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ES2298508T3 - Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas y sus usos. - Google Patents

Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas y sus usos. Download PDF

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ES2298508T3
ES2298508T3 ES03714339T ES03714339T ES2298508T3 ES 2298508 T3 ES2298508 T3 ES 2298508T3 ES 03714339 T ES03714339 T ES 03714339T ES 03714339 T ES03714339 T ES 03714339T ES 2298508 T3 ES2298508 T3 ES 2298508T3
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ES
Spain
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methyl
trifluoro
ylmethyl
fluoro
indole
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ES03714339T
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English (en)
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Y. Boehringer Ingelheim Pharmaceut. Inc BEKKALI
R. Boehringer Ingelheim Pharmaceut. Inc BETAGERI
Thomas A. Gilmore
Mario G. Cardozo
T.M. Boehringer Ingelheim Pharmaceut. Inc Kirrane
D. Boehringer Ingelheim Pharmaceut. Inc KUZMICH
J. Boehringer Ingelheim Pharmaceut. Inc Proudfoot
H. Boehringer Ingelheim Pharmaceut. Inc Takahashi
D. Boehringer Ingelheim Pharmaceut. Inc. THOMSON
Ji Boehringer Ingelheim Pharmaceut. Inc. WANG
R. Boehringer Ingelheim Pharmaceut. Inc ZINDELL
C. Boehringer Ingelheim Pharmaceut. Inc HARCKEN
D. Boehringer Ingelheim Pharmaceut. Inc RIETHER
Hossein Boehringer Ingelheim RAZAVI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

Un compuesto de Fórmula, en la que: R1 es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, siendo cada grupo sustituyente de R1 independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, alcanoilo C1-C5, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, (alquil C1-C5)aminocarboniloxi, di(alquil C1-C5)aminocarboniloxi, (alcanoil C1-C5)amino, (alcoxi C1-C5)carbonilamino, (alquil C1-C5)sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-C5)aminosulfonilo, di(alquil C1-C5)aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C1-C5 o arilo; o ureido, estando cualquier átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5; o (alquil C1-C5)tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, estando cada grupo sustituyente de R1 opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos en común forman un anillo espiro cicloalquilo C3-C8.

Description

Miméticos de glucocorticoides, métodos para prepararlos, composiciones farmacéuticas y sus usos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a miméticos de glucocorticoides o ligandos, a métodos para preparar dichos compuestos, a su uso en composiciones farmacéuticas y a su uso para preparar composiciones para modular la función de los receptores de glucocorticoides, tratar estados de enfermedad y trastornos mediados por la función del receptor de glucocorticoides en un paciente que necesita dicho tratamiento y a otros usos.
Antecedentes de la invención
Los glucocorticoides, una clase de corticosteroides, son hormonas endógenas con profundos efectos sobre el sistema inmunitario y varios sistemas de órganos. Éstos suprimen una diversidad de funciones inmunitarias e inflamatorias mediante inhibición de citoquinas inflamatorias tales como IL-1, IL-2, IL-6 y TNF, inhibición de metabolitos del ácido araquidónico incluyendo prostaglandinas y leucotrienos, agotamiento de los linfocitos T y reducción de la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales (P.J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, págs. 557-572; P.J. Barnes et al., Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, págs. 436-441). Además de estos efectos, los glucocorticoides estimulan la producción de glucosa en el hígado y el catabolismo de proteínas, desempeñan una función en el equilibrio de electrolitos y agua, reducen la absorción de calcio e inhiben la función de los osteoblastos.
Las actividades de supresión antiinflamatorias e inmunes de glucocorticoides endógenos ha estimulado el desarrollo de derivados de glucocorticoides sintéticos que incluyen dexametasona, prednisona y prednisolona (L. Parente, Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, págs. 35-54). Estos han encontrado un uso extendido en el tratamiento de trastornos inflamatorios, inmunes y alérgicos, incluyendo enfermedades reumáticas tales como la artritis reumatoide, artritis juvenil y espondilitis anquilosante, enfermedades dermatológicas incluyendo psoriasis y pénfigo, trastornos alérgicos incluyendo rinitis alérgica, dermatitis atópica y dermatitis por contacto, estados pulmonares incluyendo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y otras enfermedades inmunes e inflamatorias incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, hepatitis activa crónica autoinmune, osteoartritis, tendonitis y bursitis (J. Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, págs. 161-174). También se han usado para ayudar a prevenir el rechazo en el trasplante de órganos.
Desafortunadamente, además de los efectos terapéuticos deseados de los glucocorticoides, su uso se asocia con una serie de efectos secundarios adversos, algunos de los cuales pueden ser severos y amenazar la vida del paciente. Estos incluyen alteraciones en el balance de fluidos y electrolitos, edema, aumento de peso, hipertensión, debilidad muscular, desarrollo o empeoramiento de diabetes mellitus y osteoporosis. Por tanto, un compuesto que presente un perfil reducido de efectos secundarios manteniendo los potentes efectos antiinflamatorios sería particularmente deseable, en especial cuando se trate una enfermedad crónica.
Los efectos de los glucocorticoides están mediados a nivel celular por el receptor de glucocorticoides (R.H. Oakley y J. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. Goulding y R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, págs. 55-80). El receptor de glucocorticoides es un miembro de una clase de receptores intracelulares estructuralmente relacionados que, cuando se acoplan a un ligando pueden funcionar como un factor de transcripción que afecta a la expresión génica (R.M. Evans, Science, 1988, 240, págs. 889-895). Otros miembros de la familia de receptores de esteroides incluyen los mineralocorticoides, progesterona, estrógenos y receptores de estrógenos. Además de los efectos mencionados antes para los glucocorticoides, las hormonas que actúan sobre esta familia de receptores tiene una marcada influencia en la homeostasis corporal, el metabolismo mineral, la respuesta al estrés y el desarrollo de las características sexuales. Glucocorticoids, N.J. Goulding y R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, se incorpora como referencia en la presente memoria en su totalidad para describir mejor el estado de la técnica.
Se ha propuesto un mecanismo molecular que apoya los efectos beneficiosos antiinflamatorios y los efectos secundarios indeseados (por ejemplo, S. Heck et al., EMBO J, 1994, 17, págs. 4087-4095; H.M. Reichardt et al., Cell, 1998, 93, págs. 531-541; F. Tronche et al., Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, págs. 532-538). Muchos de los efectos secundarios metabólicos y cardiovasculares se cree que son el resultado de un proceso denominado transactivación. En la transactivación, la translocación a los núcleos del receptor de glucocorticoides unido a ligando va seguida por la unión a elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE) en la región del promotor de los genes asociados a los efectos secundarios, por ejemplo, fosfoenolpiruvato carboxi quinasa (PEPCK), en el caso de la producción de glucosa. El resultado es una mayor velocidad de transcripción de estos genes que se cree que origina finalmente los efectos secundarios observados. Los efectos antiinflamatorios se cree que son debidos a un proceso denominado transrrepresión. En general, la transrrepresión es un proceso independiente de unión de ADN que se origina por la inhibición de las vías mediadas por NF-kB y AP-1, conduciendo a la regulación a niveles inferiores de muchos mediadores inflamatorios e inmunes. Además, se cree que una serie de los efectos secundarios observados puede deberse a la reactividad cruzada de los glucocorticoides disponibles normalmente con otros receptores de esteroides, en particular, los receptores de mineralocorticoides y progesterona.
Así, puede ser posible descubrir ligandos para el receptor de glucocorticoides que son muy selectivos y, al unirse, pueden disociar las vías de transactivación y transrepresión, proporcionando agentes terapéuticos con un perfil reducido de efectos secundarios. Se han descrito los sistemas de ensayo para determinar los efectos sobre la transactivación y transrepresión (por ejemplo, C.M. Bamberger y H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3), págs. 6-9). La selectividad por el receptor de glucocorticoides se puede determinar comparando la afinidad de unión por este receptor con la de otros receptores de la familia de los esteroides incluyendo los citados antes.
Los glucocorticoides también estimulan la producción de glucosa en el hígado mediante un proceso denominado glucogenolisis y se cree que este proceso está mediado por sucesos de transactivación. Una mayor producción de glucosa puede exacerbar la diabetes tipo II, por tanto, un compuesto que inhiba de forma selectiva la producción de glucosa mediada por glucocorticoides puede tener utilidad terapéutica en esta indicación (J.E. Freidman et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, págs. 31475-31481).
Se han descrito en la bibliografía de patentes y científica nuevos ligandos para el receptor de glucocorticoides. Por ejemplo, la publicación internacional PCT nº WO 99/33786 describe compuestos de trifenilpropanamida con uso posible en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. La publicación internacional PCT nº WO 00/66522 describe compuestos no esteroideos como moduladores selectivos del receptor de glucocorticoides, potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades metabólicas e inflamatorias. La publicación internacional PCT nº WO 99/41256 describe moduladores tetracíclicos del receptor de glucocorticoides potencialmente útiles para tratar enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias. La patente de Estados Unidos nº 5.688.810 describe diversos compuestos no esteroideos como moduladores de los receptores de glucocorticoides y otros receptores de esteroides. La publicación internacional PCT nº WO 99/63976 describe un antagonista de glucocorticoides selectivo en el hígado potencialmente útil en el tratamiento de diabetes. La publicación internacional PCT nº WO 00/32584 describe compuestos no esteroideos que tienen actividad antiinflamatoria con disociación entre efectos antiinflamatorios y metabólicos. La publicación internacional PCT nº WO 98/54159 describe acilanilidas no esteroideas cíclicamente sustituidas con actividad mixta gestágeno y andrógeno. La patente de Estados Unidos nº 4.880.839 describe acilanilidas que tienen actividad progestacional y el documento EP 253503 describe acilanilidas con propiedades antiandrógenos. La publicación internacional PCT nº WO 97/27852 describe amidas que son inhibidoras de la farnesil-proteína transferasa.
Un compuesto que se encuentre que interaccione con el receptor de glucocorticoides en un ensayo de unión podría ser un agonista o un antagonista. Las propiedades como agonista del compuesto se podrían evaluar en los ensayos de transactivación o transrrepresión descritos antes. Dada la eficacia demostrada por los fármacos glucocorticoides disponibles en enfermedades inflamatorias e inmunes y sus efectos secundarios adversos, sigue existiendo la necesidad de nuevos agonistas del receptor de glucocorticoides con selectividad sobre otros miembros de la familia de receptores de esteroides y una disociación de las actividades de transactivación y transrrepresión. Como alternativa, se puede encontrar que el compuesto tiene actividad antagonista. La mayor producción de glucosa inducida por el exceso de glucocorticoides puede exacerbar la diabetes existente o desencadenar una diabetes latente. Así, un ligando para un receptor de glucocorticoides que se encuentre que sea un antagonista puede ser útil, inter alia, para tratar o prevenir la diabetes.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (IA)
1
en la que:
R^{1}
es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi C_{2}-C_{5}, alquiniloxi C_{2}-C_{5}, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{5}, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, alcanoilo C_{1}-C_{5}, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, (alcanoil C_{1}-C_{5})amino, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5} o arilo; o ureido, estando cualquier átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o (alquil C_{1}-C_{5})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
\quad
estando cada grupo sustituyente de R^{1} opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino,
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}, o R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos en común forman un anillo espiro cicloalquilo C_{3}-C_{8};
R^{4}
es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5} o alquinilo C_{2}-C_{5}, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{4} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, halógeno, amino u oxo; y
R^{5}
es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi C_{2}-C_{5}, alquiniloxi C_{2}-C_{5}, ariloxi, acilo, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, (alcanoil C_{1}-C_{5})amino, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro o amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o ureido en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o (alquil C_{1}-C_{5})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
\quad
estando cada grupo sustituyente de R^{5} opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo,
o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales.
Otro aspecto de la invención incluye compuestos de Fórmula (IA), en la que:
R^{1}
es tienilo, fenilo, naftilo, dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, cromanilo, dihidroindolilo, indolilo, dihidrobenzotienilo, benzotienilo, benzodioxolanilo, dihidrobenzoxazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alqueniloxi C_{2}-C_{3}, alcanoilo C_{1}-C_{3}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{3}, alcanoiloxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o (alquil C_{1}-C_{3})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un a sulfóxido o sulfona,
\quad
estando cada grupo sustituyente de R^{1} opcionalmente sustituido independientemente con un grupo sustituyente seleccionado de metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino;
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}, o R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos en común forman un anillo espiro- cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R^{4}
es CH_{2}; y
R^{5}
es un grupo imidazolilo, piridilo, indolilo, azaindolilo, diazaindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, furanopirimidinilo, benzotienilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, bencimidazolilo, imidazolopiridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{3}, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo o alquil C_{1}-C_{3}tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
\quad
estando cada grupo sustituyente de R^{5} opcionalmente sustituido independientemente con un grupo sustituyente seleccionado de metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, oxo o trifluorometilo,
o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales.
Otro aspecto más de la invención incluye compuestos de Fórmula (IA), en la que:
R^{1}
es tienilo, fenilo, naftilo, piridilo, cromanilo, dihidrobenzofuranilo o benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente metilo, o R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos en común, forman un anillo espirociclopropilo;
R^{4}
es CH_{2}; y
R^{5}
es un grupo piridilo, indolilo, azaindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, tienopiridinilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente metilo, fenilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, morfolinilcarbonilo, fluoro, cloro, bromo, ciano o trifluorometilo,
o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales.
Otro aspecto más de la invención incluye compuestos de Fórmula (IA), en la que:
R^{1}
es fenilo, dihidrobenzofuranilo o benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alqueniloxi C_{2}-C_{3}, alcanoilo C_{1}-C_{3}, (alcoxi C_{1}-C_{3})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro o (alquil C_{1}-C_{3})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; y
R^{2} y R^{3} son cada no independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3},
o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales.
Todavía en otros aspectos de la invención, uno a tres grupos sustituyentes de R^{1} en los compuestos de la fórmula (IA) es independientemente (alquil C_{1}-C_{3})amino o di(alquil C_{1}-C_{3})amino.
Los siguientes compuestos son representativos de la Fórmula (IA) conforme a la invención:
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
Compuestos preferidos de Fórmula (IA) incluyen los siguientes:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-fenilbenzoxazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-Benzofuran-2-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metilbenzofuran-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
6-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]nicotinonitrilo;
2-(1H-Indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6-Cloro-4-trifluorometilpiridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(5-Cloro-7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(3,4-Diclorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
4-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-isoquinolin-1-ilmetil-1,1-dimetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(quinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-dihidro-5-cianobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(3,4-Difluorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-Bencimidazol-1-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-clorobencimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-bromopiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)ciclopropil]-2-(1H-indol-2-ilmetil)propan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-3-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]-2-(1H-indol-2-ilmetil)propan-2-ol;
2-Etil-6-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,6-Dimetil-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-Etil-6-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[3-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
2-(7-Cloro-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3H-benzoimidazol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(6-Cloro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-(2-Fenil-4-metilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(2-Fenilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-7-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-Croman-8-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
4-(6-Bromocroman-8-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-3-carbonitrilo;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
Éster metílico del ácido 2-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
3-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
4-(2,6-Dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
3-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; y
Éster metílico del ácido 1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carboxílico,
o uno de sus tautómeros, profármacos, solvatos o sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos más preferidos de Fórmula (IA) incluyen los siguientes:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(quinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-dihidro-5-cianobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-bromopiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-Etil-6-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
2-Etil-6-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-(2-Fenil-4-metilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(2-Fenilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-Croman-8-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(6-Bromocroman-8-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-3-carbonitrilo;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
Éster metílico del ácido 2-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
3-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
4-(2,6-Dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
3-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
Amida del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Dimetilamida del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
{2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}morfolin-4-ilmetanona;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico;
Ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico; y
Ácido 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico,
o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales.
\vskip1.000000\baselineskip
También se describe un método para preparar un compuesto de Fórmula (IA)
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han definido antes, comprendiendo el método:
\newpage
(a)
hacer reaccionar un éster de Fórmula (II) con un agente reductor adecuado en un disolvente adecuado, formando un diol de Fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
(b)
hacer reaccionar el diol de Fórmula (III) en condiciones adecuadas de ruptura oxidativa, formando una cetona de Fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
(c)
hacer reaccionar la cetona de Fórmula (IV) con un compuesto organometálico adecuado R^{5}R^{4}M en el que M es Li o MgX y X es Cl, Br o I, en un disolvente adecuado, formando el compuesto de Fórmula (IA)
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
(a')
hacer reaccionar la trifluoroacetamida de Fórmula (X) con un bromuro de vinil-magnesio que tenga R^{2} y R^{3} en un disolvente adecuado, proporcionando la trifluorometilenona de Fórmula (XI)
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\newpage
(b')
hacer reaccionar la trifluorometilenona de Fórmula (XI) con un reactivo de organocobre generado a partir de un reactivo organometálico R^{5}R^{4}M en el que M es Li o MgX y una sal de cobre CuX, en la que X es Cl, Br o I, en un disolvente adecuado, formando una cetona de Fórmula (IV)
46
y llevar a cabo la etapa (c) como se ha descrito antes.
La presente invención también se refiere a compuestos de Fórmula (IB)
47
en la que:
R^{1}
es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi C_{2}-C_{5}, alquiniloxi C_{2}-C_{5}, ariloxi, acilo, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, alcanoilo C_{1}-C_{5}, aroilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, (alcanoil C_{1}-C_{5})amino, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5} o arilo; o ureido, en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o (alquil C_{1}-C_{5})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a sulfóxido o sulfona,
\quad
estando cada grupo sustituyente de R^{1} opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino,
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{5};
R^{4}
es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5} o alquinilo C_{2}-C_{5}, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{4} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, halógeno u oxo;
R^{5}
es un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi C_{2}-C_{5}, alquiniloxi C_{2}-C_{5}, ariloxi, acilo, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, (alcanoil C_{1}-C_{5})amino, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro o amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o ureido en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o alquil C_{1}-C_{5}, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
\quad
estando cada grupo sustituyente de R^{5} opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo; y
R^{6}
es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo C_{1}-C_{8}, aril-alquilo C_{1}-C_{8}, aril-haloalquilo C_{1}-C_{8}, heterociclil-alquilo C_{1}-C_{8}, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{8}, carbociclo-alquenilo C_{2}-C_{8}, aril-alquenilo C_{2}-C_{8}, heterociclil-alquenilo C_{2}-C_{8} o heteroaril-alquenilo C_{2}-C_{8}, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{6} independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, fenoxi, alcanoilo C_{1}-C_{5}, aroilo, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, (alcanoil C_{1}-C_{5})amino, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o ureido en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o alquiltio C_{1}-C_{5} en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
no pudiendo ser R^{6} trifluorometilo,
o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención incluye un compuesto de Fórmula (IB), en la que:
R^{1}
es tienilo, fenilo, naftilo, dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, cromanilo, dihidroindolilo, indolilo, dihidrobenzotienilo, benzotienilo, benzodioxolanilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alqueniloxi C_{2}-C_{3}, alcanoilo C_{1}-C_{3}, (alcoxi C_{1}-C_{3})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro o (alquil C_{1}-C_{3})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
\quad
estando cada grupo sustituyente de R^{1} opcionalmente sustituido independientemente con un grupo sustituyente seleccionado de metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino;
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{3};
R^{4}
es CH_{2};
R^{5}
es un grupo imidazolilo, piridilo, indolilo, azaindolilo, diazaindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, furanopirimidinilo, benzotienilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, bencimidazolilo, imidazolopiridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{3}, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo o (alquil C_{1}-C_{3})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
\quad
estando cada grupo sustituyente de R^{5} opcionalmente sustituido independientemente con un grupo sustituyente seleccionado de metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo o trifluorometilo; y
R^{6}
es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{3}, fenil-alquilo C_{1}-C_{3}, fenil-haloalquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquenilo C_{2}-C_{3}, fenil-alquenilo C_{2}-C_{3}, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{6} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro o alquiltio C_{1}-C_{3}, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Otro aspecto más de la invención incluye compuestos de Fórmula (IB), en la que:
R^{1}
es tienilo, fenilo, naftilo, piridilo, cromanilo, dihidrobenzofuranilo o benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo o ciano;
R^{2} y R^{3} son cada uno metilo;
R^{4}
es CH_{2};
R^{5}
es un grupo piridilo, indolilo, azaindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, tienopiridinilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente metilo, fenilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminoaminocarbonilo, morfolinilcarbonilo, fluoro, cloro, bromo, ciano, o trifluorometilo; y
R^{6}
es alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-metilo o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{6} independientemente metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo o hidroxi,
o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales.
Otro aspecto más de la invención incluye compuestos de Fórmula (IB), en la que:
R^{1}
es fenilo, dihidrobenzofuranilo o benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alqueniloxi C_{2}-C_{3}, alcanoilo C_{1}-C_{3}, (alcoxi C_{1}-C_{3})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro o alquiltio C_{1}-C_{3}, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; y
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{3},
o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales.
Todavía en otros aspectos de la invención, uno a tres grupos sustituyentes de R^{1} en los compuestos de la fórmula (IB) es independientemente (alquil C_{1}-C_{3})amino o di(alquil C_{1}-C_{3})amino.
