RS49591B - Postupak za dobijanje fenil heterociklusa korisnih kao inhibitora cox-2 - Google Patents
Postupak za dobijanje fenil heterociklusa korisnih kao inhibitora cox-2Info
- Publication number
- RS49591B RS49591B YUP-592/98A YU59298A RS49591B RS 49591 B RS49591 B RS 49591B YU 59298 A YU59298 A YU 59298A RS 49591 B RS49591 B RS 49591B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- give
- reacting
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Postupak za dobijanje jedinjenja Formule I I gde je R2 mono- ili di-supstituisani fenil gde je supstituent odabran iz grupe koja se sastoji od (1) vodonika, (2) halogena, (3) C1-6 alkoksi, (4) C1-6 alkiltio, (5) CN, (6) CF3, i (7) C1-6 alkila R3 i R3’ su svaki nezavisno odabrani od vodonika i C1-4 alkila, Koji obuhvata: (b4) reagovanje u N,N-dimetilformamidu jedinjenja Formule 2 sa fenil sirćetnom kiselinom formule u prisustvu neorganske baze, pri čemu se dobija jedinejnje Formule 5a (b5) tretiranje u polarnom aprotonskom rastvaraču jedinjenja 5a sa organskom bazom, pri čemu se dobija jedinejnje Formule I. Prijava sadrži još 11 zavisnih patentnih zahteva.
Description
OSNOVA PROKATASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje izvesnih anti-inflamatornih jedinjenja. Posebno, prijava se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule I kao što je opisano ovde niže, a koja su jedinjenja jaki inhibitori ciklooksigenaze-2.
Ne-steroidni, anti inflamatorni lekovi vrše naj-veći deo svojih anti inflamatornih, analgetičkih i anti-piretičkih aktivnosti i inhibiraju hormonski-indukovane kontrakcije materice i rast izvesnih tipova raka inhibiranjem prostaglandin G/H sinteze, takodje poznate kao ciklooksigenaza. Sve do skora je bio okarakterisan samo jedan oblik ciklooksigenaze, koji odgovara ćiklo-oksigenazi-1 ili konstitutivnom enzimu, koji je prvobitno identifikovan u govedjim semenim mehurovima. U novije vrme, gen za drugi oblik ciklooksigenaze koji se može indukovati (ciklooksigenaza-2) je kloniran, sekvencionisan i okarakterisan iz pilećih, mišijih i humanih izvora. Ovaj enzim se razlikuje od ciklooksigenaze-1 koji je sada kloniran, sekvencionisan i okarakterisan iz ovčijih, mišijih i humanih izvora. Drugi oblik ciklooksigenaze, ciklooksigenaza-2, se brzo i lako indukuje nizom sredstava uključujući mitogene, endotoksin, hormone, citokine i faktore rasta. Pošto prostaglandini imaju i fiziološke i patološke uloge, mi smo zaključili da je konstitutivni enzim, ciklooksigenaza-1, odgovoran, u- velikoj meri za endogeno bazalno oslobadjanje prostaglandina i da je stoga važan u njihovim fiziološkim funkcijama, kao što su održavanje gastrointestinalnog integriteta i renalnog krvo-toka.Na suprot ovome, mi smo zaključili da je oblik koji se može indukovati, ciklooksigenaza-2, uglavnom odgovoran za patološke efekte prostaglandina gde đe dođi do brze indukcije enzima u odgovoru na takva sredstva kao što su inflamatorna sredstva, hormoni, faktori rasta i citokini. Prema tome, selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 đe imati slične anti inflamatorne, antipiretičke i analgetič-ke osobine kao konvencionalni ne-steroidni anti inflamatorni lek, i pored toga đe inhibirati hormonski-inđtitkovane kontrakcije materice i imađe potencijalne anti-kancer efekte, ali đe imati smanjenu sposobnost da izazove na mehanizmu-bazirane sporedne efekte. Posebno, takvo jedinjenje đe imati smanjen potencijal za gastrointestinalnu toksičnost, smanjen efekat za renalne sporedne efekte, smanjen efekat na vremena krvarenja i verovatno smanjenu sposobnost da izazove napade astme kod na aspirin osetlji*-vih asmatičnih pacijenata.
W0 94/15932 objavljen 21 jula 1994 opisuje postupak u više stupnjeva za dobijanje di-aril furana preko di-aril laktona, koji postupak koristi internu cikliza-ciju keto-estra u lakton. Mi smo našli da se značajna količina nepoželjnih nuz-proizvoda proizvodi upotrebom opisane procesne šeme, usled spoljih reakcija ciklizacije koje konkurišu željenoj internoj ciklizaciji. Dok se ovi nuz-proizvodi mogu ukloniti pogodnim tehnikama odvajanje i prečišćavanja, mi smo zamislili da identifikujemo alterna-tivne procese da bi otklonili teškođe. Upotreba jedinjenja Formule kao inhibitora ciklooksigenaze-2 1 postupci za njihovo jedinjenje opisani su u US 5,474,995, koji je ovde inkorporiran referencom.
PREGLED PRONALASKA
Pronalazak obuhvata postupak za dobijanje jedinjenja Formule I korisnih u tretiranju inflamacije i drugih bolesti prouzrokovanih ciklooksigenazom-2.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
U prvom aspektu, pronalazak obuhvata postupak za dobijanje jedinjenja Formule I korisnih u tretiranju inflamacije i drugih bolesti prouzrokovanih ciklooksigenazom~2
r>2 .
