[go: up one dir, main page]

RS49712B - Postupak za dobijanje simvastatina i njegovih derivata - Google Patents

Postupak za dobijanje simvastatina i njegovih derivata

Info

Publication number
RS49712B
RS49712B YUP-466/00A YU46600A RS49712B RS 49712 B RS49712 B RS 49712B YU 46600 A YU46600 A YU 46600A RS 49712 B RS49712 B RS 49712B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
formula
diol lactone
protecting group
acid
Prior art date
Application number
YUP-466/00A
Other languages
English (en)
Inventor
Silvo Zupančič
Anton Štimac
Jože Gnidovec
Original Assignee
Krka Tovarna Zdravil D.D.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Krka Tovarna Zdravil D.D., filed Critical Krka Tovarna Zdravil D.D.,
Publication of YU46600A publication Critical patent/YU46600A/sh
Publication of RS49712B publication Critical patent/RS49712B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) gde R je C1 do C12 alkilne grupe a R1 je zaštitna grupa ili H, naznačen time, da obuhvata (a) pretvaranje diol laktona formule (II) do zaštićenog diol laktona formule (IIa), gde je R1 zaštitna grupa (b) aciliranje zaštićenog diol laktona (IIa), da se dobije jedinjenje (I), gde je R1 zaštita grupa i (c) opcijsko odstranjivanje zaštitne grupe R1, da bi se dobilo jedinjenje (I), gde je R1 H i gde se stupnjevi (a) i/ili (b) izvode u prisutnosti N-metilimidazola.- Prijava sadrži još 11 zavisnih patentnih zahteva.

Description

OBLAST TEHNIKE NA KOJU SE PRONALAZAK ODNOSI
Pronalazak spada u područje organske hernije, a odnosi se na postupak za dobijanje
inhibitora HMG-CoA reduktaze simvastatinainjegovih derivata.
Simvastatin je po hi sintetski analog lovastatinaipredstavlja prirodni ferroentacij&ki
proizvodkojina mestu 8-heksahidronaftaJenskog prstenastog sistema ima 2-metilbuaratnubočnugrupu. Poznatojeda seprizameni 2-meolbutirune grupe sa2,2-dinKtibutiratnom grupom dobijaju aktivniji inhibitori HMG-CoA reduktaze (J. Med.
Chem.,1986, 29(5),849-852).
TEHNIČKIPROGRAM
Do sada je bik> moguće dobijati simvastatininjegove derivate samo uz nuka
iskoriScenja. Nedostatak postupakaizstanja tehnike su velikekoličineneiskorištenih polaznih supstanci,kojeostaju po okončanju reakcije. Prisutnost tih polaznih
supstanci, a takodjeiznatne količine neželjenih nuz produkata koji se stvaraju,
izazivaju probleme prilikom izolacije proizvoda. Zato je postojala potreba za
postupkom koji bi te probleme resio.
STANJE TEHNIKE
Poznate postupke za dobijanje simvastatinainjegovih derivata u osnovi možemo da
podelimo koristeći dva sintezna pristupa,ito (A) takozvani postupak re-
esterifikacionog putai(B) direktno metiliranjo međbutiratnog bočnog lanca.
Primar prvog sinteznog pristupa opisan je u EP-B-33538. Opisan je penstepeni
postupak, sastavljeniz (1)temeljito saponifikacije lovastatina;(2)relaktonizacije;(3)selektivnog sviranja;(4)re-acffiranja;i(5) de&ilusranja. Navedena cektkupna
iskorištenja tih postupaka su niska,ustvari samo 48% (J. Org. Chem. 5& 4929
(1991)). Tome delimično doprinosiinisko iskorištenje na stupnju selektivnogsfuTiranja(3),koji iznosi 69%. Dalje, reaciliranje (4) se izvodi na visokim temperaturama (100°C),u toku dužeg vremena (18-36 sati), u prisustvu 4-
pirolklinopiridina ili dialkilamino piridina. Takvi reakcijski uslovi dovode do stvaranja
znatnih količina nuz proizvoda (nezasićen lakton), koji se stvarautoku eliminacije
tert.-butuojn»d1snnoksii^dikala koji je prisutan kao zaštitna grupa za alkohol, sa d-valerolaktonske grupe. Najzad, po okončanoj reakciji ostaju velike količine polaznog
diol laktonaineiskorištenog htorida kiseline.
