RS57668B1 - Pedijatrijski rastvori koji sadrže beta-blokator - Google Patents

Description

[0001] Opis pronalaska

[0003] OBLAST TEHNIKE

[0005] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske rastvore, a preciznije na pedijatrijske rastvore koji sadrže propranolol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zaslađivač nešećernog tipa i manje od 0.01 w/V% bilo kog konzervansa pored samog propranolola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0007] STANJE TEHNIKE

[0009] Infantilni kapilarni hemangiomi (IH) kod dece generalno se uočavaju na koži i jetri i predstavljaju najčešće tumore mekih tkiva kod 4 do 10% dece starosti manje od 1 godine. Uprkos njihovom benignom samoograničavajućem razvoju, obični IH su tokom svoje proliferativne faze retko kad odgovorni za lokalne komplikacije, kao što su ulceracije ili hemoragija, ali ipak u nekim slučajevima oni mogu pogoršati vitalne ili senzorne funkcije, a naročito kada su prisutni na gornjim disajnim putevima i orbitalnim oblastima, respektivno.

[0010] Dok je razumevanje rasta i involucije IH još uvek aktuelno pitanje, ipak je otkriven tretman koji predstavlja alternativu oralnim kortikosteroidima, vinkristinu ili interferonu alfa-la i 2b, čime se izbegavaju limitirajuća neželjena dejstva kod mladih pacijenata. Pošto su pacijenti odojčad ili mala deca, tolerancija pacijenta na tretmane je od najvećeg značaja.

[0011] Kao što su saopštili C. Léauté-Labrèze et al. u Propranolol for severe hemangiomas of infancy, N. Engl. J. Chem. (2008) 358; 24: 2649-51, uočeno je i demonstrirano da bi betablokatori, npr. propranolol, mogli da budu efikasno primenjeni za kontrolu, pa čak i za sprečavanje rasta IH.

[0012] Propranolol, (1-(izopropilamino)-3-(naftalen-1-iloksi)propan-2-ol ), je dobro tolerisani neselektivni beta blokator koji se kod male dece generalno primenjuje za kardiološke indikacije, kao što je opisano u nekoliko publikacija, npr. od strane Villain et al. u Low incidence of cardiac events with beta-blocking therapy in children with long QT syndrome, Eur Heart J.2004, 25:1405-11; od strane Fritz et al u Effect of beta-blockade on symptomatic dexamethasone-induced hypertrophic obstructive cardiomyopathy in premature infants: three case reports and literature review. J. Perinatol 1998; 18:38-44 i od strane Kilian K. u Hypertension in neonates causes and treatments, J Perinat Neonatal Nurs, 2003; 17:65-74.

[0013]

[0016] Propranolol je na tržištu posebno raspoloživ u vidu različitih formulacija u Syprol® proizvodu, Avlocardyl® proizvodu ili rastvoru koji može da se pije firme Roxane Laboratories. Međutim, postojeći rastvori nisu podesni za pedijatrijsku primenu. Na primer, rastvor firme Roxanne Laboratories sadrži alkohol (0.6%), koji je posebno toksičan za mlade pacijente.

[0017] Već je bilo opisano nekoliko vodenih rastvora koji sadrže propranolol. U FR 2688 405, na primer, opisane su formulacije sa produženim dejstvom za oralno davanje beta blokatora, kao što je propranolol, pripremljenih sa polisaharidima i koje dalje sadrže konzervans, kao što su parabeni. US 4,600,708 opisuje tečne terapeutske dozirane formulacije propranolola HCl koje sadrže lecitin, a svi opisani primeri sadrže metil- i propilparaben. EP 732064 se odnosi na agens za ublažavanje gorčine koji sadrži estar mono ili diglicerida sa jednom soli polikarboksilne kiseline. On se upotrebljava da maskira propranolol HCl u tečnom rastvoru, ali takođe ipak sadrži butil-parabene kao ekscipijens. Takvi konzervansi nisu podesni za pedijatrijsku primenu.

[0018] Takođe su poznati rastvori propranolola koji se mogu pripremiti pre upotrebe. Oni se pripremaju rastvaranjem smrvljenih tableta propranolola u vodenim rastvorima zajedno sa konzervansima, kao što su parabeni ili konzervansi aromatičnog tipa. Zaista, obično se preporučuje njihova upotreba, kao što navodi D. Woods u "Extemporaneous formulations of Oral Liquids, a guide". Drugi poznati rastvori koji se pripremaju pre upotrebe za oralnu administraciju propranolola su tipa sirupa, koji su zato bazirani na saharoznom nosaču, koji se ne može prilagoditi za pedijatrijske pacijente. Takvi sirupi su navedeni, na primer, u "Formulation in Pharmacy Practice" 2. izd. (www.pharminfotech.co.nz), ili od strane V. Das Gupta u "Stability of Propranolol Hydrochloride Suspension and solution compounded from injection or tablets", Am. J. of Hospital Pharmacy, (1987) 44:360-361.

