CN105622536B - 一种三氟甲基化烯基异噁唑化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类三氟甲基化烯基异噁唑化合物及其制备方法和在有机合成中应用，属有机氟化合物合成技术领域。其具有通式I结构：
Description
技术领域
本发明涉及有机氟化合物合成技术领域，具体地讲是涉及一类三氟甲基化烯基异噁唑化合物及其制备方法和在有机合成中的应用。
背景技术
有机氟化学作为有机化学的一个重要分支，已成为当下化学研究领域的热点和令人瞩目的话题之一。目前在医药、农药以及材料化学等领域受到广泛的关注与应用。如Efavirenz(依法韦仑)是HIV逆转录酶抑制剂(Antimicrob Agents Chemother.1995,39,2602.)；Celecoxib(喜乐葆)是一种治疗关节炎的药物(Expert Opin.Investig.Drugs2008,17,197.)；Trifluranlin(氟乐灵)是广谱高效的除草剂(Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,5179.)。因此，发展高效简便、安全绿色、原子经济性、可控性的合成方法来构筑及转化为含氟有机化合物十分重要。
通过三氟甲基砌块合成含三氟甲基的化合物是一种十分有效的方法(Chem.Rev.2011,111,455.)。近年来，经过有机化学家们的不懈努力，已发展了一些新型的三氟甲基合成砌块，如β-三氟甲基硝基烯烃衍生物(J.Am.Chem.Soc.2013,135,2983.)、β-三氟甲基烯酮衍生物(Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,576.)和2,2,2-三氟亚乙基丙二酸酯衍生物(Org Lett.2010,12,4655.)等等。尽管三氟甲基合成砌块的种类已经很多，也得到了广泛地应用，但是发展结构新颖的三氟甲基合成砌块还是迫切需要的。
发明内容
本发明的目的旨在开发一类结构新颖的三氟甲基化烯基异噁唑化合物，同时，提供上述三氟甲基化烯基异噁唑化合物的制备方法以及其在有机合成中的应用。
本发明所述三氟甲基化烯基异噁唑化合物具有通式I结构：
通式I中R为氢、甲基、苄基或芳香基团；R’为甲基或苯基。
优选：
R为芳香基团；R’为甲基或苯基。
所述的芳香基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-叔丁基苯基、4-苯基苯基、3，5-二甲基苯基、2-萘基或2-噻吩基。
本发明所述三氟甲基化烯基异噁唑化合物的制备方法包括步骤如下：
(1)
将3-取代基-4-硝基-5-甲基异噁唑、三氟甲基芳基酮加入一反应器中，在溶剂中，继续加入催化剂，于室温搅拌下反应，反应完毕后，经洗涤、萃取、分离、纯化，得到中间体A；所述的催化剂为三乙胺、DABCO(1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷)、N,N-二甲基吡啶或DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)。所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、Ν，Ν-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃或甲苯等。
(2)
将上述中间体A加入另一反应器中，在溶剂中，继续加入缚酸剂、二氯亚砜，于加热搅拌下反应，反应完毕后，经洗涤、萃取、分离、纯化，得到目标产物三氟甲基化烯基异噁唑化合物。
所述的缚酸剂为三乙胺或吡啶。所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、Ν，Ν-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃或甲苯。
所述的3-取代基-4-硝基-5-甲基异噁唑化合物、三氟甲基芳基酮化合物、催化剂、缚酸剂、二氯亚砜摩尔比为：3-取代基-4-硝基-5-甲基异噁唑化合物：三氟甲基芳基酮化合物：催化剂：缚酸剂：二氯亚砜＝1：1.5-2：0.1～1：3～6：2～4。
合成方法中R、R’与上述通式I表征范围一致。
本发明所述三氟甲基化烯基异噁唑化合物在有机合成中的应用1：将其作为反应底物，在催化剂四丁基溴化铵、无机碱及甲苯作用下与硝基甲烷类化合物反应制备通式Ⅱ含三氟甲基基团的有机氟化合物，其反应如下：
通式Ⅱ中R为氢、甲基、苄基或芳香基团,优选R为芳香基团；R’为甲基或苯基；R”为氢、甲基、乙基、异丙基、苄基或芳香基团；所述的芳香基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-叔丁基苯基、4-苯基苯基、3，5-二甲基苯基、2-萘基或2-噻吩基。
本发明所述三氟甲基化烯基异噁唑化合物在有机合成中的应用2：将其作为反应底物，在催化剂四丁基溴化铵、无机碱及甲苯作用下与丙二腈类化合物反应制备通式Ⅲ含三氟甲基基团的有机氟化合物，其反应如下：
通式Ⅲ中R为氢、甲基、苄基或芳香基团，优选R为芳香基团；R’为甲基或苯基；所述的芳香基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-叔丁基苯基、4-苯基苯基、3，5-二甲基苯基、2-萘基或2-噻吩基。
本发明所述三氟甲基化烯基异噁唑化合物在有机合成中的应用3：将其作为反应底物，在催化剂联萘酚磷酸酯和二氯甲烷存在下，与吲哚类化合物反应制备通式Ⅳ含三氟甲基基团的有机氟化合物，其反应如下：
通式Ⅳ中R为氢、甲基、苄基或芳香基团，优选R为芳香基团；R’为甲基或苯基；R”’为氢、甲基、甲氧基、氟、氯或溴；所述的芳香基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-叔丁基苯基、4-苯基苯基、3，5-二甲基苯基、2-萘基或2-噻吩基。
