID NO:113
55 DFYFPDY SEQ ID NO:156 RGWAYGQA SEQ ID NO:157 EQRGGDGRYSGDGFGYPYGMDV SEQ ID NO:115 RASHFIANYVN SEQ ID NO:111 QSWTLNR SEQ ID NO:116 QQSHSPPLS SEQ ID NO:117
56 DFYFPDY SEQ ID NO:158 RGWAYGQS SEQ ID NO:159 EQRGANGRYGGDGFGYSYGMDV SEQ ID NO:119 RASHFIANYVN SEQ ID NO:111 ESSTLNR SEQ ID NO:120 QQSHSPPVS SEQ ID NO:121
表A3- 抗HIV gp120 V3 聚醣導向之抗體或其抗原結合片段之CDR (IMGT)
Ab 名稱 VH - CDR1 VH - CDR2 VH - CDR3 VL - CDR1 VL - CDR2 VL - CDR3
57 GASISDSY SEQ ID NO:160 VHKSGDT SEQ ID NO:161 ARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDV SEQ ID NO:162 SLGSRA SEQ ID NO:163 NNQ SEQ ID NO:164 HIWDSRVPTKWV SEQ ID NO:12
58 GDSMNNYY SEQ ID NO:165 ISDRESA SEQ ID NO:166 ATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDV SEQ ID NO:167 ALGSRA SEQ ID NO:168 NNQ SEQ ID NO:164 HMWDSRSGFSWS SEQ ID NO:18
180 GDSMNNYY SEQ ID NO:165 ISDRESA SEQ ID NO:166 ARARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDV SEQ ID NO:461 ALGSRA SEQ ID NO:168 NNQ SEQ ID NO:164 HMWDSRSGFSWS SEQ ID NO:18
59 GGSISNYY SEQ ID NO:169 ISDRETT SEQ ID NO:170 ATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYYMDV SEQ ID NO:171 ALGSRA SEQ ID NO:168 NNQ SEQ ID NO:164 HMWDSRSGFSWS SEQ ID NO:18
60 NGSVSGRF SEQ ID NO:172 FSDTDRS SEQ ID NO:173 ARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDA SEQ ID NO:174 SRGSRA SEQ ID NO:175 NNQ SEQ ID NO:164 HYWDSRSPISWI SEQ ID NO:26
61 NGSVSGRF SEQ ID NO:172 FSDTDRS SEQ ID NO:173 ARAQQGKRIYGIVSFGEFFYYYYMDA SEQ ID NO:176 SRGSRA SEQ ID NO:175 NNQ SEQ ID NO:164 HYWDSRSPISWI SEQ ID NO:26
62 GTLVRDNY SEQ ID NO:177 VHDSGDT SEQ ID NO:178 ATTKHGRRIYGVVAFKEWFTYFYMDV SEQ ID NO:179 SIGSRA SEQ ID NO:180 NNQ SEQ ID NO:164 HIYDARGGTNWV SEQ ID NO:38
63 GASINDAY SEQ ID NO:181 VHHSGDT SEQ ID NO:182 ARALHGKRIYGIVALGELFTYFYMDV SEQ ID NO:183 SLGSRS SEQ ID NO:184 NNN SEQ ID NO:185 HIWDSRRPTNWV SEQ ID NO:33
64 GESTGACTYF SEQ ID NO:186 LSHCQSFWGSGWT SEQ ID NO:187 ARFDGEVLVYNHWPKPAWVDL SEQ ID NO:188 ATNF SEQ ID NO:189 GVD SEQ ID NO:190 GSLVGNWDVI SEQ ID NO:44
65 GDSTAACDYF SEQ ID NO:191 LSHCAGYYNTGWT SEQ ID NO:192 ARFDGEVLVYHDWPKPAWVDL SEQ ID NO:193 SNRF SEQ ID NO:194 GVN SEQ ID NO:195 SSLVGNWDVI SEQ ID NO:50
66 GDSTAACDYF SEQ ID NO:191 LSHCAGYYNSGWT SEQ ID NO:196 ARFGGDVLVYHDWPKPAWVDL SEQ ID NO:197 INNF SEQ ID NO:198 GVN SEQ ID NO:195 GSLAGNWDVV SEQ ID NO:54
67 GDSTAACNSF SEQ ID NO:199 LSHCASYWNRGWT SEQ ID NO:200 ARFGGEVLRYTDWPKPAWVDL SEQ ID NO:201 SNNF SEQ ID NO:202 DVN SEQ ID NO:399 GSLVGNWDVI SEQ ID NO:44
68 GDSTAGCDYF SEQ ID NO:203 LSHCAGYYNTGWT SEQ ID NO:204 ARFDGEVLVYNDWPKPAWVDL SEQ ID NO:205 SNNF SEQ ID NO:202 GVN SEQ ID NO:195 GSLVGNWDVI SEQ ID NO:44
69 GESINTGHYY SEQ ID NO:206 IHYTTAV SEQ ID NO:207 VRSGGDILYYYEWQKPHWFSP SEQ ID NO:208 SSDIGGWNF SEQ ID NO:209 EVN SEQ ID NO:210 SSLFGRWDVV SEQ ID NO:69
70 GGSMRGTDWGENDFH SEQ ID NO:211 IHWRGRTT SEQ ID NO:212 ARHKYHDIFRVVPVAGWFDP SEQ ID NO:213 QNVKNN SEQ ID NO:214 DAS SEQ ID NO:215 QQYEEWPRT SEQ ID NO:75
71 GGSIRGGEWGDSDYH SEQ ID NO:216 IHWRGTT SEQ ID NO:217 VKHKYHDIVMVVPIAGWFDP SEQ ID NO:218 QSVKNN SEQ ID NO:219 DTS SEQ ID NO:220 QQYEEWPRT SEQ ID NO:75
72 GDSIRGGEWGDKDYH SEQ ID NO:221 IHWRGTT SEQ ID NO:217 ARHRHHDVFMLVPIAGWFDV SEQ ID NO:60 QNINKN SEQ ID NO:223 ETY SEQ ID NO:224 QQYEEWPRT SEQ ID NO:75
73 QDSRPSDHS SEQ ID NO:225 IHYNGAT SEQ ID NO:226 NAIRIYGVVALGEWFHYGMDV SEQ ID NO:87 PLTSRF SEQ ID NO:227 RSS SEQ ID NO:228 QSSDTSDSYKM SEQ ID NO:90
74 NDSRPSDHS SEQ ID NO:229 IHYNGAT SEQ ID NO:226 NAIRIYGVVALGEWFHYGMDV SEQ ID NO:87 PLTSRF SEQ ID NO:227 RSS SEQ ID NO:228 QSSDTSDSYKM SEQ ID NO:90
75 GDSRPSDHS SEQ ID NO:230 VHYNGDN SEQ ID NO:231 NVIRVFGVISLGEWFHYGMDV SEQ ID NO:92 PLASRY SEQ ID NO:232 RDR SEQ ID NO:233 QSSDTSDSYKM SEQ ID NO:90
76 GDSRPSDHS SEQ ID NO:230 VHYNGDT SEQ ID NO:234 NVIRVFGVISLGEWFHYGMDV SEQ ID NO:92 PLASRY SEQ ID NO:232 RDR SEQ ID NO:233 QSSDTSDSYKM SEQ ID NO:90
77 NDSRPSDHS SEQ ID NO:229 IHYNGAT SEQ ID NO:226 NAIRIYGVVALGEWFHYGMDV SEQ ID NO:87 ALTSRF SEQ ID NO:235 RTS SEQ ID NO:398 QSSDTSDSYKM SEQ ID NO:90
78 GDSRPSDHS SEQ ID NO:230 IHYGGDI SEQ ID NO:236 NVIRVFGVIALGEWFHYGMDV SEQ ID NO:100 PLASRY SEQ ID NO:232 RDR SEQ ID NO:233 QSSDINDSYKM SEQ ID NO:95
79 GDSRPSDHS SEQ ID NO:230 IHYGGDI SEQ ID NO:236 NVIRVFGVIALGEWFHYGMDV SEQ ID NO:100 PLASRY SEQ ID NO:232 RDR SEQ ID NO:233 QSSDTSDSFKM SEQ ID NO:103
80 GDSRPSDHS SEQ ID NO:230 IHYGGDI SEQ ID NO:236 NVIRVFGVIALGEWFHYGMDV SEQ ID NO:100 PLATRY SEQ ID NO:237 RDR SEQ ID NO:233 QSSDTSDSYKM SEQ ID NO:90
81 GDSRPSDHS SEQ ID NO:230 IHYNGDK SEQ ID NO:238 NVIRVFGVISLGEWFHYGMDV SEQ ID NO:92 PLASRY SEQ ID NO:232 RDR SEQ ID NO:233 QSSDTSDSYKM SEQ ID NO:90
82 GDSRPSDHS SEQ ID NO:230 IHYGGDI SEQ ID NO:236 NVIRVFGVIALGEWFHYGMDV SEQ ID NO:100 PLASRY SEQ ID NO:232 RDR SEQ ID NO:233 QSSDNSDSFKM SEQ ID NO:107
83 GFYFPDYA SEQ ID NO:239 MRGWAYGGSA SEQ ID NO:240 EQRNKDYRYGQEGFGYSYGMDV SEQ ID NO:110 HFIANY SEQ ID NO:241 ESS SEQ ID NO:242 QQSHSPPVT SEQ ID NO:113
84 DFYFPDYA SEQ ID NO:243 IRGWAYGQAA SEQ ID NO:244 EQRGGDGRYSGDGFGYPYGMDV SEQ ID NO:115 HFIANY SEQ ID NO:241 QSW SEQ ID NO:245 QQSHSPPLS SEQ ID NO:117
85 DFYFPDYA SEQ ID NO:243 IRGWAYGQSA SEQ ID NO:246 EQRGANGRYGGDGFGYSYGMDV SEQ ID NO:119 HFIANY SEQ ID NO:241 ESS SEQ ID NO:247 QQSHSPPVS SEQ ID NO:121
表A4- 抗HIV gp120 V3 聚醣導向之抗體或其抗原結合片段之CDR (Honegger)
Ab 名稱 VH - CDR1 VH - CDR2 VH - CDR3 VL - CDR1 VL - CDR2 VL - CDR3
86 VSGASISDSY SEQ ID NO:248 VHKSGDTNYSPSLKSR SEQ ID NO:249 TLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMD SEQ ID NO:250 EKSLGSRA SEQ ID NO:251 NNQDRPSGIPER SEQ ID NO:252 WDSRVPTKW SEQ ID NO:253
87 VSGASISDSY SEQ ID NO:248 VHKSGDTNYNPSLKSR SEQ ID NO:254 TLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMD SEQ ID NO:250 EKSLGSRA SEQ ID NO:251 NNQDRPSGIPER SEQ ID NO:252 WDSRVPTKW SEQ ID NO:253
88 VSGDSMNNYY SEQ ID NO:255 ISDRESATYNPSLNSR SEQ ID NO:256 ARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMD SEQ ID NO:257 RQALGSRA SEQ ID NO:258 NNQDRPSGIPER SEQ ID NO:252 WDSRSGFSW SEQ ID NO:259
89 VSGGSISNYY SEQ ID NO:260 ISDRETTTYNPSLNSR SEQ ID NO:261 ARRGQRIYGVVSFGEFFYYYYMD SEQ ID NO:262 RQALGSRA SEQ ID NO:258 NNQDRPSGIPER SEQ ID NO:252 WDSRSGFSW SEQ ID NO:259
90 VSNGSVSGRF SEQ ID NO:263 FSDTDRSEYNPSLRSR SEQ ID NO:264 AQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMD SEQ ID NO:265 ERSRGSRA SEQ ID NO:266 NNQDRPAGVSER SEQ ID NO:267 WDSRSPISW SEQ ID NO:268
91 VSNGSVSGRF SEQ ID NO:263 FSDTDRSEYNPSLRSR SEQ ID NO:264 AQQGKRIYGIVSFGEFFYYYYMD SEQ ID NO:397 ERSRGSRA SEQ ID NO:266 NNQDRPAGVSER SEQ ID NO:267 WDSRSPISW SEQ ID NO:268
92 VSGASINDAY SEQ ID NO:269 VHHSGDTNYNPSLKRR SEQ ID NO:270 ALHGKRIYGIVALGELFTYFYMD SEQ ID NO:271 KESIGSRA SEQ ID NO:272 NNQDRPAGVPER SEQ ID NO:273 YDARGGTNW SEQ ID NO:274
93 VSGTLVRDNY SEQ ID NO:275 VHDSGDTNYNPSLKSR SEQ ID NO:276 TKHGRRIYGVVAFKEWFTYFYMD SEQ ID NO:277 EESLGSRS SEQ ID NO:278 NNNDRPSGIPDR SEQ ID NO:279 WDSRRPTNW SEQ ID NO:280
94 VSGESTGACTYF SEQ ID NO:281 LSHCQSFWGSGWTFHNPSLKSR SEQ ID NO:282 FDGEVLVYNHWPKPAWVD SEQ ID NO:283 GTATNF SEQ ID NO:284 GVDKRPPGVPDR SEQ ID NO:285 LVGNWDV SEQ ID NO:286
95 VSGDSTAACDYF SEQ ID NO:287 LSHCAGYYNTGWTYHNPSLKSR SEQ ID NO:288 FDGEVLVYHDWPKPAWVD SEQ ID NO:289 GTSNRF SEQ ID NO:290 GVNKRPSGVPDR SEQ ID NO:291 LVGNWDV SEQ ID NO:286
96 VSGDSTAACDYF SEQ ID NO:287 LSHCAGYYNSGWTYHNPSLKSR SEQ ID NO:292 FGGDVLVYHDWPKPAWVD SEQ ID NO:293 GNINNF SEQ ID NO:294 GVNKRPSGVPDR SEQ ID NO:295 LAGNWDV SEQ ID NO:296
97 VSGDSTAACNSF SEQ ID NO:297 LSHCASYWNRGWTYHNPSLKSR SEQ ID NO:298 FGGEVLRYTDWPKPAWVD SEQ ID NO:299 GTSNNF SEQ ID NO:300 DVNKRPSGVPDR SEQ ID NO:301 LVGNWDV SEQ ID NO:286
98 VSGDSTAGCDYF SEQ ID NO:302 LSHCAGYYNTGWTYHNPSLKSR SEQ ID NO:288 FDGEVLVYNDWPKPAWVD SEQ ID NO:303 GTSNNF SEQ ID NO:300 GVNKRPSGVPDR SEQ ID NO:295 LVGNWDV SEQ ID NO:286
99 VSGESINTGHYY SEQ ID NO:304 IHYTTAVLHNPSLKSR SEQ ID NO:305 SGGDILYYYEWQKPHWFS SEQ ID NO:306 GTSSDIGGWNF SEQ ID NO:307 EVNKRPSGVPGR SEQ ID NO:308 LFGRWDV SEQ ID NO:309
100 VSGGSMRGTDWGENDFH SEQ ID NO:310 IHWRGRTTHYKTSFRSR SEQ ID NO:311 HKYHDIFRVVPVAGWFD SEQ ID NO:312 ASQNVKNN SEQ ID NO:313 DASSRAGGIPDR SEQ ID NO:314 YEEWPR SEQ ID NO:315
101 ASGGSIRGGEWGDSDYH SEQ ID NO:316 IHWRGTTHYNAPFRGR SEQ ID NO:317 HKYHDIVMVVPIAGWFD SEQ ID NO:318 ASQSVKNN SEQ ID NO:319 DTSSRASGIPAR SEQ ID NO:320 YEEWPR SEQ ID NO:315
102 VSGDSIRGGEWGDKDYH SEQ ID NO:321 IHWRGTTHYKESLRRR SEQ ID NO:322 HRHHDVFMLVPIAGWFD SEQ ID NO:323 ASQNINKN SEQ ID NO:324 ETYSKIAAFPAR SEQ ID NO:325 YEEWPR SEQ ID NO:315
103 VSQDSRPSDHS SEQ ID NO:326 IHYNGATTYNPSLRSR SEQ ID NO:327 NAIRIYGVVALGEWFHYGMD SEQ ID NO:328 GAPLTSRF SEQ ID NO:329 RSSQRSSGWSGR SEQ ID NO:330 SDTSDSYK SEQ ID NO:331
104 VSNDSRPSDHS SEQ ID NO:332 IHYNGATTYNPSLRSR SEQ ID NO:327 NAIRIYGVVALGEWFHYGMD SEQ ID NO:328 GAPLTSRF SEQ ID NO:329 RSSQRSSGWSGR SEQ ID NO:330 SDTSDSYK SEQ ID NO:331
105 VFGDSRPSDHS SEQ ID NO:333 VHYNGDNTYNPSLRGR SEQ ID NO:334 NVIRVFGVISLGEWFHYGMD SEQ ID NO:335 GPPLASRY SEQ ID NO:336 RDRQFPSGVSGR SEQ ID NO:337 SDTSDSYK SEQ ID NO:338
106 VFGDSRPSDHS SEQ ID NO:333 VHYNGDTTYNPSLRGR SEQ ID NO:339 NVIRVFGVISLGEWFHYGMD SEQ ID NO:335 GPPLASRY SEQ ID NO:336 RDRQFPSGVSGR SEQ ID NO:337 SDTSDSYK SEQ ID NO:338
107 VSNDSRPSDHS SEQ ID NO:332 IHYNGATTYNPSLRSR SEQ ID NO:327 NAIRIYGVVALGEWFHYGMD SEQ ID NO:328 GAALTSRF SEQ ID NO:340 RTSQRSSGWSGR SEQ ID NO:341 SDTSDSYK SEQ ID NO:338
108 ISGDSRPSDHS SEQ ID NO:342 IHYGGDITYNPSLRSR SEQ ID NO:343 NVIRVFGVIALGEWFHYGMD SEQ ID NO:344 GPPLASRY SEQ ID NO:336 RDRQFSSGMSGR SEQ ID NO:345 SDINDSYK SEQ ID NO:346
109 ISGDSRPSDHS SEQ ID NO:342 IHYGGDITYNPSLRSR SEQ ID NO:343 NVIRVFGVIALGEWFHYGMD SEQ ID NO:344 GPPLASRY SEQ ID NO:336 RDRQFSSGISGR SEQ ID NO:347 SDTSDSFK SEQ ID NO:348
110 ISGDSRPSDHS SEQ ID NO:342 IHYGGDITYNPSLRSR SEQ ID NO:343 NVIRVFGVIALGEWFHYGMD SEQ ID NO:344 GPPLATRY SEQ ID NO:349 RDRQFSSGVSGR SEQ ID NO:350 SDTSDSYK SEQ ID NO:338
111 VFGDSRPSDHS SEQ ID NO:333 IHYNGDKTYNPSLRGR SEQ ID NO:351 NVIRVFGVISLGEWFHYGMD SEQ ID NO:335 GPPLASRY SEQ ID NO:336 RDRQFPSGVSGR SEQ ID NO:337 SDTSDSYK SEQ ID NO:338
112 ISGDSRPSDHS SEQ ID NO:342 IHYGGDITYNPSLRSR SEQ ID NO:343 NVIRVFGVIALGEWFHYGMD SEQ ID NO:344 GPPLASRY SEQ ID NO:336 RDRQFSSGISGR SEQ ID NO:347 SDNSDSFK SEQ ID NO:352
113 ASGFYFPDYA SEQ ID NO:353 MRGWAYGGSAQFAAFAVGK SEQ ID NO:354 EQRNKDYRYGQEGFGYSYGMD SEQ ID NO:355 ASHFIANY SEQ ID NO:356 ESSTLQRGVPSR SEQ ID NO:357 SHSPPV SEQ ID NO:358
114 AFDFYFPDYA SEQ ID NO:359 IRGWAYGQAAQYGKSASGR SEQ ID NO:360 EQRGGDGRYSGDGFGYPYGMD SEQ ID NO:361 ASHFIANY SEQ ID NO:356 QSWTLNRGIPSR SEQ ID NO:362 SHSPPL SEQ ID NO:363
115 AFDFYFPDYA SEQ ID NO:359 IRGWAYGQSAQYGKSASGR SEQ ID NO:364 EQRGANGRYGGDGFGYSYGMD SEQ ID NO:365 ASHFIANY SEQ ID NO:356 ESSTLNRGVPSR SEQ ID NO:366 SHSPPV SEQ ID NO:358
表B- 抗HIV gp120 V3 聚醣導向之抗體或其抗原結合片段之VH/VL
Ab 名稱 SEQ ID NO VH SEQ ID NO VL
150 400 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYSPSLKSRVNLSLDTSKNQVSLSLVAATAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGNGTQVTVSS 401 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDSPFGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVL
151 402 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSS 403 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDFRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVL
181 462 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSS 463 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDS RPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVL
182 464 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRQPPGKGLEWIGYVHKSGDTNYSPSLKSRVNLSLDTSKNQVSLSLSAATAADSGVYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGNGTQVTVSS 465 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQQRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDSGFGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVL
152 402 QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLEWIGYVHKSGDTNYNPSLKSRVHLSLDTSKNQVSLSLTGVTAADSGKYYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGTGTQVTVSS 404 SDISVAPGETARISCGEKSLGSRAVQWYQHRAGQAPSLIIYNNQDRPSGIPERFSGSPDSRPGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVL
153 405 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVVISRDTSKNQLSLKLNSVTPADTAVYYCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSS 406 SYVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVL
183 466 QVQLQESGPGLVKPSETLSVTCSVSGDSMNNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRESATYNPSLNSRVTISRDTSKNQFSLKLNSVTPADTAVYYCARARRGQRIYGVVSFGEFFYYYSMDVWGKGTTVTVSS 467 SPVRPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHRPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTRATLTISGVEAGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTVL
154 407 QVQLQESGPGLVRPSETLSVTCIVSGGSISNYYWTWIRQSPGKGLEWIGYISDRETTTYNPSLNSRAVISRDTSKNQLSLQLRSVTTADTAIYFCATARRGQRIYGVVSFGEFFYYYYMDVWGKGTAVTVSS 408 SYVSPLSVALGETARISCGRQALGSRAVQWYQHKPGQAPILLIYNNQDRPSGIPERFSGTPDINFGTTATLTISGVEVGDEADYYCHMWDSRSGFSWSFGGATRLTV
155 409 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLRLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGEFFYYYYMDAWGKGTPVTVSS 410 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEADYYCHYWDSRSPISWIFGGGTQLTVL
156 411 QVHLQESGPGLVTPSETLSLTCTVSNGSVSGRFWSWIRQSPGRGLEWIGYFSDTDRSEYNPSLRSRLTLSVDRSKNQLSLKLKSVTAADSATYYCARAQQGKRIYGIVSFGELFYYYYMDAWGKGTPVTVSS 412 SLNPLSLAPGATAKIPCGERSRGSRAVQWYQQKPGQAPTLIIYNNQDRPAGVSERFSGNPDVAIGVTATLTISRVEVGDEGDYYCHYWDSRSPISWIFAGGTQLTVL
