RS55862B2 - Pedijatrijski rastvori koji sadrže propranolol - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske rastvore i specifičnije na pedijatrijske rastvore koji sadrže propanolol ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, specifično vodeni rastvor propranolola bez etil alkohola koji sadrži zaslađivač koji nije tipa šećera i manje od 0.01 tež/zapr% bilo kog konzervansa, za upotrebu kao medikamenta u lečenju hemangioma, pri čemu je rastvor, rastvor za višestruku upotrebu.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] Infantilni kapilarni hemangiomi (IH) kod dece se obično nalaze na koži i jetri, i predstavljaju najčešće tumore mekog tkiva kod 4 do 10% dece mlađe od 1 godine. Uprkos njihovom benignom samoograničavajućem obliku, uobičajeni IH tokom njihove proliferativne faze su retko odgovorni za lokalne komplikacije kao što su ulceracija ili krvarenje, ali mogu, međutim, u nekim slučajevima pogoršati vitalne ili čulne funkcije, naročito kad su respektivno prisutni na gornjim disajnim putevima i orbitalnim oblastima.

[0003] Dok je razumevanje rasta i involucije IH i dalje problematično, nađen je, međutim, alternativni tretman oralnim kortikosteroidima, vinkristinu ili interferonu alfa-1a i 2b, čime se izbegavaju ograničavajući sporedni efekti kod mladih pacijenata. Kako su pacijenti odojčad ili mala deca, tolerancija pacijenta na tretmane je najvažnija.

[0004] Kao što je objavljeno od strane C. Léauté-Labrèze et al. u Propranolol for severe hemangiomas of infancy, N. Engl. J. Chem. (2008) 358; 24: 2649-51, uočeno je i pokazano da se beta-blokatori, npr. propranolol, mogu efikasno koristiti za kontrolu i čak lečenje rasta IH.

[0005] Propranolol, (1-(izopropilamino)-3-(naftalen-1-iloksi)propan-2-ol), je neselektivni beta blokator sa dobrom tolerancijom uobičajeno korišćen kod mlađe dece za kardiološke indikacije kao što je opisano u nekoliko objava npr. od strane Villain et al. u Low incidence of cardiac events with beta-blocking therapy in children with long QT syndrome, Eur Heart J.2004, 25:1405-11; od strane Fritz et al u Effect of beta-blockade on symptomatic dexamethasone-induced hypertrophic obstructive cardiomyopathy in premature infants: three case reports and literature review. J. Perinatol 1998; 18:38-44 i od strane Kilian K. u Hypertension in neonates causes and treatments, J Perinat Neonatal Nurs, 2003; 17:65-74.

[0006] Propranolol je naročito dostupan na tržištu u različitim formulacijama u proizvodu Syprol®, proizvodu Avlocardyl® ili rastvoru koji se pije od Roxane Laboratories. Međutim, postojeći rastvori nisu odgovarajući za pedijatrijsku primenu. Na primer, rastvor Roxanne Laboratories sadrži alkohol (0.6%) koji je naročito toksičan kod mladih pacijenata.

[0007] Već je opisano nekoliko vodenih rastvora koji sadrže propranolol. U FR 2688405 na primer, formulacije sa produženim oslobađanjem za oralno dopremanje beta blokatora kao što je propranolol pripremljene su sa polisaharidima i dodatno sadrže konzervanse kao što su parabeni. US 4,600,708 opisuje tečene terapeutske dozne formulacije propranolol HCl koje sadrže lecitin i svi opisani primeri sadrže metil- i propilparaben. EP 732064 se odnosi na sredstvo za ublažavanje gorčine koje sadrži estar mono ili diglicerida sa soli polikarboksilne kiseline. Koristi se da maskira propranolol HCl u tečnom rastvoru, međutim, takođe sadrži ekscipijens od butil-parabena. Takvi konzervansi nisu odgovarajući za pedijatrijsku upotrebu. Takođe su poznati ex tempore rastvori propranolola. Pripremljeni su rastvaranjem izmrvljenih tableta propranolola u vodenim rastvorima zajedno sa konzervansima kao što su parabeni ili konzervansi aromatičnog tipa. Zaista, njihova upotreba je obično preporučena kao što je objavljeno od strane D. Woods u "Extemporaneous formulations of Oral Liquids, a guide". Drugi poznati ex tempore rastvori za oralnu upotrebu propranolola su sirupi koji su stoga zasnovani na saharoznom vehikulumu, koji se ne može prilagoditi za pedijatrijske pacijente. Takvi sirupi su obezbeđeni na primer u “Formulation in Pharmacy Practice” 2nd ed (www.pharminfotech.co.nz), ili od strane V. Das Gupta u "Stability of Propranolol Hydrochloride Suspension and solution compounded from injection or tablets", Am. J. of Hospital Pharmacy, (1987) 44:360-361. Međutim, dok u tehnici već postoje brojne formulacije betablokatora, nijedna od njih nije pogodna za pedijatrijske pacijente jer sadrže alkoholne ekscipijense ili aromatične konzervanse kao što je benzil alkohol koji se moraju pažljivo proceniti kod mladih pacijenata do tri godine starosti. Dodatno, takođe je ustanovljeno da benzojeva kiselina, natrijum benzoat i kalijum benzoat mogu povećati rizik od žutice kod novorođenčadi. Slično, treba isključiti etanol. Stoga, kako se aromatični konzervansi i alkoholni ekscipijensi ne smeju dati novorođenčadi i mlađoj odojčadi usled nezrelosti njihovog metabolizma, uvek je postojala potreba da se obezbede bezbedne i pogodne kompozicije ili formulacije za pedijatrijsku primenu beta-blokatora.

