RS20070095A - Alkiliden-tetrahidronaftalen derivati, postupak njihove proizvodnje i njihova upotreba kao anti-inflamatornih sredstava - Google Patents
Alkiliden-tetrahidronaftalen derivati, postupak njihove proizvodnje i njihova upotreba kao anti-inflamatornih sredstavaInfo
- Publication number
- RS20070095A RS20070095A RSP-2007/0095A RSP20070095A RS20070095A RS 20070095 A RS20070095 A RS 20070095A RS P20070095 A RSP20070095 A RS P20070095A RS 20070095 A RS20070095 A RS 20070095A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- group
- groups
- alkyl
- hydroxy
- optionally substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Pronalazak se odnosi alkiliden-tetrahidronaflalen derivate opšte formule (I),postupak njihove proizvodnje i njihovu upotrebu kao antiinflamatornih sredstava.
Description
ALKILIDEN-TETRAHIDRONAFTALEN DERIVATI, POSTUPAK
NJIHOVE PROIZVODNJE I NJIHOVA UPOTREBA KAO ANTI-
INFLAMATORNIH SREDSTAVA
Pronalazak se odnosi na alkiliden-tetrahidronaftalen derivate, postupak njihove proizvodnje i njihovu upotrebu kao anti-inflamatornih sredstava.
STANJE TEHNIKE
Otvorenog-lanca, ne-steroidna anti-inflamatorna sredstva su dobro poznata u stanju tehnike WO 02/10143 i WO 03/082827. U eksperimentu, ova jednijenja pokazuju razdvajanje dejstava između anti-inflamatornog i neželjenih metabolitičkih dejstava i superiorna su u odnosu na prethodno opisane nesteroidne glukokortikoide ili prikazuju bar isto tako dobro dejstvo.
Ipak, selektivnost jedinjenja iz stanja tehnike upoređeno sa drugim
steroidnim receptorima i dalje traže poboljšanje.
■ 1
Stoga je predmet ovog pronalaska da učini dostupnim jedinjenja čija je selektivnost u odnosu na druge steroidne receptore bar jednako dobra kao i kod jedinjenja stanja tehnike
OPIS PRONALASKA
Ovaj predmet je postignut jedinjenjima ovog pronalaska, objašnjenim u zahtevima.
Prema tome ovaj se pronalazak odnosi na stereoizomere opšte formule (I),
u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (d-C^-alki! grupa, opciono supstituisana (CrC10)-alkoksi grupa, (CrC10)-alkiltio grupa, (CrC5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)„-CHr, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(CrC3-alkil)-(CH2)n+1, i NH-N=CH-, pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
ili NR<9>R<10>, pri čemu R<9>i R<10>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti
vodonik, d-d-alkil ili (CO)-d-C5-alkil,
R<3>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (d-do)-a'kil grupa, (d-do)-alkoksi grupa,
(CrC10)-alkiltio grupa, (CrC5)-perfluoroalkil grupa, ili cijano grupa, R<4>znači CrC10-alkil grupa, CrC10-alkil grupa koja je supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, ili 1-3 (CrC5)-alkoksi grupama,opciono supstituisana (C3-C7)-cikloalkil grupa, opciono supstituisana heterociklil grupa, opciono supstituisana aril grupa;
monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od (d-C5)-alkil grupa (koje opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi ili 1-3 COOR<6>grupama), (d-C5)-alkoksi grupa, hidroksi grupa, halogen atoma, (CrC3)eksoalkiliden grupa i koja opciono sadrži 1-4 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu ova grupa može biti vezana putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono može biti hidrogenovana najednom ili više položaja, i R<12>znači (CrC5)-alkil
grupa ili benzil grupa,
R<5>znači hidroksi grupa, grupa OR11ili 0(CO)R<11>grupa, pri čemu R<11>
znači bilo koja hidroksi zaštitna grupa ili CrC10-alkil grupa,
R<6>znači (d-C5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (d-d)-alkil grupa, (C3-C7)-cikloalkil grupa, (C3-d)cikloalkil(d-C8)alkil grupa, (d-d)cikloalkil(C2-C8)alkenil grupa, heterociklil grupa, heterociklil(d-C8)alkil grupa, heterociklil(C2-C8)alkenil grupa, aril grupa, aril(d-C8)alkil grupa, aril(C2-C8)alkenil grupa, aril(C2-C8)alkinil grupa; monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više keto grupa, (CrC5)-alkil grupa, (CrC5)-alkoksi grupa, halogen atomima, ili sa (CrC3)eksoalkiliden grupama i koja opciono sadrži jedan ili više atoma azota i/ili atoma kiseonika i/ili atoma sumpora; heteroaril (CrC8)alkil grupa ili heteroaril (C2-C8)alkenil grupa, pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za tetrahidronaftalen sistem i
opciono mogu biti hidrogenovane na jednom ili više položaja,
R<7>i R<8>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, halogen atom,
(d-CsJalkil grupa, koja može biti supstituisana sa OR<10>, SR<10>, ili N(R<9>R<10>), ili<z>ajedno sa atomom ugljenika metilen grupe znače (C3-C6)-cikloalkil prsten ili,
R<1>i R<8>zajedno znače anelirano peto- do osmo-člano, zasićeno ili nezasićeno karbocikličano jedinjenje ili heterociklično jedinjenje, koje je opciono supstituisano sa 1-2 keto grupe, 1-2 (d-C5)-alkil grupe, 1-2 (CrC5)-alkoksi grupe, 1-2 hidroksi grupe, ili 1-4 halogen atoma.
Jedinjenja opšte formule (I), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (CrC10)-alkil grupa, (d-do)-alkoksi grupa, (CrC10)-alkiltio grupa, (CrC5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -
(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(d<Valkil)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu, ili NR<9>R<10>, pri čemu R<9>i R<10>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, d-C5-alkil ili (CO)-CrC5-alkil,
R<3>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, opciono supstituisana (Ci-C10)-alkil grupa, (CrCi0)-alkoksi grupa, (CrCt0)-alkiltio grupa, (Ci-C5)-perfluoroalkil grupa, ili cijano grupa
R<4>znači d-do-alkil grupa, d-do-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od 1-3 hidroksi grupa, halogen atoma, ili 1-3 (d-C5)-alkoksi grupa.opciono supstituisane (C3-C7)-cikloalkil grupe, opciono supstituisane heterociklil grupe, opciono supstituisane aril grupe; monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od (d-C5)-alkil grupa (koje opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi grupa ili 1-3 COOR<12>grupama), (CrC5)-alkoksi grupa, hidroksi grupa, halogen atoma, ili (d-' d)eksoalkiliden grupa i koja opciono sadrži 1-4 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu
ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono mogu biti hidrogenovane na jednom ili više položaja, i R<12>znači (d-C5)-alkil grupa ili benzil
grupa,
R<5>znači hidroksi grupa, grupa OR11ili 0(CO)R<11>grupa, pri čemu R<11>
znači bilo koja hidroksi zaštitna grupa ili d-do-alkil grupa,
R<6>znači (d-d)-a'kil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (d-C5)-alkil grupa, (C3-C7)-cikloalkil grupa, (C3-C7)cikloalkil(d-C8)alkil grupa, (C3-C7)cikloalkil(C2-C8)alkenil grupa, heterociklil grupa, heterociklil(CrC8)alkil grupa, heterociklil(C2-C8)alkenil grupa, aril grupa, aril(d-C8)alkil grupa, aril(C2-C8)alkenil grupa, aril(C2-C8)alkinil grupa; monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više keto grupa, (d-d)-alkil grupa, (CrC5)-alkoksi grupa, halogen atomima, (CrC3)eksoalkiliden grupama i koja sadrži jedan ili više atoma azota i/ili atoma kiseonika i/ili atoma sumpora; heteroaril (CrC8)alkil grupa ili heteroaril (C2-C8)alkenil grupa, pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za tetrahidronaftalen sistem i opciono mogu biti
hidrogenovane na jednom ili više položaja,
R<7>i R<8>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, halogen atom,
(CrC5)alkil grupa koja može biti supstituisana sa OR<10>, SR<10>, ili N(R<9>R<10>), ili zajedno sa atomom ugljenika metilen grupe znače (C3-C6)-cikloalkil prsten, ili
R<1>i R<8>zajedno znače anelirano peto- do osmo-člano, zasićeno ili nezasićeno karbocikličano jedinjenje ili heterociklično jedinjenje, koje je opciono supstituisano sa 1-2 keto grupe, 1-2 (CrC5)-alkil grupe,
1-2 (CrC5)-alkoksi grupe, 1-2 hidroksi grupe, ili 1-4 halogen atoma. su sledeći predmet ovog pronalaska.
Jedinjenja opšte formule (I), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (CrC10)-alkil grupa, (CVCk))-alkoksi grupa, (CrC10)-alkiltio grupa, (C1-C5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa-0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -
(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(CrC3-alkil)-(CH2)n+1, ili -NH-N=CH-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu, ili NR<9>R<10>, pri čemu R<9>i R<10>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, CrC5-alkil ili (CO)-CrC5-alkil,
R<3>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, opciono supstituisana (Ci-C10)-alkil grupa, (CrC10)-alkoksi grupa, (CrC10)-alkiltio grupa, (CrC5)-perfluoroalkil grupa, ili cijano grupa,
R<4>znači CVC^-alkN grupa, CrC10-alkil grupa koja je supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od 1-3 hidroksi grupa, halogen atoma, 1-3 (CrC5)-alkoksi grupa; opciono supstituisana (C3-C7)-cikloalkil grupa, opciono supstituisana heterociklil grupa, opciono supstituisana aril grupa; monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od (CrCsJ-alkil grupa (koje opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi ili 1-3 COOR<12>grupama), (C^CsJ-alkoksi grupa, hidroksi grupa, halogen atoma, ili (CrC3)eksoalkiliden grupa i koja opciono sadrži 1 -4 atoma azota i/ili 1 -2 atoma kiseonika i/ili 1 -2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu ova grupa može biti vezana putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono
može biti hidrogenovane na jednom ili više položaja,
R<5>znači hidroksi grupa, grupa OR<11>ili 0-(CO)R<11>grupa, pri čemu R<11>
znači bilo koja hidroksi zaštitna grupa ili CrC10-alkil grupa,
R<6>znači (CrC5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (CrC5)-alkil grupa, (C3-C7)-cikloalkil grupa, (C3-C7)cikloalkil(Cr C8)alkil grupa, (C3-C7)cikloalkil(C2-C8)alkenil grupa, heterociklil grupa, heterocikliKCT-C8)alkil grupa, heterociklil(C2-C8)alkenil grupa, aril grupa, aril(CrC8)alkil grupa, aril(C2-C8)alkenil grupa, aril(C2-C8)alkinil grupa; monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više keto grupa, (Ct-C5)-alkil grupa, (C^CsJ-alkoksi grupa, halogen atomima, ili (CrC3)eksoalkiliden grupama i koja sadrži jedan ili više atoma azota i/ili atoma kiseonika i/ili atoma sumpora; heteroaril ( CrC8) a\ k\\ grupa ili heteroaril(C2-C8)alkenil grupa, pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za tetrahidronaftalen sistem i opciono mogu
biti hidrogenovane najednom ili više položaja,
R<7>i R<8>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, halogen atom,
(CrC5)alkil grupa koja može biti supstituisana sa OR<10>, SR<10>, ili N(R<9>R<10>), ili zajedno sa atomom ugljenika metilen grupe znače (C3-C6)-cikloalkil prsten, ili
R<1>i R<8>zajedno znače anelirano peto- do osmo-člano, zasićeno ili nezasićeno karbocikličano jedinjenje ili heterociklično jedinjenje, koje je opciono supstituisano sa 1-2 keto grupe, 1-2 (CrCsJ-alkil grupe,
1-2 (CrCsJ-alkoksi grupe, ili 1-4 halogen atoma.
su sledeći predmet ovog pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule (I), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (CVC^-alkil grupa, ( CrC-[ 0)-alkoksi grupa, (d-CToJ-alkiltio grupa, (CrC5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, ili -
(CH2)n+2-, pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu, ili NR<9>R<10>, pri čemu R<9>i R<10>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, CrC5-alkil ili (CO)-d-Cs-alkil,
R<3>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, opciono supstituisana (CrC10)-alkil grupa, (CVCioJ-alkoksi grupa, (CrC^)-alkiltio grupa, (CrC5)-perfluoroalkil grupa, ili cijano grupa,
R<4>znači CrC10-alkil grupa, CrC10-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od 1-3 hidroksi grupa, halogen atoma, ili 1-3 (CrC5)-alkoksi grupa; opciono supstituisana fenil grupa; monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa 1-2 keto grupa, 1-2 (d-CgJ-alkil grupa, 1-2 (CrC5)-alkoksi grupa, 1-3 hidroksi grupa, 1-3 halogen atoma, ili 1-2 (CrC3)eksoalkiliden grupa i koja opciono sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono mogu biti
hidrogenovane na jednom ili više položaja,
R<5>znači hidroksi grupa,
R<6>znači (C1-C5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (CrC5)-alkil grupa, aril grupa, aril(CrC8)alkil grupa, aril(C2-C8)alkenil grupa, (C3-C7)-cikloalkil grupa, (C3-C7)cikloalkil(CrC8)alkil grupa, ili
(C3-C7)cikloalkil(C2-C8)alkenil grupa,
R<7>i R<8>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, halogen atom,
metil ili etil grupa, koja bi trebalo da bude supstituisana sa OR<10>, SR<10>, ili N(R<9>R<10>), ili zajedno sa atomom ugljenika metilen grupe
znače (C3-C6)-cikloalkil prsten, ili
R<1>i R<8>zajedno znače anelirano peto- do osmo-člano, zasićeno ili nezasićeno karbocikličano jedinjenje ili heterociklično jedinjenje, koje je opciono supstituisano sa 1-2 keto grupe, 1-2 (d-CsJ-alkil grupe,
1-2 (d-CsJ-alkoksi grupe, ili 1-4 halogen atoma.
su sledeći predmet ovog pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule (I), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (CrC5)-alkil grupa, (CrC5)-alkoksi grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, ili -(CH2)n+2-,<p>ri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi su vezani za direktno susedne
atome ugljenika u prstenu,
R<3>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, opciono
supstituisana (d-do)-alkil grupa, ili (d-do)-alkoksi grupa,
R<4>znači CrC10-alkil grupa, d-do-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupa ili halogen atoma; fenil, naftil, ftalidil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, dihidroizohinolinil, tioftalidil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, indazolil, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7- ili 1,8-naftiridinil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazol ili indolil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od 1-2 keto grupa, 1-2 (d-C5)-alkil grupa, 1-2 (d-C5)-alkoksi grupa, 1-3 hidroksi grupa, 1-3 halogen atoma, ili 1-2 (d-C3)eksoalkiliden grupa, pri čemu ove grupe mogu biti vezane
putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono
mogu biti hidrogenovane na jednom ili više položaja,
R<5>znači hidroksi grupa,
R<6>znači (d-C5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana
(d-C5)-alkil grupa,
R<7>i R<8>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, halogen atom,
metil ili etil grupa, koja bi trebalo da bude supstituisana sa OR<10>,
SR<10>, ili N(R<9>R<10>), ili zajedno sa atomom ugljenika metilen grupe
znače (C3-C6)-cikloalkil prsten, ili
R<1>i R<8>zajedno znače anelirano peto- do osmo-člano, zasićeno ili nezasićeno karbocikličano jedinjenje ili heterociklično jedinjenje, koje je opciono supstituisano sa 1-2 keto grupe, 1-2 (CrC5)-alkil grupe,
1-2 (CrCsJ-alkoksi grupe, ili 1-4 halogen atoma,
su predmet ovog pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule (I), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (CrC5)-alkil grupa, (CrC5)-alkoksi grupa, ili zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa - 0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -O-CH-CH-, ili -(CH2)n+2-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi su vezani za direktno susedne
atome ugljenika u prstenu,
R<3>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, opciono
supstituisana (CVC^-alkil grupa, ili ((VC^-alkoksi grupa,
R<4>znači fenil, naftil, ftalidil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil,
dihidroizohinolinil, tioftaladil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, indazolil, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7- ili 1,8-naftiridinil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazol ili indolil grupa koja je opciono supstituisana sa (C^CsJ-alkN, halogenom, hidroksi, (CrC5)-alkoksi, keto grupama, ili (C1-C3)eksoalkiliden grupama,
pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono mogu biti hidrogenovane na jednom ili više položaja,
R<5>znači hidroksi grupa,
R<6>znači ( CrC5)- a\ k\\ grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana
(CrC5)-alkil grupa,
R<7>i R<8>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, halogen atom,
metil ili etil grupa, ili zajedno sa atomom ugljenika metilen grupe
znače (C3-C6)-cikloalkil prsten, ili
R<1>i R<8>zajedno znače anelirano peto- do osmo-člano, zasićeno ili
nezasićeno karbocikličano jedinjenje ili heterociklično jedinjenje, su sledeći predmet ovog pronalaska.
Posebno su pretpostavljena jedinjenja opšte formule (I), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, ili opciono suptituisana (CrC5)-alkoksi grupa,
R<3>znači atom vodonika, ili halogen atom,
R<4>znači hinolinil, hinolonil, hinazolinil, ili ftalazinonil grupa koja je opciono supstituisana sa (CrC5)-alkil, halogenom, ili keto grupama, pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono mogu biti hidrogenovane
najednom ili više položaja,
R<5>znači hidroksi grupa,
R<6>znači opciono delimično ili potpuno fluorovana (C^CsJ-alki! grupa, R<7>i R<8>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil
grupa, ili
R<1>i R<8>zajedno znače anelirano peto- do osmo-člano, zasićeno ili nezasićeno karbocikličano jedinjenje ili heterociklično jedinjenje.
Posebno su poželjna jedinjenja opšte formule (I), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
atom fluora ili atom hlora, ili metoksi grupa,
R<3>znači atom vodonika, ili atom hlora,
R<4>znači hinolinil, hinolonil, hinazolinil, ili ftalazinonil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od metil, hidroksi ili keto grupe ili atomom fluora,
pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono mogu biti hidrogenovane
najednom ili više položaja,
R<5>znači hidroksi grupa,
R<6>znači trifluorometil grupa,
R<7>i R<8>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil
grupa, ili
R<1>i R<8>zajedno znače anelirano šesto-člano heterociklično jedinjenje, koje
je opciono supstituisano sa hidroksi grupom..
Stereoizomeri opšte formule (I) prema zahtevu 1, u kojima R<1>i R<8>zajedno znače anelirano šesto-člano heterociklično jedinjenje, koje sadrži atom kiseonika i boron atom i koje je opciono supstituisano sa hidroksi grupom, su sledeći predmet pronalaska.
Oznaka halogen atom ili halogen znači atom fluora, hlora, broma ili joda. Atom fluora, hlora ili joda je pretpostavljen. Atom fluora i atom hlora su posebno pretpostavljeni.
Alkil grupe koje su pomenute u zahtevima, posebno R<1>, R<2>, R<3>, R<6>,R7,R<8>, R9,R10,R1<1>, R<12>, i R<13>, mogu biti sa lancem u normalnom nizu ili račvasti i predstavljaju, na primer, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, terc-butil, ili n-pentil, 2,2-dimetilpropil, 2-metilbutil ili 3-metilbutil grupu. Cr C3-alkil grupa je pretpostavljena.
One mogu biti opciono supstituisane sa grupom koja je odabrana od 1-3 hidroksi grupe, 1-3 halogen atoma, 1-3 (CrC3)-alkoksi grupe i/ili 1-3 COOR<11>grupe. Hidroksi grupe su pretpostavljene.
Alkil grupa R<4>ima značenje koje je pomenuto u prvom pasusu koje se odnosi na alkil grupe, ali mogući supstituenti su odabrani od grupe OR<10>, SR<10>i N(R<9>R<10>), pri čemu R<9>i R<10>znače vodonik, CrC5-alkil ili (CO)C1-C5-alkil, i alkil je takođe definisan kao u gornjem tekstu.
Alkoksi grupe mogu biti sa lancem u normalnom nizu ili račvaste i predstavljaju metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izo-butoksi, terc-butoksi ili n-pentoksi, 2,2-dimetilpropoksi, 2-metilbutoksi ili 3-metilbutoksi grupu. Metoksi ili etoksi grupa je pretpostavljena.
Alkiltio grupe mogu biti sa lancem u normalnom nizu ili račvaste i predstavljaju metiltio, etiltio, n-propiltio, izo-propiltio, n-butiltio, izo-butiltio, terc-butiltio ili n-pentiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 2-metilbutiltio ili 3-metilbutiltio grupu. Metiltio ili etiltio grupa je pretpostavljena.