UEP-B-287340 opisan je poboljšan postupak aoiliranja za dobijanje
antihiperholesteremičnih jedinjenja, koji se sastoji u reakciji odgovarajućeg hlorida
kiseline sa bromidom aBcalijskog metala, dialkilaminopiridinom,ipolihidronafol
alkoholom, pri čemu dobij amo odgovarajući acilirani proizvod. Reakcija se izvodi na
relativno visokoj temepraturi (70°C),pa se zbog toga stvara 1-2% nuz proizvoda
(nezasićeni lakton). Pored toga je najčešće upotrebljen rastvarač u tim postupcima
piridin, koji je neprijatan za ljudeiokolinu.
Drugi sintezni pristup, direktno aScUir&me meolbutiratnog bočnog lanca, opisan je u
EP-B-137445iEP-B-299656. Postupci sadrže primanu metalnog aflulamidaimetil
halida. Glavni nedostatak tih postupaka je kontaminacija proizvoda znatnim količinama
neiskorištenih polaznih supstanci, na primer lovastatina. Kako se simvastatini
lovastatin razlikuju samo po jednoj medinoj grupi, simvastatin je
smeSa oba,isa uobičajenim metodama za izdvajanje, izvanredno teSko ih je
izolovati.. Zbog toga je obično potreban dodatni stupanj čistenja, na primer selektivna
hidroliza rezidualnog lovastatina po postupku opisanom u WO 93/16188.
N-raeolmidazol, nazvan takodje 1-metilmkiazol, poznato je jedmjenjo koje se
upotrebljava pri acetiliranju hidroksi jedinjenja sa acetik anhidridom (vid. Anal. Chem.
5jQ. 1542-1545 (1978)).
Ipak, reakciji sa sterično ograničenim alkoholima daje samo slabe prinose.Uslučaju
tert-butu* alkohola iskorištenje samo 36%.
Pored toga, u Anal. Chem. 52, 572 (1980) navedeno je da se N-meul imidazol možeupotrebiti. kao katalizator za aciliranje hidrok&i-otrminaJnih poHmera sa acetflc
anhidridom.
Detaljni opis protuk& ki
Prema pronalasku postupak za dobijanje jedinjenja formule (I)
gde R je Ci do C12 alkuna grupa a
Rlje zaitima grupa Hi H,
obuhvata
(a)pretvaranje diol laktona formule (II)
do zatočenog diol laktona formule (Ha), gde je Ri zaitima grupa
(b) aciliranje zaštićenogdiollaktona(Ha),da bismo dobili jedinjenje(I),gde je
Rizaštitna grupa,i
(c)opcijsko odstranjivanje zaštitne grupeRi,da bismo dobiti jedinjenje(I),gdeRipredstavljaH, i
gde sestupnjevi (a) i/Hi(b)izvode uprisustvu N-metilimidazola.
Jedinjenja formule(I) su debtvomaantihiperholesterernična jedinjenjaiuključujunaročitosimvastatin. GrupaR u formuli (I)može da predstavljaCidoC12razgrana tu ili nerazgranatu alkilnu grupu ili C3do Cio cikličnuaSulnugrupu, prvenstveno Csalkunu grupu, pre svegaCH3-CH2-C(CH3)2-.
