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CN116407495A - 一种阿替洛尔口服溶液及其制备方法和应用 - Google Patents

一种阿替洛尔口服溶液及其制备方法和应用 Download PDF

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CN116407495A CN202310222099.9A CN202310222099A CN116407495A CN 116407495 A CN116407495 A CN 116407495A CN 202310222099 A CN202310222099 A CN 202310222099A CN 116407495 A CN116407495 A CN 116407495A
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李鹏
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Beijing Merson Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明涉及一种阿替洛尔口服溶液及其制备方法和应用。本发所提供的阿替洛尔口服溶液，提供了一种专门治疗婴幼儿血管瘤的口服制剂，可避免口服普萘洛尔时产生的呼吸痉挛和低血糖不良反应，减少透过血脑屏障发生睡眠障碍、睡眠躁动等不良反应，同时减少了用药次数，便于服用。本发明的阿替洛尔口服溶液克服了婴幼儿咽喉狭窄而吞服片剂困难的现象。阿替洛尔作为活性成分溶解于溶液中，服用剂量可精确掌控，避免过度治疗或治疗不足。

Description

一种阿替洛尔口服溶液及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，特别涉及一种用于治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液、制备方法及应用。
背景技术
婴幼儿血管瘤(Infantile Hemangioma，IH)是婴幼儿最常见的血管畸形或肿瘤，好发于头面部(约60％)，发病率约为4％～5％，且呈逐年升高趋势。该病以女性多见，男女发病比例为1:3～1:5，在低出生体重儿和早产儿中的发病率可能更高。大多数在出生时及出生后1个月内出现，早期增殖期(出生后3个月内)瘤体大小可达到最终大小的80％。1岁以后进入自然消退过程，可持续3～8年甚至更长时间。IH的自行消退能力有限，即使5年仍有51％未发生消退。在未经治疗已发生消退的IH中，约有25％～69％残存皮肤及皮下组织退行性改变，包括遗留红斑、色素改变、毛细血管扩张、萎缩性瘢痕和纤维脂肪组织赘生物等，不同程度地影响美观，很难达到完全或几乎完全消退。严重时(5％～20％)可伴发多种并发症，包括溃疡(16％～23％)、出血(41％)、感染(16％)或功能障碍(视力、听力、呼吸、吞咽等)、毁容等，甚至危及生命，进而严重影响患儿的生存质量。目前，国内外血管瘤专家对于血管瘤治疗策略已达成共识，对婴幼儿血管瘤尽早进行干预，预防和控制瘤体快速增殖引起的并发症发生。
目前主要的治疗方法有激光治疗和手术切除等，由于激光光凝固不能阻止血管瘤生长，并可造成溃疡、皮肤萎缩和色素脱失等弊端，通常作为辅助治疗手段。手术主要用于切除消退期或治疗后残存的病变，如瘢痕、皮肤凹陷、臃余皮肤、纤维脂肪残留物等，增殖期婴幼儿血管瘤很少使用手术治疗。自2014年3月美国FDA批准儿科药物HemangeolTM口服溶液(盐酸普萘洛尔)上市销售以来，HemangeolTM成为首个也是唯一用于增殖期婴幼儿血管瘤的治疗药物，普萘洛尔已成为治疗婴幼儿血管瘤的一线药物。口服普萘洛尔2～3mg/kg/d，分3次服用，治疗婴幼儿血管瘤(Léauté-Labrèze C,et al.Infantile haemangioma[J].Lancet.2017；390(10089):85–94.)。普萘洛尔因其为高脂溶性，可促进其透过血脑屏障进入大脑，存在较高的中枢神经系统(CNS)不良反应风险，如嗜睡或者失眠、食欲降低等。