[go: up one dir, main page]

RS50931B - Derivati hinolina i izohinolina, postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao anti-inflamatornih sredstava - Google Patents

Derivati hinolina i izohinolina, postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao anti-inflamatornih sredstava

Info

Publication number
RS50931B
RS50931B YUP-868/04A YUP86804A RS50931B RS 50931 B RS50931 B RS 50931B YU P86804 A YUP86804 A YU P86804A RS 50931 B RS50931 B RS 50931B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
methyl
alkyl
mmol
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
YUP-868/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Skuballa
Stefan Jaroch
Manfred Lehmann
Norbert Schmees
Markus Berger
Hartmut Rehwinkel
Konrad Krolikiewicz
Heike Schäcke
Arndt Schottelius
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Publication of RS86804A publication Critical patent/RS86804A/sr
Publication of RS50931B publication Critical patent/RS50931B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Pronalazak se odnosi na derivate hinolina i izohinolina, postupak za njihovu proizvodnju i njihovu upotrebu kao inhibitoran inflamacije.
Stanje tehnike
Iz stanja tehnike u DE 100 38 639 i WO02/l0143 se otkrivaju inhibitori inflamacije opšte formule
pri čemu Ar-ostatak sadrži ftalide, tioftalide, benzoksazinone ili ftalazinone. Ova jedinjenja u eksperimentu prikazuju disocijaciju dejstava između anti-inflamatornih dejstava i neželjenih metabolitičkih dejstava i superiorna su u odnosu na ranije opisane, nesteroidne glukokortikoide ili imaju najmanje jednako dobro dejstvo.
Dalje, inhibitori inflamacije koji imaju hinolin strukturu su poznati iz AOKI. Y. et al, Europ. J. of Pharmacologv: 409, 2009 p. 325-330.
Selektivnost jedinjenja iz stanja tehnike u odnosu na druge steroidne receptore, ipak, zahteva i dalje poboljšanja.
Prema tome predmet ovog pronalaska je da učini dostupnim jedinjenja čija je selektivnost poboljšana u odnosu na druge steroidne receptore.
Ovaj predmet se postiže putem jedinjenja prema patentnim zahtevima.
Opis pronalaska
Pronalazak se, prema tome, odnosi na jedinjenja opšte formule I
u kojima
A predstavlja aril grupu, benzil grupu ili fenetil grupu, gde aril,
benzil ili fenetil grupa mogu opciono biti supstituisane sa jednim ili više radikala iz grupe C]-C5-alkil, Ci-C5-alkoksi, Cr Cs-alkiltio, Ci-C5-perfluoroalkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)„-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-,<g>de je<*>n = 1 ili 2 i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su povezani sa direktno susednim ugljenikovima atomima u prstenu,
ili NR<4>R<5>,
gde R<4>i R5, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, CrCs-alkil ili (CO)- d-C5-alkil,
R I i R" 1 nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili zajedno sa atomom ugljenika iz lanca C3-C6-cikloalkil prsten,
R predstavlja C]-C3-alkil grupu ili opciono delimično ili potpuno
fluorovanu C]-C3-alkil grupu,
B predstavlja opciono metil- ili etil-supstituisanu metilen grupu ili
karbonil grupu i
Q predstavlja hinolinil ili izohinolinil grupu koja je povezana preko bilo koje pozicije i opciono može biti supstituisana sa jednim ili više radikala iz grupe
CVCs-alkil, koji opciono može biti supstituisan sa 1-3 hidroksi grupe i/ili 1-3 COOR<6>grupe,
CrC5-alkoksi, CrC5-alkiltio, C]-C5-perlfuoroalkil, halogen, hidroksi, karbonil-atom kiseonika, cijano, nitro ili NR<4>R<5>,
gdeR<4>i R<5>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, C]-C5-alkil ili (CO)- d-Cs-alkil,
COOR<6>, gde R<6>predstavlja vodonik ili Ci-C5-alkil grupu,
7 8 7 8
(CO)NR R°, gde R' i R°, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju vodonik ili CrC5-alkil grupu,
ili (CrC5-alkilen)-0-(CO)-( d-C5)alkil
i takođe njihovi racemati ili odvojeno prisutni stereoizomeri i opciono njihove fiziološki kompatibilne soli.
Kao grupa A, pretpostavljena je aril grupa.
Aril grupa sadrži fenil i naftil. Fenil je pretpostavljen.
Na prstenu, supstituisane aril, benzil ili fenetil grupe nose 1-3 supstituenata, pretpostavljeno 2 supstituenta, dodatno vezivanju sa lancem.
Sledeći supstitucioni modeli na prstenu A su poseban predmet pronalaska: 2,5-disupstituisani fenil derivati i 2,4-disupstituisani fenil derivati pri čemu je pozicija 1 zauzeta vezom prema lancu.
Poseban predmet pronalaska su jedinjenja koja na aril radikalu nose jedan ili više supstituenata odabranih od grupe Ci-C5-alkil, C^Cs-alkoksi, C1-C5-perfluoroalkil, halogen, hidroksi, nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, i -(CH2)n+2-, pri čemu je n=l ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su povezani sa direktno susednim atomima ugljenika na prstenu.
Posebno pretpostavljena jedinjenja formule I, u kojima A predstavlja fenil prsten koji je supstituisan sa hidroksi ili metoksi grupom i halogen grupom, dodatno vezi sa lancem.
Ci-C5-alkiI grupe u A, R<3>, R<4>, R<5>,R6,R7i R<8>mogu biti sa lancem u normalnom nizu ili račvaste i mogu da predstavljaju metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, terc-butil ili n-pentil, 2,2-dimetilpropil, 2-metilbutil ili 3-metilbutil grupu. Metil ili etil grupa su pretpostavljene. One mogu opciono biti supstituisahe sa 1-3 hidroksi grupama i/ili 1-3 COOR<6>grupama. Hidroksi grupe su pretpostavljene.
(CrC5-alkilen)-0-(CO)-( CrC5)alkil grupa je definisana kao, na primer,
-CH2-O-CO-CH3grupa.
Za delimično ili potpuno fluorovanu C[-C^-alkil grupu, pogodne su sledeće delimično ili potpuno fluorovane grupe: fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluoroetil, 1,1-difluoroetil, 1,2-difluoroetil, 1,1,1-trifluoroetil, tctrafluoroetil i pentafluoroctil. Od potonjih pretpostavljene su trifluorometil grupa ili pentafluoroetil grupa.
Alkil radikali R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika iz lanca može da formira 3- do 6-člani prsten. Ciklopropil prstenje pretpostavljen.
Ci-C5-alkoksi grupe u A i Q mogu biti sa lancem u normalnom nizu ili račvaste i predstavljaju metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izo-butoksi, terc-butoksi ili n-pentoksi, 2,2-dimetilpropoksi, 2-metilbutoksi ili 3-metilbutoksi grupa. Metoksi ili etoksi grupa je pretpostavljena.
Ci-C5-alkiltio grupe u A i 0 mogu biti sa lancem u normalnom nizu ili račvaste i predstavljaju metiltio, etiltio, n~propiltio, izo-propiltio, n-butiltio, izo-butiltio, terc-butiltio ili n-pentiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 2-metilbutiltio ili 3-metilbutiltio grupa. Pretpostavljene su metiltio grupa ili etiltio grupa.
Oznaka halogen atom ili halogen predstavlja atom fluora, hlora, broma ili joda. Pretpostavljeni su atom fluora, hlora ili broma.
NR<4>R<5>grupa može da predstavlja, na primer, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3)(CO)CH3, N[(CO)CH3]2, N(H)C02CH3, N(CH3)C02CH3ili N(C02CH3)2.
Kao alkil radikali R<4>i R<5>, C]-C3-alkil je pretpostavljen.
Kao acil radikali R<4>i R<5>, (CO)-CrC3-alkil je pretpostavljen.
Za NR<7>R<8>grupu pogodni su, na primer, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(C2H5)2, NH(C2H5), N(C3H7)2, N(C4H9)2i N(C5H,,)2.
Za radikal B, pretpostavljene su nesupstituisana metilen grupa i karbonil grupa. Metilen grupa je posebno pretpostavljena.
Predmet pronalaska uključuje jedinjenja formule I u kojima je Q hinolinil grupa koja je povezana putem bilo koje pozicije i koja je opciono supstituisana.
Radikal Q može biti povezan preko bilo kog atoma ugljenika na prstenu sa (NH) grupom lanca. Pretpostavljene su 4-, 5- i 8-pozicije za hinolin prsten, a 1-pozicija je pretpostavljena za izohinolin prsten.
Predmet pronalaska uključuje jedinjenja opšte formule I, u kojima
A predstavlja aril grupu, benzil grupu ili fenetil grupu, gde aril,
benzil ili fenetil grupa mogu opciono biti supstituisane sa jednim ili više radikala iz grupe Q-C5-alkil, CrCs-alkoksi, Cp Cs-alkiltio, Ci-C5-perfluoroalkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH- ili -(CH2)n+2-,<p>ri čemu je n = 1 ili 2 i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su povezani sa direktno susednim ugljenikovima atomima u prstenu, ili NR4R5,
gde R<4>i R<5>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, Q-Cs-alkil ili (CO)- C,-C5-alkil,
R 1 i * R 2 nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika, metil ili etil grupu ili zajedno sa atomom ugljenika iz lanca
predstavljaju C3-C6-cikloalkil prsten,
R predstavlja CrC3-alkil grupu ili C|-C3-alkil grupu koja je ili opciono delimično ili potpuno fluorovana,
B predstavlja metilen grupu koja je opciono supstituisana sa metil
ili etil grupom, ili karbonil grupu i
Q predstavlja hinolinil ili izohinolinil grupu koja je povezana preko bilo koje pozicije i opciono može biti supstituisana sa jednim ili više radikala iz grupe Ci-C5-alkil, Ci-Cs-alkoksi, Cr Cs-alkiltio, Ci-Cs-perfluoroalkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro ili NR<4>R<5>,
gde R<4>i R<5>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, Cr
Cs-alkil ili (CO)- CrC5-alkil,
i takođe njihove racemate ili odvojeno prisutne stereoizomere i opciono njihove fiziološki kompatibilne soli.
Predmet pronalaska uključuje jedinjenja opšte formule I u kojima Q predstavlja ginilinil grupu ili izohinolinil grupu koja je povezana putem bilo koje pozicije i koja opciono može biti supstituisana sa jednim ili više radikala odabranih od grupe Ci-Cs-alkil, koji opciono može biti supstituisan sa 1-3 hidroksi grupe ili 1-3 COOR<6>grupe,
karbonil-kiseonik atom,
COOR<6>, pri čemu R<6>predstavlja vodonik ili C,-C5-alkil grupu, (CO)NR<7>R<8>, gde R<7>i R<8>, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju vodonik ili CrC5-alkil grupu,
ili (C,-C5-alkil)-0-(CO)-( C,-C5)-alkil grupu.
Predmet pronalaska uključuje jedinjenja opšte formule I u kojima Q predstavlja hinolinil grupu koja je supstituisana najednom mestu.
Predmet pronalaska uključuje jedinjenja u kojima B predstavlja metilen grupu a Q predstavlja opciono supstituisanu hinolinil grupu.
Predmet pronalaska uključuje jedinjenja u kojima A predstavlja opciono supstituisanu fenil grupu, Q predstavlja opciono supstituisanu hinolinil grupu a B predstavlja metilen grupu.
Jedinjenja opšte formule I prema pronalasku mogu biti prisutna kao različiti stereoizomeri prisustvom asimetričnih centara. Oba racemata i odvojeno prisutni stereoizomeri su deo predmeta pronalaska.
Poseban predmet ovog pronalaska su odvojeno prisutni stereoizomeri, odnosno, (+)-enantiomeri i (-)-enantiomeri.
Jedinjenja prema pronalasku, ukoliko sadrže hidroksi grupu u a-poziciji prema hinolinil ili izohinolinil-azot atomu, se takođe odlikuju prisustvom keto-enol-tautomerizma. U smislu prema pronalasku, oba oblika su deo predmeta pronalaska, čak i ukoliko je, na primer, u eksperimentalnom delu, samo jedan od dva tautomerna oblika citiran.
Predloženi pronalazak se odnosi dalje na postupak za pripremanje jedinjenja opšte formule I, kao i njihovu upotre bu za dobijanje lekova. Upotreba za proizvodnju farmaceutskih sredstava za lečenje bolesti izazvanih inflamatomim procesima takođe čini predmet pronalaska.
Postupak za proizvodnju jedinjenja iz W098/54159, WO00/32584 i WO02/10143 takođe se može upotrebiti za proizvodnju jedinjenja prema pronalasku. Za vezivanje hinolini ili izohinolin grupe koje je karakteristika jedinjenja prema pronalasku implementiraju se sledeći koraci u postupku:
Al)
Za B=CO
a-Ketokiselina opšte formule (II), u kojoj A, R 1 i R 2 i■ maj•u značenja koja su naznačena za formulu (I), se konvertije sa aminohinolinom, aminoizohinolinom ili (delimično) hidrogenovanim hinolin ili izohinolin derivatom (Q-NH2) u a-ketoamid (III), pri čemu A, R<1>i R<2>imaju gore naznačeno značenje, na način poznat stručnjaku iz ove oblasti nauke. Na primer, a-ketoamid (III) se dobija upotrebom dehidratizirajućih reagenasa za sparivanje, kako su poznati iz peptidne hernije, n.pr., dicikloheksilkarbodiimida, ili prethodnom konverzijom kiseline u hlorid kiseline, n.pr., sa tionilhloridom ili POCl3i potonjom reakcijom sa Q-NH2
Jedinjenje (III) reaguje bilo sa alkilmetalnim jedinjenjem, na primer Grinjarovim reagensom ili litijumalkilom ili putem reakcije sa jedinjenjem
(IV),
pri čemu R" ima gore navedeno značenje a R upućuje na CrC5-alkil grupu, u prisustvu katalizatora, na primer fluoridinih soli ili baza kao što su, na primer, alkalni karbonati (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393) da se formira jedinjenje iz naslova (I).
A2)
Za B=CO
Kao alternativa a-ketokiseline (II) mogu takođe biti esterifikovane u jedinjenja (V) u kojima suA,R<1>i R<2>definisano kako je gore opisano a R10 je Ci-Gt-alkil, prema postupcima koji se uobičajeno upotrebljavaju, n.pr., sa tionilhloridom u metanolu ili etanolu ili sa metiljodidom i alkalnim karbonatom, i mogu biti konvertovani iz (III) do (I) u jedinjenju (VI) analogno sa reakcionom sekvencom Al).
Estar se saponifikuje prema standardnim uslovima, na primer vodeni rastvor alkalnog hidroksida u kiselinu (VI; RI()=H). Potonji rcaguje zbog sparivanja sa aminohinolinom ili aminoizohinolinom ili (delimično)-hidrogenovanim hinolin ili izohinolin derivatom (Q-NH2) u upotrebu standardnog aktivacionog reagensa, n.pr., tionilhlorida, opciono u prisustvu katalizatora kao što je dimetilaminopiridin, da se formira jedinjenje iz naslova (I).
B)
Za B=metilcn grupa koja je opciono supstituisana metilom ili etilom
a)
Jedinjenje opšte formule (VII) ili (VIII)
12 3
u kojem A, B i R , R i R imaju gore navedeno značenje a LG znači bilo koja odlazeća grupa kao stoje halid ili sulfonat, reaguje sa jedinjenjem opšte formule (IX) ili (X)
Q-NH-R,<2>(IX)
Q-N=C=0(X)
u kojem R<12>znači atom vodonika, Cl-C5-acil grupa ili alkoksi- ili ariloksikarbonil grupa a Q ima gore navedeno značenje, pri čemu se radikal R<12>odv<a>ja cepanjem ili se intermedijarno formirani oksazolidinon (uporedi na primer, SJ. Brickner, D.K. Hutchinson, M.R. Barbachvn, P.R. Manninen, D.A. Ulanowicz, S.A. Garmon, K.C. Grega, S.K. Hendges, D.S. Toops, C.W. Ford, G.E. Zurenko J. Med. Chem. 1996, 39, 673) čepa sa, na primer, vodenim rastvorom alkalnih hidroksida da se dobije naslovno jedinjenje (I).
b)
Sledeći postupak se sastoji od reagovanj a jedinjenja formule (VII) ili (VIII)
sa azotnim nukleofilima, na primer kiselim solima ili amonijakom, pri čemu u prvom slučaju redukcija sledi na način koji je poznat stručnjaku iz ove oblasti nauke, n.pr., sa kompleksom hidrid reagenasa, kao što je litijum aluminijum hidrid, ili tranzicionom metal-katalizovanom hidrogenolizom da se dobiju jedinjenja formule (XI).
Kao stoje gore naznačeno, radikali R -R , A i B su jednako važni,
c)
Jedinjenje (XI) može biti konvertovano pod baznom katalizacijom, n.pr., u
prisustvu tercijarnih amin baza ili alkalnih karbonata ili alkalnih hidroksida, ili pod katalizacijom tranzicionim metalima, n.pr., paladijum katalizacijom (J.P. Wolfe, S. Wagaw, J. -F. Marcoux, S.L. Buchvvald Acc. Chcm. Res. 1998, 31, 805; J.F. Hartvvig Acc. Chem. Res. 1998, 31, 852), sa halogenovanim hinolinom ili izohinolinom u jedinjenje iz naslova (I).
d)
Konačno, jedinjenje iz naslova (I) može takođe biti sintetizovano
reduktivnim aminovanjem jedinjenja formule (XII) sa Q-NH2, pri čemu, n.pr., u obzir dolaze natrijumcijanoborhidrid ili natrijumtricetoksiborhidrid kao redukciona sredstva.
R11znači metili ili etil prema supstituentima koji su definisani za metilen grupu u B.
U slučaju da su jedinjenja opšte formule I prisutna u solima, to može biti, na primer, u obliku hidrohlorida, sulfata, nitrata, fosfata, pivalata, maleata, fumarata, tartrata, benzoata, mezilata, citrata ili sukcinata.
Ako su jedinjenja prema pronalasku prisutna kao racemske smeše, one mogu biti odvojene u čiste, optički aktivne oblike prema postupcima racemskog odvajanja koje je poznato stručnjaku iz ove oblasti nauke. Na primer, racemske smeše se mogu odvojiti u čiste izomere hromatografijom na jednako optički aktivnom nosećem materijalu (CHIRALPAK AD<®>). Takođe je moguće da se esterifikukje slobodna hidroksi grupa u racemskom jedinjenju opšte formule I sa optički aktivnom kiselinom i da se odvoje diastereoizomerni estri koji se dobijaju frakcionom kristalizacijom ili hromatografijom i da se odvojeni estri saponifikuju u svakom slučaju do optički čistih izomera. Kao optički aktivna kiselina može se upotrebiti, na primer, bademova kiselina, kamfersulfonska kiselina ili vinska kiselina. Vezivanje supstanci za glukokortikoidni receplor (GR) i druge receptore steroidnih hormona (receptor mineralnih kortikoida (MR), progesteron receptor (PR) i androgeni receptor (AR)) je ispitano uz pomoć rekombinanto proizvedenih receptora. Citosol preparati Sf9 ćelija, koje su inficirane rekombinantnim bakulovirusima koji kodiraju za GR upotrebljavaju se za studije vezivanja. U poređenju sa referentnom supstancom [~H]-deksametazonom, supstance prikazuju visok do vrlo visok afinitet prema GR.
Šta više, opisani hinolini i izohinolini formule (I) prikazuju visoku selektivnost za glukokoritikoidni receptor. Primer 4 tako pokazuje, n.pr., sledeći profil: IC50(GR)=0,6-1,3 nM: IC50(MR), IC50(PR), IC50(AR) > 1
U.M.
Kao esencijalni, molekularni mehaniham za anti-inflamatrono dejstvo glukokortikoida razmatra se sa GR posredovana inhibicija transkripcije citokina, adhezionih molekula, enzima i drugih pro-inflamatornih faktora. Ova inhibicija je proizvedena interakcijom GR sa drugim faktorima transkripcije, n.pr., AP-1 i NF-kappa-B (radi pregleda, videti Cato, A.C.B. i Wade, E., BioEssavs 18, 371-378, 1996).
Jedinjenja opšte formule I prema pronalasku inhibiraju sekreciju citokina IL-8, izazvanu lipopolisaharidom (LPS), u humanoj monocitnoj ćelijskoj liniji THP-1. Koncentracija citokona se utvrđuje u površinskom sliju sredstvima komercijalno dostupnih ELISA pribora.
Anti-inflamatorno dejstvo jedinjenja opšte formule I se testira u životinjskom eksperimentu testovima inflamacije kod pacova i miševa izazvane kroton-uljem (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Tu sc kroton-ulje u etanolnom rastvoru mesno aplikuje na uši životinja. Test supstance se takođe daju mesno ili sistemski u isto vreme ili dva sata pre kroton-ulja. Nakon 16-24 sata, meri se težina ušiju kao merenje za inflamatorni edem, aktivnost peroksidaze kao merenje invazije granulocita i aktivnost elastaze kao invazije neturofilnih granulocita. U ovom testu, jedinjenja opšte formule I inhibiraju tri gore pomenuta parametra inflamacije kako nakon mesnog davanja tako i nakon sistemskog davanja.
Jedano od najčešćih neželjenih dejstava glukokortikoidne terapije je takozvani „steroidni dijabetis" [uporediti Hatz, H.J., Glucocorticoide: Immunologische Grunđlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Gluccocorticoids: Immunological Principles, Pharmacologv and Therapv Guidelines], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Razlog za ovo je stimulacija glukoneogeneze u jetri indukcijom enzima koji su odgovorni za ovo i putem slobodnih amino kiselina koje su proizvodene iz degradacije proteina (gatolitičko dejstvo glukokortikoida). Ključni enzim katabolitičkog metabolizma u jetri je tirozin amino transferaza (TAT). Aktivnost ovog enzima može se utvrditi fotometrijski iz homogenata jetre i predstavlja dobru meru za neželjena metabolička dejstva glukokortikoida. Za merenje TAT indukcije, životinje se žrtvuju 8 sati nakon što se daju test supstance, uklanjaju se jetre i meri se TAT aktivnost u homogenatu. U ovom testu, pri dozama koje imaju anti-inflamatorno dejstvo, jedinjenja opšte formule I izazivaju u manjoj meri ili ne izazivaju tirozin aminotransferazu.
Na osnovu njihovog anti-inflamatornog dejstva i, dodatno tome, anti-alergijskog, imunosupresivnog i antiproliferativnog dejstva, jedinjenja opšte formule I prema pronalasku mogu biti upotrebljcna kao lekovi za lečenje i profilaksu sledećih patoloških stanja kod sisara i ljudi: U ovom slučaju pojam „BOLEST" predstavlja sledeće indikacije:
(i) Bolesti pluća koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: - Hronične, opstruktivne bolesti pluća bilo kog porekla, primarno bronhijalna astma
- Bronhitis različitih porekla
- Svi oblici restriktivnih bolesti pluća, primarno alergijski alveolitis, - Svi oblici pulmonalnog edema, primarno toksični pulmonalni edem
- Sarkoidoze i granulomatoze, posebno Boeck-ova bolest
(ii) Reumatične bolesti/autoimune bolesti/bolesti zglobova koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: - Svi oblici reumatskih bolesti, posebno reumatoidni artritis, akutna reumatska groznica, polymyalgia rheumatica
- Reaktivni artritis
- Inflamatorne bolesti mekog-tkiva drugih porekla
- Artritični simptomi u slučaju bolesti degenerativnih zglobova
(artroze)
- Traumatični artritidis
- Kolagenoze bilo kog porekla, n.pr., sistemski lupus ervthematodes, sklerodermija, polimiozitis, dermatomiozitis, Sjorgren-ov sindrom,
Still-ov sindrom, Felty-jev sindrom
(iii) Alergije koje su praćena inflamatornim i/ili proliferativnim procesima: - Svi oblici alergijskih reakcija, n.pr., Quincke-ov edem, visoka temperatura, ujedi insekta, alergijske reakcije na farmaceutska sredstva, derivati krvi, kontrast medijum, itd., anafilaktički šok,
urticaria, kontaktni dermatitis
(iv) Vaskularne inflamacije (vaskulitidi)
- Panarteritis nodosa, temporalni arteritis, erythcma nodosum
(v) Dermatološke bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Atopični dermatitis (primarno kod dece)
- Psorijaza
- Pitvriasis rubra pilaris
- Eritematozne bolesti, izazvane različitim uzrocima, n.pr., zračenjem, hemikalijama, opekotinama, itd.
- Bulozne dermatoze
- Bolesti grupe slične lišaju,
- Pruritis (n.pr., alergijskog porekla)
- Seboroični ekcem
- Rosacea
- Pemphigus vulgaris
- Ervthema exudativum multiforme
- Balanitis
- Vulvitis
- Gubitak kose kao alopecija areata
- Kutani T-ćelijski limfomi
(vi) Bolesti bubrega koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Nefrotični sindrom
- Svi nefritidi
(vii) Bolesti jetre koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Akutna dekompozicija ćelije jetre
- Akutni hepatitis različitih porekla, n.pr., viralnog, toksičnog, izazvanog farmaceutskom sredstvom - Hronični agresivni hepatitis i/ili hronični hepatitis sa prekidima (viii) Gastrointestinalne bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Regionalni enteritis (Crohn-ova bolest)
- Colitis ulcerosa
- Gastritis
- Reflux esophagitis
- Ulcerativni kolitis drugih porekla, n.pr., urođena psiloza
(ix) Proktološke bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim postupcima:
- Analni ekcem
- Fizure
- Hemoroidi
- Idiopatski proktitis
(x) Bolesti oka koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Alergijski keratitis, uveitis, iritis
- Konjuktivitis
- Blefaritis
- Optički neuritis
- Chorioiditis
- Simpatetička oftalmija
(xi) Bolesti uho-grlo-nos oblasti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Alergijski rinitis, visoka groznica
- Otitis externa, n.pr., izazvana kontaktnim dermatitisom, infekcijom, itd.
