RS55011B1 - Metode za pripremu (3r,3as,6ar) heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola - Google Patents

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na metode za pripremu (3R,3aS,6aR) heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola, kao i novog međuproizvoda. (3aR,4S,6aS) 4-metoksi tetrahidro-furo[3.4-b]furan-2-ona za primenu u navedenim metodama. Osim toga. ovaj pronalazak se odnosi na stereoselektivnu metodu za pripremu (3R.3aS,6aR) heksahidro-furo|2,3-b|furan-3-ola i na metodu koja se može prilagoditi za primenu u industriji.

Heksahidro-turo[2,3-b]furan-3-ol je važan farmakološki faktor prisutan u strukturi inhibitora proteaze retrovirusa, kao što su opisani u dokumentima Ghosh et al. in J. Med. Chem. 1996. 39(17), 3278-3290. EP 0 715 618, WO 99/67417, i WO 99/65870.

Poznato je nekoliko metoda za pripremu heksahidro-furo[2.3-b]furan-3-ola.

Ghosh i sar. u žurnalu J. Med. Chem. 1996, 39(17). 3278-3290, opisuju enantioselektivnu sintezu za dobijanje (3R,3aS,6aR) i (3S.3aR.6aS) heksahidro-furo[2.3-b]furan-3-ola u optički čistom obliku od 3(R)-dietil malata i 3(S)-dietil malata, respektivno. Ghosh i sar. takođe izlažu sintezu racemske smeše (3R,3aS,6aR) i (3S,3aR,6aS) enantiomera heksahidro-furo[2.3-]furan-3-ola. počev od 2,3-dihidrofurana, nakon čega se vrši enzimsko rastvaranje do finalnog proizvoda. Pezeck i sar. u publikaciji Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3715-3718. takođe opisuju način sinteze heksahidro-furo!2.3-b]-furan-3-ola pomoću ozonolize. Heksahidrofuro[2.3-b]furan-3-ol je takođe opisan kao međuproizvod u sintezi optički aktivnih derivata perhidrofuro[2.3-b]turana u publikaciji Uchivama et al.. Tetrahedron Lett. 2001,42.4653-4656.

WO 03/022853 se odnosi na alternativnu metodu koja obuhvata sintezu (3R,3aS,6aR) heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola i koja počinje sa 2.3-di-zaštitnim-2,3-dihidroksi-propionaldehidom. koji se transformiše u derivativ sa nitrometil i jednim ili dva karboksilatna člana. Navedeni derivat se zatim transformiše Nefovom reakcijom ujedinjenje tetrahidrofuran koje se redukuje i izlaže reakciji intramolekularne ciklizacije da bi se dobio (3R,3aS,6aR)heksahidro-furof2,3-b]l\iran-3-ol.

Da bi se polazni materijal, tj. 2,3-di-zaštitni-2,3-dihidroksi-propionaldehid. transibrmisao u derivat koji sadrži jednu ili dve karboksilatne grupe, WO03/022853 opisuje različite načine koji uključuju Wittig-ovu reakciju korišćenjem fosfornih ilida; Horner-Kmmons-ovu reakciju korišćenjem fosfonata u prisustvu baze; Knoevenagel-ov tip kondenzacione reakcije korišćenjem derivata malonata; ili alternativnom primenom Reformatsky-jevih reagenasa. tj. prekursora -C(=0)-0- grupa, kao što su cijanidi. Primeri koji su ovde objavljeni se posebno fokusi raj u na dva načina: Knoevenagel-ov i Wittig-ov način.

Knoevenagel-ov način, kao stoje ilustrovano u WO03/022853, sastoji se od dodavanja dimetiI-malonata suvom rastvoru polaznog materijala 2,3-O-izopropiliden-gliceraidehida radi dobijanja dimetilestra 2-(2,2-dimetil-[1.3]dioksolan-4-il-metilen)-malonske kiseline sa 2 karoboksilne grupe. Pošto se polazni materijal proizvodi u obliku vodenog rastvora, neophodno je da se prethodno primeni laboratorijski postupak izolacije koji se sastoji od ekstrakcije pomoću tetrahidrofurana i uklanjanja vode. Ova ekstrakcija i uklanjanje vode zahtevaju velike količine tetrahidrofurana i duže vreme proizvodnje. Osim toga. prinos 2.3-O-izopropiliden-gliceratdehida u Knoevenagel-ovoj reakciji za dobijanje dimetil estra 2-(2,2-dimetil-[l ,3]dioksolan-4-il-metilen)-malonske kiseline pokazuje maksimalnu vrednost od približno 77% s obzirom na to da se i nakon oplimizacije uslova ne mogu izbeći imanentne sporedne reakcije.

Zbog činjenice da jedobijeni di-karboksilovani međuproizvod viskozno ulje, tj. 2-{2,2-dimetil-fl,3]dioksolan-4-il-metilen) dimetil estar malonske kiseline, potrebno je da se u sledeću Majklovu reakciju (adicije) uvede kao rastvor u metanolu. Destilovanje metanoia nakon gašenja u vodenom rastvoru NaHCO.t, posle kisele Nef-ove reakcije i ciklizacije. ali pre ekstrakcije pomoću organskih rastvarača kao što je etil-acetat, ima nedostatke. Postoje međuproizvod kisele Nef-ove reakcije i ciklizacije, tj. metil estar 4-metoksi-2-okso-heksahidro-furo[3,4-b]ftiran-3-karboksilne kiseline, jedinjenje koje je nepostojano u vodu. a destilacija metanoia zahteva relativno visoke temperature (od 30°C do 40°C). međuproizvod se razlaže na polarna jedinjenja. Ova polarna jedinjenja ostaju u vodenoj fazi i dalje se rastvaraju zato što se ne izdvajaju u organskoj fazi. Pošto metanol ne može da se ukloni pre ekstrakcije, za dobijanje metil estra 4-metoksi-2-okso-heksahidro-furo[3.4-bjfuran-3-karboksilne kiseline potrebna je znatna zapremina.

Tokom dekarboksilacije metilestra 4-metoksi-2-okso-heksahidro-furo[3.4-b]furan-3-karboksilne kiseline stvara se veća količina nusproizvoda, tj. (4-hidroksi-2-metoksi-tetrahidro-furan-3-il)-sirćetna kiselina. Osim toga. usled propratnih polimerizacija. kristalizacijom 4-metoksi-tetrahidro-furo[3.4-b]furan-2-ona nastaje čvrsta materija braon boje.

Pored toga. za prečišćavanje 4-metoksi-tetrahidro-furo| 3.4-b |furan-2-ona, potrebne su najmanje dve kiselo-bazne ekstraktivne kaskade za uklanjanje kiseline za ciklizaciju. što dovodi do ukupnog prinosa 4-metoksi-tetrahidro-furo[3.4-bjfuran-2-ona od 52% na osnovu metil estra 4-metoksi-2-okso-heksahidro-furo[3,4-b]furan-3-karboksilne kiseline, koji se smatra suboptimalnim.

Svi navedeni faktori ne idu u prilog korišćenju Knoevenagel-ove metode. U stvari, korak dekarboksilacije u ovoj metodi predstavlja bitan nedostatak u poređenju sa Wittig-ovom metodom kod koje ovaj korak dekarboksilacije nije potreban.

U dokumentu WO03/022853 u okviru primera 1 navedena je Wittig-ova metodu koja koristi trietil-fosfono-acetat (TEPA) za dobijanje etil estra 3-(2.2-dimetil-[1.3]dioksolan-4-il)-akrilne kiseline. Naredna Majklova reakcija sa etil estrom 3-(2,2-d i meti 1 - [ 1.3 ] dioksolan-4-il)-akrilne kiseline predstavlja ograničenje zato što proizvodi adukt nitrometana. tj. etil estar 3-(2.2-dimetil-[l,31dioksolan-4-il)-4-nitro-buterne kiseline sa odnosom syn:anti adicije od približno 8:2. Redukcija koja sledi posle Nef-ove reakcije/ciklizacije proizvodi (3R.3aS.6aR) heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol veoma kontaminiran njegovim egzo-dijastereoizomerima. tj. (3R.3aR,6aS) heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-olom. sa endo:egzo odnosom od oko 8:2. Iako ovaj proces nema neke nedostatke koje ima Knoevenagel-ova metoda, on ne proizvodi čist endo-dijastereoizomer zato što nema koraka prečišćavanja, kao što je kristalizacija, radi uklanjanja neželjenih egzo-dijastereoizomera koji se formiraju tokom Majklove reakcije, odn. adicije u suprotnom smet u.

Kod alternativne Wittig-ove metode, kao sto je objavljeno u primeru I! dokumenta WO03/022853. proizvod Majklove reakcije ima istu nepovoljni syn:anti odnos (8:2) kao u primeru I. Etoksi međuproizvodi (3aR.4S.6aS) 4-etoksi-tetrahidro-furo|3,4-b|-furan-2-on i (3aR.4R.6aS) 4-etoksi-tetrahidro-furof3.4-b]furan-2-on dobijeni Nef-ovom reakcijom/ciklizacijom bili su prisutni u odnosu (3aR.4S.6aS)/(3aR.4R.6aS) od približno 2.5/1. zajedno sa znatnom količinom antiizomera, tj. sa syn:anti odnosom od približno 8:2. Prečišćavanje međuproizvoda (3aR.4S.6aS) 4-etoksi-tetrahidro-furo[3.4-b|furan-2-ona i (3aR.4R,6aS) 4-etoksi-tetrahidro-turo[3.4-b]turan-2-ona uklanjanjem nepoželjnih anti-đijastereomera kristalizacijom do danas nije bilo moguće. Redukcija smeše i ciklizacija dovele su do toga da (3R.3aS.6aR) heksahidro-furo[2.3-b|furan-3-ol bude veoma kontaminiran njegovim egzo-dijastereoizomerima. tj. (3R.3aR.6aS) heksahidro-furo[2.3-b]furan-3-olom, sa endo:egzo odnosom od oko 8:2. Kao Wittig-ov proces u navedenom primeru I, ovaj proces nema nekoliko nedostataka Knoevcnagcl-ovog procesa, ali u sadašnjem obliku još uvek ne proizvodi čist (3R.3aS.6aR) heksahidro-f<u>ro|2,3-b |furan-3-ol sa industrijskim prinosima. Štaviše. reakcione zapremine koje se koriste za poznate postupke su velike, a broj operacija je suviše velik, navedeni faktori ne poboljšavaju ekonomičnost procesa, što ga čini neoptimalnim za industrijsku primenu.

Zbog toga postoji potreba za optimizovanim procesima za industrijsku proizvodnju dijastereomerno čistog (3R,3aS.6aR) heksahidro-furo{2,3-bj furan-3-ola.

Neočekivano je utvrđeno da je kada se koristi Wittig-ova metoda i kada se izomeri međuproizvoda sa formulom (4) i (4') iz dokumenta WO03/022853 proizvode u obliku metil-acetala (tj. R'" je metil, a R" je vodonik). prinos čvrstog međuproizvoda sa formulom (4) baziranog na međuproizvodu sa formulom (2) mnogo veći u odnosu na slučaj etoksi-ili izopropoksi-acetala (gde je R'" etil ili izopropil respektivno. a R" je vodonik).

Štaviše, predloženo je da ovaj oblik metil-acetala međuproizvoda sa formulom (4) u izometrijskom obliku (3aR.4S,6aS) može da se kristalizuje iz mešavine (3aR.4S,6aS) i (3aR,4R,6aS) izomera jedinjenja sa formulom (4) i relativno velike količine izomera (4').

Povećani prinos i mogućnost kristalizacije izometrijskog oblika (3aR„4S.6aS) dozvoljava proizvodnju (3R,3aS,6aR) heksahidro-furoj2.3-b]furan-3-ola u dijastereomerno čistom obliku i sa poboljšanim prinosom.

Za jedinjenje sa formulom (4), (3aR,4S.6aS) 4-metoksi-tetrahidro-furo[3.4-b]furan-2-on. u daljem tekstu će se koristiti sledeći termini: jedinjenje sa formulom ot-(4) ili alfa epimer ili <x-izomer. Takođe, za (3aR,4R.6aS) 4-metoksi-tetrahidro-furo|3,4-b]furan-2-on nadalje će biti korišćeni termini: jedinjenje sa formulom p-(4) ili beta epimer ili p-izomer.

Osim što se metoksi-acetai sa formulom a-(4) može kristalizovati. predloženo je da je ova kristalizacija uspešna uprkos niskom odnosu alfa/beta. manjem od 4/1. čvrstog međuproizvoda sa formulom (4) koji ulazi u kristalizaciju. Treba imati na umu da je u Knoevenagel-ovom procesu bio potreban odnos alfa/beta od najmanje 6:1 da bi se dobio međuproizvod sa formulom a-(4) koji može da se kristalizuje.

Stoga predmetni pronalazak pruža poboljšani Wittig-ov proces i korišćenje 4-alfa izomera 4-metoksi-tetrahidro-furo[3.4-b]furan-2-ona. a posebno (3aR,4S,6aS), koji značajno doprinosi primenljivoj industrijskoj proizvodnji (3R.3aS.6aR) heksahiđro-furo[2,3-blfuran-3-ola u dijastereomerno čistom obliku.

Takođe je predloženo da mešavina alfa i beta epimera sa formulom (4) u bilo kom odnosu može da se transformiše u mešavinu sa predominantno alfa epimerima koji se zatim mogu izolovati kristalizacijom u prečišćenom obliku. Kao takav, predmetni pronalazak pruža novu alkoksi-acetalnu epimerizaciju jedinjenja sa formulom (4) koja značajno doprinosi ekonomičnosti procesa za proizvodnju (3R.3aS.6aR) heksahiđro-furo[2,3-b]furan-3-ola.

Pored toga. predloženo je da mešavina alfa i beta epimera sa formulom (4) u bilo kojom odnosu može u jednom koraku da se transformiše u kristalni alfa epimer istovremenim izvođenjem kristalizacije i epimerizacije, što je proces koji je poznat pod nazivom asimetrična transformacija indukovana kristalizacijom. Predmetni pronalazak kao takav takođe pruža istovremenu kristalizaciju i epimerizaeiju za izolaciju čistog (3aR.4S.6aS) 4-metoksi-tetrahidro-furo[3,4-b]furan-2-ona.

Rezime

Predmetni pronalazak pruža poboljšani Wittig-ov proces i korišćenje (3aR. 4S. 6aS) 4-metoksi-tetrahidro-furo[3.4-b]furan-2-ona kao međuproizvoda, a posebno u kristalnom obliku, za proizvodnju (3R,3aS.6aR) heksahiđro-furo[2.3-b|turan-3-ola u dijastereomerno čistom obliku, koji je pogodan za industrijsku primenu.

Predmetni pronalazak pruža novu alkoksi-acetalnu epimerizaeiju jedinjenja sa formulom fi-(4) u jedinjenje sa formulom a-(4), koja značajno doprinosi ekonomičnosti procesa za proizvodnju (3R.3aS.6aR) heksahidro-furo|2.3-bjfiiran-3-ola u dijastereomerno čistom obliku.

Predmetni pronalazak takođe pruža istovremenu kristalizaciju i epimerizaeiju za izolaciju (3aR,4S,6aS) 4-metoksi-tetrahidro-furo[3.4-b]furan-2-ona u dijastereomerno čistom obliku.

Drugo otelotvorenje ovog pronalaska pruža metodu koja omogućava proizvodnju (3R.3aS,6aR) heksahidro-furo[2.3-b]furan-3-ola sa prinosom koji je veći od prinosa metoda opisanih u savremenoj literaturi. Drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi međuproizvode koji se mogu kristalisati i koji su u veoma prečišćenom obliku, a koji se mogu koristiti u sintezi (3aR.3aS.6aR) heksahidro-furo[2.3-|furan-3-ola u dijastereomerno čistom obliku.

Detaljan opis pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na metodu sinteze (3R.3aS,6aR) heksahidro-furo[2.3-b]furan-3-ola sa strukturom formule (6). pri čemu metoda obuhvata korišćenje međuproizvoda sa formulom (4).

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na metodu sinteze (3R.3aS.6aR) heksahidro-furo[2.3-b |furan-3-ola sa strukturom formule (6). pri čemu metoda obuhvata korišćenje međuproizvoda sa formulom a-(4).

Takođe se predlaže metoda sinteze (3R.3aS.6aR) heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola sa strukturom formule (6).

pri čemu metoda obuhvata sledeće korake: a) tretiranje jedinjenja sa formulom (3) prvo bazom, a zatim kiselinom u prisustvu metanoia.

naznačeno time što

P<1>i P2 su pojedinačno i nezavisno vodonik, hidroksi zaštitna grupa ili mogu zajedno formirati vicinal-diol zaštitnu grupu.