一项文献综述报道，普萘洛尔治疗时睡眠障碍发生率约为6％，而安慰剂为1.3％(Léaute-Labrèze C,Boccara O,Degrugillier-Chopinet C,et al.Safety of oral propranolol forthe treatment of infantile hemangioma:a systematic review[J].Pediatrics.2016；138:e20160353)。此外，普萘洛尔为非选择性β肾上腺受体阻滞剂，同时作用于β1和β2受体。对β2受体的阻滞，存在潜在严重不良反应风险，如支气管痉挛/支气管高反应性和低血糖等。由于这些副作用，一些患者必须停药，从而导致婴幼儿血管瘤复发率较高(10％～15％)。基于以上弊端，限制了普萘洛尔被广泛推广与应用。相较于普萘洛尔，阿替洛尔为亲水性的选择性β1受体阻滞剂，国内外已有多项研究证实了口服阿替洛尔治疗婴幼尔血管瘤具有与普萘洛尔相当的疗效，睡眠障碍和躁动的发生率较低，几乎无气道痉挛和低血糖风险。而且，由于阿替洛尔体内半衰期更长，可以每日服药1次，避免了口服普萘洛尔时每日3次服药的用药不便，提高了患者依从性。口服阿替洛尔已成为国内婴幼儿血管瘤治疗的另一种药物干预选择。(Alvaro
Figure BDA0004117095660000021
et al.Atenolol versus propranolol forthe treatment of infantile hemangiomas：A randomized controlled study[J].J AmAcad Dermatol.2014Jun；70(6):1045-9.王冠杰，等.阿替洛尔与普萘洛尔治疗婴儿血管瘤的疗效比较[J].安徽医药.2016,20(03):570-572.王琦，等.普萘洛尔与阿替洛尔治疗婴儿血管瘤的比较研究[J].中华皮肤科杂志.2016,49(10):683-687.孙龙龙，等.普萘洛尔与阿替洛尔治疗增殖期婴儿血管瘤的临床疗效及安全性对比[J].现代生物医学进展.2018,18(1):108-112.Ji Y et al.Intolerable side effects during propranolol therapyfor infantile hemangioma frequency,risk factors and management[J].ScientificReports.2018,8(1):4264.Zhao ZL et al.A survey on the application of oralpropranolol and atenolol for the management of infantile hemangiomas inmainland China:Survey on propranolol atenolol hemangiomas[J].Medicine(Baltimore).2021,100(1):e24146.)
发明内容
尽管阿替洛尔治疗婴幼儿血管瘤疗效显著，但是，截至目前国内外尚无治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液制剂上市。国内阿替洛尔已上市剂型为片剂(12.5mg、25mg、50mg和100mg)。婴幼儿用药量非常少且变化较大(患者月龄为5周至24周，每月根据体重调整剂量)，通常一片药要分成多次服用，服用量难以准确掌控；另外阿替洛尔在水中溶解速度慢，片剂崩解时限长，溶出速率低，使婴幼儿服用不方便，影响疗效，且有增加胃肠道不适(腹泻)的风险；尤其是应用于月龄较小的婴儿时，规范化用药显得尤为重要。目前国内尚无专门为婴幼儿提供的阿替洛尔口服制剂，不能满足当前的临床需求。
根据2020年12月31日国家药品监督管理局药品审评中心发布的《儿童用药(化学药品)药学开发指导原则(试行)》推荐，口服液体制剂的优点是给药剂量更加灵活，更适用于无法吞咽固体制剂的儿童。结合阿替洛尔的可掩味性、溶解性和稳定性，需将阿替洛尔制成口服溶液剂，以达到便于分剂量，精准给药，治疗疾病的目的。
本发明的特征在于提供一种为婴幼儿应用量身定制的，方便卫生，良好口感，生物利用度高，分剂量精确，用药安全的治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液及其制备方法。本发明所提供的治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液，解决了目前国内还没有专门针对婴幼儿血管瘤治疗的阿替洛尔口服制剂的问题。本发明的阿替洛尔口服溶液克服了婴幼儿咽喉狭窄而吞服片剂困难的现象。阿替洛尔作为活性成分溶解于溶液中，服用剂量可精确掌控，避免过度治疗或治疗不足。