* je organska grupa kao što je mono~ili di-supstituisani fenil, gde je supstituent odabran iz
grupe koja se sastoji od
R3^R3 "* su svaki nezavisno odabrani od vodonika i Cl_ 4 alkila,
koji obuhvata:
(bi) reagovanje u inertnom rastvaraču u prisustvu R<3>R<3>'CHC(0)Cl i aluminijum hlorida, tioanizola pri čemu se dobija jedinjenje Formule 3
Za svrhe ove prijave, inertni rastvarač treba da bude definisan tako da obuhvata orto di-hlorbenzol, metilen hlorid i hloroform. Orto di-hlorbenzol je prvenstven. Molarni odnosR<3>R<3>'CHC(0)C1prema tioanizolu je tipično 0.9:1 do 1.5:1. Prvenstveno se upotrebljava višak R<3>R<3>'CHC(0)Cl (na pr.,1.2:1). Molarni odnos aluminijum hlorida prema tioanizolu je tipično 0.9:1 do 1.5:1. Prvenstveno se upotrebljava višak aluminijum hlorida (npr. 1,2:1).
(b2) reagovanje u inertnom rastvaraču u prisustvu faznog transfer katalizatora, i sredstva za oksidaciju, jedinjenja Formule 3, pri čemu se dobij a jedinjenje Formule 4
Za svrhe ove prijave fazni transfer katalizator je definisan tako da obuhvata trikaprililmetil amonijum hlorid (ALICjUAT) i tetrabutil amonijum bromid. Za svrhe ove prijave sredstvo za oksidaciju je vodonik peroksid. Sredstvo za oksidaciju je opciono praćeno sa natrijum volframatom ili drugim pogodnim katalizatorom. Molarni odnos jedinjenja Formule 3 prema sredstvu za oksidaciju je tipično 0.5:1 do 0.5. do 2. Količina volframata je tipično 1 do 3 težinskih % od količine jedinjenja Formule 3. Količina faznog transfer katalizatora koja je upotrebljena je tipično 1 do 10 težinskih % od jedinjenja Forraule 3.
(b3) reagovanje u vodenoj sirćetnoj kiselini jedinjenja Formule 4 sa bromom, pri čemu se dobija jedinjenje Formule 2
Molarni odnos broma prema jedinjenju Formule 4 je tipično 0.9:1 do 1.1:1. Opciono može da se doda bromovodonik da bi se inicirala reakcija.
(b4) reacrovanje u N,N-dimetilformamidu jedinjenja Formule 2 sa derivatom sirđetne kiseline formule
u prisustvu neorganske baze, pri čemu se dobija jedinjenje Formule 5a
Za svrhe ove specifikacije, neorganska baza treba da obuhvati natrijum hidroksid. Molarni odnos fenil sirđetne kiseline prema jedinjenju Formule 2 je tipično0.8:1 do 1:0.8. Prvenstveno se upotrebljava višak fenil sirđetne kiseline {na pr., 1.3:1). Molarni odnos neorganske baze prema jedinjenju Formule 2 je tipično oko 1:1. Prvensvneno se upotrebljava višak neorganske baze (oko 1 .1:1).
(b5) tretiranje u polarnom aprotonskom rastvara-ču jedinjenja 5a sa organskom bazom, pri čemu se dobija jedinjenje Formule I.
Za svrhe ove specifikacije, polarni aprotonski rastvarao obuhvata N,N-đimetilformamiđ, dimetilformamiđ, dimetilacetamid i Nametilplrolidon. Organska baza obuhvata diizopropilamin.
Dobijeno jedinjenje Formule I može da se kristali-še iz produkcionog stupnja (b5) prvenstveno na 40 do 60°C.
Friedel^ Crafts-i-ovo acilovanje
Sinteza bromketona 2 započinje sa Friedel-Crafts-ovoro reakcijom izmedju tioanizola i acetil hlorida, pri čemu se dobija 4-(metiltio)acetofenon 3, ovde referisan takodje kao ketosulfid 3).
Friedel-Craftsbvo acilovanje tioanizola (AICI3-CH3COCI, o-DCB) obezbedjuje ketosulfid selektivno ( > 100: 1 para:orto). Posle vodene obrade odvajaju se slojevi i o-DCB rastvor ketosulfida 3 (97.5% prinosa uzorka) se direkto koristi u sledeđem stupnju.
Frieđel*-Craf ts*-ova reakcija obuhvata prethodno obrazovanje AlCl^-acetil hlorid kompleksa u o-DCB (oko 1.2 ekviv, svakog od reagenasa), a zatim dodavanje tioanizola (l ekviv.). Oba od ovih stupnjeva su egzotermni i poželja je kontrola temperature.
Upotreba o-DCB uvodi potencijalni problem, naime
acilovanje rastvarača se AlC^-acetil hlorid kompleksom, pri čemu se dobija dihloracetofenon. Obrazovanje dihlor-acetofenona se efikasno smanjuje na minimum izvodjenjem acilovanja na -5 do 30°C, prvenstveno -5 do 25°C.
Reakcija je obično završena unutar 30 minuta posle dodavanja tioanizola.
Reakcija se zaustavlja sporim transferom u vodu (egzotermno). Prijavioci su našli da je poželjno da se održava na 25°C ili niže.
