CZ297257B6 - Zpusob výroby fenylheterocyklických derivátu - Google Patents
Zpusob výroby fenylheterocyklických derivátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297257B6 CZ297257B6 CZ0436898A CZ436898A CZ297257B6 CZ 297257 B6 CZ297257 B6 CZ 297257B6 CZ 0436898 A CZ0436898 A CZ 0436898A CZ 436898 A CZ436898 A CZ 436898A CZ 297257 B6 CZ297257 B6 CZ 297257B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- hydrogen
- reacted
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 11
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims 1
- HUTMLCZIFHKLDX-UHFFFAOYSA-K aluminum;methylsulfanylbenzene;trichloride Chemical compound [Al+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-].CSC1=CC=CC=C1 HUTMLCZIFHKLDX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical group CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- YBFHILNBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 YBFHILNBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 7
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZIMGECIMULZMS-UHFFFAOYSA-N [W].[Na] Chemical compound [W].[Na] CZIMGECIMULZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- -1 biaryl furan derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- CERJZAHSUZVMCH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-1-phenylethanone Chemical compound ClC(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 CERJZAHSUZVMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 2
- JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CSC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102100032373 Coiled-coil domain-containing protein 85B Human genes 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 101000868814 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 85B Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- GJIRTGIEHUXXMC-UHFFFAOYSA-K aluminum;acetyl chloride;trichloride Chemical compound [Al+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-].CC(Cl)=O GJIRTGIEHUXXMC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 208000013469 light sensitivity Diseases 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JFOZPCWVLIBFCH-UHFFFAOYSA-M potassium;2-phenylacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 JFOZPCWVLIBFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- REWRNTNUPNYYIE-UHFFFAOYSA-N sodium;tungsten;dihydrate Chemical compound O.O.[Na].[W] REWRNTNUPNYYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Resení se týká zpusobu výroby fenylheterocyklických derivátu obecného vzorce I, v nemz jednotlivé obecné symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku. Tyto látky jsou inhibitory cyklooxygenázy-2 a je proto mozno je pouzít k lécení zánetlivých onemocnení a dalsích poruch, vyvolaných zmenami koncentrace cyklooxygenázy-2 v obehu.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby fenylheterocyklických derivátů, použitelných jako inhibitory cyklooxygenázy-2.
Dosavadní stav techniky
Nesteroidní protizánětlivé látky vyvolávající většinu svého protizánětlivého, analgetického a antipyretického účinku a také účinku na stahy dělohy a některé typy zhoubných nádorů přes inhibici syntetázy prostaglandinu G/H, která se také uvádí jako cyklooxygenáza. Jedna z forem cyklooxygenázy, která je konstitutivním enzymem, byla charakterizována jako cyklooxygenáza1 a byla původně identifikována v semenných váčcích skotu. V poslední době byl klonován gen pro druhou, indukovatelnou formu cyklooxygenázy, tato forma byla označena jako cyklooxygenáza-2, gen byl klonován, byla stanovena jako sekvence a charakterizace po izolaci z kuřete, myši a člověka. Tento enzym je odlišný od cyklooxygenázy-1, která byla nyní po izolaci z ovce, myši a člověka rovně klonována a charakterizována a byla stanovena její sekvence. Druhá forma cyklooxygenázy, cyklooxygenáza-2 je rychle a snadno indukovatelná celou řadou látek, jako je mitogeny, endotoxiny, hormony, cytokiny a růstové faktory. Vzhledem k tomu, že prostaglandiny mají fyziologickou i patologickou úlohu, existuje názor, že konstitutivní enzym cyklooxygenáza1 je z větší části zodpovědný za endogenní základní uvolnění prostaglandinu a je tedy důležitý pro jeho fyziologické funkce, například pro udržování zažívací soustavy a průtok krve ledvinami. Na druhé straně indukovatelná cyklooxygenáza-2 je převážně zodpovědná za patologické účinky prostaglandinu, a to po rychlé indukci enzymu v důsledku působení různých látek, jako zánětlivých látek, hormonů, růstových faktorů a cytokinů. To znamená, že selektivní inhibitory cyklooxygenázy-2 budou mít podobné protizánětlivé, antipyretické a analgetické vlastnosti, jako běžně užívané nesteroidní protizánětlivé látky a mimoto budou vyvolávat inhibici hormonálně vyvolaných děložních stahů a budou mít také protinádorové účinky, současně budou mít sníženou schopnost vyvolat některé vedlejší účinky. Zejména by takové látky měly mít sníženou toxicitu pro zažívací soustavu, snížený potenciál pro vedlejší účinky na ledvinách, účinky na dobu krvácení a také sníženou schopnost vyvolat záchvaty astmatu a astmatických osob, citlivých na podávání aspirinu.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 94/15932, zveřejnění 21. července 1994 se popisuje vícestupňový postup pro výrobu biarylfuranových derivátů přes biaryllaktony, při tomto postupu se využívá vnitřní cyklizace ketoesteru na lakton. Bylo prokázáno, že při provádění tohoto postupu vzniká významné množství nežádoucích vedlejších produktů vzhledem k zevním cyklizačním reakcím které se dostávají do kompetice s žádoucí vnitřní cyklizací. I když je možno tyto vedlejší produkty odstranit izolací s čištěním, byly hledány další postupy, které by byly prosté uvedených nevýhod. Sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I jsou známé jako inhibitory cyklooxygenázy-2 a způsob jejich výroby je uveden v US 5 474 995.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby fenylheterocyklických derivátů obecného vzorce I
- 1 CZ 297257 B6
kde
->
R' znamená mono- nebo disubstituovaný fenyl, kde substituent se volí ze skupiny
1) vodík,
2) atom halogenu,
3) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) CN,
6) CF3 a
7) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R3 a R3' se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, postup spočívá v tom, že se bl) v inertním rozpouštědle v přítomnosti acetylchloridu a chloridu hlinitého nechá reagovat thioanisol vzorce
za vzniku sloučeniny vzorce 3 sch3
(3),
Pro účely této přihlášky zahrnuje pojem „inertní rozpouštědlo“ orto-dichlorbenzen, methylenchlorid a chloroform, výhodný je ortodichlorbenzen. Molámí poměr acetylcholoridu kthioanisolu je typicky 0,9 : I až 1,5 : 1. S výhodou se užije přebytek acetylchloridu, například
-2 CZ 297257 B6
1,2 : 1. Molámí poměr chloridu hlinitého k hioanisolu je typicky 0,9 : 1 až 1,5 : 1. S výhodou se užije přebytek chloridu hlinitého, například 1,2 : 1.