为实现上述目的，本发明具体技术方案如下：
一种治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液，所述的口服溶液包括1～10重量份的阿替洛尔、1～5重量份的糖精钠、1～10重量份的枸橼酸、1～5重量份的羟苯甲酯钠、0.1～0.5重量份的羟苯丙酯钠、1～10重量份的羟乙基纤维素、500～2000重量份的纯化水。
优选地，一种治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液，所述的口服溶液包括2～10重量份的阿替洛尔、1～4重量份的糖精钠、2～10重量份的枸橼酸、1～4重量份的羟苯甲酯钠、0.1～0.4重量份的羟苯丙酯钠、2～10重量份的羟乙基纤维素、800～1600重量份的纯化水。
优选地，一种治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液，所述的口服溶液包括3～7重量份的阿替洛尔、1～3.5重量份的糖精钠、3～7重量份的枸橼酸、1.5～3.5重量份的羟苯甲酯钠、0.15～0.35重量份的羟苯丙酯钠、3～7重量份的羟乙基纤维素、800～1400重量份的纯化水。
优选地，一种治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液，所述的口服溶液包括3～5重量份的阿替洛尔、1～2.5重量份的糖精钠、3～5重量份的枸橼酸、1.5～2.5重量份的羟苯甲酯钠、0.15～0.3重量份的羟苯丙酯钠、3～5重量份的羟乙基纤维素、1000重量份的纯化水。
更进一步地，为了提高口服溶液的口感，迎合婴幼儿的口味，提高依从性，所述口服溶液剂中还包括矫味剂，所述矫味剂选自牛奶香精、橘子香精、樱桃香精、柠檬香精、香草香精、菠萝香精、草莓香精、芒果香精、苹果香精中的一种或几种组合。优选地，所述矫味剂重量份数为0.1～5重量份。
优选地，所述口服溶液剂中还包括矫味剂，所述矫味剂选自香草香精、草莓香精中的一种或其组合。优选地，所述矫味剂选自香草香精、草莓香精的组合，其中香草香精0.4～0.8重量份，香草香精0.2～0.4重量份。
另一方面，本发明提供了一种治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液的制备方法，所述方法包含如下步骤：
(1)向约处方量40％的纯化水中，依次加入阿替洛尔、糖精钠、枸橼酸，搅拌溶解；再加入处方量羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠，搅拌溶解，过滤得溶液①，冷却至室温，待用。
(2)向约处方量40％的纯化水中，加入羟乙基纤维素，40℃～80℃加热搅拌溶解，冷却至室温后，再加入处方量矫味剂，混合混匀，得溶液②；
(3)将冷却至室温的溶液①加至溶液②后，机械搅拌3～10min，得溶液③；
(4)将上述溶液③补加纯化水至全量，搅拌均匀，灌装，即得。
优选地，所述高速剪切机的机械搅拌转速为200-500r/min。
本发明所述的优选制备方法，是经过大量试验、合理统筹与对比总结得出，制备工艺简单，流程较短，得到的口服溶液无色透明、粘稠适中、稳定性较好。
结合上述的所有技术方案，本发明的阿替洛尔口服溶液积极效果为：(1)本发明的阿替洛尔口服溶液可以用于治疗婴幼儿血管瘤，可避免口服普萘洛尔时产生的呼吸痉挛和低血糖不良反应，减少透过血脑屏障发生睡眠障碍、睡眠躁动等不良反应，同时减少了用药次数，便于服用。(2)本发明的阿替洛尔口服溶液可降低胃肠道反应，提高生物利用度，从而降低婴幼儿的服用剂量；(3)经大量试验得出本配方口服溶液，药物均匀分散，黏度适中，稳定性好；(4)口服溶液克服婴幼儿咽喉狭窄而服用片剂困难的现象，阿替洛尔作为活性成分溶解于溶液中，服用剂量可精确掌控，避免过度治疗或治疗不足，且可调制成婴幼儿喜爱的水果味道，迎合儿童心理，降低婴幼儿服药难度；(5)制备工艺简单，流程较短，原料来源易得且成本较低，具有广泛市场前景。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清晰明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液，由以下重量份数的成分组成：