REZIME PRONALASKA

[0008] Prema jednom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na vodene pedijatrijske rastvore bez etil alkohola koji sadrže propranolol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zaslađivač koji nije tipa šećera i manje od 0.01 tež/zapr% bilo kojih konzervansa, osim samog propranolola, za upotrebu kao medikamenta u lečenju hemangioma, pri čemu je rastvor, rastvor za višestruku upotrebu.

[0009] Prema jednom primeru izvođenja, najmanje jedan zaslađivač koji nije tipa šećera izabran je od saharina, soli saharina, natrijum saharina, kalcijum saharina, sukraloze, kalijum acetosulfama, steviozida, steviola, manitola, eritritola, laktitola, maltitola, alitama, mirakulina, monelina, taumatina, i njihove smeše, i na primer izabran od saharin natrijuma.

[0010] Prema jednom primeru izvođenja, zaslađivač koji nije tipa šećera je u količini od 0.05 do 0.5% tež/zapr.

[0011] Prema jednom primeru izvođenja, beta-blokator propranolol je prisutan u količini od oko 0.01 do 5% tež/zapr, na primer 0.01 to 1% tež/zapr.

[0012] Prema jednom primeru izvođenja, vodeni rastvor dalje sadrži najmanje jedan aromat i/ili najmanje jedno sredstvo za povećavanje viskoznosti.

[0013] Prema jednom primeru izvođenja, najmanje jedan nearomatični konzervans je od hlorobutanola, propionske kiseline ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sorbinske kiseline ili njene farmaceutski prihvatljive soli, i njihovih smeša, na primer u količini manjoj od 0.01 tež/zapr%.

[0014] Prema jednom primeru izvođenja, najmanje jedno sredstvo za poboljšanje ukusa je izabrano od bilo koje od arome trešnje, limuna, limete, mandarine, narandže, tangerine, nane, jagode, banane, karamele, sladića, marakuje, breskve, maline, tutti-frutti, grejpfruta, vanile, krema, čokolade, grožđa ili njihovih mešavina, na primer izabranih od vanile i jagode, i na primer u količini od 0 do 5% tež/zapr, npr. od 0.01 do 1% tež/zapr, npr. od 0.01 do 0.5% tež/zapr i npr. od 0.05 do 0.5 % tež/zapr.

[0015] Prema jednom primeru izvođenja, aroma je vanila u količini od 0.01 do 0.5% tež/zapr. Prema jednom primeru izvođenja, najmanje jedno sredstvo za povećavanje viskoznosti je izabrano od derivata celuloze, hidroksietilceluloze, hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze, ili metilceluloze, poloksamera, od guma, guar gume, tragantove gume, gume akacije, ksantan gume, gelan gume, alginskih derivata, alginske kiseline, natrijum alginata, polivinilpirolidona, od silikata, bentonita, laponita, veegum, i specifičnije od nejonskih poloksamera, polivinilpirolidona i celuloznih etara, na primer hidroksietilceluloze i na primer je u količini od 0 do 15% tež/zapr, npr. od 0.1 do 10% tež/zapr, npr. od 0.1 do 5 % tež/zapr i npr. od 0.1 do 0.5%tež/zapr.

[0016] Prema jednom primeru izvođenja, propranolol je u količini od 0.01 do 20% tež/zapr, na primer od 0.05 do 10% tež/zapr, npr. od 0.01 do 5 % tež/zapr, npr. od 0.01 to 1% tež/zapr, od 0.1 do 5 % tež/zapr i npr. od 0.1 do 1% tež/zapr, manje od 0.01 tež/zapr% bilo kojih konzervanasa, različitih od samog propranolola, najmanje jednog zaslađivača koji nije tipa šećera koji je u količini od 0.01 do 5% tež/zapr, na primer od 0.05 do 1% tež/zapr, npr. od 0.05 do 0.5 % tež/zapr i npr. od 0.05 do 0.2%tež/zapr, najmanje jednog sredstva za poboljšanje ukusa koje je u količini od 0 do 5% tež/zapr, na primer od 0.05 do 1% tež/zapr i npr. od 0.05 do 0.5 % tež/zapr, najmanje jednog agensa za povećavanje viskoznosti koji je u količini od 0 do 15% tež/zapr, na primer od 0.1 do 10% tež/zapr, npr. od 0.1 do 5 % tež/zapr i npr. od 0.1 do 0.5% tež/zapr.

[0017] Prema jednom primeru izvođenja, beta-blokator je propranolol hidrohlorid u količini od 0.428% ili 0.57% tež/zapr, najmanje jedan zaslađivač je saharin natrijum u količini od 0.15% tež/zapr, najmanje jedan aromat je smeša aroma vanile i jagode u količini od 0.32% tež/zapr, najmanje jedno sredstvo za povećanje viskoznosti je hidroksietilceluloza u količini od 0.35 % tež/zapr, i izborno sadrži natrijum propionat u količini manjoj od 0.01 tež/zapr%.