b2) Nechá se reagovat v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru přenosu fáze a oxidačního činidla sloučeniny vzorce 3 za vzniku sloučeniny 4
S(O),CH3
(4).
Katalyzátorem pro přenos fáze se pro účely této přihlášky rozumí trikaprylylmethylamoniumchlorid, ALIQUAT a tetrabutylamoniumbromid. Oxidačním činidlem pro účely této přihlášky je peroxid vodíku. Oxidační činidlo se obvykle užije spolu s wolframem sodným nebo jiným vhodným katalyzátorem. Molámí poměr sloučeniny vzorce 3 k oxidačnímu činidlu je typicky 0,5 : 1 až 0,5 : 2. Množství wolframu je obvykle 1 až 3 % hmotnostní, vztaženo na množství sloučeniny vzorce 3. Množství katalyzátoru pro přenos fáze je typicky 1 až 10 % hmotnostních, vztaženo na množství sloučeniny vzorce 3.
b3) Ve vodné kyselině octové se nechá reagovat sloučenina vzorce 4 s bromem za vzniku sloučeniny vzorce 2
Molámí poměr bromu ke sloučenině vzorce 4 je typicky 0,9 : 1 až 1,1 : 1. Je možno přidat bromovodík k zahájení reakce.
b4) νΝ,Ν-dimethylformamidu se nechá reagovat sloučenina vzorce 2 s derivátem kyseliny octové obecného vzorce
R2/XCO2H v přítomnosti anorganické báze za vzniku sloučeniny vzorce 5a
S(O)2CH3
(5a),
Pro účely přihlášky se anorganickou bází rozumí hydroxid sodný. Molámí poměr kyseliny fenyloctové ke sloučenině vzorce 2 je typicky 0,8 : 1 až 1 : 0,8. S výhodou se užije přebytek 5 kyseliny octové, například 1,3 : 1. Molámí poměr anorganické báze ke sloučenině vzorce 2 je typicky 1 : 1. S výhodou se užije přebytek anorganické báze přibližně 1,1 : 1.
b5) V polárním aprotickém rozpouštědle se působí na sloučeninu vzorce 5a organickou bázi za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Pro účely přihlášky zahrnuje polární aprotické rozpouštědlo Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methylpyrrolidon. Organickou bází je diisopropylamin.
Výslednou sloučeninu obecného vzorce 1 je pak možno nechat krystalizovat z produktu do stupně 15 b5), s výhodou při teplotě v rozmezí 40 až 60 °C.
-4CZ 297257 B6
CH3COCI AÍCI3 oOCB
H9O2 mol% Na2WO4 Aliquat 336
O-DCB
O
Br2, HOAc
(1a)
Friedel-Craftsova acylace
Syntéza bromketonu vzorce 2 začíná Friedel-Craftsovou reakcí mezi thioanisolem a acetylchloridem za vzniku 4-(methylthio)acetofenonu vzorce 3, který bude dále uváděn jako ketosulfid 3.
Friedel-Crafsovou acylací thioanisolu (AICI3-CH3COCI, o-DCB) se získá ketosulfid 3 selek10 tivně tak, že poměr para:ortho je >100 : 1. Po zpracování vrstev ve vodném roztoku se vrstvy oddělí a roztok o-DCB ketosulfidu 3 (výtěžek 97,5 %) se přímo použije v následujícím stupni.
-5CZ 297257 B6
CHgCOCI
AICI3 o-DCB
0’C
(3) O
Friedel-Craftsova reakce zahrnuje předběžné vytvoření komplexu chloridu hlinitého a acetylchloridu v o-DCB, užije se přibližně 1,2-ekvivalentu každého z reakčních činidel a pak se přidá jeden ekvivalent thioanisolu. Oba stupně jsou isotermní a je potřeba řídit teplotu.
Použití o-DCB vyvolává potenciální problém, který spočívá v acylaci rozpouštědla komplexem chloridu hlinitého a acetylchloridu za vzniku dichloracetofenonu. Tvorbu dichloracetofenonu je možno účinně snížit přiváděním acylace při teplotě -5 až 30, s výhodou -5 až 25 °C.
Reakce je obvykle ukončena do 30 minut po přidání thioanisolu.
Reakce se zastaví pomalým vlitím do vody za vzniku exotermní reakce. Je žádoucí udržovat směs na teplotě 25 °C nebo nižší.
Oxidace sulfidu
(3) O
HgOj mol% Na2WO4 Aliquat 336
O-DCB
Fridel-Craftsovým postupem se získá roztok ketosulfidu 3 v o-dichlorbenzenu, který je možno přímo oxidovat. Oxidace se provádí přidáním vodného roztoku peroxidu vodíku do směsi ketosulfidu, o-DCB, vody s wolframem sodným a ALIQUAT 336 jako katalyzátorem přenosu fáze. Výsledný ketosulfon 4 se izoluje ve výtěžku 88 %.
