[go: up one dir, main page]

SI20116A - Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov - Google Patents

Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov Download PDF

Info

Publication number
SI20116A
SI20116A SI9800300A SI9800300A SI20116A SI 20116 A SI20116 A SI 20116A SI 9800300 A SI9800300 A SI 9800300A SI 9800300 A SI9800300 A SI 9800300A SI 20116 A SI20116 A SI 20116A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
reaction
dimethyl
process described
preparation
simvastatin
Prior art date
Application number
SI9800300A
Other languages
English (en)
Inventor
Marko �li�ar
Original Assignee
LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. filed Critical LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d.
Priority to SI9800300A priority Critical patent/SI20116A/sl
Priority to DE69909508T priority patent/DE69909508T2/de
Priority to PCT/IB1999/001912 priority patent/WO2000032585A1/en
Priority to JP2000585227A priority patent/JP2002531447A/ja
Priority to AT99957384T priority patent/ATE244710T1/de
Priority to AU15108/00A priority patent/AU1510800A/en
Priority to US09/857,100 priority patent/US6384238B1/en
Priority to EP99957384A priority patent/EP1135380B1/en
Publication of SI20116A publication Critical patent/SI20116A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Lovastatin, prevastatin, simvastatin, mevastatin, njihovi derivati in analogi so poznani kot inhibitorji HMG-CoA reduktaze in se uporabljajo kot antihiperholesterolemiki. Večino jih proizvajajo s fermentacijo z mikroorganizmi različnih vrst, ki pripadajo rodovom Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor ali Penicillium, nekateri, kot na primer pa so rezultat obdelave fermentacijskih produktov z metodami kemijske sinteze, kot naprimer simvastatin. Predmet predloženega izuma je nova metoda aciliranja sterično oviranih alkoholov, ki je uporabna v postopku priprave simvastatina in njegovih derivatov.ŕ