R' je alkil, aril ili aralkik

sa rezultujućim međuproizvodima sa formulom (4); i

b) redukcija međuproizvoda sa formulom (4) pomoću redukcionog agensa i primena reakcije intramolekularne kristalizacije radi dobijanja jedinjenja sa formulom (6). U jednom od otelotvorenja. metoda sinteze (3R,3aS,6aR) heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola sa strukturom formule (6),

koja obuhvata sledeće korake:

a) tretiranje jedinjenja sa formulom (3) prvo bazom, a zatim kiselinom u prisustvu metanoia,

naznačeno time što

P<1>i P2su kao sto je definisano gore.

R<1>je kao što je definisano gore;

sa rezultujućim međuproizvodima sa formulom (4):

b) kristalizacija sa rastvorljivim međuproizvođom sa formulom a-(4): i

c) redukcija međuproizvoda sa formulom a-(4) pomoću redukcionog agensa i primena

reakcije intramolekularne kristalizacije radi dobijanja jedinjenja sa formulom (6).

U drugom otelotvorenju. predmetni pronalazak se odnosi na epimerizaeiju sa kiselinom jedinjenja sa formulom<p->(4) ujedinjenje sa formulom a-(4).

U drugom otelotvorenju. predmetni pronalazak se odnosi na metodu sinteze (3R.3aS.6aR) heksahidro-furo|2.3-b]furan-3-ola sa strukturom formule (6).

koja obuhvata sledeće korake:

a) tretiranje međuproizvoda sa formulom (3) prvo bazom, a zatim kiselinom u prisustvu metanoia.

naznačeno time što

P<1>i P<2>su kao što je definisano gore.

R<1>je kao Što je definisano gore;

sa rezultujućim međuproizvod ima sa formulom (4);

b) epimerizacija kiselinom međuproizvoda sa formulom p-(4) u međuproizvod sa formulom ct-(4); c) kristalizacija sa rastvorljivim meduproizvođom sa formulom a-(4); i

d) redukcija međuproizvoda sa formulom a-(4) pomoću odgovarajućeg redukcionog

agensa i primena reakcije intramolekulame kristalizacije radi dobijanja jedinjenja sa

fonnulom (6).

U jednom od otelotvorenja. metoda sinteze (3R,3aS.6aR) heksahidro-furo[2.3-bJfuran-3-ola sa strukturom formule (6),

koja obuhvata sledeće korake:

a) tretiranje navedenog međuproizvoda sa formulom (3) prvo bazom, a zatim kiselinom u prisustvu metanoia.

naznačeno time što

P<1>i P<2>su kao sto je definisano gore.

R<1>je kao što je definisano gore;

sa rezultujućim međuproizvodima sa formulom (4);

b) kristalizacija sa rastvorljivim meduproizvodom sa formulom a-{4); c) epimerizacija kiselinom međuproizvoda sa formulom p-(4) u matičnoj tečnosti gore navedene kristalizacije u međuproizvod sa formulom a-(4); d) kristalizacija sa rastvorljivim međuproizvodom sa formulom a-(4), koja proizvodi drugi prinos međuproizvoda sa formulom a-(4): i

e) redukcija međuproizvoda sa formulom a-(4) pomoću odgovarajućeg redukcionog agensa i primena reakcije intramolekularne kristalizacije radi dobijanja jedinjenja sa

formulom (6).

U još jednom otelotvorenju. predmetni pronalazak se odnosi na metodu sinteze (3R.3aS.6aR) heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola formule (6). kao što je opisano u prethodnim metodama, naznačenu time što se epimerizacija i kristalizacija jedinjenja sa formulom a-(4) vrši istovremeno.

Predmetni pronalazak dodatno pruža metodu sinteze (3R,3aS,6aR) heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola sa formulom (6), kao što je opisano u gornjim metodama, naznačenu time što se jedinjenje sa formulom (3) dobija u reakciji jedinjenja sa formulom (2) sa nitrometanom i bazom.

U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža metodu sinteze (3R,3aS.6aR) heksahidro-furo[2,3-b)furan-3-ola sa formulom (6), kao što je opisano u gore navedenim metodama, naznačenu time što se jedinjenje sa formulom (2) dobija kondenzacijom međuproizvoda sa formulom {1.). ili njegovih hidrata. poluhidrata ili njihove mešavine. sa fosfonatima sa formulom (R<6>0)2P(=0)-CH2-C(=0)OR'. naznačeno time što

P<1>i P<2>su kao što je definisano gore,

R' je kao što je definisano gore,

R6 je alkil, aril ili aralkil.

Korišćeni termin ..hidroksi zaštitna grupa"odnosi se na supstituent koji štiti hidroksilne grupe od neželjenih reakcija tokom sintetičkih postupaka, kao što su O zaštitne grupe objavljene u dokumentu Greene and Muts...Protective Groups In Organic Svnthesis." (John Vv'ilev & Sons, New York. 3rd edition, 1999). Hidroksi zaštitne grupe obuhvataju supstituisane metil-etre, na primer metoksimetil, benziloksimetil. 2-metoksietoksimetil. 2-(trimetilsilil)etoksimetil, t-butil. benzil i trifeniimetil; tetrahidropiranil etre: supstituisane etil etre, na primer 2,2,2-trihloroetil; silil etre. na primer trimetilsilil. t-butildimetilsilil i t-butildifenilsilil; i estre. na primer acetate, propionate. benzoate i slično.

Korišćeni termin ..vicinal-diol zaštitna g rupa"odnosi se na zaštitne grupe u obliku acetala ili ketala i u ortoestarskom obliku. Specifični primeri zaštitne grupe u acetalnom ili ketainom obliku radikaia obuhvataju mctilen, difcnilmetilcn. etilidcn, 1 -t-butilctiliden. 1-feniletiliden.

(4-metoksifenil)etiliden. 2.2,2-trihloroetiliden. izopropiliden. ciklopentiliden. cikloheksiliden. cikloheptiliden. benziiiden, p-metoksibenziliden. 2.4-dimetoksibenziliden. 3.4-dimetoksibenziliden, 2-nitrobenziliden itd. a specilični primeri zaštitne grupe u obliku ortoestra obuhvataju metoksimetilen, etoksimetilen, 1-inetoksietiliđen, 1-etoksietiliden. 1.2-đimetoksi- etiliden. alfa-metoksi benzil iden. l-(XA'-dimetilamino) etiliden. alfa-(A'.A<r->dimetilamino) benziiiden. 2-oksaciklopentiliden itd. U poželjnom otelotvorenju. vicinal-diol zaštitna grupa je izopropiliden.

Korišćeni termin „alkil", samostalno ili kao deo grupe, odnosi se na zasićene monovalentne ugljovodonične radikale sa ravnim ili razgranatim ugljovodoničnim lancima u slučaju da su prisutna najmanje 3 atoma ugljenika. ciklične ugljovodonike ili njihove kombinacije, i sadrži 1 do 20 atoma ugljenika (C|.2oalkil), pogodno 1 do 10 atoma ugljenika (Ct-ioalkil), poželjno 1 do 8 atoma ugljenika (Ci-salkil). a još poželjnije 1 do 6 atoma ugljenika (Cw,alkil). a najpoželjnije 1 do 4 atoma ugljenika (G-4alkil). Primeri alkilnih radikala su metil, etil. propil. izopropil, rt-butil, izobutil, .vei-butil./erobutil. pentil, izoamil. heksil. ciklopropil. eiklobutil. ciklopentil. eikloheksil i slično.

Korišćeni termin ..alkenil", samostalno ili kao deo grupe, odnosi se na monovalentne ugljovodonične radikale sa ravnim ili razgranatim ugljovodonienim lancima, sa jednim ili više dvovalentnih veza i sadrži od 2 do oko 18 atoma ugljenika. poželjno od 2 do oko 8 atoma ugljenika. a još poželjnije od 2 do oko 5 atoma ugl jenika. Primeri pogodnih alkenilskih radikala obuhvataju etenil. propenil. alkil. 1.4-butadienil i slično.

Korišćeni termin „alkinil". samostalno ili kao deo grupe, odnosi se na monovalentne ugljovodonične radikale sa ravnim ili razgranatim ugljovodonienim lancima, sa jednom ili više trovalentnih veza i sadrži od 2 do oko 10 atoma ugljenika. poželjno od 2 do oko 5 atoma ugljenika. Primeri alkinilskih radikala obuhvataju etinil. propinil. (propargil). butini I i slično.

Korišćeni termin ..aril". samostalno ili kao deo grupe, obuhvata organski radikal dobijen od aromatičnog ugljovodonika uklanjanjem jednog vodonika i obuhvata monociklične i policiklične radikale. kao što su fenil, bifenil. naftil.

Korišćeni termin ..alkoksi". samostalno ili kao deo grupe, odnosi se na alkil eterski radikal naznačen time što je termin ..alkil"definisan kao što je navedeno. Primeri alkil eterskog radikala obuhvataju metoksi, etoksi. n-propoksi. izopropoksi. n-butoksi. izobutoksi. sek.-butoksi, terc.-butoksi i slično.

Korišćeni termini ..aralkil"i ..aralkoksi". samostalno ili kao deo grupe, označavaju alkil ili alkoksi radikal kao sto je prethodno navedeno, gde je najmanje jedan atom vodonika zamenjen arilnim rađikalom shodno prethodno definisanim. kao sto je benzil. benziloksi, 2-feniletil, dibenzilmetil. hidroksifeniletil. metilfenilmetil i slično.

Korišćeni termin ..aralkoksikarbonil", samostalno ili u kombinaciji, označava radikal sa formulom aralkil-O-C(O)- gde termin „aralkil"ima gore definisano značenje. Primeri aralkoksikarbonilnog radikala su benziloksikarbonil i 4-metoksi-fenilmetoksi karboni I.

Korišćeni termin ..cikloalkil". samostalno ili u kombinaciji, označava zasićeni ili parcijalno zasićeni monociklični, biciklični ili triciklični alkil radikal naznačen time što svaka ciklična grupa sadrži od oko 3 do oko 8 atoma ugljenika, a poželjno od oko 3 do oko 6 atoma ugljenika. Primeri takvih cikloalkilnih radikala obuhvataju ciklopropil, ciklobutil. ciklopentil. cikloheksii i slično.

Korišćeni termin ..cikloalkilalkil", samostalno ili u kombinaciji, označava alkilni radikal kao što je definisano. koji je supstituisan cikloalkilnim radikalom kao što je definisano. Primeri takvih cikloalkilalkil radikala obuhvataju cikclopropilmetil, ciklobutil-metil. ciklopentilmetil. cikloheksilmetil, 1 ciklopentiletil.l-cikloheksiletil, 2-ciklopenliletil. 2-cikloheksiletil. ciklobutilpropil, ciklopentilpropil, cikloheksilbutil i slično.

Korišćeni termin ..heterocikloalkil". samostalno ili u kombinaciji, odnosi se na zasićeni ili parcijalno nezasićeni monociklični. biciklični ili triciklični heterociklus sa poželjno 3 do 12 članova prstena, poželjnije 5 do 10 članova prstena i najpoželjnije 5 do 6 članova prstena, koji sadrži jedan ili više heteroatomnih članova prstena izabranih od azota, kiseonika i sumpora, i koji je opciono supstituisan najednom ili više atoma ugljenika halogenim. alkil, alkoksi, hidroksi. okso, aril. aralkil i sličnim radikalima i/ili na drugom atomu azota (tj.. -NH-) hidroksi. alkil, aralkoksikarbonil. alkanoil.fenil ili fenilalkil. i/ili na tercijarnom atomu azota (tj. =N-) oksido radikalom. Heterocikloalkil takođe obuhvata monociklične cikloalkilne grupe sa benzospojem, sa najmanje jednim takvim heteroatomom. Heterocikloalkil pored sumpora i azota takođe sadrži sulfone, sulfokside i N-okside tercijarnog azota sa heterocikloalkilnim

grupama.

Korišćeni termin,.hetcroaril", samostalno ili u kombinaciji, odnosi se na aromatični monociklični, biciklični ili triciklični heterocikloalkilni radikal kako je definisano. i opciono se supstituiše kako je definisano s obzirom na definicije arila i heterocikloalkila.

Primeri takvih heterocikloalkilnih i heteroarilnih grupa su piroliđinii, piperidinii. piperazinil, morfolinil, tiamorfolinil, pirolil, imiđazol-4-il. l-benziloksikarbonilimidazol-4-il. pirazolil. piridil. 2-( 1 -piperidinii)-piridil. 2-(4-benzilpiperazin-l-ii-l-piridinil). pirazinil. pirimidinil. furil, tetrahidrofuril, tienii, triazolil, oksazolil. tiazolil. 2-indoIil. 2-kvinolinil, 3-kvinolinil. 1-oksiđo-2-kvinolinil. izokvinolinil. 1-izokvinolinil. 3-izokvinolinil. tetrahidrokvinolinil. 1,2.3.4-tetrahidro-2-kvinolil. 1,2.3,4-tetrahiđroizokvinolinil. 1.2.3.4-tetrahidro-1 -okso-izokvinolinil, kvinoksalinil, 2-benzofurankarboniI, 1-, 2- .4- ili 5-benzimidazolil. i slično.

Korišćeni termin ..silil" odnosi se na atom silicijuma opciono supstituisanog jednom ili više alkilnih, arilnih i aralkilnih grupa.

Korišćeni termini ..izomer"...izomemi oblik", ..stereohemijski izomemi oblici"ili

..stereoizomerni oblici", definisu sve moguće izometrijske kao i konformacione oblike izgrađene od istih atoma i povezanih istom sekvencom veza. ali sa različitim trodimenzionalnim strukturama koje nisu zamenljive. a koje mogu da imaju jedinjenja ili međuproizvodi dobijeni tokom navedenog procesa. Osim ako nije navedeno ili naznačeno drugačije, hemijska oznaka jedinjenja sadrži mešavinu svih mogućih stereohemi jskih

izomernih oblika koje navedeno jedinjenje može da ima. Navedena mešavina može da sadrži sve dijastereoizomere. epimere. enantiomere i/ili konformere osnovne molekularne strukture navedenog jedinjenja. Konkretnije, stereogenični centri mogu da imaju R- ili S-konfiguraciju, đijastereoizomeri mogu da imaju syn- ili anti-konftguraciju. supstituenti na bivalentnim ciklički zasićenim radikalima mogu da imaju cis- ili irans-konifguraciju, a alkenilni radikaii mogu da imaju If ili Z-kontiguraciju. Sve stereohemijski izomemi oblici navedenog jedinjenja, kako u prečišćenom obliku tako i u međusobnoj smeši. predmet su ovog predmetnog pronalaska.

Termini ..dijastereomer" ili ..dijastereomemi oblik" odnose se na molekule sa istim hemijskim sastavom, koji sadrže više od jednog stereocentra i koji se razlikuju po konfiguraciji najednom ili više ovih stereocentara.

Termin „epimer" u predmetnom pronalasku odnosi se na molekule sa istim hemijskim sastavom, koji sadrže više od jednog stereocentra. ah koji se razlikuju po konfiguraciji na samo jednom od tih stereocentara. Termin ..epimer"je posebno predviđen da obuhvati jedinjenja sa formulom (4) koja se razlikuju po orijentaciji veze između ugljenika 4 (C-4) i metoksi supstituenta, tj. jedinjenja sa formulom a-(4) i (3-(4). respektivno. pri čemu je C-4 jednako 4S i 4R. respektivno.

Čisti stereoizomemi oblici međuproizvoda formule (1). (4). (6) i polaznog materijala kako je navedeno ovde definisani su kao izomeri koji u velikoj meri ne sadrže ostale enantiomerne ili dijastereomerne oblike iste osnovne molekularne strukture navedenih jedinjenja ili polaznog materijala. U skladu sa tim, termin ..stereoizometrijski čista" jedinjenja ili polazni materijal odnosi se na jedinjenja ili polazni materijal sa stereoizomcrnim viškom od najmanje 50% (tj. minimalno 75% jednog izomera i maksimalno 25% drugih mogućih izomera) do stereoizomernog viška od 100% (tj. 100% jednog izomera i nijednog drugog), poželjno na jedinjenja ili polazni materijal sa stereoizomernim viškom od 75% do 100%. a još poželjnije na jedinjenja. polazni materijal ili reagense sa stereoizomernim viškom od 90% do 100%. a još požel jnije na jedinjenja ili međuproizvode sa stereoizomernim vi škom od 94% do 100%. a najpoželjnije sa stereoizomernim viškom od 97% do 100%. Termini ..enantiomemo čisto"i ..dijastereomerno čisto" treba shvatiti na sličan način, ali imajući u vidu enantiomerni višak, odnosno dijastereomerni višak smeše.