Za delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu, koja može biti sa lancem u normalnom nizu ili račvasta, na primer, razmatraju se sledeće delimično ili potpuno fluorovane grupe: fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluoroetil, 1,1-difluoroetil, 1,2-difluoroetil, 1,1,1-trifluoroetil, tetrafluoroetil, pentafluoroetil, C3F7, C3H2F5, C4F9, i C5Fn. Od potonjih, trifluorometil grupa ili pentafluoroetil grupa je pretpostavljena. Reagensi koji su komercijalno dostupni, ili objavljene sinteze korespondirajući reagensa pripadaju stanju tehnike.
Aril supstituenti R1 i R2 mogu da formiraju prsten sa dva aril supstituenata što zajedno znači lanac odabran od grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, - 0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(C1-C3-alkil)-(CH2)n+i, ili NH-N=CH, pri čemu su n = 1 ili 2. Krajnji gore navedenih grupa su vezani za direktno susedne atome ugljenika u aril-prstenu, tako da se proizvodi anelirani prsten.
Supstituent NR<9>R<10>znači, na primer, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(C2H5), N(C2H5)2, NH(C3H7), N(C3H7)2, NH(C4H9), N(C4H9)2, NHfCsHn), N^H^),, NH(CO)CH3, NH(CO)C2H5, NH(CO)C3H7, NH(CO)C4H9, ili NH(CO)C5Hn.
Cikloalkil grupa znači zasićena ciklična grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od hidroksi grupa, halogen atoma, (C1-C5)-alkil grupa, ili (CVCsJ-alkoksi grupa, sa 3 do 7 atoam ugljenika u prstenu, kao što su na primer, ciklopropil, metilciklopropil, ciklobutil, metilciklobutil, ciklopentil, metilciklopentil, cikloheksil, metilcikloheksil, cikloheptil, i metilcikloheptil.
Cikloalkilalkil grupa znači, na primer, -(CH2)-cikloalkil, -(C2H4)-cikloalkil, -
(C3H6)-cikloalkil, -(C4H8)-cikloalkil, ili —(C5H10)-cikloalkil, pri čemu je cikloalkil definisan kao što je opisano u gornjem tekstu.
Cikloalkilalkenil grupa znači, na primer, (CH=CH)-cikloalkil, -[C(CH3)=CH]-cikloalkil, -[CH=C(CH3)]-cikloalkil, -(CH=CH-CH2)-cikloalkil, -(CH2-CH=CH)-cikloalkil, -(CH=CH-CH2-CH2)-cikloalkil, -(CH2-CH=CH-CH2)-cikloalkil, -(CH2-CH2-CH=CH)-cikloalkil, -(C(CH3)=CH-CH2)-cikloalkil, ili -
(CH=C(CH3)-(CH2)-cikloalkil.
(CrC3)-eksoalkiliden grupa je definisana kao grupa koja je vezana za sistem (prsten ili lanac) putem ekso-dvogube veze. Eksometilen je pretpostavljen.
Heterociklična grupa nije aromatična i može biti, na primer, pirolidin, imidazolidin, pirazolidin, ili piperidin. Kao supstituenti su pogodne hidroksi grupe, halogeni atomi, (d-C5)-alkil grupe ili (CrC5)alkoksi grupe.
Heterociklilalkil grupe su definisane kao heterociklil grupe koje su vezane za kostur putem d-C5-alkil grupe, pri čemu alkil grupa može biti sa lancem u normalnom nizu ili račvasta.
Heterociklilalkenil grupe su heterociklil grupe koje su vezane za kostur putem nezasićene C2-C5-alkil grupe, pri čemu alkenil grupe mogu biti sa lancem u normalnom nizu ili račvaste.
Aril grupe R<4>i R<6>mogu biti fenil ili naftil.
Kao supstituenti za obe grupe uzimaju se u obzir C^Ca-alkil, hidroksi, Cr C3-alkoksi, CrC3-alkiltio, halogen, cijano, COO(CrC5)alkil, COOH, N(R<9>R<10>), i nitro. Stepen supstitucije može biti jedinični ili višestruki i može da sadrži nekoliko supstituenata koji su isti ili različiti. Mono- ili d-supstituisane fenil i naftil grupe R<4>su pretpostavljene.
Aril grupe mogu biti delimično hidrogenovane i onda, dodatno ili kao alternativa gore pomenutim supstituentima, mogu takođe da nose keto, (CrCaJ-eksoalkiliden. Delimično hidrogenovani fenil je definisan kao, n.pr., cikloheksadienil, cikloheksenil, ili cikloheksil. Delimično hidrogenovani supstituisani naftalen sistem je,' na primer, 1-tetralon ili 2-tetralon.
Arilalkil grupa je aril grupa koja je vezana za skelet putem CrCa-alkil grupe, pri čemu alkil grupa može biti sa lancem u normalnom nizu ili račvasta. Kao primer mogu biti pomenuti benzil ili fenetilen.
Arilalkenil grupa je aril grupa koja je vezana za skelet putem C2-C8-alkenil grupe, pri čemu alkenil grupa može biti sa lancem u normalnom nizu ili račvasta.
Arilalkinil grupa je aril grupa koja je vezana za skelet putem C2-C8-alkinil grupe, pri čemu alkinil grupa može biti sa lancem u normalnom nizu ili račvasta.
Monociklične ili biciklične heteroaril grupe R<4>i R<6>, koje mogu biti hidrogenovane na jednom ili više položaja, su definisane kao svi monociklični ili biciklični aromatični prstenasti sistemi koji sadrže bar jedan heteroatom i najviše sedam heteroatoma. Prstenasti sistemi sa 1-5 heteroatoma su pretpostavljeni. Kao heteroatomi pogodni su 1-4 atoma azota, 1-2 atoma kiseonika i 1-2 atoma sumpora, koji se mogu pojaviti u prstenastom sistemu u svim podkombinacijama, sve dok ne prelaze specifikovani broj za svaki posebni heteroatom i, ukupno, najviši broj od sedam heteroatoma. Na primer, jedinjenja formule I u kojim R<4>ili R<6>znači furanil, tiofenil, pirazolil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil, azaindolizinil, ftalidil, tioftalidil, indolil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, indazolil, benzotiazolil, indolonil, dihidroindolonil, izoindolonil, dihidroizoindolonil, benzofurani!, benzimidazolil, indolizinil, izobenzofuranil, azaindolil, azaizoindolil, furanopiridil, furanopirimidinil, furanopirazinil, furanopiridazinil, dihidrobenzofuranil, dihidrofuranopiridil, dihidrofuranopirimidinil, dihidrofuranopirazinil, dihidrofuranopiridazinil, dihidrobenzofuranil, dihidroizohinolinil, dihidrohinolinil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, hinaholinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, i, 1,7- ili 1,8-naftiridinil su tako deo pronalaska i predstavljaju specijalnu realizaciju pronalaska.
Ukoliko su heteroaril grupe delimično ili potpuno hidrogenovane, jedinjenja formule I, u kojima R<4>znači tetrahidropiranil, 2H-piranil, 4H-piranil, piperidil, tetrahidropiridil, dihidropiridil, 1 H-piridin-2-onil, 1H-piridil-4-onil,4-aminopiridil, 1 H-piridil-4-ildenaminil, hromanil, tiohromanil, dekahidrohinolinil, tetrahidrohinolinil, dihidrohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidro-1 H-hinolin-4-onil, dekahidroizohinolinil, tetrahidroizohinilinil, dihidroizohinolinil, 3,4-dihidro-2H-benz[1,4]oksazinil, 1,2-dihidro[1,3]benzoksazin-4-onil,3,4-dihidrobenz[1,4]oksazin-4-onil, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinil, 4H-benzo[1,4]tiazinil, 1,2,3,4-tetrahidrohinoksalinil, 1 H-cinolin-4-onil, 3H-hinazolin-4-onil, 1H-hinazolin-4-onil, 3,4-dihidro-1 H-hinoksalin-2-onil, 2,3-1,2,3,4-tetrahidro[1,5]naftaridinil, dihidro-1 H-[1,5]naftaridil, 1H-[1,5]naftarid-4-onil, 5,6,7,8-tetrahidro-1 H-naftaridin-4-onil, 1,2-dihidropirido[3,2-d][1,3]oksazin-4-onil, oktahidro-1 H-indolil, 2,3-dihidro-1 H-indolil, oktahidro-2H-izoindolil, 1,3-dihidro-2H-izoindolil, 1,2-dihidroindazolil, 1H-pirolo[2,3-b]piridil, 2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridil, ili 2,2-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-onil, su deo ovog pronalaska.
Ukoliko je ovo heteroarilalkil grupa, podrazumeva se da uključuje opciono takože delimično hidrogenovanu heteroaril grupu kao što je opisano u gornjem tekstu, koja je vezana za skelet putem CrC8-alkil grupe, koja može biti sa lancem u normalnom nizu ili račvasta.
Heteroarilalkenil grupa je definisana kao opciono takođe delimično hidrogenovana heteroaril grupa, kao što je u gornjem tekstu opisano, koja je vezana za skelet putem C2-C8-alkenil grupe, koja može biti sa lancem u normalnom nizu ili račvasta.
Kao hidroksi zaštitne grupe R<11>, zaštitne grupe poznate stručnjaku iz ove oblasti nauke, kao što su, n.pr., trimetilsilil, terc-butildimetilsilil, fenildimetilsilil, ili benzil, mogu biti prisutne kada je to neophodno.
Hidroksi grupa u R<5>može biti zaštićena sa jednom od uobičajeno upotrebljavanih hidroksi zaštitnih grupa kao što su, n.pr., benzil etar, silil etar, kao štosu, n.pr., (CH3)3Si-0-, (fenil)(CH3)2Si-0-, (terc-butil)(CH3)2Si-O- ili može biti prisutna kao CVCs-alkil etar ili Ci-C5-alkil estar ili benzil estar.
Kao radikal R<5>, hidroksi grupa je pretpostavljena.
Ukoliko R<1>i R<8>formiraju peto- do osmo-člano karbociklično jedinjenje ili heterociklično jedinjenje (takođe supstituisano), onda je prisutan triciklični sistem.
Kao heteroatom, pogodni su azot, kiseonil, sumpor ili bor.
Za slučaj da formirano heterociklično jedinjenje sadrži bor, to predstavlja poseban aspekt ovog pronalaska. Ukoliko je šesto-člano heterociklično jedinjenje prisutno, radikali R<1>i R<8>formiraju dve veze, dok već postojeći tetralin sistem formira ostale 4 veze. U ovu svrgu, R<1>je vezan za atom ugljenika koji je direktno susedan atomu ugljenika koji je most, a R<8>je onda Z supstituent ekso-dvogube veze.
Jedinjenja opšte formule I u kojima R<6>znači (CrC5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (CVCsJ-alkil grupa, (C3-C7)-cikloalkil grupa, (Cs-C^cikloalkiKCrC^alkil grupa, (C3-C7)cikloalkil(C2-C8)alkenil grupa, heterociklil grupa, heterociklil(CrC8)alkil grupa, heterociklil(C2-C8)alkenil grupa, aril grupa, ariKCVCeJalkil grupa, aril(C2-C8)alkenil grupa su sledeći predmet pronalaska.
Jedinjenja formule I u kojima je R<4>fenil ili naftil, ftalidil, tioftalidil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, indazolil, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7- ili 1,8-naftaridinil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazol ili indolil grupa koja je opciono supstituisana sa CrCs-alkil, halogen, hidroksi ili CrC5-alkoksi su takođe pretpostavljeni predmet.
Jedinjenja formule I u kojima R<4>znači ginolinil grupa, hinolonil grupa, hinazolinil grupa, hinazolonil grupa, fatalazinil grupa ili ftalazinonil grupa, su sledeći predmet pronalaska. Posebno su poželjna jedinjenje opšte formule I, u kojima R<4>znači hinolinil, hinolonil, hinazolinil ili ftalazinonil grupa.
Ukoliko gore pomenuto heterociklično jedinjenje sadrži keto grupu, svi hemijski korisni regioizomeri, kao što su na primer 2H-ftalazin-1-on i ftalazin-2-on, su takože predmeti pronalaska.
Jedinjenja opšte formule I u kojima R<6>znači (C1-C5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (CrC5)-alkil grupa, aril grupa, ariKd-C8)alkil grupa, aril(C2-C8)alkenil grupa, (C3-C7)-cikloalkil grupa, (C3-C7)cikloalkil(CrC8)alkil grupa, ili (C3-C7)cikloalkil(C2-C8)alkenil grupa su specijalni predmet pronalaska.
Jedinjenja opšte formule I u kojima R<6>predstavlja (d-CaJ-alkil grupu ili opciono delimično ili potpuno fluorovanu (d-CaJ-alkil grupu su sledeći predmet pronalaska. Potpuno fluorovane alkil grupe, posebno CF3grupa, su posebno pretpostavljene.
Jedinjenja formule I u kojima R<4>znači CrC10-alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, opciono supstituisanom fenil grupom; monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa 1-2 keto grupe, 1-2 (d-CsJ-alkil grupe, 1-2 (d-d)-alkoksi grupe, 1-3 halogen atoma, 1-2 (CrC3)eksoalkiliden grupe i/ili koja sadrži 1-4 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora, pri čemu ove grupe mogu biti vezane za azot putem bilo koje pozicije i opciono mogu biti hidrogenovane na jednom ili više položaja, su sledeći predmet pronalaska.
Jedinjenja formule I u kojima R<4>znači monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od (CrCeJ-alkil grupa (koje opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi grupa ili 1-3 COOR6 grupa), (CrC5)-alkoksi grupa, hidroksi grupa, halogen atoma, ili (CrC3)eksoalkileden grupa i koja opciono sadrže 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupe, pri čemu ova grupa može biti vezana za amin tetrahidronaftalen sistema putem bilo koje pozicije i opciono može biti hidrogenovana na jednom ili više položaja, iR12znači (CrC5)-alkil grupa ili benzil grupa, su specijalno pretpostavljena.
Jedinjenja formule I u kojima R<4>znači fenil, ftalidil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, dihidroizohinolinil, tioftaladil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, indazolil, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7- ili 1,8-naftiridinil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazol ili indolil grupa su pretpostavljeni predmet pronalaska. Jedinjenja opšte formule I, u kojim R<4>znači hinolinil, hinolonil, hinazolinil ili ftalazinonil grupa, su posebno poželjna.
Jedinjenja opšte formule I prema pronalasku mogu biti prisutni kao stereoizomeri usled prisustva asimetričnih centara. Predmeti ovog pronalaska su svi mogući diastereoizomeri (n.pr., RR, RS, SR, SS), kako kao racemati tako i u enantiomerno čistom obliku.
Dodatno ovome, jedinjenja prema pronalasku mogu biti prisutna kao E-/Z-izomeri. Oba odvojena E ili Z izomeara i njihove smeše su predmeti ovog pronalaska. E-/Z-Smeše mogu biti odvojena postupcima koji se uobičajeno primenjuju, kao što je, na primer, hromatografija.
Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe da budu prisutni u obliku soli sa fiziološki kompatibilnim anjonima, na primer u obliku hidrohlorida, sulfata, nitrata, fosfata, pivalata, maleata, fumarata, tartrata, benzoata, mezilata, citrata ili sukcinata.
Jedinjenja prema pronalasku su proizvedena
a) putem prekursora otvorenog lanca opšte formule (II),
tako što se generišu prema postupcima poznatim u stanju tehnike, na
primer ciklopropanacijom jedinjenja formule IV, u kojoj radikali R<1>, R<2>, R<3>, R<4>,R<5>iR<6>imaju značenja koja su naznačena u zahtevu 1
[Lujzova kiselina]
koji se onda ciklizuju i premeštaju da formiraju jedinjenja opšte formule (I) bilo bez dodatnog reagensa ili dodavanjem neorganskih ili organskih kiselina ili Lujzovih kiselina pod temperaturama u rasponu od -70°C do +80°C (pretpostavljeno u rasponu od -30°C do +80°C).
b) putem stirola opšte formule (III), proizvedenih prema postupcima poznatim u stanju tehnike, koji se konvertuju putem opciono
enantioselektivno izvedene En-reakcije sa hiralnim Lujzovim kiselinama u jedinjenja opšte formule (IV), pri čemu R<5>znači hidroksi grupa, koja opciono može biti konvertovana u zaštitnu grupu prem drugim značenjima koja su definisana za R<5>u zahtevu 1 na način koji je poznat stručnjaku iz ove oblasti nauke. Redukcijom i dobijanjem amina, imin (V) se proizvodi prema postupku koji je poznat stručnjaku iz ove oblasti nauke,
[Ključ: Katalvsator = Katalizator; Reduktion = Redukcija; Lewis Saure=Lujzova kiselina]
koji se onda ciklizuje da se formiraju jedinjenja formule (I) bilo bez dodatnog reagensa ili dodavanjem neorganskih ili organskih kiselina ili Lujzovih kiselina pod temperaturama u rasponu od -70°C do +80°C (pretpostavljeno u rasponu od -30°C do +80°C). RadikaliR1,R2, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>koji su uopšteno definisani u gore citiranim formulama imaju značenja koja su naznačena u zahtevu 1 i sa R<12>u značenju (CrC5)-alkil, ili benzil.
Vezivanje supstanci za glukokortikoid receptor (GR) i druge steroidne hormon-receptore (mineralni kortikoid receptor (MR), progesteron receptor (PR) i androgen receptor (AR)) se ispituje uz pomoć rekombinantno proizvedenih receptora. Citosol preparati Sf9 ćelija, koji se inficiraju sa rekombinantnim bakulovirusima koji kodiraju GR, se upotrebjavaju za testove vezivanja. U poređenju sa referentnom supstancom [<3>H]-deksametazonom, supstance pokazuju visoki afinitet za GR. IC50(GR) = 20 nM i IC50(PR) >1 uM se meri za jedinjenje iz Primera 1, i IC50(GR) = 30 nM i IC50(PR) >1 uM se meri za jedinjenje iz Primera 2.
GR-posredovana inhibicija transkripcije citokina, molekuli adhezije, enzimi i drugi pro-inflamatorni faktori se uzimaju kao esencijalni, molekularni mehanizam za anti-inflamatorno dejstvo glukokortikoida. Ova inhibicija je proizvedena interakcijom GR sa drugim transkripcionim faktorima, n.pr., AP-1 i NF-kapa-B (radi pregleda, videti Cato, A.C.B., i Wade, E., BioEssavs 18, 371-378, 1996).
Jedinjenja opšte formule I prema pronalasku inhibiraju sekreciju citokina IL-8, pokrenutu lipopolisaharidom (LPS), u humanoj monocit ćelijskoj liniji THP-1. Koncentracija citokina se utvrđuje u površinskom sloju sredstvima komercijalno dostupnih ELISA pribora. Jedinjenje Primera 1 pokazuje inhibiciju IC50(IL8) = 60,4 nM sa 90% efikasnosti u odnosu na [<3>H]-deksametazon kao standard.
Anti-inflamatorno dejstvo jedinjenja opšte formule I se testira u životinjskom eksperimentu testovima u krotonskim uljem izazvane inflamacije kod pacova i miševa (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Na ovom kraju, krotonsko ulje u etanolskom rastvoru se primenjuje mesno na životinjskim ušima. Test supstance se takođe nanose mesno ili sistemski u isto vreme ili dva sata pre krotonskog ulja. Nakon 16-24 sata, težina uha se meri kao aršin za inflamatorni edem, aktivnost peroksidaze kao aršin za invaziju granulocita, i aktivnost elastaze kao aršin za invaziju neutrofilnih granulocita. U ovom testu, stereoizomeri opšte formule I inhibiraju tri gore pomenuta parametra inflamacije i nakon mesnog nanošenja i nakon sistemskog davanja.
Jedno od nejčešćih nepoželjnih dejstava glukokortikoidne terapije je takozavani "steroidni dijabetis" [uporedi, Hatz, H. J., Clucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie and Therapierichtlinen [Glucocorticoids: Immunological Bases, Pharmacologv and Therapv Guidelines], VVissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Razlog za ovo je stimulacija glukoneogeneze u jetri izazivanjem enzima odgovornih u ovom pogledu i sa slobodnim amino kiselinama, koje se proizvode iz degradacije proteina (katabolitičko dejstvo glukokortikoida). Klučni enzim katabolitičkog metabolizma u jetri je tirozinamino transferaza (TAT). Aktivnost ovog enzima može se utvrditi iz homogenata jetre fotometrijom i predstavlja dobro merenje neželjenih metabolitičkih dejstava glukokortikoida. Da se izmeri TAT indukcija, životinje se ubiju 8 sati nakon što su date test supstance, ukljanjaju se jetre, i TAT aktivnost se meri u homogenatu. U ovom testu, pri dozama u kojima imaju anti-inflamatorno dejstvo, stereoizomeri opšte formule I izazivaju mali ili uopšte ne izazivaju tirozinamino transferazu.