Description

Ozadje izuma
Lovastatin, pravastatin, simvastatin, mevastatin, atorvastatin, njihovi derivati in analogi so poznani kot inhibitorji HMG-CoA reduktaze in se uporabljajo kot antihiperholesterolemiki. Večino jih proizvajajo s fermentacijo z mikroorganizmi različnih vrst, ki pripadajo rodovom Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor ali Penicillium, nekateri pa so rezultat obdelave fermentacijskih produktov z metodami kemijske sinteze (simvastatin) oziroma so produkti totalne kemijske sinteze.
Predloženi izum se nanaša na nov postopek aciliranja, kot ene izmed ključnih stopenj v pripravi simvastatina in njegovih derivatov iz alkohola s formulo I, ki je bil prvič opisan v US 4.444.784.
Iz literature je poznanih kar nekaj postopkov za pripravo simvastatina, ki v glavnem temeljijo na enem izmed dveh osnovnih principov.
Postopek direktnega metiliranja 2-(S)-metilbutiriloksi stranske verige lovastatina je opisan v patentu US 4.582.915. Postopek, ki je predmet tega patenta temelji na direktnem metiliranju 2-(S)-metilbutiriloksi stranske verige lovastatina z metal alikl amidom in metil halidom v eni sami stopnji. Pomankljivosti opisanga procesa je nizka stopnja pretvorbe v C-metilacijski stopnji, nizke temperature (-70 do -15°C) pri katerih mora potekati reakcija in številne nezaželjene stranske reakcije metiliranja, ki potekajo na drugih mestih molekule, ter uporaba butillitija, ki z vodo reagira eksplozivno v večjih koncentracijah pa je celo piroforen. Z manjšimi modifikacijami je možno izkoristke v stopnji metiliranja izboljšati, vendar pa ostajajo celokupni izkoristki še vedno relativno nizki. Patent US 4.820.850 razkriva postopek za metiliranje 2-(S)-metilbutiriloksi stranske verige lovastatina z enojno nabito amidno bazo in alkil halidom. Celoten opisani postopek zaobsega šest stopenj, kljub temu pa, da je sama stopnja pretvorbe v stopnji metilacije visoka, postopek vseeno ni ekonomičen.
Princip deesterifikacije 2-metilbutiratne stranske verige lovastatina in reesterifikacija, pri kateri tvorimo željeni 2,2-dimetilbutirat (simvastatin). US 4.444.784 opisuje postopek, ki zaobsega deesterifikacijo 2-metilbutiratne stranske verige lovastatina, zaščito 4-hidroksi skupine na piranonskem obroču z tbutildimetilklorsilanom, reesterifikacijo z 2,2-dimetilbutiril kloridom in deprotekcijo 4hidroksi skupine. Reakcija resterifikacije je opisanem primeru zelo počasna 18-36 ur, potrebna temperatura 100°C, izkoristki pa zelo nizki. Poleg tega pa ta reakcija vodi do številnih stranskih produktov, saj se zaščitna skupina pod tako ostrimi pogoji rada odstrani. Dodaten problem pa poleg stranskih produktov ostaja tudi precej nezreagiranih vhodnih substanc, ki še dodatno otežujejo izolacijo čistega simvastatina in zmanjšujejo izkoristek opisanega postopka. Izboljšavo omenjenega postopka pomeni dodajanje bromidov alkalijskih kovin v stopnji aciliranja kot je to opisano v patentu EP 0 287 340. Predpostavljen mehanizem reakcije je in situ tvorba reaktivnih acilirnih intermediatov kot so acilbromidi (a), piridnski kompleks (b) ali dialkilaminopiridinski kompleks (c), pri čemer X' lahko predstavlja kloridni ali bromidni ion. Reakcijski časi so krajši (od 6 do 8 ur), potrebne temperature pa veliko nižje (od 25 do 75°C).
OAc
Opis izuma