- Otitis media
(xii) Neurološke bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: Cerabralni edem, primarni tumorom-izazvani cerebralni edem
- Multipla skleroza
- Akutni eneefalomijelitis
- Meningitis
- Različiti oblici konvulzija, n.pr., infantilni drhtavi spazmovi (xiii) Bolesti krvi koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Stečena hemolitička anemija
- Idiopatska trombocitopenija
(xiv) Tumorne bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Akutna limfatična leukemija
- Maligni limfom
- Limfogranulomatoze
- Limfosarkom
- Ekstenzivne metastaze, uglavnom u kancerima dojke, bronhija i prostate
(xv) Endokrine bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Endokrina orbitopatija
- Tireotoksična kriza
- De Quervain-ov tiroiditis
- Hashimoto-ov tiroiditis
- Basedow-ova bolest
(xvi) Transplanti organa i tkiva, bolest presad-spram-domaćina (xvii) Ozbiljna stanja šoka, n.pr., anafilaktički šok, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS)
(xviii) Terapija supstitucije kod:
- Urođena primarna suprarenalna insuficijencija, n.pr., kongenitalni adrenogenitalni sindrom - Stečena primarna suprarenalna insuficijencija, n.pr., Addison-ova bolest, autoimuni adrenalitis, meta-infektivni tumori, metastaze, itd. - Urođena sekundarna suprarenalna insuficijencija, n.pr., kongenitalni hipopituitarizam - Stečena sekundarna suprarenalna insuficijencija, n.pr., meta-infektivni tumori, itd. (xix) Povraćanje koje je praćeno inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: - n.pr., u kombinaciji sa 5-HT3 antagonistom u citostatičkim-agensom-izazvanim povraćanju
(xx) Bolovi inflamatornog porekla, n.pr., lumbago.
Sta više, jedinjenja opšte formule I prema pronalasku mogu biti upotrebljeni za lečenje i profilaksu dodatnih patoloških stanja koja nisu gore pomenuta, za koje se sada upotrebljavaju sintetički glukokortikoidi (videti u ovom pogledu Hatz, H. J., Glucocorticoide: Imunologische Grundlagen, Pharmakologie and Therapierichlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart,
1998).
Sve prethodno pomenute indikacije (i) do (xx) su opisane detaljnije kod Hatz, H. J., Glucocorticoide: Imunologische Grundlagen, Pharmakologie and Therapierichlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Za terapeutska dejstva gore pomenutih patoloških stanja, odgovarajuće doze variraju i zavise od, na primer, aktivne snage jedinjenja opšte formule I, domaćina, tipa davanja, i tipa i ozbiljnosti stanja koje se ima lečiti, kao i upotrebe profilaktičkog sredstva ili terapeutskog sredstva.
Dodatno tome, pronalazak obezbeđuje:
(i) Upotrebu jednog od jedinjenja opšte formule I prema pronalasku ili njihove smeše za proizvodnju leka za lečenje BOLESTI; (ii) Postupak za lečenje BOLESTI, pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje količine jedinjenja prema pronalasku, pri čemu količina potiskuje bolest, i pri čemu je količina datog jedinjenja pacijentu koji traži takav lek; (iii) Farmaceutski sastav za lečenje BOLESTI, pri čemu navedeno lečenje obuhvata jedno od jedinjenja prema pronalasku ili njihovu smešu i bar jedan od farmaceutskih adjuvanata i/ili tečnih nosača.
Generalno, zadovoljavajući rezultati mogu se očekivati kod životinja kada dnevne doze obuhvataju raspon od 1 u,g do 100.000 u,g jedinjenja prema pronalasku po kg telesne težine. U slučaju većeg sisara, na primer čoveka, preporučena dnevna doze leži u rasponu od 1 u,g do 100.000 u,g po kg telesne težine. Pretpostavljena je doza od 10 do 30.000 u,g po kg telesne težine, i poželjnija je doza od 10 do 10.000 u.g po kg telesne težine. Na primer, ova doza se odgovarajuće daje nekoliko puta na dan. Za lečenja akutnog šoka (n.pr., anafllaktičkog šoka), individualne doze koje mogu biti date su značajno iznad gore pomenutih doza.
Formulacija farmaceutskih preparata koji se zasnivaju na novim jedinjenjima se obavlja na način poznat u nauci putem aktivnog sastojka koji se procesuira sa tečnim nosačim, puniocima, supstancama koje utiču na dekompoziciju, vezivnim sredstvima, sredstvima za davanje vlage, mazivima, absorbentima, razređivačima, korektivima ukusa, sredstvima za davanje boje, itd., koji se uobičajeno upotrebljavaju u galenskim sredstvima, i konvertuju u željeni oblik davanja. U ovom slučaju, referenca je učinjena prema Remingtons's Pharmaceutical Science, 15<lh>Edition, Mack Publishing Companv, East Pennsilvania (1980).
Za oralno davanje, pogodne su posebno tablete, obložene tablete, kapsule, pilule, puderi, granulati, pastile, suspenzije, emulzije ili rastvori.
Za parenteralno davanje, mogući su preparati za ubrizgavanje i infuziju.
Za intra-artikularno ubrizgavanje, mogu se upotrebiti korespondirajuće pripremljene kristalne suspenzije.
Za intramuskularno ubrizgavanje, mogu se upotrebiti vodeni ili uljani rastvori ili suspenzije za ubrizgavanje i odgovarajući depo preparata.
Za rektalno davanje, nova jedinjenja mogu se upotrebiti u obliku supozitorija, kapsula, rastvora (n.pr., u obliku enema) i masti kako za sistemsko tako i za lokalno lečenje.
Za pulmonalno davanje novih jedinjenja, potonja mogu biti upotrebjena u obliku aerosola ili inhalanata.
Za lokalno davanje u oči, vanjske kanale uha, srednje uho, nazalne šupljine, i paranazalne sinuse, nova jedinjenja mogu biti upotrebjena kao kapi, masti i tinkture u odgovarajućim farmaceutskim preparatima.
Za spoljašnje davanje, moguće su formulacije u gelovima,'mastima, masnim mastima, kremama, pastama, puderima, mleku i tinkturama. Doziranje jedinjenja opšte formule I treba da bude 0,01%-20% u ovim preparatima da se postigne dovoljno farmakološko dejstvo.
Pronalazak takođe obuhvata jedinjenja opšte formule I prema pronalasku kao terapeutski aktivne sastojke. Dodatno tome, jedinjenja opšte formule I prema pronalasku su deo pronalaska kao terapeutski aktivni sastojci zajedno sa farmaceutski kompatibilnim i prihvatljivim adjuvantima i tečnim nosačima.
Pronalazak takođe obuhvata farmaceutski sastav koji sadrži jedno od farmaceutski aktivnih jedinjenja prema pronalasku ili njihove smeše ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivu so ili farmaceutski prihvatljive adjuvante i tečne nosače.
Primeri koji slede služe za bliže objašnjavanje pronalaska bez namere da ga na njih ograniči. Sinteze važnih prekursora, koje nisu izložene u okviru eksperimenata, su već stanje tehnike i mogu biti izvedene iz, na primer, WO 98/54159 i WO 02/10143.
Eksperimentalni deo
Primer 1
1 -( Hinolin- 8- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenilV4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
200 mg (0,68 mmol) 2-[2-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-metilpropil]-2-(trifluormetil)oksirana (WO0032548) i 99 mg (0,68 mmol) 8-Aminohinolina se zagreva 20 h na 130°C u 0,2 ml 3,4,5,6-Tetrahidro-2-(lH)-pirimidona (DMPU).Posle prečišćavanja reakcione smeše na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-2 0%) dobija se 230 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13):S = 1,47 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,25 (d, IH), 2,85 (d, IH), 3,30 (AB-sistem, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,13 (br.,d, IH), 6,80 (dd, IH), 6,95 (ddd, IH), 7,13 (d, IH), 7,32 (z, IH), 7,45 (m, IH), 8,18 (m, IH), 8,72 (dd, IH).
Primer 2
l-( Hinolin- 8- ilamino)- 4- f5- lfuor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- 2-( triiluormetin
pentan- 2- ol
200 mg (0,46 mmol) l-(Hinolin-8-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 20ml CH2C12se na 0°C pomeša sa 9 ml 1 M rastvora bortribromid-CH2Cl2. Posle 20 h na sobnoj temperaturi sadržaj se izlije u zasićeni NaHC03rastvor, mesa 20 minuta i ekstrahuje sa CH2C12. Spojeni organski ekstrakti isperu se vodom, suše (Na2S04) i upare u vakuumu. Hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 25%) daje 190 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13):5 = 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,20 (d, IH), 3,18 (d, IH), 3,35 (s, 2H), 6,45 (d, IH), 6,52 (dd, IH), 6,65 (ddd, IH), 7,08 (dd, IH), 7,15 (d, IH), 7,35 (t, IH), 7,50 (dd, IH), 8,25 (d, IH), 8,83 (dd, IH).
Primer 3
l- rHinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- lfuor- 2- metoksifenilV4- metil- 2-( trilfuormetil)
pentan- 2- ol
Analogno primeru 1 reaguje 200 mg (0,48 mmol) 2-[2-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-metilpropil]-2-(trifluormetil)oksirana sa 99 mg (0,68 mmol) 5-Aminohinolina. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 70%) dobija se 58 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13):5 = 1,47 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,38 (d, IH), 2,78 (d, IH), 3,15 (dd, 2H), 3,33 (dd, IH), 3,85 (s, 3H), 4,65 (br., IH), 6,10 (d, IH), 6,80 (dd, IH), 6,93 (ddd, IH), 7,10 (dd, IH), 7,37 (dd, IH), 7,50 (t, IH), 7,61 (d, IH), 8,18(d, IH), 8,80 (dd, IH).
Primer 4 ....
l-( Hinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenin- 4- metil- 2-( trilfuormetin
pentan- 2- ol
Analogno primeru 2 reaguje 58 mg (0,13 mmol) l-(Hinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 6 ml
CH2C12sa 2,6 ml 1 M rastvora bortribromid-CH2Cl2. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 70%) dobija se 22 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13):§ = 1,48 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,45 (d, IH), 2,82 (d, IH), 3,20 (dd, IH), 3,40 (dd, IH), 5,05 (br., IH), 6,25 (d, IH), 6,70 (m IH), 6,85 (dd, IH), 7,45 (dd, IH), 7,53 (d, IH), 7,58 (d,lH), 8,32 (d, IH) 8,68 (dlH).
Primer 5
l-( lIinolin- 4- ilaminoV4-( 5- lfuor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2- rtrilfuormetin pentan- 2- oll- Amino- 4-( 5- lfuor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluo1,0 g (3,4 mmol) 2-[2-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-metilpropil]-2-(trifluormetil)oksirana u 68 ml THF-a zagreva se 6 h na povratnom hladnjaku sa 1,1 g natrijumazida i 180 mg amonijumhlorida u 14 ml vode i 26 ml etanola. Sadršaj se skoncentriše, razblaži etrom, ispere vodom, suši (Na2SQ4) i upari. Hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetat(0 - 15%) daje 950 mg l-Azido-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)propan-2-ola. Ovaj se rastvori u 29 ml THF-a i pomeša u porcijama na 0°C sa 270 mg litijumaluminijumhidrida. Posle 1 h sadržaj se obradjuje sa etilacetatom i vodom i filtrira preko celita. Etilacetatna faza se se suši (Na2S04) i u vakuumu upari. Dobija se 920 mg amina.
'H-NMR (CDC13):5 = 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,15 (d, IH), 2,45 (d, IH), 2,55 (d, IH), 2,75 (d, IH), 2,80 (m), 3,8 (s, 3H), 6,8 (dd, IH), 6,9 (td, IH), 7,05 (dd, IH).
5U?Ji
l-( Hinolin- 4- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenil)- 4- metrt^
pentan- 2- ol
500 mg (1,6 mmol) l-Amino-4-(5-lfuor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)propan-2-ola, 265 mg (1,6 mmol) 4- Hlorhinolina i 183 mg (1,6 mmol) Diazabiciklo-[2.2.2]oktana zagreva se 3 h na 150°C. Sadržaj se rastvori u CH2C12i vodi. Vodena faza se ekstrahuje sa CH2Cl2 , spojeni organski ekstrakti isperu vodom, suše (Na2SC»4) i u vakuumu upare. Hromatografija na silikagelu sa CH2Cl2-metanol (0 - 10%) daje 305 mg proizvoda.
'H-NMR (D6-DMSO):5 = 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,10 (d, IH), 2,88 (d, IH), 3,05 (dd, IH), 3,15 (dd, IH), 3,8 (s, 3H), 5,96 (d, IH), 6,00 (s, IH), 6,26 (br., IH), 6,98 (d, IH), 7,02 (td, IH), 7,10 (dd, IH), 7,45 (t, IH), 7,60 (t, IH), 7,77 (d, IH), 7,95 (d, IH), 8,30 (d, IH).
Primer 6
l-( Hinolin- 4- ilamino)- 4-( 5- lfuor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- 2-( trilfuormetil)
pentan- 2- ol
Analogno primeru 2 reaguje 200 mg (0,46 mmol) l-(Hinolin-4-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(tirfluormetil) pentan-2-ola sa 9 ml 1 M rastvora bortribromid-CH2Cl2. Posle hromatografije na silikagelu sa CH2Cl2-metanol (0 - 15%) dobija se 138 mg proizvoda.
'H-NMR (D6-DMSO):5 = 1,40 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,95 (d, IH), 3,0 - 3,50 (m, 3H), 6,05 (m+d, 2H), 6,65 (br., IH), 6,80 (dd, IH), 6,86 (td, IH),
7,05 (dd, IH), 7,50 (t, IH), 7,80 (d, IH), 8,02 (d, IH), 8,32 (d, IH), 9,82 (br., IH).
Primer 7
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 1 -( izohinolin- 1 - ilaminoV4- metil- 2- ftrifluorme
- til) pentan- 2- ol
Analogno primeru 1 reaguje 200 mg (0,68 mmol) 2-[2-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-metilpropil]-2-(trifluormetil)oksirana i 99 mg (0,68 mmol) 1-Aminohinolina. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 60%) dobija se 65 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13):8 = 1,45 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,40 (d, IH), 3,00 (d, IH), 3,40 (d, IH), 3,88 (s, IH), 4,23 (d, IH) 6,40 (d, IH), 6,63 (d, IH), 6,82 (dd, IH), 6,89 (td, IH), 7,15 (dd, IH), 7,45 (d, IH), 7,55 (t, IH), 7,65 (t, IH), 8,45 (br., IH).
Primer 8
4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenilV 1 -( izohinolin- 1 - ilamino)- 4- metil- 2- f trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 1 reaguje 65 mg (0,15 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksifenil)-1 -(izohinolin-1-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil) pentan-2-
SU?Ji
ola sa 2,7 ml 1 M rastvora bortribromid-CH2Cl2. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 80%) dobija se 33 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13):5 = 1,40 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,00 (d, IH), 2,78 (d, IH), 3,53 (d, IH), 4,23 (d, IH), 6,25 (d, IH), 6,70 - 6,90 (m, 3H), 7,00 (dd, IH), 7,42 (t, IH), 7,48 (d, IH), 7,58 (t, IH), 8,05 (br., IH), 8,22 (d, IH) 9,80 (br., 2H).
Primer 9
1- ( Hinolin- 5- ilamino)- 4- metil- 4- fenil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
2- ( 2- Metil- 2- fenilpropil)- 2-( trifluormtil) oksiran
10,4 g 4-Metil-2-okso-4-fenilpentanove kiseline (W098/54159) u 250 ml dimetilformamida pomeša se na -5°C sa 4,1 ml Tinilhlorida i nakon 15 min sa 4 ml metanola. Posle 15 h na sobnoj temperaturi sadržaj se razblaži vodom i ekstrahuje etilacetatom. Organski ekstrakti se isperu vodom, suše (Na2S04) i upare, pri čemu se dobija 9,3 g metilestra 4-Metil-2-okso-4-fenilpentanove kiseline. Ovaj se na -5°C pomeša sa 15,5 ml (104,63"mmol) (Trifluormetil)trimetilsilana i 20,5 g (63,28 mmol) cezijumkarbonata i mesa 16 h na sobnoj temperaturi. Tome se doda voda, ekstrahuje etilacetatom, organska faza ispiravodom i suši (Na2S04). Skoncentrisani medjuproizvod podigne se u 200 ml THF-a pa se tome doda 50 ml 1 M rastvora Tetrabutilamonijumfluorida u THF-u. Meša se 2 sata, doda voda, kestrahuje etilacetatom, organskafaza ispere vodom i suši (Na2S04). Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 30%)dobija se 8,35 g metilestra 2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-(trifluor-
metil)pentanove kiseline. Estar (8,3 g, 28,59 mmol) se rastvori u 180 ml THF-a i u toku 2,5 sata dodaje u malim porcijama 1,52 g (36,20 mmol) litijumaluminijumhidrida. Nakon potpune reakcije, ukapa se 5 ml etilacetata a nakon daljih 10 min doda seoprezno 10 ml vode. Stvoreni talog se odfiltruje i pažljivo ispere etilacetatom. Posle hromatigrafije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 35%)dobija se 5,40 g 4-Metil-4-fenil-2-(trifluormetil)pentan-l,2 diola. Diolu (5,40 g , 20,59 mmol) u 43 ml THF-a doda se 5,6 g (21,35 mmol) Trifenilfosfina i uz hladjenje ledom 4,3 ml (27,31 mmol) dietilestra Azodikarbonske kiseline. Reakciona smeša se 3 sata zagreva uzpovratni hladnjak i posle hladjenja upari. posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 15%) dobija se 4,18 g proizvoda.
<!>H-NMR (CDC13):5 = 1,37 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,20 (m, IH), 2,27 (d, IH), 2,55 (d, IH), 2,67 (d, IH), 7,18 - 7,35 (m, 5H).
l-( Hinolin- 5- ilamino)- 4- metil- 4- fenil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 1 reaguje 300 mg (1,22 mmol) 2-(2-metil-2-fhilpropil)-2-(trifluormetil)oksirana i 822 mg (6,12 mmol) 5-Aminohinolina. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan- etilacetat (0
- 75%) dobija se 85 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13):5 - 1,45 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,30 (d, IH), 2,36 (d, IH), 3,02 (dd, IH), 3,05 (s, IH), 3,25 (dd, IH) 4,24 (dd, IH), 6,11 (d, IH), 7,28 - 7,56 (m, 8H), 8,04 (d, IH), 8,86 (dd, IH).
Primer 10
BU?Ji
4- Metil- 1 -( 2- metilhinolin- 5- ilamino)- 4- feniI- 2- ftrifluormetiO pentan- 2- ol
Analogno primeru 1 reaguje 500 mg (2,05 mmol) 2-(2-metil-2-fnilpropil)~2-(trilfuormetil)oksirana i 650 mg (4,10 mmol) 5-Amino-2-metilhinolina. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan- etilacetat (0 - 70%) dobija se 485 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13):5 = 1,44 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,30 (d, IH), 2,35 (d, IH), 2,72 (s, 3H), 3,01 (dd, IH), 3,04 (s, IH), 3,23 (dd, IH), 4,18 (dd, IH), 6,04 (d, IH); 7,21 (d, IH), 7,30 (dt, IH), 7,37 - 7,51 (m, 6H), 7,92 (d,l)H.
Primer11
Amid N-(" Hinolin- 5- il)- 4-( 5- lfuor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetiDpentanove kiseline
540 mg (2,13 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-oksopentanove kiseline (WO00/32584) u 15 ml DMF-a sa na -5°C pod argonom pomeša sa 0,18 ml tionilhlorida. Posle mešanja od 20 min na -3°C do + 3°C dodato je 470 mg (3,26 rmmol) 5-Aminohinolina. Zagreje se na sobnu temperaturu, meša daljih 16 sati, pomeša sa 10%-tnom limunskom kiselinom, ekstrahuje etilacetatom, organska faza ispere vodom i suši (Na2S04). Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-75%) dobija se 680 mg amida N-(Hinolin-4-il)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-oksopentanove kiseline, koji se rastvori u 22 ml DMF-a i ohladi na 0°C. Rastvor se pomeša sa 1,80 ml (trifluormetil)trimetilsilana i 2,43 g cezijumkarbonata pa se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Tome se doda voda, ekstrahuje etilacetatom, organska faza ispere vodom i suši preko
natrijumsulfata. Skoncentrisani medjuproizvod podigne se u 10 ml THF-a i tome doda 5,5 ml 1 M rastvora tetrabutilamonijumfluorida. Meša se 1,5 sati doda voda, ekstrahuje etilacetatom, organska faza ispere vodom i suši preko natrij umsulfata. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 70%) dobija se 420 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13):5 = 1,44 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,80 (d, IH), 3,10 (d, IH), 3,57 (s, IH), 3,89 (s, 3H), 6,81 (dd, IH), 6,89 (m, IH), 6,99 (dd, IH), 7,45 (dd, IH); 7,73 (t, IH), 7,95 (d, IH), 7,99 (d, IH), 8,00 (d, 6H), 8,83 (br., IH), 8,95 (dd,lH).
Primer 12
4-( l, 3- Benzodioksol- 4- ilVN-( fhinolin- 5- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentanamid
Metilestar l,3-Benzodioksol-4-karbonske kiseline:
50g 2,3-Dihidroksibenzoeve kiseline u 450 ml metanola pomeša se na sobnoj temperaturi ukapavanjem sa 50 ml tionilhlorida. Nakon toga se rastvor zagreva 5 h na 60^0 i meša još preko noći na sobnoj tamperaturi. Rastvarač se potpuno ukloni u vakuumu a zaostalo ulje podigne u dietiletar, i ekstrahuje zasićenim rastvorom bikarbonata. Posle ispiranja solom, sušenja sa natrijumsulfatom i odstranjivanja rasvarača u vakuumu dobija se 46 g metilestra 2,3-Dihidroksibenzoeve kiseline. Ovaj se u 575 ml DMF-a i 20,2 ml dibrommetana pomeša sa 56,7 g kalijumkarbonata i zagreva 5 h pod argonom na 100°C. Potom se još preko noći meša na sobnoj temperaturi. Onda se pomeša sa vodom i tri puta ekstrahuje etilacetatom. Organske faze se više puta ispiraju vodom i suše preko natrijumsulfata. Rastvarač se odstrani u vakuumu pa se dobije 50,2 g metilestra l,3-Benzodioksol-4-karbonske kiseline kao braon čvrsta materija. TT.:55-57°C
4-( l, 3- Benzodioksol- 4- il)- 4- metil- 2- oksopentanova kiselina
4, 76 g metilestra l,3-Benzodioksol-4-karbonske kiseline u 65 ml suvog THF-a ukapa sepod argonom na sobnoj temperaturi u rastvor od 21 ml 3 M Metilmagnezijumhlorida u THF-u. Meša se 3 sata a onda lagano pomeša sa 1 N sonom kiselinom. Posle ekstrakcije sa etilacetatom i ispiranja organske faze sa vodom suši se natrijumsulfataom a rastvarač odstrani u vakuumu. Dobija se 5,0 g l-(l,3-Berizodioksol-4-il)-l-metiletanola kao braon ulje. Od toga se 3,6 g i 5,4 g etilestra 2-(Trimetilsililoksi)-akrlne kiseline u 80 ml dihlormetana pomeša na -70°C sa 18 ml kalajtetrahlorida. Posle 15 min mešanja na -70°C rastvor se izlije na poluzasićeni rastvor natrij umbikarbonata, pomeša sa etilacetatom i snažno meša. Faze se odvoje a vodena faza ekstrahuje dva puta etilacetatom. Organska faza se ispere solom, suši preko natrijumsulfata a rastvarač odstrani u vakuumu. Dobija se žuto ulje koje se pomeša sa 60 ml 1 N natrijumhidroksida i 120 ml metanola i meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Metanol se odstrani u vakuumu a vodena faza ekstrahuje dietiletrom. Onda se vodena faza dodatkom 120 ml 1 N sone kiseline zakiseli i ekstrahuje tri puta dietiletrom. Etarska faza se suši a rastvarač otpari u vakuumu. Dobija se 4,2 g 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-4-metil-2-oksopentanove kiseline kao žuto ulje. MS (EI): M<+>= 250 (M = 250)
4-( l, 3- Bemodioksol- 44l)- N-( hinolin- 5- il)- 4- metil- 2~ oksopentanamid
100 mg 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-4-metil-2-oksopentanove kiseline u 1 ml Dimetilacetamida pomeša se na 0°C sa 0,034 ml tionilhlorida i meša 7.0 min Onda sr Hnda 61maS- Aminnhinnltna r\a c? mpčn nr<p>to nn<p>i na
sobnoj temperaturi. Izlije se u rastvor natrijumhidrogenkarbonata i ekstrahuje tri puta sa etilacetatom. Ispira se solom. suši i rastvarač odstrani u vakuumu. Zaostalo ulje se razdvaja debeloslojnom hromatografijom (silikagel, aceton/heksan 1:1). Dobija se 25 mg 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-4-metil-2-oksopentanamida kao žuta pena. MS (EI): M<+>= 376,3 (M = 376,4)
4-( l, 3- Benzodioksol- 4- il)- N-( hinolin- 5- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( M
metil) pentanamid
22 mg 4-(l ,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-4-metil-2-oksopentana-mida i 0,04 ml trifluormetiltrimetilsilana u 1 ml DMF-a pomeša se na 0°C sa 11 mg cezijumkarbonata. Posle dva sata doda se na vrh špatule tetrabutilamonijumfluorid i posle daljih 20 min reakcija se stavi u vodu. Tri puta se ekstrahuje etilacetatom, ispira solom, suši i rastvarač upari u vakuumu. Zaostalo ulje se razdvaja hromataografijom na silika gelu. Dobija se 11 mg 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) pentanamida kao čvrste materije. TT.: 164-167°C.Primer 13N- fHinolin- 5- in- 4- r2- hlorfenin- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil)-pentanamid
N- ( Hinol in- 5- il)- 4-( 2- hlorfenil)- 4- metil- 2- hidroks i- 4- metil- 2- oksopentanamid
Iz 200 mg 4-(2-Hlorfenil)-4-metil-2-oksopentanove kiseline (WO00/32584) se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-
(hinolin-5-il)-4-metil-2oksopentanamid dobija posle hromatografije na silikagelu 152 mg N-(Hinolin-5-il)-4-(2-hlorfenil)-4-metil-2-okso-pentanamida. MS (EI): M<+>= 366, 368 (3 : 1); (M - 366,8)
N-( Hinolin- 5- il)- 4-( 2- hlofrenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil)
pentanamid
Iz 142 mg N-(Hinolin-5-il)-4-(2-hlorfenil)-4-metil-2-oksopentanamida se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanamid (primer 12). posle hromatografije na silikagelu dobija 82 mg N-(Hinolin~5-il)-4-(2-hlorfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) pentanamida. TT.:210-214°C
Primer 14:
N-( Hinolin- 5- ilV4- r2- hlor- 5- fluorfenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-(' trifluor-
metiO pentanamid
N-( Hinolin- 5- il)- 4-( 2- hlor- 5- fluorfenil)- 4- metil-^
Iz 520 mg 4-(2-hlor-5-fluorfenil)-4-metil-2-oksopentanove kiseline (WO02/10143) se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-4-metil-2oksopentanamid (primer 12) dobija posle hromatografije na silikagelu 400 mg N-(Hinolin-5-il)-4-(2-hlor-5-fluorfenilfenil)-4-metil-2-oksopentanamida. TT.:145-146°C
N-( Hinolin- 5- il)- 4-( 2- hlor- 5- fluorfenil)- 2- hidrotei- 4- m
til) pentanamid
Iz 384 mg N-(Hinolin-5-il)-4-(2-hlor-5-fluorfenil)-4-metil-2-oksopen-tanamida se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanamid (primer 12) dobija posle hromatografije na silikagelu 60 mg N-(Hinolin-5-il)-4-(2-hlor-5-fluorfenilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanamida. TTV.188-189°C
Primer 15
N-( Hinolin- 5- ilV3- ri- r2- hlor- 4- fluorfenil)- ciklopropil]- 2- hidroksi- 2-( trifluormetinpropanamid
N-( Hinoli?j- 5- il)- 3-[ l-( 2- hlor- 4- fluorfeniI)- ciklopropilJ- 2- oksopropan-
amid
Iz 512 mg 3-[l-(2-Hlor-4-fluorfenil)-ciklopropil]-2-oksopropioske kiseline (WO0210143) se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanamid (primer 12) posle hromatografije na silikagelu dobija 535 mg N-(Hinolin-5-il)-3-[l-(2-hlor-4-fluorfenil)-ciklopropil]-2-oksopropanamida kao pena.