[0019] [0009] Međutim, dok u odgovarajućoj oblasti već postoje brojne formulacije beta-blokatora, nijedna od njih nije podesna za pedijatrijske pacijente, pošto one sadrže alkoholne ekscipijense ili aromatične konzervanse, kao što je benzil alkohol, koje treba pažljivo proceniti kod mladih pacijenata do tri godine starosti. Pored toga, takođe je ustanovljeno da benzojeva kiselina, natrijum benzoat i kalijum benzoat mogu povećati rizik od žutice kod novorođenčadi. Isto tako, treba da bude isključen etanol. Shodno tome, pošto aromatični konzervansi i alkoholni ekscipijensi ne smeju da se daju novorođenčadi i maloj deci zbog njihovog nezrelog metabolizma, uvek postoji potreba za bezbednim i podesnim kompozicijama ili formulacijama za pedijatrijsku administraciju propranolola.

[0021] SUŠTINA PRONALASKA

[0023] Prema jednom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na vodeni rastvor bez alkohola koji sadrži propranolol, zaslađivač nešećernog tipa i manje od 0.01 w/V% bilo kog konzervansa pored samog propranolola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Prema jednom primeru izvođenja, najmanje jedan zaslađivač nešećernog tipa je izabran između saharina, soli saharina, natrijum saharina, kalcijum saharina, saharoze, kalijum acetosulfama, steviozida, steviola, manitola, eritritola, laktitola, maltitola, alitama, mirakulina, monelina, taumatina, i njihove smeše, i, na primer, izabran je saharin natrijum.

[0024] Prema jednom primeru izvođenja, zaslađivač nešećernog tipa je u količini od 0.05 do 0.5% w/V.

[0025] Prema jednom primeru izvođenja, beta-blokator, odnosno propranolol je prisutan u količini od 0.01 do 5% w/V, na primer, od 0.01 do 1% w/V.

[0026] Prema jednom primeru izvođenja, vodeni rastvor dalje sadrži najmanje jednu aromu i/ili najmanje jedan agens za povećanje viskoznosti.

[0027] Prema jednom primeru izvođenja, najmanje jedan nearomatični konzervans je izabran između hlorobutanola, propionske kiseline ili njenih farmaceutski prihvatljivih soli, sorbinske kiseline ili njenih farmaceutski prihvatljivih soli, i njihovih smeša, na primer, u količini manjoj od 0.01 w/V% bilo kog konzervansa pored samog propranolola. Prema jednom primeru izvođenja, najmanje jedna aroma je izabrana između arome višnje, limuna, limete, mandarine, narandže, crvene narandže, mente, jagode, banane, karamele, sladića, pešnfruta, breskve, maline, tuti-frutija, grejpfruta, vanile, slatke pavlake, čokolade, grožđa ili njihove smeše, na primer, izabrana je između aroma vanile i jagode, i prisutna je, na primer, u količini od 0 do 5% w/V, npr. od 0.01 do 1 % w/V i npr. od 0.01 do 0.5 % w/V i npr. od 0.05 do 0.5 % w/V.

[0028] Prema jednom primeru izvođenja, aroma je vanila u količini od 0.01 do 0.5% w/V. Prema jednom primeru izvođenja, najmanje jedan agens za povećanje viskoznosti je izabran između derivata celuloze, hidroksietilceluloze, hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze, ili metilceluloze, poloksamera, guma, guar gume, tragakanta gume, akacija gume, ksantan gume, gelan guma, alginskih derivata, alginske kiseline, natrijum alginata, polivinilpirolidona, silikata, bentonita, laponita, veegume, još poželjnije između nejonskih poloksamera, polivinilpirolidona i etara celuloze, na primer, hidroksietilceluloze, i, na primer, u količini od 0 do 15% w/V, npr. od 0.1 do 10% w/V, npr. od 0.1 do 5 % w/V i npr. od 0.1 do 0.5%w/V.

[0029] Prema jednom primeru izvođenja, propranolol je u količini od 0.01 do 20% w/V, na primer, od 0.05 do 10% w/V, npr. od 0.01 do 5 % w/V, npr. od 0.01 do 1% w/V, od 0.1 do 5 % w/V i npr. od 0.1 do 1% w/V, a konzervansi pored samog propranolola su u količini manjoj od 0.01 w/V%, najmanje jedan zaslađivač nešećernog tipa je u količini od 0.01 do 5% w/V, na primer, od 0.05 do 1% w/V, npr. od 0.05 do 0.5 % w/V i npr. od 0.05 do 0.2%w/V, najmanje jedna aroma je u količini od 0 do 5% w/V, na primer, od 0.05 do 1% w/V i npr. od 0.05 do 0.5 % w/V, najmanje jedan agens za povećanje viskoznosti je u količini od 0 do 15% w/V, na primer, od 0.1 do 10% w/V, npr. od 0.1 do 5 % w/V i npr. od 0.1 do 0.5%w/V.

[0030] Prema jednom primeru izvođenja, beta-blokator je propranolol hidrohlorid u količini od 0.428% ili 0.57 % w/V, najmanje jedan zaslađivač je saharin natrijum u količini od 0.15% w/V, najmanje jedna aroma je smeša aroma vanile i jagode u količini od 0.32% w/V, najmanje jedan agens za povećanje viskoznosti je hidroksietilceluloza u količini od 0.35 % w/V, i opciono sadrži natrijum propionat u količini manjoj od 0.01 w/V%. Prema jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, rastvor dalje sadrži agens za regulaciju pH ili pufer, a pH je između 2 i 6, na primer, 2 i 5.5, npr. između 3.0 i 5.0 , npr. između 2.0 i 5, npr.