Figure BDA0004117095660000041
Figure BDA0004117095660000051
制备方法：按上述配方，向约处方量40％的纯化水中，依次加入阿替洛尔、糖精钠、枸橼酸，搅拌溶解，过滤得溶液①，冷却至室温，待用。向约处方量40％的纯化水中，加入羟乙基纤维素，80℃加热搅拌溶解，冷却至室温，得溶液②；将冷却至室温的溶液①加至溶液②后，机械搅拌3min，得溶液③；将上述溶液③补加纯化水至全量，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例2
一种治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液，由以下重量份数的成分组成：
Figure BDA0004117095660000052
制备方法：按上述配方，向约处方量40％的纯化水中，依次加入阿替洛尔、糖精钠、枸橼酸，搅拌溶解，过滤得溶液①，冷却至室温，待用。向约处方量40％的纯化水中，加入羟乙基纤维素，80℃加热搅拌溶解，冷却至室温，得溶液②；将冷却至室温的溶液①加至溶液②后，机械搅拌3min，得溶液③；将上述溶液③补加纯化水至全量，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例3
Figure BDA0004117095660000053
Figure BDA0004117095660000061
制备方法：按上述配方，向约处方量40％的纯化水中，依次加入阿替洛尔、糖精钠、枸橼酸，搅拌溶解，过滤得溶液①，冷却至室温，待用。向约处方量40％的纯化水中，加入羟乙基纤维素，80℃加热搅拌溶解，冷却至室温，得溶液②；将冷却至室温的溶液①加至溶液②后，机械搅拌3min，得溶液③；将上述溶液③补加纯化水至全量，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例4
一种治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液，由以下重量份数的成分组成：
Figure BDA0004117095660000062
制备方法：按上述配方，向约处方量40％的纯化水中，依次加入阿替洛尔、阿斯巴甜、盐酸，搅拌溶解，过滤得溶液①，冷却至室温，待用。向约处方量40％的纯化水中，加入羟乙基纤维素，80℃加热搅拌溶解，冷却至室温，得溶液②；将冷却至室温的溶液①加至溶液②后，机械搅拌3min，得溶液③；将上述溶液③补加纯化水至全量，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例5
一种治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液，由以下重量份数的成分组成：
Figure BDA0004117095660000063
Figure BDA0004117095660000071
制备方法：按上述配方，向约处方量40％的纯化水中，依次加入阿替洛尔、甜蜜素、枸橼酸，搅拌溶解，过滤得溶液①，冷却至室温，待用。向约处方量40％的纯化水中，加入甲基纤维素，70℃加热搅拌溶解，冷却至室温，得溶液②；将冷却至室温的溶液①加至溶液②后，机械搅拌5min，得溶液③；将上述溶液③补加纯化水至全量，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例6
一种治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液，由以下重量份数的成分组成：
Figure BDA0004117095660000072
制备方法：按上述配方，向约处方量40％的纯化水中，依次加入阿替洛尔、山梨醇、枸橼酸，搅拌溶解，过滤得溶液①，冷却至室温，待用。向约处方量40％的纯化水中，加入黄原胶，80℃加热搅拌溶解，冷却至室温，得溶液②；将冷却至室温的溶液①加至溶液②后，机械搅拌3min，得溶液③；将上述溶液③补加纯化水至全量，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例7
一种治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液，由以下重量份数的成分组成：