Odgovarajući primeri zaštitnih grupa Ri sugrupekoje seuobičajenokoristezaselektivnu zaštitu hidroksigrupa,kao što su sitibiegrupe. Prvenstveno su 3-aUcflsitilgrupe, kaošto suizopropikUmeolsilil, (trifeniln»t£l)dimetikilil, teit.-butikitfenusilil,
metuVUizopropusilil, triben7,i1nfln, triizo<p>ro<p>ikiul, a naročito koristan primer je tort.-
butuaimeitlsilibia grupa.
Kao iznenadjujuće se pokazalotodajemoguće postupkom acitiranja,kojije predmet pronalaska, dobiti jedinjenja(I)na veoma delotvoran načinisa visokim
iskorištenjem, bez stvaranja znatnih količina neželjenih nuz proizvoda. Posebno dobri
rezultati se dobijaju,ukolikojeuoba stupnja (a)i(b) prisutan N-inetilimidazol.
Utvrdjeno je da se naročito dobri rezultati dobijaju ako je prisutan N-metflimidazolu
oba procesna stupnja (a)i(b). Tako, izgleda da N-metuanidazol delije kao
katalizator, ne samo na stupnju uvod jenja zaštite (a), negoina stupnju aciliranja (b),
štose odražavauizvanrednim celokupnim iskorišćenjima.
Diol laktom(U),koji se upotrebljava na stupnju (a) moguće je dobiti na primer
hidrolizom lovastatina po postupku opisanom u EP-B-33538.
Uslučaju uvod jenja<g>ilflne grupe, kaoStoje tert.-buitldimetu' sihlna grupa kao zaštitna
grupa, iskorišćenja koja dostižemo na stupnju (a) stvarno su 100%-tna. Budući da se
na stupnju (a) praktično ne stvaraju nuz proizvodi, moguće je izvesti stupnjeve (a)i
(b) u jednomre akcijskomsudu, pri čemu ne bi bilo potrebno da se
izoluje nastali zaštićeni diol lakton (Tla). Sa takvim prednostimauizvodjenju postupka
kojije predmet pronalaska veomasepojednostavljuje dobijanje željenog jedinjenja (I).
Takodje se pokazalo da se, zbog prisustva N-metilimidazola, vreme reakcije potrebno
za okončanje stupnja (a) smanjujeiobično traje samo 1,5 do 4 sata.
N-metilimidazol se upotrebljava prvenstveno u količinama koje su dovoljne za
rastvaranje diol laktona (II)izaštićenog diol laktona (Ila), na odrodjenoj temperaturi
reakcije. Stoga on može takodje da služi kao rastvarač. Zbog mogućnosti njegove
upotrebe na stupnju (a), kaoina stupnju (b), nijepotrebnomenjati rastvarače po završetku stupnja (a),Stoje velika prednostkodizvodjsnja sinteze u jednom
reakcijskom sudu.
Suprotno postupcima iz stanja tehnike stupnjevi (a)i/ Si(b) mogu se izvoditi na niskim temperaturama,i toprvenstveno u obimu odoko0° C dooko30° C. Niska
temperatura reakcije se kod izvod jenja reakcije aciliranja (b) posebno odražava joi u
znatnom smanjenju količine nuz proizvoda, kao što je nezasićeni lakton.Ustanju
tehnike potrebne temperature za stupanj aciliranja su 100° C ili 70° C.
Stupanj aciliranja (b) prvenstveno se sprovodi reakcijom zaitićenog diol laktona (Tla)
sa odgovarajćirn aktiviranim oblikom kiseline formule (TU)
Prednosna aktivna formasuodgovarajući anhidridi kiseline ili halogenidL kiseline.
Naročito su pogodni hloridi kiseline.Halogenidi kiselineili anhidridikiseline komercijalno su dostupna jedinjenjaalisemogupripraviti i od poznatihpolaznihsupstanci upotrebom standardnihhemijsldhtransformacija.