[0031] 2.5 i 4.

[0032] Prema jednom primeru izvođenja, propranolol je prisutan u količini od 0.250 do 1% w/V, a vanila je prisutna u količini od 0.01 do 1% w/V i rastvor ne sadrži konzervans.

[0033] Prema jednom primeru izvođenja, propranolol je prisutan u količini od 0.01 do 1% w/V, na primer, u količini od 0.250 do 1% w/V, a najmanje jedna aroma je prisutna u količini od 0.01 do 1% w/V i rastvor ne sadrži manje od 0.01 w/V% bilo kog konzervansa pored samog propranolola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Prema jednom primeru izvođenja, rastvor je rastvor za višekratnu upotrebu.

[0034] Prema jednom primeru izvođenja, rastvor je podesan za oralnu administraciju.

[0035] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na proces za pripremu vodenih rastvora prema pronalasku, koji sadrži korak rastvaranja propranolola u rastvaraču, na primer, vodi.

[0036] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na rastvor prema pronalasku za primenu kao leka u lečenju hemangioma, na primer, kapilarnih hemangioma i npr. kapilarnih infantilnih hemangioma.

[0037] Formulacija prema predmetnom pronalasku ima iznenađujuću prednost da kada se upotrebljava beta-blokator propranolol, onda može biti izbegnuto dodavanje bilo kog drugog konzervansa. Iz Takahashi et al. Ophtalmic Res.15, 277-279 objavljenog 1983. je poznato da samo bupranolol ispoljava antimikrobne efekte uz minimalnu inhibitornu koncentraciju od 0.1% na rast B. Subtilis i 0.05% na S. Aureus i E. Coli. Timolol i befunolol nemaju ove antimikrobne efekte.

[0038] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na primenu propranolola kao konzervansa.

[0039] Prema sledećem aspektu, pronalazak je usmeren na primenu propranolola sa aromom vanile kao konzervansa.

[0040] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na uređaj koji sadrži kontejner i pipetu sa označenom skalom ili oralni špric koji pokazuju doze na osnovu telesne težine pacijenta, a koji sadrži rastvor prema predmetnom pronalasku.

[0041] Prema jednom primeru izvođenja, svaka oznaka na skali označava doze od 0.1 ml.

[0043] DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0045] Utvrđeno je na iznenađujući način da beta-blokatori, odnosno propranolol obezbeđuju konzervirajući efekat koji bi se mogao upotrebiti u formulacijama namenjenim za pedijatrijske pacijente. Dok bi uobičajeni aromatični konzervansi trebali da budu isključeni iz pedijatrijskih proizvoda zbog njihovih toksičnih efekata na nezrele metabolizme, ovi proizvodi bi takođe trebali da zadovolje zahteve zaštite od proliferacije mikrorganizama. Ovo je ostvareno u predmetnom pronalasku, baziranom na iznenađujućem otkriću da beta-blokatori, kao što je propranolol, obezbeđuju podesna svojstva konzerviranja i stabilnosti vodenim rastvorima koji su podesni za oralnu administraciju mladim pacijentima.

[0046] Rastvori prema predmetnom pronalasku su farmaceutski prihvatljivi i biće posebno prilagođeni za višekratnu upotrebu, pošto imaju odgovarajuće mogućnosti čuvanja.

[0047] Otkriveno je da je najkorisnija primena u lečenju infantilnih hemangioma.

[0048] Pod ’farmaceutski prihvatljivim’ se podrazumeva materijal koji nije biološki ili na neki drugi način nepoželjan, npr. materijal koji može biti inkorporiran u farmaceutski oblik prema pronalasku bez izazivanja bilo kakvih nepoželjnih bioloških efekata ili interakcije na škodljiv način sa bilo kojom drugom komponentom formulacije farmaceutskog oblika.

[0049] Prema jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak je usmeren na vodeni rastvor propranolola, bez alkohola i bilo kog konzervansa.

[0050] Kao što je dato u preporukama dokumenta za diskusiju Komiteta za medicinske proizvode za humanu upotrebu pri EMEA (EMEA/CHMP/PEG/194810/2005), oralna administracija se generalno koristi za pedijatrijske pacijente, a za administraciju maloj deci koja nisu sposobna da progutaju kapsule ili tablete su najpodesnije tečne formulacije.

[0051] Takvi vodeni rastvori takođe obuhvataju suspenzije ili emulzije koje bi takođe spadale u okvir predmetnog pronalaska. One se mogu primeniti ubacivanjem, raspršivanjem, ubrizgavanjem u oralnu šupljinu pacijenta, ili se mešaju sa mlekom ili voćnim sokom pre administracije.

[0052] Izraz ’beta-blokatori’ se odnosi na agens za blokiranje beta-receptora, agens za blokiranje adrenergijskog receptora, beta blokirajući agens, beta-blokirajući agens, betablokirajući agens ili blokirajući agens beta-adrenergijskog receptora ili bilo koji drugi naziv koji ukazuje na hemikaliju koja inhibira vezivanje agonista, prirodnih ili veštačkih, za betaadrenergijske receptore bilo kog tipa (beta-1, beta-2, beta-3 ili druge). Beta-blokator je propranolol koji može biti prisutan u L ili D-obliku ili racematu propranolola, ili u obliku jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao što je hidrohloridna so.