157 413 QVHLQESGPGLVKPSETLSLTCNVSGTLVRDNYWSWIRQPLGKQPEWIGYVHDSGDTNYNPSLKSRVHLSLDKSKNLVSLRLTGVTAADSAIYYCATTKHGRRIYGVVAFKEWFTYFYMDVWGKGTSVTVSS 414 TFVSVAPGQTARITCGEESLGSRSVIWYQQRPGQAPSLIIYNNNDRPSGIPDRFSGSPGSTFGTTATLTITSVEAGDEADYYCHIWDSRRPTNWVFGEGTTLIVL
158 415 QLHLQESGPGLVKPPETLSLTCSVSGASINDAYWSWIRQSPGKRPEWVGYVHHSGDTNYNPSLKRRVTFSLDTAKNEVSLKLVDLTAADSATYFCARALHGKRIYGIVALGELFTYFYMDVWGKGTAVTVSS 416 SSMSVSPGETAKISCGKESIGSRAVQWYQQKPGQPPSLIIYNNQDRPAGVPERFSASPDFRPGTTATLTITNVDAEDEADYYCHIYDARGGTNWVFDRGTTLTVL
159 417 QSQLQESGPRLVEASETLSLTCNVSGESTGACTYFWGWVRQAPGKGLEWIGSLSHCQSFWGSGWTFHNPSLKSRLTISLDTPKNQVFLKLTSLTAADTATYYCARFDGEVLVYNHWPKPAWVDLWGRGIPVTVSS 418 QSALTQPPSASGSPGQSITISCNGTATNFVSWYQQFPDKAPKLIIFGVDKRPPGVPDRFSGSRSGTTASLTVSRLQTDDEAVYYCGSLVGNWDVIFGGGTTLTVL
160 419 QPQLQESGPGLVEASETLSLTCTVSGDSTAACDYFWGWVRQPPGKGLEWIGGLSHCAGYYNTGWTYHNPSLKSRLTISLDTPKNQVFLKLNSVTAADTAIYYCARFDGEVLVYHDWPKPAWVDLWGRGTLVTVSS 420 QSALTQPPSASGSPGQSISISCTGTSNRFVSWYQQHPGKAPKLVIYGVNKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQTDDEAVYYCSSLVGNWDVIFGGGTKLTVL
161 421 QLQMQESGPGLVKPSETLSLSCTVSGDSIRGGEWGDKDYHWGWVRHSAGKGLEWIGSIHWRGTTHYKESLRRRVSMSIDTSRNWFSLRLASVTAADTAVYFCARHRHHDVFMLVPIAGWFDVWGPGVQVTVSS 422 EIVMTQSPDTLSVSPGETVTLSCRASQNINKNLAWYQYKPGQSPRLVIFETYSKIAAFPARFVASGSGTEFTLTINNMQSEDVAVYYCQQYEEWPRTFGQGTKVDIK
162 423 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSMRGTDWGENDFHYGWIRQSSAKGLEWIGSIHWRGRTTHYKTSFRSRATLSIDTSNNRFSLTFSFVTAADTAVYYCARHKYHDIFRVVPVAGWFDPWGQGLLVTVSS 424 EIVMTQSPPTLSVSPGETATLSCRASQNVKNNLAWYQLKPGQAPRLLIFDASSRAGGIPDRFSGSGYGTDFTLTVNSVQSEDFGDYFCQQYEEWPRTFGQGTKVDIK
163 425 EVHLEESGPGLVRPSETLSLTCTASGGSIRGGEWGDSDYHWGWVRHSPEKGLEWIGSIHWRGTTHYNAPFRGRGRLSIDLSRNQFSLRLTSVTAEDTAVYYCVKHKYHDIVMVVPIAGWFDPWGQGLQVTVSS 426 EIMMTQSPAILSVSPGDRATLSCRASQSVKNNLAWYQKRPGQAPRLLIFDTSSRASGIPARFSGGGSGTEFTLTVNSMQSEDFATYYCQQYEEWPRTFGQGTKVEIK
164 427 QPQLQESGPGLVEASETLSLTCTVSGDSTAACDYFWGWVRQPPGKGLEWIGSLSHCAGYYNSGWTYHNPSLKSRLTISLDTPKNQVFLKLNSVTAADTAIYYCARFGGDVLVYHDWPKPAWVDLWGRGVLVTVSS 428 QSALTQPPSASGSPGQSITISCTGNINNFVSWYQQHPGKAPKLVIYGVNKRPSGVPDRFSGSKSGNAASLTVSGLQTDDEAVYYCGSLAGNWDVVFGGGTKLTVL
165 429 QPQLQESGPTLVEASETLSLTCAVSGDSTAACNSFWGWVRQPPGKGLEWVGSLSHCASYWNRGWTYHNPSLKSRLTLALDTPKNLVFLKLNSVTAADTATYYCARFGGEVLRYTDWPKPAWVDLWGRGTLVTVSS 430 QSALTQPPSASGSPGQSITISCTGTSNNFVSWYQQHAGKAPKLVIYDVNKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQTDDEAVYYCGSLVGNWDVIFGGGTKLTVL
166 431 QPQLQESGPGLVEASETLSLTCTVSGDSTAGCDYFWGWVRQPPGKGLEWIGGLSHCAGYYNTGWTYHNPSLKSRLTISLDTPKNQVFLKLNSVTAADTAIYYCARFDGEVLVYNDWPKPAWVDLWGRGTLVTVSS 432 QSALTQPPSASGSPGQSITISCTGTSNNFVSWYQQHPAKAPKLVIYGVNKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQTDDEAVYYCGSLVGNWDVIFGGGTKLTVL
167 433 QVQLQESGPGLVKPAETLSLTCSVSGESINTGHYYWGWVRQVPGKGLEWIGHIHYTTAVLHNPSLKSRLTIKIYTLRNQITLRLSNVTAADTAVYHCVRSGGDILYYYEWQKPHWFSPWGPGIHVTVSS 434 QSALTQPPSASGSLGQSVTISCNGTSSDIGGWNFVSWYQQFPGRAPRLIIFEVNKRPSGVPGRFSGSKSGNSASLTVSGLQSDDEGQYFCSSLFGRWDVVFGGGTKLTVL
168 435 QVQLRESGPGLVKPSETLSLSCTVSQDSRPSDHSWTWVRQSPGKALEWIGDIHYNGATTYNPSLRSRVRIELDQSIPRFSLKMTSMTAADTGMYYCARNAIRIYGVVALGEWFHYGMDVWGQGTAVTVSS 436 WASSELTQPPSVSVSPGQTARITCSGAPLTSRFTYWYRQKPGQAPVLIISRSSQRSSGWSGRFSASWSGTTVTLTIRGVQADDEADYYCQSSDTSDSYKMFGGGTKLTVL
169 437 QVQLRESGPGLVKPSETLSLSCTVSNDSRPSDHSWTWVRQSPGKALEWIGDIHYNGATTYNPSLRSRVRIELDQSIPRFSLKMTSMTAADTGMYYCARNAIRIYGVVALGEWFHYGMDVWGQGTAVTVSS 438 SSELTQPPSVSVSPGQTARITCSGAPLTSRFTYWYRQKPGQAPVLIISRSSQRSSGWSGRFSASWSGTTVTLTIRGVQADDEADYYCQSSDTSDSYKMFGGGTKLTVL
170 439 EVQLRESGPRLVKPSETLSLSCDVFGDSRPSDHSWTWVRQPPGKALEWIGDVHYNGDNTYNPSLRGRVKIDVDRSTHRFSLTLKSLTAADTGIYFCARNVIRVFGVISLGEWFHYGMDVWGPGTAVIVSS 440 SSELTQAPSVSVSPGQTATIACSGPPLASRYTYWYRQKPGQAPVLIIFRDRQFPSGVSGRFSASKSGTTATLTIRDVQVEDEGDYYCQSSDTSDSYKMFGGGTTLTVL
171 441 EVQLRESGPGLVKPSETLSLSCDVFGDSRPSDHSWTWVRQPPGKALEWIGDVHYNGDTTYNPSLRGRVKIDVDRSTHRFSLTLNSLTAADTGIYFCARNVIRVFGVISLGEWFHYGMDVWGQGTAVTVSS 442 SSELTQAPSVSVSPGQTATIACSGPPLASRYTYWYRQKPGQAPVLIIFRDRQFPSGVSGRFSASKSGTTATLTIRDVQVEDEGDYYCQSSDTSDSYKMFGGGTTLTVL
172 443 QVQLRESGPGLVKPSETLSLTCTVSNDSRPSDHSWTWVRQSPGKALEWIGDIHYNGATTYNPSLRSRVRIELDQSIPRFSLKMTSMTAADTGMYYCARNAIRIYGVVALGEWFHYGMDVWGQGTAVTVSS 444 SSELTQPPSVSVSPGQTAKITCSGAALTSRFTYWYRQKPGQAPVLIISRTSQRSSGWSGRFSASWSGTTVTLTIRGVQADDEGDYYCQSSDTSDSYKMFGGGTKLTVL
173 445 EVQLRESGPGLVKPSGNMALTCTISGDSRPSDHSWTWVRQSPGKALEWIGDIHYGGDITYNPSLRSRVKLEVDTSTNRFFLKMTSLTVADTGIYFCARNVIRVFGVIALGEWFHYGMDVWGQGTAITVSP 446 SSELTQTPSVTVSPGETARIACSGPPLASRYCYWYRQKPGQAPVLIIFRDRQFSSGMSGRFASSHSGTTVTLTIRDVRVEDEADYYCQSSDINDSYKMFGGGTKVTVL
174 447 EVQLRESGPGLVKPSGNMALTCTISGDSRPSDHSWTWVRQSPGKTLEWIGDIHYGGDITYNPSLRSRVKLEVDTSSNRFFLKMTSLTVADTGIYFCARNVIRVFGVIALGEWFHYGMDVWGQGTAITVSP 448 SSELTQTASVTVSPGETARIACSGPPLASRYCYWYRQKPGQAPVLIIFRDRQFSSGISGRFSSSQSGTTVTLTIRDVRVEDEADYYCQSSDTSDSFKMFGGGTKLTVL
175 449 QVQLRESGPGLVKPSGNMALTCTISGDSRPSDHSWTWVRQSPGKALEWIGDIHYGGDITYNPSLRSRVELEVDRSTNRFFLKMTSLSVADTGMYFCARNVIRVFGVIALGEWFHYGMDVWGQGTAITVSP 450 SSELTQAPSVTVSPGDTARIACSGPPLATRYCYWYRQKSGQAPVLIIFRDRQFSSGVSGRFSSSQSGSTVTLTIRDVRVEDEADYYCQSSDTSDSYKMFGGGTKLTVL
176 451 QVQLRESGPGLVKPSETLSLSCDVFGDSRPSDHSWTWVRQPPGKALEWIGDIHYNGDKTYNPSLRGRVKIDVDRSTHRFSLTLNSLTAADTGMYFCARNVIRVFGVISLGEWFHYGMDVWGPGTAVTV 452 SSELTQAPSVSVSPGQTARIACSGPPLASRYTYWYRQKPGQAPVLIIFRDRQFPSGVSGRFSASKSGTTGTLTIRDVQAEDEGDYYCQSSDTSDSYKMFGGGTTLTVL
177 453 QVQLRESGPGLVKPSGNMALTCTISGDSRPSDHSWTWVRQSPGKALEWIGDIHYGGDITYNPSLRSRVKLEVDTSSNRFFLKMTSLTVADTGIYFCARNVIRVFGVIALGEWFHYGMDVWGQGTAITVSP 454 SSELTQAPSVTLSPGETARIACSGPPLASRYCYWYRQKPGQAPVLIIFRDRQFSSGISGRFSSSQSGTTVTLTIRDVRVEDEADYYCQSSDNSDSFKMFGGGTKLTVL
178 455 AEQLVESGGGLVPPGRSLRLSCSASGFYFPDYAMAWVRQAPGQGLQWVGFMRGWAYGGSAQFAAFAVGKFAISRDDGRNVVYLDVKNPTFEDTGVYFCAREQRNKDYRYGQEGFGYSYGMDVWGRGTTVVVST 456 DIHMTQSPVSLSASVGDRVTITCRASHFIANYVNWYQQKPGKAPTLLIFESSTLQRGVPSRFSAYGDGTEFTLSINTLQPEDFASYICQQSHSPPVTFGAGTRVDQK
179 457 EERLVESGGGLVPPGRSLRLSCSAFDFYFPDYAMAWVRQAPGKGLEWIGFIRGWAYGQAAQYGKSASGRMTISRDDSRRVVYLDIKSPIEEDTGAYFCAREQRGGDGRYSGDGFGYPYGMDVWGRGTMVTVSA 458 DILMTQSPVSLSASIGERITITCRASHFIANYVNWYQQRPGKAPKLLIFQSWTLNRGIPSRFSGYGDGTEFTLSISALQSEDFGTYICQQSHSPPLSFGGGTRVDQT
180 459 EERLVESGGGLVPPGRSLRLSCSAFDFYFPDYAMAWVRQAPGRALEWIGFIRGWAYGQSAQYGKSASGRMTISRDDSRRVVYLDIKSPTHEDTGVYFCAREQRGANGRYGGDGFGYSYGMDVWGRGTMVSVSA 460 DIQMTQSPFTLSASVGERVTITCRASHFIANYVNWYQQRPGRAPKLLIFESSTLNRGVPSRFSGSGDGTEFTLSISALQSEDFATYICQQSHSPPVSFGGGTRVDQT
在一些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或其抗原結合片段包含：VH，其包含VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3；及VL，其包含VL-CDR1、VL-CDR2及第二VH-CDR3；其中VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2及VH-CDR3包含以下中所闡述之序列：SEQ ID NO: 7、8、9、10、11及12；SEQ ID NO: 7、13、9、10、11及12；SEQ ID NO: 14、15、16、17、11及18；SEQ ID NO: 14、19、20、17、11及18；SEQ ID NO: 21、22、23、24、25及26；SEQ ID NO: 21、22、27、24、25及26；SEQ ID NO: 28、29、30、31、32及33；SEQ ID NO: 34、35、36、37、25及38；SEQ ID NO: 39、40、41、42、43及44；SEQ ID NO: 45、46、47、48、49及50；SEQ ID NO: 45、51、52、53、49及54；SEQ ID NO: 55、56、57、58、59及44；SEQ ID NO: 61、46、63、58、49及44；SEQ ID NO: 64、65、66、67、68及69；SEQ ID NO: 70、71、72、73、74及75；SEQ ID NO: 76、77、78、79、80及75；SEQ ID NO: 81、82、83、84、85及75；SEQ ID NO: 85、86、87、88、89及90；SEQ ID NO: 85、91、92、93、94及90；SEQ ID NO: 85、96、92、93、94及90；SEQ ID NO: 85、86、87、97、98及90；SEQ ID NO: 85、99、100、101、102及95；SEQ ID NO: 85、99、100、101、102及103；SEQ ID NO: 85、99、100、104、102及90；SEQ ID NO: 85、105、92、93、94及90；SEQ ID NO: 85、99、100、101、102及107；SEQ ID NO: 108、109、110、111、112、113；SEQ ID NO: 108、114、115、111、116及117；或SEQ ID NO: 108、118、119、111、120及121 (根據Kabat之CDR)。
在一些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或其抗原結合片段包含：VH，其包含VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3；及VL，其包含VL-CDR1、VL-CDR2及第二VH-CDR3；其中VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2及VH-CDR3包含以下中所闡述之序列：SEQ ID NO: 123、124、9、10、11及12；SEQ ID NO: 125、126、16、17、11及18；SEQ ID NO: 127、128、20、17、11及18；SEQ ID NO: 129、130、23、24、25及26；SEQ ID NO: 129、130、27、24、25及26；SEQ ID NO: 131、132、30、31、32及33；SEQ ID NO: 133、134、36、37、25及38；SEQ ID NO: 135、136、41、42、43及44；SEQ ID NO: 137、138、47、48、49及50；SEQ ID NO: 137、138、52、53、49及54；SEQ ID NO: 139、56、57、58、59及44；SEQ ID NO: 141、138、63、58、49及44；SEQ ID NO: 142、143、66、67、68及69；SEQ ID NO: 144、145、72、73、74及75；SEQ ID NO: 146、147、78、79、80及75；SEQ ID NO: 146、147、83、84、85及75；SEQ ID NO: 149、150、87、88、89及90；SEQ ID NO: 151、150、87、88、89及90；SEQ ID NO: 152、153、92、93、94及90；SEQ ID NO: 151、150、87、97、98及90；SEQ ID NO: 152、153、100、101、102及95；SEQ ID NO: 152、153、100、101、102及103；SEQ ID NO: 152、153、100、104、102及90；SEQ ID NO: 152、153、100、101、102及107；SEQ ID NO: 154、155、110、111、116及117；SEQ ID NO: 156、157、115、111、116及117；或SEQ ID NO: 158、159、119、111、120及121 (根據Chothia之CDR)。
在一些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或其抗原結合片段包含：VH，其包含VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3；及VL，其包含VL-CDR1、VL-CDR2及第二VH-CDR3；其中VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2及VH-CDR3包含以下中所闡述之序列：SEQ ID NO: 160、161、162、163、164及12；SEQ ID NO: 165、166、167、168、164及18；SEQ ID NO: 165、166、461、168、164及18；SEQ ID NO: 169、170、171、168、164及18；SEQ ID NO: 172、173、174、175、164及26；SEQ ID NO: 172、173、176、175、164及26；SEQ ID NO: 177、178、179、180、164及38；SEQ ID NO: 181、182、183、184、185及33；SEQ ID NO: 186、187、188、189、190及44；SEQ ID NO: 191、192、193、194、195及50；SEQ ID NO: 191、196、197、198、195及54；SEQ ID NO: 199、200、201、202、399及44；SEQ ID NO: 203、204、205、202、195及44；SEQ ID NO: 206、207、208、209、210及69；211、212、213、214、215及75；SEQ ID NO: 216、217、218、219、220及75；SEQ ID NO: 221、217、83、223、224及75；SEQ ID NO: 225、226、87、227、228及90；SEQ ID NO: 229、226、87、227、228及90；SEQ ID NO: 230、231、92、232、233及90；SEQ ID NO: 230、234、92、232、233及90；SEQ ID NO: 229、226、87、235、398及90；SEQ ID NO: 230、236、100、232、233及95；SEQ ID NO: 230、236、100、232、233及103；SEQ ID NO: 230、236、100、237、233及90；SEQ ID NO: 230、238、92、232、233及107；SEQ ID NO: 239、240、110、241、242及113；SEQ ID NO: 243、244、115、241、245及117；或SEQ ID NO: 243、246、119、241、247及121 (根據IMGT之CDR)。
在一些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或其抗原結合片段包含：VH，其包含VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3；及VL，其包含VL-CDR1、VL-CDR2及第二VH-CDR3；其中VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2及VH-CDR3包含以下中所闡述之序列：SEQ ID NO: 248、249、250、251、252及253；SEQ ID NO: 248、254、250、251 252及253；SEQ ID NO: 255、256、257、258、252及259；SEQ ID NO: 260、261、262、258、252及259；SEQ ID NO: 263、264、265、266、267及268；SEQ ID NO: 263、264、397、266、267及268；SEQ ID NO: 269、270、271、272、273及274；SEQ ID NO: 275、276、277、278、279及280；SEQ ID NO: 281、282、283、284、285及286；SEQ ID NO: 287、288、289、290、291及286；SEQ ID NO: 287、292、293、294、295及296；SEQ ID NO: 297、298、299、300、301及286；SEQ ID NO: 302、288、303、300、295及286；SEQ ID NO: 304、305、306、307、308及309；SEQ ID NO: 310、311、312、313、314及315；SEQ ID NO: 316、316、318、319、320及315；SEQ ID NO: 321、322、323、324、325及315；326、327、328、329、330及331；SEQ ID NO: 332、327、328、329、330及331；SEQ ID NO: 333、334、335、336、337及338；SEQ ID NO: 333、339、335、336、337及338；SEQ ID NO: 332、327、328、340、341及338；SEQ ID NO: 342、343、344、336、345及346；SEQ ID NO: 342、343、344、336、347及348；SEQ ID NO: 342、343、344、349、350及338；SEQ ID NO: 333、351、335、336、337及338；SEQ ID NO: 342、343、344、336、347及352；SEQ ID NO: 353、354、355、356、357及358；SEQ ID NO: 359、360、361、356、362及363；或SEQ ID NO: 359、364、365、356、366及358 (根據Honegger之CDR)。
表A1-A4中提供適用於本文所述之方法中之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或其抗原結合片段之CDR序列的說明性實施例。
在一些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或其抗原結合片段包含VH及VL，其包含與分別如選自以下所闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、或100%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 400及401；SEQ ID NO: 402及403；SEQ ID NO: 402及404；SEQ ID NO: 462及463；SEQ ID NO: 464及465；SEQ ID NO: 405及406；SEQ ID NO: 466及467；SEQ ID NO: 407及408；SEQ ID NO: 409及410；SEQ ID NO: 411及412；SEQ ID NO: 413及414；SEQ ID NO: 415及416；SEQ ID NO: 417及418；SEQ ID NO: 419及420；SEQ ID NO: 421及422；SEQ ID NO: 423及424；SEQ ID NO: 425及426；SEQ ID NO: 427及428；SEQ ID NO: 429及430；SEQ ID NO: 431及432；SEQ ID NO: 433及434；SEQ ID NO: 435及436；SEQ ID NO: 437及438；SEQ ID NO: 439及440；SEQ ID NO: 441及442；SEQ ID NO: 443及444；SEQ ID NO: 445及446；SEQ ID NO: 447及448；SEQ ID NO: 449及450；SEQ ID NO: 451及452；SEQ ID NO: 453及454；SEQ ID NO: 455及456；SEQ ID NO: 457及458；或SEQ ID NO: 459及460。表B中提供適用於本文所述之方法中的抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或其抗原結合片段之可變域VH及VL序列的說明性實施例。
在一些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體包含VH及VL胺基酸序列，其與下文分別所闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致，且其在指定位置(根據Kabat編號之位置)處包含以下胺基酸中之一或多種：SEQ ID NO: 400或402，其包含以下中之一或多種：位置82a-82c之Ser-Ser-Val (SSV)或Thr-Gly-Val (TGV)、位置39之Gln (Q)、位置60之Asn (N)、位置68之His (H)、位置105之Lys (K)、His (H)或Thr (T)中的任一種、位置2之Leu (L)、位置32之Ala (A)及/或位置95之Ala (A)；及SEQ ID NO: 401、403或404，其包含以下中之一或多種：位置67之Gly (G)、位置67a之Tyr (Y)、Phe (F)或Thr (T)、位置67b之Arg (R)、位置67c之Pro (P)及/或位置103之Lys (K)。在一些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體包含VH及VL胺基酸序列，其與下文分別所闡述之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致，且其在指定位置(根據Kabat編號之位置)處包含以下胺基酸中之一或多種：SEQ ID NO: 400或402，其包含以下中之一或多種：位置82a-82c之Thr-Gly-Val (TGV)、位置60之Asn (N)、位置68之His (H)、位置105之Lys (K)、His (H)及/或Thr (T)中的任一種；及SEQ ID NO: 401、403或404，其包含以下中之一或多種：位置67之Gly (G)、位置67a之Tyr (Y)、Phe (F)或Thr (T)、位置67b之Arg (R)、位置67c之Pro (P)。增加血清半衰期之 Fc 突變