Usled njihovog anti-inflamatornog dejstva, i, dodatno tome, anti-alergijskog, imunosupresivnog i antiproliferativnog dejstva, jedinjenja opšte formule I prema pronalasku mogu biti upotrebljeni kao lekovi za lečenje ili profilaksu sledećih patoloških stanja kod sisara i ljudi: U ovom slučaju, pojam "BOLEST" stoji za sledeće indikacije: (i) Bolesti pluća koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: - Hronične, opstruktivne bolesti pluća bilo kog porekla, primarno bronhijalna astma
- Bronhitis različitih porekla
- Sindrom respiratornog bola kod odraslih (ARDS)
- Bronhiektaza
- Svi oblici restriktivnih bolesti pluća, primarno alergijski alveolitis,
- Svi oblici pulmonalnog edema, primarno toksični pulmonalni edem
- Sarkoidoze i granulomatoze, posebno Boeck-ova bolest
(ii) Reumatične bolesti/autoimune bolesti/bolesti zglobova koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: - Svi oblici reumatskih bolesti, posebno reumatoidni artritis, akutna reumatska groznica, polymyalgia rheumatica, Behcet-ova bolest
- Reaktivni artritis
- Inflamatorne bolesti mekog-tkiva drugih porekla
- Artritični simptomi u slučaju bolesti degenerativnih zglobova
(artroze)
- Traumatični artritidis
- Vitiligo
- Kolagenoze bilo kog porekla, n.pr., sistemski lupus ervthematodes, sklerodermija, polimiozitis, dermatomiozitis, Sjorgren-ov sindrom, Still-ov sindrom, Felty-jev sindrom
- Sarkoidoze i granulomatoze
- Bolesti reumatičnog mekog tkiva
(iii) Alergije koje su praćena inflamatornim i/ili proliferativnim procesima: - Svi oblici alergijskih reakcija, n.pr., Quincke-ov edem, visoka temperatura, ujedi insekta, alergijske reakcije na farmaceutska sredstva, derivati krvi, kontrast medijum, itd., anafilaktički šok, urticaria, alergijski i iritantni kontaktni dermatitis, alergijske vaksularne bolesti
- Vasculitis allergica
(iv) Vaskularne inflamacije (vaskulitidi)
- Panarteritis nodosa, temporalni arteritis, ervthema nodosum
- Polvarteritis nodosa
- Wegner-ova granulomatoza
- Arteritis džinovske ćelije
(v) Dermatološke bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Atopični dermatitis (primarno kod dece)
- Sve forme ekcema, kao što su, n.pr., atopični ekcem (primarno kod dece)
- Ojedi bilo kog porekla ili dermatoze
- Psorijaza i grupa parapsorijaza
- Pitvriasis rubra pilaris
- Ervthematous bolesti, izazvane različitim uzrocima, n.pr., zračenjem, hemikalijama, opekotinama, itd. - Bulozne dermatoze, kao što su, n.pr., autoimuni pephigus vulgaris, bullous pemphigoid
- Bolesti grupe slične lišaju,
- Pruritis (n.pr., alergijskog porekla)
- Seborrheal eczema
- Rosacea grupa
- Pemphigus vulgaris
- Ervthema exudativum multiforme
- Balanitis
- Vulvitis
- Manifestacija vaskularne bolesti
- Gubitak kose kao alopecija areata
- Pokožni limfom
- Parapsorijaza
(vi) Bolesti bubrega koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Nefrotični sindrom
- Svi nefritidi, n.pr., glomerulonefritis
(vii) Bolesti jetre koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Akutna dekompozicija ćelije jetre
- Akutni hepatitis različitih porekla, n.pr., viralnog, toksičnog, izazvanog farmaceutskom sredstvom - Hronični agresivni hepatitis i/ili hronični hepatitis sa prekidima (viii) Gastrointestinalne bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Regionalni enteritis (Crohn-ova bolest)
- Colitis ulcerosa
- Gastritis
- Reflux esophagitis
- Ulcerativni kolitis drugih porekla, n.pr., urođena psiloza
(ix) Proktološke bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim postupcima:
- Analni ekcem
- Fisure
- Hemoroidi
- Idiopatski proktitis
(x) Bolesti oka koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Alergijski keratitis, uveitis, iritis
- Konjuktivitis
- Blefaritis
- Optički neuritis
- Chorioiditis
- Simpatetička oftalmija
(xi) Bolesti uho-grlo-nos oblasti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Alergijski rinitis, visoka groznica
- Otitis externa, n.pr., izazvana kontaktnim dermatitisom, infekcijom, itd.
- Otitis media
(xii) Neurološke bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Cerabralni edem, primarni tumorom-izazvani cerebralni edem
- Multipla skleroza
- Akutni encefalomijelitis
- Meningitis
- Različiti oblici konvulzija, n.pr., infantilni drhtavi spazm
- Akutna povreda kičmene moždine
- Šlog
(xiii) Bolesti krvi koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Stečena hemolitička anemija
- Idiopatska trombocitopenija
(xiv) Tumorne bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Akutna limfatična leukemija
- Maligni limfom
- Limfogranulomatoze
- Limfosarkom
- Ekstenzivne metastaze, uglavnom u kancerima dojke, bronhija i prostate
(xv) Endokrine bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Endokrina orbitopatija
- Tireotoksična kriza
- De Quervain-ov tiroiditis
- Hashimoto-ov tiroiditis
- Basedow-ova bolest
- Endokrina oftalmopatija
- Granulomatozni tiroiditis
- Limfadenoidna guša
- Graves-ova bolest
(xvi) Transplanti organa i tkiva, bolest presad-spram-domaćina
(xvii) Ozbiljna stanja šoka, n.pr., anafilaktički šok, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS)
(xviii) Terapija supstitucije kod:
- Urođena primarna suprarenalna insuficijencija, n.pr., kongenitalni adrenogenitalni sindrom - Stečena primarna suprarenalna insuficijencija, n.pr., Addison-ova bolest, autoimuni adrenalitis, meta-infektivni tumori, metastaze, itd. - Urođena sekundarna suprarenalna insuficijencija, n.pr., kongenitalni hipopituitarizam - Stečena sekundarna suprarenalna insuficijencija, n.pr., meta-infektivni tumori, itd. (xix) Povraćanje koje je praćeno inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: - n.pr., u kombinaciji sa 5-HT3 antagonistom u citostatičkim-agensom-izazvanim povraćanju
(xx) Bolovi inflamatornog porekla, n.pr., lumbago.
(xxi) Različite bolesti
Šta više, jedinjenja opšte formule I prema pronalasku mogu biti upotrebljeni za lečenje i profilaksu dodatnih patoloških stanja koja nisu gore pomenuta, za koje se sada upotrebljavaju sintetički glukokortikoidi (videti u ovom pogledu Hatz, H. J., Glucocorticoide: Imunologische Grundlagen, Pharmakologie and Therapierichlinien, VVissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Pronalazak se takođe odnosi na kombinacionu terapiju, pri čemu se jedno ili više jedinjenja ovog pronalaska, ili njihova farmaceutski prihavatljiva so ili farmaceutsko sredstvo koje sadrži jedno ili više jedinjenja ili formulacija koja sadrži jedno ili više jedinjenja daje u isto vreme ili sukcesivno ili kao kombinacioni preparat sa jednim ili više terapetuski aktivnih sredstava ili aktivnih sredstava za lečenje jednog ili više stanja bolesti.
Sve prethodno pomenute indikacije (i) do (xx) su opisane detaljnije kod Hatz, H. J., Glucocorticoide: Imunologische Grundlagen, Pharmakologie and Therapierichlinien, VVissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Za terapeutska dejstva gore pomenutih patoloških stanja, odgovarajuće doze variraju i zavise od, na primer, aktivne snage jedinjenja opšte formule I, domaćina, tipa davanja, i tipa i ozbiljnosti stanja koje se ima lečiti, kao i upotrebe profilaktičkog sredstva ili terapeutskog sredstva.
Dodatno tome, pronalazak obezbeđuje:
(i) Upotrebu jednog od jedinjenja opšte formule I prema pronalasku ili njihove smeše za proizvodnju leka za lečenje BOLESTI; (ii) Postupak za lečenje BOLESTI, pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje količine jedinjenja prema pronalasku, pri čemu količina potiskuje bolest, i pri čemu je količina datog jedinjenja pacijentu koji traži takav lek; (iii) Farmaceutski sastav za lečenje BOLESTI, pri čemu navedeno lečenje obuhvata jedno od jedinjenja prema pronalasku ili njihovu smešu i bar jedan od farmaceutskih adjuvanata i/ili tečnih nosača.
Generalno, zadovoljavajući rezultati mogu se očekivati kod životinja kada dnevne doze obuhvataju raspon od 1\ igdo 100.000^g jedinjenja prema pronalasku po kg telesne težine. U slučaju većeg sisara, na primer čoveka, preporučena dnevna doze leži u rasponu od 1 (xg do 100.000 |ig po kg telesne težine. Pretpostavljena je doza od 10 do 30.000 \ ig po kg telesne težine, i poželjnija je doza od 10 do 10.000 (ig po kg telesne težine. Na primer, ova doza se odgovarajuće daje nekoliko puta na dan. Za lečenja akutnog šoka (n.pr., anafilaktičkog šoka), individualne doze koje mogu biti date su značajno iznad gore pomenutih doza.
Formulacija farmaceutskih preparata koji se zasnivaju na novim jedinjenjima se obavlja na način poznat u nauci putem aktivnog sastojka koji se procesuira sa tečnim nosačim, puniocima, supstancama koje utiču na dekompoziciju, vezivnim sredstvima, sredstvima za davanje vlage, mazivima, absorbentima, razredivačima, korektivima ukusa, sredstvima za davanje boje, itd., koji se uobičajeno upotrebljavaju u galenskim sredstvima, i konvertuju u željeni oblik davanja. U ovom slučaju, referenca je učinjena prema Remingtons's Pharmaceutical Science, 15<th>Edition, Mack Publishing Companv, East Pennsilvania (1980).
Za oralno davanje, pogodne su posebno tablete, obložene tablete, kapsule, pilule, puderi, granulati, pastile, suspenzije, emulzije ili rastvori.
Za parenteralno davanje, mogući su preparati za ubrizgavanje i infuziju.
Za intra-artikularno ubrizgavanje, mogu se upotrebiti korespondirajuće pripremljene kristalne suspenzije.
Za intramuskularno ubrizgavanje, mogu se upotrebiti vodeni ili uljani rastvori ili suspenzije za ubrizgavanje i odgovarajući depo preparata.
Za rektalno davanje, nova jedinjenja mogu se upotrebiti u obliku supozitorija, kapsula, rastvora (n.pr., u obliku enema) i masti kako za sistemsko tako i za lokalno lečenje.
Za pulmonalno davanje novih jedinjenja, potonja mogu biti upotrebjena u obliku aerosola ili inhalanata.
Za lokalno davanje u oči, vanjske kanale uha, srednje uho, nazalne šupljine, i paranazalne sinuse, nova jedinjenja mogu biti upotrebjena kao kapi, masti i tinkture u odgovarajućim farmaceutskim preparatima.
Za mesno davanje, moguće su formulacije u gelovima, mastima, masnim mastima, kremama, pastama, puderima, mleku i tinkturama. Doziranje jedinjenja opšte formule I treba da bude 0,01%-20% u ovim preparatima da se postigne dovoljno farmakološko dejstvo.
Pronalazak takođe obuhvata jedinjenja opšte formule I prema pronalasku kao terapeutski aktivne sastojke. Dodatno tome, jedinjenja opšte formule I prema pronalasku su deo pronalaska kao terapeutski aktivni sastojci zajedno sa farmaceutski kompatibilnim i prihvatljivim adjuvantima i tečnim nosačima.
Pronalazak takođe obuhvata farmaceutski sastav koji sadrži jedno od farmaceutski aktivnih jedinjenja prema pronalasku ili njihove smeše ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivu so ili farmaceutski prihvatljive adjuvante i tečne nosače.
Eksperimenti
Primer 1
( c/ s, Z)- 4- Etiliden- 6- fluoro- 1-[( 2- metilhinolin- 5- il) aminol- 2-( trifluorometin-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
Etil estar 3-[ 1-( 3- Fluoro- 2- metoksifenil)- ciklopropil]- 2- oksopropionske
kiseline
396 mL 0,5 molarnog (198 mmol) rastvora bis-(trimetilsilil)-kalijum amida u toluenu se doda ukapanjem u 26 g (180 mmol) 2,6-difluoroanizola i 14,6 mL (198 mmol) ciklopropilcijanida u 500 m toluena na 0°C tokom 40 minuta. Meša se 18 sati na sobnoj temperaturi i smeša sa vodom i 1M sumporne kiseline dok se hladi sa ledom. Organska faza se odvaja, i vodena vaza se ekstrakuje nekoliko puta sa etilacetatom. Opere se sa slanim rastvorom, osuši preko natrijumsulfata i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat 10%-20%), dobija se 12,7 g 1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropilnitrila. 12,7 g (66,1 mmol) nitrila se polako smeša u toluenu na
-78°C sa 82,7 mL (99,2 mmol) rastvora diizobutil aluminijum hidrida (20% u toluenu), i nakon 3 sata na -78°C, 11,1 mL izopropanola se doda ukapanjem. Dopušta se zagrevanje do -5°C, i dodaje se 150 mL 10% vodenog rastvora vinske kiseline. Nakon razblaživanja sa etrom, meša se energično, organska faza se odvaja, i vodena faza se ekstrakuje nekoliko puta sa etilacetatom. Opere se sa slanim rastvorom, osuši preko natrijumsulfata, i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Dobija se 11,8g aldehida kao žuto ulje. Rastvor 16,3g (60,7 mml) etil estra 2-dietilfosfono-2-etoksisirćetne kiseline u 60 mL tetrahidrofurana se smeša dok se hladi sa ledom tokom 20 minuta sa 33,4 mL (66,8 mmol) 2M rastvora litijum diizopropilamida u tetrahidrofuran-heptan-toluenu, i meša se 30 minuta na 0°C. Tokom 30 minuta, rastvor 11,8g (60,7 mmol) I u 61 mL tetrahidrofurana se doda ukapanjem na 0°C. Nakon 20 sati na sobnoj temperaturi, doda se ledena voda, i ekstrakuje se nekoliko puta sa etrom i etilacetatom. Opere se sa zasićenim rastvorom amonijumhlorida, osuši na natrijumsulfatu i koncentriše isparavanjem. Sirovi proizvod se saponifikuje sa 170 mL 2M rastvora natrijum hidroksida u 170 mL etanola tokom 15 sati na sobnoj temperaturi. Dobija se 13,9g kiseline, koja se meša sa 87 mL 2N sumporne kiseline na 90°C tokom 16 sati. Nakon hlađenja, čini se baznom sa kalijum karbonatom, opese se sa etrom i zakiseli sa hlorovodoničnom kiselinom. Nakon ekstrakcije sa etilacetatom, pranja sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i uklanjanja rastvarača, dobija se 10,2g sirove keto kiseline. 10,2g (40,6 mmol)3-[ 1-( 3- fluoro- 2-metoksifenil)- ciklopropil]- 2- oksopropionske kiselinei 4,5 mL (85,3 mmol) sumporne kiseline (96%) se refluksuje u 200 mL etanola jedan sat. Šarža se koncentriše isparavanjem u vakuumu, ostatak se dodaje ledenoj vodi i čini baznim sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši (natrijumsulfat), i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat 20%), dobija se 9,6 g etil estra 3-[1 -(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-oksopropionske kiseline.<1>H-NMR (CDCI3): 6 = 0,90 (m, 4H), 1,29 (t, 3H), 3,09 (s, 2H), 3,99 (d, 3H), 4,20 (q, 2H), 6,87 (ddd, 1H), 6,95 (ddd, 1H), 7,07 (d, 1H).
3-[ 1 - ( 3- Fluoro- 2- metoksifenil) - ciklopropil]- 2- hidroksi- 2-( trifluorometil) propanal
9,6 g (34,3 mmol) etil estra 3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-oksopropionske kiseline i 34,5 mL (233 mol) (trifluorometil)-trimetilsilana u 343 mL DMF se smeša sa 46,9 g cezijum karbonata na 0°C . Meša se 2 sata na 0°C, i onda se reakciona smeša doda vodi. Ekstrakuje se nekoliko puta sa etilacetatom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši sa natrijumsulfatom i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat 10%-40%), dobija se kao žuto ulje 10,4 g etil estra 3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-propionske kiseline. Ovo ulje se smeša u 297 mL dietil estra na 0°C sa 2,25g (59,4 mmol) litijum aluminijum hidrida i meša se još jedan sat na sobnoj temperaturi. Šarži se pažljivo doda 20 mL zasićenog rastvora amonijumhlorida na 0°C, i energično mešanje se nastavalja 15 minuta. Ekstrakuje se nekoliko puta sa dietil etrom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši sa natrijumsulfatom i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat 10%-50%), dobija se 5,6g 3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-
(trifluorometil)-propan-l ,2-diola. 12,4 mL (89 mmol) trietilamina, i u porcijama tokom 10 minuta, 11g (70 mmol) piridin S03kompleksa se doda u5,6h(18,1 mmol) diola u 100 mL dihlorometana i 61 mL DMSO. Meša se tokom 3 sata, i dodaje se zasićeni rastvor amonijumhlorida. Smeša se meša sledećih 15 minuta, faze se odvajaju, i ekstrakuje se sa dihlorometanom. Opere se sa vodom i osuši na natrijumsulfatu. Rastvarač se uklanja u vakuumu, i nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat, 0-50%), dobija se 5,9g proizvoda.<1>H-NMR (CDCI3): 5 = 0,68-0,76 (m, 2H), 0,90-1,02 (m, 2H), 2,03 (d, 1H), 2,91 (d, 1H), 3,85 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 6,87 (ddd, 1H), 6,98 (dd, 1H),9,26 (s, 1H).
200 mg (0,65 mmol) 3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-hidroksi-2-trifluorometilpropanala, 120 mg (0,76 mmol) 5-amino-2-metilhinolina i 0,3 mL titanijum tetraetilata se meša u 25 mL toluena 2 sata na 100°C. Nakon hlađenja, sipa se u vodu, i energično mešanje se nastavalja. Suspenzija se filtrira kroz Celit, i temeljno se ponovo opere sa etilacetatom. Faze filtrata se odvajaju, i ekstrakuje se ponovo sa etilacetatom. Osuši se na natrijumsulfatu, i rastvarač se uklanja u vakuumu, i dobija se kao sirovi proizvod 270 mg 3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-1-(2-metilhinolin-5-il)imino]-2-(trifluorometil)propan-2-ola. 5,5 mL (5,5 mmol) 1M rastvora bortribromida se doda ukapanje na -30°C u 270 mg (0,6 mmol) imina u 27 mL CH2CI2. Dopušta se da se zagreje do sobne temperature i meša se 20 sati. Šarža se smeša sa zasićenim NaHC03, faze se odvajaju, vodena faza se ekstrakuje sa CH2CI2, kombinovane organske faze se osuše (Na2S04) i koncentrišu isparavanje u vakuumu.
Hromatografija kolone na silika gelu (heksan/etilacetat 0-70%) i potpnja HPLC (Kromasil C18, voda/acetonitril 30-60%) daje prinos 24 mg proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1,74 (d, 3H), 2,52 (d, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,12 (d, 1H), 4,55 (s, 1H), 5,81 (q, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,42 (t, 1H).
Primer 2
( c/ s. Z)- 5-{ r4- Etiliden- 6- fluoro- 2, 5- dihidroksi- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - il1amino>- hinolin- 2( 1 H)- on
5- Aminoizohinolin- 2( 1H)- on:
4,5g 5-nitrohinolin-2(1H)-ona (Chem. Pharm. Buli. (1981), 29, pp. 651-56) se hidrogenuje u 200 mL etilacetata i 500 mL metanola u prisustvu 450 mg paladijum na aktiviranom uglju kao katalizatoru pod normalnim pritiskom sa vodonikom sve dok se reakcija se obavi u potpunosti. Katalizator se uklanja filtriranjem kroz dijatomejsku zemlju, i reakcioni rastvor se koncentriše isparavanjem u vakuumu. Dobija se 3,8 g jedinjenja iz naslova u žutom čvrstom obliku.