[0053] Beta-blokator, odnosno propranolol koji se upotrebljava će biti prisutan u rastvoru u količini od 0.01 do 20% w/V, na primer, od 0.01 do 5% w/V, npr. od 0.01 do 1%w/V, npr. od 0.01 do 0.5% w/V, na primer, od 0.05 do 10% w/V i npr. od 0.1 do 5 % w/V i, na primer, od 0.1 do 1% w/V. Vodeni rastvori prema pronalasku mogu dalje sadržati pufer da bi se obezbedio odgovarajući pH rastvora za propranolol. Na primer, odgovarajući pH za propranolol bi bio od oko 2 do 6, na primer, od 2 do 5.5, npr. od 2 do 5, npr. od 2.5 do 4, npr. od 3.0 do 5.0, zahvaljujući upotrebi podesnog pufera, kao što su mineralne kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, ili organske kiseline, kao što je limunska kiselina, ili puferske smeše, kao što su limunska kiselina/natrijum citrat, sirćetna kiselina/natrijum acetat.

[0054] Predmetni pronalazak je baziran na iznenađujućem i neočekivanom otkriću da su vodeni rastvori koji sadrže propranolol bez alkohola i sa manje od 0.01 w/V% bilo kog konzervansa pored samog propranolola, iako su takve kompozicije namenjene za farmaceutsku upotrebu. Posebno su predmetnim pronalaskom realizovani vodeni rastvori propranolola koji su bez bilo kog konzervansa i alkohola. Ovi rastvori su podesni za višekratnu upotrebu, tj. rastvori se mogu čuvati između različitih koraka administracije u slučaju kada se administracija mora ponavljati, npr. jednom ili dva puta dnevno.

[0055] Pošto su pedijatrijski proizvodi namenjeni za pacijente koji imaju ograničene imune reakcije, tendencija je da se preduzmu sve mere predostrožnosti da bi se izbegla bilo kakva bakterijska infekcija. Shodno tome, posebno je iznenađujuće da se vodeni rastvori sa manje od 0.01 w/V% bilo kog konzervansa (a u nekim slučajevima u suštini potpuno bez konzervanasa) i alkohola mogu bezbedno čuvati i davati maloj deci na podesan način.

[0056] Izraz "aromatični konzervans" obuhvata (pored samog beta-blokatora), bilo koji agens koji se obično dodaje da bi se izbegao rast mikroorganizama ili izbegla nepoželjna neželjena dejstva. Primeri konzervanasa koji se obično sreću su benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzojeva kiselina, benzil alkohol, cetilpiridinijum hlorid, fenoksietanol, krezol, fenol, feniletil alkohol, fenilživa acetat ili nitrat, natrijum benzoat, timerosal, jedinjenja timola ili jedinjenja iz familije parabena, kao što su metilparaben, etilparaben, propilparaben, butilparaben i izobutilparaben.

[0057] Izraz "alkoholni" se odnosi na alkohole, na primer, na etanol.

[0058] Zahvaljujući izostavljanju aromatičnih konzervanasa, vodeni rastvori prema predmetnom pronalasku mogu sadržati konzervanse koji su bezbedni za pedijatrijske pacijente. Ovo obuhvata, na primer, upotrebu hlorobutanola, dehidrosirćetne kiseline, natrijum dehidroacetata, propionske kiseline, propionatne soli, kao što su natrijum propionat ili kalijum propionat, sorbinske kiseline, sorbatne soli, kao što su kalijum sorbat ili natrijum sorbat, ili njihovih smeša. Obično podesna količina nearomatičnog konzervansa prisutnog u vodenom rastvoru može biti u količini manjoj od 0.01 w/V% bilo kog konzervansa pored samog propranolola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Izraz "u suštini bez" ukazuje da bi rastvori u okviru pronalaska trebali da budu bez aromatičnog konzervansa, pošto je to praktično i realno ostvarljivo. Ovo pretežno obuhvata kompozicije koje sadrže manje od 0.01w/V% jedinjenja od interesa.

[0059] Izgleda da kompozicije prema pronalasku ostaju stabilne, sačuvane od kontaminacije i, shodno tome, podesne za pedijatrijsku upotrebu.

[0060] Vodeni rastvori prema pronalasku takođe sadrže jedan ili više zaslađivača koji su specifično nešećernog tipa. Oni su inkorporirani u formulaciju da bi se poboljšao ukus farmaceutskog oblika i da bi se dobile kompozicije koje bi bile jestive za mlade pacijente. Zaslađivaču pretežno maskiraju gorčinu i anestetički efekat propranolola. Zaista, pedijatrijski pacijenti mogu da raspoznaju slatkoću od ranog stadijuma života, ali takođe mogu i da prepoznaju sladak ukus u smešama i da procene jačinu ili stepen slatkoće.

[0061] Može se upotrebiti bilo koji veštački ili organski zaslađivač nešećernog tipa osim onih koji su nepodesni za pedijatrijske proizvode. Izraz "zaslađivač šećernog tipa" obuhvata monosaharide ili disaharide, kao što su npr. saharoza, fruktoza, glukoza ili dekstroza.

[0062] Saharoza, koja je najčešće upotrebljavani zaslađivač, je disaharid koji se hidrolizuje u crevima u monosaharide fruktozu i glukozu koji se mogu apsorbovati.