在一些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體之Fc區或Fc域包含促進抗結合分子之血清半衰期增加的胺基酸修飾。已描述增加抗體之半衰期之突變。在一個實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一者或兩者的Fc區或Fc域在位置252 (EU編號)處包含甲硫胺酸至酪胺酸之取代、在位置254 (EU編號)處包含絲胺酸至蘇胺酸之取代且在位置256 (EU編號)處包含蘇胺酸至麩胺酸之取代。參見例如，美國專利第7,658,921號。此類突變體指定為「YTE突變體」，展現相對於相同抗體之野生型形式，半衰期增加四倍(Dall'Acqua,等人, J Biol Chem, 281: 23514-24 (2006)；Robbie,等人, Antimicrob Agents Chemotherap., 57(12):6147-6153 (2013))。在某些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一者或兩者的Fc區或Fc域包含IgG恆定域，其在位置251-257、285-290、308-314、385-389及428-436 (EU編號)處包含一個、兩個、三個或更多個胺基酸殘基之胺基酸取代。可替代地，M428L及N434S (「LS」)取代可增加多特異性抗原結合分子之藥物動力學半衰期。在其他實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一者或兩者之Fc區或Fc域包含M428L及N434S取代(EU編號)。在其他實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一者或兩者之Fc區或Fc域包含T250Q及M428L (EU編號)突變。在其他實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一者或兩者之Fc區或Fc域包含H433K及N434F (EU編號)突變。增強效應活性之 Fc 突變
在一些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體之Fc區或Fc域包含轉譯後及/或胺基酸修飾，其增加效應活性，例如具有改良之FcγIIIa結合及增加之抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。在一些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體之Fc區或Fc域在Fc區中包含DE修飾(亦即S239D及I332E，藉由EU編號)。在一些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體之Fc區或Fc域在Fc區中包含DEL修飾(亦即S239D、I332E及A330L，藉由EU編號)。在一些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體之Fc區或Fc域在Fc區中包含DEA修飾(亦即S239D、I332E及G236A，藉由EU編號)。在一些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體之Fc區或Fc域在Fc區中包含DEAL修飾(亦即S239D、I332E、G236A及A330L，藉由EU編號)。參見例如美國專利第7,317,091號；第7,662,925號；第8,039,592號；第8,093,357號；第8,093,359號；第8,383,109號；第8,388,955號；第8,735,545號；第8,858,937號；第8,937,158號；第9,040,041號；第9,353,187號；第10,184,000號；及第10,584,176號。增加效應活性，例如具有提高之FcγIIIa結合及增加之抗體依賴性細胞毒性(ADCC)的另外胺基酸修飾包括但不限於(EU編號)第一Fc域上之F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L、S298A/E333A/K334A或L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A及第二Fc域上之D270E/K326D/A330M/K334E。增加C1q結合及補體依賴性細胞毒性(CDC)之胺基酸突變包括但不限於(EU編號) S267E/H268F/S324T或K326W/E333S。在例如Wang,等人,Protein Cell (2018) 9(1): 63-73；及Saunders,Front Immunol . (2019) 10:1296中綜述增強效應活性之Fc區突變。
在其他實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或其抗原結合片段具有經修飾之醣基化，其例如可能轉譯後或藉由遺傳工程改造經引入。在一些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或其抗原結合片段例如在抗體或其抗原結合片段中存在之醣基化位點處經去海藻醣基化。大多數經批准單株抗體為IgG1同型，其中兩個N連接之雙觸角複合型寡糖結合於Fc區。Fc區藉由其與FcγR家族之白血球受體之相互作用行使ADCC之效應功能。去海藻醣基化單株抗體為經工程改造以使得抗體Fc區中之寡糖不具有任何海藻糖單位的單株抗體。
在一些實施例中，視需要，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體之Fc區或Fc域可包含轉譯後及/或胺基酸修飾以增加血清半衰期及增強效應活性。4. 使用兩種或更多種抗 HIV 抗體的組合治療
在某些實施例中，本發明提供一種治療或預防患有HIV感染或處於患有HIV感染之風險下的人類個體之HIV感染的方法。該方法包含向人類個體投與治療有效量之如本文所揭示之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段、或其醫藥組合物，以及治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)另外治療劑。在一個實施例中，提供一種治療患有感染或處於患有感染之風險下的人類個體之HIV感染的方法，該方法包含向人類個體投與治療有效量之本文所揭示之一或多種抗體或其醫藥學上可接受之鹽，以及治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種、或一至三種)另外治療劑。抗體組合治療
在一些實施例中，抗V3聚醣抗體或其抗原結合片段與第二抗HIV抗體一起共投與。在一些實施例中，抗V3聚醣抗體或其抗原結合片段與第二抗HIV抗體一起共投與，該第二抗HIV抗體結合於選自由以下組成之群的gp120之抗原決定基或區域：(i)第二可變環(V2)及/或Env三聚體尖端；(ii) CD4結合位點(CD4bs)；(iii) gp120/gp41界面；或(v) gp120靜默面。例如在McCoy,Retrovirology (2018) 15:70；Sok及Burton,Nat Immunol . 2018 19(11):1179-1188；Possas,等人, Expert Opin Ther Pat . 2018年7月；28(7):551-560；及Stephenson及Barouch,Curr HIV/AIDS Rep (2016) 13:31-37中描述與廣泛中和抗體結合之gp120之前述抗原決定基或區域，該等文獻出於所有目的在此以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，組合治療需要共投與抗V3聚醣抗體或其抗原結合片段及另一種抗HIV廣泛中和抗體或bNAb (亦即，中和多種HIV-1病毒株之中和抗體)。各種bNAb為此項技術中已知的，且可用作組合治療劑。所用另外說明性bNAb包括如下bNAb，其包含VH及VL，與選自由以下組成之群的gp120之抗原決定基或區域結合或競爭：(i)第二可變環(V2)及/或Env三聚體尖端；(ii) CD4結合位點(CD4bs)；(iii) gp120/ gp41界面；或(v) gp120靜默面。用於抗HIV抗體組合治療中之說明性bNAb包括如下bNAb，其包含VH及VL，與以下結合或競爭：2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、DH511.11P、7b2及LN01 (其所有結合gp41之MPER)；PG9、PG16、CH01-04 (其所有結合V1V2-聚醣)、2G12 (其結合於外域聚醣)；b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、GS-9723、GS-5423、3BNC117、3BNC60、VRC-PG04、PGV04；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、N6LS (VRC-HIVMAB091-00-AB)、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25 (其所有結合於CD4結合位點)。
在一些實施例中，組合治療包括如下抗體，其結合於第二可變環(V2)及/或Env三聚體尖端中之gp120之抗原決定基或區域，且與來自選自由以下組成之群的抗體的CDR及/或VH區及VL區競爭或包含該等CDR及/或VH區及VL區：PG9、PG16、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGT-145、CH01、CH59、PGDM1400、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E及VRC38.01。
在一些實施例中，組合治療包括如下抗體，其結合於CD4結合位點(CD4bs)中之gp120之抗原決定基或區域，且與來自選自由以下組成之群的抗體的CDR及/或VH區及VL區競爭或包含該等CDR及/或VH區及VL區：b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、GS-9723、GS-5423、3BNC117、3BNC60、VRC-PG04、PGV04；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、N6LS (VRC-HIVMAB091-00-AB)、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9及N60P25。
在一些實施例中，組合治療包括如下抗體，其結合於gp120/gp41界面中之gp120之抗原決定基或區域，且與來自選自由以下組成之群的抗體的CDR及/或VH區及VL區競爭或包含該等CDR及/或VH區及VL區：PGT-151、CAP248-2B、35O22、8ANC195、ACS202、VRC34及VRC34.01。
在一些實施例中，組合治療包括如下抗體，其結合於gp120靜默面之抗原決定基或區域，且與抗體VRC-PG05之第二VH區及VL區競爭或包含該等第二VH區及VL區。
在一些實施例中，組合治療包括如下抗體，其結合於近膜區域(MPER)中之gp41之抗原決定基或區域，且與選自由以下組成之群的抗體之第二VH區及VL區競爭或包含該等第二VH區及VL區：10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2及LN01。在一些實施例中，組合治療包括如下抗體，其結合於KLIC (如SEQ ID NO: 468所揭示之「KLIC」)之抗原決定基或區域、跨膜蛋白gp41之不可變位點，且與純系3人類單株抗體(Cl3hmAb) (Protheragen)之第二VH區及VL區競爭或包含該等第二VH區及VL區。參看例如Vanini等人, AIDS. (1993) 7(2):167-74。
在一些實施例中，組合治療包括如下抗體，其結合於gp41融合肽之抗原決定基或區域，且與選自由VRC34及ACS202組成之群的抗體的第二VH區及VL區競爭或包含該等第二VH區及VL區。
在一些實施例中，組合治療包括結合於HIV抗原之多特異性，例如雙特異性或三特異性抗體。HIV雙特異性及三特異性抗體之實例包括MGD014、B12BiTe、BiIA-SG、TMB-雙特異性、SAR-441236、VRC-01/PGDM-1400/10E8v4、10E8.4/iMab及10E8v4/PGT121-VRC01。
在投與之前，bNAbs可經改良以具有增強之藥物類似特性、降低之免疫原性、增強之ADCC及適合的藥物動力學特性。該等抗體顯示結合於病毒粒子或經感染細胞之表面上表現之HIV包膜醣蛋白，且介導病毒之直接中和以及有效NK、單核球及PBMC殺死此等細胞。此特性允許該等抗體藉由中和病毒來治療HIV感染，且亦殺死及消除經感染個體中之潛伏HIV感染細胞，可能導致HIV之滅菌治癒。
在各種實施例中，組合抗HIV抗體治療中所投與之所有抗體可具有Fc及/或轉譯後修飾，其如上所述增加血清半衰期及/或增強效應活性。
在各種實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段及視情況組合之bNAbs可在活體內遞送，例如在活體內自所投與之mRNA或經工程改造之B細胞表現。活體內遞送之bNAb之實例包括AAV8-VRC07；mRNA編碼之抗HIV抗體VRC01；及經工程改造之B細胞編碼之3BNC117 (Hartweger等人, J. Exp. Med . 2019, 1301)。5. 使用其他抗 HIV 治療劑之組合治療
在某些實施例中，提供一種治療或預防患有感染或處於患有感染之風險下之人類之HIV感染的方法，其包含向人類投與治療有效量之如本文所揭示之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段並組合使用治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)另外治療劑。在一個實施例中，提供一種治療患有感染或處於患有感染之風險下之人類之HIV感染的方法，其包含向人類投與治療有效量之如本文所揭示之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段並組合使用治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)另外治療劑。
在一個實施例中，提供醫藥組合物，其包含如本文所揭示之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段並組合使用一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)另外治療劑及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在某些實施例中，提供治療HIV感染之方法，其包含向有需要之病患投與治療有效量之如本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或其抗原結合片段並組合使用治療有效量之一或多種適用於治療HIV感染之另外治療劑。
在某些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或其抗原結合片段與一種、兩種、三種、四種或更多種另外治療劑組合。在某些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或其抗原結合片段與兩種另外治療劑組合。在其他實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或其抗原結合片段與三種另外治療劑組合。在其他實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或其抗原結合片段與四種另外治療劑組合。一種、兩種、三種、四種或更多種另外治療劑可為選自同一類治療劑的不同治療劑(例如，一或多種抗HIV廣泛中和抗體)，及/或其可選自不同類治療劑。HIV 組合治療之投與
在某些實施例中，如本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或其抗原結合片段與一或多種另外治療劑一起共投與。共投與本文所揭示之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與一或多種另外治療劑一般係指同時或依序投與本文所揭示之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段及一或多種另外治療劑，以使得治療有效量之本文所揭示之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段及一或多種另外治療劑均存在於病患體內。當依序投與時，該組合可以兩次或更多次投與形式投與。
共投與包括同時投與以及在投與單位劑量之一或多種另外治療劑之前或之後投與單位劑量之如本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或其抗原結合片段。舉例而言，如本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或其抗原結合片段可在投與一或多種另外治療劑幾秒、幾分鐘、幾小時或幾天內投與。在一些實施例中，首先投與單位劑量之本文所揭示之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段，隨後在幾秒、幾分鐘、幾小時或幾天內投與單位劑量之一或多種另外治療劑。可替代地，首先投與單位劑量之一或多種另外治療劑，隨後在幾秒、幾分鐘、幾小時或幾天內投與單位劑量之本文所揭示之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段。在其他實施例中，首先投與單位劑量之本文所揭示之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段，隨後，在幾小時(例如，1-12小時、1-24小時、1-36小時、1-48小時、1-60小時、1-72小時)之時段之後，投與單位劑量之一或多種另外治療劑。在又其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種另外治療劑，隨後，在幾小時(例如，1-12小時、1-24小時、1-36小時、1-48小時、1-60小時、1-72小時)之時段之後，投與單位劑量之本文所揭示之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段。
在某些實施例中，本文所揭示之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與一或多種另外治療劑以向病患同時投與之整體劑型形式組合，例如呈經口、靜脈內、肌肉內或皮下投與之固體、液體或懸浮液劑型形式。
在某些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段經調配為液體溶液或懸浮液，其可視情況含有一或多種適用於治療HIV之其他化合物。在某些實施例中，液體溶液或懸浮液可含有另一種用於治療HIV之活性成分，諸如HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合。
在某些實施例中，該等液體溶液或懸浮液適用於每天一次、每週一次(亦即，QW)、每二週一次(亦即，每隔一週一次或每兩週一次或Q2W)、每月一次(亦即，QM)或每兩月一次給藥(亦即，每隔一個月一次或每兩個月一次或Q2M)的給藥或投與時間間隔。在一些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段每天一次、每週一次(亦即，QW)、每二週一次(亦即，每隔一週一次或每兩週一次或Q2W)、每月一次(亦即，QM)、每兩月一次給藥(亦即，每隔一個月一次或每兩個月一次或Q2M)、每三個月一次(亦即，Q3M)、每四個月一次(亦即，Q4M)。HIV 組合治療
在上述實施例中，另外治療劑可為抗HIV劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、HIV衣殼抑制劑、HIV Tat或Rev抑制劑、免疫調節劑(例如，免疫刺激劑)、免疫治療劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體-藥物結合物、基因修飾劑、基因編輯劑(諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、細胞治療劑(諸如嵌合抗原受體T細胞、CAR-T及經工程改造之T細胞受體、TCR-T、自體T細胞治療劑)、潛伏期逆轉劑、靶向HIV衣殼之化合物、基於免疫之治療劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白、HIV p17基質蛋白、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A調節劑、蛋白二硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚合拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑(例如，Nef抑制劑)、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含有COMM域之蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆細胞週期素調節劑、CDK-4抑制劑、CDK-6抑制劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3捕獲非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛蛋白連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期素依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶激活複合體抑制劑、G6PD及NADH氧化酶抑制劑、mTOR複合體1抑制劑、mTOR複合體2抑制劑、P-醣蛋白調節劑、TAT蛋白抑制劑、脯胺醯基內肽酶抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因治療劑、TNF α配位體抑制劑、IFN拮抗劑、HIV疫苗及其組合。
在一些實施例中，另外治療劑選自由以下組成之群：HIV之組合藥物、治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、HIV衣殼抑制劑、HIV Tat或Rev抑制劑、免疫調節劑(例如，免疫刺激劑)、免疫治療劑、基於免疫之治療劑、PI3K抑制劑、HIV抗體及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白及其組合。HIV 組合藥物
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與一種、兩種、三種、四種或更多種另外抗HIV治療劑組合。可組合之實例抗HIV治療劑包括但不限於ATRIPLA® (依法韋侖(efavirenz)、反丁烯二酸田諾弗地索普西(tenofovir disoproxil fumarate)及安卓西他賓(emtricitabine))；COMPLERA® (EVIPLERA®；利匹韋林(rilpivirine)、反丁烯二酸田諾弗地索普西及安卓西他賓)；STRIBILD® (埃替格韋(elvitegravir)、考比西他(cobicistat)、反丁烯二酸田諾弗地索普西及安卓西他賓)；TRUVADA® (反丁烯二酸田諾弗地索普西及安卓西他賓；TDF +FTC)；DESCOVY® (田諾弗艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)及安卓西他賓)；ODEFSEY® (田諾弗艾拉酚胺、安卓西他賓及利匹韋林)；GENVOYA® (田諾弗艾拉酚胺、安卓西他賓、考比西他及埃替格韋r)；BIKTARVY (比替拉韋(bictegravir) +安卓西他賓+田諾弗艾拉酚胺)、阿德福韋(adefovir)；阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)；考比西他；安卓西他賓；田諾弗；田諾弗艾拉酚胺及埃替格韋；田諾弗地索普西；反丁烯二酸田諾弗地索普西；田諾弗艾拉酚胺；半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺；TRIUMEQ® (都魯拉韋(dolutegravir)、阿巴卡韋(abacavir)及拉米夫定(lamivudine))；都魯拉韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；勞特雷韋(raltegravir)；聚乙二醇化勞特雷韋；勞特雷韋及拉米夫定；馬拉維若(maraviroc)；田諾弗+安卓西他賓+馬拉維若、恩夫韋地(enfuvirtide)；ALUVIA® (KALETRA®；洛匹那韋(lopinavir)及利托那韋(ritonavir))；COMBIVIR® (齊多夫定(zidovudine)及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿紮那韋及考比西他；硫酸阿紮那韋及考比西他；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達盧那韋(darunavir)；達盧那韋及考比西他；都魯拉韋及利匹韋林；都魯拉韋及鹽酸利匹韋林；都魯拉韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平(nevirapine)及齊多夫定；勞特雷韋及拉米夫定；多拉韋林(doravirine)、拉米夫定及反丁烯二酸田諾弗地索普西；多拉韋林、拉米夫定及田諾弗地索普西；都魯拉韋+拉米夫定、拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定、拉米夫定+阿巴卡韋、拉米夫定+反丁烯二酸田諾弗地索普西、拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平、洛匹那韋+利托那韋、洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定、洛匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定、田諾弗+拉米夫定及反丁烯二酸田諾弗地索普西+安卓西他賓+鹽酸利匹韋林、洛匹那韋、利托那韋、齊多夫定及拉米夫定；卡伯拉韋(cabotegravir) +利匹韋林；爾必達(elpida) (艾法韋林(elsulfavirine)；VM-1500；VM-1500A)；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿紮那韋及考比西他；阿紮那韋及考比西他；達盧那韋及考比西他；阿紮那韋；硫酸阿紮那韋；都魯拉韋；埃替格韋；利托那韋；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達盧那韋；拉米夫定；普拉斯汀(prolastin)；夫沙那韋(fosamprenavir)；夫沙那韋鈣依法韋侖；依法韋侖、拉米夫定及安卓西他賓；依曲韋林(etravirine)；奈非那韋(nelfinavir)；甲磺酸奈非那韋；干擾素；地達諾新(didanosine)；司他夫定(stavudine)；茚地那韋(indinavir)；硫酸茚地那韋；田諾弗及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋(saquinavir)；甲磺酸沙喹那韋；阿地介白素(aldesleukin)；紮西他濱(zalcitabine)；替拉那韋(tipranavir)；安普那韋(amprenavir)；地拉韋定(delavirdine)；甲磺酸地拉韋定；Radha-108 (瑞西普托(receptol))；拉米夫定及反丁烯二酸田諾弗地索普西；依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸田諾弗地索普西；福斯非茲(phosphazid)；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；阿巴卡韋；及硫酸阿巴卡韋。其他 HIV 藥物
可與本發明之藥劑組合的治療HIV之其他藥物之實例包括黑麴菌素C (aspernigrin C)、醋孟南(acemannan)、阿拉泊韋(alisporivir)、BanLec、去鐵酮(deferiprone)、格瑪木因(Gamimune)、米特法林(metenkefalin)、納曲酮(naltrexone)、普拉斯汀(Prolastin)、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1病毒性、SB-728-T、1,5-二咖啡醯奎寧酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因治療、MazF基因治療、BlockAide、貝韋瑞特(bevirimat)衍生物、ABX-464、AG-1105、APH-0812、苔蘚蟲素(bryostatin)類似物、BIT-225、CYT-107、CS-TATI-1、氟-β-D-阿拉伯糖核酸(FANA)修飾之反義寡核苷酸、FX-101、格里菲斯辛(griffithsin)、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、羥氯喹(hydroxychloroquine)、IMB-10035、IMO-3100、IND-02、JL-18008、LADAVRU、MK-1376、MK-2048、MK-4250、MK-8507、MK-8558、MK-8591 (伊司他韋(islatravir))、NOV-205、OB-002H、ODE-Bn-TFV、M1-TFV、PA-1050040 (PA-040)、PC-707、PGN-007、QF-036、S-648414、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、DIACC-1010、Fasnall、Immuglo、2-CLIPS肽、HRF-4467、血小板反應蛋白(thrombospondin)類似物、TBL-1004HI、VG-1177、xl-081、rfhSP-D、[18 F]-MC-225、URMC-099-C、RES-529及VIR-576。HIV 蛋白酶抑制劑