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Los siguientes compuestos son representativos de la Fórmula (IB) conforme a la invención:
48
49
50
51
Compuestos preferidos de Fórmula (IB) incluyen los siguientes:
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-2,5-dimetilhexan-3-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-5-metilhexan-3-ol;
1-Ciclohexil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(bencimidazol-2-ilmetil)-2,2,5-trimetilhexan-3-ol;
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-fluorometil-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-(quinolin-4-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(6-ciano-4-metilindol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; y
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-ciclopropil-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol,
o uno de sus tautómeros, profármacos, solvatos o sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos más preferidos de Fórmula (IB) incluyen:
2-Ciclopropil-4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol; y
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol;
o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se describen métodos para preparar un compuesto de Fórmula (IB). Un método para preparar un compuesto Fórmula (IB)
52
en la que R^{1} es un grupo 2-metoxifenilo opcionalmente sustituido y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen antes, comprendiendo el método:
(a)
hacer reaccionar un fenol opcionalmente sustituido de Fórmula (XXII) con un cloruro de acriloilo de Fórmula (XIII) en presencia de una base adecuada, seguido por ciclación del éster intermedio por tratamiento con un ácido de Lewis adecuado, formando una lactona de Fórmula (XIV)
53
(b)
hacer reaccionar la lactona de Fórmula (XIV) con una amina adecuada HNR'R'', seguido por tratamiento del fenol intermedio con yoduro de metilo en presencia de una base adecuada formando una amida de Fórmula (XV)
54
(c)
hacer reaccionar la amida de Fórmula (XV) con un reactivo organometálico adecuado R^{6}M, en el que M es Li o MgX y X es Cl, Br o I, en un disolvente adecuado formando una cetona de Fórmula (XVI)
55
(d)
hacer reaccionar la cetona de Fórmula (XVI) con un reactivo organometálico adecuado R^{5}R^{4}M en el que M es Li o MgX y X es Cl, Br o I, en un disolvente adecuado formando un compuesto de Fórmula (IB)
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\newpage
Un segundo método para preparar un compuesto de Fórmula (IB) comprende:
(a')
hacer reaccionar una amida de Fórmula (XVII) con un bromuro de vinil magnesio que tiene R^{2} y R^{3} de Fórmula (XVIII) en un disolvente adecuado, proporcionando una enona de Fórmula (XIX)
57
(b')
hacer reaccionar la enona de Fórmula (XIX) con un reactivo de organocobre adecuado generado a partir de un reactivo organometálico R^{1}M, en el que M es Li o MgX, y una sal de cobre CuX, en la que X es Cl, Br o I, en un disolvente adecuado, formando una cetona de Fórmula (XX)
58
(c')
hacer reaccionar la cetona de Fórmula (XX) con un reactivo organometálico adecuado R^{5}R^{4}M, en el que M es Li o MgX, y X es Cl, Br o I, en un disolvente adecuado, formando el compuesto de Fórmula (IB)
59
En otro aspecto de la invención, los compuestos conforme a la invención se formulan en composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz, preferiblemente una cantidad farmacéuticamente eficaz, de un compuesto conforme a la invención o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La solicitud también describe un método para modular la función del receptor de glucocorticoides en un paciente, comprendiendo el procedimiento administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto conforme a la invención o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales.
La solicitud describe, además, un método para tratar un estado de enfermedad o afección mediado por la función del receptor de glucocorticoides en un paciente que necesite dicho tratamiento, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto farmacéuticamente aceptable conforme a la invención o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales.
Además, la solicitud describe también un método para tratar un estado de enfermedad o afección seleccionado de: diabetes tipo II, obesidad, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, arteriosclerosis, enfermedades neurológicas, tumores suprarrenales y pituitarios y glaucoma, en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto farmacéuticamente aceptable conforme a la invención o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales.
La solicitud describe un método para tratar una enfermedad caracterizada por procesos inflamatorios, alérgicos o proliferativos, en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto farmacéuticamente aceptable conforme a la invención o uno de sus tautómeros, profármacos, solvatos o sales. En una realización preferida de la invención, la enfermedad caracterizada por procesos inflamatorios, alérgicos o proliferativos se selecciona de: (i) enfermedades del pulmón; (ii) enfermedades reumáticas o enfermedades autoinmunes o enfermedades de las articulaciones; (iii) enfermedades alérgicas; (iv) enfermedades por vasculitis; (v) enfermedades dermatológicas; (vi) enfermedades renales; (vii) enfermedades hepáticas; (viii) enfermedades gastrointestinales; (ix) enfermedades proctológicas; (x) enfermedades oculares; (xi) enfermedades del área del oído, nariz y garganta (ORL); (xii) enfermedades neurológicas; (xiii) enfermedades de la sangre; (xiv) enfermedades tumorales; (xv) enfermedades endocrinas; (xvi) enfermedades de trasplantes de órganos y tejidos y de injerto contra huésped; (xvii) estados severos de choque; (xviii) tratamiento de sustitución; y (xix) dolor de génesis inflamatoria. En otra realización preferida de la invención, la enfermedad caracterizada por procesos inflamatorios, alérgicos o proliferativos se selecciona de: diabetes tipo I, osteoartritis, síndrome de Guillain-Barre, restenosis después de angioplastia coronaria percutánea transluminal, enfermedad de Alzheimer, dolor agudo y crónico, aterosclerosis, lesión por reperfusión, enfermedades de resorción ósea, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, lesión por calor, lesión en varios órganos secundaria a un traumatismo, meningitis purulenta aguda, enterocolitis necrotizante y síndromes asociados con hemodiálisis, leucoféresis y transfusión de granulocitos.
La solicitud describe, además, métodos para tratar los estados de enfermedad o trastornos citados antes, en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo los métodos administrar de forma secuencial o simultánea al paciente: (a) una cantidad eficaz de un compuesto farmacéuticamente aceptable conforme a la invención o uno de sus tautómeros, profármacos, solvatos o sales; y (b) un glucocorticoide farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un método de ensayo de la función del receptor de glucocorticoides en una muestra, que comprende: (a) poner en contacto la muestra con una cantidad seleccionada de un compuesto conforme a la invención o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales; y (b) detectar la cantidad de compuesto conforme a la invención o uno de sus tautómeros, profármacos, solvatos o sales unida a los receptores de glucocorticoides en la muestra. En una realización preferida de la invención, el compuesto conforme a la invención o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales está marcado con un marcador detectable seleccionado de: un marcador radiactivo, un marcador fluorescente, un marcador quimioluminiscente, un cromóforo y un marcador de espín.
La invención también proporciona un método para visualizar la distribución del receptor de glucocorticoides en una muestra o paciente, comprendiendo el método: (a) poner en contacto la muestra o administrar al paciente un compuesto conforme a la invención o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales que tenga un marcador detectable; (b) detectar la distribución espacial y la cantidad del compuesto conforme a la invención o uno de sus tautómeros, profármacos, solvatos o sales que tenga un marcador detectable unido a los receptores de glucocorticoides en la muestra o paciente usando un medio de visualización para obtener una imagen; y (c) presentar una imagen de la distribución espacial y la cantidad de compuesto conforme a la invención o uno de sus tautómeros, profármacos, solvatos o sales que tienen un marcador detectable unido a receptores de glucocorticoides en la muestra. En una realización preferida de la invención, el medio de visualización se selecciona de: radioescintigrafía, imagen por resonancia magnética nuclear (MRI), tomografía computerizada (barrido por CT), o tomografía por emisión de positrones (PET).
La invención también proporciona un kit para la determinación diagnóstica in vitro de la función del receptor de glucocorticoides en una muestra, que comprende: (a) una cantidad eficaz para el diagnóstico de un compuesto conforme a la invención o uno de sus tautómeros, ésteres o amidas, solvatos o sales; y (b) instrucciones para usar el kit de diagnóstico.
Descripción detallada de la invención Definición de los términos y convenios usados
Los términos no definidos de forma específica en la presente memoria tendrán los significados que les daría un experto en la técnica a la vista de la descripción y el contexto. No obstante, tal y como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a no ser que se indique de otro modo, los siguientes términos tienen los significados indicados y se rigen por los siguientes convenios.
A. Términos y convenios de nomenclatura química
En los grupos, radicales o restos definidos a continuación, el número de átomos de carbono se especifica con frecuencia después del grupo, por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{10} se refiere a un grupo alquilo o un radical que tiene 1 a 10 átomos de carbono. El término "inferior" aplicado a cualquier grupo que contenga carbonos se refiere a un grupo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, según sea lo apropiado para el grupo (es decir, un grupo cíclico deberá tener al menos 3 átomos para formar un anillo). En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último grupo nombrado es el punto de unión del radical, por ejemplo, "alquilarilo" se refiere a un radical monovalente de fórmula Alk-Ar-, mientras que "arilalquilo" se refiere a un radical monovalente de fórmula Ar-Alk- (siendo Alk un grupo alquilo y Ar un grupo Arilo). Por otro lado, el uso de un término que designe un radical monovalente en el que un radical divalente es apropiado se considerará que designa el radical divalente respectivo y vice versa. A no ser que se especifique de otro modo, se presuponen las definiciones convencionales de términos y valencias de átomos estables y se consiguen en todas las fórmulas y grupos.
Los términos "alquilo" o "grupo alquilo" se refieren a un radical monovalente hidrocarbonado alifático saturado de cadena ramificada o lineal. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (terc-butilo) y similares. Puede abreviarse como "Alk".
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Los términos "alquenilo" o "grupo alquenilo" se refieren a un radical monovalente hidrocarbonado alifático de cadena ramificada o lineal que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como etenilo, propenilo, n-butenilo, isobutenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, decenilo y similares.
Los términos "alquinilo" o "grupo alquinilo" se refieren a un radical monovalente hidrocarbonado alifático de cadena ramificada o lineal que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo, decinilo y similares.
Los términos "alquileno" o "grupo alquileno" se refieren a un radical divalente hidrocarbonado alifático saturado de cadena ramificada o lineal que tiene el número especificado de átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares y puede representarse alternativamente en la presente memoria como -(alquil)-.
Los términos "alquenileno" o "grupo alquenileno" se refieren a un radical divalente hidrocarbonado alifático de cadena ramificada o lineal que tiene el número especificado de átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como etenileno, propenileno, n-butenileno y similares, y se puede representar de forma alternativa y equivalente como -(alquilenil)-.
Los términos "alquinileno" o "grupo alquinileno" se refieren a un radical divalente hidrocarbonado alifático de cadena ramificada o lineal que tiene el número especificado de átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como etinileno, propinileno, n-butinileno, 2-butinileno, 3-metilbutinileno, n-pentinileno, heptinileno, octinileno, decinileno y similares, y puede representarse de forma alternativa y equivalente como -(alquinil)-.
Los términos "alcoxi" o "grupo alcoxi" se refieren a un radical monovalente de fórmula AlkO-, en la que Alk es un grupo alquilo. Este término se ejemplifica por grupos tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi y similares.
Los términos "ariloxi", "grupo ariloxi", se refieren a un radical monovalente de fórmula ArO-, en la que Ar es arilo. Este término se ejemplifica por grupos tales como fenoxi, naftoxi y similares.
Los términos "alquilcarbonilo", "grupos alquilcarbonilo", "alcanoilo" o "grupos alcanoilo" se refieren a un radical monovalente de fórmula AlkC(O)-, en la que Alk es alquilo o hidrógeno.
Los términos "arilcarbonilo", "grupo arilcarbonilo", "aroilo" o "grupo aroilo" se refieren a un radical monovalente de fórmula ArC(O)-, en la que Ar es arilo.
Los términos "acilo" o "grupo acilo" se refieren a un radical monovalente de fórmula RC(O)-, en la que R es un sustituyente seleccionado de hidrógeno o un sustituyente orgánico. Sustituyentes ejemplo incluyen alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y similares. Como tales, los términos comprenden grupos alquilcarbonilo y grupos arilcarbonilo.
Los términos "acilamino" o "grupo acilamino" se refieren a un radical monovalente de fórmula RC(O)N(R)-, en la que cada R es un sustituyente seleccionado de hidrógeno o un grupo sustituyente.
Los términos "alcoxicarbonilo" o "grupo alcoxicarbonilo" se refieren a un radical monovalente de fórmula
AlkO-C(O)-, en la que Alk es alquilo. Grupos alcoxicarbonilo ejemplo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo y similares.
Los términos "alquilaminocarboniloxi" o "grupo alquilaminocarboniloxi" se refieren a un radical monovalente de fórmula R_{2}NC(O)O-, en la que cada R es independientemente hidrógeno o alquilo inferior.
El término "alcoxicarbonilamino" o "grupo alcoxicarbonilamino" se refiere a un radical monovalente de fórmula ROC(O)NH-, en la que R es alquilo inferior.
Los términos "alquilcarbonilamino" o "grupo alquilcarbonilamino" o "alcanoilamino" o "grupos alcanoilamino" se refieren a un radical monovalente de fórmula AlkC(O)NH-, en la que Alk es alquilo. Grupos alquilcarbonilamino ejemplo incluyen acetamido (CH_{3}C(O)NH-).
Los términos "alquilaminocarboniloxi" o "grupo alquilaminocarboniloxi" se refieren a un radical monovalente de fórmula AlkNHC(O)O-, en la que Alk es alquilo.
Los términos "amino" o "grupo amino" se refieren a un grupo -NH_{2}.
Los términos "alquilamino" o "grupo alquilamino" se refieren a un radical monovalente de fórmula (Alk)NH-, en la que Alk es alquilo. Grupos alquilamino ejemplo incluyen metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, terc-butilamino y similares.
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Los términos "dialquilamino" o "grupo dialquilamino" se refieren a un radical monovalente de fórmula (Alk)(Alk)N-, en la que cada es independientemente alquilo. Grupos dialquilamino ejemplo incluyen dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, dipropilamino, etilpropilamino y similares.
Los términos "amino sustituido" o "grupo amino sustituido" se refieren a un radical monovalente de fórmula -NR_{2}, en la que cada R independientemente es un sustituyente seleccionado de hidrógeno o los sustituyentes especificados (pero ambos R no pueden ser hidrógeno). Sustituyentes ejemplo incluyen alquilo, alcanoilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y similares.
Los términos "alcoxicarbonilamino" o "grupo alcoxicarbonilamino" se refieren a un radical monovalente de fórmula AlkOC(O)NH-, en la que Alk es alquilo.
Los términos "ureido" o "grupo ureido" se refieren a un radical monovalente de fórmula R_{2}NC(O)NH-, en la que cada R es independientemente hidrógeno o alquilo.
Los términos "halógeno" o "grupo halógeno" se refieren a un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "halo" se refiere a que uno o más átomos de hidrógeno del grupo están reemplazados con grupos halógeno.
Los términos "haloalquilo" o "grupo haloalquilo" se refieren a un radical monovalente hidrocarbonado alifático saturado de cadena ramificada o lineal, en el que uno o más átomos de hidrógeno del mismo están cada uno independientemente reemplazados con átomos de halógeno. Este término se ejemplifica por grupos tales como clorometilo, 1,2-dibromoetilo, 1,1,1-trifluoropropilo, 2-yodobutilo, 1-cloro-2-bromo-3-fluoropentilo y similares.
Los términos "sulfanilo", "grupo sulfanilo", "tioéter" o "grupo tioéter" se refieren a un radical divalente de fórmula -S-.
Los términos "alquiltio" o "grupo alquiltio" se refieren a un radical monovalente de fórmula AlkS-, en la que Alk es alquilo. Grupos ejemplo incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio y similares.
Los términos "sulfonilo" o "grupo sulfonilo" se refieren a un radical divalente de fórmula -SO_{2}-.
Los términos "sulfonilamino" o "grupo sulfonilamino" se refieren a un radical divalente de fórmula -SO_{2}NR-, en la que R es un hidrógeno o un grupo sustituyente.
Los términos "aminosulfonilo" o "grupo aminosulfonilo" se refieren a un radical monovalente de fórmula
NR_{2}SO_{2}-, en la que cada R es independientemente hidrógeno o un grupo sustituyente.
Los términos "carbociclo" o "grupo carbocíclico" se refieren a un radical monovalente o divalente monocíclico o policíclico de 3 a 15 miembros alifático estable formado únicamente por átomos de carbono e hidrógeno que puede comprender uno o más anillos condensados o con puente, preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros. A no ser que se indique de otro modo, el carbociclo puede estar unido en cualquier átomo de carbono que origine una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que origine una estructura estable. El término comprende cicloalquilo (incluyendo espirocicloalquilo), cicloalquileno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquinilo y cicloalquinileno y similares.
Los términos "cicloalquilo" o grupo "cicloalquilo" se refieren a un radical monovalente monocíclico o policíclico de 3 a 15 miembros alifático saturado estable formado únicamente por átomos de carbono e hidrógeno que puede comprender uno o más anillos condensados o con puente, preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros. A no ser que se indique de otro modo, el anillo cicloalquilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono que origine una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que origine una estructura estable. Grupos cicloalquilo ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornanilo, adamantilo, tetrahidronaftilo (tetralina), 1-decalinilo, biciclo[2.2.2]octanilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo y similares.
Los términos "cicloalquenilo" o "grupo cicloalquenilo" se refieren a un radical monovalente monocíclico o policíclico de 3 a 15 miembros alifático estable que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y está formado únicamente de átomos de carbono e hidrógeno que puede comprender uno o más anillos condensados o con puente, preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros. A no ser que se indique de otro modo, el anillo cicloalquenilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono que origine una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono que origine una estructura estable. Grupos cicloalquenilo estables incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, norbornenilo, 2-metilciclopentenilo, 2-metilciclooctenilo y similares.
Los términos "cicloalquinilo" o "grupo cicloalquinilo" se refieren a un radical monovalente monocíclico o policíclico de 8 a 15 miembros alifático estable que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y está formado únicamente de átomos de carbono e hidrógeno que puede comprender uno o más anillos condensados o con puente, preferiblemente un anillo monocíclico de 8 a 10 miembros o bicíclico de 12 a 15 miembros. A no ser que se indique lo contrario, el anillo cicloalquinilo puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono que origine una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono que origine una estructura estable. Grupos cicloalquinilo ejemplo incluyen ciclooctinilo, ciclononinilo, ciclodecinilo, 2-metilciclooctinilo y similares.
Los términos "cicloalquileno" o "grupo cicloalquileno" se refieren a un radical divalente monocíclico o policíclico de 3 a 15 miembros alifático saturado estable formado únicamente de átomos de carbono e hidrógeno que puede comprender uno o más anillos condensados o con puente, preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros. A no ser que se indique lo contrario, el anillo cicloalquilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono que origine una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono que origine una estructura estable. Grupos cicloalquileno estables incluyen ciclopentileno y similares.
Los términos "cicloalquenileno" o "grupo cicloalquenileno" se refieren a un radical divalente monocíclico o policíclico de 5 a 15 miembros alifático estable que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y está formado únicamente de átomos de carbono e hidrógeno que puede comprender uno o más anillos condensados o con puente, preferiblemente, un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros. A no ser que se indique de otro modo, el anillo cicloalquenileno puede estar unido en cualquier átomo de carbono que origine una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono que origine una estructura estable. Grupos cicloalquenileno ejemplo incluyen ciclopentenileno, ciclohexenileno, cicloheptenileno, ciclooctenileno, ciclononenileno, ciclodecenileno, norbornenileno, 2-metilciclopentenileno, 2-metilciclooctenileno y similares.
Los términos "cicloalquinileno" o "grupo cicloalquinileno" se refiere a un radical divalente monocíclico o policíclico de 8 a 15 miembros alifático estable que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y está formado únicamente de átomos de carbono e hidrógeno que puede comprender uno o más anillos condensados o con puente, preferiblemente un anillo monocíclico de 8 a 10 miembros o bicíclico de 12 a 15 miembros. A no ser que se indique de otro modo, el anillo cicloalquinileno puede estar unido en cualquier átomo de carbono que origine una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono que origine una estructura estable. Grupos cicloalquinileno estables incluyen ciclooctinileno, ciclononinileno, ciclodecinileno, 2-metilciclooctinileno y similares.
Los términos "arilo" o "grupo arilo" se refieren a un radical monovalente o divalente carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo sencillo (por ejemplo, fenilo o fenileno) o varios anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antranilo). A no ser que se indique de otro modo, el anillo arilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono adecuado que origine una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono que origine una estructura estable. Grupos arilo ejemplo incluyen fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo, indenilo, bifenilo y similares. Puede abreviarse como "Ar".
Los términos "heteroarilo" o "grupo heteroarilo" se refieren a un radical monovalente o divalente monocíclico o policíclico de 5 a 14 miembros aromático estable que puede comprender uno o más anillos condensados o con puente, preferiblemente un radical monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que tiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo o anillos, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo estar cualquier heteroátomo azufre opcionalmente oxidado y pudiendo estar cualquier heteroátomo nitrógeno opcionalmente oxidado o cuaternarizado. A no ser que se indique de otro modo, el anillo heteroarilo puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono adecuado que origine una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que origine una estructura estable. Heteroarilos ejemplo y preferidos furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, azaindolizinilo, indolilo, azaindolilo, diazaindolilo, dihidroindolilo, dihidroazaindolilo, isoindolilo, azaisoindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, furanopirimidinilo, furanopirazinilo, furanopiridazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranopiridinilo, dihidrofuranopirimidinilo, benzodioxolanilo, benzotienilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tienopirazinilo, tienopiridazinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrotienopiridinilo, dihidrotienopirimidinilo, indazolilo, azaindazolilo, diazaindazolilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, tiazolopirimidinilo, benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolopirimidinilo, benzoisoxazolilo, purinilo, cromanilo, azacromanilo, quinolizinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo, azacinolinilo, ftalazinilo, azaftalazinilo, quinazolinilo, azaquinazolinilo, quinoxalinilo, azaquinoxalinilo, naftiridinilo, dihidronafti-
ridinilo, tetrahidronaftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo y similares.
Los términos "heterociclo", "grupo heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterociclilo" se refieren a un anillo monovalente o divalente, monocíclico o policíclico de 5 a 14 miembros no aromático estable, que puede comprender uno o más anillos condenados o con puente, preferiblemente, un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que tiene de uno a tres heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo estar cualquier heteroátomo azufre opcionalmente oxidado y pudiendo estar cualquier heteroátomo nitrógeno opcionalmente oxidado o cuaternarizado. A no ser que se indique de otro modo, el anillo heterociclilo puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono adecuado que origine una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono adecuado que origine una estructura estable. Heterociclos ejemplo y preferidos incluyen pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo y similares.
La expresión "compuestos de fórmula (I)" y las expresiones equivalentes incluirán cualquiera o ambos compuestos de Fórmula (IA) y compuestos de Fórmula (IB) cuando el contexto lo permita.
La expresión "compuestos de la invención" y expresiones equivalentes incluirán compuestos de Fórmula (I) como se ha descrito en la presente memoria, incluyendo los tautómeros, los ésteres o amidas, las sales, en particular las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos e hidratos de los mismos, cuando el contexto así lo permita. En general y de forma preferida, se sobreentiende que los compuestos de la invención y las fórmulas que designan los compuestos de la invención incluyen solo compuestos estables de los mismos y excluyen compuestos inestables, incluso si pudiera considerarse un compuesto inestable que está literalmente incluido por la fórmula del compuesto. De igual forma, las referencias a intermedios se refieren a la inclusión de sus sales y solvatos, cuando el contexto así lo permita. Por motivos de claridad, algunas veces se indican en este texto ejemplos particulares cuando el contexto así lo permita, pero estos casos son meramente ilustrativos y no se deben excluir otros casos cuando el contexto lo permita.