Iznenadjujuće se pokazalo da je tretiranje reakcione mešavine dobijene posle završene
reakcije aciliranjau(b) veoma olakšano dodavanjem mesa viniCl-«alifatičnog
alkohola, naročito metanola. Pretpostavlja se da alkohol reaguje sa noiakorišćenom
aktiviranom kiselinom(TU) ustvaranju odgovarajućeg esterakojise lakše odstranjuje.
Na opcijskom stupnja (c) predloženog postupka zalticena grupaRiodstranjuje se na
uobičajen način, pri čemu dobij amo odgovarajuće jedinjenje formule(I),gdeje RiH, kao Sto je na primer simvastatin. SjEfoa zaštitna grupa semožeodstranili na primer
korilćenjem tetnbudlaznonium fluorida/tircetne kiseline po postupku opisanomu
EP-B-33 538, iU bornog trifborid etherata po postupku opisanom u EP-A-444 888.
Najbolji način za izvodjenje postupka u smislu pronalaska pokazan jeusledecoj
re akcijskoj lemi, polazeći od lovastatina:
Lovastatin, koji se upotrebljava u toj šerai, komercijalno je dostupan, ali se može dobiti i po poznatim postupcima opisanim na primer u EP-B-22 478 ili WO 97/05269. Na prvom stupnju lovastatin se hidrolizuje po postupku opisanom u EP-B-33 538, pri čemu dobijamo diol lakton (II). Po uvodjenju sililne zaštitne grupe i aciliranju u prisustvu N-metilimidazola stvara se odgovarajuće jedinjenje (I). Ono se opcijski može pretvoriti u nezaštićeno jedinjenje (I), gde je RI H, dejstvom tetrabutilamonijum fluorida / sirćetne kiseline u tetrahidrofuranu.
Glavnu prednost predloženog pronalaska, u poredjenju sa poznatim postupcima, predstavljaju veća iskorišćenja proizvoda (I), obično 90% do 95% (na osnovu diol laktona (II)), smanjena količina nuz proizvoda, mogućnosti sprovodjenja reakcije u jednom reakcijskom sudu, i jednostavno odstranjivanje viška reagensa za aciliranje dodatkom alkohola reakcijskoj smeši.
Pronalazak je prikazan u niže navedenim primerima.
Primeri
U primerima su stupnjevi karakteristike proizvoda odredjeni HPLC analizom.
Primer 1
Pobijanje 6( R) - f2f8( S) - ( 2. 2- dimetilbutiriloksi - 2( S). 6( R) - dimetil - 1. 2. 6. 7. 8. 8a
fRVheksahidronaftil - l( S) letill- 4rR)- tert- butildimetilsiloksiQ. 4. 5. 6- tetTahidro- 2H- piran-2- ona
l,81g (12mmol) tert.-butildimetilhlorosilana dodajemo rastvoru 3,2 g (10 mmol) odgovarajućeg diol laktona formule (II) u N-metilimidazolu i mešavinu mešamo 3,5 sata na sobnoj temperaturi u nitrogenoj atmosferi. Nastali rastvor ohladimo do Oo C i u toku 20 minuta postepeno dodajemo 5,5 ml (39mmol) 2,2-dimetilbutiril hlorida. Mešavinu mešamo 1 sat na temperaturi od Oo C a zatim 42 sata na sobnoj temperaturi. Dodajemo 7ml metanola i mešamo 1 sat. Dobijenu mešavinu razredimo sa 250ml butil acetata i speremo sa 0,07% HC1 (300ml) i sa nezasićenim rastvorom NaCl (2 x 125ml). Pomešane organske faze sušimo bezvodnim MgS04, filtriramo i isparljive komponente uparujemo u vakuumu, te dobijamo uljani proizvod svetio smedje boje.
1H- NMR ( 300MHz. CPC13) u ppm ( glavni vrhovi): 5,97 (d, 1H, J=9,75Hz), 5,75 (dd, 1H, J=9,75, 6,15Hz), 5,43-5,52 (m, IH), 5,26-5,35 (m, 1H), 4,48-4,64 (m, IH), 4,22-4,33 (ra, IH), 2,17-2,65 (m, 5H), 0,70-2,05 (m, 35H; sadrži dva 3H singleta pri 1,11 i 9H singleta pri 0,85ppm), 0,06 (s,3H), 0,05 (s, 3H).
Čistoća proizvoda odredjena po HPLC jeste 97-98,5% površinskih procenata, stepen nezasićenog nuz proizvoda je ispod 0,5%. Sadržaj proizvoda je 93%.
Dobijeni proizvod se može pretvoriti u simvastatin odstranjivanjem sililne zaštitne grupe putem poznatog metoda.
Primer 2 ( komparativni primer)
Da bismo prikazali prednosti postupka po pronalasku, ponovili smo postupak iz stanja tehnike opisan u EP-B-287 340, primer 2.
Pobijanje 6( R) - f2[ 8( S) - ( 2. 2- dimetilbutiriloksi - 2( S). 6( R) - dimetil - 1. 2. 6. 7. 8. 8a
( RVheksahidronaftil - l( S) letill- 4( R)- tert- butildimetilsiloksi- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- piran-2- ona
Litijum bromid (2,08 gr, 12 mmol, dehidriran, sušen 4 dana na 135o C u vakuumu) dodajemo rastvoru 2,2-dimetilbutiril hlorida (l,62ml, 12rnmol) u bezvodnom piridinu (7ml) pod N2, najbrže što je moguće. Kada se temperatura vrati na 25oC, dodaje se rastvor odgovarajućeg silil-saštićenog diol laktona (2,604g, 6mmol) i 4,4-dimetilamino piridina (0,147,l,2mmol) u piridinu (7ml). Mešavinu mešamo 3,5 sata na temperaturi od 70o C. Mešavina se zatim hladi do sobne temperature, sipa u H20 (70 ml) i ekstrahuje sa 2x70ml etil acetata. Pomešane organske ekstrakte speremo sa 2x35ml 1,2 N HC1, sa 35ml nezasićenog rastvora NaHC03 i sa 35ml nezasićenog rastvora NaCI, sušimo u bezvodnom Na2So4, filtriramo i uparimo u vakuumu. Dobijamo uljani proizvod svetio smedje boje.
1H- NMR ( 300MHz. CDC13) u ppm ( glavni vrhovi): 5,97 (d, IH, J=9,75Hz), 5,75 (dd, IH, J=9,75, 6,15Hz), 5,43-5,52 (m, IH), 5,26-5,35 (m, IH), 4,48-4.64 (m, IH), 4,22-4,33 (m, IH), 2,17-2,65 (m, 5H), 0,70-2,05 (m, 35H; sadrži dva 3H singleta pri 1,11 i 9H singleta pri 0,85ppm), 0,06 (s,3H), 0,05 (s, 3H).
Čistoća proizvoda odredjena po HPLC samo je 83% površinskih procenata, stepen
nezasićenog nuz proizvoda je 0,7%. Dalje je bflo utvrdjeno 12% odgovarajućeg
zaStićenog diol laktona (formula (Ha)), Sto ukazuje natoda reakcija aciliranja ne teče
na zadovoljavajući način.

Claims (12)

1. Postupak za dobijanje jedinjenja formule(I) gde R jo Ci do C12 alfuine grupe a Ri je zaitima grupa ili H, naznačen time, da obuhvata(a) pretvaranjediol laktona formuleGR dozaštićenog diol laktona formule (Tla), gde je Ri zaitima grupa (b) aoiUranje zafticenogdiol laktona (Tla), da se dobge jedinjenje (I), gdejeRi zaititna grupa i(c) opcijsko odstranjivanje zaštitne grupe RI, da bi se dobilo jedinjenje (I), gde je RI H i gde se stupnjevi (a) i/ili (b) izvode u prisutnosti N-metilimidazola.