Oxidace se provádí při použití přibližně 1 až 5 % hmotnostních wolframu sodného, vztaženo na množství ketosulfidu. Co nejmenším množstvím katalyzátoru je žádoucí z toho důvodu, že předběžné výsledky ukázaly, že by wolfram mohl být zachycen v izolovaném ketosulfonu.
Reakce má indukční období přibližně 15 minut a je důležité zajistit, aby reakce již probíhala před přidáním celého množství peroxidu vzhledem k tomu, že zahájení exotermní reakce v pozdějším stupni by mohlo být nebezpečné. Oxidace sulfidu na sulfoxid a sulfoxidu na sulfon se provádí tak, aby průběh byl rychlý a nedocházelo ke tvorbě peroxidu vodíku po první oxidaci. Toho je možno dosáhnout přidáváním peroxidu vodíku ke směsi substrátu, Na2WO4-ALIQUAT 336 při vyšší teplotě. Jakmile oxidace probíhá, exotermní reakce udržuje teplotu a někdy je zapotřebí použít chlazení k udržení reakční teploty v rozmezí 45 až 50 °C. Zahřívání se užívá v průběhu následujícího stání po dobu 1 až 2 hodiny k udržení požadovaného teplotního rozmezí.
Izolace je založena na rozpustnosti ketosulfonu v o-DCB. Když se oxidace blíží ke svému dovršení, začne se ketosulfon srážet z reakční směsi. Na konci reakce se přebytek peroxidu vodíku rozloží reakcí s vodným hydrogensiřičitanem sodným a produkt se oddělí filtrací třífázové směsi. Filtrační koláč se promyje IPA k odstranění vody a pak o-DCB a pak se suší ve vakuu, produkt se získá ve výtěžku 86 až 90 %.
-6CZ 297257 B6
Bromace
Přímou bromací ketosulfonu 4 bromem v HOAc, zahájenou HBr a prováděnou při teplotě místnosti se dosáhne 93% přeměny na 2-broirXl-(methylsulfonyl)acetofenon vzorce 2, který bude dále označován jako broketon 2
| MeO2S Br2, HOAc T j | |
| M | - |
| 0) | O (2) 0 |
0,96 až 0,98 ekvivalentů bromu, vztaženo na množství ketosulfonu vede k 93% přeměně na bromketon. Další přidávání bromu zvyšuje množství dibromketonu. Bromace má indukční období obvykle 1 až 15 minut. Reakce je exotermní a teplota při reakci se obvykle udržuje v rozmezí 25 až 24 °C.
Přidáním jednoho objemu vody k suspenzi v HOAc s následnou filtrací se ve výtěžku 87 % získá bromketon 2.
Bromace v kyselině octové se obvykle provádí při teplotě 22 až 24 °C, přičemž se obvykle užije 3 až 10 ml kyseliny octové v 1 g ketosulfonu.
Cyklizace se současnou vazbou
Bylo neočekávaně zjištěno, že cyklizační reakce probíhá významně rychleji v rozpouštědlech typu amidu, například DMF, NMP, DMAC než v ACN. Vazných reakcí je možno dosáhnout při použití bází typu aminů, anorganických bází v Amberlitu IRA 900. Pro vaznou reakci jsou výhodné anorganické báze vzhledem k tomu, že přítomnost hydrobromidových solí aminů, které se vytvářejí v průběhu vazby při použití bází typu aminů zpomalují cyklizační reakci. Při cyklizační reakci jsou báze typu aminů naopak neočekávaně výhodnější než anorganické báze, jako uhličitany a hydrogenuhličitany vzhledem k čistotě výsledného produktu. Nejrychlejší reakce se získáním nejčistšího produktu je reakce s použitím diisoproylaminu.
Při reakci se postupuje následujícím způsobem. Fenyloctan sodný se vytvoří in sítu reakcí kyseliny fenyloctové s hydroxidem sodným při teplotě 40 °C. Přidáním bromketonu vzorce 2 dojde k rychlé vazbě za vzniku 4—(methylsulfonyl)benzoymethylfenylacetátu vzorce 5, který bude dále označován jako ester kyseliny fenyloctové vzorce 5 a tato látka se pak cyklizuje při použití diisorpopylaminu DIA při teplotě 45 °C. Produkt vzorce 1 se izoluje přímou krystalizací z reakční směsi po přidání vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a vody.
Použití fenyloctanu sodného při vazné reakci s bromketonem vzorce 2 je důležité vzhledem k vysoké rozpustnosti bromidu sodného, vytvořeného v průběhu vazné reakce, v DMF. Je také možné použít směs hydrogenuhličitanu sodného a kyseliny fenyloctové, avšak vazná reakce pak probíhá pomaleji. Fenyloctan draselný, vytvořený in šitu z kyseliny fenyloctové a KOH nebo směs hydrogenuhličitanu draselného a kyseliny fenyloctové by neměly být použity vzhledem k tomu, že dochází ke srážení bromidu draselného, kteiý je pak zachycen v produktu při zastavení reakce.
Vazba a cyklizace se s výhodou provádějí při použití DMF, zbaveného plynů vzhledem ktomu, že tento postup je výhodný k zábraně zabarvení produktu. K odstranění barevných nečistot se rozpouštědlo zbavuje plynů například probubláváním dusíkem.
Cyklizační reakce se provádí při použití přibližně 3 ekvivalentů DIA při teplotě 45 °C. Produkt vazby, ester kyseliny fenyloctové vzorce 5 se rychle mění na aldolové meziprodukty vzorce 6, které se pak převedou na produkt vzorce 1.
O
(6)
SOzMe
Cyklizační reakce, probíhající při 40 °C obvykle trvá 4,5 hodin do úplného ukončení. Cyklizační reakce při použití 2 nebo 2,5 ekvivalentu DIA při teplotě 45 °C jsou ukončeny přibližně za 4,25 hodin a je jimi možno získat sloučeninu vzorce 1 ve srovnatelném výtěžku a kvalitě jako při použití 3 ekvivalentů báze.