N-( Hinolin- 5Al)- 3-[ l-( 2- hlor- 4- lfuorfenil)- ciklopropil]- 2- hidm
( trifluormetil) propanamid
Iz 535 mg N-(Hinolin-5-il)-3[l-(2-hlor-4-fluorfenil)-ciklopropil]-2-okso-pentanamida se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanamid (primer 12) posle hromatografije na silikagelu dobija 200 mg N-(Hinolin-5-il)-3-[l-(2-hlor-4-fluorfenil)-ciklopropil]-2-hidroksi-2-(trifluormetil)propanamida.
TT. :220-221°C
Primer 16
4 -( 4- Brom- 2- metoksifenilV 1 - Chinolin- 5- ilamino)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 1 reaguje 200 mg 2-[2-(4-Brom-2-metoksifenil)-2-metilpropil]-2-(trifluormetil) oksirana (WO0032585) i 5-Aminohinolin. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (1+1) dobija se 43 mg 4-(4-Brom-2-metoksifenil)-1 -(hinolin-5-ilamino)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola. TT.: 181 °C
Primer 17
4- r5- Brom- 2- metoksifenil)- N-(" hinolin- 5- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-(' triflu-
ormetiPpentanamid
l-( 5- Brom- 2- metoksifenil)- 1 - metiletanol
62 ml 3 M rastvora metilmagnezijumbromida u tetrahidrofuranu ukapava se jedan sat na 0°C u 18,6 g metilestra 5-Brom-2-metoksibenzoeve kiseline i 180 ml dietiletra. Posle 16 sati na sobnoj temperaturi pomeša se sa zasićenim rastvorom amonijumhlorida i etilacetata uz hladjenje ledom. Etilacetatna faza se ispere vodom, suši (Na2S04) i upari. Posle destilacije sa kuglastim hladnjakom dobija se (T.Klj.:140°C/0,04hPa) 16,7 g kristalnog 1 -(5-Brom-2-metoksifenil)-1 -metiletanola. TT.:66-68°C
Etilestar 4-( 5- Brom- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2- oksopentanove kiseline
9,8 g l-(5-Brom-2-metoksifenil)-l-metiletanola i 15,24 g etilestra 2-(Trimetilsililoksi)-akrilne kiseline u 150 ml dihlormetana pomeša se na 70°C sa 5,6 ml kalajtetrahlorida. Posle 20 min na -70°C rastvor se izliva na poluzasićeni rastvor kaijumkarbonata i pomeša sa dihlormetanom. Dihlormetanska faza se ispira rastvorom kalijumkarbonata, 1 M sonom kiselinom i vodom suši (Na2S04) i upari. Posle destilacije kroz kuglasti kondenzator dobija se 5,2 g etilestra 4-(5-Brom-2-metoksifenil)-4-metil-2-oksopentanove kiseline. T.Klj.:160°C/0,04 hPa)
4-( 5- Brom- 2~ metoksifenil)- 4- metil- 2- oksopentanova kiselina
Etilestar 4-(5-Brom-2-metoksifenil)-4-metil-2-oksopentanove kiseline u 30 ml metanola i 12 ml 1 M natrijumhidroksida meša se 1 sat na sobnoj temperaturi pa se metanol oddestiluje. Pomeša se sa vodom i heksanom, vodena faza zakiseli, uz hladjenje ledom, razblaženom sonom kiselinom i pomeša sa etilacetatom. Etilacetatna faza se ispira vodom, suši (Na2S04) i upari. Posle kristalizacije iz heksana dobija se 1,8 g 4-(5-Brom-2-rnetoksifenil)-4-metil-2-oksopentanove kiseline. T.Klj.:80°C
4-( 5- Brom- 2- metoksifenil)- N-( hinolin- 5- il)- 4- metil- 2- oksopentanamid
Iz 630 mg 4-(5-Brom-2-metoksifenil)-4-metil-2-oksopentanove kiseline se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-4-metil-2-oksopentanamid (primer 12) posle hromatografije na silikagelu dobija 730 mg 4-(5-Brom-2-metoksifenil)-N-(hinolin-5-il)-4-metil-2-oksopen-tanamidaTT. :133 - 135°C4-( 5- Brom- 2- metohifenil)- N-(^ iriolin- 5- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pen tanam id
Iz 617 mg 4-(5-Brom-2-metoksifenil)-N-(hinolin-5-il)-4-metil-2-okso-pentanamida se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanamid (primer 12) posle hromatografije na silikagelu dobija 484 mg 4-(5-Brom-2-metoksifenil)-N-(hinolin-5-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanamida.
TT. :243 - 245°C
Priumer 18
4-( 4- Brom- 2- metoksifenil)- N-( hinolin- 5- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-(' trifluor
metiDpentanamid
4- ( 4- Brom- 2- metoksifenil)- N-( hinolin- 54l)- 4- metil- 2- o
Iz 630 mg 4-(4-Brom-2-metoksifenil)-4-metil-2-oksopentanove kiseline (W09854159) se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5- il)-4-metil-2-oksopentanamid (primer 12) posle hromatografije na silikagelu dobija 363 mg 4-(4-Brom-2-metoksifenil)-N-(hinolin-5-il)-4-metil-2-oksopentan'amida!*TT.:l 14- 115°C
4-( 4~ Brom- 2- metoksifenil)- N-( hinolin- 5- il)- 2- hidrofai- 4
metil) pentanamid
Iz 528 mg 4-(4-Brom-2-metoksifenil)-N-(hinolin-5-il)-4-metil-2-okso-pentanamida se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-4-metil-2-(trifluormetil)oksopentanamid (primer 12) posle hromatogra fije na silikagelu dobija 280 mg 4-(4-Brom-2-metoksifenil)-N~(hinolin-5-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanamida T.:208- 209°C
Primer 19
N-( Hinolin- 5- ilV2- hidroksi- 4- metil- 4- fenil- 2- rtrifluormetil) pentanamid
N-( Hinolin- 5- il)- 4- metil- 2- okso- 4- fenilpentanamid
Iz 515 mg 4-Metil-2-okso-4-fenilpentanove kiseline (W098/54159) se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-4-metil-2-oksopentanamid (primer 12) posle hromatografije na silikagelu dobija 370 mg N-(Hinolin-5-il)-4-metil-2-okso-4-fenilpentanamida.T.:98- 99°C
N-( Hinolin- 5- il)- 2- hidrohi- 4- metil- 4- fenil- 2-( trifluorm
200 mg N-(Hinolin-5-il)-4-metil-2-okso-4-fenilpentanamida se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanamid (primer 12) posle hromatografije na silikagelu dobija 85 mg N-(Hinolin-5-il)-2-hidroksi-4-metil-4-fenil-2-(trifluormetil)pentanamida.T.: 181 - 182°C
Primer 20
4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-l-(2-metoksihinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-oI
5- Nitrohinol in- 1 - oksid
Rastvor od 25,5 g (146 mmol) 5-Nitrohinolina u 544 ml sirćetne kiseline i 272 ml 30 procentnog vodenog rastvora H202zagrevase lOOmin na 62-69°C. Reakciona smeša se izlije na zasićeni rastvor NaCl i ekstrahuje etilacetatom. Objedinjeni ekstrakti se uz dodatak toluola skoncentrišu na cirka 50 ml. Stubna hromatografija na silikagelu sa etiiacetat-MeOH daje 12,3 g proizvoda kao žute čvrste materije.
'H-NMR (CDC13):5 = 7,5 (dd, IH), 7,85 (t, IH), 8,45 (d, IH), 8,5 (d, IH), 8,6 (d, IH), 9,15 (d, lH).s
2- Metoksi- 5- nitrohinolin
Suspenzija od 1 g (5 mmol) 5-Nitrohinolin-l-oksida, 1,23 g (6,4 mmol) hlorida Toluolsulfonske kiseline i 1,4 ml (9,9 mmol) Trietilamuna u 30 ml MeOH meša se 20 h na sobnoj temperaturi. Čvrsta materija se odfiltruje i ispere sa MeOH: 565 mg svetložutog proizvoda.
^-NMR (CDC13):5 = 4,1 (s, 3H), 7,15 (d, IH), 7,7 (t, IH), 8,15 (d, 2H), 8,8 (d, IH).
5- A m ino- 2- metoksihinolin
550 mg (2,7mmol) 2-Metoksi-5-nitrohinolina se u 15 ml sirćetne kiseline u prisustvu 138 mg 10-postotnog Pd-C meša 5 h u atmosferi vodonika. Sadržaj se filtrira a filtrat upari: 520 mg svetložutog ulja.
'H-NMR (CDC13):5 = 4,05 (s, 3H), 6,65 (d, IH), 6,85 (d, IH), 7,3 (d, IH), 7,4 (t, IH), 8,0 (d, IH).
4-( 5- Fluor- 2- metohifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetiI) pentanal
1,5 g (4,8 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-trifluormetilpen-tan-l,2-diola i 3,4 ml (24,4 mmol) trietilamina u 17 ml DMSO i 53 ml CH2CL2se na 10 °C u porcijama pomeša sa 3 g (18,9 mmol) kompleksa piridin-sumportrioksid. Posle 3 h na 12-18°C hidrolizuje se uz hladjenje ledom sa zasićenim rastvorom NH4C1 i ekstrahuje etilacetatom.
Objedinjeni ekstrakti se suše (Na2S04) i upare: 1,57 g proizvoda kao sveti ožuto ulje.
'H-NMR (CDC13):6 - 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,25 (d, IH), 3,4 (d, IH), 3,6 (br., IH), 3,85 (s, IH), 6,8 (dd, IH), 6,85 - 7,0 (m, 2H), 9,05 (s, IH).
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- l-( 2- metoksihinolin- 5- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
300 mg (0,97 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 202 mg (1,16 mmol) 5-Amino-2-metoksihinolina u 10 ml sirćetne kiseline zagrevano je 5 h uz povratni hladnjak. Ostavi se da se ohladi na sobnu temperaturu, doda 630 mg (3 mmol) Natrijumtriacetoksiborhidrida i meša 15 h na sobnoj temperaturi. Po dodatku toluola sadržaj se upari, ostatak podigne u etilacetat, ispere zasićenim rastvorom NaHC03, suši i upari. Stubna hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetat daje 146 mg proizvoda kao bezbojno ulje.<l>H-NMR (CDC13):5 = 1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,3 (d, IH), 2,8 (d, IH), 3,1 (d, IH), 3,2 (s, IH), 3, 3 (d, IH), 3,85 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 5,95 (m, IH); 6,8 (m, 2H), 6,9 (td, IH), 7,1 (dd, IH), 7,35 (m, 2H), 7,85 (d, IH).
MS (ES): m/e = 476
Primer 21
4- r5- Fluor- 2- hidroksifenil)- l-( 2- metoksihinolin- 5- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
100 mg (0,21 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-l-(2-metoksihinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 9 ml CH2C12pomeša se
?U?JA?
na sobnoj temperaturi sa 4 ml IM rastvore bortribromid- CH2C12. Posle 15 h na sobnoj temperaturi sadržaj se izliva u zasićeni rastvor NaHC03,
meša 10 minuta i ekstrahuje etilacetatom. Objedinjeni organski ekstraktise suše (Na2S04) i u vakuumu upare. Hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetat daje 73 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13):5 = 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,35 (d, IH), 2,8 (d, IH), 3,2 (d, IH), 3,3 (br., IH), 3,4 (d, IH), 4,05 (s, 3H), 6,0 (m, 3H), 6,7 (dd, IH); 6,8 (td, IH), 6,85 (d, IH), 7,1 (dd, IH), 7,35 (m, 2H), 7,95 (d, IH).
MS (ES): m/e - 453
Primer 22
1- ( 2- Etoksihinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-
? Ctrifluormetil) pentan- 2- ol
2- Etoksi- 5- nitrohinolin
Suspenzija od 1 g (5 mmol) 5-Nitrohinolin-l-oksida, 1,23 g (6,4 mmol) hlorida toluolsulfonske kiseline i 1,4 ml (9,9 mmol) trietilamuna u 30 ml EtOH meša se 20 h na sobnoj temperaturi. Čvrsta materija se odiltruje i ispere sa EtOH: 870 mg proizvoda. 1 H-NMR (CDC13):5 = 1,45 (s, 3H), 4,55 (q, 2H), 7,1 (d, IH), 7,65 (t, 2H), 8,1 (d,2H), 8,8 (d, IH).
5- A m ino- 2- etoks ihino l in
860 mg (3,9 mmol) 2-etoksi-5-nitrohinolina se u 25 ml sirćetne kiseline u prisustvu 235 mg 10 postotnog Pd-C-meša 5 h u atmosferi vodonika. Sadržaj se filtrira a filtrat upari: 720 mg svetložutog ulja. 1 H-NMR (CDC13):5 = 1,45 (t, 3H), 4,5 (q, 2H), 6,65 (d, IH), 6,85 (d, IH), 7,3 (t, IH), 7,4 (t, IH), 8,0 (d, IH).
l-( 2- Etohihinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2
( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 20 reaguje 500 mg (1,6 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 363 mg (1,9 mmol) 5-Amino-2-etoksihinolina u 338 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13):5 = 1,4 (t, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, IH), 2,3 (d, IH), 2,8 (d, IH), 3,1 (d, IH), 3,2 (s, IH), 3,3 (d, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (q, 2H); 5,95 (m, IH), 6,8 (m, IH), 6,95 (td, IH), 7,1 (dd, IH), 7,35 (m, 2H) 7,85 (d, IH).
MS(ES):m/e = 481
Primer 23
l- r2- Etoksihinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- 2-( trifluormetillpentan- 2- ol
Analogno primeru 21 prevodi se 200 mg (0,42 mmol) l-(2-Etoksihinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 172 mg proizvoda.
1 H-NMR(CDC 13):5 = 1,45 (t, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,35 (d, IH), 2,8 (d, IH), 3,2 (d, IH), 3,3 (br., IH), 3,4 (d, IH), 4,5 (q, 2H), 6,0 (m, IH); 6,7 (dd, IH), 6,8 (m, 3H), 7,1 (dd, IH), 7,35 (m, 2H) 7,95 (d, IH). MS (ES): m/e = 467
Primer 24
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- l-(' 2- hidroksihinolin- 5- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetiOpentan- 2- ol
4- ( 5- Fluor- 2- metoksifeniQ- 1 -( 2- hinolon- 5- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormeti Opentan- 2- ol
5- Amino- 2- hinolon
1,45 g (8,3 mmol) 5-Amino-2-metoksihinolina zagreva se sa 29 ml 6 N HC1 4,5 h uz refluks. Ostavi se da se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži vodom, zabazi sa NaHC03, ekstrahuje sa etilacetatom, objedinjeni organski ekstrakti suše (Na2S04) i upare. Prečišćavanje ostatka hromatografijomna silikagelu sa heksan-etilacetatdaje 670 mg žute čvrste materije.
'H-NMR [D]6-DMSO):5 = 5,85 (s, 2H), 6,25 (d, 2H), 6,35 (d, IH), 6,45 (d, IH), 7,1 (t, IH), 8,1 (d, IH), 11,4 (br.s, lH).s
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- l-( 2- hidroksihinolin- 5- ilam
( trifluormetil) pentan- 2- ol
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)^ l-( 2- hinolon- 5- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 20 reaguje 226 mg (0,73 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 140 mg (0,87 mmol) 5-Amino-2-hinolona u 200 mg proizvoda.
'H-NMR [Dj6-DMSO):5 = 1,35 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,05 (d, IH), 2,8 - 3,05 (m, 3H), 3,8 (s, IH), 5,3 (m, IH), 5,7 (d, IH), 5,9 (s, IH), 6,35 (d, IH), 6,55 (d, 2H); 6,9 - 7,15 (m, 3H), 7,85 (d, IH), 11,5 (br.s, IH).
Primer 25
4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenilVl-(' 2- hidroksihinolin- 5- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetiI) pentan- 2- ol
4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenilVl-( 2- hinolon- 5- ilamino')- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno promeru 21 prevodi se 140 mg (0,31 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-1 -(2-hidroksihinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil) pentan-2-ola u 32 mg proizvoda.
'H-NMR [D]6-DMSO):5 = 1,4 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,9 (d, IH), 2,8 - 3,1 (m, 3H), 525 (m, IH), 5,65 (d, IH), 5,9 (s, IH), 6,35 (d, IH), 6,55 (d, IH), 6,75 (dd, IH); 6,85 (td, IH), 7,0 (d, IH), 7,1 (t, IH), 7,85 (d, IH) 9,75 (br.s, IH), 11,5 (br.s, IH).
MS (ES): m/e = 439.
Primer 26
1- f2- Acetilaminohinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenin- 4- metil- 2-( trifluormetiDpentan- 2- ol
2- Hlor- 5- nitrohinolin
U 84 ml 100 procentne azotne kiseline ukapa se oprezno 69 ml 96 procentne sumporne kiseline. Uz hladjenje ledom lome se doda 25 g (152 mmol) 2-Hlorhinolina i sadržaj zagreva 1 sat na 60°C. Posle hladjenja na sobnu temperaturu sadržaj se oprezno stavi u smešu led/voda. Posle 15 minuta mešanja čvrsta materija se ispere vodom i suši u vakuumu na 40°C. Stubna hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetat daje 10,7 g bele čvrste materije.
'H-NMR(CDC13):5 = 7,65 (d, IH), 7,85 (t, 3H), 8,35 (d, IH), 8,4 (d, IH), 9,0 (d, IH)
2- Amino- 5- nitrohinolin
450 mg (2,2 mmol) 2-Hlor-5-nitrohinolina, 10 ml 25 postotnog amonijaka i 10 ml THF-a se meša 8 h u autoklavu na 120°C. Sadržaj se razblaži rastvorom NaCl i ekstrahuje etilacetatom. Objedinjene organske faze se suše (Na2S04) i upare: 370 mg proizvoda.
'H-NMR [D]6-DMSO):5 = 6,9 (br.s, 2H), 7,0 (d, IH), 7,65 (t, IH), 7,8 (d, IH), 7,9 (d, IH), 8,35 (d, IH).
2- Acetilamino- 5- nitrohinolin
360 mg (1,9 mmol) 2-Amino-5 nitrohinolina se meša 15 h sa 4 ml (50 mmol) piridina i 2 ml (21 mmol) anhidrida sirćetne kiseline na sobnoj temperaturi. Sadržaj se izlije u zasićeni NaHC03rastvor, meša 30 min, razblaži sa rastvorom NaCl i ekstrahuje etilacetatom. Ekstrakti se suše (Na2S04) i upare: 410 mg žute čvrste materije.
'H-NMR(CDC13):5 = 2,3 (s, 3H), 7,75 (t, IH), 8,1 (d, IH), 8,2 (br, IH), 8,25 (d,lH), 8,65 (d, IH), 9,0 (d, IH).
2- A cetilam ino- 5- aminohinolin
400 mg (1,7 mmol) 2-Acetilamino-5-nitrohinolina i 105 mg 10 procentnog Pd-C se meša u 20 ml etilestar sirćetne kiseline- MeOH (3:1) 4 h u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi. Sadržaj se profiltrira, upari i
prečisti stubnom hromatografijom na silikagelu sa heksan-etilacetat: 210 mg proizvoda.
'H-NMR ([D]6-DMSO):5 = 2,15 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 6,6 (d, IH), 6,95 (d, IH), 7,35 (t, IH), 8,1 (d, IH), 8,5 (d, IH).
l-( 2- Acetilaminohinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- meto^
( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 20 reaguje 263 mg (0,86 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 205mg (1,0 mmol) 2-Acetilamino-5-aminohinolina u 197 mg proizvoda
'H-NMR(CDC13):5 = 1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,3 (d, IH), 2,8 (d, IH), 3,15 (dd, IH), 3,2 (br, IH), 3,3 (dd, IH), 3,85 (s, 3H), 4,3 (br., 3H); 5,95 (d, IH), 6,8 (dd, 2H), 6,9 (td, IH), 7,1 (dd, IH) 7,2 (d, IH), 7,04 (t, IH), 8,0 (d, IH), 8,3 (m, IH).
MS (ES): m/e = 494
Primer 27
l- r2- Acetilaminohinolin- 5Tilamino)- 4-( 5- fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- 2-( trifluormetil>) pentan- 2- ol
Analogno primeru 21 prevodi se 100 mg (0,20 mmol) l-(2-Acetilaminohinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 79 mg proizvoda.
'H-NMR(CDC13):5 = 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,35 (d, IH), 2,85 (d, IH), 3,2 (dd, IH), 3,35 (dd, IH), 4,4 (br., 3H), 6,05 (d, IH), 6,6 (dd, 2H); 6,75 (td, IH), 7,1 (dd, IH), 7,15 (d, IH), 7,4 (t, IH) 7,95 (d, IH), 8,2 (d, IH), 8,35 (br., IH).
MS (ES): m/e = 480
Primer 28
l-( 2- Aminohinolin- 5- ilaminoV4-(' 5- fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Rastvor od 535 mg (1,05 mmol) l-(2-Acetilaminohinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 18 ml EtOH-THF (2:1) zagreva se 90 min uz povratni hladnjak sa 3 ml 3N natrijumhidroksida. Sadržaj se razblaži zasićenim rastvorom NaCl i ekstrahuje etilacetatom. Ekstrakti se suše (Na2S04) i u vakuumu upare. Stubna hromatografija na silikagelu sa etilacetatom daje 380 mg proizvoda kao žuto ulje.
'H-NMR [D]6-DMSO):5 = 1,35 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,05 (d, IH), 2,7 - 3,0 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 5,05 (m, IH), 5,55 (d, IH), 6,05 (br, IH), 6,25 (s, IH), 6,6 (d, IH); 6,75 (d, IH), 6,9 - 7,2 (m, 3H), 7,85 (d, IH).
MS (ES): m/e = 452.
Primer 29
l-( 2- Aminohmolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 28 prevodi se 48 mg (0,1 mmol) l-(2-Acetilaminohinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-hidroksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 21 mg proizvoda.
'H-NMR [D]6-DMSO):S = 1,4 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,95 (d, IH), 2,85 (dd, IH), 3,05 (d, IH), 5,05 (m, IH), 5,6 (d, IH), 6,25 (s, 2H), 6,6 (d, IH), 6,7 (m, 2H), 6,8 (m, IH); 6,95 (dm, IH), 7,85 (d, IH). MS (ES): m/e = 438.
Primer 30
1- ( 2- Acetiirmetil) amino) hinolin- 5- ilamino)- 4-(' 5- fluor- 2- metoksifenil)- 4-
metil- 2-( trifluormeti0pentan- 2- ol
2- Metilamino- 5- nitrohinolin
1 g (4,8 mmol) 2-Hlor-5-nitrohinolina, 20 ml 2 M metanolnog rastvora metilamina se meša 8 h u autoklavu na 120°C. Sadržaj se posle dodatka toluola upari. Ostatak se prečišćava stubnom hromatografijom na silikgelu sa heksan-etilacetat: 580 mg proizvoda.
'H-NMR^DCls)^ =3,1 (d, 3H), 4,95 (br, IH), 6,8 (d, IH), 7,55 (t, IH), 7,95 (2d, 2H), 8,6 (d, IH).
2- Acetil( metil) amino- 5- Nitrohinolin
580 mg (2,4 mmol) 2-Metilamino-5- nitrohinolina se meša 15 h sa 4 ml (50 mmol) piridina i 2 ml (21 mmol) anhidrida sirćetne kiseline 4,5 h na 60°C. Sadržaj se razblaži sa etilacetatom izlije u zasićeni NaHC03rastvor, meša 30 min, i ekstrahuje etilacetatom. Ostatak se prečišćava na silikagelu sa heksan-etilacetat: 660 mg žute čvrste materije.
'H-NMR(CDC13):5 = 2,35 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 7,75 (t, IH), 7,9 (d, IH), 8,25 (d,lH), 8,3 (d, IH), 9,0 (d, IH).