[0018] Prema jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, rastvor dalje sadrži pH regulatorno sredstvo ili pufer, pH se nalazi između 2 i 6, na primer 2 i 5.5, npr. između 3.0 i 5.0 , npr. između 2.0 do 5, npr.2.5 i 4.

[0019] Prema jednom primeru izvođenja, propanolol je prisutan u količini od 0.250 do 1% tež/zapr i vanila je prisutna u količini od 0.01 do 1% tež/zapr i rastvor ne sadrži konzervans.

[0020] Prema jednom primeru izvođenja, propanolol je prisutan u količini od 0.01 do 1% tež/zapr, na primer u količini od 0.250 do 1% tež/zapr i najmanje jedno sredstvo za poboljšanje ukusa u količini od 0.01 do 1% tež/zapr i rastvor sadrži konzervans u količini manjoj od 0.01 tež/zapr%, na primer hlorobutanol ili natrijum propionat.

[0021] Prema ovom pronalasku, rastvor je rastvor za višestruku upotrebu.

[0022] Prema jednom primeru izvođenja, rastvor je pogodan za oralnu primenu.

[0023] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na proces za pripremu vodenog rastvora pronalaska, koji sadrži korak rastvaranja propranolola u rastvaraču, na primer vodi.

[0024] Predmetni pronalazak je usmeren na rastvor pronalaska za upotrebu kao medikamenta za lečenje hemangioma, na primer kapilarnih hemangioma i npr. kapilarnih infantilnih hemangioma.

[0025] Formulacija predmetnog pronalska ima iznenađujuću povoljnost da se kada se koristi betablokator propanolol može izbeći dodavanje bilo kog drugog konzervansa. Poznato je iz Takahashi et al. Ophtalmic Res. 15, 277-279 objavljenog 1983 da je samo bupranolol pokazao antimikrobne efekte sa minimalnom inhibitornom koncentracijom od 0.1% na rast B. subtilis i 0.05% na S. aureus i E. coli. Timolol i befunolol nemaju ove antimikrobne efekte.

[0026] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na upotrebu propranolola kao konzervansa.

[0027] Prema sledećem aspektu, pronalazak je usmeren na upotrebu propanolola sa aromom vanile kao konzervansa.

[0028] Prema sledećem aspektu, opisan je uređaj koji sadrži spremnik i pipetu sa skalom ili oralni špric sa naznačenim dozama za telesnu težinu pacijenta, koji sadrži rastvor jedinjenja.

[0029] Prema jednom primeru izvođenja, skala označava svaku dozu od 0.1 ml.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0030] Iznenađujuće je pronađeno da beta-blokatori kao što je propranolol obezbeđuju efekat konzervansa koji se može koristiti u formulacijama namenjenim pedijatrijskim pacijentima. Dok konvencionalne aromatične konzervanse treba isključiti iz pedijatrijskih proizvoda usled njihovih toksičnih efekata na nezreli metabolizam, ovi proizvodi treba takođe da ispune zahteve u odnosu na konzervans protiv proliferacije mikroorganizama. Ovo je postignuto u predmentnom pronalasku, na osnovu iznenađujućeg otkrića da beta-blokatori kao što je propranolol obezbeđuju pogodne osobine u pogledu konzervansa i stabilnosti vodenih rastvora koji su pogodni za oralnu primenu na mlade pacijente.

[0031] Rastvori predmetnog pronalaska su farmaceutski prihvatljivi i biće naročito prilagođeni za višestruku upotrebu, sa odgovarajućom sposobnošću za skladištenje.

[0032] Najkorisnija primena je pronađena u lečenju infantilnih hemangioma.

[0033] Pod ’farmaceutski prihvatljivim’ podrazumeva se materijal koji nije biološki ili na drugi način neželjen, npr. materijal se može ugraditi u dozni oblik pronalaska bez izazivanja bilo kakvih neželjenih bioloških efekata ili interakcije na štetan način sa bilo kojim drugim komponentama formulacije doznog oblika.

[0034] Kao što je dato u preporukama u preglednom radu Komiteta za medicinske proizvode za humanu upotrebu u EMEA (EMEA/CHMP/PEG/194810/2005), oralna primena se uobičajeno koristi za pedijatrijske pacijente, i tečne formulacije su najpogodnije za primenu na mlađu odojčad koji nisu u stanju da progutaju kapsule ili tablete.

[0035] Takvi vodeni rastvori takođe uključuju suspenzije ili emulzije koje bi potpadale unutar obima predmetnog pronalaska. One se mogu primeniti instilacijom, sprejem, ušpricavanjem u oralnu šupljinu pacijenta, ili mešanjem sa mlekom ili voćnim sokom pre primene.

[0036] Termin ’beta-blokatori’ odnosi se na sredstvo za blokiranje beta-receptora, sredstvo za blokiranje beta adrenergičkih receptora, beta blokator, beta-blokator ili sredstvo za blokiranje beta-adrenergičkog receptora ili bilo koja druga denominacija koja ukazuje na hemikaliju koja inhibira vezivanje agonista, prirodnih ili veštačkih, za beta-adrenergične receptore bilo kog tipa (beta-1, beta-2, beta-3 ili drugi).

