[go: up one dir, main page]

RS58235B1 - Triazin jedinjenje i njegova upotreba u medicinske svrhe - Google Patents

Triazin jedinjenje i njegova upotreba u medicinske svrhe

Info

Publication number
RS58235B1
RS58235B1 RS20181563A RSP20181563A RS58235B1 RS 58235 B1 RS58235 B1 RS 58235B1 RS 20181563 A RS20181563 A RS 20181563A RS P20181563 A RSP20181563 A RS P20181563A RS 58235 B1 RS58235 B1 RS 58235B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
mixture
6alkyl
chloro
Prior art date
Application number
RS20181563A
Other languages
English (en)
Inventor
Hironobu Nagamori
Ikuo Mitani
Masaki Yamashita
Takahiro Hotta
Yuichi Nakagawa
Masatoshi Ueda
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc filed Critical Japan Tobacco Inc
Publication of RS58235B1 publication Critical patent/RS58235B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na triazin jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost u odnosu na mikrozomalnu prostaglandin E2 sintazu-1 (mPGES-1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži isto, njegovu farmaceutsku upotrebu i slično.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Ne-steroidni anti-inflamatorni lekovi (NSAIDs) se često koriste za tretman bolesti koje prate inflamaciju, groznicu i bol, na primer, reumatizam, osteoartritis, glavobolja i slično. NSAIDs pokazuju antiinflamatornu aktivnost, antipiretičku aktivnost i analgetičku aktivnost sprečavanjem proizvodnje prostanoida preko inhibicije ciklooksigenaze (COX).
[0003] COX uključuje dve izoforme COX-1 koja je široko rasprostranjena i konstitutivno eksprimirana, i COX-2 čija je ekspresija indukovana različitim pro-inflamatornim stimulacijama, na primer, citokinima kao što su interleukin-1β (IL-1β) i slično. COX-1 i COX-2 su enzimi koji konvertuju arahidonsku kiselinu izvedenu iz fosfolipida ćelijske membrane u prostaglandin H2(PGH2) koji je prekursor prostanoida. Specifične prostanoid sintaze su odgovorne za konverziju PGH2u respektivne prostanoide (prostaglandin E2 (PGE2), prostaglandin F2α (PGF2α), prostaglandin 12 (PGI2), prostaglandin D2 (PGD2), thromboksan A2 (TXA2) itd.). Ovi prostanoidi imaju različite fiziološke aktivnosti, na primer, indukciju/supresiju inflamacije, vazodilataciju/vazokonstrikciju, bronhodilataciju/bronhokonstrikciju, indukciju/buđenje iz sna, razvoj groznice i slično. PGE2 je najčešći prostaglandin kod živih organizma, i poznato je da je duboko uključen u inhlamaciju, bol i groznicu. Stoga, supresija PGE2 proizvodnje smatra se glavnim mehanizmom dejstva NSAIDs.
[0004] Inhibicija COX-1 ili COX-2 suprimira celokupnu proizvodnju prostanoida nishodno od njih. Smatra se da ovo izaziva sporedne efekte NSAIDs. Kako NSAIDs koji ne-selektivno inhibiraju COX takođe suprimiraju proizvodnju PGE2 od strane COX-1 i PGE2 zaštitno deluje na povredu sluzokože želudca, smatra se da NSAIDs suprimiraju sekreciju želudačne sluzi i protok krvi kroz mukozu, čime se povećava rizik od perforacija želudca, krvarenja i sličnog. Dok COX-2 selektivni inhibitori suprimiraju proizvodnju PGI2 sa vazodilatacionom aktivnošću i inhibitornom aktivnošću u odnosu na agregaciju u vaskularnim endotelnim ćelijama, oni ne suprimiraju proizvodnju TXA2 koji je faktor koagulacije krvi proizveden od strane COX-1 trombocita. Stoga, smatra se da oni remete ravnotežu koagulacionog sistema krvi čime se povećava rizik od kardiovaskularnog poremećaja.
[0005] Mikrozomalni prostaglandin E2 sintaza-1 (mPGES-1) je enzim koji katalizuje finalni korak PGE2 biosinteze, i pripada proteinima vezanim za membranu u familiji za metabolizam ejkozanoida i glutationa (MAPEG familija). Humani mPGES-1 gen je kloniran 1999, i naznačeno je da je konstitutivno eksprimiran u placenti, prostati, testisu i mlečnim žlezdama (ne-patentni dokument 1). U drugim organima, ekspresija humanog mPGES-1 gena je indukovana različitim pro-inflamatornim stimulacijama, zajedno sa COX-2. Na primer, inflamtorni citokin IL-1β i faktor nekroze tumora-α (TNF α) indukuju mPGES-1 ekspresiju u sinovijalnoj ćeliji, osteoblastu, endotelnoj ćeliji, orbitalnom fibroblastu, gingivalnoj ćeliji, hondrociti, endotelnoj ćeliji, srčanoj ćeliji i slično. Na primer, lipopolisaharid (LPS), koji je bakterijski endotoksin, indukuje mPGES-1 ekspresiju u makrofagu, glatkom mišiću i slično.
[0006] Smatra se da mPGES-1 inhibitor selektivno suprimira PGE2 proizvodnju samo na topikalnom mestu inflamacije ili tkivima gde je eksprimrian mPGES-1, i ne suprimira proizvodnju prostanoida (PGI2, PGD2, PGF2α, TXA2 itd.) osim PGE2 (ne-patentni dokumenti 2, 3). Stoga, smatra se da mPGES-1 je medikament koji ima efikasnost ekvivalentnu onoj od NSAIDs ali bez sporednih efekata NSAIDs izvedenih iz smanjene proizvodnje prostanoida osim PGE2.
[0007] Takođe je poznato da kada je isključen jedan od mehanizama metaboličkih puteva kaskade arahidnonske kiseline nishodno od PGH2, PGH2se konvertuje u prostanoide različite od puta gašenja, ili se javlja šant. Odnosno, poznato je da iako proizvedena količina PGE2 u makrofagu izvedena iz mPGES-1 nokaut miševa stimulisanih sa LPS postaje niža od količine proizvedenog PGE2 u makrofagama izvedenim iz divljeg tipa (WT) niševa stimulisanih sa LPS, proizvedene količine TXB2, PGI2, PGD2 i PGF2α u makrofagu izvedenom iz mPGES-1 nokaut miševa stimulisanih sa LPS povećavaju iznad njihovih proizvedenih količina u makrofagu izvedenom iz WT miševa stimulisanih sa LPS (ne-patentni dokument 4). Kako mPGES-1 inhibitor povećava proizvodnju drugih prostanoida dok istovremeno suprimira PGE2 proizvodnju, smatra se da je efikasan čak i za bolesti različite od onih koje se tretiraju NSAIDs.
[0008] Korišćenje mPGES-1 inhibitora je opisano u nastavku.
(1) bol
[0009] Kod mPGES-1 nokaut miševa, količina proizvedenog intraperitonealnog PGE2 i nociceptivni odgovor po jedinici vremena značajno se smanjuje u porđenju sa WT miševima, u proceni nociceptivnog odgovora na LPS stimulaciju koji je model akutnog inflmatornog bola. Stoga, mPGES-1 inhibitor se smatra analgetikom za akutni inflamatorni bol (ne-patentni dokumenti 3, 6).
(2) reumatizam
[0010] mPGES-1 gen švedskih žena sadrži neke polimorfizme jednog nukelotida koji povećava rizik pojave i težine reumatizma. Povećanje mPGES-1 ekspresije je imunohistološki potvrđeno u sinovijumu pacijenata sa reumatizmom koji pokazuju polimorfizam jednog nukleotida (Broj reference SNP ID: rs23202821) koji povećava težinu, u poređenju sa pacijentima bez mutacije (ne-patentni dokument 5). Kod mPGES-1 nokaut miševa, intraartikularna infiltracija inflamatornih ćelija, destrukcija zgloba i upala četiri ekstremiteta su jasno suprimirami u modelu kolagen-indukovanog artritisa, koji je životinjski model reumatizma, u poređenju sa WT miševima (ne-patentni dokument 6). Stoga, mPGES-1 inhibitor se smatra terapeutskim lekom za reumatizam.
(3) osteoartritis
[0011] Ekspresija iRNK mPGES-1 se povećava u ćelijama meniskusa kod pacijenata sa osteoartritisom (ne-patentni dokument 7). mPGES-1 inhibitor smanjuje nociceptivne odgovore kod modela osteoartritisa koji koristi monojodsirćetnu kiselinu, u poređenju sa WT miševima (patentni dokument 1). Stoga, mPGES-1 inhibitor se smatra terapeutskim lekom za osteoartritis.
(4) groznica
[0012] Kod mPGES-1 nokaut miševa, porast telesne temperature usled LPS stimulacije je suprimira u poređenju sa WT miševima (ne-patentni dokument 8). Stoga, mPGES-1 inhibitor se smatra antipiretičkim lekom.
(5) Alzheimer-ova bolest
[0013] Dugotrajna upotreba NSAIDs usporava pojavu i progresiju Alzheimer-ove bolesti. Pod tretmanom amiloid β peptidom, proizvodnja PGE2 u primarnoj kulturi neurona mozga mPGES-1 nokaut miševa je suprimirana, u poređenju sa neuronima mozga WT miševa, i ne dešava se smrt nervne ćelije (ne-patentni dokument 9). Stoga, mPGES-1 inhibitor se smatra terapeutskim lekom za Alzheimer-ovu bolest.
(6) multipla skleroza
[0014] EP4 gen više pacijenata sa sklerozom sadrži neke polimorfizme jednog nukleotida koji povećavaju rizik od pojave (Brojevi reference SNP ID: rs9292777, rs4613763, rs1044063, rs6896969). Kod makrofaga prisutnih u periventrikularnoj demijelinizujućoj leziji pacijenata sa multiplom sklerozom, ekspresija mPGES-1 proteina je potvrđena. Kod mPGES-1 nokaut miševa, PGE2 proizvodnja u kičmenoj moždini modela eksperimentalnog autoimunog encefalomijelitisa miševa, koji je životinjski model multiple skleroze, je suprimirana, i progresija paralize je suprimirana, u poređenju sa WT miševima, (ne-patentni dokument 10). Stoga, mPGES-1 inhibitor se smatra terapeutskim lekom za multiplu sklerozu.
(7) arterioskleroza
[0015] Kod mPGES-1 nokaut miševa, PGE2 proizvodnja u vaskularnim endotelnim ćelijama miševa sa deficijencijom receptora za lipoprotein niske gustine (LDL) čija je ishrana bila bogata mastima, što je model ateroskleroze, se smanjuje, i odlaže se formiranje ateroma u poređenju sa WT miševima. U vaskularnim endotelnim ćelijama, proizvodnja PGI2, za koji se zna da ima supresivnu aktivnost u odnosu na funkciju trombocita, se povećava (ne-patentni dokument 11). Stoga, mPGES-1 inhibitor se smatra profilaktičkim ili terapeutskim lekom za arteriosklerozu.
(8) glaukom, očna hipertenzija
[0016] Glaukom je bolest koja pokazuje karakterističnu promenu u optičkom nervu i vidnom polju. Poremećaj optičkog nerva može se generalno poboljšati ili suprimirati dovoljnim smanjenjem intraokularnog pritiska. Glaukom se može kategorizovati u glaukom otvorenog ugla i glaukom zatvorenog ugla.
[0017] mPGES-1 gen je konstitutivno visoko eksprimiran u humanoj vežnjači (GEO pristupni br: GSE2513 (Gene Expression Omnibus:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)). Mrežnjača pacijenata sa glaukomom, ekspresija mPGES-1 se povećava u poređenju sa zdravim pojedincima. U mrežnjači pasa i miševa sa visokim intraokularnim pritiskom, koji su modeli glaukoma, ekspresija mPGES-1 se povećava u poređenju sa normalnim životinjama (GEO pristupni br: humani GSE2378, pas GSE21879, miš GSE3554).
[0018] Kada je PGE2 ukapan u oči zdravih pojedinaca, intraokularni pritisak se povećava, zajedno sa proširenjem krvnih sudova, za 2 sata nakon ukapavanja (ne-patentni dokument 12). Kada je PGE2 primenjen na zečeve ispod vežnjače, intraokularni pritisak se povećava usled dilatacije cilijarnog tela i povećanja proizvodnje vodene tečnosti (ne-patentni dokument 13). PGF2α i PGD2, koji su prostaglandini koji se mogu povećati kada je mPGES-1 inhibiran, smanjuju intraokularni pritisak kod zeca (ne-patentni dokument 14). PGF2α formulacije povećavaju oticanje vodene tečnosti i koriste se kao terapeutski lekovi za glaukom koji smanjuju intraokularni pritisak. PGI2 ne pokazuje jasno dejstvo na intraokularni pritisak kod zečeva. Odnosno, smatra se da se da se intraokularni pritisak smanjuje jer smanjenje PGE2 suprimira proizvodnju vodene tečnosti preko mPGES-1 inhibicije, i/ili jer povećani PGD2 i PGF2α potpomažu oticanju vodene tečnosti usled šanta. Takođe, PGE2 promoviše ekspresiju vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) iz mrežnjače (ne-patentni dokument 15). Kako se VEGF proizveden u mrežnjači prenosi u anteriorni okularni segment i izaziva angiogenezu glaukoma, što je povećanje intraokularnog pritiska koje je izazvano opstrukcijom ugla u perifernom vidnom polju usled angiogeneze u dužici, smatra se takođe da mPGES-1 inhibitor pokazuje poboljšanje ili profilaktički efekat na angiogenezu glaukoma. Dodatno, razmatrajući anti-inflamatornu aktivnost preko inhibicije PGE2 proizvodnje, mPGES-1 inhibitor se može primeniti na pacijente koji imaju intraokularnu inflamaciju, koji zahtevaju pažljivu primenu postojećih prostaglandinskih formulacija (latanoprost itd.). Stoga, mPGES-1 inhibitor se smatra terapeutskim lekom za glaukom sa različitim bolestima u osnovi.
(9) ishemijska bolest mrežnjače
[0019] Prekomerna sekrecija VEGF igra ključnu ulogu u ishemijskoj bolesti mrežnjače kao što je dijabetička retinopatija, dijabetički makularni edem, okluzija retinalne vene i slično. Kako PGE2 promoviše ekspresiju VEGF (ne-patentni dokument 15), mPGES-1 inhibitor se smatra da poboljšava stanje ovih bolesti.
(10) sistemska skleroderma
[0020] Ekspresija mPGES-1 povećava se u koži pacijenata sa sistemskom sklerodermom, u poređenju sa zdravim pojedincima. Slično tome, ekspresija mPGES-1 se povećava u mišjem modelu kože sa sklerodermom indukovanom bleomicinom, koji je sistemski model skleroderme, u poređenju sa kožom normalnih miševa. U poređenju sa WT miševima, mPGES-1 nokaut miševi su pokazali smanjenje u akumulaciji makrofaga u dermalnoj leziji mišjeg modela bleomicin indukovane skleroderme, i ublažavanje kožnog zadebljanja, depoziciji ekstracelularnog matriksa i povećanje u sadržaju kolagena (ne-patentni dokument 16). Stoga, mPGES-1 inhibitor se smatra terapeutskim lekom za sistemsku sklerodermu.
(11) kancer
[0021] Kod mPGES-1 nokaut miševa, broj i veličina polipa su uočljivo suprimirani u mišjem modelu azoksimetan-indukovanog kolorektalnog kancera, koji su životinjski model kolorektalnog kancera, u poređenju sa WT miševima. Kod mPGES-1 nokaut miševa, PGE2 proizvodnja velikom intestinalnom tumorskom tkivu se smanjila i proizvedena količina PGI2 koja inhibira adheziju ćelija kancera i PGD2 koji indukuje smrt ćelija preko peroksizom proliferator-aktiviranog receptora γ (PPAR<γ>) se povećao, u poređenju sa WT miševima. Kada su kolorektalne ćelije ili plućne ćelije kancera transplantirane u slezinu mPGES-1 nokaut miševa, post-transplantaciona težina tumora slezine i stopa metastaze u jetru se smanjila u poređenju sa WT miševima. Rast ćelija kancera pluća je smanjen kada su ko-kultivisane in vitro sa makrofagama izvedenim iz kostne srži mPGES-1 nokaut miševa u poređenju sa tim kada su bile ko-kultivisane sa makrofagama izvedenim iz kostne srži WT miševa, što ukazuje da je PGE2 izveden iz makrofaga domaćina uključen u rast ćelija kancera (ne-patentni dokument 17). Stoga, mPGES-1 inhibitor se smatra antikancer lekom koji suprimira rast i metastazu kancera uključujući kolorektalni kancer.
(12) bolest za koju je supresija PGE2 proizvodnje efikasna
[0022] Kao inflamatorni simptomi i/ili bol koji se odnosi na njihova stanja, za koja su efikasni NSAID, mogu se na primer, pomenuti artritis, giht, nefrolitijaza, urolitijaza, glavobolja, menstrualni bol, zubobolja, lumbago, bol u mišićima, skapulohumeralni periartritis, cervikalni sindrom, temporomandibularni poremećaj, i postoperativna ili posttraumatska inflamacija i bol, i inflamacija i bol nakon vađenja zuba. Osim ovih, mogu se pomenuti akutna i hronična ne-bakterijska inflamacija oka, na primer, uveitis, alergijski kojnuktivitis i postoperativna inflamacija i oftalmalgija u intraokularnoj operaciji.
[0023] Smatra se da je glavni mehanizam za efikasnost NSAIDs supresija PGE2 proizvodnje, koja je supstanca koja promoviše inflamaciju. Kako mPGES-1 inhibitor takođe ima supresivnu aktivnost na PGE2 proizvodnju, smatra se terapeutskim lekom za ove bolesti. WO2011/037610 otkriva triazin derivate kao inhibitore transportera prostaglandina.
[0024] Smatra se da je mPGES-1 inhibitor koristan za profilaksu ili tretman bola, reumatizma, osteoartritisa, groznice, Alzheimer-ove bolesti, multiple skleroze, arterioskleroze, glaukoma, okularne hipertenzije, ishemijske bolesti mrežnjače, sistemske skleroderme, kancera uključujući kolorektalni kancer i bolesti za koje efikasna supresija PGE2 proizvodnje.
[Spisak dokumenata]
patentni dokument
[0025] patentni dokument 1: WO 2012/161965
ne-patentni dokumenti
[0026]
ne-patentni dokument 1: JAKOBSSON, PJ et al. Identification of human prostaglandin E synthase: a microsomal, glutatione-dependent, inducible enzyme, constituting a potential novel drug target. Proc Natl Acad Sci U S A. Jun 221999, Vol.96, No.13, pages 7220-7225.
ne-patentni dokument 2: SAMUELSSON, B et al. Membrane prostaglandin E synthase-1: a novel therapeutic target. Pharmacol R<e>v. Sep 2007, Vol.59, No.3, pages 207-224.
ne-patentni dokument 3: KAMEI, D et al. R<e>duced pain hypersensitivity i inflammation in mice lacking microsomal prostaglandin e synthase-1. J Biol Chem. Aug 6 2004, Vol.279, No.32, pages 33684-33695.
ne-patentni dokument 4: TREBINO, CE et al. R<e>direction of eicosanoid metabolism in mPGES-1-deficient macrophages. J Biol Chem. Apr 29 2005, Vol.280, No.17, pages 16579-16585.
ne-patentni dokument 5: KOROTKOVA, M et al. Variants of gene for microsomal prostaglandin E2 synthase show association with disease i severe inflammation in rheumatoid artritis. Eur J Hum Genet. Aug 2011, Vol.19, No.8, pages 908-914.
ne-patentni dokument 6: TREBINO, CE et al. Impaired inflammatory i pain responses in mice lacking an inducible prostaglandin E synthase. Proc Natl Acad Sci U S A. Jul 22 2003, Vol.100, No.15, pages 9044-9049.
ne-patentni dokument 7: SUN, Y et al. Analysis of meniscal degeneration i meniscal gene expression. BMC Musculoskelet Disord. 2010, Vol.11, pages 19.
ne-patentni dokument 8: ENGBLOM, D et al. Microsomal prostaglandin E synthase-1 is the central switch during immune-induced pyresis. Nat Neurosci. Nov 2003, Vol.6, No.11, pages 1137-1138.
ne-patentni dokument 9: KUROKI, Y et al. Deletion of microsomal prostaglandin E synthase-1 protects neuronal cells from cytotoxic effects of beta-amyloid peptide fragment 31-35. Biochem Biophys Res Commun. Aug 32012, Vol.424, No.3, pages 409-413.
ne-patentni dokument 10: KIHARA, Y et al. Targeted lipidomics reveals mPGES-1-PGE2 as a therapeutic target for multipla skleroza. Proc Natl Acad Sci U S A. Dec 222009, Vol.106, No.51, pages 21807-21812.
ne-patentni dokument 11: WANG, M et al. Deletion of microsomal prostaglandin E synthase-1 augments prostacyclin i retards atherogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. Sep 26 2006, Vol.103, No.39, pages 14507-14512.
ne-patentni dokument 12: FLACH, AJ et al. Topical prostaglandin E2 effects on normal human intraocular pressure. J Ocul Pharmacol. Spring 1988, Vol.4, No.1, pages 13-18.
ne-patentni dokument 13: NAKAJIMA, T et al. [Effects of prostaglandin E2 on intraocular pressure, anterior chamber depth i blood flow volume of the iris i the ciliary body in rabbit eyes]. Nihon Ganka Gakkai Zasshi. Apr 1992, Vol.96, No.4, pages 455-461.
ne-patentni dokument 14: GOH, Y et al. Prostaglandin D2 reduces intraocular pressure. Br J Ophthalmol. Jun 1988, Vol.72, No.6, pages 461-464.
ne-patentni dokument 15: YANNI, SE et al. The role of PGE2 receptor EP4 in pathologic ocular angiogenesis. Invest Ophthalmol Vis Sci. Nov 2009, Vol.50, No.11, pages 5479-5486. ne-patentni dokument 16: MCCANN, MR et al. mPGES-1 null mice are resistant do bleomycin-induced skin fibrosis. Artritis R<e>s Ther.2011, Vol.13, No.1, pages R6.
ne-patentni dokument 17: SASAKI, Y et al. Microsomal prostaglandin E synthase-1 is involved in multiple koraks of colon carcinogenesis. Oncogene. Jun 142012, Vol.31, No.24, pages 2943-2952.
REZIME PRONALASKA
[0027] Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi triazin jedinjenje koje ima mPGES-1 inhibitornu aktivnost ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži isto, i njegovu farmaceutsku upotrebu. Kao ciljna bolest, mogu se pomenuti, na primer, bol, reumatizam, osteoartritis, groznica, Alzheimer-ova bolest, multipla skleroza, arterioskleroza, glaukom, okularna hipertenzija, ishemijska bolest mrežnjače, sistemska skleroderma, kancer uključujući kolorektalni kancer i bolesti kod kojih je efikasna supresija proizvodnje PGE2.
[0028] Pronalazači predmetnog pronalaska pronašli su triazin jedinjenje koje ima mPGES-1 inhibitornu aktivnost, koja je predstavljena sledećom formulom [I], i komletirali su predmetni pronalazak.
[0029] Shodno tome, predmetni pronalazka je kao što sledi.
[0030]
[01] Jedinjenje predstavljeno formulom [I] ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli:
naznačeno time da
X je CH ili N,
prsten Cy je formula:
ili
formula:
{naznačeno time da R<1>je
(1) halogen,
(2) C1-6alkil,
(3) cijano ili
(4) haloC1-4alkil,
R<2>je
(1) halogen,
(2) hidroksi,
(3) karboksi,
(4) C1-6alkil,
(5) C1-6alkoksi,
(6) haloC1-4alkoksi,
(7) haloC1-4alkil,
(8) C1-6alkil-karbonil,
(9) -C(O)NR<a1>R<a2>(R<a1>i R<a2>su svaki nezavisno vodonik ili C1-6alkil) ili (10) -(CnH2n)-Rb
(n je 1, 2, 3 ili 4, -(CnH2n)- može biti linearni ili granati lanac, i R<b>je
(a) hidroksi,
(b) karboksi,
(c) C1-6alkoksi,
(d) C1-6alkil-karboniloksi,
(e) -C(O)NR<b1>R<b2>(R<b1>i R<b2>su svaki nezavisno vodonik ili C1-6alkil),
(f) -OC(O)NR<b3>R<b4>(R<b3>i R<b4>su svaki nezavisno vodonik ili C1-6alkil),
(g) -NR<b5>C(O)NR<b6>R<b7>(R<b5>, R<b6>i R<b7>su svaki nezavisno vodonik ili C1-6alkil),
(h) -NR<b8>R<b9>(R<b8>i R<b9>su svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil ili haloC1-4alkil),
(i) -NR<b10>S(O)2R<b11>(R<b10>i R<b11>su svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil ili C3-7cikloalkil), (j) -NR<b12>C(O)OR<b13>(R<b12>je vodonik ili C1-6alkil, i R<b13>je C1-6alkil),
(k) -NR<b14>C(O)R<b15>(R<b14>je vodonik ili C1-6alkil, i
R<b15>je
(i) C6-10aril,
(ii) C1-8alkil (pomenuti C1-8alkil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od hidroksi, haloC1-4alkil, C1-6alkoksi i C6-10aril),
(iii) adamantil ili
(iv) C3-7cikloalkil (pomenuti C3-7cikloalkil je izborno supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-6alkil, halogen, hidroksil C1-6alkil i halo C1-4alkil, i/ili izborno formiraju fuzionisani prsten sa benzenovim prstenom), ili
R<b14>i R<b15>izborno formiraju 4-, 5- ili 6-člani laktam zajedno sa atomom azota za koji je vezan R<b14>i ugljenikovim atomom za koji je vezan R<b15>(pomenuti laktam je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 C1-6alkila, i/ili izborno formiraju fuzionisani prsten sa benzenovim prstenom),
(1) formula:
naznačeno time da m2 i m3 su svaki nezavisno 1, 2 ili 3, m4 je 0, 1, 2, 3 ili 4, R<b16>je C1-6alkil ili C1-6alkoksi,
i kada m4 je 2, 3 ili 4, svaki R<b16>je nezavisno izabran, ili
(m) formula:
naznačeno time da m5 i m6 su svaki nezavisno 1, 2 ili 3, i R<b17>je C1-6alkil ili C1-6alkoksi)), R<3>je
(1) halogen,
(2) hidroksi,
(3) C1-6alkil ili
(4) -OR<c>{R<c>je C1-6alkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećeg (a) do (f);
(a) halogen,
(b) hidroksi,
(c) C1-6alkoksi,
(d) -C(O)NR<c1>R<c2>(R<c1>i R<c2>su svaki nezavisno vodonik ili C1-6alkil),
(e) C6-10aril (pomenuti C6-10aril je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od
(i) halogen,
(ii) hidroksi,
(iii) C1-6alkil,
(iv) C1-6alkoksi, i
(v) haloC1-4alkil), i
(f) 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, atoma kiseonika ili atoma sumpora (pomenuti heteroaril je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od
(i) halogen,
(ii) hidroksi,
(iii) C1-6alkil,
(iv) C1-6alkoksi, i
(v) haloC1-4alkil)}, i
R<4>je
(1) vodonik,
(2) halogen,
(3) C1-6alkil ili
(4) C1-6alkoksi},
R<5>je
(1) halogen,
(2) hidroksi,
(3) C1-6alkilsulfanil,
(4) C1-6alkil (pomenuti C1-6alkil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, C6-10 aril i C1-6alkoksi),
(5) C3-7cikloalkil,
(6) -OR<d>{R<d>je
(a) C2-6alkinil,
(b) C3-7cikloalkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 C1-6alkila ili
(c) C1-8alkil (pomenuti C1-8alkil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećeg (i) do (v);
(i) halogen,
(ii) C6-10 aril,
(iii) C1-6alkoksi,
(iv) C3-7cikloalkil (pomenuti C3-7cikloalkil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od C1-6alkil i haloC1-4alkil), i
(v) 4-, 5- ili 6-člani zasićeni heterociklil koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, atoma kiseonika ili atoma sumpora (pomenuti zasićeni heterociklil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od C1-6alkil i haloC1-4alkil))} ili
(7) formula:
naznačeno time da R<e>je
(a) C1-6alkil,
(b) C3-7cikloalkil,
(c) 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, atoma kiseonika ili atoma sumpora, ili
(d) C6-10aril (pomenuti C6-10aril je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od
(i) halogen,
(ii) C1-6alkil,
(iii) haloC1-4alkil,
(iv) C1-6alkoksi, i
(v) haloC1-4alkoksi), i
m1 je 0, 1, 2 ili 3 i, kada m1 je 2 ili 3, svaki R<5>je izabran nezavisno, isključujući 4,6-bis-(2,5-dimetil-fenil)-1,3,5-triazin-2-ol.
[02] Jedinjenje iz [01] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da prsten Cy ima formulu:
naznačeno time da R<1>, R<2>i R<4>su kao što je definisano u [01].
[03] Jedinjenje iz [01] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da prsten Cy ima formulu:
naznačeno time da R<1>, R<3>i R<4>su kao što je definisano u [01].
[04] Jedinjenje prema bilo kom od [01] do [03] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da X je CH.
[05] Jedinjenje prema bilo kom od [01] do [03] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da X je N.
[06] Jedinjenje prema bilo kom od [01] do [05] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da R<1>je
(1) hloro,
(2) metil,
(3) cijano ili
(4) trifluorometil.
[07] Jedinjenje prema bilo kom od [01] do [06] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da R<4>je vodonik.
[08] Jedinjenje prema bilo kom od [01], [02] i [04] do [07] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da R<2>je -(CnH2n)-R<b>(n je 1 ili 2, -(CnH2n)- može biti linearni ili granati lanac, i R<b>je
(a) -C(O)NR<b1>R<b2>,
(b) -NR<b5>C(O)NR<b6>R<b7>,
(c) -NR<b10>S(O)2R<b11>ili
(d) -NR<b14>C(O)R<b15>
(R<b1>, R<b2>, R<b5>, R<b6>, R<b7>, R<b10>, R<b11>, R<b14>, i R<b15>su kao što je definisano u [01])) .
[09] Jedinjenje prema[08] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da R<2>je -CH2-R<b>(R<b>je kao što je definisano u [08]).
[10] Jedinjenje prema bilo kom od [01] i [03] do [09] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da R<3>je
(1) halogen,
(2) hidroksi,
(3) C1-6alkil ili
(4) -OR<c>{R<c>je C1-6alkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećeg (a) do (f)
(a) halogen,
(b) hidroksi,
(c) C1-6alkoksi,
(d) -C(O)NR<c1>R<c2>(R<c1>i R<c2>su svaki nezavisno vodonik ili C1-6alkil),
(e) fenil (pomenuti fenil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od
(i) halogen,
(ii) hidroksi,
(iii) C1-6alkil,
(iv) C1-6alkoksi, i
(v) haloC1-4alkil), i
(f) piridil (pomenuti piridil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od
(i) halogen,
(ii) hidroksi,
(iii) C1-6alkil,
(iv) C1-6alkoksi, i
(v) haloC1-4alkil)}.
[11] Jedinjenje prema bilo kom od [01] do [10] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da m1 je 1, i R<5>je formula:
naznačeno time da R<e>je kao što je definisano u [01].
[12] Jedinjenje izabrano od sledećih formula:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[13] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od [01] do [12] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[14] mPGES-1 inhibitor koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od [01] do [12] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[15] Terapeutsko ili profilaktičko sredstvo za bol, reumatizam, groznicu, osteoartritis, arteriosklerozu, Alzheimer-ovu bolest, multiplu sklerozu, glaukom, okularnu hipertenziju, ishemijsku bolest mrežnjaču, sistemsku sklerodermu, kancer ili bolest za koju je efikasna supresija proizvodnje PGE2, koje sadrži jedinjenje prema bilo kom od [01] do [12] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[16] Terapeutsko ili profilaktičko sredstvo za glaukom ili okularnu hipertenziju, sadrži jedinjenje prema bilo kom od [01] do [12] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jednu ili više vrsta drugih terapeutskih sredstava za glaukom u kombinaciji.
[17] Jedinjenje prema formuli (I) za upotrebu u postupku inhibicije mPGES-1, koji sadrži primenu farmaceutski efikasne kličine jedinjenje prema bilo kom od [01] do [12] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na čoveka.
[18] Jedinjenje prema formuli (I) za upotrebu u postupku za tretiranje ili prevenciju bola, reumatizma, groznice, osteoartritisa, arterioskleroze, Alzheimer-ove bolesti, multiple skleroze, glaukoma, okularne hipertenzije, ishemijske bolesti mrežnjače, sistemske skleroderme, kancera ili bolesti kod koje je efikasna supresija proizvodnje PGE2, gde postupak sadrži primenu farmaceutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od [01] do [12] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na čoveka.
[19] Jedinjenje prema formuli (I) za upotrebu u postupku prema [18] za tretiranje ili prevenciju glaukoma ili okularne hipertenzije, koje dodatno sadrži primenu farmaceutski efikasne količine jedne ili više vrsta drugih terapeutskih sredstvava za glaukom na čoveka.
[20] Upotreba jedinjenja prema bilo kom od [01] do [12] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju mPGES-1 inhibitora.
[21] Upotreba jedinjenja prema bilo kom od [01] do [12] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju terapeutskog ili profilaktičkog sredstva za bol, reumatizam, groznicu, osteoartritis, arteriosklerozu, Alzheimer-ovu bolest, multiplu sklerozu, glaukom, okularnu hipertenziju, ishemijsku bolest mrežnjače, sistemsku sklerodermu, kancer ili bolest za koju je efikasna supresija proizvodnje PGE2.
EFEKAT PRONALASKA
[0031] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku je efikasno kao terapeutsko ili profilaktičko sredstvo za bol, reumatizam, groznicu, osteoartritis, arteriosklerozu, Alzheimer-ovu bolest, multiplu sklerozu, glaukom, okularnu hipertenziju, ishemijsku bolest mrežnjače, sistemsku sklerodermu, kancer uključujući kolorektalni kancer, bolest za koju je efikasna supresija proizvodnje PGE2 i slično.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0032] Sl. 1 prikazuje efekat test artikla (jedinjenja iz Primera 2-98), referentnog artikla (Xalatan (registrovan žig)) ili vehikuluma (metilceluloza, MC) na intraokularni pritisak neposredno pre i nakon primene kod Macaca fascicularis.