2- Acetil( metil) amino- 5- am inoh inol in
650 mg (2,7 mmol) 2-Acetil(metil)amino-5-nitrohinolina i 161 mg 10 procentnog Pd-C se meša u 25 ml etilestar sirćetne kiseline 2 h u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi. Sadržaj se profiltrira i upari: 490 mg proizvoda.
'H-NMRtCDC^)^ =2,2 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,2 (br, 2H), 6,8 (d, IH), 7,4 (d, IH), 7,45 (d, IH), 7,5 (t, IH), 8,2 (d, IH),
l-( 2- Acetil( metil) amino) hinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2
metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 20 reaguje 576 mg (1,9 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 480mg (2,2 mmol) 2-Acetil(meti)amino-5-aminohinolina u 330 mg proizvoda
'H-NMR(CDCI3):5 = 1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (d, IH), 2,75 (d, IH), 3,15 (dd, IH), 3,2 (s, IH), 3,35 (dd, IH), 3, 5 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); 4,3 (m, IH), 6,1 (d, IH), 6,8 (dd, IH), 6,95 (td, IH) 7,1 (dd, IH), 7,3-7,5 (m, IH), 8,0 (d, IH).
MS (ES): m/e = 508.
Primer 31
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenin- 4- metil- l-( 2-(, metilamino) hinolin- 5- ilamino)-2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru ? 28 prevodi se 83 mg (0,16 mmol) l-(2-Acetil(metil)amino)hinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil
-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 48 mg proizvoda.
'H-NMR(CDC13):8 = 1,4 (t, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,2 (d, 3H), 2,75 (d, IH), 2,95 (d, 3H), 3,0 (m, IH), 3,2 (m, IH), 3,8 (s, 3H), 4,0 (m, IH), 5,05(br., IH); 6,5 (d, 2H), 6,75 (dd, IH), 6,9 (td, IH), 7,05 (dd, IH) 7,1 (m, IH), 7,65 (d, IH).
MS (ES): m/e = 4,66.
Primer 32
1- ( 2- Acetiirmetil) amino) hinolin- 6, 8- dibrorrminolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor-2- hidroksifenilV4- metil - 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
200 mg (0,39 mmol) l-(2-Acetil(metil)amino)hinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 17 ml CH2C12pomeša se na 0°C sa 7,6 ml IM rastvora Bortribromid- CH2C12i meša 20 h na sobnoj temperaturi. Sadržaj se izlije na zasićeni rastvor NaHC03, razblaži sa zasićenim rastvorom NaCl i etilacetatom, 15 minuta meša i kstrahuje etilacetatom. Objedinjeni organski ekstrakti se suše (Na2S04) i upare. Hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetatom daje 98 mg proizvoda.
'H-NMR(CDC13):8 = 1,4 (t, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,3 (d, IH), 2,45 (d, IH), 2,6 (d, IH), 2,95 (t, IH), 3,25 (dd, IH), 3,65 (s, 3H), 3,95 (s, IH), 4,1 (m, IH); 5,7 (br,lH), 6,45 (dd, IH), 6,6 (td, IH), 6,9 (dd, IH) 7,6 (d, IH), 8,05 (s, IH).
MS(ES): m/e = 650, 652, 654 (1:2:1)
Primer 33
l-( 6, 8- Dibrom- 2- Cmetilamino) hinolin- 5- ilamino')- 4-( 5- fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil - 2- ftrifluormeti0pentan- 2- ol
Analogno primeru 28 prevodi se 100 mg (0,15 mmol) l-(2-Acetil(metil)amino)-6,8-dibromhinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-hidroksifenil)-4-metil -2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 97 mg proizvoda.
'H-NMR [D]6-DMSO):5 =1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,95 (d, IH), 2,95 (d, 3H), 3,0 (d, IH), 3,15 (dd, IH), 4,4 (m, IH), 6,15 (s, IH), 6,65 (m, 2H), 6,75 (td, IH), 56,85 (dd,lH), 7,35 (d, IH), 7,55 (d, IH), 7,8 (s, IH) 9,55 (d, IH).
Primer 34
4- r5- Fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- l-(' 2-( metilamino)- hinolin- 5- ilamino)-2-( trifluormetil) pentan- 2- ol 45 mg (0,07 mmol) l-(6,8-Dibrom-2-(metil)amino)hinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-hidroksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola i 50 mg 10 postotnog Pd-C se meša u 2 ml 90 min u atmosferi vodonika. Sadržaj se filtrira i upari. Stubna hromatografija na silikagelu sa etilacetat-MeOH daje 19 mg proizvoda.
'H-NMR [D]6-DMSO):5 =1,4 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,9 (d, 3H), 2,8 (d, 3H i m, IH), 3,05 (d, IH), 3,15 (dd, IH), 4,95 (m, IH), 5,6 (d, IH), 5,95 (s, IH), 6,6 (d, IH); 6,8 (d, IH), 6,85 (td, IH), 7,0 (dd, IH), 7,05 (t, IH) 7,8 (d, IH), 9,7 (d, IH).
MS (ES): m/e = 452
Primer 35
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- l-( 2-(' metilhinolin" 5- ilamino)- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol 300 mg (0,97 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 184 mg (1,16 mmol) 5-Amino-2-metilhinolina zagreva se u 10 ml sirćetne kiseline 6 h na 125°C. Posle hladjenja na sobnu temperturu to se pomeša sa 320 mg (1,51 mmol) Natrijumtriacetoksiborhidrida i meša 2 sata, doda toluol i upari u vakuumu. Ostatak se podigne u etilacetat, organska faza ispira zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i zasićenim rastvorom natrijumhlorida i suši preko natrijumsulfata. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetatom (0 - 60%) dobija se 221 mg proizvoda. 'H-NMR (CDC13):5 =1,46 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,33 (d, IH), 2,72 (s, 3H), 2,78 (d, IH), 3,12 (dd, IH), 3,30 (dd, IH), 3,84 (s, 3H), 4,23 (br, IH), 6,01 (d, IH); 6,80 (dd,lH), 6,94 (ddd, IH), 7,12 (dd, IH), 7,21 (d, IH) 7,41 (t, IH), 7,46 (d, IH), 7,88 (d, IH). Primer 36
4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- l-( 2-( metilhinolin- 5- ilamino)- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru35 reaguje 153 mg (0,34 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-l-(2-metilhinolin-5-ilamino)-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 17 ml CH2C12sa 6,8 ml 1 M rastvora Bortribromid-CH2Cl2. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etila- cetatom (0 - 55%) dobija se 99 mg proizvoda.
'H-NMRCCDCla)^ =1,51 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,41 (d, IH), 2,70 (s, 3H), 2,80 (d, IH), 3,24 (dd, IH), 3,42 (dd, IH), 4,32 (br., IH), 6,06 (d, IH), 6,63 (dd, IH); 6,80 (ddd, IH), 7,09 (dd, IH), 7,18 (d, IH), 7,35 (t, IH) 7,42 (d, IH), 7,87 (d, IH).
Primer 37
Amid 5- f4-( 5- Fluor- 2- metoksifenilV2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilaminolhinolin- 2- karbonske kiseline
Amid 5- Aminohinolin- 2- kar bonske kiseline
840 mg (4,16 mmol) metilestra 5-Aminohinolin-2-karbonske kiseline rastvori se u 70 ml 7 N metanolnog amonijačnog rastvora. Meša se 3,5
sata na 40°C, zatim 20 sati na sobnoj temperaturi. Posle uklanjanja rastvarača u vakuumu sledi prečišćavanje na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-100%) kao i etilacetat-metanol (0-10%). Dodija se 690 mg (88%o od teorije) proizvoda
'H-NMR (DMSO-d6):8 = 6,11 (s, 2H), 6,78 (d, IH), 7,27 (d, IH), 7,51 (t, IH), 7,70 (s, IH), 7,96 (d, IH), 8,20 (s, IH), 8,20 (s, IH), 8,68 (d, IH).
Amid 5-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilidenamino]- hinolin- 2- karbonske kiseline
Rastvor od 290 mg (1,55 mmol) Amida 5-Aminohinolin-2-karbonske kiseline, 616 mg (2,0 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala, 3,80 ml koncentrovane sirćetne kiseline u 30 ml toluola se kuva 20 sati na poratnom hladnjaku i izdvajaču vode. Zatim se rastvarač odstrani u vakuumu. Posle prečišćavanja ostatka na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-70%) dobija se 438 mg (59% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6):5 = 1,33 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,20 (d, IH), 3,33 (d, 3H), 3,77 (s, IH), 6,31 (s, IH), 6,48 - 6,55 (m, IH), 6,70 - 6,75 (m, 3H), 7,59 (s, IH), 7,70 (t, IH); 7,82 (br, IH), 7,98 (d, IH), 8,31 (brr, IH), 8,82 (d, IH).
Amid 5-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilamino]- hinolin- 2- karbonske kiseline
253 mg (0,53 mmol) Amida 5-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilidenamino]-hinolin-2-karbonske kiseline rastvori se 10 ml tetrahidrofiiran-metanol (50%) i pomeša sa 101 mg (2,65 mmol) natrijumborhidrida. Posle 20 sati rastvarač se ukloni u vakuumu. Nakon toga se posle prekristalizacije ostatka iz etilacetat-metanol i prečišćavanja matične lužine na silikagelu sa heksan-etilacetat (0- 50%) dobija 116 mg (46%) od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6):5. = 1,38 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,05 (d, IH), 2,91- 2,96 (m, 2H), 3,07 (d, IH), 3,78 (s, 3H), 5,59 (t, IH), 5,99 (s, IH), 6,02 (d, IH), 6,91 - 7,06 (m, IH); 7,08 (dd, IH), 7,32 (d, IH), 7,46 (t, IH), 8,21 (br, IH) 8,49 (d, IH).
Primer 38
Amid 5- r4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilamino~| hinolin- 2- karbonske kiseline
220 mg (0,46 mmol) amida 5-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilamino]hinolin-2-karbonske kiseline rastvori se u 5,0 ml dihlormetana i pomeša sa 9,2 ml 1 N rastvora bortribromida u dihlormetanu. Posle 20 sati na sobnoj temperaturi sledi prekid reakcije dodavanjem metanola. Rastvarač se uklanja u vakuumu, ostatak podigne u zasićeni rastvor natrijiirrmidrogenkarbonatai i etilacetat, ekstrahuje etilacetatom i objedinjene organske faze suša preko natrijumsulfata. Posle uklanjanja rastvarača i prešišćavanju na silikagelu sa heksan-etilacetat (0
- 100%) dobija se 60 mg (28% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,93 (d, IH), 2,98 (dd, IH), 3,16 - 3,20 (m, 2H), 5,25 (br., 3H), 5,99 (br, IH), 6,68 (dd, IH), 6,78 - 6,84 (m, IH), 7,01 (dd, IH); 7,32 (d, IH), 7,45 (t, IH), 7,71 (s, IH), 8,03 (d, IH) 8,21 (s, IH), 8,46 (d, IH), 9,73 (s, IH).
Primer 39
Nitril 5-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilamino] hinolin- 2- karbonske kiseline
Nitril 5-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidrohi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilidenamino]- hinolin- 2- karbonske kiseline
220 mg (0,46 mmol) amida 5-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilidenamino]hinolin-2-karbonske i l,80ml (3,2 mmol) trietilamina rastvori se u 18 ml dihlormetana i pomeša sa 0,44 ml (1,38 mmol) anhidrida trifluorsirćetne kiseline. Posle 2 minuta sledi prekid reakcije dodatkom vode. Ekstrahuje se tri puta etilacetatom, organske faze se ispiraju 1 N rastvorom natrijumhidroksida. Posle sušenja preko natrijumsulfata, uklanjanja rastvarača u vakuumu kao i hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 — 100%) dobija se 190 mg (90% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,37 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,30 (d, IH), 3,47 (d, lH)/3,80 (s, IH), 4,69 (s, IH), 6,38 - 6,43 (m, IH), 6,59 - 6,60 (m, 2H), 6,80 (dd, IH), 7,54 (s, IH); 7,65 (t, IH), 7,47 (d, IH), 8,03 (d, IH), 8,44 (d, IH).
Nitril 5-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilam inoJhinolin- 2- karbonske kiseline
Analogno primeru 37 reaguje 90 mg (0,2 mmol) nitrila 5-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilidenamino]hinolin-2-karbonske kiseline sa 31 mg (0,8 mmol) natrijuma u 5,0 ml metanola i 1,0 ml tetrahidrofurana. Posle obrade i hromatografije na silikagelu sa . heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 50 mg (54% od teorije ) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,38 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,05 (d, IH), 2,88 - 3,1 l(m, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,82 - 5,84 (m, 3H), 5,94 (s, IH), 6,14 (d, IH), 6,89 - 7,09 (m, 3H), 7,31 (d, IH); 7,54 (t, IH), 7,93 (d, IH), 8,61 (d, IH).
Primer 40
Amid 8- r4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilaminolhinolin- 2- karbonske kiseline
Amid 8- Aminohinolin- 2- karbonske kiseline
Analogno primeru 37 reaguje 120 mg (0,59 mmol) metilestra 8-Aminohinolin-2-karbonske kiseline sa 10 ml 7 N metanolnog amonijačnog rastvora. Posle prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetatdobija se 79 mg (72% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 6,51 (br, 2H), 6,84 (d, IH), 7,04 (d, IH), 7,58 (br,lH), 8,03 (d, IH), 8,27 (d, IH), 8,87 (br, IH).
Amid 8-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilidenamino]- hinolin- 2- karbonske kiseline
Analogno primeru 37 reaguje 535 mg (2,86 mmol) smeše od amida 5- i 8-Aminohinolin-2-karbonske kiseline sa 1,06 g (3,43 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala u 4,50 ml koncentrovane sirćetne kiseline i 20 ml toluola. Posle 40 sati sledi prečišćavanje na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-40%) i dobija se 624 mg (46% od teorije) željenog proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,37 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,27 (d, IH), 3,46 (d, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,08 (s, IH), 5,60 (br., IH), 6,34 - 648 (m, 2H), 6,83 (dd, IH), 7,00 (d, IH); 7,49 - 7,59 (m, IH), 7,65 - 7,78 (m, 2H), 8,32 (s, 2H).
Amid 8-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilamino]- hinolin- 2- karbonske kiseline
703 mg (1,47 mmol) amida 8-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilidenamino]hinolin-2-karbonske kiseline u 10 ml metanola i 5,0 ml tetrahidrofurana pomeša se sa 449 mg (11,8 mmol) natrijumborhidrida. Posle 16 sati rastvor se upari, podigne u vodu i etilacetat, ekstrahuje etilacetatom i objedinjene organske faze suše preko natrijumsulfata. Posle uklanjanja rastvarača i prečišćavanja sa heksan-etilacetat (0 - 50%) dobija se 358 mg (51% od teorije ) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,39 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,10 (d, IH), 2,86 (d, IH), 3,13 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 5,87 (s, IH), 6,24 (d, IH), 6,81 -6,97 (m, 3H), 7,06 - 7,11 (m, 2H); 7,32 (trn, IH), 7,76 (br., IH), 8,06 (d, IH) 8,31 (d, IH) 8,45 (br, IH).
Primer 41
Nitril 8-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilaminol- hinolin- 2- karbonske kiseline
185 mg (0,386 mmol) amida 8-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-><->
metil-2-trifluormetilpentilamino]-hinolin-2-karbonske kiseline u 5,0 ml dimetilformamida pomeša se sa 397 mg (2,80 mmol) difosforpentoksida. Posle 5 dana na sobnoj temperaturi nerastvorne komponente se odfiltruju. Filtrat se razblaži etilacetatom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Ekstrahuje se etilacetatom, objedinjene organske faze suše preko natrijumsulfata pa se rastvarač upari. Ostatci dimetilformamida odstranjuju se u visokom vakuumu. Posle prečišćavanja sa heksan-etilacetat (0-30%) dobija se 102 mg (57% od teorije) proizvoda.
<]>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,37 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,99 (d, IH), 2,95 (dd, IH), 3,03 (d, 2H), 3,13 (dd, IH), 3,79 (s, 3H), 6,16 - 6,17 (m, 2H), 6,32 (d, IH), 6,76 - 6,79 (m, 2H); 7,01 (dd, IH), 7,15 (d, IH), 7,43 (t, IH) 7,96 (d, IH) 8,44 (d, IH).
Primer 42
1 -( 2- Etilhinolin- 5- ilamino)- 4- C 5- lfuor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 1 -( 2 -
( trifluormetiDpentan- 2- ol
2- Hlor- 5- nitrohinol in
10 g (61,1 mmol) 2-Hlorhinolina se rastvori u 34 ml konc. sumporne kiseline. Na 0°C tome se u porcijama doda 8,4 g (76,4 mmol) kalijumnitrata. Posle 20 sati na sobnoj temperaturi reakciona smeša se izlije na ledenu vodu, a vodena faza se ekstrahuje etilacetatom. Objedinjene organske faze se isperu sa zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i suše preko natrijumsulfata. Posle uklanjanja rastvarača u vakuumu i hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (10 — 100%) dobija se 5,06 g (40% od teorije ) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDCl3):o = 7,62 (d, IH), 7,84 (t, IH), 8,33 (d, IH), 8,39 (d, IH), 8,98 (d, IH).
5- Nitro- 2- vinilhinolin
5,06 g (24,5 mmol) 2-Hlor-5-nitrohinolina, 1,26 g (4,9 mmol) trifenil-fosfma i 8,0 g (25,2 mmol) tri-n-butilvinil kalaj a se rastvori u 60 ml toluola. Posle dodatka 2,75 g (2,5 mmol) Tris(dibenzilidenaceton)-paladijuma reakciona smeša se ostavi da se kuva 20 sati na povratnom hladnjaku. Potom se filtrira preko celita i ispira etilacetatom. Filtrat se pomeša sa zasićenim rastvorom amonijumhlorida. Ekstrahuje se etilacetatom a objedinjene organske faze suše preko natrijumsulfata. Po otklanjanju rastvarača u vakuumu i potonje hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (5 - 20%) dobija se 3,05 g (62% od teorije ) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 5,78 (d, IH), 6,40 (d, IH), 7,03 (dd, IH), 7,75 - 7,81 (m, 2H), 8,28 - 8,38 (m, 2H) 8,95 (d, IH).
2- Etilhinolin- 5- ilamin
1,0 g (5,0 mmol) 5-Nitro-2-vinilhinolina rastvori se u 30 ml etilacetata. Posle dodavanja 100 mg paladijuma na uglju i 50 mg natrijumkarbonata reakciona smeša se ostavi uz mešanje 20 sati na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Nakon toga se filtrira preko celita i ispira etilacetatom. Posle uklanjanja rastvarača u vakuumu i hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-100%), a onda sa etilacetat - metanol (0 - 30%) dobija se 720 mg (84% od teorije ) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 =1,29 (t, 3H), 2,86 (q, 2H), 5,87 (br., 2H), 6,63 (d, IH), 7,09 (d, IH), 7,25 (d, IH), 7,35 (t, IH), 8,41 (d, IH).
l-( 2- Etilhinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 34 reaguje 334 mg (1,94 mmol) 2-Etilhinolin-5-ilamina sa 500 mg (1,62 mmol)4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 2,20 ml koncentrovane sirćetne kiseline i 15 ml toluola. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0
- 100%) dobija se 600 mg (80% od teorije ) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,38 (t, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,30 (d, IH), 3,03 (q, 2H), 3,42 (d, IH), 3,80 (s, 3H), 4,88 (s, IH), 6,40 - 6,6,56 (m, 3H), 6,81 (dd, IH); 7,37 (d., IH), 7,47 - 7,55 (m, 2H), 7,92 (d, IH) 8,20 (d, IH).
l-( 2- Etilhinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenfy
( trifluormetil) pentan- 2- ol
600 mg (1,3 mmol) l-(2-Etilhinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 5,0 ml metanola se na 0°C pomeša sa 197 mg (5,2 mmol) natrijunborhidrida. Posle dva sata na sobnoj temperaturu tome se doda voda a metanol odstrani u vakuumu. Vodena faza se ekstrahuje dihlormetanom, objedinjene organske faze suše preko natrijumsulfata a rastvarač ukloni u vakuumu Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%), dobija se 400 mg (66% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,37 (t, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,57 (s, IH), 2,33 (d, IH), 2,78 (d, IH), 2,98 (q, 2H), 3,13 (dd, IH), 3,19 (br, IH), 3,30 (dd, IH), 3,84 (s, 3H); 4,24 (br, IH), 6,01 (d, IH), 6,80 (dd, IH) 6,91 - 6,98 (m, IH) 7,12 (dd, IH), 7,23 (d,lH), 7,38 - 7,49 (m, 2H), 7,91 (d, IH).
Primer 43
l-( 2- Etilhinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- hidroksifenilV4- m
metil) pentan- 2- ol
230 mg (0,49 mmol) l-(2-Etilhinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trilfuormetil)pentan-2-ola u 4,5 ml dihlormetana pomeša se na 0°C sa 7,30 ml (7,30 mmol) 1 M rastvora Bortribromida. Posle 23 sata na sobnoj temperaturi reakcija se prekida dodatkom30 ml metanola. Reakciona smeša se ostavi da se meša jedan sat na sobnoj temperaturi pa se potom rastvarač ukloni u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu sa etilacetat-metanol (0 - 10%), dobija se 60 mg (27% od teorije ) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 =1,29 (t, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,93 (d, IH), 2,87 (q, 2H), 2,95 (d, IH), 3,08 - 320 (m, 2H), 5,34 (br, IH), 5,89 (d, IH), 5,96 (s, IH); 6,73 (dd, IH), 683 - 6,88 (m, IH), 7,01 (dd, IH), 7,14 (d, IH) 7,27 - 7,34 (m, 2H), 8,18 (d,lH), 9,73 (s, IH).
Primer 44-
1 -(Hinolin-5-ilamino)-3-f 1 -(5-fluor-2- metoksifeniDcikloprop- 1 - ill- 2-( trifluormetil) propan- 2- ol
l-( Hinolin- 5- ilimino)- 3-[ l-( 5- fluor- 2- metohsifenil) sikloprop- l- il]- 2-( trifluormetil) propan- 2- ol
Analogno primeru 37 reaguje 362 mg (2,5 mmol) 5-Aminohinolina sa 640 mg (2,09 mmol) 3-[l-(5-FIuor-2-metoksifenil)cikloprop-l-il]-2-hidroksi-2-(trifluormetil)propanala i 2,80 ml konc. sirćetne kiseline u 19 ml toluola. Posle 6 sati sledi hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) i dobija se 810 mg (90% od teorije ) proizvoda.
MS(ES+):m/z(r.l.%) = 433 (M+l, 100)
l-( Hinolin- 5- ilamino)- 3-[ l-( 5- fluor- 2- metohifenil) sikloprop- l- il]- 2-( trifluormetil) propan- 2- ol
810 mg (1,87 mmol) l-(Hinolin-5-ilimino)-3-[l-(5-fluor-2-metoksifenil)sikloprop-l-il]-2-(trifluormetil)propan-2-ola reaguje sa 288 mg (7,61 mmol) natrijumborhidrida u 6,0 ml metanola i 3,0 ml tetrahidrofurana kao u primeru 1. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%>) i dobija se 660 mg (81% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (400 MHz, CDC13):5 =0,85 - 0,99 (m, 4H), 2,19 (d, IH), 2,32 (d, IH), 3,19 - 3,29 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,83 (s, IH), 4,47 (t, IH), 6,31 (d, IH), 6,61 (dd, IH), 6,84 (ddd, IH); 7,06 (dd, IH), 733 (dd, IH), 7,46 - 7,52 (m, 2H), 8,05 (d, IH) 8,87 (dd, IH).
Primer 45
l- fHinolin- 5- ilamino)- 3-[ l-( 5- fluor- 2- hidroksifenil) cikloprop- l- ill- 2-( trifluormetiOpropan- 2- ol
Analogno primeru 38 reaguje 330 mg (0,76 mmol) l-(Hinolin-5-ilamino)-3-[l-(5-fluor-2-metoksifenil)cikloprop-l-il]-2-(trifluormetil)propan-2-ola sa 3,80 ml (3,80 mmol) IM rastvora bortribromida u 6,90 ml dihlormetana. Posle dva sata sledi prekid reakcije. Prekristalizacija iz etilacetata i metanola daje 292 mg (91% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 =0,63 - 0,65 (m, IH), 079 - 084 (m, 3H), 1,97 (d, IH), 2,62 (d, IH), 3,35 (m, 2H), 5,93 (br, IH), 6,26 (br., IH), 6,42 (dd, IH), 6,51 (d, IH), 6,64 (td, IH); 6,91 (dd, IH), 7,31 (d, IH), 7,71 (t, IH), 7,83 (dd, IH) 9,08 - 9,12 (m, 2H), 9,34 (s,lH).
Primer 46
3- 1" 1 -( 5- Fluor- 2- metoksifenil) cikloprop- l - ili - 1 -( 2- metilhinolin- 5- ilamino)
- 2-( trifluormetil') propan-2-ol
3~[ l-( 5- Fluor- 2- metoksifenil) cikloprop- 14l]- l-( 2- metilhino
- 2-( trifluormetil) propan- 2- ol
Analogno primeru 1 reaguju 352 mg (2,23 mmol) 5-Amino-2-metilhinolina sa 650 mg (2,12 mmol) 3-[l-(5-Fluor-2-metoksifenil)cikloprbp-l-il]-2-hidroksi-2-(trifluormetil)propanala i 2,80 ml konc. sirćetne kiseline u 19 ml toluola. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) i dobija se 870 mg (92% od teorije ) proizvoda.
MS(ES+):m/z(r.l.%) = 447(M+l, 100)
3-[ l-( 5-Fluor~2- metoksifenil) cikloprop- l- il]- l-(2- metilhinoti^
- 2-( trifluormetil) propan- 2- ol
870 mg (1,95 mmol) 3-[l-(5-Fluor-2-metoksifenil)cikloprop-l-il]-l-(2-metilhinolin-5-ilamino)-2-(trifluormetil)propan-2-ola reaguje analogno
primeru 37 sa 96 mg (2,53 mmol) Natrijumborhidrida u 6,0 ml metanola i 3 ml Tetrahidrofurana. Posle prekristalizacije iz heksana i etilacetata dobija se 790 mg (90% od teorije ) proizvoda.