Reakce se zastaví přidáním 2N vodného roztoku HC1, jde o 3,5 ekvivalentu, vztaženo na bromketon, při teplotě 20 až 30 °C. Tímto způsobem dojde k neutralizaci DIA a k zahájení krystalizace produktu.
Konečné překrystalování produktu
Bylo zjištěno, že směs acetonu a IPA je velmi dobrou kombinací rozpouštědel pro překrystalování, pokud jde o výtěžek, který je 90 až 92 %, o zábranu přítomnosti nečistot nebo zabarvení. Avšak malá rozpustnost sloučeniny vzorce 1 v acetonu, přibližně 25 mg/ml při teplotě 25 °C vyžaduje velký objem rozpouštědla pro rozpuštění a filtraci. Z tohoto důvodu následná koncentrace destilací ve vakuu prodlužuje dobu zpracováni a nutnost oddělení a regenerace acetonu a IPA destilací zdržuje celý postup a snižuje jeho účinnost.
Pro produktivitu reakce by bylo žádoucí nalézt rozpouštědlo, v němž by sloučenina vzorce 1 byla vysoce rozpustná. Neočekávaně bylo zjištěno, že směs DMF a vody je velmi dobrou kombinací rozpouštědel pro překrystalování vzhledem k výtěžkům, které jsou vyšší než 95 % a také vzhledem k zábraně přítomnosti nečistot a zabarvení. Obecně však je DMF příčinou značných zbytků rozpouštědla v krystalickém produktu. Bylo však překvapivě zjištěno, že v případě, že se krystalizace provádí při teplotě 40 až 60 °C, dochází jen k malému zachycení rozpouštědla, méně než 0,2 %. V případě, že se krystalizace provádí při teplotě místnosti, dojde k významně vyšší zachycení rozpouštědla, přibližně 1 až 2 %. Sloučenina vzorce 1 je vysoce rozpustná v DMF v množství 135 mg/ml při 25 °C a zbytek DMF je možno ve výsledném produktu tolerovat. Surová sloučenina vzorce 1 se rozpustí v DMF, užije se 6,5 ml DMF/g při 50 °C. Roztok se zfiltruje k odstranění cizorodých materiálů a v průběhu 1 hodiny se pomalu přidá voda v množství 8 ml/g,
-8CZ 297257 B6 přičemž teplota směsí se udržuje na 50 °C. Směs se zchladí na 25 °C, nechá se 30 minut stát a pak se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje směsí DMF a vody 1 : 3, vodou a IPA, pak se vysuší ve vakuu při teplotě 25 °C, čímž se ve výtěžku 98 % získá čistá sloučenina vzorce 1.
Po přidání vody se směs zchladí na 25 °C a před filtrací se nechá 30 minut stát. Pak se směs zfiltruje a filtrační koláč se promyje směsí DMF a vody 1 : 2, vodou a pak IPA. Pevný podíl se pak suší ve vakuu při teplotě 25 °C, čímž se získá výsledný produkt ve výtěžku 98 %.
Syntéza ketosulfídu vzorce 3
CH3COCI
AICI3 o-DCB
(3) O sloučenina mol hmot mol ekv. množství
| thioanisol | 124,21 | 16,10 | 1,0 | 2 kg |
| acetylchlorid | 78,5 | 19,34 | 1,2 | 1,375 1 |
| chlorid hlinitý | 133,3 | 19,34 | 1,2 | 2,58 kg |
| O-DCB | 25 1 | |||
| voda | 31 1 |
Do baňky se čtyřmi hrdly s objemem 50 litrů, opatřené mechanickým míchadlem, přívodem pro dusík a teploměrem se vloží o-DCB. Roztok se zchladí na teplotu -5 °C a přidá se chlorid hlinitý.
Pak se v průběhu 10 minut přidá čistý acetychlorid přidávací nálevkou.
Vzniklá suspenze se zchladí na -5 °C a v průběhu 40 minut se přidávací nálevkou přidá thioanisol.
Na konci přidávání thioanisolu se vytvoří velmi masivní žlutá suspenze. K jejímu míchání je zapotřebí masivního mechanického míchadla. Suspenze se nechá 60 minut stát při teplotě -2 až +2 °C.
Do baňky s okrouhlým dnem se čtyřmi hrdly s objemem 50 litrů, opatřené mechanickým míchadlem a teploměrem se vloží 15 litrů vody a vody se zchladí na 10 °C. Pak se svrchu uvedená reakční směs po úpravě teploty na +2 °C v průběhu 1 hodiny pomalu přidá do vody za energického míchání při použití teflonové kanyly se širokým průměrem. Ke zbylé reakční směsi v nádobě se přidají 2 litry vody a směs se pak přidá k výsledné směsi. V průběhu přidávání vody se teplota směsi udržuje v rozmezí 10 až 22 °C řízením rychlosti přidávání a zevním chlazením lázní s ledem a solí.
Pak se směs ještě 1,5 hodin energicky míchá při teplotě v rozmezí 10 až 25 °C.
-9CZ 297257 B6
Pak se směs přenese do extrakční nádoby s objemem 100 litrů a vrstvy se oddělí. Vrstva o-DCB, která je spodní, se vloží do extrakční nádoby, přidá se 7 litrů vody a směs se 5 minut míchá při teplotě 25 °C. Vrstvy se oddělí a vrstva v o-DCB se analyzuje pomocí HPLC. Kvantitativní zkouška relativně ke standardu prokazuje, že se vytvořila 2,61 kg ketosulfidu vzorce 3, výtěžek je 97,5 %.
Takto získaný roztok produktu v o-DCB se přímo užije v následujícím stupni.
Příprava ketosulfonu 4 h2o2
| Mesn | Na2W04 Aliquat 336 | MeO2S | A | ||
| r\ | |||||
| o-DCB | Π | ||||
| v | (4) Ó | ||||
| Sloučenina | mol hmot. | mol | ekv m; | nožsť | /1 |
| ketosulfid | 166,23 | 0,59 | 1,0 | 98 g | |
| Na2WO4.2H2C | 329,86 | 0,003 | 0,015 | 1,0 | 8 |
| Aliquat 336 | 404,17 | 0,012 | 0,02 | 5,0 | £ |
| 30% vodný H_02 | 34,02 | 1,47 | 2,5 | 150 | ml |
| 20% vodný NaHSO^ | 152 | ml | |||
| IPA | 300 | ml | |||
| voda | 300 | ml | |||
| 1M kyselina sírová | 7 | ml |
Do baňky s okrouhlým dnem se třemi hrdly s objeme 1 litr, opatřené mechanickým míchadlem, teploměrem, přidávací nálevkou a přívodem pro dusík se vloží 1,0 g dihydrátu wolframu sodného v roztoku ve 20 ml, 4 ml 1M roztoku kyseliny sírové, 98 g, 1 ekvivalent ketosulfidu v roztoku v 1 litru o-DCB a Aliquat 336.
Směs se zahřívá pod dusíkem na 45 °C. Do přidávací nálevky se vloží 150 ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíku a 15 ml se přidá ke směsi ketosulfidu a wolframu sodného. Směs se nechá stát 15 minut a odebere se vzorek.
Pak se přidá zbývající množství 135 ml peroxidu vodíku v průběhu 1 hodiny při teplotě 45 °C. Pak se směs nechá 30 minut stát a odebere se vzorek.
Směs se zchladí na 18 °C. Nezreagovaný peroxid se rozloží pomalým přidáním 20% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného, přičemž teplota se udržuje pod 25 °C.
Směs se nechá 30 minut stát při teplotě 22 °C a pak se zfiltruje. Vlhký filtrační koláč se promyje 100 ml vody a 300 ml IPA a pak se suší ve vakuu při teplotě 40 °C pod dusíkem, čímž se získá 104,7 g ketosulfonu, výtěžek je 89,6 %, vztaženo na thioanisol.
-10CZ 297257 B6
Syntéza bromketonu 2
Br2 HOAc
MeO2S
(2) O
| sloučenina | mo1 hmo t | mmol | ekv | množství | |
| ketosulfon 4 | 198,23 | 0,522 | 1,0 | 103,5 | g |
| brom | 159,82 | 0,506 | 0,97 | 80,89 | g |
| 48% vodná HBr | 0,5 | ml | |||
| kyselina octová | 500 | ml | |||
| voda | 700 | ml | |||
| HOAc-.HjO 1 : 1 | 200 | ml |
Do baňky s okrouhlým dnem se třemi hrdly s objemem 2 litry, opatřené mechanickým míchadlem, teploměrem, přidávací nálevkou a přívodem pro dusík se vloží ledová kyselina octová, ketosulfon a 48% vodná HBr.
Do přidávací nálevky se vloží brom. Po přidání 10 % uvedeného množství, 8,1 g bromu vznikne oranžová suspenze, která se nechá 30 minut stát při 25 °C a odebere se vzorek.
Bromační reakce má indukční období 1 až 15 minut, po této době se brom rychle spotřebovává v průběhu přidávání. Zbytek bromu se přidá v průběhu 50 minut při teplotě 20 až 25 °C. Výsledná bleděžlutá suspenze se nechá stát 2 hodiny při teplotě 22 až 25 °C.
Po stání reakční směsi celkem 2 až 3 hodiny se směs zfiltruje. Vlhký filtrační koláč se promyje 200 ml směsi H2O . HOAc v poměru 1:1a pak ještě 200 ml vody. Pak se filtrační koláč suší ve vakuu při teplotě 40 °C pod dusíkem, čímž se ve výtěžku 87 % získá 126,0 g bromketonu.
Příprava produktu vzorce 1
- 11 CZ 297257 B6
| sloučenina | mol hmot | mmol | ekv | množství |
| bromketon 2 | 277,13 | 30 | 1,0 | 8,31 g |
| kyselina fenyloctová | 135,15 | 39 | 1,3 | 5,31 g |
| NaOH 50 % hmot | 33 | 1.1 | 1,73 ml | |
| diisopropylamin DIA | 101,19 | 90 | 3,0 | 12,6 ml |
| DMF | 152,5 ml | |||
| 2N HCI | 105 | 3,5 | 52,5 ml |
voda 32 ml
IPA 27,5 ml
Do baňky s okrouhlým dnem se třemi hrdly s objemem 500 ml, opatřené mechanickým míchadlem, teploměrem a přívodem pro dusík se vloží kyselina fenyloctová a 150 ml DMF a reakční nádoba se propláchne dusíkem.
K roztoku se přidá roztok NaOH s koncentrací 50 % hmotnostních, čímž vznikne dvoufázová směs. Výsledná směs se 1 hodinu energicky míchá při teplotě 4 °C.
K roztoku fenyloctová sodného se přidá bromketon vzorce 2.
Reakční nádoba se chrání před světlem vzhledem ke známé citlivosti sloučeniny vzorce 1 ke světlu. Pomocí stříkačky se přidá diisopropylamin DIA, přičemž nedojde k žádné exotermní rekci, načež se směs nechá stát 3,5 hodiny při teplotě 45 °C.
Reakční roztok se zchladí na 20 až 25 °C a v průběhu jedné hodiny se přidávací nálevkou přidá 2N roztok HCI, přičemž teplota se udržuje v rozmezí 20 až 30 °C.