OPIS PRIMERA IZVOĐENJA
[0033] Definicije termina korišćenih u predmetnom pronalasku su kao što sledi.
[0034] "Halogen" je fluoro, hloro, bromo ili jodo.
[0035] "C1-6alkil" označava linearni lanac ili granati lanac alkila koji ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Njihovi primeri uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, tercbutil, pentil, izopentil, neopentil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2-etilbutil i slično.
[0036] "C1-8alkil" označava linearni lanac ili granati lanac alkila koji ima 1 do 8 ugljenikovih atoma. Njihovi primeri uključuju metil, etil, propil, izopropil, 1,1-dimetilpropil, 1-etilpropil, 1-metil-1-etil-propil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, 1-metil-1-propil-butil, pentil, izopentil, neopentil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2-etilbutil i slično.
[0037] "C1-6alkoksi" označava alkoksi naznačeno time da alkil deo je prethodnodefinisani "C1-6alkil". Njihovi primeri uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi, pentiloksi, izopentiloksi, neopentiloksi, 1,2-dimetilpropiloksi, 1-etilpropiloksi, heksiloksi, izoheksiloksi, 1,2,2-trimetilpropiloksi, 1,1-dimetilbutiloksi, 2,2-dimetilbutiloksi, 3,3-dimetilbutiloksi, 2-etilbutiloksii slično.
[0038] "HaloC1-4alkil" označava linearni lanac ili granati lanac alkila koji ima 1-4 ugljenikova atoma, koji je supstituisan sa 1 do 9 prethodno definisanih "halogena". Kada je supstituisan sa više halogena, respektivni halogeni mogu biti isti ili različiti. Njihovi primeri uključuju 2-fluoroetil, 2-hloroetil, 2-bromoetil, 3-fluoropropil, 3-hloropropil, 4-fluorobutil, 4-hlorobutil, 1,1-difluoroetil, 1,1-difluoropropil, 1,1-difluoro-2-metilpropil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 3,3,3-trifluoropropil, 4,4,4-trifluorobutil, pentafluoroetil, 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etil i slično.
[0039] "HaloC1-4alkoksi" označava alkoksi naznačeno time da alkil deo je pethodno definisani "haloC1-4alkil". Njihovi primeri uključuju fluorometoksi, hlorometoksi, bromometoksi, 2-fluoroetoksi, 2-hloroetoksi, 2-bromoetoksi, 3-fluoropropoksi, 3-hloropropoksi, 4-fluorobutoksi, 4-hlorobutoksi, 1,1-difluoroetoksi, 2,2-difluoroetoksi, 1,1-difluoropropoksi, 2,2-difluoropropoksi, 3,3-difluoropropoksi, 1,1-difluoro-2-metilpropoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, 3,3,3-trifluoropropoksi, 4,4,4-trifluorobutoksi, pentafluoroetoksi, 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoksi i slično.
[0040] "HidroksiC1-6alkil" označava prethodno definisani "C1-6alkil" supstituisan sa 1 ili 2 hidroksi. Njihovi primeri uključuju hidroksimetil, 2-hidroksietil, 1-hidroksi-1-metiletil, 1,2-dihidroksietil, 3-hidroksipropil, 1-hidroksi-2,2-dimetilpropil, 4-hidroksibutil, 1-hidroksi-2,2-dimetilbutil, 5-hidroksipentil, 6-hidroksiheksil i slično.
[0041] "C1-6alkil-karbonil" označava karbonil vezan sa prethodno definisanim "C1-6alkil". Njihovi primeri uključuju acetil, propionil, 2,2-dimetilpropionil, butiril, 3-metilbutiril, 2,2-dimetilbutiril, pentanoil, 4-metilpentanoil, heksanoil i slično.
[0042] "C1-6alkil-karboniloksi" označava karboniloksi vezan za prethodno definisani "C1-6alkil". Njihovi primeri uključuju metilkarboniloksi, etilkarboniloksi, propilkarboniloksi, izopropilkarboniloksi, butilkarboniloksi, izobutilkarboniloksi, sek-butilkarboniloksi, tercbutilkarboniloksi, pentilkarboniloksi, izopentilkarboniloksi, 2-metilbutilkarboniloksi, 1,1-dimetilpropilkarboniloksi, neopentilkarboniloksi, 3,3-dimetilbutilkarboniloksi, 1-etilpropilkarboniloksi, heksilkarboniloksi i slično.
[0043] "C3-7cikloalkil" označava 3- do 7-člani monociklični cikloalkil. Njihovi primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptyl.
[0044] "C6-10aril" označava 6- do 10-člani aril. Njihovi primeri uključuju fenil, 1-naftil, 2-naftil i slično. Od ovih, poželjan je fenil.
[0045] "5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, atoma kiseonika ili atoma sumpora" označava 5- ili 6-člani monociklični heteroaril koji sadrži, osim ugljenikovih atoma, 1, 2 ili 3 hetero atoma izabranih od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora. Njihovi primeri uključuju furil, tienil, pirolyl, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, oksadiazolil(1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil), tiadiazolil(1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil), triazolil(1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil), piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil i slično. Od ovih, poželjan je piridil.
[0046] "4-, 5- ili 6-člani zasićeni heterociklil koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, atoma kiseonika ili atoma sumpora" označava 4-, 5- ili 6-člani monociklični zasićeni heterociklil koji sadrži, osim ugljenikovih atoma, 1, 2 ili 3 hetero atoma izabranih od atoma azota, atoma kiseonika ili atoma sumpora. Ugljenikov atom heterociklusa je izborno supstituisan sa okso. Kada se sadrži atom sumpora kao hetero atom, atom sumpora je izborno monooksidovan ili dioksidovan. Njihovi primeri uključuju oksetanil, azetidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrahidrotienil, tetrahidrotiopiranil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, pirolidinil, piperidil (uključujući piperidino), mofolinil (uključujući mofolino), tiomofolinil (uključujući tiomofolino), piperazinil, 1,1-dioksidoizotiazolidinil, 1,1-dioksidotetrahidrotienil, 1,1-dioksidotetrahidrotiopiranil, 1,1-dioksidotiomofolinil (uključujući 1,1-dioksidotiomofolino) i slično. Dodatno, zasićeni heterociklil može biti delimično zasićen. Jnihovi primeri uključuju imidazolinil, oksazolinil, pirazolinil, tiazolinil i slično. Od oovih, poželjan je oksetanil.
[0047] "C1-6alkilsulfanil" označava sulfanil vezna za prethodno definisani "C1-6alkil". Njihovi primeri uključuju metilsulfanil, etilsulfanil, propilsulfanil, izopropilsulfanil, nbutilsulfanil, izobutilsulfanil, sek-butilsulfanil, tertbutilsulfanil, pentilsulfanil, 1,1-dimetilpropilsulfanil, 2,2-dimetilpropilsulfanil, heksilsulfanil i slično.
[0048] "C2-6alkinil" označava linearni lanac ili granati lanac ugljovodonika koji ima 2 do 6 atoma ugljenika i najmanje jednu trogubu vezu. Njihovi primeri uključuju etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-metil-2-propinil, 3,3-dimetilbutinil (odnosno, 3,3-dimetilbut-1-inil) i slično.
[0049] "-(CnH2n)-" označava linearni lanac ili granati lanac alkilena koji ima n ugljenikovih atoma i 2n vodonikovih atoma. Njihovi primeri uključuju -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)CH2- i slično.
[0050] Kada R<2>je (10) -(CnH2n)-R<b>i R<b>je (k) -NR<b14>C(O)R<b15>, "(ii) C1-8alkil (pomenuti C1-8alkil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od hidroksi, haloC1-4alkil, C1-6alkoksi i C6-10 aril)" za R<b15>označava prethodno definisan "C1-8alkil" supstituisan ili nesupstituisan sa istim ili različitim, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od hidroksi, prethodno definisanog "haloC1-4alkil", prethodno definisanog "C1-6alkoksi" i prethodno definisanog "C6-10aril", na njihovom položaju (položajima) koji se mogu supstituisati. Primeri R<b>uključuju 2-etoksi-3-metoksipropilkarbonilamino, 1-metil-1-metoksi-2,2,2-trifluoroetilkarbonilamino i slično.
[0051] Kada R<2>je (10) -(CnH2n)-R<b>i R<b>je (k) -NR<b14>C(O)R<b15>, "(iv) C3-7cikloalkil (pomenuti C3-7cikloalkil je izborno supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od C1-6alkil, halogen, hidroksiC1-6alkil i haloC1-4alkil, i/ili izborno formiraju fuzionisani prsten sa benzenovim prstenom)" za R<b15>označava (1) prethodno definisani "C3-7cikloalkil" supstituisan sa istim ili različitim, 1, 2, 3 ili 4 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od prethodno definisanog "C1-6alkil", prethodno definisan "halogen", prethodno definisan "hidroksiC1-6alkil" i prethodno definisan "haloC1-4alkil", na njihovom položaju (položajima) koji se mogu supstituisati, (2) nesupstituisani C3-7cikloalkil, ili (3) C3-7cikloalkil of (1) ili (2), fuzionisan sa jednim benzenovim prstenom na položaju koji se može fuzionisati. Primeri R<b>uključuju 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilkarbonilamino, 2-metil-indan-2-ilkarbonilamino i slično.
[0052] Kada R<2>je (10) -(CnH2n)-R<b>i R<b>je (k) -NR<b14>C(O)R<b15>, "R<b14>i R<b15>izborno formiraju 4-, 5- ili 6-člani laktam zajedno sa atomom azota za koji je R<b14>vezan i ugljenikovim atomom za koji je vezan R<b15>" označava da R<b>je 2-okso-azetidin-1-il, 2-okso-pirolidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il ili slično.
[0053] Dodatno, u ovom slučaju, "pomenuti laktam je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 C1-6alkila, i/ili izborno formiraju fuzionisani prsten sa benzenovim prstenom" označava da, dodatno prethodno definisanom "laktam", (1) isti ili različiti 1, 2 ili 3 C1-6alkila prethodno definisanih je prisutno na položaju (položajima) laktama koji se mogu supstituisati, (2) jedan benzenov prsten je fuzionisan na položaju laktama koji se može fuzionisati, i (3) jedan benzenov prsten je fuzionisan na položaju laktama koji je supstituisan sa C1-6alkil(ima). Primeri R<b>uključuju 3,4-dimetil-2-oksopirolidin-1-il, 1-okso-1,3-dihidro-isoindol-2-il, 3,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-indol-1-il i slično.
[0054] U jedinjenju predstavljenom formulom [I], poželjni primeri izvođenja respektivnih grupa su ako što je opisano u nastavku.
[0055] R<1>je poželjno hloro, metil, cijano ili trifluorometil, poželjnije hloro ili trifluorometil, i dodatno poželjno hloro.
[0056] R<2>je poželjno
(1) halogen,
(2) hidroksi,
(3) karboksi,
(5) C1-6alkoksi,
(6) haloC1-4alkoksi,
(7) haloC1-4alkil,
(8) C1-6alkil-karbonil,
(9) -C(O)NR<a1>R<a2>(R<a1>i R<a2>su kao što je definisano prethodno) ili
(10) -(CnH2n)-R<b>(R<b>je kao što je definisano prethodno), poželjnije
(10) -(CnH2n)-R<b>(R<b>je kao što je definisano prethodno).
[0057] R<b>je poželjno
(g) -NR<b5>C(O)NR<b6>R<b7>(R<b5>, R<b6>i R<b7>su kao što je definisano prethodno),
(h) -NR<b8>R<b9>(R<b8>i R<b9>su kao što je definisano prethodno),
(i) -NR<b10>S(O)2R<b11>(R<b10>i R<b11>su kao što je definisano prethodno),
(j) -NR<b12>C(O)OR<b13>(R<b12>i R<b13>su kao što je definisano prethodno), ili
(k) -NR<b14>C(O)R<b15>(R<b14>i R<b15>su kao što je definisano prethodno, poželjnije
(k) -NR<b14>C(O)R<b15>(R<b14>i R<b15>su kao što je definisano prethodno).
n je poželjno 1 ili 2, poželjnije 1.
[0058] R<b14>je poželjno vodonik ili metil, poželjnije vodonik.
[0059] R<b15>je poželjno
(ii) C1-4alkil (pomenuti C1-4alkil je izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od hidroksi, trifluorometil, C1-4alkoksi i fenil) ili
(iv) C3-7cikloalkil (pomenuti C3-7cikloalkil je izborno supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, halogen, hidroksiC1-4alkil i trifluorometil), poželjnije C1-4alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 trifluorometila i C1-4alkoksi, ili C3-7cikloalkil izborno supstituisana sa jednim trifluorometil, dodatno poželjno terc-butil, 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil, 3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-metilpropil, 3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropil, ili 1-trifluorometilciklopropil.
[0060] R<3>je poželjno
(3) C1-6alkil ili
(4) -OR<c>{R<c>je C1-6alkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećeg (a) do (f) ;
(a) halogen,
(b) hidroksi,
(c) C1-6alkoksi,
(d) -C(O)NR<c1>R<c2>(R<c1>i R<c2>su kao što je definisano prethodno),
(e) C6-10 aril (pomenuti C6-10 aril je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od
(i) halogen,
(ii) hidroksi,
(iii) C1-6alkil,
(iv) C1-6alkoksi, i
(v) haloC1-4alkil), i
(f) 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, atoma kiseonika, ili atoma sumpora (pomenuti heteroaril is izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od
(i) halogen,
(ii) hidroksi,
(iii) C1-6alkil,
(iv) C1-6alkoksi, i
(v) haloC1-4alkil)}.
[0061] R<c>je poželjno metil izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od sledećeg (e) i (f);
(e) C6-10aril (pomenuti C6-10aril je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od
(i) halogen,
(ii) hidroksi,
(iii) C1-6alkil,
(iv) C1-6alkoksi, i
(v) haloC1-4alkil), i
(f) 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, atoma kiseonika, ili atoma sumpora (pomenuti heteroaril je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od
(i) halogen,
(ii) hidroksi,
(iii) C1-6alkil,
(iv) C1-6alkoksi, i
(v) haloC1-4alkil),
poželjnije metil izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabran od sledećeg (e1) i (f1); (e1) fenil (pomenuti fenil je izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od
(i) halogen,
(ii) hidroksi,
(iii) C1-6alkil,
(iv) C1-6alkoksi, i
(v) haloC1-4alkil), i
(f1) piridil (pomenuti piridil je izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od
(i) halogen,
(ii) hidroksi,
(iii) C1-6alkil,
(iv) C1-6alkoksi, i
(v) haloC1-4alkil) .
[0062] R<4>je poželjno vodonik, fluoro, hloro, ili metil, poželjnije vodonik.
[0063] R<5>je poželjno
(1) halogen,
(4) C1-6alkil (pomenuti C1-6alkil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, C6-10 aril i C1-6alkoksi),
(5) C3-7cikloalkil,
(6) -OR<d>{R<d>je
(a) C2-6alkinil,
(b) C3-7cikloalkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 C1-6alkila ili
(c) C1-8alkil (pomenuti C1-8alkil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećeg (i) do (v);
(i) halogen,
(ii) C6-10aril,
(iii) C1-6alkoksi,
(iv) C3-7cikloalkil (pomenuti C3-7cikloalkil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-6alkil i haloC1-4alkil), i
(v) 4-, 5- ili 6-člani zasićeni heterociklil koji sadrži jedan atom kiseonika (pomenuti zasićeni heterociklil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od C1-6alkil i haloC1-4alkil))}, ili
(7) formula:
naznačeno time da R<e>je
(a) C1-6alkil,
(b) C3-7cikloalkil,
(c) 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, atoma kiseonika, ili atoma sumpora, ili
(d) C6-10aril (pomenuti C6-10 aril je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od
(i) halogen,
(ii) C1-6alkil,
(iii) haloC1-4alkil,
(iv) C1-6alkoksi, i
(v) haloC1-4alkoksi) .
R<d>je poželjno C1-8alkil (pomenuti C1-8alkil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećeg (i) do (v);
(i) halogen,
(ii) C6-10 aril,
(iii) C1-6alkoksi,
(iv) C3-7cikloalkil (pomenuti C3-7cikloalkil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od C1-6alkil i haloC1-4alkil), i
(v) 4-, 5- ili 6-člani zasićeni heterociklil koji sadrži jedan atom kiseonika (pomenuti zasićeni heterociklil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od C1-6alkil i haloC1-4alkil)).
R<e>je poželjno
(b) C3-7cikloalkil,
(c) 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, atoma kiseonika, ili atoma sumpora, ili
(d) C6-10aril (pomenuti C6-10 aril je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od
(i) halogen,
(ii) C1-6alkil,
(iii) haloC1-4alkil,
(iv) C1-6alkoksi, i
(v) haloC1-4alkoksi) .
m1 je poželjno 0, 1 ili 2, poželjnije 1 ili 2.
[0064] U jedinjenju predstavljenom formulom [I], jedan od poželjnih primera izvođenja je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [I-A]:
naznačeno time da
ugljenikov atom sa vodonikovim atomom nije supstituisan sa R<4>i R<5>,
X, R<1>, R<2>i R<4>su kao što je definisano u prethodnoj formuli [I],
R<5>je
(1) halogen,
(4) C1-6alkil (pomenuti C1-6alkil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, C6-10aril i C1-6alkoksi),
(5) C3-7cikloalkil, ili
(6) -OR<d>{R<d>je
(a) C2-6alkinil ili
(c) C1-8alkil (pomenuti C1-8alkil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećeg (i) do (v);
(i) halogen,
(ii) C6-10aril,
(iii) C1-6alkoksi,
(iv) C3-7cikloalkil (pomenuti C3-7cikloalkil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od C1-6alkil i haloC1-4alkil), i
(v) 4-, 5- ili 6-člani zasićeni heterociklil koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, atoma kiseonika ili atoma sumpora (pomenuti zasićeni heterociklil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od C1-6alkil i haloC1-4alkil))}, i
m7 je 0, 1 ili 2 i, kada m7 je 2, svaki R<5>je nezavisno izabran.
[0065] U jedinjenju predstavljenom formulom [I], jedan od poželjnih drugih primera izvođenja je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [I-B]:
naznačeno time da
ugljenikov atom sa vodonikovim atomom nije supstituisan sa R<4>i R<5>,
X, R<3>i R<4>su kao što su definisani u prethodnoj formuli [I], R<1>je hloro ili trifluorometil, R<5>je
(4) C1-6alkil (pomenuti C1-6alkil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, C6-10 aril i C1-6alkoksi),
(6) -OR<d>{R<d>je
C1-8alkil (pomenuti C1-8alkil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećeg (i) do (iv);
(i) halogen,
(ii) C6-10aril,
(iii) C1-6alkoksi, i
(iv) C3-7cikloalkil (pomenuti C3-7cikloalkil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabran iz grupe koja se sastoji od C1-6alkil i haloC1-4alkil))}, ili
(7) formule:
naznačeno time da R<e>je
(b) C3-7cikloalkil, ili
(d) C6-10 aril (pomenuti C6-10 aril je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od
(i) halogen,
(ii) C1-6alkil,
(iii) haloC1-4alkil,
(iv) C1-6alkoksi, i
(v) haloC1-4alkoksi), i
m7 je 0, 1 ili 2 and, kada m7 je 2, svaki R<5>je izabran nezavisno.
[0066] U jedinjenju predstavljenom formulom [I], jedan od poželjnih drugih primera izvođenja je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [I-C]:
naznačeno time da
X je CH ili N,
R<b15>je
(ii) C1-4alkil (pomenuti C1-4alkil je izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabran od trifluorometil i metoksi) ili
(iv) C3-7cikloalkil izborno supstituisan sa trifluorometil,
R<5a>je
(1) fluoro,
(4) metil (pomenuti metil je izborno supstituisan sa 3 fluoro), ili
(6) -OR<d>{R<d>je
(a) C2-4alkinil ili
(c) C1-4alkil izborno supstituisan sa one C3-7cikloalkil (pomenuti C3-7cikloalkil je izborno supstituisan sa trifluorometil)},
R<5b>je
(1) halogen,
(4) C1-4alkil, ili
(5) ciklopropil, i
m8 je 0 ili 1.
[0067] Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja predstavljena formulom [I] (ovde označena kao jedinjenje prema predmetnom pronalasku) može biti bilo koja so sve dok formira netoksičnu so sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku, i njeni primeri uključuju soli sa neorganskom kiselinom, soli sa organskom kiselinom, soli sa neorganskom bazom, soli sa organskom bazom, soli sa aminokiselinom i slično.
[0068] Različiti oblici farmaceutski prihvatljivih soli su dobro poznati u ovom polju i, na primer, opisani su u sledećim dokumentima.
(a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p 1-19 (1977),
(b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, i Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002),
(c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p 6665-6672 (2007)
[0069] Primeri soli sa neorganskom kiselinom uključuju soli sa hlorovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom i slično.
[0070] Primeri soli sa organskom kiselinom uključuju soli oksalnom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom, fumarnom kiselinom, mlečnom kiselinom, jabučnom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, vinskom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, glukonskom kiselinom, askorbinskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom i slično.
[0071] Primeri soli sa organskom kiselinom uključuju soli sa adipinskom kiselinom, alginskom kiselinom, 4-aminosalicilnom kiselinom, anhidrometilenlimunskom kiselinom, benzojevom kiselinom, kalcijum edetatom, kamfornom kiselinom, kamfor-10-sulfonskom kiselinom, ugljenom kiselinom, etilendiaminterasirćetnom kiselinom, etan-1,2-disulfonskom kiselinom, dedcilsumpornom kiselinom, etansulfonskom kiselinom, glukoheptonskom kiselinom, glukuronskom kiselinom, glukoheptonskom kiselinom, glikoliarsanilinskom glikollyarsanilic, heksilrezorcinskom glikollyarsanilic, fluorovodoničnom kiselinom, jodovodoničnom kiselinom, hidroksi-neftoinskom kiselinom, 2-hidroksi-1-etansulfonskom kiselinom, laktobionskom kiselinom, bademovom kiselinom, metilsumpornom kiselinom, metilazotnom kiselinom, metilenbis(salicilnom kiselinom), galaktarinskom kiselinom, naftalen-2-sulfonskom kiselinom, 2-naftoinskom kiselinom, 1,5-naftalendisulfonskom kiselinom, oleinskom kiselinom, pamoinskom kiselinom, pantotenskom kiselinom, pektinskom kiselinom, pikrinskom kiselinom, propionskom kiselinom, poligalakturonskom kiselinom, salicilnom kiselinom, sterainskom kiselinom, taninskom kiselinom, teoklinska kiselina, tiocijanskom kiselinom, undekanskom kiselinom i slično.
[0072] Primeri soli sa neorganskom bazom uključuju soli sa natrijumom, kalijumom, kalcijumom, magnezijumom, amonijum so i slično.
[0073] Dodatno, primeri soli sa neorganskom bazom uključuju soli sa aluminijumom, barijumom, bizmutom, litijumom, ili cinkom.
[0074] Primeri soli sa organskom bazom uključuju soli sa metilaminom, dietilaminom, trimetilaminom, trietilaminom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, etilendiaminom, tris(hidroksimetil)metilaminom, dicikloheksilaminom, N,N’-dibenziletilendiaminom, guanidinom, piridinom, pikolinom, holinom, cinhoninom, megluminom i slično.
[0075] Dodatno, primeri soli sa organskom bazom uključuju soli sa arekolinom, betainom, klemizolom, N-metilglukaminom, N-benzilfenetilaminom ili tris(hidroksimetil)metilaminom.
[0076] Primeri soli sa aminokiselinom uključuju soli sa lizinom, argininom, asparaginskom kiselinom, glutaminskom kiselinom i slično.
[0077] Od prethodno pomenutih soli, poželjne su soli sa hlorovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom ili p-toluensulfonskom kiselinom.
[0078] Različite soli se mogu dobiti reakcijom jedinjenja predstavljenog formulom [I] sa neorganskom bazom, organskom bazom, neorganskom kiselinom, organskom kiselinom ili aminokiselinom prema poznatom postupku.
[0079] Jedinjenje predstavljeno formulom [I] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti prisutni kao solvat. "Solvat" je jedinjenje predstavljeno formulom [I] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja je u koordinacionoj vezi sa molekulom rastvarača, i takođe obuhvata hidrate. Solvat je poželjno farmaceutski prhivatljivi solvat, čiji primeri uključuju hidrat, etanolat, dimetil sulfoksidat i slično jedinjenja predstavljenog formulom [I] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Specifični primeri uključuju semihidrat, monohidrat, dihidrat ili monoetanolat jedinjenja predstavljen formulom [I], monohidrat natrijum soli 2/3 etanolat dihidrohlorida jedinjenja predstavljenog formulom [I], i slično.
[0080] Solvati se mogu dobiti poznatim postupkom.
[0081] Dodatno, jedinjenje predstavljeno formulom [I] može se obeležiti izotopom (npr.,<2>H,<3>H,<14>C,<35>S itd.).
[0082] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može postojati kao tautomer. U ovom slučaju, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti jedan tautomer ili smeša pojedinačnih tautomera. Na primer, jedinjenje predstavljeno formulom [I] može sadržati tautomer prikazan u nastavku
[0083] Takav tautomer je takođe obuhvaćen u jedinjenju predstavljenom formulom [I].
[0084] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može imati dvogubu ugljenikovu vezu. U ovom slučaju, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti prisutno kao E oblik, Z oblik, ili smeša E oblika i Z oblika.
[0085] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može sadržati stereoizomer koji treba prepoznati kao cis/trans izomer. U ovom slučaju, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti prisutno u cis obliku, trans obliku, ili smeši cis oblika i trans oblika.
[0086] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može sadržati jedan ili više asimetričnih ugljenika. U ovom slučaju, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti prisutno kao jedan enantiomer, jedan dijastereomer, smeša enantiomera ili smeša dijastereomera.
[0087] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti prisutno kao atropizomer. U ovom slučaju, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti prisutno kao jedan atropizomer ili smeša atropizomera.
[0088] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može istovremeno sadržati više strukturnih karakteristika koj proizvode prethodno pomenute izomere. Dodatn, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može sadržati prethodno pomenute izomere u bilo kom odnosu.
[0089] U odsusutvu druge reference kao što je napomena i slično, formule, hemijske strukture i nazivi jedinjenja naznačeni u predmetnoj specifikaciji bez specifikovanja njihove stereohemije obuhvataju sve prethodno pomenute izomere koj mogu postojati.
[0090] Dijastereomerna smeša može se razdvojiti na svaki dijastereomer konvencionalnim postupcima kao što je hromatografija, kristalizacija i slično. Dodatno, svaki dijastereomer može se takođe stvoriti korišćenjem stereohemijski pojedinačnog startnog materijala, ili postupkom sinteze korišćenjem stereoselektivne reakcije.
[0091] Enantiomerna smeša može se razdvojiti u svaki pojedinačni enantiomer postupkom koji je dobro poznat u relevantnoj oblasti.
[0092] Na primer, enantiomerna smeša se može pripremiti reakcijom enantiomerne smeše sa suštinski čistim enantiomerom koji je poznat kao hiralni pomoćnik. Dijastereomerna smeša se može razdvojiti na svaki dijastereomer prethodno pomenut. Dijastereomerna smeša se može razdvojiti na svaki dijastereomer prethodno pomenut. Razdvojeni dijastereomer se može pretvoriti u željeni enantiomer uklanjanjem dodatog hiralnog pomoćnog sredstva isecanjem.
[0093] Dodatno, smeša enantiomera jedinjenja se takođe može direktno razdvojiti postupkom hromatografije korišćenjem hiralne čvrste faze dobro poznate u relevantnoj oblasti.
[0094] Alternativno, jedan od enantiomera jedinjenja se takođe može dobiti korišćenjem suštinski čistog optički aktivnog početnog materijala ili stereoselektivnom sintezom (asimetrična indukcija) prohiralnog intermedijera korišćenjem hiralnog pomoćnog sredstva i asimetričnog katalizatora.
[0095] Apsolutna sterička konfiguracija se može odrediti na osnovu rendgenske kristalografske analize rezultujućeg kristalnog proizvoda ili intermedijera. U ovom slučaju, gde je potrebno može se koristiti rezultujući kristalni proizvod ili intermedijer derivatizovan sa reagensom koji ima asimetrični centar sa poznatom steričkom konfiguracijom.
[0096] Kao jedinjenje predstavljeno formulom [I] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, poželjno je suštinski prečišćeno jedinjenje predstavljeno formulom [I] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Poželjnije je jedinjenje predstavljeno formulom [I] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat, koji je prečišćen da ima čistoću veću od 80%.
[0097] Primeri "farmaceutske kompozicije" uključuju oralne preparate kao što su tablete, kapsule, granule, prašak, trohe, sirup, emulzija, suspenzija i slično, i parenteralna sredstva kao što su preparati za spoljnu upotrebu, supozitorija, injekcija, kapi za oči, nazalni preparati, plućni preparati i slično.
[0098] Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku je proizvedena u skladu sa postupkom poznatim per se u tehnici farmaceutskih preparata, mešanjem itd. jedinjenja predstavljenog formulom [I] ili njeogve farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog solvata sa pogodnom količinom najmanje jedne vrste farmaceutski prihvatljivog nosača i slično kako je odgovarajuće. Dok sadržaj jedinjenja predstavljenog formulom [I] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog solvata u farmaceutskoj kompoziciji varira u zavisnosti od doznog oblika, doze i slično, na primer, je 0.00001 do 100 tež.% cele kompozicije.
[0099] Primeri "farmaceutski prihvatljivog nosača" uključuju različite organske ili neorganske supstance nosače konvencionalno korišćene kao materijali za pripremu, na primer, ekscipijenta, sredstva za raspadanje, vezujućeg sredstva, klizajućeg sredstva, lubrikanta i slično za čvrste preparate, i rastvarač, sredstvo za povećanje rastvorljivosti, sredstvo za suspenziju, sredstvo za izotoničnost, pufersko sredstvo, sredstvo za ublažavanje, surfaktant, sredstvo za podešavanje pH, sredstvo za zgušnjavanje i slično za tečne preparate. Gde je neophodno, dodatno, koriste se aditivi kao što je konzervans, antioksidant, boja, zaslađivač i slično.
[0100] Primeri "ekscipijenta" uključuju laktozu, saharozu, D-manitol, D-sorbitol, skrob kukuruza, dekstrin, mikrokristalnu celulozu, kristalnu celulozu, karmelozu, karmeloza kalcijum, natrijum karboksimetil skrob, nisko-supstituisanu hidroksipropilcelulozu, gumu arabiku i slično.
[0101] Primeri "sredstva za raspadanje" uključuju karmelozu, karmeloza kalcijum, karmeloza natrijum, natrijum karboksimetil skrob, karmeloza natrijum, krospovidon, nisko-supstituisanu hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, kristalnu celulozu i slično.
[0102] Primeri "sredstva za vezivanje" uključuju hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, povidon, kristalnu celulozu, saharozu, dekstrin, skrob, želatin, karmeloza natrijum, gumu arabiku i slično.
[0103] Primeri "klizajućeg sredstva" uključuju laku anhidrovanu silicijumovu kiselinu, magnezijum stearat i slično.
[0104] Primeri "lubrikanta" uključuju magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk i slično.
[0105] Primeri "rastvarača" uključuju prečišćenu vodu, etanol, propilen glikol, makrogol, ulje susama, ulje kukuruza, maslinovo ulje i slično.
[0106] Primeri " sredstva za povećanje rastvorljiovosti" uključuju propilen glikol, D-manitol, benzil benzoat, etanol, trietanolamin, natrijum karbonat, natrijum citrat i slično.
[0107] Primeri "sredstva za suspenziju" uključuju benzalkonijum hlorid, karmelozu, hidroksipropilcelulozu, propilen glikol, povidon, metilcelulozu, glicerol monostearat i slično.
[0108] Primeri "sredstva za izotoničnost" uključuju glukozu, D-sorbitol, natrijum hlorid, D-manitol i slično.
[0109] Primeri "puferskog sredstva" uključuju natrijum hidrogenfosfat, natrijum acetat, natrijum karbonat, natrijum citrat i slično.
[0110] Primeri "sredstva za ublažavanje" uključuju benzil alkohol i slično.
[0111] Primeri "surfaktanta" uključuju polioksietilen hidrogenizovano ricinusovo ulje, polietilen glikol monostearat, estar polioksietilen sorbitan masne kiseline, alkildiaminoetilglicin, alkilbenzensulfonat, benzetonijum hlorid i slično.
[0112] Primeri "sredstva za podešavanje pH" uključuju hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, limunsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, natrijum hidrogenkarbonat, natrijum karbonat, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid, monoetanolamin, trietanolamin i slično.
[0113] Primeri "sredstva za zgušnjavanje" uključuju polivinil alkohol, karboksivinil polimer, metilcelulozu, hidroksietilcelulozu, polietilen glikol, dekstran i slično.
[0114] Primeri "konzervansa" uključuju etil parahidroksibenzoat, hlorobutanol, benzil alkohol, natrijum dehidroacetat, sorbinsku kiselinu i slično.
[0115] Primeri "antioksidanta" uključuju natrijum sulfit, askorbinsku kiselinu i slično.
[0116] Primeri "boja" uključuju boje za hranu (npr., Food Color Red No. 2 ili 3, Food Color Yellow No.4 ili 5 itd.), β-karoten i slično.
[0117] Primeri "zaslađivača" uključuju saharin natrijum, dinatrijum glicirizinat, aspartam i slično.
[0118] Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku može se primeniti oralno ili parenteralno (npr., topikalno, rektalno, intravenskom primenom itd.) na čoveka kao i na sisare različite od čoveka (npr., hrčak, morsko prase, mačka, pas, svinja, goveče, konj, ovca, majmun itd.). Doza varira u zavisnosti od subjekta na koji se primenjuje, bolesti, simptom, dozni oblik, put primene i slično. Na primer, dnevna doza za oralnu primenu na odraslog pacijenta (telesna težina: oko 60 kg) je generalno unutar opsega od oko 0.1 µg do 10 g, na osnovu jedinjenja prema predmetnom pronalasku kao kao aktivnog sastojka. Ova količina se može primeniti u jednoj do nekoliko delova.