Oksidacija fllllf,,,qa-
Priedel-Crafts-ova reakcija obezbedjuje rastvor ketosulfida 3 u o-đihlorbenzolu, koji se oksidiše direktno. Oksidacija se vrši dodavanjem vodenog vodonik peroksida u smešu koja se sastoji od ketosulfida, o-DCB, vode sa natrijum volframatom, i ALIQUAT-a 336 kao faznog transfer katalizatora. Ketosulfon 4 se izoluje u 88% prinosu.
Oksidacija se izvodi upotrebljavajući približno 1-5 tež. % natrijum volframata u odnosu na ketosulfid. Smanjivanje na minimum šarže katalizatora se smatra poželj-nim, pošto preliminarni rezultati pokazuju da se volfram može zadržati u izolovanom ketosulfonu.
Reakcija je imala indukcioni period od približno
15 minuta i važno je da se utvrdi da je reakcija u toku pre šaržiranja celokupne količine peroksida pošto je iniciranje egzotermne reakcije u kasnom stadijumu poten-cijalno opasno. Oksidacija sulfida u sulfoksid i sulfoksi-da u sulfon vrši se tako da se obe dogadjaju brzo, na taj način sprečavajući obrazovanje H2O2posle prve oksidacije. Ovo se postiže dodavanjem H202u supstrat-Na2W04-ALIOUAT 336 smešu na povišenoj temperaturi. Jednom kada se odigra-va oksidacija, egzoterm održava temperaturu i neki put je potrebno hlađjenje da bi se reakciona temperatura održalana 45°-50°C. Toplota je upotrebijena tokom perioda od
1-2 sata da bi se održala željena temperaturna oblast.
Postupak za izolovanje proizvoda se bazira na rastvorijivosti ketosulfona u o-DCB. Kako se oksidacija približavala završetku, ketosulfon se taloži iz reakcione smeše. Na kraju reakcije, višak H2°2se razara reakcijom sa vodenim NaHSO-j i proizvod se izoluje filtracijom iz tro-fazne smeše. Pilter kolač se pere sa IPA da bi se uklonila voda 1 o-DCB se suši, u vakuumu, pri čemu se do-bi ja proizvod u 86-90% prinosu.
Bromovanje
Direktno bromovanje ketosulfona 4 sa broraom u HOAc, inicirano sa HBr i izvodjeno na temperaturi okoline, daje 93% konverziju u 2-brom-4- (metilsulf onil) acetof enon 2 (ovde dalje referisan i kao bromketon 2).
0.96-0.98 ekvivalenata broma u odnosu na ketosulfon daje 93% konverziju u bromketon. Dalje dodavanje broma ima tendenciju da poveća količine dibromketona. Reakcija bromovanja ima indukcioni period koji se kreće od 1-15 minuta u prošeku, Reakcija je egzotermna i prvenstveno se kontroliše do 25 do 24°c.
Dodavanje vode (,1 zap,) u suspenziju u HOAc a zatim filtracija obezbediuje 87% prinos bromketona 2.
Bromovanja u sirćetnoj kiselini vrše se prvenstveno na 22-24°C pri koncentracijama koje se kreću od 3-10 ml sirćetne kiseline na gram ketosulfona.
Ciklizacija spajanjem
Prijavioci su i2nenadjujuđe pronašli da je reakcija ciklizacije značano brža u amidnim rastvaračima (DMF, NMP, DMAC) nego u ACN. Reakcije čistog spajanja (kuplovanja)
se postižu upotrebom aminskih baza, neorganskih baza i AMBERLITA IRA 900. Neorganske baze su prvenstvene za spajanje, pošto prisustvo arain hidrobromidnih soli
(obrazovanih tokom spajanja upotrebom arainski baza)
usporava reakciju ciklizacije. U reakciji ciklizacije, aminske baze su iznenadjujuđe superiornije od neorganskih baza kao što su karbonati i bikarbonati, u odnosu na čistođu proizvoda. Najbrža i najčistija reakcija se dobija upotrebom điizopropilamina.
Reakciona sekvenca se izvodi na sledeđi način. Natrijum fenilacetat se dobija in situ reakcijom fenil-sirćetne kiseline sa NaOH na 40°c. Dodavanje bromketona 2 izaziva brzo spajanje, pri čemu se dobija 4-(metil-sulfoniDbenzoilmetil fenilacetat 5 (ovde referisan i kao fenilairćetni estar 5)k0ji se zatim ciklizuje upotrebljavajući diizopropilamin (DIA) na 45°C. Proizvod 1 se izoluje direktnom kristalizacijom iz reakcione smeše posle dodatka vodene HCl i vode.
Upotreba natrijum fenilacetata u reakciji spajanja sa bromketonom 2 je važna zbog velike rastvorijivosti NaBr (obrazovanog tokom reakcije spajanja) u DMF. Može
se upotrebiti NaHC03-fenilsirđetna kiseline, ali je reakcija spajanja bila spora. Kalijum fenilacetat (dobijen in situ iz fenilsirđetne kiseline i KOH) ili KHC03-fenil-sirđetna kiselina ne treba da se upotrebe, pošto ovo dovodi do taloženja KBr, koji se zadržava u proizvodu tokom prekidanja reakcije.
Sekvenca ciklizacije spajanjem se prvenstveno izvodi upotrebijavajuđi degaziran DMF kao rastvarač, pošto je ovaj nadjen da je pogodan u odnosu na boju proizvoda. Da bi se sprečile nečistođe boje rastvarač se degazira kao što je ispiranjem azotom (propuštanjem azota).