本发明提供了一种从简单的底物出发，简便、高效地合成三氟甲基化烯基异噁唑化合物的方法，且该方法具有操作简单、反应条件温和、收率高、底物普适性好、原子利用率高、环境兼容性好等优点。此外，该类化合物是一种结构全新的、非常有用的三氟甲基合成砌块，可将其作为三氟甲基合成子与硝基甲烷类化合物、丙二酸酯类化合物或丙二腈类化合物等进行作用，用于构建一系列结构复杂的含三氟甲基基团的有机氟化合物，有利于含三氟甲基基团的有机氟化合物的研发。
具体实施方式
下面结合实例来进一步描述本发明，通过下述实例有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的范围。
实例1：3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基)异噁唑的制备
在一25mL Schlenk瓶中称入3，5-二甲基-4-硝基异噁唑(0.14g,1.0mmol)，2,2,2-三氟-1-苯基乙酮(0.26g,1.5mmol)，向体系中加入5.0mL水和三乙胺(0.05g,0.5mmol)，置于室温搅拌24h。TLC检测反应完全，向体系加入10mL乙酸乙酯和5mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(10mL x 2)，合并有机相，无水MgSO4干燥，柱层析(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1to 5/1)，得到相应的中间体。
将该中间体加入到一50mL圆底瓶中，再加入10.0mL无水甲苯，冰水浴冷却，依次加入无水吡啶(0.32g,4.0mmol)、重蒸的二氯亚砜(0.36g,3.0mmol)，加毕，装上回流冷凝管和含有无水氯化钙的干燥管，置于80℃搅拌24h。反应完毕，向体系加入20mL乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，分液，无水MgSO4干燥，柱层析(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯＝30/1to 20/1)，即可得到目标产物3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基)异噁唑0.25g，浅黄色固体，收率86％。Z:E＝3:97；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.52(s,3H),7.30(d,J＝6.8Hz,2H),7.41-7.48(m,3H),7.72(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.7,155.5,142.5(q,JC-F＝31.5Hz),130.5,130.0,128.7,128.6,127.9,122.3(q,JC-F＝273.4Hz),116.0(q,JC-F＝6.4Hz),11.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-67.14(s,3F),-59.66。
实例2：3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(4-氟苯基)丙-1-烯-1-基)异噁唑的制备
与实验1类似的方法，3，5-二甲基-4-硝基异噁唑、2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮、1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷、二氯亚砜及吡啶的投料摩尔配比为1：1.5：0.5：3：4，得到目标产物3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(4-氟苯基)丙-1-烯-1-基)异噁唑0.29g，浅黄色固体，收率93％。Z:E＝3:97；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.53(s,3H),7.13(dd,J＝8.8Hz,2H),7.30(dd,J＝5.2Hz,2H),7.74(d,J＝1.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.7(d,JC-F＝249.2Hz),163.5,155.6,141.3(q,JC-F＝31.5Hz),130.8,130.7,126.4(d,JC-F＝4.4Hz),122.2(q,JC-F＝273.3Hz),116.4(q,JC-F＝6.2Hz),115.9(d,JC-F＝21.9Hz),11.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-67.30(s,3F),-59.90,-109.97(s,1F)。
实例3：3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(4-氯苯基)丙-1-烯-1-基)异噁唑的制备
与实验1类似的方法，3，5-二甲基-4-硝基异噁唑、2,2,2-三氟-1-(4-氯苯基)乙酮、N,N-二甲基吡啶、二氯亚砜及三乙胺的投料摩尔配比为1：1.5：0.5：3：4，得到目标产物3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(4-氯苯基)丙-1-烯-1-基)异噁唑0.30g，浅黄色固体，收率89％。Z:E＝4:96；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.53(s,3H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.3,155.6,141.2(q,JC-F＝31.5Hz),136.5,130.0,129.0,128.9,122.1(q,JC-F＝273.4Hz),116.4(q,JC-F＝6.1Hz),11.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-67.14(s,3F),-59.77。