[0119] Prethodno pomenuto jedinjenje predstavljeno formulom [I] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov solvat može se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih medikamenata (ovde takođe označenih kao konkomitantni lek) prema postupku generalno upotrebljenom u medicinskoj oblasti (ovde se označava kao kombinovan upotreba).
[0120] Period primene prethodno pomenutog jedinjenja predstavljenog formulom [I] ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, i konkomitantnog leka nije ograničeno, i mogu se primeniti na subjekta za primenu kao kombinovani preparat, ili se oba preparata mogu primeniti istovremeno ili u datim razmacima kao pojedinačni preparati. Dodatno, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku i konkomitantni lek mogu se koristiti u obliku kompleta. Doza konkomitantnog leka je slična klinički upotrebljenoj dozi i moež biti približno izabrana u skladu sa subjektom na koji se primenjuje, bolešću, simptomom, doznim oblikom, putem primene, vremenom primene, kombinacijom i slično. Oblik primene konkomitantnog leka nije naročito ograničen, i samo je neophodno da jedinjenje predstavljeno formulom [I] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov solvat je kombinovan sa konkomitantnim lekom.
[0121] Primeri konkomitantnog leka uključuju terapeutska sredstva za glaukom kao što je preparat prostaglandina, β blokator, α receptor agonist, sredstvo za stimulaciju simpatičkog nerva, α blokator, inhibitor ugljene anhidraze, antiholinesterazno sredstvo, inhbitior Rho kinaze i slično.
[0122] Primeri preparata prostaglandina uključuju izopropil unoproston, latanoprost, travoprost, tafluprost, bimatoprost i slično.
[0123] Primeri β blokatora uključuju timolol maleat, Befunolol hidrohlorid, karteolol hidrohlorid, betaksolol hidrohlorid, nipradilol, levobunolol hidrohlorid i slično.
[0124] Primeri α receptor agonista uključuju brimonidin tartarat i slično.
[0125] Primeri sreedstva za stimulaciju simpatičkog nerva uključuju dipivefrin hidrohlorid, pilokarpin hidrohlorid i slično.
[0126] Primeri α blokatora uključuju bunazosin hidrohlorid i slično.
[0127] Primeri inhibitora ugljene anhidraze uključuju dorzolamid hidrohlorid, brinzolamid i slično.
[0128] Primeri antiholinesteraznog sredstva uključuju distigmin bromid i slično.
[0129] Primeri inhibitora Rho kinaze uključuju ripasudil hidrohlorid hidrat i slično.
[0130] Primer specifične kombinacije medikamenata je kombinacija jednog medikamenta izabranog od latanoprost, travoprost, tafluprost, timolol maleata, dorzolamid hidrohlorida i brinzolamida, i prethodno pomenutog jedinjenja predstavljenog formulom [I] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog solvata.
[0131] Sledeće, jedan primer postupaka proizvodnje jedinjenja za izvođenje pronalaska je objašnjen u nastavku. Međutim, proizvodni postupak jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli nije ograničen na njega.
[0132] Čak i kada ne postoji otkriće koje direktno odgovara u sledećim Porizvodnim postupcima, koraci se mogu modifikovati za efikasnu proizvodnju jedinjenja, kao što je introdukcija zaštitne grupe u funkcionalnu grupu sa deprotekcijom u narednom koraku, menjajući redosled Proizvodnog postupka i koraka, odgovarajuća upotreba reagenasa različitih od reagenasa datih kao primer da promovišu odvijanje reakcija, i slično.
[0133] Tretmani nakon reakcije u svakom koraku mogu biti koncvencionalni, pri čemu izolacija i prečišćavanje se može izvesti po potrebi u skladu sa postupkom odgovarajuće izabranim od konvencionalnih postupaka kao što je kristalizacija, rekristalizacija, destilacija, particionisanje, hromatografija na silika gelu, preparativna HPLC i slično, ili kombinacija ovih postupaka. U nekim slučajevima, sledeći korak se može izvesti bez izolacije i prečišćavanja.
[0134] Intermedijer koji je sposoban da formira so može se takođe dobiti kao so, ili koristiti kao so za reakcije. Primeri takve soli uključuju hidrohlorid intermedijera koji ima amino grupu.
[Proizvodni postupak 1-1]
[0135]
naznačeno time da Hal<1>je hloro ili bromo;
R<6>je C1-6alkil kao što je metil, etil i slično ili benzil;
Z je supstituent sa borom korišćen za reakciju Suzuki kuplovanja kao što je -B(OH)2, -B(OR<7>)2(naznačeno time da R<7>je C1-4alkil ili jedan R<7>može biti vezan sa drugim R<7>da formiraju prsten), -BF3, formula
i slično; i
X, Cy, R<5>i m1 su kao što je definisano u prethodno pomenutoj formuli [I].
(Korak 1-1-1)
[0136] Jedinjenje [3] se može dobiti reakcijom Suzuki kuplovanja jedinjenja [1] i jedinjenja [2]. Na primer, jedinjenje [3] se može dobiti reakcijom jedinjenja [1] sa jedinjenjem [2] uz zagrevanje u rastvaraču u prisustvu baze i paladijum katalizatora. Gde je neophodno, može se dodati ligand. Poželjno se koristi ne manje od 1.5 ekvivalenata jedinjenja [1] u odnosu na jedinjenje [2] da bi se sprečilo da se reakcija Suzuki kuplovanja dva puta odvija.
[0137] Primeri paladijum katalizatora za upotrebu u reakciji uključuju paladijum acetat, tetrakistrifenilfosfinpaladijum, bis(trifenilfosfin)paladijum dihlorid, (bis(difenilfosfino)ferocen)paladijum dihloridmetilen hlorid kompleks i slično.
[0138] Primeri baze za upotrebu u reakciji uključuju neorganske baze kao što su soli alkalnih metala (npr., kalijum fosfat, natrijum karbonat, natrijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, kalijum acetat, natrijum acetat, cezijum fluorid itd.) i slično, i organske baze kao što su trietilamin i slično.
[0139] Primeri liganda za upotrebu u reakciji uključuju organske fosfin ligande (npr., trifenilfosfin, tricikloheksilfosfin, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen, 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil itd.) i slično.
[0140] Primeri rastvarača za upotrebu u reakciji uključuju etar rastvarače kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan, ciklopentil metil etar i slično; alkoholni rastvarači kao što je metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol i slično; ugljovodonični rastvarači kao što su toluen, ksilen, heksan i slično; polarni rastvarači kao što su N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, acetonitril i slično; njihova smeša rastvarača, i njihova smeša rastvarača sa vodom.
[0141] Jedinjenje [1] može biti komercijalno dostupan proizvod kao što je 2,4-dihloro-6-metoksi-1,3,5-triazin, ili se može dobiti pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda kako je odgovarajuće preko postupka dobro poznatih stručnjaku.
[0142] Što se tiče reakcije Suzuki kuplovanja, na primer, sledeći pregledni članak je poznat (SUZUKI, A et al. Paladijum-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compoundss. Chem Rev.1995, Vol.95, pages 2457-2483).
(Korak 1-1-2)
[0143] Jedinjenje [5] se može dobiti reakcijom Suzuki kuplovanja [3] i jedinjenja [4]. Na primer, jedinjenje [5] se može dobiti reakcijom jedinjenja [3] sa jedinjenjem [4] uz zagrevanje u rastvaraču u prisustvu baze i paladijum katalizatora. Gde je neophodno, može se dodati ligand.
[0144] Primeri paladijum katalizatora za upotrebu u reakciji uključuju paladijum acetat, tetrakistrifenilfosfinpaladijum, bis(trifenilfosfin)paladijum dihlorid, (bis(difenilfosfino)ferrocene)paladijum dihloridmetilen hlorid kompleks i slično.
[0145] Primeri baze za upotrebu u reakciji uključuju neorganske baze kao što su soli alkalnih metala (npr., kalijum fosfat, natrijum karbonat, natrijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, kalijum acetat, natrijum acetat, cezijum fluorid itd.) i slično, i organskih baza kao što je trietilamin i slično.
[0146] Primeri liganda za upotrebu u reakciji uključuju organske fosfin ligande kao što je trifenilfosfin, tricikloheksilfosfin, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen, 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil i slično, i slično.
[0147] Primeri rastvarača za upotrebu u reakciji uključuju etarske rastvarače kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan, ciklopentil metil etar i slično; alkoholne rastvarače kao što su metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol i slično; ugljovodonične rastvarače kao što su toluen, ksilen, heksan i slično; polarne rastvarače kao što su N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, acetonitril i slično; smeša njihovih rastvarača, i smeša njihovih rastvarača sa vodom.
(Korak 1-1-3)
[0148] Jedinjenje [I] se može dobiti pretvaranjem alkoksi jedinjenja [5] u hidroksi hidrolizom. Na primer, kada R<6>je C1-6alkil, jedinjenje [I] se može dobiti reakcijom jedinjenja [5] u rastvaraču u prisustvu baze na sobnoj temperaturi do podgrevanja, i neutralizacije dobijenog rastvora.
[0149] Primeri baze korišćene za reakciju uključuju litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum metoksid i slično.
[0150] Primeri rastvrača za upotrebu u reakciji uključuju smešu vodenih rastvarača i alkoholnih rastvarača kao što su metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol i slično; i njihovu smešu rastvarača sa etarskim rastvaračima kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan, ciklopentil metil etar i slično.
[Proizvodni postupak 1-2]
[0151] Jedinjenje [2] se može dobiti, na primer, Proizvodnim postupkom 1-2.
[Proizvodni postupak 1-2]
[0152]
naznačeno time da L<1>je odlazeća grupa kao što su bromo, jodo, trifluorometansulfoniloksi i slično, X, R<5>i m1 su kao što su definisani u prethodno pomenutoj formuli [I], i Z je kao što je definisano u prethodno pomenutom Proizvodnom postupku 1-1.
(Korak 1-2)
[0153] Jedinjenje [2] se može dobiti borovanjem jedinjenja [6]. Na primer, jedinjenje [2] se može dobiti reakcijom jedinjenja [6] sa bor reagensom uz zagrevanje u prisustvu baze i paladijumskog katalizatora. Gde je neophodno, može se dodati ligand.
[0154] Primeri bor reagensa za upotrebu u reakciji uključuju 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi-1,3,2-dioksaborolan, 5,5,5’,5’-tetrametil-2,2’-bi-1,3,2-dioksaborinan, tetrahidroksidibor, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan i slično.
[0155] Primeri paladijum katalizatora za upotrebu u reakciji uključuju paladijum acetat, tetrakistrifenilfosfinpaladijum, bis(trifenilfosfin)paladijum dihlorid, (bis(difenilfosfino)ferocen)paladijum dihloridmetilen hlorid kompleks i slično.
[0156] Primeri baza za upotrebu u reakciju uključuju neorganske baze kao što su soli alkalnih metala (npr., kalijum fosfat, natrijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat, kalijum karbonat, kalijum acetat, natrijum acetat, cezijum fluorid itd.) i slično, i organske baze kao što su trietilamin i slično.
[0157] Primeri liganda za upotrebu u reakciju uključuju organo fosforne ligande (npr., trifenilfosfin, tricikloheksilfosfin, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen, 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil itd.) i slično.
[0158] Primeri rastvarača za upotrebu u reakciju uključuju etarske rastvarače kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan, ciklopentil metil etar i slično; alkoholne rastvarače kao što su metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol i slično; ugljovodonične rastvarače kao što su toluen, ksilen, heksan i slično; polarne rastvarače kao što su N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, acetonitril i slično; smešu njihovih rastvarača, i smešu njihovih rastvarača sa vodom.
[0159] Jedinjenje [2] se takođe može dobiti dodavanjem organo metalnog reagensa jedinjenju [6] u rastvaraču na -78°C do sobne temperature, i reakcijom proizvoda sa jedinjenjem bora na -78°C sobne temperature.
[0160] Primeri organo metalnog reagensa za upotrebu u reakciju uključuju n-butillitijum, tercbutillitijum, izopropilmagnezijum hlorid i slično.
[0161] Primeri bor reagensa za upotrebu u reakciju uključuju trimetil borat, triizopropil borat, 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan i slično.
[0162] Primeri rastvarača za upotrebu u reakciju uključuju etarske rastvarače kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan, ciklopentil metil etar i slično; ugljovodonične rastvarače kao što su toluen, ksilen, heksan i slično, i njihove smeše rastvarača.
[0163] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje [6] može biti komercijalno dostupan proizvod kao što su oni prikazani u nastavku, ili se može dobiti pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda kako je odgovarajuće preko postupka dobro poznatog stručnjaku.
[0164] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje [2] može biti komercijalno dostupan proizvod kao što su oni prikazani u nastavku, ili se može dobiti pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda kako je odgovarajuće preko postupka dobro poznatog stručnjaku.
[0165] naznačeno time da Z je kao što je definisano prethodno u Proizvodnom postupku 1-1.
[Proizvodni postupak 1-3]
[0166] Jedinjenje [4] se može dobiti, na primer, Proizvodnim postupakom 1-3.
[Proizvodni postupak 1-3]
[0167]
naznačeno time da R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kao što je definisano u prethodnoj formuli [I], L<1>je kao što je definisano u prethodno pomenutom Proizvodnom postupku 1-2, i Z je kao što je definisano u prethodno pomenutom Proizvodnom postupku 1-1.
(Korak 1-3)
[0168] Jedinjenje [4] je jedinjenje [8a] ili [8b]. Jedinjenje [8a] ili [8b], tj., jedinjenje [4], može se dobiti borovanjem jedinjenja [7a] ili [7b] na isti način kao u Proizvodnom postupku 1-2, Korak1-2.
[0169] Jedinjenja [7a] i [7b] mogu biti komercijalno dostupni proizvodi kao što su 2-bromo-4-metilbenzonitril i 2-bromo-3-metilfenol, ili se mogu dobiti pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda kao što je odgovarajuće postupkom dobro poznatim stručnjacima.
[0170] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje [4] može biti komercijalno dostupan proizvod kao što su oni prikazani u nastavku, ili se može dobiti pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda kao što je odgovarajuće preko postupka dobro poznatog stručnjacima.
naznačeno time da Z je kao što je definisano u prethodno pomenutom Proizvodnom postupku 1-1.
[Proizvodni postupak 2-1] ili [Proizvodni postupak 2-3]
[0171] Na primer, jedinjenje [I-a1] koje je jedinjenje predstavljeno formulom [I] naznačeno time da prsten Cy je formula
naznačeno time da R<1>, R<4>, R<b15>i n su kao što je definisano u prethodnoj formuli [I], može se dobiti odgovarajućim pretvaranjem supstituenta prstena Cy.
[0172] Kada CnH2nje linearni lanac, Proizvodni postupak 2-1 je poželjan, i kada CnH2nje granati lanac, Proizvodni postupak 2-3 je poželjan.
[Proizvodni postupak 2-1]
[0173]
Ċ
naznačeno time da Y je formula
naznačeno time da R<5>, R<6>i m1 su kao što je definisano u prethodnoj formuli [I];
C1-6alkil je C1-6alkil;
t je 0, 1, 2 ili 3, -(CtH2t)- može biti linearni ili granati lanac;
Hal<2>je bromo ili jodo;
P<v>je hidroksi-zaštitna grupa kao što su metoksimetil i slično;
P<w>je amino-zaštitna grupa kao što su terc-butoksikarbonil i slično;
L<2>je odlazeća grupa kao što su halogen (npr., hloro, bromo i slično), metansulfoniloksi, ptoluensulfoniloksi i slično;
R<1>, R<4>, R<6>, R<b15>i n su kao što je definisano u prethodnoj formuli [I], i Z je kao što je definisano u prethodno pomenutom Proizvodnom postupku 1-1.
(Korak 2-1-1)
[0174] Jedinjenje [10] se može dobiti pretvaranjem estra jedinjenja [9] do karboksi hidrolizom. Na primer, jedinjenje [10] se može dobiti reakcijom jedinjenja [9] u rastvaraču u prisustvu baze na sobnoj temepraturi do pod zagrevanjem, i neutralizovanjem dobijenog rastvora.
[0175] Primeri baze za upotrebu u reakciji uključuju litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum metoksid i slično.
[0176] Primeri rastvarača za upotrebu u reakciju uključuju smešu vodenog rastvarača i alkoholnih rastvarača kao što su metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol i slično; i njihovu smešu rastvarača sa etarskim rastvaračima kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan, ciklopentil metil etar i slično.
[0177] Jedinjenje [9] može biti komercijalno dostupan proizvod kao što su oni prikazani u nastavku, ili se mogu dobiti pretvaranjem omercijalno dostupnog proizvoda kako je odgovarajuće preko postupaka koji je dobro poznat stručnjacima.
(Korak 2-1-2)
[0178] Jedinjenje [11] se može dobiti pretvaranjem karboksi jedinjenja [10] u hidroksi redukcijom. Na primer, jedinjenje [11] se može dobiti reakcijom jedinjenja [10] sa redukujućim sredstvom u rastvaraču pod ledenim hlađejnem do sobne temperature.
[0179] Primeri redukujućeg sredstva za upotrebu u reakciji uključuju litijum aluminijum hidrid, diizobutilaluminijum hidrid, natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid, boranetetrahidrofuran kompleks i slično.
[0180] Primeri rastvarača za upotrebu u reakciji uključuju tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan, ciklopentil metil etar, toluen, ksilen, heksan i slično i njihvou smešu rastvarača.
(Korak 2-1-3)
[0181] Jedinjenje [12] se može dobiti protekcijom hidroksi grupe jedinjenja [11]. Reakcija protekcije se može izvesti poznatim postupkom u skladu sa zaštitnom grupom koja se koristi.
[0182] Na primer, kada Pv je metoksimetil, jedinjenje [12] se može dobiti reakcijom jedinjenja [11] sa hlorometil metil etrom u rastvaraču kao što su tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan, ciklopentil metil etar, N,Ndimetilformamid i slično u prisustvu baze kao što su natrijum hidrid i slično od ledenog hlađenja do sobne temperature.
(Korak 2-1-4)
[0183] Jedinjenje [13] se može dobiti borovanjem jedinjenja [12] na isti način kao u Proizvodnom postupku 1-2, Korak 1-2.
(Korak 2-1-5)
[0184] Jedinjenje [14] se može dobiti reakcijom Suzuki kuplovanja jedinjenja [3] i jedinjenja [13] na isti način kao u Proizvodnom postupku 1-1, Korak 1-1-2.
(Korak 2-1-6)
[0185] Jedinjenje [15] se može dobiti uklanjanjem P<v>jedinjenja [14] sa hidroksideprotekcijom konvencionalnim postupkom. Reakcija deprotekcije može se izvesti poznatim postupkom u skladu sa korišćenom zaštitnom grupom.
[0186] Na primer, kada P<v>je metoksimetil, tretman sa kiselinom kao što su hlorovodonična kiselina, trifluorosirćetna kiselina, metansulfonska kiselina i slično treba izvesti samo u jednom ili smeši rastvarača hloroforma, 1,4-dioksana, tetrahidrofurana, dietil etra, 1,2-dimetoksietana, ciklopentil metil etra, etil acetata, etanola, metanola, vode i slično.
[0187] Jedinjenje [15] može se takođe dobiti reakcijom Suzuki kuplovanja jedinjenja [3] i jedinjenja [23] predstavljeno formulom
naznačeno time da R<1>i R<4>su kao što je definisano u prethodnoj formuli [I], Z je kao što je definisano u prethodno pomenutom Proizvodnom postupku 1-1, i t je kao što je definisano u prethodno pomenutom Proizvodnom postupku 2-1, na isti način kao u Proizvodnom postupku 1-1, Korak 1-1-2.
(Korak 2-1-7)
[0188] Jedinjenje [16] može se dobiti pretvaranjem hidroksi iz jedinjenja [15] u odlazeću grupu L2. Na primer, kada L2 je metansulfoniloksi, jedinjenje [16] se može dobiti reakcijom jedinjenja [15] sa metansulfonil hloridom u rastvaraču u prisustvu baze na sobnoj temepraturi. Kada L2 je bromo, jedinjenje [16] može biti dobijeno reakcijom jedinjenja [15] sa ugljen tetrabromidom u rastvaraču u prisustvu trifenilfosfina od ledenog hlađenja do sobne temeprature.
[0189] Primeri baze za upotrebu u reakciji uključuju trietilamin, piridin i slično.
[0190] Primeri rastvarača za upotrebu u reakciji uključuju etar rastvarače kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan, ciklopentil metil etar i slično; ugljovodonični rastvarači kao što su toluen, heksan, ksilen i slično; halogenovani rastvarači kao što su dihlorometan, hloroform i slično; i polarni rastvarači kao što su N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, acetonitril i slično.
[0191] Moguće je koristiti dimetilsulfid umesto prethodno pomenutog trifenilfosfina, i N-bromosukcinimid može se koristiti umesto prethodno pomenutog ugljen tetrabromida.
[0192] p-Toluensulfonyl hlorid i benzenesulfonil hlorid mogu se koristiti umesto prethodno pomenutog metansulfonil hlorida.
(Korak 2-1-8)
[0193] Jedinjenje [18] se može dobiti reakcijom jedinjenja [16] u rastvraču u prisustvu baze na sobnoj temepraturi do temperature pod zagrevanjem jedinjenja [17]. Primeri zaštitne grupe P<w>uključuju terc-butoksikarbonil.
[0194] Primeri baze koja se koristi u reakciji uključuju neorganske baze kao što su soli alkalnih metala (npr., cezijum karbonat, kalijum fosfat, natrijum karbonat, kalijum karbonat itd.) i slično.
[0195] Primeri rastvrača za korišćenje u reakciji uključuju polarne rastvarače kao što su N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, acetonitril i slično.
(Korak 2-1-9)
[0196] Jedinjenje [19] se može dobiti uklanjanjem P<w>jedinjenja [18] amin-deprotekcijom konvencionalnim postupkom. Reakcija deprotekcije može se izvesti poznatim postupkom u skladu sa korišćenom zaštitnom grupom.
[0197] Na primer, kada P<w>je terc-butoksikarbonil, tretman sa kiselinom kao što su hlorovodonična kiselina, trifluorosirćetna kiselina, metansulfonska kiselina i slično treba izvesti samo u rastvaraču.
[0198] Primeri rastvarača za upotrebu u reakciji uključuju etar rastvarače kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan, ciklopentil metil etar i slično; ugljovodonični rastvarači kao što su toluen, heksan, ksilen i slično; halogenovani rastvarači kao što su dihlorometan, hloroform i slično; estar rastvarač kao što su etil acetat i slično; i alkoholni rastvarači kao što su metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol i slično.
(Korak 2-1-10)
[0199] Jedinjenje [21] se može dobiti konvencionalnom reakcijom formiranja amidne veze, na primer, reakcijom jedinjenja [19] sa jedinjenjem [20] u rastvaraču u prisustvu kondenzujućeg sredstva i aditiva. Po potrebi se može dodati baza.
[0200] Primeri kondenzujućeg sredstva za upotrebu u reakciji uključuju dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (WSC·HCl), diizopropilkarbodiimid, 1,1’-karbonildiimidazol (CDI), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU), (benzotriazol-1-iloksi)tris(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP), difenilfosforil azid i slično.
[0201] Primeri aditiva za upotrebu u reakciji uključuju 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAt), N-hidroksisukcinimid (HOSu), 4-dimetilaminopiridin i slično.
[0202] Primeri baze za upotrebu u reakciji uključuju organske baze kao što su piridin, trietilamin i slično.
[0203] Primeri rastvarača za upotrebu u reakciji uključuju etarske rastvarače kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan, ciklopentil metil etar i slično; ugljovodonične rastvarače kao što su toluen, heksan, ksilen i slično; halogenovane rastvarače kao što su dihlorometan, hloroform i slično; i polarne rastvarače kao što su N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, acetonitril, piridin i slično. Ovi se mogu koristiti zasebno ili kao smeša dva ili više njihovih vrsta.
[0204] Jedinjenje [20] može biti komercijalno dostupan proizvod kao što su ciklopentankarboksilna kiselina i 1-(trifluorometil)ciklopropan-1-karboksilna kiselina, ili se može dobiti pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda po potrebi postupkom dobro poznatim stručnjacima.
(Korak 2-1-11)
[0205] Jedinjenje [21] se može označiti kao jedinjenje [22]. Jedinjenje [I-a1] se može dobiti pretvaranjem alkoksi jedinjenja [22] u hidroksi hidrolizom na isti način kao u Proizvodnom postupku 1-1, Korak 1-1-3.
[Proizvodni postupak 2-2]
[0206] Jedinjenje [10a] koje je jedinjenje [10] naznačeno time da R<1>je C1-6alkil ili hloro može se dobiti [Proizvodnim postupkom 2-2].
[Proizvodni postupak 2-2]
[0207]
naznačeno time da R<x>je C1-6alkil ili hloro;
R<4>je kao što je definisano u prethodnoj formuli [I], i Hal<2>i t su kao što je definisano u prethodno pomenutom Proizvodnom postupku 2-1.
(Korak 2-2)
[0208] Jedinjenje [10a] se može dobiti halogenovanjem jedinjenja [24]. Na primer, kada Hal<2>je jodo, jedinjenje [10a] se može dobiti reakcijom jedinjenja [24] sa N-jodosukcinimidom u kiselini na sobnoj temepraturi.
[0209] Primeri kiselina za upotrebu u reakciji uključuju koncentrovanu sumpornu kiselinu i slično.
[0210] Jedinjenje [24] može biti dostupan proizvod kao što su 4-hlorofenilsirćetna kiselina, 3-(4-hlorofenil)propionska kiselina, 4-(4-hlorofenil)buterna kiselina, 4-metilfenilsirćetna kiselina i 2-(4-metilfenil)propionska kiselina, ili može se dobiti pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda kao odgovarajućeg postupkom dobro poznatim stručnjacima.
[Proizvodni postupak 2-3]
[0211]
naznačeno time da j i k su svaki 0, 1, 2 ili 3, j+k=n-1;
R<1>, R<4>, R<5>, R<b15>i n su kao što je definisano u prethodnoj formuli [I],
Z je kao što je definisano u prethodno pomenutom Proizvodnom postupku 1-1, i
Hal<2>, Y, P<w>i L<2>su kao što je definisano u prethodno pomenutom Proizvodnom postupku 2-1.
(Korak 2-3-1)
[0212] Jedinjenje [26] se može dobiti borovanjem jedinjenja [25] na isti način kao u Proizvodnom postupku 1-2, Korak 1-2.
[0213] Jedinjenje [25] može biti komercijalno dostupan proizvod kao što su 1-(3-bromo-4-hlorofenil)propan-1-on i 1-(3-bromo-4-hlorofenil)butan-1-on, ili se može dobiti pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda kako je odgovarajuće postupkom dobro poznatim stručnjacima.
(Korak 2-3-2)
[0214] Jedinjenje [27] se može dobiti reakcijom Suzuki kuplovanja jedinjenja [3] i jedinjenja [26] na isti način kao u Proizvodnom postupku 1-1, Korak 1-1-2.
(Korak 2-3-3)
[0215] Jedinjenje [28] može se dobiti pretvaranjem karboksi jedinjenja [27] u hidroksi redukcijom. Na primer, jedinjenje [28] se može dobiti reakcijom jedinjenja [27] sa redukujućim sredstvom u rastvaraču pod ledenim hlađenjem do sobne temperature.
[0216] Primeri redukujućeg sredstva za upotrebu u reakciji uključuju natrijum borohidrid i slično.
[0217] Primeri rastvarača za upotrebu u reakciji uključuju metanol, etanol, 2-propanol, 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan, ciklopentil metil etar i slično.
(Korak 2-3-4)
[0218] Jedinjenje [29] se može dobiti pretvaranjem hidroksi iz jedinjenja [28] u odlazeću grupu L<2>na isti način kao u Proizvodnom postupku 2-1, Korak 2-1-7.
(Korak 2-3-5)
[0219] Jedinjenje [30] se može dobiti reakcijom jedinjenja [29] sa jedinjenjem [17] na isti način kao u Proizvodnom postupku 2-1, Korak 2-1-8.
(Korak 2-3-6)
[0220] Jedinjenje [31] se može dobiti uklanjanjem P<w>jedinjenja [30] na isti način kao u Proizvodnom postupku 2-1, Korak 2-1-9.
(Korak 2-3-7)
[0221] Jedinjenje [32] se može dobiti reakcijom jedinjenja [31] sa jedinjenjem [20] na isti način kao u Proizvodnom postupku 2-1, Korak 2-1-10.
(Korak 2-3-8)
[0222] Jedinjenje [32] se može označiti kao jedinjenje [22]. Jedinjenje [I-a1] se može dobiti pretvaranjem alkoksi iz jedinjenja [22] u hidroksi hidrolizom na isti način kao u Proizvodnom postupku 1-1, Korak 1-1-3.
[0223] U Proizvodnom postupku 2-1, jedinjenje [I-a2] koje je jedinjenje predstavljeno formulom [I] naznačeno time da prsten Cy je formula
naznačeno time da R<1>, R<4>i n su kao što je definisano u prethodnoj formuli [I], može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja [9] reakcijama iz Koraka 2-1-4, Koraka 2-1-5 i Koraka 2-1-11.
[0224] U Proizvodnom postupku 2-1, reakcija formiranja amidne veze je izvedena korišćenjem jedinjenja [10] i HNR<b1>R<b2>kao što su dimetilamina, terc-butilamin i slično i na isti način kao u Koraku 2-1-10. Nakon toga, rezultujući proizvod je podvrgnut reakcijama Koraka 2-1-4, Koraka 2-1-5 i Koraka 2-1-11, pri čemu jedinjenje [I-a3] koje je jedinjenje predstavljeno formulom [I] naznačeno time da prsten Cy je formula
naznačeno time da R<1>, R<4>, R<b1>, R<b2>i n su kao što je definisano u prethodnoj formuli [I], se može dobiti.
[0225] U Proizvodnom postupku 2-1, jedinjenje [I-a4] koje je jedinjenje predstavljeno formulom [I] naznačeno time da prsten Cy je formula
naznačeno time da R<1>, R<4>i n su kao što je definisano u prethodnoj formuli [I] mogu se dobiti podvrgavanjem jedinjenja [15] reakciji iz Koraka 2-1-11.
[0226] U Proizvodnom postupku 2-1, reakcija iz Koraka 2-1-11 je izvedena korišćenjem jedinjenja [15]. Nakon toga, rezultujući proizvod je reagovao sa C1-6alkil-karboksilnim anhidridom kao što su sirćetni anhidrid, propionski anhidrid i slično, pri čemu jedinjenje [I-a5] koje je jedinjenje predstavljeno formulom [I] naznačeno time da prsten Cy je formula
naznačeno time da R<1>, R<4>i n su kao što je definisano u prethodnoj formuli [I] i C1-6Alkil je kao što je definisano u prethodno pomenutom 2-1, se može dobiti.
[0227] U Proizvodnom postupku 2-1, jedinjenje [15] je reagovano sa ClC(O)NR<b3>R<b4>kao što su dimetilkarbamoil hlorid, dietilkarbamoil hlorid i slično u prisustvu baze. Nakon toga, rezultujući proizvod je podvrgnut reakciji iz Koraka 2-1-11, pri čemu jedinjenje [I-a6] koje je jedinjenje predstavljeno formulom [I] naznačeno time da prsten Cy je formula
naznačeno time da R<1>, R<4>, R<b3>, R<b4>i n su kao što je definisano u prethodnoj formuli [I], se može dobiti.
[0228] U Proizvodnom postupku 2-1, jedinjenje [15] je podvrgnuto reakciji alkilacije korišćenjem natrijum hidrida i C1-6alkil halida. Nakon toga, rezultujući proizvod je podvrgnut reakciji iz Koraka 2-1-11, pri čemu jedinjenje [Ia7] koje je jedinjenje predstavljeno formulom [I] naznačeno time da prsten Cy je formula
naznačeno time da R<1>, R<4>i n su kao što je definisano u prethodno pomenutoj formuli [I] i C1-6Alkil je kao što je definisano u prethodno pomenutom Proizvodnom postupku 2-1, se može dobiti.
[0229] U Proizvodnom postupku 2-1, jedinjenje [16] je podvrgnuto reakciji aminacije korišćenjem HNR<b8>R<b9>kao što su dimetilamin, dietilamin i slično. Nakon toga, rezultujući proizvod je podvrgnut reakciji iz Koraka 2-1-11, pri čemu jedinjenje [I-a8] koje je jedinjenje predstavljeno formulom [I] naznačeno time prsten Cy je formula
naznačeno time da R<1>, R<4>, R<b8>, R<b9>i n su kao što je definisano u prethodnoj formuli [I], se može dobiti.
[0230] U postupku proizvodnje 2-1, jedinjenje [16] je reagovalo upotrebom natrijum hidrida, i HNR<b14>C(O)R<b15>kao što je N-metilacetamid, 2-pirolidinon i slično. Zatim, rezultujući proizvod je podvrgnut reakciji iz koraka 2-1-11, čime se može biti dobijeno jedinjenje [I-a9] koje je jedinjenje predstavljeno formulom [I] naznačeno time da prsten Cy je formula naznačena time da R<1>, R<4>, R<b14>, R<b15>i n su kao što su definisani u gore navedenoj formuli [I].
[0231] U postupku proizvodnje 2-1, jedinjenje [16] je reagovalo upotrebom natrijum hidrida i jedinjenja [33] predstavljenog formulom
naznačena time da R<b17>, m5 i m6 su kao što su definisani u gore navedenoj formuli [I]. Zatim, rezultujući proizvod je podvrgnut reakciji iz Koraka 2-1-11, čime se može dobiti jedinjenje [I-a10] koje je jedinjenje predstavljeno formulom [I] naznačeno time da prsten Cy je formula
naznačena time da R<1>, R<4>, R<b17>, n, m5 i m6 su kao što su definisani u gore navedenoj formuli [I].
[0232] U postupku proizvodnje 2-1, jedinjenje [19] je reagovalo sa ClC(O)NR<b6>R<b7>kao što je dimetilkarbamoil hlorid, dietilkarbamoil hlorid i slično u prisustvu baze. Zatim, rezultujući proizvod je podvrgnut reakciji iz Koraka 2-1-11, čime može biti dobijeno jedinjenje [I-a11] koje je jedinjenje predstavljeno formulom [I] naznačeno time da prsten Cy je formula
naznačena time da R<1>, R<4>, R<b6>, R<b7>i n su kao što su definisani u gore navedenoj formuli [I].
