RS50520B

RS50520B - Pentafluorosulfanil-benzoilgvanidini, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu leka ili dijagnostičkog sredstva kao i lek koji sadrži ova jedinjenja

Info

Publication number: RS50520B
Application number: RSP-2007/0368A
Authority: RS
Inventors: Heinz-Werner Kleemann
Original assignee: Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.
Priority date: 2003-11-13
Filing date: 2004-11-03
Publication date: 2010-05-07
Also published as: CA2551057A1; JP2007513076A; DE502004004460D1; HRP20070364T3; AU2004288758B2; CY1106868T1; IL175237A0; RU2006120448A; TNSN06116A1; PT1685096E; MY144211A; ES2287788T3; HK1095584A1; DE10353202A1; RU2380358C2; IL175237A; CN100445265C; JO2466B1; PE20051034A1; ZA200602579B

Description

PENT AFLUORO SULFANIL-

BENZOILGVANIDINI, POSTUPAK ZA

NJIHOVU PROIZVODNJU, NJIHOVA

PRIMENA U SVOJSTVU LEKA ILI

DIJAGNOSTIČKOG SREDSTVA KAO I

LEK KOJI SADRŽI OVA JEDINJENJA

Pentafluorosulfanil-benzoilgvaniđin formule I

[00011

pri čemu Rl do R4 imaju značenje navedeno u patentnim zahtevima i njihove farnaceutski rihvatljive soli su supstituisani acilgvanidini i inhibiraju ćelijsku natrijum - protonski- antiport (Na<+>/H<+>-izmenjivač, NHE). Na osnovu svojih NHE-inhibitorskih svojstava jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli podesna su za prevenciju i za lečenje oboljenja, koja su se pojavila usled aktiviranja, odnosno usled neke aktivirane NHE, isto tako i za oboljenja, koja su prouzrokovana sekundarno usled oštećenja uslovljenih NH-izmenom.

[0002] U odnosu na poznata jedinjenja odlikuju se jedinjenja, koja su definisana u ovom pronalasku, izuzetno visokom aktivnošću u inhibiranju Na+/H+ - izmene, kao i poboljšanim ADMET (adsorpcija - distribucija- metabolizam - ekskrecija) -svojstvima. Preko ksenobiotske strukture (naročito preko uvođenja "neprirodnih / prirodi stranih" SF5- supstituenata) se značajno utiče na deobu tkiva. To vodi između ostalogka povećanoj ekspoziciji in vivo. Pri tome se ne utiče značajno na resorpciono ponašanje i pri tome ostaje očuvana biodostupnost acilgvanidina.

[0003] U odnosu na neke poznate i u literaturi (na primer u EP 0 686 627) opisane acilgvanidine, ovde opisana jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli ne ispoljavaju neželjena i štetna salidiuretska svojstva.

[0004}Pronalazak se odnosi na pentafluorosulfanil-benzoilgvanidine formule I

u kojima označavaju:

Rl vodonik, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3, ili 4 C-atoma,

F, Cl, Br, J, CN, NR5R6, -Op-(CHz)tl-(CF2)0-CF3ili -(SO^-CCHzVCCFzVCFj;

R5 i R6 nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili - CH2-CF3;

m nula, 1 ili 2

n, o, p, q, r i s nezavisno jedan od drugog nula ili 1;

R2 vodonik, alkil sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, F, Cl, Br, J, -CN, NR7R8, -Ot-(CH2)u-(CF2)v-CF3ili -( SOv/) x-( CR2) y-( C¥2) z-

CF3;

R7 i R8 nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atorne ili CH2-CF3;

w nula, 1 ili 2

t, u, v, x, y i2nezavisno jedan od drugog nula ili 1;

R3 Cl, Br, J, -CN, -S02CH3, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, NR9R10, -Oa-(CH2)b-(CF2)C-CF3, -(SOđ)e-(CH2MCF2)g -CF3) alkil sa 1,2,3,4,5 ili 6 C-atoma ili cikloalkil sa 3, 4, 5,6, 7 ili 8 C-atoma, u kojem 1,2,3 ili 4 atoma vodonika mogu da budu zamenjeni sa atomima fluora: R9 i RIO nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili -CH2-CF3;

a, b i c nezavisno jedan od drugog nula ili 1;

d nula, 1 ili 2;

e nula ili 1;

f nula, 1,2,3 ili 4;

g nula ili 1;

ili

R 3 -(CH2)h-fenil ili -O-fenil, u kojima fenil ostak nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, -Oj-(CH2VCF3, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma i -S02CH3;

j nula ili 1;

k nula, 1,2 ili 3;;

h nula, 1,2,3 ili 4;

ili

R3 -(CH^aa-heteroaril, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, -Obb-(CH2)cc-CF3, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3;

bb nula ili 1;

cc nula, 1, 2 ili 3;

aa nula, 1,2,3 ili 4;

R4 vodonik, F, Cl, Br, J, -CN, -S02CH3, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, NR11R12, -Ođd-(CH2)ee-(CF2){rCF3, -(SOg^CH^-^)^ -CF3, alkil sa 12, 3,4,5 ili 6 C-atoma ili cikloalkil sa 3, 4, 5, 6,7 ili 8 C-atoma, u kojem 1, 2, 3 ili 4 atoma vodonika mogu da budu zamenjena sa atomom fluora;

Rl 1 i R12 nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma il -CH2-CF3;

dd, ee i ff nezavisno jedan od drugog nula ili 1;

gg nula, 1 ili2;

hh nula ili 1;

ff nula, 1,2,3 ili 4;

kk nula ili 1;

ili

R4 -(CH2)n-feniI ili -O-fenil,

u kojima fenil ostak nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, -Omm-(CH2)nn-CF3, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkil sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma i -S02CH3;

mm nula ili 1;

nn nula, 1, 2 ili 3;;

n nula, 1,2,3 ili 4;

ili

R4 -(CH2)00-heteroaril, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, -Opp-(CH2)rr-CF3, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3;

pp nula ili 1;

rr nula, 1, 2 ili 3;

oo nula, l, 2,3 ili 4;

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

{0005] Prednost imaju jedinjenja formule I u kojima označava:

Rl vodonik, alkil sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, F, Cl, Br, J, - CN, NR5R6, -Op-(CH2)„-(CF2)0-CF3ili -(SO„0q-(CH2)r-(CF2)s -CF3;

R5 i R6 nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili

-CH2-CF3

m nula, 1 ili 2

n, o, p, q, ris nezavisno jedan od drugog nula ili 1;

R2 odonik ili F;

R3 Cl, Br, J, -CN, -S02CH3, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, NR9R10, - Ot~( CH2) b-(CF2)c-CF3, -(SOd)e-(CH2)r(CF2)g -CF3, alkil sa 1,2, 3,4, 5 ili 6 C-atoma ili cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, u kojem 1, 2,3 ili 4 atoma vodonika mogu da budu zamenjena sa atomom fluora;

R9 i RIO nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma ili -CH2-CF3;

a, b i c nezavisno jedan od drugog nula ili 1;

d nula, 1 ili 2;

e nula ili 1;

f nula, 1,2, 3 ili 4;

g nula ili 1;

ili

R3 -(CH2)h -fenil ili -O-fenil, u kojima fenil ostak nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, -Oj-(CH2)k-CF3, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3;

j nula ili 1;

k nula, 1, 2 ili 3;

h nula, 1,2, 3 ili 4;

ili

R3 -(CH2)aa-heteroaril, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, -Obb-(CH2)cc-CF3, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -SC^CHb;

bb nula ili 1;

cc nula, 1,2 ili 3;

aa nula, 1,2, 3 ili 4;

R4 vodonik ili F;

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0006] Posebnu prednost imaju jedinjenja formule I u kojima označava: Rl vodonik, alkil sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, F, Cl, Br, J, -CN, NR5R6, -Op-CH2-CF3ili -(SO^-CCH^-CFj; R5 i R6 nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili -CH2-CF3;

m nula, 1 ili 2

q i r nezavisno jedan od drugog nula ili 1;

R2 vodonik ili F;

R3 Cl, Br, J, -CN, -SO2CH3, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, NR9R10, -O-CH2-CF3, -(SOđ)e-CF3, alkil sa 1,2,3,4,5 ili 6 C-atoma ili cikloalkil sa 3,4,5,6,7 ili 8 C-atoma, u kojem 1,2, 3 ili 4 atoma vodonika mogu da budu zamenjena sa atomom fluora;

R9 i RIO nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili -CH2-CF3;

d nula, 1 ili 2;

e nula ili 1;

ili

R 3 fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, -Oj-(CH2)k-CF3, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C- atoma, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma i -S02CH3;

j nula ili 1;

k nula, 1,2 ili 3;

ili

R3 heteroaril, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, -Obb-(CH2)cC-CF3, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma i -S02CH3;

bb nula ili 1;

cc nula, 1,2 ili 3;

R4 vodonik ili F;

kao i njihve farmaceutski prihvatljive soli.

[0007J Sasvim naročitu prednost imaju jedinjenja formule I u kojima označava:

Rl vodonik, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, F, Cl, NR5R6, -O-CHrCFj ili -(SOm)q-(CH2)rCF3;

R5 i R6 nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili

-CH2-CF3; m nula, 1 ili 2

q i r nezavisno jedan od drugog nula ili 1;

R2 vodonik ili F;

R3 Cl, -CN, -S02CHj, metoksi, etoksi, NR9R10, -0-CH2-CF3, -(SOd)e-CF3, alkil sa 1,2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, u kojem 1, 2, 3 ili 4 atoma vodonika mogu da budu zamenjena sa atomom fluora;

R9iR10 nezavisno jedan od drugog vodonik, metil, etil ili -CH2-CF3;

D nula, 1 ili 2;

e nula ili 1;

ili

R 3 fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, -Oj-(CH2)k-CF3, metoksi, etoksi, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i - S02CH3;

j i k nezavisno jedan od drugog nula ili 1;

ili

R3 heteroaril, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa lili 2 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, -Obb-(CH2)cc-CF3, metoksi, etoksi, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3;

bb i cc nezavisno jedan od drugog nula ili 1;

R4 vodonik ili F;

kao i njihve farmaceutski prihvatljive soli.

[0008]U jednom obliku izvođenja prednost imaju jedinjenja formule I u kojima umesto Rl stoji vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, F, Cl, Br, J, -CN, NR5R6, pri čemu R5 i R6 nezavisno jedan od drugog mogu da budu vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili -CH2-CF3, -0-CH2-CF3ili -(SOm)q-(CH2)r-CF3, pri čemu je m nula, 1 ili 2 i q i r nezavisno jedan od drugog mogu da budu nula ili 1; posebnu prednost imaju jedinjenja u kojima umesto R stoji vodonik, alkil sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, F, Cl, NR5R6, pri čemu R5 i R6 nezavisno jedan od drugog mogu da budu vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili -CH2-CF3; -0-CH2-CF3ili -(SOm)q-(CH2)r-CF3pri čemu je m nula, jedan ili 2 i q i r nezavisno jedan od drugog nula ili 1; sasvim posebnu prednost imaju jedinjenja u kojima umesto Rl stoji vodonik, metil, etil, CF3-CH2-0-, F, Cl ili CF3. U daljem obliku izvođenja prednost imaju jedinjenja u kojima umesto Rl stoji vodonik, metil ili etil, a naročito metil ili etil grupa.

[0009] U narednom obliku izvođenja prednost imaju jedninjenja formule I u kojima umesto R2 stoji vodonik ili F; naročitu prednost imaju jedinjenja u kojima umesto R2 stoji vodonik.

[0010] U daljem obliku izvođenja prednost imaju jedninjenja formule I u kojima umesto R3 stoji Cl, -CN, -SO2CH3, metoksi, etoksi, NR9R10, pri čemu R9 i RIO nezavisno jedan od drugog vodonik, metil, etil ili -CH2-CF3, -0-CH2-CF3, -(SOd)e-CF3pri čemu je d nula, 1 ili 2 i e nula ili 1, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili cikloalkil sa 3,4, 5, 6 ili 7 C-atoma, u kojem 1, 2,3 ili 4 atoma vodonika mogu da budu zamenjena sa atomom fluora, fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz; grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, -Oj-(CH2)k-CF3, pri Čemu je j nula ili 1 i k nula, l, 2, ili 3, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atom, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i - S02CH3, ili heteroaril, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, -Obb-(CH2)cc-CF3, pri čemu je bb nula ili 1 i cc nula, 1, 2 ili 3, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3; posebnu prednost imaju jedinjenja u kojima umesto R3 stoji Cl, -CN, -S02CH3, metoksi, etoksi, NR9R10, pri čemu su R9 i RIO nezavisno jedan od drugog vodonik, metil, etil ili - CH2-CF3, -0-CH2-CF3, -(SOd)e-CF3, pri čemu je d nula, 1 ili 2 i e nula ili 1, alkil sa 1, 2, 3,4, 5 ili 6 C-atoma ili cikloalkil sa 3, 4, 5, 6 ili 7 C-atoma, u kojem 1, 2, 3 ili 4 atoma vodonika mogu da budu zamenjena sa atomom fluora; fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1-2 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, -Oj-CCH^k-CF^ pri čemu su j i k nezavisno jedan od drugog nula ili 1, metoksi, etoksi, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3, ili heteroaril, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1- 2 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, -Obb-(CH2)ccrCF3, pri čemu su bb i cc nezavisno jedan od drugog nula ili 1, metoksi, etoksi, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3; sasvim posebnu prednost imaju jedinjenja u kojima umesto R3 stoji Cl, -CN ili - S02CH3.

