[go: up one dir, main page]

RS20060201A - 1,1,1-trifluor-4-fenil-4-metil-2-(1h-pirolo/2,3c/piridin -2-ilmetil)pentan-2-ol derivati i srodna jedinjenja kao glukokortikoidni ligandi za tretman inflamatornih oboljenja i dijabetesa - Google Patents

1,1,1-trifluor-4-fenil-4-metil-2-(1h-pirolo/2,3c/piridin -2-ilmetil)pentan-2-ol derivati i srodna jedinjenja kao glukokortikoidni ligandi za tretman inflamatornih oboljenja i dijabetesa

Info

Publication number
RS20060201A
RS20060201A YUP-2006/0201A YUP20060201A RS20060201A RS 20060201 A RS20060201 A RS 20060201A YU P20060201 A YUP20060201 A YU P20060201A RS 20060201 A RS20060201 A RS 20060201A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
hydroxy
alkyl
optionally independently
methyl
Prior art date
Application number
YUP-2006/0201A
Other languages
English (en)
Inventor
Usha R. Patel
Younes Bekkali
Christian H.J.J. Harcken
Daniel Kuzmich
Doris Riether
Rajashkhar Betageri
Michel J. Emmanuel
Abdelhakim Hammach
Thomas Martin Kirrane
Thomas Wai-Ho Lee
Pingrong Liu
Hossein Razavi
Hidenori Takahashi
David Thomson
Ji Wang
Renee Zindell
John Robert Proudfoot
Original Assignee
Boheringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boheringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc., filed Critical Boheringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.,
Publication of RS20060201A publication Critical patent/RS20060201A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Jedinjenja sa formulom (IA), (IB), (IC) i (ID) gde R1, R2, R3, R4, R5 i R6 su respektivno definisani ovde za formule (lA), (IB), (IC) i (ID) ili njihov tautomer, pro derivat, solvat ili njihovu sol; farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i metode za modulaciju funkcije glukokortikoidnog receptora i metode za lečenje bolesnih stanja ili stanja koja su pod uticajem funkcije glukokortikoidnog receptora ili za koja su karakteristični inf1amatorni, alergijski ili proliferativni procesi kod pacijenata, korišćenjem ovih jedinjenja.

Description

U,1TRIFLU0R4-FENIL^^
PENTAN-2-0L DERIVATI I SRODNA JEDINJENJA KAO GLUKOKORTIKOIDNI UGANDI ZA TRETMAN INFIAMATORNIH OBOLJENJA I DIJABETESA
Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na glukokortikoidne mimetike ili Ugande, na metode za proizvodnju takvih jedinjenja, na njihovo korišćenje u farmaceutskim kompozicijama i njihovo korišćenje u modulaciji funkcije glukokortikoidnog receptora, u lečenju bolesnih stanja ili stanja koja su pod uticajem funkcije glukokortikoidnog receptora kod pacijenata sa potrebom za takvim lečenjem i druge upotrebe.
Stanje tehnike
Glukokortikoidi, klasa kortikosteroida, su endogeni hormoni koji imaju značajne efekte na imuni sistem i sisteme sa više organa. Oni suprimiraju različite imune i inflamatorne funkcije uz pomoć inhibicije inflamatornih citokina kao što su ILrl, IL-2, IL- 6 i TNF, inhibicije metabolita arahidonske kiseline uključujući prostaglandine i leukotriene, iscrpljivanjaT-limfocita i smanjenja ekspresije adhezivnih molekula na endotelijalnim ćelijama (PJ. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, str. 557 - 572; str. J. Barnesisar.,Trends Pharmacol. Sci., 1993,14, str. 436 - 441). Pored ovih efekata, glukokortikoidi stimulišu produkciju glukoze u jetri i katabolizam proteina, imaju ulogu u ravnoteži elektrolita i vode, smanjuju adsorpciju kalcijuma i inhbiraju funkciju osteoblasta.
Anti-inflamatorne i imuno suprimirajuće aktivnosti endogenih glukokortikoida su stimulisale razvoj sintetičkih glukokortikoidnih derivata uključujući deksametazon, prednizon i prednizolon (L. Parente, Glucocorticoids. NJ. Goulding i RJ. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, str. 35 - 54). Oni su našli široku upotrebu u lečenju inflamatornih, imunih i alergijskih oboljenja uključujući reumatska oboljenja kao što su reumatoidni artritis, dečiji artritis i ankilozni spondilitis, dermatološka oboljenja uključujući psorijaze i plikovnjače, alergijska oboljenja uključujući alergijski rinitis, atopični dermatitis i kontaktni dermatitis, pulmonarna stanja uključujući astmu i hronično obstruktivno pulmonarno oboljenje (COPD) i druga imuna i inflamatorna oboljenja uključujući Kronovu bolest, ulcerativni kolitis, sistemski lupus eritematozus, autoimuni hronični aktivni hepatitis, osteoartritis, upalu tetiva i burzitis Q. Toogood, Glucocorticoids. NJ. Goulding i RJ. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, str.
161 -174). Oni su takodje korišćeni kao pomoć u prevenciji odbacivanja u transplantaciji organa.
Na žalost, pored željenih terapeutskih efekata glukokortikoida, njihovo korišćenje je praćeno brojnim nepoželjnim sporednim efektima, od kojih neki mogu biti ozbiljni i opasni po život. Oni uključuju promene u ravnoteži fluida i elektrolita, edeme, povećanje težine, hipertenzije, slabost mišića, razvoj ili pogoršanje dijabetes melitusa i osteoporozu. Prema tome, jedinjenje koje pokazuje profil redukovanih sporednih efekata uz održavanje potentnih anti-inflamatornih efekata će biti posebno poželjno naročito kada se leči hronično oboljenje.
Efekti glukokortikoida su posredovani na ćelijskom nivou sa glukokoritkoidnim receptorom (RH. Oaklev i J. Cidlowski, Glucocorticoids. NJ. Goulding i RJ. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, str. 55 - 80). Glukokortikoidni receptor je član klase sa strukturno srodnim intraćelijskim receptorima koji kada je kuplovan sa Ugandom, može delovati kao transkripcioni faktor koji utiče na ekspresiju gena (RM. Evans, Science, 1988,240, str. 889 - 895). Drugi članovi familije steroidnih receptora uključuju mineralokortikoidne, progestaronske, estrogenske i androgene receptore. Pored efekata koji su gore pomenuti za glukokortikoide, hormoni koji deluju na receptore iz te familije imaju jak utkaj na telesnu homeostazu, metabolizam minerala, odgovor na stres i razvoj seksualnih karakteristika. Glucocorticoids. NJ. Goulding i RJ. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, je ovim inkorporisan referencom u svojoj celosti za bolje opisivanje stanja u oblasti.
Molekularni mehanizam koji objašnjava korisne anti-inflamatorne efekte i neželjene sporedne efekte je predložen (na pr., S. Heckisar.,EMBO J, 1994,17, str. 4087 - 4095; H.M.Reichardt isar.,Cell, 1998, 93, str. 531 - 541; F. Troncheisar.,Curr. Opin. u Genetics and Dev., 1998,8, str. 532 - 538). Mnogi od metaboličkih i kardiovaskularnih sporednih efekata su smatrani rezultatom procesa koji je nazvan transaktivacija. U transaktivaciji, translokacija za ligand vezanog glukokortikoidnog receptora u nukleusu je praćena vezivanjem za glukokortikoidne elemente odgovora (GREs) u oblasti promotera kod gena koji su udruženi sa sporednim efektima, na primer, fosfoenolpiruvat karboksi kinaza (PEPCK), u slučaju povećane produkcije glukoze. Rezultat je povećani stepen transkripcije ovih gena za koji se veruje da, na kraju, dovodi do uočenih sporednih efekata. Smatra se da anti-inflamatorni efekti nastaju zbog procesa koji je nazvan transrepresija. Generalno, transrepresija je proces koji je nezavisan od DNK vezivanja i koji nastaje iz inhibicije NF-kB i AP-l-posredovanih puteva, što dovodi do smanjene regulacije mnogih inflamatornih i imunih posrednika. Pored toga, veruje se da brojni od primećenih sporednih efekata mogu nastati zbog unakrsne reaktivnosti trenutno dostupnih glukokortikoida sa drugim steroidnim receptorima, posebno mineralokortikoidnim i progesteronskim receptorima.
Tako, moguće je otkriti Ugande za glukokortikoidni receptor koji su visoko selektivni i, pri vezivanju, mogu da razdvoje transaktivacione i transrepresione puteve, obezbedjujući terapeutske agense sa profilom redukovanih sporednih efekata. Analitički sistemi za odredjivanje efekata na transaktivaciju i transrepresiju su opisani (na pr., CM. Bamberger i H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest, 2000,30 (supl. 3), str. 6 - 9). Selektivnost za glukokortikoidni receptor se može odrediti uz pomoć poredjenja afiniteta vezivanja za ovaj receptor sa onima koji pripadaju drugim famiUjama steroidnih receptora uključujući one koji su ovde pomenuti.
Glukokortikoidi takodje stimulišu produkciju glukoze u jetri uz pomoć procesa koji se naziva glukoneogeneza i veruje se daje ovaj proces pod uticajem pojave transaktivacije. Povišena produkcija glukoze može pogoršati dijabetes tipa II, prema tome jedinjenje koje selektivno inhibira produkciju glukoze koja je posredovana glukokortikoidom može imati terapeutsku vrednost u ovoj indikaciji Q.E. Freidmanisar.,J. Biol. Chem., 1997,272, str. 31475 - 31481).
Novi Ugandi za glukokortikoidni receptor su opisani u naučnoj i patentnoj Uteraturi. Na primer, PCT Medjunarodna pubUkacija Br. WO 99/33786 opisuje trifenilpropanamidna jedinjenja sa potencijalnim korišćenjem u lečenju inflamatornih oboljenja. PCT Medjunarodna publikacija Br. WO 00/66522 opisuje ne-steroidna jedinjenja kao selektivne modulatore glukokoritkoidnih receptora, potencijalno korisne u lečenju metaboUčkih i inflamatornih oboljenja. PCT Medjunarodna publikacija Br. WO 99/41256 opisuje tetraciklične modulatore glukokortikoidnih receptora koji su potencijalno korisni u lečenju imunih, autoimunih i inflamatornih oboljenja. U.S. Patent Br. 5,688,810 opisuje razUčita ne-steroidna jedinjenja kao modulatore glukokoritkoidnih i drugih steroidnih receptora. PCT Medjunarodna publikacija Br. WO 99/63976 opisuje ne-steroidne, jetarno-selektivne glukokortikoidne antagoniste koji su potencijalno
korisni u lečenju dijabetesa. PCT Medjunarodna pubUkacija Br. WO 00/32584 opisuje
ne-steroidna jedinjenja koja imaju anti-inflamatornu aktivnost sa razdvajanjem izmedju anti-inflamatornih i metaboličkih efekata. PCT Medjunarodna publikacija Br. WO 98/54159 opisuje ne-steroidne ciklično supstituisane acilanilide sa mešanom gestagenom i androgenom aktivnošću. U.S. Patent Br. 4,880,839 opisuje acilanilide koji imaju progestacionu aktivnost i EP 253503 opisuje acilanilide sa antiandrogenim svojstvima. PCT Medjunarodna publikacija Br. WO 97/27852 opisuje amide koji su inhibitori farnezil-protein transferaze.
Jedinjenje za koje je nadjeno da reaguje sa glukokoritkoidnim receptorom u analizi vezivanja može biti neki agonist ili neki antagonist. Agonistična svojstva jedinjenja se mogu odrediti u analizama transaktivacije ili transrepresije koje su gore opisane. Imajući u vidu efikasnost koju pokazuju dostupni glukokortikoidni lekovi u inflamatornim i imunim oboljenjima i njihove štetne sporedne efekte, ostaje potreba za novim agonistima glukokortikoidnih receptora sa izraženom selektivnošću pored drugih članova familije steroidnih receptora i sa razdvojenim aktivnostima transaktivacije i transrepresije. Alternativno, jedinjenje može da ima antagonističnu aktivnost. Kako je pomenuto ranije, glukokortikoidi stimulišu produkciju glukoze u jetri. Povišena produkcija glukoze koja je indukovana glukokortikoidnim viškom može pogoršati postojeći dijabetes ili aktivirati latentni dijabetes. Tako ligand za glukokortikoidni receptor za koji je nadjeno daje neki antagonist može biti koristan, izmedju ostalog, za lečenje ili prevenciju dijabetesa.
Prethodne prijave U.S. Serijski Br. 60/367,798, popunjena 26 marta 2002, U.S. Serijski Br. 60/431,817, popunjena 12 decembra 2002, U.S. Serijski Br. 60/442,404, popunjena 24 januara 2003 i U.S. Patentna prijava Pub. Br. 2004/0023999, su sve inkorporisane referencom u svojoj celosti.
Kratak opis pronalaska
Trenutno, pronalazak je usmeren na jedinjenja sa Formulom (IA)
u kojoj: R<1>je neka aril ili heteroaril grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno CrC5 alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CrC5alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, CrC5alkoksikarbonil, CrC5alkanoiloksi, CrC5 alkanoil, aroil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, C1-C5alkilaminokarboniloksi, C1-C5dialkilaminokarboniloksi, CrC5 alkanoilamino, C!-C5alkoksikarbonilamino, Cr C5alkilsulfonilamino, aminosulfonil, CrC5alkilaminosulfonil, C!-C5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormeul, trifluormetoksi, nitro ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa Ci- C5 alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa C]- C5 alkil; ili CyC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta koje su odabrane od metil, metoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa C1-C5alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa Ci- C5 alkil;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili CrC5alkil ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika
su uzajamno pripojeni tako da formiraju C3-C8spiro cikloalkilni prsten;
R<4>je CrC5alkil, C2-C5alkenil ili C2-C5alkinil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<4>je nezavisno CrC3alkil, hidroksi, halogen, amino ili okso; i
R<5>je heteroaril grupa opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno CrC5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-Cg cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CVC5 alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, C1-C5alkoksikarbonil, C1-C5alkanoiloksi, heterociklilkarbonil, aroil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, CrC5 alkilaminokarboniloksi, C4-C5dialkilaminokarboniloksi, CVC5alkanoilamino, CrC5alkoksikarbonilamino, Cr C5alkilsulfonilamino, aminosulfonil, Cr-C5alkilaminosulfonil, Ci- C5 dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, trifluormetiltio, nitro ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa C4-C5alkil; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa Cv-C5alkil; ili CyC5 alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta koje su odabrane od CrC3alkil, Ci-C3alkoksi, acil, CrC3 silaniloksi,CrC5alkoksikarbonil, karboksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, aril, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5 alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5alkil ili trifluormetil,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Još jedan aspekt pronalaska uključuje jedinjenja sa Formulom (IA), u kojoj:
R<1>je tienil, fenil, naftil, dihidrobenzofuranil, benzofuranil, hromanil, dihidroindolil,
indolil, dihidrobenzotienil, benzotienil, benzodioksolanil, dihidrobenzoksazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzimidazolil, tienil, hinolinil,
piridinil, pirimidinil ili pirazinil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno C1-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, CrC3alkoksi,CTC3alkeniloksi, C1-C3alkanoil, CrC3alkoksikarbonil, Cr C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, heterociklil, trifluormetil, trifluormetoksi, nitro, amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5 alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5 alkil ili Ci-C3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituentom koja je odabrana od metil, metoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano ili amino;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili CrC3alkil ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika
su uzajamno pripojeni tako da formiraju C3-Cespiro cikloalkilni prsten;
R4je CH2;i
R<5>je neka imidazolil, piridil, indolil, indazolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil,
furanopiridinil, furanopirimidinil, imidazolopirimidinil, imidazolopiridazinil, imidazolopirazinil, benzotienil, tienopiridinil, tienopirimidinil, tienopiridazinil, benzoksazolil, oksazolopiridinil, benzotiazolil, tiazolopiridinil, benzimidazolil, imidazolopiridinil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno CrC3alkil, C2-C3alkenil, fenil, Cr C3alkoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, CrC3alkilaminokarbonil, CrC3dialkilaminokarbonil, heterociklilkarbonil, hidroksi, okso, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil, amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa C1-C5alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono
nezavisno supstituisan sa CrC5alkil ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituentom koja je odabrana od metil, metoksi, fluor, hlor, brom, okso ili trifluormetil, hidroksi, cijano ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa Ci-C5alkil ili aril,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Još jedan aspekt pronalaska uključuje jedinjenja sa Formulom (IA), u kojoj:
R<1>je tienil, fenil, naftil, piridil, hromanil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili dve grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno metil, etil, metoksi, etoksi, fluor, hlor, brom, hidroksi, trifluormetil, trifluormetoksi, cijano ili CrC3 alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno metil ili etil ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika su
uzajamno pripojeni tako da formiraju spiro ciklopropilni prsten;
R4je CH2;i
R<5>je piridil, indolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil, furanopiridinil,
tienopiridinil, benzoksazolil, benzimidazolil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno metil, fenil, metoksi, etoksi, izopropoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, morfolinilkarbonil, morfolinil, piperidinil, trifluormetil,
fluor, hlor, brom, hidroksi, cijano ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5alkil ili aril ili trifluormetil,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Još jedan aspekt pronalaska uključuje jedinjenja sa Formulom (IA), u kojoj:
R<1>je fenil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno CrC3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, CrC3 alkoksi, C2-C3alkeniloksi, CrC3alkanoil, C1- C3 alkoksikarbonil, Cr C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona; i
R<2>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili CrC3 alkil,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Još jedan aspekt pronalaska uključuje jedinjenja sa Formulom (IA), u kojoj:
R<5>je piridil, indolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil, furanopiridinil,
tienopiridinil, benzoksazolil, benzimidazolil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Još jedan aspekt pronalaska uključuje jedinjenja sa Formulom (IA), u kojoj:
R<1>je tienil, fenil, naftil, dihidrobenzofuranil, benzofuranil, hromanil, dihidroindolil,
indolil, dihidrobenzotienil, benzotienil, benzodioksolil, dihidrobenzoksazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzimidazolil, tienil, hinolinil,
piridinil, pirimidinil ili pirazinil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno CrC3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, CrC3alkoksi, C2-C3alkeniloksi, CrC3alkanoil, CrC3alkoksikarbonil, Cr C3alkanoiloksi, aril, heteroaril, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, heterociklil, trifluormetil, trifluormetoksi, nitro, aminosulfonil, dialkilaminosulfonil, amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa C4-C5alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5 alkil ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom ili dve grupe supstituenta koje su odabrane od metil, metoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, morfolinil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5alkil;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili CrC3alkil ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika
su uzajamno pripojeni tako da formiraju C3-C6spiro cikloalkilni prsten;
R4je CH2;i
R<5>je neka imidazolil, piridil, indolil, indazolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil,
furanopiridinil, furanopirimidinil, imidazolopirimidinil, imidazolopiridazinil, imidazolopirazinil, benzotienil, tienopiridinil, tienopirimidinil, tienopiridazinil, benzoksazolil, oksazolopiridinil, benzotiazolil, tiazolopiridinil, benzimidazolil, imidazolopiridinil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno C1-C3alkil, C2-C3alkenil, fenil, heteroaril, heterociklil, acil, dialkilaminosulfonil, C!-C3alkoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, CrC3 alkilaminokarbonil, CrC3dialkilaminokarbonil,
heterociklilkarbonil, hidroksi, okso, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil, amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa C4-C5alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5alkil; ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom ili dve grupe supstituenta koje su odabrane od metil, metoksi, fluor, hlor, brom, okso, trifluormetil, hidroksi, cijano, morfolinil, pirolidinil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa C]- C5 alkil ili aril,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Još jedan aspekt pronalaska uključuje jedinjenja sa Formulom (IA), u kojoj:
R<1>je tienil, fenil, naftil, piridil, hromanil, benzodioksolil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili dve grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno metil, etil, metoksi, etoksi, fluor, hlor, brom, hidroksi, trifluormetil, trifluormetoksi, morfolinilmetil, dimetilaminometil, aminosulfonil, dimetilaminosulfonil, fenil, pirimidinil, piridinil, tienil, naftalenil, morfolinil, piperidinil, cijano ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su odabrane od cijano, hlor, brom ili fluor;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno metil ili etil ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika su uzajamno pripojeni tako da formiraju spiro ciklopropilni prsten;
R<4>jeCH2;i
R<5>je piridil, indolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil, tienopiirdazinil,
furanopiridinil, tienopiridinil, benzoksazolil, benzimidazolil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno metil, fenil, metoksi, etoksi, izopropoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, morfolinilkarbonil, morfolinil, piperidinil, fenoksi, pirolidinil, acetil, pivaloil, etilkarbonil, izopropilkarbonil, piridinil, pirimidinil, trifluormetil, fluor, hlor, brom, hidroksi, cijano ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa C1-C5alkil ili aril ili trifluormetil,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom ili dve grupe supstituenta koje su odabrane od cijano, halogen, metil, dimetilamino, morfolinil, pirolidinil ili piperidinil,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Još jedan aspekt pronalaska uključuje jedinjenja sa Formulom (IA), u kojoj:
R<1>je fenil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno C1-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, C1-C3alkoksi, C2-C3alkeniloksi, C1-C3alkanoil, CrC3 alkoksikarbonil, Cr C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro, aril, heteroaril, heterociklil ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona; i
R<2>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili CrC3 alkil,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Još jedan aspekt pronalaska uključuje jedinjenja sa Formulom (IA), u kojoj:
R<5>je piridil, indolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil, tienopiridazinil furanopiridinil, tienopiridinil, benzoksazolil, benzimidazolil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Reprezentativna jedinjenja sa Formulom (IA) prema pronalasku su dodata na spisak kao Tabela IA, gde kolona A je ime jedinjenja prema standardnoj nomenklaturi i kolona B je odgovarajuća hemijska struktura.
Poželjna jedinjenja sa Formulom (IA) uključuju sledeća: 4-Cikloheksil-l, 1, l-trifluor-4-metil-2-hinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-Rrimidin-5-il-2-[4,4,4-tirfluor-^ ilmetil)butil]fenol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-lfuor-2-metoksifenil)-4-mem-2-(3-metil4i?pirolo[3,2-c]piridin-2^ ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-lfuor-2,3-dihidroben ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metilfenil)-4-metil-2- (3-metil-l #pirolo[2,3-c]piridin-2-
ilmetil) pentan-2-ol;
2-(4,6-Dimetil4J7-pirolo[3,2-c]piridin-241mem)4,l,l-triflu metilpentan-2-ol;
2-(5,7-Dimeul-l#pirolo[2,3-c]piridm^^ metilpentan-2-ol;
2-[4- (5-Fluor-2-metoksifenil) -2-hidroksi-4-meuJ-2-trifluormetilpentil]-l^pirolo[3,2-&]piridin-5-karbonitril;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-fluor-2-metoksife^ ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(4-metil4^pirolo[3,2 ilmetil) pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-^^ pirolo[3,2-c]piridin-6-karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-meul-2-trifluormetilpen c]piridin-5-karbonitril;
2-[4- (5-Fluor-2-metoksifenil) -2-hidroksi-4-meul-2-trifluormetilpentil]-l^-pirolo [3,2-c]piridin-4-karbonitril;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-fluor-2-metoksife^ ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-tieno [2,3-f/|piridazin-2-ilmetilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-m^
ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-meitl-2-(2-metil-5^pirolo[3,2-c(|pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metilfenil) -4-metil-2- (l/£pirolo [2,3- Gf|piirdazin-2- ilmetil) pentan-2-olj
2-(4,6-Dimetil-ltfpirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-l,l,l-tirfluor-4-(5-fluor-2-metilfenil) -4-metilpentan-2-ol;
4- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(4,6-dimeitl-li7-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil) -1,1, l-trifluor-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluor-2-metilfenil)-2-hidroksi-4rmetil-2-trifluormetilpentil]-l^fpirolo[3,2- £]piridin-5- karbonitril;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l^^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l.l.l-Trilfuor^CS-fluor^-metilfeniD^metil^-CS^pirolotS^-cIpiridazin-e- ilmeitl) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-trilfuor-4-metil-2-(5i?pirolo[3,2-c]piridazin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-trilfuor-4-meitl-2-(lifpirolo[2,3-t/|piridazin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,lTrifluor-4-(5-lfuor-2-metoksifeni^ ilmetil) -4-meitlpentan-2-ol;
l,l,lTrilfuor-4-(5-fluor-2-metoksife^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(5,7-Dihlor-l#-pirolo[2,3-c]piridi^ metoksifenil) -4-metilpentan-2-ol;
l,l,lTrifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-mem-2-(5-1rifluorme ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil) -2- (5-metoksi-li£ pirolo [2,3- c] piridin-2-ilmetil) -4-meitlpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metilfe^
ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-meu^enil)-2-(5-izopropoksi-l^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-fluor-2-metilfenil)-2-(5-metoksi-l^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) -4-meitlpentan-2-ol;
4- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -1,1, l-trifluor-2- (5-metoksi-l#pirolo [2,3-
c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-lfuor-2-meitlfenil)-2-(7-fluor-li?pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmeti 4-metilpentan-2-ol;
4- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l, 1, l-trifluor-4-metil-2- (5-trifluormetil-l^- pirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
1, l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-m^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -1,1, l-trifluor-2- (5-izopropoksi-l i£pirolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol;
4- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -1, l,l-trifluor-2- (7-fluor-lifpirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il^^ ilmetil) -1,1, l-trifluor-4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran^ pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-me c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(5-etoksi-l/fpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1, l-tirfluor-4-metilpentan-2-ol;
2-(5-Benziloksi-l^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-l,l,l-trifluor-4-(5-fluor-2-metilfenil) -4-metilpentan-2-ol;
2-(5-Benziloksi-l^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-(5-hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-trifluor-4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-^ ilmetil) -4-metilpentan-2-ol;
114Trifluor-4-(5-fluor-2-meto^ c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol;
144-Trifluor-4-(5-fluor-2-metok^^ (5-amino-l?-pirolo [2,3-cj piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,U-Trifluor-4-(5-fluor-2^ ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-trifluor-2-(5-amino-l^piro 2-ilmetil) -4-meitlpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzotfiran-7-i^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
7-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormeuUpenu1]-l^ pirolo[2,3-^]pindin-7-ijumhlorid;
6-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-^^ pirolo[2,3-c]piridin-6-ijum hlorid;
4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran-741)-ll^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
144-Trifluor-4-metil-4-(5-metil-23-dih^^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-i^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,lTrifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4^ ilmetilpentan-2-ol;
I, 1, l-Trilfuor-4-(5-lfuor-2-metoksifeniD^^ ilmetil) pentan-2-ol;
II, lTrifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-meul-2-pirolo[2,3-c]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol;
2-Benzo[Z>]u^fen-2-ilmeuJ-l,l,l-tirfluor-4-^^ 2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-^^ ilmetilpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-lfuor-2-metoksifenil^^
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-^^ propenil) -3-vinilpirazol-l-ilmetil]pentan-2-ol;
1,1, l-Tirfluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil) -4-metil-2-pirazolo[ 1, 5- a]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2,4-dimetil-l-tieno[2,3-c]piridin-2-ilpentan-2-o 4-(5-Fluor-2-metilfenil)-2,4-dimetil-l-tierio[2,3-c]piridin-2-ilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-2-furo[2,3-c]piridin-2-ilmetil-4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l-furo^
4-(5-Fluor-2-meulfenil)4-fa^
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metilfenil)-4-metil-2- ( IH- pirolo [3,2-c]piridin-2-
ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobe^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-trifluor-4-metil-2-(l/fpi 2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzoafran-7-i^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(3-Dimeitlaminomeitl-l^pirolo[3,2-c]piirdin-2-ilmetil)-l,l,l-trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil) -4-meitl-2-pirolo [3, 2- c] piridin-1-
ilmetilpentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil) -4-meitl-2-pirolo [3,2- b] piridin-1-ilmetilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-2-furo[3,2-c]piridin-2-ilmetil-4-metilpentan-2-ol;
4- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -1,1, l-trifluor-4-metil-2-pirolo [ 3, 2- b] piridin-1-ilmetilpentan-2-ol;
l.l-Difluor^CS-fluor^-metoksifeniO^metil^-Cl.ffpirolotS^-clpiridin^-ilmetil)pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-mem-2-tieno[3,2^ ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-741)4Al^ ilmetilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metilfenil)-4-metil-2-pirolo[3,2-A]p^ ilmetilpentan-2-ol;
l,l,lTrifluor-4-(5-fluor-2-meu^ ilmetilpentan-2-ol;
4-Fluor-2-(4,4,4-trifluor-3-hidroksi4,l-dimetil-3-tieno[3,2-c]piridin^ ilmetilbutil) fenol;
4-Fluor-2-(4,4,4-trifluor-3-furo[3,2-c]piirdin-2-ilmem-3-hidroksi4,^ dimetilbutil) fenol;
4-Fluor-2-(44,4-tirfluor-3-hidroksi4,l-dimetil-3-pirolo[3,2-Z>]piridin-l-ilmetilbutil) fenol;
2-[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-^ karboksilna kiselina;
2-[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidro^ karboksilna kiselina dimetilamid;
{2-[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi4-mem-2-trifluormempenti^ il} morfolin-4-ilmetanon;
2^4-(5-Fluor-2-metoksifeni^ karboksilna kiselina dimetilamid;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-24iidroksi4-meti karboksilna kiselina dimetilamid;
{2-[4- (5-Fluor-2-metoksifenil) -2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpen1il]-lZf indol-6-il}morfolin-4-ilmetanon;
2-[4-(23-Dihidrobenzofuran-741)-2-hidroksi-4-meitl-2-trifluormetilpentil]4-me indol-6-karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentil]4/fmdol-6-karboksilna kiselina amid;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormeitlpentil]4iffndol-6^karboksilna kiselina amid;
4- Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-(5-nitro-liffndol-2-ilmetil)buitl]fenol;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-^ karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormeitlpentil]4iffndol-6-karbonitril;
7St{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-meitl-2-trifluormetilpentil]-lffi 5- il}acetamid;
l,l,lTrilfuor-4-(4-fluor-2-metoksifenil)-2-(7-fluor-4-metil4ffindol-2-ilm metilpentan-2-ol;
5-Fluor-2-[4,4,44rifluor-3-(7-fluo^ dimetilbutil]fenol;
2-[4-(3-[13]Dioksolan-24Henil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorm^ karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-meuT2-trifluorm karboksilna kiselina-2-trimetilsilaniletil estar;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormeti^ karboksilna kiselina;
2-[4-(4-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-meuJ-2-trifluorm indol-6-karbonitril;
{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidro^ il}piperidin-l-ilmetanon;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-Hdroksi-4-^ karboksilna kiselina metilamid;
{2-[4(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormeuJpentil]4 il}pirolidin-l-ilmetanon;
1- {2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidrok^^ karbonil} piperidin-4-on;
2- [4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-men^-2-trifluormenUpen karboksilna kiselina (2-hidroksietil)amid;