Los términos "opcional" u "opcionalmente" se refieren a que el suceso o circunstancias descritas seguidamente pueden ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que el suceso ocurre y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede o no estar sustituido y que la descripción incluye tanto los radicales arilo sustituidos como los radicales arilo que no están sustituidos.
Los términos "compuesto estable" o "estructura estable" se refieren a un compuesto que es suficientemente robusto para superar el aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y la formulación en un agente terapéutico o de diagnóstico eficaz. Por ejemplo, un compuesto que tenga una "valencia libre" o es un carbanión no es un compuesto contemplado por la invención.
El término "sustituido" se refiere a que uno o más hidrógenos cualesquiera en un átomo de un grupo o resto, esté o no designado de forma específica, está reemplazado con una selección del grupo indicado de sustituyentes, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo y que la sustitución origine un compuesto estable. Si un enlace a un sustituyente se muestra cruzando el enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido en cualquier átomo del anillo. Cuando un sustituyente se presenta sin indicar el átomo mediante el cual dicho sustituyente está unido al resto del compuesto, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo de dicho sustituyente. Por ejemplo, cuando un sustituyente es piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo, a no ser que se indique de otro modo, dicho grupo piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo puede estar unido al resto del compuesto de la invención a través de cualquier átomo en dicho grupo piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo. Por lo general, cuando cualquier sustituyente o grupo aparece más de una vez en cualquier sustituyente o compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada uno de los otros casos. Así, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0 a 2 R^{5}, entonces dicho grupo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R^{5} y R^{5} en cada caso se selecciona independientemente de la lista definida de posibles R^{5}. No obstante, dichas combinaciones de sustituyentes y/o variables, son posibles solo si dichas combinaciones originan compuestos estables.
En una realización específica, el término "aproximadamente" significa en torno al 20%, preferiblemente 10% y más preferiblemente 5% de un valor o intervalo dado.
El rendimiento de cada una de las reacciones descritas en la presente memoria está expresado como porcentaje del rendimiento teórico.
B. Términos y convenios para sal, profármaco, derivado y solvato
Los términos "profármaco" o "derivado profármaco" se refieren a un derivado o vehículo unido covalentemente del compuesto principal o sustancia farmacológica activa que sufre al menos una biotransformación antes de mostrar sus efectos farmacológicos. En general, tales profármacos tienen grupos metabólicamente lábiles y se transforman rápidamente in vivo proporcionando el compuesto principal, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre y, por lo general, incluyen análogos ésteres y amida de los compuestos principales. Los profármacos se formulan con el objeto de mejorar la estabilidad química, mejorar la aceptación y cumplimiento terapéutico del paciente, mejorar la biodisponibilidad, duración prolongada de la acción, mejorar la selectividad por un órgano, mejorar la formulación (por ejemplo, mayor solubilidad en agua) y/o reducir los efectos secundarios (por ejemplo, toxicidad). En general, los propios profármacos tienen una actividad biológica débil o nula y son estables en condiciones normales. Los profármacos se pueden preparar fácilmente a partir de los compuestos principales usando procedimientos conocidos en la técnica, tales como los descritos en A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, en particular, el capítulo 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, en particular, las páginas 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, en particular el Vol. 1 y las páginas 172-178 y las páginas 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987, cada una de las cuales se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad.
La expresión "profármaco farmacéuticamente aceptable" tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un profármaco de un compuesto de la invención que, dentro del alcance del criterio médico, es adecuado para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin una toxicidad, irradiación, respuesta alérgica y respuestas similares indeseadas, proporcional con una relación beneficio/riesgo razonable y es eficaz para su uso deseado, así como las formas híbridas, cuando son posibles.
El término "sal" se refiere a una forma iónica del compuesto principal o el producto de la reacción entre el compuesto principal con un ácido o base adecuado para preparar la sal de ácido o sal de base del compuesto principal. Las sales de los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar a partir de los compuestos principales que contienen un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Por lo general, las sales se preparan haciendo reaccionar el compuesto principal base libre o ácido libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido o base inorgánico u orgánico formador de la sal deseado, en un disolvente adecuado o en diversas combinaciones de disolventes.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención que, dentro del alcance del criterio médico habitual, es adecuada para usar en contacto con tejidos de seres humanos y animales inferiores sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica o respuesta indeseada similar, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable, por lo general soluble o dispersable en agua o aceite, y eficaz para su uso deseado. El término incluye sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables. Como los compuestos de la presente invención son útiles tanto en forma de base libre como de sal, en la práctica, el uso de la forma de sal equivale al uso de la forma de base. Por ejemplo, en S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, págs. 1-19, que se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad, se encuentran listas de sales adecuadas.
La expresión "sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que mantienen la eficacia y propiedades biológicas de las bases libres y que no son biológicamente o de cualquier otro modo indeseables, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido tribromoacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canfosulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemisúlfico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanosulfónico (ácido isetiónico), ácido láctico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitilenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propanoico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfámico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido undecanoico y similares.
La expresión "sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que mantienen la eficacia y propiedades biológicas de los ácidos libres y que no son biológicamente o de cualquier otro modo indeseables, formadas con bases inorgánicas tales como amoníaco o hidróxido, carbonato, o bicarbonato de amonio o un catión metálico tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Son particularmente preferidas las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, compuestos de amina cuaternarios, aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilendiamina, resinas de poliaminas y similares. Las bases no tóxicas orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
El término "solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto con una o más moléculas de disolvente o un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)) y un disolvente, por ejemplo, agua, etanol o ácido acético. Esta asociación física puede implicar diversos grados de unión iónica o covalente, incluyendo el enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente estén incorporadas en la red cristalina del sólido cristalino. En general, los disolventes seleccionados no interfieren con la actividad biológica del soluto. Los solvatos incluyen tanto solvatos en fase en solución como los aislables. Solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos y similares.
El término "hidrato" se refiere a un solvato en el que la(s) molécula(s) de disolvente es/son H_{2}O.
Los compuestos de la presente invención tal y como se describen a continuación incluyen la base libre o su ácido, sus sales, solvatos y ésteres o amidas y pueden incluir átomos de azufre oxidados o átomos de nitrógeno cuaternarizados en su estructura, aunque no se exponga o muestra de forma explícita, en particular las formas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se desea que tales formas, en particular, las formas farmacéuticamente aceptables, estén incluidas en las reivindicaciones adjuntas.
C. Términos y convenios para los isómeros
El término "isómeros" se refiere a compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos y, por ello, el mismo peso molecular, pero se diferencian con respecto a la disposición o configuración de los átomos en el espacio. El término incluye estereoisómeros e isómeros geométricos.
Los términos "estereoisómero" o "isómero óptico" se refieren a un isómero estable que tiene al menos un átomo quiral o rotación restringida que da lugar a planos de asimetría perpendiculares (por ejemplo, ciertos bifenilos, alenos y espirocompuestos) y pueden rotar la luz polarizada en el plano. Debido a que existen centros asimétricos y otras estructuras químicas en los compuestos de la invención que pueden dar lugar a estereoisomería, la invención contempla los estereoisómeros y sus mezclas. Los compuestos de la invención y sus sales incluyen átomos de carbono asimétricos y por tanto, pueden existir como estereoisómeros individuales, racematos y mezclas de enantiómeros y diastereoisómeros. De forma típica, tales compuestos se prepararán como una mezcla racémica. No obstante, si se desea, tales compuestos se pueden preparar o aislar como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereoisómeros individuales o como mezclas enriquecidas en un estereoisómero. Como se describe más adelante con más detalle, los estereoisómeros individuales de compuestos se preparan por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos que contienen los centros quirales deseados o preparando mezclas de productos enantioméricos seguido por separación o resolución, tal como conversión en una mezcla de diastereoisómeros seguida por separación o recristalización, técnicas cromatográficas, uso de agentes de resolución quirales o separación directa de los enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los materiales de partida de estereoquímica particular están disponibles de forma comercial o se preparan por procedimientos descritos a continuación y se resuelven por procedimientos bien conocidos en la técnica.
El término "enantiómeros" se refiere a una pareja de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
Los términos "diastereoisómeros" o "diastereómeros" se refieren a isómeros ópticos que no son imágenes especulares entre sí.
Los términos "mezcla racémica" o "racemato" se refieren a una mezcla que contiene partes iguales de los enantiómeros individuales.
La expresión "mezcla no racémica" se refiere a una mezcla que contiene partes desiguales de los enantiómeros individuales.
La expresión "isómero geométrico" se refiere a un isómero estable que se origina de una libertad restringida de rotación alrededor de dobles enlaces (por ejemplo, cis-2-buteno y trans-2-buteno) o en una estructura cíclica (por ejemplo, cis-1,3-diclorociclobutano y trans-1,3-diclorociclobutano). Debido a que en los compuestos de la invención pueden estar presentes dobles enlaces carbono-carbono (olefínicos), dobles enlaces C=N, estructuras cíclicas y similares, la invención contempla cada una de los diversos isómeros geométricos estables y sus mezclas resultantes de la disposición de sustituyentes alrededor de estos dobles enlaces y en estas estructuras cíclicas. Los sustituyentes y los isómeros se designan usando el convenio cis/trans o usando el sistema E o Z, en el que el término "E" se refiere a sustituyentes de orden mayor en lados opuestos del doble enlace y el término "Z" se refiere a sustituyentes de orden mayor en el mismo lado del doble enlace. En J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4ª ed., John Wiley & Sons, 1992, que se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad, se puede encontrar una descripción detallada de la isomería E y Z. Algunos de los siguientes ejemplos representan isómeros E individuales, isómeros Z individuales y mezclas de isómeros E/Z. La determinación de los isómeros E y Z se puede realizar por procedimientos analíticos tales como cristalografía de rayos x, RMN de ^{1}H y RMN de ^{13}C.
Algunos de los compuestos de la invención pueden existir en más de un forma tautómera. Como se ha citado antes, los compuestos de la invención incluyen también todos los citados tautómeros.
Es bien conocido en la técnica que la actividad biológica y farmacológica de un compuesto es sensible a la estereoquímica del compuesto. Así, por ejemplo, los enantiómeros presentan con frecuencia una actividad biológica marcadamente diferente que incluye diferencias en las propiedades farmacocinéticas, incluyendo el metabolismo, unión a proteínas y similares, y en las propiedades farmacológicas, incluyendo el tipo de actividad mostrada, el grado de actividad, toxicidad y similares. Así, un experto en la técnica apreciará que un enantiómero puede ser más activo o puede mostrar efectos beneficiosos cuando esté enriquecido con respecto al otro enantiómero o cuando esté separado del otro enantiómero. Además, a partir de esta descripción y de los conocimientos de la técnica anterior, un experto en la técnica conocerá la forma de separar, enriquecer o preparar de forma selectiva los enantiómeros de los compuestos de la invención.
Así, aunque puede usarse la forma racémica del fármaco, con frecuencia es menos eficaz que administrar una cantidad igual del fármaco enantioméricamente puro; de hecho, en algunos casos, un enantiómero puede ser farmacológicamente inactivo y simplemente serviría como mero diluyente. Por ejemplo, aunque el ibuprofeno se ha administrado anteriormente como racemato, se ha demostrado que solo el isómero S del ibuprofeno es eficaz como agente antiinflamatorio (en el caso del ibuprofeno, no obstante, aunque el isómero R es inactivo, se convierte in vivo en el isómero S, así, la rapidez de la acción de la forma racémica del fármaco es menor que la del isómero S puro). Por otro lado, las actividades farmacológicas de enantiómeros pueden tener actividad biológica diferenciada. Por ejemplo, la S-penicilamina es un agente terapéutico para la artritis crónica, mientras que la R-penicilamina es tóxica. De hecho, algunos enantiómeros purificados tienen ventajas sobre los racematos, ya que se ha descrito que isómeros individuales purificados tienen velocidades de penetración transdérmica más rápidas comparadas con las de la mezcla racémica. Véanse las patentes de Estados Unidos números 5.114.946 y 4.818.541.
Así, si un enantiómero es farmacológicamente más activo, menos tóxico o tiene una disposición preferida en el cuerpo que el otro enantiómero, será terapéuticamente más beneficioso administrar dicho enantiómero preferentemente. De este modo, el paciente sometido a tratamiento estaría expuesto a una menor dosis total del fármaco y a una menor dosis de un enantiómero que es posiblemente tóxico o un inhibidor del otro enantiómero.
La preparación de enantiómeros puros o mezclas de excesos enantioméricos (ee) o pureza enantiomérica deseados se lleva a cabo por uno o más de los muchos procedimientos de (a) separación o resolución de enantiómeros, o (b) síntesis enantioselectiva conocida por los expertos en la técnica, o una combinación de los mismos. Estos procedimientos de resolución se basan por lo general en el reconocimiento quiral e incluyen, por ejemplo, cromatografía usando fases estacionarias quirales, complejación hospedador-huésped enantioselectiva, resolución o síntesis usando compuestos auxiliares quirales, síntesis enantioselectiva, resolución cinética enzimática y no enzimática, o cristalización enantioselectiva espontánea. Dichos procedimientos se describen generalmente en Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Cromatography, John Wiley & Sons, 1999; y Satinder Ahuja, Chiral Separations by Cromatography, Am. Chem. Soc., 2000. Por otro lado, existen igualmente procedimientos conocidos para la cuantificación del exceso o pureza enantiomérica, por ejemplo, GC, HPLC, CE o RMN, y para la asignación de la configuración absoluta y conformación, por ejemplo, CD ORD, cristalografía por rayos x o RMN.
En general, se incluyen todas las formas tautómeras y formas isoméricas y mezclas, ya sean isómeros geométricos individuales o estereoisómeros o mezclas racémicas o no racémicas, de una estructura o compuesto químico, a no ser que se indique de forma específica en el nombre del compuesto o estructura la estereoquímica o forma isomérica específica.
D. Términos y convenios sobre administración de fármacos y diagnóstico y tratamiento
El término "paciente" incluye a los seres humanos y a los animales no humanos.
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto conforme a la invención que, en el contexto que se está administrando o usando, es suficiente para conseguir el efecto o resultado deseado. Dependiendo del contexto, el término cantidad eficaz puede incluir sinónimos con una cantidad farmacéuticamente eficaz o una cantidad eficaz para el diagnóstico.
Las expresiones "cantidad farmacéuticamente eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad de un compuesto conforme a la invención que, cuando se administra a un paciente que lo necesita, es suficiente para efectuar el tratamiento de estados de enfermedad, trastornos o afecciones para los cuales tienen utilidad los compuestos. Dicha cantidad será suficiente para obtener una respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o paciente que se esté buscando por el médico o investigador. La cantidad de compuesto conforme a la invención que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de factores tales como el compuesto y su actividad biológica, la composición usada para administración, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, el tipo de estado de enfermedad o trastorno que se esté tratando y su intensidad, los fármacos usados en combinación con o coincidentemente con los compuestos de la invención y la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y dieta del paciente. Dicha cantidad terapéuticamente eficaz se puede determinar de forma rutinaria por un experto en la técnica con ayuda de su conocimiento, la técnica anterior y esta descripción.
La expresión "cantidad eficaz para el diagnóstico" se refiere a una cantidad de un compuesto conforme a la invención que, cuando se usa en un procedimiento, aparato o ensayo de diagnóstico, es suficiente para conseguir el efecto de diagnóstico deseado o la actividad biológica deseada necesaria para el procedimiento, aparato o ensayo de diagnóstico. Dicha cantidad será suficiente para producir la respuesta médica o biológica en un procedimiento, aparato o ensayo de diagnóstico, que puede incluir una respuesta biológica o médica en un paciente o en un tejido o sistema in vitro o in vivo, que se pretenda por el médico o investigador. La cantidad de un compuesto conforme a la invención que constituye una cantidad eficaz para el diagnóstico variará dependiendo de factores tales como el compuesto y su actividad biológica, el procedimiento, aparato o ensayo de diagnóstico, la composición usada para administración, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, los fármacos y otros compuestos usados en combinación con o coincidentemente con los compuestos de la invención y, si el paciente es el sujeto de la administración para el diagnóstico, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y dieta del paciente. Dicha cantidad eficaz para el diagnóstico se puede determinar de forma rutinaria por un experto en la técnica con ayuda de su conocimiento, la técnica anterior y esta descripción.
El término "modular" se refiere a la capacidad de un compuesto de alterar la función del receptor de glucocorticoides, por ejemplo, uniéndose a, y estimulando o inhibiendo las respuestas funcionales del receptor de glucocorticoides.
El término "modulador" en el contexto de describir los compuestos conforme a la invención se refiere a un compuesto que modula la función del receptor de glucocorticoides. Como tales, dichos moduladores incluyen, aunque no quedan limitados a los mismos, agonistas, agonistas parciales, antagonistas, y antagonistas parciales.
El término "agonista" en el contexto de los compuestos descritos conforme a la invención se refiere a un compuesto que, cuando se une al receptor de glucocorticoides, mejora o aumenta la función del receptor de glucocorticoides. Como tales, los agonistas incluyen agonistas parciales y agonistas totales.
El término "agonista total" en el contexto de describir los compuestos conforme a la invención se refiere a un compuesto que obtiene la respuesta estimuladora máxima del receptor de glucocorticoides, incluso cuando están presentes receptores de glucocorticoides libres (no ocupados).
El término "agonista parcial" en el contexto de describir los compuestos conforme a la invención se refiere a un compuesto que no puede obtener la respuesta estimuladora máxima del receptor de glucocorticoides, incluso en concentraciones suficientes para saturar los receptores de glucocorticoides presentes.
El término "antagonista" en el contexto de describir los compuestos conforme a la invención se refiere a un compuesto que inhibe directa o indirectamente la función del receptor de glucocorticoides. Como tales, los antagonistas incluyen antagonistas parciales y antagonistas totales.
El término "antagonista total" en el contexto de describir los compuestos conforme a la invención se refiere a un compuesto que obtiene la respuesta inhibidora máxima del receptor de glucocorticoides, incluso cuando están presentes receptores de glucocorticoides libres (no ocupados).
El término "antagonista parcial" en el contexto de describir los compuestos conforme a la invención se refiere a un compuesto que no puede obtener la respuesta inhibidora máxima del receptor de glucocorticoides, incluso en concentraciones suficientes para saturar los receptores de glucocorticoides presentes
Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren al tratamiento de un estado de enfermedad en un paciente, e incluyen:
(i)
prevenir la aparición del estado de enfermedad en un paciente, en particular, cuando dicho paciente está predispuesto genéticamente o por cualquier otro motivo al estado de enfermedad aunque todavía no se le haya diagnosticado;
(ii)
inhibir o mejorar el estado de enfermedad en un paciente, es decir, detener o ralentizar su desarrollo; o
(iii)
aliviar el estado de enfermedad en un paciente, es decir, provocar la regresión o curación del estado de enfermedad.
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Métodos generales de síntesis para preparar compuestos de Fórmula (IA) y Fórmula (IB)
La invención también proporciona procedimientos para preparar compuestos de Fórmula (IA) y Fórmula (IB). En todos los esquemas, a no ser que se indique de otro modo, R^{1} a R^{5} en las fórmulas siguientes tendrán el significado de R^{1} a R^{5} en la Fórmula (IA) de la invención descrita antes en la presente memoria; y cuando sea apropiado, R^{1} a R^{6} en las fórmulas siguientes tendrán el significado usado en la Fórmula (IB) de la invención descrita antes en la presente memoria. Los intermedios usados en la preparación de compuestos de la invención están disponibles de forma comercial o se preparan fácilmente por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Las condiciones óptimas de reacción y los tiempos de reacción pueden variar dependiendo de los reaccionantes particulares usados. A no ser que se indique de otro modo, disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones específicas de la reacción se pueden seleccionar fácilmente por un experto en la técnica. En la sección de Ejemplos experimentales se proporcionan procedimientos específicos. De forma típica, el progreso de la reacción se puede controlar por cromatografía en capa fina (TLC), si se desea, y los intermedios y productos se pueden purificar por cromatografía sobre gel de sílice y/o recristalización.
Los compuestos de Fórmula (I) se puede preparar por el método representado en el Esquema I.
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Esquema I
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Como se ilustra en el Esquema I, se reduce un intermedio éster de Fórmula (II) en el que R' es Me o Et, con un agente reductor adecuado, como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente adecuado, como THF o éter dietílico, produciendo el 1,2-diol de Fórmula (III). La ruptura oxidativa de los 1,2-dioles es bien conocida en la técnica y se puede conseguir con ácido peryódico o tetraacetato de plomo, por ejemplo, en un disolvente adecuado como metanol, proporcionando la cetona (IV). La reacción de la cetona (IV) con un reactivo organometálico adecuado R^{5}R^{4}M, tal como un reactivo de Grignard (M es MgBr o MgCl) o un reactivo de organolitio (M es Li) en un disolvente adecuado como THF o éter dietílico proporciona el compuesto deseado de Fórmula (I). Dichos reactivos de organolitio y haluros de alquilmagnesio o reactivos de Grignard son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, los reactivos de Grignard se preparan fácilmente haciendo reaccionar el haluro de alquilo correspondiente con magnesio metálico en un disolvente adecuado, como éter o THF en condiciones anhidras.
El Esquema II representa otra técnica que se puede usar para obtener compuestos de Fórmula (I).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema II
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En el Esquema II, se protege la función hidroxilo en el intermedio (II) proporcionando un éster (V). Grupos protectores de hidroxilo son bien conocidos en la técnica, un ejemplo de un grupo protector de hidroxilo es un éter metoximetílico. La reducción del éster (V) con un agente reductor adecuado tal como hidruro de litio y aluminio proporciona el alcohol (VI). La oxidación del alcohol (VI) con un agente oxidante como clorocromato de piridinio (PCC) proporciona el aldehído (VII). El tratamiento del aldehído (VII) con un reactivo organometálico adecuado R^{5}M en el que M es Li o MgX, y X es Cl, Br o I, es decir, un reactivo de organolitio o reactivo de Grignard o haluro de alquilmagnesio que tiene R^{5}, proporciona el alcohol (VIII). La desprotección por procedimientos convencionales que dependerán del grupo protector usado, da el compuesto deseado de Fórmula (I) en la que R^{4} es -CH(OH)-. La oxidación del alcohol (VIII) a (IX) con un agente oxidante tal como PCC o 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3(1H)-ona, seguida por desprotección proporciona el compuesto deseado de Fórmula (I) en la que R^{4} es -C(O)-.