Figure BDA0004117095660000073
Figure BDA0004117095660000081
制备方法：按上述配方，向约处方量40％的纯化水中，依次加入阿替洛尔、糖精钠、枸橼酸，搅拌溶解；再加入处方量月硅酸钠和月桂酸，搅拌溶解，过滤得溶液①，冷却至室温，待用。向约处方量40％的纯化水中，加入羟乙基纤维素，80℃加热搅拌溶解，冷却至室温，得溶液②；将冷却至室温的溶液①加至溶液②后，机械搅拌3min，得溶液③；将上述溶液③补加纯化水至全量，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例8
一种治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液，由以下重量份数的成分组成：
Figure BDA0004117095660000082
制备方法：按上述配方，向约处方量40％的纯化水中，依次加入阿替洛尔、糖精钠、枸橼酸，搅拌溶解；再加入处方量苯甲酸钠，搅拌溶解，过滤得溶液①，冷却至室温，待用。向约处方量40％的纯化水中，加入羟乙基纤维素，80℃加热搅拌溶解，冷却至室温，得溶液②；将冷却至室温的溶液①加至溶液②后，机械搅拌3min，得溶液③；将上述溶液③补加纯化水至全量，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例9
一种治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液，由以下重量份数的成分组成：
Figure BDA0004117095660000083
Figure BDA0004117095660000091
制备方法：按上述配方，向约处方量40％的纯化水中，依次加入阿替洛尔、糖精钠、枸橼酸，搅拌溶解；再加入处方量羟苯丙酯钠，搅拌溶解，过滤得溶液①，冷却至室温，待用。向约处方量40％的纯化水中，加入羟乙基纤维素，80℃加热搅拌溶解，冷却至室温，得溶液②；将冷却至室温的溶液①加至溶液②后，机械搅拌3min，得溶液③；将上述溶液③补加纯化水至全量，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例10
一种治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液，由以下重量份数的成分组成：
Figure BDA0004117095660000092
制备方法：按上述配方，向约处方量40％的纯化水中，依次加入阿替洛尔、糖精钠、枸橼酸，搅拌溶解；再加入处方量羟苯甲酯钠，搅拌溶解，过滤得溶液①，冷却至室温，待用。向约处方量40％的纯化水中，加入羟乙基纤维素，80℃加热搅拌溶解，冷却至室温，得溶液②；将冷却至室温的溶液①加至溶液②后，机械搅拌3min，得溶液③；将上述溶液③补加纯化水至全量，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例11
一种治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液，由以下重量份数的成分组成：
Figure BDA0004117095660000093
Figure BDA0004117095660000101
制备方法：按上述配方，向约处方量40％的纯化水中，依次加入阿替洛尔、糖精钠、枸橼酸，搅拌溶解；再加入处方量羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠，搅拌溶解，过滤得溶液①，冷却至室温，待用。向约处方量40％的纯化水中，加入羟乙基纤维素，80℃加热搅拌溶解，冷却至室温，得溶液②；将冷却至室温的溶液①加至溶液②后，机械搅拌3min，得溶液③；将上述溶液③补加纯化水至全量，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例12
一种治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液，由以下重量份数的成分组成：
Figure BDA0004117095660000102