[0037] Beta-blokator je propranolol koji može biti prisutan u L ili D obliku propranolola, ili racemata, ili u jednom od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli kao što je so sa hlorovodoničnom kiselinom.

[0038] Beta-blokator propranolol koji je korišćen biće prisutan u rastvoru u količini od 0.01 do 20% tež/zapr, na primer 0.01 do 5% tež/zapr, npr.0.01 do 1% tež/zapr, npr.0.01 do 0.5% tež/zapr, na primer od 0.05 do 10% tež/zapr i npr. od 0.1 do 5 % tež/zapr i na primer od 0.1 do 1% tež/zapr.

[0039] Vodeni rastvori pronalaska mogu dalje sadržati pufer da bi se obezbedila odgovarajuća pH rastvora za beta-blokator. Na primer, odgovarajuća pH za propranolol bila bi oko 2 do 6, na primer 2 do 5.5, npr. 2 do 5, npr. 2.5 do 4, npr. 3.0 do 5.0, obezbeđena upotrebom pogodnog pufera kao što su mineralne kiseline kao što je hlorovodonična kiselina ili organske kiseline kao što je limunska kiselina, ili smeše pufera kao što su limunska kiselina/natrijum citrat, sirćetna kiselina/natrijum acetat.

[0040] Predmetni pronalazak je zasnovan na iznenađujućem i neočekivanom otkriću da vodeni rastvor koji sadrži beta-blokator kao što je propranolol može biti bez alkohola i bilo kojeg konzervansa iako su takve kompozicije nameravane za farmaceutsku upotrebu. Naročito, predmetni pronalazak obezbeđuje vodene rastvore beta-blokatora kao što je propranolol koji su u suštinski bez bilo kakvih konzervansa i alkohola. Ovi rastvori su pogodni za višestruku upotrebu, tj. rastvori se mogu uskladištiti između različitih koraka primene gde se primena mora ponoviti, npr. jednom ili dva puta dnevno.

[0041] Kako su pedijatrijski proizvoidi namenjeni pacijentima koji imaju ograničenu odbranu preko imunog sistema, tendencija je da se preduzmu sve mere predostrožnosti da bi se izbegla bilo koja bakterijska infekcija. Stoga je naročito iznenađujuće da se vodeni rastvori koji su suštinski bez aromatičnih konzervansa (i u nekim slučajevima suštinski bez ikakvih konzervansa) i alkohola mogu bezbedno sačuvati i pogodno primeniti na odojčad.

[0042] Termin "aromatični konzervans" obuhvata (pored samog propranolola), bilo koje sredstvo koje se obično dodaje da bi se izbegao rast mikroorganizama ili da bi se izbegle neželjene sporedne reakcije. Primeri konzervansa koji su konvencionalno prisutni su benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzojeva kiselina, benzil alkohol, cetilpiridinijum hlorid, fenoksietanol, krezol, fenol, feniletil alkohol, fenilmerkuri acetat ili nitrat, natrijum benzoat, timerosal, timol jedinjenja ili jedinjenja iz porodice parabena, kao što su metilparaben, etilparaben, propilparaben, butilparaben, i izobutilparaben.

Termin "alkoholni" odnosi se na alkohole na primer etanol.

[0043] Izbegavanjem aromatičnih konzervansa, vodeni rastvori prema predmetnom pronalasku mogu sadržati konzervanse koji su bezbedni za pedijatrijske pacijente. Ovo uključuje, na primer, upotrebu hlorombutanola, dehidrosirćetne kiseline, natrijum dehidroacetata, propionske kiseline, propionat soli, kao što je natrijum propionat ili kalijum propionat, sorbinske kiseline, sorbat soli kao što je kalijum sorbat ili natrijum sorbat, ili njihove smeše.

[0044] Termin "suštinski bez" podrazumeva da rastvori unutar obima pronalaska treba da budu suštinski bez aromatičnog konzervansa koliko je to praktično i realno moguće. Ovo značajno pokriva kompozicije koje sadrže manje od 0.01tež/zapr% jedinjenja od interesa. Izgleda da su kompozicije prema pronalasku ostale stabilne, sačuvane od kontaminacije i stoga su pogodne za pedijatrijsku upotrebu. Vodeni rastvori pronalaska takođe uključuju jedan ili više zaslađivača koji specifično nisu tipa šećera. Oni su inkorporisani u formulaciju da bi pojačali aromu doznih oblika i obezbedili kompozicije koje će biti jestive od strane mladih pacijenata. Zaslađivači značajno maskiraju gorčinu i anestetički efekat propranolola.