Los compuestos de Fórmula (I) también se pueden preparar por el método representado en el Esquema III.
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Esquema III
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En esta técnica, se acoplan anhídrido trifluoroacético e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina en condiciones básicas proporcionando trifluoroacetamida (X) (amida de Weinreb). La amida de Weinreb (X) se hace reaccionar con un bromuro de vinil-magnesio que tiene R^{2} y R^{3} proporcionando el intermedio (XI) de trifluorometilenona. El intermedio (XI) de trifluorometilenona se trata con un reactivo de organocobre derivado de un reactivo de Grignard u organolitio tratando con una sal de cobre, proporcionando el producto de adición 1,4 (IV). Este intermedio de trifluorocetona (IV) se hace reaccionar con un reactivo organometálico R^{4}R^{5}M (como se describe en el Esquema I) proporcionando el compuesto deseado de Fórmula (I).
Los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{4}-R^{5} es un grupo bencimidazol-2-ilmetilo opcionalmente sustituido también se pueden preparar por el procedimiento representado en el Esquema IV.
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Esquema IV
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Como se ilustra en el Esquema IV, se hace reaccionar trifluorometilcetona (IV) con acetato de etilo en presencia de una base fuerte como diisopropilamida de litio (LDA) en un disolvente adecuado como THF. El éster intermedio se hidroliza, por ejemplo, por tratamiento con base acuosa, proporcionando el intermedio de ácido carboxílico (XII). Este intermedio de ácido carboxílico (XII) se acopla a continuación con una o-fenilendiamina opcionalmente sustituida en condiciones convencionales de acoplamiento conocidas en la técnica, por ejemplo, por tratamiento con 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) en presencia de 1-hidroxibenzotriazol en un disolvente adecuado como DMF, proporcionando el compuesto (XIII). El cierre del anillo por procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, cierre del anillo catalizado por ácido mediante tratamiento con ácido polifosfórico, proporciona el compuesto deseado de Fórmula (I).
Los compuestos de Fórmula (IB) se pueden preparar por el procedimiento ilustrado en el Esquema V
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Esquema V
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En el Esquema V, se hace reaccionar el fenol sustituido (XIV) con un cloruro de acriloilo que tiene R^{2} y R^{3} (XV) en presencia de una base adecuada, como trietilamina, proporcionando un éster intermedio que se cicla por tratamiento con un ácido de Lewis, como tricloruro de aluminio, en un disolvente adecuado, como disulfuro de carbono, proporcionando la lactona (XVI). La lactona (XVI) se trata con una amina adecuada HNR''R''', tal como morfolina, de modo que en la amida resultante (XVII), -NR''R''' funcionará como un grupo lábil en la siguiente reacción. El fenol intermedio que se forma se protege, por ejemplo, por reacción con yoduro de metilo en presencia de una base adecuada como hidróxido potásico formando el fenol protegido (XVII), en este caso con un grupo metoxi. La amida se hace reaccionar entonces con un reactivo organometálico (R^{6}M), tal como un reactivo de Grignard (M es MgBr o MgCl) o un reactivo de organolitio (M es Li) en un disolvente adecuado, como THF o éter dietílico, proporcionando la cetona (XVIII). La reacción de la cetona (XVIII) con R^{5}R^{4}M como se describe en la última etapa del Esquema I proporciona el compuesto deseado de Fórmula (IB) en la que R^{1} es un grupo metoxifenilo opcionalmente sustituido.
En un proceso más general, adecuado para una diversidad de R^{1}, se puede usar un método análogo al descrito en el Esquema II. Como se ilustra en el Esquema VI, usando una amida de Weinreb que tiene R^{6} se puede emplear el procedimiento descrito en el Esquema III para preparar el compuesto deseado de Fórmula (IB).
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Esquema VI
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En el Esquema VII se ilustra un método alternativo para preparar el intermedio (IV), usado en los métodos ilustrados en los Esquemas I-IV.
Esquema VII
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En el Esquema VII, se hace reaccionar una cetona que tiene R^{1} y R^{2} (XIX) con un éster de ácido cianoacético, tal como éster metílico (XX) en condiciones de condensación conocidas en la técnica proporcionando la olefina (XXI). La reacción de la olefina (XXI) con R^{3}Li en presencia de una sal de cobre como CuI proporciona el compuesto (XXII). La hidrólisis y descarboxilación del compuesto (XXII) produce el nitrilo (XXIII). La reducción del nitrilo (XXIII), por ejemplo, por tratamiento con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) proporciona el aldehído (XXIV). El tratamiento del aldehído (XXIV) con trimetil(trifluorometil)silano en presencia de una sal de amonio como fluoruro de tetrabutilamonio proporciona el alcohol (XXV). La oxidación del alcohol (XXV) por procedimientos conocidos en la técnica, tal como por tratamiento con peryodinano de Dess-Martin, proporciona el compuesto (IV).
Con el fin de que pueda comprenderse mejor esta invención, se presentan los siguientes ejemplos. Estos ejemplos tienen el objeto de ser ilustraciones de realizaciones de esta invención, y no se considerará que limitan el alcance de la invención en modo alguno, como se reconocerá por un experto en la técnica, los reaccionantes o condiciones particulares se podrán modificar según sea necesario para los compuestos particulares. Los materiales de partida usados están disponibles de forma comercial o se preparan fácilmente por los expertos en la técnica a partir de materiales disponibles comercialmente.
Ejemplos experimentales Ejemplo 1 Síntesis de 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-fenilbenzoxazol-2-ilmetil)pentan-2-ol
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Se añadieron 200 \mul (2 mmol) de 1-bromo-2-metilpropeno a una mezcla de 8,5 g (49,9 mmol) de trifluorometilpiruvato de etilo, 6,6 g (120 mmol) de manganeso y 0,65 g (4,8 mmol) de cloruro de cinc en 40 ml de THF calentado hasta reflujo. Después de 30 minutos, se añadieron, gota a gota durante un período de 1 hora 9,13 ml (90,5 mmol) de 1-bromo-2-metilpropeno en 30 ml de THF. La mezcla se llevó a reflujo durante 1 hora después de la adición y a continuación se enfrió hasta 0ºC y se diluyó con 150 ml de cloruro de amonio acuoso saturado y 100 ml de EtOAc. La fase orgánica se separó y se extrajo la fase acuosa con tres porciones de 100 ml de EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con dos porciones de 50 ml de cloruro amónico acuoso saturado, seguido por dos porciones de 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexanos (5:95) proporcionando 5,9 g (52%) de éster etílico del ácido 2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpent-4-enoico.
Se añadieron en varias porciones 5,2 g (39,4 mmol) de cloruro de aluminio a una mezcla de 5,9 g (26,1 mmol) del anterior éster etílico del ácido 2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpent-4-enoico en 30 ml de 4-fluoroanisol. La mezcla se hizo exotérmica y viró a color negro con la primera adición y se enfrió con un baño de hielo-agua. La mezcla se agitó durante 3 días y luego se vertió en 200 ml de HCl acuoso 1N enfriado en hielo y se extrajo con tres porciones de 150 ml de EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con 50 ml de ácido clorhídrico acuoso 1N, tres porciones de 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexanos (1:9, luego 2:8, luego 3:7, luego 4:6) proporcionando 6,6 g (71%) del éster etílico del ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanoico.
Se añadieron 2,4 g (61,5 mmol) de hidruro de litio y aluminio en porciones a una solución enfriada (baño de hielo-agua) de 6 g (17,0 mmol) del anterior éster etílico del ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanoico en 60 ml de THF seco. Después de la adición, se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se calentó a continuación a reflujo durante 3 horas y luego se inactivó cuidadosamente mediante la adición lenta de 100 ml de THF que contenía 2 ml de agua. Se añadió cuidadosamente agua adicional hasta un total de 15 ml y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. El agua en exceso se secó sobre sulfato de magnesio y se añadieron 300 ml de EtOAc. Después de 1 hora, se filtró la mezcla a través de tierra de diatomeas y se concentró a vacío proporcionando 4,9 g (92%) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentano-1,2-diol como un aceite.
Se añadieron 10 g (45,9 mmol) de peryodato sódico a una solución de 4,9 g (15,8 mmol) del anterior 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentano-1,2-diol en 100 ml de MeOH. La mezcla se agitó durante 4 horas y luego se diluyó con 100 ml de éter y 100 ml de hexanos, se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró a vacío. El residuo bruto se disolvió en hexanos y se hizo pasar a través de un lecho de gel de sílice eluyendo primero con hexanos y luego con EtOAc-hexanos (2:98, luego 4:96) proporcionando 3,85 g (87%) de 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona como un aceite transparente.
Se añadió n-butil-litio (0,246 ml, 1,6 M en hexanos) a una solución de diisopropil amina (0,055 ml, 0,45 mmol) en THF anhidro (5 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta -78ºC y se agitó durante 15 minutos. Se añadió a esta mezcla, gota a gota, 2-metil-5-fenil benzoxazol (75 mg, 0,4 mmol) disuelto en THF anhidro (2 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 15 a 30 minutos. Se añadió 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona (100 mg, 0,4 mmol) en forma de una solución en THF anhidro (2 ml), se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Se evaporó el THF a presión reducida. Se añadió agua (2 ml) al residuo y la mezcla se extrajo con tres porciones de 5 ml de EtOAc. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar, se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice proporcionando 150 mg del compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f. 103ºC-104ºC.
Ejemplo 2 Síntesis de 2-benzoxazol-2-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol
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Se añadió n-butil-litio (0,246 ml, 1,6 M en hexanos) a una solución de diisopropil amina (0,055 ml, 0,45 mmol) en THF anhidro (5 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta -78ºC y se agitó durante 15 minutos. Se añadió, gota a gota a esta mezcla una solución de 2-metilbenzofurano (48 mg, 0,4 mmol) en 2 ml de THF anhidro. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 15 a 30 minutos. Se añadió como una solución en THF anhidro (2 ml) 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona (100 mg, 0,4 mmol) (Ejemplo 1) en una porción, se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se evaporó el THF a presión reducida. Se añadió agua (2 ml) al residuo y la mezcla se extrajo con tres porciones de 5 ml de EtOAc. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar, el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice, proporcionando 86 mg del compuesto del epígrafe como un aceite.
Ejemplo 3 Síntesis de 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metilbenzofuran-2-ilmetil)pentan-2-ol
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Se añadió n-butil-litio (0,246 ml, 1,6 M en hexanos) a una solución de diisopropil amina (0,055 ml, 0,45 mmol) en THF anhidro (5 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta -78ºC y se agitó durante 15 minutos. Se añadió, gota a gota a esta mezcla, una solución de 2,3-dimetilbenzofurano (48 mg, 0,4 mmol) en 2 ml de THF anhidro. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 15 a 30 minutos. Se añadió como una solución en THF anhidro (2 ml) 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona (100 mg, 0,4 mmol) (Ejemplo 1) en una porción, se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se evaporó el THF a presión reducida. Se añadió agua (2 ml) al residuo y la mezcla se extrajo con tres porciones de 5 ml de EtOAc. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar, el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice proporcionando 80 mg del compuesto del epígrafe como un aceite.
Ejemplo 4 Síntesis de 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol
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Se añadió n-butil-litio (0,673 ml, 1,6 M en hexanos) seguido de terc-butóxido potásico (81 mg, 0,718 mmol) a una solución de 2-metil indol (47 mg, 0,359 mmol) en éter dietílico anhidro (5 ml) a temperatura ambiente. En 5 a 10 minutos, la mezcla de reacción viró a color naranja brillante. Se añadió gota a gota como una solución en éter dietílico anhidro (2 ml) 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona (100 mg, 0,4 mmol) (Ejemplo 1). La reacción se inactivó con agua después de 1 hora, se extrajo con tres porciones de 5 ml de EtOAc, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionando 45 mg del compuesto del epígrafe como un aceite.
Ejemplo 5 Síntesis de 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol
71
Se añadió, gota a gota terc-butil-litio (1,7 M en pentano, 0,5 ml) a una solución de 2-metilpiridina (0,050 g) en THF (0,5 ml) enfriado hasta -70ºC en argón La mezcla se agitó a -70ºC durante 10 minutos y se añadió durante 1 minuto 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona (0,080 g) (Ejemplo 1) en THF (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y luego se inactivó con MeOH. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se fraccionó directamente por cromatografía en capa de preparación sobre gel de sílice (cloruro de metileno-hexanos) (1:1), proporcionando 57 mg del compuesto del epígrafe, p.f. 94ºC-96ºC.
Ejemplo 6 Síntesis de 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(4,6-dimetilpiridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol
72
Se añadió terc-butil-litio (1,7 M en pentano, 0,5 ml) a una solución de 2,4,6-trimetilpiridina (0,12 g) en THF (0,5 ml) enfriada hasta -70ºC en argón La mezcla se agitó a -70ºC durante 15 minutos y se añadió 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona (0,10 g) (Ejemplo 1) en THF (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y luego se inactivó con ácido acético. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró a vacío. El fraccionamiento por cromatografía en capa de preparación sobre gel de sílice (cloruro de metileno-hexanos) seguido por cristalización proporcionó 43 mg del compuesto del epígrafe, p.f. 95ºC-98ºC.
Ejemplo 7 Síntesis de 2-(2,6-dicloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol
73
Se añadieron 73 mg (3,0 mmol) de polvo de magnesio, un par de cristales de I_{2} y 5 ml de éter dietílico seco a un matraz de fondo redondo seco de 100 ml y la mezcla se dejó agitar en argón Se añadió gota a gota a través de un embudo de adición 4-bromometil-2,6-dicloropiridina (723 mg, 3,0 mmol) en 10 ml de éter dietílico y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 1 hora. Se añadió cuidadosamente gota a gota a través de un embudo de adición 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona (278 mg, 1,0 mmol) (Ejemplo 1) en éter dietílico (5 ml) y la mezcla se dejó agitar hasta temperatura de reflujo durante 4 horas y luego durante toda la noche (16 horas) a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con la adición de 3 ml de solución acuosa de NH_{4}Cl y la mezcla resultante se extrajo con tres porciones de 30 ml de EtOAc, se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc-hexanos. Las fracciones de productos reunidas se concentraron a vacío proporcionando el producto deseado que se purificó luego por HPLC de preparación usando un gradiente de 80%-100% (CH_{3}CN-agua) en 15 minutos y un caudal de 20 ml/min, proporcionando 76 mg del compuesto del epígrafe (17,2% de rendimiento) como un líquido amarillento.
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Ejemplo 8 Síntesis de 2-(5-cloro-7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol
74
Se enfrió sobre hielo una suspensión agitada de polvo de cinc (0,656 g) y cloruro mercúrico (25 mg) en 5 ml de THF anhidro. Se añadió una solución de bromuro de trimetilsilil-propargilo (0,96 g, 5 mmol) en THF anhidro (1 ml), se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió una solución de 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona (0,2 g, 0,72 mmol) (Ejemplo 1) en THF anhidro (1 ml) a una solución del reaccionante de organocinc resultante y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La TLC (hexanos-EtOAc (95:5)) indicó el consumo del material de partida con una mancha más polar única. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro amónico. La mezcla resultante se extrajo con tres porciones de 30 ml de diclorometano, los extractos reunidos se lavaron con dos porciones de 20 ml de agua, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc (95:5) proporcionando el alcohol intermedio deseado como un aceite incoloro.
Se añadieron 0,5 ml de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF a una solución agitada del alcohol anterior (200 mg, 0,51 mmol) en THF anhidro (2 ml) enfriado en hielo. Después de 30 minutos, la TLC en hexanos-EtOAc (95:5) indicó el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de cloruro amónico (5 ml), se extrajo con éter (100 ml), se lavó con dos porciones de 25 ml de agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a vacío proporcionando el intermedio de acetileno terminal deseado (160 mg, 98%).
Se agitó y se calentó en un baño de aceite mantenido a 80ºC durante 20 horas una mezcla del intermedio de acetileno anterior (85 mg, 0,27 mmol), 4-cloro-2-fluoro-6-yodoacetanilida (90 mg, 0,29 mmol), catalizador de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (20 mg, 0,028 mmol), yoduro de cobre (I) (8 mg, 0,042 mmol) y tetrametilguanidina (0,2 ml) en dioxano anhidro (0,5 ml). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (25 ml) y se filtró a través de tierra de diatomeas, que se aclararon seguidamente con diclorometano. El filtrado y las aguas de lavado se recogieron, se lavaron con tres porciones de 20 ml de H_{2}SO_{4}1N, tres porciones de 20 ml de agua, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a vacío proporcionando un aceite pardusco. El producto bruto se purificó por TLC de preparación eluyendo con hexanos-EtOAc (90:10). Se recogió la banda correspondiente a R_{f} 0,26, proporcionando el compuesto como un aceite.
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Ejemplo 9 Síntesis de 2-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol
75
Se añadió lentamente n-butil-litio (1,6 M en pentanos, 3 ml, 4,8 mmol) a una solución de 2-metilbencimidazol (300 mg, 2,3 mmol) en 20 ml de THF anhidro a -30ºC. La mezcla heterogénea de color rojo resultante se agitó durante 2 horas a esta temperatura y luego se añadió gota a gota una solución de 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona (700 mg, 2,55 mmol) (véase el Ejemplo 1) en THF anhidro (1 ml).Se dejó que la temperatura de reacción se enfriara lentamente durante un período de 2 horas, momento en el que se trató la reacción con solución saturada de NH_{4}Cl. La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando un aceite que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 200 mg de 2-metilbencimidazol no modificado y 60 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco, p.f. 80ºC-82ºC.
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Ejemplo 10 Síntesis de 2-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol
76
Se añadieron 21,7 ml de anhídrido trifluoroacético, gota a gota a 0ºC, a una mezcla de 15,8 g de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina en 400 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió entonces piridina (37 ml) a la mezcla anterior gota a gota a 0ºC. La mezcla resultante se dejó agitando a 0ºC durante 30 minutos y luego se inactivó con agua. La capa orgánica se lavó con agua, HCl acuoso 1N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se bombeó a vacío durante 5 minutos proporcionando 2,2,2-trifluoro-N-metoxi-N-metilacetamida como un aceite incoloro.
Se enfrió hasta 0ºC una mezcla de 3 g de 2,2,2-trifluoro-N-metoxi-N-metilacetamida y 30 ml de éter anhidro y se trató con 42 ml de una solución 0,5M de bromuro de 2-metil propenilmagnesio en THF. La reacción se agitó a 0ºC durante 0,5 minutos y luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se inactivó con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con éter tres veces. Las capas orgánicas se reunieron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. La solución resultante en éter/THF de 1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ona se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Se añadieron 3,8 g de yoduro de cobre (I) y 10 ml de una solución 2M en éter de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio a 0ºC a una solución 2M en éter/THF de 1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ona. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se inactivó con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando 460 mg de 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ona.
Se añadieron 3 equivalentes de n-butil-litio, seguidos de 90 mg de terc-butóxido potásico (t-BuOK) (sólido) a temperatura ambiente a una solución en éter dietílico de 53 mg de 2-metilindol. La mezcla se dejó agitando durante 30 minutos. Se añadió entonces a la mezcla anterior 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ona (100 mg) en éter dietílico. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La reacción se inactivó con cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna proporcionando 40 mg del compuesto del epígrafe como una espuma. La resolución de los enantiómeros (+) y (-) se llevó a cabo por HPLC quiral en una columna CHIRALCEL® OD^{TM}, eluyendo con isopropanol al 10%-hexanos.
Los siguientes ejemplos se prepararon por procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 10.
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(3,4-Diclorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol y
4-(3,4-Difluorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol.
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Ejemplo 11 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-piridin-2-ilmetilpentan-2-ol 
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77 
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Se enfrió hasta -78ºC una mezcla de 2-picolina en 1 ml de THF. Se añadió, gota a gota durante 5 minutos terc-butil litio (1,7 M en pentanos, 0,2 ml (0,34 mmol)). La mezcla se agitó a -78ºC durante 15 minutos y luego se añadió una solución de 40 mg de 4-(4-clorofenil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona en 0,5 ml de THF. Se continuó agitando a
-78ºC durante 20 minutos. La reacción se inactivó con HCl 0,5N y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se reunieron y se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna proporcionando 9,6 mg del compuesto del epígrafe como un aceite amarillento claro.
Ejemplo 12 Síntesis de 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol
78
Se diluyó en diclorometano una solución de 4,5 ml (9 mmol, 1,2 eq.) de cloruro de oxalilo (solución 2,0 M en diclorometano). A esta solución se añadió una solución de 1,2 ml (17,5 mmol, 2,4 eq.) de DMSO en 3 ml de diclorometano a -60ºC y la mezcla se agitó durante 10 minutos a esta temperatura. A esta mezcla se añadió una solución de 1 g (7,3 mmol) de 4-piridinapropanol en 7 ml de diclorometano a -60ºC. La mezcla resultante se agitó a -60ºC durante 15 minutos y luego se añadieron 5,0 ml (36,5 mmol, 5,0 eq.) de trietilamina. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se inactivó con agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando 3-piridin-2-ilpropionaldehído como un aceite pardo. Rendimiento: 769 mg (78%).
Se trató una solución de 760 mg (5,6 mmol) de 3-piridin-2-ilpropionaldehído en 3 ml de THF con 13,6 ml (6,8 mmol, 1,2 eq.) de trimetil(trifluorometil)silano (solución 0,5 M en THF) y 0,06 ml (0,06 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 M en THF) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 10 minutos y se inactivó con solución 1N de HCl. Después de agitar durante 5 minutos, se ajustó el pH de la mezcla de reacción hasta 9 con solución saturada de NaHCO_{3}, y se extrajo el producto en éter. La capa de éter se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando 706 mg (61%) de 1,1,1-trifluoro-4-piridin-2-ilbutan-2-ol como un aceite incoloro.