S obzirom na to, poželjno otelotvorenje koristi S-2,3-0-izopropiliden-gIiceraldehid kao polazni materijal u enantiomernom višku od preko 95%. a poželjnije u enantiomernom višku od preko 97%, a najpoželjnije u enantiomernom višku od preko 99%.

Jedinjenja sa formulom (1)

Jedinjenja sa formulom (1) mogu da se dobiju iz komercijalno dostupnih izvora. Sinteza jedinjenja sa formulom (1) bilo u enantiomerno čistom obliku ili u pomešanom obliku opisana je u literaturi. Na primer. priprema 2,3-O-izopropiliden-S-gliceraldehida je opisana u radu C. Hubschwerlen.Synthesis1986. 962; priprema 2.3-O-izopropiIiden-R-gliceraldehiđa je opisana u radu C.R. Schmid et al.. J. Org. Chem. 1991. 56.4056-4058: a priprema 2.3-0-izopropiliden-(R,S)-gliceraldehidaje opisana u radu A. Krief et al.. Tetrahedron Lett. 1998.

39, 1437-1440. Stoga navedeni međuproizvod sa formulom (1) može da se kupi, pripremi pre reakcije ili formirairt situ.U poželjnom otelotvorenju. navedeno jedinjenje se formiram situ,na primer. oksidacijom u vodenom ili delimično vodenom rastvoru. U slučaju da je navedeno jedinjenje u vodenom ili parcijalno vodenom rastvoru, onda je obično parcijalno prisutno u

obliku njegovih hidrata ili poluhidrata.

Stoga se pronalazak odnosi na metodu naznačenu time što su P<1>i P2 zajedno u obliku vicinal-diol zaštitne grupe, a posebno zaštitne grupe neotporne na kiseline na koju ne utiče korak tretmana bazom u narednoj Nef-ovoj reakciji. Poželjno je da se navedena vicinal-diol zaštitna grupa izabere iz grupe koja se sastoji od metilena, difenilmetilena, etilidena, 1-t-butiletilidena. 1-feniletilidena, (4-metoksifenil)etilidena. 2,2.2-trihloroetilidena. izopropilidena, ciklopentilidena. cikloheksilidena. cikloheptilidena, benzilidena. p-metoksibenzilidena, 2.4-dimetoksibenzilidena, 3,4-dimetoksibenzilidena i 2-nitrobenzilidena. U poželjnijem otelotvorenju,P<1>i P<2>zajedno formiraju dialkil metilen kao što je izopropiliden ili 3-pentiliden radikal. U najpoželjnijem otelotvorenju P<1>i P<2>zajedno formiraju izopropiliden radikal. Posebna prednost korišćenja izopropilidena u odnosu na druge zaštitne grupe je to što su reagensi potrebni za diolnu zaštitu, tj. dimetoksipropan. 2-metoksipropen ili aceton, komercijalno dostupni i nisu skupi.

Interesantne vicinal-diol zaštitne grupe su one zaštitne grupe koje ne dovode do jednog ili više dodatnih stereogenskih centara u međuproizvodima sa formulom (1), (2) i {3).

Gore navedena hidroksi zaštitna grupa i vicinal-diol zaštitne grupe mogu da se lako razlože metodama koje su već poznate, kao što su hidroliza, redukcija itd., koje se biraju kao odgovarajuće u zavisnosti od korišćene zaštitne grupe. U skladu sa još poželjnijim otelotvorenjem, vicinal-diol zaštitna grupa je zaštitna grupa neotporna na kiselinu, naznačeno time što se termin „neotporna na kiseline"ovde odnosi na vicinal-diol zaštitne grupe koje se lako razlažu pod kiselim uslovima.

Jedinjenja sa formulom(2)

Jedinjenja formule (1) ili njihovi hidrati. poluhidrati ili mešavine istih zatim sc transformišu u jedinjenja sa formulom (2) pomoću fosfonata u prisustvu baza. Ova reakcija koristi fosfonate formule (R<6>0)2P(=0)-CH2-C(=0)OR<l>. naznačene time što

R<1>je alkil. aril ili aralkil,

R6 je alkil. aril ili aralkil.

Shodno tome, K<1>je Ci-<,alkil, aril ili arilCi.(,alkiI, a konkretno. C<i>-(.alkil, a još konkretnije, R<1>je metil, etil, propil. izopropil, «-butil, izobutil..veA-butil./tvc-butil i pentil. a poželjno. R1 je metil, etil ili terc-butil, te najpoželjnije R<1>je etil.

Primeri fosfonata obuhvataju etil 2-(dietilfosfono)propionat. etil 2-(dimetilfosfono)propionat. trietil fosfonoacelal (TEPA), između ostalih.

Poželjno je da jedinjenje sa formulom (1) i fosfonat budu prisutni u reakcionoj smeši u opsegu molarnih odnosa od 0.9:3.1 do oko 1.1:0.9, a najpoželjnije u molarnom odnosu ođ oko 1:1 Kada se jedinjenje sa formulom (1) priprema in situ. njegov sadržaj u reakcionoj smeši treba da se odredi i da se na osnovu toga doda oko 1 ekvivalent fosfonata.

Pogodne temperature za kondenzacionu reakciju kreću se u opsegu od oko -5°C do oko 50°C. poželjno od oko -2°C do oko 35°C. a još poželjnije od oko 0° do oko 25°C,

Primeri pogodnih baza koje se mogu koristiti za konverziju jedinjenja sa formulom {1) u jedinjenje sa formulom (2) obuhvataju. ali bez ograničenja, alkilamine, natrij um. kalijum. litijum ili cezijum karbonate ili natrij um, kalijum. litijum ili cezijum hidrokside ili alkokside i njihove mešavine. Baza je poželjno kalijum karbonat, a još poželjnije je da se baza dodaje kao čvrsta supstanca a ne kao rastvor u vodi. Takođe je još poželjnije da količina kalijum karbonata u čvrstom stanju bude najmanje oko 2,5 ekvivalenta u zavisnosti od jedinjenja sa formulom (1).

Poželjno je da se pH vrednost reakcione mešavine drži u opsegu od oko 7 do oko 13, a još poželjnije u opsegu od oko 8 do oko 12. a još više je poželjno da se pH vrednost održava u opsegu od oko 9 do oko 11.

Pogodni rastvarači za ovu reakciju su voda. bilo koji ugljovodonik. etar. halogenisani ugljovodonik, ili aromatični rastvarači koji su poznati za kondenzacione reakcije. Oni bi mogli da obuhvate, ali bez ograničenja, pentan. heksan, heptan. toluen. ksilen(e). benzen. mcsitilen(e). t-butihnetil eter. dialkil etri (etil. butil). difenil eter. hlorobenzen. metiien hlorid. hloroform. ugljenik tetrahlorid, acetonitril, dihlorobenzen. đihloroetan. trihloroetan. cikloheksan, etilacetat. izopropil acetat, tetrahidrofuran. dioksan. metanol. etanol i izopropanol. Poželjno se kao rastvarač koristi voda, bilo samo kao rastvarač ili u smeši sa drugim rastvaračem. na primer sa tetrahidrofuranom.

I Ijednom otelotvorenju. pripremna procedura može da se pri meni na reakcionu smešu koja sadrži jedinjenja sa formulom (2) razdvajanjem organske i vodene faze. a zatim izdvajanjem iz vodene faze dodanog dela jedinjenja sa formulom (2) pomoću organskog rastvarača, koji se razlikuje od organske faze. Shodno tome, tetrahiđrofuranska faza može da se razdvoji od vodene faze. a iz vodene faze se može vršiti izdvajanje uz pomoć npr. dva dela toluena. Poželjni rastvarači za ekstrakciju su etil-acetat, toluen. tetrahidrofuran. Najpoželjniji rastvarač je toluen.

Jedinjenja sa formulom (2) se poželjno ne prečišćavaju na silika gelu. Iako se na ovaj način dobijaju manje čista jedinjenja sa formulom (2) u odnosu na proizvod prečišćen na silika gelu, kvalitet je dovoljan za proizvodnju jedinjenja sa formulom (4) uz zadovoljavajući kvalitet i prinos. Neprečišćavanje eventualno doprinosi pojednostavljenju industrijskog procesa predmetnog pronalaska.

Jedinjenja sa formulom (2) mogu da se dobiju u 2 izomema oblika, u obliku E i Z izomera gde je E poželjan izomer.

Jedinjenja sa formulom(3)

Jedinjenja sa formulom (2) mogu zatim da se izlože Majklovoj reakci ji, gde se nitrometan dodaje kao prekursor formilne grupe u a.p-nezasićeni esterski međuproizvod sa formulom (2). zajedno sa bazom.

Nitrometan je komercijalno dostupan kao rastvor u metanolu i poželjan je u takvom sastavu.

Primeri baza koje su pogodne za katalizaciju Majklove reakcije su natrijum. kalijum. litijum. cezijum hidroksidi ili alkoksidi, TBAF (tetra-n-butilamonijum fluorid), DBU {1.8-diazabiciklof5.4.0]undec-7-en), TMG (1,1.3.3-tetrametilgvanidin), poželjno natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum metoksid. litijum metoksid, TBAF. DBU, TMG i njihove mešavine, a još poželjnije DBU i TMG, a najpoželjnije DBU.

Kada se DBU koristi kao baza u konverziji jedinjenja sa formulom (2) u jedinjenja sa formulom (3), pogodno je da količina baze koja se dodaje bude veća od oko 0.5 ekvivalenata koji se zasnivaju na jedinjenjima sa formulom (2). još poželjnije je da bude veća od oko 0.8 ekvivalenata, a još poželjnije od oko 0.8 do oko 1,2 ekvivalenta, a najpoželjnije od oko 0,9 do oko 1,1 ekvivalenta. U poželjnom otelotvorenju. DBU je prisutan sa oko 1 ekvivalentom.

Može da se koristi bilo koji rastvarač pogodan za izvođenje Majklove reakcije. Primeri pogodnih rastvarača su metanol. etanol i acetonitril. Poželjno je da rastvarač bude metanol, koji omogućava performanse postupka u jednoj posudi, sa narednim transformacijama od dobijenih jedinjenja sa formulom (3) u jedinjenja sa formulom (4).

Obliksyndodavanja jedinjenja sa formulom (3) je predominantan. Odnossvu / autije približno 8/2. Jedinjenja sa formulom(4)

Jedinjenja sa formulom (4), tj. a-(4) i (3-(4). dobijaju se brojnim transformacijama počev od jedinjenja sa formulom (3) i konstituivnom Nef-ovom reakcijom i đobijanjem odgovarajućih derivata formila, istovremenom deprotekcijom diola sa kiselinom kao katalizatorom i dve reakcije ciklizacije. Ove transformacije se postižu tretiranjem međuproizvoda sa formulom (3) pomoću baze. a zatim tretiranjem reakcione smeše kiselinom u prisustvu metanoia, poželjno dodavanjem ili sipanjem reakcione smeše u kiselinu u prisustvu metanoia. čime se dobijaju međuproizvodi sa formulom (4) Pomenute reakcije takođe proizvode jedinjenja sa formulom (4').

U Nef-ovoj reakciji, primami ili sekundarni nitroalkan se konvertuje u odgovarajuće karboni Ino jedinjenje (N. Kornblum Organic reactions 1962. 12. 101 i H.W. Pinnick Organic Reactions 1990,38,655). U klasičnoj proceduri, nitroalkan se deprotoniše bazom na a-poziciji u nitro funkciju, nakon čega sledi hidroliza sa kiselinom kao katalizatorom međuproizvoda ..nitronatske" soli kroz dodavanje jake kiseline u višku da bi se dobio karbonilni derivat.

Pogodne baze može izabrati stručnjak za organsku sintezu. Pogodne baze obuhvataju. ali bez ograničenja, neorganske baze kao što su alkalni metali, zemnoalkalni metali, kao i amonijum hidroksidi i alkoksidi. Primeri pogodnih baza su litijum diizopropil amid. natrijum metoksid. kalijum metoksid. litijum metoksid. kalijum t-butoksid. kalcij um dihidroksid. barijum dihidroksid, i kvaternarni alkilamonijum hidroksidi, DBN (1,3-diazabiciklo |3.4.0]non-5-en). DBU. DABCO (1.4-diazabiciklo[2.2.2]oktan). TBAF. TMG. kalijum karbonat i natrijum karbonat, ili njihova mešavina. Poželjne baze su natrijum metoksid. kalijum metoksid, litijum metoksid, TBAF. DBU. TMG. ili njihova mešavina. još poželjnije baze su natrijum metoksid. litijum metoksid. DBU ili TMG ili njihova mešavina. a najpoželjnija je natrijum metoksid.

Kao kiselina se može koristiti bilo koja kiselina, a poželjno jaka kiselina, a još poželjnije mineralna kiselina, kao sto je koncentrovana sumporna kiselina, koncentrovana hlorovodonična kiselina, a najpoželjnije koncentrovana sumporna kiselina.

Korišćenjem anhidridnih uslova ili skoro anhidridnih uslova i metanoia kao rastvarača u Nef-ovoj reakciji, dobija se ciklični metil acetal formi I grupe. Metilni supstituenti u međuproizvodima sa formulom (4) i (4') potiču od metanolskog rastvarača.

Alternativno, ako se Nef-ova i prethodna Majklova reakcija izvedu u nemetanolskom rastvaraču. na primer. acetonitrilu, dobiće se acetali koji nisu jedinjenja sa formulom (4) i (4<r>), obično mešavina hemiaeetala i alkil acetala, koji odgovaraju supstituentu R' u jedinjenjima sa formulom (3). Pomenuti hemiacetalni i acetalni nusproizvodi mogu da se transformišu u željene metil acetale sa formulom (4) i (4') u novoj reakciji sa metanolom pod kiselim uslovima.

Alternativno, kada se prethodna Majklova reakcija izvede sa DBU ili TMG. a jedinjenja sa formulom (3) se ne izoluju i naredna Nef-ova reakcija se izvede sa jakom bazom, a posebno sa natrijum metoksidom ili litijum metoksidom, dobija se iznenađujuće veliki porast u prinosu jedinjenja sa formulom (4). Shodno tome. prisustvo DBU ili TMG tokom Nef-ove reakcije sa jakom bazom je poželjno otelotvorenje ovog pronalaska.

Na primer. kada se Majklova reakcija izvodi sa nilrometanom u metanolu sa hidroksidima. alkoksiđima ili TBAF u raznim količinama, prinos jedinjenja sa formulom (3) na osnovu jedinjenja sa formulom (2) približno je 80% Kada se naredna Nef-ova reakci ja i ciklizaci je izvrše sa neizolovanim jedinjenjima sa formulom (3) koristeći natrijum metoksid kao dodatnu bazu i sumpornu kiselinu u metanolu kao kiseli rastvor, može se dobiti 43% jedinjenja formule (4) na osnovu jedinjenja formule (2) sa odnosom u(4)/|3(4) od najmanje oko 3/1.

Kada se Majklova reakcija izvodi sa približno 1 ekvivalentom DBU ili TMG na osnovu jedinjenja formule (2), prinos jedinjenja sa formulom (3) na osnovu jedinjenja formule (2) takođe je približno 80%. Međutim, kada se zatim Nef-ova reakcija i reakcije ciklizacije izvode sa neizolovanim jedinjenjima sa formulom (3). u kombinaciji sa 1.0 ekvivalentom natrijum ili litijum metoksida na osnovu jedinjenja formule (2). jedinjenje sa formulom (4) može da se dobije sa prinosom od 53-58% na osnovu jedinjenja sa formulom (2) i odnosom a(4)/<p>(4) od najmanje oko 3/1.

Biciklični međuproizvodi sa formulom (4) su očekivani proizvodi ciklizacije koji nastaju od međuproizvoda sa formulom (3) usvnkonfiguraciji. Međuproizvodi formule (4') su očekivani proizvodi reakcije koji nastaju od međuproizvoda sa formulom (3) utintikonfiguraciji, koja ne vrši ciklizaciju, a takođe i očekivanih proizvoda reakcije koji nastaju od međuproizvoda sa formulom (3) usynkonfiguraciji pošto ciklizacija svn izomera obično nije potpuno završena,/ram-konifguracija supstituenata na atomu ugljenika broj 3 (C-3) i atomu ugljenika broj 4 (C-4) na tetrahidrofuranskom prstenu međuproizvoda sa formulom (4') sprečava formiranje laktonskog prstena, kao stoje primećeno na međuproizvodima sa formulom (4).