[0045] Zaista, pedijatrijski pacijenti su sposobni da prepoznaju slatko od rane dobi, ali takođe da prepoznaju sladak ukus u smešama i procene jačinu ili stepen slatkoće. Bilo koji veštački ili organski zaslađivač koji nije tipa šećera može se koristiti pored onih koji nisu pogodni za pedijatrijske proizvode. Termin "zaslađivač tipa šećera" obuhvata monosaharide ili disaharide kao što su npr. saharoza, fruktoza, glukoza ili dekstroza. Saharoza, koja je najčešće korišćeni zaslađivač je disaharid koji se hidrolizuje u crevima do monosaharida fruktoze i glukoze koji se mogu apsorbovati. Termin "koji nije tipa šećera" obuhvata veštačke zaslađivače koji smanjuju kalorijski unos kao što su, na primer, bilo koji od saharina, soli saharina, npr., natrijum saharin, kalcijum saharin, sukraloza, kalijum acetosulfam, steviozid, steviol, manitol, eritritol, laktitol, maltitol, alitam, mirakulin, monelin, i taumatin. Zaslađivači koji nisu tipa šećera su poželjni u predmetnom pronalasku jer neki pacijenti mogu bolovati od nasledne intolerancije na fruktozu ili dijabetesa, dok je ustanovljeno da saharoza izaziva smanjenje pH dentalnog plaka, rastvaranje zubne gleđi, i dovodi do karijesa zuba. Takođe je uočeno da fruktoza izaziva laksativne efekte u visokim dozama. Najpoželjniji zaslađivač koji nije tipa šećera je saharin i na primer natrijumova ili kalcijumova so saharina. Aspartam, ksilitol i sorbitol su poželjno isključeni iz predmetnih rastvora. I sorbitol i ksilitol mogu izazvati osmotsku dijareju dok se sorbitol razgrađuje na fruktozu i stoga predstavlja potencijalne rizike za pacijente koji imaju naslednu intoleranciju na fruktozu i hipoglikemiju. Aspartam može biti štetan za pacijente sa fenilketonurijom i obično je kontraindikovan kod homozigotnih autozomalno recesivnih pacijenata. Stoga, ove komponente su poželjno isključene iz predmetnog pronalaska. Zaslađivač treba da bude prisutan u količini koja je u skladu sa preporukama za bezbednost i koji je efikasan u maskiranju ukusa, ali u dovoljno maloj količini da se ne bi razvio dobro poznati gorki ukus, kao što je slučaj sa saharinom. Količine zaslađivača mogu tipično biti u opsegu od 0.01 do 5% tež/zapr, na primer 0.05 do 1% tež/zapr i na primer od 0.05 do 0.5 % tež/zapr i na primer od 0.05 do 0.2% tež/zapr.

[0046] U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak može dalje sadržati aromate koji kao prednost imaju poboljšanje potencijalnog prihvatanja kompozicije od strane deteta, ali takođe kao prednost imaju obezbeđivanje efekta maskiranja ukusa drugih ekscipijenasa koji se nalaze u kompoziciji. Odgovarajući tip i količina aromata zavisi od socijalnih i kulturnih faktora, kao što je izbor hrane od strane odraslih koji može uticati na preferencije ukusa kod dece. Pogodni aromati mogu biti organski ili veštački aromati ukoliko su serifikovani kao hrana od strane proizvođača i odobreni od strane kompetentnih regulatornih organa da bi bili prilagođeni za predmetni pronalazak. Primeri pogodnih aromata bi tako bili bilo koji sa aromom trešnje, limuna, limete, mandarine, narandži, tangerine, nane, jagode, banane, karamele, sladića, marakuje, breskve, maline, tutti-frutti, grejpfruta, vanile, krema, čokolade, grožđa ili njihovih mešavina. U pogledu gorkog ukusa beta-blokatora, i specifičnije propranolola, arome crvenog ili žutog voća kao i čokolada, vanila, karamela su poželjni. Na primer, izgleda da su arome jagode i vanile naročito prihvaćene od strane pacijenata. Dodatno, aroma vanile takođe ima prepoznate efekte konzervansa i pojačava slatkoću formulacije, dok je jagoda naročito pogodna da maskira gorčinu beta-blokatora kao što je propranolol. Količine aromata mogu tipično biti u opsegu od 0 do 5% tež/zapr, na primer od 0.01 do 1 tež/zapr, npr.0.01-0.5% tež/zapr i na primer od 0.05 do 1% tež/zapr i npr. od 0.05 do 0.5 % tež/zapr %. Treba napomenuti da se neki aromati mogu rastvoriti u propilen glikolu. Proizvodi koji sadrže visoke nivoe propilen glikola ne treba primenjivati na pedijatrijske pacijente mlađe od 4 godine starosti (EMEA/CHMP/PEG/194810/2005). Prema predmetnom pronalasku, aromati obezbeđuju količinu propilen glikola koja je ispod ovog nivoa. Na primer, količina propilen glikola niska kao 0.23% tež/zapr je prihvatljiva za pedijatrijske pacijente i dobijena je korišćenjem aroma jagode i vanile u respektivnoj količini od 0.11% tež/zapr i 0.21% tež/zapr kao što je opisano u formulacijma iz primera 1.