Reakcija cikilzacije se izvodi upotrebljavajuđi približno 3 ekvivalenata DIA na 45°C. Proizvod spajanja (kuplovanja) (fenilsirđetni estar 5) se brzo konvertuje u aldol intermedijare 6 koji se zatim konvertuju u jedinjenje 1
Reakcija ciklizacije koja se izvodi na 40°c obično zahteva 4.5 sati za potpunu konverziju. Reakcije ciklizacije kod kojih se upotrebljava približno 2 ekviv. DIA ili 2.5 ekviv. DIA na 45°C zahtevaju približno 4.25 sati za potpunu reakciju i obezbedjuju jedinjenje 1 u približnom prinosu i kvalitetu kao što je kod upotrebe 3 ekvivalenta baze.
Reakcija se zaustavlja dodatkom vodene 2N HC1
(3.5 ekviv. u odnosu na bromketon) na 20-30°C. Ovo služi da se neutrališe DIA i da se ostvari kristalizacija proizvoda.
Prekristalizacija finalnog proizvoda
Aceton i IPA su se pokazali kao odlična kombinacija rastvarača za prekristalizaciju u pogledu prinosa (90-92%), odstranjivanja nečistoća i odstranjivanja boje. Međjutim, umerena rastvorijivost jedinjenja 1 u acetonu Cpribližno 25 mg/ml na 25°C) zahteva veliku zapreminu rastvarača za rastvaranje šarže i filtraciju. Kasnije koncentrovanje (vakuum destilacija) povećava vreme obrade, a potreba za odvajanjem i reciklovanjem acetona i IPA destilacijom povećava cenu i smanjuje efikasnost
Rastvor za odredjivanje produktivnosti zahteva rastvarač u kome je jedinjenje 1 jako rastvorno. Iznena-djujuće je nadjeno da je DMF-H20 odlična kombinacija rastvrača za prekristalizaciju u pogledu prinosa (>95%),
i odstranjivanja nečistoća i boje. Međjutim, obično će upotreba DMF imati kao rezultat visok nivo preostalog rast-varača u kristalizovanom proizvodu. Mi smo iznenadjujuće našli da kada se kristalizacija vrši na 40 do 60°C
dolazi do malo zadržavanja rastvarača (manje od 0.2%).
U poredjenju kada se kristalizacija vrši na sobnoj temperaturi, tada dolazi do značajnog zadržavanja rastvarača (približno 1 do 2%). Jedinjenje 1 ima visoku rastvorijivost
(135 mg/ml na 25°C) u DMF, koja se dobro toleriše u finalnom proizvodu. Polu-Čisto jedinjenje 1 se rastvara u DMF (6.5 ml/g, 50°C). Rastvor se filtrira, da bi se uklonio bilo koji stran materijal, i voda (8 ml/g) se sporo dodaje (1 sat) dok se održava temperatura rastvora na 50°C. Smeša se ohladi do 25°C, ostavi se da stari 30 minuta i filtrira. Filter kolač se pere sa DMF-H20 (.1:3), H20, i IPA, i zatim se supi pod vakuumom (2 5°C), pri čemu se dobija čisto jedinjenje 1 (98% prinos).
Posle dodatka vode, šarža se ohladi do 25°C i ostavi se da stari 30 minuta pre filtracije.. Šarža se filtrira i filter kolač se pere sa DMF-H20 (1:2), H20 i zatim sa IPA. Čvrsta supstanca se zatim suši u vakuum sušnici na 25°C, pri čemu se dobija finalni proizvod u 9 8% prinosu.
Sinteza ketosulfida 3
Četvoro-grli balon sa okruglim dnom od 50 1 koji je snabdeven sa mehaničkom mešalicom, N2cevovođom, i termo-elementom, šaržira se sa o-ĐCB. Rastvor ohladi do
-5°C i dodaje se A1C13.
Dodaje se čist acetil hlorid, kroz levak za dodavanje,
u toku perioda od 10 minuta.
Dobijena suspenzija se ohladi do -5°C i dodaje se tio-anizol kroz levak za dodavanje, u toku 40 minuta.
Oko kraja dodavanja tioanizola obrazuje se veoma gusta
žuta suspenzija. Potrebno je efikasno mešanje (visoko torziona mehanička mešalica). Suspenzija se ostavi da stari na -2°C do +2°C 60 minuta.
Četvoro-grli balon sa okruglim dnom od 50 1 koji je snabdeven mehaničkom mešalicom i termoelementom, šaržira se H20 (.15 1) koja se zatim ohladi do 10°c.Reakciona smeša (temperatura podešena na +2°C tako da je suspenzija dovoljno pokretljiva da se može prebaciti) se prebacuje sporo u vodu (u toku 1 sata) pomoću širokog kalibra teflonske cevi, dok se snažno meša. Preostala reakciona smeša u sudu se zaustavlja sa H20 (2 1), koja se zatim prebacuje u smešu za zaustavljanje, itkonzaustavljanja, temperatura rastvora se održava izmedju 10-22°C kontroli-sanjem brzine dodavanja i spoljašnjim hladjenjem (led-slani rastvor kupatilo za hladjenje).
Smeša se snažno meša na 10-25°C 1.5 sati.
Smeša se prebacuje u ekstrakcioni sud od 100 1 i odvajaju se slojevi. o-DCB sloj (donji sloj) se šaržira u ekstrakcioni sud, dodaje se H20 (7 1) i smeša se meša 5 minuta na 25°C. Odvajaju se slojevi i o-DCB sloj se analizira pomoću HPLC. Kvantitativna analiza u odnosu na hromatogra-fisan stanđajad pokazuje obrazovanje od 2,61 kg ketosulfida 3, 9 7.5% prinos uzorka.
oDCB rastvor proizvoda se uzima direktno za sledeđi stupanj.