[0011] U jednom daljem obliku izvođenja prednost imaju jedinjenja formule I u kojima umesto R4 stoji vodonik i F, a posebnu prednost imaju jedinjenja u kojima umesto R4 stoji vodonik.

[0012] U daljem obliku izvođenja prednost imaju jedinjenja u kojima su p, t, a i dd nezavisno jedan od drugog 1.

[0013] Ako supstituenti Rl do R4 sadrže jedan ili više centara asimetrije onda mogu oni nezavisno jedni od drugih da budu kako u S- tako i u R-konfiguraciji. Ova jedinjenja mogu da budu prisutna u obliku optičkih izomera, kao diastereomeri, kao racemati ili kao smeše istih.

[0014] Priloženi pronalazak obuhvata i sve tautomerne oblike jedinjenja formula 1.

[0015] Naznačeni alkilni ostaci mogu da budu linearni ili razgranati. Ovo važi isto tako kada oni imaju supstituente ili kada se pojavljuju kao supstituenti drugih ostataka, primera radi u fluorovanim alkilnim ostacima ili alkoksi ostacima. Primeri za alkilne ostatke su metil, etil, n-propil, izopropil (= 1-metiletil), n-butil, izobutil (= 2-metilpropil), sec-butil (= 1-metilpropil), t-butil (= 1,1-dimetiletil), n-pentil, izopentil, t-pentil, neopentil i heksil. Prioritetni alkilni ostaci su metil, etil, n-propil i izopropil. Supstituisani alkilni ostaci mogu da budu supstituisani u bilo kojem položaju. Primeri za cikloalkilne ostatke su cikloprpil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili ciklooktil.

[0016] Supstituisani cikloalkilni ostaci mogu da budu supstituisani u bilo kojem položaju.

[0017] Fenilni ostaci mogu da budu nesupstituisani ili da budu jednom ili više puta

supstituisani, na primer jednom, dva puta ili tri puta primenom istog ili različitih ostataka. Ako je fenilni ostatak supstituisan, prvenstveno nosi jedan ili dva ista ili različita supstituenta. Isto to važi i za supstituisane fenilne ostatke u grupama kao što su na primer fenilalkil ili feniloksi. U monosupstituisanim fenilnim ostacima supstituent može da se nalazi u 2-položaju, u 3-položaju ili u 4-položaju. Dvostruko supstituisani fenil može da bude supstituisan u 2,3-položaju, 2,4-položaju, 2,5-položaju, 2,6-položaju, 3,4-položaju ili 3,5-položaju. U trostruko supstituisanim fenilnim ostacima mogu supstituenti da se nalaze u 2,3,4-položaju, 2,3,5-položaju, 2,4,5-položaju, 2,4,6-položaju, 2,3,6-položaju ili 3,4,5-položaju.

[0008] Heteroarilni ostaci su aromatična jedinjenja sa prstenovima u kojima jedan ili više atoma prstena su atomi kiseonika, atomi sumpora ili atomi azota, na primer 1,2 ili 3 atoma azota, 1 ili 2 atoma kiseonika, 1 ili 2 atoma sumpora ili neka kombinacija različitih heteroatoma. Heteroarilni ostaci mogu da budu povezani preko bilo kojeg položaja, na primer preko 1-položaja, 2-položaja, 3-položaja, 4-položaja, 5-položaja, 6-položaja 7-položaja ili 8-položaja. Heteroarilni ostaci mogu da ne budu supstituisani ili da budu jedanput ili više puta, na primer jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituisani primenom istog ili različitih ostataka. Ovo važi isto tako za heteroarilne ostatke kao na primer u ostatku heteroarilalkilu. Heteroaril označava na primer furanil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridil, pirazinil, pirimiđinil, piridazinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil i kinolinil.

[0019] Kao heteroarilni ostaci dolaze naročito u obzir 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, 1-, 2- ili 3-pirolil, 1-, 2-, 4- ili 5-imidazolil, 1-, 3- 4- ili 5- pirazolil, 1,2,3-triazol-l-, -4- ili -5-il, 1,2,4-triazol-1-, -3- ili -5-il, 1- ili 5-tetrazolil, 2-, 4- ili 5-oksazolil, 3-, 4- ili 5-izoksazoiil, 1,2,3-oksadiazol-4 ili -5-il, l,2,4-oksadiazol-3- ili -5-il, l,3,4-oksadiazol-2-il ili -5-il, 2-, 4- ili 5-tiazolil, 3-, 4- ili 5-izotiazolil, l,3,4-tiadiazoI-2- ili 5-il, l,2,4-tiadiazol-3 ili 5-il, 1,2,3-tiadiazol-4- ili 5-il, 2-, 3- ili 4-piridil, 2-, 4-, 5- ili 6-pirimidil, 3- ili 4-piridazinil, pirazinil, 1-, 2- , 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-inđolil, 1-, 2-, 4- ili 5-benzimidazolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indazolil, 2-,3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izohinolil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinazoliniI, 3- , 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinolinil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinoksalinil, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-ftalazinil. Nadalje su obuhvaćeni odgovarajući N-oksidi ovih jedinjenja, dakle na primer l-oksi-2-, 3- ili 4-piridil.

[0020] Naročitu prednost imaju heteroaromati 1- ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, 1-, 2- ili 3-pirolil, 1-2-, 4- ili 5-imidazolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinolil, 1-3-, 4- ili 5-pirazolil, 2-, 3- ili 4-piriđil, 2- ili 3-pirazinil, 2-, 4-, 5- ili 6-pirimidinil i 3- ili 4-piridazinil.

[0021] Pronalazak se nadalje odnosi na jedan postupak za proizvodnju nekog jedinjenja formule I, koji je naznačen time, što se sa gvanidinom tretira neko jedinjenje formule II

pri tome Rl do R4 imaju navedena značenja i L stoji na mestu za neku otparljivu grupu koja može da bude lako nukleofilno supstituisana.

[0022] Aktivirani kiselinski derivati formule II, pri čemu L označava neku alkoksi-, prvenstveno metoksi grupu, fenoksi grupu, feniltio-, metiltio-, 2-piridiltio-grupu, neki azotov heterocikl, prvenstveno 1-imidazolil, dobijaju se povoljno na poznati način od hlorida karbonske kiseline ( formula II; L = Cl), koji se sa svoje strane isto tako na za sebe poznati način mogu da proizvedu od karboksilnih kiselina, koje se nalaze u njihovoj osnovi ( formula II; L = OH ) primera radi sa tionil-hloridom. Pored hlorida karboksilnih kiselina formule II (L = Cl ) mogu isto tako ostali aktivirani kiselinski derivati formule II da se proizvedu na sebi svojstven poznati način direktno od benzoevih kiselina koje se nalaze u njihovoj osnovi ( formula II; L = OH ), kao metil-estar formule II sa L = OCH3tretiranjem sa gasovitom HC1 u metanolu, imidazoli formule II preko obrade sa karboml-diimidazolom, mešani anhidriđi formule II obradom sa CI-COOC2H5ili tosii-hloridom u prisustvu trietilamina u nekom inertnom rastvaraču, isto tako putem aktiviranja benzoevih kiselina sa dicikloheksilkarbodiimidom (DDC) ili sa O-[(ciano(etoksikarborul)metilen)anu'no]-l,l,3,3-tetramenluronium-terafluorboratom ("TOTU"). Niz metoda koje dolaze u obzir za proizvodnju aktiviranih derivata karboksilnih kiselina formule II je naveden u podacima izvorne literatire u J. March, Advanced Organic Chemistrv, Thirđ Edition ( John Wiley & Sons, 1985, strana 350). Konverzija nekog aktiviranog derivata karboksilne kiseline formule II sa gvanadinom odigrava se povoljno na poznati način u nekom protonskom ili aprotonskom polarnom ali inertnom organskom rastvaraču. Pri tome su se pri konverziji metil-estra benzoeve kiseline ( formula II; L = OCH3) sa gvanadinom dobro pokazali metanol, izopropanol ili THF pri temperaturi od 20 °C sve do temperature ključanja ovih rastvarača. Pri najvećem broju konverzija jedinjenja II sa gvanidinom, koji ne sadrži soli, povoljno se radi u aprotonskim inertnim rastvaračima kao što su TMF, dimetoksietan, dioksan. Ali isto tako i voda može da se primeni kao rastvarač pri reagovanju jedinjenja II sa gvanadinom uz korišćenje neke baze kao primera radi NaOH.

[0023] U slučaju kada L označava Cl, podesno je da se radi uz dodatak neke supstance koja vezuje kiselinu, na primer u obliku viška gvanidina u cilju vezivanja halogenovodonične kiseline.

[0008]Jodinjeqja ftr^

i pri tome se

a) jedan 4-rritrofenU-9ur^ b) jedinjenje formule IV se u orto položaju u odnosu na aminogrupu halo§enizaje sa

jednim sredstvom za halogenizovanje i prevede u jedmjejge formule V,

c) ujednijeajufl3*muIeV se sa jednim pogochnmnnkleofilommjeđnHa

metalorganskirn jedinjenjem, primera radi bor-alkilom, u datom slučaju u

prisustvu katalizatora, halogen supstituent zamerri sa Rl supstituentom, i

d) u jedinjenju formule VI se amino grupa supstituiše sa jednim halogenom,

e) u jedinjenju formule VII se halogen supstituent zameni jednom nitrilnom

grupom,

f) nitrilna grupa u jedinjenju formule VHI se hidrolizom prevede u karbonsku kiselinu, g) jedinjenje formule IX se u orto položaju u odnosu na pentafluorosulfanil grupu nitriranjem prevede u jedinjenje formule X,

h) nitrirano jedinjenje formule X se redukuje u anilin,

i) ujedinjenju formule XI amino grupa se sa jednim pogodnim nukleofilom

zameni sa R3

i

k) jedinjenje formule XII se prevodi ujedinjenje formule II pri čemu su u jedinjenja formule II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI i XII supstituenti Rl do R4 definisani kao u formuli I

L je đefinisano kao u formuli II i

X i Y su nezavisno jedan od drugog F, Cl, Br ili J.

[0025] Pri proizvodnji jedninjenja formule II postupa se primera radi tako da se najpre u stupnju a jedinjenje formule HI prema poznatim metodama redukcije aromatskih nitro jedinjenja prevede u aromatske amine i prevede u jedinjenje formule IV. Takve metode su opisane primera radi u: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Grup Preperations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 821- 828 kao i u tamo citiranoj literaturi.

[0026] Zatim se (stupanj b) jedinjenje formule IV rastvara u organskom rastvaraču A i ostavi da reaguje sa jednim sredstvom za halogenovanje, primera radi sredstvom za bromovanje. Temperatura vođenja reakcije se pri tome uopšteno kretala između -30 °C i +150 °C, ali prednost ima interval od 0 °C do 40 °C . Vreme reakcije se uopšteno kretalo od 10 minuta do 20 časova i zavisilo je sastava reakcione smeše i izabrane temperature. U daljoj obradi dobijena reakciona smeša se zatim može filtrirati preko sloja silikagela, ispirati sa organskim rastvaračem A i posle uklanjanja rastvarača u vakuumu dobijem' produkt se može dalje prečišćavati uobičajenim metodama prečišćavanja kao što su prekristalizacija, destilacija ili hromatografija. PTimera radi 0,1 do 10 molova jedinjenja formule IV se rastvori u organskom rastvaraču A. Primera radi za halogenovanje se na 1 mol jedinjenja za halogenovanje formule IV dodaje 0,8 do 1,2 ekvivalenta sredstva za halogenovanje. Pod pojmom "sredstvo za halogenovanje" se podrazumevaju na primer elementarni halogeni, halogen-amin kompleksi, ciklični i neciklični N-halogenovani amidi i imidi karboksilnih kiselina i urea, kao što su opisana u R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Grup Preperations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 619 - 628, kao i tamo citiranoj literaturi ili M.B.Smith and LMarch, March's Advanced Organic Chemistrv: Reactions, Mechanisms, and Structure,Wiley, New Yorck, 2001, 704-707, kao i tamo citirana literatura, kao naprimer N-bromsukcinirnid, N-hlorsukcinimid, HBr u H2SO4ili l,3-dibrom-5,5-dimetil-imidazoltdin-2,4-dion. Pod pojmom "sredstvo za bromiranje" podrazumevaju se na primer elementarni brom, brom-amin-kompleksi, ciklični i neciklični N-bromovani amidi i imidi karboksilnih kiselina i urea, kao što su opisani u R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Grup Preperations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 622 - 624, kao i tamo citiranoj literaturi ili M.B.Smith and J.March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New Yorck, 2001, 704-707, kao i tamo citirana literatura, kao naprimera radi N-bromsukcinimid, HBr u H2SO4ili l,3-dibrom-5,5-dimetiI-imidazolidin-2,4-dion, pri čemu ovaj poslednji može da prense dva atoma broma po molekulu. [0027J Pod pojmom "organski rastvaraČ A" podrazumevaju se prvenstveno aprotonski rastvarači kao što su primera radi dihlormetan, tetrahlor metan, pentan, heksan, heptan, oktan, benzen, toluen, ksilen, hlorbenzen, 1,2-dihloretan, trihloretilen ili acetonitril.