Se trató una solución de 700 mg (3,4 mmol) de 1,1,1-trifluoro-4-piridin-2-ilbutan-2-ol en 10 ml de diclorometano con 616 mg (4,1 mmol, 1,2 eq.) de cloruro de terc-butildimetilsililo, 697 mg (10,2 mmol, 3,0 eq.) de imidazol y 415 ng (3,4 mmol) de 4-dimetilaminopiridina a 0ºC. La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 36 horas. A continuación se concentró la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando 970 mg (89%) de 2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4,4,4-trifluorobutil]piridina como un aceite incoloro.
Se trató con 2,54 ml (3,81 mmol, 1,5 eq.) de LDA (solución 1,5M en ciclohexano) a -75ºC una solución de 810 mg (2,54 mmol) de 2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4,4,4-trifluorobutil]piridina en 8 ml de THF. Después de agitar a -75ºC durante 45 minutos, se añadieron 474 \mul (7,61 mmol, 3,0 eq.) de yoduro de metilo a -75ºC. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 10 minutos y se inactivó con solución saturada de NH_{4}Cl. El producto se extrajo en éter. La capa de éter se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 750 mg (89%) de 2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4,4,4-trifluoro-1-metilbutil]piridina (una mezcla de dos diastereoisómeros) como un aceite pardo.
Se añadieron gota a gota a -75ºC 1,55 ml (3,87 mmol, 1,5 eq.) de n-butil litio (solución 2,5M en hexanos) a una solución de 3,87 ml (3,87 mmol, 1,5 eq.) de terc-butóxido potásico (solución 1,0 M en THF) y 542 \mul (3,87 mmol, 1,5 eq.) de diisopropilamina. La mezcla resultante se dejó calentando hasta -50ºC durante 15 minutos. A continuación se trató la mezcla de reacción con 860 mg (2,58 mmol) de 2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4,4,4-trifluoro-1-metilbutil]piridina a -50ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -50ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta -75ºC y se trató con 482 \mul (7,74 mmol) de yoduro de metilo y se agitó durante 1 minuto. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH_{4}Cl y el producto se extrajo en éter. La capa de éter se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando 555 mg (62%) de 2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4,4,4-trifluoro-1,1-dimetilbutil]piridina como un aceite incoloro.
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla de 550 mg (1,58 mmol) de 2-[3-(terc-butildimetil
silaniloxi)-4,4,4-trifluoro-1,1-dimetilbutil]piridina en 4,5 ml (4,5 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 M en THF). La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando 367 mg (99%) de 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol como un aceite amarillo claro.
Se diluyó con 2 ml de diclorometano una solución de 516 \mul (1,03 mmol, 1,2 eq) de cloruro de oxalilo (solución 2,0 M en diclorometano). A esta solución se añadió una solución de 146 \mul (2,06 mmol, 2,4 eq.) de DMSO en 0,2 ml de diclorometano a -60ºC y la mezcla se agitó durante 10 minutos a esta temperatura. A continuación se añadió a esta mezcla una solución de 200 mg (0,86 mmol) de 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol en 2 ml de diclorometano a -60ºC. La mezcla resultante se agitó a -60ºC durante 15 minutos y luego se añadieron 600 \mul (4,3 mmol, 5,0 eq.) de trietilamina. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se inactivó con agua. Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando 172 mg (86%) de 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ona como un aceite pardo.
Se añadieron gota a gota a -75ºC a una solución de 42,4 mg (0,324 mmol, 1,5 eq.) de 2-metilindol en 2 ml de THF, 389 \mul (0,972 mmol, 4,5 eq.) de n-butil litio (solución 2,5 M en hexanos) y 648 \mul (0,648 mmol, 3,0 eq.) de terc-butóxido potásico (solución 1,0 M en THF). La mezcla resultante se dejó calentar hasta -20ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta -75ºC y se añadió a esta temperatura una solución de 50 mg (0,216 mmol) de 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ona en 1 ml de THF. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 30 minutos y luego se inactivó con solución saturada de NH_{4}Cl. El producto se extrajo en éter y la capa de éter se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando 22 mg (28%) del compuesto del epígrafe como una espuma blanca.
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Ejemplo 13 Síntesis de 7-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-(indol-2-ilmetil)-7-metiloctan-5-ol 
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79
Se añadió trietilamina (14 ml) gota a gota durante 20 minutos a una solución de 4-fluorofenol (11,2 g) y cloruro de dimetilacriloilo (11,9 g) en éter dietílico (200 ml) enfriado en hielo. Después de otros 30 minutos más la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas para eliminar el hidrocloruro de trietilamina precipitado. La solución de éter se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó proporcionando el éster intermedio bruto (19 g). El éster se disolvió en disulfuro de carbono (50 ml) y se añadió tricloruro de aluminio (19 g) lentamente como un sólido durante 1 hora (reacción exotérmica). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente a continuación durante toda la noche. El disulfuro de carbono se eliminó en una corriente de nitrógeno. El residuo se inactivó vertiendo sobre hielo y se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso. La mezcla se extrajo con éter, y la fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó. La cromatografía del residuo sobre una columna de gel de sílice rellena en la parte superior con silicato magnésico activado con FLORISIL® (eluyente: éter-hexanos (95:5) proporcionó la lactona deseada como un aceite que solidificó al triturar con hexanos (rendimiento: 10,5 g).
Se calentaron la lactona y morfolina a 80ºC (temperatura del baño) durante 30 minutos. Apareció un producto cristalino. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se trituró con agua. El producto cristalino se recogió por filtración. El producto se suspendió en DMSO (20 ml) y se añadió yoduro de metilo (2 ml). Se añadió una solución de hidróxido potásico (1,2 g) en agua (10 ml) durante 20 minutos (exotermia moderada). Se añadió más yoduro de metilo (0,5 ml) seguido por hidróxido potásico (0,25 g) en agua (5 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos. El producto cristalino se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 40ºC proporcionando 3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-1-morfolin-4-ilbutan-1-ona (5,1 g).
Se añadió gota a gota durante 5 minutos n-butil litio (2M en pentano, 1 ml) a una solución de la anterior 3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-1-morfolin-4-ilbutan-1-ona (0,29 g) en THF (2 ml) enfriada hasta -70ºC en argón La mezcla se agitó a -70ºC durante 15 minutos y luego se inactivó con EtOH (0,2 ml). Se añadieron agua (1 ml) y EtOAc (2 ml) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. La fase orgánica se separó y se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó proporcionando el producto como un aceite (0,26 g).
Se añadió n-butil-litio (2,5 M en hexano, 1,3 ml) gota a gota a una solución de 2-metilindol (0,13 g) en THF (1 ml) enfriada hasta -70ºC en argón Después de 5 minutos, se añadió terc-butóxido potásico (1M en THF, 2 ml) y se retiró el baño de enfriamiento. Después de aproximadamente 5 minutos, apareció un precipitado sólido y la mezcla se volvió a enfriar en un baño de hielo seco/acetona. La cetona anterior (0,24 g) en THF (1 ml) se añadió de una vez y la mezcla se agitó calentando hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó con EtOH (0,3 ml) y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con agua, se secó se filtró y se evaporó. La cromatografía en capa de preparación del residuo (cloruro de metileno como revelador), seguida por una segunda cromatografía en capa de preparación (revelador:EtOAc-hexanos 5:95)) proporcionó el compuesto del epígrafe como un aceite (24 mg).
Los Ejemplos 14-17 ilustran la síntesis de otras cetonas que se pueden usar como intermedios para preparar los compuestos de Fórmula (IB) en procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 13.
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Ejemplo 14 Síntesis de 1-ciclopropil-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metilbutan-1-ona 
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Se añadió gota a gota durante 5 minutos a una solución de bromuro de ciclopropilo (0,120 g) en THF (0,8 ml) enfriada hasta -70ºC, una solución de terc-butil litio (1,7 M en pentano, 0,8 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 minutos. Se añadió entonces de una vez una solución de 3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-1-morfolin-4-ilbutan-1-ona (0,29 g) en THF (1 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se inactivó con EtOH (0,3 ml) y se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó proporcionando el compuesto del epígrafe como un aceite (0,23 g).
Ejemplo 15 Síntesis de 1-ciclohexil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
81
Se añadió gota a gota durante 5 minutos a una solución de bromuro de ciclohexilmetilo (0,26 g) en THF (1 ml) enfriada hasta -70ºC en argón, terc-butil litio (1,7 M en pentano, 1,8 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 minutos. Se añadió de una vez una solución de 3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-1-morfolin-4-ilbutan-1-ona (0,33 g) en THF (1 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La temperatura de reacción se elevó hasta aproximadamente -20ºC. La reacción se inactivó con EtOH (0,3 ml) y se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de hexanos-cloruro de metileno) proporcionó el compuesto del epígrafe como un aceite (0,2 g).
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Ejemplo 16 Síntesis de 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,5-dimetilhexan-3-ona
82
Se añadió isopropil-litio (0,7 M en pentano, 3 ml) durante 10 minutos a una solución de 3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-1-morfolin-4-ilbutan-1-ona (0,45 g) en THF (2 ml) agitada en argón y enfriada en hielo seco/acetona. La mezcla se agitó durante 20 minutos y se inactivó con EtOH (0,3 ml). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se añadió 1 ml de agua. La fase orgánica se separó, se lavó, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se fraccionó en una columna corta de gel de sílice (eluyente: hexanos-cloruro de metileno (1:1)) proporcionando el producto como un aceite (0,40 g).
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Ejemplo 17 Síntesis de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
83
Se añadió metil-litio (1,4M en pentano, 2 ml) durante 2 minutos a una solución de 3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-1-morfolin-4-ilbutan-1-ona (0,59 g) en THF (1 ml) agitada en argón y enfriada en hielo seco/acetona. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se inactivó con EtOH (0,3 ml). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se añadió 1 ml de agua. La fase orgánica se separó, se lavó, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se fraccionó en una columna corta de gel de sílice (eluyente: hexanos-cloruro de metileno (1:1)), proporcionando el compuesto del epígrafe como un aceite (0,36 g).
Ejemplo 18 Síntesis de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol
84
Se añadió n-butil-litio (2M en pentano, 1,6 ml) a una solución de 2-metilindol (130 mg) en THF (2 ml) agitada en argón y enfriada en hielo seco/acetona. Después de 2 minutos, se añadió terc-butóxido potásico (1M en THF, 2 ml) y la mezcla se dejó calentar hasta aproximadamente -20ºC. Después de 5 minutos se observó un precipitado y la mezcla se enfrió hasta -70ºC. Se añadió de una vez 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona (Ejemplo 17) (440 mg) en THF (1,5 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se inactivó con EtOH (0,5 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc-hexanos (1:9)) proporcionó un producto que solidificó al triturar con hexanos-éter. El sólido se recristalizó en éter-hexanos, se recogió por filtración y se secó a vacío proporcionando 0,11 g del compuesto del epígrafe, p.f. 118ºC-120ºC.
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Ejemplo 19 Síntesis de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(4,6-dimetilpiridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol
85
Se añadió gota a gota durante 2 minutos a una solución de 2,4,6-trimetilpiridina (0,14 g) en THF (1 ml) agitada en argón y enfriada hasta -70ºC, terc-butil litio (1,7M en pentano, 0,75 ml). Después de agitar durante otros 2 minutos más, se añadió de una vez 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona (Ejemplo 17) (0,22 g) en THF (0,8 ml). Después de 5 minutos, se inactivó la reacción con EtOH (0,2 ml) y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc-cloruro de metileno (gradiente de 2:98 a 8:92)) proporcionó el producto como un aceite (0,19 g).
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Ejemplo 20 Síntesis de 1-ciclohexil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol
86
Se añadió n-butil-litio (2M en pentano, 0,8 ml) a una solución del 2-metilindol (65 mg) en THF (1 ml) agitado en argón y enfriado en hielo seco/acetona. Después de 2 minutos, se añadió terc-butóxido potásico (1M en THF, 1 ml) y la mezcla se dejó calentar hasta aproximadamente -20ºC. Después de 5 minutos, se observó un precipitado y la mezcla se enfrió hasta -70ºC. Se añadió gota a gota 1-ciclohexil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona (Ejemplo 15) (100 mg) en THF (1 ml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos a -70ºC. La reacción se inactivó con EtOH (0,5 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno-hexanos (1:2)) proporcionó el compuesto del epígrafe como un aceite (0,095 g).
Ejemplo 21 Síntesis de 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-5-metilhexan-3-ol
87
Se añadió gota a gota una solución de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona (0,44 g) en THF (1 ml) a una solución de diisopropilamida de litio (2 M en THF-hexanos-etilbenceno, 1,0 ml) en 1 ml de THF en argón enfriada hasta -70ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se añadió gota a gota una solución de yoduro de metilo (0,28 g) en THF (0,5 ml) y la mezcla se agitó alcanzando la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó en hexanos, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (hexanos-cloruro de metileno 1:4-1:1) proporcionó la hexan-3-ona deseada como un aceite (0,20 g).
Se añadió n-butil-litio (2 M en pentano, 0,8 ml) a una solución de 2-metilindol (64 mg) en THF (1 ml) agitada en argón enfriada sobre hielo seco/acetona. Después de 2 minutos, se añadió terc-butóxido potásico (1M en THF, 1 ml) y la mezcla se dejó calentar hasta aproximadamente -20ºC. Después de aproximadamente 5 minutos, se observó un precipitado y la mezcla se enfrió hasta -70ºC. La hexan-3-ona (100 mg) en THF (1 ml) se añadió gota a gota y se agitó la mezcla durante 20 minutos a -70ºC. La reacción se inactivó con EtOH (0,5 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno-hexanos (1:2)) proporcionó el compuesto del epígrafe como un aceite (0,062 g).
Ejemplo 22 Síntesis de 1-ciclohexil-2-(4,6-dimetilpiridin-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol
88
Se añadió gota a gota durante 3 minutos terc-butil-litio (1,7 M en pentano, 0,55 ml) a una solución de colidina (0,113 g) en THF (1 ml) enfriada hasta -70ºC. La mezcla se agitó durante 5 minutos y luego se añadió gota a gota 1-ciclohexil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona (Ejemplo 15) (0,095 g) en THF (0,5 ml). Después de 10 minutos a -70ºC, la reacción se inactivó mediante adición de EtOH (0,2 ml) y se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El residuo se fraccionó por cromatografía en capa de preparación (revelador: cloruro de metileno-EtOAc (99:1)) seguida por cromatografía en capa de preparación (revelador: hexanos-cloruro de metileno-EtOH (1:1:0,01)) proporcionando el compuesto del epígrafe como un aceite (73 mg).
Los Ejemplos 23 y 24 ilustran la síntesis de dihidrobenzofuranos sustituidos. Estos se pueden convertir en intermedios de trifluorometilcetona por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para 4-fluoroanisol.
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Ejemplo 23 Síntesis de 5-metil-2,3-dihidrobenzofurano 
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89 
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Se añadieron gota a gota durante un período de 10 minutos 4 ml (78 mmol) de bromo en 6 ml de ácido acético a una solución enfriada (10ºC) de 10 g (83 mmol) de 2,3-dihidrobenzofurano en 50 ml de ácido acético. Después de 1 hora, la mezcla se basificó mediante el vertido cuidadoso de la mezcla de reacción en solución de bicarbonato sódico acuosa saturada/sólida y agitando durante toda la noche. La mezcla se extrajo entonces con tres porciones de 100 ml de EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con dos porciones de 50 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado, tres porciones de 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron proporcionando un aceite amarillo. El aceite se diluyó con hexanos y se hizo pasar a través de un lecho de gel de sílice en un embudo de 600 ml eluyendo con hexanos, proporcionando un sólido blanco que se diluyó con hexanos fríos (hielo seco-acetona) y se recogió por filtración proporcionando 4,7 g (28%) de 5-bromo-2,3-dihidrobenzofurano como un sólido blanco, p.f. 45ºC-48ºC. El filtrado se concentró proporcionando 5,1 g de 5-bromo-2,3-dihidrobenzofurano que tenía una pureza del 70%.
Se añadieron 13,4 ml (26,8 mmol) de una solución 2,0 M de n-butil litio en pentano a una solución fría (-78ºC) de 5,2 g (26,12 mmol) de 5-bromo-2,3-dihidrobenzofurano en THF anhidro. Después de 10 minutos, se añadieron gota a gota 4 ml (64,25 mmol) de yodometano. Después de la adición, se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se diluyó con 40 ml de cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con tres porciones de 30 ml de EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con tres porciones de 30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron proporcionando 3,7 g de un aceite amarillo. El aceite se destiló a vacío (Kugelrohr) a 70ºC-80ºC proporcionando 1,6 g (45%) del compuesto del epígrafe que se usó sin purificación adicional.
La siguiente cetona se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1: 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ona.
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Ejemplo 24 Síntesis de 5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran 
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90
Se añadió una cuarta parte de 4,5 ml (0,227 mol) de ácido nítrico acuoso al 70% gota a gota a una solución de 25,5 g (0,212 mol) de 2,3-dihidrobenzofurano en 175 ml de ácido acético. La reacción se controló por TLC (EtOAc-hexanos, 15:85). La mezcla se calentó hasta 70ºC, momento en el que comenzó la reacción. Se añadió entonces el resto del ácido nítrico mientras se mantenía la reacción a 70ºC. Después de 30 minutos, se enfrió la reacción y se vertió en 1,5 l de agua helada. Se recogió el sólido negro por filtración lavando con agua. El sólido se repartió entre 500 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado y 150 ml de EtOAc. Se separó la capa acuosa y se extrajo con tres porciones de 150 ml de EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con tres porciones de 100 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado, 100 ml de cloruro amónico acuoso saturado, 100 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron proporcionando un aceite/sólido rojo. La mezcla se disolvió en diclorometano y se hizo pasar a través de un lecho de gel de sílice, eluyendo con diclorometano y se concentró. La mezcla roja resultante se trituró con éter-hexanos (1:1) y se filtró proporcionando 10,5 g (29%) de 5-nitro-2,3-dihidrobenzofurano como un sólido color castaño.
Se añadieron 350 mg de paladio al 10% sobre carbón a una suspensión de 10,3 g (62,37 mmol) de 5-nitro-2,3-dihidrobenzofurano en 50 ml de MeOH y 10 ml de diclorometano y la mezcla se colocó en gas hidrógeno a 370 kPa. La absorción de gas fue evidente durante los primeros treinta minutos. Después de 18 horas, se filtró la mezcla a través de tierra de diatomeas y se concentró proporcionando 8,2 g de 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilamina como un sólido gris que se usó sin purificación adicional.
Se añadieron 6 ml de HCl acuoso concentrado en varias porciones a una solución de 8,2 g (60,66 mmol) de 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilamina en 250 ml de THF. Se añadieron al precipitado blanco resultante 11 ml de ácido tetrafluorobórico gota a gota. La mezcla se enfrió entonces (-15ºC) y se añadieron gota a gota 4,7 g (68,12 mmol) de nitrito sódico en 20 ml de agua. La suspensión viró a gris intenso, se hizo homogénea y luego se formó un precipitado. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -15ºC y luego se recogió el sólido por filtración lavando con agua fría, etanol frío y éter frío. El sólido se secó haciendo vacío a través de la torta del filtro proporcionando 9,7 g (68%) de sal tetrafluoroborato de 5-diazonio-2,3-dihidrobenzofurano, que se usó sin purificación adicional.
Se calentó a reflujo durante 1 hora una suspensión de 9,7 g (41,46 mmol) del la sal de diazonio tetrafluoroborato anterior en xilenos. La mezcla se enfrió entonces y se diluyó con 200 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado. Se separó la capa acuosa y se extrajo con tres porciones de 50 ml de bicarbonato sódico acuoso, 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró proporcionando un aceite. El aceite bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc-hexanos (0:100, luego 0,5:99,5) proporcionando 2,6 g (45%) del compuesto del epígrafe.
Usando el proceso descrito en el Ejemplo 1, se preparó la siguiente cetona: 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentan-2-ona.
Ejemplo 25 Síntesis de 1,1,1-trifluoro-3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)ciclopropil]propan-2-ona
91
Se añadieron 30 ml (30 mmol) de una solución 1M de tetracloruro de titanio en diclorometano durante un período de 10 minutos a una solución fría (-78ºC) de 5,2 ml (30,18 mmol) de 2-bromoaliltrimetilsilano y 5,3 g (31,16 mmol) de trifluoropiruvato de etilo en 75 ml de diclorometano. Se retiró a continuación el baño de enfriamiento y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla se añadió cuidadosamente a 100 ml de cloruro amónico acuoso saturado y se filtró a través de tierra de diatomeas, lavando con diclorometano. El diclorometano se separó y la capa acuosa se extrajo con tres porciones de 50 ml de diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con dos porciones de 50 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado, 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron proporcionando 6,7 g (76%) de éster etílico del ácido 4-bromo-2-hidroxi-2-trifluorometilpent-4-enoico como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional.
Se calentó a reflujo una mezcla de 500 mg (1,71 mmol) de éster etílico del ácido 4-bromo-2-hidroxi-2-trifluorometilpent-4-enoico, 509 mg (3 mmol) de ácido 3-fluoro-5-metoxifenilborónico y 25 mg (0,022 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) en 4 ml de tolueno, 2 ml de etanol y 1 ml de carbonato sódico acuoso 2 M. Después de 24 horas, la mezcla se enfrió y se diluyó con cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo con tres porciones de 10 ml de EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con tres porciones de 5 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron. El producto bruto solidificó en reposo y se adsorbió sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc-hexanos (0:100, luego 0,5:99,5, luego 1:99, luego 2:98) proporcionando el producto parcialmente purificado. La trituración con éter-hexanos separó un subproducto insoluble. El filtrado se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano-hexanos (5:95, luego 1:9, luego 15:85, luego 2:8, luego 3:7, luego 4:6) proporcionando 280 mg (48%) de éster etílico del ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluorometilpent-4-enoico como un aceite que solidificó en reposo.
Se añadieron, gota a gota, 500 \mul (6,20 mmol) de diyodometano a una solución de 620 mg (1,84 mmol) de éster etílico del ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluorometilpent-4-enoico, 475 mg de par de cinc cobre y un cristal de yodo en éter anhidro en un tubo herméticamente cerrado calentado hasta 55ºC. La reacción se controló por TLC en diclorometano-hexanos (1:1) o éter-hexanos (2:8). Después de 18 horas, la mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se lavó con tres porciones de 10 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material bruto se adsorbió sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando éter-hexanos (0:100, luego 1:99, luego 2:98) proporcionando 494 mg (76%) de éster etílico del ácido 3,3,3-trifluoro-2-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)ciclopropilmetil]-2-hidroxipropionico.