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與HIV蛋白酶抑制劑組合。HIV蛋白酶抑制劑之實例包括安普那韋、阿紮那韋、貝卡那韋(brecanavir)、達盧那韋、夫沙那韋、夫沙那韋鈣、茚地那韋、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、利托那韋、沙喹那韋、甲磺酸沙喹那韋、替拉那韋、AEBL-2、DG-17、GS-1156、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607、GRL-02031及TMC-310911。HIV 核糖核酸酶 H 抑制劑
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與HIV核糖核酸酶H抑制劑組合。可組合之HIV核糖核酸酶H抑制劑之實例包括NSC-727447。HIV Nef 抑制劑
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與HIV Nef抑制劑組合。可組合之HIV Nef抑制劑之實例包括FP-1。HIV 逆轉錄酶抑制劑
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與非核苷或非核苷酸抑制劑組合。HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑之實例包括達匹韋林(dapivirine)、地拉韋定、甲磺酸地拉韋定、多拉韋林、依法韋侖、依曲韋林、香菇多醣(lentinan)、奈韋拉平、利匹韋林、ACC-007、ACC-008、AIC-292、F-18、KM-023、PC-1005、VM-1500A-LAI、PF-3450074、艾法韋林(經口持續釋放，HIV感染)、艾法韋林(長效可注射奈米懸浮液，HIV感染)及艾法韋林(VM-1500)。
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與HIV核苷或核苷酸抑制劑組合。HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑之實例包括阿德福韋、阿德福韋雙匹酯、阿茲夫定(azvudine)、安卓西他賓、田諾弗、田諾弗艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西、田諾弗十八烷氧基乙基酯(AGX-1009)、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、VIDEX®及VIDEX EC® (地達諾新，ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定(alovudine)、阿普瑞西他濱(apricitabine)、森沙戊定(censavudine)、地達諾新、艾夫他濱(elvucitabine)、非替那韋(festinavir)、氟沙定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、多拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸田諾弗地索普西、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、拉米夫定、福斯非茲、司他夫定、紮西他濱、齊多夫定、羅法福韋艾他拉酚胺(rovafovir etalafenamide) (GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-858、VM-2500及KP-1461。HIV 整合酶抑制劑
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與HIV整合酶抑制劑組合。HIV整合酶抑制劑之實例包括埃替格韋、埃替格韋(延長釋放微膠囊)、薑黃素(curcumin)、薑黃素之衍生物、菊苣酸(chicoric acid)、菊苣酸之衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸之衍生物、金黃三羧酸(aurintricarboxylic acid)、金黃三羧酸之衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯之衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑、酪胺酸磷酸化抑制劑之衍生物、槲皮素(quercetin)、槲皮素之衍生物、勞特雷韋、聚乙二醇化勞特雷韋、都魯拉韋、JTK-351、比替拉韋、AVX-15567、卡伯拉韋(長效可注射)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、萊德金(ledgin)、M-522、M-532、MK-0536、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、芪二磺酸(stilbenedisulfonic acid)、T-169、STP-0404、VM-3500及卡伯拉韋。
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與HIV非催化位點或異位整合酶抑制劑(NCINI)組合。HIV非催化位點或異位整合酶抑制劑(NCINI)之實例包括CX-05045、CX-05168及CX-14442。HIV 進入抑制劑
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與HIV進入抑制劑組合。HIV進入(融合)抑制劑之實例包括AAR-501、LBT-5001、森尼韋若(cenicriviroc)、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4附著抑制劑、gp120抑制劑、gp160抑制劑及CXCR4抑制劑。
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與CCR5抑制劑組合。CCR5抑制劑之實例包括阿普納維(aplaviroc)、維克維若(vicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、馬拉維若(長效可注射奈米乳液)、森尼韋若、勒隆利單抗(leronlimab) (PRO-140)、艾達他韋(adaptavir) (RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc) (TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680、塞拉維諾(thioraviroc)及vMIP (海米普(Haimipu))。
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與CXCR4抑制劑組合。CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽及vMIP (海米普)。
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與gp41抑制劑組合。gp41抑制劑之實例包括艾博韋他(albuvirtide)、恩夫韋地、格里菲斯辛(gp41/gp120/gp160抑制劑)、BMS-986197、恩夫韋地生物較佳物、恩夫韋地生物類似物、HIV-1融合抑制劑(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、CPT-31、Cl3hmAb、PIE-12三聚體及西夫韋他。
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與CD4附著抑制劑組合。CD4附著抑制劑之實例包括伊利祖單抗(ibalizumab)及CADA類似物。
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與gp120抑制劑組合。gp120抑制劑之實例包括抗HIV殺微生物劑、Radha-108 (瑞西普托(receptol)) 3B3-PE38、BanLec、基於膨潤土之奈米醫學、福斯薩維緩血酸胺(fostemsavir tromethamine)、IQP-0831、VVX-004及BMS-663068。
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與gp160抑制劑組合。可組合之gp160抑制劑之實例包括防己醇靈(fangchinoline)。HIV 成熟抑制劑
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與HIV成熟抑制劑組合。HIV成熟抑制劑之實例包括BMS-955176、GSK-3640254及GSK-2838232。潛伏期逆轉劑
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與HIV潛伏期逆轉劑組合。可與一或多種本文所述之多特異性抗原結合分子組合之潛伏期逆轉劑之實例包括IL-15受體促效劑(例如，ALT-803；介白素-15/Fc融合蛋白(例如，XmAb24306)；重組介白素-15 (例如，AM0015、NIZ-985)；聚乙二醇化IL-15 (例如，NKTR-255))；鐸樣受體(TLR)促效劑(包括TLR7促效劑，例如GS-9620及TLR8促效劑，例如GS-9688)、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、蛋白酶體抑制劑(諸如萬珂(velcade))、蛋白激酶C (PKC)活化劑、Smyd2抑制劑、BET-溴域4 (BRD4)抑制劑、離子黴素、IAP拮抗劑(細胞凋亡蛋白質之抑制劑，諸如APG-1387、LBW-242)、SMAC模擬物(包括TL32711、LCL161、GDC-0917、HGS1029、AT-406)、Debio-1143、PMA、SAHA (辛二醯苯胺異羥肟酸或辛二醯基、醯苯胺及異羥肟酸)、NIZ-985、IL-15調節抗體(包括IL-15、IL-15融合蛋白及IL-15受體促效劑，例如ALT-803)、JQ1、二硫龍(disulfiram)、雙性黴素B (amphotericin B)及諸如拉格唑拉(largazole)類似物之泛素抑制劑、APH-0812及GSK-343。HDAC抑制劑之實例包括羅米地辛(romidepsin)、伏立諾他(vorinostat)及帕比諾他(panobinostat)。PKC活化劑之實例包括吲哚內醯胺(indolactam)、普羅斯坦(prostratin)、巨大戟醇B (ingenol B)及DAG-內酯。鐸樣受體 (TLR) 促效劑
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與鐸樣受體(TLR)之促效劑組合，該促效劑例如TLR1 (NCBI基因ID：7096)、TLR2 (NCBI基因ID：7097)、TLR3 (NCBI基因ID：7098)、TLR4 (NCBI基因ID：7099)、TLR5 (NCBI基因ID：7100)、TLR6 (NCBI基因ID：10333)、TLR7 (NCBI基因ID：51284)、TLR8 (NCBI基因ID：51311)、TLR9 (NCBI基因ID：54106)及/或TLR10 (NCBI基因ID：81793)之促效劑。可與一或多種本文所述之多特異性抗原結合分子一起共投與或組合之實例TLR7促效劑包括但不限於AL-034、DSP-0509、GS-9620 (維沙莫德)、維沙莫德類似物、LHC-165、TMX-101 (咪喹莫特)、GSK-2245035、雷西莫特、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、林托普(Limtop)、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854、RG-7795及US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)及US20090047249 (Gilead Sciences)、US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)及US20130251673 (Novira Therapeutics)中所揭示之化合物。可共投與之TLR7/TLR8促效劑為NKTR-262、特拉莫德(telratolimod)及BDB-001。可與一或多種本文所述之多特異性抗原結合分子一起共投與或組合之實例TLR8促效劑包括但不限於E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫特(motolimod)、雷西莫特、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052及US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)及US20130251673 (Novira Therapeutics)中所揭示之化合物。可共投與之實例TLR9促效劑包括但不限於AST-008、庫比莫德(cobitolimod)、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利騰莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、勒菲妥莫特(lefitolimod) (MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索莫德(tilsotolimod)及PUL-042。TLR3促效劑之實例包括瑞他立德(rintatolimod)、聚-ICLC、RIBOXXON®、Apoxxim、RIBOXXIM®、IPH-33、MCT-465、MCT-475及ND-1.1。TLR4促效劑之實例包括G-100及GSK-1795091。組蛋白脫乙醯基酶 (HDAC) 抑制劑
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與組蛋白脫乙醯基酶，例如組蛋白脫乙醯基酶1、組蛋白脫乙醯基酶9 (HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID：9734)之抑制劑組合。HDAC抑制劑之實例包括但不限於阿貝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、貝林諾他(belinostat)、CKD-581、CS-055 (HBI-8000)、CT-101、CUDC-907 (非米斯他(fimepinostat))、恩替諾特(entinostat)、吉韋諾他(givinostat)、莫塞諾他(mocetinostat)、帕比諾他(panobinostat)、普拉諾他(pracinostat)、奎西諾他(quisinostat) (JNJ-26481585)、雷米諾他(resminostat)、瑞科諾他(ricolinostat)、羅米地辛、SHP-141、TMB-ADC、丙戊酸(VAL-001)、伏立諾他、替諾斯汀(tinostamustine)、雷米斯特(remetinostat)及恩替諾特。細胞週期素依賴性激酶 (CDK) 抑制劑或拮抗劑
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與細胞週期素依賴性激酶(CDK)，例如細胞週期素依賴性激酶4 (CDK4；NCBI基因ID：1019)、細胞週期素依賴性激酶6 (CDK6；NCBI基因ID：1021)、細胞週期素依賴性激酶9 (CDK9；NCBI基因ID：1025)之抑制劑或拮抗劑組合。在一些實施例中，CDK4/CDK6/CDK9抑制劑或拮抗劑選自由VS2-370組成之群。干擾素基因刺激蛋白 (STING) 促效劑
在一些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與干擾素基因刺激蛋白(STING)組合。在一些實施例中，STING受體促效劑或活化劑選自由以下組成之群：ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基二苯并哌喃酮-4-乙酸(DMXAA)、環狀GAMP (cGAMP)及環狀二-AMP。RIG-I 促效劑
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與DExD/H-盒解螺旋酶58 (DDX58；亦稱為RIG-I、RIG1、RIGI、RLR-1、SGMRT2；NCBI基因ID：23586)之促效劑組合。在一些實施例中，本文所述之藥劑與RIG-I調節劑(諸如RGT-100)或NOD2調節劑(諸如SB-9200，亦稱為GS 9992；因阿瑞奇福(inarigivir))及IR-103組合。說明性RIG-I促效劑為由Hemann,等人, J Immunol 2016年5月1日, 196 (1增刊) 76.1所述之KIN1148。另外RIG-I促效劑描述於例如Elion,等人, Cancer Res. (2018) 78(21):6183-6195；及Liu,等人, J Virol. (2016) 90(20):9406-19中。RIG-I促效劑為可商購的，例如可購自Invivogen (invivogen.com)。LAG-3 及 TIM-3 抑制劑
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與抗TIM-3 (亦稱為A型肝炎病毒細胞受體2抗體(HAVCR2；NCBI基因ID：84868))，諸如TSR-022、LY-3321367、MBG-453、INCAGN-2390組合。在一些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與抗LAG-3 (淋巴球活化) (NCBI基因ID：3902)抗體，諸如瑞拉單抗(relatlimab) (ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385組合。衣殼抑制劑
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與衣殼抑制劑組合。可與本發明之藥劑組合之衣殼抑制劑之實例包括衣殼聚合抑制劑或衣殼破壞化合物、HIV核衣殼p7 (NCp7)抑制劑，諸如偶氮二甲醯胺、HIV p24衣殼蛋白抑制劑、GS-6207、GS-CA1、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301及AVI-CAN1-15系列、PF-3450074及國際專利公開案第WO 2019/087016號中所述之化合物。基於免疫之治療
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與基於免疫之治療組合。基於免疫之治療之實例包括鐸樣受體(TLR)調節劑，諸如TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13；計劃性細胞死亡蛋白1 (PD-1)調節劑；計劃性死亡配位體1 (PD-L1)調節劑；IL-15調節劑(例如，IL-15受體促效劑(例如，ALT-803；介白素-15/Fc融合蛋白(例如，XmAb24306)；重組介白素-15 (例如，AM0015、NIZ-985)；聚乙二醇化IL-15 (例如，NKTR-255))；德瑪韋(DermaVir)；介白素-7；氯奎寧(plaquenil) (羥氯喹)；普留淨(proleukin) (阿地介白素、IL-2)；干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；羥基脲；黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil) (MPA)及其酯衍生的黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)；利巴韋林；聚合物聚乙二亞胺(PEI)；吉朋(gepon)；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、諾姆福隆(normferon)、聚乙二醇化干擾素α-2a (peginterferon alfa-2a)、聚乙二醇化干擾素α-2b、RPI-MN、STING調節劑、RIG-I調節劑、NOD2調節劑、SB-9200及IR-103。
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與TLR促效劑組合。TLR促效劑之實例包括但不限於：維沙莫德(GS-9620)、勒菲妥莫特、替索莫德、瑞他立德、DSP-0509、AL-034、G-100、庫比莫德、AST-008、莫托莫特、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、特拉莫德。免疫檢查點受體蛋白調節劑
在各種實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與抑制免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑及/或與一或多種刺激免疫檢查點蛋白或受體之一或多種刺激劑、活化劑或促效劑組合。抑制免疫檢查點之阻斷或抑制可積極地調節T細胞或NK細胞活化，且防止經感染細胞之免疫逃逸。刺激免疫檢查點之活化或刺激可加強免疫檢查點抑制劑在感染性治療劑中之作用。在各種實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調節T細胞反應(例如，Xu,等人, J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110中綜述)。在各種實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調節NK細胞反應(例如，Davis,等人, Semin Immunol. (2017) 31:64-75及Chiossone,等人, Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688中綜述)。
可與本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段組合之免疫檢查點蛋白或受體之實例包括但不限於CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48 (SLAMF2)、含有跨膜及免疫球蛋白域的2 (TMIGD2、CD28H)、CD84 (LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1 (CD20)、CD244 (SLAMF4)；CD276 (B7H3)；含有V組域的T細胞活化抑制因子1 (VTCN1、B7H4)；V型免疫調節受體(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11、VSIG3)；自然殺手細胞毒性受體3配位體1 (NCR3LG1、B7H6)；HERV-H LTR相關2 (HHLA2、B7H7)；誘導性T細胞共刺激因子(ICOS、CD278)；誘導性T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG、B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4、OX40L)；TNFRSF8 (CD30)、TNFSF8 (CD30L)；TNFRSF10A (CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF10B (CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10 (TRAIL)；TNFRSF14 (HVEM、CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關(BTLA))；TNFRSF17 (BCMA、CD269)、TNFSF13B (BAFF)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；MHC I類多肽相關序列A (MICA)；MHC I類多肽相關序列B (MICB)；CD274 (CD274、PDL1、PD-L1)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1、PD1、PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4、CD152)；CD80 (B7-1)、CD28；結合蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2、CD112)；CD226 (DNAM-1)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR、CD155)；含有PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG、CD112R)；具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；含有T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域的4 (TIMD4；TIM4)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；淋巴球活化3 (LAG3、CD223)；信號傳導淋巴球性活化分子家族成員1 (SLAMF1、SLAM、CD150)；淋巴球抗原9 (LY9、CD229、SLAMF3)；SLAM家族成員6 (SLAMF6、CD352)；SLAM家族成員7 (SLAMF7、CD319)；UL16結合蛋白1 (ULBP1)；UL16結合蛋白2 (ULBP2)；UL16結合蛋白3 (ULBP3)；視黃酸早期轉錄物1E (RAET1E；ULBP4)；視黃酸早期轉錄物1G (RAET1G；ULBP5)；視黃酸早期轉錄物1L (RAET1L；ULBP6)；淋巴球活化3 (CD223)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域及長細胞質尾區1 (KIR、CD158E1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1、NKG2A、CD159A)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1、NKG2D、CD314)；殺手細胞凝集素樣受體C2 (KLRC2、CD159c、NKG2C)；殺手細胞凝集素樣受體C3 (KLRC3、NKG2E)；殺手細胞凝集素樣受體C4 (KLRC4、NKG2F)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長細胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長細胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長細胞質尾區3 (KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域及長細胞質尾區1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1)；及SLAM家族成員7 (SLAMF7)。
在各種實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與一或多種T細胞抑制免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑組合。說明性T細胞抑制免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於CD274 (CD274、PDL1、PD-L1)；計劃性細胞死亡1配位體2 (PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1、PD1、PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4、CD152)；CD276 (B7H3)；含有V組域的T細胞活化抑制因子1 (VTCN1、B7H4)；V型免疫調節受體(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM、CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關(BTLA))；含有PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG、CD112R)；具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴球活化3 (LAG3、CD223)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域及長細胞質尾區1 (KIR、CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長細胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長細胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長細胞質尾區3 (KIR2DL3)；及殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域及長細胞質尾區1 (KIR3DL1)。在各種實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與一或多種T細胞刺激免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑組合。說明性T細胞刺激免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於CD27、CD70；CD40、CD40LG；誘導性T細胞共刺激因子(ICOS、CD278)；誘導性T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG、B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；結合蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2、CD112)；CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4、SLAMF4)、脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR、CD155)。參見例如Xu,等人, J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110。