Pri reakciji eventualno nastali HX može se vezati sa organskom ili neorganskom bazom.

[0028J U stupnju c se jedinjenja formule V zatim rastvore u organskom rastvaraču B i ostavi da reaguje sa nukleofilom Rl" ili sa jednim element-organskim jedinjenjem, koje sadrži supstituent Rl, pri čemu nastaje jedinjenje formule VI. Pri tome može da se radi uz dodatak jedne baze A i jedne katalitičke metalne soli A..

Temperatura vođenja reakcije se pri tome uopšteno kretala između -20 °C i +150 °C, ali prednost ima interval od 30 °C do 100 °C . Vreme reakcije se uopšteno kretalo od 0,5 časova do 20 časova i zavisilo je od sastava reakcione smeše i izabrane oblasti temperature. U daljoj obradi dobijena reakciona smeša se zatim može filtrirati preko sloja silikagela, ispirati sa organskim rastvaračem B i posle uklanjanja rastvarača u vakuumu dobijeni produkt se može dalje prečišcavati uobičajenim metodama prečišćavanja, kao Što su prekristalizacija, hromatografija na primer na silikagelu, destilacija ili destilacija sa vodenom parom.

Primera radi 0,1 do 10 molova jedinjenja formule V se rastvori u 1000 mL organskog rastvarača B. Primera radi za halogenovanje se na 1 mol polaznog jedinjenja formule V dodaje 0,8 do 1,2 ekvivalenta nukleofila Rl' ili element-organskog jedinjenja koje sadrži supstituent Rl.

Pod pojmom "nukleofil Rl"" podrazumevaju se jedinjenja koja nastaju deprotonovanjem jedinjenja Rl-H sa jakim bazama, kao što su primera radi alkil- ili aril-litijum jedinjenja, organo-magnezijum jedinjenja, alkoholati ili litijum-diizopropilamid.

Pod "element-organskim jeđmjenjima, koja sadrže supstitent Rl" podrazumevaju se primera radi litijum-organska jedinjenja Rl-Li, magne2ijum-organska jedinjenja Rl-Mg-Hal, pri čemu je Hal = Cl, Br, J, bor-organska jedinjenja kao Rl-B(OH)2, Rl-estar boronske kiseline kao što je primera radi

R2-anhidrid boronske kiseline kao na primer

ili cink-organska jedinjenja Rl-Zn-Z, pri čemu je Z = Cl, Br, J.

Pod pokmom "baza A" pdrazumevaju se baze, koje se primenjuju kao pomoćne baze pri reakcijama unakrsnog kuplovanja i predstavljene su primera radi u A. Suzuki et al., Chern. Rev. 1995, 95,2457 - 2483 u M.Lamaire et al., Chem. Rev. 2002,102,1359 - 1469 ih u S.P. Stanforth, Tetrahedron 1998, 54,263-303 kao i tamo citiranoj literaturi, primera radi Na2C03, Cs2C03, KOH, NaOH, K3P04, N(etil)3.

Pod pojmom "organski rastvarač B" podrazumevaju se protonski i aprotonski rastvarali kao dietiletar, dimetoksietan, THF, alkoholi, voda ili njihove smeše. U obliku izvođenja prednost imaju smeše sa vodom.

Pod pojmom "katalitička metalna so A" podrazumevaju se između ostalih Pd- i Ni-katalizatori, koji su primenjeni za izvođenje Suzuki- i Negishi-reakcija i koji su opisani u A. Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457 - 2483 i u M. Lamaire et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359 - 1469 ili u S.P. Stanforth, Tetrahedron 1998, 54, 263 ili G.C. Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10099 ili G.C. Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 124, 13662, kao i tamo citiranoj literaturi, a zatim dodati ligandi kao što Pd(OAc)2, PdCb(ddpf) ili Pd2(dba)3.

[0029] U stupnju d je jedinjenje formule VI postupkom diazotiranja i halogenovanja sa jednim sredstvom za diazotiranje i halogenovanje, primera radi sa jednim sredstvom za diazotiranje i bromovanje, kao što se koristi kod drugih aromatskih amina za zamenu amino sa halogen grupom i kao što je opisano u M.B.Smith and J.March, March's Advanced Organic Chemistrv: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New Yorck, 2001, 935-936 ili u R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Grup Preperations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 678 - 679, kao i tamo citiranoj literaturi, primera radi prevede pmoću reakcie Sandmeyer-aili Gattermann-a u jedinjenje formule VII. Prednost ima postupak M. Doyle et al., J. Org. Chem, 1977, 42,2426 ili S. Oae et al., Buli. Chem. Soc. Jpn, 1980, 53, 1065.

[0030] U stupnju e jedinjena formule VII se rastvore u rastvaraču C i obradi sa jednim sredstvom za cijaniđiziranje, primera radi uz dodatak metalne soli B kao katalizatora.

Temperatura vođenja reakcije se pri tome uopšteno kretala između 20 °C i 200 °C, ali prednost ima interval od 80 °C do 150 °C . Vreme reakcije se uopšteno kretalo od 1 čas do 20 časova i zavisilo je od sastava reakcione smeše i izabrane oblasti temperature. U daljoj obradi dobijena reakciona smeša se zatim može filtrirati preko sloja silikagela ili kiselgura i filtrat ekstrahovati sa vodom. Posle uklanjanja rastvarača uparavanjem u vakuumu dobijeno jedinjenje formule VIII može se dalje prečišćavati uobičajenim metodama prečišćavanja, kao što su prekristalizacija, hromatografija na na silikagelu, destilacija ili destilacija sa vodenom parom. Primera radi 0,1 do 10 molova jedinjenja formule VII rastvori se u 1000 mL organskom rastvaraču C. Primera radi primenjuje sc na 1 mol jedinjenja formule VII koje treba obraditi 1 do 10 ekvivalenata sredstva za cijaniđiziranje.

Pod pojmom "sredstva za cijaniđiziranje" podrazumevaju se primera radi cijaniđi alkalnih metala ili Zn(CN)2ili sama ili u smeši sa metalnim cinkom, a prednost ima cink u obliku praha.

Pod pojmom "organski rastvarač C" podrazumevaju se pre svega aprotonski polarni rastvarači kao na primer DMF, đimetilacetamid, NMP i DMSO.

[0031] Pod pojmom "katalitička metalna so B" podrazumevaju se između ostalih Pđ- i Ni-katalizatori, koji se primenjuju za izvođenje Suzuki-reakcija i koji su opisani u A. Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457 - 2483 i u M. Lamaire et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359 - 1469 ili u S.P. Stanforth, Tetrahedron 1998, 54, 263, kao i tamo citiranoj literaturi, primera radi PdCl2(ddpf), Pd(OAc)2 i Pd2(dba)3.

[0032] Jedinjenja formule VIII, dobijena u stupnju f, se zatim na primer u prisustvu jedne baze hidrolizuju do karboksilnih kiselina formule IX. To se može izvesti stručnjaku poznatim postupkom za hidrolizu aromatskih nitrila, kao što je to opisano primera radi u R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Grup Preperations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999,1986 - 1987 ili u M.B. Smith and J.March, March's Advanced Organic Chemistrv: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New Yorck, 2001, 1179-1180 i tamo citiranoj literaturi.

[0033] U stupnju g se jedinjenja formule IX nitruje sa jednim sredstvom za nitrovanje, kakva su opisana u Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4. Auflage, Organo-Stickstoff-Verbindungen IV, Teil 1, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1992, S. 262-341.

[0034] U stupnju h nitro jedinjenja formule X se prevode u jedinjenja formule XI u principu poznatom metodom redukcije aromatskih nitro jedinjenja u aromatske amine. Takve metode su opisane u primera radi u: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Grup Preperations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 821- 828 i tamo citiranoj literaturi.

[0035] U stupnju i se anilini formule XI putem supstitucije diazotiranjem prevode u jedinjnja formule XII supstitucijom amino grupe sa R3. Ove metode su stručnjaku poznate i opisane su primera radi u

[0036] Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4. Auflage, Organo-Stickstoff-Verbindungen I, Teil 2, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1990, S. 1087-1136. Primera radi može jedan anilin formule XI putem supstitucije diazotiranjem da se prevede u jedan sulfohlorid formule XII (R3=S02Ci), kao što je to opisano u Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4. Auflage, Organo-Stickstoff-Verbindungen , Teil 2, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1985, S. 1069-1070.

[0037] U stupnju k jedinjenja formule XII se metodama koje su poznate stručnjaku i kao što je gore opisano derivatizuju u jedinjenja formule II. U ovome stupnju mogu se primera radi sulfo-hloridi formule XII (R3 = S02CI) najpre prevesti u sulfinske kiseline (kao što je opisano u Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4. Auflage, Organo-Schwefel-Verbindungen IV, Teil 1, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1985, S. 620-621 i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Schwefel-, Selen-, Tellur-Verbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1955, S. 304-309) i zatim alkiluje u metil-sulfon, kao što je opisano u Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4. Auflage, Organo-Schvvefel-Verbindungen, Teil 2, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1985, S. 1145-1149. Pri tome se istovremeno odigrava esterifikacija karboksilnih kiselina u metilestre.

[0038] Za proizvodnju jedinjenja formule I, u kome je Rl vovonik, sinteza se izvodi bez stupnja b i c.

Za proizvodnju jedinjenja formule I, u kojem e R3 NR9RI0, sinteza se izvodi bez stupnja i. U polaznim jedinjenj ima mogu se funkcionalne grupe nalaziti u zaštićenom obliku ili u obliku predstupnja i posle gore opisanim postupkom proizvedenog jedinjenja formule JI da budu prevedene u željene grupe. Odgovarajuće tehnike zaštite grupa su stručnjaku poznate. Isto tako odgovarajuće funkcionalne grupe mogu stručnjaku poznatim metodama da budu derivatizovane. Primera radi mogu jedinjenja, u kojima je R3 jednako NH2, preko reakcije sa odgovarajućim alkilhalogenidima ili 2,2,2-trifluoretilhalogenidima, kao što su na primer metiljodid, etiljodid ili 2,2,2-trifluoroetiljodid, da budu prevedena u jedinjenja u kojima je Rl jednako NR9R10, pri čemu su R9 i Rl 0 nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili -CH2-CF3i nisu oba istovremeno vodonik.

[0039] Pentafluorsulfanil-benzoilgvanidini I su uopšteno slabe baze i mogu da vezuju kiseline uz stvaranje soli. Kao kiselinske adicione soli dolaze u obzir soli svih farmakološki prihvatljivih kiselina, primera radi halogenidi, naročito hidrohloridi, laktati, sulfati, citrati, tartarati, acetati, fosfati, metilsulfonati, p-toluolsulfonali.

[0040] Jedinjenja fprmule I su supstituisani acilgvanidini i inhibiraju ćelijski natrijum-protonski-antiport (Na<+>/H<+>-izmnjivač, NHE), naročito subtip NHE-1.

[0041] Na osnovu svojih NHE-inhibitorskih svojstava jedinjenja formule 1 i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli podesna su za prevenciju i lečenje oboljenja, koja su prouzrokovana usled aktiviranja odnosno usled neke aktivirane NHE, isto tako i oboljenja, koja su prouzrokovana sekundarno usled oštećenja uslovljenih NHE-izmenom. Jedinjenja formule I mogu se koristiti za lečenje i prevenciju bolesti, pri tome je NHE samo parcijalno usporeno primera radi primenom nedovoljnog doziranja.

[0042] Pošto NHE inhibitori pretežno deluju tako što utiču na regulaciju pH vrednosti u ćelijama, mogu ovi generalno na pogodan način da se kombinuju sa drugim jedinjenjima koja regulišu intraćelijsku pH-vrednost, pri tome kao partneri za kombinaciju dolaze u obzir inhibitori enzimske grupe karboanhidraze, inhibitori sistema koji transportuju bikarbonatne jone, kao što su inhibitori natrijum-bikarbonat-kotrasportera (NBC) ili izmenjivači hlorid-bikarbonat zavisni od natrijuma (NCBE), isto tako NHE inhibitori sa inhibirajućim dejstvom na druge NHE-subtipove, jer preko njih mogu da se pojačaju ili da se moduliraju farmakološki releventni efekati regulacije pH-vrcdnosti ovde opisanih NHE-inhibitora.

[0043] Primena jedinjenja koja su definisana prema ovom pronalasku odnosi se na prevenciju i lečenje akutnih i hroničnih bolesti u veterinarskoj i u humanoj medicini.

[0044] Tako su inhibitori NH-izmene koji su definisani prema ovom pronalasku pogodni za lečenje oboljenja, koja su nastala usled ishemije ili usled reperfuzije.

[0045] Ovde opisana jedinjenja usled njihovih farmakoloških osobina dolaze u obzir da se koriste kao antiaritmijska svredstva.