Poželjno se gašenje Nef-ove reakcije i reakcija ciklizacije vrši kiselinom uz višak koncentrovane sumporne kiseline, poželjno sa 2 do 10 ekvivalenata na osnovu jedinjenja sa formulom (2), još poželjnije sa 2,5 do 5 ekvivalenata, a još poželjnije sa 3 do 4 ekvivalenta, a najpoželjnije sa približno 3,5 ekvivalenata, kao 20 tež.%-ni do 80 tež.%-ni rastvor u metanolu, poželjno kao 40 tež.%-ni do 60 tež.%-ni rastvor u metanolu. Veći višak sumporne kiseline dovodi do većeg alfa/beta odnosa jedinjenja sa formulom (4). ali takode zahteva veću količinu baze za naknadnu neutralizaciju u alkalnom gašenju. Na primer. kada se 3.5 ekvivalenata sumporne kiseline na osnovu jedinjenja sa formulom (2) koriste u gašenju kiselinom kao 50 tež.%-ni rastvor u metanolu. može da se postigne odnos u(4)/[3(4) do 4/1. Gašenje kiselinom Nef-reakcije i reakcija ciklizacije može da se izvodi na temperaturama koje se kreću od oko -40°C do oko 70°C. poželjno pri temperaturama od oko -25°C do oko 15°C, još poželjnije pri temperaturama od oko -20°C do oko 5°C. a najpoželjnije pri temperaturama od oko - 15°C do oko 0°C. Vremena reakcije mogu da se kreću oko 24 sata, pogodno u opsegu od oko 15 minuta do oko 12 sati. a još pogodnije u opsegu od oko 20 minuta do oko 6 sati.

Za izolaciju jedinjenja sa formulom (4) može biti potrebna vodena priprema da bi se uklonile soli i deo međuproizvoda sa formulom (4'). Baza će neutralisati kiselinu koja je prethodno korišćena, jer bi kisela vodena faza prouzrokovala hidrolizu metil acetata jedinjenja sa formulom (4) na hemiacetalne grupe, što bi dovelo do gubitka proizvoda. Zbog toga se izolacija jedinjenja sa formulom (4) optimalno izvodi reakcijom alkalnog gašenja, poželjno vodenom reakcijom alkalnog gašenja nakon čega se vrši ekstrakcija jedinjenja sa formulom (4) sa organskim rastvaračem koji se ne meša sa vodom. Poželjno se kisela smeša koja nastaje Nef-ovom reakcijom i reakcijama kristalizacije dodaje u vodeni alkalni rastvor.

Posto je za vreme vodene reakcije alkalnog gašenja potrebna velika zapremina reaktora, poželjno je da se navedena zapremina minimizuje što je moguće više. Ovo se može postići na različite načine, kao sto je korišćenje visokorastvorljivih baza ili korišćenje baza u emulzionom obliku. Shodno tome, pogodne baze za pripremu jedinjenja sa formulom (4) su bikarbonati ili karbonati, poželjno natrijum, kalijum. litijum ili cezijum bikarbonat. poželjno natrijum, kalijum, litijum ili cezijum bikarbonat. a još požel jnije natrijum ili kalijum bikarbonat, a najpoželjnije kalijum bikarbonat. bilo u potpuno rastvorenom ili emulzionom stanju. Stoga upotreba zasićenog rastvora kalijum hidrogen karbonata za alkalno gašenje umeslo zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, i zbog njegove veće rastvorljivosti. ima prednosti jer zapremina vodene faze može dalje da se redukuje. a formirani kalijum sulfat neočekivano ima bolju sposobnost filtriranja u odnosu na natrijum sulfat.

Takođe je prednost to što se za vreme alkalnog gašenja pH vrednost održava od oko 2 do oko 9. poželjno od oko 3 do oko 8, još poželjnije od oko 3,5 do oko 7.5. Takođe je prednost to što se na kraju alkalnog gašenja pH vrednost podešava na vrednost od oko 3.5 do oko 6. poželjno od oko 3,5 do oko 5. a još poželjni je od oko 3.8 do oko 4.5- Ovi zahtevani opsezi pH

vrednosti mogu da se postignu upotrebom karbonata i bikarbonata kao što je navedeno gore.

Opciono, dodatna baza ili kiselina mogu da se koriste da bi se pH vrednost podesila na određenu vrednost na kraju reakcije gašenja. U poželjnom opsegu pH vrednosti, metanol može da se isparava iz reakcione smeše nakon alkalnog gašenja a pre ekstrakcije sa organskim rastvaračem pri temperaturama od oko 0° do oko 65°, poželjno od oko 20° do oko 45°C. Pod ovim uslovima, jedinjenja sa formulom (4) se ne degradiraju, čak ni kada se primene duža vremena stajanja. Uklanjanje metanoia isparavanjem pre ekstrakcije organskim rastvaračem ima tu prednost što se troši manje organskog rastvarača, a produktivnost se još više povećava.

Odgovarajući organski rastvarači koji se ne mešaju sa vodom su bilo koji esteri. ugljovodonici, eteri, halogeni ugljovodonici ili aromatični rastvarači. Oni bi mogli da obuhvate, ali bez ograničenja, pentan, heksan. heptan. toluen. ksilen(e). benzen. mesitilen(e). t-butihnetil eter, dialkil etri (etil, butil), đifenil eter. hlorobenzen. dihlormetan, hloroform, ugljenik tetrahlorid, acetonitril, dihlorobenzen, 1.2-dihloroetan. 1,1.1-trihloroetan. etilacetat. izopropil acetat. poželjno etilacetat.

Da bi se poboljšao prinos ekstrakcije jedinjenja sa formulom (4). soli rastvorljive u vodi mogu se dodati smeši pre ekstrakcije. Poželjna so obuhvata NaCl.

Jedna prednost ovog metoda objavljena u predmetnom pronalasku, u poređenju sa poznatom Knoevenagel-ovom metodom, sastoji se u tome što za vreme vodenog alkalnog gašenja nije neophodno da se istovremeno izdvajaju jedinjenja sa formulom (4) pomoću organskog rastvarača. Odsustvo organskog rastvarača za vreme alkalnog gašenja dodatno pomaže u minimizaciji zapremine reaktora, a filtracija neorganskih soli se lakše obavlja. Kod Knoevenagel-ove metode, prisustvo organskog rastvarača za vreme alkalnog gašenja je potrebno ako treba da se izbegne gubitak proizvoda.

Da bi se jedinjenje formule a-(4) dalje izolovalo u čistom obliku, može da se primeni kristalizacija navedenog jedinjenja.

Kristalizacija

Jedinjenje sa formulom a-{4) može da se kristalizuje iz rastvarača. kao što su organski i neorganski rastvarači ili voda, kao i njihove mešavine. Pogodni rastvarači za kristalizaciju obuhvataju izopropanol,/-amil alkohol,/-butanol. etolacetat. etanol i melilizobutilketon. lzopropanol,/-amil alkohol i/-butanol su posebno poželjni jer proizvode veliki prinos kristalizacije i proizvod velike čistoće. Još poželjniji su izopropanol ili t-amil alkohol, a najpoželjniji je izopropilalkohoi.

Ako se izopropilalkohoi koristi kao rastvarač u kristalizaciji, poželjna koncentracija pre kristalizacije jedinjenja sa formulom a-(4) je od oko 5 do oko 30 tež.%. još poželjnije od oko 10 do oko 25 tež.%. a još poželjnije od oko 15 do oko 20 tež.%

Kristalizacija zahteva jedinjenje sa formulom ct-(4) visoke čistoće, mada takođe mogu biti prisutne i manje količine jedinjenja sa formulom p-(4). tj. količine od manje od oko 5%. a posebno količine manje od oko 3%.

Epimerizacija

Jedinjenje sa formulom (4) u svom beta izomernom obliku može da se epimerizuje u jedinjenje sa formulom a-(4) uz pomoć kiseline, na primer, organskim ili neorganskim kiselinama, poželjno u prisustvu vođe i u prisustvu metanoia.

Epimerizacija se poželjno obavlja sa MeSO;H u metanolu ili bilo kojoj uporedivoj kiselini slične acidne jačine, zato što to sprečava formiranje nusproizvoda. Poželjno, količina MeSOjsH u metanolu se kreće u opsegu od oko 0.05 do oko 1.5 ekvivalenata. na osnovu jedinjenja sa formulom (4), a poželjnije od oko 0.1 do oko 0.3 ekvivalenta.

Temperatura za izvođenje epimerizacije kreće se od oko 0°C do približno refluks temperature, poželjno od oko 20°C do približno refluks temperature, još poželjnije od oko 40°C do približno refluks temperature, a još poželjnije oko refluks temperature.

Za gore navedene procese može da postoji više alternativnih načina. Na primer. u jednom otelotvorenju, nakon dobijanja smeše jedinjenja sa formulom u-(4) i jedinjenja sa formulom P-(4), kristalizuje se jedinjenje sa formulom a-(4) a procedura sinteze se nastavlja da bi se proizvelo jedinjenje sa formulom (6). U drugom otelotvorenju. stručnjak može da izabere kristalizaci ju jedinjenja sa formulom a-(4). da nastavi sa epimerizacijom preostale matične tečnosti koja sadrži relativno veliku količinu nepoželjnog p-{4) epimera da bi dobio mešavinu sa relativno velikom količinom a-(4) epimera. i da primeni drugu kristalizaciju a-(4) epimera. Na primer, kada se kristalizuje mešavina čvrste supstance jedinjenja sa formulom (4). koja ima odnos a-(4)/p-(4) koji se kreće od oko 3.5/1 do oko 4/1. prvi prinos a-(4) se izoluje. a preostala matična tečnost ima odnos a-(4)/|3-(4) od oko 0.3/1 do oko 1.5/1. Nakon epimerizacije p-(4) epimera, odnos ct-(4)/p-(4) u matičnoj tečnosti je približno 3/1. a drugi prinos a-(4) se dobija kristalizacijom, najmanje uporedive čistoće sa prvim prinosom a-(4).

Alternativno, može se nastaviti sa izvođenjem istovremene kristalizacije a-(4) epimera i reakcije epimerizacije p-(4) u <x-(4) epimer. U drugom otelotvorenju se može početi sa epimerizacijom p-(4) u a-(4) epimer, a zatim kristalizovati ct-(4) epimer. U još jednom otelotvorenju, može se početi sa epimerizacijom P-(4) u <x-(4) epimer, nakon čega se vrši kristalizacija a-(4) epimera primenom druge epimerizacije preostale matične tečnosti. nakon čega se vrši dodatna kristalizacija kojom sc dobija drugi prinos a-(4) epimera.

Shodno tome. u jednom otelotvorenju se matična tečnost prethodne kristalizacije jedinjenja sa formulom <x-(4) od izopropanola može epimerizovati isparavanjem izopropanola, stavljanjem ostatka u metanol i primenom povratnog protoka od oko 30 minuta do oko 4 sata sa MeSO.iH. poželjno sa od oko 0.1 do oko 0.3 ekvivalenta. Ako se reakciona smeša zatim sipa u vodeni rastvor NaHC03. izdvoji sa EtOAc i rastvarač organske faze zaineni izopropanolom. kristalizacijom se može dobiti drugi deo čistogjedinjenja sa formulom ct-(4).

U poželjnom otelotvorenju. smeša a-{4) i p-(4) epimera može u jednom koraku da se transformiše u 100% ili skoro 100% alfa izomer sa 100% ili skoro 100% prinosa, to jest bez formiranja nus proizvoda, putem direktne kristalizacije a-(4) epimera i istovremene epimerizacije P-(4) u a-(4) epimer, sto je takođe poznato pod nazivom asimetrična transformacija uvedena kristalizacijom. Asimetrična transformacija uvedena kristalizacijom može da se postigne rastvaranjem smeše a-(4) i |3-(4) epimera u metanolu u prisustvu približno 0,10 ekvivalenta MeSOsH. na osnovu zbira oba epimera. i isparavanjem metanoiau vakuumupri oko 30°C do oko 40°C. Ovo otelotvorenje je posebno poželjno zato što smeša u-(4) i P-(4) epimera može da se transformiše samo u u-(4) epimer u jednom koraku, što ima niže troškove proizvodnje, a dobija se jedna seri ja a-(4) homogenog kvaliteta.

U poželjnom otelotvorenju. neutralisanje kiseline, kao sto je MeSC)3H, vrši se pre promene rastvarača od metanoia na kristalizacioni rastvarač. kao Što je izopropanol. Navedena neutralizacija se može postići dodavanjem baze u malom molarnom višku, na osnovu korišćene kiseline za epimerizaeiju. Kao baza može da se koristi bilo koja baza sve dok soli baze zajedno sa kiselinom za epimerizaeiju ne zagađuju kristale a-(4) epimera. Na primer, u slučaju da se koristi MeSOjsH kao kiselina za epimerizaeiju. mogao bi ela se koristi tercijarni amin, poželjno trietilamin, čime se dobija trielilamonijum metansulfonatske soli koja ne kontaminira kristale a-(4) epimera za vreme kristalizacije iz izopropanola. Dodavanjem NLt.i u višku preko MeSOjH radi neutralizacije izbegava se formiranje izopropil acetala kao nusproizvoda, koji bi se mogao formirati pod kiselim uslovima tokom naredne promene rastvarača od metanoia na izopropanol. Sledeća promena rastvarača. od metanoia na izopropanol i kristalizacija daju jedinjenje sa formulom a-(4) velike čistoće bez bilo kakve ili minimalne kontaminacije trietilamonijum metansulfonatskim solima.

Jedinjenje sa formulom(6)

Jedinjenje sa formulom (6) se dobija redukcijom jedinjenja sa formulom a-(4) i narednom reakcijom kristalizacije. Dobijeni međuproizvod redukcije jedinjenja sa formulom a-{4) je jedinjenje sa formulom (5).

Jedinjenje sa formulom (5) se poželjno ne izoluje. već se direktno koristi u reakciji ciklizacije za dobijanje jedinjenja sa formulom (6).

Korak redukcije može praktično da se postigne tretiranjem međuproizvoda sa formulom u-(4) metal hidridima kao što su litijum borohidrid. natrijum borohidrid, natrijumborohidrid-litijum hlorid u održivim bezvodnim rastvaračima.

Primeri pogodnih bezvodnih rastvarača obuhvataju. ali bez ograničenja, dihlorometan. toluen. ksilen. benzen, pentan, heksan. heptan, petrol eter, 1.4-tioksan, dietii eter, điizopropil eter. tetrahidrofuran, 1,4-dioksane. 1,2-dimetoksietan i. u principu, bilo koji bezvodni rastvarač koji se može koristiti u procesu hemijske redukcije uz pomoć redukcionih agensa navedenih gore. Poželjni rastvarač je tetrahidrofuran. U skladu sa poželjnim otelotvorenjem, korak redukcije se izvodi korišćenjem litijum borohidrida ili natrijum borohidrida u tetrahidro furanu.

U slučaju da se litijum borohidrid koristi kao redukcioni agens, količina redukcionog agensa se kreće od oko 1 do oko 1,5 ekvivalenata na osnovu količine jedinjenja sa formulom a-(4), poželjno od oko 1,1 do oko 1.3 ekvivalenta.

Dati redukcioni korak može da se izvodi pri temperaturama koje se kreću od oko -78°C do oko 55°C, poželjno od oko -15°C do oko 45°C, a najpoželjnije od oko 0°C do oko 40°C. Vreme reakcije može da se kreće do oko 24 sata. a pogodno se kreće u opsegu od oko 2 do oko 24 sata.

Jedinjenje sa formulom (5) može da se konvertuje u željeno jedinjenje sa formulom (6> reakcijom ciklizacije. Reakci ja ciklizacije se javlja preko intramolekularne transacetalizacije i može se izvesti u bilo kom organskom rastvaraču kompatibilnom sa kiselinama ili u kombinaciji rastvarača rastvorljivog u vodi i vode, i u prisustvu jake organske ili neorganske kiseline. Data reakcija se pogodno izvodi tretmanom jedinjenja sa formulom (5) jakom kiselinom u katalitičkoj količini. U poželjnom otelotvorenju. jaka kiselina se bira iz grupe koju čine hlorovodonična kiselina i sumporna kiselina u tetahidrofuranu. Dati korak ciklizacije se poželjno izvodi pri temperaturama ispod 5°C. a još požel jnije pri temperaturama ispod -5°C.

U posebno poželjnom otelotvorenju, jedinjenje sa formulom (5). koje se dobija nakon redukcije sa litijum ili natrijum borohidridom u tetrahidro furanu kao kompleks bora, tretira se koncentrovanom mineralnom kiselinom, a zatim se vrše đekompleksacija jedinjenja sa formulom (5) i ciklizacija jedinjenja sa formulom (5) do jedinjenja sa formulom (6) koje se izvode istovremeno. Poželjno se koristi jaka mineralna kiselina, a još poželjnije koncentrovana sumporna kiselina ili koncentrovana hlorovodonična kiselina, a najpoželjnije koncentrovana hlorovodonična kiselina. Količina hlorovodonične kiseline može da se kreće od 1,0 do 1,4 ekvivalenta, na osnovu primenjene količine litijum ili natrijum borohidrida, ali poželjno od 1.1 do 1,3 ekvivalenta.

S obzirom na izolaciju jedinjenja sa formulom (6) u čistom obliku, poželjno je da se uklone neorganske soli nastale od reagenasa korišćenih u koracima redukcije, dekompleksacije i ciklizacije. Ovo se može izvesti postupkom izdvajanja vodenim organskim rastvorom, ali se poželjno izvodi dodavanjem baze u manjem višku na kiselinu radi dekompleksiranja jedinjenja sa formulom (5) i reakcije njegove ciklizacije u jedinjenje sa formulom (6). Kao posledica toga, promena rastvarača se vrši na polarizovaniji rastvarač što dovodi do precipitacije soli nastalih redukcijom i dekompleksacijom.

Kao baza koja je korišćena za pripremu jedinjenja sa formulom (6) može da se koristi bilo koja baza sve dok je rastvorljivost njenih soli sa mineralnom kiselinom, koja se koristi za reakcije dekompleksacije i ciklizacije jedinjenja sa formulom (5) na jedinjenje sa formulom (6). u konačnom rastvaraču, nakon promene rastvarača. niska. Na primer. ako se litijum borohlorid u tetrafuranu koristi u redukciji, za reakciju dekompleksaeije/ciklizacije se koristi vodeni HCL. a kao konačni rastvarač etil-acetat. onda su tercijarni amini pogodne baze za neutralizaciju kiseline, a naročito trietilamin. U tom slučaju, borove soli i trietilamin hidrohlorid se skoro u potpunosti talože, a jedinjenje sa formulom (6) u potpunosti ostaje u rastvoru. Nakon filtriranja čvrste materije ostaje rastvor jedinjenja sa formulom (6) velike čistoće koji se može obraditi na bilo koji željeni način.

Primećeno je daje drugo enantiomerno jedinjenje sa formulom (6). uglavnom jedinjenje sa formulom (6d), (3S.3aR,6aS) heksahidro-furo|2.3-b]furan-3-ol. takođe aktivna grupa za H1V specifične inhibitore proteaze.

Shodno tome. mogu se primeniti iste metode, procedure, reagensi i uslovi objavljeni u predmetnom pronalasku, uključujući odgovarajuću kristalizaciju i epimerizaeiju, za pripremu jedinjenja sa formulom (6d). koristeći jedinjenja sa formulom (Id), njihove prekursore i ostale međuproizvode u pripremi jedinjenja sa formulom (6d). kao i jedinjenja sa formulom (4d) u nastavku.

Jedinjenja sa formulom (6) i (6d) se posebno primenjuju u pripremi medikamenata. U skladu sa poželjnim otelotvorenjem, jedinjenja sa formulom (6) i (6d) shodno predmetnom pronalasku koriste se kao prekursori u proizvodnji lekova. a posebno tekova protiv HiV-a. konkretnije HIV specifičnih inhibitora proteaze.

Jedinjenje sa formulom (6) i svi međuproizvodi koji dovode do formiranja navedenog stereoizomerno čistog jedinjenja su od posebnog interesa za proizvodnju HIV specifičnih inhibitora proteaze kao što je objavljeno u dokumentima WO 95/24385, WO 99/65870, WO 00/47551, WO 00/76961 i US 6.127.372. WO 01/25240. EP 0 715 618 i WO 99/67417. a posebno sledećih HIV specifičnih inhibitora proteaze. f(lS.2R)-2-hidroksi-3-[[(4-metoksifenil)sulfbnil](2-metilpropil)amino]-l-(fenilmelil)propil]-karbaminskakiselina (3R.3aS,6aR)-heksahidrofuro|2.3-bJfuran-3-il ester (HIV specifični inhibitor proteaze 1);

[(lS.2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfbnil](2-metilpropil)amino]-2-hidroksi-l-(fenilnietil)propilj-karbaminska kiselina (3R.3aS.6aR)-heksahiđrofuro[2.3-blfuran-3-il ester (HIV specifični inhibitor proteaze 2);

[(lS,2R)-3-[(l,3-benzodioksoI-5-il-sulfoni!)(2-metilpropil)aminoj-2-hidroksi-l-(fenilmetil)propilj-karbaminska kiselina (3R.3aS.6aR)-heksahidrofuro[2.3-b]furan-3-il ester (HIV specifični inhibitor proteaze 3); ili biio koja farmaceutski prihvatljiva njegova so.

Takođe su objavljeni HIV specifični inhibitori proteaze 1.2,3 ili bilo koja farmaceutski prihvatljiva so ili njen prolek, đobijen korišćenjem jedinjenja sa formulom (6) koje je pripremljeno u skladu sa predmetnim pronalaskom u hemijskoj sintezi navedenih HIV specifičnih inhibitora proteaze. Takva hemijska sinteza je objavljena u literaturi, na primer u dokumentima WO 01/25240. EP 0 715 618 i WO 99/67417.

Shodno tome, gore navedeni inhibitori proteaze mogu da se pripreme korišćenjem sledeće opšte procedure. N-zaštićeni amino epoksid sa formulom

naznačenom time stoje P amino zaštitna grupa, a R<2>predstavlja alkil. aril. cikloalkil. cikloalkilalkil i aralkil radikale. gde su radikali opcioni supslituisani grupom izabranom od alkil i halogenih radikala, ni tro. cijano, trifluorometil. -OR9 i -SR4 grupa, te naznačeno time što R<9>predstavlja vodonik. alkil i halogene radikale: pripremljen je od odgovarajućih hloroketona u prisustvu baze i sistema za rastvaranje. Odgovarajući sistemi za rastvaranje za pripremu amino epoksida obuhvataju ctanol. metanol. izopropanol. tetrahidrofuran. dioksan i slično, uključujući njihove mešavine. Odgovarajuće baze za proizvodnju epoksida od redukovanih hlorketona obuhvataju kalijum hidroksid. natrijum hidroksid. kalijum t-butoksid. DBU i slično.

Alternativno, zaštićeni amino epoksid može da se pripremi počev od L-amino kiseline, koja reaguje sa odgovarajućom amino zaštitnom grupom u odgovarajućem rastvaraču radi dobijanja amino zaštićenog L-amino acidnog estra sa formulom:

naznačeno time što P' predstavlja karboksilnu zaštitnu grupu, na primer. metil. etil. benzil, tercijarni butil i slično: R<2>je definisan kao gore; a P' i P" se nezavisno biraju od amino zaštitnih grupa, uključujući, ali bez ograničenja, arilalkil. supstituisani arilalkil, cikloalkenilalkil i supstituisani cikloalkenilalkil, alil. supstituisani alil. acil. alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil i silil.

Pored toga, 1" i/ili P" zaštitne grupe mogu da obrazuju heterociklični prsten sa azotom za koji se pričvršćuju, na primer. l,2-bis(metilen)benzen. ftalimidil. sukcinimidil, maleimidil i slično, i gde ove heterociklične grupe mogu dodatno da uključe susedne arilne i cikloalkilne prstenove. Pored toga. heterociklične grupe mogu biti mono-, di- ili tri-supstituisane. na primer, nitroftalimidii.

Amino zaštićeni L-amino acidni ester se tada redukuje na odgovarajući alkohol. Na primer. amino-zaštićen i L-amino acidni ester može da se redukuje pomoću diizobutilaluminjum hidrida na -78° C u odgovarajućem rastvaraču kao sto je toluen. Poželjni redukcioni agensi obuhvataju litijum aluminijum hidrid. litijum borohidrid. natrijum borohidrid. bor. litijum tri-terbutoksialuminijum hidrid, borov/THF kompleks.

Rezultujući alkohol se tada pretvara, na primer. Swern-ovom oksidacijom, u odgovarajući aldehid sa formulom:

naznačeno time što su P'. P" i R2 definisani kao gore. Stoga se dihlorometanski rastvor alkohola dodaje u rashlađeni (na -75° do -68° C) rastvor oksalil hlorida u đihiormetanu i DMSO u dihlorometanu i meša se 35 minuta.

Prihvatljivi oksidacioni reagensi obuhvataju. na primer. kompleks sumpor trioksid-piridin i DMSO, oksalil hlorid i DMSO, acetil hlorid ili anhidrid i DMSO. trifluoroacetil hlorid ili anhidrid i DMSO. metanesulfonil hlorid i DMSO ili tetrahidro thiafen-S-oksid. toluensuifonil bromid i DMSO. tritluormetansulfonil anhidrid (triflik anhidrid) i DMSO. fosforni pentahlorid i DMSO. dimetilfosforil hlorid i DMSO i izobutil hlorformat i DMSO.

Aldehidi ovog procesa mogu da se pripreme metodama za redukciju zaštićenih analoga fenilalanina i fenilalanina ili njihovih amidnih ili esterskih derivata, na primer, natrijum amalgam sa HCI u etanolu ili litijum ili natrijum ili kalijum ili kalcijum u amonijaku. Reakciona temperatura može da se kreće od oko -20° C do oko 45°C, a poželjno od oko 5°C do oko 25°C. Dve dodatne metode za dobijanje nitro zaštićenog aldehida obuhvataju oksidaciju odgovarajućeg alkohola pomoću izbeljivača u prisustvu katalitičke količine 2,2.6.6-tetrametil-lpiridiloksi slobodnog radikala. Kod druge metode, oksidacija alkohola se postiže katalitičkom količinom tetrapropilamonijum perrutenata u prisustvu N-metihnorfolin-N-oksida.

Alternativno, derivativ acidnog hlorida zaštićenog derivata fenilalanina ili fenilalanina. kao što je navedeno gore. može da se redukuje pomoću vodonika i katalizatora kao sto je Pd na barijum karbonatu ili barijum sulfatu, sa ili bez dodatnog katalitičkog moderacionog agensa, kao što je sumpor ili tiol (Rosenmund-ova redukcija).

Aldehid koji nastane Svvern-ovom oksidacijom zatim reaguje sa halometillitijutnskim reagensom. gde se ovaj reagens generiše in situ u reakciji alkillitijumskog ili arilitijumskog jedinjenja sa dihalometanom. što je predstavljeno formulom X'CH2X<;>\ naznačeno time što su X<1>i X<2>međusobno nezavisni i predstavljaju jod. brom ili hlor. Na primer, rastvor aldehida i hlorjodmetana u THF-u se rashlađuje na -78° C i dodaje se rastvor n-butillitijuma u heksanu. Rezultujući proizvod je mešavina dijaslereomera odgovarajućih amino-zaštićenih amida sa formulama:

Dijastereomeri mogu da se odvoje, na primer. hromatografijom ili. alternativno, nakon reakcije u narednim koracima mogu da se odvoje dijastereomerni proizvodi. Za jedinjenja koja imaju (S) stereohemiju, umesto L-amino kiseline može da se koristi D-amino kiselina.

Dodavanjem hlormetiiitijuma ili brommetillitijuma hiral amino alđehidu postiže se visoka selektivnost dijastereomera. Poželjno je da se hlorometillitijum ili brommetilitijum generišu in situ iz reakcije dihalometana i n-butillitijuma. Prihvatljivi metilirajući halometani uključuju hlorjodometan, bromhlormetan, dibrommetan. dij od metan, bromfluormetan i slično. Sulfonatni ester proizvoda adicije, na primer. bromovodonika sa formaldehidom je takođe metilirajući agens.

Tetrahidrofuran je poželjan rastvarač, međutim alternativni rastvarači. kao što su toluen. dimetoksietan, etilen dihlorid, metilen hlorid mogu da se koriste kao čisti rastvarači ili kao mešavina. Dipolarni aprotični rastvarači. kao sto je acetonitril. DMF. N-metilpirolidon. korisni su kao rastvarači ili kao deo mešavine rastvarača. Ova reakcija se može izvesti pod uslovima inertne atmosfere, kao što je azotna ili argonska. Za n-butil litijum može da se supstituišu drugi organometalni reagensi. kao što su metillitijum, terc.butil litijum. sek.butil litijum. fenillitijum, fenil natrijum i slično. Ova reakcija se može izvesti pri temperaturama od oko -80° C do 0°C, ali poželjno od oko -80<C>C do 20°C.

Konverzija aldehida u njihove epoksidne derivate takode se može izvršiti u više koraka. Na primer, dodavanjem anjona tioanizola dobijenog od. na primer. butilnog ili aril litijumskog reagensa, zaštićenom aminoaldehidu, oksidacijom rezultujućeg zaštićenog aminosulfidnog alkohola sa dobro poznatim oksidacionim agensima, kao što su vodonik peroksid, terc.butil hipohlorit, izbeljivač ili natrijum periodat za dobijanje sulfoksida. Alkilacija sulfoksida se vrši, na primer, metil jodidom ili bromidom. metil tosilatom. metil mezilatom, metil triflatom, etil bromidom, izopropil bromidom, benzil hloridom ili sličnim, u prisustvu organske ili neorganske baze.

Alternativno, zaštićeni aminosulfidni alkohol može da se alkilira, na primer, alkilirajućim agensima navedenim gore, da bi se obezbedile sulfonijumske soli koje se zatim pretvaraju u potrebne epokside pomoću terc.aminskih ili mineralnih baza.

Željeni epoksidi su formirani dijastereoselektivno. korišćenjem najpoželjnijih uslova. sa odnosom količina od najmanje oko 85:15 (S:R). Ovaj proizvod može da se prečisti hromatografijom da bi se dobio dijastereomerno i enantiomerno čist proizvod, ali je mnogo praktičnije da se koristi direktno, bez prečišćavanja, za pripremu inhibitora proteaze specifičnih za retro viruse. Prethodni proces je primenljiv na smeše optičkih izomera kao i dobijena jedinjenja. Ako se želi određeni optički izomer. on može da se izabere biranjem polaznog materijala, na primer. L-fenilalanina, D-fenilalanina, L-fenilaianinola. D-fenilalaninola, D-heksahidrofenilalaninola i sličnih, ili se može formirati u posrednim ili finalnim koracima. Hiralna pomoćna sredstva kao što su jedan ili dva ekvivalenta kamfor-sulfonske kiseline, limunske kiseline, kamfome kiseline. 2-metoksi-fenil-sirćetne kiseline i slično, mogu da se koriste za formiranje soli. estcra ili amida jedinjenja ovog pronalaska. Ova jedinjenja ili derivati mogu da se kristalizuju ili odvoje hromatografskim putem korišćenjem ili hirale ili ahiralne kolone, kao što je poznato stručnjacima.

Amino epoksid zatim u odgovarajućem sistemu za rastvaranje reaguje sa istom količinom, ili poželjno sa viškom, željenog amina sa formulom R^Nfb. naznačenom time što je R<3>vodonik. alkil. haloalkil, alkenil. alkinil. hidroksialkil. alkoksialkil, cikloalkil, cikloalkilalkil. heterocikloalkil, heteroaril, heterocikloalkilalkil, aril, aralkil. heteroaralkil. aminoalkil i mono- i di- suspstituisani aminoalkilni radikali. naznačeno time što navedeni supstituenti mogu da se biraju od alkil. aril. aralkil. cikloalkil. cikloalkilalkil. heteroaril. heteroaralkil, heterocikloalkil i heterocikloalkilalkil radikala ili. u slučaju disupstituisanog aminoalkil radikala. navedeni supstituenti zajedno sa atomom azota sa kojim su povezani, formiraju heterocikloalkil ili heteroaril radikal.

Reakcija se može izvesti u širokom opsegu temperatura, na primer. od oko 10°C do oko 100°C, međutim, poželjno je. ali ne i neophodno, da se izvede na temperaturi pri kojoj rastvarač započinje refluks.

Pogodni sistemi za rastvaranje uključuju protične. neprotićne i đipolarne aprotične organske rastvarače kao što su, na primer, oni gde je rastvarač alkohol, kao što su metanol. etanol, izopropanol i slični, eteri, kao što su tetrahidrofuran. dioksan i slični, i toluen. N.N-đimetilformamid. dimetil sulfoksid i njegove mešavine. Poželjni rastvarač je izopropanol. Primeri amina odgovaraju formuli R<5>NH2. uključujući benzilamin. izobutilamin. n-butilamin. izopentilamin, izoamilamin, cikloheksanemetilamin. naftilen metilarnin i slično. Rezultujući proizvod, derivativ 3-{N-zaštićeni-ainino)-3-(R2)-l-(NHR3}-propan-2-ola se u nastavku naziva amino alkohol i predstavljen je formulama:

naznačenim time što su P. P', P", R<2>i R<J>opisani kao gore. Alternativno, umesto amino epoksida se može koristiti haloalkohol.

Amino alkohol, kao što je definisan gore. tada u odgovarajućem rastvaraču reaguje sa sulfonil hloridom (R<4>S02CI) ili sulfonil anhidridom u prisustvu antiacidnog reagensa. Pogodni rastvarači u kojima reakcija može da se izvede obuhvataju metilen hlorid. tetrahidrofuran. Pogodni antiacidni reagensi obuhvataju trietilamin. piridine. Poželjni sulfonilski hloridi su metansulfonil hlorid i benzensulfonil hlorid. Rezultujući derivati sulfonamida se u zavisnosti od korišćenog epoksida mogu predstaviti formulama naznačenim time što su P. P'. P". R<2>. R3 i R<4>definišani kao gore. Ovi međuproizvodi su korisni za pripremu jedinjenja inhibitora proteaze i takođe su aktivni inhibitori proleaza specifični za retro viruse.

Sulfonil halidi sa formulom R<4>S02X mogu đa se pripreme reakcijom odgovarajućeg Grignard-ovog ili alkil litijum reagensa sa sulfuril hloridom ili sumpor-dioksidom posle čega sledi oksidacija halogenim elementom, poželjno hlorom. Takođe. tioli mogu đa se oksidu)u na sulfonil hloride korišćenjem hlora u prisustvu vode pod pažljivo kontrolisanim uslovima. Osim toga. sulfonske kiseline mogu da se konvertuju u sulfonil halide korišćenjem reagenasa kao što je PCI5, a takođe u anhidride korišćenjem odgovarajućih dehidracionih reagenasa. S druge strane, sulfonske kiseline mogu da se pripremaju korišćenjem poznatih procedura. Takve sulfonske kiseline su takođe komercijalno dostupne. Umesto sulfonil halida, za pripremu jedinjenja mogu se koristiti sulfinil halidi (R<4>SOX) ili sulfenil halidi (R<4>SX). naznačeno time što se -SOi-grupa zamenjuje grupom -SO- ili -S-.

Nakon preparacije derivativa sulfonamida, amino zaštitna grupa P ili amino zaštitne grupe P' i P" se uklanjaju pod uslovima koji neće uticati na preostali deo molekula. Ove metode su dobro poznate i obuhvataju hidrolizu, hidrogenolizu i slično. Poželjna metoda uključuje uklanjanje zaštitne grupe, na primer. uklanjanje karbobenzoksi grupe, hidrogenolizom korišćenjem paladijuma na ugljeniku u odgovarajućem sistemu za rastvaranje, kao stoje alkohol, sirćetna kiselina i slično ili njihova mešavina. Ako je zaštitna grupa1-butoksikarbonilna grupa, ona može da se ukloni korišćenjem neorganske ili organske kiseline, na primer, HC1 ili trifluorsirćetne kiseline, u pogodnom sistemu za rastvaranje, na primer, dioksanu ili metilen hloridu. Rezultujući proizvod je derivat aminske soli sa formulom:

Ovaj amin može da se upari sa karboksilatom predstavljenim formulom naznačenom time sto je R (3R.3aS.6aR) heksahidrofurof2,3-b]furan-3-oksi grupa, a L je odgovarajuća zamenska grupa, kao što je halid. Rastvor slobodnog amina (ili soli amino sirćetne kiseline) i oko 1,0 ekvivalenta karboksilata su pomešani u odgovarajući sistem za rastvaranje i opciono tretirani sa do pet ekvivalenata baze, kao što je. na primer. N-metilmorfolin. na približno sobnoj temperaturi. Odgovarajući sistemi za rastvaranje uključuju tetrahidrofuran, metilen hlorid ili N.N-dimetil formamiđ i slično, uključujući i njihove mešavine.

Alternativno, amin se može upariti sa aktiviranim (3R.3aS.6aR) heksahidrofuro|2.3-bjfuran-3-ol sukcinimidil karbonatom. Aktivacija (3R.3aS.6aR) heksahidrofuro|2.3-b|furan-3-ola može da se obavi, na primer. reakcijom sa disukcinimidil karbonatom i trietilaminom.

Primeri

Sledeći primeri su namenjeni za ilustraciju predmetnog pronalaska. Ovi primeri su izloženi da na primeru ilustruju pronalazak i nisu osmišljeni tako da ograničavaju opseg pronalaska.

Sve reakcije su vršene u azotnoj atmosferi. Rastvarači i reagensi su korišćeni u isporučenom obliku bez dodatnog prečišćavanja. 'H NMR spektri su registrovani na 200 MHz u CDC13 ili DMSO-d6 na Bruker AC-200 NMR spektometru. Kvantitativni 'H NMR je obavljen sa hlorobenzenom kao interni standard. Svi prijavljeni prinosi su ispravljeni zbog nečistoće proizvoda.

Testiranje gasnom hromatografijom (GC) i određivanje enantiomernog viškaS- 23- O-izopropiliden-gliceraldehida u reakcionoj smeši izvedeno je sa Agilent 6890 GC (HPC) i Betadex kolonom (kataloški broj 24305, Supelco ili ekvivalent) od 60 m i pomoću filma debljine 0,25 pm korišćenjem glavnog pritiska kolone od 26.4 kPa. protoka kolone od 1.4 ml/min, podeljenog protoka od 37.5 ml/min i temperature ubrizgavanja od 150°C. Korišćeni nagib je bio: početna temperatura 60°C (3 min), stopa 5°C/min. međutemperatura !30°C (1 min), stopa 25°C/min. finalna temperatura 230°C (8 min). Detekcija je obavljena FID detektorom na temperaturi od 250°C. Vremena retencije bila su sieđeća: hlorobenzen (interni standard) 13,9 min. S-2.3-Oizopropiliđen-gliceraldehid 15.9 min, R-2,3-Oizopropiliden-gliceraldehid 16.2 min.

GC test i određivanje enantiomernog viška etilestar R-3-(2.2-đimetil-f 1.31dioksolan-4-il)-akrilne kiseline izvršeno je sa gore navedenom opremom ali korišćenjem temperature ubrizgavanja od 250°C. Korišćeni nagib je bio: početna brzina 80°C (1 min), stopa 5°C/min. konačna temperatura 225°C (10 min). Detekcija je obavljena FID detektorom na temperaturi od 250°C. Vremena retencije su bila sledeća: toluen 7.3 min. hlorobenzen (interni standard) 9,4 min, S-2.3-0-izopropiliden-gliceraldehiđ 10,7 min, R-2.3-(7-izopropiliđen-gliceraldehid 10,9 min. etil ester Z-3-(2.2-dimetil-[l,31dioksolan-4-il)-akrilne kiseline 20.4 min. etilesterE-R-3-(2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-il)-akrilne kiseline 22,6 min, etilester £-S-3-(2.2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-il)-akrilne kiseline 22,9 min. trietil fosfonoacetat (TEPA) 25.5 min.

GC test za jedinjenja ct-(4) i p-(4) je obavljen pomoću Agilent 6890 GC (EPC) i CP-Sil 5 CB kolone (kataloški broj CP7680 (Varian) ili ekvivalentan) od 25 m i pomoću filma debljine 5 pm korišćenjem glavnog pritiska kolone od 5.1 kPa, podeljenog protoka od 40 ml/min i temperature ubrizgavanja od 250°C. Korišćeni nagib je bio: početna brzina 50°C (5 min), stopa 10°C/min, konačna temperatura 250°C (15 min). Detekcija je obavljena FID detektorom na temperaturi od 250°C. Vremena retencije su bila sledeća (interni standard) 17,0 min. ct-(4) 24,9 min, p-(4) 25.5 min.

Primer1:Priprema S-2,3-0-izopropiliden-gliceraldehida i konvencija u etilesterR-3-(2,2-dimetil-|l,3]dioksolan-4-il)-akrilne kiseline

U dobro izmešanu emulziju od KI04(530 g. 2.3 mol. 2.3 ek.), KHCOj (230 g, 2.3 mol. 2.3 ek.) u vodi (1200 g) dodavan je kap po kap rastvor L-5.6-0-izopropiliden-gulono-l ,4-laktona (218.5 g, 1 mol) u vodi (135 g) i tetrahidrofurana (1145 g) tokom 3 sata na 32-34T. Reakciona smeša je mešana4.5 sati na 32°C. Prema gasnoj hromatografiji, oksidacija je bila završena od trenutka kada je sadržaj S-2,3-0-izopropiliden-gIiceraldehida bio 4.38 tež.% i više se ni je povećavao. Reakciona smeša je bila rashlađena na 5°C i održavana na toj temperaturi tokom 14 sati. Čvrste čestice (uglavnom od KlCh) uklonjene su filtracijom, a pogača je isprana tetrahidrofuranom (115 ml) i drugim delom tetrahidrofurana (215 ml) reemulgizacijom. Iz filtrata (2975 g) je uzet uzorak i analiziran je kvantitativnim 'U NMR (DMSO-c/fi). sto je pokazalo da je sadržaj S-2.3-0-izopropiliden-gliceraldehida u filtratu bio 3.69 tež.%, što odgovara 109.6 g (0.843 mol) i prinosu od 84% na osnovu L-5,6-0-izopropiliden-gulono-1,4-laktona.

U 2953 g dobijenog filtrata (koji sadrži 108.8 g = 0.837 mola S-2.3-0-izopropiliden-gliceraldehida) na 13 °C kap po kap i uz mešanje dodavan trietil fosfonoacetat (TEPA. 194.7 g. čistoće 97%. 0,843 mol, 1,01 ek.) tokom 25 min na 13-17°C. Zatim je K2CO- ( 838 g. 6.07 mola, 7.26 ek.) dodavan deo po deo tokom 30 minuta na 17-25°C. Konačna pH-vrednost reakcione smeše bila je 11.6. Reakciona smeša je mešana 17 sati na 20°C. Vodena i tetrahidrofuranska faza su odvojene, a vodena faza je dva puta izdvajana sa 660 ml toluena. Kombinovane tetrahidrofuranska i toluenska faza su koncentrovane;/ vakuumu(260-25 mbara. temperatura 28-56°C) tokom 8 sati i dobij eno je 175.5 g svetložute tečnosti.

Kvantitativni 'H NMR je indikovao prisustvo od 78 tež.% etilestra £-R-3-(2.2-dimetil-fl,3|dioksolan-4-il)-akrilne kiseline, 2.5 tež.% etilestra Z-3-(2.2-dimetil-jl.3]đioksolan-4-il)-akrilne kiseline. 4.4 tež.% TEPA (4,1 mol.% početne količine) i 6.8 tež.% toluena. Ovo odgovara ukupnom prinosu etilestra R-3-(2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-il)-akrilne kiseline od 141.2 g (0.706 mola), što je 71% prinosa na osnovu L-5.6-Oizopropiliden-gulono-l.4-laktona i 84% prinosa na osnovu S-2.3-Oizopropiliden-gliceraldehida. GC je indikovao da je enantiomerski višak etilestra £-R-3-(2.2-ditnetil-[l .3]dioksolan-4-il )-akrilne kiseline bio > 99%.

Primer 2: Priprema smeše jedinjenja a-(4) i p-(4) od etilestra R-3-(2,2-dimetil-|l,3|dioksolan-4-il)-akrilne kiseline korišćenjem raznih tipova i količina baza bez izolacije nitro adicionog jedinjenja

Primer 2A: Korišćenje DBU u Majklovoj reakciji i NaOMe kao dodatne baze u Nef-ovoj reakciji

U etilester R-3-(2,2-dimetil-[l .3]diokso!an-4-ir)-akrilne kiseline (21.2 g ulja. čistoće 94,5 tež.%. 0.1 mola) dodat je nitrometan (13.0 g od 51.7 tež.% rastvora u metanolu. 0.11 mola. 1.1 ek.) i rastvor je hlađen do 0°C. Zatim je. DBU (15.2 g. 0.1 mola. 1 ek.) dodavan kap po kap tokom 25 minuta i levak je ispran metanolom (1 g). Reakciona smeša je zagrevana do 20°C i mešana pri toj temperaturi 17 sati. Rezultujući rastvor (50 g) je podeljen u 2 jednaka dela; drugi deo od 25 g je dalje obrađen kao što je opisano u primeru 2B. Jedan deo od 25 g je bio ohlađen na 0°C, a NaOMe (10.0 g 29.6 tež.% rastvora u metanolu. 0,055 mola. 1.1 ek.) je dodavan kap po kap tokom 10 minuta na 0°C i levak je ispran metanolom (1.6 g). Reakciona smeša je mešana 50 minuta na 0°C. a zatim je gašena u rastvoru H2SO4(17,9 g. 96 tež.%, 0.175 mola. 3.5 ek.) u metanolu (30.4 g) na ()-5°C dodavanjem kap po kap tokom 60 minuta uz žustro mešanje. Levak je ispran metanolom (2x4 g). Rezultujuća reakciona smeša je mešana 2 sata na 0°C, a zatim je gašena u mešanu smcšu zasićenog vodenog NaHCO.? (300 ml) i etil-acetata (100 ml) na 0-5°C dodavanjem kap po kap tokom 15 min. Finalna pll-vrednost je bila 6,9. Dodat je drugi deo etil-acetata (50 ml) i pH vrednost je bila podešena na 4,2 pomoću H2SO4(96 tež.%). Nakon separacija faza. vodena faza je bila izdvojena pomoću etil-acetata (1x150 ml. 3 x 100 ml). Kombinovane organske faze su koncentrovane//vakuumuna 40-50°C. Čime je dobijeno 8.1 g narandžaste čvrste materije. U skladu sa kvantitativnom 'H NMR analizom, ova čvrsta materija je sadržala 4.2 g (0,026 mola) jedinjenja a-(4) i p-(4). što odgovara ukupnom prinosu od 53% na osnovu etilestra R-3-(2,2-đimetil-[13]dioksoIan-4-il)-akrilne kiseline. Odnos u-(4):P-(4) bio je 3.1:1.

Primer 2B: Korišćenje DBU u Majklovoj reakciji i bez dodatne baze u Nef- ovoj reakciji

Drugi deo rastvora od 25 g dobijen nakon Majklove reakcije u primeru 2A bio je hlađen na 0°C i gašen u rastvoru H2SO4(7,8 g, 96 tež.%. 0.076 mola. 1.5 ek.) u metanolu (13.2 g) na 0°C dodavanjem kap po kap tokom 40 minuta uz žustro mešanje. Levak je ispran metanolom (7,7). Rezultujuća reakciona smeša je mešana 4 sata na 0°C. a zatim je pripremana u skladu sa procedurom iz primera 2A. čime je dobijena čvrsta materija koja je prema kvantitativnoj 'H NMR analizi sadržala 2,8 g (0.0175 mola) jedinjenja a-(4) i p-(4). što odgovara prinosu od 35% na osnovu etilestra R-3-(2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-il)-akrilne kiseline.

Primer 2C: Korišćenje TMG u Majklovoj reakciji i NaOMe kao dodatne baze u Nef-ovoj reakciji

U etilester R-3-(2.2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-il)-akrilne kiseline (47.5 g ulja, čistoće 84.2 tež.%, 0,2 mola) dodat je nitrometan (26,0 g od 51.7 tež.% rastvora u metanolu, 0.22 mola. 1,1 ek.) i rastvor je hlađen do 0°C. Zatim je. TMG (23 g. 0.2 mola. 1 ek.) dodavan kap po kap tokom 20 minuta i levak je ispran metanolom (2 g). Reakciona smeša je zagrevana do 20°C i mešana pri toj temperaturi 22 sata. Rastvor je bio ohlađen na 0°C. a NaOMe (40.2 g 29,6 tež.% rastvora u metanolu, 0.22 mola. 1.1 ek.) je dodavan kap po kap tokom 15 minuta na 0°C i levak je ispran metanolom (6.4 g). Nakon mešanja još 70 minuta na 0°C. smeša je gašena u rastvoru H2SO4(71,6 g, 96 tež.%. 0.7 mola. 3.5 ek.) u metanolu (121.6 g) na 0-5°C dodavanjem kap po kap tokom 70 minuta uz žustro mešanje. Levak je ispran metanolom (2 x 15 g). Rezultujuća reakciona smeša je mešana 145 sati na 0°C. a zatim je gašena u mešanu smešu zasićenog vodenog NaHCOs (1200 ml) i etil-acetata (400 ml) na 0°C dodavanjem kap po kap tokom 30 min. Finalna pH-vrednost je bila 7,4. Nakon dodavanja dodatnog dela (200 ml) etil-acetata, pH vrednost je pomoću H2SO4(96 tež.%) bila podešena na 4.2. Nakon separacija faza, vodena faza je bila izdvojena pomoću etil-acetata (4 x 400 ml). Kombinovane organske faze su koncenlrovaneu vakuumuna 40-50°C. čime je clobijeno 38.5 g žuto-narandžaste čvrste materije koja je u skladu sa kvantitativnom 'H NMR analizom sadržala u-(4) (12,2 g, 0.077 mola) i (3-(4) (4.6 g, 0.029 mola), što odgovara ukupnom prinosu od 53% na osnovu etilestra R-3-(2.2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-il)-akriIne kiseline i odnosu a-(4):p-(4) od 2,7:1.