Produkt se pak vysráží přidáním 32 ml vody pomocí přidávací nálevky v průběhu 1 hodiny.
Směs se nechá zchladit 1 až 2 hodiny při teplotě 25 °C a pak se zfiltruje. Matečný louh se znovu zpracuje k odstranění veškerého produktu z baňky. Vlhký filtrační koláč se promyje 10 ml směsi DMF : IPA v poměru 1 : 3 a jednou 20 ml IPA. Pak se filtrační koláč vysuší za odsávání, čímž se ve výtěžku 78 % získá 7,36 g částečně čištěné sloučeniny 1.
Překrystalování sloučeniny 1
| sloučenina | mol hmot | mol ekv | množství |
| část.Čištěná slouč. 1 | 314 | 3,18 1,0 | 1 kg |
| DMF | 6,67 1 | ||
| h2o | 11,83 1 | ||
| i sop ropy 1 al koho 1 | 2 1 |
- 12CZ 297257 B6
Do baňky s okrouhlým dnem se čtyřmi hrdly s objemem 12 litrů, opatření mechanickým míchadlem, teploměrem a přívodem pro dusík se vloží částečně čištěná sloučenina vzorce 1 a 5,5 litrů DMF. Pak se směs zahřívá 20 minut na 52 °C.
Vzniklý roztok se zfiltruje do baňky RB se čtyřmi hrdly a s objemem 20 litrů, opatřené mechanickým míchadlem, přívodem pro dusík, vstupem pro zavedení podtlaku a teploměrem, roztok se do baňky filtruje přes filtr s otvory s průměrem 1 mikrometr. Nádoba se přívodní potrubí se propláchnou 500 ml DMF. Teplota teplotu se upraví na 52 °C a pak se v průběhu 90 minut pomocí ío peristaltického čerpadla přidá 7,5 litrů vody.
V průběhu přidávání vody se teplota směsi udržuje v rozmezí 49 až 52 °C. Po přidání přibližně 10 % vody se počnou vytvářet krystalky.
Takto získaná suspenze se v průběhu 90 minut nechá zchladnout na teplotu 25 °C.
Pak se suspenze zfiltruje, filtrační koláč se promyje 2 litry směsi DMF a vody v poměru 1 : 2, pak 3 litry vody a nakonec 2 litry IPA. Pevný podíl se 12 hodin suší ve vakuu při teplotě 25 °C, čímž se získá 980 g sloučeniny vzorce 1 ve formě bleděžluté pevné látky. Výtěžek výsledného 20 produktu j e 9 8 %.
V průběhu přihlášky byly použity následující zkratky:
Ac = aceton
Aliquat = trikaprylylmethylamoniumchlorid í DIA = diisopropylamin (rovněž označovaný DIPA)
DMAC = N,N-dimethylacetamid
DMAP = 4-(dimethylamino)pyridin
DMF = N,N-dimethylformamid
HOAc = kyselina octová
IPA = isopropylalkohol
NMP = l-methyl-2-pyrrolidinon
NSAID = nesteroidní protizánětlivá látka o-DCB = o-dichlorbenzen
THF = tetrahydrofuran
Claims (7)
1) vodík,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) vodík,
1. Způsob výroby fenylheterocyklických derivátů obecného vzorce 1 (I) kde
R2
2) atom halogenu,
2) atom halogenu, se sloučeninou vzorce 2, v níž R3 a R3 znamenají oba atomy vodíku nebo methylové skupiny.
7. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že připravenou sloučeninou vzorce I je
a) 5,5-dimethyl-3-(3-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanon nebo
b) 3-fenyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanon.
- 15CZ 297257 B6
8. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že se b3) nechá reagovat ve vodné kyselině octové sloučenina vzorce 4 s bromem za vzniku sloučeniny vzorce 2 (2), b4) sloučenina 2 se v Ν,Ν-dimethylformamidu nechá reagovat s kyselinou fenyloctovou obecného vzorce r2X^co2h v přítomnosti anorganické báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce 5a
S(O)2CH3 (5a),
- 16CZ 297257 B6 b5) na sloučeninu obecného vzorce 5a se v polárním aprotickém rozpouštědle působí organickou bází za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1.
9. Způsob podle nároku 8, vyz nač u j í cí se tím, že se ve stupni b2) jako katalyzátor přenosu fáze užije trikaprylmethylamoniumchlorid, ke katalýze oxidace se ve stupni b2) přidá wolframan sodný a ve stupni b3) se k zahájení reakce přidá bromovodík.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce 2, připravená tak, že se b2) v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru přenesu fáze a oxidačního činidla nechá reagovat sloučenina vzorce 3 za vzniku sloučeniny vzorce 4 b3) ve vodné kyselině octové se nechá reagovat sloučenina vzorce 4
S(O)2CH;
s bromem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 2.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako inertní rozpouštědlo užije o-dichlorbenzen, jako katalyzátor přenosu fáze se užije trikaprylylmethylamoniumchlorid a jako oxidační činidlo se užije peroxid vodíku.
12. Způsob podle nároku 10 pro výrobu fenylheterocyklických derivátů obecného vzorce I
- 17CZ 297257 B6 (I) kde
R2 znamená organickou skupinu, jako mono- nebo disubstituovaný fenyl, kde substituent se volí ze skupiny
2) atom halogenu,
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako anorganická báze užije hydroxid sodný.
2) atom halogenu,
3) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
3) methoxyskupina,
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako aprotické rozpouštědlo použije N,N-dimethylformamid.
3) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
3' znamená mono- nebo disubstituovaný fenyl, kde substituent se volí ze skupiny
4) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) methyl, se sloučeninou vzorce 2, v níž R3 a R3 znamenají oba atomy vodíku nebo methylové skupiny.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se produkt ze stupně b5) nechá vykrystalizovat při teplotě 40 až 60 °C.
4) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) CN,
5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se uvádí do reakce kyselina fenyloctová, v níž R znamená mono- nebo disubstituovaný fenyl, v němž se substituent volí ze skupiny
5) CN,
6) CF3 a
6. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že se uvádí do reakce kyselina fenyloctová, v níž R2 znamená mono- nebo disubstituovaný fenyl, v němž se substituent volí ze skupiny
6) CF3 a
7) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R3 a R3 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, vyznačující se tím, že se b4) nechá reagovat v Ν,Ν-dimethylformamidu sloučenina obecného vzorce 2 s kyselinou fenyloctovou obecného vzorce
R2/XCO2H
- 14CZ 297257 B6 v přítomnosti anorganické báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce 5a
S(O)2CH3 r3’0 (5a), b5) na sloučeninu vzorce 5a se v polárním aprotickém rozpouštědle působí organickou bází za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
7) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R3 a R3 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, vyznačující se tím, že se bl) v inertním rozpouštědle v přítomnosti acylchloridu vzorce R3R3CHC(O)C1 a chloridu hlinitého nechá reagovat thioanisol vzorce za vzniku sloučeniny vzorce 3
- 18CZ 297257 B6 b2) sloučenina vzorce 3 se nechá reagovat v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru přenosu fáze s oxidačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce 4
S(O)tCH;
b3) sloučenina vzorce 4 se ve vodné kyselině octové nechá reagovat s bromem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 2 b4) sloučenina vzorce 2 se v Ν,Ν-dimethylformamidu nechá reagovat s derivátem kyseliny octové obecného vzorce r2/xco2h v přítomnosti anorganické báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce 5a
S(O)2CH3
V*2 r3>0 (5a),
- 19CZ 297257 B6 b5) na sloučeninu vzorce 5a se v polárním aprotickém rozpouštědle působí organickou bází za získání sloučeniny obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2120096P | 1996-07-03 | 1996-07-03 | |
| GBGB9615867.0A GB9615867D0 (en) | 1996-07-03 | 1996-07-29 | Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ436898A3 CZ436898A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ297257B6 true CZ297257B6 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=26309770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0436898A CZ297257B6 (cs) | 1996-07-03 | 1997-06-27 | Zpusob výroby fenylheterocyklických derivátu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5840924A (cs) |
| EP (1) | EP0912537B1 (cs) |
| JP (1) | JP3071472B2 (cs) |
| CN (1) | CN1097046C (cs) |
| AR (1) | AR007695A1 (cs) |
| AT (1) | ATE266651T1 (cs) |
| AU (1) | AU717835B2 (cs) |
| BR (1) | BR9710099A (cs) |
| CA (1) | CA2258048C (cs) |
| CZ (1) | CZ297257B6 (cs) |
| DE (1) | DE69729096T2 (cs) |
| DK (1) | DK0912537T3 (cs) |
| EA (1) | EA001629B1 (cs) |
| ES (1) | ES2218691T3 (cs) |
| GB (1) | GB9615867D0 (cs) |
| HR (1) | HRP970351B1 (cs) |
| HU (1) | HU224840B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333379A (cs) |
| PL (1) | PL195025B1 (cs) |
| PT (1) | PT912537E (cs) |
| RS (1) | RS49591B (cs) |
| SK (1) | SK283997B6 (cs) |
| TW (1) | TW419474B (cs) |
| UA (1) | UA57029C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998000416A1 (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| WO1999045913A1 (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-16 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions |
| US6031108A (en) * | 1998-09-16 | 2000-02-29 | Bayer Corporation | Process for the preparation of 2-(methylsulfonyl)-5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazole (TDA sulfone) |
| US6649645B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-11-18 | Pharmacia Corporation | Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia |
| AU2001258677A1 (en) * | 2000-05-22 | 2001-12-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel compounds having antiinflammatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US20060167074A1 (en) * | 2001-06-19 | 2006-07-27 | Norbert Muller | Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders |
| DE10129320A1 (de) * | 2001-06-19 | 2003-04-10 | Norbert Mueller | Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen |
| AU2002214243A1 (en) * | 2001-10-10 | 2003-04-22 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | 1-((4-methyl thio)phenyl)-2-(phenyl acetoxy)-1-ethanone and a process for preparing the same |
| MXPA04006572A (es) * | 2002-01-10 | 2005-11-04 | Upjohn Co | Terapia de combinacion antivirica. |
| TW200403072A (en) * | 2002-01-23 | 2004-03-01 | Upjohn Co | Combination therapy for the treatment of bacterial infections |
| US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
| US20040220155A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith |
| EP1534305B9 (en) * | 2003-05-07 | 2007-03-07 | Osteologix A/S | Treating cartilage / bone conditions with water-soluble strontium salts |
| PT2266585E (pt) * | 2003-05-07 | 2013-07-09 | Osteologix As | Sais de estrôncio hidrossolúveis para uso no tratamento de afeções cartilagíneas e/ou ósseas |
| WO2005009342A2 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith |
| US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
| US20050113409A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-05-26 | Pharmacia Corporation | Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith |
| EP1784179A4 (en) | 2004-08-24 | 2010-03-31 | Merck Sharp & Dohme | COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF CYCLOOXYGENASE-2-MEDIATED DISEASES OR CONDITIONS IN PATIENTS WITH RISK TO THROMBOTIC CARDIOVASCULAR EVENTS |
| AU2006244393B2 (en) * | 2005-05-05 | 2012-06-21 | Cook Biotech Incorporated | Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation |
| CN104774186A (zh) * | 2015-04-28 | 2015-07-15 | 江苏中旗作物保护股份有限公司 | 农药除草剂异恶唑草酮的合成方法 |