Predmet predloženega izuma je nova metoda aciliranja sterično oviranih alkoholov, ki je uporabna v postopku priprave simvastatina in njegovih derivatov ter tudi ostalih podobnih inhibitorjev HMG-CoA reduktaze.
Pri svojem razvojno-raziskovalnem delu smo nasprotju s trditvami iz patenta EP 0 287 340, presenetljivo ugotovili naslednje:
• reakcije aciliranja potekajo enako dobro z LiCI kot z LiBr, v primeru uporabe prvega pa je za enako učinkovitost potrebna nekoliko višja temperatura (8095°C).
• reakcije aciliranja z NaBr in KBr potekajo veliko počasneje in z več stranskimi produkti kot z LiBr in LiCI.
• reakcije aciliranja potekajo tudi z MgBr2 in MgCI2 pri čemer tečejo reakcije z MgBr2 pri enakih pogojih nekoliko hitreje kot MgCI2. MgCI2 katalizira nekoliko počasneje kot LiCI. MgBr2 in LiBr sta po hitrostih približno enaka. Podobno reaktivnost je opaziti tudi pri uporabi ZnBr2 in ZnCI2.
• hitrost reakcije aciliranja in njena efektivnost se v primeru, da ne dodamo katalizatorja iz skupine Ν,Ν-dialikilaminopiridinov oziroma cikloalkiliranih aminopiridinov kot je opisano v patentu EP 0 287 340, skoraj ne spremeni. V primeru uporabe katerega od zgoraj omenjenih kloridov (Mg, Zn, Li) brez dodatka katalizatorja ne nastaneta dva (a in c) izmed intermediatov, ki jih opisuje EP 0 287 340, reakcija pa poteka enako uspešno kot v primerih opisanih v tem patentu. Glede na trditve iz tega istega patenta bi lahko sklepali, da bo reakcija aciliranja potekala še počasneje kot tista opisana v US 4.444.784, ker ne dodajamo katalizatorja iz skupine Ν,Ν-dialikilaminopiridinov ali cikloalkiliranih aminopiridinov.
Iz patenta EP 0 287 340 je razvidno, da je za pospešitev reakcije aciliranja odgovorna in situ tvorba acil bromidov (a), ki so bolj reaktivni kot acil kloridi, in reaktivnih acilirnih intermediatov (b) in (c). Rezultati naših eksperimentov kažejo, da bolj kot bromidni ion iz metaloalkaliskega bromida in in situ tvorba bolj reaktivnih acil bromidov, je potek reakcije odvisen od kationa v halidu dodanemu kot katalizator. Ugotovili smo tudi, da je potek reakcije odvisen predvsem od velikosti kationa, pozitivnega naboja na enoto površine kationa in od njegove sposobnosti kompleksiranja s karbonilno skupino v acil kloridu. Velikost kationa je pomembna predvsem zaradi možnega steričnega oviranja pri tvorbi reaktivnega intermediata II (le dovolj majhni kationi so sposobni tvorbe reaktivnih acilirnih intermediatov), od naboja in sposobnosti kompleksiranja s karbonilno skupino pa je odvisna reaktivnost nastalega acilirnega intermediata II.
X: lahko pomeni Cl ali Br
K: lahko pomeni Mg, Ca, Zn, Li n: lahko pomeni 1 ali 2, odvisno od naboja kationa
Molekula KXn se približa karbonilni skupini acil klorida in pritegne kisikov atom, kar povzroči premike v razporeditvi elektronov v molekulskih orbitalah v karbonilni skupini, posledica tega pa je, da klorov atom še lažje iztopa iz molekule acil klorida. Posledica tega je pospešitev reakcije aciliranja. Uporabljeni acil klorid izberemo lahko med spojinami s formulo lil, odvisno od željenega končnega produkta.
R4 r2 kjer sta R3 in R2 sta neodvisno vodik ali alkil z enim do deset C atomov;
R3 in R4 sta neodvisno vodik ali alkil z enim do tremi C atomi;
R5 je vodik, halogen ali alkil z enim do tremi C atomi;