'H-NMR (400 MHz, CDC13):8 =0,83 - 0,97 (m, 4H), 2,19 (d, IH), 2,31 (d, IH), 2,72 (s, 3H), 3,21 - 3,25 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,79 (s, IH), 4,41 (t, IH), 6,25 (dd, IH), 6,61 (dd, IH); 6,86 (ddd, IH), 7,05 (dd, IH), 7,21 (d, IH), 7,43 - 7,44 (m, 2H) 7,94 (d, IH).
Primer 47
3- F1 - C5- Fluor- 2- hidroksifenil) cikloprop- 1 — ili— 1 -( 2- metilhinolin- 5- ilamino)
- 2-( trifluormetil) propan- 2- ol
Analogno primeru 38 reaguje 395 mg (0,88 mmol) 3-[l-(5-Fluor-2-metoksifenil)cikloprop-1 -il]-1 -(2-metilhinolin-5-ilamino)-2-(trifluormetil)propan-2-ola sa 4.30 ml (4.3 mmol) IM rastvora bortribromida u 8.0 ml dihlonnetana. Posle jednog sata n 0°, sledi prekid reakcije. Prekristalizacija iz etilacetata i metanola daje 257 mg (67% od teorije) proizvoda.
MS (ES+): m/z (r.1.%) = 435 (M+l, 100)
Primer 48
4- ( 5- Fluor- 2- metoksifenilM- metil- 2- trifl^
hinolin- 5- ilamino) pentan- 2- ol
2-( trifluormetil) hinolin
Prema literaturnom propisu (Bareznenok, LL, Nenajdenko, V.G, Balenkova, E. S.Eur. J. Org. Chem.1999, 937 - 941) reaguje 1,2 g (7,18 mmol) (^^-(Dimetilam^-l^J-trifluor-S-buten^-on sa 2,03 (7,18 mmol) anhidrida trifluorsirćetne kiseline i 1,30 ml (14,36 mmol) anilina u 1,2-dihloretanu, a onda u 36 ml ksilola. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 1,01 g (71% od teorije) proizvoda.
5- Nitro- 2-( trifluormetil) hinolin
Rastvara se 1,52 g (7,7 mmol) 2-(trifluormetil)hinolina u 7,90 konc. sumporne kiseline i dodaje u porcijama na 0°C 1,47 g kalijumnitrata. Posle 20 sati na sobnoj temperaturi reakciona smeša se izlije na led/voda. Ekstrahuje se etilacetatom, isperu objedinjene organske faze zasićenim rastvorom natrijurrihidrogenkarbonata pa se suše preko natrijumsulfata. Posle uklanjanja rastvarača i hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (10 - 100%) dobija se 390 g (21% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 7,92 - 8,00 (m, 2H), 8,53 - 8,58 (m, 2H), 9,26 (d, IH).
5- Amino - 2-( trijluormetil) hinolin
390 mg (1,61 mmol) 5-Nitro-2-(trifluormetil)hinolina rastvori se u 13 ml metanola. Posle dodatka 39 mg paladijuma na uglju i 19 mg kalijumkarbonata reakciona smeša se ostavi 20 sati uz mešanje u
atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi. Potom se filtrira preko celita i ispere etilacetatom. Posle uklanjanja rastvarača u vakuumu i hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 250 mg (73% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 4,28 (br, 2H), 6,92 (d, IH), 7,58 - 7,69 (m, 3H), 8,36 (d,lH).
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2- trifluormetil- l-( 2-( M
hinolin- 5- ilimino) pentan- 2- ol
Analogno primeru 37 reaguje 250 mg (l,18mmol) 5-Amino-2-(trifluormetil)hinolina sa 438 mg (1,42 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 1,30 ml konc. sirćetne kiselineu 20 ml toluola. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 500 mg (84% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 =1,38 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,31 (d, IH), 3,47 (d, IH), 3,80 (s, 3H), 4,75 (s, IH), 6,39 - 6,45 (m, IH), 6,51 - 6,58 (m, 2H), 6,82 (dd, IH), 7,55 (s, IH), 7,64 (t, IH), 7,78 (d, IH), 8,10 (d, IH), 8,49 (d, IH).
4-( 5- Fluor- 2- metohifenil)- 4- metil- 2- trifluormetil- l-( 2-( tri^^
hinolin- 5- ilamino) pentan- 2- ol
Analogno primeru 37 reaguje 500 mg (0,99 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-trilfuormetil-l-(2-trifluormetil)hinolin-5-ilimino) pentan-2-ola sa 154 mg (4,04 mmol) natrijumborhidrida u 5,0 ml metanola. Posle prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%>) dobija se 420 mg (84% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):S =1,47 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,42 (d, IH), 2,74 (d, IH), 303 (s, IH), 3,16 (dd, IH), 3,34 (dd, IH), 3,85 (s, 3H), 4,38 (dd, IH), 6,20 (d, IH), 6,79 (dd, IH), 6,91 - 6,97 (m, IH), 7,10 (dd, IH), 7,52 - 7,65 (m, 3H) 8,14 (d,lH)
Primer 49
4- f5- Fluor- 2- hidroksifenilV4
nolin- 5- ilamino) pentan- 2- ol
lOOmg (0,20 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-trifluormetil-l-(2-(trifluormetil)hinolin-5-ilamino)pentan-2-ola u 2,0 ml dihlormetana pomešaju se na sobnoj temperaturi sa 4,0 ml (4,0mmol) 1 M rastvora bortribromida. Posle 20 sati na sobnoj temperaturi reakcija se dovodi do prekida dodavanjem 20 ml metanola. Reakciona smeša se ostavi uz mešanje 30 minuta na sobnoj temperaturi pa se potom odstrani rastvarač u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 79 mg (80% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):6 =1,51 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,45 (d, IH), 2,76 (d, IH), 3,21 - 3,27 (m, 2H), 3,42 (dd, IH), 4,43 (br, IH), 5,60 (br, IH), 6,23 (d, IH), 6,59 (dd, IH), 6,75 - 6,87 (m, IH), 7,07 (dd, IH), 7,51- 7,65 (m, 3H), 8,14 (d, IH).
Primer50
l-( 2- Acetoksimetil) hinolin- 5- ilamino)- 4- f5- Fluor- 2- metoksifenil)- 4-
metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
1-( 1, 2- Dihidroksietil)- 5- nitrohinolin
Rastvoru od 3,18 g (15,88 mmol) 5-Nitro-2-vinilhinolina u 140 ml acetona i 21 ml vode doda se na 0°C 336 mg (2,5 mmol) N-Metilmorfolin-N-oksidhidrata i 10,22 ml rastvora osmijumteroksida u izopropanolu pa se reakciona smeša ostavi 24 sata uz mešanje na sobnoj temperaturi. Onda se u vakuumu odstrani rastvarač a ostatak podigne u etilacetat. Organska faza se ispere vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Vodena faza se opet ekstrahuje dihlormetanom, dietiletrom i etilacetatom. Objedinjene organske faze se suše preko natrijumsulfata. Posle uklanjanja rastvarača i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) kao i etilacetat-metanol (0 - 20%), dobija se 1,64 g (44% od teorije) proizvoda. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 3,62 - 3,81 (m, 2H), 4,78 - 4,84 (m, 2H), 5,76 (d, IH), 7,90 - 7,96 (m, 2H), 8,37 - 8,42 (m, 2H), 8,83 (d, IH).
5- Nitrohinol in- 2- karbaldehid
U rastvor od 1,64 g (7,0 mmol) l-(l,2-Dihidroksietil)-5-nitrohinolina u 42 ml tetrahidrofurana i 7 ml vode doda se2,99 g (14,0 mmol) natrijumperjodata. Posle 20 sati na sobnoj temperaturi doda se etilacetat i organska faza ispere rastvorom natrijumhlorida. Posle sušenja organske faze preko,natrijumsulfata, odstranjivanja rastvarača i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 1,40 g (99% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 =7,94 (t, IH), 8,24 (d, IH), 8,53 (d, IH), 8,58 (d, IH), 9,18 (d, IH), 10,24 (s, IH).
2-( Hidroksimetil)- 5- nitrohinolin
700 mg (3,46 mmol) 5-Nitrohinolin-2-karbaldehida rastvori se u 13 ml metanola i 7,0 ml tetrahidrofurana i na 0°C pomeša sa 523 mg (13,9 mmol) natrijumborhidrida. Posle 5 sati reakcija se dovodi do prekida dodavanjem vode. Rastvarač se odstranjuje u vakuumu,, ostatak podigne u
dihlormetan i vodu vodena faza ekstrahuje dihlor metanom, objedinjene organske faze suše preko natrijumsulfata.
Posle odstranjivanja rastvarača i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 390 mg (55% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 4,13 (br, IH), 4,99 (s, 2H), 7,55 (d, IH), 7,82 (t, IH), 8,36 - 8,41 (m, 2H), 8,99 (d, IH).
2-( A cetoksimetil)- 5- nitrohinol in
Rastvor od 390 mg (1,91 mmol) 2-(Hidroksimetil)-5-nitrohinolina i 2,5 ml anhidrida sirćetne kiseline u 5,0 ml piridina.meša se 20 sati na sobnoj temperaturi. Posle višestrukog"koevaporiranja sa toluolom i zatim hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 410 mg (87% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 2,23 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 7,70 (d, IH), 7,81 (t, IH), 8,37 - 8,4 (m, 2H), 9,02 (d, IH).
2-( Acetoksimetil)- 5- aminohinolin
U atmosferi vodonika meša se 2 sata rastvor od 410 mg (1,67 mmol) 2-(Acetoksimetil)-5-nitrohinolina u 61 ml acetona u prisustvu 410 mg reney-nikla na sobnoj temperaturi. Filtrira se preko celita i ispere acetonom. Posle odstranjivanja rastvarača i zatim hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (10 - 100%) dobija se 230 mg (64% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 2,19 (s, 3H), 4,20 (br, 2H), 5,37 (s, 2H), 6,81 (dd, IH), 7,41 (d, IH), 7,51 - 7,53 (m, 2H), 8,19 (d, IH).
1- ( 2- Acetohimetil) hinolin- 5- ilimino)- 4-( 5- Fluor- 2- meto
2- ( trifluormetil) pentan- 2- on
Analogno primeru 37 reaguju 230 mg (1,06 mmol) 2-(Acetoksimetil)-5-aminohinolina sa 273 mg (0,88 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 1,20 ml konc. sirćetne kiseline u 20 ml toluola. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (10 - 100%) dobija se 360 mg (81% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,37 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,32 (d, IH), 3,44 (d, IH), 3,79 (s, 3H), 4,84 (s, IH), 5,40 (s, 2H), 6,42 - 6,56 (m,3H), 6,82 (dd, IH), 7,45 - 760 (m, 3H); 7,95 (d, IH), 8,31 (d,
IH).
1- ( 2- Acetoksimetil) hinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 4- m
2- ( trifluormetil) pentan- 2- ol
Rastvor od 170 mg (0,34 mmol) l-(2-Acetoksimetil)hinolin-5-ilimino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 1,5 ml metanola i 0,8 ml tetrahidrofurana pomeša se sa 53 mg (1,38 mmol) natrijumborhidrida. Posle 3 sata na sobnoj temperaturi sledi prekid reakcije dodavanjem vode. Ekstrahuje se etilacetatom, objedinjene organske faze ispiraju zasićenim rastvorom natrijumhlorida i suše preko natrijumsulfata. Posle odstranjivanja rastvarača i zatim hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (10 - 100%>) dobija se 94 mg (55% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):8 = 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (d, IH), 2,77 (d, IH), 3,10 - 3,16 (m, 2H), 3,31 (dd, IH), 3,84 (s, 3H), 4,28 (dd,3H), 5,36 (s, 2H), 6,07 (d, 3H); 6,80 (dd, IH), 6,91 - 6,98 (m, IH), 7,11 (dd, IH), 7,37 - 7,53 (m, 3H), 7,99 (d, IH).
Primer 51
4-(, 5- fFluor- 2- metoksifenil)- l-( 2-( hidroksimetil') hinolin- 5- ilamino)- 4- metil- 2- ftrifluormetil) pentan- 2- ol
Pri reakciji 170 mg (0,34 mmol) l-(2-Acetoksimetil)hinolin-5-ilamino)-4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola sa 53 mg (1,38 mmol) natrijumborhidrida u 1,5 ml metanola i 0,8 ml tetrahidrofurana dobija se 43 mg (27% od teorije) proizvoda.(uporedi preimer 14)
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,46 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,35 (d, IH), 2,77 (d, IH), 3,10 - 3,16 (m, 2H), 3,32 (dd, IH), 3,84 (s, 3H), 4,29 (dd, IH), 4,41 (br,lH), 4,89 (s, 2H), 6,07 (d, IH); 6,79 (dd, IH), 6,91 - 6,97 (m, IH), 7,12 (dd, IH), 7,20 (d, 3H), 7,42 - 7,51(m, 2H), 7,95 (d, IH).
Primer 52
4-( 5-( Tluor- 2- hidroksifenil)- l-( 2- niidroksimetil) hinolin- 5- ilaminoV4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
290 mg (0,62 mmol) 4-(5-(Fluor-2-metoksifenil)-l-(2-(hidroksimetil)-hinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 7,0 ml dihlormetana pomeša se na sobnoj temperaturi sa 12,5 ml (12,5mmol) 1 M rastvore bortribromida. Posle 20 sati na sobnoj temperaturi reakcija se dovodi do prekida dodavanjem metanola. Rastvarač se odstrani u vakuumu, ostatak podigne u zasićeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata i etilacetat, ekstrahuje etilacetatom i objedinjene organske faze suše preko natrijum sulfata. Posle odstranjivanja rastvarača i zatim prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (10 - 100%) kao i etilacetat-mtanol (0-10%) dobija se 160 mg (51% od teorije) proizvoda.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,93 (d, IH), 2,94 (dd, IH), 3,09 - 3,21 (m, 2H), 4,67 (d, 2H), 5,34 - 5,37 (m, IH), 5,51 (t, IH), 5,91 (d, IH), 5,98 (s, IH), 6,73 (dd, IH), 6,81 - 6,87 (m, IH); 7,01 (dd, IH), 7,14 (d, IH), 7,32 (t, IH), 7,54 (d, IH), 8,28 (d, IH), 9,74 (s, IH).
Primer 53
Metilestar 5- 1" 4 -( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( tirfluorme-
til) pentilamino] hinolin- 2- karbonske kiseline
Metilestar 5- Aminohinolin- 2- karbonske kiseline
U rastvor od 3.5 g (20.21 mmol) Hinolin-2- karbonke kiseline u 12 ml koncentrovane sumporne kiseline dodaje se u porcijama na 0°C 2,8 g (mmol) kalijunitata. Nakon 4 dana na sobnoj temperaturi reakciona smeša se izlije na ledenu vodu. Istaložena čvrsta materija se odfiltruje, ispere sa malo vode i suši u visokom vakuumu. Sirovi proizvod se rastvori u 50 ml metanila. Posle dodavanja 10 ml konc. sumporne kiseline reakcioni rastvor se ostavi da reflukuje, a zatim 36 sati meša na sobnoj temperaturi. Ekstrahuje se etilacetatom, objedinjene organske faze isperu zasićenim rastvoron natrijumhidrogenkarbonata, onda sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suše preko natrijumsulfata i rastvarač odstrani u vakuumu. Sirovi proizvod se rastvori u 80 ml metanol-aceton (50%) i pomeša sa paladijumom na uglju i kalijumkarbonatom. Meša se 20 sati na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika.Posle filtrovanja preko celita i ispiranja acetonom rastvarač se uklanja u vakuumu a ostatak prečišćava na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 60%). Dobija se 850 mg ( 27% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 4,07 (s, 3H), 6,90 (d, IH), 7,58 (t, IH), 7,75 (d, IH), 8,12 (d, IH), 8,32 (d, IH).
Metilestar 5-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentilidenamino] hinolin- 2- karbonske kiseline
Analogno premeru 37 reaguje 200 mg (1,0 mmol) metilestra 5-Arninohinolin-2-karbonske kiseline sa 371 mg (1,2 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 1,10 ml konc. sirćetne kiseline u 20 ml toluola. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (10 - 100%) dobija se 420 mg (85% od teorije) proizvoda.
<*>H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,38 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,29 (d, IH), 3,47 (d, IH), 3,80 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,79 (s, IH), 6,40 - 6,45 (m, IH), 6,42 - 6,56 (m, 2H), 6,81 (dd, IH), 7,54 (s, 3H); 7,60 (t, IH), 8,18 (d, IH), 8,23 (d, IH), 8,45 (d, IH).
Metilestar 5- f4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidrohi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentilaminoJhinolin- 2- karbonske kiseline
Analogno primeru 40 pomeša se 420 mg (0,85 mmol) Metilestra 5-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentilidenami - no]hinolin-2-karbonske kiseline u lOml metanola sa 130 mg (3,41 mmol) natrijumborhidrida. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (10 - 100%) dobija se 75 mg (18% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,36 (d, IH), 2,78 (d, IH), 3,04 (s, IH), 3,15 (dd, IH), 3,50 (dd, IH), 3,84 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,35 (dd, IH), 6,16 (d, IH); 6,77 (dd, IH), 6,89 - 6,95 (d, IH), 7,1 (dd,lH), 7,52 (t, IH), 7,71 (d, IH), 8,11 (s, 2H).
Primer 54
5- r4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorm
minojhinolin- 2- karbonska kiselina
Rastvor od 60 mg (0,12 mmol) Metilestra 5-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentilamino]hinolin-2-karbonske kiseline u 10 ml metanola pomeša se sa 0,5 ml (0,5 mmol) natrijumhidroksida. Posle 2,5 sata rastvarač se odstrani u vakuumua ostatak prečišćava na silikagelu sa dihlormetan-metanol (6 - 25%). Dobija se 47 mg (82% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,38 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,04 (d, IH), 2,91 - 3,06 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,49 (br, IH), 5,94 (d, IH), 6,11 (br, IH), 6,83 - 6,97 (m, IH), 7,07 (dd, IH), 7,34 (t, IH); 7,47 (d, IH), 8,00 (d, IH), 8,38 (d,lH).
Primer 55
Metilamid 5- r4- r5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-(' trifluor-
metilpentilaminol- hinolin- 2- karbonske
Metilamid 5- Aminohinolin- 2- karbonske kiseline
76mg (0,276 mmol) Metilestra 5-Aminohinolin-2-karbonske kiseline rastvori se sa 10 ml 2,0 M metanolnog rastvora metilamina. Posle 90 minuta uz refluks i daljih 16 sati na sobnoj temperaturi odstrani se ratvarač pod sniženim pritiskom a ostatak prečišćava na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 80%). Dobija se 72 mg (95% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 2,87 (d, 3H), 6,10 (s, 2H), 6,77 (d, IH), 7,27 (d, IH), 7,51 (t, IH), 7,95 (d, IH), 8,68 (d, IH), 8,79 - 8,80 (m,
IH).
Metilamid 5-[ 4~( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentilidenamino] hinolin- 2- karbonske
Analogno primeru 37 reaguje 220 mg (1,08 mmol) Metilamida 5-Aminohinolin-2-karbonske kiseline sa 550 mg (1,78 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 3,0 ml konc. sirćetne kiseline u 30 ml toluola. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 70%>) dobija se 259 mg (48% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,37 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,29 (d, IH), 3,11 (d, IH), 3,48 (d, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,81 (s, IH), 6,46 - 6,49 (m, 2H), 6,57 (dd, IH), 6,78 (dd, IH), 7,50 (s, IH); 7,56 (t, IH), 7,95 (d, IH), 8,23 (br,lH), 8,34 (d, IH), 8,46 (d, IH).
Metilamid 5-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentilamino] hinolin- 2- karbonske
155 mg (0,315 mmol) metilamida 5-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-rrietil-2-(trilfuormetil)pentilidenamino]hinolin-2-karbonske
kiseline rastvori se u 0,09 ml (0,4 mmol) titantetraetilata pa se pomeša sa 94 mg (2,6 mmol) natrijumborhidrida. Prekid reakcije sledi nakon 5 sati dodavanjem zasićenog rastvora natrijumhlorida i etilacetata. Nerastvorne komponente se odfiltruju. Filtrat se ekstrahuje etilacetatom, objedinjene organske faze suše preko natrijumsulfata i rastvarač odstrani uvakuumu. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 50%) dobija se 110 mg (71%o od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz,DMSO-d6):6 = 1,38 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,06 (d, IH), 2,86 - 2,97 (m, 5H), 3,07 (dd, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,98 (s, IH), 6,03 (d, IH), 6,86 - 7,05 (m, 2H), 7,07 (dd, IH), 7,32 (d, IH); 7,46 (t, IH), 8,03 (d, IH), 8,49 (d,lH), 8,81 (q, IH).
Primer 56
Metilamid 5- r4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-(' trifluor-
metiDpentilaminolhinolin- 2- karbonske
Analogno primeru 38 pomeša se 97 mg (0,197 mmol) Metilamida 5-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentilamino]-hinolin-2-karbonske kiseline sa 8 ml (8,0 mmol) 1 M rastvora bortribromida. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 70%) dobija se 18 mg (18% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):8 = 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,93 (d, IH), 2,87 (d, 3H), 2,97 (dd, IH), 3,13 - 3,20 (m, IH), 5,51 - 5,54 (m, IH), 5,98 (s, IH), 6,04 (d, IH), 6,67 (dd, IH), 6,76 - 6,83 (m, IH), 7,00 (dd, IH), 7,32 (d, IH), 7,45 (t,lH), 8,03 (d, IH), 8,46 (d, IH), 8,80 - 8,82 (m, IH) 9,72 (br,lH)
Primer 57
4-( 4- Hlor- 2- metoksifenin- l-( 2- hidroksimetil) hinolin- 5- ilamino)- 4- metil-
2-( teifluormetil) pentan- 2- ol
Metilestar 5-[ 4-( 4- Hlor- 2- meloksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentilidenamino] hinolin- 2- karbonske kiseline
Analogno primeru 1 reaguje 250 mg (1,24 mmol) Metilestra 5-Aminohinolin-2-karbonske kiseline sa 484 mg (1,49 mmol) 4-(4-hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 1,40 ml konc. sirćetne kiseline u 20 ml toluola. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 500 mg (79% od teorije) proizvoda.
<l>H-NMR (300 MHz, CDCI3):S = 1,36 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,28 (d, IH), 3,45 (d, IH), 3,84 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 4,79 (s, IH), 6,38 (d, IH), 6,48 (dd, IH), 6,67 (d, IH), 7,00 (d, IH); 7,52 (t, IH), 7,56 (dd, IH), 8,18 - 8,25 (m, 2H), 8,48 (d, IH).
4-( 4- Hlor- 2- metoksifenil)- l-( 2- hidroksimetil) hinolin- 5-^^
2-( teifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 40 rastvori se 200 mg (0,39 mmol) metilestra 5-[4-(4-Hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentilidenamino] hinolin-2-karbonske kiseline u 5,0 ml metanola pa se pomeša sa 60 mg (1,56 mmol) natrijumborhidrida. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 70 mg (37% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,37 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,04 (d, IH), 2,82 - 2,91 (m, 2H),<*>2,98 - 3,02 (m, IH), 3,81 (s, 3H), 4,67 (d, 2H), 5,39 - 5,42 (m, IH), 5,49 (t, IH), 5,87 (d, IH), 5,95 (s, IH); 6,95 (dd, IH), 7,01 (d, IH), 7,17 (d, IH), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,53 - 7,55 (d, IH), 8,29 (d, IH).
Primer 58
4-( 4- HIor- 2- hidroksifenil>^
2-( teifluormetil) pentan- 2- oI
Analogno primeru 38 reaguje 110 mg (0,23 mmol) 4-(4-Hlor-2-metoksifenil)-l-(2-hidroksimetil)hinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(teifluorme til)pentan-2-ola sa 4,60 ml (4,60 mmol) 1 M rastvora bortribromida. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 70%) kao i etilacetat-metanol (0-20%) dobija se 54 mg (50% od teorije) proizvoda.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,39 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,94 (d, IH), 2,91 (d, IH), 3,04 - 3,13 (m, 2H), 4,67 (d, 2H), 5,34 - 5,37 (m, IH), 5,50 (t, IH), 5,87 (d, IH), 5,97 (s, IH), 6,80 - 6,83 (m, 2H), 7,16 (m, IH), 7,34 (t, IH), 7,53 (d,-lH), 8,27 (d,IH), 10,20 (s, IH)
Primer 59
4- r5- Hlor- 2- »metoksifenil)- l-( r2-( hidroksimetinhinolin- 5- ilamino)- 4- metil-2-( teifluormetil) pentan- 2- ol
Metilestar 5[ 4-( 5- Hlor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( teifluormetil) pentilidenamino] hinolin- 2- karbonske kiseline.
Rastvori se 224 mg (0,69 mmol) 4-(5-hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetiI)pentanala i 195 mg (0,96 mmol) metilestra 5-Aminohinolin-2-karbonske kiseline u 20 ml toluola. Posle dodatka 5,0 ml koncentrovane sirćetne kiseline refluktuje se 16 sati na izdvajaču vode. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak se podigne u 10 ml tetrahidrofurana, tome doda 0,3 mi (1,4 mmol) titantetraetilata i reakciona smeša pusti da ponovo reftuktuje. Posle uklanjanja rastvarača kao i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 120
mg (33%o od teorije) proizvoda.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3):5 = 1,37 (s, 3H), 1,51 (t, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,99 (d, IH), 3,49 (d, IH), 3,81 (s, 3H), 4,57 (q, 2H), 4,83 (s, IH), 6,52 - 6,58 (m, IH), 6,79 (dd, IH), 7,02 (d, 2H), 7,51 (s, IH), 7,61 (t, IH), 8,18 -8,26 (m, 2H), 8,46 (d,lH).