2. Postupak po zahtevu 1, naznačen time, da se N-metilimidazol upotrebljava u dovoljnoj količini za rastvaranje diol laktona (II) i zaštišenog diol laktona (Ha) na datoj reakcijskoj temperaturi.
3. Postupak po zahtevu 1 ili 2, naznačen time, da je zaštitna grupa RI sililna grupa, prvenstveno trialkil sililna grupa.
4. Postupak po bilo kome od zahteva od 1 do 3, naznačen time, da se grupa RI tert-butildimetilsililna koristi kao zaštitna grupa.
5. Postupak po bilo kom od zahteva od 1 do 4, naznačen time, da se na stupnju (b) zaštićeni diol lakton (Na) acilira sa aktivnim oblikom kiseline formule (III), gde R ima u zahtevu 1 navedeno značenje.
6. Postupak po zahtevu 5, naznačen time, daje halogenid kiseline formule (lila) ili anhidrid kiseline formule (Illb) korišćen kao aktivni oblik kiseline (III).
7. Postupak po zahtevu 6, naznačen time, da se kao halogenid kiseline koristi hlorid kiseline.
8. Postupak po bilo kom zahtevu od 1 do 7, naznačen time da se po završetku stupnaja (b) reakcijskoj smeši dodaje Cl-8 alifatični alkohol.
9. Postupak po bilo kom zahtevu od 1 do 8, naznačen time, da se kao alifatični alkohol koristi metanol.
10. Postupak po bilo kom zahtevu od 1 do 9, naznačen time, da se stupnjevi (a) i (b) izvode u jednoj reakcijskoj posudi, bez izolacije zaštišenog diol laktona (11a).
11. Postupak po bilo kom zahtevu od 1 do 10, naznačen time, da se stupnjevi (a) i/ili (b) izvode na temperaturi od Oo C do 30o C.
12. Postupak po bilo kom zahtevu od 1 do 11, naznačen time, daje R C5 alkilna grupa, a prvenstveno CH3-CH2-C(CH3)2-.
YUP-466/00A 1998-02-26 1999-02-24 Postupak za dobijanje simvastatina i njegovih derivata RS49712B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9800057A SI9800057A (sl) 1998-02-26 1998-02-26 Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU46600A YU46600A (sh) 2003-12-31
RS49712B true RS49712B (sr) 2007-12-31

Family

ID=20432210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-466/00A RS49712B (sr) 1998-02-26 1999-02-24 Postupak za dobijanje simvastatina i njegovih derivata

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6252091B1 (sr)
EP (1) EP1056737B1 (sr)
AT (1) ATE243207T1 (sr)
AU (1) AU3284699A (sr)
BG (1) BG64826B1 (sr)
CZ (1) CZ297405B6 (sr)
DE (1) DE69908909T2 (sr)
EA (1) EA002370B1 (sr)
EE (1) EE04345B1 (sr)
HR (1) HRP20000467B1 (sr)
HU (1) HU227916B1 (sr)
NO (1) NO326301B1 (sr)
PL (1) PL194713B1 (sr)
RS (1) RS49712B (sr)
SI (1) SI9800057A (sr)
SK (1) SK284137B6 (sr)
UA (1) UA56303C2 (sr)
WO (1) WO1999043665A1 (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI20116A (sl) * 1998-12-02 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov
EP1055671B1 (en) * 1998-12-10 2004-12-01 Kaneka Corporation A process for producing a simvastatin precursor
AU2127500A (en) 1999-11-11 2001-06-06 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates
US6573385B1 (en) 1999-11-11 2003-06-03 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof
US6686481B2 (en) 2000-07-27 2004-02-03 Plus Chemicals, B.V. Highly purified simvastatin compositions
US6603022B1 (en) 2002-05-10 2003-08-05 Biocon India Limited Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof
SK285772B6 (sk) * 2002-11-20 2007-08-02 Zentiva, A. S. Spôsob prípravy simvastatínu
CN102070587B (zh) * 2011-01-13 2015-10-14 广东东阳光药业有限公司 一锅法制备辛伐他汀的方法
CA2944989A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Cytodyn Inc. Felinized antibodies and methods of treating retroviral infections in felines
CN104356120B (zh) * 2014-10-17 2017-05-03 上海应用技术学院 多取代喹啉类他汀内酯脱水化合物及其用途
CN104311517B (zh) * 2014-10-17 2017-06-06 上海应用技术学院 他汀内酯脱水化合物及其用途
CN105111173B (zh) * 2015-06-26 2017-06-23 上海应用技术学院 他汀含氟衍生物及其用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR69216B (sr) 1979-06-15 1982-05-07 Merck & Co Inc
AU548996B2 (en) * 1980-02-04 1986-01-09 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DE3480923D1 (de) * 1983-10-11 1990-02-08 Merck & Co Inc Verfahren zur c-methylierung von 2-methylbutyraten.