Prednost naše metode je, poleg tega, da se izognemo uporabi tokisčnih Ν,Ν-dialikilaminopiridinov in cikloalkiliranih aminopiridinov, tudi v možnosti uporabe kloridov namesto bromidov. Ker je bromidni ion mnogo bolj občutljiv na zrak in druge oksidante kot kloridni ion, je naprimer zaradi uporabe LiCI zmanjšana nevarnost kontaminacije produkta zaradi morebitne oksidacije. Zato so reakcijske zmesi z litijevim kloridom manj obarvane kot z tiste z litijevim bromidom. Glede na to, da je produkte nezaželjenih stranskih reakcij težko odstraniti, se z uporabo ustreznih kloridov močno olajša tudi izolacija željenih končnih produktov. Poleg zgoraj naštetega, pa je tudi sam bromidni ion bistveno bolj toksičen od kloridnega.
Ob uporabi postopka aciliranja sterično oviranih alkoholov, ki je predmet tega izuma, v postopku za pripravo simvastatina in njegovih derivatov, najprej raztopimo ustrezni klorid oziroma bromid, kot so MgBr2, MgCI2, ZnCI2, ZnBr2, LiCI, LiBr, CaCI2 ali CaBr2, in acil klorid v primernem topilu, kot so piridin, kolidin, lutidin, pikolin in pa acetonitril, dioksan, tetrahidrofuran, Ν,Ν-dimetilformamid ter mešanica piridina in tetrahidrofurana. V to reakcijsko zmes dodamo alkohol s formulo I in dobljeno raztopino mešamo pod atmosfero dušika na oljni kopeli pri temperaturi med 75 in 110°C. Potek reakcije spremljamo s HPLC in ko je je vsebnost vstopnega alkohola manjša od 2% reakcijo prekinemo. Reakcija traja od 3 do 10 ur. Po končani reakciji odparimo piridin v vakumu na rotavaporju in preostanku dolijemo destilirano vodo in diklorometan ter ekstrahiramo. Namesto diklorometana lahko uporabimo tudi katero drugo organsko topilo, ki se slabo meša ali topi v vodi. Diklorometansko frakcijo ločimo in speremo z vodno raztopino žveplove kisline, oziroma katere druge anorganske kisline kot sta fosforna in klorovodikova kislina, z vodo in nato še z vodno raztopino NaHCO3. Diklorometan nato uparimo na rotavaporju, surovi produkt pa lahko direktno uporabimo v naslednji reakciji. Celoten potek priprave simvastatina in njegovih derivatov z uporabo metode aciliranja, ki je predmet tega izuma, je prikazan na spodnji skici:
Predloženi izum prikazujejo, vendar v ničemer ne omejujejo naslednji primeri.
PRIMERI
Primer 1
Priprava 6(R)-/2-(8'(S)-2,2-dimetil-propanoloksi-2'(S),6'(R)-dimetil1 ',2',6', 7',8'l8a-(R)heksahidronaftil-1 '(S))etil/4(R)(dimetil-terc-butilsiloksi)3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona z LiBr kot katalizatorjem
1g LiBr in 2 ml 2,2-dimetilbutanoil klorida smo raztopili v 20 ml piridina. K temu smo dodali 2g 6(R) - [2 - (8'(S) - hidroksi - 2'(S), 6'(R) - dimetil -Ι',Ζ,β’,Γ,δ',δβ - (R) heksahidronaftil -1' (S)) etil] - 4(R)(dimetil-terc-butilsiloksi) - 3,4,5,6 - tetrahidro - 2H piran-2-ona (v nadaljevanju Si-laktona) in vse skupaj mešali na oljni kopeli pri temperaturi med 75 in 80°C v dušikovi atmosferi. Potek reakcije smo spremljali smo s HPLC analitsko metodo in ko je bila vsebnost vhodnega Si-laktona pod 2%, smo reakcijo prekinili. Piridin smo odparili v vakuummu na rotavaporju, preostanku pa dolili 20 ml demi vode in 30 ml diklorometana ter ekstrahirali. Vodno frakcijo smo zavrgli, diklorometansko frakcijo pa smo sprali s 30 ml 3% vodne raztopine žveplove kisline, 30 ml vode in nato še z 20 ml 5% vodne raztopine raztopine NaHCO3. Diklorometan smo odparili na rotavaporju in dobili 3 g surovega produkta 6(R)-[2(8'(S)-2,2 - dimetil - propanoloksi - 2'(S),6' (R) - dimetil-1',2^,7^,88-^) heksahidronaftil-1' (S)) etil]-4(R) (dimetil-terc-butilsiloksi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran2-ona v obliki olja, ki smo ga lahko uporabili direktno v naslednji stopnji priprave simvastatina.