| WO2018049027A1 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-15 | Trustees Of Tufts College | Combination therapies using immuno-dash inhibitors and pge2 antagonists |
| MX2021005967A (es) | 2018-11-21 | 2021-10-13 | Tremeau Pharmaceuticals Inc | Formas purificadas de rofecoxib, métodos de fabricación y uso. |
| US10945992B1 (en) | 2019-11-13 | 2021-03-16 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms of rofecoxib and related methods |
| US11161833B1 (en) | 2021-04-09 | 2021-11-02 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994015932A1 (en) * | 1993-01-15 | 1994-07-21 | G.D. Searle & Co. | Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
| WO1995018799A1 (en) * | 1994-01-10 | 1995-07-13 | Merck Frosst Canada Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5916884A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-01-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規フラン化合物 |
| US4968817A (en) * | 1984-07-27 | 1990-11-06 | National Distillers And Chemical Corporation | Manufacture of gamma-crotonolactone by carbonylation of glycidol |
| DE3615157A1 (de) * | 1986-05-05 | 1987-11-12 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe |
| DE3718527A1 (de) * | 1987-06-03 | 1988-12-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 2(5h)-furanonen |
| DE4014420A1 (de) * | 1989-09-23 | 1991-04-04 | Bayer Ag | 5h-furan-2-on-derivate |
| US5207817A (en) * | 1989-09-23 | 1993-05-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Herbicidal 5H-furan-2-one derivatives |
| CA2078771A1 (en) * | 1990-04-17 | 1991-10-18 | Gary C. M. Lee | 2(5h)-furanones substituted in the 5 and or in the 4 position, as anti-inflammatory agents |
| US5393150A (en) * | 1991-09-05 | 1995-02-28 | Fort; Chris | Bifurcated keyboard arrangement |
| IT1254558B (it) * | 1992-03-26 | 1995-09-25 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Composti a base di 3,4-diaril-(5h)-furan-2-one ad attivita' fungicida 3 |
| SK20396A3 (en) * | 1993-08-19 | 1997-03-05 | Warner Lambert Co | Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone or 2(5h)pyrrolone derivatives and pharmaceutical compositions on their base |
| US5475995A (en) * | 1994-05-16 | 1995-12-19 | Livingston; George G. | Truck spare tire locking rod |
-
1996
- 1996-07-29 GB GBGB9615867.0A patent/GB9615867D0/en active Pending
-
1997
- 1997-06-16 US US08/876,894 patent/US5840924A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 ES ES97932424T patent/ES2218691T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-27 PT PT97932424T patent/PT912537E/pt unknown
- 1997-06-27 SK SK1793-98A patent/SK283997B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 WO PCT/US1997/011466 patent/WO1998000416A1/en not_active Ceased
- 1997-06-27 DE DE69729096T patent/DE69729096T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-27 CZ CZ0436898A patent/CZ297257B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 EP EP97932424A patent/EP0912537B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-27 CA CA002258048A patent/CA2258048C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 CN CN97196133A patent/CN1097046C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 JP JP10504411A patent/JP3071472B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 RS YUP-592/98A patent/RS49591B/sr unknown
- 1997-06-27 PL PL97330750A patent/PL195025B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 DK DK97932424T patent/DK0912537T3/da active
- 1997-06-27 NZ NZ333379A patent/NZ333379A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 BR BR9710099A patent/BR9710099A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 EA EA199900079A patent/EA001629B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 AT AT97932424T patent/ATE266651T1/de active
- 1997-06-27 HR HR970351A patent/HRP970351B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 AU AU35886/97A patent/AU717835B2/en not_active Ceased
- 1997-06-27 UA UA99020607A patent/UA57029C2/uk unknown
- 1997-06-27 HU HU9903836A patent/HU224840B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-06-28 TW TW086109096A patent/TW419474B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 AR ARP970102940A patent/AR007695A1/es active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994015932A1 (en) * | 1993-01-15 | 1994-07-21 | G.D. Searle & Co. | Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| WO1995018799A1 (en) * | 1994-01-10 | 1995-07-13 | Merck Frosst Canada Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297257B6 (cs) | Zpusob výroby fenylheterocyklických derivátu | |
| JPH11511441A (ja) | キナゾリン誘導体の製造方法 | |
| CN106459081B (zh) | 1,3-苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的制备方法 | |
| JP2002520404A (ja) | 多環チアゾリジン−２−イリデンアミン、その調製方法および医薬としてのその使用 | |
| KR102674919B1 (ko) | 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성 | |
| US5068458A (en) | Chemical process for halogenating 2-methyl-6-methoxynaphthalene | |
| EP0136198A1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| EP1852421B1 (en) | Process for production of 4-fluoroisoquinoline-5-sulfonyl halide or salt thereof | |
| JP2005502701A (ja) | ３−ブロモメチル安息香酸の製造方法 | |
| KR950013107B1 (ko) | 제초성 디페닐 에테르 유도체의 제조방법 | |
| KR100483736B1 (ko) | 사이클로옥시게나제-2억제제로서유용한페닐헤테로사이클의제조방법 | |
| HK1017355B (en) | Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors | |
| JP2003532704A (ja) | スルホニルベンゾイルグアニジニウム塩を製造するための方法 | |
| KR0139260B1 (ko) | 고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체 | |
| IT202000009970A1 (it) | Procedimento per la preparazione di un farmaco per il trattamento dell’anemia falciforme | |
| JPH04211048A (ja) | チオカルバモイルアセトニトリル誘導体 | |
| HUP9904291A2 (hu) | Eljárás naftiridinvegyületek előállítására, és az új köztitermékek | |
| JPH1053587A (ja) | ジオキソテトラヒドロインドリジン誘導体の製造法 | |
| JPH0651674B2 (ja) | チオカルボン酸ｓ−フエニルエステル誘導体およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120627 |