[0063] Izraz "nešećerni" obuhvata veštačke zaslađivače koji smanjuju kalorijski unos kao što su, na primer, bilo koji saharin, soli saharina, npr. natrijum saharin, kalcijum saharin, saharoza, kalijum acetosulfam, steviozid, steviol, manitol, eritritol, laktitol, maltitol, alitam, mirakulin, monelin i taumatin.

[0064] Zaslađivači nešećernog tipa su poželjni u aktuelnom pronalasku, pošto neki pacijenti mogu imati naslednu netoleranciju na fruktozu ili dijabetes, dok je utvrđeno da saharoza izaziva smanjenje pH zubnog plaka, što rastvara zubnu gleđ i podstiče zubni karijes. Takođe je uočeno da fruktoza izaziva laksativne efekte u visokim dozama.

[0065] Najpoželjniji nešećerni zaslađivač je saharin, i to, na primer, natrijumova ili kalcijumova so saharina.

[0066] [0048] Aspartam, ksilitol i sorbitol su prvenstveno isključeni iz aktuelnih rastvora. I sorbitol, i ksilitol mogu izazvati osmotičku dijareju, dok se sorbitol degradira do fruktoze i zato predstavlja potencijalne rizike za pacijente koji imaju naslednu netoleranciju na fruktozu i hipoglikemiju. Aspartam može biti štetan za pacijente sa fenilketonurijom i obično je kontraindikovan kod homozigotnih autozomnih recesivnih pacijenata. Zato su ove komponente prvenstveno isključene iz predmetnog pronalaska.

[0067] Zaslađivač bi trebao da bude prisutan u količini koja je u skladu sa bezbednosnim preporukama i obezbeđuje efikasnost maskiranja ukusa, ali je dovoljno mala količina da se ne razvije dobro poznati gorki ukus, kao što je to u slučaju saharina.

[0068] Količine zaslađivača mogu se obično nalaziti u opsegu od 0.01 do 5% w/V, na primer, od 0.05 do 1% w/V i, na primer, od 0.05 do 0.5 % w/V i, na primer, od 0.05 do 0.2%w/V.

[0069] U izvesnim primerima izvođenja, predmetni pronalazak može dalje sadržati arome koje imaju tu prednost da povećavaju potencijalnu prihvatljivost kompozicije za dete, ali takođe imaju prednost obezbeđivanja efekta maskiranja ukusa drugih ekscipijenasa koji se nalaze u kompoziciji. Odgovarajući tip i količina aroma zavise od socijalnih i kulturnih faktora, kao što je izbor hrane odraslih, koji može uticati na to kojim aromama deca daju prednost.

[0070] Podesne arome mogu biti organske ili veštačke arome ako one imaju sertifikovani stepen kvaliteta od strane proizvođača i ako su odobrene od kompetentnog regulatornog tela u cilju da budu prilagođene za aktuelni primer izvođenja.

[0071] Primeri odgovarajućih aroma bi onda bili bilo koji od ukusa višnje, limuna, limete, mandarine, narandže, crvene narandže, mente, jagode, banane, karamele, sladića, pešnfruta, breskve, maline, tuti-frutija, grejpfruta, vanile, slatke pavlake, čokolade, grožđa ili njihove smeše. Imajući u vidu gorak ukus beta-blokatora, a naročito propranolola, poželjne su arome crvenog ili žutog voća, kao i čokolade, vanile, karamela.

[0072] Na primer, izgleda da su arome jagode i vanile posebno prihvaćene od strane pacijenata. Pored toga, za aromu vanile je takođe poznato da ima konzervišuće efekte i da pojačava slatkoću formulacije, dok je jagoda posebno podesna za maskiranje gorčine betablokatora, kao što je propranolol.

[0073] Količine aroma mogu se obično nalaziti u opsegu od 0 do 5% w/V, na primer, od 0.01 do 1 w/V, npr.0.01-0.5% w/V i, na primer, od 0.05 do 1% w/V i npr. od 0.05 do 0.5 % w/V %.

[0074] Trebalo bi naglasiti da neke arome mogu da se rastvore u propilen glikolu. Proizvodi koji sadrže visoke nivoe propilen glikola ne bi trebalo da se daju pedijatrijskim pacijentima mlađim od uzrasta od 4 godine (EMEA/CHMP/PEG/194810/2005). Prema predmetnom pronalasku arome obezbeđuju količinu propilen glikola koja je ispod ovog nivoa. Na primer, mala količina propilen glikola kao što je 0.23% w/V je prihvatljiva za pedijatrijske pacijente i dobija se upotrebom aroma jagode i vanile u odgovarajućoj količini od 0.11% w/V i 0.21%w/V, kao što je navedeno u formulacijama iz primera 1.

[0075] [0057] Prema sledećem primeru izvođenja, kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu dalje sadržati agens za povećanje viskoznosti da bi se poboljšala ukusnost rastvora, emulzije ili suspenzije. Zgusnuta tečnost takođe može biti posebno podesna i prilagođena za davanje maloj deci da bi se izbeglo prolivanje rastvora. Pored toga, takođe je poželjno da se olakša manipulacija rastvorom iz kontejnera kada se upotrebljava pipeta ili oralni špric.