Zbog svoje kardio protektivne komponente NHE -inhibitori izrazito podesni za sprečavanje infarkta i lečenje infarkta, isto tako i za lečenje angine pectoris, pri tome ona takođe preventivno inhibiraju ili jako umanjuju patofizioloŠke procese pri nastajanjima bolesti koje su indukovane ishemijom, naročito pri pojavi ishemijski indukovane srčane aritmije. Zbog njihovog zaštitnog delovanja u odnosu na patološka hipoksična i ishemijska stanja mogu jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja su definisana ovim pronalaskom, usled inhibiranja ćelijske Na<+>/H<+->izmene da budu primenjena kao lek za lečenje svih akutnih ili hroničnih oštećenja nastalih kao posleđica ishemije ili time izazvanih primarnih ili sekundarnih bolesti.

[0046] Ovo se odnosi takođe i na njihovu primenu kao leka za operativne zahvate. Tako mogu ova jedinjenja da se primene pri transplantaciji organa, pri čemu se ova jedinjenja mogu da koriste kako za zaštitu organa kod davaoca pre i za vreme uzimanja, za zaštitu uzetog organa primera radi kod njegove obrade sa ili njegovog čuvanja u fiziološkom rastvoru, isto tako i pri prenošenju u organizam primaoca.

[0047] Jedinjenja koja su definisana ovim pronalaskom su isto tako dragoceni lekovi koji deluju zaštitno pri izvođenju angioplastičnih operativnih zahvata primera radi na srcu, kao i na perifernim organima i krvnim sudovima.

[0048] Nadalje se pokazalo da jedinjenja koja su definisana ovim pronalaskom mogu da se primene pri ugradnji bajpasa, primera radi pri ugradnji bajpasa na koronarnim sudovima i pri Coronarv Arterv Bypass Graft (CABG).

[0049] Shodno njihovom delovanju protiv ishemijski izazvanih oštećenja mogu jedinjenja formule I, definisana ovim pronalaskom, da se koriste za ponovno oživljavanje posle prestanka rada srca.

[0050] Pokazalo se da su jedinjenja, koja su definisana ovim pronalaskom, lekovi sa izvanrednim delovanjem protiv smrtonosne aritmije. Podrhtavanja srčane komore prestaju i ponovo se uspostavlja fiziološki sinusni ritam srca.

[0051] Pošto NHE1-inhibitori ne čuvaju samo efektivno ljudsko tkivo i organe, naročito srce, od oštećenja koja su prouzrokovana ishemijom i reperfuzijom, već i od citotoksičnog dejstva lekova, kakvu primenu oni nalaze u terapiji kancera i terapiji autoimunoloških oboljenja, je kombinovano doziranje sa jedinjenjima formule I i/ili sa njihovim farmaceutski prihvatljivim solima podesno da bi se inhibirala citotoksična, naročito kardiotoksična sporedna dejstva navedenih jedinjenja. Smanjenjem citotoksičnih efekata, naročito kardiotoksičnosti, usled lečenja kombinacijom sa "NHEl-inhibitorima može osim toga da se poveća doza citotoksičnog terapeutika i/ili da se produži lečenje sa takvim lekovima. Terapeutsko iskorišćenje jedne takve citotoksične terapije može da se znatno poveća primenom kombinacije sa NHE-inhibitorima.

[0052] Osim toga mogu NHE1 -inhibitori formule 1 i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koji su definisani prema ovom pronalasku, da nađu primenu pri nekoj hiperprodukciji hormona štitaste žlezde koja smeta srcu, kod tireotoksikoze, ili pri eksternom uvođenju hormona štitaste žlezde. Jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli su prema tome podesna za poboljšanje terapije sa kardiotoksičnim lekovima. Odgovarajuće njihovom zaštitnom delovanju od ishemijski indukovanih bolesti, jedinjenja koja su definisana prema ovom pronalasku su podesna kao lek za lečenje ishemija nervnog sistema, naročito centralnog nervnog sistema, pri tome ona dolaze u obzir na primer za lečenje moždanog udara ili edema mozga.

[0053] Jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli dolaze u obzir da se koriste i za terapiju i profilaksu oboljenja i smetnji, koje mogu da nastanu usled prenadraženosti centralnog nervnog sistema, naročito za lečenje bolesti u oblasti epilepsije, centralno nastalih kloničnih i toničnih spazmi, stanja psihičkih depresija, bolesti straha i psihoza. Pri tome mogu ovde opisani NHE -inhibitori da se koriste samostalno ili u kombinaciji sa drugim supstancama koje deluju antiepileptički ili sa antipsihotičnim aktivnim supstancama, ili sa inhibitorima karboanhidraze, primera radi sa acetazolamidom, isto tako i sa drugim inhibitorima NH-izmene ili sa inhibitorima izmenjivača hlorid-bikarbonat zavisnih od natrijuma (NCBE).

[0054] Nadalje pogodna su jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja su definisana ovim pronalaskom, isto tako za lečenja raznih šokova, kao primera radi alergijskog, kardiogenog, hipovolemijskog i bakterijskog šoka.

[0055] Jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu isto tako da se koriste za prevenciju i za lečenje trombotičnih oboljenja, posto ona kao NHE-inhibitori mogu sama da inhibiraju agregaciju pločica. Nadalje mogu ona da uspore ili da spreČe prekomerno oslobađanje medijatora zapaljenja ili zgrušavanja koje se dešava usled ishemije ili usled reperfuzije, naročito Willebrand faktora i trombogenih selectin-proteina. Samim tim može patogeno dejstvo značajnih trmbogenih faktora da se smanji ili potpuno isključi. Zbog toga NHE-inhibitori priloženog pronalaska se mogu da kombinuju sa drugim antikoagulacionim i/ili trombolitičnim aktivnim supstancama kao primera radi sa rekombinacionim ili prirodnim tissui plazmogenim aktivatorom, streptokinazom, urokinazom, acetil-salicilnom kiselinom, antagonistima trombina, antagonistima faktora Xa, lekovima koji deluju fibrinolitično, antagonistima tromboksan receptora, inhibitorom fosfodiesteraze, antagonistima factor-Vlla, clopidogrelom, ticolopidinom idt. Jedna kombinovana primena prisutnih NHE-inhibitora sa NCBE-inhibitorima i/ili sa inhibitorima karboanhiđraze, kao primera radi sa acetazolamidom, je naročito korisna.

[0056] Nadalje jedinjenja formule 1 i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja su definisana ovim pronalaskom, odlikuju se jako inhibirajućim dejstvom na proliferaciju ćelija, primera radi na ćelijsku proliferaciju fibroblasta i proliferaciju ćelija glatke muskulature krvnih sudova. Zbog toga dolaze u obzir da se jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli koriste kao dragocena terapeutska sredstva za oboljenja kod kojih proliferacija ćelija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok i mogu sledstveno tome da se koriste kao antiaterosklerotici, sredstva protiv hroničnog oboljenja bubrega, sredstva protiv kanceroznih oboljenja.

[0057] Moglo je da se pokaže, da se primenom jedinjenja koja su definisana ovim pronalaskom može da se inhibira migracija ćelija. Stoga jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli dolaze u obzir kao cenjeni terapeutici za oboljenja kod kojih migracija ćelija predstavlja neki primarni ili sekundarni uzrok, kao primera radi kod kanceroznih oboljenja sa izraženom težnjom ka metastaziranju.

[0058] NHEl-inhibtori se nadalje odlikuju usporavanjem ili sperecavanjem fibrotičnih oboljenja. Jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli nadalje su stoga podesna kao odlična sredstva za lečenje fibroza srca, isto tako i fibroza pluća, fibroza jetre, fibroza bubrega i drugih fibrotičnih oboljenja. Ona mogu zbog toga da se koriste za lečenje hipertrofije i hiperplazije organa, primera radi srca i prostate. Ona zbog toga dolaze u obzir da se koriste za prevenciju i za lečenje kongestivne srčane insufiencije( eng. congestive heart failure =CHF), isto tako i za lečenje i prevenciju hiperplazije prostate odnosno hipertrofije prostate.

[0059] Pošto je kod bolesnika sa esencijalnom hipertonijom znatno povećan NHE, podesna su jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za prevenciju i za lečenje visokog krvnog pritiska i za lečenje oboljenja srčanog krvotoka. Pri tome mogu ona da se koriste pojedinačno ili sa nekim partnerom podesnim za kombinaciju ili za formulaciju za lečenje visokog krvnog pritiska i oboljenja srčanog krvotoka. Tako mogu primera radi da se kombinuju jedan ili više diuretika koji deluju kao tiazid, Loop-diuretika, antagonista aldosterona i pseudoaldosterona, kao hidrohlorotiazid, indapamid, politiaziđ, furosemid, piretanid, torasemid, bumetanid, amilorid, triamteren, spironolacton ili epleron. Nadalje mogu NHE-inhibitori ovog pronalaska da se koriste u kombinaciji sa antagonistima kalcijuma, kao primera radi što su verapamil, diltiazem, amlodipin ili nifedipin, isto tako sa ACE-inhibitorima, kao što su primera radi ramipril, enalapril, lisinopril, fosinopril ili captopril. Dalji pogodni partneri za kombinacije su i p-blokatori kao što su metoprolol, albuterol iđt., antagonisti angiotenzin-receptora i njegovih receptorskih subtipovi kao lozartan, irbesartan, valsartan, omapatrilat, gemopatrilat, enđotelin-antagonisti, renin-inhibitori, adenozin-receptoragonisti, inhibitori i aktivatori kalijumovih kanala kao što su glibenclamid, glimepirid, diazoksid, cromokalim, minoksidil i njihovi derivati, aktivatori mitohondrialnog ATP-senzitivnog kalijumovog kanala (mitoK(ATP) kanal), inhibitori Kvl.5 itd. (0060] Pokazalo se, da NHE1 inhibitori imaju znatno antiflogistično dejstvo i zbog toga mogu da se upotrebe kao antiinflamatoma sredstva. Pri tome otpada inhibicija oslobađanja medijatora zapaljenja. Ova jedinjenja mogu zbog toga sama ili u kombinaciji sa nekim antiflogistikom da se koriste pri prevenciji ili lečenju hroničnih i akutnih inflamatornih oboljenja. U svojstvu partnera za kombinaciju koriste se prvenstveno steroidna i ncsteroidna antiinflamatoma sredstva. Nadalje, mogu jedinjenja iz ovoga pronalaska da se koriste za prevenciju i lečenje bolesti izazvanim protozoama, kao stoje primera radi malarija. [00611 Osim toga je pronađeno, da NHE-1 ihibitori pokazuju povoljan uticaj na lipoproteine u krvi. Opšte je prihvaćeno, da za pojavu arteriosklerotičnih promena u krvnim sudovima, naročito za pojavu koronarnih srčanih oboljenja, bitan faktor rizika predstavljaju suviše velike vrednosti masti u krvi, takozvana hiperlipoproteinemija. U cilju predohrane i regresije aterosklerotičnih promena od izvanrednog značaja je zbog toga sniženje povećanih vrednosti lipoproteina u krvi. Pored smanjenja nivoa ukupnog holesterola u krvi značajno je i smanjenje udela specifičnih aterogenih frakcija lipida ovog ukupnog holesterola, naročito lipoproteina male gustine (LDL ) i lipoproteina vrlo male gustine (VLDL ), pošto ove frakcije lipida predstavljaju aterogeni faktor rizika. Nasuprot tome pripisuje se lipoproteinima velike gustine da imaju zaštitnu funkciju od koronarnih oboljenja srca. Odgovarajuće tome treba sredstva za sniženje lipida u krvi da budu u stanju nc samo da smanje ukupan holesterol, nego naročito VLDL i LDL frakcije holesterola u krvi. Sada je pronađeno, da NHEI - inhibitori u pogledu uticaja na nivo lipida u krvi pokazuju dragocena terapeutski korisna svojstva. Tako oni snižavaju znatno povećane koncenuacije LDL i VLDL u krvi, kakve se zapažaju primera radi kod povećanog dijetetskog uzimanja neke hrane bogate holesterolom i lipidima ili kod patoloških promena metabolizma materija, primera radi genetski uslovljenih hiperlipidemija. Oni mogu zbog toga da budu korišceni u cilju profilakse i regresije aterosklerotičnih promena, pri čemu odstranjuju jedan uzročni faktor rizika. Ovde se ne ubrajaju samo primarne hiperlipidemije, nego isto tako određene sekundarne hiperlipidemije, kao što se naprimer javljaju kod diabetesa. Nadalje NHE1 - inhibitori dovode do jasne redukcije infarkta indukovanog anomalijama u metabolizmu i naročito do znatnog smanjenja indukovane veličine infarkta i stepena njegove težine.