Pobijanje keto sulfona 4
POSTUPAK
Tro-grli balon sa okruglim dnom od 1 1 koji je snabdeven sa mehaničkom mešalicom, termo elementom, levkom za dodavanje i N2ulazom, šaržira se sa natrijum volframat dihidratom U.O g kao rastvor u 20 ml H20), sumpornom kiselinom ClM, 4 ml.) , rastvorom ketosulfida (.1 1 o-DCB rastvora, 98 g, 1 ekvivalent.) i Aliquat-om 336,
Smeša se zagreva pod atmosferom azota do 45°C. Levak za dodavanje se šaržira sa 150 ml vodenog 30.% vodonik peroksida i 15 ml se doda u ketosulfid-Na2W04smešu. Reakcija se ostavi da<sta>r<i>15 minuta i uzima se uzorak.
Preostali vodonik peroksid (135 ml) se dodaje u toku
1 sata na temperaturi od 45°C. Reakcija se ostavi da stari 30 minuta i analizira se.
Smeša se ohladi do 18°C. Neizreagovani peroksid se zaustavlja sporim dodavanjem vodenog 20 tež,% rastvora natrijum bisulfita. Temperatura se održava ispod 25°C.
Smeša se ostavi da stari 30 minuta na 22°C i zatim se filtrira. Mokar filter kolač se Pare jednom sa H20
(100. ml) i jednom sa IPA (300 ml) i zatim se suši u vaku vakuumu na 40°C (prečišćavanje azotom) pri čemu se dobija 104.7 g ketosulfona (89.6% prinosa iz tioanizola).
Sinteza bromketona 2
Tro-grli balon sa okruglim dnom od 2 1 koji je snabdeven sa mehaničkom mešalicom, termo elemontom, levkom za dodavanje, i N2ulazom, šaržira se sa glacijalnom sirđet-nom kiselinom, ketosulfonom i vodenim 48% HBr Levak za dodavanje se šaržira sa bromom. 10% (8.1 g) šarže broma daje narandžastu suspenziju koja se ostavi da stari 30 minuta na 25°C i uzima se uzorak.
Reakcija bromovanja ima indukcioni period od 1-15 minuta posle koga se brom brzo utroši kako se doda.
Preostali brom se dodaje u toku 50 minuta na 20-25°C. Dobijena svetio žuta suspenzija se ostavi da stari 2 sata na 22-25°C
Posle starenja smeše 2-3 sata, šarža se filtrira.
Mokar filter kolač se pere jednom sa 200 ml 1:1 H20:HOAc i jednom sa H20 (.200 ml) . Filter kolač se suši u vakuumu na 40°C i prečišđava se sa N2, pri čemu se dobija 126.0 g bromketona 187%).
Dobi janje jedinjejija 1
Tro-grli balon sa pregradama od 500 ml sa okruglim dnom koji je snabdeven sa mehaničkom mešalicom, termo elementom, i ulazom za azot, šaržira se sa fenilsirđetnom kiselinom i DMF (150 ml). Reakcioni sud se produvava sa N2.
U rastvor se dodaje 50 tež.% NaOH, pri čemu se dobija dvo-fazna smeša. Dobijena smeša se snažno meša na 4°C jedan sat.
U rastvor natrijum fenilacetata dodaje se bromketon 2. Reakciona posuda se štiti od svetlosti, zbog poznate osetljivosti jedinjenja 1 na svetlost. Diizopropilamin (DIA) se dodaje pomođu šprica (nema egzoterma), i šarža
se ostavi da stari na 45°C 3.5 sati.
Reakcioni rastvor se ohladi do 20-25°C, i dodaje se
2N HC1 u toku 1 sata pomođu levka za dodavanje, održava-jući temperaturu izmedju 20 i 30°C.
Proizvod se dalje taloži dodavanjem vode (32 ml pomođu levka za dodavanje) u reakclonu suspenziju u toku 1 sata. Posle starenja 1-2 sati na 25°C šarža se filtrira. Matične lužine se recikluju da bi se uklonio sav proizvod iz balo-na. Mokar filter kolač se pere jednom sa 10 ml 1:3 DMF:IPA i jednom sa 20 ml IPA. Filter kolač' se suši usisavanjem,
pri čemu se dobija 7.36 g polu-čistog jedinjenja 1 (78%).
PREKRISTALISAVANJE Hp. dlniftnja 1
Četvoro-grli balon sa okruglim dnom od 12 1 koji je snabdeven sa mehaničkom mešalicom, termo elementom i ulazom za azot, šaržira se sa polu-čistim jedinjenjem 1
i DMF (5.5 1). Smeša se zagreva do 52°C u toku 20 minuta
Rastvor se filtrira u četvoro-grli RB balon od 20 1 (snabdeven sa mehaničkom mešalicom, ulazom za azot,
cevi za vakuum i termoelementom) pomođu in line 1 mikrona filt Posuda i cevovođ se ispiraju sa 500 ml DMF.
Temperatura rastvor se podešava na 52 C i zatim se dodajevoda C7.5 1)pomođu peristaltičke pumpe, u toku 90 minuta.
Tokom dodavanja vode, temperatura se održava izmedju 49°C i 5 2°C. Kristali počinju da se obrazuju pošto je dodato približno 10% vode.