[0076] Primeri zgušnjavača koji se mogu upotrebiti u predmetnom pronalasku su derivati celuloze, kao što su hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, gume, guar guma, tragakanta guma, akacija guma, ksantan guma, gelan guma, alginski derivati, alginska kiselina, natrijum alginat, polivinilpirolidon, silikati, bentonit, laponit, veeguma. Poloksameri takođe mogu ispoljiti zgušnjavajuća svojstva. Poželjni agens za povećanje viskoznosti je hidroksietilceluloza, pošto je ona posebno podesna za vodene rastvore.

[0077] Obično količina agenasa za povećanje viskoznosti može biti od 0 do 15% w/V, na primer, od 0.1 do 10% w/V, npr. od 0.1 do 5 % w/V % i npr. od 0.1 do 0.5%w/V.

[0078] Kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu dalje sadržati bilo koji drugi ekscipijens koji bi bio podesan za farmaceutsku upotrebu. Ovo obuhvata, na primer, sredstva za poboljšanje rastvorljivosti, pufere, boje, emulgatore i rastvarače. Naredni primeri uobičajenih pufera i ekscipijenasa koje može razmotriti stručnjak iz odgovarajuće oblasti se mogu naći u ’Handbook of Pharmaceutical Excipients’; Ed. A.H. Kibbe, 3. izd., American Pharmaceutical Association, USA i Pharmaceutical Press UK, 2000. Kompozicije i formulacije u okviru pronalaska mogu biti podesno pripremljene uobičajenim procesima, uključujući rastvaranje propranolola u podesnom rastvaraču npr. prečišćenoj vodi.

[0079] Podesni procesi mogu biti podesnije izvedeni prema standardima kvaliteta koji su definisani, na primer, u Napomenama za Metodologiju procesa validacije (EMEA/CVMP/598/99) i aneksu II za Napomene za Metodologiju procesa validacije (CHMP/QWP/848/99) da bi se obezbedila validacija proizvodnog procesa pri tržišnoj autorizaciji.

[0080] Prema sledećem aspektu je opisan uređaj koji sadrži kontejner sa vodenim rastvorima prema pronalasku i graduisanu ili skalom označenu pipetu ili oralni špric koji pokazuju doze u odnosu na telesnu težinu pacijenta. Ova pipeta će, na primer, pokazivati doze u odnosu na telesnu težinu pacijenta. Ovaj uređaj će biti upotrebljen za čuvanje i podesnu isporuku tečnosti u bukalnu šupljinu deteta.

[0081] Plastični materijal je posebno podesan za pipetu. Pošto je obično teško proceniti odgovarajuću dozu koja bi trebala da bude data bez rizika od prekomernih doza (naročito u slučaju gde je aktivni sastojak propranolol), ovaj kontejner i graduisana pipeta obezbeđuju vizuelnu indikaciju koja omogućava tačno doziranje direktno bazirano na težini pacijenta.

[0082] Kontejner može biti napravljen od plastične ili staklene bočice, stakla, na primer, stakla boje ćilibara da bi se izbegla nepoželjna degradacija propranolola zbog svetlosti tokom čuvanja.

[0083] Pošto je proizvod namenjen za pedijatrijske pacijente, bilo bi idealno da kontejner bude zatvoren zatvaračem koji deca ne mogu da otvore da bi se obezbedilo da sadržaj kontejnera bude nedostupan maloj deci.

[0085] Primer 1: Vodeni rastvori u okviru pronalaska.

[0087]

[0090]

[0093] Rastvori su bili pripremljeni stavljanjem većeg dela prečišćene vode koji je bio neophodan u odgovarajući rezervoar od nerđajućeg čelika. Uz mešanje su bile dodate i rastvorene sledeće komponente: a. hidroksietilceluloza, b. saharin natrijum, c. propranolol hidrohlorid, d. aroma jagode, e. aroma vanile. pH rastvora je onda bio podešen na pH vrednost od 3.0 sa vodenim rastvorom monohidratisane limunske kiseline. Konačno je najveći deo bio doveden do finalne zapremine pomoću preostale količine vode i dobro je promešan.

[0094] Kada su isfiltrirani, pripremljeni rastvori se mogu sipati u staklene bočice boje ćilibara i zatvoriti poklopcem koji deca ne mogu otvoriti.

[0096] Primer 2: Mikrobiološki podaci

[0098] Sledeće formulacije su bile testirane sa različitim sojevima da bi se odredila njihova mikrobiološka aktivnost i rezistencija.

[0099]

[0102] U sledećim testovima, svaki testirani proizvod je bio inokulisan sa 200 μl svakog testirajućeg soja razređenog u triptonskoj soli. Mikrobiološka brojanja su bila izvršena u danima 0, 14 i 28, posle čega su uzorci bili neutralizovani u 9 ml neutralizacionog rastvora (10 minuta) koji je sadržao tween 80 (10%), lecitin (2%) saponin tiosulfat (0.5%) i sterilnu destilovanu vodu, pa je 1 ml tako neutralizovane smeše bilo preneto u Petrijeve šolje, te je pokriveno sa 15 ml agar medijuma (medijum na bazi tripkaza sojinom agaru u slučaju aerobnih bakterija i medijum na bazi saburo dekstroziranog agara za kvasce i plesni).