[0047] Prema sledećem primeru izvođenja, kompozicije ovog pronalaska mogu dalje sadržati sredstvo za povećavanje viskoznosti da bi se poboljšala palatabilnost rastvora, emulzije ili suspenzije. Zgusnuta tečnost može takođe biti naročito pogodna i prilagođena da se primeni na odojčad da bi se izbeglo prosipanje rastvora. Dodatno, ona takođe ima prednost da olakšava rukovanje rastvorom van spremnika kada se koristi pipeta ili oralni špric. Primeri sredstava za zgušnjavanje koji se mogu korisiti u predmetnom pronalasku su derivati celuloze kao što su hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, gume, guar guma, tragantova guma, guma akacije, ksantan guma, gelan guma, alginski derivati, alginska kiselina , natrijum alginat, polivinilpirolidon, silikati, bentonit, laponit, veegum. Poloksameri mogu takođe pokazivati osobine zgušnjavanja. Poželjno sredstvo za povećanje viskoznosti je hidroksietilceluloza jer je naročito pogodna za vodene rastvore. Tipično, količina agensa za povećanje viskoznosti može biti od 0 do 15% tež/zapr, na primer od 0.1 do 10% tež/zapr, npr. od 0.1 do 5 % tež/zapr % i npr. od 0.1 to 0.5%tež/zapr. Kompozicije predmetnog pronalaska mogu dalje sadržati bilo koji drugi ekscipijens koji bi bio pogodan za farmaceutsku upotrebu. Ovo uključuje, na primer, sredstva za povećanje rastvorljivosti, pufere, boje emulgatore i rastvarače. Dodatni primeri konvencionalnih pufera i ekscipijenasa koje stručnjak može razmatrati mogu se naći u ’Handbook of Pharmaceutical Excipients’; Ed. A.H. Kibbe, 3rd Ed., American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000.

[0048] Kompozicije i formulacije unutar obima pronalaska mogu se konvencionalno primeniti konvencionalnim procesima, koji uključuju rastvaranje propranolola u pogodnom rastvaraču npr. prečišćenoj vodi. Pogodni procesi mogu se pogodnije izvesti u skladu sa standardima kvaliteta koji su definisani na primer u Note for Guidance on process for validation (EMEA/CVMP/598/99) i aneksu II za Note for Guidance on process validation (CHMP/QWP/848/99) da bi se dobila validacija procesa proizvodnje pri tržišnom ovlašćenju.

[0049] Prema sledećem aspektu, opisan je uređaj koji sadrži spremnik sa vodenim rastvorom prema pronalasku i graduisanu ili pipetu sa markiranom skalom ili oralni špric sa označenim dozama u odnosu na telesnu težinu pacijenta. Ova pipeta bi na primer označavala doze u odnosu na telesnu težinu pacijenta. Ovaj uređaj bi bio korišćen za skladištenje i pogodno dopremanje tečnosti u bukalnu šupljinu deteta.

[0050] Plastični materijal je naročito pogodan za pipete. Kako je obično teško proceniti odgovarajuću dozu koju treba primeniti bez rizika od predoziranja (naročito u slučaju gde je aktivni sastojak propranolol), ovaj spremnik i graduisana pipeta obezbeđuju vizuelne oznake koje omogućavaju tačnu dozu na osnovu telesne težine pacijenta.

[0051] Spremnik se može napraviti od plastične ili staklene boce, stakla, na primer amber stakla da bi se izbegla nepotrebna degradacija propranolola na svetlosti tokom skladištenja.

[0052] Kako je proizvod namenjen pedijatrijskim pacijentima, spremnik bi u idealnom slulčaju bio zatvoren i obezbeđen od otvaranja od strane deteta da bi sadržaj spremnika bio nedostupan odojčadi.

Primer 1: Vodeni rastvori unutar obima pronalaska.

[0053]

[0054] Rastvori su pripremljeni stavljanjem najvećeg dela neophodne prečišćene vode u odgovarajući rezervoar od nerđajućeg čelika. Uz mešanje, dodate su i rastvorene sledeće komponente: a. hidroksietilceluloza, b. saharin natrijum, c. propranolol hidrohlorid, d. aroma jagode, e. aroma vanile. Zatim je podešena pH rastvora do pH vrednosti od 3.0 sa vodenim rastvorom monohidrata limunske kiseline. Konačno, masa je dovedena do finalne zapremine sa preostalom količinom vode i dobro izmešana.

[0055] Nakon filtriranja, pripremljeni rastvori mogu se napuniti u boce od amber stakla i zatvorene sa zaštitnim poklopcem koji deca ne mogu otvoriti.

Primer 2: Mikrobiološki podaci

[0056] Sledeće formulacije su testirane na različite sojeve da bi se odredila njihova mikrobiološka aktivnost i rezistencija.

[0057] U sledećim testovima, svaki od proizvoda testa je inokulisan sa 200 ml svakog testiranog soja razblaženog u tripton soli. Određivanje broja mikroorganizama je izvedeno na dan 0, 14 i 28, nakon toga su uzorci neutralisani u 9 ml neutrališućeg rastvora (10 minuta) koji sadrži tween 80 (10%), lecitin (2%) saponin tiosulfat (0.5%) i sterilna destilovana voda, i taj 1 ml te neutralisane smeše je prenet u Petri šolje i pokriven sa 15 ml agar medijuma (medijum zasnovan na triptoznom soja agaru za aerobne bakterije i medijum zasnovan na sabouraud dekstroznom agaru za kvasce i plesni). Određivanje broja je ostvareno nakon 24-48 časova inkubacije na 32.5°C ± 2.5°C za aerobne bakterije, i 48-72 časa na 22.5°C ± 2.5°C

1

za kvasce i plesni. Za svaki testirani rastvor, sledeći rezultati označavaju broj jedinica formiranja kolonija po ml, tj. CFU/ml testiranog proizvoda i razmeru smanjenja (u log) u poređenju sa mikroorganizmima uvedenim u inokulum. Rezultati su izraženi u tabeli u nastavku u CFU/ml testiranog proizvoda i u logaritamskom smanjenju

[0058] Svi testirani uzorci su testirani na sledeće mikroorganizme: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Candida albicans, i Aspergillus niger.