Se añadieron 98 mg (2,58 mmol) de hidruro de litio y aluminio en varias porciones a una solución enfriada (0ºC) de 400 mg (1,14 mmol) de éster etílico del ácido 3,3,3-trifluoro-2-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)ciclopropilmetil]-2-hidroxipropionico en 5 ml de THF anhidro. Se retiró a continuación el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 4,5 horas, la mezcla se enfrió en un baño de agua helada y se inactivó cuidadosamente con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró a través de tierra de diatomeas, lavando con EtOAc proporcionando 278 mg (78%) del compuesto del epígrafe que se usó sin purificación adicional. La torta del filtro se repartió entre 15 ml de ácido clorhídrico acuoso 1N y se extrajo con tres porciones de 10 ml de EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con dos porciones de 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 1N, 10 ml de salmuera y dos porciones de 10 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron proporcionando además 32 mg (8,9%) de 3,3,3-trifluoro-2-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)ciclopropilmetil]propano-1,2-diol.
Se añadieron 1,5 g (7,01 mmol) de peryodato sódico a una solución de 310 mg (1,01 mmol) de 3,3,3-trifluoro-2-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)ciclopropilmetil]propano-1,2-diol en 15 ml de MeOH. Después de 7 horas, se concentró la mezcla y el residuo se diluyó con hexanos y se filtró a través de tierra de diatomeas. El residuo bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos para cargar la muestra y luego eluyendo con EtOAc-hexanos (0:100, luego 0,25:99,75, luego 0,5:99,5, luego 1:99) proporcionando 200 mg del compuesto del epígrafe como un aceite transparente.
Las siguientes trifluorometil cetonas también se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 25:
1,1,1-Trifluoro-3-[1-(2-trifluorometoxifenil)ciclopropil]propan-2-ona;
3-[1-(2,5-Difluorofenil)ciclopropil]-1,1,1-trifluoropropan-2-ona; y
1,1,1-Trifluoro-3-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]propan-2-ona.
Ejemplo 26 Síntesis de 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
92
Se añadió una mezcla de 19,54 g (116 mmol) de 4-fluoro-2-metoxiacetofenona, 15,29 ml (174 mmol) de cianoacetato de metilo, 1,42 ml (13 mmol) de bencilamina y 6,6 ml de ácido acético en 170 ml de tolueno a un matraz de fondo de redondo dotado de una trampa de Dean-Stark y la mezcla se calentó hasta reflujo. La reacción se controló por TLC (EtOAc-hexanos, 2:8). Después de 18 horas, la reacción se enfrió y se concentró a vacío proporcionando un aceite naranja oscuro. El aceite bruto se destiló a 130ºC a vacío (Kugelrohr) para eliminar la 4-fluoro-2-metoxiacetofenona sin reaccionar. El producto bruto se hizo pasar entonces a través de un lecho de gel de sílice usando EtOAc al 10% en una mezcla 1:1 de diclorometano en hexanos, proporcionando 27,64 g (95%) de éster metílico del ácido 2-ciano-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)but-2-enoico como un aceite naranja claro que era una mezcla de isómeros geométricos.
Se añadieron 26 ml (41,60 mmol) de una solución 1,6 M de metil litio en éter durante un período de 15 minutos a una suspensión enfriada (0ºC) de 4,3 g (22,58 mmol) de yoduro de cobre (I) (purificado por extracción de Soxhlet con THF) en 100 ml de éter dietílico. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se enfrió hasta -25ºC y se añadió durante un período de 20 minutos una solución de 4,0 g (15,19 mmol) de éster metílico del ácido 2-ciano-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)but-2-enoico en 50 ml de éter dietílico. La mezcla se agitó a -25ºC durante 30 minutos y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se controló por RMN de protón. Después de 1,5 horas, se repartió una parte alícuota entre EtOAc y HCl acuoso 1N indicando que el material de partida había desaparecido y estaba presente el producto deseado. La reacción se vertió cuidadosamente en salmuera y luego se añadió cloruro amónico acuoso saturado, seguido por HCl acuoso 1N y EtOAc. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se separó la capa acuosa y se extrajo con tres porciones de 50 ml de EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con 30 ml de HCl acuoso 1N, 30 ml de salmuera y tres porciones de 25 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron proporcionando 4,2 g (99%) de éster metílico del ácido 2-ciano-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-metilbutírico.
Se calentó hasta reflujo una mezcla de 4,2 g (15,03 mmol) de éster metílico del ácido 2-ciano-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-metilbutírico y 2,5 g (42,77 mmol) de cloruro sódico en 40 ml de DMSO con 2 ml de agua. La formación de gas fue claramente evidente al comienzo de la reacción. Después de 4 horas, la reacción se enfrió y se diluyó con 100 ml de salmuera y se extrajo con cuatro porciones de 75 ml de EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con seis porciones de 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron proporcionando un aceite que solidificó a vacío. El sólido color castaño se trituró con hexanos y se recogió por filtración proporcionando 2,52 g (81%) de 3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-metilbutironitrilo, p.f. 80ºC-83ºC.
Se añadieron 20 ml (20 mmol) de una solución 1M de hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano durante un período de 10 minutos a una solución enfriada (-40ºC) de 2 g (9,65 mmol) de 3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-metilbutironitrilo en 20 ml de diclorometano. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente a continuación. Después de 4 horas, la mezcla se añadió cuidadosamente a HCl acuoso 1N y se concentró a vacío para eliminar el diclorometano. El residuo se extrajo con tres porciones de 40 ml de EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con 30 ml de HCl acuoso 1N, dos porciones de 30 ml de salmuera, 30 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron proporcionando 1,89 g (93%) de 3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-metilbutiraldehído como un aceite que se usó sin purificación adicional.
Se añadieron 25 ml (12,5 mmol) de una solución 0,5 M de trimetil(trifluorometil)silano en tetrahidrofurano y 2 ml de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano durante un período de 2 minutos a 1,89 g (8,99 mmol) de 3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-metilbutiraldehído. La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se añadieron 8 ml más (8 mmol) de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio. La mezcla se diluyó a continuación con agua y se extrajo con tres porciones de 25 ml de HCl acuoso 1N, tres porciones de 20 ml de salmuera y tres porciones de 20 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron proporcionando 2,78 g de 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol como un aceite. El aceite se secó a alto vacío hasta peso constante 2,36 g (93%) y se usó sin purificación adicional.
Se añadieron 4,96 (11,70 mmol) de peryodinano de Dess-Martin a una solución de 2,3 g (8,42 mmol) de 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol en 40 ml de diclorometano. Después de 1 hora, la mezcla se concentró y se diluyó con éter-hexanos (1:9) y se filtró a través de un lecho de gel de sílice, lavando con éter-hexanos (1:1). El uso de un segundo lecho de gel de sílice lavando con EtOAc-hexanos (1:9) proporcionó el compuesto del epígrafe como un aceite. El producto se secó a vacío hasta peso constante de 2 g (85%).
Las siguientes trifluorometil cetonas también se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 26:
4-(3,5-Dimetoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona;
1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ona;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ona;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona; y
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ona.
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Ejemplo 27 Síntesis de 4-(5-bromo-4-fluoro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona
93
Se añadieron 70 \mul (1,35 mmol) de bromo a una solución de 300 mg (1,078 mmol) de 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona (Ejemplo 26) en 0,5 ml de ácido acético. La reacción se controló por TLC (EtOAc-hexanos (1:9)) repartiendo una alícuota entre bicarbonato sódico acuoso saturado y EtOAc. Se observó un producto nuevo ligeramente más polar. La reacción se basificó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con tres porciones de 15 ml de EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con dos porciones de 10 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado y 10 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en hexanos y se hizo pasar a través de un lecho de gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexanos (0,5:99,5) proporcionando 375 mg (97%) del compuesto del epígrafe.
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 27.
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona; y
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona.
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Ejemplo 28 Síntesis de 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
94
Se preparó amalgama de aluminio a partir de una hoja de aluminio (1,16 g, 14,4 mmol) y cloruro mercúrico (12 mg, cantidad catalítica) en THF seco (20 ml) agitando intensamente la mezcla a temperatura ambiente durante una hora en atmósfera de argón Se añadió lentamente una solución de bromuro de propargilo (4,80 ml, 80% en peso en tolueno, 43,1 mmol) en THF seco (25 ml) a una suspensión agitada mantenida a una temperatura de 30ºC-40ºC y, después de la adición, se continuó agitando a 40ºC hasta que se obtuvo una solución color gris oscuro (aproximadamente 1 hora). La solución de sesquibromuro de propargil aluminio se añadió a una solución de trifluorometilcetona (4,0 g, 14,4 mmol) en éter seco (150 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 3 horas y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente, momento en el que se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió a continuación en 20 ml de agua helada y se extrajo con cuatro porciones de 30 ml de éter. Los extractos reunidos se lavaron con 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El aceite residual se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionando el compuesto propargilado puro como un aceite.
Se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas una mezcla del intermedio de acetileno anterior (656 mg, 2,06 mmol), éster terc-butílico del ácido (4-yodopiridin-3-il)-carbámico (600 mg, 1,87 mmol) (véase T.A. Kelly et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 1877), catalizador de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (72 mg, 0,1 mmol) y yoduro de cobre (I) (39 mg, 0,2 mmol) en trietilamina anhidra (6 ml) y DMF seco (1 ml). La mezcla de reacción se diluyó a continuación con 50 ml de éter y se lavó con 20 ml de solución de cloruro amónico acuoso saturado y 20 ml de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexanos-EtOAc (5:1 a 1:1) proporcionó el éster terc-butílico del ácido {4-[6-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-hidroxi-6-metil-4-trifluorometilhept-1-inil]piridin-3-il}carbámico como una espuma.
Se trató el éster terc-butílico anterior (480 mg, 0,94 mmol) con una solución de cloruro de hidrógeno (2M en éter, 15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. A continuación, se concentró la solución a vacío proporcionando la amina bruta como un aceite, que se trituró con hexanos proporcionando la amina como un sólido amarillo.
Se añadió t-BuOK (449 mg, 112 mmol) a la amina bruta producto anterior (742 mg, 1,81 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona anhidra (NMP) (7 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con 30 ml de éter y se lavó con cuatro porciones de 10 ml de agua y las capas acuosas reunidas se volvieron a extraer con 20 ml de éter, mientras que las capas orgánicas reunidas se lavaron con 10 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El aceite residual se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno-MeOH del 1% al 10%), proporcionando 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol en forma de cristales amarillentos.
Se llevó a cabo la resolución a los enantiómeros (+) y (-) por HPLC quiral en una columna CHIRALCEL^{TM} OD eluyendo con isopropanol del 15% al 25% -hexanos.
Determinación de las propiedades biológicas
Se evaluaron los compuestos de la invención para determinar la unión al receptor de esteroides por un ensayo de unión competitiva con polarización de fluorescencia. Las descripciones detalladas para la preparación del complejo receptor de glucocorticoides recombinante (GR) usado en el ensayo se describen en la solicitud provisional de Estados Unidos nº 60/291,877, presentada el 18 de mayo de 2001 e incorporada en la presente memoria como referencia en su totalidad. La preparación de la sonda de dexametasona marcada con tetrametil rodamina (TAMRA) se llevó a cabo usando un procedimiento convencional de la bibliografía (M. Pons et al., J. Steroid Biochem., 1985, 22, págs. 267-273).
A. Ensayo de unión competitiva al receptor de glucocorticoides
Etapa 1
Caracterización de la sonda fluorescente
Se miden en primer lugar las longitudes de onda para la máxima excitación y emisión de la sonda fluorescente. Un ejemplo de dicha sonda es dexametasona marcada con rodamina (TAMRA).
Se determinó a continuación la afinidad de la sonda por el receptor de esteroides en un experimento de valoración. Se midió el valor de polarización de fluorescencia de la sonda en un tampón de ensayo en un fluorómetro SLM-8100 usando valores máximos de excitación y emisión descritos antes. Se añadieron alícuotas del lisado del vector de expresión y se midió la fluorescencia después de cada adición hasta que no se observó cambio en el valor de la polarización. Se usó análisis de regresión por mínimos cuadrados no lineal para calcular la constante de disociación de la sonda a partir de los valores de polarización obtenidos para la unión del lisado a la sonda.
Etapa 2
Rastreo de inhibidores de unión a la sonda
Este ensayo usa polarización por fluorescencia (FP) para cuantificar la capacidad de los compuestos de ensayo para competir con dexametasona marcada con tetrametil rodamina (TAMRA) para la unión al complejo receptor de glucocorticoides humano (GR) preparado a partir del sistema de expresión de un insecto. El tampón de ensayo comprendía: TES 10 mM, KCl 50 mM, Na_{2}MoO_{4}\cdot2H_{2}O 20 mM, EDTA 1,5 mM, CHAPS al 0,04% p/v, glicerol al 10% v/v, ditiotreitol 1 mM, pH 7,4. Los compuestos de ensayo se disolvieron hasta 1 mM en DMSO puro y luego se diluyeron adicionalmente hasta 10x la concentración de ensayo en tampón de ensayo suplementado con DMSO al 10% v/v. Los compuestos de ensayo se diluyeron en serie a concentraciones de ensayo 10x en tampón que contenía DMSO al 10% en placas de polipropileno de 96 pocillos. Las mezclas para la reacción de unión se prepararon en placas de microvaloración de 96 pocillos negras Dynex mediante adición secuencial de los siguientes componentes de ensayo a cada pocillo: 15 \mul de solución de compuesto de ensayo 10x, 85 \mul de lisado de baculovirus que contenía GR diluido 1:170 en tampón de ensayo y 50 \mul de dexametasona marcada con TAMRA 15 nM. Los controles positivos eran mezclas de reacción que no contenían compuesto de ensayo; los controles negativos (blancos) eran mezclas de reacción que contenían dexametasona 0,7 \muM a 2 \muM. Las reacciones de unión se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se leyó la polarización por fluorescencia en el equipo LJL Analyst ajustado a 550 nm en excitación y 580 nm en emisión, con el espejo dicroico Rodamina 561 instalado. Se determinaron los valores de CI_{50} por ajuste no lineal a una curva de los datos de señal FP a una ecuación logística de 4 variables.
Los compuestos que se encontró se unían al receptor de glucocorticoides se pueden evaluar para determinar la unión al receptor de progesterona (PR), receptor de estrógenos (ER) y receptores de mineralocorticoides (MR) para evaluar la selectividad del compuesto por el GR. Los protocolos para PR y MR son idénticos al procedimiento anterior de GR con las siguientes salvedades: se diluye el lisado de células de insecto PR 1:7,1 y el lisado MR se diluye 1:9,4. La sonda para PR es mifepristona marcada con TAMRA, usada a una concentración final de 5 nM en el ensayo, y los controles negativos (blancos) eran reacciones que contenían mifepristona a 0,7 \muM a 2 \muM.
El protocolo para ER es similar a los protocolos anteriores pero usa un receptor en el kit Pan Vera, sonda marcada con fluoresceína. Los componentes del ensayo se preparan en los mismos volúmenes que antes, para producir concentraciones finales de ensayo para ER de 15 nM y sonda ES2 de 1 nM. Además, el orden de adición de los componentes se modifica con respecto a los ensayos anteriores: se añade la sonda en primer lugar, seguida por el receptor y el compuesto de ensayo. Las placas se leen en el equipo LJL Analyst ajustado a 485 en excitación y a 530 nm en emisión, con el espejo dicroico de Fluoresceína 505 instalado.
Los compuestos que se encuentra se unen al receptor de glucocorticoides se pueden evaluar para determinar la disociación de la transactivación y transrrepresión por ensayos citados en los Antecedentes de la invención (C.M. Bamberger and H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3) 6-9) o por los ensayos descritos a continuación.
B. Ensayos celulares del receptor de glucocorticoides 1. Inducción de aromatasa en fibroblastos (Ensayo celular para la transactivación)
La dexametasona, un ligando sintético para el receptor de glucocorticoides (GR) induce la expresión de aromatasa en células de fibroblastos de prepucio humanos. La actividad aromatasa se mide por la conversión de testosterona en estradiol en medios de cultivo. Los compuestos que presentan unión a GR se evalúan para determinar su capacidad para inducir actividad aromatasa en fibroblastos de prepucio humanos.
Se cultivan células de fibroblastos de prepucio humanos (ATCC Nº de catálogo CRL-2429, designación
CCD112SK) en placas de 96 pocillos a 50.000 células por pocillo 5 días antes de usar, en medio de Dulbecco modificado por Iscove (GibcoBRL Life Technologies Nº de catálogo 12440-053) suplementado con FBS filtrada en carbón al 10% (Clonetech Nº de catálogo SH30068) y gemtamicina (GibcoBRL Life Technologies Nº de catálogo 15710-064). El día del experimento, se reemplaza el medio en los pocillos con medio nuevo. Se tratan las células con compuestos de ensayo hasta concentraciones finales de 10^{-5} M a 10^{-8} M, y testosterona hasta una concentración final de 300 ng/ml. Cada pocillo tiene un volumen total de 100 \mul. Las muestras se preparan por duplicado. Los pocillos control incluyen: (a) pocillos que reciben solo testosterona, y (b) pocillos que reciben testosterona más 2 \muM de dexametasona para proporcionar una inducción máxima de aromatasa. Las placas se incuban a 37ºC durante la noche (15 a 18 horas) y se recogen los sobrenadantes al finalizar la incubación. Se mide el estradiol en el sobrenadante usando kits ELISA para estradiol (preparados por ALPCO, obtenido de American Laboratory Products Nº de catálogo 020-DR-2693) según las instrucciones del fabricante. La cantidad de estradiol es inversamente proporcional a las señales de ELISA en cada pocillo. El grado de inducción de aromatasa por los compuestos de ensayo se expresa como porcentaje con respecto a dexametasona. Los valores de CE_{50} de los compuestos de ensayo se obtienen por ajuste no lineal de la curva.
2. Inhibición de la producción de IL-6 en fibroblastos (Ensayo celular para transrepresión)
Las células de fibroblastos de prepucio humanos producen IL-6 como respuesta a la estimulación por citoquina IL-1 proinflamatoria. Esta respuesta inflamatoria, medida por la producción de IL-6, se puede inhibir de forma eficaz por dexametasona, un ligando sintético para el receptor de glucocorticoides (GR). Los compuestos que presentan unión a GR se evalúan para determinar su capacidad para inhibir la producción de IL-6 en fibroblastos de prepucio humanos.
Se cultivan células de fibroblasto de prepucio humanos (ATCC Nº de catálogo CRL-2429) en placas de 96 pocillos a 5.000 células por pocillo el día antes de su uso en medio de Dulbecco modificado por Iscove (GibcoBRL Life Technologies Nº de catálogo 12440-053) suplementado con FBS filtrada en carbón al 10% (Clonetech Nº de catálogo SH30068) y Gentamicina (GibcoBRL Life Technologies Nº de catálogo 15710-064). Al día siguiente, se reemplaza el medio de los pocillos por medio nuevo. Las células se tratan con IL-1 (rhIL-1\alpha, R&D Systems Nº de catálogo 200-LA) hasta una concentración final de 1 ng/ml, y con compuestos de ensayo hasta concentraciones finales de 10^{-5} M a 10^{-8} M, en un volumen total de 200 \mul por pocillo. Las muestras se preparan por duplicado. Los pocillos control basales no reciben compuestos de ensayo o IL-1. Los pocillos control positivos reciben solo IL-1 y representan la cantidad máxima (o 100%) de producción de IL-6. Las placas se incuban a 37ºC durante la noche (15 a 18 horas) y se recogen los sobrenadantes al final de la incubación. Se determinan los niveles de IL-6 mediante un kit ELISA para IL-6 (MedSystems Diagnostics GmbH, Viena, Austria, Nº de catálogo BMS213TEN) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El grado de inhibición de IL-6 por los compuestos de ensayo se expresa como porcentaje con respecto a los controles positivos. Los valores de CI_{50} de los compuestos de ensayo se obtienen por ajuste no lineal a una curva.
La evaluación de la actividad agonista o antagonista de la unión de los compuestos al receptor de glucocorticoides se puede determinar por cualquiera de los ensayos.
3. Modulación de la inducción de Tirosina Aminotransferasa (TAT) en células de hepatoma de rata
Se ensayan los compuestos para determinar la actividad agonista o antagonista en la inducción de tirosina aminotransferasa (TAT) en células de hepatoma de rata.
Se incubaron células H4-II-E-C3 durante la noche en placas de 96 pocillos (20.000 células/100 \mul/pocillo) en medio MEM que contenía FBS inactivado por calor al 10% y aminoácidos no esenciales al 1%. El día siguiente, se estimularon las células con las concentraciones indicadas de dexametasona o compuesto de ensayo (disueltos en DMSO, concentración final de DMSO 0,2%) durante 18 horas. Las células control se trataron con DMSO al 0,2%. Después de 18 horas, las células se lisaron en un tampón que contenía Triton X-100 al 0,1% y se midió la actividad TAT en un ensayo fotométrico usando como sustratos tirosina y alfa-cetoglutarato.
Para medir la actividad antagonista, se preestimularon células de hepatoma mediante adición de dexametasona (intervalos de concentración de 3 x 10^{-9} M a 3 x 10^{-8} M) poco antes de aplicar el compuesto de ensayo a las células. Como control se usó mifepristona como antagonista de esteroides no selectivo de GR/PR.
4. Modulación de la inducción de MMTV-Luc en células HeLa
Se ensayan los compuestos para determinar la actividad agonista o antagonista en la estimulación del promotor del MMTV (virus del tumor de mama en el ratón) en células HeLa.
Se transfectaron de forma estable células HeLa con el plásmido pHHLuc que contenía un fragmento de MMTV-LTR (-200 a +100 con respecto al sitio de inicio de la transcripción) clonado delante del gen de la luciferasa (Norden, 1988) y plásmido pcDNA3,1 (Invitrogen) que expresa constitutivamente la resistencia para el antibiótico selectivo GENETICIN®. Se seleccionaron los clones con mejor inducción por el promotor del MMTV y se usaron para los posteriores experimentos.