Dobijena suspenzija se ostavi da se ohladi do 25°C u toku 90 minuta.
Suspenzija se filtrira, filter kolac se pere sa DMF-H20 (1:2, 2 1), H20 C3 1), i zatim sa 2 1 IPA. Čvrsta supstanca se suši 12 sati pođ vakuumom na 25°C, pri čemu se dobija 980 g (.98%) jedinjenja 1 kao svetio žuta čvrsta supstanca.
Sledeđe skraćenice imaju naznačena značenja:
Claims (12)
1.Postupak za dobijanje jedinjenja Formule I
gde je
R 2 mono- ili di-supstituisani fenil gde je supstituent
odabran iz grupe koja se sastoji od
(1) vodonika,
(2) halogena,
(3) C1<_6 alkoksi,
(4)Cx_6alkiltio,
C5> CN,
(6) CF3, i
(7) C, 6 alkila
R i R su svaki nezavisno odabrani od vodonika i
C1_4alkila,
koji obuhvata: (b4) reagovanje u N,N-dimetilformamidu jedinjenja
Formule 2
sa fenil sirđetnom kiselinom formule
rV^CC^H
u prisustvu neorganske baze, pri čemu se dobija jedinjenje Formule 5a
(b5) tretiranje u polarnom aprotonskom rastvaraču jedinjenja 5a sa organskom bazom, pri čemu se dobija jedinjenje Formule I.
2. Postupak prema zahtevu 1, gde je neorganska baza natrijum hidroksid.
3. Postupak prema zahtevu 1 ili 2, gde je polarni aprotonski rastvarač N,N-dimetilformamid.
4. Postupak prema zahtevu 1,2 ili 3 gde je stupanj (b5) praćen kristalizacijom i izvodjen na približno 40 do 60°C.
5. Postupak prema zahtevu 1 do 4, gde je R<2>mono ili di-supstituisan fenil, gde je
supstituent odabran iz grupe koja se sastoji od (1) vodonika, (2) halogena, (3) metoksi, (4) metila,
r<3>iR<3,>su oba vodonik ili su oba metil.
6. Postupak prema zahtevu 5, gde je R<2>mono ili di-supstituisani fenil, gde je
supstituent odabran iz grupe koja se sastoji od (1) vodonika, (2) halogena,
r<3>iR<3>'suoba vodonik ili su oba metil.
7. Postupak prema zahtevu 6, gde je jedinjenje Formule I (a) 5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanon, ili (b) 3-fenil-4- (4- (metilsulfonil) fenil) -2- (5H) - furanon.
8. Postupak prema zahtevu 1 do 7, koji obuhvata (b3) reagovanje u vodenoj sirćetnoj kiselini jedinjenja Fromule 4
sa bromom, pri čemu se dobija jedinjenje Formule 2
(b4) reagovanje u N,N-dimetilformamidu jedinjenja Formula 2 sa fenil sirćetnom kiselinom formule
u prisustvu neorganske baze, pri čemu se dobija jedinjenje Formule 5a
(b5) tretiranje u polarnom aprotonskom rastvaraču jedinjenja 5a sa organskom bazom, pri cemu se dobija jedinjenje Formule I.
9. Postupak prema zahtevu 8, koji obuhvata (b2) reagovanje u inertnom rastvaraču u prisustvu faznog transfer katalizatora, i oksidaciona sredstva, jedinjenja Formule3,pri cemu se dobija
jedinjenje Formule 4
(b3) reagovanje u vodenoj sirćetnoj kiselini jedinjenja Formule 4 sa bromom, pri čemu se dobija jedinjenje Formule 2
(b4) reagovanje u N,N-dimetilformamidu jedinjenja Formule 2 sa fenil sircetnom kiselinom formule
u prisustvu neorganske baze, pri čemu se dobija jedinjenje Formule 5a
(b5) tretiranje u polarnom aprotonskom rastvaraču jedinjenja 5a sa organskom bazom, pri čemu se dobija jedinjenje Formule I.
10. Postupak prema zahtevu 9, gde je fazni transfer katalizator iz stupnja (b2) trikaprililmetil amonijum hlorid, natrijum volframat se dodaje u stupnju ( b2) da bi se katalizovala oksidacija i bromovodonik se dodaje u stupnju (b3) da bi se inicirala reakcija.
11. Postupak prema zahtevu 9, gde je inertni rastvarač orto di-hlorbenzol, fazni transfer katalizator je trikaprililmetil amonijum hlorid, i sredstvo za oksidaciju je vodonik peroksid.