[0059] Za svaki testirani rastvor, sledeći rezultati označavaju broj rekuperovanih mikroorganizama prema različitim sojevima, kao i razmeru smanjenja (u log) u poređenju sa brojem mikroorganizama uvedenim u inokulum. Tipično, smanjenje od > 4.7 log ili veće označava kompletan nestanak mikroorganizama, usled njihove osetljivosti.

Rastvor A.

Rastvor B.

Rastvor E.

[0060] Preporučeni kriterijumi (European Pharmacopoeia 6th edition (2008)) (Chap.5.1.3) za oralne formulacije.

[0061] Preporučeni kriterijumi (US Pharmacopeia) za oralne formulacije.

[0062] Stoga, jasno je iz preporučenih kriterijuma (European Pharmacopeia Chap 5.1.3) za oralne formulacije da su formulacije pronalaska adaptirane protiv mikrobiološkog razvoja. Formulacija sa aromom jagode kao jedinim aromatom sa koncentracijom predmetnog primera ne ispunjava zahteve testa prema Ph. Eur. Criteria (5.1.3) za oralnu upotrebu.

Primer 3:

[0063] Na osnovu sličnog testa kao u primeru 2, efekat propranolola kao konzervansa pokazan je testiranjem sledećih kompozicija, Rastvora C i Rastvora D, na prethodne sojeve.

Rastvor C.

Rastvor D.

[0064] Rezultati pokazuju da formulacija sa placebom i bez konzervansa nije bila prihvatljiva prema bilo kojim od US ili European Pharmacopeia preporukama nakon 14 dana i 28 dana. Kompozicija koja sadrži propranolol, npr. 0.50 g/100 ml bez konzervansa je, međutim, ispunjavala kriterijume čak i nakon 28 dana.

[0065] Za svaki testirani rastvor, rezultati pokazuju razmeru smanjenja (u log) u poređenju sa brojem mikroorganizama uvedenim u inokulum.

Primer 4: Zasnovan na sličnom testu kao u primeru 2, procena efekta propranolola 0.125% kao konzervansa.

[0066]

1

Rastvor F.

Rastvor G.

[0067] Rezultati pokazuju da rastvor F bez konzervansa nije bio prihvatljiv prema preporukama European Pharmacopeia nakon 14 i 28 dana.

Primer 5: Zasnovan na sličnom testu kao u primeru 2, procena efekta propranolola 0.250 i 0.375 % kao konzervansa.

[0068]

Rastvor H.

Rastvor I.

[0069] Rezultati pokazuju da su rastvori H i I bez konzervansa prihvatljivi prema preporukama European nakon 14 i 28 dana.

Primer 6: Zasnovan na sličnom testu kao u primeru 2, procena efekta propranolola 0.375 % kao konzervansa sa ili bez konzervansa u prisustvu hidroksietilceluloze.

[0070]

1

Primer 7: Zasnovan na sličnom testu kao u primeru 2, procena efekta propranolola 0.375 % kao konzervansa sa različitim koncentracijama konzervansa na primer 0.025, 0.05, 0.075%; na primer propionata.

Primer 8: Uobičajeni test višestruke upotrebe.

[0071] Rastvor D je testiran kao što sledi: pipeta je uneta i utopljena u bocu koja sadrži rastvor pronalaska. Pipeta je isprana sa vodom iz slavine i ostavljena na stolu do sledeće upotrebe. Ovaj postupak je izveden dva puta dnevno tokom perioda od jednog meseca. U sličnom primeru, upotreba je izvedena sa kontaminiranom pipetom.

[0072] Obe upotrebe ispunjavaju kriteijume iz Pharmacopoeia.

[0073] Ovaj test je izveden da bi se imitirali realni uslovi upotrebe rastvora prema pronalasku. Pipeta je korišćena da bi se izmerila količina za primenu na pacijenta i izborno, pomenuta količina će biti primenjena direktno u usta pacijenta i izborno nakon pomenute upotrebe pipeta je ostavljena na stolu bez koraka ispiranja. Ovaj test takođe imitira situaciju u kojoj je pipeta kontaminirana sa mikroorganizmima, tokom njene upotrebe, nije isprana i ponovo je uneta u rastvor. Rastvor stoga može biti kontaminiran sa mikroorganizmima.

[0074] Predmetni test iz Primera 8 koji ispunjava kriterijume iz Pharmacopoeia stoga pokazuje da je rastvor pronalaska rastvor za višestruku upotrebu, na primer do 100 upotreba.

Primer 9: Klinički protocol

[0075]

1) Dijagnoza i kriterijumi za uključivanje: Subjekat je kvalifikovan ukoliko on/ona ispunjava sve navedene sledeće kriterijume:

a) Pismena saglasnost za učešće u studiji i upotrebu slika subjekta dobijeni su od legalnog roditelja staratelja (ili više njih) pre izvođenja bilo kakve procedure studije.

b) Subjekat je 35 do 150 dana star, uključujući, pri uključivanju.

c) Prisutan je facijalni proliferišući infantilni hemangiom (IH), na primer, veliki facijalni proliferišući IH sa najvećim dijametrom od najmanje 1.5 cm koji zahteva sistemsku terapiju.