US4845237A (en) * 1987-04-15 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Acylation process for the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors
US4820850A (en) * 1987-07-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof
CA2036962C (en) 1990-02-26 1998-09-15 Ann E. Decamp Process for the desilylation of a 4-silyloxy-tetrahydro-pyran-2-one
US5223415A (en) * 1990-10-15 1993-06-29 Merck & Co., Inc. Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid)
SI9500238A (en) 1995-07-27 1997-02-28 Krka Tovarna Zdravil Procedure for the production of lovastatin

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20002857A3 (cs) 2000-11-15
PL194713B1 (pl) 2007-06-29
BG64826B1 (bg) 2006-05-31
DE69908909T2 (de) 2003-12-04
YU46600A (sh) 2003-12-31
WO1999043665A1 (en) 1999-09-02
EP1056737B1 (en) 2003-06-18
CZ297405B6 (cs) 2006-12-13
US6252091B1 (en) 2001-06-26
EE04345B1 (et) 2004-08-16
EA200000881A1 (ru) 2001-02-26
EE200000479A (et) 2002-02-15
HUP0100743A3 (en) 2002-04-29
SK284137B6 (sk) 2004-09-08
NO20004221L (no) 2000-08-23
BG104749A (en) 2001-04-30
AU3284699A (en) 1999-09-15
NO20004221D0 (no) 2000-08-23
SK12582000A3 (sk) 2002-01-07
PL342511A1 (en) 2001-06-18
ATE243207T1 (de) 2003-07-15
HRP20000467B1 (en) 2009-02-28
EA002370B1 (ru) 2002-04-25
HU227916B1 (en) 2012-06-28
EP1056737A1 (en) 2000-12-06
NO326301B1 (no) 2008-11-03
SI9800057A (sl) 1999-08-31
DE69908909D1 (de) 2003-07-24
HRP20000467A2 (en) 2001-02-28
HUP0100743A2 (hu) 2001-11-28
UA56303C2 (uk) 2003-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49712B (sr) Postupak za dobijanje simvastatina i njegovih derivata
JP2009501788A (ja) グリセロール誘導体の製造方法及びその中間体
US6307066B1 (en) Process for producing simvastatin
CA2540068C (en) A method for the manufacture of lovastatin
EP1149086B1 (en) Novel process for the removal of a silyloxy protecting group from 4-silyloxy-tetrahydro-pyran-2-ones
WO2003057684A1 (en) Process for the preparation of simvastatin
CA2460935C (en) An improved preparation of atorvastatin
EP1732912B1 (en) An improved method for manufacture of 4-hydroxy pyran-2-one derivatives
HRP20040885A2 (en) Process for the preparation of 4-oxytetrahydropyran-2-ones
MX2010011233A (es) Procesos para purificar un a-ceto éster.
ES2270722B1 (es) Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa.
MXPA99002644A (en) Process for producing simvastatin
JPH0220289A (ja) ファルネシル酢酸ゲラニルエステルの製造法
ITMI951421A1 (it) Processo per preparare la simvastatina