{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluom il} (4-hidroksipiperidin-l-il) metanon;
{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-meuJ-2-trifluorm il} (3-hidroksipirolidin-l-il) metanon;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-^^ karboksilna kiselina cijanometilamid;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-^ karboksilna kiselina (2-dimetilaminoetil)amid;
{2-[4- (5-Fluor-2-metoksifenil) -2-hidroksi-4-metil-2-trifluormeitlpentil]-lif indol-5-il} (4-metilpiperazin-l-il) metanon;
({2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroks^^ 5-karbonil}amino) sirćetna kiselina metil estar;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-^ karboksilna kiselina karbamoilmetilamid;
4- ({2-[4- (5-Fluor-2-metoksifenil) -2-hidroksi-4-meuU-2-trifluormetilpentil]-l H-indol-5-karbonil} amino) buterna kiselina metil estar;
({2-[4- (5-Fluor-2-metoksifenil) -2-hidroksi4-metil-2-trifluormetilpentil]-lMndol-5- karbonil} amino) sirćetna kiselina;
4- ({2-[4- (5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-^ indol-5-karbonil} amino) buterna kiselina;
2-[4-(3-DimeuUaminomeulienil)-2-hidroksi^ indol-5-karbonitril;
4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-M^ ilmetil) butil]fenol;
2-[4- (5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroksi-4-meuU-2-tirfluormetilpentil]-4- metil-l/£indol-64carbonitril;
2-[2-Hidroksi-4r(5-metansulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2- trifluormetilpentil]-4-metil-lffindol-6-karbonitril;
2-[4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-meuU-2-trifl^ indol-5-karboksilna kiselina;
2-[4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluom indol-5-karboksilna kiselina amid;
2-[4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran-741)-2-^^ indol-5-karboksilna kiselina dimetilamid;
2-[4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2^ indol-5-karboksilna kiselina cijanometilamid;
{2-[4-(5-Brom-23-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-meitl-2-trifluormenlr^lffindol-5-il} pirolidin-l-ilmetanon;
{2-[4-(5-Brom-23-dihidrobenzofuran-741)-2-hidroksi-4-meitl-2-trifluormeblr^ lifrndol-5-il} morfolin-4-ilmetanon;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-m karboksilna kiselina amid;
{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-^ il} morfolin-4-ilmetanon;
2- (4-Benzo [1,3] dioksol^il-2-hidroksi-4-meitl-2-trifluormetilpenti0 - 4-metil47?indol-6-karbonitril;
1,1, lTrifluor-4-metil-4rfenil-2-hm^
2-[2-Hidroksi-4-metil-4- (5-metilsulfanil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) - 2-trifluormetilpennl]4iffndol-3-karbonitril;
7-(4,4,4Trifluor-3-hidroksi4,l-dim^ 2,3-dihidrobenzofuran-5-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4-(5-metansulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-meuT2-trifluormetilpentii]-l/findol-3-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4-(2-hidroksi-5-meu^enil)-4-meuJ-2-trifluorm 4-metil4/£indol-6-karbonitril;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2- (5-metilsulfanil-lffindol-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-[2-Hidroksi-4-(2-metoksi-5-meitlsulfanilfenil)-4-menl-2-trifl^ indol-3-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4- (5-metansulfonil-2-metoksifenil) -4-meitl-2-trifluormetilpentil]4ffindol-3-karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-741)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormeitlpentil]4i?<:>indol-5-sulfonska kiselina dimetilamid;
l,l,lTrifluor-4-(5-fluor-23-dM l/£ indol-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-[4-(5-ćerc-Butil-2-hidroksifem^^
pentil]-l^indol-3-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4-(2-hidroksi-5-izopropife pentil]-li?indol-3-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4-(2-hidroksi-3,5-dimeti^^ lffindol-3-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4-(5-hidroksi-2,4-dimeti^^ lffindol-3-karbonitril;
2-[4-(5-terc-BuuJ-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-mebJ-2-trifl^
lffindol-3-karbonitril;
2-[4-(5-ferc-Butil-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-tri^
1- metil-lffindol-3-karbonitril;
2- [2-Hidroksi-4- (5-izopropil-2-metoksifenil) -4-metil-2-tirfluormetilpentil]-lJ¥indol-3-karbonitril;
2- [2-Hidroksi-4- (5-izopropil-2-metoksifenil) -4-meuJ-2-trifluormetilpentil]-1- meuTl^indol-3-karbonitril;
2- [2-Hidroksi-4- (2-hidroksi-5-metansulfonilfenil) -4-metil-2-trifluormetilpentil]-lJ¥indol-3-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4-(2-metoksi-5-meu^enil)-4-metil-2-trifluom indol-6-karbonitril;
l,l,l-Trifluor-4-meu^-2-hinolin-4-ilmeti^
1,1, l-Trifluor-4-meu^-2-hinoUn-4-ita l,l,lTrifluor-4-(2-fluorfenil)-2-(l/findol-241mem)-4-mem l,l,l-Trifluor-4-(2-fluorfenil)-4-men^-2-hinoUn-4-ilm l,l,l-Trifluor-4-(3-fluorfenil^
l,l,l-Trifluor-4-(3-fluorfenil)-4-meti^^^
l,l,lTrifluor-4-(4-fluorfenil)-2-(li74ndol-2-ilmem)-4-meti^
l,l,l-Trifluor-4-(4-fluorfenil)-4-meti^^^
3- (4,4,4-Tirfluor-3-hidroksi-l,l-dimeul-3-^^
1,1, lTrifluor-4-metil-2-hinolin-4-ilmetil-4- (2-tirfluormeittfenil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-2- (1 H- indol-2-ilmetil) -4-metil-4- (4-trifluormetilfenil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4-metil-2-hinolin4-ilmetil-4- (4-trifluormetilfenil) pentan-2-ol;
4- (3-Hlofrenil)-l,l,l-trifluor-2-(liffndol-2-ilmem)-4-metilpentan-2-ol;
4- (3-Hlorfenil)-l, 1, l-trifluor-4-metil-2-liinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(4-Dimen^aminofenil)-l,l,l-trifluor-2-(lMndol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-Bifenil-3-il-l,l,l-trifluor-4-metil-2-hinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3-Bromfenil)4,l,l-trifluor-2-(l^-indol-241metil)-4-mem
4-(2-Difluormetoksi-5-fluorfenil)4,l,l-trilfuor-2-(li74n metilpentan-2-ol;
4-Bifenil-3414,l,l4rifluor-2-(lffindol-2-ilmem)-4-mempento 4- (4-Dimeitlaminofenil) 4,1, l-trifluor-4-meul-2-hinoUn-4-ilmetilpenton-2-ol;
2-[4-(5-Fluor-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifl^ dihidropirolo[2,3-c]piridin-5-on;
2-[4-(5-Fluor-2-metiHenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifl^ dihidropirolo[2,3-c]piridin-5-on;
2-[4-(5-Fluor-2-metilfenil)-2-hidroksi4-meuJ-2-trifluom
dihidropirolo [3, 2- b] piridin-5-on;
l,l,lTrifluor4-(54luor-2-meu^ ilmetil) -4-meitlpentan-2-ol;
2- [4- (5-Fluor-2-metilfenil) -2-hidroksi-4-metil-2-tirfluormeitlpentil]-5-metil4,5-dihidropirolo[3,2-c]piridin-6-on;
2-[4-(5-Fluor-2-metiHenil)-2-hidroksi4-menJ-2-trifluormeitlpenti^^ c]piridin-6-on;
2-[4-(5-Fluor-2-meu^enil)-2-hidroksi4-metil-2-tirfluormetilpentiy dihidropirolo[3,2-c]piridin-4,6-dion;
6-[4-(5-Fluor-2-metitfenil)-2-hidro^ dihidropirolo[2,3-cf|pirimidin-2,4-dion;
2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzoftiran-7-il)-2^ dihidropirolo [2,3- c] piridin-5-on;
2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2^ 1.6- dihidropirolo[2,3-c]piirdin-5-on;
2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-hid^
dihidropirolo [ 3, 2- b] piridin-5-on;
2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2^
1.4- dihidropirolo [ 3, 2- b] piirdin-5-on;
2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)^
dihidropirolo [3, 2- c] piridin-6-on;
2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)^ metil-1.5- dihidropirolo [3,2- c] piridin-6-on;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-tirfluor-2-(6-metoksi-5,6-dihidro-l^ pirolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-^^^ dihidropirolo[3,2-c]piridin-4,6-dion;
6-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-W metil-1.7- dihidropirolo[2,3-ć/]pirimidin-2,4-dion;
2-[4-(3-DimeuUaminomeu^enil)-2-hidroksi-4-meuJ-2-trifluorm indol-5-karbonitril;
l,l,l-Trinuor-2-(l#indol-2-ilmetil)^ 2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-mem-4-(3-morfo^ ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,lTrifluor-4-(5-fluor-2-meti ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Tirfluor-4-(5-fluor-2-meti^^
pirolo[2,3- c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
{2-[4-(5-Fluor-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-meul-2-trifluormerilpe il}fenilmetanon;
{2-[4-(5-Fluor-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-mem-2-trilfuormempennJ]-l^
pirolo [2,3- c] piridin-5-il} fenilmetanon;
{2-[4-(5-Fluor-2-metilfenil)-2-m^^ il}furan-2-ilmetanon;
{2-[4- (5-Fluor-2-metilfenil) -2-hidroksi-4-metil-2-trifluormerilpentil]-lJff pirolo [2,3-c]piridin-5-il} furan-2-ilmetanon;
l,l,l-Trifluor-2-(l#indol-2-ilmeti^)^
4-(3-Hlor-2-fluor-5-trifluorm fenilpentanenitril;
l,l,l-Trifluor-4-metil-4-piridin-4-il-2-hinolin4'ilmetilpentan-2-o
2-(2,6-DimeuJpiirdin-4-ilmetil)4^ metilpentan-2-ol;
2-[3- (2,6-Dimetilpiirdin-4-ilmetil) 4,4,4-rrifluor-3-hidroksi-l,l-dimetilbutil]-4-
fluorfenol;
1,1, l-Trifluor4,4-dimenU-5-fenil-2-hinolin-4-ilmetilpentan
1,1, l-Trifluor-4- (5-lfuor-2-metoksifenil) -4-metil-2-piridin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3- (2-fluorpiridin-4-ilmetil) -3-hidroksi-l, 1-
dimetilbutil] fenol;
2-[3-(2-Brompiridin-4-ilmeul)-4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimetil^
fluorfenol;
2-(6,8-Dimeulhinolin-4-ilmenJ)-l,l,l-1rifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-^ metilpentan-2-ol;
4-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroks^
2,6-Dihlor-4-[4-(5-fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentil] nikotinonitril;
4-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4^^
2,6-Dihlor-4-[4-(5-fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi4-metil-2-trifluormetilpentil]niko1inonitril;
2-(2-Hlor-8-meulhinolin-4-ilmenl)-l,l,l-lrifluor-4-(5-fluor-2-metoksif^ ol;
2-(2,6-DihlorhinoUn-4-ilmem)4,l,l-trifluor-4-(5-fluor^ metilpentan-2-ol;
2-[3-(2-Hlor-8-menlhinoUn-4-ilmem)4,4,4-trifl^ fluorfenol;
2-[3-(2,6-Dihlorhinolin-4-ilmeu>4,4,4^
fluorfenol;
4-(23-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-(2,6-dm 2-ol;
2- (2,6-Dimetilpiridin-4-ilmetil) -1,1, l-trilfuor-4- (3-fluorfenil) -4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dimeitlpiridin-4-ilmetil)-l,l,l-trifluor^^
1,1,1-Trilfu or-4-(5-flu or-2-metilfe^
2-(2,6-Dimetilpiridin-4-ilmetil)-l,l,l-1rifluor-4-(5-lfuor-2-meu^enil)-4-
metilpentan-2-ol;
2- (2,6-Dimetilpiridin-4-ilmetil) -1,1, l-trifluor-4-metil-4-/?j-tolilpentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil) -4-metil-2- (2-metilhinolin-4-
ilmetil) pentan-2-ol;
4-Fluor-2-(4,4,4-trilfuor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-hinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-(2-metilhinolin-4-
ilmetil)buitl]fenol;
2-(2,6-Dimeitlpiridin-4-ilmetil)-l,l,l-trifluor-4-^ metilpentan-2-ol;
l,l,lTrifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-mem-2-(7-memh ilmetil) pentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dimetilpiridin-4-ilmetil)-4,4,4-rrifluor-3-hidroksi4,l-dimeitlbutil]-5-fluorfenol;
2- (5,7-Dimetilhinolin-4-ilmeitl)-l, 1, l-trifluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil) -4-metilpentan-2-ol;
1,1, l-Tirfluor-4- (4-fluorfenil)-4-metil-2- (2-metilhinolin-4-ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Tirfluor-4- (3-fluorfenil) -4-metil-2- (3-metil-l# indol-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-2-(lffindol-2-ilmetil)-4-metil-4-(2-trilfuormetilfenil)pen
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metoksiferiil)-2-(7-fluor-4-metilhinolin-8-il)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,6-Dimetilfenil)-l,l,l-tirfluor-2-(l^indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(3-Brom-lffindol-2-ilmetil)-l,l,l-tri^
4-(3,4-Dimetilfenil)-l,l,l-tirfluor-2-(lffindol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(3-lfuor-4-meitlfenil)-2-(l^indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(4-lfuor-3-meitlfenil)-2-(l^indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(3-fluor-4-metilfeni^
l,lA-Trifluor-4-(4-fluor-2-meti^
4- (3,4-Dimetilfenil)-1,1, l-1rifluor-4-raeuJ-2-hinolin4-ilmetilpentan-2-ol;
4- (2,5-Dimetilfenil)-l) 1, l-trifluor-2- (lffindol-241metil)-4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-2-(li?indol-2-ilmeti^^
4-Mem-2-[4,4,4-trifluor-3-hidro^
4-(2,5-Dimetilfenil)-l,l,l-trifto^
1,1 ,l-Trifluor-4-(2-metoksi-5-meu^en^
4-(2,5-Dimetoksifenil)-l,l,l-trifl^^ ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Tirfluor-4-(5-fluor-2-meto^^ ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metoksief^^ ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,4-Dimetil-7i/-pirolo [2,3-cflp^ 4-metilpentan-2-ol;
2-(2-Amino-4-hlor-7#pirolo[2,3-c/^ metoksifenil) -4-metilpentan-2-ol;
2-(2,4-Dimeul-7i£pirolo[2,3-Glfpirimidm^ metilfenil)-4-metilpentan-2-ol;
2- (5-Hlor-l/čpirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)-l, 1, l-tirfluor-4- (5-fluor-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol;
4- (5-Brom-2-metoksifenil)-1,1,l-trifluor-4-metil-2- (5-piperidin-l-il-l^f pirolo[2,3- c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-meto c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Brom-2-metoksifenil)-l,l,l-trlff^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trmuor-4-(5-fluor-2-meti^^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(5-Dimeulamino-l#pirolo[2,3-c]piridin-2-i^ metosulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-metansulfo^ il-1 /fpirolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(5-Dimetilamino-l^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmeuU)-l,l,l-tirfluor-4-metilpentan-2-ol;
2-[5-(Eitlmetilamino)-l/fpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]-l,l,l-trifl^ metilfenil) -4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzoinran-7-il)^ ilmetil]-l,l,l-trifluor-4-metilpentan-2-ol;
2-[5-(Emmetilamino)4#piro^ metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
l,l,lTrifluor-4-mem-2-(5-morfolin-4-il4^pirolo[23-c]pirid fenilpentan-2-ol;
1444Mfluor-4-(34luorfenil)-4-meti^^^^ ilmetil) pentan-2-ol;
1444Mfluor4-(54luor-2-metitfe^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,lTrilfuor-4-mem-4-fenil-2-(5-piroUdin4-il4ifpirolo[2,3-c]piridin-2-
ilmetil) pentan-2-ol;
4'-Metoksi-3'-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi4,l-dimem-3-(5-morfolin4-il4^ c]piridin-2-ilmetil)butil]bifenil-2-karbonitril;
2- (5-Dieitlamino-l^fpirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)4,1, l-tirfluor-4- (5-fluor-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol;
144Trifluor-4-(54luor-2-metilfe^ c]piridin-2-ilmetil]-4-metilpentan-2-ol;
1444"rifluor-2-[5-(izopropilmenUamino)4^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
2-(540ietilamin<>l/£pirolo[23-c]piridi^ fenilpentan-2-ol;
4-(343romfenil)444-1rmuor-4-m^
ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,lTrifluor-4-(4-fluorfenil)-4-meu1-2-(5-morfoUn4-il4^pirob ilmetil) pentan-2-ol;
144Trifluor-4-(44luorfenil)-^^
ilmetil) pentan-2-ol;
144Trifluor-4-mem-2-(5-morfou^^ pirimidin-5-ilfenil) pentan-2-ol;
2-[5-(2,640imetilmorMn-4-i^ fluor-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[5-(Eu^etilamino)4/£pirolo[2,3-c]piri^^ 2-ol;
2-[5-(Eulmemamino)4ifpirolo[23-c]piridin-2-ilmeitl]4,14-1rinuor^^ fluorfenil) -4-metilpentan-2-ol;
144Trifluor-4-(3-fluorfeni^
ilmetil) pentan-2-ol;
2- (5-Dietilamino-li7-pirolo[2,3- c]piridin-2-ilmetil)4,1, l-trifluor-4- (3-fluorfenil)-4-metilpentan-2-ol;
144Trin\ior-4-(34luorfenil)-2-[^^ ilmetil]-4-metilpentan-2-ol;
3- {3-[5- (EtilmemaminoH^pirolo [2>c]piridin-2-ilmem]4,4,4-trifluor-3-hidroksil,l-dimetilbutil}-4'-metoksibifenil-2-karbonitril;
2-[5-(Eulmetilamino)-li£pirolo[2,3-c]piri^ 5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metilpentan-2-ol;
3'43-[5-(Etilmeitlamino)4^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]-44 l,l-dimetilbutil}-4'-hidroksibiferiil-2-karbonitril;
444idroksi-344,4,4-trilfuor-3-hidroksi-l,l-dim^ c]piridin-2-ilmetil)butil]bifenil-2-karbonitril;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-fluor-2-metilfen^ pirolo [3,2-b] piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(5-DimeuUaminomeuT17£pirolo[3,2-;&]piri^ 2-metilfenil) -4-metilpentan-2-ol;
1,1, l-Tirfluor-4-(5-fluor-2-meti^^ l^pirolo[3,2-Z>]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol;
4- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -2- (5-dimetilaminometil-l/£pirolo[3,2-A]piridin-2-ilmetil) -1,1, l-trifluor-4-metilpentan-2-ol;
4- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -1,1, l-trifluor-4-metil-2- (5-morfolin-4-ilmetil-l/fpirolo[3,2-Z?]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Hlor-2-[4,4,4-1rifluor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-(5-morfolin-4-ilmem pirolo[3,2- b] piridin-2-ilmetil)butil] fenol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metilfenil)-4-metil-2- (4-metil-l.ffpirolo [3,2-c]piridin-2-
ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-trifluor-4-mem-2-(4-mem-l c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,ll-Trilfuor-4-(5-fluor-2-metilfen^^ ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-trifluor-4-metil-2-(5-metil-li?pirolo[2,3^c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-[2-Hidroksi-4- (5-metansulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2- trifluormetilpentil]-4-metil-li£pirolo[3,2-c]piridin-6-karbonitril;
2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpenti^
pirolo [3,2- b] piridin-5-karbonitril;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metilfenil)-4-metil-2- (5/£pirolo [3,2-t/|pirimidin-6- ilmetil) pentan-2-ol;
2-[4-(5-Hlor-23-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trilfuoiroetilpentil]-l^<f>pirolo[2,3-c]piridin-5-karbonitril;
2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-tirfluoimeti pirolo[3,2-6]piridin-5-karboksilna kiselina metil estar; l-{2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpen li?pirolo[3,2-£]piirdin-5-il}etanon;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-trifluor-4-metil-2-(6ifpirolo[2,3-g]hinok 7-ilmetil) pentan-2-ol;
2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzo pirolo[3,2-£]piridin-5-karboksilna kiselina amid;
2-[4-(5-Hlor-23-dihidrobenzofuran-741)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorme pirolo[3,2-£]piridin-5-karboksilna kiselina;
{2-[4- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroksi-4-metil-2-trifluormeitlpentil]-1/fpirolo [ 3, 2- b] piridin-5-il}morfolin-4-ilmetanon;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-ilH 6]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2- (5-Aminometil-l#pirolo [3,2-6]piridin-2-ilmetil) -4- (5-hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -1,1, l-trifluor-4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-meti^ 2-ol;
4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-(5^<:>pirolo[3,2-c]piirdazin-6-ilmetil) buitl]fenol;
4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-(5Jffpirolo[3,2-</|pirimidin-6-
ilmetil) butil]fenol;
2-(6-Hlor-li?pirolo[3,2-%iridin-2-ita^ 4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofaran-7-il)-2-(6-hlor-l^-pirolo[3,2-^]piridin-2-ilmetil)-l,l,l-trifluor-4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(4-fluor-2-metoksifenil)-4-menJ-2-(3-mem 2-ilmetil) pentan-2-ol;
lll-Trifluor-4-(3-fluorfenil)-4^^
ilmetil) pentan-2-ol;
5- Fluor-2-[4A4-1rifluor-3-hidroks^ ilmetil)butil]fenol;
4-(5-Hlor-2)3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-trilfuor-4-mem-2-(5Jtfpirolo[3,2-c/|pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-ilH^ c]piridazin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2^ 6- ilmetil) pentan-2-ol;
1- {2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluom l/£pirolo[3,2-£]piridin-Ml}-2,2-dimetilpropan-l-on;
2- [5-(l-ferc-Butil-l-hidroksi-2,2-dimeti^
hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -1,1, l-trifluor-4-metilpentan-2-ol; l-{2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)^ li£ pirolo [3,2- £]piridin-5-il} propan-l-on;
1- {2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-i^
IH pirolo [3,2-6] piridin-5-il} -2-metilpropan-l-on;
l,l,l-Trilfuor-4-(4-fluor-2-metoks^^ 2- ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(2-metoksi-5-uofen^ c]piridin-2-ilmetii) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(4-metoksibifenil-3-^ ilmetil) pentan-2-ol;
5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dm^ ilmetil) butil]fenol;
4-Tiofen-3-il-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi4,l-dimetiU-3-(4-me c]piridin-2-ilmeitl)butil]fenol;
3- [4,4,4-Trifluor-3-hidroksi4,l-dm ilmetil) butil]bifenil4-ol;
l,l,l-Trifluor-4-mem-2-(3-meuTli£pirolo[2,^ il-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (2-metoksi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2- (3-metil-l#-pirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4- Rridin-3-il-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-(3-metil-lif-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) butil]fenol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(5i7-pirolo[3,2-t/|pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(2-metoksi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-(5-fenoksi-l^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-meul-4-fen^
2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(3-fluorfenil)-^ ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-diM c(]pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,lTrifluor-4-(2-metoksi-5-piirdin-3-ilfenil)-4-mem-2-(5-fenok c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Tirfluor-4-metil-4-fenil-2^^
2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(3-fluorfeni^ 2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-mem-4-(3-mo c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4-(3-fluorfen^ 2-ilmetil]-4-metilpentan-2-ol;
2- (5-Dimetilamino-l/fpirolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -1,1, l-trifluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil) -4-metilpentan-2-ol;
2-(5-Dimeulamino-l/fpirolo[2,3-c]piirdin-2-ita^ metoksifenil) -4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(3-fluorfenil)-4-m^
ilmetil) pentan-2-ol;
I, l,l-Trifluor-4-(4-fluor-2-m^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-[3-(5-Dimetilamino-l^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-44,4-trilfuor-3-h dimetilbutil]-4-fluorfenol;
2-[3-(5-Dimeitlamino-l/£pirolo[23-c]piridin-2-ilm dimetilbutil]-5-fluorfenol;
5-Fluor-2-[4^4-trifluor-3-hidroksi-l,l^^ ilmetil) butil]fenol;
4-(5-Brom-2-metoksifenil)-l,l,l-1rifluor-4-mem-2-(l/f-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-Brom-2-[4,4,4-Mfluor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-(l/fpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
II, l-Trifluor-4-(2-metoksi-5-pirimidin-5-i^^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(3-[13]Dioksan-2-ilfenil)-l,l,l-trifluor-4-metil-2-(l^-pirolo[2> ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(4-metoksibifenil-3-il)-4-metil-2-(l^-pirolo[2,3-c]piridin-
2-ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Tirfluor-4- (2-metoksi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2- (1/f-pirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(2-metoksi-5^ ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,lTrilfuor-4-mem-4-(3-morfoUn-4-ilmetilfenil)-2-(l^pirolo[23-c]piri ilmetil) pentan-2-ol;
3- [4,4,4-Trifluor-3-hidroksi4,l-dimenJ-3-(l^pirolo[2,3-c]piridin-2-
ilmetil) butil]bifenil-4-ol;
4-Tiofen-3-il-2-[4,4,4-trifluo^ ilmetil) buitl]fenol;
4-Tiofen-341-2-[4f4,4-trifluor-3-hidroksi4,l-dimeuJ-3-(l^pirolo[2,3-c]pi ilmetil) butil]fenol;
4-Tiofen-341-2-[4,4,4-trilfuor-3-hidroksi4,l-dimem-3-(li^pirolo[2,3^ ilmetil) buitl]fenol;
4MVIetoksi-344,4,4-trifluor-3-hM^ 2-ilmetil) butil]bifenil-2-karbonitril;
4-Metoksi-3-[4,4)4-tirfluor-3-hidroksi-l(l-dimetil-3-(l^-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) butil]bifenil-3-karbonitril;
l,l,l-Trilfuor-4-(2-metoksi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-(4-metil-lJffpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(3-Hlofrenil)-l)l,l-trilfuor-4-^^ ol;
14,l-Trifluor-4-(2-metoksi-5-pm 2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-Piridin-3-il-2-[4,4,4-1xilfuor-3-hM^ ilmetil) buiti]fenol;
l,l,l-Trilfuor-4-meitl-4-(3-morfolin-^
ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (2-metoksi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2- (l#pirolo [3,2-c]piridin-2-
ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Triuuor-4-meitl-4-(3-piridin-3-ilfenil)-2-(lJtfpirolo[3,2-c]piridin-2-
ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-metil-4-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2-(l^pirolo[3,2-c]piridin-2-
ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-meitl-4-(3-piridin-3-ilfenil)-2-(lJtfpirolo[2,3-c]piridin-2-
ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4-meitl-4- (3-pirimidin-5-ilfenil) -2- (l/£pirolo [2,3-c]piridin-2-
ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-trifluor-4-metil-2-(5-piridin-2-il-lffin 2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(5-Brom-lffindol-2-ilmetil)-4-(5-hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-l,l,l-trifluor-4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihidro^ 4-metilpentan-2-ol;
7-[3-(5-Brom4iffndol-2-ilmeuJ)4,4,4-trifluor-3-hidroksi4,l-d dihidrobenzofuran-5-sulfonska kiselina amid;
7-[3-(5-Brom4ffindol-2-ilmem)4,4)4-rrifluor-3-hidroksi4)l-dimembuul]-2)3-dihidrobenzofuran-5-sulfonska kiselina dimetilamid;
2- (l-Benzensulfonil-5-piridin-3-il-li/-m^^ dihidrobenzomran-7-il)-4-metilpentan-2-ol;
3- { 2-[4-(5-Fluor-23-dihidrobenzomr^^ lffindol-5-il} benzonitril;
14A-Trilfuor-4-(5-fluor-2(3-dihM^^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
14A-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-d^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
144-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihidro^ ilmetil) pentan-2-ol;
2-{2-[4-(5-Fluor-23-dihidrobenzomran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormeitlpentil]-l/ftndol-5-il} benzamid;
2-[5-(4-Dimetilaminofenil)-l^-indol-2-ilmetil]-lJJ-trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentan-2-ol;
lJ,l-Trifluor-2-(7-lfuor-4-meitl-lifindol-2-ilmetil)-4-(5-metansulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-[2-Hidroksi-4-(5-metansulfonil-2,3-dim^ li£indol-5-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4-(5-metansuKonil-2,3-dihidrobenzofuran-741)-^ lffindol-6-karbonitril;
lAA-Trifluor-2-(7-fluor4i?indol-241mem)4-(5-metansuto dihidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1 -Trifluor-4- (5-metansulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-meul-2-(4-metil-li£ indol-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-Metansulfonil-2-[4^4-tirfluor-3^ ilmetil) butil]fenol;
UA-Trifluor-2-(7-fluor-5-meu^ dihidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentan-2-ol;
7-Fluor-2-[2-hidroksi4-(5-metansulfoni^ trifluormeitlpentilJ-l^findol-5-karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidro^ karboksilna kiselina metil estar;
2-[4r(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-m karboksilna kiselina metil estar;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hi^ karboksilna kiselina;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidro^^ karboksilna kiselina amid;
2-[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-^ karboksilna kiselina amid;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidro^ karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksh karbonitril;
2-(4-Em-l#indol-2-ilmem)-l,l,l-trifluo^
metilpentan-2-ol;
2-[3-(4-Etil-lffindol-2-ilmem)-4,4,4-trifluor^
fluorfenol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-^^
d\pirimidin-6-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-fluor-2-metilfeni^
ilmetil) -4-metilpentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil) -2- (2-izopropil-5/£ pirolo [3,2- d\ pirimidin-6- ilmetil) - 4-metilpentan-2-ol;
4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi-3-(2-izopropil-5^-pirolo[3,2-o^pirimidin-6-ilmetil)-1,1-dimetilbutil] fenol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1, ^ c(|pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,lTrifluor-4-(5-fluor-2-m^ ^pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,lTrifiuor-4"(5-fluor-2-metoksifenil)-4-meitU-2-(2-piroUdh t/|pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l^^^ Gflpirimidin-6-ilmelil) butil]fenol;
4-(5-Hlor-2,3-dimdrobenzofura^f/|pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,lTrifluor-4-(5-fluor-2-metilfenil)-4-mem-2-(24e ^pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Tirfluor-4-(5-fluor-2-meto^^ [3,2-c(|pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hidro^ ilmetil) buitl]fenol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-i^^ 1,1,1-trifluor-4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-metil-4-fenil-2-(2-fenil-5Jffpirolo[3,2-f/|piirmidin-6-
ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(3-fluorfenil)-^ ilmetil)pentan-2-ol;
4- [4,4,4-Trifluor-3-hidroksi4^
ilmetil) butil]benzonitril;
l,ll-Trilfuor-4-(2-metoksi-5-metiM (/|pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol; lll-Trifluor-4-(2-metoksi-5-m^ c(|pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
l,U-Trifluor-4-(4-fluor-2-meto^^ c(|pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
5- Fluor-2-[4,4,4-tirfluor-3-Wdroks^^ tf|pirimidiri-6- ilmetil) butil]fenol;
2-(5-Etoksi4ifpirolo[2(3-c]piridin-2-ilmetil)4,l,l-trifluor-4-(5-fl^ metilfenil) -4-metilpentan-2-ol;
1,1, l-Tirfluor-4-(5-fluor-2-metok^^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-lfuor-2-meitlfenil)^ ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-lfuor-2-meitlfenil)-4-metil-2-(4-metil-l^pirolo[3,2-c]piridin-2-
ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Brom-2-metoksifenil)-2-(5-dimetilamino-lifpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-l,l,l-trifluor-4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Br om-2-metoksifenil) 4,1 ilmetil) -4-meitlpentan-2-ol;
l,l,l-Tirfluor-4r(5-fluor-2-triflu^ c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran^ c]piridin-2-ilmetii) pentan-2-ol;
l,llTrifluor-2-(5-izopropoksi4tfpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmeitl)-4-(2-metoksi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-2-(5-izopropoksi-l#pirolo[2,3-c]pH^ 3-il)-4-metilpentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-2- (5-izopropoksi-l/£ pirolo [2,3- c] piirdin-2-ilmetil) -4- (2-metoksi-5-tiofen-3-ilfenil) -4-metilpentan-2-ol;
2-(5-Dimeitlamino-l^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmeitl)-l,l,l-trifluor-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
1,1,l-Trifluor-4- (2-metoksi-5-pirimidin-5-ilfenil) -4-metil-2- (5-piperidin-l-il-l.ff pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(4-metoksibifenil-3-il)-4-metil-2-(5-piperidin-l-il-lJffpirolo[2,3-cJpiridin-2-ilmetii) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (2-metoksi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2- (5-piperidin-l-il-l/f pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(5-Dimeitlamino-l^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-l,l,l-trilfuor-4-(2-metoksi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-Brom-2-[3- (5-hlor-li/-pirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil) -4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimetilbutil]fenol;
2-[3-(5-Hlor4i/-pirolo[2,3-c]pm^ dimetilbutil]-4-fluorfenol;
2-[2-Hidroksi-4-(4-hidroksibifenil-341)-4-metil-2-trifluom c]piridin-5-ol;
l,l,l-Trifluor-2-(5-izopropoksi-l#piroto^ 2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroksi-4-(2-metoksi-5-piirmidin-5-^ pirolo[2,3-c]piridin-5-ol;
Trifluormetansulfonska kiseUna2-[4-(5-fluor-2-metilfenil)-2-hidroksi4-metil-2-trifluormetilpentil]-lifpirolo[2,3-c]piridin-5-il estar;
2-[5-(2,6-Dimetilmorfolm^^ metil-4-fenilpentan-2-ol;
l,l,l-Tirfluor-4-(3-fluorfenil)-^^ ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4-metil-4-fenil-2- (5-piperidin-l-il-l/fpirolo [2,3- c]piridin-2-
ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(3-fluorfeni^^ metilpentan-2-ol;
l,l,lTrifluor-2-(5-izopropoksi4/^ fenilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-metil-4-(3-morM pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
lJ.lTrilfuor-^meitl-MS-mofrolin^^^ pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(5-Dietilamino4/£pirolo[2,3-c]piridin-24ta^pirimidin-5-ilfenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran^^^b]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol;
l,l,lTrilfuor-4-(5-fluor-2-metil^^^^ ilmetil) -4-meitlpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran^ l,l,l-trifluor-4-metilpentan-2-ol;
1,1 ,l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metilfenil)-2- (4-metoksi-l/fpirolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil) -4-meitlpentan-2-ol;
2-[4"(5-Fluor-2-meitHenil)-2-hidroksi4-metil-2-trifluormetilpenitl]-l,5-dihidropirolo[3,2-c]piridin-4-on;
2-[4-(5-Fluor-2-meitHenil)-2-hidroksi4-metil-2-trifluormetilpentil]-l,4-dihidropirolo[3,2-£]piridin-5-on;
2-[4-(5-Fluor-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-meitl-2-trilfuonnetilpentil]-^ dihidropirolo[2,3-c]piridin-7-on;
2-(5-Hlor4^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmem)4,l,l-trilfuor4-(5-metensu dihidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-(5-Hlor4#-pirolo[23-c]piirdin-24ta^ ilfenil) -4-metilpentan-2-ol;
2-[2-Hidroksi-4-(5-metansulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-me l/fpirolo[3,2-£]piirdin-5-karbonitril;
2-(5-Hlor4tfpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmem)4,l)l-trifluor4-m metilsulfanil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) pentan-2-ol;
4-(5-Brom-2-metoksifenil)-2-(5-hlor4tfpirolo[2,3-c]piridin-241mem trifluor-4-meitlpentan-2-ol;
lJJTrifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-mem-2-(7^pirolo[2,3-cq ilmetil) pentan-2-ol;