实例4：3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(4-氟苯基)丙-1-烯-1-基)异噁唑的制备
与实验1类似的方法，3，5-二甲基-4-硝基异噁唑、2,2,2-三氟-1-(4-溴苯基)乙酮、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二氯亚砜及吡啶的投料摩尔配比为1：1.5：0.5：3：4，得到目标产物3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(4-氟苯基)丙-1-烯-1-基)异噁唑0.33g，浅黄色固体，收率87％。Z:E＝3:97；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.53(s,3H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.3,155.6,141.1(q,JC-F＝31.3Hz),131.9,130.2,129.3,124.7,122.0(q,JC-F＝273.5Hz),116.4(q,JC-F＝6.4Hz),11.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-67.12(s,3F),-59.75。
实例5：3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(4-甲基苯基)丙-1-烯-1-基)异噁唑的制备
与实验1类似的方法，3，5-二甲基-4-硝基异噁唑、2,2,2-三氟-1-(4-甲基苯基)乙酮、三乙胺、二氯亚砜及吡啶的投料摩尔配比为1：2：0.5：4：3，得到目标产物3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(4-甲基苯基)丙-1-烯-1-基)异噁唑0.26g，浅黄色固体，收率83％。Z:E＝5:95；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.36(s,3H),2.49(s,3H),7.18(dd,J＝17.6Hz,7.6Hz,4H),7.65(d,J＝1.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.9,155.5,142.6(q,JC-F＝30.9Hz),140.3,129.3,128.5,127.6,122.4(q,JC-F＝273.4Hz),115.6(q,JC-F＝6.4Hz),21.3,11.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-67.07(s,3F),-59.65。
实例6：3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)异噁唑的制备
与实验1类似的方法，3，5-二甲基-4-硝基异噁唑、2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙酮、三乙胺、二氯亚砜及吡啶的投料摩尔配比为1：1.5：0.3：3：2，得到目标产物3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)异噁唑0.27g，浅黄色固体，收率80％。Z:E＝7:93；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.61(s,3H),3.92(s,3H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.1,161.0,155.5,142.4(q,JC-F＝30.8Hz),130.2,122.6,122.4(q,JC-F＝273.5Hz),115.3(q,JC-F＝6.3Hz),114.1,55.2,11.5；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-66.94(s,3F),-59.61。
实例7：3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(3-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)异噁唑的制备
与实验1类似的方法，3，5-二甲基-4-硝基异噁唑、2,2,2-三氟-1-(3-甲氧基苯基)乙酮、三乙胺、二氯亚砜及吡啶的投料摩尔配比为1：1.5：0.5：3：5，得到目标产物3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(3-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)异噁唑0.25g，浅黄色固体，收率77％。Z:E＝3:97；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.52(s,3H),3.80(s,3H),6.83(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(dd,J＝8.0Hz,2.4Hz,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.7,159.5,155.5,142.2(q,JC-F＝31.1Hz),131.6,129.8,128.6,127.9,122.2(q,JC-F＝273.4Hz),120.9,116.0(q,JC-F＝6.4Hz),115.4,114.3,55.2,11.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-67.11(s,3F),-59.74。