<1>H-NMR (DMSO): 6 = 5,85 (bs, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 8,07 (d, 1H), 11,39 (br, 1H).
0,41 mL (2,0 mmol) titanijum tetraetilata se doda u 300 mg (0,98 mmol) 3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-hidroksi-2-
(trifluorometil)propanala i 188mg (1,18 mmol) 5-aminohinolin-2(1 H)-ona u 3 mL toluena, i smeša se zagreje tokom jednog sata do 100°C. Nakon hlađenja, sipa se u vodu, i energično mešanje se nastavlja. Suspenzija se filtrira kroz Celit, i temeljno se ponovo opere sa etilacetatom. Faze filtrata se odvajaju, i ekstrakuje se ponovo sa etilacetatom. Osuši se na natrijumsulfatu, i rastvarač se uklanja u vakuumu. 5-({3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-(trifluorometil)propan-1-il}-imino)-hinolin-2(1H)-on koji se tako dobija u sirovom obliku se prečisti hromatografijom kolone na silika gelu (heksan/etilacetat 50%). Tako dobijenih 235mg (0,52 mmol) imina se uvodi u 10 mL dihlorometana i ohladi se do -60°C. Doda se ukapanjem tokom 10 minuta 8,9 mL (8,9 mmol) 1M rastvora bortribromida u dihlbrometanu, i dopušta se da se zagreje preko noći. Rastvor se sipa u smešu leda i zasićenog rastvora natrijumbikarbonata i energično se meša 15 minuta. Ekstrakuje se sa dihlorometanom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuši na natrijumsulfatu. Nakon koncentracije putem isparavanja i hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 0-50%) i potonje HPLC (Kromasil C18, voda/acetonitril 30-60%), dobija se 10,3mg željenog proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1,76 (d, 3H), 2,53 (d, 1H), 3,13 (d, 1H), 4,53 (s, 1H), 5,82 (q, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,77(dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,29 (t, 1H), 8,24 (d, 1H).
Primer 3
5-{ r2- Hidroksi- 4- propiliden- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1-
illamino>- hinolin- 2( 1 H)- on
2- Hidroksi- 4- fenil- 2-( trifluorometil)- hept- 4- enal
14 mL (0,7 mmol) 0,5M rastvora titanijum tetraizopropilata u toluenu se doda u 400 mg (1,4 mmol) 1,1 '-bi-2-naftola, i crveni rastvor se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Doda se 1,1g (7,6 mmol) 2-fenil-1-pentena i 2,5g (15,2 mmol) etil trifluoropiruvata, i smeša se zagreva tokom 8 sati do 100°C. Nakon hlađenja, odmah se prečisti hromatografijom kolone na silika gelu (heksan/etilacetat 15%), i dobija se 1,85g etil estra 2-hidroksi-4-fenil-(trifluorometil)-hept-4-enske kiseline kao E/Z smeša. 0,75g (2,3 mmol) etil estra (E)-2-hidroksi-4-fenil-2-(trifluorometil)-hept-4-enske kiseline se ohladi u 20 mL dietil etra do -5°C, i doda se u čvrstom obliku litijum aluminijum hidrid u porcijama tokom 10 minuta. Meša se 1 sat na 0°C i sipa u zasićeni rastvor amonijumhlorida. Suspenzija se filtrira kroz Celit, i temeljno se ponovo opere sa etilacetatom. Faze filtrata se odvajaju, i ekstrakuje se ponovo sa etilacetatom. Opere se sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši na natrijumsulfatu, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Separacija hromatografijom kolone na silika gelu (heksan/etilacetat 0-15%) daje prinos 0,42 g (E)-2-hidroksi-4-fenil-2-(trifluorometil)-hept-4-enala i 0,12g alkohola.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,06 (t, 3H), 2,26 (dq, 2H), 3,26 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,69 (s, 1H), 5,79 (t, 1H), 7,20-7,33 (m, 5H), 9,22 (s, 1H).
0,3 mL (1,5 mmol) titanijum tetraetalat se doda u 200 mg (0,73 mmol) 2-hidroksi-4-fenil-2-(trifluorometil)-hept-4-enala i 120 mg (0,73 mmol) 5-amino-hinolin-2(1 H)-ona u 5 mL toluena, i smeša se zagreva tokom 2 sata do 100°C. Nakon hlađenja, sipa se u vodu, i energično mešanje se nastavlja. Suspenzija se filtrira kroz Celit, i temeljno se ponovo opere sa etilacetatom. Faze filtrata se odvoje, i ekstrakuje se ponovo sa etilacetatom. Osuši se na natrijumsulfatu, i rastvarač se uklanja u vakuumu, i dobija se 310 mg 5-{[2-Hidroksi-4-fenil-2-(trifluorometil)-hept-4-en-1 il]imino}-hinolin-2(1 H)-ona kao sirovi proizvod. Od toga se 155 mg (0,36 mmol) u 5 mL dihlorometana uzima i hladi do -78°C. 1,8 mL (1,8 mmol) 1M rastvora titanijum tetrahlorida u dihlorometanu se dodaje ukapanjem tokom 5 minuta, i uklanja se hladno kupatilo nakon 10 minuta. Nakon sledećih 30 minuta, rastvor koji se zagrejao do sobne temperature se sipa u smešu leda i zasićenog rastvora natrijumbikarbonata i energično se meša 10 minuta. Ekstrakuje se sa etilacetatom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuši na natrijumsulfatu. Nakon koncentracije isparavanjem i hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 0-50%), dobija se 12 mg željenog proizvoda.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1,17 (t, 3H), 2,32 (dq, 2H), 2,85 (d, 1H), 3,07 (d, 1H), 5,18 (s, 1H), 6,32 (t, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
Primer 4
( c/ s. Z)- 5- ir4- Etiliden- 6- fluoro- 2, 5- dihidroksi- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - il1amino}- 2- metilftalazin- 1 - on
5- Amino- 2- metil- ftalazin- 1 - on:
3-Bromo-4-nitro-ftalid
5,37g 4-nitroftalida (Tetrahedron Lett. (2001), 42, pp. 1647-50), 8,04 g N-bromosukcinimida i 196 mg benzoil peroksida se refluksuje u 80 mL benzotrifluorida i zagreva izlaganjem svetlosti sve dok se reakcija potpuno ne obavi. Doda se vodi, ekstrakuje sa dihlorometanom, opere nekoliko puta sa vodom, osuši i rastvarač se uklanja u vakuumu. Dobija se 7,24g 3-bromo-4-nitro-ftalida u čvrstom obliku.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 7,26 (s, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,3 (d, 1H),8,56 (d, 1H).
5-Nitro-ftalazin-1-on:
18,25g hidrazin sulfata i 14,88g natrijumkarbonata se meša u 300 mL DMF na 100°C 1 sat. Onda se doda, 7,24g 3-bromo-4-nitro-ftalida u 100 mL DMF, i meša se sledećih 4 sata na 100°C. Doda se voda, ekstrakuje nekoliko puta sa etilacetatom, i organska faza se opere sa vodom i slanim rastvorom. Osuši se, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Nakon rekristalizacije iz etilacetata, dobija se 2,35g 5-nitro-ftalazin-1-ona kao čvrsti oblik.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), 6 - 8,05 (t, 1H), 8,57-8,66 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 13,13 (bs, 1H).
2-Metil-5-nitro-ftalazin-1 -on
1,6g 5-nitro-ftalazin-1-on i 2,31 g kalijumkarbonata se mešaju 10 minuta na sobnoj temperaturi u 60 mL DMF. Doda se 1,1 mL metiljodida, i meša se preko noći. Doda se voda, ekstrakuje nekoliko puta sa etilacetatom, i organska faza se opere sa vodom i slanim rastvorom. Osuši se, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Dobija se 1,57g 2-metil-5-nitro-ftalazin-1-ona kao žuti čvrsti oblik.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 = 3,73 (s, 3H), 8,05 (t, 1H), 8,62 (d, 2H), 8,75 (s, 1H).
5-Amino-2-metil-ftalazin-1 -on
1,57g 2-metil-5-nitro-ftalazin-1-ona i 130 mg paladijuma na aktiviranom uglju se suspenduje u 45 mL etilacetata i hidrogenuje sa vodonikom pod normalnim pritiskom. Filtrira se kroz dijatomejsku zemlju, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Dobija se 1,26g 5-amino-2-metil-ftalazin-1 -ona kao žuti čvrsti oblik.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 3,81 (s, 3H), 7,0 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,16 (s, 1H).
0,6 mL (2,4 mmol) titanijum tetraetilata se doda u 430 mg (1,4 mmol) 3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-hidroksi-2-(trifluorometil)propanala i 253 mg (1,44 mmol) 5-amino-2-metil-pftalazin-1-ona u 50 mL toluena, i smeša se zagreva do 100°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, sipa se u vodu i energično mešanje se nastavlja. Suspenzija se filtrira kroz Celit, i temeljno se ponovo opere sa etilacetatom. Faze filtrata se odvajaju, i ekstrakuje se ponovo sa etilacetatom. Osuši se na natrijumsulfatu, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Tako dobijenih 650mg 5-({3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-(trifluorometil)propan-1-il}-imino)-2-metil-ftalazin-1 -ona u sirovom obliku se uvodi u 55 mL dihlorometana i ohladi do -30°C. Doda se ukapanjem 12 mL (12 mmol) 1M rastvora bortribromida u dihldrometanu tokom 10 minuta, i rastvor se potom refluksuje tokom 8 sati. Ohlađeni rastvor se sipa u smešu leda i zasićenog rastvora natrijumbikarbonata i energično se meša 15 minuta. Ekstrakuje se sa dihlorometanom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuši na natrijumsulfatu. Nakon koncentracije isparavanjem i hromatografijom na silika gelu (heksan/etilacetat 0-50%) i potonje HPLC (Kromasil C18, voda/acetonitril 30-60%), dobija se 75mg željenog proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1,76 (d, 3H), 2,55 (d, 1H), 3,13 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,59 (s, 1H), 5,85 (q, 1H), 6,74-6,84 (m, 3H), 7,56 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,56 (s, 1H).
Primer 5
( cis . Z ) - 4- Etiliden- 6- fluoro- 14( 2- metilhinazolin- 5- il) aminol- 2-( trifluorome
1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
5- Amino- 2- metilhinazolin
12,7g (62 mmol) 2-metil-5-nitro-3H-hinazolin-4-ona (M.T.Bogert, V.J. ChambersJ. Org Chem.1905, 649-658) i 37,5g fosforpentahlorida se refluksuje u 75 mLfosforilhlorida tokom 20 sati. Nakon hlađenja, sipa se u zasićeni NaHC03rastvor i ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se osuši, i rastvarač se uklanja. Dobija se 14g 4-hloro-2-metil-5-nitrohinazolina, od kojih 4,5g (20,2 mmol) u 225 mL etilacetata i 22,5 mL trietilamina rastvoreno. Doda se 2g paladijuma uglju, i meša se dok se hladi sa ledom 4 sata pod atmosferom vodonika pri normalnom pritisku. Katalizator se uklanja iz rastvora sredstvima filtriranja kroz Celit, pri čemu se ponovo opere sa 200 mL etanola i koncentriše isparavanjem. Nakon hromatografije na silika gelu sa etilacetat-etanolom (0-10%), dobija se 530mg proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 2,87 (s, 3H), 4,52 (br., 2H), 6,77 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 9,40 (s, 1H).
0,8mL (3,2 mmol) titanijum tetraetilata se doda u 500mg (1,63 mmol) 3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-hidroksi-2-(trifluorometil)propanala i 300mg (1,88 mmol) 5-amino-2-metil-hinazolina u 75 mLtoluena, i smeša se zagreje do 100°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, sipa se u vodu i energično mešanje se nastavlja. Suspenzija se filtrira kroz Celit, i temeljno
se ponovo opere sa etilacetatom. Faze filtrata se odvajaju, i ekstrakuje se ponovo sa etilacetatom. Osuši se na natrijumsulfatu, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Nakon hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 0-60%), dobija se 350mg 3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-1-[(2-metil-hinazol-5-il)imino]-2-(trifluorometil)propan-2-ola, koji se uvodi u 35 mL dihlorometana i ohladi se do -30°C. 7,9 mL (7,9 mmol) 1M rastvora bortribromida u dihlorometanu se doda ukapanjem tokom 10 minuta, i rastvor se potom refluksuje tokom 5 sati. Ohlađeni rastvor se sipa u smešu leda i zasićenog rastvora natrijumbikarbonata i energično se meša 15 minuta. Ekstrakuje se sa dihlorometanom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuši na natrijumsulfatu. Nakon koncentracije isparavanjem i HPLC (Kromasil C18, voda/acetonitril 30-60%), dobija se 86mg željenog proizvoda.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 1,83 (d, 3H), 2,66 (d, 1H),2,81 (s, 3H), 3,22 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,67 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,95 (q, 1H), 6,55 (d, 1H),6,85 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H),7,28 (d, 1H),7,66(t, 1H),9,35 (s, 1H).
Primer 5A/5B fra^c/s^^-Etiliden-e-fluoro-l-^-metilhinazolin-S-il)amino]-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,5-diol se čepa u enantiomer-čista jedinjenja sredstvima preparativne hiralne HPLC (Chiracel OD 20 u): (+)-Enantiomer: analitička HPLC: Rt=8,0 min (Chiracel OD 10 u, 250 x 4,6 mm, heksan/etanol 10%, 1 mL/min protoka)
(-)-Enantiomer: analitička HPLC: Rt=8,0 min (Chiracel OD 10 u, 250 x 4,6 mm, heksan/etanol 10%, 1 mL/min protoka)
Primer 6
( c/ s, Z)- 6- Hloro- 4- etiliden- 1- r( 2- metilhinazolin- 5- inamino1- 2-( trifluorometin-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
3, 3, 3- Trifluoro- 2-[ 1 - ( 3- hloro- 2- metoksifenil)- ciklopropilmetil]- 2- hidroksi-
propionaldehid
1-(3-Hloro-2-metoksi-fenil)-ciklopropankarbonitril:
5,50g (30,36 mmol) (3-hloro-2-metoksi-fenil)acetonitrila se rastvori u 50 mL DMF. Na 0°C, doda se 2,96g (73,93 mmol) suspenzije natrijumhidrida (55-60%) pod zaštitnim gasom tokom 30 minuta. Nakon još 30 minuta mešanja na0°C, doda se ukapanjem 7,16g (38,9 mmol) 1,5-dibromoetana. Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se doda vodi i ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovani organski ekstrakti se operu na uobičajeni način sa slanim rastvorom i osuše. Ostatak koji preostane nakon što se desikant izdvaja filtriranjem i nakon što se rastvarač odvoji se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 4,36g (69,2%) željenog jedinjenja.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): b = 1,34 (2H), 1,70 (3H), 4,13 (3H), 7,02 (1H), 7,18 (1H), 7,39 (1H).
1-(3-Hloro-2-metoksi-fenil)-ciklopropankarbaldehid:
4,36g (21 mmol) 1-(3-hloro-2-metoksi-fenil)-ciklopropankarbonitrila se rastvori u 75 mL toluena, i reakciona smeša se ohladi do -70°C. Na ovoj temperaturi, dodaše ukapanjem 26,14 mL (31,50 mmol) 1.2 molarnog DIBAH rastvora u toluenu, i šarža se meša još dva sata na ovoj temperaturi. Onda se pažljivo doda ukapanjem 239,2 mL 10% vinske kiseline, pri čemu se temperatura brzo podiže do između -5°C i +5°C. Nakon kratkog nastavljanja mešanja, metil terc-butil etar se doda, i šarža se meša energično. Organska faza se odvaja, i vodena faza se potom ponovo ekstrakuje dva puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom i osuše na natrijumsulfatu. Nakon što se desikant izdvaja filtriranjem i rastvarač odvoji, dobija se 5,42g (>100%) aldehida, koji se dalje upotrebljava u sirovom obliku.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 1,39 (2H), 1,68 (3H), 3,86 (3H), 7,00-7,12 (2H), 7,37 (1H), 9,20(1 H).
Etil estar (E/Z)-3-[1 -(3-hloro-2-metoksi-fenil)-ciklopropil]-2-etoksi-akrilne kiseline: Na 0°C, polako se doda ukapanjem 15,3 mL (24,25 mmol) butillitijuma (1,6 molarni u heksanu) u 2,5g (24,47 mmol) diizopropilamina u 5,9 mL tetrahidrofurana, i meša se još trideset minuta. Tako proizvedeni LDA se doda ukapanjem u 5,63g (20,98 mmol) etil estra (dietoksi-fosforil)-etoksi-sirćetne kiseline, koji se uvodi u 17,3 mL tetrahidrofurana, specifično na 0°C. Nakon 20 minuta mešanja, 4,42g (20,98 mmol) aldehida koji je opisan u prethodnom odeljku, rastvoren u 17,3 mLTHF, se doda ukapanjem na 0°C deprotonovanom fosfonatu. Nakon mešanje preko noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se smeša sa vodom i ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovani organski ekstrakti se dalje rade na uobičajeni način, i preostali ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 4,83g (70,9%) željenog jedinjenja kao E/Z smeša. Iz ovog razloga, samo pozicija signala, a ne i integracija, je naznačena u donjem 1H-NMR.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 0,85-0,99, 1,09, 1,16-1,40, 3,49, 3,73, 3,94, 4,00, 4,10-4,29, 5,70, 6,08, 6,90-7,00, 7,19-7,30.
(E/Z)- 3-[1 -(3-Hloro-2-metoksi-fenil)-ciklopropil]-2-etoksi-akrilna kiselina
4,83g (14,87 mmol) Etil estra (E/Z)-3-[1-(3-hloro-2-metoksi-fenil)-ciklopropil]-2-etoksi-akrilne kiseline se smeša sa 140 mL 1M NaOH u etanol/voda 2:1 i meša preko noći na sobnoj temperaturi. Etanol se izvlači u rotacionom isparivaču, smeša se razblaži sa vodom i ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom. Organske faze se odbacuju nakon TLC praćenja. Vodena faza se zakiseli sa 1M HCI i ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom i osuše na natrijumsulfatu. Ostatak koji se dobija prema uobičajenoj proceduri (4,33g = 98,2%) se upotrebljava u sirovom obliku u sledećem koraku. Iz ovog razloga, samo pozicija signala, a ne i integracija, je naznačena u donjem 1H-NMR.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 0,88, 1,00, 1,13-1,49, 3,50, 3,80, 3,95, 4,00, 5,93, 6,22, 6,92-7,00, 7,19-7,30, 7,40.
3-[1-(3-Hloro-2-metoksi-fenil)-ciklopropil]-2-okso-propionske kiseline: 4,33g (14,59 mmol) (E/Z)- 3-[1-(3-Hloro-2-metoksi-fenil)-ciklopropil]-2-etoksi-akrilne kiseline se doda u 65 mL sumporne kiseline (1 M) i meša preko noći na 90°C. Nakon hlađenja, razblaži se sa nešto vode i učini baznom sa kalijumkarbonatom. Ekstrakuje se tri puta sa metil terc-butil etrom, i kombinovani organski ekstrakti se odbacuju nakon TLC praćenja. Vodena faza se zakiseli sa 1M hlorovodonične kiseline i ekstrakuje sa metil terc-butil etrom. Nakon dodatnog uobičajenog rada, dobija se 3,40g (86,7%) željene a-ketokarboksilne kiseline. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 0,97 (2H), 1,05 (2H), 3,19 (2H), 4,05 (3H), 6,99 (1H), 7,20-7,30 (2H).
Etil estar 3-[1 -(3-hloro-2-metoksi-fenil)-ciklopropil]-2-okso-propionske kiseline
15,12g (56,27 mmol) 3-[1-(3-hloro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-oksopropionske kiseline se rastvori u 350 mL etanola i smeša sa 6,3 mL sumporne kiseline (konc). Nakon pet sati refluksovanja, reakciona smeša se izvlači sve dok se ne postigne suvo stanje. Ostatak se uvodi u 700 mL zasićenog rastvora natrijumbikarbonata i ekstrakuje tri puta sa etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom, osuše na natrijumsulfatu, i rastvarač se odvaja nakon što se desikant izdvoji filtriranjem. Nakon hromatografije ostatka na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan), izoluje se 12,36g (74%) željenog estra.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 0,90-0,98 (4H), 1,30 (3H), 3,19 (2H), ,3,97 (3H), 4,20 (3H), 6,95 (1H), 7,20-7,30 (2H).