12. Postupak prema zahtevu 9 za dobijanje jedinjenja Formule I R<2>je reakciono stabilna organska grupa kao što je mono- ili di-supstituisani fenil, gde je supstituent odabran iz grupe koja se
sastoji od
R<3>I R<3,>su svaki nezavisno odabrani od vodonika i Ci-^-alkila,
koj i obuhvata: (bi) reagovanje u inertnom rastvaraču u prisustvu R3R3'CHC (0) Cl i aluminijum hlorida, tioanizola pri čemu se dobija jedinjenje Formule (b2) reagovanje u inertnom rastvaraču u prisustvu faznog transfer katalozatora, i sredstva za oksidaciju, jedinjenja Formule 3, pri čemu se dobija jedinjenje Formule 4
(b3) reagovanje u vodenoj sirćetnoj kiselini jedinjenja Formule 4 sa bromom, pri čemu se dobija jedinjenje Formule 2
(b4) reagovanje u N,N-dimetilformamidu jedinjenja Formule 2 sa derivatom sirćetne kiseline formule u prisustvu neorganske bazerpri čemu se dobija jedinjenjaFormule 5a (b5) tretiranje u polarnom aprotonskom rastvaraču jedi
njenja 5a sa organskom bazom, pri čemu se dobija jedinjenje Formule I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2120096P | 1996-07-03 | 1996-07-03 | |
| GBGB9615867.0A GB9615867D0 (en) | 1996-07-03 | 1996-07-29 | Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU59298A YU59298A (sh) | 2000-03-21 |
| RS49591B true RS49591B (sr) | 2007-06-04 |
Family
ID=26309770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-592/98A RS49591B (sr) | 1996-07-03 | 1997-06-27 | Postupak za dobijanje fenil heterociklusa korisnih kao inhibitora cox-2 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5840924A (sr) |
| EP (1) | EP0912537B1 (sr) |
| JP (1) | JP3071472B2 (sr) |
| CN (1) | CN1097046C (sr) |
| AR (1) | AR007695A1 (sr) |
| AT (1) | ATE266651T1 (sr) |
| AU (1) | AU717835B2 (sr) |
| BR (1) | BR9710099A (sr) |
| CA (1) | CA2258048C (sr) |
| CZ (1) | CZ297257B6 (sr) |
| DE (1) | DE69729096T2 (sr) |
| DK (1) | DK0912537T3 (sr) |
| EA (1) | EA001629B1 (sr) |
| ES (1) | ES2218691T3 (sr) |
| GB (1) | GB9615867D0 (sr) |
| HR (1) | HRP970351B1 (sr) |
| HU (1) | HU224840B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ333379A (sr) |
| PL (1) | PL195025B1 (sr) |
| PT (1) | PT912537E (sr) |
| RS (1) | RS49591B (sr) |
| SK (1) | SK283997B6 (sr) |
| TW (1) | TW419474B (sr) |
| UA (1) | UA57029C2 (sr) |
| WO (1) | WO1998000416A1 (sr) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| WO1999045913A1 (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-16 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions |
| US6031108A (en) * | 1998-09-16 | 2000-02-29 | Bayer Corporation | Process for the preparation of 2-(methylsulfonyl)-5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazole (TDA sulfone) |
| US6649645B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-11-18 | Pharmacia Corporation | Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia |
| AU2001258677A1 (en) * | 2000-05-22 | 2001-12-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel compounds having antiinflammatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US20060167074A1 (en) * | 2001-06-19 | 2006-07-27 | Norbert Muller | Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders |
| DE10129320A1 (de) * | 2001-06-19 | 2003-04-10 | Norbert Mueller | Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen |
| AU2002214243A1 (en) * | 2001-10-10 | 2003-04-22 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | 1-((4-methyl thio)phenyl)-2-(phenyl acetoxy)-1-ethanone and a process for preparing the same |
| MXPA04006572A (es) * | 2002-01-10 | 2005-11-04 | Upjohn Co | Terapia de combinacion antivirica. |
| TW200403072A (en) * | 2002-01-23 | 2004-03-01 | Upjohn Co | Combination therapy for the treatment of bacterial infections |
| US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
| US20040220155A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith |
| EP1534305B9 (en) * | 2003-05-07 | 2007-03-07 | Osteologix A/S | Treating cartilage / bone conditions with water-soluble strontium salts |
| PT2266585E (pt) * | 2003-05-07 | 2013-07-09 | Osteologix As | Sais de estrôncio hidrossolúveis para uso no tratamento de afeções cartilagíneas e/ou ósseas |
| WO2005009342A2 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith |
| US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
| US20050113409A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-05-26 | Pharmacia Corporation | Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith |
| EP1784179A4 (en) | 2004-08-24 | 2010-03-31 | Merck Sharp & Dohme | COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF CYCLOOXYGENASE-2-MEDIATED DISEASES OR CONDITIONS IN PATIENTS WITH RISK TO THROMBOTIC CARDIOVASCULAR EVENTS |
| AU2006244393B2 (en) * | 2005-05-05 | 2012-06-21 | Cook Biotech Incorporated | Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation |
| CN104774186A (zh) * | 2015-04-28 | 2015-07-15 | 江苏中旗作物保护股份有限公司 | 农药除草剂异恶唑草酮的合成方法 |
| WO2018049027A1 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-15 | Trustees Of Tufts College | Combination therapies using immuno-dash inhibitors and pge2 antagonists |
| MX2021005967A (es) | 2018-11-21 | 2021-10-13 | Tremeau Pharmaceuticals Inc | Formas purificadas de rofecoxib, métodos de fabricación y uso. |
| US10945992B1 (en) | 2019-11-13 | 2021-03-16 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms of rofecoxib and related methods |
| US11161833B1 (en) | 2021-04-09 | 2021-11-02 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5916884A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-01-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規フラン化合物 |