UlTrifluor-4-(2-metoksi-5-naMen44^^
pirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(2'-Hlor-4-metoksibifenil-3^ pirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(5-Hlor4/fpirolo[2,3-c]piridin-241meit^^^ ilfenil)-4-metilpentan-2-ol;
4'-Metoksi-3H4^4-tirfluor-3-hidroksi44^ c]piridin-2-ilmetil)butil]bifenil-2-karbonitril;
4-(2'-Hlor-4-metoksibifenil-3-il)-l,U^ pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[3-(3-Dimetilaminomeitl-l#pirolo[3,2-c]pm^ hidroksi-1, l-dimetilbutil]-4-fluorfenol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-metansulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2- ( 1B-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(3-Hlor-l^-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmeul)-l,l,l-trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Tirfluor-4-meuJ-4-(5-meulsulfanil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-p 6]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-metansulfonil-2,3-dm^ Z>]piridin-1- ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-trifl^^ c]piridin-2-ilmeitl)pentan-2-ol; i
l,l,l-Trilfuor-4-(5-lfuor-2-meitlfenil)-4^
ilmetil) pentan-2-ol,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Poželjnija jedinjenja sa Formulom (IA) uključuju: l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(3-metil-lJff<:>pirolo[3,2-c]piridin-2- ilmetil) pentan-2-ol; l,l,lTrifluor-4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofu^ 2-ilmetil)pentan-2-ol;
l,l,lTrifluor-4-(5-lfuor-2-meu^enil)-^^ ilmetil) pentan-2-ol;
2-(4,6-Dimeul-l#pirolo[3,2-c]piridin-2-to metoksifenil) -4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-menl-2-trifluormeulpenti^ pirolo [3,2- £]piridin-5-karbonitril;
l,l,l-Trifluor-4-(5-nuor-2-metoksifem^^^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2- (4-metil-l.čfpirolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormenJpenuJ]4-meuU-lif pirolo [3,2-c]piridin-6-karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4meuU-2-trifluormetilpentil]-l^
pirolo [2,3-c]piridin-5-karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-meuU-2-trifluormetilpentil]-l^: pirolo[3,2-c]piridin-4-karbonitril;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5^pirolo[3,2-c0pirimidin-6-ilmetil)pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metoksife^^ ilmetilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-m^
ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-menT2-(2-metil-^ t/|pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,lTrilfuor4-(54luor-2-men^enil>^ 2-ol;
2-(4,640imem4#pirolo[3,2-c]piridin-2-i^^ metilfenil) -4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran7-il)-2-(4,6-dimem4Jtfpirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil) 4,1, l-trifluor4-metilpentan-2-ol;
4- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,14Mfluor4-(5-lfuor-2-meu^enil)4^^
ilmetil) pentan-2-ol;
2-[4-(547luor-2-meu^enil)-2-hidroksi4-m ,6]piridin-5- karbonitril;
2-[4-(5411or-2,3-dihidrobenzomran7-il)-2-M^
pirolo [3,2- b] piridin-5-karbonitril;
l,l,lTrifluor4-(54luor-2-meu^enil)4-^ ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofa^ cflpirimidm-6-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-741)4,l,l-trifluor-4-meitl-2-(3-m c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metilfenil)-4-metil-2- (5/?pirolo [3,2-c]piirdazin-6- ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-2-(7-fluor-l^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) -4-meitlpentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2- (4-meul-l#pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(5J-Dihlor-l^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-l,l,l-trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil) -4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-lfuor-2-metoksifeni^^ ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil) -2- (5-metoksi-l/f pirolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-meitlpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-fluor-2-meu^enil)-4-metil-2-(4-mem-l^pirolo[2,3-c]piridin-2-
ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metilfenil)-2-(5-izopropoksi-lJffpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-nuor-2-meu^enil)-2-(5-metoksi-l^-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofu^ c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-meulfeni^ 4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l^ pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(5-DimeuJamino-l//pirolo[2,3-c]piirdin-2-ita^ metilpentan-2-ol;
l,l,lTrifluor-4-(5-fluor-2-m^ ilmetil) 4-metilpentan-2-ol;
4- (5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) 4,1 ,l-trifluor-4-metil-2- (l/£pirolo[2,3-c]piridiri-2-ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4-metil-4- (5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2- (li7-pirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l>^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil) -4-metil-2-pirolo [2,3- 6]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol;
2-Benzo[Z>]u^fen-2-ilmeu^-l,l,l-Mfluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-meulpen 2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-meto ilmetilpentan-2-ol;
l,l,l-Tirfluor-4-(5-fluor-2-metoks^ ilmetil]pentan-2-ol;
4- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -2,4-dimetil-l-tieno [2,3-c]piirdin-2-ilpentan-2-ol;
4- (5-Fluor-2-metilfenil) -2,4-dimetil-l-tieno [2,3-c]piridin-2-ilpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-fluor-2-meu^enil)-4-mem-2-(l^pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-mem-4-(5-mem-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-(lJffpirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-l,l,l-^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(3-Dimeitlaminometil-l//<:>pirolo[3,2-c]piirdin-2-ilmetil)-l,l,l-trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-pirolo[3,2-c]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-pirolo[3,2-6]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4-(5-fluor-2-m^ metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l> ilmetilpentan-2-ol;
l,l-Difluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(l/fpirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-trilfuor-4-meuJ-2-uen ilmetilpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-fluor-2-metilfenil)-4-metil-2-pirolo[3,2-6]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-fluor-2-metilfenil)-4-meitl-2-tieno[3,2-c]piridiri-2-ilmetilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-meti karboksilna kiselina dimetilamid;
{2-[4- (5-Fluor-2-hidroksifenil) -2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentil]-lJff indol-6-il} morfolin-4-ilmetanon;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpenm]-lMndol-6-karboksilna kiselina dimetilamid;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-m^ karboksilna kiselina dimetilamid;
{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenity^ il} morfolin-4-ilmetanon;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-741)-2-hidroksi-4-meuT2-tri indol-6-karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-^ karboksilna kiselina amid;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroks^^ karboksilna kiselina amid;
4- Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-mdroksi4,l-dimem-3-(5-nitro4Mndol-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-^ karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidro^ karbonitril;
iV^{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormeuJpenti^ 5- il}acetamid;
l,l,l-Trinuor-4-(4-fluor-2-me metilpentan-2-ol;
5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-(7-fluor-4-mem-lffindol-2-ilmetil)-3-^ dimetilbutil]fenol;
2-[4-(3-[13]Dioksolan-2-ilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifl^ karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-h^ karboksilna kiselina-2-trimetilsilaniletil estar;
2-[4- (4-Fluor-2-hidroksifenil) ^-hidroksi-^meu^-trifluormeuJpenml^metil^i? indol-6-karbonitril;
{2-[4-(l>Fluor-2-metoksifenil)-2-hi il}piperidin-l-ilmetanon;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-^^ karboksiba kiselina metilamid;
{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-meul-2-trifluormeti^ il}pirolidin-l-ilmetanon;
1- {2-[4- (5-Fluor-2-metoksifenil) -2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentil]-l^indol-5-karbonil} piperidin-4-on;
2- [4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hi^^ karboksilna kiselina (2-hidroksietil)amid;
{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-^^ il} (4-hidroksipiperidin-l-il) metanon;
{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-^^ il} (3-hidroksipirolidin-l-il) metanon;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4^^ karboksilna kiselina cijanometilamid;
({2-[4-(5-Fluor-2-metoksifeni^ 5-karbonil} amino) sirćetna kiselina metil estar;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-^ karboksilna kiselina karbamoilmetilamid;
4- ({2-[4- (5-Fluor-2-metoksifenil) -2-hidroksi-4-mem-2-trifluormetilpentil]-ltf indol-5-karbonil}amino)buterna kiselina metil estar;
({2-[4- (5-Fluor-2-metoksifenil) -2-hidroksi4-metil-2-trifluormetilpentil]-lffindol-5- karbonil} amino) sirćetna kiselina;
4-({2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-meuU-2-trifluormeulpe indol-5-karbonil}amino)buterna kiselina;
2-[4-(3-DimeuUaminomeulfenil)-2-hidroks^ indol-5-karbonitril;
4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi4>l-dimem-3-(5-trifluormeuJ4 ilmetil) butil]fenol;
2-[4-(5-Brom-23-dihidrobenzofuran-741)-2^ lffindol-6-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4r(5-metansulfonil-2,3-dihidro^ 4-metil-lffindol-6-karbonitril;
2-[4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran-7-i^ indol-5-karboksilna kiselina;
2-[4- (5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -ž-hidroksi-^meuU^-tirfluormetilpentil]-!^ indol-5-karboksilna kiselina amid;
2-[4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-meuU-2-trifluom indol-5-karboksilna kiselina dimetilamid;
2-[4-(5-Brom-23-dihidrobenzofuran-741)-2-hidroksi-4-meul-2-trifluormeti indol-5-karboksilna kiselina cijanometilamid;
{2-[4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran-741)-2-M^ lffindol-5-il} pirolidin-l-ilmetanon;
{2-[4-(5-Brom-23-dihidrobenzofuran^ l/£indol-541}mofroUn-441metanon;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-24iidroksi-4-^ karboksilna kiselina amid;
{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hM^
il} morfolin-4-ilmetanon;
2- (4-Benzo [1,3] dioksol-4-il-2-hidroksi-4-meu^-24rifluormetilpentil) - 4-metil-lffindol-64carbonitril; lll-Trifluor-4-meul-4-fenil-24iinoUn-4-ilmetilheksan-2-ol;
2-[2-Hidroksi-4-metil-4-(5-metilsulfanil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-1rifluormetilpentil]-l^indol-3-karbonitril;
7-(4,4,4-Trifluor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-hinoUn-4-ilmetilbutil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4-(2-hidroksi-5-m 4-metil-lffindol-6-karbonitril;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2- (5-metilsulfanil-lffindol-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-[2-Hidroksi-4-(5-metonsulfonil-2-^ pentill-l^findol-3-karbonitril;
l,l,lTrifluor-4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-741)-4-metil-2-^ l/frndol-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2- [4- (5- etrc-Butil-2-hidroksifenil) -2-hidroksi-4-meuJ-2-trifluormetilpentil]-l^findol-3-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4-(2-hidroksi-5-izopropilfenil)-4-metil-2-tri^ pentil]-lffindol-3-karbonitril;
2-[2-Hidroksi4-(2-hidroksi-3,5-dimeti^^ l/findol-3-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4-(5-hidroksi-2,4-dimetife l^findol-3-karbonitril;
2-[4-(5-?e/r-Buitl-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifl^
li?indol-3-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4-(5-izopropil-2-metoksifenil)4-men^-2-trifluorm lMndol-3-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4-(2-metoksi-5-meti^ indol-6-karbonitril;
1,1, l-Trifluor-4-metil-2-hinolin-4-ilmetil-4- otolilpentan-2-ol;
1,1, lTrifluor-4-meul-2-hinolin441meuU-4-/7>tolilr^
l,l,lTrilfuor-4-(2-fluorfenil)-2-(l^
1,1, l-Tirfluor-4- (2-fluorfenil) -4-metil-2-hinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(3-fluorfenil)-2-(l#in^
l,l,l-Trifluor-4-(3-fluorfenil)-4-meuJ-2-hinoUn-4-ilmenlpen l,l,l-Trifluor-4-(4-fluorfenil)-2-(liffndol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(4-fluorfenil)-4-mem^^
3- (4,4,4-Trifluor-3-hidroksi-l,l-dimeul-3-hinoUn-4-ilmeuJbuuJ)fe 1,1, l-Trifluor-4-metil-2-hinolin-4-ilmeitl-4- (2-tirfluormeitlfenil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-2- (l/čindol-2-ilmetil) -4-metil4- (4-trifluormetilfenil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4-metil-2-hinolin-4-ilmetil-4- (4-tirfluormetilfenil) pentan-2-ol;
4- (3-Hlofrenil)-l,l,l-trifluor-2-(li7-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4- (3-Hlorfenil) -1,1, l-trifluor-4-metil-2-hinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(4-DimeuJaminofenil)-l,l,l-trifluor-2-(l^indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-Bifenil-3-il-l,l,l-trifluor-4-meul-2-hinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(343romfenil)4,l,l-1iifluor-2^
4-(2-Difluometoksi-5-fluorfe^ metilpentan-2-ol;
4-Bifenil-3-il4,l,l-trifluor-2-(lffindol-241meuJ)-4-m 4- (4-Dimeitlaminofenii) 4,1 A-trifluor-4-metil-2-hinolin-4-ilmeuJpentan-2-^
2-[4-(5-Fluor-2-meu^enil)-2-hidroksi4-mem-2-trifluorm dihidropirolo[2,3-c]piridin-5-on;
2-[4-(5-Fluor-2-meu^enil)-2-hidroksi4-mem-2-trifluormeti^ dihidropirolo[2,3-c]piridin-5-on;
l,l,lTrilfuor4-(5-fluor-2-meu^en^^^ ilmetil) 4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(3-DimeuJaminomen^enil)-2-hidroksi4-meuJ-2-trifluormetilpen indol-5-karbonitril;
1,1, l-Trifluor-2- (l#indol-241metil) 4-mem4-piridin-241pentan-2-ol;
1,1,14Trifluor-4rmetil-4-piri^^
1,1, l-Trifluor^metil^^inolin^ilmetil^ o-tolilpentan-2-ol;
1,1,14"rifluor4-meu^-24iinolin4-ilmetil4-/72-tolilperitan-2-ol;
l,l,14Mfluor4-(5-fluor-2-metok^^
4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-(2-lfuoipiri^^
dimetilbuitijfenol;
2-[3- (2-Brompiridin-4-ilmetil) 4,4,4-tirfluor-3-hidroksi-l,l-dirnetilbutil]-4-
fluorfenol;
2- (6,8-Dimetilhinolin-4-ilmetil) -1,1, l-trifluor-4- (l>fluor-2-metoksifenii) -4-metilpentan-2-ol;
4-[4- (5-Fluor-2-metoksifenil) -2-hidroksi-4-metil-2-trifluo
2,6-Dihlor-4-[4-(5-fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpenul]nikotinonitril;
2,6-Dihlor-4-[4-(5-fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentiljnikotinonitril;
2-(2,6-Dihlorhinolin-4-ilm^^ metilpentan-2-ol;
2-[3-(2-Hlor-8-memhinolin-4-ilmem)-4,^ fluorfenol;
2-[3-(2,6-DihlorhinoUn-4-ilmetil)-4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimembutil]-4-
fluorfenol;
4- (2,3-Dihidrobenzofuran-7-il) -2- (2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil) -1,1, l-trifluor-4- metilpentan-2-ol;
2- (2,6-Dimetilpiridin-4-ilmetil) -1,1, l-trifluor-4- (3-fluorfenil) -4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dimeulpiirdin-4-ilmeti^
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metilfenil) -4-metil-2-hinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dimetilpiirdin-4-ilmetil)-lJ metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dimetilpiridin-4-ilmetil)-l,l,l-trifluor-4-metil-4-/7>to
l,l,l-Tirfluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-metilhinolin-4-
ilmetil) pentan-2-ol;
4-Fluor-2-(4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dim^
4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-(2-metilhinolin-4-ilmetil)butil]fenol;
2-(2,6-Dimetilpiridin-4-ilmetil)-l,l,l-^ metilpentan-2-ol;
1,1, l-Tirfluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil) -4-metil-2- (7-metilhinolin-4-
ilmetil) pentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dimetilpiridin-4-ilmetil)4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimeti fluorfenol;
l,l,l-Tirfluor-4-(4-fluorfenil)-4-meu^-2-(2-metilhinoUn-4-ilmetil)pen l,l,l-Trifluor-4-(3-fluorfenil)-4-meul-2-(3-mem-lffindol-2-ilmeuO
l,l,l-Trifluor-2-(l^indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(2-trifluormetife
l,l,lTrifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-2-(7-fluor-4-mem metilpentan-2-ol;
4-(2,6-Dimetilfenil)-l,l,l-trifl^^
2-(3-Brom4iffndol-2-ilmetil)-l,l,l-trif^
4-(3,4-Dimetilfeml)-l,l,l-tirfluor-2-^
l,l,lTrifluor-4-(3-fluor-4-m^
l,l,l-Tirfluor-4-(4-fluor-3-metilM
l,l,l-Trifluor-4-(3-fluor-4-meu^enil)-^
1,1, l-Trifluor-4- (4-fluor-2-meu^enil)-4-meul-2-hinoUn-4-ilmetilpentan-2-ol;
4- (3,4-Dimetilfenil) -1,1, l-trifluor-4-meuU-2-hinoHn4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,5-Dimetilfenil)-l,l,l-trilfuor-2-(lffindol-2-ilmem)-4-me l,l,l-Trilfuor-2-(liffndol-2-ilmetil)-4-^
4-Mem-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi-3-(l/findol-2-ilmetil)-l,l-dimetilbuti^
4- (2,5-Dimetilfenil) -1,1, l-tirfluor-4-metil-2-hiriolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1, l-Tirfluor-4- (2-metoksi-5-meitlfenil) -4-metil-2-hinolin4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,5-Dimetoksifenil)-l,l,l-trifluor-4-metil-2-(lJffpirolo[2,3-c]piridiri-2-
ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-2- (1 /rfndol-2-ilmetil) -4-metil-4- (2-trifluormeitlfenil)pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-lfuor-2-metoksifeni^
ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil) -2- (4-metoksi-7i£pirolo [ 2, 3- d\ pirimidin-6- ilmetil) - 4-metilpentan-2-ol;
2-(2,4-Dimeitl-7iT-pirolo[2,3-c(|pirimidin-6-ilmetil)-l,l,l-trifluor-4-(5-fluor-2-metoksif^ 4-metilpentan-2-ol;
2-(2-Amino-4-hlor-7^pirolo[2,3-cqpirimidin-6-ilmetil)-l,l,l-1rifluor-4-(5-fl^ metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; i
2-(5-Hlor-l#pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-l,U 4-metilpentan-2-ol,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Najpoželjnija jedinjenja sa Formulom (IA) uključuju: 1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2- (3-metil-l #pirolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(li7-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; l,l,l-Trilfuor-4-(5-lfuor-2-meitlfenil)-4-metil-2-(3-metil-li?pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(4,6^Dimetil-li?pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-l,l,l-tirfluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-^
pirolo [3,2- b] piridin-5-karbonitril;
l,l,lTrifluor-4-(5-fluor-2-metok 2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metoksi^^^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-m pirolo[3, 2- c]piridin-6-karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluonrietilpentil]-l^<:>pirolo [2,3- c]piridin-5-karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-meitl-2-trifluormetilpentil]-l^<:>pirolo[3,2-c]piridin-4-karbonitril;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metoksife^^
ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil) -4-meitl-2-tieno [2,3- d\ piridazin-2-
ilmetilpentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil) -4-metil-2- ( 5H- pirolo [3,2- c] piridazin-6-
ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metilfe^^ 2-ol;
2-(4,6-Dimetil4#pirolo[3,2-c]piri^ metilfenil) -4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(4,6-dimeitl4^pirolo[3,2-c] ilmetil) 4,1, l-trifluor4-metilpentan-2-ol;
4- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l>^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trmuor-4-(5-fluor-2-meti^^
ilmetil) pentan-2-ol;
2-[4- (5-Fluor-2-meu1fenil)-2-hidroksi4-meti^^^ [3,2- £]piridin-5- karbonitril;
2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpe pirolo [3,2-£]piridin-5-karbonitril;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-meti^ 2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-trifluor4-metil-2-(5^:pirolo[3,2-f/|pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)4,l,l^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-men^enil)-4-metil-2-(5^pirolo[3,2-c]piridazin-6- ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-lfuor-2-metoksifenil)-2-(7-fluor-lif-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol;
l,l,lTrifluor-4-(5-fluor-2-meto 2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(5,7-Dihlor-l^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-l,l,l-trilfuor-4-(5-fluor-2-metoksifenil) -4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-lfuor-2-metoksifeml)-^^ ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trilfuor-4- (5-lfuor-2-metoksifenil) -2- (5-metoksi-l //pirolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-meitlpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-lfuor-2-meitlfenil)-4-metil-2-(4-metil-l^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-lfuor-2-meitlfenil)-2-(5-izopropoksi-ltfpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) -4-meitlpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-lfuor-2-meitlfenil)-2-(5-metoksi-lJffpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) -4-meitlpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,^^rifluor-2-(5-metoksi-li^pirolo[2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol;
l,l,lTrifluor-4-(5-fluor-2-metilfenil)-2-(7-fluor-lJffpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-trilfuor-4-meitl-2-(5-tirfluormeti c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(5-DimeuJamino-l^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmeuJ)4A,l-trifluo metilpentan-2-ol;
lAA-Trifluor-4-(5-fluor-2-m^ ilmetil) -4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzoafran-7^ ^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-mem-4-(5-menJ-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(l^pirolo[2,3-c]pi ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-trilfuor-4-metil-2-(lifpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
lAA-Trifluor-4-(5-fluor-2-m
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2,4-dimeitl-l-tieno[2,3-c]piridin-2-
ilpentan-2-ol;
4-(5-Fluor-2-meu^enil)-2,4-dimetil-l-tieno[2,3-c]piridin-2-ilpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-fluor-2-meu^enil)-4-mem-2-(l^pirolo[3,2-c]piridin-2-
ilmetil) pentan-2-ol;
l.l.l-Tirfluor^metil-^CS-metil^^-dihidrobenzofuran^-iD^-Cl.ffpirolotS^-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-tri^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(3-DimeitlaminomeuJ-l//<:>pirolo[3(2-c]piridin-2-ilmetil)-lA4-trifluor-4-(5-fl^2-metoksifenil) -4-metilpentan-2-ol;
lJ,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-pirolo[3,2-6]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol;
lJJ-Trilfuor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-2-furo[3,2-c]piridin-2-ilmem-4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,^ ilmetilpentan-2-ol;
lJ-Difluor^CS-fluor^-metoksifeni^^metil^-Cl^pirolotS^-clpiridin^-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-tieno [3,2-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol;
4- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -1,1, l-rrifluor-4-metil-2-iteno [3,2-c] piridin-2-ilmetilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metilfenil)-4-metil-2-pirolo[3,2-6]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol;
l,l,l-Tirfluor-4-(5-fluor-2-metilfenil)-4-mem-2-ueno[3,2-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-meul-2-1rifluormeulpenul] indol-6-karbonitril;
4- Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-m^^ ilmetil) buitl]fenol;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormeuJpenti^ karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-M^ karbonitril;
N- {2-[4- (5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksh^
5- il}acetamid;
1,1, l-Trifluor-4- (4-fluor-2-metoksifenil) -2- (7-fluor-4-metil-l^:indol-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol;
5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-(7-fluor-4-mem-lffindol-2-ilmem)-3-hidroks dimetilbuitl]fenol;
2-[4-(3-[l,3]Dioksolan-2-ilfenil)-2^ karbonitril;
2-[4-(4-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-meti^^^ indol-6-karbonitril;
{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-meti^^ il} piperidin-l-ilmetanon;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4^^ karboksilna kiselina metilamid;
{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidro^ il}pirolidin-l-ilmetanon;
2-[4- (5-Fluor-2-metoksifenil) -2-hidroksi-4-meuT2-trifluormeuJpenul]4^indol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksietil)amid;
{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-metil-2-trifluormetilpe il} (3-hidroksipirolidin-l-il) metanon;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormeulpenti^ karboksilna kiselina cijanometilamid;
({2-[4- (5-Fluor-2-metoksifenil) -2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentil]-lffindol-5-karbonil} amino) sirćetna kiselina metil estar;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hi^ karboksilna kiselina karbamoilmetilamid;
4-({2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trilfuoiTOeul indol-5-karbonil} amino) buterna kiselina metil estar;
4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hid^
ilmetil) butil]fenol;
2-[4- (5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentil]-4- metil-l^indol-6-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4-(5-metansulfonil-2,3-dm^ 4-metil4/frndol-6-karbonitril;
2-[4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2^ indol-5-karboksilna kiselina amid;
2-[4-(5-Brom-23-dihidrobenzofura indol-5-karboksilna kiselina dimetilamid;
2-[4-(5-Brom-23-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentiy indol-5-karboksilna kiselina cijanometilamid;
{2-[4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-hidroksi-4-meitl-2-trifluormetilr^ indol-5-il} pirolidin-l-ilmetanon;
{2-[4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorm lffindol-5-il}morfolin-4-ilmetanon;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidro^^ karboksilna kiselina amid;
{2-[4- (5-Fluor-2-metoksifenil) ^-hidroksi-^metil^-trifluormeitlpentill-l^indol-S-il} morfolin-4-ilmetanon;
2- (4-Benzo [1,3] dioksol-4-il-2-hidroksi-4-meitl-2-trifluormetilpentil) - 4-metil-liftndol-6-karbonitril;
1,1, l-Trifluor-4-metil-4-fenil-2-hinolin-4-ilmetilheksan-2-ol;
2-[2-Hidroksi-4-metil-4- (5-metilsulfanil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) - 2-trifluormetilpentil]-l^indol-3-karbonitril;
7-(4,4,4-Trifluor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-hinolin4-ilmeitlbutil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4-(2-hidroksi-5-metilfenil)-4-metil-2-trifluormeitlpentil]-4-metil-lffindol-6-karbonitril;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2- (5-metilsulfanil-lffindol-2-ilmeril) pentan-2-ol;
2-[2-Hidroksi-4-(5-metansulfonil-2-metoksifenil)-4-menJ-2-M^ pentil]-lffindol-3-karbonitril;
2-[4-(5-ferc-Butil-2-hidroksifen^
pentil]-lffindol-3-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4-(2-hidroksi-5-izopropilfenil)-4-meul-2-1rifl^ pentil]-l/findol-3-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4-(2-hidroksi-3,5-dm^ l/frndol-3-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4-(5-hidroksi-2,4-dimetilfenil)-4-meul-2-tri^ lffindol-3-karbonitril;
2-[4- (5- ferc-Buul-2-metoksifenil) -2-hidroksi-4-meuU-2-trifluormetilpentil]-l/ftndol-3-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4- (5-izopropil-2-metoksifenil) 4-metil-2-tirfluormetilpentil]-l/frndol-3-karbonitril;
1,1, l-Trifluor-4-metil-2-hinolin-4-ilmeril-4- o-tolilpentan-2-ol;
1,1, l-Tirfluor-4-meuJ-2-hmoUn-4-ita l,l,l-Trifluor-4-(2-fluorfenil)-2-(lffindol-2-ilmetil)-4-m 1,1, l-Tirfluor-4- (2-fluorfenil) -4-metil-2-hinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(3-fluorfeni^
1,1, l-Tirfluor-4- (3-fluorfenil)-4-meuJ-2-hinolin-4rilmenJpen1ari-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(4-lfuorfenil)-2-(l#indo 1,1, l-Tirfluor-4- (4-fluorfenil) -4-metil-2-hinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
3- (4,4,4-Trifluor-3-hidroksi-l,l-dm^
1,1, l-Trifluor-4-metil-2-hinolin-4-ilmetil-4- (2-trifluormetilfenil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4-metil-2-hinolin-4-ilmetil-4- (4-tirfluormetilfenil) pentan-2-ol;
4- (3-Hlofrenil)-l,l,l-trifluor-2-(liffndol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(3-Hlofrenil)-l,l,l-trifluor-4-metil-2-hinoUn-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-Bifenil-3-il-l, 1, l-trifluor-4-metil-2-hinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3-Bromfenil)-l,l,l-trifluor-2-(li?indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4- (2-Difluormetoksi-5-fluorfenil) -1,1, l-trifluor-2- (liffndol-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol;
4-(4-Dimetilaminofenil)-l,l,l-trifluor-4-metil-2-hinoKn-4-ilmeitlpentan
2-[4-(5-Fluor-2-meu^enil)-2-hidroksi-4-mem-2-trifluormetilpenti^ dihidropirolo[2,3-c]piridin-5-on;
l,l,lTrifluor-4-(5-fluor-2-m^ ilmetil) -4-meitlpentan-2-ol;
2-[4- (3-Dimetilaminometilfenil) -2-hidroksi-4-metil-2-trilfuormetilpentil]-lB-indol-5-karbonitril;
l,l,lTrifluor-2-(lffindol-2-ilmeitl)4"meuT4-piridin-2-ilpentan-2^
1,1, l-Trifluor-4-metil-2-hinolin-4-ilmetil-4- o-tolilpentan-2-ol;
1,1, lTrifluor-4-menJ-2-hinolin4-ilmenJ-4-/7>toUlpentan-2-ol;
4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-(2-fluorpiridin4-ilmeul)-3-h dimetilbuitl]fenol;
2-[3-(2-Brompiridin-4-ilmem)4,4,4-trifluor-3-hidroksi4,l-dimetilbuti^
fluorfenol;
2-(6,8-Dimetilhinolin4-ilmeitl)4,l,l-trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-m^
2,6-Dihlor-4-[4-(5-fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-
trifluormetilpentil] nikotinonitril;
2,6-Dihlor-4-[4-(5-fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormeulpentil]nikotinonitril;
2-[3-(2,6-Dihlorhinolin4-ilmeuU)4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimembutil]-^
fluorfenol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-(2,6-dimetilpiri^^ 2-ol;
2-(2,6-Dimeitlpiridin-4-ilmetil)-l,l,l-tri^^
2- (2,6-Dimetilpiridin-4-ilmetil)-l, 1, l-trifluor-4- (4-fluorfenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metilfenil)-4-meuU-2-hinoUn-4-ilmeulpentan-2-ol;
2-(2,6-Dimempiirdin-4-ilmetil)-l,l,l-trifluor-4-(5-fluor-2-meu^
metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dimetilpiridin-4-ilmetil)-l,l,l-^^
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-meuT2-(2-meitlhinoUn^
ilmetil) pentan-2-ol;
4-Fluor-2-(4,4,4-trilfuor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-hinolin-4-ilmetilbuitl)fenol;
4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-(2-metilhinolin-4-
ilmetil) buitl]fenol;
2- (2,6-Dimetilpiridin-4-ilmeitl) -1,1, l-trifluor-4- (4-fluor-2-metoksifenil) -4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Tirfluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(7-metilhinolin-4-
ilmetil) pentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dimetilpiirdin-4-ilmetil)4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimetilbutil]-5-
fluorfenol;
l,l,l-Trifluor-4-(Muorfenil)-4-metil-2-(2-metilhinoUn^
l,l,l-Trilfuor-4-(3-fluorfenil)-4-m^
1,1 ,l-Trifluor-2- (l#indol-2-ilmetil) -4-metil-4- (2-trifluormetilfenil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-2-(7-fluor-4-memh metilpentan-2-ol;
4-(2,6-Dimetilfenil)-l,l,l-trifta 2- (3-Brom-l#indol-2-ilmetil)-1,1, l-trifluor-4- (3-fluorfenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(3,4-Dimetilfenil)-l,l,l-trifluor^^
1,1, l-Trifluor-4- (3-fluor-4-metilfenil)-2- (l/ftndol-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(4-fluor-3-meu^enil)-2-(lffindol-2-ilmetil)-4-m l,l,l-Trifluor-4-(3-fluor-4-meu^enil)^
1,1,1-Trilfu or-4-(4-lfu or-2-meu^enil)-4-^
4- (3,4-Dimetilfenil) -1,1, l-trifluor-4-metil-2-hinoUn-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,5-Dimetilfenil)-l,l,l-trilfuor-2-(^^
l,l,l-Trifluor-2-(lffindol-2-ilmetil)-4-(2-metoksi-5-metilfenil)-4-meti^
4-Metil-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi-3-(^
4-(2,5-Dimetilfenil)-l,l,l-1riflu
lll-Trifluor-4-(2-metoksi-5-metilfenil)-4-metil-2-h
4-(2,5-Dimetoksifenil)-l,l,l-trif^
ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,lTrifluor-2-(l/findol-2-ilmetil)-4-mem4-(2-trifluonn
l.l.lTrifluor-MS-fluor^-meto ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,lTrifluor-4-(5-fluor-2-metoksi^^ ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,4-Dimem-7^pirolo[2,3-^pirimidin-6-ilmem)4,l,l-rrifluor-4-(5-fl^ 4-metilpentan-2-ol;
2-(2-Amino4-hlor-7ifpirolo[2,3-^pirimidin-6-ilmetil)-l,l,l-tri^ metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; i
2-(5-Hlor4i/-pirolo[2,3-c]pirid^ 4-metilpentan-2-ol,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Pronalazak takodje obezbedjuje metod za proizvodnju jedinjenja sa Formulom (IA)
gdeR<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su kako je definisano gore, a metod obuhvata: (a) reakciju estra sa Formulom (II) sa pogodnim redukujućim agensom u pogodnom
rastvaraču kako bi se formirao diol sa Formulom (III)
(b) reakciju diola sa Formulom (III) pod pogodnim uslovima za oksidativno raskidanje
kako bi se formirao keton sa Formulom (IV)
(c) reakciju ketona sa Formulom (TV) sa pogodnim organometalnim reagensom R<5>R<4>M gde M je Li ili MgX i X je Cl, Br ili I, u pogodnom rastvaraču kako bi se formiralo jedinjenje sa Formulom (IA) (a<*>) reakciju trifluoracetamida sa Formulom (X) sa vinil magnezijum bromidom koji nosi R<2>i R<3>u pogodnom rastvaraču kako bi se dobio trifluormetilenon sa Formulom (XI) (b') reakciju trifluormetilenona sa Formulom (XI) sa pogodnim organobakarnim reagensom nastalim iz organometalnog reagensa R<5>R<4>M gde M je Li ili MgX i soli bakra CuX, gde X je Cl, Br ili I, u pogodnom rastvaraču kako bi se formirao keton sa Formulom (IV)
izvodjenje koraka (c) kako je gore izloženo.