2) Način primene: Primena oralnog rastvora propranolola prema Primeru 1 u prethodnom tekstu, formule 1, 2 i 3 iz primera 1, dva puta dnevno (ujutru i kasno popodne) 3 ili 6 meseci

1

3) Procedura titracije: D0 1 mg/kg/dan, D7 povećati do 2 mg/kg/dan (za 3 mg/kg/dan arm), D14 povećanje do 3 mg/kg/dan (za 3 mg/kg/dan arm).

4) Trajanje tretmana: Propranolol se primenjuje 3 meseca ili 6 meseci, u zavisnosti od dodeljenog režima.

5) Kriterijumi procene:

Primarni kriterijum efikasnosti je pomeranje ciljnog IH od osnovne linije do W24.

1

Claims (13)

Patentni zahtevi

1. Vodeni pedijatrijski rastvor bez etil alkohola koji sadrži propranolol ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zaslađivač koji nije tipa šećera i manje od 0.01 tež/zapr% bilo kog konzervansa, različitog od samog propranolola, za upotrebu kao medikamenta u tretmanu hemangioma, pri čemu je rastvor, rastvor za višestruku upotrebu.

2. Rastvor prema patentnom zahtevu 1, za upotrebu kao medikament u tretmanu kapilarnih hemangioma.

3. Rastvor prema patentnom zahtevu 1, za upotrebu kao medikament u tretmanu kapilarnih infantilnih hemangioma.

4. Rastvor prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde su propranolol ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prisutni u količini od 0.01 do 5% tež/zapr., na primer 0.01 do 1% tež/zapr.

5. Rastvor prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, koji dalje sadrži najmanje jedan aromat i/ili najmanje jedno sredstvo za povećanje viskoznosti.

6. Rastvor prema patentnom zahtevu 5, gde je najmanje jedan aromat izabran od bilo koje od aroma trešnje, limuna, limete, mandarine, narandže, tangerine, nane, jagode, banane, karamele, sladića, marakuje, breskve, maline, tutti-frutti, grejpfruta, vanile, krema, čokolade, grožđa ili njihove mešavine, na primer izabrane od arome vanile i jagode, i prisutan je u količini od 0 do 5% tež/zapr, npr. od 0.01 do 1% tež/zapr i npr. od 0.01 do 0.5 % tež/zapr.

7. Rastvor prema patentnom zahtevu 6, gde je najmanje jedan aromat vanila u količini od 0.01 do 0.5% tež/zapr.

8. Rastvor prema bilo kom od patentnih zahteva 5 do 7, gde je najmanje jedno sredstvo za povećanje viskoznosti izabrano od derivata celuloze, hidroksietilceluloze, hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze, ili metilceluloze, poloksamera, od guma, guar gume, tragantove gume, gume akacije, ksantan gume, gelan gume, alginskih derivata, alginske kiseline, natrijum alginata, polivinilpirolidona, od silikata, bentonita, laponita, veegum, specifičnije od nejonskih poloksamera, polivinilpirolidona i etara celuloze, u količini od 0 do 15% tež/zapr, npr. od 0.1 do 10% tež/zapr, npr. od 0.1 do 5 % tež/zapr i npr. od 0.1 do 0.5% tež/zapr.

9. Rastvor prema patentnom zahtevu 8 gde je najmanje jedno sredstvo za povećanje viskoznosti hidroksietilceluloza.

10. Rastvor prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, koji dalje sadrži sredstvo za regulisanje pH ili pufer, i gde se pH nalazi između 2 i 6, na primer 2 i 5.5, na primer između 3.0 i 5.0, npr. 2.0 i 5.0, npr.

2.5 i 4.

11. Rastvor prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, gde je najmanje jedan zaslađivač koji nije tipa šećera izabran od saharina, soli saharina, natrijum saharina, kalcijum saharina, sukraloze, kalijum acetosulfama, steviozida, steviola, manitola, eritritola, laktitola, maltitola, alitama, mirakulina, monelina, taumatina, i njihove smeše, i na primer izabran od saharin natrijuma i u količini je od 0.05 do 0.5% tež/zapr.

12. Rastvor prema patentnom zahtevu 6 gde je propranolol prisutan u količini od 0.250 do 1% tež/zapr. i vanila je prisutna u količini od 0.01 do 1% tež/zapr. i gde pomenuti vodeni rastvor ne sadrži konzervans.

13. Rastvor prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, gde propranolol ili njegove farmaceutski prihvatljive soli su propranolol hidrohlorid u količini od 0.428 ili 0.57 % tež/zapr., gde je najmanje jedan zaslađivač saharin natrijum u količini od 0.15% tež/zapr, gde je najmanje jedan aromat smeša aroma vanile i jagode u količini od 0.32% tež/zapr. i najmanje jedno sredstvo za povećanje viskoznosti je hidroksietilceluloza u količini od 0.35 % tež/zapr.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5

1