[0103] Brojanje je bilo izvršeno posle 24-48 sati inkubacije na 32.5°C ± 2.5°C za aerobne bakterije, i 48-72 sati na 22.5°C ± 2.5°C za kvasce i plesni. Za svaki testirani rastvor, sledeći rezultati pokazuju broj kolonija formiranih po ml, tj. CFU/ml testiranog proizvoda i odnos smanjenja (u log) u poređenju sa brojem mikroorganizama uvedenih u inokulum. Rezultati su prikazani u donjoj tabeli u CFU/ml testiranog proizvoda i u logaritamskom smanjenju. Svi testirani uzorci su bili testirani na sledeće mikroorganizme: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Candida albicans, i Aspergillus Niger.

[0104] Za svaki testirani rastvor, sledeći rezultati pokazuju broj otkrivenih mikroorganizama različitih sojeva, kao i odnos smanjenja (u log) u poređenju sa brojem mikroorganizama uvedenih u inokulum. Obično smanjenje od > 4.7 log ili više ukazuje na potpuni nestanak mikroorganizama, zbog osetljivosti aparature.

[0106] Rastvor A.

[0107]

[0109] Rastvor B.

[0110]

[0112]

[0114] Rastvor E:

[0115]

[0117]

[0118]

[0121] Preporučeni kriterijumi (European Pharmacopoeia 6. izdanje (2008)) (Pogl.5.1.3) za oralne formulacije.

[0124]

[0127] Preporučeni kriterijumi (US Pharmacopeia) za oralne formulacije

[0130]

[0133] Shodno tome, na osnovu preporučenih kriterijuma (European Pharmacopeia Pogl.

[0134] 5.1.3) za oralne formulacije se jasno vidi da formulacije prema pronalasku ostaju prilagođene protiv mikrobiološkog razvoja. Formulacija sa aromom jagode kao jedinom aromom u koncentraciji iz aktuelnog primera ne ispunjava zahtev testa prema kriterijumima iz Ph. Eur. (5.1.3) za oralnu upotrebu.

[0136] Primer 3:

[0138] Na osnovu sličnog testa kao u primeru 2, konzervišući efekat propranolola je bio pokazan testiranjem sledećih kompozicija, rastvora C i rastvora D, sa prethodnim sojevima.

[0140]

[0141]

[0143] Rastvor C :

[0144]

[0147]

[0149] Rastvor D:

[0150]

[0153]

[0155] Rezultati ukazuju da formulacija sa placebom i bez konzervansa nije prihvatljiva prema preporukama ni US farmakopeje, ni Evropske farmakopeje posle 14 dana i 28 dana.

[0156] Međutim, kompozicija koja sadrži propranolol, npr.0.50 g/100 ml bez konzervanasa, ispunila je kriterijume čak i posle 28 dana.

[0157] Za svaki testirani rastvor, rezultati pokazuju odnos smanjenja (u log) u poređenju sa brojem mikroorganizama uvedenih u inokulum.

[0159] Primer 4: Na osnovu sličnog testa kao u primeru 2, određen je konzervišući efekat 0.125% propranolola.

[0161]

[0164]

[0167] Rastvor F:

[0169]

[0171]

[0172] Rastvor G:

[0174]

[0176]

[0179] Rezultati pokazuju da rastvor F bez konzervansa nije bio prihvatljiv prema preporukama Evropske farmakopeje posle 14 i 28 dana.

[0181] Primer 5: Na osnovu sličnog testa kao u primeru 2, određen je konzervišući efekat 0.250 i 0.375 % propranolola.

[0183]

[0186]

[0189] Rastvor H:

[0191]

[0192]

[0194] Rastvor I:

[0195]

[0197]

[0199] Rezultati ukazuju da su rastvori H i I bez konzervansa prihvatljivi prema preporukama Evropske farmakopeje posle 14 i 28 dana.

[0200] Primer 6: Na osnovu sličnog testa kao u primeru 2, određen je konzervišući efekat 0.375 % propranolola sa ili bez konzervansa u prisustvu hidroksietil celuloze.

[0201]

[0204]

[0205]

[0208] Primer 7: Na osnovu sličnog testa kao u primeru 2, određen je konzervišući efekat 0.375 % propranolola sa različitim koncentracijama konzervanasa, na primer, 0.025, 0.05, 0.075%; na primer, propionata.

[0210] Primer 8: Normalni test višekratne upotrebe.

[0212] Rastvor D je bio testiran kao što sledi: pipeta je bila uvedena i potopljena u bočicu koja je sadržala rastvor prema pronalasku. Pipeta je bila isprana sa vodom iz česme, pa je ostavljena na stolu do sledeće upotrebe. Ova operacija je bila izvršena dva puta dnevno u toku perioda od mesec dana. U sličnom primeru, upotreba je bila izvršena sa kontaminiranom pipetom.

[0213] Obe upotrebe su ispunile kriterijume Farmakopeje.

[0214] Ovaj test je izveden da bi se podražavali uslovi upotrebe rastvora prema pronalasku iz stvarnog života. Pipeta je upotrebljena za merenje količine koja se daje pacijentu, a opciono će pomenuta količina biti data direktno u usta pacijenta i opciono posle pomenute upotrebe pipeta je ostavljena na stolu bez koraka ispiranja. Ovaj test takođe podražava situaciju gde je pipeta kontaminirana mikroorganizmima, tokom svoje upotrebe, nije isprana i ponovo je uvedena u rastvor. Zbog toga rastvor može biti kontaminiran mikroorganizmima.