Etil estar 2-[1 -(3-hloro-2-rnetoksi-fenil)-ciklopropilmetil]-3,3,3-trifluoro-2-trimetilsililoksi-propionske kiseline: 6,18g (20,83 mmol) Etil estra 3-[1-(3-hloro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-okso-propionske kiseline i 3,55g (24,99 mmol) (trifluorometil)-trimetilsilana se rastvori u 33 mL tetrahidrofurana. Nakon što se doda 51 mg tetrabutilamonijum fluorid trihidrata, meša se preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži sa metil terc-butil etrom, i opere prvo sa vodom a onda sa slanim rastvorom. Nakon uobičajene procedure (sušenje i izdvajanje filtriranjem rastvarača), ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 5,65g (66,4%) željenog ali kontaminiranog jedinjenja.
Etil estar 2-[1 -(3-hloro-2-metoksi-fenil)-ciklopropilmetil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propionske kiseline: 5,65g (1,75 mmol) jedinjenja koje je opisano u prethodnom odeljku se rastvori u 76 mL tetrahidrofurana i smeša sa 4,34g (13,75 mmol) tetrabutilamonijum fluorid trihidrata. Nakon jednog sasta mešanja na sobnoj temperaturi, radi se na uobičajeni način, i ostatak koji preostane nakon što se rastvarač izvuče se hromatografiše na silika gelu (heksan/etilacetat 0-30%). Izoluje se 3,24g (64,3%) željenog jedinjenja.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 0,59-0,69 (1H), 0,73-0,82 (1H), 0,98-1,20 (5H), 1,75 (1H), 3,09 (1H), 3,39-3,51 (1H), 3,80 (1H), 3,85-4,03 (4H), 6,92 (1H),7,08 (1H),7,25 (1H). 3,3,3-Trifluoro-2-[1-(3-hloro-2-metoksifenil)-ciklopropilmetil]- 2-hidroksi-propionaldehid: 0,850g (2,317 mmol) estra koji je opisan u prethodnom odeljku se rastvori u 8 mL dietil etra i smeša u porcijama sa 66mg (1,74 mmol) litijum aluminijum hidrida na 0°C pod zaštitnim gasom. Nakonn još dva sata mešanja na 0 do 5°C, pažljivo se doda ukapanjem 2,7 mL zasićenog rastvora natrijumbikarbonata na 0°C. Nakon što se ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom, kombinovani organski ekstrakti se operu na uobičajeni način. Konačno dobijeni ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 750mg (65,5%) smeše koja sadrži željeni aldehid do 64% i početni estar do 36%. 0,39 mL (1,9 mmol) titanijum tetraetilata se doda u 300 mg (0,93 mmol) 3,3,3-trifluoro-2-[1-(3-hloro-2-metoksifenil)-ciklopropilmetil]-2-hidroksi-propionaldehida i 155 mg (0,98 mmol) 5-amino-2-metilhinazolina u 28 mL toluena, i smeša se zagreva do 100°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, sipa se u vodu, i energično mešanje se nastavlja. Suspenzija se filtrira kroz Celit i temeljno ponovo opere sa etilacetatom. Faze filtrata se odvajaju, i ekstrakuje se ponovo sa etilacetatom. Osuši se na natrijumsulfatu, i rastvarač se u sirovom obliku uvodi u 23 mL dihlorometana i ohladi do -20°C. Doda se ukapanjem 7,8 mL (7,8 mmol) 1M rastvora bortribromida u dihlorometanu tokomlO minuta, i rastvor se potom refluksuje tokom 3 sata. Ohlađeni rastvor se sipa u smešu leda i zasićenog rastvora natrijumbikarbonata i energično meša 15 minuta. Ekstrakuje se sa dihlorometanom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuši na natrijumsulfatu. Nakon koncentracije isparavanjem, hromatografije na silika gelu (1. separacija: heksan/etilacetat 15-20%, 2. separacija: heksan/2-propanol 10%), dobija se 4mg željenog proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1,75 (d, 3H), 2,58 (d, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,15 (d, 1H), 4,65 (s, 1H), 5,87 (q, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 9,65 (s, 1H).
Primer 7
( cis, Z)- 6- Hloro- 4- etiliden- 1- f( 7- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- inamino1- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
5- Amino- 7- fluoro- 2- metihinazolin
17 g (70.5 mmol) 3,6-difluoro-2-N-pivaloilaminobenzaldehida (L. Florvall, I. Fagervall, L-G.- Larsson, S. B. Ross,Eur. J. Med. Chem.34 (1999)137-151), 9.2g acetamidin hidrohlorida, 13.4 g kalijumkarbonata i 10.4 g molekularnog sita (4A) se kombinuju u 70 mL of butironitrila. Zagreva se dok se energično meša 17 sati do 145°C, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Pošto se ostatak hromatografiše na silika gelu sa heksan/etilacetat (0-70%), dobija se 4.5 g 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metihinazolina. 1 g (3.82 mmol) 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metihinazolina se rastvori u 74 mL toluena i ohladi se do -70°C. 0 9.5 ml (11.4 mmol) 1.2 M rastvora diizobutilaluminijum hidrida u toluenu se doda ukapanjem tokom 30 minuta. Reakcionoj smeše se dopušta da se zagreje do -40°C i meša se 4 sata na -40°C. Voda se polako doda i meša se 30 minuta na sobnoj temperaturi sve dok se ne formira talog, koji se uklanja sredstvima filtriranja kroz Celit. Faze se odvajaju, operu sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuši na natrijumsulfatu. Nakon hromatografije na silika gelu sa heksan-etilacetat (0-100%), dobija se 64 mg proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 6 = 2.83 (s, 3H), 4.67 (br., 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 9.23 (s, 1H).
Analogno Primeru 6, 15mg korespondirajuće formiranog 3-[1-(3-hloro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-1-[(7-fluoro-2-metil-hinazol-5-il)imino]-2-(trifluorometil)propan-2-ola se tretira sa BBr3rastvorom i refluksuje jedan sat. Nakon rađenja i hromatografije na silika gelu (etilacetat), dobija se 1,6mg željenog proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 1,82 (d, 3H), 2,60 (d, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,24 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 5,94 (q, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,24 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 9,25 (s, 1H).
Primer 8
( cis. Z)- 4- Etiliden- 6- fluoro- 1-[( 7- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 2-( trifluorometiD- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
Analogno Primeru 5, 1-[(7-fluoro-2-metil-hinazol-5-il)imino]- 3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]- 2-(trifluorometil)propan-2-ol se kvantitativno proizvodi iz800mg (2,61 mmol) 3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-hidroksi-2-(trifluorometil)propanala i 500mg (2,82 mmol) 5-amino-7-fluoro-2-metil-hinazolina. Tretman sa 24 mL (24 mmol) BBr3rastvora i potonje refluksovanje tokom 14 sati proizvodi 130mg željenog proizvoda nakon analogne hromatografije i HPLC.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,77 (d, 3H), 2,57 (d, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,14 (d, 1H), 4,64 (s, 1H), 5,86 (q, 1H), 6,26 (dd, 1H), 6,77-6,97 (m, 2H), 7,02 (dd, 1H),9,57 (s, 1H).
Primer 8A/8B
( rac, cis, Z)- 4-Etiliden-6-fluoro-1-[(7-Fluoro-2-metilhinazolin-5-il)amino]-2-(trifluorometil)-l ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,5-diol se čepa u enantiomer-čista jedinjenja sredstvima preparativne hiralne HPLC (Chiracel OD-H5u): (+)-Enantiomer: analitička HPLC: Rt=10,4 min (Chiracel OD 10 u, 250 x 4,6 mm, heksan/etanol 7%, 1 mL/min protoka)
(-)-Enantiomer: analitička HPLC: Rt= 16,5 min (Chiracel OD 10 u, 250 x 4,6 mm, heksan/etanol 7%, 1 mL/min protoka)
Primer9
( cis. Z)- 4- Etiliden- 6- fluoro- 1-[( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 2-( trifluoro meti 0- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
5- Amino- 8- fluoro- 2- metilhinazolin
Rastvor 2.4 g (18.6 mmol) 2,5-difluoroanilina u 11 mL vode i 1.6 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline (37%) koja je 50°C se dodaje rastvoru 3.35 g (20.25 mmol) hloral hidrata i 21.27 g (149.7 mmol) natrijumsulfata u 72 mL vode, koji se prethodno meša na ovoj temperaturi 1 sat. Meša se sledećih 30 minuta na sobnoj temperaturi, i nakon što se doda 4.09 g (58.9 mmol) hidroksilamonijumhlorida u 19 mL vode, zagreva sa 45 minuta do 125°C i održava na ovoj temperaturi 5 minuta. Nakon hlađenja i nakon još jednog sata, nataloženi blago-mrki talog se izdvaja filtriranjem, opere sa vodom i osuši. 3.0 g (15.0 mmol) hidroksilamina se dobija kao intermedijarni proizvod, koji se rastvori u porcijama u 15 mL koncentrovane sumporne kiseline na 60°C. Pošto se obavi dodavanje, zagreva se 2 sata do 80°C i 4 sata do 90°C. Dopušta se da se ohladi, i rastvor se sipa u 100 g leda. Ekstrakuje se sa etilacetatom, organska faza se opere sa vodom, osuši na natrijumsulfatu, i koncentriše isparavanjem. Nakon hromatografije na silika gelu sa heksan-etilacetat (0-45%), dobija se 1.2 g (7.1 mmol) 4,7-difluoroizatina. 1.8 ml 30% vodonikperoksida se doda ukapanjem izatinu u 30 mL 1 molarnog rastvora natrijum hidroksida tokom 10 minuta. Nakon 2 sata mešanja na sobnoj temperaturi, ohladi se do 0°C, i doda se 5 mL 4 molarne hlorovodonične kiseline i razblaži sa 50 mL vode. Ekstrakuje se sa etilacetatom, osuši na natrijumsulfatu, koncentriše isparavanjem, i tako se kvantitativno dobija 1.27 g 3,6-difluoroantranilne kiseline, koja reaguje bez daljeg prečišćavanja.
3,6-difluoroantranilna kiselina se zagreva u 8 mL anhidrida sirćetne kiseline 45 minuta do 100°C. Nakon hlađenja, proizvedena sirćetna kiselina i višak anhidrida sirćetne kiseline se uklanjaju azeotropno sa toluenom u vakuumu. Ostatak se smeša sa 40 mL 25% rastvora amonijaka dok se hladi sa ledom, i meša se 72 sata. Rezblažuje se sa vodom i zakiseli sa sirćetnom kiselinom. Ekstrakuje se sa etilacetatom, organska faza se opere sa vodom, osuši na natrijumsulfatu i koncentriše isparavanjem. Tako dobijenih 1.03 g (5.25 mmol) 5,8-difluoro-2-metil-3H-hinazolin-4-ona i 6 g fosforpentahlorida se zagreva u 20 mL fosforilhlorida tokom 12 sati na 125°C. Nakon hlađenja, sipa se u zasićeni NaHC03rastvor i ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se osuši, i rastvarač se uklanja. 1.7 g 4-hloro-5,8-difluoro-2-metilhinazolina, koji se rastvori u 60 mL etilacetata i 5 mL trietilamina, dobija se kvantitativno. 600 mg paladijuma na uglju se doda i mućka 2 sata (480 mL absorbcije vodonika) pod atmosferom vodonika pri normalnom pritisku. Katalizator se uklanja iz rastvora sredstvima filtriranja na Celit-u, pri čemu se ponovo opere sa 100 mL etanola i koncentriše isparavanjem. Nakon hromatografije na silika gelu sa heksan-etilacetat-etanol (0-40%), Dobija se 550 mg 5,8-difluoro-2-metilhinazolina. Doda se 890 mg (13.7 mmol) natrijum azida 240 mg (1.3 mmol) 5,8-difluoro-2-metilhinazolinu, 300 mg (1.13 mmol) 18-kruna-6 u 10 mL DMF, i smeša se zagreva tokom 8 sati do 125°C. Rastvarač se uklanja u vakuumu, i hromatografiše se na silika gelu sa etilacetatom, i dobija se 52 mg proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 6 = 2.92 (s, 3H), 4.31 (br., 2H), 6.67 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 9.37 (s, 1H).
0,62 mL (2,9 mmol) titanijum tetraetilata se doda u 400 mg (1,3 mmol) 3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-hidroksi-2-(trifluorometil) propanala i 266mg (1,5 mmol) 4-amino-8-fluoro-2-metilhinazolina u 50 mL toluena, i smeša se zagreva tokom 2 sata do 100°C. Nakon hlađenja, sipa se u vodu, i energično mešanje se nastavlja. Suspenzija se filtrira kroz Celit i temeljno ponovo opere sa etilacetatom. Faze filtrata se odvajaju, i ekstrakuje se ponovo sa etilacetatom. Osuši se na natrijumsulfatu, i rastvarač se uklanja u vakuumu. 600mg 1-[(7-fluoro-2-metil-hinazol-5-il)imino]-3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]- 2-(trifluorometil)propan-2-ola koji se tako dobije u sirovom obliku se uvodi u 60 mL dihlorometana i ohladi do 0°C. Doda se ukapanjem 13,5 mL (13,5 mmol) 1M rastvora bortribromida u dihlorometanu tokom 10 minuta, i rastvor se potom refluksuje tokom 4,5 sata. Ohlađeni rastvor se sipa u smešu leda i zasićenog rastvora natrijumbikarbonata i energično se meša 15 minuta. Ekstrakuje se sa dihlorometanom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuši na natrijumsulfatu. Nakon koncentracije isparavanjem i hromatografije na silika gelu (heksan/2-propanol 0-15%), dobija se 300mg željenog proizvoda.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 1,83 (d, 3H), 2,64 (d, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,18 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 5,53 (d, 1H), 5,95 (q, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 9,34 (s, 1H).
Primer 9A/9B
( rac, cis, Z)-4-Etiliden-6-fluoro-1-[(8-fluoro-2-metilhinazolin-5-il)amino]-2-(trifluorometil)-l ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,5-diol se čepa u enantiomer-čista jedinjenja sredstvima preparativne hiralne HPLC (Chiracel OD 10 u): (+)-Enantiomer: analitička HPLC: Rt= 15,7 min (Chiracel OD 10 u, 250 x 4,6 mm, heksan/etanol 7%, 1 mL/min protoka)
(-)-Enantiomer: analitička HPLC: Rt= 26,1 min (Chiracel OD 10 u, 250 x 4,6 mm, heksan/etanol 7%, 1 mL/min protoka)
Primer 10
( cis. Z)- 4- Etiliden- 6- fluoro- 1- f( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino|- 2-( trifluorometiO- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
Analogno primeru 6,420mg korespondirajuće formiranog 3-[1-(3-hloro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-1-[(8-fluoro-2-metil-hinazol-5-il)imino]-2-(trifluorometil)propan-2-ola se tretira sa BBr3rastvorom i refluksuje dva sata. Nakon rađenja i hromatografije na silika gelu (heksan/2-propanol 20-30%), dobija se 13mg željenog proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 = 1,75 (d, 3H), 2,57 (d, 1H), 2,87 (s, 3H), 3,14 (d, 1H),4,60 (S, 1H),5,86 (q, 1H),6,41 (dd, 1H),6,85 (d, 1H),7,25(d, 1H),7,48 (dd, 1H),9,68 (s, 1H).
Primer11
( c/ s)- 6- Fluoro- 1- r( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- inamino1- 4- izopropiliden- 2-( trifluorometin- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
4-( 3- Fluoro- 4- metoksi- fenil)- 2- hidroksi- 5- metil- 2-( trifluorom
24,5 mL (235 mmol) hlorida 2-metil-propionske kiseline se doda ukapanjem na 0°C u 20 mL (214 mmol) 2-fluorofenola u 150 mL dihlorometana i 24 mL piridina. Smeša se meša dva sata, i doda se 200 mL 1M hlorovodonične kiseline. Ekstrakuje se sa dihlorometnom i opere sa vodom. Nakon što se osuši na natrijumsulfatu i nakon što se rastvarač ukloni u vakuumu, dobija se kvantitativno 43g 2-metilpropionska kiselina-2-fluorofenil estra. 43g (214 mmol) 2-metilpropionska kiselina-2-fluorofenil estra u 20 mL 1,2-dihlorobenzena se doda ukapanje u 28 g aluminijum trihlorida u 25 mL 1,2-dihlorobenzena, i smeša se potom meša 24 sata na 100°C. Dopušta se da se ohladi, razblaži se sa dihlorometanom i pažljivo sipa u smešz 4M hlorovodonične kiseline i leda. Faze se odvajaju; ekstrakuje se sa dihlorometanom, opere sa vodom i osuši na natrijumsulfatu. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom kolone na silika gelu (heksan/etilacetat 0-40%), i dobijaju se 26,5g 1-(3-fluoro-2-hidroksifenil)-2-metil-propan-1-ona, i 12g 1-(3-fluoro-4-hidroksifenil)-2-metil-propan-1-ona. 4,4g (24 mmol) 1-(3-fluoro-4-hidroksifenil)-2-metil-propan-1-ona se rastvori u 30 mL DMF, i doda se 3,73g (27 mmol) kalijumkarbonata i 1,7 mL (27 mmol) metiljodida. Smeša se meša 20 sati na sobnoj temperaturi, i sipa se u vodu i ekstrakuje sa dietil etar/heksan (1:1) i etilacetatom. Opere se sa slanim rastvorom, osuši na
natrijumsulfatu, i nakon što se rastvarač ukloni u vakuumu, dobija se kvantitativno 4,8g 1 -(3-fluoro-4-metoksifenil)-2-metil-propan-1 -ona.
3,25g (50 mmol) cink praška i 139 mg (0,5 mmol) olovo(ll)hlorida se suspenduju u 50 mL THF, i doda se 2,9 mL (26 mmol) dibromometana na sobnoj temperaturi. Meša se sledećih 30 minuta, i doda se ukapanjem 5,5 mL (5,5 mmol) 1M rastvora titanijum(IV)hlorida u dihlorometanu, i smeša se blago zagreje. Nakon jednog sata na sobnoj temperaturi, doda se ukapanjem 1,0g (5,1 mmol) 1-(3-fluoro-4-metoksifenil)-2-metil-propan-1-ona u 10 mL THF. Meša se sledećih 13 sati na sobnoj temperaturi. Razblaži se sa dietil etrom, i reakciona smeša se pažljivo doda smeši 4M hlorovodonične kiseline i leda. Faze se odvajaju, ekstrakuju sa dietil etrom, operu sa vodom, osuše na natrijumsulfatu, i rastvarač se uklanja. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom kolone na silika gelu (heksan/izopropil etar 0-20%), i dobija se 0,47g 2-fluoro-1-metoksi-6-(2-metil-1 -metilenpropil)-benzena.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,09 (d, 6H), 2,76 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 9,38.
0,25 mL (0,12 mmol) 0,5M rastvora titanijum tetraizopropilata u toluenu se doda u 69 mg (0,24 mmol) 1,1'-bi-2-naftola u 0,5 mLtoluena, i crveni rastvor se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Doda se 0,45g (2,3 mmol) 2-fluoro-1-metoksi-6-(2-metil-1-metilenpropil)-benzena i 780mg (4,6 mmol) etil trifluoropiruvata, i meša se 24 sata na 0°C, 24 sata na sobnoj temperaturi, i smeša se zagreva tokom 5 sati do 100°C. Nakon hlađenja, prečisti se odmah hromatografijom kolone na silika gelu (heksan/etilacetat 0-20%), i dobija se 250mg etil estra 4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-2-hidroksi-
5-metil-2-(trifluorometil)-heks-4-enske kiseline. 250g (0,7 mmol) etil estra 4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-2-hidroksi-5-metil-2-(trifluorometil)-heks-4-enske kiseline se ohladi do -5°C u 10 mL dietil etra, i doda se u porcijama u čvrstom obliku tokom 10 minuta 56mg (1,4 mmol) litijum aluminijum hidrida. Meša se 2 sata na 0°C i sipa u zasićeni rastvor amonijumhlorida. Suspenzija se filtrira kroz Celit i temeljno ponovo opere sa etilacetatom. Faze filtrata se odvajaju, i ekstrakuje se ponovo sa etilacetatom. Opere se sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši na natrijumsulfatu, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Odvajanje putem hromatografije kolone na silika gelu (heksan/etilacetat 30%) daje prinos 140mg 4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-2-hidroksi-5-metil-2-(trifluorometil)-heks-4-enala i 80mg alkohola.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,56 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 3,09 (d, 1H), 3,26 (d, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 6,68-6,90 (m, 3H), 9,14 (s, 1H).