Primer 2
Priprava 6(R)-/2-(8'(S)-2,2-dimetil-propanoloksi-2'(S),6'(R)-dimetil1 ',2',6', 7',8',8a-(R)heksahidronaftil-1 '(S))etil/4(R)(dimetil-terc-butilsiloksi)3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona z LiCI kot katalizatorjem
1g LiCI in 2 ml 2,2-dimetilbutanoil klorida smo raztopili v 20 ml piridina. K temu smo dodali 2g Si-laktona in vse skupaj mešali na oljni kopeli pri temperaturi med 85 in 90°C v dušikovi atmosferi. Potek reakcije smo spremljali smo s HPLC analitsko metodo in ko je bila vsebnost vhodnega Si-laktona pod 2%, smo reakcijo prekinili.
Piridin smo odparili v vakuummu na rotavaporju, preostanku pa dolili 20 ml demi vode in 30 ml diklorometana ter ekstrahirali. Vodno frakcijo smo zavrgli, diklorometansko frakcijo pa smo sprali s 30 ml 3% vodne raztopine žveplove kisline, 30 ml vode in nato še z 20 ml 5% vodne raztopine raztopine NaHCO3. Diklorometan smo odparili na rotavaporju in dobili 3 g surovega produkta 6(R)-[2-(8'(S)-2,2 dimetil - propanoloksi - 2'(S),6' (R) - dimetil-1',2',6',7',8',8a-(R) heksahidronaftil-1' (S)) etil]-4(R) (dimetil-terc-butilsiloksi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona v obliki olja, ki smo ga lahko uporabili direktno v naslednji stopnji priprave simvastatina.
Primeri 3
Priprava 6(R)-/2-(8'(S)-2,2-dimetil-propanoloksi-2'(S), 6’(R)-dimetil1',2',6',7',8',8a-(R)heksahidronaftil-1'(S))etilf4(R)(dimetil-terc-butilsiloksi)3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona z MgBr2 kot katalizatorjem
0.5 g MgBr2 in 1 ml 2,2-dimetilbutanoil klorida smo raztopili v 9 ml piridina. K temu smo dodali 1g Si-laktona in vse skupaj mešali na oljni kopeli pri temperaturi med 75 in 80°C v dušikovi atmosferi. Potek reakcije smo spremljali smo s HPLC in TLC analitsko metodo, ki sta pokazala, da je bila reakcija končana po treh urah. Izolacijo surovega produkta 6(R)-[2-(8'(S)-2,2 - dimetil - propanoloksi - 2'(S),6' (R) - dimetil1',2^,7^,88-^) heksahidronaftil-1' (S)) etil]-4(R) (dimetil-terc-butilsiloksi)-3,4,5,6tetrahidro-2H-piran-2-ona v obliki olja, smo izvedli po postopku opisanem v Primeru
1. Dobljeni surovi produkt smo lahko uporabili direktno v naslednji stopnji priprave simvastatina.
Primeri 4-8
Priprava 6(R)-/2-(8'(S)-2,2-dimetil-propanoloksi-2'(S),6'(R)-dimetil1 ',2’,6', 7',8',8a-(R)heksahidronaftH-1 '(S))etilf4(R)(dimetil-terc-butilsiloksi)3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona z različnimi halidi kot katalizatorji
Postopek priprave surovega produkta 6(R)-[2-(8'(S)-2,2 - dimetil - propanoloksi 2'(S),6' (R) - dimetil-1',2',6',7',8',8a-(R) heksahidronaftil-1' (S)) etil]-4(R) (dimetil-tercbutilsiloksi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona opisan v Primeru 3 smo ponovili še z drugimi halidi, ki so podani v tabeli. Količine reaktantov, pogoji reakcije in njen čas trajanja so ravno tako podani v tej isti tabeli.
Primer halid Si -lakton 2,2-dimetilbutanoil klorid piridin temperatura konec reakcije
4 MgCI2 0.6 g 1 g 1.2 ml 9 ml 90-95°C po 7 urah
5 CaBr2 0.5 g ig 1 ml 9 ml 75-85°C po 4 urah
6 CaC/s 0.5 g ig 1 ml 10 ml 90-95°C po 4 urah*
7 ZnBr2 0.5 g 0.5 g 0.4 ml 4 ml 75-85°C po 3¼ ure
8 ZnCI2 0.5 g 1 g 1 ml 1 ml 85-90°C po 10 urah
po štirih urah je bila reakcija prekinjena, vsebnost aciliranega produkta po