实例8：3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(2-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)异噁唑的制备
与实验1类似的方法，3，5-二甲基-4-硝基异噁唑、2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基苯基)乙酮、三乙胺、二氯亚砜及吡啶的投料摩尔配比为1：1.5：0.5：3：4，得到目标产物3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(2-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)异噁唑0.28g，浅黄色固体，收率85％。Z:E＝3:97；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.51(s,3H),3.71(s,3H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(t,J＝7.2Hz,1H),7.21(d,J＝6.8Hz,1H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H),7.82(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.1,157.2,155.3,138.8(q,JC-F＝31.9Hz),131.5,129.5,122.4(q,JC-F＝273.5Hz),120.5,119.6,117.2(q,JC-F＝6.0Hz),111.2,55.5,11.5；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-67.12(s,3F),-60.65。
实例9：3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(4-叔丁基苯基)丙-1-烯-1-基)异噁唑的制备
与实验1类似的方法，3，5-二甲基-4-硝基异噁唑、2,2,2-三氟-1-(4-叔丁基苯基)乙酮、三乙胺、二氯亚砜及吡啶的投料摩尔配比为1：1.5：0.5：3：4，得到目标产物3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(4-叔丁基苯基)丙-1-烯-1-基)异噁唑0.30g，浅黄色固体，收率84％。Z:E＝4:96；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(s,9H),2.45(s,3H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.0,155.5,153.3,142.7(q,JC-F＝30.8Hz),128.4,127.5,125.5,122.4(q,JC-F＝273.6Hz),115.5(q,JC-F＝6.3Hz),34.7,31.1,11.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-66.89(s,3F),-59.60。
实例10：3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(4-苯基苯基)丙-1-烯-1-基)异噁唑的制备
与实验1类似的方法，3，5-二甲基-4-硝基异噁唑、2,2,2-三氟-1-(4-苯基苯基)乙酮、三乙胺、二氯亚砜及吡啶的投料摩尔配比为1：1.5：0.5：3：4，得到目标产物3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(4-苯基苯基)丙-1-烯-1-基)异噁唑0.30g，浅黄色固体，收率81％。Z:E＝9:91；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.50(s,3H),7.34-7.36(m,3H),7.43(t,J＝7.2Hz,2H),7.58-7.63(m,4H),7.72(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.8,155.5,142.9,142.3(q,JC-F＝30.9Hz),139.9,129.3,129.1,128.8,127.9,127.4,127.2,127.1,122.3(q,JC-F＝273.5Hz),115.9(q,JC-F＝6.4Hz),11.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-66.81(s,3F),-59.48。
实例11：3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(3，5-二甲基苯基)丙-1-烯-1-基)异噁唑的制备
与实验1类似的方法，3，5-二甲基-4-硝基异噁唑、2,2,2-三氟-1-(3，5-二甲基苯基)乙酮、三乙胺、二氯亚砜及吡啶的投料摩尔配比为1：1.5：0.5：3：4，得到目标产物3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(3，5-二甲基苯基)丙-1-烯-1-基)异噁唑0.23g，浅黄色固体，收率72％。Z:E＝2:98；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.32(s,6H),2.53(s,3H),6.89(s,2H),7.09(s,1H),7.68(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.0,155.4,143.0(q,JC-F＝30.7Hz),138.2,131.7,130.4,126.1,122.3(q,JC-F＝273.6Hz),115.5(q,JC-F＝6.4Hz),21.2,11.5；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-67.11(s,3F),-59.64。