Primer2D: Korišćenje samo NaOMe u Majklovoj reakciji i u Nef- ovoj reakciji

U etilester R-3-(2.2-dimetil-| 1.3]dioksolan-4-il)-akrilne kiseline (47.5 g ulja. čistoće 84.2 tež.%. 0.2 mola) u metanolu (200 g) dodat je nitrometan (26.0 g od 51.7 tež.% rastvora u

metanolu, 0,22 mola, 1.1 ek.) i rastvor je hlađen do 0°C. NaOMe (40 g od 30 tež.% rastvora u metanolu, 0.22 mola, 1.1 ek.) je dodat, a reakciona smeša je mešana 18 sati na 0°C. a zatim je izvršeno gašenje u rastvoru H2SO4(58 g, 96 tež.%. 0.57 mola. 2.9 ek.) u metanolu (140 g) na

-3 - 0°C dodavanjem kap po kap tokom 75 minuta uz žustro mešan je. Reakciona mešavina je mešana 4 sata na 0°C. a zatim održavana 16 sati na -30°C. Prema kvantitativnoj 11 i NMR analizi, ukupan prinos (u reakcionoj smeši) jedinjenja a-(4) i |5-(4) na osnovu etilestra R-3-(2,2-dimetil-f l ,3jdioksolan-4-iI)-akrilne kiseline bio je 45%. a a-(4):fi-(4) odnos 2.5:1. Reakciona smeša je zatim gašena u mešanom rastvoru Nal lCO.? (80 g) u vodi (II) na 0-5°C

dodavanjem kap po kap tokom 90 minuta. Na kraju gašenja, rastvor Nal ICO, (4 g) u vođi (50 ml) je dodat radi podešavanja pH-vrednosti na 5-5.5. Nakon separacije laza, vodeni rastvor je izdvojen uz pomoć etil-acetata (4 x 500 ml), a kombinovane organske faze su koncentrovaneu vakuumuna 30-40°C, čime je dobijeno 32 g crvenog ulja. li skladu sa kvantitativnom 'H NMR analizom, ovo ulje je sadržalo 13,2 g (0.084 mola) jedinjenja a-(4) i f3-(4). što odgovara ukupnom prinosu od 42% na osnovu etilestra R-3-(2,2-dimetil-[1.3]dioksolan-4-il)-akrilne kiseline sa odnosom ct-(4):<p->(4) od 3:1.

Primer 3:Priprema čistog o>(4) od etilestra R-3-(2,2-dimetil-|l,3|dioksolan-4-il)-akrilnc kiseline korišćenjem DBU u Majklovoj reakciji, NaOMe kao dodatne baze u Nef-ovoj reakciji i kristalizacije u-(4) iz izopropanola

Primer 3A: Korišćenje neoptimizovane pripremne procedure za a -( 4 ) i B-( 4)

U etilester R-3-(2.2-dimetil-[l .3]dioksolan-4-il)-akriine kiseline (42.3 g ulja. čistoće 94.5 tež.%. 0.2 mola) dodat je nitrometan (26.0 g od 51.7 tež.% rastvora u metanolu. 0.22 mola. 1,1 ek.) i rastvor je hlađen do 0°C. Zatim je, DBU (30.4 g. 0.2 mola. 1 ek.) dodavan kap po kap tokom 20 minuta i levak je ispran metanolom (4 g). Reakciona smeša je zagrevana do 20°C, mešana još 16,5 sati pri ovoj temperaturi, a zatim hlađena na 0°C. Zatim je NaOMe (40,4 g od 29,6 tež.% rastvora u metanolu. 0.22 mola. 1,1 ek.) dodavan kap po kap tokom 20 minuta na 0°C, a levak je ispran metanolom (6.4 g). Rezultujuća smeša je mešana 50 minuta na 0°C, a zatim je gašena u rastvoru H2SO4(71.6 g, 96 tež.%. 0.7 mola. 3.5 ek.) u metanolu (121,6 g) na 0-5°C dodavanjem kap po kap tokom 70 minuta uz žustro mešanje. Levak je ispran metanolom (2 x 16 g), a reakciona smeša je mešana 2 sata na 0-2°C, a zatim gašena u mešanoj smeši zasićenog vodenog rastvora NaHCO.^ (1.2 1) i etil-acetata (400 ml) na 0-9°C dodavanjem kap po kap tokom 17 minuta. Finalna pH-vrednost je bila 7.2. Levak je ispran metanolom (40 ml) i pFl-vrednost je podešena na 4.0 pomoću H2SO4(96 tež.%) na 9°C. Nakon dodavanja etil-acetata (200 ml) i separacije laza. vodena faza je izdvojena pomoću etil-acetata (600 ml. 3 x 400 ml). Kombinovane organske faze su koncentrovaneu vakuumuna 40-50°C. čime je dobijena 35,9 g žuto-narandžaste polučvrste materije koja je u skladu sa kvantitativnom 'H NMR analizom sadržala 16.5 g (0.104 mola) «-(4) i |3-(4). što odgovara ukupnom prinosu od 52% na osnovu etilestra R-3-(2,2-dimetil-| 1.3 |dioksolan-4-i!)-akrilne kiseline. Odnos <x-(4):J3-(4) bio je 3.0:1.

Sirov polučvrsti proizvod je rastvoren u izopropanolu (69.5 g) na 80°C. Rezultujući rastvor je hlađen do 60°C, zasejan i hlađen do 0°C tokom 2 sata, što je dovelo do kristalizacije jedinjenja a-(4). Čvrste čestice su izolovane filtracijom. isprane izopropanolom (30 ml, 20°C) i osušene na vazduhu, čime je dobijeno 12.0 g beličastog kristalnog proizvoda koji se prema kvantitativnoj 'H NMR analizi sastojao od 9.8 g a-(4) (31% prinosa na osnovu etilestra R-3-(2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-iI)-akrilne kiseline) i 0.38 g p-(4) (1,2% prinosa na osnovu etilestra R-3-(2.2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-il)-akrilne kiseline). Ovo odgovara prinosu kristalizacije od 60% (izlaz o-(4) / [ulaz a-(4) + P-(4)]) i a-(4):>l(4) odnosu od 26:1

Primer 3B: Korišćenje optimizovane pripremne procedure za g-( 4) i B-( 4)

U etilester R-3-(2,2-dimetil-[1.3]diokso]an-4-il)-akrilne kiseline (47.5 g ulja, čistoće 84.2 tež.%, 0,2 mola) dodat je nitrometan (26.0 g od 51.7 tež.%> rastvora u metanolu. 0.22 mola. 1,1 ek.) i rastvor je hlađen do 0°C. DBU (30.4 g. 0.2 mola, 1 ek.) dodavan je kap po kap tokom 30 minuta na 0-20°C i levak je ispran metanolom (4 g). Reakciona smeša je zagrevana do 20°C. mešana još 18 sati pri ovoj temperaturi i ohlađena na 0°C. Zatim je NaOMe (40 g od 29.6 tež.% rastvora u metanolu. 0,22 mola, 1.1 ek.) dodavan kap po kap tokom 20 minuta na 0°C. a rezultujući rastvor je mešan 1 sat na 0°C. Mešavina je zatim gašena u rastvoru H2SO4(72 g. 96 tež.%, 0.7 mola, 3.5 ek.) u metanolu (72 g) na 0-5°C dodavanjem kap po kap tokom 3 sata uz žustro mešanje. Reakciona smeša je mešana još 2 sata na 0-5°C. a zatim je gašena u mešanoj emulziji od KHCO3(99 g) u vodi (200 ml) na 0-5°C dodavanjem kap po kap tokom 1 sata. Konačna pH vrednost bila je 4.1. Nakon zagrevanja do 20°C. soli su uklonjene filtracijom i isprane etil-acetatom (500 ml). Vodena matična tečnost za filtraciju (454 g) je koncentrovanau vakuumuna 35°C radi uklanjanja metanoia do finalne težine od 272 g i izdvojena etil-acetatom (6 x 150 mkprvi delovi sa matičnom tečnošću za filtriranje soli. a zatim sveži). Kombinovane organske faze su koncentrovaneu vakuumuna 40-50°C čime je dobijeno 40.4 g čvrste materije koja je prema GC sadržala 14.5 g ci-(4) i 3.4 g (3-(4). što odgovara ukupnom prinosu od 57% na osnovu etilestra R-3-(2,2-dimetil-[1.3]dioksolan-4-il)-akrilne kiseline i a-(4):[3-(4) odnosu od 4,3:1.

Sirov čvrsti proizvod je rastvoren u etil-acetatu (300 ml), a rastvor je prečišćen smešom zasićenog vodenog rastvora NaCI (25 ml) i vode (10 ml). Organski sloj. koji je prema GC sadržao 14,1 g a-(4) i 3.4 g (i-(4). bio je koncentrovan// vakuumudo 42.4 g taložne čvrste materije. U 38 g ovog sirovog proizvoda dodat je izopropanol (62 g). a čvrsta materija je rastvorena grejanjem do 60°C. Rezultujući rastvor je hlađen do 50°C. zasejan i hlađen do 0°C tokom 2 sata. Sto je dovelo do kristalizacije jedinjenja a-(4). Čvrste čestice su izolovane filtracijom, prečišćene izopropanolom (2 x 20 ml. 0°C) i osušene na vazduhu. čime je dobijeno 12,9 g beličastog kristalnog proizvoda koji je prema GC sadržao 12,2 g a-(4). Ovo odgovara prinosu od 39% na osnovu etilestra R-3-(2.2-dimetil-[1.3jdioksolan-4-il)-akrilne kiseline) i prinosu kristalizacije od 78% (izlaz a-(4) / [ulaz u-(4) + |3-(4)]). Jedinjenja (3-(4) nisu mogla da se detektuju.

Primer4: Priprema čistog o>(4) od etil-estra R-3-(2,2-dimetil-[1,3|dioksolan-4-il)-akrilne kiseline kristalizacijom a-(4), epimerizacijom B-(4) i drugom kristalizacijom a-(4)

U etilester R-3-(2,2-dimetil-[1.3]dioksolan-4-il)-akrilne kiseline (42,3 g ulja, čistoće 94.6 tež.%. 0,2 mola) dodat je nitrometan (26.0 g od 51.7 tež.% rastvora u metanolu. 0.22 mola, 1.1 ek.) i rastvor je hlađen do 0°C. Zatim je DBU (30.4 g. 0.2 mol. 1 ek.) bio dodavan kap po kap tokom 30 minuta na 0-20°C. a reakciona smeša je bila zagrevana do 20°C i mešana još 18 sati na toj temperaturi. Rezultujuća reakciona smeša je ohlađena na 0°C. a rastvor NaOMe (40 g od 29,6 tež.% rastvora u metanolu. 0.22 mol. 1,1 ek. ) je dodavan kap po kap na 0°C. Rezultujuća smeša je mešana 1 sat na 0°C. a zatim je gašena u rastvoru H2SO4(72 g. 96 tež.%. 0.7 mola. 3,5 ek.) u metanolu (72 g) na 0-5°C dodavanjem kap po kap tokom 1'Asata uz žustro mešanje. Reakciona smeša je mešana 2 sata na 0-5°C. a zatim je gašena u mešanoj emulziji od NaHCO.5(100 g). vode (400 ml) i etil-acetata (300 ml) na 0-5°C dodavanjem kap po kap tokom 1 sata. NailCOa (40 g) je dodavan u porcijama da bi se održala pH-vređnost veća od 3,5. Soli su uklonjene filtracijom i isprane etil-acetatom (300 ml). Nakon separacija faza. vodena faza je bila izdvojena pomoću etil-acetata (300 ml matične tečnosti. 3 x 150 ml sveže). Kombinovane organske faze bile su koncentrovaneu vakuumu,etil-acetat (200 ml) je bio dodavan, a smeša je još jednom koncentrovanau vakuumu,čime je dobijeno 33.2 g polučvrste materije koja je prema kvalitativnoj 'H NMR analizi sadržala 13.5 ga-(4) i 4.0 g p-(4), što odgovara ukupnom prinosu od 53% na osnovu etilestra R-3-(2,2-dimetil-\l,3]dioksolan-4-il)-akrilne kiseline i u-(4) : |3-(4) odnosu od 3.5:1.

Sirov čvrsti proizvod je rastvoren u izopropanolu (70 g) na 60°C. Rezultujući rastvor je hlađen do 50°C, zasejan i dodatno hlađen do 0°C. sto je dovelo do kristalizaci je jedinjenja ot-(4) koje je izolovano filtracijom, prečišćeno hladnim (0°C) izopropanolom (2 x 15 ml) i osušeno na vazduhu. Ovim je dobijeno 12,3 g jedinjenja ci-(4) koje je prema kvantitativnoj 'H NMR analizi imalo čistoću od 97,1 tež.% i nije sadržalo P-(4). Ovo odgovara (prvom) prinosu od 38% na osnovu etilestra R-3-(2.2-dimetil-[ 1.3]dioksolan-4-il)-akrilne kiseline i prinosu kristalizacije od 68% (izlaz a-(4) / [ulaz a-(4) + P~(4)]).

Kombinovana matična tečnost i tečnosti za ispiranje prve kristalizacije (108 g. sa 4.0 g p-(4) i 1.2 g a-(4)) su koncentrovaneu vakuumudo 17.9 g tečnosti. Zatim su dodavani metanol (9,05

g) i MeSO.^H (0.91 g. 0,29 ek.), a smeša je bila zagrevana do refluksa. Posle 2 sata relluksa završena je reakcija epimerizacije (a-(4):)3-(4) odnos > 3). Nakon hlađenja do 20°C dodavan je trietil amin (0,96 g, ] ek. na osnovu MeSOđl) i smeša je bila koncentrovanau vakuumudo 18,7 g viskoznog ostatka.

Ostatak je rastvoren u izopropanolu {13,9 g) na 50°C. Nakon hlađenja do 45°C. smeša je zasejana i dodatno hlađena do 0°C, što jc dovelo do kristalizacije jedinjenja a-(4) koje je izolovano filtracijom, prečišćeno hladnim (0°C) izopropanolom (2 x 6 ml) i osušeno na vazduhu. Ovim je dobijeno 2.24 g jedinjenja a-(4) koje je prema kvantitativnoj 'H NMR analizi imalo Čistoću od 95,3 tež.% i nije sadržalo p-(4). Ovo odgovara (drugom) prinosu od 6% na osnovu etilestra R-3-(2,2-dimetil-[1.3]dioksolan-4-il)-akrilne kiseline i prinosu kristalizacije od 43% (izlaz ct-(4) / [ulaz a-(4) + p-(4)|) nakon epimerizacije. Shodno tome. ukupan prinos jedinjenja a-(4) (prinos 1 i 2) na osnovu etilestra R-3-(2.2-dimetil-[1.3]đioksolan-4-ir)-akrilne kiseline bio je 44%.

Primer 5: Kristalizacija jedinjenja a-(4) počev od sirovih smeša ct-(4) i B-(4) iz rastvarača koji nisu izopropanol

Primer 5A: Od ferc- butanola

Sirova smeša (6,5 g) jedinjenja a-(4) i p-(4). koja je dobijena iz primera 2A (koja je sadržala 3,37 g jedinjenja a-(4) + (3-(4) u odnosu 3,1:1) rastvorena je u terc.butanolu (16 g) na 72°C. Hlađenje do 55°C, zasejavanje i dalje hlađenje do 25°C dovelo je do kristalizacije jedinjenja ot-(4) koje je izolovano filtracijom. prečišćeno izopropanolom (5 ml. 20°C) i osušenou vakuumu.Na ovaj načinje dobijeno jedinjenje a-(4) (1.85 g) koje se prema kvantitativnoj 'H NMR analizi sastojalo od 82,9 tež.% čistog a-(4). što odgovara prinosu kristalizacije ođ 46%

([izlaz a-(4) + p-(4)J / [ulaz a-(4) + |3-(4)]) sa a-(4):(3(4) odnosom od 30:1.