在各種實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與一或多種NK細胞抑制免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑組合。說明性NK細胞抑制免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域及長細胞質尾區1 (KIR、CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長細胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長細胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長細胞質尾區3 (KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域及長細胞質尾區1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1、NKG2A、CD159A)；及殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1、CD94)。在各種實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與一或多種NK細胞刺激免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑組合。說明性NK細胞刺激免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於CD16、CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4、SLAMF4)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1、NKG2D、CD314)；SLAM家族成員7 (SLAMF7)。參見例如Davis,等人, Semin Immunol. (2017) 31:64-75；Fang,等人, Semin Immunol. (2017) 31:37-54；及Chiossone,等人, Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688。
在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之蛋白質(例如，抗體或其片段或抗體模擬物)抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之小的有機分子抑制劑。
可共投與之CTLA4之抑制劑之實例包括但不限於伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)及AK-104 (CTLA4/PD-1)。
可共投與之PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)之抑制劑之實例包括但不限於帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、賽咪單抗(cemiplimab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯帕塔利單抗(spartalizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317 (緹勒珠單抗(tislelizumab))、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001 (特瑞普利單抗(toripalimab))、JNJ-63723283、傑諾珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210 (坎立珠單抗(camrelizumab))、Sym-021、ABBV-181 (布地格單抗(budigalimab))、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042 (多斯利單抗(dostarlimab))、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155、KN-035、IBI-308 (信迪利單抗(sintilimab))、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、M7824 (PD-L1/TGFβ-EC域)、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)。
在一些實施例中，CD274或PDCD1之小分子抑制劑選自由以下組成之群：GS-4224、GS-4416、INCB086550及MAX10181。在一些實施例中，CTLA4之小分子抑制劑包含BPI-002。
在各種實施例中，如本文所述之抗體或抗原結合片段與抗TIGIT抗體，諸如BMS-986207、RG-6058、AGEN-1307組合。TNF 受體超家族 (TNFRSF) 成員促效劑或活化劑
在各種實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與一或多種TNF受體超家族(TNFRSF)成員之促效劑組合，該促效劑例如TNFRSF1A (NCBI基因ID：7132)、TNFRSF1B (NCBI基因ID：7133)、TNFRSF4 (OX40、CD134；NCBI基因ID：7293)、TNFRSF5 (CD40；NCBI基因ID：958)、TNFRSF6 (FAS，NCBI基因ID：355)、TNFRSF7 (CD27，NCBI基因ID：939)、TNFRSF8 (CD30，NCBI基因ID：943)、TNFRSF9 (4-1BB、CD137，NCBI基因ID：3604)、TNFRSF10A (CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID：8797)、TNFRSF10B (CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID：8795)、TNFRSF10C (CD263、TRAILR3，NCBI基因ID：8794)、TNFRSF10D (CD264、TRAILR4，NCBI基因ID：8793)、TNFRSF11A (CD265、RANK，NCBI基因ID：8792)、TNFRSF11B (NCBI基因ID：4982)、TNFRSF12A (CD266，NCBI基因ID：51330)、TNFRSF13B (CD267，NCBI基因ID：23495)、TNFRSF13C (CD268，NCBI基因ID：115650)、TNFRSF16 (NGFR、CD271，NCBI基因ID：4804)、TNFRSF17 (BCMA、CD269，NCBI基因ID：608)、TNFRSF18 (GITR、CD357，NCBI基因ID：8784)、TNFRSF19 (NCBI基因ID：55504)、TNFRSF21 (CD358、DR6，NCBI基因ID：27242)及TNFRSF25 (DR3，NCBI基因ID：8718)中之一或多種之促效劑。
可共投與之實例抗TNFRSF4 (OX40)抗體包括但不限於MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562 (塔沃西單抗(tavolixizumab))、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368及WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281及WO2018089628中所述之抗體。
可共投與之實例抗TNFRSF5 (CD40)抗體包括但不限於RG7876、SEA-CD40、APX-005M及ABBV-428。
在一些實施例中，共投與抗TNFRSF7 (CD27)抗體瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)。
可共投與之實例抗TNFRSF9 (4-1BB、CD137)抗體包括但不限於烏瑞魯單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566)、AGEN2373及ADG-106。
可共投與之實例抗TNFRSF18 (GITR)抗體包括但不限於MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323及WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189及WO2018089628中所述之抗體。在一些實施例中，共投與抗體或其片段：共靶向TNFRSF4 (OX40)及TNFRSF18 (GITR)。該等抗體描述於例如WO2017096179及WO2018089628中。介白素受體促效劑
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與介白素受體促效劑，諸如IL-2、IL-7、IL-15、IL-10、IL-12促效劑組合；IL-2受體促效劑，諸如普留淨(阿地介白素，IL-2)之實例；聚乙二醇化IL-2 (例如，NKTR-214)；IL-2之經修飾變異體(例如，THOR-707)、奔貝格阿地介白素(bempegaldesleukin)、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、Neo-2/15；IL-15受體促效劑，諸如ALT-803、NKTR-255及hetIL-15、介白素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15 Synthorin (聚乙二醇化IL-15)、P-22339及IL-15-PD-1融合蛋白N-809；IL-7之實例包括CYT-107。
可與本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段組合之另外介白素受體促效劑之實例包括干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；Flt3促效劑，諸如CDX-301；吉朋；諾姆福隆、聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、RPI-MN。雙特異性及三特異性自然殺手 (NK) 細胞接合子
在各種實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與雙特異性NK細胞接合子(BiKE)或三特異性NK細胞接合子(TriKE) (例如，不具有Fc)或針對NK細胞活化受體之雙特異性抗體(例如，具有Fc)組合，該NK細胞活化受體例如CD16A，C型凝集素受體(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H及NKG2F)、天然細胞毒性受體(NKp30、NKp44及NKp46)、殺手細胞C型凝集素樣受體(NKp65、NKp80)、Fc受體FcγR (其介導抗體依賴性細胞毒性)、SLAM家族受體(例如，2B4、SLAM6及SLAM7)殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR) (KIR-2DS及KIR-3DS)、DNAM-1及CD137 (4-1BB)。可共投與之說明性抗CD16雙特異性抗體BiKE或TriKE包括AFM26 (BCMA/CD16A)及AFM-13 (CD16/CD30)。視需要，抗CD16結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。BiKE及TriKE描述於例如Felices,等人, Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346；Fang,等人, Semin Immunol. (2017) 31:37-54中。三特異性NK細胞接合子(TRiKE)之實例包括OXS-3550及CD16-IL-15-B7H3 TriKe。磷脂醯肌醇 3- 激酶 (PI3K) 抑制劑
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與PI3K抑制劑組合。PI3K抑制劑之實例包括艾德斯布(idelalisib)、艾培昔布(alpelisib)、布帕昔布(buparlisib)、CAI乳清酸鹽、考班昔布(copanlisib)、杜維力絲(duvelisib)、吉達昔布(gedatolisib)、來那替尼(neratinib)、帕努昔布(panulisib)、哌立福新(perifosine)、皮克立西(pictilisib)、皮拉昔布(pilaralisib)、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)、瑞戈替布(rigosertib)、瑞戈替布鈉、索諾昔布(sonolisib)、泰尼昔布(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765及ZSTK-474。α-4/β-7 拮抗劑
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與α-4/β-7拮抗劑組合。整合素α-4/β-7拮抗劑之實例包括PTG-100、TRK-170、阿布里單抗(abrilumab)、艾托珠單抗(etrolizumab)、卡洛斯特甲基(carotegrast methyl)及維多珠單抗(vedolizumab)。藥物動力學增強劑
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與藥物動力學增強劑組合。藥物動力學增強劑之實例包括考比西他及利托那韋。另外治療劑
另外治療劑之實例包括揭示於以下中之化合物：WO 2004/096286 (Gilead Sciences)；WO 2006/015261 (Gilead Sciences)；WO 2006/110157 (Gilead Sciences)；WO 2012/003497 (Gilead Sciences)；WO 2012/003498 (Gilead Sciences)；WO 2012/145728 (Gilead Sciences)；WO 2013/006738 (Gilead Sciences)；WO 2013/159064 (Gilead Sciences)；WO 2014/100323 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (University of Pennsylvania)、US 2014/0221378 (Japan Tobacco)、US 2014/0221380 (Japan Tobacco)；WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)；WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)；WO 2013/006792 (Pharma Resources)、US 20140221356 (Gilead Sciences)、US 20100143301 (Gilead Sciences)及WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim)。HIV 組合治療
在一特定實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與一種、兩種、三種、四種或更多種選自以下之另外治療劑組合：ATRIPLA® (依法韋侖、反丁烯二酸田諾弗地索普西及安卓西他賓)；COMPLERA® (EVIPLERA®；利匹韋林、反丁烯二酸田諾弗地索普西及安卓西他賓)；STRIBILD® (埃替格韋、考比西他、反丁烯二酸田諾弗地索普西及安卓西他賓)；TRUVADA® (反丁烯二酸田諾弗地索普西及安卓西他賓；TDF +FTC)；DESCOVY® (田諾弗艾拉酚胺及安卓西他賓)；ODEFSEY® (田諾弗艾拉酚胺、安卓西他賓及利匹韋林)；GENVOYA® (田諾弗艾拉酚胺、安卓西他賓、考比西他及埃替格韋)；阿德福韋；阿德福韋酯；考比西他；安卓西他賓；田諾弗；田諾弗地索普西；反丁烯二酸田諾弗地索普西；田諾弗艾拉酚胺；半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺；TRIUMEQ® (都魯拉韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；都魯拉韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；勞特雷韋；勞特雷韋及拉米夫定；馬拉維若；恩夫韋地；ALUVIA® (KALETRA®；洛匹那韋及利托那韋)；COMBIVIR® (齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿紮那韋及考比西他；阿紮那韋及考比西他；達盧那韋及考比西他；阿紮那韋；硫酸阿紮那韋；都魯拉韋；埃替格韋；利托那韋；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達盧那韋；拉米夫定；普拉斯汀；夫沙那韋；夫沙那韋鈣依法韋侖；依曲韋林；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；干擾素；地達諾新；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；田諾弗及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；沙喹那韋甲磺酸酯；阿地介白素；紮西他濱；替拉那韋；安普那韋；地拉韋定；甲磺酸地拉韋定；Radha-108 (瑞西普托)；拉米夫定及反丁烯二酸田諾弗地索普西；依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸田諾弗地索普西；福斯非茲；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；阿巴卡韋；及硫酸阿巴卡韋。
熟習此項技術者應瞭解上文所列之另外治療劑可包括於上文所列之類別中之超過一者中。特定類別不意欲限制彼等類別中所列之彼等化合物之功能性。
在一具體實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑組合。在另一具體實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物組合。在另一實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與至少一種HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在另一實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑組合。
在一特定實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與硫酸阿巴卡韋、田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、田諾弗艾拉酚胺或半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺組合。
在一特定實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西、田諾弗艾拉酚胺或半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺組合。
在一特定實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與以下組合：選自由以下組成之群的第一另外治療劑：硫酸阿巴卡韋、田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西、田諾弗艾拉酚胺及半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺；及選自由安卓西他賓及拉米夫定組成之群的第二另外治療劑。
在一特定實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與以下組合：選自由以下組成之群的第一另外治療劑：田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西、田諾弗艾拉酚胺及半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺；及第二另外治療劑，其中該第二另外治療劑為安卓西他賓。
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段以例如1 mg至50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、400 mg、500 mg、1000 mg或1500 mg抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段之範圍內的治療有效劑量與一或多種另外治療劑組合。在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段以例如約0.1 mg/kg至約0.5 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、8 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg或50 mg/kg抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段之範圍內的治療有效劑量與一或多種另外治療劑組合。在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段以例如約5 mg至約10 mg、20 mg、25 mg、50 mg、100 mg、125 mg、150 mg、250 mg、300 mg、500 mg、1000 mg或1500 mg抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段之範圍內的治療有效劑量與一或多種另外治療劑組合。
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與5-30 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或田諾弗艾拉酚胺及200 mg安卓西他賓組合。在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30、或10-30 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或田諾弗艾拉酚胺及200 mg安卓西他賓組合。在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與10 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或田諾弗艾拉酚胺及200 mg安卓西他賓組合。在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與25 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或田諾弗艾拉酚胺及200 mg安卓西他賓組合。在一些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段以與具體且單獨地列出各劑量組合之情況相同的任何劑量之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段(例如，1 mg至500 mg如本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段)與本文所提供之藥劑組合。
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與200-400 mg反丁烯二酸田諾弗地索普西、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯或田諾弗地索普西及200 mg安卓西他賓組合。在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與200-250、200-300、200-350、250-350、250-400、350-400、300-400或250-400 mg反丁烯二酸田諾弗地索普西、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯或田諾弗地索普西及200 mg安卓西他賓組合。在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與300 mg反丁烯二酸田諾弗地索普西、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯或田諾弗地索普西及200 mg安卓西他賓組合。抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段可以與具體且單獨地列出各劑量組合之情況相同的任何劑量(例如，1 mg至500 mg抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段)與本文所提供之藥劑組合。長效 HIV 抑制劑
在一些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段可與長效HIV抑制劑一起共投與。作為長效HIV抑制劑研發之藥物之實例包括但不限於：卡伯格韋LA、利匹韋林LA、任何整合酶LA、VM-1500 LAI、馬拉維若(LAI)、田諾弗植入物、MK-8591植入物、長效都魯拉韋。
在一個實施例中，套組包含本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段以及一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)另外治療劑。HIV 疫苗
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與HIV疫苗組合。HIV疫苗之實例包括肽疫苗、重組亞單位蛋白質疫苗、存活載體疫苗、DNA疫苗、HIV MAG DNA疫苗、CD4衍生之肽疫苗、疫苗組合、腺病毒載體疫苗(例如，Ad5、Ad26或Ad35)、猴(simian)腺病毒(黑猩猩(chimpanzee)、大猩猩(gorilla)、恆河猴(rhesus)，亦即rhAd)、腺相關病毒載體疫苗、黑猩猩腺病毒疫苗(例如，ChAdOX1、ChAd68、ChAd3、ChAd63、ChAd83、ChAd155、ChAd157、Pan5、Pan6、Pan7、Pan9)、基於柯沙奇病毒(Coxsackievirus)之疫苗、基於腸溶性病毒之疫苗、大猩猩腺病毒疫苗、基於慢病毒載體之疫苗、基於雙分段或三分段沙狀病毒(arenavirus)之疫苗(例如，LCMV、皮欽德(Pichinde))、基於三聚體之HIV-1疫苗、基於麻疹病毒之疫苗、基於黃病毒載體之疫苗、基於菸草嵌紋病毒(tobacco mosaic virus)載體之疫苗、基於水痘帶狀疱疹病毒(Varicella-zoster virus)之疫苗、基於人類副流行性感冒病毒3 (PIV3)之疫苗、基於痘病毒(poxvirus)之疫苗(經修飾之痘苗病毒安卡拉(Ankara) (MVA)、正痘病毒衍生之NYVAC及禽痘病毒(avipoxvirus)衍生之ALVAC (金絲雀痘病毒(canarypox virus))病毒株)；基於鳥痘病毒(fowlpox virus)之疫苗、基於棒狀病毒(rhabdovirus)之疫苗，諸如水泡性口炎病毒(Vesicular stomatitis virus；VSV)及馬拉巴病毒(marabavirus)；基於重組人類CMV (rhCMV)之疫苗、基於α病毒之疫苗(諸如塞姆利基森林病毒(semliki forest virus)、委內瑞拉馬腦炎病毒(venezuelan equine encephalitis virus)及辛得比斯病毒(sindbis virus) (參見例如、Lauer,等人、Clin Vaccine Immunol . (2017) 24(1): e00298-16)；基於LNP調配之mRNA之治療性疫苗；及LNP調配之自我複製RNA/自放大RNA疫苗。