Se cultivaron las células durante la noche en medio DMEM sin rojo fenol, se suplementaron con CCS (suero de ternero tratado con carbón) al 3% y luego se transfirieron a placas de 96 pocillos (15.000 células/100 \mul/pocillo). El día siguiente, se estimuló la activación del promotor del MMTV mediante la adición de compuesto de ensayo o dexametasona disueltos en DMSO (concentración final 0,2%). Las células control se trataron solo con DMSO. Después de 18 horas, se lisaron las células con reactivo de lisis celular (Promega, Nº de catálogo E1531), se añadió reactivo de ensayo de luciferasa (Promega, Nº de catálogo E1501) y se midió la luminiscencia usando un luminómetro (BMG, Offenburg).
Para medir la actividad antagonista, se preestimuló el promotor del MMTV añadiendo dexametasona (3 x 10^{-9} M a 3 x 10^{-8} M) poco antes de aplicar el compuesto de ensayo a las células. Como control se usó mifepristona como antagonista esteroide no selectivo de GR/PR.
5. Modulación de la producción de IL-8 en células U937
Se ensayan los compuestos para determinar la actividad agonista y antagonista en la inhibición mediada por GR de la secreción de IL-8 inducida por LPS en células U-937.
Se incubaron células U-937 durante 2 a 4 días en medio RPMI1640 que contenía CCS (suero de ternero tratado con carbón) al 10%. Las células se transfectaron a placas de 96 pocillos (40.000 células/100 \mul/pocillo) y se estimularon con 1 \mug/ml de LPS (disuelto en PBS) en presencia o ausencia de dexametasona o compuesto de ensayo (disuelto en DMSO, concentración final 0,2%). Los pocillos control se trataron con DMSO al 0,2%. Después de 18 horas, se midió por ELISA la concentración de IL-8 en el sobrenadante celular usando el equipo "OptEIA para IL-8 humana" (Pharmingen, Nº de catálogo 2654KI).
Para medir la actividad antagonista, se inhibió la secreción de IL-8 inducida por LPS añadiendo dexametasona (3 x 10^{-9} M a 3 x 10^{-8} M) poco antes de aplicar el compuesto de ensayo a las células. Como control se usó mifepristona como antagonista esteroide no selectiva de GR/PR.
6. Modulación de la expresión de ICAM-Luc en células HeLa
Se ensayan los compuestos para determinar la actividad agonista o antagonista de la activación del promotor de ICAM inducida por TNF-alfa en células HeLa.
Se cotransfectaron de forma estable células HeLa con un plásmido que contenía un fragmento de 1,3 kb del promotor de ICAM humano (-1353 a -9 con respecto al sitio de inicio de la transcripción, Ledebur and Parks, 1995) clonado delante del gen de la luciferasa y plásmido pcDNA3,1 (Invitrogen) que expresó constitutivamente el gen de la resistencia al antibiótico GENETICIN®. Se seleccionaron los clones con mejor inducción del promotor de ICAM y se usaron para los posteriores experimentos. Las células se transfectaron a placas de 96 pocillos (15,000 células/100 \mul/pocillo) en medio DMEM suplementado con CCS al 3%. El día siguiente se indujo la activación del promotor de ICAM mediante adición de 10 ng/ml de TNF-alfa recombinante (R&D System, Nº de catálogo 210-TA). De forma simultánea, se trataron las células con el compuesto de ensayo o dexametasona (disueltos en DMSO, concentración final 0,2%). Las células control se trataron solo con DMSO. Después de 18 horas, se lisaron las células con reactivo de lisis celular (Promega, Nº de catálogo E1531), se añadió reactivo de ensayo de liciferasa (Promega, Nº de catálogo E1501) y se midió la luminiscencia por incandescencia usando un luminómetro (BMG, Offenburg).
Para medir la actividad antagonista, se inhibió la activación del promotor de ICAM inducida por TNF-alfa añadiendo dexametasona (3 x 10^{-9} M a 3 x 10^{-8} M) poco antes de aplicar el compuesto de ensayo a las células. Como control se usó mifepristona como antagonista esteroide no selectivo de GR/PR.
En general, el intervalo de potencia preferido en los anteriores ensayos varía de 0,1 nM a 10 \muM, el intervalo de potencia más preferido es 0,1 nM a 1 \muM, y el intervalo de potencia más preferido es 0,1 nM a 100 nM.
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Los compuestos representativos de la invención se han ensayado y han mostrado actividad como moduladores de la función del receptor de glucocorticoides en uno o más de los anteriores ensayos. Por ejemplo, los siguientes compuestos de la invención de Fórmula (IA) han demostrado una potente actividad en el ensayo de unión a GR:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(quinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidro-5-cianobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-bromopiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-Etil-6-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
2-Etil-6-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-(2-Fenil-4-metilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(2-Fenilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-Croman-8-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(6-Bromocroman-8-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-3-carbonitrilo;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
Éster metílico del ácido 2-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
3-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
4-(2,6-Dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
3-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo; y
2-[4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos de la invención de Fórmula (IB) han demostrado una potente actividad en el ensayo de unión a GR:
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(bencimidazol-2-ilmetil)-2,2,5-trimetilhexan-3-ol;
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-fluoro-2-(indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-3-ol;
1-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-2,5-dimetilhexan-3-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-5-metilhexan-3-ol; y
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se han ensayado los siguientes compuestos de la invención de Fórmula (IA) y han mostrado actividad como potentes agonistas de la función del receptor de glucocorticoides en uno o más de los ensayos anteriores:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(quinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo; y
2-[4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo.
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Se han ensayado los siguientes compuestos de Fórmula (IB) y han mostrado actividad como agonistas de la función del receptor de glucocorticoides en uno o más de los ensayos anteriores:
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol; y
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol.
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La solicitud también describe métodos para modular la función del receptor de glucocorticoides en un paciente que comprende administrar al paciente un compuesto conforme a la invención. Si el propósito de modular la función del receptor de glucocorticoides en un paciente es tratar un estado de enfermedad o trastorno, la administración comprende preferiblemente una cantidad terapéutica o farmacéuticamente eficaz de un compuesto farmacéuticamente aceptable conforme a la invención. Si el propósito de modular la función del receptor de glucocorticoides en un paciente es para fines de diagnóstico u otros fines (por ejemplo, determinar la idoneidad del paciente para la terapia o la sensibilidad a diversas subdosis terapéuticas de los compuestos conforme a la invención), la administración comprende preferiblemente una cantidad eficaz de un compuesto conforme a la invención, es decir, la cantidad necesaria para obtener el efecto o grado de modulación deseado.
Métodos de uso terapéutico
Como se ha expuesto antes, los compuestos de la invención son útiles para modular la función del receptor de glucocorticoides. Al hacerlo, estos compuestos tienen uso terapéutico en el tratamiento de estados de enfermedad y trastornos mediados por la función del receptor de glucocorticoides o que se beneficiarían de modulación de la función del receptor de glucocorticoides.
Puesto que los compuestos de la invención modulan la función del receptor de glucocorticoides, tienen actividad antiinflamatoria y antialérgica, inmunosupresora y antiproliferativa muy útil y pueden usarse en pacientes como fármacos, en particular en forma de composiciones farmacéuticas como las mostradas a continuación, para el tratamiento de estados de enfermedad y trastornos.
Los compuestos agonistas conforme a la invención se pueden usar en pacientes como fármacos para el tratamiento de los siguientes estados de enfermedad o indicaciones que se llevan a cabo por procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
(i)
Enfermedades pulmonares: enfermedades pulmonares obstructivas, crónicas de cualquier génesis, en particular asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (SDRA); bronquiectasias; bronquitis de diversas génesis; todas las formas de enfermedades pulmonares restrictivas, en particular alveolitis alérgica; todas las formas de edema pulmonar, en particular edema pulmonar tóxico; todas las formas de enfermedades pulmonares intersticiales de cualquier génesis, por ejemplo, pneumonitis por radiación; y sarcoidosis y granulomatosis, en particular, enfermedad de Boeck;
(ii)
Enfermedades reumáticas o enfermedades autoinmunes o enfermedades de las articulaciones: todas las formas de enfermedades reumáticas, especialmente artritis reumatoide, fiebre reumática aguda y polimialgia reumática; artritis reactiva; enfermedades reumáticas de los tejidos blandos; enfermedades inflamatorias de los tejidos blandos de otra génesis; síntomas artríticos en enfermedades degenerativas de las articulaciones (artrosis); artritis traumática; colagenosis de cualquier génesis, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, síndrome de Sjögren, enfermedad de Still y síndrome de Felty;
(iii)
Enfermedades alérgicas: todas las formas de reacciones alérgicas, por ejemplo, edema angioneurótico, fiebre del heno, picaduras de insectos, reacciones alérgicas a fármacos, derivados de la sangre, agentes de contraste y similares, shock anafiláctico (anafilaxis), urticaria, edema angioneurótico y dermatitis por contacto;
(iv)
Enfermedades por vasculitis: panarteritis nudosa, poliarteritis nudosa, arteritis temporal, granulomatosis de Wegner, artritis de células gigantes y eritema nudoso;
(v)
Enfermedades dermatológicas: dermatitis atópica, en particular en niños; psoriasis; pitiriasis rubra pilaris; enfermedades eritematosas desencadenadas por diversos agentes nocivos, por ejemplo, radiación, agentes químicos, quemaduras y similares; dermatosis ampollosa; enfermedades del complejo liquenoide; prurito (por ejemplo, de génesis alérgica); dermatosis seborreica; rosácea; pénfingo vulgar; eritema multiforme exudativo; balanitis; vulvitis; pérdida de cabello tal como la encontrada en alopecia aereata; y linfomas cutáneos por linfocitos T;
(vi)
Enfermedades renales; síndrome nefrótico; y todos los tipos de nefritis, por ejemplo, glomerulonefritis;
(vii)
Enfermedades hepáticas: disgregación aguda de células del hígado; hepatitis aguda de diversas génesis, por ejemplo, viral, tóxica, inducida por fármacos; y hepatitis agresiva y/o crónicamente intermitente;
(viii)
Enfermedades gastrointestinales: enfermedades inflamatorias del intestino, por ejemplo, enteritis regional (enfermedad de Crohn), colitis ulcerosa; gastritis; esofagitis péptica (esofagitis por reflujo); y gastroenteritis de otra génesis, por ejemplo, esprué no tropical;
(ix)
Enfermedades proctológicas: eccema anal; fisuras; hemorroides; y proctitis idiopática;
(x)
Enfermedades de los ojos: queratitis alérgica, uveitis o iritis; conjuntivitis; blefaritis; neuritis del nervio óptico; coroiditis; y oftalmia simpática;
(xi)
Enfermedades del área del oído, nariz y garganta (ORL): rinitis alérgica o fiebre del heno; otitis externa, por ejemplo, causada por eccema por contacto, infección o similar; y otitis media;
(xii)
Enfermedades neurológicas: edema cerebral; esclerosis múltiple; encefalomielitis aguda; meningitis; lesión aguda de la médula espinal; apoplejía; y diversas formas de convulsiones, por ejemplo, espasmos con movimientos oscilatorios de cabeza;
(xiii)
Enfermedades de la sangre: anemia hemolítica adquirida; y trombocitopenia idiopática;
(xiv)
Enfermedades tumorales: leucemia linfática aguda; linfoma maligno; linfogranulomatosis; linfosarcoma; metástasis extensiva, en particular en carcinoma de mama, bronquial y de próstata;
(xv)
Enfermedades endocrinas; oftalmopatía endocrina; orbitopatía endocrina; crisis tirotóxica; tiroiditis de Quervain; tiroiditis de Hashimoto; Morbus Basedow; tiroiditis granulomatosa; estruma linfomatosa; y enfermedad de Grave;
(xvi)
Enfermedades de trasplantes de órganos y tejidos y del injerto frente al huésped;
(xvii)
Estados severos de shock, por ejemplo, shock séptico, shock anafiláctico y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS);
(xviii)
Terapia de sustitución en: insuficiencia suprarrenal primaria congénita, por ejemplo, síndrome adrenogenital; insuficiencia suprarrenal primaria adquirida, por ejemplo, enfermedad de Addison, adrenalitis autoinmune, posinfección, tumores, metástasis, etc.; insuficiencia suprarrenal secundaria congénita, por ejemplo, hipopituitarismo congénito; e insuficiencia suprarrenal secundaria adquirida, por ejemplo, posinfección, tumores, metástasis, etc.;
(xix)
Dolor de génesis inflamatoria, por ejemplo, lumbalgia; y
(xx)
Otros estados de enfermedad o trastornos diversos incluyendo diabetes tipo I diabetes dependiente de insulina), osteoartritis, síndrome de Guillian-Barre, restenosis después de una angioplastia coronaria percutánea transluminal, enfermedad de Alzheimer, dolor crónico y agudo, aterosclerosis, lesión por reperfusión, enfermedades de resorción ósea, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, lesión térmica, lesión en varios órganos secundaria a traumatismo, meningitis purulenta aguda, enterocolitis necrotizante y síndromes asociados con hemodiálisis, leucoféresis y transfusión de granulocitos.
Además, los compuestos conforme a la invención se pueden usar para el tratamiento de cualquier otro estado de enfermedad o trastorno no citado antes que se haya tratado, se trate o se vaya a tratar con glucocorticoides sintéticos (véase por ejemplo, H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Fundamentals, Pharmacology, and Therapeutic Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998, que se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad). La mayoría o todas las indicaciones (i) a (xx) citadas antes se describen con detalle en H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien. Por otro lado, los compuestos de la invención también se pueden usar para tratar trastornos distintos a los listados antes o citados o descritos en la presente memoria, incluyendo los Antecedentes de la Invención.
Los compuestos antagonistas conforme a la invención, ya sean antagonistas totales o antagonistas parciales, se pueden usar en pacientes como fármacos para el tratamiento de los siguientes estados de enfermedad o indicaciones sin quedar limitados a los mismos: diabetes tipo II (diabetes no dependiente de insulina); obesidad; enfermedades cardiovasculares; hipertensión; arteriosclerosis; enfermedades neurológicas, tales como psicosis y depresión; tumores suprarrenales y pituitarios; glaucoma; y síndrome de Cushing basado en un tumor que segregue ACTH como adenoma pituitario. En particular, los compuestos de la invención son útiles para tratar obesidad y todos los estados de enfermedad e indicaciones relacionadas con el metabolismo mal regulado de los ácidos grasos como hipertensión, aterosclerosis y otras enfermedades cardiovasculares. Usando los compuestos de la invención que son antagonistas del GR será posible obtener un efecto antagónico del metabolismo de los hidratos de carbono y del metabolismo de los ácidos grasos. Así, los compuestos antagonistas de la invención son útiles en el tratamiento de todos los estados de enfermedad y trastornos que implican un metabolismo aumentado de los hidratos de carbono, proteínas y lípidos e incluirán estados de enfermedad y trastornos que conducen a catabolismo como debilidad muscular (como un ejemplo de metabolismo de las proteínas).
Métodos de uso diagnóstico
Los compuestos de la invención se pueden usar también en aplicaciones de diagnóstico y para fines comerciales y de otro tipo como patrones en ensayos de unión competitiva. En tales usos, los compuestos de la invención se pueden usar en forma de los propios compuestos o pueden modificarse uniéndolos a radioisótopos, marcadores luminiscentes o fluorescentes o similares, con el fin de obtener una sonda con radioisótopos, luminiscente o fluorescente, como será bien conocido por los expertos en la técnica y se describe en Handbook de Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6ª Edición, R.P. Haugland (ed.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Mason (ed.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme (ed.), Oxford: IRL Press, 1992, cada una de las cuales se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad.
Administración general y composiciones farmacéuticas
Cuando se usan como medicamentos, los compuestos de la invención se administran típicamente en forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones se pueden preparar usando procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención se pueden administrar también solos o combinados con adyuvantes que mejoran la estabilidad de los compuestos de la invención, facilitan la administración de composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas realizaciones, proporcionan una mayor disolución o dispersión, una mayor actividad inhibidora, proporcionan terapias auxiliares y similares. Los compuestos conforme a la invención se pueden usar por si solos o combinados con otras sustancias activas conforme a la invención, opcionalmente también combinados con otras sustancias farmacológicamente activas. En general, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad terapéutica o farmacéuticamente eficaz, aunque se pueden administrar en menores cantidades con fines de diagnóstico o de otro tipo.
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En particular, los compuestos de la invención son útiles en combinación con glucocorticoides o corticosteroides. Como se ha explicado antes, la terapia convencional para una diversidad de trastornos inmunes e inflamatorios incluye la administración de corticosteroides, que tienen la capacidad de suprimir las respuestas inmunológicas e inflamatorias. (A.P. Truhan et al., Annals of Allergy, 1989, 62, páginas 375-391; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, páginas 111-134; R.P. Kimberly, Curr. Opin. Rheumatol., 1992, 4, páginas 325-331; M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7, páginas 183-190; W. Sterry, Arch. Dermatol. Res., 1992, 284 (Suppl.), páginas S27-S29). Sin embargo, aunque terapéuticamente beneficioso, el uso de corticosteroides se asocia con una serie de efectos secundarios, que varían de leves a posiblemente mortales, en especial con uso de esteroides prolongado y/o en altas dosis. Por consiguiente, serían muy deseables para evitar efectos secundarios indeseados procedimientos y composiciones que permitan el uso de una dosis eficaz menor de corticosteroides (denominado "efecto ahorrador de esteroides"). Los compuestos de la invención proporcionan dicho efecto ahorrador de esteroides alcanzando el efecto terapéutico deseado y permitiendo al mismo tiempo el uso de menores dosis y administración menos frecuente de glucocorticoides y
corticosteroides.
La administración de los compuestos de la invención, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, se puede llevar a cabo usando cualquiera de los modos aceptados de administración de composiciones farmacéuticas. Así, la administración puede realizarse, por ejemplo, por vía oral, bucal (por ejemplo sublingual), nasal, parenteral, tópica, transdérmica, vaginal o rectal en formas de dosificación sólidas, semisólidas, en polvo liofilizado o líquidas, tales como por ejemplo comprimidos, supositorios, pastillas, cápsulas de gelatina dura y blanda elásticas, polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles, o similares, con preferencia en formas de dosis unitaria adecuadas para la administración sencilla de dosis precisas. Las composiciones farmacéuticas incluirán por lo general un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como el/un agente activo y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, excipientes, adyuvantes, diluyentes, vehículos o combinaciones de los mismos. Tales excipientes, vehículos o aditivos farmacéuticamente aceptables, así como los métodos de preparación de las composiciones farmacéuticas para diversos modos de administración son bien conocidos por los expertos en la técnica. El estado de la técnica se presenta, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edición, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5ª ed., Lea and Febiger, 1990; cada uno de los cuales se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad para describir mejor el estado de la técnica.
Como esperará un experto en la técnica, las formas de los compuestos de la invención usadas en una formulación farmacéutica particular se seleccionarán (por ejemplo, sales) de modo que posean características físicas adecuadas (por ejemplo solubilidad en agua), que sean requeridas para que la formulación sea eficaz.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración bucal (sublingual) incluyen tabletas que comprenden un compuesto de la presente invención en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa o goma arábiga.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la presente invención. Estas preparaciones se administran preferiblemente por vía intravenosa, aunque también se puede efectuar la administración por medio de inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Se usan corrientemente formulaciones farmacéuticas inyectables basadas en solución salina estéril inyectable, solución salina tamponada con fosfato, suspensiones oleaginosas u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica y que generalmente proporcionan una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, incluyendo 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, solución de cloruro sódico isotónica, aceites fijos como mono o diglicéridos sintéticos, ácidos grasos como ácido oleico y similares. Tales formulaciones farmacéuticas inyectables se formulan conforme a la técnica conocida usando agentes de dispersión o de sedimentación adecuados y agentes de suspensión. Las composiciones inyectables contendrán por lo general 0,1 a 5% p/p de un compuesto de la invención.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral de los compuestos incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. Para dicha administración oral, se forma una composición farmacéuticamente aceptable que contiene un compuesto(s) de la invención mediante la incorporación de cualquiera de los excipientes empleados normalmente, tales como por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, derivados éter de la celulosa, glucosa, gelatina, sacarosa, citrato, propilgalato y similares. Tales formulaciones farmacéuticas sólidas pueden incluir formulaciones, como son bien conocidas en la técnica, para proporcionar una liberación prolongada o sostenida del fármaco al tracto gastrointestinal por una serie de mecanismos, que incluyen, aunque no quedan limitados a los mismos, liberación sensible al pH desde la forma de dosificación basada en un pH cambiante del intestino delgado, erosión lenta de un comprimido o cápsula, retención en el estómago en base a propiedades físicas de la formulación, bioadhesión de la forma de dosificación a la capa superficial de la membrana mucosa del tracto intestinal, o liberación enzimática del fármaco activo desde la forma de dosificación.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral de los compuestos incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, conteniendo opcionalmente adyuvantes farmacéuticos en un vehículo, tal como por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares. Estas composiciones también pueden contener otros adyuvantes como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las formas de dosificación tópica de los compuestos incluyen pomadas, pomadas espesas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizadores, inhaladores, pomadas oculares, gotas para ojos y oídos, apósitos impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar a penetrar al fármaco y emolientes en pomadas y cremas. La aplicación tópica puede realizarse una vez o más de una vez al día dependiendo de las consideraciones médicas habituales. Además, los compuestos preferidos para la presente invención se pueden administrar en forma intranasal a través de uso tópico de vehículos intranasales adecuados. Las formulaciones también pueden contener vehículos compatibles convencionales, tales como bases de cremas o pomadas y etanol o alcohol oleílico para lociones. Tales vehículos pueden estar presentes de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación, más normalmente constituirán hasta aproximadamente 80% de la formulación.
También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período prolongado de tiempo. Para administrase en forma de sistema de liberación transdérmico, la administración de la dosis será naturalmente continua y no intermitente durante la pauta de dosificación. Tales parches contienen adecuadamente un compuesto de la invención en una solución acuosa opcionalmente tamponada, disuelto y/o dispersado en un adhesivo, o dispersado en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto activo varía de aproximadamente 1% a 25%, preferiblemente aproximadamente 3% a 15%.