制备方法：按上述配方，向约处方量40％的纯化水中，依次加入阿替洛尔、糖精钠、枸橼酸，搅拌溶解；再加入处方量羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠，搅拌溶解，过滤得溶液①，冷却至室温，待用。向约处方量40％的纯化水中，加入羟乙基纤维素，80℃加热搅拌溶解，冷却至室温，得溶液②；将冷却至室温的溶液①加至溶液②后，机械搅拌3min，得溶液③；将上述溶液③补加纯化水至全量，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例13
一种治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液，由以下重量份数的成分组成：
Figure BDA0004117095660000111
制备方法：按上述配方，向约处方量40％的纯化水中，依次加入阿替洛尔、糖精钠、枸橼酸，搅拌溶解；再加入处方量羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠，搅拌溶解，过滤得溶液①，冷却至室温，待用。向约处方量40％的纯化水中，加入羟乙基纤维素，80℃加热搅拌溶解，冷却至室温后，再加入处方量草莓香精和香草香精，混合混匀，得溶液②；将冷却至室温的溶液①加至溶液②后，机械搅拌3min，得溶液③；将上述溶液③补加纯化水至全量，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例14
一种治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液，由以下重量份数的成分组成：
Figure BDA0004117095660000112
制备方法：按上述配方，向约处方量40％的纯化水中，依次加入阿替洛尔、糖精钠、枸橼酸，搅拌溶解；再加入处方量羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠，搅拌溶解，过滤得溶液①，冷却至室温，待用。向约处方量40％的纯化水中，加入羟乙基纤维素，40℃加热搅拌溶解，冷却至室温后，再加入处方量草莓香精和香草香精，混合混匀，得溶液②；将冷却至室温的溶液①加至溶液②后，机械搅拌10min，得溶液③；将上述溶液③补加纯化水至全量，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例15
一种治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液，由以下重量份数的成分组成：
Figure BDA0004117095660000121
制备方法：按上述配方，向约处方量40％的纯化水中，依次加入阿替洛尔、糖精钠、枸橼酸，搅拌溶解，过滤得溶液①，冷却至室温，待用。向约处方量40％的纯化水中，加入羟乙基纤维素，80℃加热搅拌溶解，冷却至室温后，再加入处方量草莓香精和香草香精，混合混匀，得溶液②；将冷却至室温的溶液①加至溶液②后，机械搅拌3min，得溶液③；将上述溶液③补加纯化水至全量，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例16
取实施例1～实施例6制得的治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液进行部分处方相容性研究，于高温(60℃)和光照(4500lx)分别放置30天，与放置初期进行比较，初步筛选处方。考查项目包括口服溶液的性状、有关物质、含量。筛选结果见表1
性状：应为无色透明液体。
有关物质：参照中国药典2020年版二部阿替洛尔片检验方法进行检验，将限度订为：杂质总和不得过1.0％。
含量测定：参照中国药典2020年版二部阿替洛尔片检验方法进行检验，限度订为含阿替洛尔(C14H22N2O3)应为标示量的94.0％～106.0％。
表1.部分处方相容性试验结果
Figure BDA0004117095660000131
由表1可知，本发明实施例1～实施例3所提供的治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液对高温、强光均稳定；样品均为无色透明液体，药物含量的均一性，利于精确服药；实施例4在实施例1～3的基础上将甜味剂由糖精钠调整为阿斯巴甜，pH调节剂由枸橼酸调整为盐酸，对产品质量有一定影响，溶液易变色，阿替洛尔的含量略有下降。实施例5及实施例6与实施例1～实施例3的区别在于，增稠剂或甜味剂的组分不同。可以看出调整后均降低了口服溶液的稳定性，由无色透明液体变为淡黄色透明液体，阿替洛尔的含量也有降低，有关物质所有增加。