实例12：3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(萘-2-基)丙-1-烯-1-基)异噁唑的制备
与实验1类似的方法，3，5-二甲基-4-硝基异噁唑、2,2,2-三氟-1-(萘-2-基)乙酮、三乙胺、二氯亚砜及吡啶的投料摩尔配比为1：1.5：0.5：3：4，得到目标产物3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(萘-2-基)丙-1-烯-1-基)异噁唑0.29g，浅黄色固体，收率82％。Z:E＝8:92；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.49(s,3H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.52-7.58(m,2H),7.82-7.91(m,5H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.7,155.5,142.5(q,JC-F＝31.1Hz),133.6,132.7,128.6,128.5,128.4,127.9,127.8,127.3,126.7,125.5,122.4(q,JC-F＝273.5Hz),116.1(q,JC-F＝6.4Hz),11.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-66.75(s,3F),-59.30。
实例13：3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(噻吩-2-基)丙-1-烯-1-基)异噁唑的制备
与实验1类似的方法，3，5-二甲基-4-硝基异噁唑、2,2,2-三氟-1-(噻吩-2-基)乙酮、三乙胺、二氯亚砜及吡啶的投料摩尔配比为1：1.5：0.5：3：4，得到目标产物3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(噻吩-2-基)丙-1-烯-1-基)异噁唑0.26g，浅黄色固体，收率86％。Z:E＝35:65；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.57(s,3H),7.10(dd,J＝3.6Hz,1.2Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(d,J＝4.0Hz,1H),7.61(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,155.7,135.5(q,JC-F＝31.9Hz),131.2,129.9,129.7,128.6,127.6,121.8(q,JC-F＝274.0Hz),115.8(q,JC-F＝6.2Hz),11.5；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-67.05(s,3F),-60.47。
实例14：3-苯基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基)异噁唑的制备
与实验1类似的方法，5-甲基-3-苯基-4-硝基异噁唑、2,2,2-三氟-1-苯基乙酮、三乙胺、二氯亚砜及吡啶的投料摩尔配比为1：1.5：0.5：3：4，得到目标产物3-苯基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基)异噁唑0.31g，浅黄色固体，收率86％。Z:E＝2:98；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.47-7.55(m,8H),7.75(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.4,157.5,142.6(q,JC-F＝31.2Hz),130.9,130.7,130.5,130.1,129.1,128.7,128.6,128.5,124.9,122.3(q,JC-F＝273.5Hz),115.8(q,JC-F＝6.4Hz)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-67.10(s,3F),-59.52。
实例15：3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(硝基甲基)-2-苯丙基)异恶唑的制备
向一10mL Schlenk瓶中加入3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基)异恶唑(0.06g,0.2mmol)、四丁基溴化铵(0.013g,0.04mmol)、无水碳酸钾(0.083g,0.6mmol)和1.0mL无水甲苯，再向体系中加入硝基甲烷(0.061g,1.0mmol)，加毕，置于室温搅拌反应24h。TLC检测反应完毕，直接柱层析(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，即可得到目标产物3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(硝基甲基)-2-苯丙基)异恶唑0.069g，白色固体，收率96％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.55(s,3H),4.49(dd,J＝34.0Hz,16.8Hz,2H),5.38(s,2H),7.42(s,5H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,155.7,131.6,131.3,129.7,129.3,126.5,125.2(q,JC-F＝283.7Hz),74.8,51.1(q,JC-F＝25.3Hz),28.1,11.5；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-72.06(s,3F)。