4-( 5- Hlor- 2- metoksifenil)- l-( 2-( hidroksimetil) hino
2-( teifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 40 reaguje 120 mg (0,23 mmol) metilestra 5-[4-(5-Hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentilidenamino] hinolin-2-karbonske kiseline sa 35 mg (0,92 mmol) natrujumborhidrida. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%)
kao i etilacetat-metanol (0-20%>) dobija se 61 mg (55%) od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,47 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,29 (d, IH),
2,82 (d, IH), 3,05 - 3,16 (m, 2H), 3,29 - 3,36 (m, IH), 4,23 - 4,26 (m,
IH), 4,32 - 4,52 (br, IH), 4,88 (s, IH), 6,01 - 6,06 (m, IH), 6,79 (d, IH), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,36 (d, IH), 7,48-7,50(m, 2H), 7,95 (d, IH).
Primer 60
3- ll-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)ciklo prop- l- in- l-( 2- rhidroksimetil) hinolin-5- ilamino)- 2- ftrifluormetil) propan- 2- ol
Metilestar 5-{ 3-[ l-( 5- Fluor- 2- metoksifenil) cikloprop- l- il]- 2- hidroksi~ 2-
( trifluormetil) propilidenamino} hinolin- 2- karbonske kiseline
Analogno primeru 37 reaguje 306 mg (1,2 mmol) 5-{3-[l-(5-Fluor-2-metoksifenil)cikloprop-l-il]-2-hidroksi-2-(trifluorrnetil)propanala sa 170 mg (0,84 mmol) metilestra 5-Amino-hinolin-2-karbonske kiseline u 4,0 ml koncentrovane sirćetne kisline i 20 ml toluola. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 70%) dobija se 204 mg (49% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 0,61 - 0,68 (m, IH), 0,76 - 0,80 (m, IH), 0,94 - 1,00 (m, IH), 1,06 - 1,12 (m, IH), 2,16 (d, IH), 2,90 (d, IH), 3,84 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,82 (s, IH), 6,58 (d, IH), 6,63 - 6,66 (m, 2H), 6,75 (d, IH), 7,63 (t, IH), 7,74 (s,VA),8,19 - 8,26 (m, 2H) 8,60 (d, IH).
3- fl-( 5- Fluor- 2- metoksifenil) cikloprop- l- ilJ- l-( 2-( hidrohim
5- ilamino)- 2-( trifluormetil) propan- 2- ol
Analogno primeru 40 reaguje 200 mg (0,41mmol) metilestra 5-{3-[l-(5-Fluor-2-metoksifenil)cikloprop-l -il]-2-hidroksi-2-(trifluormetil)propilide-namino}hinolin-2-karbonske kiseline sa 156 mg (4,1 mmol) natrijumborhidrida. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0
- 100%>) dobija se 119 mg (63% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 0,58 - 0,61 (m, IH), 0,78 - 0,91 (m, 3H), 1,90 (d, IH), 2,65 (d; IH), 3,17 - 3,186 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,68 (d, 2H), 5,31 (t, IH), 5,51 (t, IH), 597 (s, IH), 6,13 (d, IH), 6,61 (dd, IH), 7,17 (d, IH), 7,38 (t, IH), 7,54 (d, IH), 8,37 (d, IH).
Primer 61
3- rH5- Fluor- 2- hidroksifem^
5- ilamino)- 2-( trifluormetil) propan- 2- ol
Analogno primeru 38 reaguje 100 mg (0,22 mmol) 3-[l-(5-Fluor-2-hidroksifenil)cikloprop-l-il]-l-(2-hidroksimetil)hinolin-5-ilamino)-2-(tri fluormetil)propan-2-ola sa 4,40 ml (4,40 mmol) 1 M rastvora bortribromida. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) kao i etilacetat-metanol (0-20%) dobija se 50 mg (50%o od teorije) proizvoda. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 0,66 - 0,73 (m, IH), 0,83 - 0,88 (m, 3H), 2,04 (d, IH), 2,54 (d, IH), 3,24 - 3,26 (m, 2H), 4,68 (d, 2H), 5,32 (t, IH), 5,51 (t, IH), 5,95 (s, IH), 6,23 (d, IH), 6,60 (d, IH), 6,73 - 6,79 (m, IH), 6,94 (dd, IH), 7,16 (d, IH), 7,39 (t, IH), 7,54 (d, IH), 8,33 (d, IH), 9,49 (s,lH).
Primer 62
4-(7-Hlorbenzo[l,3]dioksol-4-il)-2-(2-hidroksimetil)hinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ol
Metilestar 5[ 4-( 7- Hlorbenzo[ 1, 3] dioksol- 4- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentilidenaminoJhinolin- 2- karbonske kiseline
Analogno primeru 37 reaguje 70 mg (0,21 mmol) 4-(7-Hlorbenzo[l,3]dioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala sa 50 mg (0,25 mmol) metilestra 5-Aminohinolin-2-karbonske kiseline u 0,5 ml koncentrovane sirćetne kisline i 20 ml toluola. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 60 mg (55%o od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,37 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,34 (d, IH), 3,08 (d, IH), 4,11 (s, 3H), 4,83 (s, IH), 5,94 (s, IH), 6,02 (s, IH), 6,37 (d, IH), 6,54 (t, IH), 7,58 - 7,70 (m, 2H), 8,20 - 8,26 (m,2H), 8,57 (d, IH).
4-( 7~ Hlorbenzo[ 1, 3] dioksol- 4M) 2-( 2- hidroksimetil) hinolin- 5- ilamino)- 4-
metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analofno primeru 40 reaguje 60 mg (0,11 mmol) metilestra 5[4-(7-Hlorbenzo[l,3]dioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentilidenamino]hinolin-2-karbonske kiseline sa 18 mg (0,46 mmol) natrijumborhidrida. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) kao i etilacetat-metanol (0-20%) dobija se 21 mg (39% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-đ6):5 = 1,37 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,11 (d, IH), 2,55 (d, IH), 3,01 - 3,19 (m, 2H), 4,67 (d, 2H), 5,42 - 546 (m, IH), 5,50 (t, IH), 5,98 - 6,08 (m, 4H), 6,86 (s, 2H), 7,18 (d, IH), 7,36 (t, IH), 7,55 (d, IH), 8,32 (d, IH).
Primer 63
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(2-hidroksimetiI)hinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ol
Metilestar 5[ 4-( 5- Hlor- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentilidenamino] hindlin~ 2- karbonske kiseline
Analogno primeru 37 reaguje 160 mg (0,47 mmol) 4-(5-Hlor-2,3-dihidroksibenzofuran-7-iI)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala sa 116 mg (0,57 mmol) metilestra 5-Aminohinolin-2-karbonske kiseline u 1,0 ml koncentrovane sirćetne kisline i 20 ml toluola. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 110 mg (45% od teorije) proizvoda.
<l>H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,34 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,27 (d, IH), 2,65 - 2,73 (m, IH), 2,91 - 3,01 (m, IH), 3,55 (d, IH), 4,11 (s, 3H), 4,42 - 4,58 (m, 2H), 4,79 (s, IH), 6,58 (s, IH), 6,65 (d, IH), 6,82 (d, IH), 7,61 - 7,67 (m, 2H) 8,21 (d, IH), 8,27 (d, IH), 8,47 (d, IH).
4-( 5- Hlor- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2-( 2- hidroksimetil) hinolin- 5-
ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 40reaguje 110 mg (0,21 mmol) metilestra 5[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentilidenamino]hinolin-2-karbonske kiseline sa 32 mg (0,84 mmol) natrijumborhidrida. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) kao i etilacetat-metanol (0-30%) dobija se 68 mg (65%> od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,34 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,03 (d, IH), 2,77 (d, IH), 2,85 - 3,12 (m, 4H), 5,25 - 5,36 (m, IH), 5,51 (t, IH), 5,96 (d, IH), 6,02 (s, IH), 7,03 (s, IH), 7,07 (s, IH), 7,17 (d, IH), 7,37 (t, IH), 7,54 (d, IH), 8,29 (d, IH).
Primer 64
Dietilamid 5[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenin- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( teifluorrne
til) pentilaminolhinolin- 2- karbonske kiseline
Dietilamid 5- Aminohinolin- 2- karbonske kisline
Suspenzija od 1,06 g (7,95 mmol) aluminijumhlorida u 35 ml toluola pomeša se uz hladjenje ledom sa 1,70 ml (15,7 mmol) dietilamina. Posle jednog sata na sobnoj temperaturi doda se 350 mg (1,73 mmol) metilestra 5-Aminohinolin-2-karbonske kiseline i ostavi da se meša 5 sati na 40°C. Prekid reakcije sledi dodavanjem vode. Ekstrahuje se dihlormetanom i objedinjene organske faze suše preko natrijumsulfata. Po uklanjanju rastvarača i prečišćavanja na silikagelu sa dihlormetan-metanol (0 - 10%) dobija se 210 mg (50% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,11 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 3,27 (q, 2H), 3,48 (q, IH), 6,06 (s, 2H), 6,74 (d, IH), 7,17 (d, IH), 7,42 - 7,47 (m, 2H), 8,61 (d, IH).
Dietilamid 5[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2--( tetfluorme
til) pentilidenamino] hinolin- 2- karbonske kiseline
Rastvor od 210 mg (0,86 mmol) dietilamida 5-Aminohinolin-2-karbonske kisline, 266 mg (0,86 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 0,36 ml (1,73 mmol) titantetraetilata u 15 ml tetrahidrofuranameša se jedan sat na sobnoj remperaturi, zatim 3 sata na 80°C. Po uklanjanju rastvarača i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 70%) dobija se 230 mg (52% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,23 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 3,38 - 3,5, (m, 3H), 3,63 (q, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,82 (s, IH),
6,43 - 6,50 (m, 2H), 6,56 (dd, IH), 6,79 (s, IH), 7,55 (t, IH), 7,68 (d, IH), 7,99 (d, IH), 8,39 (d, IH).
Dietilamid 5[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( teifluorme
til) pentilamino] hinolin- 2- karbonske kiseline
Rastvor od 230 mg (0,45 mmol) dietilamida 5[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(teifluormetil)pentilidenamino]hinolin -2-karbonske kiseline i 0,132 ml (0,58 mmol) titantetraetilata u 14 ml etanola se pomeša sa 135 mg (3,55 mmol) natrijumborhidrida. Posle 6 sati na sobnoj temperaturi sledi prekid reakcije dodavanjem zasićenog rastvora natrijumhlorida i etilacetata. Nastali talog se odfiltruje preko celita. Filtrat se ispere zasićenim rastvorom natrijumhlorida i suši preko natrijumsulfata. Po uklanjanju rastvarača i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 70%) dobija se 220 mg (92% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):6 = 1,20 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,34 (d, IH), 2,78 (d, IH), 3,13 (dd, IH), 3,19 (s, IH), 3,31 (dd, IH), 3,41 (q, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,33 - 4,37 (m, IH), 6,08 (d, IH), 6,79 (dd, IH), 6,89 - 6,96 (m, IH), 7,ll(dd, IH), 7,42 - 7,51 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,03 (d, IH).
Primer64 .
Dietilamid 5r4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- fteifluorme
til) pentilammo] hinolin- 2- karbonske kiseline
210 mg (0,39 mmol) dietilamida 5[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(teifluormetil)pentilamino]hinolin-2-karbonske kiseline pomeša
se sa 7,8 ml (7,8 mmol) 1 M rastvora bortribromida. Nakon 20 sati na sobnoj temperaturi sledi prekid reakcije dodatkom vode. Ekstrahuje se etilacetatom, ispiraju objedinjene organske faze zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i suše preko natrijumsulfata. Po uklanjanju rastvarača i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 56 mg (28% od teorije) proizvoda. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,10 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 193 (d, IH), 2,96 (dd, IH), 3,11 - 3,29 (m, 4H), 3,48 (q, 2H), 5,48 - 5,52 (m, IH), 5,97 (s, IH), 6,01 (d, IH), 6,70 (dd, IH), 6,79 - 6,85 (m, IH), 7,00 (dd, IH), 7,22 (d, IH), 7,41 (t, IH), 7,51 (d, IH), 8,40 (d, IH), 9,73 (s, IH).
Primer 66
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenilVl-( 2-(' morfolin- 4- ilmetil) hinoIin- 5- ilaminoV4-
metil- 2- ftrifluoimetiDpentan- 2- ol
2- Brommetil- 5- nitrohinolin
Rastvor od 800 mg (4,25 mmol) 5-Nitro-2-metilhinolina u 20 ml tetrahlormetana pomeš se sa 11 mg (0,04 mmol) benzoilperoksida i 794 mg (4,46 mmol) TV-Bromsukcinimida. Reakciona smeša se ostavi da refluktuje u prisustvu UV-svetlosti. Nerastvorne komponente se odfiltruju, a filtrat upari. Posle prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 320 mg (28% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 4,72 (s, 3H), 7,79 - 7,82 (m, 2H), 8,35 - 8,39 (m, 2H), 9,02 (d, IH).
2-( Morfolin- 4- ilmetil)- 5~ nitrohinolin
460 mg (1,72 mmol) 2-Brommetil-5-nitrohinolina i 0,54 ml (6,2 mmol) morfolina rastvori se u 150 ml toluola. Po dodatku 1,07 g (7,74 mmol) kalcijumkarbonata Reakciona smeša se ostavi da refluktuje 2 sata, kalcijumkarbonat se odfiltruje a filtrat upari. Posle prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 190 mg (40% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 2,55 - 2,58 (m, 4H), 3,74 - 3,77 (m,
4H), 7,78 (t, IH), 7,87 (d, 2H), 8,33 - 8,39 (m, 2H), 8,95 (d, IH).
5- A mino- 2-( morfol in- 4- ilmetil) hinolin
190 mg (0,7 mmol) 2-(Morfolin-4-ilmetil)-5-nitrohinolina rastvori se u 10 ml metanola. Posle dodavanja 19 mg paladijuma na ugljui 19 mg kalijurnkarbonata reakciona smeša se ostavi uz mešanje na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Nakon toga se filtrira preko celita i ispira etilacetatom. Po uklanjanju rastvarača u vakuumu i hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) kao i etilacetat-metanol (0-100%>) dobija se 134 mg (79% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 2,54 - 2,57 (m, 4H), 3,73 - 3,76 (m,
4H), 3,82 (s, 2H), 4,18 (br., 2H), 6,79 (d, IH), 7,45 - 7,59 (m, 3H), 8,14
(d, IH)
4-( 5- Fluor~ 2- metoksifenil)- l-( 2-( morfolin- 44lmetil) hinolin^
metil- 2-( trifluormetil) pentan~ 2- ol
Analogno primeru 37 reaguje 180 mg (0,74 mmol) 5-Amino-2-(morfolin-4-ilmetil)hinolina sa 247 mg (0,89 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala u 0,8 ml koncentrovane sirćetne kiseline i 20 ml toluola. Posle i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 70%>) dobija se 220 mg (56%> od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,37 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,29 (d, IH),
2,55 - 2,58 (m, 4H), 3,46 (d, IH), 3,75 - 3,77 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,85
(s, 2H), 4,88 (s, IH), 6,38 - 6,45 (m, 2H), 6,53 (dd IH), 7,47 - 7,52 (m, 2H), 7,67 (d, IH), 7,9 (d, IH), 8,28 (d, IH).
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- l-( 2-( morfolin- 4Almetil) hin^
metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 40 rastvori se 220 mg (0,41 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-l-(2-(morfolin-4-ilmetil)hinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 10 ml metanola i pomeša sa 315 mg (8,25 mmol) natrijumborhidrida. Posle obrade i prečišćavanja dobija se 109 mg (50% od teorije) proizvoda. 1 H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,34 (d, IH), 2,52 - 2,55 (m, 4H), 2,77 (d, IH), 3,09 - 3,16 (m, 2H), 3,31 (dd, IH), 3,72 - 3,75 (m, 42H), 3,81 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,26 - 4,29 (m, IH), 6,05 (d, IH), 6,81 (dd, IH), 6,91 - 6,98 (m, IH), 7,11 (dd, IH), 7,39 - 7,56lm,3H),7,94 (d,lH).
Primer 67
4- r5- Fluor^ 2- hidroksifenH)- l-(' 2-( morfolin- 4- ilmetil) hinolin- 5- ilamino)- 4-
metil- 2- Ctrifluormetil) pentan-2-ol
Analogno primeru 38 pomeša se 80 mg (0,15 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-l-(2-(morfolin-4-ilmetil)hinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola sa 3,0 ml (3,0 mmol) 1 M rastvora bortribromida u dihlormetanu. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%o) kao i etilacetat-metanol (0-20%o) dobija se 53 mg (68% od teorije) proizvoda.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,40 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,40 - 2,43 (m, 4H), 2,93 (dd, IH), 3,09 - 3,20 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 5,33 - 5,37 (m, IH), 5,93 (d, IH), 5,96 (br, IH), 6,72 (dd, IH), 6,80 - 6,86 (m, IH), 6,99 (dd, IH), 7,17 (d, IH), 7,32 (t, IH), 7,51 (d, IH), 8,24 (d, IH), 9,74 (br, IH)
Primer 68
Amid 5- r4-( 4- Hlor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluonrietilV
pentilamino]- hinolin- 2- karbonske kiseline
Amid 5-[ 4-( 4- Hlor- 2- metoksifenil)~ 2- hidroksi- 4- m
pentilidenamino]- hinolin- 2- karbonske kiseline
Analogno primeru 37 reaguje 160 mg (0,87 mmol) amida-5-Aminohinolin-2-karbonske kiseline sa 341 mg (1,05 mmol) 4-(4-Hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala u 0,96 ml koncentrovane sirćetne kiseline i 20 ml toluola. Posle i prečišćavanja na silikagelu ;sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 340 mg (79% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,37 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,27 (d, IH), 3,44 (d, IH), 3,84 (s, 3H), 4,80 (s, IH), 5,71 (br, IH), 6,39 (d, IH), 6,44 (dd, IH), 6,66 (d, IH), 6,99 (d, IH), 7,51 (s, IH), 7,62 (dd, IH), 7,99 (d, IH), 8,07 (br, IH), 8,33 (d,lH), 8,49 (d, IH).
Amid 5-[ 4-( 4- Hlor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil)-pentilamino]- hinolin- 2- karbonske kiseline
5U?JiM
Analogno primeru 40 pomeša se 340 mg (0,69 mmol) amida 5-[4-(4-Hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)-pentilidenami no]hinolin-2-karbonske kiseline rastvorene u 10 ml metanola više puta sa 110 mg (2,89 mmol) Natrijunborhidrida. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 280 mg (82% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,37 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,06 (d, IH), 2,85 - 3,06 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,57 - 5,61 (m, IH), 5,96 (s, IH), 6,00 (d, IH), 6,95 (dd, IH), 6,98 (d, IH), 7,29 - 7,35 (m, 2H), 7,46 (t, IH), 7,71 (br., IH), 8,04 (d, IH), 8,21 (br, IH), 8,48 (d, IH).
Primer 69
5-{[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentil] amino} izohinolin-1 (2H)-on
a. Metilestar 2- Metil- 3- nitrobenzoeve kiseline
20 g (110,4 mmol) 2-metil-3-nitrobenzoeve kiseline u lOOml metanola se psle dodatka 2 ml koncentrovane sumporne kiseline kuva na refluksu 10 sati. Pri hladjenju iskristalisani proizvod se odfiltruje i suši. Filtrat se upari do suva čvrsti ostatak podigne u etilacetat i rastvor ispere dva puta zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata. Posle sušenja preko Na2S04dobija se još proizvoda. Zajedno je to 16,4 g (76,3%) željenog jedinjenja.
b.5- Nitroizokumarin
16,4 g (84,03 mmol) pod a. opisanog jedinjenja meša se 12 sati na 130°C sa 26,8 g (225,1 mmol) N,N-Dimetilformamiddimetilacetala u 85 ml
dimetilformamida. Rastvarač se odsrtani na rotacionom uparivaču, ostatak podigne u Metil-tert-butiletar i tri puta ispere vodom. Nakon ospiranja zasićenim rastvorom NaCl organska faza se suši. Posle filtriranja sušila i odstranjivanja rastvarača na rotacionom uparivaču ostatak se hromatografiše na silikagelu (eluent etilacetat/heksan). Izoluje se 8,73 g (54,4%) željenog jedinjenja.
Ms (Cl) m/e (relativni intenzitet): 209 (M<+18>, 52), 191(M<+>, 29), 179 (100)
c. 5- Nitroizohinolin- l-( 2H)- on
2,51 g (13,13 mmol) 5-Nitroizokumarina stavi se u 100 ml etanola. Pod pritiskomu autoklavu ubacuje se amonijak. Proizvod se taloži i bude odfiltrovan. Izoluje se 1,98 g (79,7%>) željenog jedinjenja.
Ms (Cl) m/e (relativni intenzitet): 208 (M<*18>, 60), 191(M\ 100), 161 (81)
d. 5- Aminoizohinolin- l( 2H)- on
268,3 mg (1,51 mmol) 5-Nitroizohinolin-l-(2H)-ona se doda sa 376,5 mg amonijurnhlorida i 2,6 ml vode u 14 ml etanola i 5,4 ml tetrahidrofurana. Posle dodatka u porcijama cinka u prahu (zagrevanje na 30 do 35°C) meša se 2 sata. Reakciona smeša se odfiltruje preko flltera sa staklenom vunom i ispere sa etilacetatom. Posle ispiranja filtrata vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida organska faza se, kako je uobičajeno suši. Filtrovanje sušila i uparavanje rastvarača na rotacionom uparivaču daje 196,5 mg (88,1%) željenog amina.
Ms (Cl) m/e (relativni intenzitet): 161 (M<+>18,100)
e.5-{( E/ Z)[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentiliden] amino} izohinolin- 1 ( 2H)- on
140,1 mg (0,455 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala se meša preko noći sa 72,8 mg (0,455 mmol) 5-Aminoizohinolin-l(2H)-ona u 0,74 ml ledene sirćetne kiseline. Smeša se upari do suva a ostatak se na Flashmaster-u (eluent etilacetat/heksan) razdvaja. Izoluje se 103,6 mg (52.5%) željenog jedinjenja.
Ms (ES<+>) m/e (relativni intenzitet): 451 (M<+1>, 100)
f.5-{[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil)-pentil] amino} izohinol in- 1( 2H) - on
103,6 mg (0,239 mmol) pod e. opisanog jedinjenja pomeša se sa 2,6 ml dihloretana i 0,1 ml sirćetne kiseline. Posle dodatka 75,9 mg (0,359 mmol) natrijumtriacetoksiborhidrida meša se preko noći. Reakciona smeša se pomeša sa zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i dva puta ekstrahuje etilacetatom. Objedinjene organske faze ispiraju se sa vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Posle hromatografisanja na Flashmaster-u (eluent etilacetat/heksan) izoluje se 36 mg (34,6%) željenog jedinjenja.
Ms (ES<+>) m/e (relativni intenzitet): 453 (M<+1>, 100)
Primer 70
5-{[4-(5-Fluor-2-hidroksifeniI)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)-pentiI]amino}izohinoIin-l(2H)-on30 mg (0,066 mmol) u primeru 69 f. sintetisanog jedinjenja pomeša se sa 0,76 ml 1 M rastvora bortribromida u dihlormetanu. Posle četvorosatnog mešanja na sobnoj temperaturi reakciona smeša se razblaži etilacetatom i tri puta ispere zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata. Posle sušenja organske faze Cnatrijumsulfat) rastvarač se posle filtrovanja sušila upari na rotacionom uparivaču. Hromatografija na Flashmaster-u (eluent etilacetat/heksan) daje 15,9 mg (56,7%) željenog jedinjenja.
Ms (ES<+>) m/e (relativni intenzitet): 439 (M<+1>, 100)
Analogno su sintetisani polazeći od odgovarajućeg aldehida: 5-{[4-(3-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)-pentiljamino} izohinolin- l(2H)-on
5-{[3-(l-(3-Fluor-2-hidroksifenil)ciklopropil]-2-hidroksi-2-(trifluormetil) propil]amino}izohinolin-l(2H)-on
5-{[4-(4-Hlor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)-pentiljamino} izohinolin-1 (2H)-on
5-{[4-(5-Hlor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)-pentiljamino} izohinolin-1 (2H)-on
5- {[4-(2-Hlorfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentil] amino} - izohinolin-1 (2H)-on
(+)-5-{[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)-pentiljamino} izohinolin-1 (2H)-on
(-)-5-{[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)-pentiljamino} izohinolin-l(2H)-on
Primer 71
5-{[4-(5-FIuor-2-metoksifeniI)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)-pentil]amino}izohinolin-2,6-dimetiI-hinolin
a.2, 6- Dimetil- 5- nitrohinolin
3 g (19,08 mmol)2,6-Dimetilhinolina stavi se na 10°C u 15 ml koncentrovane sumporne kiseline. Posle pola sata ukapa se rastvor od 2,03 g kalijumnitrata u 11,4 ml koncentrovane sumporne kiseline i to tako da temperatura ostane izmedju 5° i 15°C. Sadržaj se meša još jedan sat pa se nakon toga izlije u ledenu vodu. Zaalkališe se amonijakom i istaloženi talog odfiltruje. Posle ispiranja vodom sirovi proizvod se rastvori u etilacetatu i izmučka sa vodom. Organska faza se, kako je uobičajeno, obradjuje. Posle odstranjivanja rastvarača na rotacionom uparivaču ostaje 3,96 g (95,6%) željenog jedinjenja, koje se bez daljeg prečišćavanja koristi u redukciji.
Ms (Cl) m/e (relativni intenzitet): 220 (M<+18>, 20), 203 (M<+1>, 10)
b.5- Amono- 2, 6- dimetil- hinolin
3,69 g (18,248 mmol) prema a. dobijenog jedinjenja se meša 45 minuta sa 15,19 g (66,85 mmol) kalaj(Il)-hlorid dihidrata i 30,4 ml koncentrovane sone kiseline na 85°C. Sadržaj se izlije na ledenu vodu, zabazi sa 2 N natrijumhidroksidom i amin ekstrahuje etilacetatom. Organski ekstrakti se ispiraju solom, suše preko natrijumsulfata a rastvarač upari na rotacionom uparivaču posle odfiltrovanja sušila. Zaostali ostatak se hromatografiše na silikagelu (eluent etilacetat/heksan). Izoluje se 2,75 g (87,6%) željenog jedinjenja.
Ms (ES<+>) m/e (relativni intenzitet): 173 (M<+1>, 100)
c.5-{( E/ Z)[ 4-( 5- Fl uor- 2- metoksifenil)- 2- h idroks i- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentiliden] amino} 2, 6- dimetil- hinolin
250 mg (0,811 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metiI-2-(trifluormetil)-pentanala se- kuva na povratnom hladnjaku sedam dana sa 139,7 mg (0,811 mmol) 5-Amono-2,6-dimetil-hinolina u 10 ml dihloretana uz dodatak 0,2 ml trifluorsirćetne kiseline i 150 mg molekulskih sita (4A). Smeša se filtrira preko levka sa staklenom vunom pa filtrat upari do suva. Ostatak se razdvaja na Flashmaster-u (eluent etilacetat/heksan). Izoluje se 134,3 mg (35,8%) željenog jedinjenja.
Ms (ES') m/e (relativni intenzitet): 463 (M<+1>, 100)
d.5-{[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil)
pentil] amino} 2, 6- dimetil- hinolin
:?uyj?Đ
134,3 mg (0,29 mmol) pod c. opisanog jedinjenja stavi se u 17 ml
metanola i pomeša sa 1,7 ml ledene sirćetne kiseline. Posle dodataka 141,5 mg (2,252 mmol) natrijumcijanoborhidrida meša se jedan sat. Reakciona smeša se pomeša sa zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata, i dva puta ekstrahuje etilacetatom. Objedinjene organske faze se ispiraju vodom i i zasićenim rastvoron natrijumhlorida, suše i filtrat upari. Posle hromatografije na Flashmaster-u (eluent etilacetat/heksan) izoluje se 80 mg (59,3%) željenog jedinjenja.
Ms (ES<+>) m/e (relativni intenzitet): 465 (M+1, 10.0)
Primer 72
5-{[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) pentil] amino } 2,6-dimeti 1-hinol in 80 mg (0,172 mmol)u primeru 71d. sintetisanog jedinjenja pomeša se sa dva mililitra 1 M rasvora bortribromida u dihlormetanu. Posle petoča-sovnog mešanja na sobnoj temperaturi reakciona smeša se razblaži etilacetatom i jedanput aspere zasićenim rastvorom natrijimhidrogen-karbonata. Organska faza se suši (natrijumsulfat) a rastvarač posle odfiltrovanja sušila upari na rotacionom uparivaču. Hromatografija na Flashmaster-u (eluent etilacetat/heksan) daje 58,9 mg (75,9%) željenog jedinjenja.
Ms (ES<+>) m/e (relativni intenzitet): 451 (M<+1>, 100)
Analogno su, polazeći od odgovarajućih aldehida i amina, sintetisana sledeća jedinjenja: (+)-5-{[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluo pentil]amino}2,6-dimetilhinolin
(-)-5-{[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluoiroetil) pentil]amino}2,6-dimetilhinolin
5-{[4-(3-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-raetil-2-(trifluormetil) pentiljamino} 2,6-dimetilhinolin
5-{[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) pentiljamino} -6-hlor-2-metilhinolin
5-{[4-(3-Fiuor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) pentil]amino}-6-hlor-2-metilhinoiin
Primer73
3- ri-( 2, 5-- DifluorfemlVcikloprop- l- in- l-( 2- metiihinolm- 5- iiaminoV2-( trifluormetii V1 -( 2- metilhinolin- 5- ilamino)- propan- 2- ol
Analogno primeru 76 reaguje 60 mg (1,46 mmol) NaH (60%) i 244 mg (1,23 mmol) 5-Acetilamino-2-metil-hinolina sa 365 mg (0,81 mmol) propil estra 3-[l-(2,5-difluorfenil)-cikloprop-l-il]-2-(trifluormetil)-2-hidroksi toluol-4-sulfonske kiseline. Sirovi proizvod se obradjuje analogno primeru 76 sa IM natrijumhidroksidom. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (30-50%»)dobija se 67 mg proizvoda,
teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 =0,80 - 1,02 (m, 4H), 2,16 (d, IH), 2,42 (d, IH), 2,21 (s, 3H), 3,27 - 3,42 (m, 2H), 4,21 - 4,30 (m, IH), 6,30 (dd, IH), 6,66 - 6,81 (m, 2H), 6,95 - 7,05 (m, IH), 7,22 (d, IH), 7,40 - 7,50 (m, 2H), 7,96 (d, IH).
MS (ESI):437 (M+H)
Primer 74
4- f 2, 5- Dilfuorfenil V4- metil- 1 -( 2- metilhinolin- 5- iIaminoV2-(' trilfuormetil)
- pentan- 2- ol
175 m,g (0,62 mmol) 4-(2,5-Difluorfenil)-4-metil-2-(trifluormetil)-penta-nala i 125 mg (0,78 mmol) 5-Amino-2-metilhinolina mešaju se 18 sati na sobnoj temperaturi u 10 ml toluola i 3 ml sirćetne kiseline i dalja 2 sata uz refluks na izdavajacu voede. Sirovi proizvod se redukuje analogno 79 sa 120 mg (3,16 mmol) NaBELj u 5 ml sirćetne kiseline. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (30%)dobija se 45 mg proizvoda.
MS (EI):438 (M<+>)
Primer 75
341 - f 2- HIor- 5- fluorfenil) ciklobut- 1 - ili- 1 -( 2- metilhinolin- 5- ilamino)- 2-( trifluormetiD- propan- 2- ol
Analogno primeru 79 reaguje 200 mg (0,64 mmol) 3-[l-(2-Hlor-5-fluorfenil)ciklobut-l-il]-2-(trifluormetil)-propanala i 126 mg (0,80mmol) 5-Amino-2-metilhinolina i izolovani proizvod redukuje sa 102 mg (2,70 mmol) NaBH4. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat dobija se 165 mg proizvoda.
MS (ESI):467 (M+H); vrednost obrtanja čistog (-)-enantiomera posle odvajanja na hiralnoj HPLC: ad= -31,4
Dalji primeri
Sinteza prethodnika diola
Diol-primer 1
4-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metiI-2-(trifluormetil) pentan-l-ol:
2, 3- Dihidroksi- 4- nitrobenzaldehid:
17,2 g 2-Hidroksi-3-metoksi-4-nitrobenzaldehida (J.Het.Chem.33,
(1996), 1171)u350ml dihlormetana lagano se pomeša na 0°C sa 175 ml rastvora bortribromida (1 M u dihlormetanu) pa se meša još daljih 4 sata. Sadržaj se izlije u ledenu vodu, organska faza odvoji a vodena faza ekstrahuje dihlormetanom. Objedinjene organske faze se ispiraju vodom a rastvarač uklanja u vakuumu. Dobija se 15,2 g 2,3-Dihidroksi-4-nitrobenzaldehida kao crvene čvrste materije TT. 122 - 126°C.
7- Nitro- benzon , 31dioksol- 4- karbonska kiselina
14,2 g 2,3-Dihidroksi-4-nitrobenzaldehida u 1000 ml DMF-a meša se 7 sati sa 57,6 ml bromhlormetana i 50,6 g cezijumkarbonata na 100°C. Sadržaj se stavi u 1N sonu kiselinu i ekstrahuje etilacetatom. Organska faza se više puta ispere vodom i solom, suši preko natrijum sulfata i u vakuumu upari. Dobijena braon čvrsta materija prečišćava se stubnom hromatografijom (silikgel, heksan/etilacetat 100:0 >60:40). Dobija se 7,4
g 7-Nitro-benzo[l,3]dioksol-4-karbaldehida kao svetio žuta čvrsta mterija.Ovaj se, u 400 ml acetona na 10°C, pomeša sa rastvorom od 11,8 g kalijumpermanganata u 190 ml aceton/voda (1:1). Meša se 10 sati, stavi na 2 N sonu kiselinu i filtrira kroz infuzorijsku zemlju. Aceton se ukloni u vakuumu a vodena faza zaalkališe sa natrijumhidroksidom. Ekstrahuje se etrom a vodena faza zakiseli sonom kiselinom. Ekstrahuje se etilacetatom, ispere vodom sa natrijumsulfatom suši i u vakuumu upari. Dobija se 4,36 g 7-Nitro-benzo[l,3]dioksol-4-karbonske kiseline kao braon čvrste materije TT. 230 - 239°C.
7- Amino- benzolT , 31dioksol- 4- karbonska kiselina
8,05 g 7-Nitro-benzo[l,3]dioksol-4-karbonske kiseline u 650 ml etanola sa 800 mg paladijum/ugalj katalizatora pod normalnim pritiskom na sobnoj temperaturi reaguje sa vodonikom. Filtrira se kroz infuzorijsku zemlju i upari u vakuumu. Dobija se 6,82 g 7-Amino-benzo[l,3]dioksol-4-karbonske kiseline kao braon čvrste materije. TT. 196 - 197°C
2-( 7- Brom- 1, 3- benzodioksol- 4- il) propan- 2- ol
1,95 g 7-Amino-benzo[l,3]dioksol-4-karbonske kiseline u 25 ml bromovodonične kiseline (48%) i 20 ml vode pomeša se na 0°Csa rastvorom 760 mg natrijumnitritau 4,2ml vode. Meša se 15 min. a onda doda rastvoru od 2,07 g bakar(I)bromida u 5,5 ml bromovodonične kiseline (48%). Zagreva se 30 min. na 100°C, stavi u vodu i ekstrahuje etilacetatom. Ispira se solom, suši natrijumsulfataom i upari u vakuumu. Dobija se 2,88 g 7-Brom-[l,3]-benzodioksol-4-karbonske kiseline kao braon čvrste materije. Ovaj, u 50 ml DMF-a, na 0°C reaguje sa 4,08 g cezijumkarbonata i 0,8 ml metiljodida. Meša se 4 sata na sobnoj temperaturi, stavi u vodu i ekstrahuje etilacetatom. Ispira se više puta vodom i solom, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Dobija se 1,81
g metilestra 7-Brom-benzo[l,3]dioksol-4-karbonske kiseline kao crvene čvrste materije. Ovaj se rastvori u 5 ml etra i 10 ml THF-a i doda na sobnoj temperaturi rastvoru od 5,06 ml metilmagnezijumhlorida (3 M u THF) i 6 ml etra. Posle 3,5 sati sadržaj se stavu u 1N sonu kiselinu, ekstrahuje etilacetatom, ispere solom, suši i upari u vakuumu. Dobija se 1,79 g 2-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)propan-2-ola kao ulje oranžboje.
'H-NMR (CDC13):5 (ppm) =1,58 (s, 6H), 6,05 (s, 2H), 6,85 (d, IH), 6,97
(d, IH)
4-( 7- Brombenzon, 31dioksol- 4- il)- 4- metil- 2- okso- valeriianska kiselina: 1,77 g 2-(7-Brombenzo[l,3]dioksol-4-il)-propan-2-ola i 2,82 g etilestra Trimetilsililoksi-akrilne kiseline (WO00/32548) u 36 ml dihlormetana pomeša se na -70°C sa 1,10 ml kalaj(IV)hlorida. Meša se 20 min. na - 70°C a onda stavi u zasićeni rastvor natrijumkarbonata. Ekstrahuje se dihlormetanom, ispere vodom, suši i u vakuumu upari. Dobija se 3,15 g etilestra 4-(7-Brom-13,-benzodioksol-4-il)-4-metil-2-okso valerijanske ki seline kao sirovi proizvod. Ovaj reaguje 4 sata na sobnoj temperaturi sa 57 ml mešavine od 1 N natrijumhidroksida u etanolu/voda. Sadržaj se doda u vodu, ekstrahuje etrom a onda vodena faza zakiseli sonom kiselinom. , .Ekstrahuje se etilacetatom, ispere vodom, suši natrijumsulfatom i upari-u vakuumu. Dobija se 2,1 g 4-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)-4-metil-2-okso-valerijanske kiseline kao žuto ulje.
'H-NMR (CDC13):5 (ppm) =1,46 (s, 6H), 3,44 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,66 (d, IH), 6,94 (d, IH).
4-( 7- Brom- l, 3- benzodioksol- 4- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentan- l- ol:
300 mg 4-(7-Brom-1,3-benzodioksol-4-il)-4-metil-2-okso-valerijanske kiseline i 0,01 ml sumporne kiseline (96%-tne) u 5 ml etanola zagreva se 4 h na 70°C. Onda se sadržaj upari u vakuumui doda u vodu. Ekstrahuje se etilacetatom, ispira solom, suši i u vakuumu upari. Dobija se 272 mg etilestra 4-(7-Brom-1,3-benzodioksol-4-il)-4-metil-2-okso-valerijanske kiseline kao žuto ulje. Ovaj estar i 0,32 ml trifluormetiltrimetilsilana u 4 ml THF-a pomeša se na -70°C sa 0,14 ml rastvora tetrabututil-amonijumfluorida (1 M u THF). Meša se lh na -70°C, 1,5 h na -10°C, 1 h na 0°C i 2 h na sobnoj temperaturi. Doda se još jednom na vrh špatule tetrabutilamonijumfluorid i posle daljeg mešanja od 20 min doda u vodu. Ekstrahuje se etilacetatom, ispere vodom, suši preko natrijumsulfata i upšari u vakuumu. Dobija se 297 mg etilestra 4-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-valerijanske kiseline kao žuto ulje. Ovo ulje se u 5 ml etra na 0°C pomeša sa 29 mg litijumaluminijumhidrida, i meša 1 sat na 0°C i još 10 sati na sobnoj temperaturi. Sadržaj se doda u razblaženu kiselinu, ekstrahuje etilacetatom, ispere vodom, suši natrijumsulfataom i upari u vakuumu. Dobija se 164 mg 4-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)-pentan-l-ola kao žuto ulje.
'H-NMR (CDC13):5 (ppm) =1,40 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,20 - 2,28 (m, IH), 3,42 (d, IH), 3,56(d, IH), 6,02 (d,2H), 6,71 (d, IH), 6,94 (d, IH) MS (ei) m/ euM" = 384 (<79>Br) / 386 (<81>Br)
Diol primer b:
4-(4-HIorfeniI)-2-hidroksi-4-metiI-2-(trifluormetil) pentan-l-ol
2-( 4- Hlorfenil)- 2- metilpropanal
10 g Hlorbenzilcijanida i 14,3 mgl metiljodida u 140 ml DMF-a meša se u pocijama na 0°C sa natrijumhidridom (60% u ulju). Meša se preko noći a onda pomeša sa vodom i etilestrom. Faze se odvoje a vodena faza ekstrahuje etilacetatom. Temeljno se ekstrahuje vodom, ispere solom, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu
(heksan/etilacetat 95:5) dobija se 11,73 g 2-(4-Hlorfenil)-2-metilpropionitrila kao bezbojno ulje. Ovo se u toluolu na -78°C lagano pomeša sa 55,4ml rastvora Diizobutilaluminijumhidrida (20% u toluolu) pa se posle 4 h na -78°Cukapa 50 ml etilacetata. To se uz zagrevanje na sobnu temperaturu meša preko noći i doda voda. Posle filtrovanja kroz infuzorijsku zemlju faze se odvoje i vodena faza ekstrahuje etilacetatom. Ispira se vodom i solom, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu (heksan/etilacetat 95:5) dobija se 10,2 g. 2-(4-Hlorfenil)-2-metilpropanala kao bezbojno ulje.
1 H-NMR (CDC13):S (ppm) =1,46 (s, 6H), 7,20 (d, IH), 7,29 - 7,43 (m, 3H), 9,48 (s, IH)
4-( 4- Hlorfenil)- 4- metil- 2- okso- valerijanska kiselina:
Rastvor od 15,04 g etilestra 2-Dietilfosfono-2-etoksisirćetne kiseline u 50 ml tetrahidrofurana se uz hladjenje ledom u toku 20 min pomeša sa 30 ml 2 M rastvora litijumdiizopropilamida u tetrahidrofuran-heptan-toluolu i meša 15 min na 0°C. U toku 30 min tome se ukapa na 0°C rastvor od 10,2 g 2-(4-Hlorfenil)-2-metilpropanala u 50 ml tetrahidrofurana. Posle 20 sati na sobnoj temperaturi dodaje se 2 N sumporna kiselina, ekstrahuje etilacetatom,. suši preko natrijumsulfata i upari. Sirovi proizvod se saponifikuje sa 200 ml 2 M natrijumhidroksida /400 mletanola. Dobija se 13,8 g kiseline, koja se sa 300 ml 2 N sumporne kiseline i 100 ml ledene sirćetne kiseline uz snažno mešanje uz refluks zagreva 3 sata. Posle ekstrakcije sa etilacetatom i ispiranja vodom dobija se 10,9 g 4-(4-Hlorfenil)-4-metil-2-okso-valerijanska kiseline kao crveno ulje. 1 H-NMR (CDC13):5 (ppm) =1,47 (s, 6H), 3,28 (s, 2H), 7,28 (s, 4H), 7,73 (bs, IH).
4-( 4- Hlorfenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetin pentan- 1 - ol
Po analogiji sinteze 4-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-iI)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-l-ola (diol primer 1) dobija se esterifikacijom 10,9 g 4-(4-Hlorfenil)-4-metil-2-okso-valerijanska kiseline u etanol/sumporna kiselina, reakcijom proizvoda sa trifluormetil-trimetilsilanom i tetrabutilamonijumfluoridom i redukcijom stvorenog hidroksiestra sa litijumaluminijumhidridom, 4,22 g 4-(4-Hlorfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) pentan-l-ola kao bezbojno ulje.
'H-NMR (CDC13):5 (ppm) =1,39 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,07 (d, IH), 2,19 (d, IH) 2,83 (bs,lH),3,27 (d, IH), 3,41 (d, IH), 7,26-7,38 (m, 4H)
Diol primer c i d: 4-(4-Hlor-2-metoksifenil)-2-hidr&ksi-4-metil-2-(trifluormetiI) pentan-l-ol i 4-(2-Hlor-4-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetiI) pentan-l-ol
Rastvor od 3 g metilestra 2-Hidroksi-4-metilen-2-(trifluormetil) valerijanske kiseline u 22 ml 3-Hloranizola pomeša se na sobnoj temperaturi u porcijama sa aluminijumtrihloridom. Meša se 48 h a onda pomeša sa 2 N sonom kiselinom i heksanom i meša još jedan sat. Ispira se sa 2 N sonom kiselinom i vodom a višak 3-hloranizola oddestiluje u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu (heksan/etilacetat 100:0 - > 90:10). Dobija se 2,85 g smeše etilestra 4-(4-Hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)valerijanske kiseline i etilestra 4-(2-Hlor-4-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)valerijanske kiseline kao žuto ulje. Ova smeša supstanci se u 90 ml etra pomeša na 0°C sa 445 mg litijumaluminijumhidrida i meša 12 sati. Sadržaj se stavi u zasišćeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata, filtrira kroz infuzorijsku zemlju odvoje faze i vodena faza ekstrahuje etilacetatom. Ispira se vodom i solom, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu dobija se kao prva frakcija
1,87 mg 4-(4-Hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) pentan-l-ola i kao druga frakcija 160 mg 4-(2-Hlor-4-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) pentan-l-ola kao bezbojna ulja. 1. Frakcija: 'H-NMR (CDC13):5 (ppm) =1,41 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,24 (d, IH), 2,51 (d, IH) 2,84 (bs,lH), 3,36 (d, IH), 3,48 (d, IH), 3,85 (s, 3H), 6,88 (d, 4H), 6,92 (dd, IH), 7,42 (d, IH). 2. Frakcija: 1 H-NMR (CDC13):5 (ppm) =1,52 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,18 (d, IH), 2,76 (d, IH) 2,93 (bs,lH), 3,33 (d, IH), 3,55 (d, IH), 3,80 (s, 3H), 6,78 (dd, IH), 6,90 (d, IH), 7,38 (d, IH).
Gore opisanim postupcima diol primer a do diol primer d dobij ena su sledeća jedinjenja : Tabela I
Primer 76
(+/-)-4-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)-4-metiI-l-(2-metiIhinoIin-5-ilamino)-2-(trifluormetiI)pentan-2-ol
Rastvor od 160 mg 4-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil 2-(trifluormetil)pentan-l-ola i 111 mg hlorida 4-toluolsulfonske kiseline u 1.5 ml piridina meša se na 0°C 70 sati. U vakuumu se upari, podigne u 2 N sonu kiselinu i ekstrahuje etilacetatom. Ispere se sa 2 N sonom kiselinom i vodom, suši sa natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Dobija se 188 mg pentilestra [4-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) 4- Toiuolsulofhske kiseline kao žuto ulje. Ovaj se doda u rastvor koji se pipremi iz 94 mg A<r->Acetil-5-amino-2-metilhinolina i natrijurnhidrida (60% u ulju) u 1,5 ml DMF-a na 0°C i meša 1,5 h. Zatim se zagreje na 50°C. Meša se još daljih 70 sati na sobnoj temperaturi a onda stavi u zasićeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata. Ekstrahuje se etilacetatom, ispira vodom i solom, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu (helsan / etilacetat 100:0 - > 85:15) dobija se 74 mg N-Acetil-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)-4-metil-l-[(2-metilhinolin-5-il)amino]-2-(trifluormetil)pentan-2-ola kao žuto ulje. Ovo se zagreva sa 4 ml etanola i 1,2 ml 1 N natrijumhidroksida 8 h na 100°C. Upari'se u vakuumu i ekstrahuje etilacetatom. Ispira se solom i vodom, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Nakon hromatografije na silikagelu (helsan / etilacetat 100:0 - > 85:15) dobija se 51 mg jedinjenja iz naslova kao žuta pena.
<!>H-NMR (CDC13):5 (ppm) =1,46 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,29 (d, IH), 2,50 (d, IH) 2,74 (s,3H), 3,13 (bs, IH), 3,18 (dd, IH), 3,35 (dd, IH), 4,30 (bs, IH), 5,98 (s, 2H), 6,11 (d, IH), 6,80 (d, IH), 7,00(d, IH), 7,21 (d,lH), 7,49 (d, IH), 7,52 (d, IH), 7,95 (d, IH).
Primer 77,78
(-)-4-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-iI)-4-metil-l-[(2-metilhinolin-5-il)amino)]-2-(trifluormetil)pentan-2-oI
(+)-4-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-iI)-4-metil-l-[(2-metiIhinoIin-5-il)amino)]-2-(trifluormetil)pentan-2-ol
Odvajanje (+/-)-4-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)-4-metil-l-[(2-metilhinolin-5-il)amino)]-2-(trifluormetil)pentan-2-ola: Smeša enantiomera odvaja se hromatografijom na hiralnom nosećem materijalu (CfflRALPAK AD<®>, Fa DIACEL) sa heksan/etanol/ trietilamin (98 : 2 : 0,1, vw), Tako se dobija
(-)-Enantiomer: MS (ei): M4" = 524(79Br) 526 (<81>Br), [a]D-50,4° (c = 0,5, CHC13) i
(+)-Enantiomer: MS (ei): M<*>= 524 (<79>Br) 526 (<81>Br).
Primer 79
(+/-).4.(4-HIorfenil)-4-metil-l-[(2-metilhinoIin-5-il)amino]-2-(trifluormetil)pcntan-2-ol
0,674 ml oksalilhlorida u 16,8 ml dihlormetana pomeša se na -78°C sa 1,15 ml DMSO u 3,4 ml dihlormetana. Posle 5 min. ukapa se na -78°C 2 g 4-(4-Hlorfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluor- metil)pentan-l-ola u 6,8 ml dihlormetana. posle 15 min pomeša se sa 4,7 ml trietilamina i lagano zagrejena sobnu temperaturu. Ispere se vodom i solom, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu (heksan/etilacetat 98:2) dobija se 1,07 g 4-(4-Hlorfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala kao bezbojno ulje. Od toga se 300 mg zagreva sa 194 mg 5-Amino-hinolinoa u 9 ml ledene sirćetne kiseline 4,5 h na 130°C. Po dodatku toluola upari se u vakuumu. Ostatak se podigne u
50931 B
metanol i na 0°C pomeša sa 153 mg natrijumborhidrida. Ostavi se da 5 h da se meša na sobnoj temperaturi i doda voda. Sadržaj se u vakuumu upari, ekstrahuje etilacetatom, ispere vodom i solom, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Posle hromatgrafije na silikagelu (helsan / etilacetat 100:0 - > 85:15) dobija se 163 mg jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta materija. TT.: 137 - 139°C.
Primer 80,81: (-)_4-(4-Hlorfenil)-4-metil-l-[(2-metilhinoIin-5-il)amino]-2-(trifluormetil)pentan-2-oI i
(+)-4-(4-Hlorfenil)-4-metiI-l-[(2-metilhinolin-5-il)aminol-2-(trifluormetil)pentan-2-oI
Odvajanje (+/-)-4-(4-FHorfenil)-4-metil-1 -[(2-metilhinolin-5-il)amino]-2-(trifluormetil)pentan-2-ol
Smeša enantiomera odvaja se hromatografijom na hiralnom nosećem materijalu (CfflRALPAK AD<®>, Fa DIACEL) sa heksan/etanol/ trietilamin (97 : 3, vw). Tako se dobija
(-)-Enantiomer: MS (esi): M+1 = 437 (<35>C1) 439 (<37>C1), [a]D-47,0° (c = 0,75, CHCl3) i
(+)-Enantiomer: MS (esi): M+1 = 437 (<35>C1) 439(<37>C1).