Ovaj pronalazak se takodje odnosi na jedinjenja sa Formulom (IB)
u kojoj:
R<1>je neka aril ili heteroaril grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno Ci- C5 alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CrC5alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, CrC5alkoksikarbonil, CrC5alkanoiloksi, CrC5alkanoil, aroil, aminokarbonil, CrC5alkilaminokarbonil, Cr C5dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, C^-Csalkilaminokarboniloksi, CrC5dialkilaminokarboniloksi, CrC5alkanoilamino, CrC5alkoksikarbonilamino, Cr C5alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C\- C5 alkilaminosulfonil, CrC5
dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, nitro ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa C1-C5alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa Cr-C5alkil; ili CrC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta koje su odabrane od metil, metoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan saCi- C5alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5alkil;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno CVC5 alkil;
R<4>je CrC5 alkil, C2-C5alkenil ili C2-C5alkinil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<4>je nezavisno C4-C3alkil, hidroksi, halogen ili okso;
R<5>je heteroaril grupa opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno C1-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CrC5 alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, Cx-C5alkoksikarbonil, C^Csalkanoiloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, CrC5alkilaminokarboniloksi, Ci- C5
dialkilaminokarboniloksi, CrC5alkanoilamino, CrC5alkoksikarbonilamino, Cr C5alkilsulfonilamino, C]- C5 alkilaminosulfonil, C1-C5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, trifluormetiltio, nitro ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di- supstituisan sa CrC5 alkil; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5alkil; ili CrC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta koje su odabrane od CVC3alkil, (4-C3
alkoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa C1-C5alkil ili aril;
ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5alkil ili trifluormetil; i
R<6>je vodonik, CrC8alkil,C^Cgalkenil, C^-Cg alkinil, karbocikl, heterociklil, aril,
heteroaril, karbocikl-Cj-Cg alkil, karboksi, alkoksikarbonil, aril-CrC8alkil, aril-Cr C8haloalkil, heterociklil-C^Cg alkil, heteroaril-Ci-Cg alkil, karbocikl-C^Cg alkenil, aril-C^Cg alkenil, heterociklil-Cg-Cg alkenil ili heteroaril-C^Cg alkenil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno CyC5 alkil,CTC5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, fenil, Cr-C5alkoksi, fenoksi, CyC5 alkanoil, aroil, CyC5 alkoksikarbonil, CrC5 alkanoiloksi, aminokarboniloksi, CrC5 alkilaminokarboniloksi, Cv-C5dialkilaminokarboniloksi, aminokarbonil, Cr-C5alkilaminokarbonil, (4-C5dialkilaminokarbonil, C4-C5alkanoilamino, (4-C5alkoksikarbonilamino, CrC5alkilsulfonilamino, CrC5alkilaminosulfonil, CrC5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, okso, trifluormetil, nitro, amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa Ci-C5alkil; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5 alkil; ili CrC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde R<6>ne može biti trifluormetil,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Još jedan aspekt pronalaska uključuje jedinjenja sa Formulom (IB), u kojoj:
R<1>je tienil, fenil, naftil, dihidrobenzofuranil, benzofuranil, hromanil, dihidroindolil,
indolil, dihidrobenzotienil, benzotienil, benzodioksolanil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzimidazolil, tienil, hinolinil, piridinil, pirimidinil,
ili pirazinil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno Ci- C3 alkil, C2-C3alkenil,C2- C3alkinil, CrC3alkoksi, C2-C3alkeniloksi, CrC3alkanoil, C1-C3alkoksikarbonil, Cr C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituentom koja je odabrana od metil, metoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5alkil ili aril;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno CrC3 alkil;
R<4>jeCH2;
R<5>je neka imidazolil, piridil, indolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil,
furanopiridinil, furanopirimidinil, benzotienil, tienopiridinil, tienopirimidinil, benzoksazolil, oksazolopiridinil, benzotiazolil, tiazolopiridinil, benzimidazolil, imidazolopiridinil, imidazolopirimidinil, imidazolopiridazinil, imidazolopirazinil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno CrC3alkil, C2-C3alkenil, fenil, Cr C3alkoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, CrC3alkilaminokarbonil, C1-C3dialkilaminokarbonil, heterociklilkarbonil, hidroksi, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil ili C!-C3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituentom koja je odabrana od metil, metoksi, fluor, hlor,
brom, trifluormetil, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CVC5alkil ili aril; i
R<6>je CrC5alkil, C2-C5alkenil, C3-C6cikloalkil, fenil, C3-C6cikloalkil-CrC3alkil,
fenil-CrC3alkil, fenil-CrC3 haloalkil, C3-C6cikloalkil-C2-C3alkenil, fenil-C2-C3 alkenil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno C!-C3alkil, Cz-C3alkenil, C2-C3alkinil, Ci-C3alkoksi, aminokarbonil, C1-C3alkilaminokarbonil, C1-C3dialkilaminokarbonil, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Još jedan aspekt pronalaska uključuje jedinjenja sa Formulom (IB), u kojoj:
R<1>je tienil, fenil, naftil, piridil, hromanil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili dve grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno metil, etil, metoksi, etoksi, fluor, hlor, brom, hidroksi, trifluormetil, cijano ili CrC5 alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona;
R<2>i R<3>su svaki metil;
R<4>jeCH2;
R<5>je piridil, indolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil, furanopiridinil,
tienopiridinil, benzoksazolil, benzimidazolil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno metil, fenil, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminoaminokarbonil, morfolinilkarbonil, hidroksi, fluor, hlor, brom, cijano ili trifluormetil; i
R<6>je CrC5 alkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkilmetil- ili benzil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno metil, metoksi, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil ili hidroksi,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Još jedan aspekt pronalaska uključuje jedinjenja sa Formulom (IB), u kojoj:
R<1>je fenil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno C1- C3 alkil,C^C^alkenil, C2-C3alkinil, CrC3alkoksi, C2-C3alkeniloksi, CrC3alkanoil, Ci-C3alkoksikarbonil, Cr C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro ili CrC3 alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona; i
R<2>i R<3>su svaki nezavisno Ci-C3alkil,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Još jedan aspekt pronalaska uključuje jedinjenja sa Formulom (IB), u kojoj:
R<1>je tienil, fenil, naftil, piridil, hromanil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili dve grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno metil, etil, metoksi, etoksi, fluor, hlor, brom, hidroksi, trifluormetil, cijano ili CVC5 alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona;
R<2>i R<3>su svaki metil;
R<4>jeCH2;
R<5>je piridil, indolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil, furanopiridinil,
tienopiridinil, benzoksazolil, benzimidazolil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno metil, fenil, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminoaminokarbonil, morfolinilkarbonil, piridinil, hidroksi, fluor, hlor, brom, cijano ili trifluormetil; i
R<6>je CrC5 alkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkilmetil- ili benzil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno metil, metoksi, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil ili hidroksi,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
U gore navedenim aspektima pronalaska za jedinjenja sa Formulom (IB), poželjno je da R<6>nije vodonik.
Reprezentativna jedinjenja sa Formulom (IB) prema pronalasku su dodata na spisak kao Tabela IB, gde kolona A je ime jedinjenja prema standardnoj nomenklaturi i kolona B je odgovarajuća hemijska struktura.
Poželjna jedinjenja sa Formulom (IB) uključuju sledeća: 2-Ciklopropil-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-menJ4-(l/fpirolo[3,2-c]piridin-2-il)pentan-2-ol;
2-Ciklopropil-4-(5-fluor-2-metil^ 2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-741)-2-ciklopropil4-meuJ4-(l^pirolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol;
2-Ciklopropil4-(!Hluor-2-metilfen^ 2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-741)-2-ciklopropil4-meul4-(l^pirolo[3,2-c]piridin-2- il)pentan-2-ol;
4- (5-Fluor-2-metoksifenil)-2,4-dimetil4-(l^:pirolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol;
5- (5-Fluor-2-metoksifenil) -2,5-dimetil-3- (l#pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2,2,5-trimetil-3-(l-ffpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmeitl)heksan-3- ol;
2-Cikloheksil4-(5-fluor-2-metoksifenil)4-metil4-(lJffpirolo[2,3-clpiridin-2-il)pentan-2-ol;
2-Ciklopentil4-(5-fluor-2-metoksifenil)4'metil4-(l^pirolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol;
5-(5-Fluor-2-metoksifenil)-5-menJ-3-(l^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmenl)heksan-3-ol;
2-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2,6-d^^ ol;
2- (5-Fluor-2-metoksifenil)-2,5,5-trimetil-4- ( IH pirolo [2,3-c]piirdin-2-ilmeitl) heptan-4- ol;
l,l-Difluor-4-(5-lfuor-2-metoksifenil)-4-meitl-2-(l/fpirolo[2,3-c]piri ilmetil) pentan-2-ol;
1- Cikloheksil-4- (5-lfuor-2-metoksifenil) -4-metil-2- (l#pirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
5- (5-Fluor-2-metilfenil)-2,5-dimeuJ-3-(li?pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)h
5-(5-Fluor-2-metilfenil)-2,2,5-tri^ ol;
5-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-^ ilmetil) heksan-3-ol;
2- Ciklobum-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-mem4-(l^-pirolo[2,3-c]piridin-2^ il)pentan-2-ol;
2- (5-Fluor-2-metoksifenil)-2,6,6-trimetil-4- ( IH pirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil) heptan-4- ol;
5- (5-Fluor-2-metoksifenil) -5-metil-3- (li£ pirolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) heks-l-en-3- ol;
5- (5-Fluor-2-metoksifenil) -5-metil-3- (l#-pirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil) heks-l-in-3-ol;
1- Fluor-4-(5-lfuor-2-meto^
ilmetil) pentan-2-ol;
2,2-Difluor-5- (5-fluor-2-metoksifenil)-5-metil-3- (li? pirolo [2,3-c]piridin-2- ilmetil) heksan-3-ol;
2- Fluor-IH5-fluor-2-metoksifeni^ 3- ol;
2- Fluor-5-(5-fluor-2-metoksifenil)-5-metil-3-(lJH:pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2,5-dimeu^^^
3- ol;
1,1, l-Trifluor-5- (5-fluor-2-metoksifenil) -5-metil-3- (1/fpirolo [2,3-c]piridin-2-
ilmetil) heksan-3-ol;
4- (5-Fluor-2-metoksifenil) -4-metil-2-fenil-l- ( IH pirolo [2,3-c] piridin-2-il) pentan-2-
ol;
5- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-741)-2,^^ ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Fluor-2-metilfenil)-2,2,5-trimeitl-3-ueno[2,3-c]piridin-2-ilmetilh^
l,l-Difluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(lifpirolo[3)2-c]piridin-2-
ilmetil) pentan-2-ol;
5-(5-Fluor-2Hmetoksifenil)-2,5-dimeti^
ol;
5-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2,2,5-t^
3- ol;
2-(l-Fluorciklopropil)-4-(5-lfuor-2-^^ 2-il)pentan-2-ol;
2- (1-Fluorciklopropil) -4- (4-fluorfenil) -4-metil-l-hinolin-4-ilpentan-2-ol;
2-[4,4-Dilfuor-3-hidroksi4,l-dimetil-3^^
5-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimem-3-(l^pirolo[3,2-c]piridin-2-
ilmetil) heksan-3-ol;
5- (5-Fluor-2-metilfenil) -2,5-dimetil-3- ( IH- pirolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Fluor-2-metilfenil)-2,2,5-trimeti ol;
4- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)4,W^ ilmetil) pentan-2-ol;
4- (5-Hlor-2,3-dimdrobenzofuran-7-iM ilmetilpentan-2-ol;
5- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2,2,5-trimetil-3-(l/fpirolo[3,2-c]pirid ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Fluor-2-metilfenil)-2,2,5-1rim^
ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzo to 2-ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimeti 2-ilmetil) heksan-3-ol;
5- (5-Fluor-2-meitlfenil) -2,2,5-trimetil-3- (5-fenil-lif pirolo [2,3-c]piridin-2-
ilmetil) heksan-3-ol;
5- (5-Fluor-2-metilfenil) -2,5-dimetil-3- (5-fenil-l#pirolo [2,3-c]piridin-2-
ilmetil) heksan-3-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l-difluor-4-metil-2-(6-metil-l^:pirolo[3,2- c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l-Difluor-4-(5-metansulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-meitl-2-(l/fpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(5-Brom-li£indol-2-ilmetil)-l,l-difluor^^ 7-il)-4-metilpentan-2-ol; i
2-[2-Difluormetil-2-hidroksi-4-(5-metansufo^ 4-metil-l/£indol-6-karbonitril,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Poželjnija jedinjenja sa Formulom (IB) uključuju: 2-Ciklopropil-4-(5-lfuor-2-metoksifenil)-4-metil-l-(lJffpirolo[3,2-c]piridin-2-il)pentan-2-ol;
2-Ciklopropil-4-(5-fluor-2-meti^ 2- o\ ;
4-(5-Hlor-2,3-dmidrobenzofura^ 2-il)pentan-2-ol;
2-Ciklopropil-4-(5-fluor-2-meu^ 2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7^ 2- il)pentan-2-ol;
4- (5-Fluor-2-metoksifenil)-2,4-dim^
5- (5-Fluor-2-metoksifenil)-2,&-dimeul-3-(l^pirolo[23-c]piridin-2-ilmeti^ ol;
5-(5-Fluor-2-metoksifeml)-2,2,5-trim 3- ol;
2-Ciklopenul4-(5-fluor-2-meto^ il)pentan-2-ol;
5-(5-Fluor-2-metoksifeml)-5-me
2-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2,6-dimeti^^ ol;
2-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2,5,5-^ 4- ol;
l,l-Difluor-4-(5-fluor-2-meto ilmetil) pentan-2-ol;
1- Cikloheksil-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-meuJ-2-(l^pirolo[2,3-c]piri ilmetil) pentan-2-ol;
5- (5-Fluor-2-meulfenil)-2,5-dimetil-3- (lifpirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil) heksan-3-ol;
5-(54nuor-2-meulfenil)-2,2,5-tri^
ol;
5-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-741)-2,5-dimeul-3-(l^pirolo[2,3-c]piridin-
2- ilmetil) heksan-3-ol;
1440ifluor4-(5-fluor-2-m^ ilmetil) pentan-2-ol;
S-CS^luor^-metoksifenil^.S-dimeti^^^^
ol;
5-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2£
3- ol;
2-(l-Fluorciklopropil)4-(5-fluor-2-metoksifenil)4-menU4-(l/fpirolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol;
2- (1-Fluorciklopropil) -4- (4-fluorfenil) -4-metil4-hinolin-4-ilpentan-2-ol;
2-[4,44Dilfuor-3-hidroksi4,l-dimetil^
5-(5-Hlor-23-dihidrobenzo to ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Fluor-2-metilfenil)-2,5-dimetil-3-(l^
5- (5-Fluor-2-meulfenil) -2,2,5-tirmetil-3-(lJffpirolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil)heksan-3-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-iD^^ ilmetil) pentan-2-ol;
4- (5-Hlor-2,3-dimdrobenzofur^^ ilmetilpentan-2-ol;
5- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2,2,5-tirmem-3-(l^pirolo[3,2-c]piri ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Fluor-2-metilfenil)-2,2,5-trimeti ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7^ 2-ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Hlor-2,3-diHdrobenzofuran-7-il)-2^ 2-ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Fluor-2-metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-(5-fenil-l^fpirolo[2,3-c]piridin-2-
ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Fluor-2-metilfenil)-2,5-dimetil-3-(5-fenil-lJffpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) heksan-3-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzoto c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; ll-Difluor-4-(5-me1^sulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-741)-4-me c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(5-Brom4ffindol-241mem)-lA-difluor-4-(5-metansulfom 7-il)-4-metilpentan-2-ol; i
2-[2-Difluoimetil-2-hidroksi-4-(5-metansulfonil-2,3-dihidroben^ 4-metil-l/findol-6-karbonitril,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Najpoželjnija jedinjenja sa Formulom (IB) uključuju: 2-Ciklopropil-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-l-(l/?<:>pirolo[3,2-c]piridin-2-il)pentan-2-ol;
2-Ciklopropil-4-(5-fluor-2-metil^
2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-741)-2-ciklopropil-4-metil-l-(l^fpirolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol;
2-Ciklopropil-4-(5-lfuor-2-meu^enil)-^^
2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-741)-2-ciklopropil-4-metil-l-(l^fpirolo[3,2-c]piridin-2-il)pentan-2-ol;
5-(5-Fluor-2-metoksifenil)-^ ol;
!H5-Fluor-2-metoksifenil)-2,2,5-M 3- ol;
2-CiklopenuJ4-(5-fluor-2-metoksife^ il)pentan-2-ol;
2- (5-Fluor-2-metoksifenil)-2,5,5-trimetil-4- (1/fpirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil) heptan-4- ol;
U-Difluor-4-(5-fluor-2-meto^^ ilmetil) pentan-2-ol;
5- (5-Fluor-2-metilfenil)-2^
5-(5-Fluor-2-meulfenil)-2,2,5-rt^ ol;
5-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7^ ilmetil) heksan-3-ol;
l,l-Difluor-4-(5-lfuor-2-metoksifenil)-4-mem-2-(l/fpirolo[3,2-c]piridin-2-
ilmetil) pentan-2-ol;
5-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2,5-dimetil-3-(l^pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)heksan-3-ol;
5-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2,2,5-t^ 3- ol;
2- (1-Fluorciklopropil) -4- (5-fluor-2-metoksifenil) -4-metil-l- (1 #pirolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol;
2-(l-Fluorciklopropil)-4-(4-fluorfe^
2-[4,4-Dmuor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-(li^
5-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofaran^
ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Fluor-2-metilfenil)-2,5-dimeitl-3-(l//^^
5-(5-Fluor-2-metiftenil)-2,2,5-trime ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7^^ ilmetil) pentan-2-ol;
4- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l, l-difluor-4-metil-2-pirolo [3,2- ,6]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol;
5- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2,2,5-trimetil-3-(l/fpirolo[3,2-c]piridin-2-
ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Fluor-2-metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-(3-meitl-lJffpirolo[2,3-c]piridin-2-
ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofaran-7-il)-2,5-dimetil-3-(3-metil-l/fpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzo to 2-ilmetil) heksan-3-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l-dm^^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(5-Brom-l.ffindol-2-ilmetil)-l,l-dinuor-4-^^ 7-il)-4-metilpentan-2-ol; i
2-[2-Difluormetil-2-hidroksi-4-(5-metansufo 4-metil-lffindol-6-karbonitril,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Pronalazak dalje obezbedjuje metode za proizvodnju jedinjenja sa Formulom (IB). Jedan metod za proizvodnju jedinjenja sa Formulom (IB) je
gde R<1>je opciono supstituisana 2-metoksifenil grupa i R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su kako je definisano gore, a metod obuhvata: (a) reakciju opciono supstituisanog fenola sa Formulom (XXII) sa akriloil hloridom sa Formulom (XIII) u prisustvu pogodne baze, nakon koje sledi ciklizacija intermedijarnog estra pomoću tretmana sa pogodnom Luisovom kiselinom kako bi se formirao lakton sa Formulom (XIV) (b) reakciju laktona sa Formulom (XIV) sa pogodnim aminom HNR'R", koja je praćena tretiranjem intermedijarnog fenola sa metil jodidom u prisustvu pogodne baze kako bi se formirao amid sa Formulom (XV) (c) reakciju amida sa Formulom (XV) sa pogodnim organometalnim reagensom R<6>M, gde M je Li ili MgX i X je Cl, Br ili I, u pogodnom rastvaraču kako bi se formirao keton sa Formulom (XVI) (d) reakciju ketona sa Formulom (XVI) sa pogodnim organometalnim reagensom R<5>R<4>M gde M je Li ili MgX i X je Cl, Br ili I, u pogodnom rastvaraču kako bi se formiralo jedinjenje sa Formulom (IB)
Drugi metod za dobijanje jedinjenja sa Formulom (IB) obuhvata:
(a') reakciju amida sa Formulom (XVII) sa vinil magnezijum bromidom koji nosi R<2>i R<3>sa Formulom (XVIII) u pogodnom rastvaraču kako bi se dobio enon sa Formulom (XIX) (b') reakciju enona sa Formulom (XLX) sa pogodnim organobakarnim reagensom nastalim iz organometalnog reagensal& M,gde M je Li ili MgX i soli bakra CuX, gde X je Cl, Br ili I, u pogodnom rastvaraču kako bi se formirao keton sa Formulom (XX) (c') reakciju ketona sa Formulom (XX) sa pogodnim organometalnim reagensom R<5>R<4>M, gde M je Li ili MgX i X je Cl, Br ili I, u pogodnom rastvaraču kako bi se formiralo jedinjenje sa Formulom (IB) Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa Formulom (IC)
u kojoj:
R<1>je neka aril ili heteroaril grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno CrC5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CrC5alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, CrC5alkoksikarbonil, CrC5alkanoiloksi, CrC5alkanoil, aroil, aminokarbonil, CrC5alkilaminokarbonil, Cr C5dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, CrC5alkilaminokarboniloksi, CrC5 dialkilaminokarboniloksi, CrC5alkanoilamino, CrC5 alkoksikarbonilamino, Cr C5alkilsulfonilamino, aminosulfonil, CyC5alkilaminosulfonil, C^Cs
dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, nitro ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa Ci- C5 alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5alkil; ili CrC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta koje su odabrane od metil, metoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa Ci-C5alkil ili aril; ili
ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5alkil;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno Ci- C5 alkil;
R<4>je CrC5alkil, C2-C5alkenil iliCTCbalkinil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<4>je nezavisno CrC3alkil, hidroksi, halogen ili okso;
R<5>je heteroaril grupa spojena sa zasićenim ili delimično zasićenim karbocikličnim prstenom opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno CrC5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CrC5alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, CrC5alkoksikarbonil, CrC5alkanoiloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, CrC5alkilaminokarboniloksi, CVC^
dialkilaminokarboniloksi, CrC5 alkanoilamino, CrC5alkoksikarbonilamino, Cr C5alkilsulfonilamino, CrC5alkilaminosulfonil, CrC^ dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, trifluormetiltio, nitro ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5alkil; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5alkil; ili CrC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta koje su odabrane od C^-C^alkil, Cv-C3alkoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5alkil ili aril;
ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5 alkil ili trifluormetil, i
R<6>je vodonik, CrC8alkil, C^Cg alkenil, C^Cg alkinil, karbocikl, heterociklil, aril,
heteroaril, karbocikl-CrCg alkil, karboksi, trifluormetil, alkoksikarbonil, aril-C1-C8alkil, aril-CrC8haloalkil, heterociklil-Ci-Cg alkil, heteroaril-CrC8 alkil, karbocikl-C2-C8alkenil, aril-C2-C8alkenil, heterociklil-C^Cg alkenil ili heteroaril-C2-C8alkenil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno C1-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, fenil, C1-C5alkoksi, fenoksi, Cv-C5alkanoil, aroil, Cv-C5alkoksikarbonil, CrC5alkanoiloksi, aminokarboniloksi, Ci- C5
alkilaminokarboniloksi, CrC5dialkilaminokarboniloksi, aminokarbonil, CrC5alkilaminokarbonil, CrC5 dialkilaminokarbonil, Ci- C5 alkanoilamino, Cr-C5alkoksikarbonilamino, Cv-C5alkilsulfonilamino, CrC5alkilaminosulfonil, CyC5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, okso, trifluormetil, nitro, amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa Cr C5alkil; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CVC5 alkil; ili CrC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Još jedan aspekt pronalaska uključuje jedinjenja sa Formulom (IC), u kojoj:
R<1>je tienil, fenil, naftil, dihidrobenzofuranil, benzofuranil, hromanil, dihidroindolil,
indolil, dihidrobenzotienil, benzotienil, benzodioksolanil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzimidazolil, tienil, hinolinil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno CrC3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, CrC3alkoksi, C2-C3alkeniloksi, CrC3alkanoil, CrC3alkoksikarbonil, Cy C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituentom koja je odabrana od metil, metoksi, halogen, hidroksi,
okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5alkil ili aril;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno CrC3alkil;
R<4>jeCH2;
R<5>je N-povezani heteroaril spojen za 5 - 7-o člani zasićeni karbociklični prsten opciono i nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno C4-C3alkil, C2-C3alkenil, fenil,CyC3alkoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, CrC3alkilaminokarbonil, C4-C3dialkilaminokarbonil, heterociklilkarbonil, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil, hidroksil, okso ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituentom koja je odabrana od metil, metoksi, fluor, hlor, brom, trifluormetil, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5alkil ili aril; i
R<6>je CrC5 alkil, C2-C5alkenil, C3-C6cikloalkil, trifluormetil, fenil, C3-C6cikloalkil-CrC3alkil, fenil-CrC3alkil, fenil-CrC3haloalkil, C3-C6cikloalkil-C2-C3alkenil, fenil-C2-C3alkenil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno CrC3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, CrC3 alkoksi, aminokarbonil, CrC3alkilaminokarbonil, CrC3
dialkilaminokarbonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro ili C1-C3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Još jedan aspekt pronalaska uključuje jedinjenja sa Formulom (IC), u kojoj:
R<1>je tienil, fenil, naftil, piridil, hromanil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili dve grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno metil, etil, metoksi, etoksi, fluor, hlor, brom, hidroksi, trifluormetil, cijano ili CrC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona;
R<2>i R<3>su svaki metil;
R<4>jeCH2;
R<5>je N-povezani pirol, pirazol ili imidazol pripojen za 5 - 7-o člani zasićeni karbociklični prsten opciono i nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno metil, fenil, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminoaminokarbonil, morfolinilkarbonil, fluor, hlor, brom, cijano, hidroksi, okso ili trifluormetil; i
R<6>je CrC5alkil, C3-C6cikloalkil, trifluormetil, C3-C6cikloalkilmetil- ili benzil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno metil, metoksi, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil ili hidroksi,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Još jedan aspekt pronalaska uključuje jedinjenja sa Formulom (IC), u kojoj:
R<1>je tienil, fenil, naftil, dihidrobenzofuranil, benzofuranil, hromanil, dihidroindolil,
indolil, dihidrobenzotienil, benzotienil, benzodioksolanil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzimidazolil, tienil, hinolinil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno CrC3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, CrC3 alkoksi, C2-C3alkeniloksi, Ci-C3alkanoil, C1-C3alkoksikarbonil,CyC3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro, aril, heteroaril, heterociklil ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituentom koja je odabrana od metil, metoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5 alkil ili aril;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno C!-C3alkil;
R<4>jeCH2;
R<5>je N-povezani heteroaril spojen za 5 - 7-o člani zasićeni karbociklični prsten opciono i nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno CrC3alkil, C2-C3alkenil, fenil, Cr C3alkoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, CrC3alkilaminokarbonil, CrC3dialkilaminokarbonil, heterociklilkarbonil, fluor, hlor, brom, cijano,
trifluormetil, hidroksil, okso ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituentom koja je odabrana od metil, metoksi, fluor, hlor, brom, trifluormetil, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5alkil ili aril; i
R<6>je CyC5alkil,CTC5alkenil, C3-C6cikloalkil, trifluormetil, fenil, C3-C6cikloalkil-C!-C3alkil, fenil-CrC3alkil, fenil-CrC3haloalkil, C3-C6cikloalkil-C2-C3alkenil, fenil-C2-C3alkenil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno Ci-C3alkil,CTC3alkenil,C^ C^alkinil, C4-C3alkoksi, aminokarbonil, CrC3 alkilaminokarbonil, CrC3dialkilaminokarbonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Još jedan aspekt pronalaska uključuje jedinjenja sa Formulom (IC), u kojoj:
R<1>je tienil, fenil, naftil, piridil, hromanil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili dve grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno metil, etil, metoksi, etoksi, fluor, hlor, brom, hidroksi, trifluormetil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, cijano ili CrC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona;
gde svaka grupa supstituent iz R<i>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituentom koja je odabrana od cijano ili halogen;
R<2>i R<3>su svaki metil;
R<4>jeCH2;
R<5>je N-povezani pirol, pirazol ili imidazol pripojen sa 5 - 7-o članim zasićenim karbocikličnim prstenom opciono i nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno metil, fenil, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminoaminokarbonil, morfolinilkarbonil, fluor, hlor, brom, cijano, hidroksi, okso ili trifluormetil; i
R<6>je CrC5alkil, C3-C6cikloalkil, trifluormetil, C3-C6cikloalkilmetil- ili benzil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno metil, metoksi, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil ili hidroksi,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Reprezentativna jedinjenja sa Formulom (IC) prema pronalasku su dodata na spisak kao Tabela IC, gde kolona A je ime jedinjenja prema standardnoj nomenklaturi i kolona B je odgovarajuća hemijska struktura.