0,2 mL (1,0 mmol) titanijum tetraetilata se doda u 75g (0,23 mmol) 4-(3-fluoro-3-metoksifenil)-2-hidroksi-5-metil-2-(trifluorometil)-heks-4-enala i 41 (0,23 mmol) 5-amino-8-fluoro-2-metilhinazolina u 4 mL toluena, i smeša se zagreva 2 sata do 100°C. Nakon hlađenja, sipa se u vodu, i nastavlja se energično mešanja. Suspenzija se filtrira kroz Celit, i temeljno se ponovo opere sa etilacetatom. Faze filtrata se odvajaju, i ekstrakuje se sa etilacetatom. Osuši se na natrijumsulfatu, i rastvarač se uklanja u vakuumu, i dobija se kao sirovi proizvod 115,5mg 4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1-[(8-fluoro-2-metilhinazolin-5-il)-imino]-5-metil-2-(trifluorometil)-heks-4-en-2-ola. Imin se uvodi u 7 mL dihlorometana i ohladi se do -78°C. Doda se ukapanjem tokom 5 minuta 1,3 mL (1,3
mmol) 1 M rastvora titanijum tetrahlorida u dihlorometanu, i nakon 20 minuta, hladno kupatilo se uklanja. Nakon sledećih 15 minuta, rastvor koji se zagrejao do 0°C se sipa u smešu leda i zasićenog rastvora natrijumbikarbonata i energično se meša 10 minuta. Ekstrakuje se sa etilacetatom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuši na natrijumsulfatu. Nakon koncentracije isparavanjem i hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 50%), dobija se 11 mg željenog proizvoda.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 1,93 (s, 3H9, 2,03 (s, 3H), 2,69 (d, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,17 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,68 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H),6,90 (d, 1H),7,10(d, 1H),7,43 (dd, 1H),9,38 (s, 1H).
Primer 12
( cis. Z)- 1- f( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4- etiliden- 6- fluoro- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3, 4- tetrahidronaftalen- 2. 5- diol
5- Amino- 7, 8- difluoro- 2- metilhinazolin
156 mL (391 mmol) 2,5M rastvora butillitijuma u heksanu se doda ukapanjem na -70°C u 41,7 (180 mmol) 2,2-dimeti-N-(3,4,5-trifluorofenil)-propionamida u 385 mL THF. Dopušta se da se meša jedan sat i onda se doda ukapanjem 38,6 mL DMF u 290 mL THF, i rastvor mora da se zagreje do -60°C. Meša se sledeći sat na -70°C, i onda se hladni reakcioni rastvor sipa u smešu 2kg leda i 400 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline. Organska faza se opere neutralno sa vodom i osuši na natrijumsulfatu. Nakon koncentracije isparavanjem, dobija se 49,3g (188
mmol) sirovog 4,5,6-trifluoro-2-N-pivaloilaminobenzaldehicla, koji se doda zajedno sa 26g (275 mmol) acetamidin hidrohlorida, 38,3g (277 mmol) kalijumkarbonata i 30g molekularnog sita (4A) u 206 mL butironitrila. Zagreva se 18 sati do 145°C dok se energično meša, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Nakon što se ostatak hromatografiše na silika gelu sa heksan/etilacetatom (0-100%), dobija se 9,1g 7,8-difluoro-5-N-pivaloilamino-2-metilhinazolina.
2,0g (7,2 mmol) 7,8-difluoro-5-N-pivaloilamino-2-metilhinazolina se rastvori u 140 mL toluena i ohladi do -70°C. Tokom 30 minuta, doda se ukapanjem 24 mL (28,8 mmol) 1,2M rastvora diizobutil aluminijum hidrida u toluenu. Reakcionoj smeši se dopušta da se zagreje do -25°C tokom 2 sata i meša se 2 sata na -25°C. Izopropanol i onda voda se polako dodaju i meša se 12 sati na sobnoj temperaturi sve dok se ne formira talog, koji se uklanja sredstvima filtriranja kroz Celit. Ponovo se dobro opere sa metilenhlorid-metanol smešom i koncentriše isparavanjem. Ostatak se energično meša u 200 mL etilacetata i 50 mL metanola zajedno sa 100g siliga gela i 20g mangan dioksida. Filtrira se kroz Celit, ponovo dobro opere sa metilenhlorid-metanol smešom i koncentriše isparavanjem. Nakon hromatografije na silika gelu (heksan-etilacetat 0-100%), dobija se 370mg proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 2,81 (s, 3H), 6,64 (dd, 1H), 9,52 (s, 1H).
Analogno Primeru 6, 33mg korespondirajuće formiranog 3-[1-(3-hloro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-1-[(7,8-difluoro-2-metil-hinazol-5-il)imino]-2-(trifluorometil)propan-2-ola se tretira sa BBr3rastvorom i refluksuje jedan sat. Nakon rada i hromatografije na silika gelu (heksan/2-propanol 15%), dobija se 4,5mg željenog proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,83 (d, 3H), 2,61 (d, 1H), 2,87 (s, 3H), 3,22 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 5,95 (q, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 9,31 (s, 1H).
Primer 13
( cis . E )-1-[( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4- etiliden- 6- fluoro- 5-
motoksi- 2-( trifluorometil)- 1, 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
E- 4-( 3- Fluoro- 2- metoksi- fenil) - 2- hidroksi- 2-( trifluorometil) - pent- 4- enal:19,6 mL (225 mmol) hlorida propionske kiseline se doda ukapanjem u 20 mL (214 mmol) 2-fluorofenila u 150 mL dihlorometana i 24 mL piridina na 0°C. Smeša se meša 2 sata, i doda se 200 mL 1M hlorovodonične kiseline. Ekstrakuje se sa dihlorometanom i opere sa vodom. Nakon što se osuši na natrijumsulfatu i nakon što se rastvarač ukloni u vakuumu, dobija se kvantitativno 36g propionska kiselina-2-fluorofenil estra. 36g (214 mmol) propionska kiselina-2-fluorofenil estra u 20 mL 1,2-dihlorobenzena se doda ukapanjem u 28 aluminijum trihlorida u 25 mL 1,2-dihlorobenzena, i smeša se potom meša 24 sata na 100°C. Dopušta se da se ohladi, razblaži se sa dihlorometanom, i pažljivo se sipa u smešu 4M hlorovodonične kiseline i leda. Faze se odvajaju; ekstrakuje se sa dihlorometanom, opere sa vodom i osuši na natrijumsulfatu. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom kolone na silika gelu (heksan/etilacetat 0-40%), i dobija se 17g 1-(3-fluoro-2-hidroksifenil)-propan-1-ona i 12,7g 1-(3-fluoro-4-hidroksifenil)-propan-1-ona. 17g (102 mmol) 1-(3-fluoro-2-hidroksifenil)-propan-1-onase rastvori u 160 mL acetona, i doda se 26g kalijumkarbonata i 11,5 mL metiljodida. Smeša se meša 7 sati na 70°C, i rastvarač se potom uklanja u jednoj velikoj porciji. Ostatak se sipa u vodu i ekstrakuje sa dietil etrom. Opere se sa vodom, osuši na natrijumsulfatu, i nakon što se rastvarač ukloni u vakuumu, dobija se kvantitativno 18,5g 1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-propan-1-ona. 38,5 g (589 mmol) zink praška i 804mg (2,9 mmol) olovo(ll)hlorida se suspenduju u 595 mLTHF, i doda se na sobnoj temperaturi 36 mL (513 mmol) dibromometana. Meša se sledećih 30 minuta, i doda se ukapanjem 68,8 mL (68,8 mmol) 1M rastvora titanijum (I V)hlorida u dihlorometanu na 0°C. Uklanja se hladno kupatilo, i nakon 30 minuta na sobnoj temperaturi, doda se ukapanjem 12,5g (1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-propan-1-ona u 128 mL THF. Meša se sledećih 5 sati na sobnoj temperaturi, pri čemu se 2 sata, podesi blago zagrevanje, koje se ohladi sredstvima vodenog kupatila. Razblaži se sa dietil etrom, i reakciona smeša se pažljivo dod smeši 4M hlorovodonične kiseline i leda. Faze se odvajaju, ekstrakuju sa dietil etrom, operu sa vodom, osuše na natrijumsulfatu, i rastvarač se uklanja. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom kolone na silika gelu (heksan/izopropil etar 0-3%), i dobija se 8,1 g 2-fluoro-6-(1-metilenpropil)-fenola.
3,3 mL (1,65 mmol) 0,5M rastvora titanijum tetraizopropilata u toluenu se doda u 896mg (3,3 mmol) 1,1 '-bi-2-naftola, i crveni rastvor se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Doda se 5,07g (28,1 mmol) 2-fluoro-6-(1-metilenpropil)-fenola i 7,3 mL (60,8 mmol) etiltrifluoropiruvata, i smeša se zagreva tokom 17 sati do 140°C. Nakon hlađenja, odmah se prečisti
hromatografijom kolone na silika gelu (heksan/etilacetat 0-5%), i dobija se 4,6g etil estra 4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-heks-4-enske kiseline kao E/Z smeša. 2,0g (5,7 mmol) etil estra E-4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-heks-4-enske kiseline se ohladi u 100 mL dietil etra do 5°C, i doda se u porcijama u čvastom obliku 498g (13,1 mmol) litijum aluminijum hidrida tokom 10 minuta. Meša se 2 sata na sobnoj temperaturi i sipa u zasićeni rastvor amonijumhlorida. Suspenzija se filtrira kroz Celit i temeljno ponovo opere sa etilacetatom. Faze filtrata se odvoje, i ekstrakuje se ponovo sa etilacetatom.Opere se sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši na natrijumsulfatu, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Odvajanje na siliga gelu (heksan/etilacetat 0-15%) hromatografijom kolone daje prinos 0,51 g E-4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-heks-4-enala i 1,2g alkohola.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 1,85 (d, 3H), 3,31 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 5,78 (q, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,92 (ddd, 1H), 7,00 (ddd, 1H), 9,31 (s, 1H).
Analogno Primeru 11, 77 mg korespondirajuće formiranog E-1-[(7,8-difluoro-2-metilhinazolin-5-il)-imino]-4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-heks-4-en-2-ola se tretira sa rastvorom titanijum tetrahlorida na -78°C tokom 30 minuta. Nakon rada i hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 50%), dobija se 4mg željenog proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,94 (d, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,92 (d, 1H), 2,99 (d, 1H),3,88 (s, 3H), 4,79 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,77(q, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 9,28 (s, 1H).
Primer14
( cis / trans . Z )- 4- Etiliden- 6- fluoro- 5- metoksi- 1-[( 2- metilhinolin- 5- il) amino1- 2-( trifluorornetiO- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
Analogno Primeru 11, 150 mg (0,49 mmol) E-4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-heks-4-enala reaguje sa 78 mg (0,49 mmol) 5-amino-2-metilhinolina da se formira korespondirajući E-4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-1-[(2-metilhinazaolin-5-il)imino] 2-(trifluorometil)-heks-4-en-2-ol. Imin se uvodi u 15 mL dihlorometana i tretiran na -30 °C sa 5 mL (5 mmol) 1M rastvora bortribromida. Dopušta se da se zagreje do sobne temperature tokom 30 minuta, i rastvor se sipa u smešu leda i zasićenog rastvora natrijumbikarbonata nakon 4 sata i energično se meša 15 minuta. Ekstrakuje se sa dihlorometanom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuši na natrijumsulfatu. Nakon koncentracije isparavanjem i hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 30-60%), dobija se 44mg jedinjenja iz naslova i 82mg jedinjenja iz primera 15.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,86 (d, 1,5H), 1,96 (d, 1,5H), 2,65 (d, 0,5H), 2,72 (s, 3H), 2,92-2,97 (m, 1H), 3,04 (d, 0,5H), 2,99 (d, 1H), 4,70 (d, 0,5H), 4,77-4,85 (m, 1H), 4,94 (d, 0,5H), 5,99 (q, 0,5H), 6,61 (d, 0,5H), 6,67-6,96 (m, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 8,01 (d, 1H).
Primer 15
( c/ s)- 9- Fluoro- 3- metil- 1-[( 2- metilhinolin- 5- il) amino1- 5-( trifluorometil)- 5. 6-
dihidro- 4/-/- 1- oksa- borafenalen- 2, 5- diol
Proizvodnja je opisana u Primeru 14.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 2,06 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,15 (d, 1H), 3,32 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 8,08 (d, 1H).
Primer 16
( c/ s)- 9- Fluoro- 6-[( 2- metilhinolin- 5- i0amino1- 5-( trifluorometil)- 2, 4, 5, 6-tetrahidrobenzordelhromen- 5- ol
3-( 8- Fluoro- 2H- hromen- 4- il)- 2- hidroksi- 2-( trifluorometil)- pro
33,2g (296 mmol) 2-fluorofenola i 18,4 mL (281 mmol) akrilonitrila se meša zajedno sa 5,0g (29,6 mmol) benziltrimetilamonijum hidroksida 4 dana na 80°C. Na sobnoj temperaturi, smeša se sa ledom, i doda se 2N hlorovodonične kiseline. Meša se 10 minuta, ekstrakuje sa etilacetatom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata i natrijumhlorida, osuši na natrijumsulfatu, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Odvajanje na silika gelu (heksan/etilacetat 5-50%) putem hromatografije kolone daje prinos od 6,4g 3-(2-fluorofenoksi)-propionitrila. 6,4g (38,8 mmol) 3-(2-fluorofenoksi)-propionitrila se refluksuje u 38,6 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline tokom 2 sata. Na sobnoj temperaturi, razblaži se sa ledenom vodom i meša 10 minuta. Ekstrakuje se sa etilacetatom, opere sa zasićenim rastvorom amonijumhlorida i osuši na natrijumsulfatu. Nakon što se rastvarač ukloni u vakuumu, dobija se 6,5g 3-(2-fluorofenoksi)-propionske kiseline. 6,5g (35,6 mmol) 3-(2-fluorofenoksi)-propionske kiseline se doda u 39g polifosforne kiseline i meša se četiri sata na 70°C. Nakon hlađenja preko noći, sipa se u ledenu vodu. Ekstrakuje se sa
etilacetatom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata i natrijumhlorida i osuši na natrijumsulfatu. Nakon što se rastvarač ukloni u vakuumu, dobija se u kristalnomm čvrstom obliku 5,5g 8-fluorohroman-4-ona.
29,8g (456 mmol) zinkovog praška i 710 mg (2,5 mmol) olovo(ll)hlorida se suspenduju u 450 mLTHF, i doda se 28,6 mL (253 mmol) dibromometana na sobnoj temperaturi. Meša se sledećih 60 minuta, i doda se ukapanjem 50,7 mL (50,7 mmol) 1M rastvora titanijum(IV)hlorida u dihlorometanu tokom 40 minuta dok se hladi sa ledom. Nakon jednog sata, doda se ukapanjem na sobnoj temperaturi 8,4g (50,7 mmol) 8-fluorohroman-°C4-ona u 500 mL THF. Meša se sledećih 18 sati na sobnoj temperaturi. Razblaži se sa dietil etrom, i reakciona smeša se pažljivo doda smeši 4M hlorovodonične kiseline i leda. Faze se odvajaju, ekstrakuju sa dietil etrom, operu sa vodom, osuše na natrijumsulfatu, i rastvarač se uklanja. Sirovi proizvod se prečisti putem hromatografije kolone na silika gelu (heksan/izopropil etar 0-20%), i dobija se 0,81 g 8-fluoro-4-metilen-hromana.
0,98 mL (0,49 mmol) 0,5M rastvora titanijum tetraizopropilata u toluenu se doda u 281 mg (0,98 mmol)1,1'-bi-1-naftol, i crveni rastvor se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Doda se 0,81 g (4,9 mmol) 8-fluoro-4-metilen-hromana i 1,21 mL (9,8 mmol) etiltrifluoropiruvata, i smeša se zagreva tokom 3 sata do 120°C. Nakon hlađenja, odmah se prečisti hromatografijom kolone na silika gelu (heksan/etilacetat 0-20%), i dobija se 0,69g etil estra 3-(8-fluoro-2H-hromen-4-il)-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-propionske kiseline. 345mg (1,9 mmol) etil estra 3-(8-fluoro-2H-hromen-4-
il)-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-propionske kiseline se ohladi u 10 mL dietil etra do -5 °C, i doda se u porcijama u čvrstom obliku 78mg (2,0 mmol) litijum aluminijum hidrida tokom 10 minuta. Meša se 2 sata na sobnoj temperaturi i sipa u zasićeni rastvor amonijumhlorida. Suspenzija se filtrira kroz Celit i temeljno ponovo opere sa etilacetatom. Faze filtrata se odvajaju, i ekstrakuje se ponovo sa etilacetatom. Opere se sa zasićenim rastvoromm natrijumhlorida, osuši na natrijumsulfatu, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Hromatografsko odvajanje na silika gelu (heksan/etilacetat 0-15%) daje prinos od 46g 3-(8-fluoro-2H-hromen-4-il)-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-propanola i 71 mg alkohola.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 3,07 (d, 1H),3,25(d, 1H),3,89 (s, 1H), 4,77 (m, 2H), 5,79 (t, 1H), 6,85 (ddd, 1H), 6,95-7,01 (m, 2H),9,64 (s, 1H).
Analogno Primeru 11, 46mg (0,16 mmol) 3-(8-fluoro-2H-hromen-4-il)-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-propanala reaguje sa 26mg (0,17 mmol) 5-amino-2-metilhinolina da se formira korespondirajući 3-(8-fluoro-2H-hromen-4-il)-1-[(2-metilhinazolin-4-il)imino]-2-(trifluorometil)-propan-2-ol. Imin se uvodi u 1,9 mL dihlorometana i tretira na -30 °C sa 0,95 mL (0,95 mmol) 1M rastvora bortribromida. Dopušta se da se zagreje tokom 30 minuta do sobne temperature, i rastvor se sipa u smešu leda i zasićenog rastvora natrijumbikarbonata i meša se energično 5 minuta. Ekstrakuje se sa dihlorometanom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuši na natrijumsulfatu. Nakon koncentracije isparavanjem i hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 30%), dobija se 7mg željenog proizvoda.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 2,74 (s, 3H), 2,92 (d, 1H), 3,25 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,84-4,98 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,00 (ddd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
Primer 17
( c/ s. Z)-2- Fluoro- 5-[( 2- metilhinazolin- 5- il) aminol- 8-( propiliden)- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1,03 (t, 3H), 2,05 (ddq, 1H), 2,20 (ddq, 1H),2,49 (d, 1H),2,77 (s, 3H), 3,08 (d, 1H),4,59 (s, 1H),5,67 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 9,59 (s, 1H).
Primer 18
( cis . E )-2- Fluoro- 5- f( 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 8- Dropiliden- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,12 (t, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,76 (d, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,99 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,69-6,73 (m, 3H), 6,84 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 9,59 (s, 1H).
Primer 19
( cis , Z )-2- Fluoro- 5-[( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 8- proDiliden- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1. 6- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 1,08 (t, 3H), 2,15 (ddq, 1H), 2,25 (ddq, 1H), 2,63 (d, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,23 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 5,82 (dd, 1H), 6,21 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 9,29 (s, 1H).
Primer 20
( c/ s. EV2- Fluoro- 5- f( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- inaminoV8- propiliden- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 1,08 (t, 3H), 2,12 (ddq, 1H), 2,21 (ddq, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 4,93 (d, 1H), 6,44 (m, 2H), 6,87-6,96 (m, 3H), (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 9,28 (s, 1H).
Primer 21
( cis , E )- 3- Hloro- 8- etiliden- 2- fluoro- 5-[( 2- metilhinolin- 5- il) amino1- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,90 (d, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 3,04 (d, 1H), 4,92 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,82 (q, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 8,48 (d, 1H).
Primer 22
( cis . Z )-3- Hloro- 8- etiliden- 2- fluoro- 5- f( 2- metilhinolin- 5- il) amino1- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7. 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,77 (d, 3H), 2,54 (d, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,14 (d, 1H), 4,56 (s, 1H), 5,86 (q, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 8,50 (s, 1H).
Primer 23
( cis . Z )- 3- Hloro- 8- etiliden- 2- fluoro- 5-[( 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 6-( trifluorometil)- 5. 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,78 (d, 3H), 2,58 (d, 1H), 2,77 (s, 3H), 3,10 (d, 1H), 4,62 (s, 1H), 5,89 (q, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,65(t, 1H),9,59 (s, 1H).
Primer 24
( cis . Z )- 3- Hloro- 8- etiliden- 2- fluoro- 5-[( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1-6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1,77 (d, 3H), 2,57 (d, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,14 (d, 1H), 4,64 (s, 1H), 5,90 (q, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,88 (d, 1H),7,13(d, 1H),9,58 (s, 1H).