Primer 82
4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-4-metil-l-[(hinolin-5-il)amino]-2-(trifluormetil)pentan-2-ol
Rastvor od 2,44 g 4-(l ,3-Benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluor metil)pentan-l-ol i 1,72 g hlorida 4- toluolsulfonske kiseline u 18 ml piridina meša se 70 h na 9°C. U vakumu se upari podigne u 2 N sonu kiselinu i ekstrahuje etilacetatom. Ispira se sa 2 n sonom kiselinom i vodom, suši natrijumsulfataom i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu (helsan / etilacetat 100:0 - > 90:10) dobija se 3,97 g pentilestra [4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) 4-Toluolsulfonske kiseline kao bezbojno ulje. Od toga se 1,35 g u 40 ml THF-a pomeša sa 118 mg ntrijumhidrida (60% u ulju) i zagreva 4 h na 60°C. Doda se voda i ekstrahuje etilacetatom. Ispira se vodom i solom, suši natrijumsulfataom i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu (helsan/etilacetat 98:2) dobija se 630 mg 2-[2-(l,3-Benzodioksol-4-il)-2(metilpropil)j-2-(trifluormetil)oksirana kao žuto ulje. Od toga se 230 mg zagreva sa 230 mg 5-Aminohinolina u 5 ml DMSO 5 h na 120 °C. Doda se voda i ekstrahuje etilacetatom. Ispira se vodom i solom, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Posle hromatgrafije na silikagelu (dihlormetan / aceton 99:1) dobija se 27 mg jedinjenja iz naslova.
MS (esi): M+1 =433
Prema gore opisanim postupcima dobijena su sledeša jedinjenja tabele II:
1}Ra-Re (£H) znači, da su u rubrici navedeni svi oni ostatci Ra-Re koji ne znaše vodonik; svi ne navedeni ostatci Ra-Re = vodonik "ql-q6 #H) znači, da su navedeni svi ostatci ql-q6, koji ne znaše vodonik; svi ne navedeni ostatci ql-q6 = vodonik.
<3>)Analitika: MS = Masena spektrometrija, Fp. = tačka topljenja
(tačka očvršćavanja)
<*>OH treba da uputu na to, da jedinjenje može da postoji kao tautomerna ravnoteža tabela II
Primer 189
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenilVl-( izohinolin- 5- ilaminoV4- metil- 2- rtrifluor-
metiOpentan- 2- ol
Analogno primeru 20 reaguje 500 mg (1,6 mmol) 4-(5-Fluor-2-metolsifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluor metil)pentanala i 500 mg (1,9 mmol) 5-Aminoizohinolina u 16 ml sirćetne kiseline u 4-(5-Fluor-2-metolsifenil)-4-metil-l-(izohinolin-5-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ol a onda se redukuje sa 509 mg (2,4 mmol) natrijumtriacetoksiborhidrida. Posle hromatografuje na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-60%) dobija se 221 mg proizvoda.
SUtJi
'H-NMR (CDC13):5 (ppm) =1,46 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,33 (d, IH), 2,81 (d, IH), 3,12 (dd,3H), 3,24(br, IH), 3,30 (dd, IH), 3,84 (s, 3H), 4,32 (br, IH), 6,19 (dd, IH), 6,78 (dd, IH), 6,92 (td, IH), 7,13 (dd, IH), 7,38 (m,3H), 8,44 (d, IH), 9,12 (s, IH).
Primer 190
4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- l-(' i2ohinolin- 5- il)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 2 reaguje 100 mg (0,15mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-l-(izohinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trilfuormetil)pentan-2-ola sa 4,6 ml 1 M rastvora bortribromid-CH2Cl2. Posle hromatografuje na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-80%) dobija se 13 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13):5 (ppm) =1,48 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,98 (d, IH), 3,00 (d, IH) ,3,25 (d, IH), 3,43 (d, IH), 6,22 (dd, IH), 6,40 (dd, 3H), 5,63 (td, IH), 7,01 (dd, IH), 7,34 (m, 2H), 7,71 (d, IH), 8,37 (d, IH), 9,06 (s,lH).
Primer 191
5-(5-FIuor-2-metoksifenil)-5-metil-2-(2-metilhinoIin-5-ilamino)-3-(trifluormetiI)heksan-3-oI
5-(' 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 5- metil- 3-( trifluormetil) heksan- 2, 3- diol
?U?Ji
U rastvor od 3,6 g (11,7 mmol) 4-(5-Fluor-2-metolsifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala u 750 ml dietiletra ukapa se na +2C, 8 ml rastvora 3 M Metilmagnezijum-tetrahidrofurana. Zatim se meša 1 h na +2°C i 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon toga se hidrolizuje uz hladjenje ledom sa zasićenim rastvorom amonijumhlorida, organska faza odvoji, suši preko natrijumsulfata i upari. Stubna hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetat daje 2,23 g proizvoda.
5-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 3- hidroksi- 5- metil- 3-( trifluormetil) heksan- 2-
on
1,46 g (4,5 mmol) 5-(5-Fluor-2-metoksifenil)-5-metil-3-(trifluormetil)-heksan-2,3-diol i 3,14 ml (22,5 mmol) trietilamina u 16,3 ml DMSO i 50 ml metilenhlorida pomešaju se u porcijama sa 4,3 ml piridin-sumportrioksid-kompleksa. Posle 20 sati na sobnoj temperaturi hidrolizuje se uz hladjenje ledom sa zasićenim rastvorom amonijum-hidroksida i ekstrahuje dietiletrom. Objedinjeni ekstrakti se suše (natrijumsulfat) i upare. Stubna hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetat daje 1,04 g proizvoda.
5-( 5- Fluor- 2- metoksifenin- 5- metil- 2-( 2- metilhinolin- 5- ilamino)- 3-( trifluormetiPheksan- 3- ol
645 mg (2 mmol) 5-(5-Fluor-2-metoksifenil)-3-hidroksi-5-metil-3-(trifluormetil)heksan-2-ona u 4 ml tetrahidrofurana zagreva se pod azotom sa 0,84 ml (4 mmol) titantetraetilata uz refluks. Posle hladjenja na sobnu temperaturu umeša se reakciona smeša u 20 ml zasićenog rastvora natrijumhlorida, doda 50 ml etilacetata, meša 30 min, odfiltruje preko celita, ispere sa etilacetataom i tetrahidrofuranom. Hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetat daje 578 mg proizvoda.
5-(5-FIuor-2-metoksifeniI)-5-metil-2-(2-metiIhinolin-5-ilamino)-3-(trifluormetiI)heksan-3-oI
231 mg (0,5 mmol) 5-(5-Fluor-2-metoksifenil)-5-metil-2-(2-metilhinolin-5-ilamino)-3-(tnfluormetil)heksan-3-ola u 10 ml tetrahidrofurana i 4 ml etanola, pomeša se sa 0,21 ml (1 mmol) titantetraetilata. Nakon toga se dodaje u pocijama 875 mg (23,1 mmol) natrijumborhidrida u toku 4 dana na reakcionoj temperaturi od 65°C. Posle hladjenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša se pomeša sa 20 ml zasićenog rastvora NaCl, meša 1 h na sobnoj temperaturi, filtrira preko celita, sa etilacetatom i tetrahidrofuranom ispira. Organska faza se odvoji, ispira zasićenim rastvorom NaCl suši i upari. Stubna hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetat daje 68 mg proizvoda kao smešu oba moguća diastereomera.

Claims (15)

1. Jedinjenja opšte formule I naznačena time,što A predstavlja aril grupu, benzil grupu ili fenetil grupu, gde aril, benzil ili fenetil grupa mogu opciono biti supstituisane sa jednim ili više radikala iz grupe d-C5-alkil, Ci-C5-alkoksi, Cr C5-alkiltio, Ci-C5-perfluoroalkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, gde je n = 1 ili 2 i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su povezani direktno susednim ugljenikovima atomima u prstenu, ili NR4R5, gde R4 i R5, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, Cr C5-alkil ili (CO)- C,-C5-alkil, R<1>i R<2>nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili zajedno sa atomom ugljenika iz lanca QrC6-cikloaIkiI prsten, R<3>predstavlja Q-C3-alkil grupu ili opciono delimično ili potpuno fluorovanu CrC3-alkil grupu, B predstavlja opciono metil- ili etil-supstituisanu metilen grupu ili karbonil grupu i Q predstavlja hinolinil ili izohinolinil grupu koja je povezana preko bilo koje pozicije i opciono može biti supstituisana sa jednim ili više radikala iz grupe Ci-Cs-alkiI, koji opciono može biti supstituisan sa 1-3 hidroksi grupe i/ili 1-3 COOR<6>grupe, C]-C5-aIkoksi, Ci-C5-alkiltio, Ci-C5-perfluoroalkil, halogen, hidroksi, karbonil-, kiseonika; cijano, nitro ili NR R , gde R<4>i R<5>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, Q-C5-alkil ili (CO)- CrC5-alkil, COOR<6>, gde R<6>predstavlja vodonik ili CrC5-alkil grupu, (CO)NR'R°, gdeR'iR<0>, nezavisno jedan od drugog, znače vodonik ili CpCs-alkil grupa, ili (C,-C5-alkilen)-O-(C0)-( CrC5)alkil i takođe njihovi racemati ili odvojeno prisutni stereoizomeri i opciono njihove fiziološki kompatibilne soli
2. Jedinjenja prema zahtevu 1,naznačena time,što Q predstavlja hinolinil ili izohinolinil grupu koja je povezana preko bilo koje pozicije i koja opciono može biti supstituisana sa jednim ili više radikala iz grupe CVCs-alkil, koji opciono može biti supstituisan sa 1-3 hidroksi grupe i/ili 1-3 COOR<6>grupe, karbonil-kiseonik atom, COOR<6>, gde R<6>predstavlja vodonik ili C1-C5-alk.il grupu, (CO)NR<7>R<8>, gde R 7 'i R°8, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju vodonik ili Q-C5-alkil grupa.
3. Jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1 naznačena time,što A predstavlja aril grupu, benzil grupu ili fenetil grupu, gde aril, benzil ili fenetil grupa mogu opciono biti supstituisane sa jednim ili više radikala iz grupe Ci-Cs-alkil, CrCs-alkoksi, Cr Cs-alkiltio, Cj-Cs-perfluoroalkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2),1+2-,<g>de je n = 1 ili 2 i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su povezani sa direktno susednim ugljenikovima atomima u prstenu, ili NR4R5, gde R4 i R5, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, Cr Cs-alkil ili (CO)- CrC5-alkil, R1 ' i Rz 2 nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili zajedno sa atomom ugljenika iz lanca C3-C6-cikloalkil prsten, R predstavlja Ci-C3-alkil grupu ih opciono delimično ili potpuno fluorovanu CrC3-alkil grupu, B predstavlja opciono metil- ili etil-supstituisanu metilen grupu ili karbonil grupu i Q predstavlja hinolinil ili izohinolinil grupu koja je povezana preko bilo koje pozicije i opciono može biti supstituisana sa jednim ili više radikala iz grupe Ci-C5-alkil, CrC5-alkoksi, Cr C5-alkiltio, Ci-C5-pcrfluoroalkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro ili NR<4>R<5>, gde R<4>i R<5>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, Cr C5-alkil ili (CO)- C,-C5-alkil, i takođe njihovi racemati ili odvojeno prisutni stereoizomeri i kada to odgovara njihove fiziološki kompatibilne soli.
4. Jedinjenja prema zahtevu 2 ili 3,naznačena time,što B predstavlja metilen grupu.
5. Jedinjenja prema zahtevu 2 ili 3,naznačena time,što je A aril radikal.
6. Jedinjenja prema zahtevu 5,naznačena time,što je A aril radikal koji opciono može biti supstituisan sa jednim ili više radikala iz grupe Cr Cs-alkil, CpCs-alkoksi, Ci-Cs-perfluoroalkil, halogen, hidroksi, nitro, - 0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)irCH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-,<g>de je n = 1 ili 2 i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su povezani sa direktno susednim ugljenikovima atomima u prstenu.
7. Jedinjenja prema zahtevu 2 ili 3,naznačena time,što R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika iz lanca znače C3-C6-cikloalkil prsten.
8. Jedinjenja prema zahtevu 2 ili 3,naznačena time,što Q predstavlja opciono supstituisanu hinolinil grupu povezanu preko bilo koje pozicije.
9. Jedinjenja prema zahtevu 5,naznačena time,što je A fenil radikal koji je supstituisan sa hidroksi grupom ili metoksi grupom i halogenim atomom.
10. Jedinjenja prema zahtevu 1,naznačena time,što su (+)-enantiomeri.
11. Jedinjenja prema zahtevu 1,naznačena time,što su (-)-enantiomeri.
12. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 u proizvodnji farmaceutskih sredstava.
13. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 u proizvodnji farmaceutskog sredstva za lečenje inflamatornih bolesti.
14. Farmaceutski preparati,naznačeni time,što sadrže bar jedno jedinjenje prema zahtevu 1 ili njihovu smešu i takođe farmaceutski kompatibilne nosače.
15. Postupak za proizvodnju jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1,naznačen time,što za B = CO bilo Al) a-keto kiselina formule (II) gde su A, R<1>i R<2>svaki kako je definisano u zahtevu 1, reguje sa aminom formule pri čemu Q predstavlja opciono supstituisani hinolin, izohinolin ili (delimično) hidrogenovani hinolin ili (delimično) hidrogenovani izohinolin prema zahtevu 1, da se formira a-keto amid (III) 12 pri čemu su A, R , R i Q svaki kako je definisano u zahtevu 1, kada je to odgovarajuće u prisustvu dehidratacionih reagenasa sparivanja ili nakon konverzije funkcije kiseline u hloranhidrid na konvencionalni način, koji potom reaguje bilo sa alkil metalnim jedinjenjem ili silicijum jedinjenjem formule (IV) pri čemu R<3>predstavlja CrC3-alkil grupu ili opciono delimično ili potpuno fluorovanu CrC3-alkil grupu, i R<9>predstavlja Ci-C5-alkil grupu, u prisustvu katalizatora da se formira jedinjenje generalne formule (I), ili A2) a-keto kiselina (II) je esterifikovana konvencionalnim postupkom i rezultirajući a-keto estar (V) pri čemu suA,R<1>i R<2>svaki kako je gore definisano i R<10>predstavlja C]-C4-alkil, onda reaguje kako je opisano u Al) sa alkil metalnim jedinjenjem ili silicijum jedinjenjem formule (IV) da se formira jedinjenje generalne formule (VI) pri čemu R<10>predstavlja d-C4-alkil, i ukoliko je to odgovarajuće estar se saponifikuje konvencionalnim postupkom i jedinjenje formule (VI) onda reaguje sa aminom formule Q-NH2 pri čemu Q predstavlja hinolin, izohinolin ili (delimično) hidrogenovani hinolin ili (delimično) hidrogenovani izohinolin, upotrebom aktivirajućeg reagensa, ukoliko je to odgovarajuće u prisustvu katalizatora, da se formira jedinjenje formule (I), ili kada B predstavlja opciono metil- ili etil- supstituisanu metilen<g>rupu, BI) bilo jedinjenje formule (VII) ili (VIII) pri čemu suA,R1, R<2>i R<3>svaki kako je gore definisano, B predstavlja opciono metil- ili etil-supstituisanu metilen grupu i LG predstavlja bilo koju odlazeću grupu, reaguje sa jedinjenjem formule (IX) ili (X) pri čemu R<12>predstavlja atom vodonika, C!-C5-acil grupu ili alkoksi grupu ili ariloksikarbonil grupu i Q predstavlja hinolin, izohinolin ili (delimično) hidrogenovani hinolin ili (delimično) hidrogenovani izohinolin, i bilo koji oksazolidinon intermedijarni proizvod koji se formira se čepa da se dobije jedinjenje formule (I), ili B2) jedinjenja formula (VII) ili (VIII) reaguju sa nuklofilima azota, i kada je to odgovarajuće potom se redukuju upotrebom konvencionalnih reagenasa ili se hidrogenoliza katalizovanog tranzicionog metala obavlja da se dobiju jedinjenja formule (XI) pri čemu su radikali A, B,R<1>,R2 iR<3>svaki kako je gore definisano, koja onda reaguju ukoliko je to odgovarajuće katalizom u prisustvu baze ili katalizom prelaznog metala sa konvencionalnim halogenovanim derivatom hinolina, izohinolina ili (delimično) hidrogenovanog hinolina ili (delimično) hidrogenovanog izohinolina, ili B3) konvencionalno proizvedenim jedinjenjima formule (XII) pri čemu su radikali A, R<1>, R<2>i R<3>svaki kako je gore definisano i R<11>predstavlja metil ili etil, koja reaguju sa jedinjenj ima formule pri čemu je Q kako je gore definisano, pod uslovima reduktivnog dobijanja amina da se formiraju jedinjenja opšte formule (I).
YUP-868/04A 2002-04-02 2003-03-29 Derivati hinolina i izohinolina, postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao anti-inflamatornih sredstava RS50931B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10215316A DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2002-04-02 Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
PCT/EP2003/003298 WO2003082827A1 (de) 2002-04-02 2003-03-29 Chinolin- und isochinolin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS86804A RS86804A (sr) 2006-12-15
RS50931B true RS50931B (sr) 2010-08-31

Family

ID=28458623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-868/04A RS50931B (sr) 2002-04-02 2003-03-29 Derivati hinolina i izohinolina, postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao anti-inflamatornih sredstava

Country Status (32)

Country Link
US (1) US7329753B2 (sr)
EP (1) EP1492771B1 (sr)
JP (1) JP4593929B2 (sr)
KR (1) KR100967277B1 (sr)
CN (1) CN1659144B (sr)
AR (1) AR039222A1 (sr)
AT (1) ATE355277T1 (sr)
AU (1) AU2003215678B2 (sr)
BR (1) BR0308967A (sr)
CA (1) CA2481012C (sr)
CY (1) CY1106598T1 (sr)
DE (2) DE10215316C1 (sr)
DK (1) DK1492771T3 (sr)
EA (1) EA008540B1 (sr)
EC (1) ECSP045399A (sr)
ES (1) ES2282649T3 (sr)
HR (1) HRP20041005B1 (sr)
IL (1) IL164292A (sr)
ME (2) ME00159B (sr)
MX (1) MXPA04009684A (sr)
NO (1) NO329668B1 (sr)
NZ (1) NZ535872A (sr)
PE (1) PE20040081A1 (sr)
PL (1) PL212322B1 (sr)
PT (1) PT1492771E (sr)
RS (1) RS50931B (sr)
SI (1) SI1492771T1 (sr)
TW (1) TWI272267B (sr)
UA (1) UA78304C2 (sr)
UY (1) UY27748A1 (sr)
WO (1) WO2003082827A1 (sr)
ZA (1) ZA200408827B (sr)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10346940B3 (de) * 2003-10-06 2005-06-16 Schering Ag Substituierte Pentanole, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln speziell Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US7238707B2 (en) 2000-07-28 2007-07-03 Schering Ag Substituted pentanols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE60318188T2 (de) 2002-03-26 2008-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Glucocorticoid-mimetika, deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und verwendung
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
JP2008529963A (ja) * 2003-07-01 2008-08-07 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 複素環式−置換されたペンタノール誘導体類、それらの生成方法及び抗炎症剤としてのそれらの使用
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
DE502004002403D1 (de) 2003-10-08 2007-02-01 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP1675839B1 (en) 2003-10-16 2007-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20080153859A1 (en) 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102004044680B3 (de) * 2004-09-09 2006-06-08 Schering Ag Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE102005020331A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-02 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US7417056B2 (en) 2004-11-12 2008-08-26 Schering Ag 5-substituted quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102004063227A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Schering Ag Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
ES2326907T3 (es) 2004-12-27 2009-10-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas y su uso.
WO2006072599A2 (en) 2005-01-10 2006-07-13 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
PE20100741A1 (es) 2005-03-25 2010-11-25 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2(1H)-ONA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
DE102005018025A1 (de) * 2005-04-14 2006-11-02 Schering Ag Mehrfach substituierte bizyklische Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005017301A1 (de) * 2005-04-14 2006-10-19 Schering Ag Substituierte Chromanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005018026B4 (de) * 2005-04-14 2006-12-21 Schering Ag Substituierte Styrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1834948A1 (de) 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
TWI464148B (zh) 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
AU2007242851A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2007319590A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-22 Bausch & Lomb Incorporated Synthesis of selected stereoisomers of certain substituted alcohols
BRPI0720131A2 (pt) 2006-12-06 2014-02-04 Boehringer Ingelheim Int Glicocorticoides miméticos, métodos para fazê-los, composições farmacêuticas e usos dos mesmos.
US20080171873A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-17 Harms Arthur E Synthesis of selected stereoisomers of certain substituted alcohols
DK2124562T3 (en) 2007-03-09 2016-08-01 Second Genome Inc BICYCLOHETEROARYLFORBINDELSER AS P2X7 modulators and uses thereof
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
EP2016935A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-21 Intendis GmbH Pharmaceutical composition for topical application of poorly soluble compounds
US20110160249A1 (en) 2008-05-23 2011-06-30 Schaab Kevin Murray 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
US8163743B2 (en) 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
ES2383246T3 (es) 2008-06-05 2012-06-19 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
KR20110020902A (ko) 2008-06-06 2011-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코코르티코이드 유사체, 이의 제조방법, 약제학적 조성물 및 이의 용도
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
US20120029054A1 (en) 2009-03-19 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA)
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
SG174452A1 (en) 2009-03-19 2011-10-28 Merck Sharp & Dohme RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF BTB AND CNC HOMOLOGY 1, BASIC LEUCINE ZIPPER TRANSCRIPTION FACTOR 1 (BACH 1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) SEQUENCE LISTING
EP2408916A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
US20120010272A1 (en) 2009-03-27 2012-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 (ASK1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
CN102439152A (zh) 2009-03-27 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的细胞间粘附分子1（ICAM-1）基因表达的抑制
WO2010111471A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
EP2421835A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
US20120035237A1 (en) 2009-04-24 2012-02-09 Diane Mary Coe Pyrazole and triazole carboxamides as crac chann el inhibitors
MY160454A (en) 2009-04-30 2017-03-15 Glaxo Group Ltd Oxazole substituted indazoles as pi3-kinase inhibitors
EP2459524A2 (en) 2009-07-31 2012-06-06 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
WO2011067364A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20120272951A1 (en) 2009-12-16 2012-11-01 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DK2614058T3 (en) 2010-09-08 2015-09-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polymorphs, and the salts of N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazole -6-yl] -2- (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide.
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
ES2532213T3 (es) 2010-10-21 2015-03-25 Glaxo Group Limited Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias
US9149462B2 (en) 2010-10-21 2015-10-06 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
WO2012123312A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2918938C (en) 2013-09-22 2021-05-18 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
AU2014336251A1 (en) 2013-10-17 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited PI3K inhibitor for treatment of respiratory disease
RU2016112268A (ru) 2013-10-17 2017-11-22 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Ингибитор PI3K для лечения респираторного заболевания
WO2015148868A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EA201692111A1 (ru) 2014-05-12 2017-08-31 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (№ 2) Лимитед Фармацевтические композиции, содержащие данириксин, для лечения инфекционных заболеваний
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
WO2018029126A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
WO2019143874A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
JP2023519585A (ja) 2020-03-26 2023-05-11 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド ウイルス感染を予防または治療するカテプシン阻害剤
CN113480512B (zh) * 2021-07-23 2022-07-29 阜阳欣奕华制药科技有限公司 一种1-(7-溴苯并并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
DE19723722A1 (de) * 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
DE19856475A1 (de) * 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
DE10038639A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
US6897224B2 (en) * 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP4593929B2 (ja) 2010-12-08
CY1106598T1 (el) 2012-01-25
ZA200408827B (sr) 2006-05-31
ATE355277T1 (de) 2006-03-15
UA78304C2 (en) 2007-03-15
US7329753B2 (en) 2008-02-12
TW200403225A (en) 2004-03-01
CN1659144B (zh) 2010-09-08
PE20040081A1 (es) 2004-05-23
CA2481012C (en) 2010-01-26
AU2003215678A1 (en) 2003-10-13
IL164292A0 (en) 2005-12-18
EA008540B1 (ru) 2007-06-29
CA2481012A1 (en) 2003-10-09
WO2003082827A1 (de) 2003-10-09
JP2005529861A (ja) 2005-10-06
UY27748A1 (es) 2003-10-31
SI1492771T1 (sl) 2007-06-30
AR039222A1 (es) 2005-02-09
ES2282649T3 (es) 2007-10-16
TWI272267B (en) 2007-02-01
MXPA04009684A (es) 2005-02-17
HRP20041005A2 (en) 2005-04-30
KR100967277B1 (ko) 2010-07-01
NO329668B1 (no) 2010-11-29
NZ535872A (en) 2006-11-30
DE10215316C1 (de) 2003-12-18
AU2003215678B2 (en) 2008-09-18
EA200401294A1 (ru) 2005-04-28
CN1659144A (zh) 2005-08-24
MEP14208A (en) 2010-06-10
PL212322B1 (pl) 2012-09-28
DE50306659D1 (de) 2007-04-12
ME00159B (me) 2010-10-10
US20060229333A1 (en) 2006-10-12
RS86804A (sr) 2006-12-15
ECSP045399A (es) 2005-01-03
EP1492771A1 (de) 2005-01-05
PT1492771E (pt) 2007-05-31
NO20044731L (no) 2004-12-30
BR0308967A (pt) 2005-02-15
DK1492771T3 (da) 2007-06-18
KR20040097268A (ko) 2004-11-17
HK1081193A1 (zh) 2006-05-12
PL372884A1 (en) 2005-08-08
EP1492771B1 (de) 2007-02-28
IL164292A (en) 2011-01-31
HRP20041005B1 (hr) 2013-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50931B (sr) Derivati hinolina i izohinolina, postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao anti-inflamatornih sredstava
US6897224B2 (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
RS20050974A (sr) Heterociklično supstituisani pentanol-derivati,postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao supresora zapaljenja
JP2009529496A (ja) 誘導型一酸化窒素シンターゼ抑制剤として有用なキノロン類
US7442794B2 (en) Rearranged pentanols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20050090559A1 (en) Heterocyclically-substituted pentanol derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
MX2007007420A (es) Aminoalcoholes triciclicos, procedimientos para su preparacion y su uso como inhibidores de inflamacion.
RS20070095A (sr) Alkiliden-tetrahidronaftalen derivati, postupak njihove proizvodnje i njihova upotreba kao anti-inflamatornih sredstava
EP1958934A1 (en) Tetrahydronaphthalenylamides, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE10346939A1 (de) Heterocyclisch substituierte Pentanole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US20050267202A1 (en) Chromanol derivatives, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
HK1081193B (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, method for the production thereof and use thereof as anti-inflammatory agents