Primer 5B: Od ferc- amilalkohola

Sirova smeša (7.25 g) jedinjenja a-(4) i p-(4) (koja je sadržala 3.44 g jedinjenja a-(4)<+>|i-(4) u odnosu 2,9:1) rastvorena je u terc.butanolu (15.7 g) na 70°C. Hlađenje do 60°C. zasejavanje i dalje hlađenje do 40°C nije dovelo do kristalizacije. Nakon još jednog zasejavanja na 40<C>C. rastvor je dodatno hlađen i kristalizacija jedinjenja a-(4) je počela na 27°C. Hlađenje smeše je nastavljeno do 2°C, a kristali ot-(4) su izolovani filtracijom. prečišćeni terc-amilalkoholom (7.5 ml, 20°C) i osušeniu vakuumu.Na ovaj način je dobijeno 2.35 g beličastog proizvoda koji se prema kvantitativnoj 'H NMR analizi sastojao od 1.91 g ct-(4) i 0.11 g p-{4). što odgovara prinosu kristalizacije od 59% ([izlaz a-(4) + p-(4)| / [ulaz a-(4) + P-(4)]>i a-(4):p-(4) odnosu od 18:1.

Primer 6: Kristalizacija prečišćenog jedinjenja o>(4) iz smeše o>(4) i P-(4) uz istovremenu epimerizaeiju p-(4)

Rastvor svetlobraon boje jedinjenja a-(4) (5.0 g, čistoće 96.6 tež.%. 30.6 mmoia koji ne sadrži p-(4)) i MeS03H (0,3 g. 0.1 ek.) u metanolu (200 ml) mešan je na 20°C tokom 92 sati. što je dovelo do epimerizacije do a-(4):P-(4) odnosa 3.6:1. Reakciona smeša je zatim koncentrovanau vakuumu(20 mbara; 45°C) da bi se dobilo 5.2 g lepljive materije. Ovo je uvedeno u metanol (50 ml) i još jednom koncentrovanou vakuumu(20 mbara: 50°C) da bi se dobilo 5,1 g suve svetlobraon čvrste materije koja je prema kvantitativnoj ' H NMR analizi sadržala a-(4) čistoće 90 tež.% (4,6 g, 29 mmola). p-(4) nije detektovan. Tako je regenerisan skoro celokupni (96%) početni a-{4).

Primer 7: Priprema Čistog jedinjenja a-(4) od sveže pripremljenog S-2,3-0-izopropiliden-gliceraldehida korišćenjem optimizovane procedure kristalizacije a-(4), epimerizacije jedinjenja P-(4) i druge kristalizacije jedinjenja u-(4)

U 175 g etilestra £"-R-3-(2.2-dimetil-[l ,3]dioksolan-4-il)-akrilne kiseline, kao što je

pripremljeno u primeru 1 (čistoće 78 tež.%. 136.5 g. 0.68 mol) dodat je nitrometan (88.6 g od 51,7 tež.% rastvora u metanolu, 0,75 mola. 1.1 ek.), a zatim je rastvor hlađen do 10°C. Zatim je. DBU (103.4 g, 0,68 mola. 1 ek.) dodavan kap po kap tokom 35 minuta na 10-21 °C i levak je ispran metanolom (7 g). Nakon mešanja tokom 18 sati na 20°C. rezultujući tamnocrveni

rastvor je ohlađen na 0°C, a NaOMe (134.6 g od 30 tež.% rastvora u metanolu. 0.748 mol. 1,1 ek.) dodavan je kap po kap tokom 35 minuta na 0°C. a levak je ispran metanolom (10 g). Posle 30 minuta mešanja na 0°C, reakciona smeša je gašena u rastvoru KhSO.i (243 g. 96 tež.%. 2,38 mola. 3.5 ek.) u metanolu. (243 g) na 0-5°C je dodavano kap po kap tokom 3 sata uz žustro mešanje. a levak je ispran metanolom (2 x 15 g). Posle 2 sata mešanja na 0-2°C. reakciona smeša je gašena u emulziji KIKO, (353 g) izmešanoj u vodi (680 ml) na 0-6°C dodavanjem kap po kap tokom 1 sata. Na kraju gašenja pH-vređnost je bila 7 i bila je podešena na 4,1 pomoću H2SO4(96 tež.%) na 0°C. Nakon zagrevanja do 20' C. soli su uklonjene filtracijom i isprane etil-acetatom (3 x 375 ml). Ova tečnost za pranje je nadalje korišćena u ekstrakcijama. Matična tečnost za filtraciju (1380 g) je prema GC-u sadržala 3.08

tež.% jedinjenja a-(4) i 0,82 tež.% jedinjenja (3-(4) {što odgovara ukupnom prinosu od 50% na osnovu etilestra E-R-3-(2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-il)-akrilne kiseline i ct-(4):|3-(4) odnosu od 3.75:1) i koncentrisanajeu vakuumuradi uklanjanja metanoia. Rezultujućem ostatku (760 g) je dodata voda (80 g) i pH-vrednost je podešena na 4.1 pomoću I bSOj (96 tež.%). Rezultujući vodeni rastvor je izdvojen pomoću etil-acetata (700 ml. 4 x 500 ml). Kombinovane organske faze su koncentrovane//vakuumuna 35-40°C. čime je dobijeno 181 g ostatka. Isparljivi materijal je zajedno isparavan 3 x pomoću izopropanola (2x 140 g i 90

g), kada je dobijen ostatak (146 g) koji se sastoji od sirove smeše ct-(4) i (i-(4).

Sirova smeša je rastvorena u izopropanolu (202 g) na 70°C. Nerastvorl jivi materijal je

uklonjen filtracijom i prečišćavanjem pomoću izopropanola (5 mi): težina nakon sušenja bila je 0,33 g. Filtrat (346 g) je hlađen na 50°C. što je dovelo do spontane kristalizacije jedinjenja a-(4). Emulzija je dalje hlađena do 1°C tokom 4 sata, a kristali su izolovani filtraci jom,

prečišćeni izopropanolom (2 x 100 ml. 0°C) i sušeniu vakuumutokom 17 sati na 35°C. čime je dobijen beličasti kristalni proizvod (44.2 g). Prema kvantitativnoj gasnoj hromatografiji. on se sastojao od 89,0 tež.% ot-(4) i 1,0 tež.% fi-{4), što odgovara ukupnom prinosu od 37% na osnovu etilestra E-R-3-(2.2-dimetil-[1.3]dioksolan-4-il)-akrilne kiseline i a-(4):j3-(4) odnosu od 89:1.

Matična tečnost i tečnosti za prečišćavanje prve kristalizacije jedinjenja a-(4) (ukupno 374 g) bile su koncentrovaneu vakuumudo 90.8 g. dodat je metanol (120 ml), a rezultujuća smeša je koncentrovana do 83 g. Metanol (120 ml ) je dodat još jednom, a smeša je koncentrovana do 83 g. Ostatku su dodati metanol (45 g) i MeSO.di (2,66 g, 0.0277 mola, 0,2 ek. na osnovu ukupnog a-(4) + |3-(4) prisutnog u matičnoj tečnosti i tečnostima za prečišćavanje), a rastvor je zagrevan do refluksa. Posle 1 sata na refluksu (60-65°C). GC je indikovao daje epimerizacija završena (a-(4):(3-(4) odnos je bio 3.1:1). a rastvor je hlađen na 33°C. neutralizovan pomoću trietil amina (2,94 g. 1.05 ek. na osnovu MeSO.df) i koncentrovanu vakuumu.Rezultujućem ostatku je dodat izopropanol (120 ml), a mešavina je koncentrovanau vakuumuda bi se dobilo 88 g ostatka.

Ostatak je rastvoren u izopropanolu (37 g) na 47°C. Rezultujući rastvor je hlađen do 2°C tokom 2.5 sata: kristalizacija je spontano započela na 30°C. Kristalni proizvod je izolovan filtracijom. prečišćen pomoću izopropanola (3 x 20 ml. 0°C) i osušenu vakuumu(17 sati na 35°C) da bi se dobilo 10.1 g belog kristalnog proizvoda koji se. prema (JC-u. sastojao od 96.4 tež.% jedinjenja a-(4) i 0,065 tež.% fi-(4). što odgovara ukupnom prinosu od 9% na osnovu etilestra E-R-3-(2,2-dimetil-[1.3]dioksolan-4-il)-akrilne kiseline i a-(4):(3-(4) odnosu > 1000:1

Stoga je ukupan prinos za prvi i drugi rezultat izdvajanja jedinjenja <x-(4) na osnovu etilestra E-R-3-(2,2-đimetil-f 1.3]dioksolan-4-il)-akrilne kiseline bio 46%.

Primer 8: Priprema čistog (3R,3aS,6aR) heksahidro-furo(2,3-blfuran-3-ola iz međuproizvoda a-(4)

Praćenje postupak opisan u dokumentu WO()3/022853, primer IV. poslednji korak.

Primer 9: Priprema čistog jedinjenja a-(4) od etilestra R-3-(2,2-dimetil-[l,3|dioksolan-4-iI)-akrilne kiseline direktnom kristalizacijom jedinjenja u-(4) iz sirove smeše jedinjenja B-(4) i a-(4) uz istovremenu epimerizaeiju (J-(4) u a-(4)

U etilester R-3-(2.2-dimetil-[1.3jdioksolan-4-iI)-akrilne kiseline (399,5 g ulja, čistoće 75.1 tež.%. 1.5 mola) dodat je nitrometan (915.0 g od 11 tež.% rastvora u metanolu. 1.65 mola. 1,1 ek.) i rastvor je hlađen do 0°C. Zatim je DBU (233.3 g, 1.5 mol. 1 ek.) bio dodavan kap po kap tokom 50 minuta na 0-5°C. a reakciona smeša je bila zagrevana do 20°C i mešana još 16 sati na toj temperaturi. Rezultujuća reakciona smeša je ohlađena na 0°C, a rastvor NaOMe (594.0 g od 15 tež.% rastvora u metanolu, 1,65 mol, 1.1 ek.) je dodavan kap po kap 50 minuta na 0°C. Rezultujuća smeša je mešana 1 sat na 0°C. a zatim je gašena u rastvoru H2SO4(368 g. 96 tež.%. 3,6 mola. 2.4 ek.) u metanolu (370 g) na 0-5°C dodavanjem kap po kap tokom 3 sata uz žustro mešanje. Reakciona smeša je mešana 2 sata na 0-5°C. a zatim je gašena u mešanoj emulziji NaHCO} (457.6 g). u vodi (870 ml) na 0-5°C dodavanjem kap po kap tokom 1 sata. KHCOi je dodavan u porcijama da bi se održala pH-vrednost veća od 3.5. Soli su uklonjene filtracijom na 0-5°C i isprane metanolom (530 ml). Nakon koncentrovanja kombinovanog filtratau vakuumui prečišćavanja sa približno 1000 ml. vodena faza je izdvojena pomoću toluena (2 x 2100 ml, 3 x 1050 ml). Kombinovane organske faze su koncentrovaneu vakuumu,čime je dobijeno 202.9 g polučvrste materije.

Zatim su dodavani metanol (42,6 g) i MeSO.?H (6.06 g, 0.04 ek. ). a smeša je bila zagrevana do 50°C. Posle 2 sata mešanja na ovoj temperaturi, smeša je ohlađena na 20°C i mešanje je nastavljeno još 12 sati. Nakon hlađenja na -5°C. dodat je trietil amin (6.60 g, 1.1 ek. na osnovu MeSChH) i smeša je mešana još 12 sati. Kristalizovano jedinjenje a-(4) je izolo vano filtracijom. prečišćeno hladnim (-5°C) izopropanolom (3 x 70 ml) i osušeno na vazduhu. Ovim je dobijeno 120,0 g jedinjenja a-(4) koje je. prema kvantitativnoj GC analizi, imalo čistoću od 99,0 tež.% i sadržalo 0,09 ster.% jedinjenja |3-(4). Ovo odgovara prinosu od 51% na osnovu etilestra R-3-(2.2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-il)-akrilne kiseline.

Claims (19)

1. Metoda sinteze (3R.3aS,6aR) heksahiđro-furo[2,3-b|furan-3-ola sa strukturom formule (6), koja obuhvata sledeee korake: a) tretiranje međuproizvoda sa formulom (3) prvo bazom, a zatim kiselinom u prisustvu metanoia, naznačeno time što P<1>i P<2>su pojedinačno i nezavisno vodonik. hidroksi zaštitna grupa ili mogu zajedno formirati vicinal-diol zaštitnu grupu. R1 je alkil,aril ili aralkil; sa rezultujućim međuproizvodima sa formulom (4); b) epimerizacija kiselinom međuproizvoda sa formulom (3-(4) u međuproizvod sa formulom cc-(4); c) kristalizacija sa rastvorljivim međuproizvodom sa formulom a-(4); i d) redukcija međuproizvoda sa formulom a-(4) pomoću odgovarajućeg redukcionog agensa i primena reakcije intramolekulame kristalizacije radi dobijanja jedinjenja sa formulom (6).

2. Metoda prema zahtevu 1, naznačena time što se jedinjenje sa formulom (3) dobija iz reakcije jedinjenja sa formulom (2) sa nitrometanom i bazom.

3. Metoda prema zahtevu 1. naznačena time što se jedinjenje sa formulom (2) dobija kondenzovanjem međuproizvoda sa formulom (1) ili njegovih hidrata, poluhidrata ili njihovih mešavina. sa fosfonatima sa formulom (R60)2p(=0)-CH2-C(=0)OR'. naznačeno time što P<1>i P<2>su kao što je definisano gore. R<1>je kao Sto je definisano gore, R6 je alkil. aril ili aralkil.

4,Metoda prema bilo kom od zahteva 1 do 3. naznačena time što P<1>i P2 zajedno formiraju dialkil-metiienski radikal.

5. Metoda prema zahtevu 2. naznačena time što se kao baza za konverziju jedinjenja sa formulom (2) ujedinjenja sa formulom (3) koristi DBU ili TMG ili njihovi derivati.

6. Metoda prema zahtevu 3. naznačena time što je fosfonat sa formulom (R"0)2P(=0)-CH2-C(=0)OR' trietil fosfonoacetat (TEPA).

7. Metoda prema bilo kom od zahteva 1 do 6, naznačena time što se konverzija jedinjenja sa formulom (3) ujedinjenja sa formulom (4) vrši bazom izabranom iz grupe natrijum metoksida, litijum metoksida, DBU ili TMG ili njihovih mešavina.

8. Metoda prema bilo kom od zahteva 2 i 5. naznačena time što se konverzija jedinjenja sa formulom (2) ujedinjenja sa formulom (4) obavlja korišćenjem DBU ili TMG kao baze u konverziji jedinjenja sa formulom (2) ujedinjenja sa formulom (3). bez izdvajanja jedinjenja sa formulom (3) i korišćenjem natrijum ili litijum metoksida kao dodatne baze za konverziju jedinjenja sa formulom (3) u jedinjenja sa formulom (4).

9. Metoda prema bilo kom od zahteva 1 do 8. naznačena time što je kiselina koja se koristi za konverziju jedinjenja sa formulom (3) u jedinjenja sa formulom (4) koncentrovana sumporna kiselina u količini od 2,5 do 5 ekvivalenata na osnovu jedinjenja sa formulom (2) kao 20 do 80 tež.%-ni rastvor u metanolu.

10. Metoda prema bilo kom od zahteva 1 do 9. naznačena time što se epimerizacija jedinjenja sa formulom<p->(4) ujedinjenje sa formulom a-(4) i kristalizacija jedinjenja sa formulom «-(4) obavlja istovremeno.

11.Metoda prema zahtevu 10, naznačena time što se istovremena epimerizacija jedinjenja sa formulomB-(4) u jedinjenje sa formulom a-(4) i kristalizacija jedinjenja sa formulom a-(4 ) obavljaju u metanolu u prisustvu kiseline, putem isparavanja ili parcijalnog isparavanja metanoia.

12. Metoda prema bilo kom od zahteva 1 do 11. naznačena time što se kristalizacija jedinjenja sa formulom a-(4) obavlja u alkoholu.

13. Metoda prema zahtevu 12. naznačena time što je alkohol izopropanol, t-amil alkohol ili t-butanol.

14.Metoda za konverziju jedinjenja sa formulom B-(4) ujedinjenje sa formulom a-(4) koja obuhvata epimerizaeiju kiselinom.

15.Metoda prema bilo kom od zahteva 1 do 14. naznačena time što se epimerizacija jedinjenja sa formulom p-(4) u jedinjenje sa formulom a-(4) obavlja sa 0,05 do 1.5 ekvivalenata MeSChH u metanolu.

16. Metoda prema bilo kom od zahteva 1 do 15. naznačena time što se epimerizacija obavlja na temperaturi od 40°C do temperature reiluksa.

17. Međuproizvod sa formulom ot-(4).

18. Međuproizvod sa formulom (3-(4).

19. Međuproizvod prema zahtevu 17 u kristalnom obliku.