HIV疫苗之實例包括但不限於抗CD40.Env-gp140疫苗、Ad4-EnvC150、BG505 SOSIP.664 gp140輔佐疫苗、BG505 SOSIP.GT1.1 gp140輔佐疫苗、Chimigen HIV疫苗、ConM SOSIP.v7 gp140、rgp120 (AIDSVAX)、ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144)、單體gp120 HIV-1亞型C疫苗、MPER-656脂質體次單位疫苗、萊目因(Remune)、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001 (CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多分枝系DNA重組腺病毒-5 (rAd5)、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、Pennvax-G、Pennvax-GP、Pennvax-G/MVA-CMDR、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚-ICLC輔佐疫苗、TatImmune、GTU-多HIV (FIT-06)、ChAdV63.HIVconsv、gp140[delta]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1 gag疫苗、SeV-EnvF、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、基於N123-VRC-34.01誘導抗原決定基之HIV疫苗、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、GOVX-C55、TVI-HIV-1、Ad-4 (Ad4-env分枝系C+Ad4-mGag)、Paxvax、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、ENOB-HV-11、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、MagaVax、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、表現SCaVII之DNA及Sev載體疫苗、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、Ad26.Mod.HIV + MVA嵌合體疫苗+ gp140、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、VIR-1111、IHV-001及病毒樣顆粒疫苗(諸如假病毒顆粒疫苗)、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基於GTU之DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、結合多肽疫苗、樹突狀細胞疫苗、基於gag之DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐劑)、I i-關鍵/MHC II級抗原決定基雜合肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多分枝系Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺乏之HCMV載體HIV gag疫苗、重組重組疫苗(HIV感染)、NCI、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、治療性HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x +羅米地辛、變異型gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI及MVA.HTI、VRC-HIVDNA016-00-VP + VRC-HIVADV014-00-VP、INO-6145、JNJ-9220、gp145 C.6980；基於eOD-GT8 60mer之疫苗、PD-201401、env (A、B、C、A/E)/gag (C) DNA疫苗、gp120 (A,B,C,A/E)蛋白質疫苗、PDPHV-201401、Ad4-EnvCN54、EnvSeq-1 Envs HIV-1疫苗(GLA-SE輔佐)、HIV p24gag初打-加打質體DNA疫苗、HIV-1 iglb12中和VRC-01抗體刺激抗CD4疫苗、MVA-BN HIV-1疫苗方案、UBI HIV gp120、基於mRNA之預防性疫苗、VPI-211及TBL-1203HI。生育控制 ( 避孕 ) 組合治療
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與生育控制或避孕方案組合。用於生育控制(避孕)之治療劑包括乙酸環丙孕酮、去氧孕烯、地諾孕素(dienogest)、屈螺酮(drospirenone)、戊酸雌二醇、乙炔基雌二醇、炔諾醇、依託孕烯(etonogestrel)、L-5-甲基四氫葉酸鹽(levomefolate)、左炔諾孕酮、利奈孕酮、乙酸甲羥孕酮、雌醇甲醚、米非司酮(mifepristone)、迷索前列醇、乙酸諾美孕酮、諾孕曲明(norelgestromin)、炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酯、奧美昔芬(ormeloxifene)、乙酸塞孕酮(segestersone acetate)、乙酸烏利司他(ulipristal acetate)及其任何組合。基因治療及細胞 治療
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與基因或細胞治療方案組合。基因治療及細胞治療包括但不限於使基因靜默之基因修飾；直接殺死經感染細胞之基因途徑；經設計以代替大部分病患自身免疫系統以增強對經感染細胞的免疫反應或活化病患自身免疫系統以殺死經感染細胞或找到及殺死經感染細胞的免疫細胞之輸注；改變細胞活性以進一步改變針對感染之內源免疫反應性的基因途徑。細胞治療之實例包括基於LB-1903、ENOB-HV-01、GOVX-B01及SupT1細胞之治療。樹突狀細胞治療之實例包括AGS-004。CCR5基因編輯劑包括SB-728T。CCR5基因抑制劑包括Cal-1。在一些實施例中，表現C34-CCR5/C34-CXCR4之CD4陽性T細胞與抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段一起共投與。在一些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與AGT-103轉導之自體T細胞治療或AAV-eCD4-Ig基因治療一起共投與。基因編輯劑
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與基因編輯劑，例如靶向HIV之基因編輯劑組合。在各種實施例中，基因體編輯系統可選自由以下組成之群：CRISPR/Cas9複合體、鋅指核酸酶複合體、TALEN複合體、導向核酸內切酶複合體及巨核酸酶複合體。說明性的靶向HIV之CRISPR/Cas9系統包括但不限於EBT-101。CAR-T 細胞治療
在一些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段可與經工程改造以表現嵌合抗原受體(CAR)之免疫效應細胞群體一起共投與，其中該CAR包含HIV抗原結合域。HIV抗原包括HIV包膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上之CD4結合位點、gp120上之CD4誘導之結合位點、gp120上之N聚醣、gp120之V2、gp41上之近膜區域。免疫效應細胞為T細胞或NK細胞。在一些實施例中，T細胞為CD4+ T細胞、CD8+ T細胞或其組合。細胞可為自體的或同種異體的。HIV CAR-T之實例包括可轉化之CAR-T、VC-CAR-T、抗CD4 CART細胞治療、經基因工程改造以表現CD4 CAR之自體造血幹細胞及C46肽。TCR-T 細胞治療
在某些實施例中，本文所述之抗HIV gp120 V3聚醣導向之抗體或抗原結合片段與TCR-T細胞之群體組合。TCR-T細胞經工程改造以靶向存在於經病毒感染之細胞之表面上的HIV衍生肽。6. 套組
進一步提供用於進行如本文所述之診斷及治療方法之套組。在一些實施例中，套組包含用於至少使生物樣品中之HIV物種之gp120 V3聚醣區擴增及定序之引子。在一些實施例中，套組包含用於至少使生物樣品中之HIV物種之gp120 V3聚醣區擴增及定序的巢套引子之套件或組。在一些實施例中，套組包含用於使全長gp120擴增及定序之一對引子或一組巢套引子。在一些實施例中，套組包含樣品製備、核酸定量、擴增及/或定序試劑，例如用於分離RNA及/或DNA之核酸分離試劑、蛋白質變性溶劑、緩衝液、dNTP、逆轉錄酶、聚合酶及/或偵測標記物。在一些實施例中，套組包含庫製備試劑，例如條碼試劑及/或目標特異性引子。在一些實施例中，套組包含分析指南及/或軟體，例如以促進實踐本文所述之診斷方法。在一些實施例中，套組包含用於至少使生物樣品中之HIV物種之gp120 V3聚醣區定序及偵測或鑑別表現包含以下之gp120之HIV物種的指令：對應於胺基酸殘基位置332之位置的醣基化天冬醯胺(N332聚醣)、對應於胺基酸殘基位置325之位置的天冬胺酸(D325)及一或多種以下胺基酸：對應於胺基酸殘基位置63之位置的蘇胺酸(T63)、對應於胺基酸殘基位置179之位置的白胺酸(L179)、對應於胺基酸殘基位置320之位置的蘇胺酸(T320)及對應於胺基酸殘基位置330之位置的組胺酸(H330)，其中如本文所述，胺基酸位置參考SEQ ID NO: 4(亦即，NCBI Ref Seq No. NP_057856.1之殘基1-511)。
在一個實施例中，套組包含一或多種醫藥學封裝，其包含含有本文所述之醫藥組合物之成分中之一或多種的一或多種容器(例如，小瓶、安瓿、預負載注射器)，該等成分諸如針對HIV gp120 V3聚醣區之抗體或其抗原結合片段或編碼如本文所提供的該抗體或抗原結合片段之一或多種聚核苷酸。在一些情況下，套組含有本文所述之醫藥組合物。在一些實施例中，套組包含一或多種容器，其包含呈水溶液形式或凍乾形式的針對HIV gp120 V3聚醣區之抗體或其抗原結合片段或編碼該抗體或抗原結合片段之一或多種聚核苷酸。視情況與該一或多種容器相關的可為呈由管理醫藥或生物產品之製造、使用或銷售的政府機構所規定之形式的注意事項，該注意事項反映由人類投與之製造、使用或銷售機構之批准。 實例
提供以下實例以說明，而非限制所主張之發明。實例 1 鑑別對使用抗 HIV gp120 V3 聚醣導向之抗體或其抗原結合片段的治療有反應之感染 HIV 之病患
此實例展現鑑別與病毒對PGT121及其衍生物GS-9722 (依帕韋單抗)之中和的易感性相關之Env基因型，以預先篩選感染HIV之個體對PGT121/GS-9722的易感性。
HIV包膜基因中之高水準序列多樣性使得在臨床試驗中對個體進行廣泛中和抗體(bNAb)的預先篩選具有吸引力，從而提高高反應率之可能性。為了鑑別會預測病毒對PGT121及GS-9722之易感性的Env基因型，吾等檢查PGT121及GS-9722中和資料及206個B分枝系Env之相應Env序列。
GS-9722為PGT121之工程改造之變異體，其維持與PGT121相同之中和活性，如在用PGT121及GS-9722測試之397個HIV病毒株中PGT121及GS-9722中和IC50之統計學上高度顯著之相關性(r2 =0.9698，P＜0.0001)所證明。因此，吾等將對自參與Gilead資助之臨床試驗的病毒血症個體分離之140個B分枝系Env所獲得之GS-9722中和資料與自Los Alamos HIV序列資料庫獲得之可公開獲得的PGT121中和資料(n=66)組合，以提高統計功效。
全長Env胺基酸序列使用ClustalW進行比對，且在目視檢查後進行手動調整。為了鑑別與對PGT121/GS-9722之中和的敏感性相關之基因型，吾等藉由費雪精準檢定(Fisher's exact test)將PGT121/GS-9722敏感性病毒中各殘基處的胺基酸及潛在的N連接之醣基化位點(PNGS)之頻率與PGT121/GS-9722耐藥性病毒中之頻率進行比較。N連接之醣基化模體為N-X-S/T，其中X為除脯胺酸外之任何殘基。對PGT121/GS-9722之中和敏感性定義為IC50 ＜1 μg/mL。對於與對PGT121/GS-9722之敏感性統計學上顯著相關的殘基，陽性預測值(PPV；亦即，在基因型存在時Env對PGT121/GS-9722敏感的機率)及敏感性(亦即，在Env對PGT121/GS-9722敏感時基因型存在的機率)按下文所述計算：表 1 用於計算 PGT121/GS-9722 敏感性之基因型決定子之 PPV 、 NPV 、敏感性及特異性的 2 × 2 表
PGT121/GS-9722 敏感性 PGT121/GS-9722 耐藥性
基因型(+) a c
基因型(-) b d
PPV =
Figure 02_image015
敏感性=
Figure 02_image017
曼-惠特尼檢定(Mann-Whitney test)亦應用於鑑別易感性的決定子，與用於將Env界定為「易感性」與「耐藥性」的1 μg/mL截止值無關。
與對PGT121/GS-9722之易感性在統計學上相關及/或先前報導與PGT121感受性相關之殘基在表2中列出，藉由遞減PPV排序。在先前報導賦予對PGT121之易感性之殘基中，此B分枝系資料集中307I、295 PNGS及300 PNGS與對PGT121/GS-9722之易感性在統計學上不相關。吾等鑑別出與對PGT121/GS-9722之易感性顯著相關的許多先前未報導之殘基。表 2 在 B 分枝系 Env 中與對 PGT121/GS-9722 中和之易感性相關之個別基因型
病毒基因型 1 PPV 敏感性 費雪精準 P 值 曼 - 惠特尼 P 值
K677 78.8 31.8 0.005 0.002
非_W17 75.3 47.3 0.0031 0.0001
332聚醣* 75.1 98.4 0.0001 0.0001
非_R747 74.4 51.9 0.0023 0.0075
插入_321.01 73.8 45.7 0.0118 0.0365
E429 71.7 80.6 0.0001 0.0001
Q442 70.7 50.4 0.0423 0.0155
T63 69.6 86.8 0.0002 0.0009
R335 69.3 47.3 0.1092 0.0035
H330* 68.9 87.6 0.0003 0.0009
i165 68.3 66.7 0.0397 0.1486
D325* 67.3 89.1 0.0037 0.0033
T320 66.5 86.0 0.0266 0.0193
L179 66.0 81.4 0.0855 0.0123
S393 65.2 82.9 0.1529 0.0165
301聚醣* 64.5 98.4 0.0158 0.0147
i307* 64.1 91.5 0.2443 0.5291
295聚醣* 63.9 76.7 0.617 0.1188
N300* 61.9 74.4 0.7423 0.0629
無選擇 62.6 100 na na
1 病毒基因型，指示自HIV包膜基因轉譯之特定胺基酸殘基之存在 *文獻中報導賦予對PGT121中和之易感性之殘基(Julg等人, Sci Transl Med . (2017) 9(408))。
因為抗原決定基由超過一個殘基構成，所以評估與對PGT121/GS-9722之易感性在統計學上相關的基因型決定子之組合，從而查看組合個別基因型決定子是否藉由優先富集真陽性而非假陽性來改善PPV。亦考慮敏感性，因為低敏感性的基因型將需要篩選較大數目的個體，以使足夠數目的個體參與臨床試驗。
提供最高PPV及敏感性之組合基因型在表3中列出，且在圖1中示出。合併與對PGT121/GS-9722中和的易感性相關之先前未報導之基因型的若干組合基因型提供比起可僅使用先前所述之基因型達成的PPV更高的PPV。所獲最高PPV為98.4% (對於含有胺基酸N332聚醣/D325/H330/T63/T320/L179之病毒)，其表示比起無基因型選擇之62.6%之陽性預測值增加了57%。表 3 在 B 分枝系 Env 中與對 PGT121/GS-9722 中和之易感性相關之個別及組合基因型
病毒基因型1 PPV 敏感性 費雪精準 P 值 曼- 惠特尼 P 值
N332聚醣/D325/H330/T63/T320/L179 98.4 47.3 0.0001 0.0001
N332聚醣/D325/H330/T63/T320 93.7 57.4 0.0001 0.0001
N332聚醣/D325/H330/T320/L179 93.3 54.3 0.0001 n.a.
N332聚醣/D325/H330/T63 91.6 67.4 0.0001 0.0001
N332聚醣/D325/H330/T320 86.1 67.4 0.0001 0.0001
332PNGS/301PNGS/D325/H330* 83.9 76.7 0.0001 0.0001
N332聚醣/D325/H330* 83.5 78.3 0.0001 0.0001
N332聚醣/D325* 80.7 87.6 0.0001 0.0001
聚醣332 75.1 98.4 0.0001 0.0001
聚醣301 64.5 98.4 0.0158 0.0147
D325 67.3 89.1 0.0037 0.0033
H330 68.9 87.6 0.0003 0.0009
T63 69.6 86.8 0.0002 0.0009
T320 66.5 86 0.0266 0.0193
L179 66 81.4 0.0855 0.0123
無選擇2 62.6 100 n.a. n.a.
1 病毒基因型，指示自HIV包膜基因轉譯之特定胺基酸殘基之存在3 無，指示206種B亞型病毒對HIV包膜基因中之特定胺基酸無選擇 *指示包含與對PGT121之易感性相關之文獻中先前報導之殘基的基因型。參見例如Julg等人, Sci Transl Med . (2017) 9(408)。
表3中針對B分枝系之PGT121/GS-9722之組合基因型用於使用66個A分枝系Env及258個C分枝系Env之中和資料及相應Env序列測定A分枝系(表4)及C分枝系(表5)之PPV、敏感性及流行率。A分枝系及C分枝系資料集為自Los Alamos HIV序列資料庫獲得之公開可用的資料。針對A分枝系所獲之最高PPV為93.8% (對於含有胺基酸N332聚醣/D325/H330/T320/L179之病毒)，其表示比起無基因型選擇之50%之陽性預測值增加了88%。針對C分枝系所獲之最高PPV為89.3% (對於含有胺基酸N332聚醣/D325/H330/T320/L179之病毒)，其表示比起無基因型選擇之58.5%之陽性預測值增加了53%。表 4 在 A 分枝系 Env 中與對 PGT121 中和之易感性相關之個別及組合基因型
病毒基因型1 PPV 敏感性 流行率
N332聚醣/D325/H330/T63/T320/L179 92.9 39.4 21.2
N332聚醣/D325/H330/T63/T320 70.8 51.5 36.4
N332聚醣/D325/H330/T63 69.2 54.6 39.4
N332聚醣/D325/H330/T320/L179 93.8 45.5 24.2
N332聚醣/D325/H330/T320 73.1 57.6 39.4
N332聚醣/D325/H330 71.4 60.6 42.4
N332聚醣/D325 68.8 66.7 48.5
聚醣332 68.4 78.8 57.6
無選擇2 50 100 100
1 病毒基因型，指示自HIV包膜基因轉譯之特定胺基酸殘基之存在2 無，指示66種A分枝系病毒對HIV包膜基因中之特定胺基酸無選擇表 5 在 C 分枝系 Env 中與對 PGT121 中和之易感性相關之個別及組合基因型
病毒基因型1 PPV 敏感性 流行率
N332聚醣/D325/H330/T63/T320/L179 81.8 6.0 4.3
N332聚醣/D325/H330/T63/T320 85.7 8.0 5.4
N332聚醣/D325/H330/T63 86.7 8.6 5.8
N332聚醣/D325/H330/T320/L179 89.3 44.4 29.1
N332聚醣/D325/H330/T320 88.0 62.9 41.9
N332聚醣/D325/H330 86.6 72.9 49.2
N332聚醣/D325 81.1 82.1 59.3
聚醣332 73.7 92.7 73.6
無選擇2 58.5 100 100
1 病毒基因型，指示自HIV包膜基因轉譯之特定胺基酸殘基之存在2 無，指示258種C分枝系病毒對HIV包膜基因中之特定胺基酸無選擇
針對A分枝系、B分枝系及C分枝系病毒序列測定PGT121/GS-9722組合基因型中所用之個別胺基酸(T63、L179、T320、D325、H330、N332、非P333及S/T334)之流行率(表6)。所有胺基酸顯示流行率在B分枝系中、在除L179 (51.5%)外之A分枝系中且在除T63 (10.1%)外之C分枝系中高於60%。表 6 個別胺基酸在 A 分枝系、 B 分枝系及 C 分枝系病毒中之流行率
位置 流行率1
A 分枝系 B 分枝系 C 分枝系
T63 84.8 78.2 10.1
L179 51.5 77.2 63.2
T320 89.4 81.1 86
D325 80.3 83 80.2
H330 72.7 79.6 75.2
N332 66.7 86.9 83.7
非P333 100 100 100
S/T334 62.1 84 77.6
1 分析係基於來自PGT121/GS-9722資料集之66個A分枝系、206個B分枝系及258個C分枝系病毒
10-1074為靶向HIV gp120之V3聚醣區且係關於PGT121/GS-9722之廣泛中和抗體。參見例如, Mouquet,等人, Proc Natl Acad Sci U S A . 2012年11月20日；109(47):E3268-77及Walker,等人, Nature . 2011年9月22日；477(7365):466-70。表3中PGT121/GS-9722之組合基因型用於使用315個B分枝系Env之中和資料及相應Env序列測定10-1074之PPV、敏感性及流行率(表7)。315個B分枝系資料集由自參與Gilead資助的臨床試驗之病毒血症個體分離的143個B分枝系Env及來自自Los Alamos HIV序列資料庫獲得之公開可用的資料的172個B分枝系Env組成。所獲最高PPV為100% (對於含有胺基酸N332聚醣/D325/H330/T63/T320/L179之病毒)，其表示比起無基因型選擇之62.2%之陽性預測值增加了61%。表 7 在 B 分枝系 Env 中與對 10-1074 中和之易感性相關之個別及組合基因型
病毒基因型1 PPV 敏感性 流行率
N332聚醣/D325/H330/T63/T320/L179 100.0 38.8 24.1
N332聚醣/D325/H330/T63/T320 99.0 51.5 32.4
N332聚醣/D325/H330/T63 98.5 65.8 41.6
N332聚醣/D325/H330/T320/L179 96.8 46.4 29.8
N332聚醣/D325/H330/T320 94.4 59.7 39.4
N332聚醣/D325/H330* 93.6 75.0 49.8
N332聚醣/D325 92.2 84.7 57.1
聚醣332 86.9 98.0 70.2
無選擇2 62.2 100 100
1 病毒基因型，指示自HIV包膜基因轉譯之特定胺基酸殘基之存在2 無，指示315種B分枝系病毒對HIV包膜基因中之特定胺基酸無選擇
隨後，最高評分基因型演算法(表3)應用於分析來自蘇黎士原發性HIV感染小組研究(ZPHI)的經HIV感染之個體的ART前的血漿樣品以預測其是否對GS-9722治療敏感。總共92個個別血漿樣品在HIV包膜基因之NGS分析(GenoSure HIV Envelope RNA Assay, Monogram Biosciences, South San Francisco, CA)中進行分析。若衍生病毒序列含有演算法指定之胺基酸而無序列可變性(指定位置上零序列可變性)，則個體表徵為給定基因型陽性。利用此等準則，預測47/92、37/92、32/92、27/92、22/92及16/92個體對GS-9722具有敏感性(圖1)，其中相應陽性預測值分別為80.7%、83.5%、86.1%、91.6%、93.7%及98.4% (表3)。對於B分枝系感染之個體(92個個體中有59個)，預測35/59、27/59、22/59、23/59、18/59及12/59對GS-9722具有敏感性(圖2)，其中相應陽性預測值分別為80.7%、83.5%、86.1%、91.6%、93.7%及98.4% (表3)。
針對GS-9722敏感性預測之組合基因型中所用之個別胺基酸(T63、L179、T320、D325、H330、N332、NotP333及S/T334)之100%守恆(指定位置上零序列可變性)針對所有個體(n=92)及感染有B分枝系之個體之子組(n=59)之ART前的血漿樣品進行測定(表8)。表 8 ZPHI 個體中個別胺基酸之 100% 守恆
位置 100% 守恆( 個體%)
所有個體 B 分枝系感染之個體
T63 64 75
L179 59 58
T320 86 85
D325 70 73
H330 65 71
N332 76 85
非P333 100 100
S/T334 74 85
1 分析係基於來自ZPHI個體的92個(所有個體)及59個(B分枝系個體)ART前的血漿樣品
為確認對GS-9722之敏感性的基因型預測，來自ZPHI之ART前的血漿樣品之病毒群在GS-9722中和分析(PhenoSense HIV Entry Assay, Monogram Biosciences, South San Francisco, CA)中進行選殖及評估。病毒衍生自陽性預測值為80.7%或更高之29個B分枝系樣品。在IC50為1 µg/ml或更低時，衍生病毒表徵為GS 9722敏感的。利用此等準則，確認25/29、20/22、16/18、18/20、14/16及10/11病毒對GS-9722具有敏感性(圖2)，其中相應陽性預測值分別為80.7%、83.5%、86.1%、91.6%、93.7%及98.4% (表3)。
為進一步確認對GS-9722之基因型預測及表型敏感性，來自ZPHI之ART前的血漿樣品之4個病毒群的20種個別病毒在GS-9722中和分析(PhenoSense HIV Entry Assay, Monogram Biosciences, South San Francisco, CA)中進行次選殖及評估。所有個別病毒對GS-9722敏感，其中IC50與病毒群相當(圖4)。
應理解，本文中所述之實例及實施例僅出於說明之目的，且根據其之各種修改或變化將由熟習此項技術者提出且包括在本申請案之精神及範圍內及所附申請專利範圍之範疇內。本文中所引用之所有公開案、專利及專利申請案均出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
圖1說明自蘇黎士原發性HIV感染小組研究(Zurich Primary HIV Infection Cohort Study)篩選之對GS-9722 (依帕韋單抗)基因型預測敏感之個體的數目。在GenoSure HIV包膜RNA分析中分析來自92個個體之ART前的血漿樣品。「無」指示所有所篩選個體對HIV包膜基因中之特定胺基酸無選擇。胺基酸位置指示各類別。
圖2說明自蘇黎士原發性HIV感染小組研究篩選之對GS-9722基因型預測敏感之B分枝系個體的數目。在GenoSure HIV包膜RNA分析中分析來自59個經B分枝系感染之個體之ART前的血漿樣品。「無」指示所有所篩選個體對HIV包膜基因中之特定胺基酸無選擇。胺基酸位置指示各類別。
圖3說明GS-9722對衍生自來自蘇黎士原發性HIV感染小組研究之ART前的血漿樣品之群體病毒(swarm virus)敏感。在PHENOSENSE® HIV進入分析(Monogram Biosciences)中分析來自29個陽性預測值為80.7%或更高之樣品的病毒。胺基酸位置指示各類別。
圖4說明GS-9722對自衍生自來自蘇黎士原發性HIV感染小組研究之ART前的血漿樣品之群體病毒次選殖的病毒敏感。在PHENOSENSE® HIV進入分析(Monogram Biosciences)中分析二十個來自四個ART前的血漿樣品之個別病毒，其中群體病毒藉由基因型預測為敏感的，且藉由表型測試為敏感的。實線指示群體病毒之IC50。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024
Figure 12_A0101_SEQ_0025
Figure 12_A0101_SEQ_0026
Figure 12_A0101_SEQ_0027
Figure 12_A0101_SEQ_0028
Figure 12_A0101_SEQ_0029
Figure 12_A0101_SEQ_0030
Figure 12_A0101_SEQ_0031
Figure 12_A0101_SEQ_0032
Figure 12_A0101_SEQ_0033
Figure 12_A0101_SEQ_0034
Figure 12_A0101_SEQ_0035
Figure 12_A0101_SEQ_0036
Figure 12_A0101_SEQ_0037
Figure 12_A0101_SEQ_0038
Figure 12_A0101_SEQ_0039
Figure 12_A0101_SEQ_0040
Figure 12_A0101_SEQ_0041
Figure 12_A0101_SEQ_0042
Figure 12_A0101_SEQ_0043
Figure 12_A0101_SEQ_0044
Figure 12_A0101_SEQ_0045
Figure 12_A0101_SEQ_0046
Figure 12_A0101_SEQ_0047
Figure 12_A0101_SEQ_0048
Figure 12_A0101_SEQ_0049
Figure 12_A0101_SEQ_0050
Figure 12_A0101_SEQ_0051
Figure 12_A0101_SEQ_0052
Figure 12_A0101_SEQ_0053
Figure 12_A0101_SEQ_0054
Figure 12_A0101_SEQ_0055
Figure 12_A0101_SEQ_0056
Figure 12_A0101_SEQ_0057
Figure 12_A0101_SEQ_0058
Figure 12_A0101_SEQ_0059
Figure 12_A0101_SEQ_0060
Figure 12_A0101_SEQ_0061
Figure 12_A0101_SEQ_0062
Figure 12_A0101_SEQ_0063
Figure 12_A0101_SEQ_0064
Figure 12_A0101_SEQ_0065
Figure 12_A0101_SEQ_0066
Figure 12_A0101_SEQ_0067
Figure 12_A0101_SEQ_0068
Figure 12_A0101_SEQ_0069
Figure 12_A0101_SEQ_0070
Figure 12_A0101_SEQ_0071
Figure 12_A0101_SEQ_0072
Figure 12_A0101_SEQ_0073
Figure 12_A0101_SEQ_0074
Figure 12_A0101_SEQ_0075
Figure 12_A0101_SEQ_0076
Figure 12_A0101_SEQ_0077
Figure 12_A0101_SEQ_0078
Figure 12_A0101_SEQ_0079
Figure 12_A0101_SEQ_0080
Figure 12_A0101_SEQ_0081
Figure 12_A0101_SEQ_0082
Figure 12_A0101_SEQ_0083
Figure 12_A0101_SEQ_0084
Figure 12_A0101_SEQ_0085
Figure 12_A0101_SEQ_0086
Figure 12_A0101_SEQ_0087
Figure 12_A0101_SEQ_0088
Figure 12_A0101_SEQ_0089
Figure 12_A0101_SEQ_0090
Figure 12_A0101_SEQ_0091
Figure 12_A0101_SEQ_0092
Figure 12_A0101_SEQ_0093
Figure 12_A0101_SEQ_0094
Figure 12_A0101_SEQ_0095
Figure 12_A0101_SEQ_0096
Figure 12_A0101_SEQ_0097
Figure 12_A0101_SEQ_0098
Figure 12_A0101_SEQ_0099
Figure 12_A0101_SEQ_0100
Figure 12_A0101_SEQ_0101
Figure 12_A0101_SEQ_0102
Figure 12_A0101_SEQ_0103
Figure 12_A0101_SEQ_0104
Figure 12_A0101_SEQ_0105
Figure 12_A0101_SEQ_0106
Figure 12_A0101_SEQ_0107
Figure 12_A0101_SEQ_0108
Figure 12_A0101_SEQ_0109
Figure 12_A0101_SEQ_0110
Figure 12_A0101_SEQ_0111
Figure 12_A0101_SEQ_0112
Figure 12_A0101_SEQ_0113
Figure 12_A0101_SEQ_0114
Figure 12_A0101_SEQ_0115
Figure 12_A0101_SEQ_0116
Figure 12_A0101_SEQ_0117
Figure 12_A0101_SEQ_0118
Figure 12_A0101_SEQ_0119
Figure 12_A0101_SEQ_0120
Figure 12_A0101_SEQ_0121
Figure 12_A0101_SEQ_0122
Figure 12_A0101_SEQ_0123
Figure 12_A0101_SEQ_0124
Figure 12_A0101_SEQ_0125
Figure 12_A0101_SEQ_0126
Figure 12_A0101_SEQ_0127
Figure 12_A0101_SEQ_0128
Figure 12_A0101_SEQ_0129
Figure 12_A0101_SEQ_0130
Figure 12_A0101_SEQ_0131
Figure 12_A0101_SEQ_0132
Figure 12_A0101_SEQ_0133
Figure 12_A0101_SEQ_0134
Figure 12_A0101_SEQ_0135
Figure 12_A0101_SEQ_0136
Figure 12_A0101_SEQ_0137
Figure 12_A0101_SEQ_0138
Figure 12_A0101_SEQ_0139
Figure 12_A0101_SEQ_0140
Figure 12_A0101_SEQ_0141
Figure 12_A0101_SEQ_0142
Figure 12_A0101_SEQ_0143
Figure 12_A0101_SEQ_0144
Figure 12_A0101_SEQ_0145
Figure 12_A0101_SEQ_0146
Figure 12_A0101_SEQ_0147
Figure 12_A0101_SEQ_0148
Figure 12_A0101_SEQ_0149
Figure 12_A0101_SEQ_0150
Figure 12_A0101_SEQ_0151
Figure 12_A0101_SEQ_0152
Figure 12_A0101_SEQ_0153
Figure 12_A0101_SEQ_0154
Figure 12_A0101_SEQ_0155
Figure 12_A0101_SEQ_0156
Figure 12_A0101_SEQ_0157
Figure 12_A0101_SEQ_0158
Figure 12_A0101_SEQ_0159
Figure 12_A0101_SEQ_0160
Figure 12_A0101_SEQ_0161
Figure 12_A0101_SEQ_0162
Figure 12_A0101_SEQ_0163
Figure 12_A0101_SEQ_0164
Figure 12_A0101_SEQ_0165
Figure 12_A0101_SEQ_0166
Figure 12_A0101_SEQ_0167
Figure 12_A0101_SEQ_0168
Figure 12_A0101_SEQ_0169
Figure 12_A0101_SEQ_0170
Figure 12_A0101_SEQ_0171
Figure 12_A0101_SEQ_0172
Figure 12_A0101_SEQ_0173
Figure 12_A0101_SEQ_0174
Figure 12_A0101_SEQ_0175
Figure 12_A0101_SEQ_0176
Figure 12_A0101_SEQ_0177
Figure 12_A0101_SEQ_0178
Figure 12_A0101_SEQ_0179
Figure 12_A0101_SEQ_0180
Figure 12_A0101_SEQ_0181
Figure 12_A0101_SEQ_0182
Figure 12_A0101_SEQ_0183
Figure 12_A0101_SEQ_0184
Figure 12_A0101_SEQ_0185
Figure 12_A0101_SEQ_0186

Claims (63)

  1. 一種抗體或其抗原結合片段用於製備在有需要之人類個體治療或預防HIV的醫藥品之用途，其中：(a)該個體感染HIV或HIV之群體，該HIV或HIV之群體表現包含以下胺基酸殘基之gp120：i. N332聚醣、D325及T63；ii. N332聚醣、D325及L179；iii. N332聚醣、D325及T320；iv. N332聚醣、D325及H330；v. N332聚醣、D325、T63及L179；vi. N332聚醣、D325、T63及T320；vii. N332聚醣、D325、T63及H330；viii. N332聚醣、D325、L179及T320；ix. N332聚醣、D325、L179及H330；x. N332聚醣、D325、T320及H330；xi. N332聚醣、D325、T63、T320及H330；xii. N332聚醣、D325、T63、L179及T320；xiii. N332聚醣、D325、T63、L179及H330；xiv. N332聚醣、D325、L179、T320及H330；或xv. N332聚醣、D325、T63、L179、T320及H330，其中胺基酸位置參考SEQ ID NO：4；及(b)該抗體或其抗原結合片段與結合於第三可變環(V3)及/或包含 N332寡甘露糖聚醣之高甘露糖補片(patch)內之gp120的抗原決定基之VH區及VL區競爭，或包含該VH區及VL區，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3之VH以及包含VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3之VL；其中該VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3分別包含如下所示序列：i. SEQ ID NO：7、8、9、10、11及12；ii. SEQ ID NO：7、13、9、10、11及12；iii. SEQ ID NO：14、15、16、17、11及18；iv. SEQ ID NO：14、19、20、17、11及18；v. SEQ ID NO：21、22、23、24、25及26；vi. SEQ ID NO：21、22、27、24、25及26；vii. SEQ ID NO：28、29、30、31、32及33；viii. SEQ ID NO：34、35、36、37、25及38；ix. SEQ ID NO：39、40、41、42、43及44；x. SEQ ID NO：45、46、47、48、49及50；xi. SEQ ID NO：45、51、52、53、49及54；xii. SEQ ID NO：55、56、57、58、59及44；xiii. SEQ ID NO：61、46、63、58、49及44；xiv. SEQ ID NO：64、65、66、67、68及69；xv. SEQ ID NO：70、71、72、73、74及75；xvi. SEQ ID NO：76、77、78、79、80及75；xvii. SEQ ID NO：81、82、83、84、85及75；xviii. SEQ ID NO：85、86、87、88、89及90； xix. SEQ ID NO：85、91、92、93、94及90；xx. SEQ ID NO：85、96、92、93、94及90；xxi. SEQ ID NO：85、86、87、97、98及90；xxii. SEQ ID NO：85、99、100、101、102及95；xxiii. SEQ ID NO：85、99、100、101、102及103；xxiv. SEQ ID NO：85、99、100、104、102及90；xxv. SEQ ID NO：85、105、92、93、94及90；xxvi. SEQ ID NO：85、99、100、101、102及107；xxvii. SEQ ID NO：108、109、110、111、112及113；xxviii. SEQ ID NO：108、114、115、111、116及117；或xxix. SEQ ID NO：108、118、119、111、120及121，其中該等CDR係根據Kabat編號系統。
  2. 如請求項1之用途，其中該HIV或HIV之群體表現包含以下胺基酸殘基之gp120：i. N332聚醣、D325及T63；ii. N332聚醣、D325及L179；iii. N332聚醣、D325及T320；或iv. N332聚醣、D325及H330。
  3. 如請求項1之用途，其中該HIV或HIV之群體表現包含以下胺基酸殘基之gp120：i. N332聚醣、D325、T63及L179； ii. N332聚醣、D325、T63及T320；iii. N332聚醣、D325、T63及H330；iv. N332聚醣、D325、L179及T320；v. N332聚醣、D325、L179及H330；或vi. N332聚醣、D325、T320及H330。
  4. 如請求項1之用途，其中該HIV或HIV之群體表現包含以下胺基酸殘基之gp120：i. N332聚醣、D325、L179、T320及H330；ii. N332聚醣、D325、T63、T320及H330；iii. N332聚醣、D325、T63、L179及T320；或iv. N332聚醣、D325、T63、L179及H330。
  5. 如請求項1之用途，其中該HIV或HIV之群體表現包含以下胺基酸殘基之gp120：i. N332聚醣、D325、T63及H330；ii. N332聚醣、D325、T320及H330；iii. N332聚醣、D325、L179、T320及H330；或iv. N332聚醣、D325、T63、L179、T320及H330。
  6. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該HIV或HIV之群體表現進一步包含一或多種以下胺基酸殘基之gp120：i.聚醣301； ii. K677；iii. 非_W17；iv. 非_R747；v. 插入_321.01；vi. E429；vii. Q442；viii. R335；ix. I165；x. S393；xi. I307；xii. 295聚醣；及/或xiii. N300。
  7. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該HIV之群體中之至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、或100%的HIV物種包含所列舉的胺基酸殘基。
  8. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該抗體或其抗原結合片段包含VH及VL，其中該VH及VL分別包含與如下所示序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列： i. SEQ ID NO：400及401；ii. SEQ ID NO：402及403；iii. SEQ ID NO：402及404；iv. SEQ ID NO：462及463；v. SEQ ID NO：464及465；vi. SEQ ID NO：405及406；vii. SEQ ID NO：466及467；viii. SEQ ID NO：407及408；ix. SEQ ID NO：409及410；x. SEQ ID NO：411及412；xi. SEQ ID NO：413及414；xii. SEQ ID NO：415及416；xiii. SEQ ID NO：417及418；xiv. SEQ ID NO：419及420；xv. SEQ ID NO：421及422；xvi. SEQ ID NO：423及424；xvii. SEQ ID NO：425及426；xviii. SEQ ID NO：427及428；xix. SEQ ID NO：429及430；xx. SEQ ID NO：431及432；xxi. SEQ ID NO：433及434；xxii. SEQ ID NO：435及436；xxiii. SEO ID NO：437及438； xxiv. SEQ ID NO：439及440；xxv. SEQ ID NO：441及442；xxvi. SEQ ID NO：443及444；xxvii. SEQ ID NO：445及446；xxviii. SEQ ID NO：447及448；xxix. SEQ ID NO：449及450；xxx. SEQ ID NO：451及452；xxxi. SEQ ID NO：453及454；xxxi1. SEQ ID NO：455及456；xxxiii. SEQ ID NO：457及458；或xxxiv. SEQ ID NO：459及460。
  9. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該抗體包含Fc區，該Fc區包含以下在指定位置(EU索引編號)之胺基酸：i.位置252之酪胺酸、位置254之蘇胺酸及位置256之麩胺酸(YTE)；或ii.位置428之白胺酸及位置434之絲胺酸(LS)。
  10. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該抗體包含Fc區，該Fc區包含以下在指定位置(EU索引編號)之胺基酸：i.位置239之天冬胺酸及位置332之麩胺酸(DE)；ii.位置239之天冬胺酸、位置332之麩胺酸及位置330之白胺酸(DEL)； iii.位置239之天冬胺酸、位置332之麩胺酸、位置236之丙胺酸(DEA)；或iv.位置239之天冬胺酸、位置332之麩胺酸、位置236之丙胺酸及位置330之白胺酸(DEAL)。
  11. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該醫藥品包含抗原結合片段。
  12. 如請求項11之用途，其中該抗原結合片段選自由以下組成之群：scFv、Fab、Fab2、Fab'、F(ab')2、Fv及雙功能抗體(diabody)。
  13. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該抗體為多特異性抗體。
  14. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該人類個體急性感染HIV。
  15. 如請求項14之用途，其中該人類個體患有Fiebig IV期或更早期之HIV感染。
  16. 如請求項14之用途，其中該人類個體尚未血清轉化。
  17. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該人類個體最近感染HIV。
  18. 如請求項17之用途，其中該醫藥品係用於投與患有Fiebig V期或Fiebig VI期之HIV感染的人類個體。
  19. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該人類個體慢性感染HIV。
  20. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該人類個體感染HIV B分枝系(clade)病毒。
  21. 如請求項20之用途，其中該個體感染表現包含以下胺基酸殘基之gp120的HIV或HIV之群體：i. N332聚醣、D325、T63及H330；ii. N332聚醣、D325、L179、T320及H330；或iii. N332聚醣、D325、T63、L179、T320及H330。
  22. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該人類個體感染HIV A分枝系病毒。
  23. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該人類個體感染HIV C分枝系病毒。
  24. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該醫藥品進一步包含或與一或多種用以治療HIV感染的另外治療劑併用。
  25. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該個體未接受抗逆轉錄病毒治療(ART)，或在投與該醫藥品之前中斷ART。
  26. 如請求項1至5中任一項之用途，其中在一或多次投與該醫藥品之後中斷ART。
  27. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該醫藥品進一步包含或與一或多種抗逆轉錄病毒治療(ART)劑併用。
  28. 如請求項1至5中任一項之用途，其中在一或多次投與該醫藥品之後，該個體在未接受抗逆轉錄病毒治療(ART)的情況下不展現HIV或AIDS之症狀至少6個月、至少1年、至少2年、至少3年或更久。
  29. 如請求項1至5中任一項之用途，其中在一或多次投與該抗體之後，在未接受抗逆轉錄病毒治療(ART)的情況下該個體每毫升血液之病毒負荷複本數小於500，例如小於400、小於300、小於200、小於100、小於50至少6個月、至少1年、至少2年、至少3年或更久。
  30. 如請求項1至5中任一項之用途，其中在分離自該個體之HIV或HIV之群體表現之一或多個gp120多肽序列中鑑別出該等gp120胺基酸。
  31. 如請求項1至5中任一項之用途，其中在分離自該個體之HIV或HIV之群體之一或多個gp120聚核苷酸序列中鑑別出編碼該等gp120胺基酸之聚核苷酸序列。
  32. 如請求項31之用途，其中該等gp120胺基酸係藉由對編碼來自HIV群體之gp120的聚核苷酸序列執行次世代定序(NGS)鑑別。
  33. 如請求項32之用途，其中偵測出gp120變異體之頻率為病毒群體之約1%。
  34. 如請求項1至5中任一項之用途，其中在一或多個來自該個體之生物樣品中鑑別出該等gp120胺基酸，其中該一或多個生物樣品獲自血液、周邊血液單核細胞(PBMCs)、血清、血漿、精液或淋巴結。
  35. 如請求項34之用途，其中兩個或更多個該生物樣品係在兩個或更多個不同時間點獲自相同組織或體液。
  36. 如請求項34之用途，其中兩個或更多個該生物樣品獲自不同組織或體液或獲自不同解剖位置。
  37. 如請求項1至5中任一項之用途，其中HIV RNA之群體係於在來自該個體之血清或血漿樣品中鑑別出HIV RNA之群體。
  38. 一種鑑別感染對抗體或其抗原結合片段敏感之HIV或HIV之群體之人類個體的方法，該抗體或其抗原結合片段與結合於第三可變環(V3)及/或包含N332寡甘露糖聚醣之高甘露糖補片內之gp120的抗原決定基的VH區及VL區競爭或包含該等VH區及VL區，該方法包含在來自該人類個體之 一或多個生物樣品中鑑別表現包含以下胺基酸殘基之gp120之HIV：1. N332聚醣、D325及T63；ii. N332聚醣、D325及L179；iii. N332聚醣、D325及T320；iv. N332聚醣、D325及H330；v. N332聚醣、D325、T63及L179；vi. N332聚醣、D325、T63及T320；vii. N332聚醣、D325、T63及H330；viii. N332聚醣、D325、L179及T320；ix. N332聚醣、D325、L179及H330；x. N332聚醣、D325、T320及H330；xi. N332聚醣、D325、T63、T320及H330；xii. N332聚醣、D325、T63、L179及T320；xiii. N332聚醣、D325、T63、L179及H330；xiv. N332聚醣、D325、L179、T320及H330；或xv. N332聚醣、D325、T63、L179、T320及H330，其中該等胺基酸位置參考SEQ ID NO：4，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3之VH以及包含VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3之VL；其中該VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3分別包含如下所示序列：i. SEQ ID NO：7、8、9、10、11及12；ii. SEQ ID NO：7、13、9、10、11及12；iii. SEQ ID NO：14、15、16、17、11及18； iv. SEQ ID NO：14、19、20、17、11及18；v. SEQ ID NO：21、22、23、24、25及26；vi. SEQ ID NO：21、22、27、24、25及26；vii. SEQ ID NO：28、29、30、31、32及33；viii. SEQ ID NO：34、35、36、37、25及38；ix. SEQ ID NO：39、40、41、42、43及44；x. SEQ ID NO：45、46、47、48、49及50；xi. SEQ ID NO：45、51、52、53、49及54；xii. SEQ ID NO：55、56、57、58、59及44；xiii. SEQ ID NO：61、46、63、58、49及44；xiv. SEQ ID NO：64、65、66、67、68及69；xv. SEQ ID NO：70、71、72、73、74及75；xvi. SEQ ID NO：76、77、78、79、80及75；xvii. SEQ ID NO：81、82、83、84、85及75；xviii. SEQ ID NO：85、86、87、88、89及90；xix. SEQ ID NO：85、91、92、93、94及90；xx. SEQ ID NO：85、96、92、93、94及90；xxi. SEQ ID NO：85、86、87、97、98及90；xxii. SEQ ID NO：85、99、100、101、102及95；xxiii. SEQ ID NO：85、99、100、101、102及103；xxiv. SEQ ID NO：85、99、100、104、102及90；xxv. SEQ ID NO：85、105、92、93、94及90；xxvi. SEQ ID NO：85、99、100、101、102及107； xxvii. SEQ ID NO：108、109、110、111、112及113；xxviii. SEQ ID NO：108、114、115、111、116及117；或xxix. SEQ ID NO：108、118、119、111、120及121，其中該等CDR係根據Kabat編號系統。
  39. 如請求項38之方法，其中該個體感染表現包含以下胺基酸殘基之gp120的HIV或HIV之群體：i. N332聚醣、D325及T63；ii. N332聚醣、D325及L179；iii. N332聚醣、D325及T320；或iv. N332聚醣、D325及H330。
  40. 如請求項38之方法，其中該個體感染表現包含以下胺基酸殘基之gp120的HIV或HIV之群體：i. N332聚醣、D325、T63及L179；ii. N332聚醣、D325、T63及T320；iii. N332聚醣、D325、T63及H330；iv. N332聚醣、D325、L179及T320；v. N332聚醣、D325、L179及H330；或vi. N332聚醣、D325、T320及H330。
  41. 如請求項38之方法，其包含鑑別感染表現包含以下胺基酸殘基之gp120的HIV或HIV之群體之個體： i. N332聚醣、D325、L179、T320及H330；ii. N332聚醣、D325、T63、T320及H330；iii. N332聚醣、D325、T63、L179及T320；或iv. N332聚醣、D325、T63、L179及H330。
  42. 如請求項38之方法，其包含鑑別感染表現包含以下胺基酸殘基之gp120的HIV或HIV之群體之個體：i. N332聚醣、D325、T63及H330；ii. N332聚醣、D325、T320及H330；iii. N332聚醣、D325、L179、T320及H330；或iv. N332聚醣、D325、T63、L179、T320及H330。
  43. 如請求項38至42中任一項之方法，其包含鑑別感染表現包含以下胺基酸殘基之gp120的HIV或HIV之群體之個體：i.聚醣301；ii. K677；iii.非_W17；iv.非_R747；v.插入_321.01；vi. E429；vii. Q442；viii. R335；ix. I165； x. S393；xi. I307；xii. 295聚醣；及/或xiii. N300。
  44. 如請求項38至42中任一項之方法，其中該HIV之群體中之至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、或100%的HIV物種包含該等列舉的胺基酸殘基。
  45. 如請求項38至42中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含VH及VL，其中該VH及VL分別包含與如下所示序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列：i. SEQ ID NO：400及401；ii. SEQ ID NO：402及403；iii. SEQ ID NO：402及404；iv. SEQ ID NO：462及463；v. SEQ ID NO：464及465；vi. SEQ ID NO：405及406；vii. SEQ ID NO：466及467；viii. SEQ ID NO：407及408； ix. SEQ ID NO：409及410；x. SEQ ID NO：411及412；xi. SEQ ID NO：413及414；xii. SEQ ID NO：415及416；xiii. SEQ ID NO：417及418；xiv. SEQ ID NO：419及420；xv. SEQ ID NO：421及422；xvi. SEQ ID NO：423及424；xvii. SEQ ID NO：425及426；xviii. SEQ ID NO：427及428；xix. SEQ ID NO：429及430；xx. SEQ ID NO：431及432；xxi. SEQ ID NO：433及434；xxii. SEQ ID NO：435及436；xxiii. SEQ ID NO：437及438；xxiv. SEQ ID NO：439及440；xxv. SEQ ID NO：441及442；xxvi. SEQ ID NO：443及444；xxvii. SEQ ID NO：445及446；xxviii. SEQ ID NO：447及448；xxix. SEQ ID NO：449及450；xxx. SEQ ID NO：451及452；xxxi. SEQ ID NO：453及454； xxxii. SEQ ID NO：455及456；xxxiii. SEQ ID NO：457及458；或xxxiv. SEQ ID NO：459及460。
  46. 如請求項38至42中任一項之方法，其中該人類個體急性感染HIV。
  47. 如請求項46之方法，其中該人類個體患有Fiebig IV期或更早期之HIV感染。
  48. 如請求項46之方法，其中該人類個體尚未血清轉化。
  49. 如請求項38至42中任一項之方法，其中該人類個體最近感染HIV。
  50. 如請求項49之方法，其中該人類個體患有Fiebig V期或Fiebig VI期之HIV感染。
  51. 如請求項38至42中任一項之方法，其中該人類個體慢性感染HIV。
  52. 如請求項38至42中任一項之方法，其中該人類個體感染HIV B分枝系病毒。
  53. 如請求項52之方法，其包含鑑別感染HIV或HIV之群體之個體，該HIV或HIV之群體表現包含以下胺基酸殘基之gp120： i. N332聚醣、D325、T63及H330；ii. N332聚醣、D325、L179、T320及H330；或iii. N332聚醣、D325、T63、L179、T320及H330。
  54. 如請求項38至42中任一項之方法，其中該人類個體感染HIV A分枝系病毒。
  55. 如請求項38至42中任一項之方法，其中該人類個體感染HIV C分枝系病毒。
  56. 如請求項38至42中任一項之方法，其中在分離自該個體之HIV或HIV之群體表現之一或多個gp120多肽序列中鑑別出該等gp120胺基酸。
  57. 如請求項38至42中任一項之方法，其中在分離自該個體之HIV或HIV之群體之一或多個gp120聚核苷酸序列中鑑別出編碼該等gp120胺基酸之聚核苷酸。
  58. 如請求項57之方法，其包含對編碼HIV群體之gp120的聚核苷酸序列執行次世代定序(NGS)。
  59. 如請求項58之方法，其中偵測到gp120變異體之頻率為病毒群體之約1%。
  60. 如請求項38至42中任一項之方法，其中在一或多個來自該個體之生物樣品中鑑別出該等gp120胺基酸，其中該一或多個生物樣品獲自血液、周邊血液單核細胞(PBMCs)、血清、血漿、精液或淋巴結。
  61. 如請求項38至42中任一項之方法，其包含鑑別血清或血漿樣品中HIV RNA之群體。
  62. 如請求項38至42中任一項之方法，其中兩個或更多個該生物樣品係在兩個或更多個不同時間點獲自相同組織或體液。
  63. 如請求項38至42中任一項之方法，其中兩個或更多個該生物樣品獲自不同組織或體液或獲自不同解剖位置。
TW109115301A 2019-05-21 2020-05-08 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法 TWI762925B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962850994P 2019-05-21 2019-05-21
US62/850,994 2019-05-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202110481A TW202110481A (zh) 2021-03-16
TWI762925B true TWI762925B (zh) 2022-05-01

Family

ID=70978665

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109115301A TWI762925B (zh) 2019-05-21 2020-05-08 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
TW111111716A TW202231277A (zh) 2019-05-21 2020-05-08 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111111716A TW202231277A (zh) 2019-05-21 2020-05-08 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法

Country Status (11)

Country Link
US (2) US12102677B2 (zh)
EP (2) EP4513188A3 (zh)
JP (4) JP7355852B2 (zh)
KR (1) KR102795413B1 (zh)
CN (3) CN113874037A (zh)
AU (2) AU2020277332B2 (zh)
CA (1) CA3134313A1 (zh)
ES (1) ES2994803T3 (zh)
PL (1) PL3972645T3 (zh)
TW (2) TWI762925B (zh)
WO (1) WO2020236753A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2024500322A (ja) * 2020-12-07 2024-01-09 ヴィーブ、ヘルスケア、カンパニー 併用療法
CA3213217A1 (en) 2021-04-28 2022-11-03 Raphael Darteil Strong potentiation of tlr3 agonists effects using fxr agonists as a combined treatment
JP2025527677A (ja) 2022-08-26 2025-08-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 広域中和抗体のための投与及びスケジューリングレジメン

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012030904A2 (en) * 2010-08-31 2012-03-08 Theraclone Sciences, Inc. Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies
TW201731870A (zh) * 2015-12-15 2017-09-16 基利科學股份有限公司 人類免疫不全病毒中和抗體

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
CA2103059C (en) 1991-06-14 2005-03-22 Paul J. Carter Method for making humanized antibodies
DK1136556T3 (da) 1991-11-25 2005-10-03 Enzon Inc Fremgangsmåde til fremstilling af multivalente antigen-bindende proteiner
JP2001286499A (ja) * 2000-04-05 2001-10-16 Yoshitaka Toda 膝関節症治療用品
US7658921B2 (en) 2000-12-12 2010-02-09 Medimmune, Llc Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US8093357B2 (en) 2002-03-01 2012-01-10 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US7317091B2 (en) 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
AU2003300870A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 The Scripps Research Institute Immunogenic mutant human immunodeficiency virus gp120 polypeptides, and methods of using same
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US8388955B2 (en) 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
PT1628685E (pt) 2003-04-25 2011-03-16 Gilead Sciences Inc Análogos de fosfonatos antivirais
US20050014230A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-20 Ccl Holding Co., Ltd. Preparation of fully human antibodies
BRPI0512690A (pt) 2004-07-27 2007-11-27 Gilead Sciences Inc análogos de fosfonato de compostos inibidores de hiv
TWI404537B (zh) 2005-08-19 2013-08-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
DK1931709T3 (en) 2005-10-03 2017-03-13 Xencor Inc FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES
WO2008039983A2 (en) * 2006-09-28 2008-04-03 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions using mutant gp120
JP5395068B2 (ja) 2007-06-29 2014-01-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド トール様受容体７の調節物質としてのプリン誘導体およびその使用
KR20100097156A (ko) 2007-11-16 2010-09-02 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 사람 면역결핍 바이러스 복제의 억제제
ES2559865T3 (es) 2007-11-19 2016-02-16 Kumamoto University Anticuerpo monoclonal anti-VIH
PT2313111E (pt) 2008-08-01 2013-12-05 Ventirx Pharmaceuticals Inc Formulações de agonista de receptor do tipo toll e seus usos
CN103497192B (zh) 2008-12-09 2015-09-23 吉里德科学公司 Toll样受体调节剂
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
DK2467377T3 (en) 2009-08-18 2017-04-03 Ventirx Pharmaceuticals Inc SUBSTITUTED BENZOAZEPINS AS MODULATORS OF TOLL-LIKE RECEPTORS
CN105669552A (zh) 2009-08-18 2016-06-15 文蒂雷克斯药品公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂*
SI2491035T1 (sl) 2009-10-22 2017-10-30 Gilead Sciences, Inc. Derivati purina ali deazapurina uporabni za zdravljenje (med drugimi) virusnih okužb
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
MA34397B1 (fr) 2010-07-02 2013-07-03 Gilead Sciences Inc Dérivés d'acide napht-2-ylacétique dans le traitement du sida
NZ604716A (en) 2010-07-02 2014-12-24 Gilead Sciences Inc 2-quinolinyl-acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds
SG189071A1 (en) 2010-10-01 2013-05-31 Ventirx Pharmaceuticals Inc Therapeutic use of a tlr agonist and combination therapy
US20120082658A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the Treatment of Allergic Diseases
MX348935B (es) 2011-01-12 2017-07-03 Ventirx Pharmaceuticals Inc Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo toll.
EP3208263A1 (en) 2011-01-12 2017-08-23 VentiRx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
TR201815062T4 (tr) 2011-04-08 2018-11-21 Janssen Sciences Ireland Uc Viral enfeksiyonların tedavisine yönelik pirimidin deriveleri.
AP2013007249A0 (en) 2011-04-21 2013-11-30 Gilead Sciences Inc Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
EP3865507A1 (en) * 2011-05-17 2021-08-18 The Rockefeller University Human immunodeficiency virus neutralizing antibodies and methods of use thereof
SMT201800152T1 (it) 2011-05-18 2018-05-02 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati della chinazolina per il trattamento di infezioni virali e ulteriori malattie
WO2013006738A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hiv
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
WO2013055908A1 (en) * 2011-10-12 2013-04-18 The Scripps Research Institute An hiv-1 gp120 mini v3 loop and uses thereof
WO2013091096A1 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Condensed triclyclic compounds as inhibitors of hiv replication
KR20190007106A (ko) 2011-12-21 2019-01-21 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 B형 간염의 항바이러스성 제제
EP2812331B1 (en) 2012-02-08 2019-01-02 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Piperidino-pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
SG11201401189WA (en) 2012-04-20 2014-09-26 Gilead Sciences Inc Benzothiazol- 6 -yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
UA115558C2 (uk) 2012-08-10 2017-11-27 ЯНССЕН САЙЄНСЕС АЙРЛЕНД ЮСі Алкілпіримідинові похідні для лікування вірусних інфекцій та подальших захворювань
MX386924B (es) 2012-10-10 2025-03-19 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados pirrolo[3,2-d]pirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades.
CN112920269B (zh) 2012-10-18 2024-05-24 洛克菲勒大学 广泛中和性抗hiv抗体
EA035431B1 (ru) 2012-11-16 2020-06-15 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Гетероциклические замещенные производные 2-амино-хиназолина в качестве модуляторов tlr7 и/или tlr8 для лечения вирусных инфекций
AU2013361401C1 (en) 2012-12-21 2018-08-09 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
AR094311A1 (es) 2012-12-27 2015-07-22 Japan Tobacco Inc Derivados de tetrahidroespiro-ciclopropil-pirido[1,2-a]pirazina inhibidores de la integrasa del hiv
SG11201506639XA (en) 2013-02-21 2015-09-29 Janssen Sciences Ireland Uc 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US10376583B2 (en) * 2013-09-30 2019-08-13 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Human immunodeficiency virus therapies utilizing N332-glycan-dependent antibodies and a reservoir activator
WO2016149698A2 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Duke University Hiv-1 neutralizing antibodies and uses thereof (v3 antibodies)
ES2789348T3 (es) * 2015-03-20 2020-10-26 Us Health Anticuerpos neutralizantes para GP120 y sus usos
TWI716405B (zh) 2015-05-07 2021-01-21 美商艾吉納斯公司 抗ox40抗體及其使用方法
AU2016349392B2 (en) * 2015-11-03 2023-07-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Neutralizing antibodies to HIV-1 gp41 and their use
CA3007022A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Agenus Inc. Anti-gitr antibodies and methods of use thereof
WO2017096281A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Agenus Inc. Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof
CN108883173B (zh) 2015-12-02 2022-09-06 阿吉纳斯公司 抗体和其使用方法
WO2017096276A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Agenus Inc. Anti-gitr antibodies and methods of use thereof
WO2017096182A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agenus Inc. Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof
EP3525821A4 (en) 2016-10-17 2020-09-09 University of Maryland MULTI-SPECIFIC ANTIBODIES TARGETING THE HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS AND THEIR METHODS OF USE
WO2018089628A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Agenus Inc. Anti-ox40 antibodies, anti-gitr antibodies, and methods of use thereof
MX2019007738A (es) 2016-12-27 2019-09-05 Univ Rockefeller Anticuerpos contra el vih ampliamente neutralizantes y métodos de uso de ellos.
AU2018290228B2 (en) 2017-06-21 2021-07-01 Gilead Sciences, Inc. Multispecific antibodies that target HIV gp120 and CD3
US11274102B2 (en) 2017-10-30 2022-03-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds useful in HIV therapy
AU2019226034A1 (en) 2018-02-21 2020-10-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to HIV-1 Env and their use
WO2019226829A1 (en) 2018-05-22 2019-11-28 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Antibody therapies for human immunodeficiency virus (hiv)
CN112368052B (zh) 2018-07-03 2024-11-29 吉利德科学公司 靶向hiv gp120的抗体和使用方法
WO2020023827A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 International Aids Vaccine Initiative Engineered antibodies to hiv env
AU2019338454A1 (en) 2018-09-14 2021-04-08 The Rockefeller University Anti-HIV antibody 10-1074 variants

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012030904A2 (en) * 2010-08-31 2012-03-08 Theraclone Sciences, Inc. Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies
TW201731870A (zh) * 2015-12-15 2017-09-16 基利科學股份有限公司 人類免疫不全病毒中和抗體

Also Published As

Publication number Publication date
PL3972645T3 (pl) 2025-03-24
JP2023041770A (ja) 2023-03-24
EP3972645A1 (en) 2022-03-30
AU2020277332B2 (en) 2024-09-26
TW202110481A (zh) 2021-03-16
CN120718141A (zh) 2025-09-30
US20200368347A1 (en) 2020-11-26
KR20220010006A (ko) 2022-01-25
JP2025175053A (ja) 2025-11-28
WO2020236753A1 (en) 2020-11-26
ES2994803T3 (en) 2025-01-31
CA3134313A1 (en) 2020-11-26
EP3972645B9 (en) 2025-04-16
JP2024113085A (ja) 2024-08-21
EP4513188A3 (en) 2025-05-28
JP7355852B2 (ja) 2023-10-03
US20250041401A1 (en) 2025-02-06
AU2020277332A1 (en) 2022-01-20
EP3972645C0 (en) 2024-11-06
JP2022533709A (ja) 2022-07-25
JP7789125B2 (ja) 2025-12-19
ES2994803T9 (en) 2025-07-10
CN119591699A (zh) 2025-03-11
AU2024278560A1 (en) 2025-01-16
EP3972645B1 (en) 2024-11-06
KR102795413B1 (ko) 2025-04-16
JP7599510B2 (ja) 2024-12-13
EP4513188A2 (en) 2025-02-26
US12102677B2 (en) 2024-10-01
TW202231277A (zh) 2022-08-16
CN113874037A (zh) 2021-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7599510B2 (ja) Ｇｐ１２０ ｖ３グリカン指向性抗体による療法に感受性であるｈｉｖ患者を同定する方法
JP2024107366A (ja) ｇｐ１２０ ＣＤ４結合部位指向性抗体による治療に感受性のＨＩＶ患者を特定する方法
HK40122784A (zh) 监定对采用gp120 v3聚糖导向的抗体的疗法敏感的hiv患者的方法
HK40070195A (zh) 鑑定對採用gp120 v3聚醣導向的抗體的療法敏感的hiv患者的方法
HK40070195B (zh) 鑑定對採用gp120 v3聚醣導向的抗體的療法敏感的hiv患者的方法
HK40061191A (zh) 鉴定对采用gp120 v3聚糖导向的抗体的疗法敏感的hiv患者的方法