Claims (7)

  1. Patentni zahtevki:
    1. Postopek priprave spojin s formulo kjer sta Rt in R2 sta neodvisno vodik ali alkil z enim do deset C atomov; R3 in R4 sta neodvisno vodik ali alkil z enim do tremi C atomi;
    R5 je vodik, halogen ali alkil z enim do tremi C atomi;
    označen s tem, da zaobsega kombiniranje acil kloridov s formulo
    Ro R. O
    I I II
    Rc—C—C—C—Cl
    R4 r2 halida s formulo KXn, kjer X lahko pomeni Cl ali Br, K lahko pomeni Mg, Ca, Zn in Li, ter n: lahko pomeni 1 ali 2 (odvisno od naboja kationa) z alkoholom s formulo t - BuM e 2S i O .
    HO v organskem topilu, da pridobimo spojino s formulo :
  2. 2. Postopek opisan v Zahtevku 1 označen s tem, da je pridobljena spojino 6(R)-[2(8'(S)-2,2 - dimetil - propanoloksi - 2'(S),6' (R) - dimetil-1',2^,7^,83-^) heksahidronaftil-1' (S)) etil]-4(R) (dimetil-terc-butilsiloksi)-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpiran-2-ona.
  3. 3. Postopek opisan v kateremkoli predhodnem Zahtevku označen s tem, da je uporabljeni halid litijev klorid.
  4. 4. Postopek opisan v kateremkoli predhodnem Zahtevku označen s tem, da izberemo topilo med piridinom, kolidinom, lutidinom, pikolinom in pa acetonitrilom, dioksanom, tetrahidrofuranom, Ν,Ν-dimetilformamidom ter mešanico piridina in tetrahidrofurana.
  5. 5. Postopek opisan Zahtevku 4 označen s tem, da je izbrano topilo prirdin.
  6. 6. Postopek opisan v kateremkoli predhodnem Zahtevku označen s tem, da reakcijo izvajamo pod atmesfero dušika.
  7. 7. Postopek opisan v kateremkoli predhodnem Zahtevku označen s tem, da reakcijo izvajamo pri temperaturi med 75 in 110°C, prednostno pri temperaturi med 75 in 95°C.
SI9800300A 1998-12-02 1998-12-02 Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov SI20116A (sl)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9800300A SI20116A (sl) 1998-12-02 1998-12-02 Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov
DE69909508T DE69909508T2 (de) 1998-12-02 1999-12-01 Verfahren zur herstellung von simvastatin und deren analogen
PCT/IB1999/001912 WO2000032585A1 (en) 1998-12-02 1999-12-01 Process for the preparation of simvastatin and analogs thereof
JP2000585227A JP2002531447A (ja) 1998-12-02 1999-12-01 シンバスタチンおよびそのアナログの調製方法
AT99957384T ATE244710T1 (de) 1998-12-02 1999-12-01 Verfahren zur herstellung von simvastatin und deren analogen
AU15108/00A AU1510800A (en) 1998-12-02 1999-12-01 Process for the preparation of simvastatin and analogs thereof
US09/857,100 US6384238B1 (en) 1998-12-02 1999-12-01 Process for the preparation of simvastatin and analogs thereof
EP99957384A EP1135380B1 (en) 1998-12-02 1999-12-01 Process for the preparation of simvastatin and analogs thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9800300A SI20116A (sl) 1998-12-02 1998-12-02 Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20116A true SI20116A (sl) 2000-06-30