[0062] Jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli nalaze zbog toga prvenstveno primenu za proizvodnju leka za lečenje hiperholesterinemije; za proizvodnju leka za prevenciju i lečenje aterogeneze; za proizvodnju leka za prevenciju i lečenje ateroskleroze; za proizvodnju leka za prevenciju i lečenje oboljenja koja se javljaju kao posledica povećanog nivoa holesterola, za proizvodnju leka za prevenciju i lečenje oboljenja koja se javljaju kao posledica endotelialne disfunkcije, za proizvodnju leka za prevenciju i lečenje hipertonije koju indukuje ateroskleroza, za proizvodnju leka za prevenciju i lečenje tromboza koje se javljaju kao posledica ateroskleroze, za proizvodnju leka za prevenciju i lečenje ishemijskih oštećenja koja nastaju usled hiperholesterinemije i endotelnih đisfunkcija, i postishemijskih reperfuzionih oboljenja, za proizvodnju leka za prevenciju i lečenje kardioloških hipertrofija, karđiomiopatija i congestivne insuficiencije srca (CHF), nastalih kao posledica hiperholesterinemije i endotelialne disfunkcije, za proizvodnju leka za prevenciju i lečenje spazmi koronarnih krvnih sudova i miokardialnog infarkta koji se javljaju kao posledica hiperholesteronemije i endotelialne disfunkcije, za proizvodnju leka za lečenje navedenih oboljenja u kombinacijama sa supstancama za sniženje krvnog pritiska, prvenstveno sa Angiotensin Converting Enzvme (ACE) - inhibitorima i angjotenzin-receptorskim antagonistima. Kombinacija nekog NHE-inhibitora formule 1 i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli sa nekom supstancom za sniženje nivoa masti u krvi, prvenstveno sa nekim inhibitorom HMG-CoA-reduktaze (na primer sa lovastatinom ili sa prevastatinom), pri čemu posleđnji daje svoj doprinos hipolipidemijskom dejstvu i na taj način povećava hipolipidemijska svojstva NHE - inhibitora formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pokazuje se kao povoljna kombinacija sa pojačanim dejstvom i smanjenim unosom aktivne supstance. Nadalje dovode jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli do delotvorne zaštite od oštećenja endotela različitog porekla. Zato što štite krvne sudove od sindroma endotelialne disfunkcije jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli su đragoceni lekovi za prevenciju i za lečenje spazmi koronarnih krvnih sudova, bolesti perifernih sudova, a naročito claudicatio intermittens, aterogeneze i ateroskleroze, levoventrikulame hipertrofije i proširene kardiomiopatije, i tromboidnih oboljenja.

[0063] Osim toga je pronađeno je da su NHE1 - inhibitori podesni za lečenje diabetičara koji nisu zavisni od insulina (NIDDM), pri čemu se potiskuje rezistencija na insulin. Pri tome može da bude povoljno da se u cilju pojačanja antidijabetskog dejstva i kvaliteta dejstva jedinjenja definisanih ovim pronalaskom kombinuju sa nekim bigvanidom kao što je metformin itd, sa antidibetskom sulfonilureom, kao što su gliburid, glimepirid, tolbutamid itd., sa nekim inhibitorom glukosidaze, sa nekim PPAP agonistom, kao Što su rosiglitazon, pioglitazon itd., sa nekim insulinskim preparatom različitog oblika doziranja, sa nekim DB4 inhibitorom, sa nekim indikatorom insulina ili sa meglitiniđom.

[0064] Pored dejstva protiv akutnih antidiabetskih efekata, jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli deluju protiv nastanka kasnijih komplikacija i mogu zbog toga da se koriste kao lek za prevenciju i lečenje diabetskih kasnijih oštećenja, kao što su diabetska nefropatija, diabetska neuropatija, diabetska retinopatija, diabetska kardiomiopatija i drugih oboljenja koja nastaju kao posledica diabetesa. Pri tome mogu ona da se pogodno kombinuju sa antidiabetskim lekovima upravo sad opisanim pod NIDDM-lečenje. Kombinacija sa nekim insulinom koji ima pogodan oblik za doziranje trebalo bi da dobije pri tome naročiti značaj.

[0065] NHE 1-inhibitori pokazuju pored zaštitnog efekta u odnosu na akutne ishemijske slučajeve i sledeće isto tako akutne reperfuzione slučajeve i još direktno terapeutsko cenjeno dejstvo u odnosu na oboljenja i oštećenja celokupnog organizma sisara, koji su povezani sa pojavama hroničnog odvijanja procesa starenja i koji ne zavise od akutnih stanja nedostatka cirkulacije krvi i pojavljuju se pri noimalnim neishemijskim uslovima. Pri ovim patološkim pojavama prouzrokovanih starošću, koje se pojavljuju u toku dugog vremena starenja, kao što je bolest, nemoć i smrt, koje se odnedavno mogu lečiti primenom NHE-inhibitorima, radi se o bolestima i smetnjama, koje su u najvećem obimu prouzrokovane promenama životno važnih organa i njhovih funkcija kao posledica starosti i u organizmu koji stari dobija na značaju. Oboljenja, koja su povezana sa funkcionalnim smetnjama usiovljenim starošću, sa pojavama istrošenosti organa, su primera radi nedovoljan odgovor i reagovanje na kontrakcione i relaksacione reakcije. Ovo smanjenje kao posledica starosti reagovanja krvnih sudova na stežuće i relaksirajuće stimulanse, koji predstavljaju esencijalni proces srčanog krvotoka i samim tim života i zdravlja, može da se znatno ukloni odnosno smanji primenom NHE-inhibitora. Jedna važna funkcija i mera za održavanje reagovanja krvnih sudova je blokada odnosno sputavanje endotelialne disfunkcije koja napreduje sa starenjem, koja može da se ukloni u velikoj meri primenom NHE-inhibitora. Jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli samim tim su izvanredno podesni za lečenje i prevenciju napredujuće endotelialne disfunkcije koja je prouzrokovana starenjem, naročito od claudicatio intermittens. [0066| Primer još jedne karakteristične mere za proces starenja je smanjenje kontrakcije srca i smanjenje prilagođavanja srca na zahtevani kapacitet pumpanja srca. Ova smanjena sposobnost rada srca kao posledica procesa starenja je u najvećem broju slučajeva povezana sa disfunkcijom srca, koja je između ostalog prouzrokovana uskladištenjem vezivnog tkiva u srčano tkivo. Ovo uskladištenje vezivnog tkiva je okarekterisano jednim povećanjem mase srca, povećanjem veličine srca i ograničenom funkcijom srca. Bilo je iznenađujuće, da je takva vrsta starenja organa srca skoro potpuno mogla da se inhibira. Jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli samim tim su izvanredno podesna za lečenje i prevenciju kongestivne srčane insufijencije(CHF).

[0067] Zaustavljanjem proliferacije ćelija moguće je da se leče ne samo već nastala kancerozna oboljenja, nego da se i učestalost nastajanja kancera uslovljenog starošću može u velikoj meri smanji i značajno uspori primenom NHE-inhibitora. Naročito je vredan pažnje nalaz da oboljenja svih organa koja nastaju kao posledica starenja, a ne samo određenih oblika kancera, se ne pojavljuju odnosno značajno se usporavaju. Jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli samim tim su izvanredno pogodna za lečenje i naročito za prevenciju od oblika raka uslovljenog starošću.

[0068] Sa NHE - ihibitorima utvrđeno je ne samo značajno vremensko pomeranje i odlaganje nastajanja staračkih oboljenja svih ispitivanih organa uključujući srce, krvne sudove, jetru itd., nego isto tako znatno odlaganje staračkog raka. Mnogo više dolazi iznenađujuće i do produžetka života u toj meri, koja do sada ruje mogla da se dostigne primenom drugih grupa lekova odnosno primenom bilo koje prirodne supstance. Ovo jedinstveno dejstvo NHE-inhibitora omogućava takođe i to da se pored samostalne primene aktivne supstance na ljuduma i životinjama ovi NHE-inhibitori kombinuju sa drugim gerontološki primenjenim principima delovanja, merama, supstancama i prirodnim supstancama, koje imaju u osnovi drugi mehanizam delovanja. Takve klase aktivnih supstanci koje se koriste u gerontološkoj terapiji su: naročiti vitamini i materije koje deluju antioksidaciono. Pošto postoji jedna korelacija između kalorijske opterećenosti odnosno uzimanja hrane i procesa starenja, može da se izvede kombinacija sa dijetetskim merama na primer sa sredstvima za sprečavanje apetita. Isto tako može da bude zamišljena jedna kombinacija sa lekovima za sniženje krvnog pritiska, kao sa ACE-usporivačima, antagonistima angiotenzinreceptora, diureticima, Ca<+2->antagonistima itd. ili sa lekovima koji normalizuju metabolizam, kao što su sredstva za sniženje holesterina.

[0069] Jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli samim tim su izvanredno pogodna za prevenciju promena tkiva uslovljenih satarenjem i za produženje života uz održavanje dobrog kvaliteta života.

[0070] Jedinjenja, koja su definisana ovim pronalaskom, su delotvorni inhibitori ćelijskog natrijum-proton-antiporta ( Na/H- izmenjivaČ ), koji kod mnogobrojnih oboljenja (esencijalna hipertonija, ateroskleroza, diabetes itd.) je povećan i u takvim ćelijama koje su lako dostupne za merenja, kao primera radi u eritrocitima, trombocitima ili leukocitima. Jedinjenja primenjena kako je definisano ovim pronalaskom su zbog toga podesna da se koriste kao izvanredno i jednostavno naučno sredstvo, primera radi pri njihovoj primeni kao dijagnostičkog reagensa za određivanje i razlikovanje određenih vrsta hipertonije, ali isto tako i ateroskleroze, diabetesa i diabetskih kasnijih komplikacija, proliferacionih oboljenja itd..

[0071] Traži se zaštita za lek za humanu, veterinarsku ili fitoprotektivnu primenu koji sadrži delotvornu količinu jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i dodacima, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim farmakološkim aktivnim supstancama ili lekovima. Lekovi, koji sadrže jedinjenje formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu pri tome da budu primenjivani na primer oralno, parenteralno, intravenozno, rektalno ili putem inhaliranja, pri čemu optimalni način primene zavisi uvek od fenotipa oboljenja. Jedinjenja formule I mogu pri tome da budu primenjena samostalno ili zajedno sa galenskim pomoćnim supstancama, i to kako u veterinarskoj tako isto i u humanoj medicini. Lekovi sadrže aktivne supstance formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli uopšteno u količini od 0,01 mg do 1 g po jedinici za doziranje.

[0072] Koja pomoćna sredstva dolaze u obzir da se koriste za željenu formulaciju leka, treba da odluči stručnjak na osnovu svog predhodno stečenog stručnog znanja. Pored rastvarača, sredstava za geliranje, osnove za supozitorije, pomoćnih sredstava za tablete i drugih nosača aktivne supstance mogu, primera radi, da se koriste antioksidansi, dispergujuća sredstva, emulgatori, antipenušavci, sredstva za korigovanje ukusa, konzervansi, rastvarački posrednici ili boje.

[0073] U cilju dobijanja oblika pogodnog za oralne upotrebe aktivna jedinjenja se zajedno sa podesnim dodacima, kao što su nosači aktivne supstance, stabilizatori ili inertna sredstva za razblaživanje, mešaju i uobičajenim metodama pripremaju se u oblike pogodne za davanje pacijentu, kao Što su tablete, dražeje, kapsule, vodeni, alkoholni ili uljni rastvori. U svojstvu inertnog nosača mogu da budu primenjeni na primer gumiarabika, magnezij um-oksid, magnezijum-karbonat, kalijum-fosfat, laktoza, glukoza ili škrob, naročito kukuruzni škrob. Pri tome može preparat da se granulira na suvo ili na mokro. Kao uljni nosači ili kao rastvarači dolaze u obzir biljna ili životinjska ulja, kao suncokretovo ili riblje ulje.

[0074] Za subkutanu, intramuskularnu ili intravenoznu primenu pravi se po želji rastvor, suspenzija ili emulzija od aktivnih jedinjenja sa supstancama, koje su uobičajene za tu svrhu,-kao što su rastvarački posrednici, emulgatori ili druga pomoćna sredstva. U svojstvu rastvarača dolaze u obzir, na primer: voda, fiziološki rastvor natrijum-hlorida ili alkoholi, na primer etanol, propanol, glicerin, pored toga i rastvori šećera kao što su rastvor glukoze ili rastvor manita, ali isto tako i mešavine različitih navedenih rastvarača.

[0075] Kao farmaceutske formulacije za davanje u obliku aerosola ili spreja pogodni su na primer rastvori, suspenzije ili emulzije aktivne supstance formule 1 i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli u nekom rastvaraču, čija primena u farmaciji ne izaziva bilo kakvu sumnju, kao što su naročito etanol ili voda, ili smeša takvih rastvarača. Formulacija prema potrebi može da sadrži i druga farmaceutska pomoćna sredstva kao što su tenzidi, emulgatori, stabilizatori, isto tako i neki potisni gas. Takav preparat sadrži aktivnu supstancu uobičajeno u koncentraciji od oko 0,1 do 10 mas.%, naročito od oko 0,3 do 3 mas. %<.>

[0076] Doziranje aktivne supstance formule I, koja se daje pacijentu kao lek, i učestalost davanja zavise od jačine dejstva i trajanja dejstva primenjenih jedinjenja; osim toga zavise i od vrste i jačine bolesti, koju treba lečiti, kao i od pola, starosti, težine i individualne reaktivnosti bolesnika kojeg treba lečiti.

[0077] U prošeku dnevna doza jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli iznosi kod pecijenta teškog oko 75 kg najmanje 0,001 mg/kg, primera radi 0,01 mg/kg, do najviše 10 mg/kg, primera radi 1 mg/kg telesne mase. Kod akutnih naglih izbijanja bolesti, kao neposredno po doživljenom srčanom infarktu, mogu da budu potrebna i još veća i pre svega češća doziranja, na primer sve do 4 pojedinačne doze na dan. Naročito kod intravenozne primene, kao kod nekog pacijenta sa infarktom na intenzivnoj nezi, mogu da budu potrebne doze sve do 700 mg na dan i mogu jedinjenja definisana po ovom pronalasku da budu davana pacijentu preko infuzije.