| US4968817A (en) * | 1984-07-27 | 1990-11-06 | National Distillers And Chemical Corporation | Manufacture of gamma-crotonolactone by carbonylation of glycidol |
| DE3615157A1 (de) * | 1986-05-05 | 1987-11-12 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe |
| DE3718527A1 (de) * | 1987-06-03 | 1988-12-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 2(5h)-furanonen |
| DE4014420A1 (de) * | 1989-09-23 | 1991-04-04 | Bayer Ag | 5h-furan-2-on-derivate |
| US5207817A (en) * | 1989-09-23 | 1993-05-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Herbicidal 5H-furan-2-one derivatives |
| CA2078771A1 (en) * | 1990-04-17 | 1991-10-18 | Gary C. M. Lee | 2(5h)-furanones substituted in the 5 and or in the 4 position, as anti-inflammatory agents |
| US5393150A (en) * | 1991-09-05 | 1995-02-28 | Fort; Chris | Bifurcated keyboard arrangement |
| IT1254558B (it) * | 1992-03-26 | 1995-09-25 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Composti a base di 3,4-diaril-(5h)-furan-2-one ad attivita' fungicida 3 |
| WO1994015932A1 (en) * | 1993-01-15 | 1994-07-21 | G.D. Searle & Co. | Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| SK20396A3 (en) * | 1993-08-19 | 1997-03-05 | Warner Lambert Co | Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone or 2(5h)pyrrolone derivatives and pharmaceutical compositions on their base |
| EP0739340A1 (en) * | 1994-01-10 | 1996-10-30 | Merck Frosst Canada Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| US5475995A (en) * | 1994-05-16 | 1995-12-19 | Livingston; George G. | Truck spare tire locking rod |
-
1996
- 1996-07-29 GB GBGB9615867.0A patent/GB9615867D0/en active Pending
-
1997
- 1997-06-16 US US08/876,894 patent/US5840924A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 ES ES97932424T patent/ES2218691T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-27 PT PT97932424T patent/PT912537E/pt unknown
- 1997-06-27 SK SK1793-98A patent/SK283997B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 WO PCT/US1997/011466 patent/WO1998000416A1/en not_active Ceased
- 1997-06-27 DE DE69729096T patent/DE69729096T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-27 CZ CZ0436898A patent/CZ297257B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 EP EP97932424A patent/EP0912537B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-27 CA CA002258048A patent/CA2258048C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 CN CN97196133A patent/CN1097046C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 JP JP10504411A patent/JP3071472B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 RS YUP-592/98A patent/RS49591B/sr unknown
- 1997-06-27 PL PL97330750A patent/PL195025B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 DK DK97932424T patent/DK0912537T3/da active
- 1997-06-27 NZ NZ333379A patent/NZ333379A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 BR BR9710099A patent/BR9710099A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 EA EA199900079A patent/EA001629B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 AT AT97932424T patent/ATE266651T1/de active
- 1997-06-27 HR HR970351A patent/HRP970351B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 AU AU35886/97A patent/AU717835B2/en not_active Ceased
- 1997-06-27 UA UA99020607A patent/UA57029C2/uk unknown
- 1997-06-27 HU HU9903836A patent/HU224840B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-06-28 TW TW086109096A patent/TW419474B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 AR ARP970102940A patent/AR007695A1/es active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS49591B (sr) | Postupak za dobijanje fenil heterociklusa korisnih kao inhibitora cox-2 | |
| EA007561B1 (ru) | Получение сульфинилацетамида | |
| ITMI20002342A1 (it) | Metodo per la preparazione di 5-carbossiftalide | |
| CA2006464C (fr) | Procede de preparation du phenyl-1 diethylaminocarbonyl-1 phtalimidomethyl-2 cyclopropane z | |
| JPH0338540A (ja) | 化学的方法 | |
| BG65763B1 (bg) | Метод за получаване на 5-карбоксифталид и неговото използване за получаване на циталопрам | |
| JP2002518480A (ja) | ５−又は８−ブロモイソキノリン誘導体の製造方法 | |
| EP0200840B1 (fr) | Procédé de préparation d'acides 6-alkoxy(inférieur)-1-naphtoiques, éventuellement halogénés en 5 et des esters correspondants | |
| KR100483736B1 (ko) | 사이클로옥시게나제-2억제제로서유용한페닐헤테로사이클의제조방법 | |
| HK1017355B (en) | Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors | |
| JP3259206B2 (ja) | ２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造法 | |
| EP0541446B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de la lactone de l'acide 1R,cis 2,2-diméthyl 3-formyl cyclopropane-1-carboxylique et intermédiaires halogénés | |
| FR2682378A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide fluoroquinoleine carboxylique-3 et leur preparation. | |
| JPH07223992A (ja) | ２−メチル−１，４−ナフトキノンの製造法 | |
| KR830000127B1 (ko) | 시스-5-플루오로-2-메틸-1-[p-(메틸설피닐)벤질리덴]인덴-3-아세트산의 제조방법 | |
| EP0135411B1 (fr) | Procédé de préparation de l'hydroxy-4 triméthyl-2,4,6 cyclohexadiène-2,5 one | |
| EP0693060B1 (fr) | Procede de preparation de fluoro-6 halogeno-2 quinoleine | |
| JP2003532704A (ja) | スルホニルベンゾイルグアニジニウム塩を製造するための方法 | |
| RU2339623C1 (ru) | Способ получения нитропроизводных 2-галоген-9,10-дигидро-9-акридинонов из 5-галоген-3-арил-2,1-бензизоксазолов | |
| WO2008078340A1 (en) | Process for the separation of 4-bromomethyl-2'-substituted biphenyls from 4,4,-dibromomethyl-2'-substituted biphenyls | |
| FR2530242A1 (en) | Antiinflammatory 2-phenyl:benzoxazolyl-propionic acid prepn. | |
| JPS6216939B2 (sr) | ||
| JPH0651674B2 (ja) | チオカルボン酸ｓ−フエニルエステル誘導体およびその製造法 |