[0215] Aktuelni test iz primera 8 ispunjava kriterijume iz Farmakopeje, što pokazuje da je rastvor prema pronalasku rastvor za višekratnu upotrebu, na primer, za do 100 upotreba.

[0217] Primer 9: Klinički protokol

[0219]

[0221] 1) Dijagnoza i kriterijumi za uključivanje: subjekt je podoban ako on/ona ispunjava sve sledeće kriterijume:

[0222] a) Dobijena je pismena saglasnost o informisanosti za učesnike studije i za korišćenje slika subjekta od subjektovih pravnih vršilaca roditeljskog prava pre početka bilo koje od procedura studije,

[0224] b) Subjekt je star od 35 do 150 dana, uključujući, pri uključivanju,

[0226] c) Bio je prisutan facijalni proliferativni infantivni hemangiom (IH), na primer, veliki facijalni proliferativni IH sa najvećim prečnikom od najmanje 1.5 cm koji je zahtevao sistemsku terapiju.

[0228] 2) Način primene: administracija oralnog rastvora propranolola prema primeru 1 gore, formula 1, 2 i 3 iz primera 1, dva puta dnevno (ujutru i kasno popodne) tokom 3 ili 6 meseci.

[0230] 3) Procedura titracije: D01 mg/kg/dnevno, D7 povećanje na 2 mg/kg/dnevno (za 3 mg/kg/dnevno ciljno), D14 povećanje na 3 mg/kg/dnevno (3 mg/kg/dnevno ciljno).

[0232] 4) Trajanje tretmana: Propranolol se daje 3 meseca ili 6 meseci, u zavisnosti od dodeljenog režima.

[0234] 5) Kriterijumi za evaluaciju:

[0235] Primarni kriterijum efikasnosti je razvoj ciljnog IH od osnovnog do W24.

Claims (11)

1. Patentni zahtevi

1. Vodeni pedijatrijski rastvor bez etil alkohola koji sadrži propranolol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zaslađivač nešećernog tipa i manje od 0.01 w/V% bilo kog konzervansa pored samog propranolola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Vodeni rastvor prema zahtevu 1, pri čemu je propranolol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutan u količini od 0.01 do 5% w/V.

3. Vodeni rastvor prema bilo kom od zahteva 1 do 2, koji dalje sadrži najmanje jednu aromu i/ili najmanje jedan agens za povećanje viskoznosti.

4. Vodeni rastvor prema zahtevu 3, pri čemu je najmanje jedna aroma izabrana između arome višnje, limuna, limete, mandarine, narandže, crvene narandže, mente, jagode, banane, karamele, sladića, pešn-fruta, breskve, maline, tuti-frutija, grejpfruta, vanile, slatke pavlake, čokolade, grožđa ili njihove smeše, i prisutna je u količini od 0 do 5% w/V, npr. od 0.01 do 1 % w/V i npr. od 0.01 do 0.5 % w/V.

5. Vodeni rastvor prema zahtevu 4, pri čemu je najmanje jedna aroma vanila u količini od 0.01 do 0.5% w/V.

6. Vodeni rastvor prema zahtevu 3, pri čemu je najmanje jedan agens za povećanje viskoznosti izabran između derivata celuloze, hidroksietilceluloze, hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze, ili metilceluloze, poloksamera, guma, guar gume, tragakanta gume, akacija gume, ksantan gume, gelan guma, alginskih derivata, alginske kiseline, natrijum alginata, polivinilpirolidona, silikata, bentonita, laponita, veegume, još poželjnije između nejonskih poloksamera, polivinilpirolidona i etara celuloze, u količini od 0 do 15% w/V, npr. od 0.1 do 10% w/V, npr. od 0.1 do 5 % w/V i npr. od 0.1 do 0.5% w/V.

7. Vodeni rastvor prema zahtevu 6, pri čemu je najmanje jedan agens za povećanje viskoznosti hidroksietilceluloza.

8. Rastvor prema bilo kom od zahteva 1 do 7, koji dalje sadrži pH pufer, i pri čemu je pH između 2 i 6.

9. Vodeni rastvor prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri čemu je najmanje jedan zaslađivač nešećernog tipa izabran između saharina, soli saharina, natrijum saharina, kalcijum saharina, saharoze, kalijum acetosulfama, steviozida, steviola, manitola, eritritola, laktitola, maltitola, alitama, mirakulina, monelina, taumatina, i njihove smeše i u količini od 0.05 do 0.5% w/V.

10. Vodeni rastvor prema zahtevu 1, pri čemu je propranolol prisutan u količini od 0.250 do 1 % w/V i vanila je prisutna u količini od 0.01 do 1 % w/V i pri čemu pomenuti vodeni rastvor ne sadrži konzervans.

11. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 10, pri čemu je propranolol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so propranolol hidrohlorid u količini od 0.428 ili 0.57 % w/V, pri čemu je najmanje jedan zaslađivač saharin natrijum u količini od 0.15% w/V, pri čemu je najmanje jedna aroma smeša aroma vanile i jagode u količini od 0.32% w/V, a najmanje jedan agens za povećanje viskoznosti je hidroksietilceluloza u količini od 0.35 % w/V.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5