Poželjna jedinjenja sa Formulom (IC) uključuju sledeća: l-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentil]-l,5,6,7-tetrahidroindol-4-on; l-[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-meul-2-trifl^ tetrahidroindol-4-on; l-[4- (2,3-Dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentil]-l,5,6,7-tetrahidroindol-4-on; l-[4-(5-Fluor-2-metiHenil)-2-hidroksi-4-meul-2-trifl^ 4-on; l-[2-Hidroksi-4-menl-4-(5-pirimidin-&-il-2,3-dihidrobenzomran^ 1,5,6,7-tetrahidroindol-4-on; l-[2-Hidroksi-4- (2-metoksi-5-pirimidin-5-ilfenil) -4-metil-2-trifluormetilpentil]-l,5,6,7-tetrahidroindol-4-on; l-[2-Hidroksi-4-(2-hidroksi-5-pirimidin-5^ tetrahidroindol-4-on; l-[2-Hidroksi-4-(2-metoksi-5-piridin-3^ tetrahidroindol-4-on; l-[2-Hidroksi-4-(2-hidroksi-5-pirid^ tetrahidroindol-4-on; i l-[2-Hidroksi-4-(5-metansutfonil-2,3-dihidrobenzo l,5,6,7-tetrahidroindol-4-on,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Poželjnija jedinjenja sa Formulom (IC) uključuje sledeća:
l-[2-Hidroksi-4-menJ-4-(5-pirimidin-5-il-2,3-dihidrob trifluormetilpentil]-l,5,6,7-tetrahidroindol-4-on; l-[2-Hidroksi-4- (2-metoksi-5-pirimidin-5-ilfenil) -4-metil-2-trifluormetilpentil]-l,5,6,7-tetrahidroindol-4-on; l-[2-Hidroksi-4- (2-hidroksi-5-pirimidin-5-ilfenil) 4-metil-2-trifluormetilpentil]-l,5,6,7-tetrahidroindol-4-on; l-[2-Hidroksi-4-(2-metoksi-5-pm^ tetrahidroindol-4-on; i l-[2-Hidroksi-4-(24iidroksi-5-piridin^ tetrahidroindol-4-on,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Najpoželjnija jedinjenja sa Formulom (IC) uključuje sledeća: l-[2-Hidroksi-4-meitl-4-(5-pirimidin-5-il-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-trifluormetilpentil]-l,5,6,7-tetrahidroindol-4-on; l-[2-Hidroksi-4-(2-metoksi-5-pirimidin-5-ilfenil)4-metil-2-trifluormetilpenti 1,5,6,7-tetrahidroindol-4-on; l-[2-Hidroksi-4-(2-hidroksi-5-pirimidin-5-ilfeniO l,5,6,7-tetrahidroindol-4-on; l-[2-Hidroksi-4-(2-metoksi-5-piirdin-34fe^ tetrahidroindol-4-on; i l-[2-Hidroksi-4-(2-hidroksi-^ tetrahidroindol-4-on,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Pronalazak dalje obezbedjuje metode za proizvodnju jedinjenja sa Formulom (IC)
Jedna sintetička sekvenca za dobijanje jedinjenja sa Formulom (IC) je prikazana dole.
Drugi metod za proizvodnju jedinjenja sa Formulom (IC) je prikazan dole.
Ovaj pronalazak se takodje odnosi na jedinjenja sa Formulom (ID)
u kojoj:
R<1>je neka aril ili heteroaril grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno Ci- C5 alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CrC5 alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, CrC5alkoksikarbonil, CrC5alkanoiloksi, CrC5 alkanoil, aroil, aminokarbonil, CrC5alkilaminokarbonil, Cr C5dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, CrC5alkilaminokarboniloksi, CrC5dialkilaminokarboniloksi, CrC5 alkanoilamino, CrC5 alkoksikarbonilamino, Cr C5alkilsulfonilamino, aminosulfonil, CrC5 alkilaminosulfonil, CyC5
dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, nitro ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5alkil; ili CrC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta koje su odabrane od metil, metoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CyC5 alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa C^-Csalkil;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno Ci- C5 alkil, gde su jedan ili oba nezavisno supstituisana sa hidroksi, CyC5 alkoksi, C4-C5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa Ci- C5 alkil ili aril;
R<4>je CrC5 alkil, C2-C5alkenil ili C2-C5alkinil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<4>je nezavisno CrC3 alkil, hidroksi, halogen ili okso;
R<5>je heteroaril grupa opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno CrC5alkil,CTC5alkenil, C2-C5alkinil, C3-Cg cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CrC5alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, CrC5alkoksikarbonil, CrC5alkanoiloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, Ci- C5 alkilaminokarboniloksi, CyC5
dialkilaminokarboniloksi, Cv-C5alkanoilamino, Cr-C5alkoksikarbonilamino, Cy C5alkilsulfonilamino, CrC5 alkilaminosulfonil, CyC5 dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, trifluormetiltio, nitro ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CVC5 alkil; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa C1-C5alkil; ili C1-C5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta koje su odabrane od C!-C3alkil, C1-C3alkoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5alkil ili aril;
ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa C1-C5alkil ili trifluormetil; i
R<6>je vodonik, CrC8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, karbocikl, heterociklil, aril,
heteroaril, trifluormetil, karbocikl-CrC8 alkil, karboksi, alkoksikarbonil, aril-CrC8alkil, aril-CrC8haloalkil, heterociklil-CrC8alkil, heteroaril-CrC8 alkil, karbocikl-C2-C8alkenil, aril-C2-C8alkenil, heterociklil-C2-C8alkenil ili heteroaril-
C^Cg alkenil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno CrC5 alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, fenil, C4-C5alkoksi, fenoksi, CrC5 alkanoil, aroil, CrC5alkoksikarbonil, CyC5 alkanoiloksi, aminokarboniloksi, CrC5alkilaminokarboniloksi, C1-C5dialkilaminokarboniloksi, aminokarbonil, CrC5alkilaminokarbonil, CyC5 dialkilaminokarbonil, C1-C5alkanoilamino, CyC5alkoksikarbonilamino, CyC5 alkilsulfonilamino, Cr-C5alkilaminosulfonil, CyC5 dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, okso, trifluormetil, nitro, amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa Cr C5alkil; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5alkil; ili CrC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Još jedan aspekt pronalaska uključuje jedinjenja sa Formulom (ID), u kojoj:
R<1>je tienil, fenil, naftil, dihidrobenzofuranil, benzofuranil, hromanil, dihidroindolil,
indolil, dihidrobenzotienil, benzotienil, benzodioksolanil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzimidazolil, tienil, hinolinil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno CrC3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, CrC3alkoksi,C^ C^alkeniloksi, CrC3alkanoil, CrC3alkoksikarbonil, Cr C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituentom koja je odabrana od metil, metoksi, halogen, hidroksi,
okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5alkil ili aril;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno CrC3 alkil, gde su jedan ili oba nezavisno supstituisana sa
hidroksi, CrC5alkoksi;
R<4>jeCH2;
R<5>je neka imidazolil, piridil, indolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil,
furanopiridinil, furanopirimidinil, benzotienil, tienopiridinil, tienopirimidinil, benzoksazolil, oksazolopiridinil, benzotiazolil, tiazolopiridinil, benzimidazolil, imidazolopiridinil, imidazolopirimidinil, imidazolopiridazinil, imidazolopirazinil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno CrC3alkil, C2-C3alkenil, fenil, Cr C3alkoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, CrC3alkilaminokarbonil, CrC3dialkilaminokarbonil, heterociklilkarbonil, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituentom koja je odabrana od metil, metoksi, fluor, hlor, brom, trifluormetil, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CyC5 alkil ili aril; i
R<6>je CrC5 alkil,C2-C5alkenil, C3-C6cikloalkil, trifluormetil, fenil, C3-C6cikloalkil-Cr C3alkil, fenil-C1-C3alkil, fenil-CrC3haloalkil, C3-C6cikloalkil-C2-C3alkenil, fenil-C2-C3alkenil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno C1-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, CrC3alkoksi, aminokarbonil, CrC3alkilaminokarbonil, C!-C3dialkilaminokarbonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Još jedan aspekt pronalaska uključuje jedinjenja sa Formulom (ID), u kojoj:
R<1>je tienil, fenil, naftil, piridil, hromanil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili dve grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno metil, etil, metoksi, etoksi, fluor, hlor, brom, hidroksi, trifluormetil, cijano ili CyC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona;
R<2>i R<3>su svaki metil gde su jedan ili oba nezavisno supstituisani sa hidroksi ili
metoksi;
R<4>jeCH2;
R<5>je piridil, indolil, azaindolil, benzofuranil, furanopiridinil, tienopiridinil,
benzoksazolil, benzimidazolil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno metil, fenil, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminoaminokarbonil, morfolinilkarbonil, fluor, hlor, brom, cijano ili trifluormetil; i
R<6>je CrC5 alkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkilmetil-, trifluormetil ili benzil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno metil, metoksi, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil ili hidroksi,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Još jedan aspekt pronalaska uključuje jedinjenja sa Formulom (ID), u kojoj:
R<1>je fenil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta,
gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno CrC3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, Ci-C3alkoksi, C2-C3alkeniloksi, Cv-C3alkanoil, C1- C3 alkoksikarbonil, Cr C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona; i
R<2>i R<3>su svaki nezavisno (VC3alkil svaki opciono nezavisno supstituisan sa hidroksi,
CrC3alkoksi,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Reprezentativna jedinjenja sa Formulom (ID) prema pronalasku su dodata na spisak kao Tabela ID, gde kolona A je ime jedinjenja prema standardnoj nomenklaturi i kolona B je odgovarajuća hemijska struktura.
Poželjna jedinjenja sa Formulom (ID) uključuju sledeća: 1,1, lTrifluor-5-metoksi-4-metil-4-fenil-2-hinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; i 5,5,5-Trifluor-2-metil-2-fenil-4-hinolin-4-ilmetilpentan-l,4-diol,
ili njihove tautomere, proderivate, solvate ili njihove soli.
Pronalazak dalje obezbedjuje metode za proizvodnju jedinjenja sa Formulom (ID).
Jedan metod za proizvodnju jedinjenja sa Formulom (ID) je preko intermedijarnog aldehida koji je prikazan dole.
U još jednom aspektu pronalaska, jedinjenja prema pronalasku su formulisana u farmaceutske kompozicije koje obuhvataju efikasnu količinu, poželjno farmaceutski efikasnu količinu, jedinjenja prema pronalasku ili njegove tautomere, proderivate, solvate ili njegove soli i farmaceutski prihvatljive ekscipijente ili nosače.
Pronalazak takodje obezbedjuje metod za modulaciju funkcije glukokortikoidnog receptora kod pacijenta, metod obuhvata primenu kod pacijenta efikasne količine jedinjenja prema pronalasku ili njegovih tautomera, proderivata, solvata ili njegovih soli.
Pronalazak dalje obezbedjuje metod za lečenje obolelog stanja ili stanja koja su pod uticajem funkcija glukokortikoidnog receptora kod pacijenata sa potrebom za takvim lečenjem, metod obuhvata primenu kod pacijenta efikasne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema pronalasku ili njegovih tautomera, proderivata, solvata,
ili njegovih soli.
Pored toga, pronalazak takodje obezbedjuje metod za lečenje obolelog stanja ili stanja odabranog od: dijabetesa tipa II, gojaznosti, kardiovaskularnih oboljenja, hipertenzije, arterioskleroze, neuroloških oboljenja, adrenalnih i pituitarnih tumora i glaukoma, kod pacijenata sa potrebom za takvim lečenjem, metod obuhvata primenu kod pacijenta efikasne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema pronalasku ili njegovih tautomera, proderivata, solvata ili njegovih soli.
Pronalazak obezbedjuje metod za lečenje oboljenja za koja su karakteristični inflamatorni, alergijski ili proliferativni procesi, kod pacijenata sa potrebom za takvim lečenjem, metod obuhvata primenu kod pacijenta efikasne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema pronalasku ili njegovih tautomera, proderivata, solvata ili njegovih soli. U poželjnom rešenju pronalaska, oboljenje za koje su karakteristični inflamatorni, alergijski ili proliferativni procesije odabrano od: (i) oboljenja pluća; (ii) reumatskih oboljenja ili autoimunih oboljenja ili oboljenja zglobova; (iii) alergijskih oboljenja; (iv) vaskularnih oboljenja; (v) dermatoloških oboljenja; (vi) renalnih oboljenja; (vii) hepatičnih oboljenja; (viii) gastrointestinalnih oboljenja; (ix) proktoloških oboljenja; (x) oboljenja očiju; (xi) oboljenja ušiju, nosa i grla (ORL oblasti); (xii) neuroloških oboljenja; (xiii) oboljenja krvi; (xiv) tumorskih oboljenja; (xv) endokrinih oboljenja; (xvi) oboljenja vezanih za transplantaciju organa i tkiva i oboljenja vezanih za odnos grafta prema domaćinu; (xvii) ozbiljnih stanja šoka; (xviii) supstitucionih terapija; i (xix) bolova sa inflamatornom genezom. U drugom poželjnom rešenju pronalaska, oboljenje za koje su karakteristični inflamatorni, alergijski ili proliferativni procesi je odabrano od: dijabetesa tipa I, osteoartritisa, Zilijan-Bare-ovog (Guillain-Barre) sindroma (poliradikuloneuritisa), restenoze nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastije, Alchajmerovog (Alzheimer) oboljenja, akutnog i hroničnog bola, ateroskleroze, reperfuzionih oštećenja, oboljenja resorpcije kostiju, kongestivnog otkazivanja rada srca, miokardijalnog infarkta, termičkih ozleda, sekundarnih oštećenja multiplih organa nakon traume, akutnog purulentnog meningitisa, nekrotičnog enterokolitisa i sindroma koji su vezani za hemodijalizu, leukoferezne i granulocitne transfuzije.
Pronalazak dalje obezbedjuje metode za lečenje bolesnih stanja ili stanja koja su gore pomenuta, kod pacijenata sa potrebom za takvim lečenjem, gde metode obuhvataju sekvencijalnu ili istovremenu primenu kod pacijenta: (a) efikasne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema pronalasku ili njegovih tautomera, proderivata, solvata ili njegovih soli; i (b) farmaceutski prihvatljivih glukokortikoida.
Pronalazak dalje obezbedjuje metod za analizu funkcija glukokortikoidnih receptora u uzorku, koji obuhvata: (a) kontakt uzorka sa odabranom količinom jedinjenja prema pronalasku ili njegovog tautomera, proderivata, solvata ili njegove soli; i (b) detektovanje prostorne distribucije i količine jedinjenja prema pronalasku ili njegovih tautomera, proderivata, solvata ili njegovih soli koja se vezuju za glukokortikoidne receptore u uzorku. U poželjnom rešenju pronalaska, jedinjenje prema pronalasku ili njegovi tautomeri, proderivati, solvati ili njegove soli je obeleženo sa detektabilnim markerom koji je odabran od: radioobeležene, fluorescentne oznake, hemiluminescentne oznake, hromofore i spinske oznake.
Pronalazak takodje obezbedjuje metod za oslikavanje distribucije glukokotrikoidnih receptora u uzorku ili kod pacijenta, gde metod obuhvata: (a) kontakt uzorka ili primenu kod pacijenta jedinjenja prema pronalasku ili njegovog tautomera, proderivata, solvata ili njegove soli koje ima detektibilni marker; (b) detekciju prostorne distribucije i količine jedinjenja prema pronalasku ili njegovog tautomera, proderivata, solvata ili njegove soli koje ima detektibilni marker povezan sa glukokortikoidnim receptorima u uzorku ili kod pacijenta korišćenjem nekog način oslikavanja za dobijanje slike; i (c) izlaganje slike prostorne distribucije i količine jedinjenja prema pronalasku ili njegovog tautomera, proderivata, solvata ili njegove soli koje ima detektibilni marker povezan sa glukokortikoidnim receptorom u uzorku. U poželjnom rešenju pronalaska, način oslikavanja je odabran od: radioscinitgrafije, oslikavanja nuklearnom magnetnom rezonancom (MRI), kompjuterske tomografije (CTscan) ili pozitron emisione tomografije (PET).
Pronalazak takodje obezbedjuje kit zain vitrodijagnostičko odredjivanje funkcije glukokoritkoidnih receptora u uzorku, koji obuhvata: (a) dijagnostički efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku ili njegovog tautomera, proderivata, solvata ili njegove soli; i (b) uputstvo za korišćenje dijagnostičkog kita.
Poželjno je da jedinjenja sa Formulom (IA), (IB), (IC) i (ID) ne uključuju jedinjenja koja su opisana u U.S. Patentnoj prijavi Pub. Br. 2004/0023999.
Kratak opis tabela
Tabela IA sadrži spisak reprezentativnih jedinjenja sa Formulom (IA);
Tabela IB sadrži spisak reprezentativnih jedinjenja sa Formulom (IB);
Tabela IC sadrži spisak reprezentativnih jedinjenja sa Formulom (IC); i
Tabela ID sadrži spisak reprezentativnih jedinjenja sa Formulom (ID).
Detaljan opis pronalaska
Definicije korišćenih termina i skraćenice
Termini koji ovde nisu specifično definisani treba da imaju značenje koje će im dati onaj ko ima iskustva u oblasti u svetlu opisa i konteksta. Kako je korišćeno u specifikacijama i pridodatim zahtevima, ukoliko nije specifikovano drugačije, sledeći termini imaju navedena značenja i skraćenice su takodje pridodate.
A Hemijska nomenklatura, termini i skraćenice
U grupama, radikalima ili delovima koji su definisani dole, broj atoma ugljenika je često specifikovan ispred grupe, na primer, C^-C^ alkil ima značenje neke alkil grupe ili radikala koji ima 1 do 10 atoma ugljenika. Termin "niži", primenjen za bilo koju grupu koja sadrži ugljenik, ima značenje grupe koja sadrži od 1 do 8 atoma ugljenika, kako je usvojeno za grupu (odnosno, ciklična grupa mora imati najmanje 3 atoma da bi se konstruisao prsten). Generalno, za grupe koje sadrže dve ili više podgrupe, poslednja imenovana grupa je tačka dodira radikala, na primer, "alkilaril" ima značenje monovalentnog radikala sa Formulom Alk-Ar-, dok "arilalkil" ima značenje monovalentnog radikala sa Formulom Ar-Alk- (gde Alk je neka alkil grupa i Ar je neka aril grupa). Pored toga, korišćenje termina koji odredjuje monovalentni radikal, gde divalentni radikal je izdvojen treba daje takvo da termin označava respektivni divalentni radikal i obrnuto. Ukoliko nije drugačije specifikovano, konvencionalne definicije termina za kontrolisane i uspostavljene stabilne atomske valence su pretpostavljene i postignute u svim Formulama i grupama.
Termini "alkil" ili "alkil grupa" označavaju razgranati ili ravno-lančani zasićeni alifatični ugljovodonični monovalentni radikal. Primeri za ove termine su grupe kao što su metil, etil, /?-propil, 1-metiletil (izopropil),/>butil, /?-pentil, 1,1-dimetiletil(fe/r-butil)i slično. Mogu biti označeni sa "Alk".
Termini "alkenil" ili "alkenil grupa" označavaju razgranati ili ravno-lančani alifatični ugljovodonični monovalentni radikal koji sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. Primeri za ovaj termin su grupe kao što su etenil, propenil,/?-butenil, izobutenil, 3-metilbut-2-enil,^pentenil, heptenil, oktenil, decenil i slično.
Termini "alkinil" ili "alkinil grupa" označavaju razgranati ili ravno-lančani alifatični ugljovodonični monovalentni radikal koji sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu. Primeri za ovaj termin su grupe kao što su etinil, propinil,/?-butinil, 2-butinil, 3-metilbutinil, .n-pentinil, heptinil, oktinil, decinil i slično.
Termini "alkilen" ili "alkilen grupa" označavaju razgranati ili ravno-lančani zasićeni alifatični ugljovodonični divalentni radikal koji ima specifikovan broj atoma ugljenika. Primeri za ovaj termin su grupe kao što su metilen, etilen, propilen, /?-butilen i slično i mogu alternativno i ekvivalentno biti ovde označeni sa-(alkil)-.
Termini "alkenilen" ili "alkenilen grupa" označavaju razgranati ili ravno-lančani alifatični ugljovodonični divalentni radikal koji ima specifikovan broj atoma ugljenika i najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. Primeri za ovaj termin su grupe kao što su etenilen, propenilen, /7-butenilen i slično i mogu alternativno i ekvivalentno biti ovde označeni sa-(alkilenil)-.
Termini "alkinilen" ili "alkinilen grupa" označavaju razgranati ili ravno-lančani alifatični ugljovodonični divalentni radikal koji sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu. Primeri za ovaj termin su grupe kao što su etinilen, propinilen,/?-butinilen, 2-butinilen, 3-metilbutinilen, .o-pentinilen, heptinilen, oktinilen, decinilen i slično i mogu alternativno i ekvivalentno biti ovde označeni sa - (alkinil)-.
Termini "alkoksi" ili "alkoksi grupa" označavaju monovalentni radikal sa formulom AlkO-, gde Alk je neka alkil grupa. Primeri za ovaj termin su grupe kao što su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, seMmtoksi, terc-butoksi, pentoksi i slično.
Termini "ariloksi", "ariloksi grupa", označavaju monovalentni radikal sa formulom ArO-, gde Ar je aril. Primeri za ovaj termin su grupe kao što su fenoksi, naftoksi i slično.
Termin "okso" ima značenje dvostruko vezanog divalentnog kiseoničng radikala sa formulom (=0), na primer, jedan primer neke alkil grupe supstituisane sa nekim "okso" će biti grupa sa formulom Alk-C(0)-Alk, gde svaki Alk je neki alkil.
Termini "alkilkarbonil", "alkilkarbonil grupa", "alkanoil" ili "alkanoil grupa" označavaju monovalentni radikal sa formulom AlkC(O)-, gde Alk je alkil ili vodonik.
Termini "arilkarbonil", "arilkarbonil grupa", "aroil" ili "aroil grupa" označavaju monovalentni radikal sa formulom ArC(O)-, gde Ar je aril.
Termini "acil" ili "acil grupa" označavaju monovalentni radikal sa formulom RC(O)-, gde Rje supstituent koji je odabran od vodonika ili nekog organskog supstituenta. Primeri za supstituente uključuju alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil i slično. Kao takvi, termini obuhvataju alkilkarbonil grupe i arilkarbonil grupe.
Termini "acilamino" ili "acilamino grupa" označavaju monovalentni radikal sa formulom RC(0)N(R)-, gde svaki Rje supstituent koji je odabran od vodonika ili grupa supstituenata.
Termini "alkoksikarbonil" ili "alkoksikarbonil grupa" označavaju monovalentni radikal sa formulom AlkO-C(O)-, gde Alk je alkil. Primeri za alkoksikarbonil grupe uključuju metoksikarbonil, etoksikarbonil, ferc-butiloksikarbonil i slično.
Termini "alkilaminokarboniloksi" ili "alkilaminokarboniloksi grupa" označavaju monovalentni radikal sa formulom R2NC(0)0-, gde svaki Rje nezavisno vodonik ili niži alkil.
Termin "alkoksikarbonilamino" ili "alkoksikarbonilamino grupa" označava monovalentni radikal sa formulom ROC(0)NH-, gde Rje niži alkil.
Termini "alkilkarbonilamino"ili "alkilkarbonilamino grupa" ili "alkanoilamino" ili "alkanoilamino grupe" označavaju monovalentni radikal sa formulom AlkC(0)NH-, gde Alk je alkil. Primer za alkilkarbonilamino grupe uključuje acetamido (CH3C(0)NH-).
Termini "alkilaminokarboniloksi" ili "alkilaminokarboniloksi grupa" označavaju monovalentni radikal sa formulom AlkNHC(0)0-, gde Alk je alkil.
Termini "amino" ili "amino grupa" označavaju -NH2grupu.
Termini "alkilamino" ili "alkilamino grupa" označavaju monovalentni radikal sa formulom (Alk)NH-, gde Alk je alkil. Primeri za alkilamino grupe uključuju metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, ferc-imtilamino i slično.
Termini "dialkilamino" ili "dialkilamino grupa" označavaju monovalentni radikal sa formulom (Alk) (Alk)N-, gde svaki Alk je nezavisno alkil. Primeri za dialkilamino grupe uključuju dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, dipropilamino, etilpropilamino i slično.
Termini "supstituisana amino" ili "supstituisana amino grupa" označavaju monovalentni radikal sa formulom -NR2, gde svaki Rje nezavisno supstituent koji je odabran od vodonika ili specifikovanih supstituenata (ali gde oba R ne mogu biti vodonik). Primeri za supstituente uključuju alkil, alkanoil, aril, arilalkil, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil i slično.
Termini "alkoksikarbonilamino" ili "alkoksikarbonilamino grupa" označavaju monovalentni radikal sa formulom AlkOC(0)NH-, gde Alk je alkil.
Termini "ureido" ili "ureido grupa" označavaju monovalentni radikal sa formulom R2NC(0)NH-, gde svaki Rje nezavisno vodonik ili alkil.
Termini "halogen" ili "halogen grupa" označavaju fluor, hlor, brom ili jod grupu.
Termin "halo" ima značenje da su jedan ili više vodonikovih atoma iz grupe zamenjeni sa halogenim grupama.
Termini "haloalkil" ili "haloalkil grupa" označavaju razgranati ili ravno-lančani zasićeni alifatični ugljovodonični monovalentni radikal, gde su jedan ili više vodonikovih atoma svaki nezavisno, zamenjeni sa atomima halogena. Primeri za ovaj termin su grupe kao što su hlormetil, 1,2-dibrometil, 1,1,1-trilfuorpropil, 2-jodbutil, l-hlor-2-brom-3-fluorpentil i slično.
Termini "sulfanil", "sulfanil grupa", "tioetar" ili "tioetar grupa" označavaju divalentni radikal sa formulom -S-.
Termini "alkiltio" ili "alkiltio grupa" označavaju monovalentni radikal sa formulom AlkS-, gde Alk je alkil. Primeri za grupe uključuju metiltio, etiltio,^propiltio, izopropiltio, ^butiltio i slično.
Termini "sulfonil" ili "sulfonil grupa" označavaju divalentni radikal sa formulom -SO2-.
Termini "sulfonilamino" ili "sulfonilamino grupa" označavaju divalentni radikal sa formulom -S02NR-, gde Rje vodonik ili grupa supstituent.
Termini "aminosulfonil" ili "aminosulfonil grupa" označavaju monovalentni radikal sa formulom NR2S02-, gde Rje svaki nezavisno vodonik ili grupa supstituent.
Termini "karbocikl" ili "karbociklična grupa" označavaju stabilni alifatični 3- do 15-o člani monociklični ili policiklični monovalentni ili divalentni radikal koji se sastoji potpuno od ugljenikovih i vodonikovih atoma koji može sadržati jedan ili više spojenih ili premošćenih prstenova, poželjno 5- do 7-o člani monociklični ili 7- do lO-o člani biciklični prsten. Ukoliko nije drugačije specifikovano, karbocikl može biti pripojen za bilo koji ugljenikov atom koji dovodi do stabilne strukture i, ako je supstituisan, može biti supstituisan, na bilo kom pogodnom ugljenikovom atomu koji dovodi do stabilne strukture. Termin obuhvata cikloalkil (uključujući spiro cikloalkil), cikloalkilen, cikloalkenil, cikloalkenilen, cikloalkinil i cikloalkinilen i slično.
Termini "cikloalkil" ili "cikloalkil grupa" označavaju stabilni alifatični zasićeni 3- do 15-o člani monociklični ili policiklični monovalentni radikal koji se sastoji potpuno od ugljenikovih i vodonikovih atoma koji može sadržati jedan ili više spojenih ili premošćenih prstenova, poželjno 5- do 7-o člani monociklični ili 7- do lO-o člani biciklični prsten. Ukoliko nije drugačije specifikovano, cikloalkilni prsten može biti pripojen za bilo koji ugljenikov atom koji dovodi do stabilne strukture i, ako je supstituisan, može biti supstituisan, na bilo kom pogodnom ugljenikovom atomu koji dovodi do stabilne strukture. Primeri za cikloalkil grupe uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil, norbornanil, adamantil, tetrahidronaftil (tetralin), 1-dekalinil, biciklo[2.2.2]oktanil, 1-metilciklopropil, 2-metilciklopentil, 2-metilciklooktil i slično.
Termini "cikloalkenil" ili "cikloalkenil grupa" označavaju stabilni alifatični 3- do 15-o člani monociklični ili policiklični monovalentni radikal koji ima najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu i koji se sastoji potpuno od ugljenikovih i vodonikovih atoma koji može sadržati jedan ili više spojenih ili premošćenih prstenova, poželjno 5- do 7-o člani monociklični ili 7- do lO-o člani biciklični prsten. Ukoliko nije drugačije specifikovano, cikloalkenilni prsten može biti pripojen za bilo koji ugljenikov atom koji dovodi do stabilne strukture i, ako je supstituisan, može biti supstituisan, na bilo kom pogodnom ugljenikovom atomu koji dovodi do stabilne strukture. Primeri za cikloalkenil grupe uključuju ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil, ciklononenil, ciklodecenil, norbornenil, 2-metilciklopentenil, 2-metilciklooktenil i slično.