Para administración por inhalación, los compuestos de la invención se liberan convenientemente en forma de un pulverizador de aerosol desde un dispositivo de pulverización dotado de una bomba que no requiere un gas propulsor o desde un envase a presión o un nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, tetrafluoretano, heptafluoretano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En cualquier caso, la unidad de dosis del pulverizador de aerosol se puede determinar disponiendo una válvula para liberar una cantidad medida de modo que el inhalador de dosis medida resultante (IDM) se usa para administrar los compuestos de la invención de una forma reproducible y controlada. Dichos dispositivos inhaladores, nebulizadores o atomizadores se conocen en la técnica anterior, por ejemplo, en las publicaciones internacionales PCT números WO 97/12687 (en particular su Figura 6, que es la base del nebulizador comercial RESPIMAT®); WO 94/07607; WO 97/12683; y WO 97/20590, a las que se hace referencia en la presente memoria y cada una de las cuales se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad.
La administración rectal se puede efectuar usando supositorios de dosis unitaria en los que el compuesto se mezcla con sólidos de bajo punto de fusión solubles en agua o insolubles en agua tales como grasas, manteca de cacao, gelatina glicerada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares, o ésteres de ácidos grasos de polietilenglicoles, o similares. Normalmente el compuesto activo es el componente minoritario, con frecuencia de aproximadamente 0,05 a 10% en peso, siendo el resto el componente base.
En todas las composiciones farmacéuticas anteriores, los compuestos de la invención se formulan con un vehículo o excipiente aceptable. Naturalmente, los vehículos o excipientes usados deberán ser aceptables en el sentido de que sean compatibles con el resto de ingredientes de la composición y no serán perjudiciales para el paciente. El vehículo o excipiente puede ser un sólido o líquido o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto de la invención como una composición de dosis unitaria, por ejemplo, como un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del compuesto activo. Tales vehículo o excipientes incluyen cargas inertes o diluyentes, ligantes, lubricantes, agentes disgregantes, retardadores de la solución, aceleradores de resorción, agentes absorbentes y agentes colorantes. Los ligantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa o \beta-galactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Por lo general, una dosis diaria terapéuticamente eficaz varía de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal por día de un compuesto de la invención; con preferencia, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día; y, lo más preferible, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1,5 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, para administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosis variará de aproximadamente 0,07 mg a aproximadamente 1050 mg por día de un compuesto de la invención, preferiblemente, de aproximadamente 7,0 mg a aproximadamente 700 mg por día y, lo más preferible, de aproximadamente 7,0 mg a aproximadamente 105 mg por día. Para determinar un nivel y pauta de dosificación óptima puede ser necesario cierto grado de optimización de dosis rutinaria.
Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen todos los aditivos anteriores y similares.
Ejemplos de formulaciones farmacéuticas 
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95 
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Se mezclan la sustancia activa finamente molida, lactosa y parte del almidón de maíz. Se tamiza la mezcla, luego se humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula húmeda y se seca. Los gránulos, el almidón de maíz restante y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. Se comprime la mezcla produciendo comprimidos de forma y tamaño adecuado.
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96 
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Se mezclan la sustancia activa finamente molida, parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona, se tamiza la mezcla y se procesa con el resto del almidón de maíz y agua formando un granulado que se seca y tamiza. El carboximetil almidón sódico y el estearato de magnesio se añaden y se combinan y la mezcla se comprime formando comprimidos de tamaño adecuado.
97 
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Se mezclan meticulosamente la sustancia activa, el almidón de maíz, la lactosa y la polivinilpirrolidona y se humedecen con agua. La masa húmeda se hace pasar a través de un tamiz de tamaño de malla 1 mm, se seca a aproximadamente 45ºC y se hacen pasar a continuación los gránulos a través del mismo tamiz. Después de haber mezclado el estearato de magnesio, se comprimen núcleos de comprimidos convexos con un diámetro de 6 mm en una máquina de preparación de comprimidos. Los núcleos de los comprimidos así producidos se revisten de forma conocida con un revestimiento formado esencialmente de azúcar y talco. Los comprimidos revestidos finales se barnizan con cera.
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98 
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Se mezclan la sustancia y el almidón de maíz y se humedecen con agua. La masa húmeda se tamiza y seca. Los gránulos secos se tamizan y mezclan con estearato de magnesio. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura tamaño 1.
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99 
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Se disuelve la sustancia activa en agua a su propio pH u opcionalmente a pH 5,5 a 6,5 y se añade cloruro sódico para hacerla isotónica. La solución obtenida se filtra para que quede exenta de pirógenos y se transfiere el filtrado en condiciones asépticas a ampollas que se esterilizan seguidamente y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa.
100 
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Se funde la grasa sólida. A 40ºC, la sustancia activa molida se dispersa de forma homogénea en la misma. La mezcla se enfría hasta 38ºC y se vierte en moldes de supositorios ligeramente enfriados.
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101 
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Se transfiere la suspensión a un recipiente convencional de aerosol con una válvula de dosificación. Con preferencia, se liberan por aplicación 50 \mul de suspensión. La sustancia activa también se puede dosificar en mayores dosis si se desea (por ejemplo, 0,02% en peso).
102 
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103 
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104 
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105 
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En los Ejemplos H, I, J y K, el polvo para inhalación se produce de la forma habitual mezclando los ingredientes individuales.

Claims (30)

1. Un compuesto de Fórmula (IA)
106
en la que:
R^{1}
es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi C_{2}-C_{5}, alquiniloxi C_{2}-C_{5}, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{5}, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, alcanoilo C_{1}-C_{5}, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, (alcanoil C_{1}-C_{5})amino, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5} o arilo; o ureido, estando cualquier átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o (alquil C_{1}-C_{5})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
\quad
estando cada grupo sustituyente de R^{1} opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino,
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}, o R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos en común forman un anillo espiro cicloalquilo C_{3}-C_{8};
R^{4}
es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5} o alquinilo C_{2}-C_{5}, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{4} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, halógeno, amino u oxo; y
R^{5}
es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi C_{2}-C_{5}, alquiniloxi C_{2}-C_{5}, ariloxi, acilo, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, (alcanoil C_{1}-C_{5})amino, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro o amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o ureido en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o (alquil C_{1}-C_{5})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
\quad
estando cada grupo sustituyente de R^{5} opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo,
o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas.
2. El compuesto de Fórmula (IA) según la reivindicación 1, en el que:
R^{1}
es tienilo, fenilo, naftilo, dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, cromanilo, dihidroindolilo, indolilo, dihidrobenzotienilo, benzotienilo, benzodioxolanilo, dihidrobenzoxazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alqueniloxi C_{2}-C_{3}, alcanoilo C_{1}-C_{3}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{3}, alcanoiloxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o (alquil C_{1}-C_{3})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un a sulfóxido o sulfona,
\quad
estando cada grupo sustituyente de R^{1} opcionalmente sustituido independientemente con un grupo sustituyente seleccionado de metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino;
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}, o R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos en común forman un anillo espiro cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R^{4}
es CH_{2}; y
R^{5}
es un grupo imidazolilo, piridilo, indolilo, azaindolilo, diazaindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, furanopirimidinilo, benzotienilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, bencimidazolilo, imidazolopiridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{3}, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, fluoro, cloro, bromo, oxo, ciano, trifluorometilo o alquil C_{1}-C_{3}tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
\quad
estando cada grupo sustituyente de R^{5} opcionalmente sustituido independientemente con un grupo sustituyente seleccionado de metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, oxo o trifluorometilo,
o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas.
3. El compuesto de Fórmula (IA) según la reivindicación 1, en el que:
R^{1}
es fenilo, naftilo, piridilo, cromanilo, dihidrobenzofuranilo o benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente metilo, o R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos en común forman un anillo espirociclopropilo;
R^{4}
es CH_{2}; y
R^{5}
es un grupo piridilo, indolilo, azaindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, tienopiridinilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente metilo, fenilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, morfolinilcarbonilo, fluoro, cloro, bromo, ciano o trifluorometilo,
o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas.
4. El compuesto de Fórmula (IA) según la reivindicación 1, en el que:
R^{1}
es fenilo, dihidrobenzofuranilo o benzofuranilo, cada uno independientemente sustituido opcionalmente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alqueniloxi C_{2}-C_{3}, alcanoilo C_{1}-C_{3}, (alcoxi C_{1}-C_{3})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro o (alquil C_{1}-C_{3})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; y
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3},
o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(4,6-dimetilpiridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-metilpiridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-metilpiridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-piridin-2-ilmetilbutil)fenol;
2-(4,5-Dimetiltiazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,5-Dimetiloxazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metilpiridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-metilpiridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-Benzotiazol-2-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-fenilbenzoxazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-Benzofuran-2-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metilbenzofuran-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-tiofen-2-ilmetilpentan-2-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-2-piridin-2-il-3-trifluorometilhexan-3-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-2-piridin-2-il-3-trifluorometilhexan-3-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-metilbenzooxazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-metilbenzotiazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(5-metilbenzooxazol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(5-metilbenzotiazol-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-piridin-2-ilmetilpentan-2-ol;
2-(4,6-Dimetilpiridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirimidin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-metilquinolin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1-fenil-1H-pirazol-3-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
Metilamida del ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-fenilisoxazol-4-carboxílico;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirazin-2-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2-Aliloxi-5-fluorofenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-piridin-2-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-Benzooxazol-2-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-piridazin-3-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-piridin-3-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-metilpiridin-3-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-2-ilmetilpentan-2-ol;
4-(4-Clorofenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-piridin-2-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(6-fluoropiridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
6-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]nicotinonitrilo;
2-(1H-Indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6-Cloro-4-trifluorometilpiridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(5-Cloro-7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(3,4-Diclorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-isoquinolin-1-ilmetil-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
4-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-isoquinolin-1-ilmetil-1,1-dimetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(quinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-dihidro-5-cianobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(3,4-Difluorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-5-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1-oxipiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-Bencimidazol-1-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1-oxipiridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-clorobencimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-bromopiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-quinolin-4-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-quinolin-4-ilmetil-3-[1-(2-trifluorometoxifenil)ciclopropil]propan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)ciclopropil]-2-(1H-indol-2-ilmetil)propan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
3-[1-(2,5-Difluorofenil)ciclopropil]-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)propan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-3-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]-2-(1H-indol-2-ilmetil)propan-2-ol;
2-Etil-6-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,6-Dimetil-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-Etil-6-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[3-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
2-(7-Cloro-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3H-benzoimidazol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(6-Cloro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-(2-Fenil-4-metilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(2-Fenilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-7-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-Croman-8-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
4-(6-Bromocroman-8-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-4-metilquinolin-8-il)-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-3-carbonitrilo;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
Éster metílico del ácido 2-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
3-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
4-(2,6-Dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
3-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
Éster metílico del ácido 1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carboxílico;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
Amida del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Dimetilamida del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
{2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}morfolin-4-ilmetanona;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico;
Ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico; y
Ácido 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico,
o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, estando el compuesto seleccionado de:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-fenilbenzoxazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-Benzofuran-2-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metilbenzofuran-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
6-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]nicotinonitrilo;
2-(1H-Indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6-Cloro-4-trifluorometilpiridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(5-Cloro-7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(3,4-Diclorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
4-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-isoquinolin-1-ilmetil-1,1-dimetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(quinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-dihidro-5-cianobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(3,4-Difluorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-Bencimidazol-1-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-clorobencimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-bromopiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)ciclopropil]-2-(1H-indol-2-ilmetil)propan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-3-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]-2-(1H-indol-2-ilmetil)propan-2-ol;
2-Etil-6-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,6-Dimetil-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-Etil-6-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[3-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
2-(7-Cloro-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3H-benzoimidazol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(6-Cloro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-(2-Fenil-4-metilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(2-Fenilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-7-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-Croman-8-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
4-(6-Bromocroman-8-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-3-carbonitrilo;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
Éster metílico del ácido 2-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
3-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
4-(2,6-Dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
3-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; y
Éster metílico del ácido 1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carboxílico,
o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, estando el compuesto seleccionado de:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol
2-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(quinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-dihidro-5-cianobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-bromopiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-Etil-6-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
2-Etil-6-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-(2-Fenil-4-metilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(2-Fenilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-Croman-8-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(6-Bromocroman-8-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-3-carbonitrilo;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
Éster metílico del ácido 2-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
3-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
4-(2,6-Dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
3-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
Amida del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Dimetilamida del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
{2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}morfolin-4-ilmetanona;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico;
Ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico; y
Ácido 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico,
o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(quinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-dihidro-5-cianobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-bromopiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-Etil-6-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
2-Etil-6-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-(2-Fenil-4-metilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(2-Fenilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(1-metoxinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-Croman-8-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(6-Bromocroman-8-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-3-carbonitrilo;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
Éster metílico del ácido 2-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
3-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
4-(2,6-Dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
3-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
Amida del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Dimetilamida del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
{2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}morfolin-4-ilmetanona;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico; y
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico,
o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas.
9. Un compuesto según la reivindicación 8., estando el compuesto seleccionado de:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dicloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(quinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluoroquinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[2-Hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-carbonitrilo;
2-[4-(4-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
Amida del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
Dimetilamida del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-carboxílico;
{2-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}morfolin-4-ilmetanona;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico;
Éster metílico del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carboxílico,
o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas.
10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 10, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas, para la preparación de una composición farmacéutica para modular la función del receptor de glucocorticoides en un paciente.
12. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 10, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o trastorno mediado por la función del receptor de glucocorticoides en un paciente que necesita dicho tratamiento.
13. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 10, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un estado de enfermedad o trastorno seleccionado de : diabetes tipo II, obesidad, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, arteriosclerosis, enfermedades neurológicas, tumores suprarrenales y pituitarios y glaucoma en un paciente que necesita dicho tratamiento.
14. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 10, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad caracterizada por procesos inflamatorios, alérgicos o proliferativos en un paciente que necesita dicho tratamiento.
15. El uso según la reivindicación 14, en el que la enfermedad se selecciona de: (i) enfermedades del pulmón; (ii) enfermedades reumáticas/enfermedades autoinmunes/enfermedades de las articulaciones; (iii) enfermedades alérgicas; (iv) enfermedades por vasculitis; (v) enfermedades dermatológicas; (vi) enfermedades renales; (vii) enfermedades hepáticas; (viii) enfermedades gastrointestinales; (ix) enfermedades proctológicas; (x) enfermedades oculares; (xi) enfermedades del área del oído, nariz y garganta (ORL); (xii) enfermedades neurológicas; (xiii) enfermedades de la sangre; (xiv) enfermedades tumorales; (xv) enfermedades endocrinas; (xvi) enfermedades de trasplantes de órganos y tejidos y de injerto contra huésped; (xvii) estados severos de choque; (xviii) terapia de sustitución; y (xix) dolor de génesis inflamatoria.
16. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 10, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un estado de enfermedad o trastorno mediado por la función del receptor de glucocorticoides en un paciente que necesita dicho tratamiento.
\newpage
17. Un compuesto de Fórmula (IB)
107
en la que:
R^{1}
es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi C_{2}-C_{5}, alquiniloxi C_{2}-C_{5}, ariloxi, acilo, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, alcanoilo C_{1}-C_{5}, aroilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, (alcanoil C_{1}-C_{5})amino, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5} o arilo; o ureido, en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o (alquil C_{1}-C_{5})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
\quad
estando cada grupo sustituyente de R^{1} opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino,
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{5};
R^{4}
es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5} o alquinilo C_{2}-C_{5}, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{4} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, halógeno, amino u oxo;
R^{5}
es un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi C_{2}-C_{5}, alquiniloxi C_{2}-C_{5}, ariloxi, acilo, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, (alcanoil C_{1}-C_{5})amino, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro o amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o ureido en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o alquil C_{1}-C_{5}, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
\quad
estando cada grupo sustituyente de R^{5} opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo; y
R^{6}
es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo C_{1}-C_{8}, aril-alquilo C_{1}-C_{8}, aril-haloalquilo C_{1}-C_{8}, heterociclil-alquilo C_{1}-C_{8}, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{8}, carbociclo-alquenilo C_{2}-C_{8}, aril-alquenilo C_{2}-C_{8}, heterociclil-alquenilo C_{2}-C_{8} o heteroaril-alquenilo C_{2}-C_{8}, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{6} es independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, fenoxi, alcanoilo C_{1}-C_{5}, aroilo, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, aminocarboniloxi, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarboniloxi, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminocarbonilo, (alcanoil C_{1}-C_{5})amino, (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})sulfonilamino, (alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, di(alquil C_{1}-C_{5})aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino, estando el átomo de nitrógeno opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o ureido en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o alquiltio C_{1}-C_{5} en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
no pudiendo ser R^{6} trifluorometilo,
o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas.
18. El compuesto de Fórmula (IB) según la reivindicación 17, en el que:
R^{1}
es tienilo, fenilo, dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, dihidroindolilo, indolilo, dihidrobenzotienilo, benzotienilo, benzodioxolanilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alqueniloxi C_{2}-C_{3}, alcanoilo C_{1}-C_{3}, (alcoxi C_{1}-C_{3})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro o (alquil C_{1}-C_{3})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
\quad
estando cada grupo sustituyente de R^{1} opcionalmente sustituido independientemente con un grupo sustituyente seleccionado de metilo, metoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino;
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{3};
R^{4}
es CH_{2};
R^{5}
es un grupo piridilo, indolilo, azaindolilo, benzofuranilo, furanilpiridinilo, benzotienilo, tienopiridinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{3}, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo o (alquil C_{1}-C_{3})tio, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
\quad
estando cada grupo sustituyente de R^{5} opcionalmente sustituido independientemente con un grupo sustituyente seleccionado de metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo o trifluorometilo; y
R^{6}
es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{3}, fenil-alquilo C_{1}-C_{3}, fenil-haloalquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquenilo C_{2}-C_{3}, fenil-alquenilo C_{2}-C_{3}, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{6} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro o alquiltio C_{1}-C_{3}, en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas.
19. El compuesto de Fórmula (IB) según la reivindicación 17, en el que:
R^{1}
es tienilo, fenilo, piridilo, dihidrobenzofuranilo o benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo o ciano;
R^{2} y R^{3} son cada uno metilo;
R^{4}
es CH_{2};
R^{5}
es un grupo piridilo, indolilo, azaindolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{5} independientemente metilo, fenilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, morfolinilcarbonilo, fluoro, cloro, ciano o trifluorometilo; y
R^{6}
es alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-metil- o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{6} independientemente metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo o hidroxi,
o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas.
20. El compuesto de Fórmula (IB) según la reivindicación 17, en el que:
R^{1}
es tienilo, fenilo, dihidrobenzofuranilo o benzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes,
\quad
siendo cada grupo sustituyente de R^{1} independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alqueniloxi C_{2}-C_{3}, alcanoilo C_{1}-C_{3}, (alcoxi C_{1}-C_{3})carbonilo, alcanoiloxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, nitro o (alquil C_{1}-C_{3})tio en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; y
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{3},
o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas.
21. Un compuesto según la reivindicación 17, seleccionado de:
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(1H-indol-2-ilmetil)-2,5-dimetilhexan-3-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(1H-indol-2-ilmetil)-5-metilhexan-3-ol;
2-Ciclohexilmetil-1-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-pentan-2-ol;
2-Ciclohexilmetil-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-1-(1H-indol-2-il)-4-metil-pentan-2-ol;
7-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-5-(indol-2-ilmetil)-7-metiloctan-5-ol;
2-(Bencimidazol-2-ilmetil)-4-metil-4-(pirrol-1-il)pentan-2-ol;
1-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-ciclohexilmetil-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-pentan-2-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(bencimidazol-2-ilmetil)-2,2,5-trimetilhexan-3-ol;
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-fluorometil-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-(quinolin-4-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(6-ciano-4-metilindol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-ciclopropil-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol,
o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas.
22. Un compuesto según la reivindicación 21, estando el compuesto seleccionado de:
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-2,5-dimetilhexan-3-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-5-metilhexan-3-ol;
2-Ciclohexilmetil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(bencimidazol-2-ilmetil)-2,2,5-trimetilhexan-3-ol;
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-fluorometil-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-(quinolin-4-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(6-ciano-4-metilindol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; y
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-ciclopropil-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol,
o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas.
23. Un compuesto según la reivindicación 22, estando el compuesto seleccionado de:
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(bencimidazol-2-ilmetil)-2,2,5-trimetilhexan-3-ol;
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-fluorometil-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-2,5-dimetilhexan-3-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-5-metilhexan-3-ol; y
2-Ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol,
o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas.
24. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según una de las reivindicaciones 17 a 23, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 17 a 23, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas, para la preparación de una composición farmacéutica para modular la función del receptor de glucocorticoides en un paciente.
26. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 17 a 23, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un estado de enfermedad o trastorno mediado por la función del receptor de glucocorticoides en un paciente que necesita dicho tratamiento.
27. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 17 a 23, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un estado de enfermedad o trastorno seleccionado de: diabetes tipo II, obesidad, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, arteriosclerosis, enfermedades neurológicas, tumores suprarrenales y pituitarios y glaucoma en un paciente que necesita dicho tratamiento.
28. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 17 a 23, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad caracterizada por procesos inflamatorios, alérgicos o proliferativos en un paciente que necesita dicho tratamiento.
29. El uso según la reivindicación 28, en el que la enfermedad se selecciona de: (i) enfermedades del pulmón; (ii) enfermedades reumáticas/enfermedades autoinmunes/enfermedades de las articulaciones; (iii) enfermedades alérgicas; (iv) enfermedades por vasculitis; (v) enfermedades dermatológicas; (vi) enfermedades renales; (vii) enfermedades hepáticas; (viii) enfermedades gastrointestinales; (ix) enfermedades proctológicas; (x) enfermedades oculares; (xi) enfermedades del área del oído, nariz y garganta (ORL); (xii) enfermedades neurológicas; (xiii) enfermedades de la sangre; (xiv) enfermedades tumorales; (xv) enfermedades endocrinas; (xvi) enfermedades de trasplantes de órganos y tejidos y de injerto contra huésped; (xvii) estados severos de choque; (xviii) terapia de sustitución; y (xix) dolor de génesis inflamatoria.
30. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 17 a 23, o uno de sus tautómeros, solvatos, sales, ésteres o amidas, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un estado de enfermedad o trastorno mediado por la función del receptor de glucocorticoides en un paciente que necesita dicho tratamiento.
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