Primer 25
( cis . Z )- 3- Hloro- 8- etiliden- 2- fluoro- 5- r( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1-6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1. 6- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1,72 (d, 3H), 2,52 (d, 1H), 2,84 (s, 3H), 3.10 (d, 1H), 4,54 (s, 1H), 5,83 (q, 1H), 6,39 (dd, 1H),6,86 (d, 1H),7,47 (dd, 1H), 9,65 (s, 1H).
Primer 26
( cis . Z )-3- Hloro- 5- f( 7. 8- difluoro- 2- metilhinazolin- 5- inaminol- 8- etiliden- 2-fluoro- 6-( trifluorometin- 5. 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,75 (d, 3H), 2,54 (d, 1H), 2,80 (s, 3H), 3.11 (d, 1H), 4,58 (s, 1H), 5,82 (q, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 9,58 (s, 1H).
Primer 27
( c/ s, Z)- 5-- fr7- Hloro- 2. 5- dihidroksi- 4- etiliden- 6- fluoro- 2- trifluorometil- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - illamino}- hinolin- 2( 1 H)- on
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,74 (d, 3H), 2,48 (d, 1H), 3,07 (d, 1H), 4,45 (s, 1H), 5,82 (q, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
Primer 28
( c/ s. E)- 54r7- Hloro- 2. 5- dihidroksi- 4- etiliden- 6- fluoro- 2- trifluorometil- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - inamino>- hinolin- 2( 1 H)- on
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,84 (d, 3H), 2,74 (d, 1H), 2,95 (d, 1H), 4,82 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,80 (q, 1H), 7,32 (t, 1H), 8,22 (d, 1H).
Primer 29
( c/ s, Z)- 5- ir7- Hloro- 2, 5- dihidroksi- 4- etiliden- 6- fluoro- 2- trifluorometil- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - il1aminoV- 2- metilftalazin- 1 - on
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,71 (d, 3H), 2,50 (d, 1H), 3,09 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,52 (s, 1H), 5,81 (q, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,53 (s, 1H).
Primer 30
( c/ s. EV3- Hloro- 8- etiliden- 2- fluoro- 5- f( 2- metilhinazolin- 5- ii) aminol- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,86 (d, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 2,97 (d, 1H), 4,97 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,85 (q, 1H), 7,17(d, 1H), 7,71 (t, 1H), 9,60 (s, 1H).
Primer 31
( cis , E )-3- Hloro- 8- etiliden- 2- fluoro- 5- f( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1-6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1,91 (d, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,87 (d, 1 H), 3,01 (d, 1H), 5,07 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,95 (q, 1H), 9,59 (s, 1H).
Primer 32
( c/ s. E)- 3- Hloro- 5- f( 7, 8- difluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 8- etiliden- 2-fluoro- 6-( trifluorometil)- 5. 6. 7. 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
<1>H-NMR(300 MHz, CD3OD): 6 = 1,87 (d, 3H), 2,78 (s,3H),2,81 (d, 1H), 2,97 (d, 1H), 4,98 (s, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,89 (q, 1H), 9,57 (s, 1H).
Primer 33
( c/ s. E)- 3- Hloro- 8- etiliden- 5- f( 2- metilhinazolin- 5- il) aminol- 1- metoksi- 6-( trifluorometil)- 5, 6. 7. 8- tetrahidronaftalen- 6- ol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,89 (d, 3H), 2,78 (d, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,08 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,96 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,83 (q, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,69 (t,9,57 (s, 1H).
Primer 34
( c/ s. Z)- 5, 6- Difluoro- 4- etiliden- 1- r( 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 2-( trifluorometiD- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,83 (m, 3H), 2,72 (d, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,24 (d, 1H), 4,69 (d, 1H), 5,98 (q, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,07-7.14 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 9,41 (s, 1H).
Primer 35
( c/ s, E)- 5, 6- Difluoro- 4- etiliden- 1-[( 2- metilhinazolin- 5- il) aminol- 2-( trifluorometin- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,90 (d, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 6,63 (q, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,98-7,09 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 9,60 (s, 1H).
Primer 36
( c/ s, Z)- 5- Fluoro- 4- etiliden- 1 - f( 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 2- ( trifluorometil)-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 6- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1,74 (m, 3H), 2,57 (d, 1H), 2,77 (s, 3H), 3,08 (d, 1H), 4,71 (s, 1H), 5,86 (q, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 9,58 (s, 1H).
Primer 37
( c/ s. Z)- 5-{ f2, 6- Dihidroksi- 4- etiliden- 5- fluoro- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - il1amino}- hinolin- 2( 1 H)- on
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,66 (m, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,99 (d, 1H), 4,49 (s, 1H), 5,76 (q, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 8,11 (d, 1H).
Primer 38
( c/ s, Z)- 4- Etiliden- 7- fluoro- 1-[( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 2-( trifluorometiD- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 6- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,97 (d, 3H), 2,66 (d, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,94 (d, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,73 (q, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,95 (d, 1H),7,10(d, 1H),9,52 (s, 1H).
Primer 39
( c/ s, E)- 4- Etiliden- 7- fluoro- 1-[( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- inamino1- 2-( trifluorometiD- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 6- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,83 (d, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,76 (d, 1H), 3,05 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 6,27 (q, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 9,53 (s, 1H).
Primer 40
( c/ s, Z)- 5- fr2. 6- Dihidroksi- 4- etiliden- 7- fluoro- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - il1amino>- hinolin- 2( 1 H)- on
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,94 (d, 3H), 2,62 (d, 1H), 2,92 (d, 1H), 4,90 (s, 1H), 5,71 (q, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 8,18 (d, 1H).
Primer 41
( c/ s. a- 5-- fr2, 6- Dihidroksi- 4- etiliden- 7- fluoro- 2-( trifluorometin- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - il1amino>- hinolin- 2( 1 H)- on
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1,84 (d, 3H), 2,74 (d, 1H), 3,03 (d, 1H), 5,06 (s, 1H), 6,24 (q, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,87(d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
Primer 42
( c/ s, E)- 7- Hloro- 4- etiliden- 1- f( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 2-( trifluorometiD- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 6- diol
<1>H-NMR (CD3OD):8= 1,85 (d, 3H), 2,69 (d, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,04 (d, 1H), 5,23 (s, 1H), 6,34 (q, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,18 (s, 1H),9,52 (s, 1H).
Primer 43
( c/ s, Z)- 7- Hloro- 4- etiliden- 1- f( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3. 4- tetrahidronaftalen- 2, 6- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,96 (d, 3H), 2,67 (d, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,95 (d, 1H), 5,00 (s, 1H),5,77(q, 1H),6,72 (dd, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 9,61 (s, 1H).
Primer 44
( c/ s, E)- 7- Hloro- 4- etiliden- 1- f( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 6- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1,83 (d, 3H), 2,75 (d, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,01 (d, 1H), 5,12 (s, 1H), 6,31 (q, 1H),6,78 (dd, 1H),7,13 (s, 1H),7,15 (s, 1H),7,51 (dd, 1H),9,62(s, 1H).
Primer 45
( c/ s, Z)- 7- Hloro- 1-[( 7, 8- difluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4- etiliden- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 6- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 =1,97(d, 3H), 2,68 (d, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,94 (d, 1H), 5,06 (s, 1H), 5,78 (q, 1H), 6,71 (dd, 1H), 7,09 (s, 1H),7,19(s, 1H), 9,55 (s, 1H).
Primer 46
( c/ s. E)- 7- Hloro- 1- f( 7, 8- difluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4- etiliden- 2-( trifluorometilH , 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 6- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 = 1,84 (d, 3H), 2,77 (d, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,02 (d, 1H), 5,16 (s, 1H), 6,32 (q, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,17 (d, 1H),9,56 (s, 1H).
Primer 47
( c/ s. Z)- 5- ir7- Hloro- 2, 6- dihidroksi- 4- etiliden- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - inamino}- 2- metilftalazin- 1 - on
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 = 1,96 (d, 3H), 2,65 (d, 1H), 2,94 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,99 (s, 1H), 5,77 (q, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 8,46 (s, 1H).
Primer 48
( c/ s, Z)- 5- ir7- Hloro- 2, 6- dihidroksi- 4- etiliden- 2-( trifluorometil)- 1, 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- illamino>- 2- metilftalazin- 1- on
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 = 1,82 (d, 3H), 2,72 (d, 1H), 2,99 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,12 (s, 1H), 6,32 (q, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,50 (s, 1H).
Primer 49
( c/ s, E)- 5-{ r7- Hloro- 2, 6- dihidroksi- 4- etiliden- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - illamino]- hinolin- 2( 1 H)- on
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 = 1,75 (m, 3H), 2,65 (d, 1H), 2,81 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 6,08-6,19 (m, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 10,07 (s, 1H), 11,54 (s, 1H).
Primer 50
( c/' s)- 2- Fluoro- 8- izopropiliden- 5-[( 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,86 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 2,23 (d, 1H), 2,73 (s, 3H), 3,62 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,20-7,42 (m, 3H), 8,21 (d, 1H).
Primer 51
( c/ s)- 2- Fluoro- 8- izopropiliden- 5-[( 2- metilhinazolin- 5- il) amino]- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1,83 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,22 (d, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,55 (d, 1H), 4,55 (s, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 9,65 (s, 1H).
Primer 52
( c/ s)- 8- Hloro- 9- fluoro- 3- metil- 1- f( 2- metilhinolin- 5- il) amino1- 5-( trifluorometil)-5, 6- dihidro- 4/-/- 1- oksa- 2- borafenalen- 2, 5- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 2,03 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 3,05 (d, 1H), 3,44 (d, 1H), 5,46 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 8,51 (d, 1H).
Bez daljeg elaboriranja, veruje se da stručnjak iz ove oblasti oblasti nauke, primenom prethodnog opisa, može da iskoristi sadašnji pronalazak do krajnjih granica. Prethodne pretpostavljene specifične realizacije se, prema tome, imaju smatrati samo kao ilustrativne, a ne na bilo koji način ograničavajuće na ostatak otkrića.
U prethodnim primerima, sve temperature su postavljene neprepravljane u stepenima Celzijusa i, svi delovi ili procenti su maseni, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
Celokupna otkrića svih prijava, patenata i objava, koja su citirana ovde kao i korespondirajuća nemačka prijava br. 10 2004 044 680.6, podnesena 9. septembra 2004.godine, i U.S. Proviziona prijava sa serijskim brojem 60/615,604, podnesena 5. oktobra 2004.godine, su ovde inkorporisane putem reference.
Prethodni primeri mogu biti ponovljeni sa sličnim uspehom supstituisanjem generično ili specifično opisanih reaktanata i/ili uslovima rada ovog pronalaska sa onima koji su primenjeni u prethodnim primerima.
Iz prethodnog opisa, stručnjak iz ove oblasti nauke može lako da utvrdi osnovne karakteristike ovog pronalaska, i da bez napuštanja njegovog duha i obima, učini različite promene i modifikacije pronalaska da bi ga adaptirao za različite primene i uslove.
Claims (1)
1. Stereoizomeri opšte formule (I),
naznačeni time,što
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (CrC10)-alkil grupa, opciono supstituisana (CrC10)-alkoksi grupa, (CrC10)-alkiltio grupa, ( CrC5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(CrC3-alkil)-(CH2)n+1,
i NH-N=CH-, pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
ili NR<9>R<10>, pri čemu R<9>i R<10>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti
vodonik, CrC5-alkil ili (CO)-CrC5-alkil,
R<3>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (CrC10)-alkil grupa, (Ci-C10)-alkoksi grupa,
(CrC10)-alkiltio grupa, (CrC5)-perfluoroalkil grupa, ili cijano grupa,
R<4>znači CrC10-alkil grupa, d-do-alkil grupa koja je supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, ili 1-3 (CrC5)-alkoksi grupama,opciono supstituisana (C3-C7)-cikloalkil grupa, opciono supstituisana heterociklil grupa, opciono supstituisana aril grupa; monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od (d-C5)-alkil grupa (koje opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi ili 1-3 COOR<6>grupama), (d-d)-alkoksi grupa, hidroksi grupa, halogen atoma, (CrC3)eksoalkiliden grupa i koja opciono sadrži 1-4 atoma azota i/ili 1 -2 atoma kiseonika i/ili 1 -2 atoma sumpora i/ili 1 -2 keto grupa, pri čemu ova grupa može biti vezana putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono može biti hidrogenovana najednom ili više položaja, i R<12>znači (CrC5)-alkil grupa ili benzil grupa,
R<5>znači hidroksi grupa, grupa OR11ili 0(CO)R<11>grupa, pri čemu R<11>
znači bilo koja hidroksi zaštitna grupa ili d-do-alkil grupa,
R<6>znači (d-d)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana
(CrC5)-alkil grupa, (C3-C7)-cikloalkil grupa, (C3-C7)cikloalkil(Cr C8)alkil grupa, (C3-C7)cikloalkil(C2-C8)alkenil grupa, heterociklil grupa, heterociklil(CrC8)alkil grupa, heterociklil(C2-C8)alkenil grupa, aril grupa, aril(d-C8)alkil grupa, aril(C2-C8)alkenil grupa, aril(C2-C8)alkinil grupa; monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više keto grupa, (d-d)-alkil grupa, (d-C5)-alkoksi grupa, halogen atomima, ili sa (d-C3)eksoalkiliden grupama i koja opciono sadrži jedan ili više atoma azota i/ili atoma kiseonika i/ili atoma sumpora; heteroaril (d-C8)alkil grupa ili heteroaril (C2-C8)alkenil grupa, pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za tetrahidronaftalen sistem i opciono mogu biti hidrogenovane na jednom ili više položaja,
R<7>i R<8>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, halogen atom,
(d-C5)alkil grupa, koja može biti supstituisana sa OR10,SR10,ili N(R<9>R<10>), ili<z>ajedno sa atomom ugljenika metilen grupe znače (C3-C6)-cikloalkil prsten ili,
R<1>i R<8>zajedno znače anelirano peto- do osmo-člano, zasićeno ili
nezasićeno karbocikličano jedinjenje ili heterociklično jedinjenje, koje je opciono supstituisano sa 1-2 keto grupe, 1-2 (CrC5)-alkil grupe, 1-2 (CrC5)-alkoksi grupe, 1-2 hidroksi grupe, ili 1-4 halogen atoma.
2. Stereoizomeri opšte formule (I),naznačeni time,što R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (d-do)-alkil grupa, (Crdo)-alkoksi grupa, (CrC10)-alkiltio grupa, (d-d)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa,
ili
R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -0-(CH2)n-O-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(d-C3-alkil)-(CH2)n+i, -NH-N=CH-, pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu, ili NR<9>R<10>, pri čemuR9 i R<10>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, CrC5-alkil ili (CO)-CrC5-alkil,
R<3>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, opciono
supstituisana (CrC10)-alkil grupa, (d-do)-alkoksi grupa, (d-C10)-alkiltio grupa, (d-C5)-perfluoroalkil grupa, ili cijano grupa,
R<4>znači CrC^-alkil grupa, CrC10-alkil grupa koja je opciono
supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od hidroksi grupa, halogen atoma, ili (CrC5)-alkoksi grupa;
opciono supstituisane (C3-C7)-cikloalkil grupe,
opciono supstituisana heterociklil grupa,
opciono supstituisana aril grupa;
monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od (CrC5)-alkil grupa (koje opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi grupa ili 1-3 COOR<12>grupama), (d-CsJ-alkoksi grupa, hidroksi grupa, halogen atoma, ili (CrC3)eksoalkiliden grupa i koja opciono sadrži 1-4 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono mogu biti hidrogenovane na jednom ili više položaja, i R12 znači (CrC5)-alkil grupa ili benzil grupa,
R<5>znači hidroksi grupa, grupa OR11ili 0(CO)R<11>grupa, pri čemu R<11>
znači bilo koja hidroksi zaštitna grupa ili CrC10-alkil grupa,
R<6>znači (CrC5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana
(CrC5)-alkil grupa, (C3-C7)-cikloalkil grupa, (C3-C7)cikloalkil(CrC8)alkil grupa, (C3-C7)cikloalkil(C2-C8)alkenil grupa, heterociklil grupa, heterocikliKCrC^alkil grupa, heterociklil(C2-C8)alkenil grupa, aril grupa, aril(CrC8)alkil grupa, aril(C2-C8)alkenil grupa, aril(C2-C8)alkinil grupa; monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više keto grupa, (CrC5)-alkil grupa, (CrC5)-alkoksi grupa, halogen atomima, (CrC3)eksoalkiliden grupama i koja sadrži jedan ili više atoma azota i/ili atoma kiseonika i/ili atoma sumpora; heteroaril (CrC8)alkil grupa ili heteroaril (C2-C8)alkenil grupa, pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za tetrahidronaftalen sistem i opciono mogu biti hidrogenovane na jednom ili više položaja,
R<7>i R<8>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, halogen atom,
(CrC5)alkil grupa koja može biti supstituisana sa OR<10>, SR<10>, iliN(R<9>R10),
ili zajedno sa atomom ugljenika metilen grupe znače (C3-C6)-cikloalkil prsten, ili
R<1>i R<8>zajedno znače anelirano peto- do osmo-člano, zasićeno ili
nezasićeno karbocikličano jedinjenje ili heterociklično jedinjenje, koje je opciono supstituisano sa 1-2 keto grupe, 1-2 (CrC5)-alkil grupe, 1-2 (CrC5)-alkoksi grupe, 1-2 hidroksi grupe, ili 1-4 halogen atoma.
3. Stereoizomeri opšte formule (I) prema zahtevu 1,naznačeni time,što
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (Ci-C10)-alkil grupa, (CrC10)-alkoksi grupa, (CrC10)-alkiltio grupa, (CrC5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili
R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -0-(CH2)n-O-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(d-C3-alkil)-(CH2)n+1, ili -NH-N=CH-, pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu, ili NR<9>R<10>, pri čemuR9 i R<10>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, CrC5-alkil ili (CO)-CrC5-alkil,
R<3>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, opciono
supstituisana (d-do)-alkil grupa, (CrC10)-alkoksi grupa, (CrC10)-alkiltio grupa, (d-d)-perfluoroalkil grupa, ili cijano grupa,
R<4>znači CrC10-alkil grupa, CrC10-alkil grupa koja je supstituisana sa
jednom ili više grupa odabranih od 1-3 hidroksi grupa, halogen atoma, 1-3 (CrC5)-alkoksi grupa; opciono supstituisana (C3-C7)-cikloalkil grupa, opciono supstituisana heterociklil grupa, opciono supstituisana aril grupa; monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od (CrC5)-alkil grupa (koje opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi ili 1-3 COOR<6>grupama), (CrC5)-alkoksi grupa, hidroksi grupa, halogen atoma, ili (d-d)eksoalkiliden grupa i koja opciono sadrži 1 -4 atoma azota i/ili 1 -2 atoma kiseonika i/ili 1 -2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu ova grupa može biti vezana putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono može biti hidrogenovane na jednom ili više položaja,
R<5>znači hidroksi grupa, grupa OR11ili 0-(CO)R<11>grupa, pri čemu R<11>
znači bilo koja hidroksi zaštitna grupa ili d-do-alkil grupa,
R<6>znači (CrC5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana
(d-d)-alkil grupa, (C3-C7)-cikloalkil grupa, (C3-C7)cikloalkil(d-C8)alkil grupa, (C3-C7)cikloalkil(C2-C8)alkenil grupa, heterociklil grupa, heterociklil(d-C8)alkil grupa, heterociklil(C2-C8)alkenil grupa, aril grupa, aril(CrC8)alkil grupa, aril(C2-C8)alkenil grupa, aril(C2-C8)alkinil grupa;
monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više keto grupa, (d-C5)-alkil grupa, (d-C5)-alkoksi grupa, halogen atomima, ili (d-d)eksoalkiliden grupama i koja sadrži jedan ili više atoma azota i/ili atoma kiseonika i/ili atoma sumpora;
heteroaril (CrC8)alkil grupa ili heteroaril(C2-C8)alkenil grupa, pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za tetrahidronaftalen sistem i opciono mogu biti hidrogenovane na jednom ili više položaja,
R<7>i R<8>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, halogen atom,
(CrC5)alkil grupa koja može biti supstituisana sa OR<10>, SR<10>, ili N(R<9>R<10>), ili zajedno sa atomom ugljenika metilen grupe znače (C3-C6)-cikloalkil prsten, ili
R<1>i R<8>zajedno znače anelirano peto- do osmo-člano, zasićeno ili nezasićeno karbocikličano jedinjenje ili heterociklično jedinjenje, koje
je opciono supstituisano sa 1-2 keto grupe, 1-2 (d-CsJ-alkil grupe, 1-2 (d-CsJ-alkoksi grupe, ili 1-4 halogen atoma.