Termini "cikloalkinil" ili "cikloalkinil grupa" označavaju stabilni alifatični 8- do 15-o člani monociklični ili policiklični monovalentni radikal koji ima najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu i koji se sastoji potpuno od ugljenikovih i vodonikovih atoma koji može sadržati jedan ili više spojenih ili premošćenih prstenova, poželjno 8- do lO-o člani monociklični ili 12- do 15-o člani biciklični prsten. Ukoliko nije drugačije specifikovano, cikloalkinilni prsten može biti pripojen za bilo koji ugljenikov atom koji dovodi do stabilne strukture i, ako je supstituisan, može biti supstituisan, na bilo kom pogodnom ugljenikovom atomu koji dovodi do stabilne strukture. Primeri za cikloalkinil grupe uključuju, ciklooktinil, ciklononinil, ciklodecinil, 2-metilciklooktinil i slično.
Termini "cikloalkilen" ili "cikloalkilen grupa" označavaju stabilni zasićeni alifatični 3- do 15-o člani monociklični ili policiklični divalentni radikal koji se sastoji potpuno od ugljenikovih i vodonikovih atoma koji može sadržati jedan ili više spojenih ili premošćenih prstenova, poželjno 5- do 7-o člani monociklični ili 7- do lO-o člani biciklični prsten. Ukoliko nije drugačije specifikovano, cikloalkilni prsten može biti pripojen za bilo koji ugljenikov atom koji dovodi do stabilne strukture i, ako je supstituisan, može biti supstituisan, na bilo kom pogodnom ugljenikovom atomu koji dovodi do stabilne strukture. Primeri za cikloalkilen grupe uključuju ciklopentilen i slično.
Termini "cikloalkenilen" ili "cikloalkenilen grupa" označavaju stabilni alifatični 5- do 15-o člani monociklični ili policiklični divalentni radikal koji ima najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu i koji se sastoji potpuno od ugljenikovih i vodonikovih atoma koji može sadržati jedan ili više spojenih ili premošćenih prstenova, poželjno 5- do 7-o člani monociklični ili 7- do lO-o člani biciklični prsten. Ukoliko nije drugačije specifikovano, cikloalkenilenski prsten može biti pripojen za bilo koji ugljenikov atom koji dovodi do stabilne strukture i, ako je supstituisan, može biti supstituisan, na bilo kom pogodnom ugljenikovom atomu koji dovodi do stabilne strukture. Primeri za cikloalkenilen grupe uključuju ciklopentenilen, cikloheksenilen, cikloheptenilen, ciklooktenilen, ciklononenilen, ciklodecenilen, norbornenilen, 2-metilciklopentenilen, 2-metilciklooktenilen i slično.
Termini "cikloalkinilen" ili "cikloalkinilen grupa" označavaju stabilni alifatični 8- do 15-o člani monociklični ili policiklični divalentni radikal koji ima najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu i koji se sastoji potpuno od ugljenikovih i vodonikovih atoma koji može sadržati jedan ili više spojenih ili premošćenih prstenova, poželjno 8- do lO-o člani monociklični ili 12- do 15-o člani biciklični prsten. Ukoliko nije drugačije specifikovano, cikloalkinilen prsten može biti pripojen za bilo koji ugljenikov atom koji dovodi do stabilne strukture i, ako je supstituisan, može biti supstituisan, na bilo kom pogodnom ugljenikovom atomu koji dovodi do stabilne strukture. Primeri za cikloalkinilen grupe uključuju ciklooktinilen, ciklononinilen, ciklodecinilen, 2-metilciklooktinilen i slično.
Termini "aril" ili "aril grupa" označavaju aromatični karbociklični monovalentni ili divalentni radikal sa od 6 do 14 atoma ugljenika koji ima jedan prsten (na pr., fenil ili fenilen) ili više kondenzovanih prstenova (na pr., naftil ili antranil). Ukoliko nije drugačije specifikovano, arilni prsten može biti pripojen na bilo kom pogodnom ugljenikovom atomu koji dovodi do stabilne strukture i, ako je supstituisan, može biti supstituisan, na bilo kom pogodnom ugljenikovom atomu koji dovodi do stabilne strukture. Primeri za aril grupe uključuju fenil, naftil, antril, fenantril, indanil, indenil, bifenil i slično. Mogu biti označeni sa "Ar".
Termini "heteroaril" ili "heteroaril grupa" označavaju stabilni aromatični 5- do 14-o člani, monociklični ili policiklični monovalentni ili divalentni radikal koji može sadržati jedan ili više spojenih ili premošćenih prstenova, poželjno 5- do 7-o člani monociklični ili 7- do lO-o člani biciklični radikal, koji ima od jedan do četiri heteroatoma u prstenovima nezavisno odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde bilo koji od sumpornih heteroatoma može opciono biti oksidovan i bilo koji od azotnih heteroatoma može opciono biti oksidovan ili mogu stvarati kvaternerna jedinjenja. Ukoliko nije drugačije specifikovano, heteroarilni prsten može biti pripojen na bilo kom pogodnom heteroatomu ili ugljenikovom atomu koji dovodi do stabilne strukture i, ako je supstituisan, može biti supstituisan, na bilo kom pogodnom heteroatomu ili ugljenikovom atomu koji dovodi do stabilne strukture. Primeri za, i poželjni heteroarili uključuju furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, azaindolizinil, indolil, azaindolil, diazaindolil, dihidroindolil, dihidroazaindoil, izoindolil, azaizoindolil, benzofuranil, furanopiridinil, furanopiirmidinil, furanopirazinil, furanopiridazinil, dihidrobenzofuranil, dihidrofuranopiridinil, dihidrofuranopirimidinil, benzodioksolanil, benzotienil, tienopiridinil, tienopirimidinil, tienopirazinil, tienopiridazinil, dihidrobenzotienil, dihidrotienopiridinil, dihidrotienopirimidinil, indazolil, azaindazolil, diazaindazolil, benzimidazolil, imidazopiridinil, benztiazolil, tiazolopiridinil, tiazolopirimidinil, benzoksazolil, oksazolopiridinil, oksazolopirimidinil, benzizoksazolil, purinil, hromanil, azahromanil, kinolizinil, hinolinil, dihidrohinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, dihidroizohinolinil, tetrahidroizohinolinil, cinolinil, azacinolinil, ftalazinil, azaftalazinil, kinazolinil, azakinazolinil, kinoksalinil, azakinoksalinil, naftiridinil, dihidronafitridinil, tetrahidronaftiridinil, pteridinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil i fenoksazinil i slično.
Termini "heterocikl", "heterociklična grupa", "heterociklil" ili "heterociklilna grupa" označavaju stabilni ne-aromatični 5- do 14-o člani monociklični ili policiklični, monovalentni ili divalentni, prsten koji može sadržati jedan ili više spojenih ili premošćenih prstenova, poželjno 5- do 7-o člani monociklični ili 7- do lO-o člani biciklični prsten, koji ima od jedan do tri heteroatoma u prstenovima nezavisno odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde bilo koji od sumpornih heteroatoma može opciono biti oksidovan i bilo koji od azotnih heteroatoma može opciono biti oksidovan ili mogu stvarati kvaternerna jedinjenja. Ukoliko nije drugačije specifikovano, heterociklil prsten može biti pripojen na bilo kom pogodnom heteroatomu ili ugljenikovom atomu koji dovodi do stabilne strukture i, ako je supstituisan, može biti supstituisan, na bilo kom pogodnom heteroatomu ili ugljenikovom atomu koji dovodi do stabilne strukture. Primeri za, i poželjni heterocikli uključuju pirolinil, pirolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuranil, heksahidropirimidinil, heksahidropiridazinil i slično.
Termin "jedinjenja sa Formulom (I)" i ekvivalentni izrazi označavaju skupove jedinjenja sa Formulom (IA), jedinjenja sa Formulom (IB), jedinjenja sa Formulom (IC) i jedinjenja sa Formulom (ID), bilo individualno, u nekim kombinacijama ili sve skupa, u datom kontekstu.
Termin "jedinjenja iz pronalaska" i ekvivalentni izrazi označavaju skupove jedinjenja sa Formulom (I) kako je ovde opisano, uključujući njihove tautomere, proderivate, soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli i njihove solvate i hidrate, gde kontekst to dozvoljava. Generalno i poželjno, jedinjenja iz pronalaska i formule označavaju jedinjenja iz pronalaska za koja se podrazumeva da uključuju samo stabilne oblike jedinjenja i isključuju nestabilne oblike jedinjenja, čak iako se nestabilni oblik jedinjenja može u literaturi svrstati u jedinjenje sa Formulom. Slično tome, reference za intermedijere, bilo da su oni sami navedeni ili nisu, označavaju skupove njihovih soli i solvata, gde kontekst to dozvoljava. U cilju pojašnjavanja, odredjeni primeri, kada kontekst to dozvoljava, su ponekad navedeni u tekstu, ali ti primeri su samo ilustrativni i nije im svrha da isključe druge primere, kada kontekst to dozvoljava.
Termini "opciono" ili "neobavezno" označavaju da nakon toga navedeni dogadjaj ili okolnosti mogu ili ne moraju da se jave, da opis uključuje primere gde se dogadjaji ili okolnosti javljaju i primere u kojima se ne javljaju. Na primer, "opciono supstituisan aril" ima značenje da arilni radikal može biti supstituisan ili da nema supstituciju, i da opis uključuje oba slučaja i supstituisane aril radikale i aril radikale koji nemaju supstituciju.
Termini "stabilno jedinjenje" ili "stabilna struktura" označavaju jedinjenje koje je dovoljno snažno da preživi izolaciju sa korisnim stepenom čistoće iz reakcione smeše i formulacije u efikasni terapeutski ili dijagnostički agens. Na primer, jedinjenje koje će imati "apsolutnu valencu" ili je karbanjon nije jedinjenje koje je razmatrano pronalaskom.
Termin "supstituisan" ima značenje da bilo koji, jedan ili više vodonika na atomu grupe ili njenog dela, bilo daje specifično imenovan ili ne, je zamenjen sa nekom od odabranih navedenih grupa supstituenta, čime se obezbedjuje da atomska normalna valenca nije prekoračena i da je rezultat supstitucije stabilno jedinjenje. Ako veza za supstituent pokazuje da prelazi vezu koja povezuje dva atoma u prstenu, tada takav supstituent može da se poveže sa bilo kojim atomom na prstenu. Kada je supstituent naveden bez ukazivanja na atom preko koga je takav supstituent vezan za ostatak jedinjenje, tada takav supstituent može biti povezan preko bilo kog atoma u takvom supstituentu. Na primer, kada je supstituent piperazinil, piperidinil ili tetrazolil, ukoliko nije drugačije specifikovano, takva piperazinil, piperidinil ili tetrazolil grupa može biti povezana za ostatak jedinjenja iz pronalaska preko bilo kog atoma u toj piperazinil, piperidinil ili tetrazolil grupi. Generalno, kada bilo koji supstituent ili grupa se jave više nego jednom u bilo kom konstituentu ili jedinjenju, njegovo definisanje pri svakom pojavljivanju je nezavisno od njegovog definisanja u svakom drugom pojavljivanju. Tako, na primer, ako je grupa supstituisana sa 0 do 2 R<5>, zatim je ta grupa opciono supstituisana sa više od dve R<5>grupe i R<5>pri svakom pojavljivanju je odabrano nezavisno iz definisanog spiska mogućih R<5>. Takve kombinacije supstituenata i/ili varijabila, medjutim, su dozvoljene samo kada takve kombinacije daju stabilna jedinjenja.
U specifičnom rešenju, termin "oko" ili "prosečno" označava u okviru 20 %, poželjno u okviru 10 % i najpoželjnije u okviru 5 % od date vrednosti ili opsega.
Prinos svake od reakcija koje su ovde opisane je izražen kao procenat od teorijske vrednosti.
B. Termini i skraćenice za soli, proderivate, derivate i solvate
Termin "proderivat" označava kovalentno-vezani derivat ili nosač matičnog jedinjenja ili aktivnu lekovitu supstancu koja podleže najmanje nekim biotransformacijama pre nego ispolji svoje farmakološke efekte. Generalno, takvi proderivati imaju metabolički raskidive grupe i lako se transformišuin wVokakobi se dobilo matično jedinjenje, na primer, pomoću hidrolize u krvi i generalno uključuju estarske i amidne analoge matičnog jedinjenja. Proderivat je formulisan sa ciljem da se poboljša hemijska stabilnost, poboljša prihvatljivost i saglasnost kod pacijenta, poboljša biodostupnost, produži trajanje delovanja, poboljša selektivnost organa, poboljša formulacija (na pr., povećana rastvorljivost u vodi), i/ili smanje sporedni efekti (na pr., toksičnost). Generalno, proderivati sami po sebi imaju slabu ili nemaju biološku aktivnost i stabilni su pod standardnim uslovima. Proderivati se mogu lako dobiti iz matičnog jedinjenja korišćenjem metoda koje su poznate u oblasti, kao što su one koje su opisane u A Textbook of Drug Desi<g>n and Development. Krogsgaard-Larsen i H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, posebno Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs. H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Deliverv.K.B.Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzvmologv.K. Widderisar.,(eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, posebno str. 309- 396; Burger' s Medicinal Chemistrv and Drug Discoverv. 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, posebno Vol. 1 i str. 172 -178 i str. 949 - 982; Pro- Drugs as Novel Deliverv Svstems. T. Higuchi i V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc, 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design. E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987, od kojih su sve inkorporisane ovde referencom u svojoj celosti.
Termin "farmaceutski prihvatljiv proderivat" kako je korišćen ovde ima značenje proderivata jedinjenja iz pronalaska koji je, u okviru polja ispravne medicinske ocene, pogodan za korišćenje u kontaktu sa humanim tkivima i tkivima nižih životinja, bez nepodesne toksičnosti, iritacije, alergijskih odgovora i slično, srazmerno sa umerenim odnosom korisnost/rizik i efikasnošću za njihovo predvidjeno korišćenje, kao i cviterjonskih oblika, gde je moguće.
Termin "so" ima značenje jonskog oblika matičnog jedinjenja ili proizvoda reakcije izmedju matičnog jedinjenja sa pogodnim kiselinama ili bazama pri čemu se dobija kisela so ili bazna so matičnog jedinjenja. Soli jedinjenja ovog pronalaska mogu biti sintetisane iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiselinski deo pomoću konvencionalnih hemijskih metoda. Generalno, soli su dobijene pomoću reakcije slobodnog baznog ili kiselog matičnog jedinjenja sa stehiometrijskim količinama ili sa viškom željenih neorganskih ili organskih kiselina ili baza za formiranje soli u pogodnom rastvaraču ili različitim kombinacijama rastvarača.
Termin "farmaceutski prihvatljiva so" ima značenje soli jedinjenja iz pronalaska koja je, u okviru polja ispravne medicinske ocene, pogodna za korišćenje u kontaktu sa humanim tkivima i tkivima nižih životinja bez nepodesne toksičnosti, iritacije, alergijskih odgovora i slično, srazmerno sa umerenim odnosom korisnost/rizik, generalno u vodi ili u ulju rastvorna ili disperzibilna i efikasna za svoje predvidjeno korišćenje. Termin uključuje farmaceutski prihvatljive soli sa dodatkom kiselina i farmaceutski prihvatljive soli sa dodatkom baza. Kako su jedinjenja ovog pronalaska korisna u oba oblika i u slobodno baznom i u obliku soli, u praksi, korišćenje soli odgovara korišćenju baznih oblika. Spiskovi pogodnih soli su nadjeni u, na pr., S.M. Birgeisar.,J. Pharm. Sci., 1977,66, str. 1 -19, koji je ovde inkorporisan referencom u svojoj celosti.
Termin "farmaceutski-prihvatljiva so sa dodatkom kiselina" ima značenje onih soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza i koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne, koje su formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorvodonična kiselina, bromvodonična kiselina, jodvodonična kiselina, sumporna kiselina, sulfamska kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično i organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, trihlorsirćetna kiselina, trifluorsirćetna kiselina, adipinska kiselina, alginska kiselina, askorbinska kiselina, aspartamska kiselina, benzensulfonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-acetoksibenzoeva kiselina, buterna kiselina, kamforna kiselina, kamforsulfonska kiselina, cinaminska kiselina, limunska kiselina, diglukonska kiselina, etansulfonska kiselina, glutaminska kiselina, glikolna kiselina, glicerofosforna kiselina, hemisulfinska kiselina, heptanonska kiselina, heksanonska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina (izetionskakiselina), mlečnakiselina, maleinskakiselina, hidroksimaleinska kiselina, malinska kiselina, malonska kiselina, mandelinska kiselina, mezitilensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, naftalensulfonska kiselina, nikotinska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, oksalna kiselina, pamoinska kiselina, pektinska kiselina, fenilsirćetna kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, pikrinska kiselina, pivalinska kiselina, propionska kiselina, piruvinska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, sukcinilna kiselina, sulfanilna kiselina, tartarna kiselina,/>toluensulfonska kiselina, undekanonska kiselina i slično.
Termin "farmaceutski-prihvatljiva so sa dodatkom baza" ima značenje onih soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih kiselina i koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne, koje su formirane sa neorganskim bazama kao što su amonijak ili hidroksid, karbonat ili bikarbonat amonijačnih ili metalnih katjona kao što su natrijum, kalijum, litijum, kalcijum, magnezijum, gvoždje, cink, bakar, mangan, aluminijum i slično. Posebno poželjne su amonijačne, kalijumove, natrijumove, kalcijumove i magnezijumove soli. Soli dobijene iz farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, kvaternarnih aminskih jedinjenja, supstituisanih amina uključujući prirodne supstituisane amine, cikličnih amina i baznih jonoizmenjivačkih smola, kao što su metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, dietilamin, trietilamin, izopropilamin, tripropilamin, tributilamin, etanolamin, dietanolamin, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kafein, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purini, piperazin, piperidin, iV-etilpiperidin, tetrametilamonijumova jedinjenja, tetraetilamonijumova jedinjenja, piridin, A^dimetilanilin, A^metilpiperidin, A^metilmorfolin, dicikloheksilamin, dibenzilamin, A^A^dibenzilfenetilamin, 1-efenamin,N, N-dibenziletilendiamin, poliaminske smole i slično. Posebno poželjne organske netoksične baze su izopropilamin, dietilamin, etanolamin, trimetilamin, dicikloheksilamin, holin i kafein.
Termin "solvati" ima značenje fizički spojenih jedinjenja sa jednim ili više molekula rastvarača ili kompleksa različitih stehiometrija koji su formirani rastvaranjem (na primer, jedinjenja sa Formulom (I)) i rastvarača, na primer, voda, etanol ili sirćetna kiselina. Ovo fizičko spajanje uključuje različite stepene jonskih i kovalentnih vezivanja, uključujući vodonično vezivanje. U nekim slučajevima, solvati će moći da budu izolovani, na primer, kada su jedan ili više molekula rastvarača inkorporisani u kristalnu rešetku kristala čvrste supstance. Generalno, odabrani rastvarači ne ometaju biološku aktivnost rastvora. Solvati obuhvataju i rastvorno-fazne i izolujuće solvate. Reprezentativni solvati uključuju hidrate, etanolate, metanolate i slično.
Termin "hidrat" ima značenje solvata gde su molekuli rastvarača H20.
Jedinjenja ovog pronalaska koja su razmatrana u daljem tekstu uključuju njihove slobodne baze ili kiseline, njihove soli, solvate i proderivate i mogu uključiti oksidovane atome sumpora ili kvaternizovane atome azota u svoje strukture, iako nisu eksplicitno navedeni ili prikazani, posebno njihove farmaceutski prihvatljive oblike. Takvi oblici, posebno farmaceutski prihvatljivi oblici, su predvidjeni da budu obuhvaćeni u pridodatim zahtevima.
C. Termini i skraćenice za izomere
Termin "izomeri" ima značenje jedinjenja koja imaju isti broj i vrstu atoma i otuda istu molekulsku težinu, ali se razlikuju u odnosu na raspored ili konfiguraciju atoma u prostoru. Termin uključuje stereoizomere i geometrijske izomere.
Termini "stereoizomer" ili "optički izomer" označavaju stabilni izomer koji ima najmanje jedan hiralni atom ili restrikcionom rotacijom dovodi do nesimetrične normalne ravni (na pr., neki bifenili, aleni i spiro jedinjenja) i može rotirati ravan polarizovanog svetla. Zbog asimetričnih centara i drugih hemijskih struktura koje se javljaju kod jedinjenja iz pronalaska koji mogu dovesti do stereoizomerije, pronalazak ima u vidu i njihove stereoizomere i smeše. Jedinjenja iz pronalaska i njihove soli uključuju asimetrične atome ugljenika i mogu prema tome postojati kao pojedinačni stereoizomeri, racemati i kao smeše enantiomera i dijastereomera. Obično, takva jedinjenja će biti dobijena kao racemska smeša. Ako je potrebno, medjutim, takva jedinjenja se mogu dobiti ili izolovati kao čisti stereoizomeri, odnosno, kao pojedinačni enantiomeri ili dijastereomeri ili kao stereoizomerno obogaćena smeša. Kako je objašnjeno u daljem tekstu, pojedinačni stereoizomeri jedinjenja su dobijeni pomoću sinteze iz optički aktivnih polaznih materijala koji sadrže željene hiralne centre ili pomoću proizvodnje smeša enantiomernih proizvoda a zatim pomoću razdvajanja ili razlaganja, kao što su konverzije u smeše dijastereomera a zatim pomoću razdvajanja ili rekristalizacije, hromatografskim tehnikama, korišćenjem agenasa za hiralno razdvajanje ili direktnim razdvajanjem enantiomera na hiralnim hromatografskim kolonama. Polazna jedinjenja sa posebnom stehiometrijom su bilo komercijalno dostupna ili su dobijena pomoću metode koja je dole opisana i razdvojena pomoću tehnika dobro poznatih u oblasti.
Termin "enantiomeri" ima značenje para stereoizomera koji nisu superponirani odraz jedan drugog u ogledalu.
Termini "dijastereoizomeri" ili "dijastereomeri" označavaju optičke izomere koji nisu odraz jedan drugog u ogledalu.
Termini "racemska smeša" ili "racemat" označavaju smešu koja sadrži jednake delove pojedinačnih enantiomera.
Termin "ne-racemska smeša" ima značenje smeše koja sadrži nejednake delove pojedinačnih enantiomera.
Termin "geometrijski izomer" ima značenje stabilnog izomera koji je dobijen iz ograničeno slobodne rotacije oko dvostruke veze (na pr., c/s-2-buten i fra/2s-2-buten) ili u cikličnoj strukturi (napr., c/s-l,3-dihlorciklobutan i žra/3S-l,3-dihlorciklobutan). Zbog toga što ugljenik-ugljenik dvostruke (olefinske) veze, C=N dvostruke veze, ciklične strukture i slično mogu biti prisutne u jedinjenjima pronalaska, pronalazak ima u vidu svaki od različitih stabilnih geometrijskih izomera i njihove smeše, koji su dobijeni uredjivanjem supstituenata oko ovih dvostrukih veza i u ovim cikličnim strukturama. Supstituenti i izomeri su obeleženi korišćenjemcis/ transskraćenica ili korišćenjemEili Zsistema, gdetermin " E'ima značenje supstituenta višeg reda na suprotnoj strani dvostruke veze itermin " Z'ima značenje supstituenta višeg reda na istoj strani dvostruke veze. Temeljna diskusija oE\ ' Zizomerizmuje data u J. March, Advanced Organic Chemistrv: Reaction. Mechanisms i Structure . 4th ed., John Wiley & Sons, 1992, koja je ovde inkorporisana referencom u svojoj celosti. Neki od sledećih primera predstavljaju pojedinačne ^izomere, pojedinačne Zizomere i smeše sa £/Zizomerima. OdredjivanjeE\ Zizomera.može se izvesti uz pomoć analitičkih metoda kao što x-zračna kristalografija, iH-NMR i<13>C-NMR.
Neka od jedinjenja iz pronalaska mogu postojati u više od jednog tautomernog oblika. Kako je pomenuto ranije, jedinjenja iz pronalaska uključuju sve takve tautomere.
Dobro je poznato u oblasti daje biološka i farmakološka aktivnost jedinjenja osetljiva na stereohemiju jedinjenje. Tako, na primer, enantiomeri često pokazuju upadljivo različitu biološku aktivnost uključujući razlike u farmakokinetičkim svojstvima, uključujući metabolizam, vezivanje proteina i slično i farmakološkim svojstvima, uključujući tip aktivnost koja se pokazuje, stepen aktivnost, toksičnost i slično. Tako, onaj ko ima iskustva u oblasti će razumeti da jedan enantiomer može biti aktivniji ili može pokazati korisne efekte kada je obogaćen u odnosu na drugi enantiomer ili kada je odvojen od drugog enantiomera. Pored toga, onaj ko ima iskustva u oblasti će znati kako da razdvoji, obogati ili da selektivno dobije enantiomere jedinjenja iz pronalaska kako je ovde opisano posedujući iskustvo u oblasti.
Tako, iako se racemski oblik leka može koristiti, često je manje efikasan nego kada se primenjuje podjednaka količina enantiomerno čistog leka; u stvari, u nekim slučajevima, jedan enantiomer može biti farmakološki neaktivan i služiće kao jednostavan razblaživač. Na primer, iako je ibuprofen ranije primenjivan kao racemat, pokazalo se da samo 5-izomer ibuprofena je efikasan kao anti-inflamatorni agens (u slučaju ibuprofena, medjutim, iako je i?-izomer neaktivan, on sein vivo konvertujedo S-izomera, tako, daje jačina delovanja racemskog oblika leka manja nego što je aktivnost čistog S-izomera). Pored toga, farmakološka aktivnosti enantiomera može imati različitu biološku aktivnost. Na primer, S-penicilamin je terapeutski agens za hronični artritis, dok jeR-penicilamin toksičan. U stvari, neki prečišćeni enantiomeri imaju prednost u odnosu na racemate, jer je zabeleženo da prečišćeni pojedinačni izomeri imaju brži stepen transdermalne penetracije u poredjenju sa racemskom smešom. Videti U.S. Patent Br. 5,114,946 i 4,818,541.
Tako, ako je jedan enantiomer farmakološki aktivniji, manje toksičan ili ima poželjniju dispoziciju u telu nego drugi enantiomer, on će biti terapeutski korisniji za primenu i njegovo korišćenje će biti poželjnije. U tom slučaju, pacijent koji se leći će biti izložen nižoj ukupnoj dozi leka i nižoj dozi enantiomera koji je moguće toksičan ili je inhibitor drugih enantiomera.
Dobijanje čistih enantiomera ili smeše sa viškom željenog enantiomera (ee) ili enantiomerno čist, se može izvesti pomoću jedne ili više od mnogih metoda za (a) razdvajanje ili razlaganje enantiomera ili (b) enantioselektivne sinteze koje su poznate onome ko ima iskustva u oblasti ili njihovim kombinovanjem. Ove metode razlaganja se generalno oslanjaju na hiralno prepoznavanje i uključuju, na primer, hromatografiju korišćenjem hiralnih stacionarnih faza, enantioselektivno domaćin-gost kompleksiranje, razlaganje ili sinteze korišćenjem hiralnih pomoćnih agenasa, enantioselektivne sinteze, enzimsko i neenzimsko kinetičko razlaganje ili spontanu enantioselektivnu kristalizaciju. Takve metode su generalno opisane u Chiral Se<p>aration Technics: A Practical Pristu<p>(2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000;TE. Beesley i R.P.W. Scott, Chiral Chromato<g>ra<p>hv. John Wiley & Sons, 1999; i Satinder Ahuja, Chiral Separations bv Chromatographv. Am. Chem. Soc, 2000. Pored toga, postoje podjednako dobre poznate metode za kvantifikaciju enantiomernog viška ili čistoće, na primer, GC, HPLC, CE ili NMR i odredjivanje apsolutne konfiguracije i konformacije, na primer, CD/ORD, X-zračna kristalografija ili NMR.
Generalno, svi tautomerni oblici i izomerni oblici i smeše, bilo pojedinačni geometrijski izomeri ili stereoizomeri ili racemske ili ne-racemske smeše hemijskih struktura ili jedinjenja su predvidjeni, ukoliko specifična stereohemija ili izomerni oblik nije specifično naznačen u imenu jedinjenja ili njegovoj strukturi. Generalno, jedan enantiomer je poželjan, kada su racemske smeše razdvojene.
D. Termini i skraćenice za farmaceutsku primenu i dijagnozu i lečenje
Termin "pacijent" uključuje i humane i druge sisare.
Termin "efikasna količina" ima značenje one količine jedinjenja prema pronalasku koja je, u kontekstu primene ili korišćenja, dovoljna za dostizanje željenog efekta ili rezultata. U zavisnosti od konteksta, termin efikasna količina može da uključuje ili da bude sinonim za farmaceutski efikasnu količinu ili dijagnostički efikasnu količinu.
Termini "farmaceutski efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina" imaju značenje one količine jedinjenja prema pronalasku koja je, kada se primenjuje kod pacijenta u njegovoj potrebi, dovoljna za ostvarenje lečenja bolesnih stanja ili oboljenja za koja je jedinjenje namenjeno. Takva količina treba da bude dovoljna da dovede do biološkog ili medicinskog odgovora tkiva, sistema ili kod pacijenta, koji je tražen od strane istraživača ili kliničara. Količina jedinjenja prema pronalasku koja čini terapeutski efikasnu količinu će varirati u zavisnosti od takvih faktora kao što su samo jedinjenje i njegova biološka aktivnost, kompozicija koja je korišćena za primenu, vreme primene, način primene, stepen izlučivanja jedinjenja, trajanje lečenja, tip bolesnog stanja ili oboljenja koje se tretira i njegova jačina, lekovi korišćeni u kombinaciji sa ili istovremeno sa jedinjenjima pronalaska i starost, telesna težina, opšte zdravlje, pol i način ishrane pacijenata. Takva terapeutski efikasna količina može biti odredjena rutinski uz pomoć onog ko ima uobičajeno iskustvo u oblasti imajući u vidu njegovo sopstveno znanje, prethodna iskustva i ovaj pronalazak.
Termin "dijagnostički efikasna količina" ima značenje one količine jedinjenja prema pronalasku koja, kada se koristi u dijagnostičkoj metodi, aparaturi ili analizi, je dovoljna za dostizanje željenog dijagnostičkog efekta ili željene biološke aktivnosti koja je neophodna za dijagnostički metod, aparaturu ili analizu. Takva količina će biti dovoljna da dovede do biološkog ili medicinskog odgovora u dijagnostičkoj metodi, aparaturi ili analizi, koji mogu da uključuju biološki ili medicinski odgovor kod pacijenata ili uin vitroiliin vivotkivu ili sistemu, koji je tražen od strane istraživača ili kliničara. Količina jedinjenja prema pronalasku koja sadrži dijagnostički efikasnu količinu će varirati u zavisnosti od takvih faktora kao što su samo jedinjenje i njegova biološka aktivnost, korišćeni dijagnostički metod, aparature ili analiza, kompozicija korišćena za primenu, vreme primene, način primene, stepen izlučivanja jedinjenja, trajanje primene, lekovi i druga jedinjenja koja su korišćena u kombinaciji sa ili istovremeno sa jedinjenjima pronalaska, i, ako je pacijent subjekat dijagnostičke primene, starost, telesna težina, opšte zdravlje, pol i način ishrane pacijenta. Takva dijagnostički efikasna količina može biti odredjena rutinski od strane onog ko poseduje uobičajeno iskustvo u oblasti, imajući u vidu njegovo sopstveno znanje, prethodno iskustvo i ovaj pronalazak. Termin "modulirati" ima značenje sposobnosti jedinjenja da promeni funkciju glukokortikoidnog receptora pomoću, na primer, vezivanja za i stimulacije ili inhibicije funkcionalnih odgovora glukokortikoidnog receptora.
Termin "modulator" u kontekstu opisanih jedinjenja prema pronalasku ima značenje jedinjenja koje modulira funkciju glukokortikoidnog receptora. Kao takvi, modulatori uključuju, ali nisu ograničeni na, agoniste, delimične agoniste, antagoniste i delimične antagoniste.
Termin "agonist" u kontekstu opisanih jedinjenja prema pronalasku ima značenje jedinjenja koje, kada se veže za glukokortikoidni receptor, povećava ili pojačava funkciju glukokortikoidnog receptora. Kao takvi, agonisti uključuju delimične agoniste i potpune agoniste.
Termin "potpuni agonist" u kontekstu opisanih jedinjenja prema pronalasku ima značenje jedinjenja koje izaziva maksimalan stimulativni odgovor iz glukokoritkoidnog receptora, čak i kada su suvišni (slobodni) glukokortikoidni receptori prisutni.
Termin "delimični agonist" u kontekstu opisanih jedinjenja prema pronalasku ima značenje jedinjenja koje ne može da izazove maksimalan stimulativni odgovor iz glukokoritkoidnog receptora, čak i u koncentracijama koje su dovoljne da zasite prisutne glukokortikoidne receptore.
Termin "antagonist" u kontekstu opisanih jedinjenja prema pronalasku ima značenje jedinjenja koje direktno ili indirektno inhibira ili suprimira funkciju glukokoritkoidnog receptora. Kao takvi, antagonisti uključuju delimične antagoniste i potpune antagoniste.
Termin "potpuni antagonist" u kontekstu opisanih jedinjenja prema pronalasku ima značenje jedinjenja koje izaziva maksimalan inhibitorni odgovor iz glukokoritkoidnog receptora, čak kada su suvišni (slobodni) glukokortikoidni receptori prisutni.
Termin" delimični antagonist" u kontekstu opisanih jedinjenja prema pronalasku ima značenje jedinjenja koje ne može da izazove maksimalan inhibitorni odgovor iz glukokortikoidnog receptora, čak i u koncentracijama koje su dovoljne da zasite prisutne glukokortikoidne receptore.
Termini "lečenje" ili "tretman" označavaju tretiranje bolesnih stanja kod pacijenta i uključuju: (i) prevenciju pojave bolesnih stanja kod pacijenta, posebno, kada je takav pacijent genetski ili na drugi način predisponiran za bolesno stanje ali ono još nije dijagnostikovano; (ii) inhibiciju ili poboljšanje bolesnog stanja kod pacijenta, odnosno, zaustavljanje ili usporavanje njegovog razvoja; ili (iii) olakšavanje bolesnog stanja kod pacijenta, odnosno, izazivanje povlačenja ili lečenje bolesnog stanja.
Generalne metode sinteze za dobijanje jedinjenja sa Formulom ( IA). Formulom ( IB).
Formulom ( IC ) i Formulom ( ID)
Pronalazak takodje obezbedjuje postupke za dobijanje jedinjenja sa Formulom (IA), Formulom (IB), Formulom (IC) i Formulom (ID). U svim šemama, ukoliko nije specifikovano na drugi način, R<1>do R<5>u Formulama dole treba da imaju značenje R<1>do R<5>u Formuli (I) pronalaska koja je opisana ovde u gornjem tekstu; i gde je podesno, R<1>do R<6>u Formulama dole treba da imaju značenje R<1>do R<6>u Formuli (IB), Formuli (IC) ili Formuli (ID) pronalaska koje su opisane ovde u gornjem tekstu. Intermedijeri korišćeni u dobijanju jedinjenja iz pronalaska su bilo komercijalno dostupni ili su lako dobijeni pomoću metoda koje su poznate onima sa iskustvom u oblasti.
Optimum reakcionih stanja i reakcionih vremena može varirati u zavisnosti od odredjenih reaktanata koji su korišćeni. Ukoliko nije drugačije specifikovano, rastvarači, temperature, pritisci i drugi reakcioni uslovi mogu se lako odabrati uz pomoć onoga ko ima uobičajena iskustva u oblasti. Specifični postupci su obezbedjeni u poglavlju Eksperimentalni Primeri. Obično, tok reakcije se može pratiti uz pomoć tankoslojne hromatografije (TLC), ako je potrebno i intermedijeri i proizvodi se mogu prečistiti uz pomoć hromatografije na silikagelu i/ili uz pomoć rekristalizacije.
Jedinjenja sa Formulom (IA), Formulom (IC) i Formulom (ID) se mogu dobiti pomoću metode prikazane u Semi I.
Kako je prikazano u Šemi I, jedan estarski intermedijer sa formulom (ID, u kojoj R' je Me ili Et, je redukovan sa pogodnim redukujućim agensom, kao što je litijum aluminijum hidrid, u pogodnom rastvaraču, kao što su THF ili dietil etar, da bi se dobio 1,2-diol sa formulom (III). Oksidativno cepanje 1,2-diola je dobro poznato u oblasti i može se postići sa perjodnom kiselinom ili olovo tetraacetatom, na primer, u pogodnom rastvaraču, kao što su metanol, da bi se dobio keton (IV). Reakcija ketona (IV) sa pogodnim organometalnim reagensom R<5>R<4>M, kao što su Grignard-ov (Grignard) reagens (M je MgBr ili MgCl) ili organolitijumov reagens (M je Li), u pogodnom rastvaraču kao što su THF ili dietil etar obezbedjuje željeno jedinjenje sa Formulom (I). Takvi organolitijumovi reagensi ili Grignardovi reagensi su dobro poznati u oblasti, na primer, Grignardov reagensi se lako dobijaju pomoću reagovanja odgovarajućih halida (R<5>R<4>X, gde X je Br ili Cl) sa metalnim magnezijumom u pogodnom rastvaraču, kao što su dietil etar ili THF, u anhidrovanom stanju. Gore pomenuti organolitijumovi reagensi se lako dobijaju pomoću reakcije R<5>R<4>H, gde R5 je heteroaril, sa alkil litijumskim reagensima kao što je litijum diizopropilamid (LDA) u pogodnom rastvaraču, kao što su dietil etar ili THF, u anhidrovanom stanju.
Alternativno, keton (IV) reaguje sa pogodnim reagensom da bi se dobio epoksid (V). Reakcija epoksida (V) sa željenim R<5>H ili R<5>M (M je Na ili Li), obezbedjuje željeni proizvod sa Formulom (I). Reakcija se može izvesti uz pomoć zagrevanja R<5>H i epoksida (V) u pogodnom rastvaraču kao što su DMF, zagrevanja R<5>H i epoksida (V) zajedno u rastvaraču u prisustvu pogodne baze kao što je natrijum etoksid u etanolu ili pomoću reakcije R<5>M i epoksida (V) u pogodnim rastvaračima kao što su DMF ili DMSO. Takvi organometalni reagensi se mogu generisati pomoću tretiranja R<5>H sa NaH, LiH ili drugim reagensima ili pomoću metoda koje su poznate onom ko ima uobičajena iskustva u oblasti, u pogodnim rastvaračima kao što su THF, DMF ili
DMSO.
Sema II oslikava još jedan pristup koji se može koristili za dobijanje jedinjenja sa Formulom (IA).
U SVemi II, etil trifluorpiruvat reaguje sa supstituisanim alil Grignardom da bi se dobio olefin (VI). Reakcija olefina (VI) sa 2,3-dihidrobenzofuranom u prisustvu pogodne Luisove (Lewis) kiseline kao što je A1C13, dobro poznata u oblasti kao "Fridel-Kraftova alkilacija", daje estar (VID. Redukcija estra (VID sa pogodnim redukujućim agensom kao što je litijum aluminijum hidrid (LAH) u rastvaraču kao što je THF daje 1,2-diol (VIID. Oksidativno cepanje 1,2-diola (VIID može se postići sa natrijum perjodatom ili olovo tetraacetatom, na primer, u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, da bi se dobio keton (IX). Reakcija ketona (IX) sa pogodnim halogenom (Cl2, Br2ili I2) ili halogenujućim reagensima kao što je A^bromsukcinimid (NBS), daje keton (X). Tretiranje ketona (IX) ili (X) sa pogodnim organometalnim reagensom R<5>R<4>M, gde M je Li ili MgX i X je Cl, Br ili I, obezbedjuje željeno jedinjenje sa Formulom (D, u kojoj R<1>je opciono supstituisana 2,3-dihidrobenzofuranil grupa i R<1>je metil grupa.
Jedinjenja sa Formulom (IA) mogu takodje biti dobijena pomoću metode prikazane u Šemi III.
U ovom pristupu, trifluorsirćetni anhidrid i A^#dimetilhidroksilamin hidrohlorid su kuplovani pod baznim uslovima da bi se dobio trifluoracetamid (XD (Vejnrebov (Vejnrebov) amid). Vejnrebov amid (XD reaguje sa vinil magnezijum bromidom koji nosi R<2>i R<3>da bi se dobio trifluormeitlenonski intermedijer (XID. Trifluormeitlenonski intermedijer (XII) je tretiran sa organobakarnim reagensom, koji je dobijen od Grignardovog ili organolitijumskog reagensa pomoću tretmana sa bakarnom soli, da bi se dobio 1,4-adicioni proizvod (IV). Ovaj trifluorketonski intermedijer (IV) reaguje sa organometalnim reagensom R<4>R<5>M (kako je opisano u Semi D da bi se dobilo željeno jedinjenje sa Formulom (IA).
Jedinjenja sa Formulom (IA) gde R4-R5 je opciono supstituisana benzimidazol-2-ilmetil grupa, se mogu dobiti pomoću ppostupka koji je prikazan u Šemi IV.
Kako je prikazano u Šemi IV, trifluormetilketon (IV) reaguje sa etil acetatom u prisustvu jake baze kao što je litijum diizopropilamid (LDA) u pogodnom rastvaraču kao što je THF. Intermedijerni estar je hidrolizovan, na primer, pomoću tretmana sa vodenim rastvorom baze, da bi se dobio karboksi kiselinski intermedijer (XIII). Ovaj karboksi kiselinski intermedijer (XIII) je zatim kuplovan sa opciono supstituisanim fenilendiaminom pod standardnim uslovima kuplovanja koji su poznati u oblasti, na primer, pomoću tretiranja sa l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimidom (EDC) u prisustvu 1-hidroksibenzotriazola u pogodnom rastvaraču kao što jeN, N-dimetilformamid (DMF), da bi se dobilo jedinjenje (XIV). Zatvaranje prstena pomoću metode koja je poznata u oblasti, na primer, kiselinom katalizovano zatvaranje prstena uz pomoć tretiranja sa polifosfornom kiselinom, obezbedjuje željeno jedinjenje sa Formulom (IA).
Jedinjenja sa Formulom (IB) se mogu dobiti pomoću postupka koji je ilustrovan u Šemi
V.
U Šemi V, supstituisani fenol (XV) reaguje sa akriloil hloridom koji nosi R<2>i R<3>(XVT) u prisustvu pogodne baze, kao što je trietilamin, da bi se dobio intermedijerni estar koji je ciklizovan pomoću tretiranja sa Luisovom kiselinom, kao što je aluminijum trihlorid, u pogodnom rastvaraču, kao što je ugljenik disulfid, da bi se dobio lakton (XVII). Lakton (XVII) je tretiran sa pogodnim aminom HNR"R"', kao što je morfolin, tako da u dobijenom amidu (XVIII), -NR"R"' će funkcionisati kao odlazeća grupa u narednoj reakciji. Intermedijerni fenol koji je formiran je zaštićen, na primer, pomoću reakcije sa metil jodidom u prisustvu pogodne baze kao što je kalijum hidroksid da bi se formirao zaštićeni fenol (XVIII), koji u ovom slučaju ima metoksi grupu. Amid (XVIII) zatim reaguje sa organometalnim reagensom (R<6>M), kao što je Grignardov reagens (M je MgBr ili MgCl) ili organolitijumov reagens (M je Li), u pogodnom rastvaraču, kao što je THF ili dietil etar, da bi se dobio keton (XTX). Reakcija ketona (XIX) sa R<5>R<4>M kako je opisano u poslednjem koraku u Šemi I obezbedjuje željeno jedinjenje sa Formulom (IB) gde R<1>je opciono supstituisana metoksifenil grupa.
U jednom opštijem postupku, pogodnom za različite R<1>, može se koristiti metod koji je analogan onom koji je opisan u SV emi III. Kako je prikazano u SVemi VI, korišćenjem Vejnrebovog amida koji nosi R<6>može se upotrebiti metod koji je opisan u Šemi III za dobijanje željenog ketona (XX) i jedinjenja sa Formulom (IB).
Alternativni metod za dobijanje intermedijera (IV) u Šemama I, III i IV, kao i ketona (XX) u Šemi VI, je ilustrovan u Šemi VII.
Kako je prikazano u Šemi VII, keton koji nosi R<1>i R<2>(XXI) je kondenzovan sa cijanosirćetno kiselinskim estrom (XXII), gde R' je Me ili Et, u reakciji poznatoj u oblasti kao Knevenagelova (Knoevenagel) kondenzacija, da bi se dobio olefin (XXIII). Reakcija olefina (XXIII) sa pogodnim organometalnim reagensom kao što je R<l>M, gde M je MgBr, MgCl ili Li, u prisustvu bakarne soli, kao što je Cul, daje estar (XXIV). Hidroliza estra (XXIV) a zatim prateća dekarboksilacija dobijene kiseline u prisustvu pogodnog reagensa, kao što je natrijum hlorid i u pogodnoj smeši rastvarača, kao što je DMSO i voda, daje odgovarajući nitril (XXV). Redukcija nitrila (XXV), na primer, pomoću tretiranja sa pogodnim redukujućim agensom, kao što je diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL), u pogodnom rastvaraču kao što je dihlormetan, stvara aldehid (XXVI). Tretiranje aldehida (XXVI) sa trimetil (trifluormetil) silanom u prisustvu pogodnog izvora fluorida, kao što je tetrabutilamonijum fluorid, obezbedjuje alkohol (XXVII). Oksidacija alkohola (XXVII) pomoću metode koja je poznata u oblasti, kao što je tretman sa Des-Martinovim perjodinim reagensom, u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlormetan, daje keton (IV).
Alternativno, aldehid (XXVI) je tretiran sa pogodnim organometalnim reagensom R<6>M, kao što je Grignardov reagens (M je MgBr ili MgCl) ili organolitijumov reagens (M je Li), u pogodnom rastvaraču kao što je THF ili dietil etar da bi se dobio alkohol (XXVIII). Naredna oksidacija alkohola (XXVIII) pomoću metode koja je dobro poznata u oblasti obezbedjuje keton (XX).
Pored toga, keton (XX) u Sv emi VII se može dobiti iz ketona (IV) kako je opisano u Svemi
VIII.
U Šemi VIII, keton (IV) je odvojen u prisustvu pogodne baze, kao što je NaOH i u pogodnoj smeši rastvarača, kao što je smeša vode i etanola, da bi se dobila kiselina (XXIX) . Kiselina (XXIX) je tretirana sa pogodnim aminom HNR"R"', kao što je morfolin, tako da će -NR"R"' funkcionisati kao odlazeća grupa u narednoj reakciji. Dobijeni amid (XXX) , zatim reaguje sa organometalnim reagensom (R<6>M), kao što je Grignardov reagens (M je MgBr ili MgCl) ili organolitijumov reagens (M je Li), u pogodnom rastvaraču, kao što je THF ili dietil etar, da bi se dobio keton (XX). Alternativno, kiselina (XXIX) je tretirana sa pogodnim redukujućim agensom kao što je litijum aluminijum hidrid (LAH) u rastvaraču kao što je THF da bi se dobio alkohol (XXXI). Oksidacija alkohola (XXXI) prema metodi koja je poznata onome ko ima uobičajeno iskustvo u oblasti, kao što je tretiranje sa Des-Martinovim perjodinim reagensom, u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlormetan, daje aldehid (XXVI).
Kako je ranije ilustrovano u SVemi VII, reakcija aldehida (XXVI) sa pogodnim organometalnim reagensom R<6>M (M je MgBr, MgCl ili Li), u rastvaraču kao što je THF ili dietil etar, daje alkohol (XXVIII), koji je oksidovan do alkohola (XXVIII) uz pomoć metode, kao što je Svernova (Swern) oksidacija ili tretman sa Des-Martinovim perjodm, obezbedjuje keton (XX).
Jedinjenja sa Formulom (IA) gde R4-R5 je opciono supstituisana indol-2-ilmetil grupa mogu se sintetisati uz pomoć postupka koji je prikazan u Šemi IX.
Kako je opisano u Šemi IX, reakcija ketona (IV) sa sumpor ilidom u pogodnom rastvaraču, kao što je DMSO, obezbedjuje epoksid (V). Otvaranje epoksida (V) sa pogodnim acetilidnim reagensom, kao što je litijum trimetilsililacetilid (M je Li) u pogodnom rastvaraču, kao što je DMSO, a zatim skidanjem zaštite sa pogodnim izvorom fluoridau pogodnom rastvaraču, daje alkin (XXXI).Tretiranjem alkina (XXXI) sa pogodnim kuplujućim partnerom, kao što je opciono supstituisani anilin ili nitrobenzen (X je OTf, I ili Br) u prisustvu pogodnog katalizatora, baze i rastvarača (na pr., dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum (II), Cul, trietilamin i DMF) obezbedjuje se alkin (XXXII). Redukcija intermedijera (XXXII) sa pogodnim metalnim redukujućim agensom, kao što je gvoždje, u pogodnom rastvaraču, kao što je sirćetna kiselina, daje anilin (XXXIII). Zaštita anilina (XXXIII) sa pogodnom zaštitnom grupom, kao što je trifluoracetil je dobro poznata u oblasti i može se postići pomoću tretiranja sa trifluorsirćetnim anhidridom u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlormetan. Dobijeni intermedijer je ciklizovan sa pogodnom bazom, kao što je 1,1,3,3-tetrametil guanidin, u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, dajući trifluoraceitl-zaštićeni indol, koji podležein situskidanju zaštite (deprotekciji) acil grupe da bi se dobilo jedinjenje sa Formulom (IA).
Pored toga, jedinjenja sa Formulom (IA) gde R<4->R<5>je opciono supstituisana azaindol-2-ilmetil grupa, se mogu dobiti pomoću postupka koji je ilustrovan u Šemi X.
Keton (IV) je tretiran sa pogodnim propargilacionim reagensom, kao što je propargil aluminijum seskvibromid, u pogodnom rastvaraču, kao što je THF, za dobijanje alkina (XXXI). Reakcija homopropargil alkohola (XXXI) sa pogodnim kuplujućim partnerom, kao što su opciono supstituisani i zaštićeni amino piridini, opciono supstituisani i zaštićeni amino pirimidini ili opciono supstituisani i zaštićeni amino piridazini, gde jedan ili dva atoma koji su odabrani od A, W, Y i Z su azotni i preostali atomi su ugljenici, X je I ili Br i PG je H ili BOK (fe/r-butoksikarboil), u prisustvu pogodnog katalizatora, baze i rastvarača (na pr., dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum (II), Cul, trietilamin i DMF), obezbedjuje alkin (XXXIV). Alkin (XXXIV), gde PG je H, je konvertovan do odgovarajućeg opciono zaštićenog azaindola ili diazaindola sa Formulom (IA) pomoću tretiranja sa pogodnom bazom kao što je kalijum ferc-butoksid, u pogodnom rastvaraču, kao što je A%ietil pirolidinon (NMP). Pored toga, alkin (XXXIV) koji sadrži A^BOK grupu je ciklizovan sa pogodnom bazom, kao što je 1,8- diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), u pogodnoj smeši rastvarača, kao što je smeša sa vodom i metanolom, da bi se dobio željeni proizvod sa Formulom (IA). Alternativno,N-BOK zaštitna grupa alkina (XXXrV) može se ukloniti pomoću tretiranja sa pogodnom kiselinom, kao što je HC1, u pogodnom rastvaraču, kao što je etil acetat, da bi se dobila odgovarajuća aminska so, koja je ciklizovana u prisustvu kalijum ferc-butoksida u NMP da bi se dobilo jedinjenje sa Formulom (IA).
Osim toga, jedinjenja sa Formulom (I) gde R1 je opciono supstituisana aril grupa može biti konvertovano pomoću sekvence ilustrovane u Semi XI do jedinjenja sa Formulom (I) gde R^'e dalje opciono funkcijalizovan.
Kako je prikazano u Šemi XI, jedinjenja sa Formulom (I) gde R1 je opciono supstituisana aril grupa u kojoj jedan od supstituenata je pogodna kuplujuća grupa, kao što su Cl, Br, I ili OTf, mogu biti tretirana sa pogodnim kuplujućim partnerom, kao što su borna kiselina ili borni estar, u pogodnom rastvaraču ili u smeši rastvarača, kao što je smeša sa DME, metanolom i DMF, u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0), sa nekom odgovarajućom bazom, kao što je kalijum karbonat, na odgovarajućoj temperaturi i u odgovarajućoj atmosferskoj sredini, kao što je argon, da bi se dobila jedinjenja sa Formulom (I) gde R<i>je dalje opciono funkcijalizovan. Alternativno, jedinjenja sa Formulom (I) gde R1 je opciono supstituisana aril grupa koja sadrži pogodnu grupu, kao što su Cl, Br, I ili OTf, su konvertovana do svojih odgovarajućih bornih estara (XXXV) pomoću reakcije sa nekim odgovarajućim kuplujućim partnerom, kao što je bis(pinakolato)dibor, u pogodnim uslovima, kao što su zagrevanje na 100 °C u DME sa kalijum karbonatom i u prisustvu [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijuma (II). Zatim, borni estar sa Formulom (XXXV) može biti konvertovan do jedinjenja sa Formulom (I) gde R1 je opciono funkcijalizovan pomoću tretiranja sa pogodnim aril halidom i pod pogodnim, prethodno utvrdjenim, kuplujućim uslovima. Izbor izmedju dve opisane metode zavisi od komercijalne ili sintetske dostupnosti kuplujućeg partnera, i od slobodne odluke onog sa iskustvom oblasti.
Kako je prikazano u Šemi XII, jedinjenja sa Formulom (IA) gde R<4>R<5>je cijano-supstituisani azaindol-2-ilmetil ili cijano-supstituisani indol-2-ilmetil mogu biti konvertovana do jedinjenja sa Formulom (IA) gde R4R5 je opciono funkcijalizovan. Jedinjenja sa Formulom (IA) gde R4R5 je cijano-supstituisani azaindol-2-ilmetil (X je azot i Y je ugljenik ili X je ugljenik i Yje azot) ili cijano-supstituisani indol-2-ilmetil (X i Y su ugljenici), mogu biti konvertovana do odgovarajućeg ketona pomoću tretiranja sa pogodnim organometalnim reagensom kao što je R'M, gde M je Mgl, MgBr, MgCl ili Li i R' je alkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil. Redukcija cijano grupe sa pogodnim redukujućim agensom, kao što je boran»metil sulfid kompleks, u pogodnom rastvaraču kao što je THF, daje jedinjenje sa Formulom (IA) koje nosi 1° aminski deo. Osim toga, jedinjenje sa Formulom (IA) koje nosi cijano grupu može biti tretirano sa nekim alkoholom, kao što je metanol, u prisustvu nekog kiselog katalizatora, kao što je HC1, da bi se dobio odgovarajući estar. Dobijeni estar se može hidrolizovati pomoću tretiranja sa pogodnom bazom, kao što je litijum hidroksid, u pogodnoj smeši rastvarača, kao što je smeša sa THF, vodom i metanolom, da bi se dobilo jedinjenje sa Formulom (IA) koje sadrži deo sa karboksilnom kiselinom. Dobijena karboksilna kiselina sa Formulom (IA) može biti konvertovana do nekog amida korišćenjem standardnih peptidnih uslova kuplovanja koji su poznati onome ko ima iskustva u oblasti. Na ovu transformaciju može se uticati pomoću tretiranja sa pogodnim aminom HNR"R"' i pogodnim aktivirajućim reagensom, kao što je 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), u prisustvu pogodne baze, kao što je A^A^diizopropiletil amin, u nekom odgovarajućom rastvaraču, kao što je DMF ili acetonitril. Alternativno, jedinjenje sa Formulom (IA) koje nosi neku estarsku grupu može biti redukovano pomoću tretiranja sa pogodnim redukujućim agensom, kao što je litijum aluminijum hidrid (LAH), u pogodnom rastvaraču kao što je THF, za dobijanje odgovarajućeg alkohola. Oksidacija dobijenog alkohola sa pogodnim oksidujućim agensom, kao što je mangan (IV) oksid, u pogodnom rastvaraču, kao što je aceton, daje željeno jedinjenje sa Formulom (IA) koje sadrži aldehidnu grupu. Takav aldehid može biti konvertovan do odgovarajućeg amina pomoću metode dobro poznate u oblasti kao reduktivna aminacija. Ova inter konverzija funkcionalne grupe može se izvesti pomoću reakcije nekog aldehida sa pogodnim aminom HNR"R"' u prisustvu pogodnog redukujućeg agensa, kao što je natrijum triacetoksiborohidrid i nekog odgovarajućeg kiselog katalizatora, kao što je sirćetna kiselina, u pogodnom rastvaraču, kao što je 1,2-dihloretan.
Jedinjenja sa Formulom (ID) se mogu dobiti prema postupku prikazanom u Semi XIII.
U Šemi XIII, nitril (XXXVIII) je tretiran sa alil bromidom u prisustvu pogodne baze, kao stoje natrijum bis (trimetilsilil) amid (NaHMDS), u pogodnom rastvaraču, kao što je DMSO, da bi se dobio odgovarajući nitril (XXXIX). Redukcija nitrila (XXXIX) sa pogodnim redukujućim agensom, kao što je DIBAL, u nekom odgovarajućem rastvaraču, kao što je dihlormetan, daje aldehid (XL). Aldehid (XL) je dalje redukovan pomoću reakcije sa pogodnim redukujućim agensom, kao što je litijum aluminijum hidrid (LAH), u pogodnom rastvaraču, kao što je THF, da bi se dobio alkohol (XLI). Reakcija alkohola (XLI) sa metil jodidom, u prisustvu pogodne baze, kao što je natrijum hidrid (NaH), u nekom odgovarajućom rastvaraču kao što je DMF, obezbedjuje etar (XLII). Etar (XLII) je konvertovan do aldehida (XLIII) pomoću oksidativnog cepanja, metode dobro poznate u oblasti, kao što je tretman sa ozonom. Reakcija aldehida (XLIH) sa pogodnim nukleofilnim trifluormetilacionim reagensom, kao što je trimetil (trifluormetil) silan, u prisustvu izvora fluorida, kao što je tetrabutilamonijum fluorid (TBAF), obezbedjuje alkohol (XLIV). Naredna oksidacija alkohola (XLIV) sa pogodnim oksidujućim reagensom, kao što je Des-Martinov perjodni reagens, obezbedjuje trifluormetil keton (XLV). Reakcija ketona (XLV) sa pogodnim organometalnim reagensom R<5>R<4>M, gde M je Li ili MgX i X je Cl, Br ili I, u pogodnom rastvaraču, kao što je THF, stvara jedinjenje sa Formulom (ID).
U cilju da se ovaj pronalazak što više razume, sledeći Primeri su dati u daljem tekstu. Ovi Primeri imaju svrhu ilustrcije rešenja iz ovog pronalaska i ne treba da se tumače kao ograničavajući obim pronalaska na bilo koji način, kao što može prepoznati onaj sa iskustvom u oblasti, odredjeni reagensi ili uslovi se mogu modifikovati po potrebi za pojedina jedinjenja. Tako, dok Primeri ilustruju sinteze nekih jedinjenja iz pronalaska ili intermedijera koji mogu biti korišćeni za sinteze jedinjenja prema pronalasku, sva jedinjenja koja su ovde izložena mogu se dobiti pomoću jedne ili više metoda koje su ovde opisane, koje će onaj sa iskustvom u oblasti razumeti. Polazni materijali koji su korišćeni su bilo komercijalno dostupni ili su lako dobijeni iz komercijalno dostupnih materijala uz pomoć onog sa iskustvom u oblasti.
Eksperimentalni Primeri
Primer 1: Sinteze (3-Jodpiridin-4-il)karbaminska kiselinaterobutilestra i (4-jodpiridin-3-il)karbaminska kiselinaterc-butil estra
Naslovljeni proizvodi su dobijeni prema postupku koji je opisan u TA Kellyisar., J.Org. Chem., 1995,60, str. 1875.
Primer 2: Sinteza (2-Brompiridin-3-il)karbaminska kiselinafercbutilestra
2-brom-3-metilpiridin (25,0 mL, 213 mmol) je dodat u rastvor f kalijum permanganata (87,7 g, 555 mmol) u 800 mL vode i smeša je mešana pod refluksom. Nakon 5 sati, 600 mL vode je oddestilovano i preostala suspenzija je filtrirana. Ostatak je ispran sa dve porcije od 50 mL vruće vode i kombinovani filtrati su zakišeljeni sa koncentrovanom HC1. Beli precipitat je filtriran i osušen u vakuum peći da bi se dobilo 26,8 g 2-bromnikotinske kiseline (62 % prinosa).
Difenilfosforilazid je dodat u rastvor sa 2-bromnikotinskom kiselinom (15,0 g, 74,0 mmol) i trietilaminom (11,4 mL, 81,4 mmol) u 140 mL anhidrovanog £en>butanola. Reakciona smeša je mešana pod refluksom u toku 2 sata, ohladjena do sobne temperature i koncentrovana uvakuumu.Ostatak je rastvoren u 150 mL etil acetata i ispran sa tri porcije od po 50 mL vode, tri porcije od po 50 mL zasićenog vodenog natrijum bikarbonata i sa dve porcije od po 50 mL slanog rastvora. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata (MgS04), filtriran i koncentrovan uvakuumu.Ostatak kristališe tokom stajanja da bi se dobilo 15,3 g naslovljenog proizvoda (76 % prinosa).
Primer 3: Sinteze 4-Amino-3-jod-2-metilpiridina i 4-Amino-3-jod-6-metilpiridina
Rastvor sa 2-metil-4-nitropiridin-A£oksidom (3,80 g, 24,6 mmol) u 100 mL sirćetne kiseline je polako zagrevan sa praškastim gvoždjem (6,89 g, 124 mmol) u velikoj boci (oprez: reakcija postaje veoma egzotermna nakon što predje u braon). Dobijena suspenzija je zagrevana u toku 2 sata na 80 °C. Višak sirćetne kiseline je uklonjen uvakuumu,ostatak je prebačen u 20 % vodeni rastvor natrijum hidroksida i 100 mL hlorforma (CHC13) je dodato i smeša je filtrirana preko sloja CELITE® filtera. Vodena faza je ekstrahovana sa dve porcije od po 200 mL hlorforma. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovaniu vakuumu.Sirovi proizvod (2,2 g, 83 % prinosa) je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Rastvor sa Kl (1,96 g, 11,9 mmol) i I2(1,87 g, 7,36 mmol) u 10 mL vode je dodat u refluksioni rastvor sa 2-metilpiridin-4-ilaminom (1,00 g, 9,25 mmol) i natrijum karbonatom (683 mg, 6,44 mmol) u 5 mL vode. Smeša je zagrevana na refluksu u toku 2 sata, ohladjena do sobne temperature i tretirana sa 20 mLetil acetata (EtOAc). Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 20 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (Na2S203), osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovaniu vakuumu.Brzom hromatografijom (30 % etil acetata u heksanu do 100 % etil acetata, gradijent) dobijenog ostatka dobijeni su 4-amino-3-jod-6-metilpiridin (prvo eluiranje: 226 mg, 11 % prinosa) i 4-amino-3-jod-2-metilpiridin (drugo eluiranje: 116 mg; 5 % prinosa).