[0233] U postupku proizvodnje 2-1, jedinjenje [19] je reagovalo sa R<b11>S(O)2Cl kao što je metansulfonil hlorid i slično u prisustvu baze. Zatim, rezultujući proizvod je podvrgnut reakciji iz Koraka 2-1-11, čime može biti dobijeno jedinjenje [I-a12] koje je jedinjenje predstavljeno formulom [I] naznačeno time da prsten Cy je the formula
naznačena time da R<1>, R<4>, R<b11>i n su kao što su definisani u gore navedenoj formuli [I].
[0234] U postupku proizvodnje 2-1, jedinjenje [19] je reagovalo sa R<b13>OC(O)Cl kao što je etil hloroformat i slično u prisustvu baze. Zatim, rezultujući proizvod je podvrgnut reakciji iz Koraka 2-1-11, čime može biti dobijeno jedinjenje [I-a13] koje je jedinjenje predstavljeno formulom [I] naznačeno time da prsten Cy je formula
naznačena time da R<1>, R<4>, R<b13>i n su kao što su definisani u gore navedenoj formuli [I].
[0235] U postupku proizvodnje 2-3, jedinjenje [I-a14] koje je jedinjenje predstavljeno formulom [I] naznačeno time da prsten Cy je formula
naznačena time da R<1>i R<4>su kao što su definisani u gore navedenoj formuli [I], j i k su kao što su definisani u gore navedenom Postupku proizvodnje 2-2, može biti dobijeno podvrgavanjem jedinjenja [27] reakciji iz Koraka 2-3-8.
[0236] Pomoću Postupka proizvodnje 2-4, može biti dobijeno jedinjenje [I-a15] koje je jedinjenje predstavljeno formulom [I] naznačeno time da prsten Cy je formula
naznačena time da R<1>, R<4>, R<b16>, m2, m3 i m4 su kao što su definisani u gore navedenom Postupku proizvodnje 2-1.
[Postupak proizvodnje 2-4]
[0237]
naznačena time da R<1>, R<4>, R<b16>, m2, m3 i m4 su kao što su definisani u gore navedenoj formuli [I] i C1-6alkil, L2, Pv, t i Y su kao što su definisani u gore navedenom Postupku proizvodnje 2-1.
(Korak 2-4-1)
[0238] Jedinjenje [36] može biti dobijeno reakcijom jedinjenja [34] sa jedinjenjem [35] u rastvaraču u prisustvu baze.
[0239] Primeri baze koja se koristi za reakciju obuhvataju, litijum diizopropilamid, litijum bis(trimetilsilil) amid i slična baza.
[0240] Primeri rastvarača koji se koriste za reakciju obuhvataju etarske rastvarače kao što je tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan, ciklopentil metil etar i slično; ugljovodonične rastvarače kao što je toluen, heksan, ksilen i slično, i njihov mešani rastvarač.
[0241] Jedinjenje [35] može biti komercijalno dostupan proizvod kao što je benzil hlorometil etar, ili može biti dobijeno prevođenjem komercijalno dostupnog proizvoda kao što je odgovarajuće pomoću postupka dobro poznatog stručnjacima iz date oblasti tehnike.
(Korak 2-4-2)
[0242] Jedinjenje [37] može biti dobijeno uklanjanjem Pv jedinjenja [36] na isti način kao u postupku proizvodnje 2-1, Korak 2-1-6.
(Korak 2-4-3)
[0243] Jedinjenje [38] može biti dobijeno prevođenjem estra jedinjenja [37] u karboksi hidrolizom na isti način kao u postupku proizvodnje 2-1, Korak 2-1-1.
(Korak 2-4-4)
[0244] Jedinjenje [39] može biti dobijen reakcijom jedinjenja [38] sa jedinjenjem [19] u rastvaraču u prisustvu kondenzujućeg sredstva i aditiva na isti način kao u postupku proizvodnje 2-1, Korak 2-1-10.
(Korak 2-4-5)
[0245] Jedinjenje [40] može biti dobijeno ciklizacijom jedinjenja [39] pomoću intramolekularne Mitsunobu reakcije. Na primer, jedinjenje [40] može biti dobijeno reakcijom jedinjenja [39] sa diestrom azodikarboksilne kiseline (npr., dietil azodikarboksilat, diizopropil azodikarboksilat, bis(2-metoksietil) azodikarboksilat itd.) u rastvaraču u prisustvu fosfina kao što je trifenilfosfin, tributilfosfin i slično.
[0246] Primeri rastvarača koji se koriste za reakciju obuhvataju dihlorometan, hloroform, 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan, ciklopentil metil etar, toluen, N,N-dimetilformamid i slično. Oni se mogu koristiti pojedinačno ili kao smeša dve ili više njihovih vrsta.
[Postupak proizvodnje 3-1]
[0247] Sledeći postupak odgovarajućeg prevođenja supstituenta prstena Cy je, na primer, Postupak proizvodnje 3-1 za dobijanje jedinjenja [I-b1] koje je jedinjenje predstavljeno formulom [I] naznačeno time da prsten Cy je formula
naznačena time da R<1>, R<4>i R<c>su kao što su definisani u gore navedenoj formuli [I].
[Postupak proizvodnje 3-1]
[0248]
naznačeno time da R<1>, R<4>, R<5>, R<c>, m1 i X su kao što su definisani u gore navedenoj formuli [I], Z je kao što je definisan u gore navedenom Postupku proizvodnje 1-1, i Hal2 i P<v>su kao što su definisani u gore navedenom Postupku proizvodnje 2-1.
(Korak 3-1-1)
[0249] Jedinjenje [42] može biti dobijeno zaštitom hidroksi grupe jedinjenja [41] na isti način kao u postupku proizvodnje 2-1, Korak 2-1-3.
[0250] Jedinjenje [41] može biti komercijalno dostupan proizvod kao što je 2-bromo-3-metilfenol, ili može biti dobijen prevođenjem komercijalno dostupnog proizvoda kao što je odgovarajuće pomoću postupka dobro poznatom stručnjacima iz date oblasti tehnike.
(Korak 3-1-2)
[0251] Jedinjenje [43] može biti dobijen boracijom jedinjenja [42] na isti način kao u postupku proizvodnje 1-3, Korak 1-3.
(Korak 3-1-3)
[0252] Jedinjenje [44] može biti dobijemo pomoću reakcije Suzuki kuplovanja jedinjenja [3] i jedinjenja [43] na isti način kao u postupku proizvodnje 1-1, Korak 1-1-2.
(Korak 3-1-4)
[0253] Jedinjenje [45] može biti dobijeno uklanjanjem Pv jedinjenja [44] na isti način kao u postupku proizvodnje 2-1, Korak 2-1-6.
(Korak 3-1-5)
[0254] Jedinjenje [47] može biti dobijeno pomoću Mitsunobu reakcije jedinjenja [45] i jedinjenja [46]. Na primer, jedinjenje [47] može biti dobijeno reakcijom jedinjenja [45] sa jedinjenjem [46] u rastvaraču u prisustvu diestra azodikarboksilne kiseline (npr., dietil azodikarboksilata, diizopropil azodikarboksilata, bis(2-metoksietil) azodikarboksilata itd.) i fosfina kao što je trifenilfosfin, tributilfosfin i slično.
[0255] Primeri rastvarača koji se koriste za reakciju obuhvataju dihlorometan, hloroform, 1,4-dioksane, tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan, ciklopentil metil etar, toluen, N,N-dimetilformamid i slično. Oni se koristiti pojedinačno ili kao smeša dve ili više njegovih vrsta.
[0256] Jedinjenje [46] može biti komercijalno dostupan proizvod kao što je benzil alkohol, 2-piridinmetanol i slično, ili može biti dobijen prevođenjem komercijalno dostupnog proizvoda kao što je odgovarajuće pomoću postupka dobro poznatog stručnjacima iz date oblasti tehnike.
(Korak 3-1-6)
[0257] Jedinjenje [I-b1] može biti dobijeno prevođenjem alkoksi jedinjenja [47] u hidroksi pomoću hidrolize na isti način kao u postupku proizvodnje 1-1, Korak 1-1-3.
[0258] U postupku proizvodnje 3-1, na primer, jedinjenje [I-b2] koje je jedinjenje predstavljeno formulom [I] naznačeno time da prsten Cy je formula
naznačena time da R<1>i R<4>su kao što su definisani u gore navedenoj formuli [I], može biti dobijeno podvrgavanjem jedinjenja [45] reakciji iz Koraka 3-1-6.
[Postupak proizvodnje 3-2]
[0259] Jedinjenje [43a] koje je jedinjenje [43] naznačeno time da R<1>je hloro ili trifluorometil takođe može biti dobijeno pomoću [Postupka proizvodnje 3-2].
[Postupak proizvodnje 3-2]
naznačen time da R<Y>je hloro ili trifluorometil;
R<4>je kao što je definisan u gore navedenoj formuli [I], Z je kao što je definisan u gore navedenom Postupku proizvodnje 1-1, i Pv je kao što je definisan u gore navedenom Postupku proizvodnje 2-1.
(Korak 3-2-1)
[0261] Jedinjenje [49] može biti dobijeno zaštitom hidroksi grupe jedinjenja [48] na isti način kao u postupku proizvodnje 2-1, Korak 2-1-3.
[0262] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje [48] može biti komercijalno dostupan proizvod kao što su oni prikazani u daljem tekstu, ili može biti dobijeno prevođenjem komercijalno dostupnog proizvoda kao što je odgovarajuće pomoću postupka dobro poznatog stručnjaku iz date oblasti tehnike.
(Korak 3-2-2)
[0263] Jedinjenje [43a] može biti dobijeno reakcijom jedinjenja [49] sa jedinjenjem bora u rastvaraču u prisustvu baze. Na primer, jedinjenje [43a] može biti dobijeno dodavanjem baze u jedinjenje [49] u rastvaraču na -78°C do sobne temperature, i reakcijom rezultujućeg proizvoda sa reagensom bora na -78°C do sobne temperature.
[0264] Primeri baze koja se koristi za reakciju obuhvataju n-butil litijum, sek-butil litijum i slično.
[0265] Primeri reagensa bora koji se koriste za reakciju obuhvataju 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, trimetil borat i slično.
[0266] Primeri rastvarača koji se koristi za reakciju obuhvataju tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan, ciklopentil metil etar i slično.
[Postupak proizvodnje 4]
[0267] Na primer, jedinjenje [I-c1] formule
naznačeno time da R<5>, R<e>, X i Cy su kao što su definisani u gore navedenoj formuli [I], m7 je 0, 1 ili 2, i kada m7 je 2, svaki R<5>je izabran nezavisno, može biti dobijeno odgovarajućim prevođenjem supstituenta jedinjenja [2].
[Postupak proizvodnje 4]
[0268]
naznačeno time da L3 je odlazeća grupa kao što je trifluorometansulfoniloksi i slično;
Px je hidroksi-zaštitna grupa kao što je benzil i slično;
R<5>, R<6>, R<e>, X i Cy su kao što su definisani u gore navedenoj formuli [I], Hal1 i Z su kao što su definisani u gore navedenom Postupku proizvodnje 1-1, i m7 je kao što je definisan u gore navedenoj formuli [I-A].
(Korak 4-1)
[0269] Jedinjenje [51] može biti dobijeno pomoću Suzuki kuplujuće reakcije jedinjenja [1] i jedinjenja [50] na isti način kao u postupku proizvodnje 1-1, Korak 1-1-1.
[0270] Jedinjenje [50] može biti komercijalno dostupan proizvod kao što je 4-(benziloksi)fenilboronska kiselina, ili može biti dobijeno prevođenjem komercijalno dostupnog proizvoda kako je odgovarajuće pomoću postupka dobro poznatog stručnjacima iz date oblasti tehnike.
(Korak 4-2)
[0271] Jedinjenje [52] može biti dobijeno pomoću reakcije Suzuki kuplovanja jedinjenja [4] i jedinjenja [51] na isti način kao u postupku proizvodnje 1-1, Korak 1-1-2.
(Korak 4-3)
[0272] Jedinjenje [53] može biti dobijeno uklanjanjem fenol zaštitne grupe Px jedinjenja [52]. Deprotekcija se može izvesti pomoću poznatog postupka prema zaštitnoj grupi koja se koristi.
[0273] Na primer, kada P<x>je benzil, samo je potrebno da je jedinjenje [52] podvrgnuto reakciji hidrogenizacije u pojedinačnom ili mešanom rastvaraču tetrahidrofurana, etil acetata, etanola, metanola, vode i slično u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na uglju, platina na uglju i slično.
(Korak 4-4)
[0274] Jedinjenje [54] može biti dobijeno prevođenjem hidroksi u odlazeću grupu L3. Na primer, kada odlazeća grupa je trifluorometansulfoniloksi, jedinjenje [54] može biti dobijeno reakcijom jedinjenja [53] sa anhidridom trifluorometansulfonske kiseline, N-fenil bis(trifluorometansulfonimidom) i slično u rastvaraču u prisustvu baze od hlađenja na ledu do sobne temperature.
[0275] Primeri baze koji se koriste za reakciju obuhvataju organske baze kao što je piridin, 2,6-lutidin, trietilamin i slično; neorganske baze kao što su soli alkalnih metala (npr., cezijum karbonat, natrijum hidrid itd.) i slično.
[0276] Primeri rastvarača koji se koristi za reakciju obuhvataju etarske rastvarače kao što je 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan, ciklopentil metil etar i slično; ugljovodonične rastvarače kao što je toluen, heksan, ksilen i slično; halogenisane rastvarače kao što je dihlorometan, hloroform i slično; polarne rastvarače kao što je N,Ndimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, acetonitril, piridin i slično, i slično. Oni mogu biti korišćeni pojedinačno ili kao smeša dve ili više njegovih vrsta.
(Korak 4-5)
[0277] Jedinjenje [56] može biti dobijeno pomoću Sonogashira reakcije jedinjenja [54] i jedinjenja [55]. Na primer, jedinjenje [56] može biti dobijeno reakcijom jedinjenja [54] sa jedinjenjem [55] u rastvaraču poželjno uz zagrevanje u prisustvu baze, paladijumskog katalizatora i bakarnog katalizatora.
[0278] Primeri paladijumskog katalizatora koji se koriste za reakciju obuhvataju paladijum acetat, tetrakistrifenilfosfinpaladijum, bis(trifenilfosfin)paladijum dihlorid, (bis(difenilfosfino)ferocen)paladijum dihloridmetilen hlorid kompleks i slično.
[0279] Primeri bakarnog katalizatora koji se koristi za reakciju obuhvataju bakar jodid, bakar bromid i slično.
[0280] Primeri baze koja se koristi za reakciju obuhvataju dietilamin, dicikloheksilamin, trietilamin, N-etildiizopropilamin i slično.
[0281] Primeri rastvarača koji se koriste za reakciju obuhvataju etarske rastvarače što je 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan, ciklopentil metil etar i slično; ugljovodonične rastvarače kao što je toluen, heksan, ksilen i slično; i polarne rastvarače kao što je N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, acetonitril, piridin i slično. Oni se mogu koristiti pojedinačno ili kao smeša dve ili više njihovih vrsta.
[0282] Jedinjenje [55] može biti komercijalno dostupan proizvod kao što je cikloheksilacetilen, 2-etinilpiridin i slično, ili može biti dobijeno prevođenjem komercijalno dostupnog proizvoda kao što je odgovarajuće pomoću postupka dobro poznatog stručnjacima iz date oblasti tehnike.
[0283] Za Sonogashira kuplujuću reakciju, na primer, poznat je sledeći rad (NAJERA, C et al. The Sonogashira Reaction: A Booming Methodology in Synthetic Organic Chemistry. Chem Rev. 2007, Vol.107, pages 874-922.).
(Korak 4-6)
[0284] Jedinjenje [I-c1] može biti dobijeno prevođenjem alkoksi jedinjenja [56] u hidroksi hidrolizom na isti način kao u postupku proizvodnje 1-1, Korak 1-1-3.
[0285] U postupku proizvodnje 4, jedinjenje [I-c2] formule
naznačeno time da R<5>, X i Cy su kao što su definisani u gore navedenoj formuli [I], i m7 je kao što je definisan u gore navedenoj formuli [I-A], može biti dobijeno podvrgavanjem jedinjenja [53] reakciji Koraka 4-6.
[0286] U postupku proizvodnje 4, jedinjenje [I-c3] formule
naznačeno time da R<5>, R<d>, X i Cy su kao što su definisani u gore navedenoj formuli [I], i m7 je kao što je definisan u gore navedenoj formuli [I-A], može biti dobijeno pomoću Mitsunobu reakcije jedinjenja [53] i R<d>OH kao što je cikloheksilmetanol i slično na isti način kao u postupku proizvodnje 3-1, Korak 3-1-5, i podvrgavanjem rezultujućeg proizvoda reakciji iz Koraka 4-6.
[0287] U postupku proizvodnje 4, Suzuki kuplujuća reakcija jedinjenja [54] i jedinjenja [57] formule
naznačeno time da Z je kao što je definisan u gore navedenom Potupku proizvodnje 1-1, je izvedena na isti način kao u postupku proizvodnje 1-1, Korak 1-1-2. Rezultujući proizvod je podvrgnut reakciji iz Koraka 4-6, čime može biti dobijeno jedinjenje [I-c4] formule
naznačeno time da R<5>, X i Cy su kao što su definisani u gore navedenoj formuli [I] i m7 je kao što je definisan u gore navedenoj formuli [I-A].
[0288] U postupku proizvodnje 4, Suzuki kuplujuća reakcija jedinjenja [54] i jedinjenja [58] formule
naznačeno time da m9 je 1, 2, 3, ili 4, i Z je kao što je definisan u gore navedenom Postupku proizvodnje 1-1, je izvedena na isti način kao u Postupku proizvodnje 1-1, Korak 1-1-2. Posle redukcije olefina rezultujućeg proizvoda, dobijeni proizvod je podvrgnut reakciji Koraka 4-6, čime je dobijeno jedinjenje [I-c5] formule
naznačeno time da m9 je kao što je definisan u prethodnom tekstu, m7 je kao što je definisan u gore navedenoj formuli [I-A], i R<5>, X i Cy su kao što su definisani u gore navedenoj formuli [I]. Za reakciju redukcije olefina, na primer, samo je potrebno da je reakcija hidrogenizacije izvedena u jednom ili mešanom rastvaraču tetrahidrofurana, etil acetata, etanola, metanola, vode i slično u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na uglju ili platina na uglju i slično.
Primeri
[0289] Predmetni pronalazak je detaljnije objašnjen u sledećem u vezi sa Primerima i Eksperimentalnim Primerima, koje ne bi trebalo tumačiti kao ograničavajuće.
[0290] Skraćenice u Primerima su kao što sledi.
WSC·HCl: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid
HOBt·H2O: 1-hidroksi-1H-benzotriazol monohidrat
DMSO: dimetil sulfoksid
M: mol/L
[Primer proizvodnje 1]
Sinteza N-(4-hloro-3-{4-[4-(2,2-dimetilpropoksi)fenil]-6-hidroksi-1,3,5-triazin-2-il}benzil)-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (Primer br.1-86)
[0291]
(1) 2-hloro-4-[4-(2,2-dimetilpropoksi)fenil]-6-metoksi-1,3,5-triazin
[0292]
[0293] Pod atmosferom argona, suspenzija 4-(2,2-dimetilpropoksi)fenilboronske kiseline (2.0 g, 9.6 mmol), 2,4-dihloro-6-metoksi-1,3,5-triazina (3.5 g, 19 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorid dihlorometan adukta (1.1 g, 0.96 mmol) i 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (14 ml, 29 mmol) u toluenu (20 ml) mešana je na 100°C u trajanju od 3.5 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=19/1 - 4/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.3 g, prinos 77%).
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 3.68 (2H, s), 4.14 (3H, s), 6.94-7.02 (2H, m), 8.42-8.46 (2H, m).
(2) (4-hloro-3-{4-[4-(2,2-dimetilpropoksi)fenil]-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il}fenil)metanol [0294]
[0295] Pod atmosferom argona, suspenzija 2-hloro-4-[4-(2,2-dimetilpropoksi)fenil]-6-metoksi-1,3,5-triazina (2.3 g, 7.4 mmol) dobijenog u gore navedenom (1), 2-hloro-5-hidroksimetilfenilboronske kiseline (1.7 g, 8.9 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorid dihlorometan adukta (0.61 g, 0.74 mmol) i 2M vodenog rastvora natrijum karbonata (15 ml, 30 mmol) u 1,4-dioksanu (23 ml) je mešana na 100°C u trajanju od 1.5 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=4/1 - 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.3 g, prinos 43%).
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 1.75 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.69 (2H, s), 4.19 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.98-7.03 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.52-8.58 (2H, m).
(3) terc-butil N-(4-hloro-3-{4-[4-(2,2-dimetilpropoksi)fenil]-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il}benzil)-N-(terc-butoksikarbonil)karbamat
[0296]
[0297] Pod atmosferom argona, u rastvor (4-hloro-3-{4-[4-(2,2-dimetilpropoksi)fenil]-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il}fenil)metanola (1.3 g, 3.2 mmol) dobijenog u gore navedenom (2) i trietilamina (0.58 ml, 4.2 mmol) u tetrahidrofuranu (13 ml) dodat je metansulfonil hlorid (0.29 ml, 3.8 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je zagrevana do sobne temperature. Posle mešanja od 0.5 časa, reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u N,N-dimetilformamidu (13 ml) dodati su cezijum karbonat (3.1 g, 9.5 mmol) i di-terc-butil iminodikarboksilat (0.83 g, 3.8 mmol), i smeša je mešana 3 časa. U reakcionu smešu dodati su voda i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=9/1 -7/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.6 g, prinos 82%).
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 1.48 (18H, s), 3.69 (2H, s), 4.18 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.96-7.01 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.51-8.57 (2H, m).
(4) 4-hloro-3-{4-[4-(2,2-dimetilpropoksi)fenil]-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il}benzilamin hidrohlorid
[0298]
[0299] Pod atmosferom argona, u rastvor terc-butil N-(4-hloro-3-{4-[4-(2,2-dimetilpropoksi)fenil]-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il}benzil)-N-(terc-butoksikarbonil)karbamata (1.3 g, 2.2 mmol) dobijenog u gore navedenom (3) u 1,4-dioksanu (2.8 ml) dodat je 4M rastvor hlorovodonika/1,4-dioksana (11 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 3 časa. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom iz suspenzije, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.97 g, prinos 99%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.03 (9H, s), 3.76 (2H, s), 4.10-4.18 (2H, m), 4.14 (3H, s), 7.11-7.17 (2H, m), 7.72 (2H, d, J = 0.9 Hz), 8.13 (1H, br s), 8.40-8.58 (5H, m).
(5) N-(4-hloro-3-{4-[4-(2,2-dimetilpropoksi)fenil]-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il}benzil)-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid
[0300]
[0301] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-hloro-3-{4-[4-(2,2-dimetilpropoksi)fenil]-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il}benzilamin hidrohlorida (0.97 g, 2.2 mmol) dobijenog u gore navedenom (4) i 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionske kiseline (0.41 g, 2.6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) dodati su HOBt·H2O (0.43 g, 2.8 mmol), WSC·HCl (2.8 g, 2.8 mmol) i trietilamin (0.91 ml, 6.5 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 3.5 časa. 3,3,3-Trifluoro-2,2-dimetilpropionska kiselina (0.067 g, 0.43 mmol), HOBt·H2O (0.066 g, 0.43 mmol) i WSC·HCl (0.082 g, 0.43 mmol) dodati su, i smeša je mešana 1.5 čas. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat= 9/1 - 7/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.97 g, prinos 81%).<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.07 (9H, s), 1.44 (6H, s), 3.69 (2H, s), 4.19 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.22 (1H, br s), 6.96-7.03 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.50-8.57 (2H, m).
(6) N-(4-hloro-3-{4-[4-(2,2-dimetilpropoksi)fenil]-6-hidroksi-1,3,5-triazin-2-il}benzil)-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid (Primer br.1-86)
[0302]
[0303] Pod atmosferom argona, u rastvor N-(4-hloro-3-{4-[4-(2,2-dimetilpropoksi)fenil]-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il}benzil)-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (0.97 g, 1.76 mmol) dobijenog u gore navedenom (5) u metanolu (10 ml) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (3.5 ml, 14 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 65°C u trajanju od 1.5 časa. U reakcionu smešu su dodati 2M hlorovodonična kiselina (7.0 ml, 14 mmol) i voda na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.87 g, prinos 92%).<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.02 (9H, s), 1.37 (6H, s), 3.73 (2H, s), 4.35 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.29 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.62 (1H, t, J = 5.8 Hz), 13.13 (1H, s).
[Primer proizvodnje 2]
Sinteza 1-[4-hloro-3-(4-hidroksi-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)-benzil]-3,3-dimetil-1,3-dihidroindol-2-ona (Primer br.1-258)
[0304]
(1) 2-(5-bromometil-2-hlorofenil)-4-metoksi-6-fenil-1,3,5-triazin
[0305]
[0306] Pomoću postupka sličnog onome u Primeru proizvodnje 1 (1) i (2), i upotrebom 2,4-dihloro-6-metoksi-1,3,5-triazina, 2-hloro-5-hidroksimetilfenilboronske kiseline, i fenilboronske kiseline umesto 4-(2,2-dimetilpropoksi)fenilboronske kiseline, dobijen je [4-hloro-3-(4-metoksi-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil] metanol.
[0307] Pod atmosferom argona, u rastvor dobijenog [4-hloro-3-(4-metoksi-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]metanola (0.47 g, 1.4 mmol) i trifenilfosfina (0.56 g, 2.1 mmol) u hloroformu (4.5 ml) dodat je ugljen tetrabromid (0.71 g, 2.1 mmol) uz hlađenje ledom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 min, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: nheksan/etil acetat=30/1 - 9/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.49 g, prinos 87%).
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.22 (3H, s), 4.53 (2H, s), 7.45-7.64 (5H, m), 8.06 (1H, br s), 8.57-8.63 (2H, m).
(2) 1-[4-hloro-3-(4-metoksi-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)benzil]-3,3-dimetil-1,3-dihidroindol-2-on
[0308]
[0309] Pod atmosferom argona, u rastvor 3,3-dimetilindolin-2-ona (0.050 g, 0.31 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1.0 ml) dodat je natrijum hidrid (0.012 g, 60 tež.% uljana disperzija) uz hlađenje ledom. Posle mešanja od 30 min, dodat je 2-(5-bromometil-2-hlorofenil)-4-metoksi-6-fenil-1,3,5-triazin (0.10 g, 0.26 mmol) dobijen u gore navedenom (1) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. U reakcionu smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=7/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.11 g, prinos 89%).<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.44 (6H, s), 4.18 (3H, s), 4.98 (2H, s), 6.72-6.76 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.31-7.36 (1H, m), 7.46-7.53 (3H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 8.00 (1H, br s), 8.51-8.58 (2H, m).
(3) 1-[4-hloro-3-(4-hidroksi-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)benzil]-3,3-dimetil-1,3-dihidroindol-2-on (Primer br.1-258)
[0310]
[0311] Pod atmosferom argona, u rastvor 1-[4-hloro-3-(4-metoksi-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)benzil]-3,3-dimetil-1,3-dihidroindol-2-ona (0.11 g, 0.23 mmol) dobijenog u gore navedenom (2) u metanolu (10 ml) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.34 ml, 1.4 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 65°C u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu su dodati 10 tež.% vodeni rastvor limunske kiseline (1.4 ml) i voda (7.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana for 30 min. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, and sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.10 g, prinos 96%).<1>H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.34 (6H, s), 4.99 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.55 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.59-7.68 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (2H, d, J = 7.6 Hz), 13.32 (1H, br s).
[Primer proizvodnje 3]
Sinteza N-[4-hloro-3-(4-hidroksi-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)benzil]-N-etil-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (Primer br.1-263)
[0312]
(1) [4-hloro-3-(4-metoksi-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)benzil]etilamin
[0313]
[0314] Pod atmosferom argona, u 2-(5-bromometil-2-hlorofenil)-4-metoksi-6-fenil-1,3,5-triazin (0.20 g, 0.51 mmol) dobijen na isti način kao u Primeru proizvodnje 2 (1) dodat je rastvor 2M etilamin tetrahidrofurana (2.5 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 1 čas. U reakcionu smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.28 g) kao sirovi proizvod.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.86 (2H, s), 4.22 (3H, s), 7.44 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.48-7.55 (3H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.58-8.64 (2H, m).
(2) N-[4-hloro-3-(4-metoksi-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)benzil]-N-etil-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid
[0315]
[0316] Pod atmosferom argona, u rastvor [4-hloro-3-(4-metoksi-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)benzil]etilamina (0.18 g, 0.38 mmol) dobijenog u gore navedenom (1) i 3,3,3-trifluoro-2,2dimetilpropionske kiseline (0.12 g, 0.76 mmol) u hloroformu (2.0 ml) dodati su WSC·HCl (0.15 g, 0.76 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (0.93 mg, 0.76 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 16 časova. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=8/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.086 g, prinos 46%).
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.55 (6H, s), 3.47 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.21 (3H, s), 4.71 (2H, s), 7.24-7.30 (1H, m), 7.45-7.63 (4H, m), 7.88 (1H,br s), 8.56-8.64 (2H, m).
(3) N-[4-hloro-3-(4-hidroksi-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)benzil]-N-etil-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid (Primer br.1-263)
[0317]
[0318] Pod atmosferom argona, u rastvor N-[4-hloro-3-(4-metoksi-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)benzil]-Netil-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (0.086 g, 0.17 mmol) dobijenog u gore navedenom (2) u metanolu (1.5 ml) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.26 ml, 1.0 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 65°C u trajanju od 2 časa. Na sobnoj temperaturi, 10 tež.% vodeni rastvor limunske kiseline (1.2 ml) i voda (6 ml) dodati su, i smeša je mešana 30 min. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. U suspenziju sirovog proizvoda u etil acetatu (1.5 ml) dodat je n-heksan (1.5 ml), i smeša je mešana 30 min. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.067 g, prinos 80%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ:1.13 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.50 (6H, s), 3.42 (2H, br s), 4.66 (2H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.56 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.61-7.69 (3H, m), 8.34 (2H, d, J = 7.9 Hz), 13.33 (1H, br s).
[Primer proizvodnje 4]
Sinteza 7-terc-butil-2-[4-hloro-3-(4-hidroksi-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)benzil]-2-azaspiro[3.5]nonan-1-ona (Primer br.1-266)
[0319]
(1) metil 1-benziloksimetil-4-terc-butil-cikloheksankarboksilat
[0320]
[0321] Pod atmosferom argona, u rastvor metil 4-terc-butil-cikloheksankarboksilata (0.46 g, 2.3 mmol) u tetrahidrofuranu (2.5 ml) ukapavanjem je dodat 2M rastvor heptana/tetrahidrofurana/etilbenzena (1.4 ml, 2.8 mmol) litijum diizopropilamida na -78°C tokom 5 min. Posle mešanja u trajanju od 1 časa, benzil hlorometil etar (0.38 ml, 2.8 mmol) je dodavan ukapavanjem tokom 1 min. Uz hlađenje ledom, smeša je mešana 1 čas. U reakcionu smešu su dodati 10 tež.% vodeni rastvor limunske kiseline (3.0 ml) i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=30/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.49 g, prinos 66%). Dok je jedinjenje iz naslova dobijeno kao pojedinačni stereoizomer, njegova relativna konfiguracija je neodređena. Specifično, neodređeno je da li je metoksikarbonil grupa cis/trans u odnosu na terc-butil grupu.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.81 (9H, s), 0.88-0.99 (1H, m), 1.00-1.21 (4H, m), 1.68 (2H, d, J = 12.0 Hz), 2.29 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.36 (2H, s), 3.69 (3H, s), 4.48 (2H, br s), 7.22-7.38 (5H, m).
(2) metil 4-terc-butil-1-hidroksimetil-cikloheksankarboksilat
[0322]
[0323] Pod atmosferom argona, u rastvor metil 1-benziloksimetil-4-terc-butilcikloheksankarboksilata (0.49 g, 1.5 mmol) dobijenog u gore navedenom (1) u metanolu (5.5 ml) dodat je ASCA-2 (4.5% paladijum na podlozi od aktivnog uglja-0.5% katalizator platine (videti N.E. CHEMCAT, Fine chemical October 1, 2002, pages 5-14), 0.20 g) na sobnoj temperaturi. Pod 1 atm vodonika, smeša je mešana u trajanju od 4 časa. Pod atmosferom argona, Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, i filtrat je eluiran sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.27 g, prinos 75%). Dok je jedinjenje iz naslova pojedinačni stereoizomer, njegova relativna konfiguracija je neodređena.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.83 (9H, s), 0.91-1.17 (5H, m), 1.64-1.78 (3H, m), 2.20-2.31 (2H, m), 3.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.73 (3H, s).
(3) 4-terc-butil-1-hidroksimetil-cikloheksankarboksilna kiselina
[0324]
[0325] Pod atmosferom argona, u rastvor metil 4-terc-butil-1-hidroksimetilcikloheksankarboksilata (0.27 g, 1.2 mmol) dobijenog u gore navedenom (2) u metanolu (1.7 ml) dodati su tetrahidrofuran (1.7 ml) i 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.7 ml, 7.0 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 65°C u trajanju od 1.5 časa. Metanol (1.7 ml), tetrahidrofuran (1.7 ml) i 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.7 ml, 7.0 mmol) dodati su, i smeša je mešana na 65°C u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu su dodati 2M hlorovodonična kiselina (7.5 ml, 15 mmol) i voda na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana. Etil acetat dodat je i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=12/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.24 g, prinos 94%). Dok je jedinjenje iz naslova pojedinačni stereoizomer, njegova relativna konfiguracija je neodređena.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 0.80 (9H, s), 0.86-1.12 (5H, m), 1.53-1.66 (2H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 3.31 (2H, s).
(4) 4-hloro-3-(4-metoksi-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)benzilamid 4-terc-butil-1-hidroksimetilcikloheksankarboksilne kiseline
[0326]
[0327] Pomoću postupka sličnog onome u Primeru proizvodnje 1 (1) - (4), i upotrebom 2,4-dihloro-6-metoksi-1,3,5-triazina, 2-hloro-5-hidroksimetilfenilboronske kiseline, i fenilboronske kiseline umesto 4-(2,2-dimetilpropoksi)fenilboronske kiseline, dobijen je 4-hloro-3-(4-metoksi-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)benzilamine hidrohlorid.
[0328] Pod atmosferom argona, u rastvor dobijenog 4-hloro-3-(4-metoksi-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)benzilamin hidrohlorida (0.90 g, 0.25 mmol) i 4-terc-butil-1-hidroksimetilcikloheksankarboksilne kiseline (0.080 g, 0.37 mmol) dobijenog u gore navedenom (3) u N,N-dimetilformamidu (2.0 ml) dodati su HOBt·H2O (0.057 g, 0.37 mmol), WSC·HCl (0.071 g, 0.37 mmol) i trietilamin (0.10 ml, 0.74 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 13 časova. U reakcionu smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat= 1/2 - 1/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.11 g, prinos 81%). Dok je jedinjenje iz naslova pojedinačni stereoizomer, njegova relativna konfiguracija je neodređena.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.78 (9H, s), 0.94-1.22 (5H, m), 1.66-1.75 (2H, m), 2.22-2.30 (2H, m), 2.42 (1H, t, J = 5.0 Hz), 3.52 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.21 (3H, s), 4.57 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.46 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.47-7.55 (3H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.57-8.62 (2H, m).
(5) 7-terc-butil-2-[4-hloro-3-(4-metoksi-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)benzil]-2-azaspiro[3.5] nonan-1-on
[0329]
[0330] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-hloro-3-(4-metoksi-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)benzilamida 4-terc-butil-1-hidroksimetil-cikloheksankarboksilne kiseline (0.11 g, 0.20 mmol) dobijenog u gore navedenom (4) i trifenilfosfina (0.080 g, 0.30 mmol) u tetrahidrofuranu (1.0 ml) dodat je bis(2-metoksietil) azodikarboksilat (0.071 g, 0.30 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 1.5 časa. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju (eluent: n-heksan/ etil acetat=4/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.068 g, prinos 66%). Dok je jedinjenje iz naslova pojedinačni stereoizomer, relativna konfiguracija terc-butil grupe je neodređena.<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.81-1.77 (7H, m), 0.87 (9H, s), 2.03-2.12 (2H, m), 2.87 (2H, br s), 4.21 (3H, s), 4.40 (2H, br s), 7.30-7.37 (1H, m), 7.48-7.64 (4H, m), 7.90 (1H, br s), 8.57-8.63 (2H, m).
(6) 7-terc-butil-2-[4-hloro-3-(4-hidroksi-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)benzil]-2-azaspiro[3.5]nonan-1-on (Primer br.1-266)
[0331]
[0332] Pod atmosferom argona, u rastvor 7-terc-butil-2-[4-hloro-3-(4-metoksi-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)benzil]-2-azaspiro[3.5]nonan-1-ona (0.068 g, 0.13 mmol) dobijenog u gore navedenom (5) u metanolu (1.2 ml) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.20 ml, 0.81 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 65°C u trajanju od 1.5 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati 10 tež.% vodeni rastvor limunske kiseline (0.82 ml) i voda (4.0 ml), i smeša je mešana for 30 min. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.062 g, prinos 94%). Dok je jedinjenje iz naslova pojedinačni stereoizomer, relativna konfiguracija terc-butil grupe je neodređena.<1>H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 0.83 (9H, s), 0.90-0.99 (1H, m), 1.41-1.67 (6H, m), 1.96-2.03 (2H, m), 2.92 (2H, s), 4.38 (2H, s), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.56 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.63-7.69 (3H, m), 8.34 (2H, d, J = 7.6 Hz), 13.34 (1H, br s).
[Primer proizvodnje 5]
Sinteza 4-[2-(6-metilpiridin-2-ilmetoksi)-6-trifluorometilfenil]-6-(4-feniletinilfenil)-1,3,5-triazin-2-ol hidrohlorida (Primer br.2-98)
[0333]
(1) 2-bromo-1-metoksimetoksi-3-trifluorometil-benzen
[0334]
[0335] Pod atmosferom argona, u rastvor 2-bromo-3-fluorobenzotrifluorida (6.0 g, 25 mmol) i 2-(metilsulfonil) etanola (4.3 g, 35 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) dodat je natrijum hidrid (2.8 g, 60 tež.% uljana disperzija) u 3 porcije uz hlađenje ledom. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 min, ukapavanjem je dodat hlorometil metil etar (5.3 ml, 69 mmol) uz hlađenje ledom. Posle mešanja od 30 min, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min. Uz hlađenje ledom, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=12/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.0 g, prinos 70%).
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.53 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.31-7.38 (3H, m).
(2) 2-(2-metoksimetoksi-6-trifluorometilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan [0336]
[0337] Pod atmosferom argona, u rastvor 2-bromo-1-metoksimetoksi-3-trifluorometilbenzena (4.9 g, 17 mmol) dobijenog u gore navedenom (1) u tetrahidrofuranu (90 ml) ukapavanjem je dodat n-butil litijum (1.6M rastvor n-heksana, 11 ml, 17 mmol) na -78°C tokom 30 min. 2-Izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (3.5 ml, 17 mmol) dodavan je ukapavanjem tokom 15 min, i smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=9/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.8 g, prinos 48%).
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.39 (12H, s), 3.47 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.36-7.42 (1H, m) .
(3) 2-(4-benziloksifenil)-4-metoksi-6-(2-metoksimetoksi-6-trifluorometilfenil)-1,3,5-triazin [0338]
[0339] Pomoću postupka sličnog onome u Primeru proizvodnje 1 (1), i upotrebom 2,4-dihloro-6-metoksi-1,3,5-triazina, i 4-(benziloksi)fenilboronske kiseline umesto 4-(2,2-dimetilpropoksi)fenilboronske kiseline, dobijen je 2-(4-benziloksifenil)-4-hloro-6-metoksi-1,3,5-triazin.
[0340] Pod atmosferom argona, u rastvor dobijenog 2-(4-benziloksifenil)-4-hloro-6-metoksi-1,3,5-triazina (3.0 g, 9.2 mmol) i 2-(2-metoksimetoksi-6-trifluorometilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (2.8 g, 8.4 mmol) dobijenog u gore navedenom (2) u N,N-dimetilformamidu (25 ml) dodati su [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorid dihlorometan adukt (1.4 g, 1.7 mmol), bakar (I) jodid (0.48 g, 2.5 mmol) i 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (13 ml, 25 mmol), i smeša je mešana na 115°C u trajanju od 45 min. U reakcionu smešu dodati su voda i etil acetat. Posle mešanja, nerastvorljivi materijal je uklonjen pomoću filtracije sa celitom, i filtrat je eluiran sa etil acetatom. Filtrat je podeljen i organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=7/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.0 g, prinos 47%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 3.39 (3H, s), 4.14 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.02-7.08 (2H, m), 7.30-7.46 (7H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 8.47-8.52 (2H, m).
(4) 4-[4-metoksi-6-(2-metoksimetoksi-6-trifluorometilfenil)-1,3,5-triazin-2-il]fenol [0341]
[0342] Pod atmosferom argona, u rastvor 2-(4-benziloxyfenil)-4-metoksi-6-(2-metoksimetoksi-6-trifluorometilfenil)-1,3,5-triazina (2.0 g, 4.0 mmol) dobijenog u gore navedenom (3) u etil acetatu (10 ml) dodati su metanol (10 ml) i 10 tež.% paladijum na uglju (0.49 g) na sobnoj temperaturi. Pod 1 atm vodonika, smeša je mešana u trajanju od 2 časa. Pod atmosferom argona, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, i filtrat je eluiran etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.6 g, prinos 97%).<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:3.39 (3H, s), 4.14 (4H, s), 5.13 (2H, s), 5.39 (1H, br s), 6.87-6.93 (2H, m), 7.40-7.45 (2H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 8.43-8.48 (2H, m). (5) 4-[4-metoksi-6-(2-metoksimetoksi-6-trifluorometilfenil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil estar trifluorometansulfonske kiseline
[0343]
[0344] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-[4-metoksi-6-(2-metoksimetoksi-6-trifluorometilfenil)-1,3,5-triazin-2-il]fenola (1.6 g, 3.9 mmol) dobijenog u gore navedenom (4) u piridinu (15 ml) ukapavanjem je dodat anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (13 ml, 7.7 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=3/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.0 g, prinos 95%).
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.39 (3H, s), 4.17 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.37-7.48 (4H, m), 7.51-7.58 (1H, m), 8.61-8.67 (2H, m).
(6) 2-metoksi-4-(2-metoksimetoksi-6-trifluorometilfenil)-6-(4-feniletinilfenil)-1,3,5-triazin [0345]
[0346] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-[4-metoksi-6-(2-metoksimetoksi-6-trifluorometilfenil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil estra trifluorometansulfonske kiseline (0.50 g, 0.93 mmol) dobijenog u gore navedenom (5), bis(trifenilfosfin)paladijum(II)dihlorida (0.098 g, 0.139 mmol) i bakar(I) jodida (0.053 g, 0.28 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5.0 ml) dodati su trietilamin (0.39 ml, 2.8 mmol) i etinilbenzen (0.51 ml, 4.6 mmol), i smeša je mešana na 65°C u trajanju od 2.5 časa. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat. Posle mešanja od 1 časa, nerastvorljivi materijal je uklonjen pomoću filtracije sa celitom, i filtrat je eluiran sa etil acetatom. Filtrat je podeljen, i organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=5/1 - 4/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.45 g, prinos 98%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 3.40 (3H, s), 4.17 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.34-7.39 (3H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 7.50-7.59 (3H, m), 7.62-7.67 (2H, m), 8.50-8.55 (2H, m).
(7) 2-[4-metoksi-6-(4-feniletinilfenil)-1,3,5-triazin-2-il]-3-trifluorometilfenol
[0347]
[0348] Pod atmosferom argona, u rastvor 2-metoksi-4-(2-metoksimetoksi-6-trifluorometilfenil)-6-(4-feniletinilfenil)-1,3,5-triazina (0.45 g, 0.92 mmol) dobijenog u gore navedenom (6) u metanolu (4.5 ml) dodati su 1,4-dioksan (4.5 ml) i metansulfonska kiselina (0.030 ml, 0.46 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 70°C u trajanju od 5 časova, i trietilamin (0.13 ml, 0.92 mmol) je dodat u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi.
U reakcionu smešu dodat je voda (45 ml), i smeša je mešana u trajanju od 30 min. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.38 g, prinos 93%).<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.23 (3H, s), 7.25-7.30 (1H, m), 7.36-7.40 (3H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.67-7.72 (2H, m), 8.48-8.52 (2H, m), 12.43 (1H, br s)
(8) 2-metoksi-4-[2-(6-metilpiridin-2-ilmetoksi)-6-trifluorometilfenil]-6-(4-feniletinilfenil)-1,3,5-triazin
[0349]
[0350] Pod atmosferom argona, u rastvor 2-[4-metoksi-6-(4-feniletinilfenil)-1,3,5-triazin-2-il]-3-trifluorometilfenola (0.24 g, 0.54 mmol) dobijenog u gore navedenom (7), 6-metil-2-piridinmetanola (0.099 g, 0.80 mmol) i trifenilfosfina (0.21 g, 0.80 mmol) u tetrahidrofuranu (6.0 ml) dodat je bis(2-metoksietil) azodikarboksilat (0.19 g, 0.80 mmol) u 3 porcije uz hlađenje ledom. Reakciona smeša je mešana 20 min i na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 časova. Zatim, u reakcionu smešu su dodati 6-metil-2-piridinmetanol (0.099 g, 0.80 mmol) i trifenilfosfin (0.21 g, 0.80 mmol), i bis(2-metoksietil) azodikarboksilat (0.19 g, 0.80 mmol) u 2 porcije uz hlađenje ledom. Posle mešanja od 20 min, reakciona smeša je mešana 10 min na sobnoj temperaturi. u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=4/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.28 g, prinos 95%).
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.51 (3H, s), 4.17 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.96-7.01 (1H, m), 7.02-7.07 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.33-7.42 (5H, m), 7.47-7.59 (3H, m), 7.62-7.68 (2H, m), 8.52-8.57 (2H, m).
(9) 4-[2-(6-metilpiridin-2-ilmetoksi)-6-trifluorometilfenil]-6-(4-feniletinilfenil)-1,3,5-triazin-2-ol
[0351]
[0352] Pod atmosferom argona, u suspenziju 2-metoksi-4-[2-(6-metilpiridin-2-ilmetoksi)-6-trifluorometilfenil]-6-(4-feniletinilfenil)-1,3,5-triazina (0.28 g, 0.52 mmol) dobijenog u gore navedenom (8) u metanolu (4.6 ml) dodati su 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.77 ml, 3.1 mmol) i tetrahidrofuran (0.46 ml) na sobnoj temperaturi. Na 65°C, reakciona smeša je mešana u trajanju od 3.5 časa. U reakcionu smešu su dodati 10 tež.% vodeni rastvor limunske kiseline (3.2 ml) i voda (16 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 30 min. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.27 g, prinos 95%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 2.43 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.07-7.17 (2H, m), 7.43-7.49 (3H, m), 7.50-7.68 (5H, m), 7.69-7.82 (3H, m), 8.32-8.38 (2H, m), 13.63 (1H, br s).
(10) 4-[2-(6-metilpiridin-2-ilmetoksi)-6-trifluorometilfenil]-6-(4-feniletinilfenil)-1,3,5-triazin-2-ol hidrohlorid (Primer br.2-98)
[0353]
[0354] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-[2-(6-metilpiridin-2-ilmetoksi)-6-trifluorometilfenil]-6-(4-feniletinilfenil)-1,3,5-triazin-2-ola (0.27 g, 0.49 mmol) dobijenog u gore navedenom (9) u 1,4-dioksanu (5.3 ml) dodat je 4M rastvor hlorovodonika/1,4-dioksana (0.37 ml, 1.5 mmol) na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu dodat je n-heksan (21 ml), i smeša je mešana 30 min. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana nheksanom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.26 g, prinos 91%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 2.48 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.48-7.45 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.64-7.59 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.82-7.72 (4H, m), 8.35 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz).
[Primer proizvodnje 6]
Sinteza 2-[4-hloro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioksaborolan-2-il)benziloksi] tetrahidropirana
(1) 4-hloro-5-jodo-2-metilbenzoeva kiselina
[0355]
[0356] Pod atmosferom argona, u 4-hloro-2-metilbenzoevu kiselinu (1.9 g, 11 mmol) dodati su koncentrovana sumporna kiselina (16 ml) i N-jodosukcinimid (2.7 g, 12 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je pažčljivo sipana u ledenu vodu i smeša je mešana. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.3 g, prinos 99%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.58 (3H, s), 7.38 (1H, br s), 8.50 (1H, s).
(2) (4-hloro-5-jodo-2-metilfenil)metanol
[0357]
[0358] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-hloro-5-jodo-2-metilbenzoeve kiseline (2.4 g, 8.1 mmol) u tetrahidrofuranu (12 ml) dodati su trietilamin (1.2 ml, 8.9 mmol) i izobutil hloroformat (1.2 ml, 8.9 mmol) uz hlađenje ledom i smeša je mešana u trajanju od 30 min. Na sobnoj temperaturi, nerastvorljivi materijal je uklonjen filtracijom i ispran tetrahidrofuranom (36 ml). Filtrat je dodat ukapavanjem u rastvor natrijum borohidrida (0.92 g, 24 mmol) u vodi (4.5 ml) tokom 10 min uz hlađenje ledom. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, u reakcionu smešu dodat je natrijum borohidrid (0.30 g, 8.1 mmol), i smeša je mešana 1 čas. U reakcionu smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: hloroform /etil acetat=100/0 - 95/5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.0 g, prinos 88%).
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.60 (1H, t, J = 5.7 Hz), 2.26 (3H, s), 4.63 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.25-7.26 (1H, m), 7.84 (1H, br s) .
(3) 2-(4-hloro-5-jodo-2-metilbenziloksi)tetrahidropiran
[0359]
[0360] Pod atmosferom argona, u rastvor (4-hloro-5-jodo-2-metilfenil)metanola (2.0 g, 7.1 mmol) dobijenog u gore navedenom (1) u hloroformu (20 ml) dodati su piridinijum ptoluensulfonat (0.27 mg, 1.1 mmol) i 3,4-dihidro-2H-piran (0.97 ml, 11 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: nheksan/etil acetat=9/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.6 g, prinos 99%).
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.51-1.92 (6H, m), 2.26 (3H, s), 3.52-3.59 (1H, m), 3.85-3.91 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.67-4.72 (2H, m), 7.25 (1H, br s), 7.82 (1H, br s).
(4) 2-[4-hloro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioksaborolan-2-il)benziloksi]tetrahidropiran
[0361]
[0362] Pod atmosferom argona, u rastvor 2-(4-hloro-5-jodo-2-metilbenziloksi)tetrahidropirana (2.3 g, 6.2 mmol) dobijenog u gore navedenom (2) u 1,4-dioksanu (23 ml) dodati su bifenil-2-il-dicikloheksilfosfin (0.43 g, 1.2 mmol), paladijum(II) acetat (0.070 g, 0.31 mmol), trietilamin (3.4 ml, 25 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (2.7 ml, 18 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C u trajanju od 5 časova. Uz hlađenje ledom, u reakcionu smešu ukapavanjem je dodata voda, i dodat je etil acetat. Posle deljenja, organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=98/2 - 80/20) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.3 g, prinos 60%).
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.36 (12H, s), 1.47-1.90 (6H, m), 2.34 (3H, s), 3.52-3.59 (1H, m), 3.88-3.95 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.67 (1H, t, J = 3.5 Hz), 4.74 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.18 (1H, br s), 7.63 (1H, br s).
[Primer proizvodnje 7]
Sinteza terc-butil-(4-hloro-3-jodo-2-metilbenziloksi)dimetilsilana
(1) 3-(terc-butil-dimetilsilaniloksimetil)-6-hloro-2-metilfenilamin
[0363]
[0364] Pod atmosferom argona, u rastvor 3-(terc-butildimetilsilaniloksimetil)-2-metilfenilamina (0.91 g, 3.6 mmol) u tetrahidrofuranu (5.0 ml) dodat je N-hlorosukcinimid (0.48 g, 3.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja od 22 časa, u reakcionu smešu dodat je nheksan (10 ml), i nerastvorljivi materijal je otfiltriran. Filtrat je koncentrovan, i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=20/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.18 g, prinos 17%).
<1>H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:0.08 (6H, s), 0.92 (9H, s), 2.11 (3H, s), 4.01 (2H, br s), 4.60-4.69 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) terc-butil-(4-hloro-3-jodo-2-metilbenziloksi)dimetilsilan
[0365]
[0366] Pod atmosferom argona, u rastvor 3-(terc-butil-dimetilsilaniloksimetil)-6-hloro-2-metilfenilamina (0.18 g, 0.63 mmol) dobijenog u gore navedenom (1) u acetonitrilu (2.0 ml) dodati su jod (0.19 g, 0.76 mmol) i terc-butil nitrit (0.11 ml, 0.94 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 65°C u trajanju od 30 min. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat. Posle podele, organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, 10 tež.% vodenim rastvorom natrijum tiosulfata, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=40/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.099 g, prinos 40%).<1>H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:0.10 (6H, s), 0.93 (9H, s), 2.47 (3H, s), 4.68 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz).
[Primer proizvodnje 8]
Sinteza 2-(6-hloro-2-metoksimetoksi-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioksaborolana (1) 4-hloro-2-metoksimetoksi-1-metilbenzen
[0367]
[0368] Pod atmosferom argona, u rastvor 5-hloro-2-metilfenola (1.0 g, 7.0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) dodat je natrijum hidrid (0.34 g, 60 tež.% uljana disperzija) uz hlađenje ledom. Posle mešanja od 15 min, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Uz hlađenje ledom, dodat je hlorometil metil etar (0.64 ml, 8.4 mmol) i smeša je mešana 30 min. U reakcionu smešu su dodati voda i dietil etar, i smeša je podeljena na sobnoj temperaturi. Organski sloj je ispran vodom, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: nheksan/dietil etar=25/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.3 g, prinos 96%).
<1>H-NMR(400MHz, CDCl3) δ:2.20 (3H, s), 3.48 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J = 7.9, 2.0 Hz), 7.03-7.07 (2H, m).
(2) 2-(6-hloro-2-metoksimetoksi-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioksaborolan [0369]
[0370] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-hloro-2-metoksimetoksi-1-metilbenzena (0.75 g, 4.0 mmol) dobijenog u gore navedenom (1) u tetrahidrofuranu (20 ml) ukapavanjem je dodat n-butil litijum (1.6M rastvor n-heksana, 2.5 ml, 4.0 mmol) na -78°C tokom 5 min. Posle mešanja od 30 min, dodat je 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (0.81 ml, 4.0 mmol). Posle mešanja od 2 časa, mešanje je prekinuto, i smeša je zagrevana do sobne temperature. Posle 13 časova, u reakcionu smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat, i smeša je podeljena. Zatim, organski sloj je ispran vodom, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran da bi se uklonio magnezijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=12/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.20 g, prinos 15%).<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.40 (12H, s), 2.27 (3H, s), 3.55 (3H, s), 5.03 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.07-7.11 (1H, m).
[Primer proizvodnje 9]
Sinteza N-{4-hloro-3-[4-(4-izobutilfenil)-6-hidroksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-2,2-dimetilpropionamida (Primer br.1-51)
[0371]
(1) 2-hloro-4-(4-izobutilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin
[0372]
[0373] Pod atmosferom argona, suspenzija 4-(2-metilpropil)fenilboronske kiseline (35 g, 200 mmol), 2,4-dihloro-6-metoksi-1,3,5-triazina (46 g, 260 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (2.3 g, 2.0 mmol) i natrijum karbonata (63 g, 590 mmol) u toluenu (280 ml) i destilovane vode (280 ml) je mešana na 70°C u trajanju od 3.5 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda, etil acetat, i n-heksan, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 g) kao sirovi proizvod.
(2) {4-hloro-3-[4-(4-izobutilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanol
[0374]
[0375] Pod atmosferom argona, suspenzija sirovog proizvoda (60 g) 2-hloro-4-(4-izobutilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazina dobijenog u gore navedenom (1), 2-hloro-5-hidroksimetilfenilboronske kiseline (44 g, 240 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorid dihlorometan adukta (3.2 g, 3.9 mmol) i cezijum fluorida (90 g, 590 mmol) u acetonitrilu (440 ml) i destilovanoj vodi (130 ml) je mešana na 67°C u trajanju od 2 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu dodati su voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom, i organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=7/3 - 6/4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (57 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.77 (1H, t, J = 6.1 Hz), 1.90-1.97 (1H, m), 2.57 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.21 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.51 (2H, d, J = 8.3 Hz).
(3) terc-butil N-{4-hloro-3-[4-(4-izobutilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-N-(tercbutoksikarbonil)karbamat
[0376]
[0377] Pod atmosferom argona, u rastvor {4-hloro-3-[4-(4-izobutilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanola (0.25 g, 0.64 mmol) dobijenog u gore navedenom (2) i trifenilfosfina (0.25 g, 0.96 mmol) u hloroformu (2.4 ml) dodat je ugljenik tetrabromid (0.32 g, 0.96 mmol) uz hlađenje ledom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 min. Reakciona smeša je podvrgnuta hromatografiji na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=30/1 - 10/1), i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Rastvor ostatka u N,N-dimetilformamidu (2.0 ml) dodat je u rastvor di-terc-butil iminodikarboksilata (0.140 g, 0.64 mmol) i natrijum hidrida (0.026 g, 60 tež.% uljana disperzija) u N,N-dimetilformamidu (1.0 ml) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min. U reakcionu smešu dodati su voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom, i organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=6/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.27 g, prinos 72%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.47 (18H, s), 1.88-1.98 (1H, m), 2.57 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.19 (3H, s), 4.83 (2H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.50 (2H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz).
(4) 4-hloro-3-[4-(4-izobutilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamin hidrohlorid [0378]
[0379] Pod atmosferom argona, u terc-butil N-{4-hloro-3-[4-(4-izobutilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-N-(terc-butoksikarbonil)karbamat (0.27 g, 0.46 mmol) dobijen u gore navedenom (3) dodat je 4M rastvor hlorovodonika/1,4-dioksana (2.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 30 min. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom iz suspenzije, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sirovi proizvod (0.16 g).
(5) N-{4-hloro-3-[4-(4-izobutilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-2,2-dimetilpropionamid
[0380]
[0381] Pod atmosferom argona, u rastvor sirovog proizvoda (0.035 g) 4-hloro-3-[4-(4-izobutilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamine hidrohlorida dobijenog u gore navedenom (4), HOBt·H2O (0.019 g, 0.12 mmol) i WSC·HCl (0.024 g, 0.13 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1.0 ml) dodati su 2,2-dimetilpropionska kiselina (0.014 ml, 0.12 mmol) i trietilamin (0.035 ml, 0.25 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 3 časa. U reakcionu smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=3/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.030 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), 1.88-1.99 (1H, m), 2.57 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.20 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.98 (1H, br s), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.50 (2H, d, J = 8.3 Hz).
(6) N-{4-hloro-3-[4-hidroksi-6-(4-izobutilfenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-2,2-dimetilpropionamid (Primer br.1-51)
[0382]
[0383] Pod atmosferom argona, u rastvor N-{4-hloro-3-[4-(4-izobutilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-2,2-dimetilpropionamida (0.030 g, 0.064 mmol) dobijenog u gore navedenom (5) u metanolu (10 ml) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.096 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. U reakcionu smešu su dodati 10% vodeni rastvor limunske kiseline (0.38 ml) i voda (2.3 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.026 g, prinos 90%). Suspenzija jedinjenja iz naslova (0.030 g) u DME (0.60 ml) je mešana na sobnoj temperaturi, i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao kristali (0.026 g).
[Primer proizvodnje 10]
Sinteza N-{4-hloro-3-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-hidroksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (Primer br.1-81)
[0384]
(1) 2-hloro-4-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin
[0385]
[0386] Pod atmosferom argona, u suspenziju 3-fluoro-4-metilfenilboronske kiseline (0.43 g, 2.8 mmol), 2,4-dihloro-6-metoksi-1,3,5-triazina (1.0 g, 5.6 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.16 g, 0.14 mmol) u toluenu (8 ml) dodat je 2M vodeni rastvor trikalijum fosfata (4.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 3 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom, podeljen, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran da bi se uklonio magnezijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/hloroform =2/3 - 1/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.58 g, prinos 81%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (3H, d, J = 2.1 Hz), 4.17 (3H, s), 7.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 10.7, 1.7 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz).
(2) {4-hloro-3-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanol [0387]
[0388] Pod atmosferom argona, u rastvor 2-hloro-4-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazina (0.58 g, 2.3 mmol) dobijenog u gore navedenom (1), 2-hloro-5-hidroksimetilfenilboronske kiseline (0.51 g, 2.7 mmol) i [1,1’-bis (difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorid dihlorometan adukta (0.18 g, 0.23 mmol) u 1,4-dioksanu (9.0 ml) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (4.5 ml), i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 2 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran da bi se uklonio magnezijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/ etil acetat=4/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.44 g, prinos 53%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.76 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.37 (3H, d, J = 1.9 Hz), 4.21 (3H, s), 4.78 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 10.7, 1.6 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz).
(3) terc-butil N-{4-hloro-3-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-N-(terc-butoksikarbonil)karbamat
[0389]
[0390] Pod atmosferom argona, u rastvor {4-hloro-3-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanola (0.44 g, 1.2 mmol) dobijenog u gore navedenom (2) u tetrahidrofuranu (13 ml) dodati su trietilamin (0.22 ml, 1.6 mmol) i metansulfonil hlorid (0.10 ml, 1.3 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana 0.5 časa. Reakciona smeša je dodata u rastvor di-terc-butil iminodikarboksilata (0.32 g, 1.5 mmol) i cezijum karbonata (1.2 g, 3.6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 1 čas. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran da bi se uklonio magnezijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=6/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.64 g, prinos 94%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (18H, s), 2.37 (3H, d, J = 1.6 Hz), 4.19 (3H, s), 4.83 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 10.7, 1.6 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz).
(4) 4-hloro-3-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamine hidrohlorid [0391]
[0392] Pod atmosferom argona, u rastvor terc-butil N-{4-hloro-3-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-N-(terc-butoksikarbonil)karbamata (0.64 g, 1.1 mmol) dobijenog u gore navedenom (3) u 1,4-dioksanu (2.0 ml) dodat je 4M rastvor hlorovodonika/1,4-dioksana (6.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu dodat je n-heksan (32 ml), i smeša je mešana 45 min. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom iz suspenzije, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.45 g, prinos 99%).<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.36 (3H, d, J = 1.4 Hz), 4.13-4.19 (2H, m), 4.17 (3H, s), 7.55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16-8.20 (2H, m), 8.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.38 (3H, br s).
(5) N-{4-hloro-3-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid
[0393]
[0394] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-hloro-3-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamin hidrohlorida (0.070 g, 0.18 mmol) dobijenog u gore navedenom (4), HOBt·H2O (0.041 g, 0.27 mmol) i 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionske kiseline (0.042 g, 0.27 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1.0 ml) dodati su WSC·HCl (0.051 g, 0.27 mmol) i trietilamin (0.037 ml, 0.027 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 1.5 čas. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran da bi se uklonio magnezijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=2/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.080 g, prinos 90%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (6H, s), 2.37 (3H, d, J = 1.9 Hz), 4.20 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.23 (1H, br s), 7.30-7.37 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 10.7, 1.6 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz).
(6) N-{4-hloro-3-[4-(3-fluoro-4-metil-fenil)-6-hidroksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid (Primer br.1-81)
[0395]
[0396] Pod atmosferom argona, u rastvor N-{4-hloro-3-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (0.077 g, 0.16 mmol) dobijenog u gore navedenom (5) u metanolu (1.4 ml) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.23 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu su dodati 10% vodeni rastvor limunske kiseline (0.070 ml) i voda na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.070 g, prinos 92%).
[Primer proizvodnje 11]
Sinteza N-{4-hloro-3-[4-hidroksi-6-(4-izopropilfenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (Primer br.1-98)
[0397]
(1) 2-hloro-4-(4-izopropilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin
[0398]
[0399] Pod atmosferom argona, u suspenziju 4-izopropilfenilboronske kiseline (0.30 g, 1.7 mmol), 2,4-dihloro-6-metoksi-1,3,5-triazina (0.23 g, 1.4 mmol) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorid dihlorometan adukta (0.11 g, 0.14 mmol) u 1,4-dioksanu (4.0 ml) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (2.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 1.5 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=20/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.21 g, prinos 57%).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (6H, d, J = 7.1 Hz), 2.99-3.02 (1H, m), 4.16 (3H, s), 7.34-7.38 (2H, m), 8.39-8.43 (2H, m).
(2) {4-hloro-3-[4-(4-izopropilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanol
[0400]
[0401] Pod atmosferom argona, u suspenziju 2-hloro-4-(4-izopropilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazina (0.21 g) dobijenog u gore navedenom (1), 2-hloro-5-hidroksimetilfenilboronske kiseline (0.15 g, 0.80 mmol) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorid dihlorometan adukta (0.066 g, 0.080 mmol) u 1,4-dioksanu (2.4 ml) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (1.2 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 2 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=5/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.15 g, prinos 51%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J = 7.1 Hz), 1.77 (1H, t, J = 6.1 Hz), 2.95-3.07 (1H, m), 4.20 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 2.2, 0.4 Hz), 8.50-8.54 (2H, m).
(3) terc-butil N-{4-hloro-3-[4-(4-izopropilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-N-(tercbutoksikarbonil)karbamat
[0402]
[0403] Pod atmosferom argona, u rastvor {4-hloro-3-[4-(4-izopropilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanola (0.15 g, 0.41 mmol) dobijenog u gore navedenom (2) i trifenilfosfina (0.16 g, 0.62 mmol) u hloroformu (1.5 ml) dodat je ugljenik tetrabromid (0.20 g, 0.62 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. Reakciona smeša je naneta na hromatografsku kolonu silika gela (eluent: n-heksan/ etil acetat=30/1 -10/1) i koncentrovana pod sniženim pritiskom.
[0404] Rastvor ostatka u N,N-dimetilformamidu (1.5 ml) dodat je u rastvor di-terc-butil iminodikarboksilata (0.089 g, 0.41 mmol) i natrijum hidrida (0.016 g, 60 tež.% uljana disperzija) u N,N-dimetilformamidu (0.70 ml) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 min. U reakcionu smešu su dodati voda and etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: nheksan/etil acetat=5/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.20 g, prinos 85%).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (18H, s), 2.94-3.05 (1H, m), 4.19 (3H, s), 4.83 (2H, s), 7.34-7.41 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.49-8.53 (2H, m). (4) 4-hloro-3-[4-(4-izopropilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamine hidrohlorid [0405]
[0406] Pod atmosferom argona, u terc-butil N-{4-hloro-3-[4-(4-izopropilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-N-(terc-butoksikarbonil)karbamat (0.20 g, 0.35 mmol) dobijenog u gore navedenom (3) dodat je 4M rastvor hlorovodonika/1,4-dioksana (2.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 1 čas. Suspenzija je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i azeotropski destilovana sa etil acetatom (dva puta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sirovi proizvod (0.14 g).
(5) N-{4-hloro-3-[4-(4-izopropilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid
[0407]
[0408] Pod atmosferom argona, u rastvor sirovog proizvoda (0.10 g) 4-hloro-3-[4-(4-izopropilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamin hidrohlorida dobijenog u gore navedenom (4), HOBt·H2O (0.052 g, 0.34 mmol) i WSC·HCl (0.066 g, 0.34 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1.0 ml) dodati su 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionska kiselina (0.042 g, 0.27 mmol) i trietilamin (0.069 ml, 0.49 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 4 časa. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat= 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.054 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.44 (6H, s), 2.95-3.05 (1H, m), 4.18 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.34 (1H, br s), 7.30-7.39 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.49-8.53 (2H, m).
(6) N-{4-hloro-3-[4-hidroksi-6-(4-izopropilfenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid (Primer br.1-98)
[0409]
[0410] Pod atmosferom argona, u rastvor N-{4-hloro-3-[4-(4-izopropilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (0.050 g, 0.099 mmol) dobijenog u gore navedenom (5) u metanolu (0.50 ml) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.20 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu su dodati 2N hlorovodonična kiselina (0.40 ml) i voda na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.043 g, prinos 89%).
[Primer proizvodnje 12]
Sinteza N-{4-hloro-3-[4-hidroksi-6-(4-izobutoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (Primer br.1-109)
[0411]
(1) 2-hloro-4-(4-izobutoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin
[0412]
[0413] Pod atmosferom argona, u suspenziju 4-izobutoksifenilboronske kiseline (0.50 g, 2.58 mmol), 2,4-dihloro-6-metoksi-1,3,5-triazina (0.93 g, 5.15 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.15 g, 0.129 mmol) i natrijum karbonata (0.819 g, 7.73 mmol) u toluenu (5.0 ml) dodata je destilovana voda (3.5 ml), i smeša je mešana na 86°C u trajanju od 2 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: nheksan/etil acetat=10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.606 g, prinos 80%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.07-2.17 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.14 (3H, s), 6.95-7.00 (2H, m), 8.42-8.46 (2H, m).
(2) {4-hloro-3-[4-(4-izobutoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanol
[0414]
[0415] Pod atmosferom argona, suspenzija 2-hloro-4-(4-izobutoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazina (0.60 g, 2.0 mmol) dobijenog u gore navedenom (1), 2-hloro-5-hidroksimetilfenilboronske kiseline (0.57 g, 3.1 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorid dihlorometan adukta (0.083 g, 0.10 mmol) i trikalijum fosfata (1.3 g, 6.1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6.0 ml) je mešana na 60°C u trajanju od 1.5 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu dodati su voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom i podeljen, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: nheksan/ etil acetat=3/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.32 g, prinos 39%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.77 (1H, t, J = 5.9 Hz), 2.08-2.18 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.19 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.98-7.01 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.55 (2H, m).
(3) terc-butil N-{4-hloro-3-[4-(4-izobutoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-N-(tercbutoksikarbonil)karbamat
[0416]
[0417] Pod atmosferom argona, u rastvor {4-hloro-3-[4-(4-izobutoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanola (0.24 g, 0.61 mmol) dobijenog u gore navedenom (2) u tetrahidrofuranu (2.0 ml) dodati su trietilamin (0.11 ml, 0.79 mmol) i metansulfonil hlorid (0.052 ml, 0.67 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana 0.5 časa. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u N,N-dimetilformamidu (1.5 ml) dodati su cezijum karbonat (0.59 g, 1.8 mmol) i diterc-butil iminodikarboksilat (0.16 g, 0.73 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 1.5 časa. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran da bi se uklonio magnezijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=6/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.34 g, prinos 92%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.47 (18H, s), 2.08-2.18 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.18 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.96-7.00 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.52-8.56 (2H, m).
(4) 4-hloro-3-[4-(4-izobutoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamin hidrohlorid [0418]
[0419] Pod atmosferom argona, u rastvor terc-butil N-{4-hloro-3-[4-(4-izobutoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-N-(terc-butoksikarbonil)karbamata (0.34 g, 0.56 mmol) dobijenog u gore navedenom (3) u 1,4-dioksanu (1.0 ml) dodat je 4M rastvor hlorovodonika/1,4-dioksana (3.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 2.5 časa. U reakcionu smešu dodat je n-heksan (20 ml), i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom iz suspenzije, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.24 g, prinos 95%).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.01-2.11 (1H, m), 3.88 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.14 (3H, s), 4.12-4.17 (2H, m), 7.12-7.15 (2H, m), 7.72 (2H, br s), 8.13 (1H, br s), 8.40-8.51 (5H, m).
(5) N-{4-hloro-3-[4-(4-izobutoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid
[0420]
[0421] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-hloro-3-[4-(4-izobutoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamin hidrohlorida (0.065 g, 0.14 mmol) dobijenog u gore navedenom (4), HOBt·H2O (0.033 g, 0.22 mmol) i 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionske kiseline (0.034 g, 0.22 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.70 ml) dodati su WSC·HCl (0.042 g, 0.22 mmol) i trietilamin (0.030 ml, 0.22 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 5 časova. U reakcionu smešu su dodati 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionska kiselina (0.034 g, 0.22 mmol), WSC·HCl (0.042 g, 0.22 mmol), HOBt·H2O (0.033 g, 0.22 mmol) i trietilamin (0.030 ml, 0.22 mmol), i smeša je mešana 1 čas. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran da bi se uklonio magnezijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: nheksan/ etil acetat=3/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.068 g, prinos 86%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.44 (6H, br s), 2.08-2.18 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.19 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.21 (1H, br s), 6.97-7.01 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.53-8.55 (2H, m). (6) N-{4-hloro-3-[4-hidroksi-6-(4-izobutoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid (Primer br.1-109)
[0422]
[0423] Pod atmosferom argona, u rastvor N-{4-hloro-3-[4-(4-izobutoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (0.066 g, 0.12 mmol) dobijenog u gore navedenom (5) u metanolu (1.1 ml) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.18 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu su dodati 10% vodeni rastvor limunske kiseline (0.55 ml) i voda na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.057 g, prinos 88%). Suspenzija jedinjenja iz naslova (0.030 g) u acetonitrilu (0.60 ml) je mešana na sobnoj temperaturi, i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i dried da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao kristali (0.011 g).
[Primer proizvodnje 13]
Sinteza N-{4-hloro-3-[4-hidroksi-6-(4-propoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (Primer br.1-122)
[0424]
(1) 2-hloro-4-metoksi-6-(4-propoksifenil)-1,3,5-triazin
[0425]
[0426] Pod atmosferom argona, u suspenziju 4-propoksifenilboronske kiseline (1.0 g, 5.6 mmol), 2,4-dihloro-6-metoksi-1,3,5-triazina (2.0 g, 11 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.65 g, 0.56 mmol) u toluenu (25 ml) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (8.4 ml), i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 1 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran da bi se uklonio magnezijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/ etil acetat=20/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.1 g, prinos 70%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.83-1.87 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (3H, s), 6.96-6.99 (2H, m), 8.43-8.45 (2H, m).
(2) {4-hloro-3-[4-metoksi-6-(4-propoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanol
[0427]
[0428] Pod atmosferom argona, u rastvor 2-hloro-4-metoksi-6-(4-propoksifenil)-1,3,5-triazina (0.75 g, 2.7 mmol) dobijenog u gore navedenom (1), 2-hloro-5-hidroksimetilfenilboronske kiseline (0.60 g, 3.2 mmol) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorid dihlorometan adduct adukta (0.22 g, 0.27 mmol) u 1,4-dioksanu (15 ml) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (5.4 ml), i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 3 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom i podeljen, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran da bi se uklonio magnezijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: hloroform/etil acetat=10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.95 g, prinos 91%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.77 (1H, t, J = 5.8 Hz), 1.84-1.87 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.19 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.55 (2H, d, J = 8.7 Hz).
(3) terc-butil N-{4-hloro-3-[4-metoksi-6-(4-propoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-N-(tercbutoksikarbonil)karbamat
[0429]
[0430] Pod atmosferom argona, u rastvor {4-hloro-3-[4-metoksi-6-(4-propoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanola (0.95 g, 2.5 mmol) dobijenog u gore navedenom (2) u tetrahidrofuranu (13 ml) dodati su trietilamin (0.45 ml, 3.2 mmol) i metansulfonil hlorid (0.23 ml, 3.0 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana 0.5 časa. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u N,N-dimetilformamidu (13 ml) dodati su cezijum karbonat (2.4 g, 7.4 mmol) i di-terc-butil iminodikarboksilat (0.64 g, 3.0 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 1 čas. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran da bi se uklonio magnezijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.3 g, prinos 90%).
(4) 4-hloro-3-[4-metoksi-6-(4-propoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzilamine hidrohlorid [0431]
[0432] Pod atmosferom argona, u terc-butil N-{4-hloro-3-[4-metoksi-6-(4-propoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-N-(terc-butoksikarbonil)karbamat (1.3 g, 2.2 mmol) dobijen u gore navedenom (3) dodat je 4M rastvor hlorovodonika/1,4-dioksana (5.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 30 min. U reakcionu smešu su dodati 1,4-dioksan (2.0 ml) i nheksan (5.0 ml), i smeša je mešana 45 min. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom iz suspenzije, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.68 g, prinos 73%).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.73-1.83 (2H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.12-4.18 (2H, m), 4.14 (3H, s), 7.12-7.16 (2H, m), 7.69-7.74 (2H, m), 8.13 (1H, br s), 8.44 (3H, br s), 8.45-8.50 (2H, m).
(5) N-{4-hloro-3-[4-metoksi-6-(4-propoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid
[0433]
[0434] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-hloro-3-[4-metoksi-6-(4-propoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzilamin hidrohlorida (0.10 g, 0.24 mmol) dobijenog u gore navedenom (4), HOBt·H2O (0.054 g, 0.36 mmol) i WSC·HCl (0.068 g, 0.36 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1.5 ml) dodati su 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionska kiselina (0.056 g, 0.36 mmol) i trietilamin (0.099 ml, 0.71 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 4 časa. U reakcionu smešu dodati su voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran da bi se uklonio magnezijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat= 10/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.096 g, prinos 78%).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, s), 1.73-1.83 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.11 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.10-7.14 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.42-8.47 (2H, m), 8.66 (1H, t, J = 5.9 Hz).
(6) N-{4-hloro-3-[4-hidroksi-6-(4-propoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid (Primer br.1-122)
[0435]
[0436] Pod atmosferom argona, u rastvor N-{4-hloro-3-[4-metoksi-6-(4-propoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (0.094 g, 0.18 mmol) dobijenog u gore navedenom (5) u metanolu (0.94 ml) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.27 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 65°C u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu su dodati 2N hlorovodonična kiselina (0.54 ml) i voda na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.069 g, prinos 75%). Suspenzija jedinjenja iz naslova (0.050 g) u acetonu (1.0 ml) je rastvorena zagrevanjem pod refluksom, i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom na sobnoj temperaturi i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao kristali (0.012 g).
[Primer proizvodnje 14]
Sinteza N-(4-hloro-3-{4-hidroksi-6-[4-(1-metilciklopropilmetoksi)fenil]-1,3,5-triazin-2-il}benzil)-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (Primer br.1-128)
[0437]
(1) 2-hloro-4-metoksi-6-(4-metoksimetoksifenil)-1,3,5-triazin
[0439] Pod atmosferom argona, u suspenziju 4-(metoksimetoksi)fenilboronske kiseline (1.0 g, 5.5 mmol), 2,4-dihloro-6-metoksi-1,3,5-triazina (2.0 g, 11 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.64 g, 0.55 mmol) u toluenu (25 ml) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (8.3 ml), i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 1 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran da bi se uklonio magnezijum sulfat i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: nheksan/etil acetat=20/1 -10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.3 g, prinos 84%).
(2) {4-hloro-3-[4-metoksi-6-(4-metoksimetoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanol [0440]
[0441] Pod atmosferom argona, u rastvor 2-hloro-4-metoksi-6-(4-metoksimetoksifenil)-1,3,5-triazina (1.3 g, 4.4 mmol) dobijenog u gore navedenom (1), 2-hloro-5-hidroksimetilfenilboronske kiseline (0.99 g, 5.3 mmol) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid dihlorometan adukta (0.36 g, 0.44 mmol) u 1,4- dioksanu (25 ml) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (8.8 ml), i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 3 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran da bi se uklonio magnezijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: hloroform/etil acetat=10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.98 g, prinos 56%).
(3) terc-butil N-{4-hloro-3-[4-metoksi-6-(4-metoksimetoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-N-(terc-butoksikarbonil) karbamat
[0442]
[0443] Pod atmosferom argona, u rastvor {4-hloro-3-[4-metoksi-6-(4-metoksimetoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanola (0.78 g, 2.0 mmol) dobijenog u gore navedenom (2) u tetrahidrofuranu (7.8 ml) dodati su trietilamin (0.36 ml, 2.6 mmol) i metansulfonil hlorid (0.19 ml, 2.4 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana u trajanju od 0.5 časa. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u N,N-dimetilformamidu (10 ml) dodati su cezijum karbonat (2.0 g, 6.0 mmol) i di-terc-butil iminodikarboksilat (0.53 g, 2.4 mmol), i smeša je mešana 2 časa. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran da bi se uklonio magnezijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.80 g, prinos 68%).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.42 (18H, s), 3.41 (3H, s), 4.12 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7.18-7.23 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.43-8.47 (2H, m).
(4) 4-[4-(5-aminometil-2-hlorofenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]phenol hidrohlorid [0444]
[0445] Pod atmosferom argona, u terc-butil N-{4-hloro-3-[4-metoksi-6-(4-metoksimetoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-N-(terc-butoksikarbonil)karbamat (0.40 g, 0.68 mmol) dobijenog u gore navedenom (3) dodat je 4M rastvor hlorovodonika/1,4-dioksana (2.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 1 časa. U reakcionu smešu dodat je n-heksan (3.0 ml), i smeša je mešana 45 min. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sirovi proizvod (0.26 g).
(5) 4-(4-{2-hloro-5-[(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionilamino)metil]fenil}-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il)fenil 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionat
[0447] Pod atmosferom argona, u rastvor sirovog proizvoda (0.10 g) 4-[4-(5-aminometil-2-hlorofenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]fenol hidrohlorida dobijenog u gore navedenom (4), HOBt·H2O (0.061 g, 0.40 mmol) i WSC·HCl (0.076 g, 0.40 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1.5 ml) dodati su 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionska kiselina (0.066 g, 0.40 mmol) i trietilamin (0.11 ml, 0.79 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran da bi se uklonio magnezijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: hloroform /etil acetat= 10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.090 g).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.39 (6H, s), 1.59 (6H, s), 4.15 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.39-7.47 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.55-8.60 (2H, m), 8.66 (1H, t, J = 6.0 Hz).
(6) N-{4-hloro-3-[4-(4-hidroksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid
[0448]
[0449] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-(4-{2-hloro-5-[(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionilamino)metil]fenil}-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il)fenil 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionata (0.070 g, 0.15 mmol) dobijenog u gore navedenom (5) u metanolu (0.70 ml) dodat je 5M rastvor natrijum metoksida/metanola (0.032 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 1 čas. Reakciona smeša je podešena do pH=2 sa 2N hlorovodoničnom kiselinom uz hlađenje ledom. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran da bi se uklonio magnezijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom.
Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: hloroform /etil acetat=4/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.036 g, prinos 51%).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.38 (6H, s), 4.10 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.91-6.95 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.34-8.39 (2H, m), 8.65 (1H, t, J = 6.2 Hz), 10.38 (1H, br s).
(7) N-(4-hloro-3-{4-metoksi-6-[4-(1-metilciklopropilmetoksi)fenil]-1,3,5-triazin-2-il}benzil)-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid
[0450]
[0451] Pod atmosferom argona, u rastvor N-{4-hloro-3-[4-(4-hidroksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (0.036 g, 0.075 mmol) dobijenog u gore navedenom (6), 1-metilciklopropan metanola (0.0087 ml, 0.090 mmol) i trifenilfosfina (0.024 g, 0.090 mmol) u tetrahidrofuranu (0.50 ml) dodat je 1.9M rastvor dietil azodikarboksilata/toluena (0.051 ml, 0.098 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana 1 čas. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, i dodat je 1.9M rastvor dietil azodikarboksilata/toluena (0.028 ml, 0.053 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, i prečišćena pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju (eluent: hloroform /etil acetat=19/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.029 g, prinos 70%).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.42 (2H, dd, J = 5.6, 4.0 Hz), 0.56 (2H, dd, J = 5.4, 4.2 Hz), 1.20 (3H, s), 1.39 (6H, s), 3.88 (2H, s), 4.11 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.09-7.14 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.41-8.46 (2H, m), 8.66 (1H, t, J = 5.9 Hz).
(8) N-(4-hloro-3-{4-hidroksi-6-[4-(1-metilciklopropilmetoksi)fenil]-1,3,5-triazin-2-il}benzil)-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid (Primer br.1-128)
[0452]
[0453] Pod atmosferom argona, u rastvor N-(4-hloro-3-{4-metoksi-6-[4-(1-metilciklopropilmetoksi)fenil]-1,3,5-triazin-2-il}benzil)-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (0.028 g, 0.051 mmol) dobijenog u gore navedenom (7) u metanolu (0.28 ml) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.077 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C u trajanju od 1 časa. U reakcionu smešu su dodati 2N hlorovodonična kiselina (0.16 ml) i voda na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.019 g, prinos 69%).
[Primer proizvodnje 15]
Sinteza N-{4-hloro-3-[4-(3-hloro-4-metilfenil)-6-hidroksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (Primer br.1-129)
[0454]
(1) 2-hloro-4-(3-hloro-4-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin
[0455]
[0456] Pod atmosferom argona, u suspenziju 3-hloro-4-metilfenilboronske kiseline (0.47 g, 2.8 mmol), 2,4-dihloro-6-metoksi-1,3,5-triazina (1.0 g, 5.6 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.32 g, 0.28 mmol) u toluenu (5.0 ml) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (4.2 ml), i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 2 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/ etil acetat=97/3 - 94/6) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.61 g, prinos 81%).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.47 (3H, s), 4.17 (3H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.8 Hz).
(2) {4-hloro-3-[4-(3-hloro-4-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanol
[0458] Pod atmosferom argona, u rastvor 2-hloro-4-(3-hloro-4-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazina (0.61 g, 2.3 mmol) dobijenog u gore navedenom (1), 2-hloro-5-hidroksimetilfenilboronske kiseline (0.51 g, 2.7 mmol) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorid dihlorometan adukta (0.19 g, 0.23 mmol) u 1,4-dioksanu (6.0 ml) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (4.5 ml), i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 1.5 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/ etil acetat=8/2 - 6/4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.61 g, prinos 71%).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.81 (1H, t, J = 5.9 Hz), 2.47 (3H, s), 4.21 (3H, s), 4.78 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.8 Hz). (3)4-hloro-3-[4-(3-hloro-4-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamin hidrohlorid [0459]
[0460] Pod atmosferom argona, u rastvor {4-hloro-3-[4-(3-hloro-4-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanola (0.61 g, 1.6 mmol) dobijenog u gore navedenom (2) u tetrahidrofuranu (6.0 ml) dodati su trietilamin (0.29 ml, 2.1 mmol) i metansulfonil hlorid (0.15 ml, 1.9 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana 1 čas. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u N,N-dimetilformamidu (6.0 ml) dodati su cezijum karbonat (1.6 g, 4.8 mmol) i di-terc-butil iminodikarboksilat (0.42 g, 1.9 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 2 časa. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=95/5 - 80/20). Pod atmosferom argona, u rastvor prečišćenog proizvoda u 1,4-dioksanu (2.0 ml) dodat je 4M rastvor hlorovodonika/1,4-dioksana (8.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 2.5 časa. U reakcionu smešu dodat je n-heksan, i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.67 g, prinos 99%).<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.46 (3H, s), 4.12-4.21 (5H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.73-7.75 (2H, m), 8.17 (1H, br s), 8.38 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.48 (3H, br s).
(4)N-{4-hloro-3-[4-(3-hloro-4-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3, 3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid
[0461]
[0462] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-hloro-3-[4-(3-hloro-4-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamine hidrohlorida (0.070 g, 0.17 mmol) dobijenog u gore navedenom (3), HOBt·H2O (0.039 g, 0.26 mmol) i WSC· HCl (0.049 g, 0.26 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.70 ml) dodati su 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionska kiselina (0.037 g, 0.24 mmol) i trietilamin (0.071 ml, 0.51 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 1 čas. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=9/1 - 8/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.072 g, prinos 82%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (6H, s), 2.47 (3H, s), 4.21 (3H, s), 4.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.24 (1H, br s), 7.34-7.39 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.8 Hz).
(5)N-{4-hloro-3-[4-(3-hloro-4-metilfenil)-6-hidroksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid (Primer br.1-129)
[0463]
[0464] Pod atmosferom argona, u rastvor N-{4-hloro-3-[4-(3-hloro-4-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (0.072 g, 0.14 mmol) dobijenog u gore navedenom (4) u metanolu (0.70 ml) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.28 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C u trajanju od 1 časa. U reakcionu smešu su dodati 2N hlorovodonična kiselina (0.56 ml) i voda na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.057 g, prinos 82%).
[Primer proizvodnje 16]
Sinteza N-{4-hloro-3-[4-hidroksi-6-(3-izopropil-4-trifluorometilfenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (Primer br.1-130)
[0465]
(1)4-benziloksi-2-bromo-1-trifluorometilbenzen
[0466]
[0467] Pod atmosferom argona, u rastvor 2-bromo-4-fluoro-1-trifluorometilbenzena (1.5 g, 6.2 mmol) i natrijum hidrida (0.74 g, 60 tež.% uljana disperzija) u N,N-dimetilformamidu (15 ml) dodat je benzil alkohol (0.64 ml, 6.2 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana u trajanju od 0.5 časa. Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 2 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=99/1 - 98/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.3 g, prinos 69%).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 5.08 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.33-7.41 (5H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2)4-benziloksi-2-izopropenil-1-trifluorometilbenzen
[0468]
[0469] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-benziloksi-2-bromo-1-trifluorometilbenzena (1.3 g, 3.9 mmol) dobijenog u gore navedenom (1) u 1,4-dioksanu (13 ml) dodati su 2-izopropenil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan (0.99 g, 5.9 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorid dihlorometan adukt (0.32 g, 0.39 mmol) i 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (5.9 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 2 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: nheksan/etil acetat=99/1 - 97/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.1 g, prinos 99%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.04 (3H, s), 4.88 (1H, br s), 5.08 (2H, s), 5.18 (1H, br s), 6.82 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.31-7.42 (5H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(3) 3-izopropil-4-trifluorometilfenol
[0470]
[0471] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-benziloksi-2-izopropenil-1-trifluorometilbenzena (1.2 g, 3.9 mmol) dobijenog u gore navedenom (2) u tetrahidrofuranu (12 ml) dodat je 10 tež.% paladijum na uglju (0.23 g) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana pod 1 atm atmosfere vodonika u trajanju od 5 časova. Pod atmosferom azota, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i eluirana sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.76 g, prinos 96%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.24-3.35 (1H, m), 5.04 (1H, br s), 6.66 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(4) 3-izopropil-4-trifluorometilfenil trifluorometansulfonat
[0472]
[0473] Pod atmosferom argona, u rastvor 3-izopropil-4-trifluorometilfenola (0.77 g, 3.8 mmol) dobijenog u gore navedenom (3) u hloroformu (8.0 ml) dodati su trietilamin (0.58 ml, 4.1 mmol) i anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (0.67 ml, 4.0 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana 1 čas. U reakcionu smešu su dodati voda i hloroform, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=98/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.78 g, prinos 62%).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.34-3.46 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(5) 2-(3-izopropil-4-trifluorometilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan
[0474]
[0475] Pod atmosferom argona, u rastvor 3-izopropil-4-trifluorometilfenil trifluorometansulfonata (0.78 g, 2.3 mmol) dobijenog u gore navedenom (4) u DMSO (8.0 ml) dodati su bis(pinakolato)dibor (0.71 g, 2.8 mmol), kalijum acetat (0.68 g, 7.0 mmol) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorid dihlorometan adukt (0.095 g, 0.12 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C u trajanju od 2 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=98/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.48 g, prinos 66%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.36 (12H, s), 3.29-3.40 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, br s).
(6) 2-hloro-4-(3-izopropil-4-trifluorometilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin
[0476]
[0477] Pod atmosferom argona, u suspenziju 2-(3-izopropil-4-trifluorometilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana (0.48 g, 1.5 mmol) dobijenog u gore navedenom (5), 2,4-dihloro-6-metoksi-1,3,5-triazina (0.69 g, 3.8 mmol) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorid dihlorometan adukt (0.13 g, 0.15 mmol) u 1,4-dioksanu (5.0 ml) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (3.1 mL), i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 1 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=97/3 - 94/6) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.36 g, prinos 71%).
(7) {4-hloro-3-[4-(3-izopropil-4-trifluorometilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanol
[0478]
[0479] Pod atmosferom argona, u rastvor 2-hloro-4-(3-izopropil-4-trifluorometilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazina (0.36 g, 1.1 mmol) dobijenog u gore navedenom (6), 2-hloro-5-hidroksimetilfenilboronske kiseline (0.25 g, 1.3 mmol) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorid dihlorometan adukta (0.089 g, 0.11 mmol) u 1,4-dioksanu (3.6 ml) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (2.2 ml), i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 1.5 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=8/2 - 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.30 g, prinos 62%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.79 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.37-3.48 (1H, m), 4.24 (3H, s), 4.79 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.73 (1H, br s).
(8)4-hloro-3-[4-(3-izopropil-4-trifluorometilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamin hidrohlorid
[0481] Pod atmosferom argona, u rastvor {4-hloro-3-[4-(3-izopropil-4-trifluorometilfenil)-6-metoksi-,3,5-triazin-2-il]fenil}metanola (0.30 g, 0.68 mmol) dobijenog u gore navedenom (7) u tetrahidrofuranu (3.0 ml) dodati su trietilamin (0.12 ml, 0.89 mmol) i metansulfonil hlorid (0.063 ml, 0.82 mmol) uz hlađenje ledom i smeša je mešana 0.5 časa. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u N,N-dimetilformamidu (3.0 ml) dodati su cezijum karbonat (0.67 g, 2.0 mmol) i di-terc-butil iminodikarboksilat (0.18 g, 0.82 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 1.5 čas. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=95/5 - 80/20). Pod atmosferom argona, u rastvor (1.0 ml) prečišćenog proizvoda u 1,4-dioksane dodat je 4M rastvor hlorovodonika/1,4-dioksana (4.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 1.5 časa. U reakcionu smešu dodat je n-heksan, i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.24 g, prinos 74%).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.33 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.28-3.40 (1H, m), 4.13-4.22 (5H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.35 (3H, br s), 8.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.70 (1H, s).
(9) N-{4-hloro-3-[4-(3-izopropil-4-trifluorometilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid
[0482]
[0483] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-hloro-3-[4-(3-izopropil-4-trifluorometilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamin hidrohlorida (0.080 g, 0.17 mmol) dobijenog u gore navedenom (8), HOBt·H2O (0.039 g, 0.26 mmol) i WSC·HCl (0.049 g, 0.26 mmol) u N,Ndimetilformamidu (0.80 ml) dodati su 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionska kiselina (0.037 g, 0.24 mmol) i trietilamin (0.071 ml, 0.51 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 1 časa. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/ etil acetat=19/1 - 8/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.077 g, prinos 79%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.44 (6H, br s), 3.37-3.49 (1H, m), 4.23 (3H, s), 4.56 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.25 (1H, br s), 7.37 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.72 (1H, br s).
(10) N-{4-hloro-3-[4-hidroksi-6-(3-izopropil-4-trifluorometilfenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid (Primer br.1-130)
[0484]
[0485] Pod atmosferom argona, u rastvor N-{4-hloro-3-[4-(3-izopropil-4-trifluorometilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (0.077 g, 0.13 mmol) dobijenog u gore navedenom (9) u metanolu (0.80 ml) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.27 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C u trajanju od 1 časa. U reakcionu smešu su dodati 2N hlorovodonična kiselina (0.54 ml) i voda na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.066 g, prinos 88%).
[Primer proizvodnje 17]
Sinteza N-{3-[4-(4-butoksifenil)-6-hidroksi-1,3,5-triazin-2-il]-4-hlorobenzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (Primer br.1-131)
[0486]
(1) N-{3-[4-(4-butoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]-4-hlorobenzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid
[0487]
[0488] Pod atmosferom argona, u rastvor N-{4-hloro-3-[4-(4-hidroksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (0.10 g, 0.21 mmol) dobijenog u gore navedenom [Primeru proizvodnje 14] (6), n-butanola (0.023 ml, 0.25 mmol) i trifenilfosfina (0.066 g, 0.25 mmol) u tetrahidrofuranu (1.0 ml) dodat je bis(2-metoksietil) azodikarboksilat (0.059 g, 0.25 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana u trajanju od 1 časa. U reakcionu smešu su dodati n-butanol (0.019 ml, 0.21 mmol), trifenilfosfin (0.055 g, 0.21 mmol) i bis(2-metoksietil) azodikarboksilat (0.049 g, 0.21 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran da bi se uklonio magnezijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: nheksan/etil acetat= 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.096 g, prinos 85%).
(2) N-{3-[4-(4-butoksifenil)-6-hidroksi-1,3,5-triazin-2-il]-4-hlorobenzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid (Primer br.1-131)
[0489]
[0490] Pod atmosferom argona, u rastvor N-{3-[4-(4-butoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]-4-hlorobenzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (0.096 g, 0.18 mmol) dobijenog u gore navedenom (1) u metanolu (0.96 ml) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.27 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 65°C u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu su dodati 2N hlorovodonična kiselina (0.54 ml) i voda i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.086 g, prinos 93%).
[Primer proizvodnje 18]
Sinteza N-{4-hloro-3-[4-(3-ciklopropil-4-fluorofenil)-6-hidroksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (Primer br.1-135)
[0491]
(1) 2-hloro-4-(3-ciklopropil-4-fluorofenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin
[0492]
[0493] Pod atmosferom argona, u suspenziju 2-(3-ciklopropil-4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana (0.59 g, 2.2 mmol), 2,4-dihloro-6-metoksi-1,3,5-triazina (0.81 g, 4.5 mmol) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorid dihlorometan adukta (0.18 g, 0.22 mmol) u 1,4-dioksanu (3.0 ml) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (3.4 ml), i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 1 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu dodati su voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=25/1 - 20/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sirovi proizvod (0.44 g).
(2) {4-hloro-3-[4-(3-ciklopropil-4-fluorofenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanol [0494]
[0495] Pod atmosferom argona, u rastvor sirovog proizvoda (0.44 g) 2-hloro-4-(3-ciklopropil-4-fluorofenil)-6-metoksi-1,3,5-triazina dobijenog u gore navedenom (1), 2-hloro-5-hidroksimetilfenilboronske kiseline (0.31 g, 1.6 mmol) i [1,1’bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorid dihlorometan adukta (0.11 g, 0.13 mmol) u 1,4-dioksanu (5.4 ml) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (2.7 ml), i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 1 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=5/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.32 g).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.83-0.88 (2H, m), 1.01-1.07 (2H, m), 1.79 (1H, t, J = 6.0 Hz), 2.10-2.19 (1H, m), 4.20 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.13 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.01 (1H, br s), 8.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.38-8.41 (1H, m). (3) terc-butil N-{4-hloro-3-[4-(3-ciklopropil-4-fluorofenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-N-(terc-butoksikarbonil)karbamat
[0496]
[0497] Pod atmosferom argona, u rastvor {4-hloro-3-[4-(3-ciklopropil-4-fluorofenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanola (0.32 g, 0.82 mmol) dobijenog u gore navedenom (2) u tetrahidrofuranu (3.3 ml) dodati su trietilamin (0.15 ml, 1.1 mmol) i metansulfonil hlorid (0.076 ml, 0.98 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana u trajanju od 0.5 časa. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u N,N-dimetilformamidu (3.3 ml) dodati su cezijum karbonat (0.80 g, 2.5 mmol) i diterc-butil iminodikarboksilat (0.21 g, 0.98 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 1 čas. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran da bi se uklonio magnezijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=7/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.40 g, prinos 83%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.84-0.88 (2H, m), 1.01-1.07 (2H, m), 1.47 (18H, s), 2.09-2.18 (1H, m), 4.18 (3H, s), 4.83 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J = 9.7, 8.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 7.5, 2.2 Hz), 8.36-8.41 (1H, m).
(4) 4-hloro-3-[4-(3-ciklopropil-4-fluorofenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamin hidrohlorid
[0498]
[0499] Pod atmosferom argona, u terc-butil N-{4-hloro-3-[4-(3-ciklopropil-4-fluorofenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-N-(terc-butoksikarbonil)karbamat (0.40 g, 0.68 mmol) dobijenog u gore navedenom (3) dodat je 4M rastvor hlorovodonika/1,4-dioksana (3.3 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 1 čas. U reakcionu smešu dodat je etil acetat (35 ml), i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.26 g, prinos 89%).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.78-0.83 (2H, m), 1.05-1.10 (2H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 4.16 (3H, s), 4.16 (2H, s), 7.39 (1H, dd, J = 9.9, 8.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.7, 2.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.35-8.37 (4H, m).
(5) N-{4-hloro-3-[4-(3-ciklopropil-4-fluorofenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid
[0500]
[0501] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-hloro-3-[4-(3-ciklopropil-4-fluorofenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamin hidrohlorida (0.070 g, 0.17 mmol) dobijenog u gore navedenom (4), HOBt·H2O (0.033 g, 0.22 mmol) i WSC· HCl (0.041 g, 0.22 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2.0 ml) dodati su 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionska kiselina (0.034 g, 0.22 mmol) i trietilamin (0.069 ml, 0.48 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 3 časa. U reakcionu smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: nheksan/etil acetat=5/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.082 g, prinos 94%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.82-0.87 (2H, m), 1.01-1.05 (2H, m), 1.43 (6H, s), 2.10-2.16 (1H, m), 4.18 (3H, s), 4.54 (2H, d, J =5.6 Hz), 6.21 (1H, br s), 7.11 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.36-8.40 (1H, m). (6) N-{4-hloro-3-[4-(3-ciklopropil-4-fluorofenil)-6-hidroksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid (Primer br.1-135)
[0502]
[0503] Pod atmosferom argona, u rastvor N-{4-hloro-3-[4-(3-ciklopropil-4-fluorofenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (0.082 g, 0.16 mmol) dobijenog u gore navedenom (5) u metanolu (1.8 ml) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.24 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C u trajanju od 3 časa. U reakcionu smešu su dodati 10% vodeni rastvor limunske kiseline (1.0 ml) i voda, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, and sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.065 g, prinos 81%).
[Primer proizvodnje 19]
Sinteza (R)-N-{4-hloro-3-[4-(4-hloro-3-metilfenil)-6-hidroksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-metilpropionamida (Primer br.1-136)
[0504]
(1) benzil (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropionat
[0505]
[0506] Pod atmosferom argona, u suspenziju (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropionske kiseline (2.2 g, 14 mmol) i kalijum karbonata (2.3 g, 16 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 ml) dodat je benzil bromid (1.8 ml, 15 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 4 časa. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=6/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.0 g, prinos 90%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (3H, s), 3.78 (1H, s), 5.31 (2H, s), 7.33-7.42 (5H, m).
(2) benzil (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-metilpropionat
[0507]
[0508] Pod atmosferom argona, u rastvor benzil (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropionata (3.4 g, 14 mmol) dobijenog u gore navedenom (1) u N,N-dimetilformamidu (40 ml) dodat je natrijum hidrid (0.60 g, 60 tež.% uljana disperzija) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana 1 čas. U reakcionu smešu dodat je metil jodid (1.3 ml, 20 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. U reakcionu smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=15/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.8 g, prinos 78%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (3H, s), 3.40 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.31-7.37 (5H, m).
(3) (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-metilpropionska kiselina
[0509]
[0510] Pod atmosferom argona, u rastvor benzil (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-metilpropionata (2.8 g, 11 mmol) dobijenog u gore navedenom (2) u etil acetatu (50 ml) dodat je 10 tež.% paladijum na uglju (0.23 g) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana pod 1 atmosferom vodonika u trajanju od 5 časova. Pod atmosferom azota, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i eluirana sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.4 g, prinos 78%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (3H, s), 3.54 (3H, s).
(4) 2-hloro-4-(4-hloro-3-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin
[0512] Pod atmosferom argona, u suspenziju 4-hloro-3-metilfenilboronske kiseline (0.47 g, 2.8 mmol), 2,4-dihloro-6-metoksi-1,3,5-triazina (1.0 g, 5.6 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.32 g, 0.28 mmol) u toluenu (5.0 ml) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (4.2 ml), i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 2 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=98/2 - 95/5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.50 g, prinos 48%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.47 (3H, s), 4.17 (3H, s), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.1 Hz).
(5) {4-hloro-3-[4-(4-hloro-3-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanol
[0513]
[0514] Pod atmosferom argona, u rastvor 2-hloro-4-(4-hloro-3-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazine (0.50 g, 1.3 mmol) dobijenog u gore navedenom (4), 2-hloro-5-hidroksimetilfenilboronske kiseline (0.30 g, 1.6 mmol) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorid dihlorometan adukta (0.11 g, 0.13 mmol) u 1,4-dioksanu (5.0 ml) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (2.6 ml), i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 1.5 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=8/2 - 6/4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.40 g, prinos 80%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.79 (1H, t, J = 5.3 Hz), 2.48 (3H, s), 4.21 (3H, s), 4.78 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.45-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.1 Hz).
(6) 4-hloro-3-[4-(4-hloro-3-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamin hidrohlorid [0515]
[0516] Pod atmosferom argona, u rastvor {4-hloro-3-[4-(4-hloro-3-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanola (0.40 g, 1.1 mmol) dobijenog u gore navedenom (5) u tetrahidrofuranu (4.0 ml) dodati su trietilamin (0.19 ml, 1.4 mmol) i metansulfonil hlorid (0.098 ml, 1.3 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana 1 čas. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. u rastvor ostatka u N,N-dimetilformamidu (2.0 ml) dodati su cezijum karbonat (1.0 g, 3.2 mmol) i di-terc-butil iminodikarboksilat (0.37 g, 1.7 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 3 časa. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=95/5 - 80/20). Pod atmosferom argona, u rastvor (2.0 ml) prečišćenog proizvoda u 1,4-dioksanu dodat je 4M rastvor hlorovodonika/1,4-dioksana (4.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 2 časa. U reakcionu smešu dodat je n-heksan, i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.43 g, prinos 99%).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.47 (3H, s), 4.13-4.19 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71-7.76 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 8.3, 1.6 Hz), 8.41-8.50 (4H, m).
(7) (R)-N-{4-hloro-3-[4-(4-hloro-3-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-metilpropionamid
[0517]
[0518] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-hloro-3-[4-(4-hloro-3-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamin hidrohlorida (0.070 g, 0.17 mmol) dobijenog u gore navedenom (6), HOBt·H2O (0.039 g, 0.26 mmol) i WSC· HCl (0.049 g, 0.26 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.70 ml) dodati su (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-metilpropionska kiselina (0.038 g, 0.22 mmol) dobijena u gore navedenom (3) i trietilamin (0.071 ml, 0.51 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 18 časova. U reakcionu smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=3/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.058 g, prinos 65%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.45 (3H, s), 4.20 (3H, s), 4.48 (1H, dd, J = 15.1, 5.8 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 15.1, 6.5 Hz), 7.16 (1H, br s), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.0 Hz) .
(8) (R)-N-{4-hloro-3-[4-(4-hloro-3-metilfenil)-6-hidroksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-metilpropionamid (Primer br.1-136)
[0519]
[0520] Pod atmosferom argona, u rastvor (R)-N-{4-hloro-3-[4-(4-hloro-3-metilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-metilpropionamida (0.058 g, 0.11 mmol) dobijenog u gore navedenom (7) u metanolu (1.3 ml) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.17 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C u trajanju od 3 časa. U reakcionu smešu su dodati 10% vodeni rastvor limunske kiseline (0.68 ml) i voda, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.051 g, prinos 88%).
[Primer proizvodnje 20]
Sinteza (R)-N-{4-hloro-3-[4-hidroksi-6-(4-propoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-metilpropionamid (Primer br.1-137)
[0521]
(1) (R)-N-{4-hloro-3-[4-metoksi-6-(4-propoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3, 3-trifluoro-2-metoksi-2-metilpropionamid
[0522]
[0523] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-hloro-3-[4-metoksi-6-(4-propoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzilamin hidrohlorida (0.80 g, 0.19 mmol) dobijenog u [Primeru proizvodnje 13] (4), HOBt·H2O (0.044 g, 0.28 mmol) i WSC·HCl (0.055 g, 0.28 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1.0 ml) dodati su (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-metilpropionska kiselina (0.046 g, 0.27 mmol) dobijena u [Primeru proizvodnje 19] (3) i trietilamin (0.080 ml, 0.57 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 18 časova. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=8/2 - 3/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.084 g, prinos 82%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.66 (3H, br s), 1.81-1.90 (2H, m), 3.45 (3H, br s), 4.02 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.19 (3H, s), 4.50 (1H, dd, J = 15.0, 5.8 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 15.0, 6.3 Hz), 6.97-7.02 (2H, m), 7.14 (1H, br s), 7.35 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.52-8.56 (2H, m).
(2) (R)-N-{4-hloro-3-[4-hidroksi-6-(4-propoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-metilpropionamid (Primer br.1-137)
[0524]
[0525] Pod atmosferom argona, u rastvor (R)-N-{4-hloro-3-[4-metoksi-6-(4-propoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-metilpropionamida (0.084 g, 0.16 mmol) dobijenog u gore navedenom (1) u metanolu (0.80 ml) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.30 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 65°C u trajanju od 1.5 časa. U reakcionu smešu su dodati 2N hlorovodonična kiselina (0.60 ml) i voda, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.072 g, prinos 89%) .
[Primer proizvodnje 21]
Sinteza N-{4-hloro-3-[4-(3,4-dimetilfenil)-6-hidroksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid (Primer br.1-150)
[0526]
(1) 2-hloro-4-(3,4-dimetilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin
[0527]
[0528] Pod atmosferom argona, u suspenziju 3,4-dimetilbenzeneboronske kiseline (0.42 g, 2.8 mmol), 2,4-dihloro-6-metoksi-1,3,5-triazina (1.0 g, 5.6 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.32 g, 0.28 mmol) u toluenu (8.4 ml) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (4.2 ml), i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 2 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/ etil acetat=20/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.64 g, 92%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (6H, s), 4.16 (3H, s), 7.26 (3H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.1 Hz).
(2) {4-hloro-3-[4-(3,4-dimetilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanol
[0529]
[0530] Pod atmosferom argona, u rastvor 2-hloro-4-(3,4-dimetilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazina (0.64 g, 2.6 mmol) dobijenog u gore navedenom (1), 2-hloro-5-hidroksimetilfenilboronske kiseline (0.57 g, 3.1 mmol) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocene]paladijum(II)dihlorid dihlorometan adukta (0.21 g, 0.26 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (5.1 ml), i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 1 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=5/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.54 g, prinos 59%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.87 (1H, t, J = 5.0 Hz), 2.35 (3H, s), 2.36 (3H, s), 4.20 (3H, s), 4.76 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.35 (1H, br s).
(3) 4-hloro-3-[4-(3,4-dimetilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamin hidrohlorid [0531]
[0532] Pod atmosferom argona, u rastvor {4-hloro-3-[4-(3,4-dimetilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanola (0.54 g, 1.5 mmol) dobijenog u gore navedenom (2) u tetrahidrofuran (5.5 ml) dodati su trietilamin (0.28 ml, 2.0 mmol) i metansulfonil hlorid (0.14 ml, 1.8 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana 0.5 časa. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u N,N-dimetilformamidu (5.5 ml) dodati su cezijum karbonat (1.5 g, 4.6 mmol) i di-terc-butil iminodikarboksilat (0.40 g, 1.8 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. U reakcionu smešu dodati su voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=7/1). Pod atmosferom argona, u prečišćeni proizvod dodat je 4M rastvor hlorovodonika/1,4-dioksana (6.5 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 0.5 čas. U reakcionu smešu dodat je etil acetat, i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.56 g, prinos 94%).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.34 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.12-4.19 (5H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69-7.75 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.29 (1H, br s), 8.44 (3H, br s).
(4) N-{4-hloro-3-[4-(3,4-dimetilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid
[0533]
[0534] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-hloro-3-[4-(3,4-dimetilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamin hidrohlorida (0.070 g, 0.18 mmol) dobijenog u gore navedenom (3), HOBt·H2O (0.035 g, 0.23 mmol) i WSC· HCl (0.044 g, 0.23 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2.0 ml) dodati su 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionska kiselina (0.036 g, 0.23 mmol) i trietilamin (0.075 ml, 0.54 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 4 časa. U reakcionu smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: nheksan/etil acetat=2/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.075 g, prinos 85%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (6H, s), 2.36 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.20 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.22 (1H, br s), 7.27 (3H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 8.35 (1H, br s).
(5) N-{4-hloro-3-[4-(3,4-dimetilfenil)-6-hidroksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid (Primer br.1-150)
[0535]
[0536] Pod atmosferom argona, u rastvor N-{4-hloro-3-[4-(3,4-dimetilfenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (0.075 g, 0.15 mmol) dobijenog u gore navedenom (4) u metanolu (1.8 ml) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.23 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C u trajanju od 4 časa. u reakcionu smešu su dodati 10% vodeni rastvor limunske kiseline (1.0 ml) i voda na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.063 g, prinos 86%).
[Primer proizvodnje 22]
Sinteza N-{4-hloro-3-[4-(4-ciklopropilmetoksifenil)-6-hidroksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropionamid (Primer br.1-169)
[0537]
(1) 2-hloro-4-(4-ciklopropilmetoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin
[0538]
[0539] Pod atmosferom argona, u suspenziju 4-(ciklopropilmetoksi)benzenboronske kiseline (2.5 g, 13 mmol), 2,4-dihloro-6-metoksi-1,3,5-triazina (4.7 g, 26 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (1.5 g, 1.3 mmol) u toluenu (25 ml) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (20 ml), i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 2 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu dodati su voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/ etil acetat=90/10 - 80/20) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.0 g, 79%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.36-0.41 (2H, m), 0.65-0.71 (2H, m), 1.25-1.36 (1H, m), 3.90 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.14 (3H, s), 6.96-7.00 (2H, m), 8.42-8.47 (2H, m).
(2) {4-hloro-3-[4-(4-ciklopropilmetoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanol
[0540]
[0541] Pod atmosferom argona, u rastvor 2-hloro-4-(4-ciklopropilmetoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazina (3.0 g, 10 mmol) dobijenog u gore navedenom (1), 2-hloro-5-hidroksimetilfenilboronske kiseline (2.3 g, 12 mmol) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorid dihlorometan adukta (0.84 g, 1.0 mmol) u 1,4-dioksanu (30 ml) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (21 ml), i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 3 časa. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=8/2 - 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.9 g, prinos 71%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.37-0.41 (2H, m), 0.65-0.71 (2H, m), 1.27-1.36 (1H, m), 1.76 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.90 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.19 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.98-7.02 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.1, 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.53-8.57 (2H, m).
(3) 4-hloro-3-[4-(4-ciklopropilmetoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamin hidrohlorid
[0542]
[0543] Pod atmosferom argona, u rastvor {4-hloro-3-[4-(4-ciklopropilmetoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanola (2.9 g, 7.3 mmol) dobijenog u gore navedenom (2) u tetrahidrofuranu (29 ml) dodati su trietilamin (1.3 ml, 9.5 mmol) i metansulfonil hlorid (0.68 ml, 8.7 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana u trajanju od 0.5 časa. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u N,N-dimetilformamidz (29 ml) dodati su cezijum karbonat (7.1 g, 22 mmol) i di-terc-butil iminodikarboksilat (1.9 g, 8.7 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu dodati su voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/etil acetat=95/5 - 70/30). Pod atmosferom argona, u rastvor (9.3 ml) prečišćenog proizvoda u 1,4-dioksanu dodat je 4M rastvor hlorovodonika/1,4-dioksana (37 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 3 časa. U reakcionu smešu dodat je etil acetat, i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.1 g, prinos 97%).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.34-0.39 (2H, m), 0.57-0.63 (2H, m), 1.21-1.32 (1H, m), 3.95 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.11-4.18 (5H, m), 7.11-7.15 (2H, m), 7.70-7.74 (2H, m), 8.13 (1H, br s), 8.42-8.53 (5H, m).
(4) N-{4-hloro-3-[4-(4-ciklopropilmetoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropionamid
[0544]
[0545] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-hloro-3-[4-(4-ciklopropilmetoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamine hidrohlorida (0.080 g, 0.18 mmol) dobijenog u gore navedenom (3), HOBt·H2O (0.037 g, 0.24 mmol) i WSC· HCl (0.046 g, 0.24 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2.0 ml) dodati su 2,2-bis(trifluorometil)propionska kiselina (0.050 g, 0.24 mmol) i trietilamin (0.077 ml, 0.55 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 1.5 časa. U reakcionu smešu su dodati HOBt·H2O (0.037 g, 0.24 mmol), WSC· HCl (0.046 g, 0.24 mmol), 2,2-bis(trifluorometil)propionska kiselina (0.050 g, 0.24 mmol) i trietilamin (0.077 ml, 0.55 mmol), i smeša je mešana 2 časa. U reakcionu smešu su dodati HOBt·H2O (0.037 g, 0.24 mmol), WSC·HCl (0.046 g, 0.24 mmol), 2,2-bis(trifluorometil)propionska kiselina (0.050 g, 0.24 mmol) i trietilamin (0.077 ml, 0.55 mmol), i smeša je mešana 1.5 čas. U reakcionu smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: nheksan/etil acetat=3/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.045 g, prinos 41%).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.36-0.41 (2H, m), 0.65-0.71 (2H, m), 1.26-1.35 (2H, m), 1.70 (3H, s), 3.90 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.19 (3H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.49 (1H, br s), 6.98-7.02 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.52-8.56 (2H, m). (5) N-{4-hloro-3-[4-(4-ciklopropilmetoksifenil)-6-hidroksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropionamid (Primer br.1-169)
[0546]
[0547] Pod atmosferom argona, u rastvor N-{4-hloro-3-[4-(4-ciklopropilmetoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropionamida (0.045 g, 0.076 mmol) dobijenog u gore navedenom (4) u metanolu (0.70 ml) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.11 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na 60°C u trajanju od 4 časa. U reakcionu smešu su dodati 10% vodeni rastvor limunske kiseline (0.50 ml) i voda, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.039 g, prinos 89%).
[Primer proizvodnje 23]
Sinteza 4-hloro-3-[4-hidroksi-6-(4-izobutoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzilamida 1-trifluorometilciklopropanekarboksilnbe kiseline (Primer br.1-178)
[0548]
(1) 4-hloro-3-[4-(4-izobutoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamid 1-trifluorometilciklopropankarboksilne kiseline
[0549]
[0550] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-hloro-3-[4-(4-izobutoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamin hidrohlorida (0.10 g, 0.23 mmol) dobijenog u [Primeru proizvodnje 12] (4), HOBt·H2O (0.049 g, 0.32 mmol) i WSC·HCl (0.061 g, 0.32 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.75 ml) dodati su 1-trifluorometilciklopropan-1-karboksilna kiselina (0.050 g, 0.32 mmol) i trietilamin (0.064 ml, 0.46 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana u trajanju od 1.5 časa. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: n-heksan/ etil acetat=2/1, zatim hloroform/etil acetat=9/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.068 g, prinos 55%).
<1>H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.23-1.27 (2H, m), 1.30-1.36 (2H, m), 2.00-2.11 (1H, m), 3.87 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.12 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.11-7.15 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.43-8.47 (2H, m), 8.50 (1H, t, J = 5.9 Hz).
(2) 4-hloro-3-[4-hidroksi-6-(4-izobutoksifenil)-1,3,5-triazin-2-il]benzilamid 1-trifluorometilciklopropankarboksilne kiseline (Primer br.1-178)
[0551]
[0552] Pod atmosferom argona, u rastvor 4-hloro-3-[4-(4-izobutoksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzilamida 1-trifluorometilciklopropankarboksilne kiseline (0.065 g, 0.12 mmol) dobijenog u gore navedenom (1) u metanolu (1.0 ml) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.12 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C u trajanju od 3 časa. U reakcionu smešu su dodati 2N hlorovodonična kiselina (0.24 ml) i voda na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.060 g, prinos 94%).
[Primer proizvodnje 24]
Sinteza N-(4-hloro-3-{4-[4-((S)-1-ciklopropiletoksi)fenil]-6-hidroksi-1,3,5-triazin-2-il}benzil)-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (Primer br.1-184)
[0553]
(1) N-(4-hloro-3-{4-[4-((S)-1-ciklopropiletoksi)fenil]-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il}benzil)-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid
[0554]
[0555] Pod atmosferom argona, u rastvor N-{4-hloro-3-[4-(4-hidroksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (0.080 g, 0.17 mmol) dobijenog u gore navedenom [Primer proizvodnje 14] (6), (1R)-1-ciklopropiletan-1-ola (0.029 g, 0.33 mmol) i trifenilfosfina (0.087 g, 0.33 mmol) u tetrahidrofuranu (1.0 ml) dodat je bis(2-metoksietil)azodikarboksilat (0.078 g, 0.33 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 17 časa. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: nheksan/etil acetat=2/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.079 g, prinos 86%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.28-0.36 (1H, m), 0.38-0.45 (1H, m), 0.53-0.63 (2H, m), 1.12-1.21 (1H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.44 (6H, s), 3.95-4.05 (1H, m), 4.18 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.20 (1H, br s), 6.95-7.00 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.50-8.55 (2H, m).
(2) N-(4-hloro-3-{4-[4-((S)-1-ciklopropiletoksi)fenil]-6-hidroksi-1,3,5-triazin-2-il}benzil)-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid (Primer br.1-184)
[0556]
[0557] Pod atmosferom argona, u rastvor N-(4-hloro-3-{4-[4-((S)-1-ciklopropiletoksi)fenil]-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il}benzil)-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (0.079 g, 0.14 mmol) dobijenog u gore navedenom (1) u metanolu (1.3 ml) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.22 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 65°C u trajanju od 4 časa. U reakcionu smešu su dodati 10% vodeni rastvor limunske kiseline (0.90 ml) i voda na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.072 g, prinos 93%).
[Primer proizvodnje 25]
Sinteza N-(4-hloro-3-{4-[4-((R)-1-ciklopropiletoksi)fenil]-6-hidroksi-1,3,5-triazin-2-il}benzil)-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (Primer br.1-185)
[0558]
(1) N-(4-hloro-3-{4-[4-((R)-1-ciklopropiletoksi)fenil]-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il}benzil)-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid
[0559]
[0560] Pod atmosferom argona, u rastvor N-{4-hloro-3-[4-(4-hidroksifenil)-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il]benzil}-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (0.080 g, 0.17 mmol) dobijenog u gore navedenom [Primer proizvodnje 14] (6), (1S)-1-ciklopropiletan-1-ola (0.029 g, 0.33 mmol) i trifenilfosfina (0.087 g, 0.33 mmol) u tetrahidrofuranu (1.0 ml) dodat je bis(2-metoksietil) azodikarboksilat (0.078 g, 0.33 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 17 časova. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran da bi se uklonio natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: nheksan/etil acetat=2/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.038 g, prinos 41%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.28-0.36 (1H, m), 0.38-0.45 (1H, m), 0.53-0.63 (2H, m), 1.12-1.21 (1H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.44 (6H, s), 3.95-4.05 (1H, m), 4.18 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.20 (1H, br s), 6.95-7.00 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.50-8.55 (2H, m).
(2) N-(4-hloro-3-{4-[4-((R)-1-ciklopropiletoksi)fenil]-6-hidroksi-1,3,5-triazin-2-il}benzil)-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamid (Primer br.1-185)
[0561]
[0562] Pod atmosferom argona, u rastvor N-(4-hloro-3-{4-[4-((R)-1-ciklopropiletoksi)fenil]-6-metoksi-1,3,5-triazin-2-il}benzil)-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionamida (0.038 g, 0.069 mmol) dobijenog u gore navedenom (1) u metanolu (0.62 ml) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.10 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 65°C u trajanju od 4 časa u reakcionu smešu su dodati 10% vodeni rastvor limunske kiseline (0.42 ml) i voda na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.034 g, prinos 91%).
[0563] Jedinjenja iz Primera 1-1 do Primera 1-267, Primera 2-1 do Primera 2-130, i Primera 3-1 do Primera 3-23 dobijena su prema gore navedenim postupcima proizvodnje. Strukturne formule i podaci o osobinama jedinjenja iz Primera prikazani su u Tabeli 1-1 do Tabele 1-34, Tabeli 2-1 do Tabele 2-15, i Tabeli 3-1 do Tabele 3-3. U Tabelama, napomene prikazuju sledeće.
Napomena 1 (Primer br.1-188, 1-189)
[0564] Upotrebom 2,4-dihloro-6-metoksi-1,3,5-triazina, 4-fluoro-3-metilfenilboronske kiseline umsesto 4-(2,2-dimetilpropoksi)fenilboronske kiseline i 5-acetil-2-hlorofenilboronske kiseline umesto 2-hloro-5-hidroksimetilfenilboronske kiseline, i pomoću postupka sličnog onome u Primeru proizvodnje 1 (1) i (2), dobijeno je jedinjenje A.
[0565] Racemsko jedinjenje B je dobijeno redukcijom karbonil grupe jedinjenja A sa natrijum borohidridom.
[0566] Racemsko jedinjenje D je dobijeno tretmanom jedinjenja B na isti način kao u Primeru proizvodnje 1 (3) i (4).
[0567] Jedinjenje F kao dijastereomerna smeša je dobijeno reakcijom racemskog jedinjenja D sa čistim enantiomernim jedinjenjem E.
[0568] Jedinjenje F1 koje je manje polarni dijastereomer (Merck TLC Silica gel 60G F25425 Glassplates, eluent: n-heksan/etil acetat=2/1) i jedinjenje F2 koje je polarniji dijastereomer dobijeni su prečišćavanjem jedinjenja F pomoću hromatografije na koloni silika gela. Dok su jedinjenje F1 i jedinjenje F2 pojedinačni stereoizomeri, apsolutna konfiguracija asimetričnog ugljenika na benzil položaju je neodređena.
[0569] Jedinjenje prema Primeru br. 1-188 je dobijeno hidrolizom jedinjenja F1 na isti način kao u Primeru proizvodnje 1 (6). Slično, jedinjenje prema Primeru br. 1-189 je dobijeno od jedinjenja F2. Dok su jedinjenje Primera br. 1-188 i jedinjenje prema Primeru br. 1-189 pojedinačni stereoizomeri, apsolutna konfiguracija asimetričnog ugljenika na benzil položaju je neodređena.
Napomena 2 (Primer br.1-200, 1-201)
[0570] Upotrebom 2,4-dihloro-6-metoksi-1,3,5-triazina, 4-(2,2-dimetilpropoksi)fenilboronske kiseline, i 5-acetil-2-hlorofenilboronske kiseline umesto 2-hloro-5-hidroksimetilfenilboronske kiseline, i pomoću postupka sličnog onome u Primeru proizvodnje 1 (1) i (2), dobijeno je jedinjenje J.
[0571] Racemsko jedinjenje K je dobijeno redukcijom karbonil grupe jedinjenja J sa natrijum borohidridom.
[0572] Racemsko jedinjenje M je dobijeno tretmanom jedinjenja K na isti način kao u Primeru prozvodnje 1 (3) i (4).
[0573] Jedinjenje N kao dijastereomerna smeša je dobijeno reakcijom racemskog jedinjenja M sa čistim enantiomernim jedinjenjem E.
[0574] Jedinjenje N je prečišćeno pomoću hromatografje na koloni silika gela na isti način kao u napomeni 1, pomoću postupka sličnog onome u Primeru proizvodnje 1 (6), jedinjenje prema Primeru br. 1-200 je dobijeno od jedinjenja N1 koja je manje polarni dijastereomer (Merck TLC Silica gel 60G F25425 Glassplates, eluent: n-heksan/etil acetat=2/1), i jedinjenje prema Primeru br.1-201 je dobijeno od jedinjenja N2 koje je polarniji dijastereomer. Dok su jedinjenja iz Primera br. 1-200 i 1-201 pojedinačni stereoizomeri, apsolutna konfiguracija asimetričnog ugljenika na benzil položaju je neodređena.
Napomena 3 (Primer br.1-256, 1-257)
[0575] Dok su oni pojedinačni stereoizomeri, njihova relativna konfiguracija je neodređena. Napomena 4 (Primer br.1-266)
[0576] Dok je to pojedinačni stereoizomer, relativna konfiguracija terc-butil grupe je neodređena.
Napomena 5 (Primer br.1-267)
[0577] Dok je to pojedinačni stereoizomer, relativna konfiguracija metoksi grupe je neodređena.
TABELA 1-1
TABELA 1-2
TABELA 1-3
TABELA 1-4
TABELA 1-5
TABELA 1-6
TABELA 1-7
TABELA 1-8
TABELA 1-9
TABELA 1-10
TABELA 1-11
TABELA 1-12
TABELA 1-13
TABELA 1-14
TABELA 1-15
TABELA 1-16
TABELA 1-17
TABELA 1-18
TABELA 1-19
TABELA 1-20
TABELA 1-21
TABELA 1-22
TABELA 1-23
TABELA 1-24
TABELA 1-25
TABELA 1-26
TABELA 1-27
TABELA 1-28
TABELA 1-29
TABELA 1-30
TABELA 1-31
TABELA 1-32
TABELA 1-33
TABELA 1-34
TABELA 2-1
TABELA 2-2
TABELA 2-3
TABELA 2-4
TABELA 2-5
TABELA 2-6
TABELA 2-7
TABELA 2-8
TABELA 2-9
TABELA 2-10
TABELA 2-11
TABELA 2-12
TABELA 2-13
TABELA 2-14
TABELA 2-15
TABELA 3-1
TABELA 3-2
TABELA 3-3
Eksperimentalni primer 1: Procena inhibitorne aktivnost na humani mPGES-1 enzim [0578] Inhibitorna aktivnost test artikla na humani mPGES-1 procenjivana je prema radu Xu et al. (XU, D et al. MF63 [2-(6-chloro-1H-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl)-isophthalonitrile], a selective microsomal prostaglandin E synthase-1 inhibitor, relieves pyresis and pain in preclinical models of inflammation. J Pharmacol Exp Ther. Sep 2008, Vol.326, No.3, pages 754-763). To jest, količina PGE2 proizvedena pomoću humanog mPGES-1 u prisustvu test artikla merena je pomoću HTRF (homogene vremenski razložene fluorescencije) postupka, na osnovu koga je određena inhibitorna aktivnost test artikla na humani mPGES-1 enzim.
1) Priprema frakcije mikrozoma ćelija koje eksprimiraju humani mPGES-1
[0579] DNK fragment koji sadrži humani mPGES-1, kome je dodata BamHI prepoznavajuća sekvenca za cepanje neposredno pre inicijacionog kodona translacije i EcoRI prepoznavajuća sekvenca za cepanje neposredno posle terminacionog kodona translacije amplifikovan je pomoću PCR (lančana reakcija polimeraze) postupka upotrebom ekspresione plazmidne DNK humanog mPGES-1 (pME-18S/iPGES-1) pripremljene interno kao obrazac. Prečišćeni DNK fragment je digestiran sa BamHI I EcoRI, I ligatiran za pcDNA3.1(+) (Invitrogen, model broj V790-20), slično digestiran sa BamHI I EcoRI, upotrebom “DNA Ligation kit ver.2.1” (Takara Bio, model broj6022). Ekspresiona plazmidna DNK humanog mPGES-1 je izolovana iz Escherichia coli DH5α (TOYOBO, model broj DNA-903) transformisane sa dobijenim ligacionim proizvodom. Bazna sekvenca humanog mPGES-1 klonirana u vector određena je pomoću Dye Terminator postupka upotrebom BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems, #4337455). Određena sekvenca je bila identična sa sekvencom translacionog regiona proteina humanog mPGES-1 (pristupni broj NM_004878) registrovanog u NCBI Reference Database.
[0580] Ekspresiona plazmidna DNK humanog mPGES-1 transficirana je u ćelije poreklom iz jajnika kineskog krčka (Free-Style CHO-S Cell, Invitrogen, #R800-07) upotrebom transgenom reagensa (FreeStyle MAX Reagent (Invitrogen, #16447-100)) i kultivisana uz mućkanje (8% CO2, 37°C) u medijumu koji sardži 8 mmol/L L-glutamina (GIBCO FreeStyle CHO Expression Medium, Invitrogen, #12651-022) u trajanju od 48 časova.
[0581] CHO-S ćelije su suspendovane u homogenatnom puferu (100 mmol/L kalijum fosfat (pH 7.4), 250 mmol/L saharoza, 100 mmol/L EDTA, potpuno bez EDTA (Roche, #1873580)). Upotrebom ultrazvučnog disruptora UD-201 (Tomy Seiko), suspendovane ćelije su disruptovane na izlazu:3, duty cycle:50 u trajanju od 30 sekudni. Talog je uklonjen centrifugiranjem (1,0003g, 5 min, 4°C), i supernatant je centrifuguiran (5,0003g, 10 min, 4°C). Supernatant je dalje centrifugiran (105,0003g, 60 min, 4°C). Dobijeni talog je suspendovan u resuspenzionom puferu (100 mmol/L kalijum fosfat (pH 7.4), 250 mmol/L saharoza, 100 mmol/L EDTA, 10% glicerol) da bi se dobila frakcija mikrozoma.
[0582] Koncentracija proteina frakcije mikrozoma je merena pomoću Bradford postupka (Protein Assay Kit, Bio-Rad). Frakcija mikrozoma je brzo zamrznuta u tečnom azotu i sačuvana na -80°C. Humani mPGES-1 u frakciji mikrozoma je detektovan pomoću Western Blot-a upotrebom zečjeg anti-mPGES-1 poliklonskog antitela (ThermoFisher Scientific, #PA1-10264).
2) Procena inhibitorne aktivnosti na humani mPGES-1 enzim
[0583] Rastvor test artikla azblažen sa 0.1 mol/L kalijum fosfatom, pH 7.4 (u aljem tekstu označen kao KPB) ili DMSO (Nacalai Tesque, #13407-45) dodat je u 5 µL/komorici u 96 --komornu ploču sad nom oblika slova V (Corning, #3363). Konačna koncentracija DMSO u toku reakcije je podešena na 2%(zapr./zapr.). Pored toga, frakcija mikrozoma CHO-S ćelija koje eksprimiraju humani mPGES-1, koji je razblažen sa redukovanim GSH (12.5 mmol/L KPB rastvor, SIGMA, #G6529-25G) tako da je koncentracija proteina bila 5 µg/mL, dodata je u 20 µL/komorici. Korišćena količina frakcije mikrozoma je količina frakcije mikrozoma unutar opsega gde količina PGE2 proizvedenog pod reakcionim uslovima prikazana u daljem tekstu i količina korišćene frakcije mikrozoma pokazuju linearnost. U blanko je dodat redukovani GSH (12.5 mmol/L KPB rastvor) u 20 µL/komorici. Posle mešanja na temperature sredine u trajanju od 10 min, PGH2 (PGH2 rastvoren u hladnom acetonu do 100 µg/mL i razblažen sa D-PBS(-) (Nikken biomedical laboratory, #CM6201) do 10 µg/mL, Cayman Chemical, #17020) dodat je u 25 µL/komorici, i smeša je odstajala na sobnoj temperature u trajanju od 45 sekundi. Kalaj (II) hlorid dihidrat (2 mg/mL 10 mmol/L rastvor limunske kiseline, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., #204-01562) je dodat u 50 µL/komorici, i ploča je pažljivo mućkana da bi se prekinula enzimska reakcija.
[0584] Koncentracija PGE2 u gore navedenoj enzimskoj reakcionoj smeši je merena upotrebom Prostaglandin E2 analize (CISbio Bioassays, #62P2APEC) prema uputstvu. Kao referentni standard za analitičku krivu, korišćen je PGE2 (Cayman Chemical, #14010). Upotrebom RUBYstar (BMG Labtech), merena je vremenski razložena fluorescencija na 620 nm i 665 nm u odnosu na ekscitaciono svetlo na 337 nm. Koncentracija PGE2 je ekstrapolirana iz PGE2 analitičke krive. Prosečne koncentracije PGE2 respektivno tretiranih komorica korišćene su kao podaci.
[0585] Inhibitorna aktivnost test artikla na humani mPGES-1 enzim (%) izračunata je prema sledećoj formuli 1.