实施例17
抑菌效力试验
取实施例1～实施例3、实施例7～实施例15样品，检测其抑菌效力，具体参考中国药典2020年版四部通则1121抑菌效力检查法。结果见表2。
表2.抑菌效力试验测定结果
Figure BDA0004117095660000141
注：NI未增加，是指对前一个测定时间，试验菌增加的数量不超过0.5lg。
试验结果中，实施例1～实施例3及实施例15制备的阿替洛尔口服溶液未加入抑菌剂，不符合中国药典2020年版四部通则1121抑菌效力检查法下表2-3“口服制剂”的判定标准。在羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠的重量份数分别为1～5和0.1～0.6范围内(实施例11～实施例14)均能保持有效的抑菌效力。单独使用羟苯丙酯钠(实施例9)，未达到抑菌效力判定标准。单独使用羟苯甲酯钠(实施例10)可达到抑菌效力判定标准，但是抑菌作用相对较弱。实施例7及实施例8与实施例11～实施例14的区别在于，抑菌剂的组分不同，能满足抑菌效力，但是抑菌作用相对较弱。试验结果表明：本发明中口服溶液需加入抑菌剂，尤其是羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠同时加入，才能确保贮存期的质量稳定，保障患者安全用药。
实施例18
口感评价试验
采用盲法，对制备的阿替洛尔口服溶液进行口感测试。2分表示口感佳、1分表示口感良、0分表示口感一般、-1分表示口感差、-2分表示口感较差。受试者品尝后，给出相应分值，每个样品均由5名健康受试者进行评价，评价分值取其平均值(暴露小数点一位)作为最终评分(范围-2～2)，分值越高，表示接受度越好。对实施例7～实施8及实施例11～实施14进行口感评价，结果见表3。
表3.口感评价试验结果
Figure BDA0004117095660000151
注：总分为5名健康受试者的数据均值，＞1.5～2分表示口感佳，＞0.5～1.5分表示口感良、-0.5～0.5分表示口感一般、＜-0.5～-1.5分表示口感差、＜-1.5～-2分表示口感较差。
试验结果中，5位受试者对加入了矫味剂的实施例13和实施例14接受情况较好，增加了适口性，利于服药。在未添加矫味剂的口服溶液中，受试者认为添加羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠抑菌剂的实施例11和实施例12口感良好，优于添加其他抑菌剂的实施例7和实施例8。试验结果表明添加矫味剂后，口感偏甜，无苦味，在人群中的接受程度较高，利于婴幼儿服药。
实施例19
稳定性考察试验
为了进一步明确处方的优异性，将治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔口服溶液进行稳定性考察试验，考查口服溶液的性状、有关物质、含量及微生物限度。
性状：应为无色透明液体。
有关物质：参照中国药典2020年版二部阿替洛尔片检验方法进行检验，结合ICHQ3B(R2)相关要求，将限度订为：杂质G不得过0.5％，其他单个杂质不得过0.25％，杂质总和不得过1.0％。
含量测定：参照中国药典2020年版二部阿替洛尔片检验方法进行检验，限度订为含阿替洛尔(C14H22N2O3)应为标示量的94.0％～106.0％。
微生物限度：依照中国药典2020年版四部通则1105和1106进行检验，依照中国药典2020年版四部通则1107非无菌药品微生物限度标准，将本品的微生物限度订为：每1ml供试品中需氧菌总数不得过102cfu；每1ml供试品中霉菌和酵母菌总数不得过101cfu；每1ml供试品中大肠埃希菌不得检出。
对实施例11～实施例14分别进行稳定性考察，加速6月，长期18月，稳定性考察结果参见表3和表4：
表3.加速考察(40℃±2℃，RH：75％±5％)
Figure BDA0004117095660000161
Figure BDA0004117095660000171
表4.长期考察(25℃±2℃，RH：60％±5％)
Figure BDA0004117095660000172
Figure BDA0004117095660000181