Lista skraćenica:

[0078]

ADMET absorpcija - distribucija - metabolizam - izdvajanje - toksikologija

CDI di-imidazol-l-il-metanon

dba dibenzlidenaceton

DIP diizopropiletar

DIPEAdiizopropiletilamin

DME 1,2-dimetoksietan

DMF N,N-dimetil-formamid

DMSO dimetil-sulfoksid

EE etil-acetat

eq. ekvivalent

HOAc sirćetna kiselina

KOtBu kaIijum-2-metil-propan-2-olat

MeOH metanol

Mp tačka topljenja (temperatura topljenja)

MTB t.-butil-metiletar

NMP N-meti-2-piroliđon

OAc acetat

oppf 1,1 '-bis-(difenilfosfino)-ferocen

RT sobna temperatura

THF tetrahidrofuran

TMEDA N,N,N',N'-tetrametil-etan-l,2-diamin

Eksperimentalni deo

Primer 1: N-(5-metansulfonil-2-metil-4-pentaflviorosulfanil-benzol-gvanidin

[0079]

a) 4-aminofenil-sumporpentafluorid

[0080]

[0081]Rastvor cink(II)hlorida (1465 g, 7,73 mola) u koncentrovanom rastvoru HCl (32 - procentni) se uz mešanje zagreje na temperaturu od 80 °C, zatim se uz hlađenje ledom u toku jednog sata dodaje 8 porcija 4-nitrofenil-sumporpentafluorida (584 g, 2,344 mola). Unutrašnja temperatura se pri tome održava ispod 100 °C. Zatim se smeša meša 1,5 sati pri unutrašnjoj temperaturi od 85 °C i zatim u toku sledećeg sata ostavi da se ohladi do temperature od 45 °C. U međuvremenu se pripremi jeda smeša od leda (12 kg), NaOH (2 kg) i dihlormetana (1,5 dm<3>) i uz jako mešanje dodaje reakcionoj smeši. Pri tome dolazi do razdvajanja faza. Vodena faza se ispira tri puta sa 1 dm<3>dihlormetana i objedinjene organske faze se suše iznad Na2S04i upare u vakuumu. Dobija se 510 g 4-aminofenil-sumporpentafluorida u obliku svetio žutog kristalnog praha, Mp. 63-65 °C.

b) 4-amino-3-brom-fenil-sumporpentafluorid

[0082]

[0083]4-aminofenil-sumporpentafluoriđ (510 g, 2,327 mol) se rastvori u dihlormetanu (7 dm<3>), rastvor ohladi na temperaturu od 5 °C i zatim se uz mešanje i hlađenje ledom u više porcija tako dodaje l,3-dibrom-5,5-dimeh^-imidazolidin-2,4-dion (326 g, 1,14 mola) da se pri tome unutrašnja temperatura održava u intervalu d 3-8 °C (oko 1 sat). Zatim se smeša bez spoljašnjeg hlađenja meša 1 sat i pri tome zagreje do sobne temperature. Smeša se zatim filtrira preko sloja silikagela (zapremine oko 1 dm<3>), opere sa dihlormetanom (5,5 dm<3>) i filtrat ugusti u vakuumu. Pri tome se dobija oko 700 g crveno-braon kristalne mase, koja se rastvara u n-heptanu (600 mL) pri 60 °C i zatim ostavi u frižideru pri temperaturi od 4 °C da kristališe. Posle odstranjivanja rastvarača dobija se 590 g (85 %) 4-arnino-3-brom-fenil-sumporpentafluorida u obliku braonkastih kristala, Mp. 59,0 - 59,5 °C.

c) 4-amino-3-metil-fenil-sumporpentafluorid

[0084]

[0085]Smeša koja se sastoji od Cs2C03(794 g, 2,7 mola), dimetoksietana (2 dm<3>), vode (300 mL) i trimetilboroksina (50 - procenfni rastvor u THF, 225 g, 0,9 mola) se zagreva na 70 °C, i doda PdCl2(dppf) x CH2CI2(37 g, 45 mmol) i zatim se u reakcionu smešu u toku 2 sata uz zagrevanje kroz povratni hladnjak ukapava rastvor 4-amino-3-brom-fenil-sumporpentafluorid (270 g 0,9 mola) u dimetoksietanu (400 mL). Reakciona smeša se dalja 3 sata zagreva uz refluks, a tada ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa MTB (500 mL), filtrira kroz kolinu sa silikagelom (14 x 7 cm, 70-200 um) i opere sa MTB (2500 mL). Filtrat se u vakuumu oslobodi rastvarača. Dobija se 490 g crne polukristalne mase, koja se dalje obrađuje destilacijom sa vodenom parom. Sakupi se ukupno 5,5 dm<3>kondenzata, iz koga se produkt izdvaja kristalizacijom. Kondenzat se ekstrahuje 3 x sa MTB, objedinjene organske frakcijese suše iznad Na2S04i u vakuumu oslobode rastvarača. Dobija se 4-amino-3-melil-fenil-sumporpentafluorid (181 g, 76 %) u obliku bezbojnih kristala, Mp. 65-66 °C d) 4-brom-3-metil-feniI-surnporpentafluoriđ 10086)

[0087] Pripremi se smeša t.-butilnitrata (90 - procentna, 37 mL, 280 mmol) i CuBr2(35,8 g, 160 mmol) u acetonitrilu (260 mL) pri temperaturi od 5 °C i uz mešanje i hlađenje ledom u nju se ukapava rastvor 4-amino-3-metil-fenil-sumporpentafluorid (30,9 g, 132,5 mmol) u MTB (140 mL) u tiku 1 sata pri temperaturi od 5 - 8 °C. Pri tome posle dva minuta dolazi do oslobađanja azota. Zatim se ova smeša u toku 1 sata uz mešanje sama zagreva do sobne temperature i tada joj se ddaje smeša koja se sastoji od leda (250 g), 26-procentnog rastvora amonijaka u vodi (50 mL) i MTB (250 mL) i smeša meša još 10 minuta. Nastale faze se zatim razdvajaju, vodena faza se ispira tri puta sa MTB (po 150 mL), a objedinjena organska faza se jedanput mućka sa 400 mL vode. Posle sušenja sa Na2S04i otparavanja organskog rastvarača dobija se 39 g 4-brom-3-metil-fenil-sumporpentafluorida u obliku crveno-braon ulja, koje je zaprljano sa 8 mol. % 4,5-dibrom-3-metil-fenil-sumporpentafluorida, ali je ipak dalje korišćeno bez dodatnog prečišćavanja. Iskorišćenje je 89 % u odnosu na stepen čistoće od 90 %<.>

e) 4-cijan-3-metil-fenil-sumporpentafluorid

[0088]

[0089]Pripremi se smeša od 4-brom-3-metil-fenil-sumporpentafluorida (136,4 g, stepena čistoće 80 %, 0,367 mol), Zn(CN)2(72,8 g, 0,62 mol) i Zn - praha (7,2 g, 0,11 mol) u dimetlacetamidu (900 mL) i vode (40 mL) pod azotom i uz mešanje zagreje do 125 °C i zatim dodaje PdCl2(dppf) x CH2C12(32,7 g, 40 mmol). U reakcionu srnešu se posle mešanja u trajanju jednog sata pri 125 °C još jedanput dodaje PdCl2(dppf)xCH2Cl2(16,3 g, 20 mmol) i Zn-prah (3,6 g, 55 mmol) i dalje meša u toku 2 sata pri 125 °C. Zatim se ohladi na sobnu temperaturu i razblaži sa n-heptanom (400 mL) i posle dodatka 5 N rastvora NH4CI (250 mL) i vode (450 mL) još 15 minuta snažno meša. Reakciona smeša se filtrira preko sloja kizelgura, faze razdvoje i vodena faza 2 x ekstrahuje sa n-heptanom (200 mL). Objedinjena organska faza se mućka sa vodom (450 mL), osuši iznad MgSO* i upari u vakuumu. Nastali crni ostatak se rastvori u 200 mL n-heptana, filtrira i ponovo upari pod vakuumom. Dobija se 76 g dunklbraon tečnosti, koja se dalje hromatografski prečišćava na silikagel koloni (7 x 55 cm, 60-200 um, n-heptan/dihlormetan 4:1 do 3:2). Kao prva frakcija dobija se 6,5 g 4-brom-3-metil-fenil-sumporpentafluorida (edukt) u obliku žućkaste tečnosti i na kraju 71,1 g (80 %) 4-cijan-3-metil-fenil-sumporpentafluorida kao svetložutog ulja.

f) 2-metil-4-pentafluorosulfanil-benzoeva kiselina

[0090]

[0091] Smeša od 4-cijan-3-metil-fenil-sumporpentafluorida (41,2 g, 169,4 mmol), NaOH (20,4 g, 510 mmol) i vode (60 mL) u etilenglikolu (160 mL) se zagreje na 130 °C i pri toj temperaturi meša 4 sata. Zatim se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa MTB (150 mL) i vodom (250 ml.) i smeša profiltrira. Faze filtrata se razdvoje i vodena faza zakiseli sa koncentrovanim vodenim rastvorom HC1 i istaložena Čvrsta supstanca otfiltrira. Dobija se 41,1 g (93 %) 2-metil-4-pentafluorosulfanil-benzoeve kiseline u obliku bezbojnih kristala, temperatura topljenja 138-139 °C.

g) 2-metil-5-nitro-4-pentafluorosulfanil-benzoeva kiselina

[0092]

[0093] 6,0 g 2-metil-4-pentafluorosulfanil-benzoeve kiseline se rastvara u 60 mL 90 % vodenog rastvora HNO3i pri sobnoj temperaturi ukapava 6 mL 96 % H2SO4. Reakciona smeša se ostavi da stoji 28 sati pri sobnoj temperaturi, a zatim se izlije na 300 g leda, doda 300 mL vode, jedan sat meša i dobijeni produkt otfiltrira. Suši se zatim na vazduhu i pri tome dobije 6,5 g bledožute čvrste supstance sa temperaturom topljenja 218-220 °C.

R,(DIP/2%HOAc) = 0,27 MS (ES"): 306

h) 5-amino-2-rnetil-4-pentalfuorosulfarjil-benzoeva kiselina

[0094]

[0095] 6,5 g 2-metil-5-nitro-4-pentafluorosulfanil-benzoeve kiseline se rastvori u 100 mL MeOH i 20 mL HOAc i zatim doda 500 mg 10 % Pd/C. 20 sati se hidrogenuje pri normalnom pritisku i sobnoj temperaturi. Reakcija se nije potpuno odigrala, pa je hidrogenovanje nastavljeno još 48 sati pri pritisku vodonika od 6 bara i sobnoj temperaturi. Zatim se katalizator otfiltrira, a rastvarač otpari u vakuumu. Pri tome se dobija 5,7 g svetlozelene čvrste supstance sa temperaturo topljenja 187-189 °C.

Rf (DIP/2%HOAc) = 0,23 MS (ES"): 276

i) 5-hlorsulfonil-2-metil-4-pentafluorosulfanil-benzoeva kiselina

[0096]

[0097] 1,0 g 5-amino-2-metil-4-pentalfuorosulfanil-benzoeve kiseline se rastvori u 30 mL HOAc i pomeša sa 30 g leda u 30 mL zasićenog vodenog rastvora HC1. Zatim se u toku jednog minuta pri temperaturei od 0 °C ukapava rastvorod 274 mg NaN02u 1 mL vode i meša 15 minuta pri temperaturi od 0 °C. Zatim se tako dobijena suspenzija u porcijama dodaje suspenziji ohlađenoj na 0 °C, koja se sastoji od 6,1 mg CuCl i 61,5 mg CuCl2x 2H20 u 30 mL zasićenog rastvora S02u HOAc. Zatim se reakciona smeša meša 1 h pri temperaturi od 0 °C i još 1 h pri sobnoj temperaturi. Potom se reakciona smeša tri puta ekstrahuje sa po 200 mL dietiletra. Osuši iznad MgS04i isparljivi deo odstrani u vakuumu. Dobija se 1,3 g proizvoda, koji je direktno dalje korišćen.

k) 2-metil-5-sulfmo-4-pentafluorosulfanil-benzoeva kiselina

[00981

[0099J 1.2 g 5-hlorsulfonil-2-metil-4-pentafluorosulfanil-benzoeve kiseline se u porcijama dodaje u jedan rastvor od 4.2 g Na2S03u 50 mL vode zagrejan na temperaturu d 70 °C i pri tome se sa jednim 2 N vodenim rastvorom NaOH vrednost pH reakcione smeše održava između pH-9 i pH=l 1. Zatim se smeša meša 20 minuta pri temperaturi od 70 °C , a zatim ohladi na sobnu temperaturu i sa vodenim rastvorom HC1 dotera na vrednost pH=l-2. Zatim se ostavi da stoji 16 sati pri sonmoj temperaturi i potom nastali produkt odvoji filtracijom i suši pod vakuumom. Dobija se 1,0 g čvrste bele supstance sa temperaturom topljenja 288-289 °C (uz razgradnju).

Rt(EE/MeOH 1:1) = 0,52

1) metilestar-5-metansulfonii-2-metil-4-pentafluorosuIfanil-benzoeve kiseline

[0100]

[0101]1.0 g 2-metil-5-sulfino-4-pentafluorosulfanil-benzoeve kiseline se suspenduje u 10 mL vode i doda 3.1 mL vodenog rastvora 2 N NaOH (fenolftalein: bazno). Voda se zatim ukloni u vakuumu i potom 2 puta kootparava sa po 20 mL toluena. Nastala dinatrij umova so se potom rastvori u 40 mL DMF, doda 0.69 mL metiljodida i prvo meša 4 sata pri temperaturi od 60 °C, a zatim 15 sati pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se izlije na 100 mL vode i prvi deo produkta (500 mg) otfiltrira. Filtratu se vodenim rastvorom HC1 vrednost pH podesi na pH=2 i tri puta ekstrahuje sa po 30 mL EE. Osuši iznad MgS04i rastvarač udalji pod vakuumom.

Hromatografijom na silikagelu sa DIP se dobija daljih 460 mg belog kristala, temperatura topljenja 127 °CRr(DIP) = 0.36

m) N-(5-metansulfonil-2-metil-4-pentafluorosulfanil-berizoil)-gvanidin

[0102] 0.70 g gvanidinijum-hlorida i 0.68 g KOtBu se meša 30 minuta u 20 mL bezvodnog DMF pri sobnoj temperaturi. Ovoj suspenziji se potom dodaje 0.43 g metilestara-5-metansulfonil-2-metil-4-pentafluorsulfanil-benzoeve kiseline i meša 16 h pri sobnoj temepraturi. Zatim se reakciona smeša izlijena na 200 mL vode, sa vodenim rastvorom HC1 dotera vrednost na pH=8 i tri puta ekstrahuje sapo 100 mL EE. Osuši iznad MgS04i rastvarač udalji u vakuumu. Ostatak se suspenduje u 5 mL CH2CI2i produkt otfiltrira. Dobija se 190 mg bezbojnih kristala, temperatura topljenja 254-256 °C. Rf (EE) - 0,22 MS (ES<+>): 382

Primer 2: N-(5-metansulfonil-2-metil-4-pentafluorosulfanil-benzoil)-gvanidin, so metan sulfonske kiseline

[0103]

[0104] 9.3 g jedinjenja iz naslova primera 1 se suspeduje u 100 mL vode i doda jedan rastvor od 2,3 g metansulfonske kiseline u 10 mL vode. 30 nubuta se meša pri sobnoj temperaturi, a zatim se voda ukloni u vakuumu. Dobija se 11.7 g soli metansulfonske kiseline koja se zatim prekristališe iz 110 mL vode. Dobija se 10.0 g N-(5-metansulfonil-2-metil-4-pentafluorosulfarrjl-benzoil)-gvanidina, so metansulfonske kiseline u obliku belih kristala sa temperaturom topljenja 230<C>C.

Primer 3: N-(5-metansulfonil-2-metil-4-pentafluorosulfaru^-berizoil)-<g>vani^n, hidrohlorid

[0106]300 mg jedinjenja iz naslova primera 2 se suspenduje u 50 mL zasićenog vodenog rastvora Na2C03i 2 puta ekstrahuje sa po 40 mL EE. Zatim se EE - faza suši iznad MgSCUi rastvarač otpari u vakuumu. Ostatak se rastvori u 10 mL MeOH i pomeša sa 2 mL vodenog rastvora HC1. Kada se otparljive komponente odstrane u vakuumu dobija se 230 mg belih kristala sa temperaturom topljenja 276-278 °C.

Određivanje NHE - inhibicije

[0107] Koncentracija inhibiranja IC50za NHE-1 inhibiciju određivana je na sledeći način:

[0108]IC50za NHE-1 inhibiciju određenaje FLIPR - eksperimentom pomoću merenja oporavka pHj u transficiranim ćelijama, koje eksprimiraju humani NHE-1.

[0109]Eksperiment se izvodi u FLIPR (Fluorescent imaging plate reader) primenom mikrotitarskih ploča sa 96 uđubljenja, crnih zidova i sa providnim dnom. Transficirane ćelije, koje eksprimiraju različite NHE - subtipove (parentalne ćelije LAP-1 kao posledica mutageneze i zatim selekcije nisu imale endogenu NHE-aktivnost) zasejane su predhodnog dana sa nekom gustinom od »25000 ćelija / udubljenju. Medijum u kojem rastu transficirane ćelije (Iscove + 10 % fetalni serum teleta) sadrži dodamo G418 u svojstvu selekcionog antibiotika, kako bi se osiguralo postojanje transficiranih sekvenci.

[0110]Pravi eksperiment počinje sa udaljavanjem medijuma za rast i dodavanjem 100 uL/udubljenju pufera za punjenje (5 uM BCECF-AM [2',7'-bis-(karboksietil)-5-(i-6)-karboksifluorescein, acetoksimetil -estar] u 20 mM NH4C1,115 mM holin-hlorida, 1 mM MgCl2,1 mM CaCl2,5 mM KC1,20 mM HEPES, 5 mM glukoze; pH 7,4 [podešen sa KOH]).

[ 0111 ] Ćelije sutada inkubiranetokom 20 min pritemperauri od37 °C.

Ovainkubacija dovodi do punjenjaćelija safluorescentnom bojom, čiji intenzitetfluoresciranja zavisi od pHiti punjenja ćelija sa NHjCi, što dovodi do njihovog blagog alkaiizovanja.

Boja koja ne fluorescira - predhodnistupanj BCFCF-AM kaoestar prolazi kroz membrane. Preko esteraze intracelulamo oslobađa se stvarna boja BCECF, koja ne prolazi kroz membranu.

Posleinkubacijekoja jetrajala20 minpuferzapunjenje,koji sadržiNH4CIi slobodnuBCECF-AM, se odstrani primenom trostrukog pranja u uređajuza pranje ćelija

(Tečan Columbus) uvek pranjem sa 400 uL pufera zapranje(133,8 mM holin-hlorida, 4,7 mM KC1, 1,25 mM MgCl2, 1,25mMCaClj, 0,97 mM K2HP04, 0,23 mM

KH2P04) 5 mM HEPES, 5 mM glukoze; pH 7,4 [podešen sa KOH]). Zapremina

ostatka preostaloguuđubljenja iznosi 90 uL (moguće je 50- 125uJL). Ovaj korak pranja odstranjuje BCECF-AM i kaoposledicuudaljavanja eksternihNH/ -jona dovodido rnraćelijskog zakišeljavanja(»pH|6,3 - 6,4).

[ 0112 ] Pošto ravnoteža od unutarćelijskog NFL<*>sa NH3iH<*>se narušava udaljavanjem

izvanćelijskog Nli«+ i preko prolaza NH3kojisezatim trenutno odvija kroz ćelijske

membrane,procespranja dovodi do toga da unutarćelijskiH<+>ostaje, što je uzrokzaunutarćelijskozakiSeijavanje. Ovomožedana kraju dovededosmrti ćelija,akose dovoljno dugozadržava. Naovommestu jevažno,da pufer zapranje nesadržinatrijum (<1mM), poštoizvanćelijskinatrijumovi joni bi doveli dotrenutnog oporavka pHjprekoaktivnosti kloniranih NHE-izoformi.

Istotakoje važno,da svi korišćeni puferi(pufer zanapajanje,pufer zapranje, pufer

za regenerisanje) ne sadrže HCOa-jone, pošto prisustvo bikarbonata bi moglo da vodi

ka aktiviranju štetnih zavisnih od bikarbonata pH- regulacionihsistema,koji postoje

u parentalnim LAP-1 ćelijama.

[0113 ]Mikrotitarske ploče sazakiSeljenimćelijama prenose setada( do 20 minutaposlezakišeljavanja)u FLIPR-UFLIPRse pobuđuje unutarćetijska fluorescentna boja pomoću svetlosti satalasnom dužinomod488 nm, koju proizvodi jedan argonskilaser, iparametri merenja (kapacitet lasera, vreme osvetljavanjaiblenda CCD-kamere ugrađeneuFLIPR) izaberu se tako, da prosečan fluorescentni signalpoudubljenjuiznosi između 30000 i35000relativnih jedinica fluorescentnosti.

[0114] Stvarno merenje u FLIPR počinje time, što softver reguliše da se svake đve sekunde pravi snimak sa CCD - kamerom. Posle deset sekundi sprovodi se obnavljanje unutarćelijskog pHsdodavanjem 90 uL pufera za regenerisanje (133,8 mM NaCl, 4,7 mM KC1, 1,25 mM MgCl2,1,25 mM CaCl2, 0,97 mM K2HP04, 0,23 mM KH2P04,10 mM HEPES, 5 mM glukoze; pH 7,4 [podešen sa NaOH]) pomoću uređaja za pipetiranje za 96-udubijenja, koji je ugrađen u FLIPR. Kao kontrola pozitivnog dejstva (100 % NHE -aktivnost) služila su uđubljenja, kojima je dodat čist pufer za regenerisanje, kontrole negativnog dejstva (0 % NHE -aktivnost) dobile su pufer za pranje. U sva ostala uđubljenja dodat je pufer za regenerisanje sa dvostruko koncentrisanom supstancom za testiranje. Merenje u FLIPR završava se posle 60 mernih tačaka (2 minuta).

[0115] Sirovi podaci se šalju u program ActivitvBase. Pomoću ovog programa izračunavaju se najpre NHE-aktivnosti za svaku testiranu koncentraciju supstance i iz toga vrednosti IC50za supstance. Pošto tok oporavka pHjza vreme čitavog opita nije linearan, već na kraju usled smanjujuće NHE-aktivnosti se zakrivljuje (opada) pri većim pHi-vrednostima, važno je, za izačunavanje merenja da se izabere deo u kojem je linearno povećanje fluorescentnosti kontrole pozitivnog dejstva.

Farmakokinetika uzivo - profiliranje sa "n in one Methode"

[0116] Kao farmakološki kinetički podaci određeni su podaci0ekspoziciji i raspodeli zaprernina na sledeći način:

[0117] NHE-1 inhibitor prema ovome pronalasku iz primera 1 i kao referentna supstanca jedan poznati NHE-1 inhibitor - Cariporid sa formulom

se rastvore u vođenom blago kiselom medijumu (voda, pH 4, uspostavljeno sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom). Koncentracija tako pripremljene vodene formulacije iznosila je 1,5 mg supstance po 1 g rastvora. 10 mL ove formulacije je odjednom đato gladnom Beagle-psu pomoću katetera postavljenog na jugularis venu (doza oko 1 mg svake primenjene supstance po kg mase tela psa). Pomoću drugog katetera uzimana je proba krvi posle 5 min, 15 min,30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h i 24 h i centrifugiranjem pri 1000 G u odgovarajućim posudama za plazmu dobijena heparinizirana plazma.

[0118] Probe plazme su dalje obrađivane i posle HPLC - razdvajanja okarakterisane sa MS/MS. Ova metoda zbog svoje visoke specifičnosti omogućava istovremeno određivanje više supstanci. Iz krivih koncentracija - vremc (vidi sliku 1) mogu se pomoću kompjuterskog programa WinNonlin izračunati ekspozicije i uporediti sa ekspozicijom poznate NHE-1 referentne supstance. Pošto se različite supstance istovremeno određuju u istoj životinji moguće je egzaktno poređenje jedinjenja i uspostaviti klasifikaciju raspodele zapremina.

[0119] Iz krivih koncentracija vreme na slici 1 je jasno uočljivo, da jedinjenje prema ovome pronalasku se zadržava u krvi u dužem vremenskom periodu i prema tome mu je ekspozicija oko 2-3 puta viša nego kod referentne supstance - Cariporid-a. Posle 24 sata Cariporid se ne može vise detektovati u plazmi.

[0120] Na slici 1 su korišćeni sledeći natpisi i oznake: SI. 1: kriva koncentracija - vreme u krvnoj plazmi psa posle davanja od oko 1 mg/kg jedinjenja iz primera 1 i Cariporid-a.

Y-osa: koncentracija merenih jedinjenja u ug/mL u plazmi

X-osa: vreme u satima.