[formula 1]
Aktivnost inhibicije mPGES-1 enzima (%) = (PGE2A– PGE2X) / (PGE2A– PGE2B) x 100
PGE2A: koncentracija PGE2 komorice tretirane nosačem
PGE2B: koncentracija PGE2 blanko komorice
PGE2X: koncentracija PGE2 komorice tretirane test artiklom
[0586] IC50vrednost (50% inhibitorna koncentracija) test artikla je izračunata prema sledećoj formuli 2.
[formula 2]
IC50vrednost = 10{log10(D / E) x (50 – G) / (F – G) log10(E)}
D: koncentracija test artikla koja pokazuje aktivnost ne manju od 50% inhibicije između dve tačke duž 50% inhibicije
E: koncentracija test artikla koja pokazuje aktivnost ne veću od 50% inhibicije između dve tačke duž 50% inhibicije
F: aktivnost inhibicije mPGES-1 enzima (%) kada je koncentracija test artikla jednaka D G: aktivnost inhibicije mPGES-1 enzima (%) kada je koncentracija test artikla jednaka E [0587] Rezultati su prikazani u Tabeli 4-1 do Tabele 4-9.
[Tabela 4-1]
[Tabela 4-2]
Tabela 4-2
Tabela 4-3
Tabela 4-4
Tabela 4-5
Tabela 4-6
Tabela 4-7
Tabela 4-8
Tabela 4-9
Eksperimentalni Primer 2: Procena delovanja inhibitora mPGES-1 na normalni intraokularni pritisak Macaca fascicularis
[0588] Ovaj test je izveden upotrebom mužjaka Macaca fascicularis. Da bi se eliminisala interindividualna razlika i uticaj razlike u danima primene, unakrsni test je korišćen za procenu kao što je prikazana u Tabeli 5.
[Tabela 5]
[0589] Da bi se isključio uticaj preostalog test artikla, 1-nedeljni period ispiranja je podešen između testova. Na dan testa, majmuni su hranjeni posle finalnog merenja.
[0590] Test artikl (jedinjenje iz Primera 2-98) je suspendovan u 0.5% metilcelulozi (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), i primenjen gavažom upotrebom polipropilenskog šprica (sterilizovani proizvod za jednokratnu upotrebu, Nipro Corporation) i katetera za želudac (nelaton tip A br.9, Izumo health). Doza je podešena do 10 mg/kg/5 mL (N=1) ili 30 mg/kg/5 mL (N=4) na osnovu telesne težine svake individue dan pre primene. Na grupu koja je primala nosač primenjivan je nosač (0.5% metilceluloza (MC)) pomoću postupka sličnog onome za test artikl. Kao referentni artikl, korišćen je Xalatan (registrovani žig) oftalmički rastvor 0.005% (Pfizer Inc., opšti naziv: latanoprost). Referentni artikl je primenjivan instilacijom 20 µL od njega na oko upotrebom mikropipete. Posle instilacije, suzni deo je lako fiksiran pažljivim pritiskanjem donjeg kapka u trajanju od oko 15 sekundi. Drugo oko je tretirano na isti način. Intraokularni pritisak je meren neposredno pre primene i 2, 4, 8, 12 i 24 časa posle primene. Pre merenja intraokularnog pritiska, životinja je fiksirana na majmunsku stolicu, i topikalno anestezirana instilacijom oftalmičkog površinskog anestetičkog (Benoxyl (registrovani žig) oftalmičkog rastvora 0.4%, Santen Pharmaceutical Co., Ltd., opšti naziv: oksibuprokain hidrohlorid). Postavljen je retraktor kapka (Handaya Co., Ltd.) i intraokularni pritisak oba oka je meren upotrebom pneumatskog aplanacionog tonometra (Model30 Classic, Reichert Inc.).
[0591] Da bi se potvrdio nestanak test artikla, posle merenja intraokularnog pritiska na 24 časa posle trećeg toka primene, uzorci krvi (1 mL) su sakupljeni iz femoralne vene pod uslovima bez anestezije upotrebom poliproplenskog šprica i igle za injekciju veličine 23 (oba su sterilizovani proizvodi za jednokratnu upotrebu) tretirani heparin natrijumom, i merena je koncentracija nepromenjenog jedinjenja u plazmi koja sadrži test artikal.
[0592] Razlika intraokularnog pritiska (ΔmmHg; na prvom decimalnom mestu) od vrednosti neposredno pre primene je određena za svako oko na svakoj vremesnkoj tački merenja, srednja vrednost oba oka je izračunata i uzeta kao procena za individuu. Srednja vrednost i standardna devijacija (na drugom decimalnom mestu) razlike intraokularnog pritiska je izračunata za svaku grupu, i grupa koja prima test artikl ili grupa koja prima referentni artikl je podvrgnuta testu homoscedastičnosti (nivo značajnosti 5%) na osnovu F-testa sa grupom koja prima nosač. Kada je disperzija bila jednaka, izveden je Student-ov t-test i kada disperzija nije bila jednaka, izveden je Aspin-Welch-ov t-test. Pored toga, maksimalni okularni hipotenzivni efekat (ΔmmHg; maksimalna opadajuća vrednost od vrednosti neposredno pre primene, na prvom decimalnom mestu) je određena za svaku grupu, i grupe su upoređivane na isti način. Izveden je dvostrani test. To je značajna varijacija kada je razlika od grupe koja je primala nosač nađena na 5% nivoa značajnosti i prikazana je na Sl. 1 posebno kao 5% i 1%. S obzirom na to da je grupa koja je primala test artikl od 10 mg/kg sadržala samo jednu životinju, ona je isključena iz statističke analize.
[0593] Intraokularni pritisak Macaca fascicularis korišćen za ovaj test pre primene test artikla bio je 19.661.7 mmHg. Posle merenja intraokularnog pritiska na 24 ćasa posle trećeg toka primene, koncentracija nepromenjenog test artikla u plazmi grupe koja je primala nosač i grupe koja je primala referentni artikl bila je manja od donje granice detekcije. Rezultati su prikazani na Sl.1.
Eksperimentalni Primer 3: Procena efekta na kompoziciju prostaglandina u vodenom humoru zamorčeta
[0594] Test artikl je rastvoren u fiziološkom rastvoru koji sadrži 0.5% polisorbat 80 (Fluka) i pripremljen je 0.003% oftalmički rastvor (pH 7.0 - 8.0). Test artikl je primenjen na Hartley mužjaka zamorčeta instilacijom njegovih 20 µL na jedno oko upotrebom mikropipete. Posle instilacije, suzni deo je lako fiksiran pažkjivim pritiskanjem donjeg kapka u trajanju od oko 15 sekundi. Drugo oko je tretirano na isti način. Na grupu koja prima nosač je primenjen medijum (fiziološki rastvor koji sadrži 0.5% polisorbat) pomoću postupka sličnog onome za test artikl. Posle 23 časa od instilacije, Mydrin P (registrovani žig) 0.5% oftalmički rastvor (Santen Pharmaceutical Co., Ltd., opšti naziv: tropikamid/fenilefrin hidrohlorid) ukapavanjem je dodavan u jednoj kapi na oba oka zamorčeta da bi se izazvala midrijazu. Zamorče je anestezirano sa Escain (registrovani žig) inhalacionim anestetikom (Pfizer Inc., opšti naziv: izofluran), rožnjača oba oka je potapkana sa 30G iglom za injekciju, i sakupljen je iscureli vodeni humor (primarni vodeni humor). Jedan čas kasnije (24 časa posle instilacije), zamorče je anestezirano ponovo sa izofluranom, i sekundarni vodeni humor je sakupljen na isti način. Koncentracija prostaglandina u sekundarnom vodenom humoru dobijena iz svake grupe (4 zamorčeta, 8 očiju) je merena pomoću LC/MS/MS sistema (Tečna hromatografija ultra visokog učinka: Nexera (registrovani žig) proizveen od strane Shimadzu Corporation, maseni spektrometar: AB SCIEX proizveden od starne QTRAP (registrovani žig) 5500), i izračunat je odnos koncentracija svake koncentracije prostaglandina prema ukupnim svim koncentracijama prostaglandina. Rezultati su prikazani u Tabeli 6.
[Tabela 6]
Eksperimentalni Primer 4: Procena delovanja inhibitora mPGES-1 na normalan intraokularni pritisak Macaca fascicularis
[0595] Ovaj test je izveden upotrebom mužjaka Macaca fascicularis. Da bi se eliminisala interindividualna razlika i uticaj razlike u danima primene, unakrsni test je korišćen za procenu kao što je prikazana u Tabeli 7.
[Tabela 7]
[0596] Da bi se isključio uticaj preostalog test artikla, 1-nedeljni period ispiranja je podešen između testova. Na dan testa, majmuni su hranjeni posle krajnjeg merenja.
[0597] Test artikal je rastvoren u fiziološkom rastvoru koji sadrži 0.5% polisorbat 80 (Fluka) i pripremljen je 0.1% oftalmički rastvor (pH 7.9 - 8.1). Na grupu koja je primala nosač primenjen je medijum (fiziološki rastvor koji sadrži 0.5% polisorbat) pomoću postupka sličnog onome za test artikal. Kao referentni artikal, korišćen je Xalatan (registrovani žig) oftalmički rastvor 0.005% (Pfizer Inc., opti naziv: latanoprost). Test artikal je primenjen instilacijom njegovih 30 µL na jedno oko 5 puta i 1 put nosača u intervalima od 5-min upotrebom mikropipete (ukupno 6 puta instilacija na svako oko). Svaki nosač i referentni artikal je primenjen 1 put i zatim je nosač instiliran 5 puta (ukupno 6 puta instilacija za svako oko). U test artikal+referentni artikal kombinovanoj grupi, test artikal je instiliran 5 puta posle instilacije referentnog artikla (ukupno 6 puta instilacije za svako oko). Posle instilacije svaki put, suzni deo je lako fiksiran pažjivim pritiskanjem donjeg kapka u trajanju od oko 15 sekundi. Intraokularni pritisak je meren neposredno pre primene, i 2, 4, 8, 12 i 24 časa posle primene. Pre merenja intraokularnog pritiska, životinja je diksirana na majmunskoj stolici, i topikalno anestezirana instilacijom oftalmičkog površinskog anestetika (Benoxyl (registrovani žig) oftalmičkog rastvora 0.4%, Santen Pharmaceutical Co., Ltd., generalni naziv: oksibuprokain hidrohlorid). Postavljen je retraktor kapka (Handaya Co., Ltd.) i intraokularni pritisak oba oka je meren upotrebom pneumatskog aplanacionog tonometra (Model30 Classic, Reichert Inc.).
[0598] Razlika u intraokularnom pritisku (ΔmmHg; na prvom decimalnom mestu) od vrednosti neposredno pre primene je određena za svako oko na svakoj vremenskoj tački merenja, srednja vrednost oba oka je izračunata i uzeta kao procena za svaku individuu.
Srednja vrednost i standardna devijacija (na drugom decimalnom mestu) razlike intraokularnog pritiska je izračunata za svaku grupu, i grupa koja je primala test artikal ili grupa koja je primala referentni artikal je podvrgnuta testu homoscedastičnosti (nivo značajnosti 5%) na osnovu F-testa sa grupom koja je primala nosač. Kada je disperzija jednaka, izveden je Student-ov t-test i, kada disperzija nije jednaka, izveden je Aspin-Welchov t-test. Pored toga, maksimlani okularni hipotenzivni efekat (ΔmmHg; maksimalna opadajuća vrednost od vrednosti neposredno pre primene, na prvom decimalnom mestu) je određena za svaku grupu, i grupe su upoređivane na isti način. Izveden je dvostrani test. To je značajna varijacija kada je razlika od grupe koja je primala nosač nađena na 5% nivou značajnosti.
[0599] Primeri formulacije predmetnog pronalaska obuhvataju sledeće formulacije. Međutim, predmetni pronalazak nije ograničen takvim Primerom formulacije.
Primer formulacije 1 (Proizvodnja kapsule)
[0600]
1) jedinjenje Primera 1-86 30 mg
2) mikrokristalna celuloza 10 mg
3) laktoza 19 mg
4) magnezijum stearat 1 mg
[0601] 1), 2), 3) i 4) su mešani i punjeni u želatinsku kapsulu.
Primer formulacije 2 (Proizvodnja tablete)
[0602]
1) jedinjenja iz Primera 86 10 g
2) laktoza 50 g
3) kukuruzni skrob 15 g
4) karmeloza kalcijum 44 g
5) magnezijum stearat 1 g
[0603] Ukupna količina 1), 2), 3) i 30 g od 4) je oblikovana sa vodom, sušena pod vakuumom i prosejana. Prosejani prah je mešan sa 14 g od 4) i 1 g od 5), i smeša je tabletirana pomoću mašine za tabletiranje. Na ovaj način, dobijeno je 1000 tableta koje sadrže 10 mg jedinjenja prema Primeru 1-86 po tableti.
Primer formulacije 3 (proizvodnja kapi za oči)
[0604]
u 100 mL kapi za oči
1) jedinjenje iz Primera 1-86 100 mg
2) polisorbat 80 500 mg
3) natrijum hlorid 900 mg
4) natrijum hidroksid Dovoljna količina
5) sterilizovana prečišćena voda Dovoljna količina
[0605] Gore navedene komponente su aseptički mešane do pH 7.9 - 8.1 da bi se dobile kapi za oči.
Primer formulacije 4 (proizvodnja kapi za oči)
[0606]
u 100 mL kapi za oči
1) jedinjenje iz Primera 1-86 100 mg
2) polisorbat 80 100 mg
3) natrijum dihidrogen fosfat dehidrat 100 mg
4) natrijum hlorid 900 mg
5) benzalkonijum hlorid 5 mg
6) natrijum hidroksid Dovoljna količina
7) sterilizovana prečišćena voda Dovoljna količina
[0607] Gore navedene komponente su aseptički mešane do pH 7.9 - 8.1 da bi se dobile kapi za oči.
Primer formulacije 5 (proizvodnja kapi za oči)
[0608]
u 100 mL kapi za oči
1) compound of Example 1-86 100 mg
2) borna kiselina 700 mg
3) borax Dovoljna količina
4) natrijum hlorid 500 mg
5) natrijum edetat 0.05 mg
6) benzalkonijum hlorid 0.0005 mg
7) sterilizovana prečišćena voda Dovoljna količina
[0609] Gore navedene komponente su aseptički mešane do pH 7.9 - 8.1 da bi se dobile kapi za oči.
INDUSTRIJSKA PRIMENLJIVOST
[0610] S obzirom na to da jedinjenje prema predmetnom pronalasku i njegova farmaceutski prihvatljiva so imaju aktivnost inhibicije mPGES-1, mogu obezbediti lek efikasan za profilaksu ili lečenje bola, reumatizma, osteoartritisa, groznice, Alzheimer-ove bolesti, multiple skleroze, arterioskleroze, glaukoma, okularne hipertenzije, ishemične bolesti mrežnjače, sistemske skleroderme, kancera uključujući kolorektalni kancer i bolesti za koje je supresija proizvodnje PGE2 efikasna.

Claims (19)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom [I] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    naznačeno time da X je CH ili N, prsten Cy je formula:
    ili formula:
    {naznačeno time da R<1>je (1) halogen, (2) C1-6alkil, (3) cijano ili (4) haloC1-4alkil, R<2>je (1) halogen, (2) hidroksi, (3) karboksi, (4) C1-6alkil, (5) C1-6alkoksi, (6) haloC1-4alkoksi, (7) haloC1-4alkil, (8) C1-6alkil-karbonil, (9) -C(O)NR<a1>R<a2>(R<a1>i R<a2>su svaki nezavisno vodonik ili C1-6alkil) ili (10) -(CnH2n)-Rb (n je 1, 2, 3 ili 4, -(CnH2n)- može biti linearni ili granati lanac, i R<b>je (a) hidroksi, (b) karboksi, (c) C1-6alkoksi, (d) C1-6alkil-karboniloksi, (e) -C(O)NR<b1>R<b2>(R<b1>i R<b2>su svaki nezavisno vodonik ili C1-6alkil), (f) -OC(O)NR<b3>R<b4>(R<b3>i R<b4>su svaki nezavisno vodonik ili C1-6alkil), (g) -NR<b5>C(O)NR<b6>R<b7>(R<b5>, R<b6>i R<b7>su svaki nezavisno vodonik ili C1-6alkil), (h) -NR<b8>R<b9>(R<b8>i R<b9>su svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil ili haloC1-4alkil), (i) -NR<b10>S(O)2R<b11>(R<b10>i R<b11>su svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil ili C3-7cikloalkil), (j) -NR<b12>C(O)OR<b13>(R<b12>je vodonik ili C1-6alkil, i R<b13>je C1-6alkil), (k) -NR<b14>C(O)R<b15>(R<b14>je vodonik ili C1-6alkil, i R<b15>je (i) C6-10 aril, (ii) C1-8alkil (pomenuti C1-8alkil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od hidroksi, haloC1-4alkil, C1-6alkoksi i C6-10aril), (iii) adamantil ili (iv) C3-7cikloalkil (pomenuti C3-7cikloalkil je izborno supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta izabran iz grupe koja se sastoji od C1-6alkila, halogena, hidroksil C1-6alkila i halo C1-4alkila i/ili izborno formira fuzionisani prsten sa benzenovim prstenom), ili R<b14>i R<b15>izborno formiraju 4-, 5- ili 6-člani laktam zajedno sa atomom azota za koji je vezan R<b14>i atomom ugljenika za koji je vezan R<b15>(pomenuti laktam je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 C1-6alkila, i/ili izborno formira fuzionisani prsten sa benzenovim prstenom)), (1) formula:
    naznačeno time da m2 i m3 su svaki nezavisno 1, 2 ili 3, m4 je 0, 1, 2, 3 ili 4, R<b16>je C1-6alkil ili C1-6alkoksi, i kada m4 je 2, 3 ili 4, svaki R<b16>je izabran nezavisno ili (m) formula:
    naznačeno time da m5 i m6 su svaki nezavisno 1, 2 ili 3, i R<b17>je C1-6alkil ili C1-6alkoksi), R<3>je (1) halogen, (2) hidroksi, (3) C1-6alkil ili (4) -OR<c>{R<c>je C1-6alkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih (a) do (f); (a) halogena, (b) hidroksi, (c) C1-6alkoksi, (d) -C(O)NR<c1>R<c2>(R<c1>i R<c2>su svaki nezavisno vodonik ili C1-6alkil), (e) C6-10aril (pomenuti C6-10 aril je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od (i) halogena, (ii) hidroksi, (iii) C1-6alkila, (iv) C1-6alkoksi, i (v) haloC1-4alkila), i (f) 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, atoma kiseonika ili atoma sumpora (pomenuti heteroaril je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od (i) halogena, (ii) hidroksi, (iii) C1-6alkila, (iv) C1-6alkoksi, i (v) haloC1-4alkila)}, i R<4>je (1) vodonik, (2) halogen, (3) C1-6alkil ili (4) C1-6alkoksi}, R<5>je (1) halogen, (2) hidroksi, (3) C1-6alkilsulfanil, (4) C1-6alkil (pomenuti C1-6alkil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogena, C6-10aril i C1-6alkoksi), (5) C3-7cikloalkil, (6) -OR<d>{R<d>je (a) C2-6alkinil, (b) C3-7cikloalkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 C1-6alkila ili (c) C1-8alkil (pomenuti C1-8alkil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od the following (i) do (v); (i) halogena, (ii) C6-10arila, (iii) C1-6alkoksi, (iv) C3-7cikloalkila (pomenuti C3-7cikloalkil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od C1-6alkila i haloC1-4alkila), i (v) 4-, 5- ili 6-članog zasićenog heterociklila koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, atoma kiseonika ili atoma sumpora (pomenuti zasićeni heterociklil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabran iz grupe koja se sastoji od C1-6alkila i haloC1-4alkila))} ili (7) formula:
    naznačeno time da R<e>je (a) C1-6alkil, (b) C3-7cikloalkil, (c) 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, atoma kiseonika ili atoma sumpora, ili (d) C6-10aril (pomenuti C6-10aril je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od (i) halogena, (ii) C1-6alkila, (iii) haloC1-4alkila, (iv) C1-6alkoksi, i (v) haloC1-4alkoksi), i m1 je 0, 1, 2 ili 3 and, kada m1 je 2 ili 3, svaki R<5>je izabran nezavisno, iaključujući 4,6-bis-(2,5-dimetil-fenil)-1,3,5-triazin-2-ol.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da prsten Cy je formule:
    naznačeno time da R<1>, R<2>i R<4>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da prsten Cy je formula:
    naznačeno time da R<1>, R<3>i R<4>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da X je CH.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da X je N.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da R<1>je (1) hloro, (2) metil, (3) cijano ili (4) trifluorometil.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da R<4>je vodonik.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1, 2 i 4 do 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da R<2>je -(CnH2n)-R<b>(n je 1 ili 2, -(CnH2n)- može biti linearni ili granati lanac, i R<b>je (a) -C(O)NR<b1>R<b2>, (b) -NR<b5>C(O)NR<b6>R<b7>, (c) -NR<b10>S(O)2R<b11>ili (d) -NR<b14>C(O)R<b15> (R<b1>, R<b2>, R<b5>, R<b6>, R<b7>, R<b10>, R<b11>, R<b14>, i R<b15>su kao što su definisani u patentnom zatevu 1)).
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da R<2>je -CH2-R<b>(R<b>je kao što je definisan u patentnom zahtevu 8).
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 9 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da R<3>je (1) halogen, (2) hidroksi, (3) C1-6alkil ili (4) -OR<c>{R<c>je C1-6alkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih (a) do (f) (a) halogen, (b) hidroksi, (c) C1-6alkoksi, (d) -C(O)NR<c1>R<c2>(R<c1>i R<c2>su svaki nezavisno vodonik ili C1-6alkil), (e) fenil (pomenuti fenil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od (i) halogena, (ii) hidroksi, (iii) C1-6alkila, (iv) C1-6alkoksi, i (v) haloC1-4alkil), i (f) piridil (pomenuti piridil je izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od (i) halogena, (ii) hidroksi, (iii) C1-6alkila, (iv) C1-6alkoksi, i (v) haloC1-4alkila)}.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da m1 je 1, i R<5>je formula:
    naznačeno time da R<e>je kao što je definisan u patentnom zahtevu 1.
  12. 12. Jedinjenje prema patentntnom zahtevu 1 izabran od sledećih formula:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  14. 14. Inhibitor mPGES-1 koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  15. 15. Terapeutsko ili profilaktičko sredstvo za upotrebu u lečenju bola, reumatizma, groznice, osteoartritisa, arterioskleroze, Alzheimer-ove bolesti, multiple skleroze, glaukoma, okularne hipertenzije, ishemijske bolesti mrežnjače, sistemske skleroderme ili kancera, koje sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  16. 16. Terapeutsko ili profilaktičko sredstvo za upotrebu u lečenju glaukoma ili okularne hipertenzije, koje sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jednu ili više vrsta ostalih terapeutskih sredstava za glaukom u kombinaciji.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u inhibiciji mPGES-1.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju ili prevenciji bola, reumatizma, groznice, osteoartritisa, arterioskleroze, Alzheimer-ove bolesti, multiple skleroze, glaukoma, okularne hipertenzije, ishemijske bolesti mrežnjače, sistemske skleroderme ili kancera.
  19. 19. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, koje je za upotrebu u lečenju ili prevenciji glaukoma ili okularne hipertenzije, naznačeno time da upotreba dalje sadrži primenu farmaceutski efikasne količine jedne ili više vrsta ostalih terapeutskih sredstava za glaukom.
RS20181563A 2014-02-20 2015-02-19 Triazin jedinjenje i njegova upotreba u medicinske svrhe RS58235B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014031035 2014-02-20
PCT/JP2015/054519 WO2015125842A1 (ja) 2014-02-20 2015-02-19 トリアジン化合物及びその医薬用途
EP15751885.3A EP3109240B1 (en) 2014-02-20 2015-02-19 Triazine compound and use thereof for medical purposes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58235B1 true RS58235B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=53878341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181563A RS58235B1 (sr) 2014-02-20 2015-02-19 Triazin jedinjenje i njegova upotreba u medicinske svrhe

Country Status (32)

Country Link
US (3) US20150266834A1 (sr)
EP (2) EP3456713A1 (sr)
JP (4) JP6461637B2 (sr)
KR (1) KR102360699B1 (sr)
CN (1) CN106232585B (sr)
AR (1) AR099498A1 (sr)
AU (1) AU2015219920B2 (sr)
BR (1) BR112016018341B1 (sr)
CA (1) CA2936408C (sr)
CL (1) CL2016002091A1 (sr)
CY (1) CY1121261T1 (sr)
DK (1) DK3109240T3 (sr)
ES (1) ES2704922T3 (sr)
HR (1) HRP20182134T1 (sr)
IL (1) IL247319B (sr)
LT (1) LT3109240T (sr)
MX (1) MX369217B (sr)
MY (1) MY183605A (sr)
PE (2) PE20161236A1 (sr)
PH (1) PH12016501651A1 (sr)
PL (1) PL3109240T3 (sr)
PT (1) PT3109240T (sr)
RS (1) RS58235B1 (sr)
RU (1) RU2692789C2 (sr)
SA (1) SA516371701B1 (sr)
SG (1) SG11201606902QA (sr)
SI (1) SI3109240T1 (sr)
SM (1) SMT201800684T1 (sr)
TR (1) TR201821158T4 (sr)
TW (1) TWI651310B (sr)
WO (1) WO2015125842A1 (sr)
ZA (1) ZA201606449B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
TWI651310B (zh) 2014-02-20 2019-02-21 日商日本煙草產業股份有限公司 三化合物及其醫藥用途
CN107108467B (zh) * 2014-12-24 2022-08-19 北京生命科学研究所 细胞坏死抑制剂
US11078412B2 (en) * 2015-03-04 2021-08-03 Shimadzu Corporation Polyamine and tyramine analysis method using pyrene containing fluorescence derivatization reagent and excimer fluorescence
US20170057943A1 (en) 2015-08-17 2017-03-02 Japan Tobacco Inc. Hydroxytriazine compounds and pharmaceutical use thereof
ES2902127T3 (es) * 2015-10-29 2022-03-25 Aska Pharm Co Ltd Derivado de pirimidina
GB201603311D0 (en) * 2016-02-25 2016-04-13 Jakobsson Per Johan New uses and methods
AU2017306136B2 (en) * 2016-08-01 2021-10-21 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
PE20190501A1 (es) 2016-08-01 2019-04-10 Aptinyx Inc Moduladores nmda espiro-lactam y metodos de uso de los mismos
WO2019002183A1 (de) * 2017-06-26 2019-01-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung substituierter stickstoffhaltiger heterocyclen
CA3148435A1 (en) * 2019-07-22 2021-01-28 Angion Biomedica Corp. Ethynylheterocycles as rho-associated coiled-coil kinase (rock) inhibitors
US11786538B2 (en) * 2019-12-11 2023-10-17 Somerset Therapeutics, Llc Low benzalkonium chloride bimatoprost ophthalmic compositions with effective penetration and preservation properties
KR102157466B1 (ko) * 2020-05-19 2020-09-17 동아대학교 산학협력단 헥사하이드로트리아진 유도체를 포함하는 방광암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
JP7277676B2 (ja) 2021-02-02 2023-05-19 あすか製薬株式会社 ピリミジン誘導体
CN119497709A (zh) 2022-07-06 2025-02-21 Aska 制药株式会社 嘧啶衍生物

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH473818A (de) 1964-03-18 1969-06-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxyphenyl-1,3,5-triazinen und deren Verwendung
WO1981003020A1 (en) * 1980-04-22 1981-10-29 Commw Scient Ind Res Org Triazine synthesis
SU1313854A1 (ru) 1985-04-17 1987-05-30 Институт Органической Химии Ан Армсср Способ получени смеси 2-оксо-2,3-дигидро-4,6,-бис-(3 @ -диэтиламинометилен-4 @ -оксифенил)-1,3,5-триазина и 2,4,6-трис-(3 @ -диэтиламинометилен-4 @ -оксифенил)-1,3,5-триазина
DE19543730A1 (de) * 1995-11-23 1997-05-28 Ciba Geigy Ag Bis-Resorcinyl-Triazine
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
IL130180A0 (en) * 1996-12-05 2000-06-01 Amgen Inc Substituted pyrimidine compounds and their use
AR038955A1 (es) * 1996-12-05 2005-02-02 Amgen Inc Compuestos de pirimidinona y piridona sustituidos y metodos para su uso
ZA9710727B (en) 1996-12-05 1998-06-12 Amgen Inc Substituted pyrimidine compounds and methods of use.
US6410729B1 (en) 1996-12-05 2002-06-25 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and methods of use
GB9726987D0 (en) 1997-12-22 1998-02-18 Glaxo Group Ltd Compounds
AU768720B2 (en) 1999-04-01 2004-01-08 Pfizer Products Inc. Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors
AU2003245669A1 (en) * 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
EP2532239A3 (en) 2007-04-03 2013-03-13 E. I. du Pont de Nemours and Company Substituted benzene fungicides
JP5388270B2 (ja) 2008-06-04 2014-01-15 株式会社Ａｄｅｋａ ２，４，６−トリス（ヒドロキシフェニル）−１，３，５−トリアジン化合物の製造方法
CN102056906B (zh) 2008-06-04 2014-02-12 株式会社Adeka 2,4,6-三(羟苯基)-1,3,5-三嗪化合物的制造方法
EP2138488A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
CN101747282A (zh) 2008-12-10 2010-06-23 上海特化医药科技有限公司 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
AR077999A1 (es) 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina
EP2488032B1 (en) 2009-09-23 2016-11-02 Albert Einstein College of Medicine, Inc. Prostaglandin transporter inhibitors and uses thereof
WO2011048004A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin e2 synthase-1
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
AR086254A1 (es) * 2011-05-26 2013-11-27 Lilly Co Eli Derivados de imidazol utiles para el tratamiento de artritis
FR2983859B1 (fr) * 2011-12-12 2014-01-17 Sanofi Sa Derives de 1,3,5-triazine-2-amine, leur preparation et leur application en diagnostique et en therapeutique
UA117451C2 (uk) * 2012-01-06 2018-08-10 Аджиос Фармасьютікалз, Інк. Терапевтично активні сполуки і способи їх застосування
EP2852439A1 (en) 2012-05-23 2015-04-01 Stemergie Biotechnology SA Inhibitors of the activity of complex (iii) of the mitochondrial electron transport chain and use thereof
TWI568722B (zh) * 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
JP2014031035A (ja) 2012-08-01 2014-02-20 Yamaha Motor Co Ltd 原動機付き鞍乗型車両
WO2015059618A1 (en) * 2013-10-22 2015-04-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
TWI651310B (zh) 2014-02-20 2019-02-21 日商日本煙草產業股份有限公司 三化合物及其醫藥用途
CN105586773A (zh) * 2014-11-13 2016-05-18 东丽纤维研究所（中国）有限公司 一种拒水抗紫外纺织品及其生产方法和用途
US20170057943A1 (en) 2015-08-17 2017-03-02 Japan Tobacco Inc. Hydroxytriazine compounds and pharmaceutical use thereof
ES2902127T3 (es) * 2015-10-29 2022-03-25 Aska Pharm Co Ltd Derivado de pirimidina

Also Published As

Publication number Publication date
NZ721718A (en) 2021-08-27
JP2022120173A (ja) 2022-08-17
PH12016501651B1 (en) 2017-02-06
US20230011968A1 (en) 2023-01-12
EP3109240B1 (en) 2018-10-24
SA516371701B1 (ar) 2019-01-21
PH12016501651A1 (en) 2017-02-06
KR102360699B1 (ko) 2022-02-10
JP2015172039A (ja) 2015-10-01
CY1121261T1 (el) 2020-05-29
JP2019065036A (ja) 2019-04-25
CN106232585B (zh) 2019-04-02
ES2704922T3 (es) 2019-03-20
DK3109240T3 (en) 2018-12-17
CA2936408C (en) 2022-09-13
EP3456713A1 (en) 2019-03-20
US20200087266A1 (en) 2020-03-19
RU2016137263A (ru) 2018-03-23
PE20161236A1 (es) 2016-11-23
CL2016002091A1 (es) 2017-01-20
JP2021054856A (ja) 2021-04-08
WO2015125842A1 (ja) 2015-08-27
ZA201606449B (en) 2017-11-29
CA2936408A1 (en) 2015-08-27
AU2015219920B2 (en) 2018-12-20
JP6461637B2 (ja) 2019-01-30
BR112016018341A2 (sr) 2017-08-08
CN106232585A (zh) 2016-12-14
SMT201800684T1 (it) 2019-01-11
TR201821158T4 (tr) 2019-01-21
RU2016137263A3 (sr) 2018-10-04
US12398111B2 (en) 2025-08-26
EP3109240A4 (en) 2017-07-26
AU2015219920A1 (en) 2016-07-14
MX2016010875A (es) 2016-10-26
US20150266834A1 (en) 2015-09-24
PE20211548A1 (es) 2021-08-16
SI3109240T1 (sl) 2019-02-28
BR112016018341B1 (pt) 2023-02-07
RU2692789C2 (ru) 2019-06-27
MX369217B (es) 2019-10-31
SG11201606902QA (en) 2016-09-29
HRP20182134T1 (hr) 2019-02-08
KR20160113727A (ko) 2016-09-30
LT3109240T (lt) 2019-01-10
PL3109240T3 (pl) 2019-03-29
PT3109240T (pt) 2019-01-21
AR099498A1 (es) 2016-07-27
IL247319A0 (en) 2016-09-29
TWI651310B (zh) 2019-02-21
MY183605A (en) 2021-03-02
TW201620881A (zh) 2016-06-16
IL247319B (en) 2019-11-28
EP3109240A1 (en) 2016-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK3109240T3 (en) TRIAZINE CONNECTION AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
JP7640658B2 (ja) ヒドロキシトリアジン化合物及びその医薬用途
CN116033904A (zh) 用于肿瘤微环境免疫调节作用的组蛋白去乙酰化酶抑制剂
RU2772907C2 (ru) Соединение гидрокситриазина и его применение в медицинских целях
HK40079824A (en) Hydroxytriazine compounds and pharmaceutical use thereof
HK1256768A1 (en) Hydroxytriazine compound and medical use thereof
HK1228389A1 (en) Triazine compound and use thereof for medical purposes
HK1228389B (en) Triazine compound and use thereof for medical purposes
NZ721718B2 (en) Triazine compound and use thereof for medical purposes