Family

ID=20432366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9800300A SI20116A (sl) 1998-12-02 1998-12-02 Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6384238B1 (sl)
EP (1) EP1135380B1 (sl)
JP (1) JP2002531447A (sl)
AT (1) ATE244710T1 (sl)
AU (1) AU1510800A (sl)
DE (1) DE69909508T2 (sl)
SI (1) SI20116A (sl)
WO (1) WO2000032585A1 (sl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100361833B1 (ko) * 2000-06-20 2002-11-22 주식회사 엘지생명과학 심바스타틴의 제조방법
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
SK285772B6 (sk) * 2002-11-20 2007-08-02 Zentiva, A. S. Spôsob prípravy simvastatínu
US7700329B2 (en) * 2003-10-21 2010-04-20 Brian Morgan Methods for making simvastatin and intermediates
WO2005077928A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-25 Jubilant Organosys Limited Improved process for producing simvastatin
CN1754870A (zh) * 2004-09-30 2006-04-05 淮北市辉克药业有限公司 辛伐他汀的制备方法
US20080102081A1 (en) * 2006-08-08 2008-05-01 ALEXIS Brian Preparations and applications for treatment of high cholesterol levels
US20110059493A1 (en) * 2007-08-27 2011-03-10 Brian Morgan Methods for Making Simvastatin and Intermediates
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
WO2010076553A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
CA2944989A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Cytodyn Inc. Felinized antibodies and methods of treating retroviral infections in felines
KR102466198B1 (ko) 2017-01-20 2022-11-14 에보니크 오퍼레이션즈 게엠베하 긴 저장 수명을 갖는 글리세롤 (메트)아크릴레이트 카르복실산 에스테르
EP3611155A1 (en) 2018-08-16 2020-02-19 Evonik Operations GmbH Preparation of (meth)acrylic acid esters

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4582915A (en) 1983-10-11 1986-04-15 Merck & Co., Inc. Process for C-methylation of 2-methylbutyrates
US4845237A (en) * 1987-04-15 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Acylation process for the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors
US4820850A (en) 1987-07-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof
US5159104A (en) 1991-05-01 1992-10-27 Merck & Co., Inc. Process to simvastatin ester
CA2185961A1 (en) * 1996-09-19 1998-03-20 K.S. Keshava Murthy Process for producing simvastatin
SI9800057A (sl) * 1998-02-26 1999-08-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D. Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov

Also Published As

Publication number Publication date
DE69909508D1 (de) 2003-08-14
EP1135380A1 (en) 2001-09-26
JP2002531447A (ja) 2002-09-24
WO2000032585A1 (en) 2000-06-08
US6384238B1 (en) 2002-05-07
ATE244710T1 (de) 2003-07-15
EP1135380B1 (en) 2003-07-09
DE69909508T2 (de) 2004-02-19
AU1510800A (en) 2000-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20116A (sl) Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov
CA2173830C (en) Process for producing simvastatin and analogs thereof
JP4440476B2 (ja) シンバスタチンの製造方法
EP0323867B1 (en) Novel hmg-coa reductase inhibitors
JPH03163041A (ja) ４―置換　ＨＭＧ―ＣｏＡ　還元酵素抑制剤
CZ265097A3 (cs) Klíčové meziprodukty při výrobě simvastatinu
US5939564A (en) Process of lactonization in the preparation of statins
US6252091B1 (en) Process for the preparation of simvastatin and derivatives thereof
JP2003525935A (ja) 低下したレベルの二量体不純物を伴うロバスタチン及びシンバスタチンの精製方法
EP0306264A2 (en) Novel HMG-COA reductase inhibitors
HUT50803A (en) Process for producing hmg-coa reductase inhibitors containing oxygen in 5-position, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0296810A1 (en) Novel intermediates and processes for preparing HMG-COA reductase inhibitors
RU2246481C2 (ru) Способ получения натриевых солей статинов
SI20159A (sl) Nov postopek za odstranitev sililoksi zaščitne skupine iz 4-sililoksi tetrahidro-piran-2-on-ov
EP1673361B1 (en) A method for the manufacture of lovastatin
EP0306210B1 (en) A novel hydrogenation process for the formation of di or tetrahydro hmg-coa reductase inhibitors
EP1732912B1 (en) An improved method for manufacture of 4-hydroxy pyran-2-one derivatives
KR100625346B1 (ko) 심바스타틴의 제조 방법
CZ264997A3 (cs) Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu nebo mevinolinové kyseliny
JP2005523303A (ja) ４−オキシテトラヒドロピラン−２−オンの製造方法
CZ303914B6 (cs) Zpusob prípravy simvastatinu a jeho derivátu

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20060817