实例16：2-(1，1，1-三氟-3-(3-甲基-4-异恶唑-5-基)-2-苯基丙-2-基)丙二腈的制备
向一10mL Schlenk瓶中加入3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基)异恶唑(0.06g,0.2mmol)、四丁基溴化铵(0.013g,0.04mmol)、无水碳酸钾(0.083g,0.6mmol)和1.0mL无水甲苯，再向体系中加入丙二腈(0.066g,1.0mmol)，加毕，置于室温搅拌反应24h。TLC检测反应完毕，直接柱层析(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，即可得到目标产物2-(1，1，1-三氟-3-(3-甲基-4-异恶唑-5-基)-2-苯基丙-2-基)丙二腈0.069g，浅黄色固体，收率95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.52(s,3H),4.37(dd,J＝34.4Hz,16.4Hz,2H),4.98(s,1H),7.50-7.56(m,5H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.9,155.9,132.0,130.5,129.7,129.6,126.5,124.7(q,JC-F＝285.3Hz),109.5,54.7(q,JC-F＝25.2Hz),30.2,28.5,11.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-67.78(s,3F)。
实例17：3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(1Η-吲哚-3-基)-2-苯丙基)异恶唑的制备
向一10mL Schlenk瓶中加入3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基)异恶唑(0.060g,0.2mmol)、吲哚(0.036g,0.3mmol)、联萘酚磷酸酯(0.014g,0.04mmol)和1.0mL二氯甲烷，加毕，置于室温搅拌反应24h。TLC检测反应完毕，直接柱层析(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，即可得到目标产物3-甲基-4-硝基-5-(3，3，3-三氟-2-(1Η-吲哚-3-基)-2-苯丙基)异恶唑0.077g，浅黄色固体，收率92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.53(s,3H),4.32(dd,J＝32.0Hz,14.4Hz,2H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.43(m,6H),7.45(d,J＝1.5Hz,1H),8.34(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,155.5,136.3,134.5,129.6,128.9,128.7,128.5,127.1,125.4,124.9(q,JC-F＝283.5Hz),122.6,120.6,120.1,111.6,109.3,54.5(q,JC-F＝25.8Hz),28.3,11.5；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-67.76(s,3F)。
利用本发明化合物可以实现一步法制备上述含三氟甲基基团的有机氟化合物生物，收率高，副产物少。
Claims (3)
1.一种如下通式Ⅲ所示含三氟甲基基团的有机氟化合物的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
(1)
将3-取代基-4-硝基-5-甲基异噁唑、三氟甲基酮加入反应器中，在溶剂中，加入催化剂，于室温搅拌下反应，反应完毕后，经洗涤、萃取、分离、纯化，得到中间体A；
所述的催化剂为三乙胺、1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷、N,N-二甲基吡啶或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃或甲苯；
(2)
将上述中间体A加入另一反应器中，在溶剂中，加入缚酸剂、二氯亚砜，于加热搅拌下反应，反应完毕后，经洗涤、萃取、分离、纯化，得到目标产物三氟甲基化烯基异噁唑化合物；
所述的缚酸剂为三乙胺或吡啶；所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃或甲苯；
(3)
在催化剂四丁基溴化铵、无机碱及甲苯作用下，将三氟甲基化烯基异噁唑化合物与丙二腈化合物反应，制备通式Ⅲ含三氟甲基基团的有机氟化合物；
其中，R为氢、甲基、苄基或芳香基团；R’为甲基或苯基；所述的芳香基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-叔丁基苯基、4-苯基苯基、3,5-二甲基苯基、2-萘基或2-噻吩基。
2.如权利要求1所述含三氟甲基基团的有机氟化合物的制备方法，其特征在于，反应物摩尔比为：3-取代基-4-硝基-5-甲基异噁唑化合物：三氟甲基酮化合物：催化剂：缚酸剂：二氯亚砜＝1：1.5-2：0.1～1：3～6：2～4。
3.如权利要求1所述含三氟甲基基团的有机氟化合物的制备方法，其特征在于：R选芳香基团；R’为甲基或苯基；所述的芳香基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-叔丁基苯基、4-苯基苯基、3,5-二甲基苯基、2-萘基或2-噻吩基。
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