Claims

1. Jedinj enj e formule I gdeje, Rl, vodonik, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3, ili 4 C-atoma, F, Cl, Br, J, CN, NR5R6, -Op-(CH2)n-(CF2)0-CF3ili -(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3; R5 i R6 su nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili -CH2-CF3; m nula, 1 ili 2 n, o, p, q, r i s nezavisno jedan od drugog nula ili I; R2, vodonik, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, F, Cl, Br, J, -CN, NR7R8, -Ot-(CH2)u-(CF2)v-CF3 ili -(SOw)x-(CH2)y-(CF2)z-CF3; R7 i R8 nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili -CH2-CF3; w nula, 1 ili 2 t, u, v, x, y i z nezavisno jedan od drugog nula ili 1; R3 Cl, Br, J, -CN, -S02CH3, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, NR9R10, -Oa-(CH2)b(CF2)CCF3, -(SOd)e-(CH2)r(CF2)g -CF3, alkil sa 1,2,3,4,5 ili 6 C-atoma ili cikloalkil sa 3,4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, u kojem 1,2,3 ili 4 atoma vodonika mogu da budu zamenjeni sa atomima fluora: R9 i RIO nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili -CH2-CF3; a, b i c nezavisno jedan od drugog nula ili 1; d nula, 1 ili 2; e nula ili 1; f nula, 1,2,3 ili 4; g nula ili 1; ili R3 je -(CH2)h-fenil ili -O-fenil, u kojima fenil ostak nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, -Oj-(CH2)k-CF3, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma i -S02CH3; j nula ili 1; k nula, 1, 2 ili 3;; h nula, 1, 2, 3 ili 4; ili R3 je -(CH2)aa -heteroaril, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, -Obb-(CH2)cc-CF3, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3; bb nula ili 1; cc nula, 1, 2 ili 3; aa nula, 1, 2, 3 ili 4; R4 je vodonik, F, Cl, Br, J, -CN, -S02CH3, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, NR11R12, -Odd-(CH2)ee-(CF2)ff-CF3, -(SOg^hh-fCHj^-fCFzV-CFj, alkil sa 1,2, 3,4, 5 ili 6 C-atoma ili cikloalkil sa 3,4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, u kojem 1, 2, 3 ili 4 atoma vodonika mogu da budu zamenjena sa atomom fluora; Rl 1 i R12 nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma ili -CH2-CF3; dd, ee i ff nezavisno jedan od drugog nula ili 1; gg nula, 1 ili 2; hh nula ili 1; jj nula, 1,2,3 ili 4; kk nula ili 1; ili R4 je -(CH2)u-fenil ili -O-fenil, u kojima fenil ostak nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, -Omin-(CH2)nn-CF3, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma i -S02CH3; mm nula ili 1; im nula, 1,2 ili 3;; II nula, 1,2,3 ili 4; ili R4 je -(CH2)oo-heteroaril, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl. Br, J, -Opp-(CH2)ri-CF3, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma i -S02CH3; pp nula ili 1; rr nula, 1,2 ili 3; oo nula, 1,2,3 ili 4; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Jedinjenje formule I, prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je: Rl, vodonik, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, F, Cl, Br, J, -CN, NR5R6, -Op-(CH2)n-(CF2)0-CF3ili -(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3; R5 i R6 nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili -CH2-CF3)m nula, 1 ili 2 n, o, p, q, r i s nezavisno jedan od dragog nula ili 1; R2 je vodonik ili F; R3 je Cl, Br, J, -CN, -S02CH3, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, NR9R10, -Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3, -(SOđ)e-(CH2)r(CF2)g -CF3, alkil sa 1,2, 3,4, 5 ili 6 C-atoma ili cikloalkil sa 3, 4, 5, 6,7 ili 8 C-atoma, u kojem 1, 2,3 ili 4 atoma vodonika mogu da budu zamenjena sa atomom fluora; R9 i RIO nezavisno jedan od dragog vodonik, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili -CH2-CF3; a, b i c nezavisno jedan od drugog nula ili 1; d nula, 1 ili 2; e nula ili 1; f nula, 1,2,3 ili 4; g nula ili 1; ili R3 je -(CH2)h-fenil ili -O-fenil, gde fenil ostak nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, -Oj-(CH2)ic-CF3, alkoks sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3; j nula ili 1; k nula, 1,2 ili 3; h nula, 1,2, 3 ili 4; ili R3 je -(CH2)aa-heteroaril, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, -Obb-(CH2)cc-CF3, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3; bb nula ili 1; cc nula, 1, 2 ili 3; aa nula, 1,2, 3 ili 4; R4je vodonik ili F; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

3. Jedinjenje formule I, prema zahtevima 1 ili 2, naznačeno time, što je: Rl vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, F, Cl, Br, J, -CN, NR5R6, -O-CH2-CF3ili -(SOm)q-(CH2)r-CF3; R5 i R6 , nezavisno jedan od drugog vodonik, su alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili -CH2-CF3; m nula, 1 ili 2 q i r, nezavisno jedan od drugog nula ili 1; R2 vodonik ili F; R3 je Cl, Br, J, -CN, -S02CH3, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, NR9R10je -0-CH2-CF3)-(SOd)e-CF3, alkil sa 1,2, 3,4, 5 ili 6 C-atoma ili cikloalkil sa 3, , 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, u kojem l, 2, 3 ili 4 atoma vodonika mogu da budu zamenjena sa atomom fluora; R9 i Rl 0 nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma ili -CH2-CF3; d nula, 1 ili 2; e nula ili 1; ili R3 je fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, -Oj-(CH2)k-CF3, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3; j nula ili 1; k nula, 1,2 ili 3; ili R3 je heteroaril, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, -ObD-(CH2)cc-CF3, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3; bb nula ili 1; c nula, 1, 2 ili 3; R4je vodonik ili F; kao i njihve farmaceutski prihvatljive soli.

4. Jedinjenje formule I, prema jednom ili više zahteva 1,2 ili 3, naznačeno time, što je: Rl, vodonik, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, F, Cl, NR5R6, -0-CH2-CF3ili -(SOm)q-(CH2)r-CF3; R5 i R6 nezavisno jedan od drugog vodonik, su alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili -CH2-CF3; m nula, 1 ili 2 q i r nezavisno jedan od drugog nula ili 1; R2 je vodonik ili F; R3 je Cl, -CN, -SO2CH3, metoksi, etoksi, NR9R10, -0-CH2-CF3, -(SOd)e-CF3, alkil sa 1,2,3,4, 5 ili 6 C-atoma ili cikloalkil sa 3,4, 5, 6,7 ili 8 C-atoma, u kojem 1,2,3 ili 4 atoma vodonika mogu da budu zamenjena sa atomom fluora; R9iR10 nezavisnojedan od drugog vodonik, meitl, etil ili -CH2-CF3; d nula, 1 ili-2; e nula ili 1; ili R3 je fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, -Oj-(CH2)k-CF3, metoksi, etoksi, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma i - S02CH3; j i k, nezavisnojedan od drugog nula ili 1; ili R3je heteroaril, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, -Obb-(CH2)cc-CF3, metoksi, etoksi, alkil sa 1. 2,3 ili 4 C-atoma i -S02CH3; bb i cc, nezavisno jedan od drugog nula ili 1; R4je vodonik ili F; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

5. Jedinjenje formule I, prema jednom od patentnih zahteva l do 4, i odabranih od: N-(5-metansulfoml-2-metil-4-pentalfuorosulfarul-benzoil)-gvanidina i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

6. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule I, prema jednom ili više zahteva 1, 2, 3, 4 ili 5 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, što jedinjenje formule II, reaguje sa gvanidinom, pri čemu Rl do R4 imaju značenje dato u zahtevima 1 do 4 i L redstavlja jednu odlazeću grupu, koja može da se supstituiše sa nekim nukleofilom.

7. Jedinjenje formule I ili njene farmaceutski prihvatljive soli prema jednom ili više zahteva 1 do 5 za primenu kao lek.

8. Primena jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema jednom ili više zahteva 1 do 5 za proizvodnju leka za lečenje ili za profilaksu akutnih ili Irroručnih oštećenja, oboljenja ili indirektnih posledica oboljenja organa i tkiva, koja su indukovana ishemijskim ili reperfuzionim zbivanjima, za lečenje ili za profilaksu aritmija, ventiklamih fibrilacija koje ugrožavaju život pacijenta, srčanog infarkta, angine pectoris, za lečenje ili za profilaksu ishemijskih stanja srca, ishemijskih stanja perifernog i centralnog nervnog sistema ili moždanog udara ili ishemijskih stanja perifernih organa i tkiva, za lečenje ili za profilaksu stanja šoka, oboljenja, kod kojih proliferacija ćelija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok, kancera, metastaze, hipertrofije prostate, odnosno hiperplazije prostate, ateroskleroze ili anomalija u metabolizmu masti, visokog krvnog pritiska, sencijalne hipertonije, oboljenja centralnog nervnog sistema, oboljenja, koja rezultiraju usled prenadraženosti centralnog nervnog sistema, kao što je epilepsija ili centralno izazvanih grčeva, oboljenja centralnog nervnog sistema, naročito stanja straha, depresija ili psihoza, za lečenje ili za profilaksu od non insulin dependent diabctes mellitus (NEDDM) ili diabetskih kasnijih komplikacija, tromboza, oboljenja usled endotelialne disfunkcije, od claudicatio intermittens, za lečenje ili profilaksu fibroznih oboljenja unutrašnjih organa, fibroznih oboljenja jetre, fibroznih oboljenja bubrega, fibroznih oboljenja krvnih sudova i fibroznih oboljenja srca, za lečenje ili profilaksu kongestivne srčane insuficijencije, akutnih ili hroničnih inflamatornih oboljenja, oboljenja, koja su prouzrokovana preko protozoa, malarije i pileće kokcidioze i za primenu pri hirurškim operacijama i transplantacijama organa, za konzerviranje i čuvanje transplantanata za hirurške namene, za primenu pri ugradnji Bypass-a, za primenu pri oživljavanju posle prestanka rada srca, za sprečavanje promena tkiva prouzrokovanih starenjem, za proizvodnju leka usmerenog protiv starenja ili za produžavanje života, za lečenje i smanjenje kardiotoksičnog dejstva u tireotoksikozi ili za proizvodnju nekog dijagnostičkog sredstva.

9. Primena jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema jednom ili više zahteva 1 do 5 u kombinaciji sa drugim lekovima ili aktivnim supstancama za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu akutnih ili hroničnih oštećenja, oboljenja ili indirektnih posledica oboljenja organa i tkiva, koja su prouzrokavana ishemijskim ili reperfozionim zbivanjima, za lečenje ili profilaksu aritmija, ventiklamih fibrilacija koje ugrožavaju život pacijenta, srčanog infarkra, angine pectoris, za lečenje ili profilaksu ishemijskih stanja srca, ishemijskih stanja perifernog i centralnog nervnog sistema ili moždanog udara ili ishemijskih stanja perifernih organa i tkiva, za lečenje ili profilaksu stanja šoka, oboljenja, kod kojih proliferacija ćelija predstavlja primami ili sekundarni uzrok, kancera, metastaze, hipertrofije prostate odnosno hiperplazije prostate, ateroskleroze ili anomalija u metabolizmu, visokog krvnog pritiska, naročito esencijalne hipertonije, oboljenja centralnog nervnog sistema, naročito oboljenja, koja rezultiraju zbog prenadraženosti centralnog nervnog sistema, kao što je epilepsija ili centralno izazvani grčevi, oboljenja centralnog nervnog sistema, naročito stanja straha, depresija ili psihoza, za lečenje ili profilaksu od non insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) ili diabetskih kasnijih komplikacija, tromboza, oboljenja kao posledice endotelialne disfunkcije, od claudicatio intermittens, za lečenje ili profilaksu fibroznih oboljenja unutrašnjih organa, fibroznih oboljenja jetre, fibroznih oboljenja bubrega, fibroznih oboljenja krvnih sudova i fibroznih oboljenja srca, za lečenje ili profilaksu kongestivne srčane insuficijencije, akutnih ili hroničnih inflamatornih oboljenja, oboljenja, prouzrokovanih protozojama, malarije i pileće kokcidioze i za primenu pri hirurškim operacijama i transplantacijama organa, za konzerviranje i čuvanje transplantata za hirurške namene, za primenu pri ugradnji Bypass-a, za primenu pri oživljavanju posle prestanka rada srca, za sprečavanje promena tkiva prouzrokovanih starenjem, za proizvodnju leka usmerenog protiv starenja ili za produžavanje života, za lečenje i za smanjenje kardiotoksičnog dejstva u tireotoksikozi ili za proizvodnju dijagnostičkog sredstva.

10. Primena jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema zahtevu 9, u kombinaciji sa kardiotoksičnim i citotoksičnim lekovima ili aktivnim supstancama za proizvodnju leka sa smanjenim kardiotoksičnim i citotoksičnim svojstvima.

11. Primena jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima ili aktivnim supstancama prema zahtevu 8 i/ili 9 za proizvodnju leka za lečenje ili za profilaksu akutnih ili hroničnih oštećenja, oboljenja ili indirektnih posledica oboljenja organa i tkiva, koja su prouzrokovana ishemijskim ili reperfusionim slučajevima.

12. Primena jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima ili aktivnim supstancama prema zahtevu 8 i/ili 9 za proizvodnju leka za lečenje ventiklamih fibrilacija koje ugrožavaju život pacijenta.

13. Primena jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima ili aktivnim supstancama prema zahtevu 8 i/ili 9 za proizvodnju leka za lečenje ili za profilaksu metastaza.

14. Primena jedinjenja formule 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima ili aktivnim supstancama prema zahtevu 8 i/ili 9 za proizvodnju leka za lečenje ili za profilaksu fibroznih oboljenja srca, kongestivne srčane insuficijencije.

15. Lek za humanu, veterinarsku ili fitoprotektivnu primenu koji sadrži jednu delotvornu količinu jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 5 zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i dodacima.

16. Lek za humanu, veterinarsku ili fitoprotektivnu primenu koji sadrži jednu delotvornu količinu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 5, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i dodacima u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim supstancama ili lekovima.