4. Stereoizomeri opšte formule (I) prema zahtevu 1,naznačeni time,
što
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (CrC^-alki! grupa, (CrC10)-alkoksi grupa, (C1-C10)-alkiltio grupa, (CrC5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa,
ili
R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -0-(CH2)n-O-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, ili -(CH2)n+2-, pri čemu je n = 1 ili 2,
i krajnji atomi su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
iliNR9R<10>, pri čemu R<9>i R<10>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, Ci-C5-alkil ili (CO)-CrC5-alkil,
R<3>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, opciono
supstituisana (d-do)-alkil grupa, (CrC10)-alkoksi grupa, (d-C10)-alkiltio grupa, (CrC5)-perfluoroalkil grupa, ili cijano grupa,
R<4>znači d-do-alkil grupa, d-d0-alkil grupa koja je opciono
supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od 1 -3 hidroksi grupa, halogen atoma, ili 1-3 (d-C5)-alkoksi grupa; opciono supstituisana fenil grupa; monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa 1-2 keto grupa, 1-2 (d-C5)-alkil grupa, 1-2 (d-C5)-alkoksi grupa, 1-3 hidroksi grupa, 1-3 halogen atoma, ili 1-2 (d-C3)eksoalkiliden grupa i koja sadrži 1-4 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa;
pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono mogu biti hidrogenovane na jednom ili više položaja,
R<5>znači hidroksi grupa,
R<6>znači (d-C5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana
(Crd)-alkil grupa, aril grupa, aril(d-C8)alkil grupa, aril(C2-d)alkenil grupa, (C3-d)-cikloalkil grupa, (C3-d)cikloalkil(CrC8)alkil grupa, ili (C3-d)cikloalkil(C2-C8)alkenil grupa,
R7 i R<8>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, halogen atom,
metil ili etil grupa, koja bi trebalo da bude supstituisana sa OR<10>, SR<10>, ili N(R<9>R<10>), ili zajedno sa atomom ugljenika metilen grupe znače (C3-C6)-cikloalkil prsten, ili
R<1>i R<8>zajedno znače anelirano peto- do osmo-člano, zasićeno ili
nezasićeno karbocikličano jedinjenje ili heterociklično jedinjenje, koje je opciono supstituisano sa 1-2 keto grupe, 1-2 (CVCsJ-alkil grupe, 1-2 (C1-C5)-alkoksi grupe, ili 1-4 halogen atoma.
5. Stereoizomeri opšte formule (I) prema zahtevu 1,naznačeni time,
što
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (CrC5)-alkil grupa, ili (CrC5)-alkoksi grupa,
ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -O-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, ili -(CH2)n+2-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
R<3>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, opciono
supstituisana (CrC,0)-alkil grupa, ili (CrC10)-alkoksi grupa,
R<4>znači CrC^-alkN grupa, CrC10-alkil grupa koja je opciono
supstituisana sa 1 -3 hidroksi grupa ili halogen atoma; fenil, naftil, ftalidil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, dihidroizohinolinil, tioftalidil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, indazolil, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7- ili 1,8-naftiridinil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazol ili indolil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od 1-2 keto grupa, 1-2 (C1-C5)-alkil grupa, 1-2 (CrCsJ-alkoksi grupa, 1-3 hidroksi grupa, 1-3 halogen atoma, ili 1-2 (CrCaJeksoalkiliden grupa,
pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono mogu biti hidrogenovane na jednom ili više položaja,
R<5>znači hidroksi grupa,
R<6>znači (d-CsJ-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana
(d-CsJ-alkil grupa,
R<7>i R<8>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, halogen atom,
metil ili etil grupa, koja bi trebalo da bude supstituisana sa OR<10>, SR<10>, ili N(R<9>R<10>), ili zajedno sa atomom ugljenika metilen grupe znače (C3-C6)-cikloalkil prsten, ili
R<1>i R<8>zajedno znače anelirano peto- do osmo-člano, zasićeno ili
nezasićeno karbocikličano jedinjenje ili heterociklično jedinjenje, koje je opciono supstituisano sa 1-2 keto grupe, 1-2 (CrC5)-alkil grupe, 1-2 (d-CsJ-alkoksi grupe, ili 1-4 halogen atoma.
6. Stereoizomeri opšte formule (I) prema zahtevu 1,naznačeni time,
što
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (CVC^-alkil grupa, (CrC5)-alkoksi grupa, ili zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa - 0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, ili -(CH2)n+2-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
R<3>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, opciono
supstituisana (CrC10)-alkil grupa, ili (CrC10)-alkoksi grupa,
R<4>znači fenil, ftalid.il, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil,
dihidroizohinolinil, tioftaladil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, indazolil, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7- ili 1,8-naftiridinil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazol ili indolil grupa koja je opciono supstituisana sa 1-2 keto grupe, 1-2 (d-d)-alkil grupe, 1-2 (CrC5)-alkoksi grupe, 1-3 hidroksi grupe, 1-3 halogen atoma, ili (d-C3)eksoalkiliden grupama,
pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono mogu biti hidrogenovane na jednom ili više položaja,
R<5>znači hidroksi grupa,
R<6>znači (d-C5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana
(d-C5)-alkil grupa,
R<7>i R<8>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, halogen atom,
metil ili etil grupa, ili zajedno sa atomom ugljenika metilen grupe znače (C3-C6)-cikloalkil prsten, ili
R<1>i R<8>zajedno znače anelirano peto- do osmo-člano, zasićeno ili
nezasićeno karbocikličano jedinjenje ili heterociklično jedinjenje.
7. Stereoizomeri opšte formule (I) prema zahtevu 1,naznačeni time,
što
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, ili opciono suptituisana (d-d)-alkoksi grupa,
R<3>znači atom vodonika, ili halogen atom,
R<4>znači hinolinil, hinolonil, ftalazinil, ftalazinonil, hinazolinil ili
hinazolonil grupa koja je opciono supstituisana sa d-d-alkil, halogenom, ili keto grupama,
pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono mogu biti hidrogenovane na jednom ili više položaja,
R<5>znači hidroksi grupa,
R<6>znači opciono delimično ili potpuno fluorovana (CrC5)-alkil grupa, R<7>i R<8>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil
grupa, ili
R<1>i R<8>zajedno znače anelirano peto- do osmo-člano, zasićeno ili
nezasićeno karbocikličano jedinjenje ili heterociklično jedinjenje, koje opciono može biti supstituisano sa hidroksi grupom.
8. Stereoizomeri opšte formule (I) prema zahtevu 1,naznačeni time,
što
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
atom fluora ili atom hlora, ili metoksi grupa,
R<3>znači atom vodonika, ili atom hlora,
R<4>znači hinolinil, hinolonil, hinazolinil, ili ftalazinonil grupa koja je
opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od metil, hidroksi ili keto grupe ili atomom fluora,
pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono mogu biti hidrogenovane na jednom ili više položaja,
R<5>znači hidroksi grupa,
R<6>znači trifluorometil grupa,
R<7>i R<8>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil
grupa, ili
R<1>i R<8>zajedno znače anelirano šesto-člano heterociklično jedinjenje, koje
je opciono supstituisano sa hidroksi grupom.
9. Stereoizomeri opšte formule (I) prema zahtevu 1,naznačeni time,
što
R<1>i R<8>zajedno znače anelirano šesto-člano heterociklično jedinjenje, koje
sadrži atom kiseonika i atom bora i koje je opciono supstituisano sa hidroksi grupom.
10. Upotreba stereoizomera prema bilo kom od prethodnih zahteva za proizvodnju farmaceutskog sredstva.
11. Upotreba stereoizomera prema zahtevima 1 -4 za proizvodnju farmaceutskog sredstva za lečenje inflamatornih bolesti.
12. Farmaceutski preparati,naznačeni time,što sadrže bar jedan stereoizmer prema zahtevima 1-4 ili njihove smeše kao i farmaceutski prihvatljive tečne nosače.
13. Postupak za proizvodnju stereoizomera opšte formule I,naznačen time,što radikali, osim ukoliko to nije drugačije naznačeno, imaju značenja koja su definisana u zahtevu 1, karakteristična po tome što su
stereoizomeri opšte formule (III)
u kojima R1, R<2>, R<3,><R7>i R<8>imaj<u><z>načenja koja su pomenuta u zahtevu 1, konvertovani putem opciono enantioselektivno izvedene En reakcije sa a-keto kiselinama R<6>(CO)COOR<12>sa R<12>u značenju (d-d)-alkil ili benzil, u prisustvu opcionih hiralnih Lujzovih kiselina, u jedinjenja opšte formule (IV)
pri čemu R<5>znači hidroksi grupa, koja opciono može biti konvertovana u zaštitnu grupu prema drugim značenjima koja su definisana za R<5>u zahtevu 1, redukcijom ili reakcijom sa aminima formule R<4->NH2,
pri čemu R<4>ima značenje naznačeno u zahtevu 1,
i proizvode se jedinjenja opšte formule (V)
u kojima R1, R<2>, R3,R4,R5,R<6>, R<7>i R<8>imaju značenja koja su naznačena u zahtevu 1, koja se onda ciklizuju do jedinjenja opšte formule (I) bilo sa dodatnim reagensom ili dodavanjem neorganskih ili organskih kiselina ili Lujzovih kiselina na temperaturama od -70°C do 80°C.
14. Postupak za proizvodnju stereoizomera opšte formule I,naznačen time,što se stereoizomeri opšte formule V
u kojima R<1>, R<2>, R<3>,R4,R<5>, R<6>, R<7>i R<8>imaju značenja koja su naznačena u zahtevu 1, opciono ciklizuju dodavanjem neorganskih ili organskih kiselina ili Lujzovih kiselina, ili gde se stereoizomeri opšte formule II u kojima R1, R<2>, R<3>, R4,R5i R<6>i<m>aju značenja koja su naznačena u zahtevu 1, opciono ciklizuju ili premeštaju dodavanjem neorganskih ili organskih kiselina ili Lujzovih kiselina.
15. Korak u postupku za proizvodnju stereoizomera opšte formule I prema zahtevu 13,naznačen time,što se stereoizomeri opšte formule (III)
u kojimaR1,R2,R<3>,R<7>iR<8>imaju značenja koja su naznačena u zahtevu 1, konvertuju opcionom enantioselektivno izvedenom En reakcijom sa a-keto kiselinama R<6>(CO)COOR<12>sa R<12>u značenju (CrC5)-alkil ili benzil, u prisustvu opcionih hiralnih Lujzovih kiselina, u jedinjenja opšte formule (IV)
pri čemu R<5>znači hidroksi grupa, koja opciono može biti konvertovana u zaštitnu grupu prema drugim značenjima koja su detlnisana za R<5>u zahtevu 1. (IV) prema zahtevu 15,naznačeni time,što su radikali definisani prema zahtevu 1, i R<12>znači (CrC5)-alkil ili benzil.
17. Korak u postupku za proizvodnju stereoizomera opšte formule I prema zahtevu 12,naznačen time,što se stereoizomeri opšte formule (IV)
pri čemu R<5>znači hidroksi grupa, koja opciono može biti konvertovana u zaštitnu grupu prema drugim značenjima koja su definisana za R<5>u zahtevu 1, radikaliR1,R<2>, R3,R6,R7 i R<8>imaju značena koja su naznačena u zahtevu 1, i R<13>znači (CrCs^alkil ili benzil,
konvertuju redukcijom i reakcijom sa aminima R<4->NH2,
pri čemu R<4>ima značenje koja je naznačeno u zahtevu 1,
u jedinjenja opšte formule (V),
Druga formula na strani 97
u kojoj R<1>, R<2>, R'3,R<4>,R<5>,R<6>,R<7>iR<8>imaju značenja koja su naznačena u zahtevu 1.
18. Stereoizomeri formule V prema zahtevu 17,
Formula na strani 98
naznačeni time,'štoR1,R2,R3, R4R<5>, R<6>, R7 i R<8>imaju značenja koja su naznačena u zahtevu 1.
19. Stereoizomeri opšte formule I, prema jednom od zahteva 1-9, 16 i 18,naznačeni time,što su u obliku soli sa fiziološki kompatibilnim anjonima.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102004044680A DE102004044680B3 (de) | 2004-09-09 | 2004-09-09 | Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| PCT/EP2005/009623 WO2006027236A1 (de) | 2004-09-09 | 2005-09-02 | Alkyliden-tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS20070095A true RS20070095A (sr) | 2008-11-28 |
Family
ID=35517445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2007/0095A RS20070095A (sr) | 2004-09-09 | 2005-09-02 | Alkiliden-tetrahidronaftalen derivati, postupak njihove proizvodnje i njihova upotreba kao anti-inflamatornih sredstava |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1786823B1 (sr) |
| JP (1) | JP2008512416A (sr) |
| KR (1) | KR20070050469A (sr) |
| CN (1) | CN101065386A (sr) |
| AR (1) | AR050733A1 (sr) |
| AT (1) | ATE384069T1 (sr) |
| AU (1) | AU2005281859A1 (sr) |
| BR (1) | BRPI0515186A (sr) |
| CA (1) | CA2577861A1 (sr) |
| DE (2) | DE102004044680B3 (sr) |
| EA (1) | EA200700550A1 (sr) |
| EC (1) | ECSP077306A (sr) |
| ES (1) | ES2301056T3 (sr) |
| GT (1) | GT200500241A (sr) |
| IL (1) | IL181832A0 (sr) |
| MX (1) | MX2007002833A (sr) |
| NO (1) | NO20071805L (sr) |
| PA (1) | PA8644701A1 (sr) |
| PE (1) | PE20060596A1 (sr) |
| RS (1) | RS20070095A (sr) |
| SV (1) | SV2006002220A (sr) |
| TW (1) | TW200621703A (sr) |
| UY (1) | UY29109A1 (sr) |
| WO (1) | WO2006027236A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200701399B (sr) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7662821B2 (en) | 2003-10-08 | 2010-02-16 | Bayer Schering Pharma Ag | Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
| RS20060250A (sr) | 2003-10-08 | 2008-08-07 | Schering Aktiengesellschaft, | Derivati tetrahidronaftalena, postupak njihove proizvodnje i njihova upotreba kao anti-inflamatornih sredstava |
| US7638515B2 (en) | 2003-10-08 | 2009-12-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
| US20080153859A1 (en) | 2004-04-05 | 2008-06-26 | Hartmut Rehwinkel | Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
| DE102004063227A1 (de) * | 2004-12-22 | 2006-07-06 | Schering Ag | Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer |
| EP1834948A1 (de) | 2006-03-15 | 2007-09-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer |
| EP1917963A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Cyclic phenyl-substituted indazols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
| WO2008103310A1 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-28 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Substituted fused-ring compounds for inflammation and immune-related uses |
| EP2072509A1 (en) | 2007-12-18 | 2009-06-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 1-Aryl-1H-quinoline-2-ones: process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996020930A1 (en) * | 1994-12-29 | 1996-07-11 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| DE10038639A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-21 | Schering Ag | Nichtsteroidale Entzündungshemmer |
| ES2298508T3 (es) * | 2002-03-26 | 2008-05-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas y sus usos. |
| DE10215316C1 (de) * | 2002-04-02 | 2003-12-18 | Schering Ag | Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer |
| RS20060250A (sr) * | 2003-10-08 | 2008-08-07 | Schering Aktiengesellschaft, | Derivati tetrahidronaftalena, postupak njihove proizvodnje i njihova upotreba kao anti-inflamatornih sredstava |
-
2004
- 2004-09-09 DE DE102004044680A patent/DE102004044680B3/de not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-09-02 RS RSP-2007/0095A patent/RS20070095A/sr unknown
- 2005-09-02 AU AU2005281859A patent/AU2005281859A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-02 JP JP2007530646A patent/JP2008512416A/ja not_active Withdrawn
- 2005-09-02 CA CA002577861A patent/CA2577861A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-02 BR BRPI0515186-4A patent/BRPI0515186A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-09-02 GT GT200500241A patent/GT200500241A/es unknown
- 2005-09-02 DE DE502005002595T patent/DE502005002595D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-02 EA EA200700550A patent/EA200700550A1/ru unknown
- 2005-09-02 MX MX2007002833A patent/MX2007002833A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-02 CN CNA2005800383722A patent/CN101065386A/zh active Pending
- 2005-09-02 KR KR1020077005549A patent/KR20070050469A/ko not_active Withdrawn
- 2005-09-02 ES ES05786302T patent/ES2301056T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-02 AT AT05786302T patent/ATE384069T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-09-02 EP EP05786302A patent/EP1786823B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-02 WO PCT/EP2005/009623 patent/WO2006027236A1/de not_active Ceased
- 2005-09-06 TW TW094130577A patent/TW200621703A/zh unknown
- 2005-09-08 UY UY29109A patent/UY29109A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-08 PE PE2005001041A patent/PE20060596A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-08 PA PA20058644701A patent/PA8644701A1/es unknown
- 2005-09-08 SV SV2005002220A patent/SV2006002220A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-09 AR ARP050103762A patent/AR050733A1/es unknown
-
2007
- 2007-02-16 ZA ZA200701399A patent/ZA200701399B/xx unknown
- 2007-03-08 EC EC2007007306A patent/ECSP077306A/es unknown
- 2007-03-08 IL IL181832A patent/IL181832A0/en unknown
- 2007-04-03 NO NO20071805A patent/NO20071805L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200701399B (en) | 2008-09-25 |
| WO2006027236A1 (de) | 2006-03-16 |
| PA8644701A1 (es) | 2006-07-03 |
| AU2005281859A1 (en) | 2006-03-16 |
| IL181832A0 (en) | 2007-07-04 |
| SV2006002220A (es) | 2006-03-15 |
| GT200500241A (es) | 2006-08-17 |
| ECSP077306A (es) | 2007-04-26 |
| BRPI0515186A (pt) | 2008-07-22 |
| JP2008512416A (ja) | 2008-04-24 |
| CN101065386A (zh) | 2007-10-31 |
| NO20071805L (no) | 2007-06-07 |
| ATE384069T1 (de) | 2008-02-15 |
| DE102004044680B3 (de) | 2006-06-08 |
| EP1786823A1 (de) | 2007-05-23 |
| EP1786823B1 (de) | 2008-01-16 |
| MX2007002833A (es) | 2007-07-09 |
| DE502005002595D1 (de) | 2008-03-06 |
| UY29109A1 (es) | 2006-03-31 |
| CA2577861A1 (en) | 2006-03-16 |
| ES2301056T3 (es) | 2008-06-16 |
| KR20070050469A (ko) | 2007-05-15 |
| TW200621703A (en) | 2006-07-01 |
| EA200700550A1 (ru) | 2007-10-26 |
| AR050733A1 (es) | 2006-11-15 |
| PE20060596A1 (es) | 2006-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS20050974A (sr) | Heterociklično supstituisani pentanol-derivati,postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao supresora zapaljenja | |
| US7659297B2 (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents | |
| RS50931B (sr) | Derivati hinolina i izohinolina, postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao anti-inflamatornih sredstava | |
| KR20060136365A (ko) | 1-아미노-2-옥시-치환된 테트라히드로나프탈렌 유도체,그의 제조 방법 및 소염제로서의 그의 용도 | |
| US7442794B2 (en) | Rearranged pentanols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents | |
| US8097627B2 (en) | Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents | |
| MX2007007420A (es) | Aminoalcoholes triciclicos, procedimientos para su preparacion y su uso como inhibidores de inflamacion. | |
| RS20070095A (sr) | Alkiliden-tetrahidronaftalen derivati, postupak njihove proizvodnje i njihova upotreba kao anti-inflamatornih sredstava | |
| US7662821B2 (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents | |
| CA2598205A1 (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents | |
| US7638515B2 (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents | |
| US20050222154A1 (en) | Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents | |
| US20060084652A1 (en) | Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents | |
| US20070015750A1 (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents | |
| US20070015761A1 (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents | |
| US20060229305A1 (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents | |
| US20060167025A1 (en) | Tricyclic amino alcohols, processes for synthesis of same and use of same as anti-inflammatory drugs | |
| US20060247292A1 (en) | Benzocycloheptene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents | |
| DE10347386B4 (de) | Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer | |
| JP2008534462A (ja) | ６，７，８，９−テトラヒドロ−５−アミノ−５ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オール誘導体類及び抗炎症剤として使用される関連する化合物類 | |
| JP2008535890A (ja) | テトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの調製方法及び抗炎症剤としてのそれらの使用 | |
| DE10347383A1 (de) | Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer |