NO326301B1 - Fremgangsmate for fremstilling av simvastatin og derivater derav - Google Patents

Abstract

En fremgangsmåte for fremstilling av simvastatin og derivater derav er beskrevet hvor N-metylimidazoi anvendes for å forbedre beskyttelsen av forløperlaktonet og forbedre acyleringsreaksjonen som anvendes for å innføre den ønskede sidekjede i 8-stillingen av heksahydronaftalenringen.

Description

TEKNISK OPPFINNELSESOMRÅDE

Oppfinnelsen tilhører området organisk kjemi og vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av HMG-CoA-reduktaseinhibitoren simvastatin og derivater derav.

Simvastatin er en halvsyntetisk analog av det naturlige fermenteringsprodukt lovastatin som har en 2-metylbutyratsidekjede i 8-stilling i heksahydronaftalenringsystemet. Det er blitt oppdaget at erstatning av 2-metylbutyratgruppen med en 2,2-dimetylbutyratgruppe fører til mer aktive inhibitorer av HMG-CoA-reduktase (J. Med. Chem., 1986, 29(5), 849-852).

TEKNISK PROBLEM

Tidligere var fremstilling av simvastatin og derivater derav bare mulig i lavt utbytte. De tidligere kjente fremgangsmåter lider også av den ulempe at store mengder uomsatte utgangsmaterialer er tilbake etter at reaksjonen er avsluttet. Disse utgangsmaterialer, samt betydelige mengder av uønskede biprodukter som dannes fører til komplikasjoner ved utvinning av produktet. Således foreligger et behov for en fremgangsmåte som overvinner disse problemer.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

De kjente fremgangsmåter for fremstilling av simvastatin og derivater derav kan grunnleggende deles i henhold til to syntesestrategier som anvendes, nemlig (A) den såkalte omestringsveien og (B) den direkte metylering av metylbutyratsidekjeden.

Et eksempel på den første syntetiske strategi er beskrevet i EP-B-33 538. Den beskriver en fem-trinnsprosess som omfatter trinnene (1) fullstendig

forsåpning av lovastatin; (2) relaktonisering; (3) selektiv silylering; (4) re-acylering; og (5) desilylering. De rapporterte totalutbytter som oppnås ved denne prosessen er lave, nemlig kun 48% (J. Org. Chem. 56, 4929 (1991)). Dette skyldes delvis det lave utbyttet på 69% oppnådd i det selektive silyleringstrinn (3). Videre utføres

reacyleringen (4) ved en høy temperatur på 100°C i lang tid (18-36 timer) i nærvær av 4-pyrrolidinopyridin eller dialkylaminopyridin. Disse reaksjonsbetingelser fører til dannelsen av en betydelig mengde uønsket biprodukt (umettet lakton) som

stammer fra elimineringen av tert-butyldimetylsilyloksyresten, tilstede som beskyttelsesgruppe for alkoholen, fra S-valerolaktonresten. Til slutt blir også store mengder utgangsdiollakton og uforbrukt syreklorid tilbake ved slutten av reaksjonen.

I EP-B-287340 beskrives en forbedret acyleringsprosess for fremstilling av antihypercholesterolemiske forbindelser som omfatter kombinasjon av et egnet syreklorid med et alkalimetallbromid, dialkylaminopyridin og en polyhydronaftylalkohol under dannelse av det tilsvarende acylerte produkt. Reaksjonen utføres ved en relativ høy temperatur på 70°C slik at det umettede biproduktlakton også dannes i en mengde på ca. 1 -2%. Videre er det foretrukne løsningsmiddel som brukes i denne prosessen pyridin som er ubehagelig for miljø og folk.

Den andre syntesestrategi, den direkte alkylering av

metylbutyratsidekjeden, er beskrevet i EP-B-137 445 og EP-B-299 656. Prosessene medfører bruk av et metallalkylamid og metylhalogenid. Hovedulempen ved disse prosesser er kontaminasjonen av produktet med en betydelig mengde uomsatte utgangsmaterialer, for eksempel lovastatin. Da simvastatin og lovastatin bare skiller seg ved én metylgruppe, er det meget vanskelig å isolere ved hjelp av vanlige separasjonsmetoder simvastatin fra en blanding som inneholder begge. Således er et ytterligere rensetrinn normalt nødvendig, for eksempel den selektive hydrolyse av lovastatinrest som ved metoden som er beskrevet i WO 93/16188.

N-metylimidazol, også kalt 1-metylimidazol, er en kjent forbindelse anvendelig for acetyleringen av hydroksyforbindelser med eddiksyreanhydrid (se Anal. Chem. 50,1542-1545 (1978). Imidlertid gir reaksjonen med sterisk hindrede alkoholer bare et dårlig utbytte. I tilfelle tert.-butylalkohol er utbyttet bare 36%.

Videre er det i Anal. Chem. 52, 572 (1980) beskrevet at N-metylimidazol også kan anvendes som en katalysator for acetyleringen av hydroksyl-avsluttede polymerer med eddiksyreanhydrid.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen (I)

hvori - R er en Ci til Ci2-alkylgruppe og

- Ri er en beskyttelsesgruppe eller H

hvilken fremgangsmåte omfatter

(a) omdannelse av diollaktonet med formel (II)

til et beskyttet diollakton med formel (Ila) hvor Ri er en beskyttelsesgruppe

(b) acylering av det beskyttede diollakton (Ila), hvilket gir forbindelsen (I)

hvor Ri er en beskyttelesgruppe, og

(c) eventuell fjerning av beskyttelsesgruppen Ri under dannelse av forbindelsen (I) hvor Ri er H, og

hvori trinn (a) og/eller (b) utføres i nærvær av N-metylimidazol.

Forbindelsene med formel (I) er effektive antihypercholesterolemiske forbindelser og innbefatter spesielt simvastatin. I formel (I) kan gruppen R være en Ci til Ci2-forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe eller en C3 til C10 cyklisk alkylgruppe, fortrinnsvis en C5-alkylgruppe og spesielt CH3-CH2-C(CH3)2-.

Egnede eksempler på beskyttelseesgrupper Ri er grupper som normalt brukes for selektiv beskyttelse av hydroksygrupper, så som silylgrupper. Foretrukkket er trialkylsilylgrupper så som isopropyldimetylsilyl, (trifenylmetyl)dimetysilyl, tert.-butyldifenylsilyl, metyldiisopropylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl og et spesielt foretrukket eksempel er tert.-butyldimetylsilylgruppen.

Det ble overraskende vist at forbindelsene (I) kan fremstilles ved acyleringsprosessen i henhold til oppfinnelsen på en meget effektiv måte og med høyt utbytte uten dannelse av betydelige mengder uønsket bi-produkt. Det ble funnet ut at spesielt gode resultater oppnås hvis N-metylimidazol er tilstede i begge fremgangsmåtetrinn (a) og (b). Således synes N-metylimidazol å virke som en katalysator ikke bare for beskyttelsestrinnet (a), men også for acyleringstrinnet (b) som fører til et fremragende totalutbytte.

Diollaktonet (II) som anvendes i trinn (a) er for eksempel tilgjengelig ved hydrolysering av lovastatin i henhold til metoden som er beskrevet i EP-B-33 538.

I tilfelle innføringen av en silylgruppe, så som tert.-butyldimetylsilylgruppen som en beskyttelsesgruppe, er det oppnådde utbyttet i trinn (a) praktisk talt 100%. Ettersom praktisk talt ingen biprodukter dannes i trinn (a) er det mulig å utføre trinn (a) og (b) som en én-satsreaksjon uten behov for å isolere det dannede beskyttede diollakton (Ila). Denne foretrukne utførelsesform av oppfinnelsen forenkler sterkt fremstillingen av den ønskede forbindelse (I). Det ble også funnet at pga. nærvær av N-metylimidzol reduseres reaksjonstiden for fullførelse av (a) og er normalt bare 1,5 til 4 timer.

N-metylimidazolet anvendes fortrinnsvis i en tilstrekkelig mengde til å løse ved den valgte reaksjonstemperatur diollaktonet (II) og hhv. det beskyttede diollaktonet (Ila). Det kan derfor også tjene som et løsningsmiddel. P.g.a. muligheten for å anvende det i trinn (a) og (b) er det ikke nødvendig å endre løsningsmidlet etter at trinn (a) er ferdig, hvilket er meget fordelaktig ved utførelse av en én-satssyntese.

I motsetning til de tidligere kjente prosesser kan trinnene (a) og/eller (b) utføres ved lave temperaturer og spesielt i området ca. 0 til ca. 30°C. Den lave reaksjonstemperatur spesielt ved utførelse av acyleringsreaksjon (b) fører til en betydelig reduksjon av nivået av biprodukter, så som umettet lakton-biprodukt. I de tidligere kjente metoder krever acyleringstrinnet temperaturer på 100°C eller 70°C.

Acyleringstrinnet (b) utføres fortrinnsvis ved omsetning av det beskyttede diollakton (Ila) med en egnet aktivert form av syren med formel (III)

Foretrukne aktiverte former er de tilsvarende syreanhydrider eller syrehalogenider. Spesielt egnet er syreklorider. Syrehalogenidene eller syreanhydridene er forbindelser som kan kjøpes eller kan fremstilles fra kjente utgangsmaterialer ved anvendelse av standard kjemiske omdannelser.

Det ble overraskende funnet at opparbeidingen av reaksjonsblandingen oppnådd etter avslutning av acyleringsreaksjonen (b) lettes i en større grad ved tilsetning av en Ci.e alifatisk alkohol, spesielt metanol, til blandingen. Det antas at alkoholen reagerer med uomsatt aktivert syre (III) under dannelse av den tilsvarende ester som lettere kan fjernes.

I det eventuelle trinn (c) av den foreliggende fremgangsmåte fjernes beskyttelsesgruppen Ri ved vanlige midler og gir den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor Ri er H, så som simvastatin. For eksempel kan silylbeskyttelsesgruppene avspaltes ved bruk av

tetrabutylammoniumfluorid/eddiksyre og en tilsvarende fremgangsmåte er

beskrevet i EP-B-33 538, eller ved å bruke borontrifluorideterat som beskrevet i EP-A-444 888.

En foretrukken måte å utføre den foreliggende fremgangsmåte på er illustrert med den følgende reaksjonssekvens som starter med lovastatin:

Lovastatinet som anvendes i denne sekvensen som utgangsmateriale kan kjøpes eller kan fremstilles ved kjente prosesser, for eksempel slike som er beskrevet i EP-B-22 478 eller WO 97/05269.1 det første trinnet hydrolyseres lovastatin under betingelsene som er beskrevet i EP-B-33 538 og gir diollaktonet (II). Etter innføring av silylbeskyttelsesgruppen og acylering i nærvær av N-metylimidazol dannes den tilsvarende forbindelse (I). Denne kan eventuelt omdannes i den avbeskyttede forbindelse (I) hvori Ri er H ved behandling med tetrabutylammoniumfluorid/eddiksyre i tetrahydrofuran.

Hovedfordelene ved den foreliggende fremgangsmåte sammenlignet med de kjente fremgangsmåter er de høyere utbytter av produkt (I), typisk 90 til 95%

(basert på diollaktonet (II)), den reduserte mengde av biprodukter, muligheten for

å utføre reaksjonen som en én-satsreaksjon og at det er lett å fjerne et overskudd av acyleringsmiddel ved tilsetning av en alkohol til reaksjonsblandingen.

Oppfinnelsen er illustrert i det følgende gjennom eksempler.

Eksempler

I eksemplene utføres innholdsbestemmelse med en HPLC-analyse.

Eksempel 1

Fremstilling av 6( R)- f2r8( S)-( 2. 2- dimetvlbutvrvloksv)- 2( S). 6( R)- dimetvl-1. 2. 6. 7. 8. 8a( R)- heksahvdronaftvl- 1( S) letvn- 4( R)- tetr- butvldimetvlsilvloksv- 3. 4. 5. 6-tetrahvdro- 2H- Dvran- 2- on

1,81 g (12 mmol) tert.-butyldimetylklorsilan settes til en løsning av 3,2 g (10 mmol) av det tilsvarende diollakton med formel (II) i N-metylimidazol, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3,5 timer under en nitrogenatmosfære. Den resulterende løsning ble avkjølt til 0°C og 5,5 ml (39 mmol) 2,2-dimetylbutyrylklorid ble tilsatt over et tidsrom på 20 min.. Blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time og deretter i 42 timer ved romtemperatur. 7 ml metanol ble tilsatt og det ble rørt i 1 time. Den oppnådde blanding ble fortynnet med 250 ml butylacetat og vasket med 0,07% HCI (300 ml) og mettet NaCI-løsning (2x 125 ml). De sammenslåtte organiske faser ble tørket over vannfritt MgS04, filtrert og flyktige forbindelser ble avdampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som en lys brun olje.

1H- NMR ( 300MHz. CDCk ) i ppm ( hovedtopper): 5,97 (d, 1H, J=9,75Hz), 5,75 (dd, 1H, J=9,75, 6,15Hz), 5,43-5,52 (m, 1H), 5,26-5,35 (m, 1H), 4,48-4,64 (m, 1H); 4,22-4,33 (m, 1H), 2,17-2,65 (m, 5H), 0,70-2,05 (m, 35H; inneholdende to 3H singleter ved 1,11 og en 9H singlet ved 0,85 ppm), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).

Renheten av produktet bestemt med HPLC var 97-98,5 område-%. Nivået av umettet biprodukt var under 0,5%. Innholdet av produktet var 93%.