Figure BDA0004117095660000191
注：“—”表示该时间点未设置相关考察。
经加速试验与长期试验结合可知，本发明的阿替洛尔口服溶液稳定性好，在加速6月和长期18月的稳定性考察都符合规定。实施例11的化学稳定性优于实施例12，揭示抑菌剂量的增加，有助于稳定性提高。实施例13所提供的治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛洛尔口服溶液的配方为最优配方。
实施例20
治疗效果
采用本发明的阿替洛尔口服溶液实施例13-14开展了试用，其治疗效果显著，不良反应少。下面结合试验对本发明的技术效果作详细的描述。我们选取20名5～20周龄患有婴幼儿血管瘤的患儿，均取得家长知情和许可，随机分为2组，每组10名，对实施例13-14制剂进行了初步的临床试用，口服剂量阿替洛尔1mg/kg/d，每天口服1次，以视觉模拟评分法评价疗效。为期2个月或6个月。
实施例13中，治疗8周时瘤体颜色变淡1个等级以上为10名，24周时完全消退为9名，1名瘤体颜色变淡2个等级以上，且治疗过程中未发生不良反应。实施例14中，治疗8周时瘤体颜色变淡1个等级以上为9名，24周时完全消退为7名，3名瘤体颜色变淡2个等级以上，且治疗过程中未发生不良反应。口服本发明中阿替洛尔口服溶液治疗婴幼儿血管瘤具有较佳的治疗效果，且治疗过程中不良反应少。

Claims (10)

1.一种阿替洛尔口服溶液，其特征在于，所述的口服溶液包括1～10重量份的阿替洛尔、1～5重量份的糖精钠、1～10重量份的枸橼酸、1～5重量份的羟苯甲酯钠、0.1～0.5重量份的羟苯丙酯钠、1～10重量份的羟乙基纤维素、500～2000重量份的纯化水。
2.如权利要求1所述的阿替洛尔口服溶液，其特征在于，所述的口服溶液包括2～10重量份的阿替洛尔、1～4重量份的糖精钠、2～10重量份的枸橼酸、1～4重量份的羟苯甲酯钠、0.1～0.4重量份的羟苯丙酯钠、2～10重量份的羟乙基纤维素、800～1600重量份的纯化水。
3.如权利要求1所述的阿替洛尔口服溶液，其特征在于，所述的口服溶液包括3～7重量份的阿替洛尔、1～3.5重量份的糖精钠、3～7重量份的枸橼酸、1.5～3.5重量份的羟苯甲酯钠、0.15～0.35重量份的羟苯丙酯钠、3～7重量份的羟乙基纤维素、800～1400重量份的纯化水。
4.如权利要求1所述的阿替洛尔口服溶液，其特征在于，所述的口服溶液包括3～5重量份的阿替洛尔、1～2.5重量份的糖精钠、3～5重量份的枸橼酸、1.5～2.5重量份的羟苯甲酯钠、0.15～0.3重量份的羟苯丙酯钠、3～5重量份的羟乙基纤维素、1000重量份的纯化水。
5.如权利要求1-4任一项所述的阿替洛尔口服溶液，其特征在于，所述口服溶液中还包括重量份数为0.1～5的矫味剂，所述矫味剂选自牛奶香精、橘子香精、樱桃香精、柠檬香精、香草香精、菠萝香精、草莓香精、芒果香精、苹果香精中的一种或几种组合。
6.如权利要求5所述的阿替洛尔口服溶液，其特征在于，所述矫味剂选自香草香精、草莓香精中的一种或其组合。
7.如权利要求5所述的阿替洛尔口服溶液，其特征在于，所述矫味剂选自香草香精、草莓香精的组合，其中香草香精0.4～0.8重量份，香草香精0.2～0.4重量份。
8.一种如权利要求5-7任一项所述的阿替洛尔口服溶液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)向约处方量40％的纯化水中，依次加入阿替洛尔、糖精钠、枸橼酸，搅拌溶解；再加入处方量羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠，搅拌溶解，过滤得溶液①，冷却至室温，待用。
(2)向约处方量40％的纯化水中，加入羟乙基纤维素，40℃～80℃加热搅拌溶解，冷却至室温后，再加入处方量矫味剂，混合混匀，得溶液②；
(3)将冷却至室温的溶液①加至溶液②后，机械搅拌3～10min，得溶液③；
(4)将上述溶液③补加纯化水至全量，搅拌均匀，灌装，即得。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述高速剪切机的机械搅拌转速为200-500r/min。
10.如权利要求1-7任一项所述的阿替洛尔口服溶液在制备治疗婴幼儿血管瘤药物中的应用。
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