Den dannede forbindelse kan overføres i simvastatin ved fjerning av silylbeskyttelsesgruppen på en vanlig måte.

Eksempel 2 ( Sammenlioningseksempel)

For å vise overlegenheten av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ble den tidligere kjente metode som er beskrevet i eksempel 2 i EP-B-287 340 gjentatt.

Fremstilling av 6( R)- r2r8( S)-( 2. 2- dimetvlbutvrvloksv)- 2( S). 6( R)- dimetvl-1. 2. 6. 7. 8. 8afR)- heksahvdronaftvl- 1( S) letvll- 4( R)- tetr.- butvldimetvlsilvloksv- 3. 4. 5. 6-tetrahvdro- 2H- pyran- 2- on

Litiumbromid (2,08 g, 12 mmol, vannfritt, tørket 4 dager ved 135°C i vakuum) satte så raskt som mulig til en løsning av 2,2-dimetylbutyrylklorid (1,62 ml, 12 mmol) i vannfritt pyridin (7 ml) under N2. Når temperaturen kom tilbake til 25°C, ble en løsning av det tilsvarende silyl-beskyttede diollakton (2,604 g, 6 mmol) og 4,4-dimetylaminopyridin (0,147 g, 1,2 mmol) i pyridin (7 ml) tilsatt. Blandingen ble rørt ved 70°C i 3,5 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, helt i H20 (70 ml) og ekstrahert med 2 x 70 ml etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med 2 x 35 ml 1,2 N HCI, 35 ml mettet NaHC03-løsning, 35 ml mettet NaCI-løsning, tørket over vannfritt Na2S04, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som en lys brun olje.

1H- NMR ( 300MHz. CDCk ) i ppm ( hovedtopp) : 5,97 (d, 1H, J=9,75Hz), 5; 75 (dd, 1H, J=9,75, 6,15Hz), 5,43-5,52 (m, 1H), 5,26-5,35 (m, 1H), 4,48-4,64 (m, 1H), 4,22-4,33 (m, 1H), 2,17-2,65 (m, 5H), 0,70-2,05 ) (m, 35 H; inneholdende to 3H singleter ved 1,11 og en 9H singlet ved 0,85 ppm), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).

Renheten av produktet bestemt ved HPLC var bare 83 område-% og nivået av umettet bi-produkt var 0,7%. Ytterligere 12% av det tilsvarende beskyttede diollakton (formel (Ila)) ble påvist, hvilket viste at acyleringsreaksjonen på ingen måte forløp tilfredsstillende.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori - R er en Ci til Ci2-alkylgruppe og - Ri er en beskyttelsesgruppe eller H, karakterisert ved(a) omdannelse av diollaktonet med formelen (II) til det beskyttede diollakton med formel (Ila) hvor Ri er en beskyttelsesgruppe (b) acylering av det beskyttede diollakton (Ila), hvilket gir forbindelsen (I) hvori Ri er en beskyttelesgruppe, og (c) eventuelt fjerning av beskyttelsesgruppen R1( hvilket gir forbindelsen (I) hvori Ri er H, og hvori trinn (a) og/eller (b) utføres i nærvær av N-metylimidazol.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at N-metylimidazol anvendes i en tilstrekkelig mengde til å oppløse diollaktonet (II) og hhv. det beskyttede diollakton (Ila), ved reaksjonstemperaturen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at beskyttelsesgruppen brukt som Ri er en sillylgruppe og spesielt en trialkylsilylgruppe.

4. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved at tert.-butyldimetylsilyl anvendes som beskyttelsesgruppe Ri.

5. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1 til 4, karakterisert ved at i trinn (b) acyleres det beskyttede diollakton (Ila) med en aktivert form av syren med formel (III) og R er som definert i krav 1.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at syrehalogenidet med formel (Illa) eller syreanhydridet med formel (lllb) anvendes som aktivert form av syren (III).

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at syrekloridet anvendes som et syrehalogenid.

8. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1 til 7, karakterisert ved at etter avslutning av trinn (b) settes en Ci.8-alifatisk alkohol til reaksjonsblandingen.

9. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1 til 8, karakterisert ved at metanol anvendes som den alifatiske alkohol.

10. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1 til 9, karakterisert ved at trinnene (a) og (b) utføres som en én-satsreakjson uten isolering av det beskyttede diollakton (Ila).

11. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1 til 10, karakterisert ved at trinn (a) og/eller (b) utføres ved en temperatur på ca. 0 til ca. 30°C.

12. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1 til 11, karakterisert ved at R er en C5-alkylgruppe og fortrinnsvis CH3-CH2-C(CH3)2-.