Primer 4: Sinteza 4-Amino-3-brom-2,6-dimetilpiridina
Rastvor sa 4-nitro-2,6-dimeulpiridin-AIoksidom (11,0 g, 65,4 mmol) u 50 mL sirćetne kiseline je tretiran sa praškastim gvoždjem (21,8 g, 390 mmol) u malim porcijama dok je smeša snažno mešana i postepeno zagrevana do 50 °C (oprez: reakcija postaje veoma egzotermna na ovoj temperaturi). Nakon prestanka egzotermnosti, smeša je zagrevana još jedan satna 80 °C. Dobijena očvršćena smeša je tretirana sa 50 mLvode i suspenzija je filtrirana preko sloja CELITE® filtera. Filtrat je tretiran saca.200 mL 6 N rastvora natrijum hidroksida dok pH rastvora ne postane bazni (>12). Dobijena zelena suspenzija je ekstrahovana sa tri porcije od po 300 mL hlorforma. Ekstrakti su kombinovani, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumuda bi se dobili žućkasti kristali (5,70 g, 71 % prinosa).
Rastvor sa 2,6-dimetilpiirdin-4-ilaminom (2,00 g, 16,4 mmol) u 5 mL sirćetne kiseline je tretiran u kapima sa rastvorom bromina (0,84 mL, 16,3 mmol) u 2 mL sirćetne kiseline na sobnoj temperaturi u vodenom kupatilu tokom perioda od 10 minuta. Nakon 1 sata, dobijena suspenzija je tretirana sa 40 mL 20 % rastvora natrijum hidroksida i ekstrahovan sa tri porcije od po 100 mL dihlormetana (CH2C12). Kombinovani ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovaniu vakuumu.Dobijena čvrsta supstanca (polazni materijal-željeni proizvod-dibromni sporedni proizvod (1:3: 1)) je rastvorena u 100 mL vrućeg heksana i vruće filtrirana da bi se uklonio nerastvorni polazni materijal. Filtrat je ostavljen da se ohladi do sobne temperature, što daje naslovljeni proizvod u obliku finih belih iglica (1,30 g, 40 % prinosa).
Primer 5: Sinteza 4-^Amino-3-brom-6-cijano-2-metilpiridina
4-Nitropikolin-A^oksid (10,0 g, 64,9 mmol) i dimetilsulfat (6,39 mL, 64,5 mmol) su zagrevani na 70<Q>C u toku 6 sati pod atmosferom gasnog azota (N2). Tamno braon smeša, koja očvršćava nakon hladjenja do sobne temperature je rastvorena u 20 mL
vode, ohladjena do -10<Q>C uz snažno mešanje i tretirana u kapima sa rastvorom KCN (5,04 g, 77,4 mmol) u 20 mL vode. Smeša je zagrevana do sobne temperature preko noći. Dobijena crna heterogena smeša je rastvorena u 50 mL etil acetata i 50 mL vode. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa dve porcije od po 50 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovaniu vakuumu.Brzom hromatografijom (20 % do 50 % etil acetata u heksanu, gradijent) dobija se proizvod u obliku braon čvrste supstance (2,80 g, 27 % prinosa).
2-Cijano-6-metil-4-nitropiridin (1,9 g, 11,6 mmol) u smeši sa 50 mL etanola i 15 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida (NH4C1) je zagrevan sa praškastim indijumom (7,00 g, 60,9 mmol) do 60 °C u toku 3 dana. 20 mL vode je zatim dodato i suspenzija je filtrirana preko sloja CELITE® filtera i pogača je isprana sa metanolom. Filtrat je koncentrovan uvakuumda bi se uklonili isparljivi organici i ekstrahovan sa tri porcije od po 20 mL dihlormetana. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovaniu vakuumu.Hromatografija na Si02(30 % etil acetata u heksanu do 100 % etil acetata, gradijent) daje proizvod u obliku žutomrke čvrste supstance (580 mg, 27 % prinosa).
4-Amino-6-metilpiridin-2-karbonitril je konvertovan do naslovljenog proizvoda sa 57 % prinosa prema postupku koji je opisan za dobijanje 4-amino-3-brom-2,6-dimetilpiridina.
Primer 6: Sinteza 5-Amino-6-brompiridin-2-karbonitrila
5-Aminopiridin-2-karbonitril (2,38 g, 20 mmol) je rastvoren u 6 mL glacijalne sirćetne kiseline. Rastvor sa bromm (1 mL, 20 mmol) u 2,5 mL glacijalne sirćetne kiseline je dodat u kapima tokom perioda od 30 minuta uz održavanje sobne temperature u vodenom kupatilu. Dobijena suspenzija je mešana u toku 1 sata na sobnoj temperaturi, tretirana sa 50 mL vodenog 20 % rastvora natrijum hidroksida i ekstrahovana sa tri porcije od po 160 mL dihlormetana. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata (Na2S04), filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Ostatak je prečišćen
pomoću kristalizacije iz smeše etil acetat-heksan da bi se dobio 5-amino-6-brompiridin-2-karbonitril (1,42 g, 35 % prinosa).
Primer 7: Sinteza (6-Cijano-4-jodpiridin-3-il)karbaminska kiselinaferobutilestra
(4-Jodpiridin-3-il)karbaminska kiselina te/r-butil estar (3,2 g, 10 mmol) je rastvoren u 100 mL dimetoksietana na sobnoj temperaturi. /n-Hlorperoksibenzoeva kiselina (77 % težinskih, 3,36 g, 15 mmol) je dodata i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana uvakuumu,resuspendovana u 400 mLetil acetata i isprna sa dve porcije od po 200 mL zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (NaHC03). Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa dve porcije od po 100 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Kristalizacijom iz smeše etil acetat-heksan dobija se (4-jod-l-oksipiridin-3-il)karbaminska kiselinatercbutilestar (2,65g, 79%prinosa).
Smeša sa (4-jod-l-oksipiridin-3-il)karbaminska kiselina fe/c-butil estrom (2,65 g, 7,6 mmol), trimetilsilil cijanidom (4 mL, 30 mmol), trietilaminom (2,6 mL, 18,9 mmol) i 40 mL anhidrovanog acetonitrila je zagrevan na 90<Q>C u toku 2,5 sata. Smeša je koncentrovana uvakuumu,razblažena sa 500 mL dihlormetana i tretirana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata (Na2C03) dok vodeni sloj ne postane bazni. Nakon što su faze razdvojene, organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan uvakuumu.Hromatografijom na Si02(2 :98 do 8:92 etil acetat-heksan, gradijent) dobija se (6-cijano-4-jodpiridin-3-il)karbaminska kiselinaterc-butilestar (185 mg, 7 % prinosa).
Primer 8: Sinteza (2-Cijano-3-jodpiirdm4-il)karbaminska kiselinaferobutilestra
(3-Jodpiridin-4-il)karbaminska kiselinaferotmtilestar (3,2 g, 10 mmol) je rastvoren u 100 mL dimetoksietana na sobnoj temperaturi./»-Hlorperoksibenzoeva kiselina (77 % težinskih, 3,36 g, 15 mmol) je dodata i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja rastvarača uvakuumu,ostatak je rastvoren u 400 mL etil acetata i ispran sa dve porcije od po 200 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa dve porcije od po 100 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Kristalizacijom iz smeše etil acetat-heksan dobija se (3-jod-l-oksipiridin-4-il)karbaminska kiselinaterc-butil estar (1,95 g, 58 % prinosa).
Smeša sa (3-jod-l-oksipiridin-4-il)karbaminska kiselina ferc-tmtil estrom (1,95 g, 5,79 mmol), trimetilsilil cijanidom (3 mL, 23 mmol) i trietilaminom (2 mL, 14,5 mmol) u 30 mL anhidrovanog acetonitrila je zagrevana do refluksa na 90<Q>C u toku 2,5 sata. Rastvarač je zatim uklonjen uvakuumu.Ostatak je razblažen sa 500 mL dihlormetana i tretiran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata dok vodeni sloj ne bude bazni. Faze su razdvojene i organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan uvakuumu.Hromatografijom na Si02(2 :98 do 8:92 etil acetat-heksan, gradijent) dobija se (2-cijano-3-jodpiridin-4-il)karbaminska kiselinaterc-butilestar (1,22 g, 61 % prinosa).
Primer 9: Sinteza 5-amino-6-brom-2-metoksipiridina
Izmešana smeša sa 2-metoksi-5-aminopiridinom (10 g, 0,081 mol, 1,0 ekviv) i natrijum acetatom (6,6 g, 0,081 mol, 1,0 ekviv) u 60 mL sirćetne kiseline je tretirana u kapima sa bromm (12,9 g, 0,081 mol, 1,0 ekviv). Nakon 20 minuta, reakciona smeša je stavljena u 1000 mL 10 % vodenog rastvora natrijum hidroksida i ekstrahovana sa tri porcije od po 250 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i upareni do suva. Hromatografijom na Si02(20 % heksan u dihlormetanu) dobija se 5-amino-6-brom-2-metoksipiridin (6,5 g, 40 % prinosa) u obliku purpurne čvrste supstance.
Primer 10: Sinteza (4-Jod-6-fenilpiridin-3-il)karbaminska kiselina tercbutil estra
Smeša sa Pd(PPh3)4 (354 mg, 1,58 mmol), 2-hlor-5-nitropiridinom (5,00 g, 31,5 mmol) i fenilbornom kiselinom (4,61 g, 37,8 mmol) je degazirana i napunjena sa gasovitim azotom tri puta. Smeša je tretirana sa 40 mL DME i vodenim rastvorom 2 M kalijum karbonata (80,0 mmol) i zagrevana do refluksa. Nakon 4 sata, reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i razblažena sa 100 mL etil acetata i 50 mL vode. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 100 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 100 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovaniu vakuumu.Hromatografijom na Si02(0 % do 50 % etil acetata u heksanu, gradijent) dobija se 4,60 g 5-nitro-2-fenilpiridina (73 % prinosa).
Rastvor sa 5-nitro-2-fenilpiridinom (4,60 g, 23,0 mmol) i BOK anhidridom (15,0 g, 68,9 mmol) u smeši sa 25 mL metanola i 25 mL etil acetata je tretiran sa paladijumom (10 % na ugljeniku, 500 mg). Dobijena smeša je mešana pod pritiskom gasnog vodonika od 50 psi(H2) na sobnoj temperaturi. Nakon 18 sati, smeša je razblažena sa 20 mL dihlormetana, filtrirana preko sloja CELITE® filtera i koncentrovana uvakuumu.Dobijena čvrsta supstanca je fino samlevena pod površinom etil acetata, filtrirana i osušena da bi se dobilo 5,54 g (6-fenilpiridin-3-il)karbaminska kiselinatercAjutilestra u obliku bele čvrste supstance (89 % prinosa).
Rastvor sa (6-fenilpiridin-3-il)karbaminska kiselinate/r4outilestrom (5,54 g, 20,5 mmol) i TMEDA (6,49 mL, 43,0 mmol) u 100 mL anhidrovanog dietil etra je tretiran sa/2-BuLi na -78 °C. Nakon 15 minuta na -78 °C, smeša je zagrevana do -10 °C i mešana u toku dodatna 3 sata. Reakciona smeša je zatim ohladjena do -78 °C i rastvor sa jodm u smeši sa 10 mLTHF i 100 mL dietil etra je dodato u kapima. Nakon 2 sata na-78 °C, smeša je ostavljena da se zagreje do 0 °C i kvenčovana sa 400 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida. Organski sloj je ispran sa pet porcija od po 100 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum tiosulfata. Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani sa tri porcije od po 200 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Hromatografijom na Si02(0 % do 70 % etil acetata u heksanu, gradijent) dobija se 900 mg naslovljenog proizvoda u obliku žutog ulja koje sa vremenom očvršćava(ll % prinosa).
Primer 11: Sinteza (4-Jod-3,4,5,6-tetrahidr(>2^[l,2,]bipiridinil-5'-il)karbaminska kiselinate/r-butilestra
2-Hlor-5-nitropiridin (10 g, 63,3 mmol) je rastvoren u 150 mLTHF. 20 mL piperidina je zatim dodato i dobijena smeša je mešana u toku 18 sati na sobnoj temperaturi.
Reakciona smeša sa obilnim precipitatom je zatim razblažena sa 200 mL vode i 100 mL dietil etra. Slojevi su dobro izmešani i radvojeni. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan uvakuumu.Svetio žuta čvrsta supstanca je resuspendovana u 35 mL dihlormetana i, uz snažno mešanje, heksan je dodavan dok proizvod ne počne da precipitira. Svetio žuta čvrsta supstanca je sakupljena pomoću filtriranja i osušena da bi se dobilo 12,5 g 5'-nirro-3,4,5,6-tetrahidro-2^[l,2']bipiridinila.
5'-Nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2i£[l,2Jbipiridinil (12,5 g, 60,4 mmol) je suspendovan u 125 mL metanola u Parovoj boci za mešanje i 16 g di-£erc4}utildikarbonata je dodato, a nakon toga 500 mg platina oksida. Dobijena smeša je mešana pod pritiskom gasnog vodonika od 55 psi u toku 2 sata, nakon čega je mešana pod atmosferom argona preko noći. Nakon 16 sati, smeša je filtrirana preko sloja diatomejske zemlje i koncentrovana
uvakuumu.Sirovi ostatak je fino samleven pod površinom heksana i filtriran. Hromatografijom na Silika gelu (100 % dihlormetana do 30 % etil acetata u dihlormetanu, gradijent) dobijeno je 6,9 g (41,2 % prinosa) (3,4,5,6-tetrahidro-2/£
[l,2']bipiridinil-5'-il)karbaminska kiselinafe/r-butilestra u obliku bele čvrste supstance.
Naslovljeni proizvod je dobijeniz (3,4,5,6-tetrahidro-2if[l,2']bipiridinil-5'-il)karbaminska kiselinaterchutilestra na isti način kako je opisano u dobijanju (4-jod-6-fenilpiridin-3-il)karbaminska kiselinaterchvAlestra.
Primer 12: Sinteza 4-[(terc-Butoksikarbonil)amino]-3-jod-2-metoksipiridina
4-Amino-2-hlorpiridin (15 g, 117 mmol, 1,0 ekviv) je rastvoren u 100 mLTHF. Rastvor sa natrijum metoksidom u metanolu (1,0 M, 234 mL, 234 mmol, 2,0 ekviv) je dodat i dobijeni rastvor je refluksovan u toku 16 sati. Reakciona smeša je stavljena u 500 mL snažno mešnog zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. 500 mLetil acetata je dodato i slojevi su radvojeni. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, dekantovan i koncentrovan uvakuumu.Hromatografijom na Si02(30 % etil acetata u heksanu) dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (2,1 g).
4-amino-2-metoksipiridin (2,1 g, 16,9 mmol, 1,0 ekviv) je rastvoren u 35 mL etil acetata. BOK anhidrid (5,4 g, 25,4 mmol, 1,5 ekviv) je dodat i dobijeni rastvor je refluksovan u toku 3 sata. Reakcija je ohladjena i koncentrovanau vakuumu.Ostatak je fino samleven pod površinom 100 mL heksana da bi se dobio beličasti precipitat koji je prikupljen i osušen pod vakuumom da bi se dobio naslovljeni proizvod (1,8 g).
Rastvor sa 4-[(terc43Utoksikarbonil)amino]-2-metoksipiridinom (1,8 g, 8,03 mmol, 1,0 ekviv) u 100 mL anhidrovanog dietil etra je tretiran sa 2,79 mLN, N, N', N'-tetrametiletilendiamina (18,5 mmol, 2,.3 ekviv) pod uslovima inertne atmosfere. Dobijeni rastvor je ohladjen do -78<Q>C, tretiran sa n- Bnhi (2,5 M, 7,2 mL, 18,0 mmol, 2,24 ekviv) i zagrevan do -7<Q>C. Reakcija je mešana na -7<Q>C do 0<Q>C u toku 3 sata, ohladjena do -78<Q>C i tretirana sa rastvorom joda (3,05 g, 12 mmol) u 30 mL anhidrovanog THF. Dobijena smeša je mešana do sobne temperature u toku 16 sati. 200 mL zasićenog rastvora amonijak hlorida i 100 mL dietil etra je dodato. Faze su razdvojene i organski sloj je ispran sa 100 mL natrijum tiosulfata (10 % vodeni rastvor), osušen je preko natrijum sulfata, dekantovan i koncentrovanu vakuumu.Hromatografijom na Si02(100 % dihlormetana do 5 % metanola u dihlormetanu, gradijent) obezbedjen je naslovljeni proizvod (650 mg, 23 % prinosa) u obliku belog voska.
Primer 13: Sinteza 5-[(terctButoksikarbonil)amino]4-jod-2-Cizopropoksi)piridina
Smeša sa 2-hlor-5-nitropiridinom (15 g, 95 mmol) i 28 mL izopropil alkohola (366 mmol) u 100 mL anhidrovanog THF je mešana dok se čvrste supstance ne rastvore. Dobijeni rastvor je ohladjen u ledenom kupatilu i tretiran u kapima sa kalijum te/r-butoksidom (1 M u THF, 115 mL, 115 mmol) tokom 45 minuta. Reakcija je kvenčovana sa 75 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida i razblažena sa 100 mL etil acetata. Faze su razdvojene i organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovanu vakuumu.Ovaj ostatak je fino samleven pod površinom heksana i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan uvakuumuda bi se dobilo 15,7 g tamno narandžastog ulja koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
5-nitro-2-izopropoksipiridin (15,7 g, 86 mmol) je rastvoren u 125 mL metanola i prebačen u Parovu bocu. Paladijum (10 % na ugljeniku, 1,57 g) i BOK anhidrid (28,2 g, 129 mmol) je dodat. Dobijena smeša je mešana na Parovom mešaču pod pritiskom gasnog vodonika od 50 psi preko noći. Smeša je tretirana sa 5 g CELITE® filtera, filtrirana preko sloja CELITE® filtera i koncentrovanau vakuumu.Hromatografijom na Si02(heksan-etil acetat (9 :1)) dobijena je pink čvrsta supstanca (16,1 g). Ova čvrsta supstanca je rastvorena u dihlormetanu, tretirana sa heksanom i filtrirana da bi se dobilo 13,7 g naslovljenog proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
Rastvor sa 13,7 g 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(izopropoksi)piridina (54,3 mmol) i 18,1 mL A^A^AMetrameitleulendiamina (120 mmol) u 200 mL anhidrovanog dietil etra je ohladjen do -78<Q>C i tretiran sa n- Buli (2,5 M u heksanu, 48 mL, 120 mmol) pod uslovima inertne atmosfere. Smeša je stavljena u -8<Q>C kupatilo u toku 1 sata i ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature. Nakon 40 minuta, boca je ohladjena do -8<Q>C i mešana u toku 4 sata. Smeša je zatim ohladjena do -78<Q>C, tretirana sa rastvorom joda (19,0 g, 75 mmol) u 100 mL anhidrovanog THF i dobijena smeša je mešana u toku 16 sati tokom čega je kupatilo ostavljeno da se zagreje do 11<Q>C. Reakciona smeša je stavljena u snažno izmešan vodeni zasićeni rastvor amonijak hlorida (200 mL) i razblažena sa 100 mL vode i 300 mL dietil etra. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa 200 mL dietil etra. Kombinovani organski slojevi su isprani sa dve porcije od po 200 mL natrijum tiosulfata (10 % vodeni rastvor), osušeni preko natrijum sulfata, dekantovani i koncentrovani uvakuumu.Hromatografijom na Si02(10 % do 50 % etil acetata u heksanu, gradijent) dobija se naslovljeni proizvod u obliku ulja, koje očvršćava tokom stajanja (13 g, 63 % prinosa).
Primer 14: Sinteze 4-Amino-3-brompiridazina i 4-Amino-5-brompiridazina
50 mL amonijaka je kondenzovano u 3-grloj boci od 200 mL, opremljenoj sa kondenzatorom sa suvim ledom. Nakon dodatka kristala Fe(N03)3, kalijum (468 mg, 12,0 mmol) je dodat u malim porcijama na -78 °C. Kupatilo za hladjenje je uklonjeno i intenzivno tamno plava smeša je dovedena do blagog refluksa dok nije dobijena svetio siva suspenzija. Nakon hladjenja do -78 °C, 0,35 mL (4,80 mmol) piridazina je dodato i smeša je mešana u toku 10 minuta. Čvvrsta supstanca KMn04(2,65 g, 16,8 mmol) je dodata u malim porcijama, kupatilo za hladjenje je uklonjeno i smeša je mešana u toku 10 minuta. Reakcija je pažljivo kvenčovana sa 1,2 g čvrstog amonijak hlorida. 20 mL metanola je dodato i amonijak je ostavljen da upari u vrh suda. Crna smeša je filtrirana preko sloja CELITE® filtera, filtrat je koncentrovanu vakuumu idobijena crna čvrsta supstanca je prečišćena na Si02(100 % CH2C12do 10 % MeOH u CH2C12, gradijent) da bi se dobio piridazin-4-ilamin u obliku braonkaste čvrste supstance (380 mg; 83 % prinosa).
Brominacija piridazin-4-ilamina je izvedena na isti način kao kod dobijanja 4-amino-3-brom-2,6-dimetilpiridina. Hromatografijom na Si02(20 % etil acetata u heksanu do 100 % etil acetata, gradijent, a nakon toga 2 % metanola u etil acetatu) dobijen je 4-amino-3-brompiridazin (prvo eluiranje: 15 % prinosa) i 4-amino-5-brompiridazin (drugo eluiranje: 5 % prinosa) u obliku žuto mrkih čvrstih supstanci.
Primer 15: Sinteza 5-Amino-4-brompirimidina
Rastvor sa 5-amino-4,6-dihlorpirimidinom (5,0 g, 30,5 mmol) u 250 mL dietil etra je tretiran sa rastvorom natrijum hidroksida (20,0 g, 0,50 mol, u 60 mL vode) i paladijumom (10 % na ugljeniku, 400 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi na Parovom mešaču pod pritiskom gasnog vodonika od 50 psi u toku 20 sati. Smeša je filtrirana preko sloja CELITE® filtera. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 100 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovaniu vakuumu.Kristalizacijom sirovog proizvoda iz etil acetata dobija se pirimidin-5-ilamin u obliku bele kristalne čvrste supstance (2,8 g; 95 % prinosa).
Brominacija pirimidin-5-ilamina je izvedena na isti način kao i dobijanje 4-amino-3- brom-2,6-dimetilpiridina. Dobijeni sirovi proizvod (300 mg, 35 % prinosa) je smatran čistim i korišćenje bez daljeg prečišćavanja.
Alternativno, 5-amino-4-brompirimidin se može sintetisati prema sledećoj proceduri: Rastvor sa 4,6-dihlor-5-aminopirimidinom (21 g, 128 mmol) u 250 mLMeOH je sekvencijalno tretiran sa amonijum formatom (45 g, 714 mmol) i paladijumom (10 % na drvenom uglju, 1 g, 0,943 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i filtrirana preko sloja CELITE® filtera. Filtrat je koncentrovan da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. 100 mL vode i 250 mL etil acetata je dodato. Organska faza je radvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa osam porcija od po 250 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumuda bi se dobili beličasti kristali (8,1 g, 67 %).
Mešani rastvor sa 5-aminopirimidinom (3,0 g, 31,5 mmol) u 150 mL dihlormetana i 30 mL metanola je ohladjen do 0 °C. Benziltrimeitlamonijum tribromid (13,5 g, 34,7 mmol) je dodavan u porcijama tokom perioda od 10 minuta. Mešanje je nastavljeno na 0 °C u toku 15 minuta i na sobnoj temperaturi u toku 90 minuta. Reakciona smeša je tretirana sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata dok rastvor nije postigao pH 8. Organski sloj je radvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 30 mL etil acetata. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Beličasta čvrsta supstanca (2,8 g; 51 %) je dobijena, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
Primer 16: Sinteza 4-Amino-5-jodpirimidina
Rastvor sa 4-aminopirimidinom (0,970 g, 10,3 mmol) u 20 mL sirćetne kiseline je tretiran sa jod monohloridom (1,67 g, 10,3 mmol, 1,01 ekviv), dajući obilnu precipitaciju TVjod intermedijera. Dobijena smeša je refluksovana u toku 3 sata pod atmosferom argona i ohladjena do oko 10<Q>C sa vodenim kupatilom. Formirani precipitat je prikupljen i osušen da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku žućkaste čvrste supstance (1,4 g, 62 % prinosa).
Primer 17: Sinteza 2,2,2-Trifluor-A£(4-jod-2-izo<p>ro<p>il<p>irimidin-5-il)acetamida
Etilnitroacetat (11,7 mL, 105 mmol) je dodat polako u izmešani rastvor dimetil formamid dimetil acetala (29,2 mL, 220 mmol). Dobijena crvenkasta smeša je držana na sobnoj temperaturi 2 sata, zagrevana u uljanom kupatilu na 100<Q>C u toku 90 minuta i ohladjena do sobne temperature. Smeša je koncentrovana uvakuumuda bi se uklonili isparljivi organici i dobijeni ostatak je zagrevan na 60 °C u toku 1 sata. Crvenkasto narandžasta tečnost je dobijena (18 g, -100 % prinosa), koja je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja.
U izmešani rastvor sa 3-dimetilamino-2-nitroakrilna kiselina etil estrom (3,8 g, 20 mmol) u 50 mL anhidrovanog etanola je dodat izopropil amidin hidrohlorid (3,1 g, 25 mmol) a nakon toga i trietilamin (2,5 mL, 25 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 90<Q>C u toku 6 sati. Nakon hladjenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana uvakuumui sirova supstanca je prečišćena na Si02(3 % metanol u dihlormetanu) da bi se dobilo 3,1 g braonkastog ulja (84 % prinosa).
Suspenzija sa 2-izopropil-5-nitro-3/fpirimidin-4-onom (1,55 g, 8,5 mmol) i trietilaminom (1,4 mL, 10 mmol) u 10 mL dihlormetana je ohladjena u ledenom kupatilu. Rastvor sa fosfornim oksihloridom (1,9 mL, 20 mmol) u 5 mL dihlormetana je dodavan polako tokom perioda od 5 minuta i dobijena smeša je mešana u toku 90 minuta. Dobijena smeša je razblažena sa dihlormetanom, kvenčovana sa ledom, sekvencijalno isprana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i vode, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana uvakuumuda bi se dobilo 0,7 g braonkastog ulja (41 % prinosa), koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Mešani rastvor sa 4-hlor-2-izopropil-5-nitropirimidinom (0,7 g, 3,5 mmol) u 10 mL apsolutnog alkohola i 5 mL glacijalne sirćetne kiseline je tretiran sa praškastim gvoždjem i smeša je zagrevana na 90 °C u toku 20 minuta. Nakon hladjenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa 200 mL dihlormetana, sekvencijalno isprana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i vode, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana uvakuumda bi se dobilo 450 mg svetio braonkastog ulja, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (75 % prinosa).
Izmešana smeša sa 4-hlor-2-izopropilpirimidin-5-ilaminom (450 mg, 2,6 mmol) u 10 mL rastvora sa HI (40 % vodeni) je tretirana sa Nal (1,97 g, 13,1 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata i stavljena na dihlormetan. Faze su razdvojene. Organski sloj je ispran sa vodenim rastvorom natrijum karbonata, vodenim rastvorom natrijum bisulfita i vodom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan uvakuumuda bi se dobilo 600 mg braonkastog ulja, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (87 % prinosa).
Mešani rastvor sa 4-jod-2-izopropilpirimidin-5-ilaminom (600 mg, 2,28 mmol) u 4 mL anhidrovanog dihlormetana je tretiran sa rastvorom trifluorsirćetnog anhidrida (0,43 mL, 3 mmol) u 2 mL dihlormetana na sobnoj temperaturi. Nakon 15 minuta, smeša je koncentrovana uvakuumuda bi se dobilo 0,8 g braonkastog ulja koje očvršćava tokom stajanja koje je korišćeno bez prečišćavanja (kvantitativni prinos).
Primer 18: Sinteza 4-Brom-6-fenilpiridazin-3-ilamina
4-Brom-6-fenilpiridazin-3-ilamin je dobijen prema postupku koji je opisan u M. Bourotte, N. Pellegrini, M. Schmitt i J.-J. Bourguignon, Syn. Lett, 2003,10, str. 1482 -1484.
Primer 19: Sinteza (4-Jod-6-trifluormetilpiridin-3-il)karbaminska kiselina
ferobutilestra
Rastvor sa 6-trifluormetilnikotinskom kiselinom (1,0 g, 5,23 mmol), difenilfosforilazidom (1,36 mL, 6,3 mmol) i trietilaminom (1,83 mL, 13,1 mmol) u 15 mL anhidrovanog ferc-butanola je zagrevan na refluksu pod atmosferom gasnog azota u toku 5 sati. Reakcija je ohladjena do sobne temperature i koncentrovana uvakuumu.150 mL vode je dodato i smeša je ekstrahovana sa dve porcije od po 150 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 150 mL vode, 150 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Sirova smeša je prečišćena na Si02(10 % etil acetata u heksanu) da bi se dobio naslovljeni proizvod (0,90 g, 66 % prinosa).
Rastvor sa (6-trifluormetilpiridin-3-il)karbaminska kiselinafcrc-butilestrom (0,90 g, 3,43 mmol) i A^A^A^tetrametiletilendiaminom (1,29 mL, 8,55 mmol) u 25 mL anhidrovanog dietil etra je ohladjen do -78<Q>C pod atmosferom argona. Dobijena smeša je tretirana u kapima sa /hBuLi (2,5 M u heksanu, 3,42 mL, 8,55 mmol) tokom 5 minuta i smeša je ostavljena da se zagreje do -10<Q>C. Nakon 30 minuta, smeša je ohladjena do -78<Q>C i rastvor sa I2(1,14 g, 4,5 mmol) u 5 mL anhidrovanog THF je dodat brzo. Dobijena smeša je zagrevana do sobne temperature, mešana u toku 1 sata i kvenčovana sa 50 mLvode. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan uvakuumu.Sirova smeša je prečišćena na Si02(10 % etil acetata u dihlormetanu) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (150 mg, 11,3 % prinosa).
Primer 20: Sinteza (4-Jod-2,6-dimetoksipiridin-3-il)karbaminska kiselinatercbutftestra
Naslovljeni proizvod je dobijen iz 2,6-dimetoksinikotinske kiseline na isti način kao i kod dobijanja (4-jod-6-trifluormetilpiridin-3-il)karbaminska kiselinatercbutilestra.
Primer 21: Sinteza (6-Hlor-4-jodpiridin-3-il)karbaminska kiselina ferobutil estra
Naslovljeni proizvod je dobijen iz 6-hlornikotinske kiseline na isti način kao i kod dobijanja (4-jod-6-trifluormetilpiridin-3-il)karbarninska kiselinatercbutil estra.
Primer 22: Sinteza (2,6-Dihlor4-jodpiridin-3-il)karbaminska kiselinaćerobutilestra
Naslovljeni proizvod je dobijen iz 2,6-dihlornikotinske kiseline na isti način kao kod dobijanja (4-jod-6-trifluormetilpiridin-3-il)karbaminska kiselinafe/r-butilestra.
Primer 23: Sinteza (4-Jod-5-metilpiridin-3-il)karbaminska kiselina terf>butil estra
Naslovljeni proizvod je dobijen iz 5-metilnikotinske kiseline na isti način kao i kod dobijanja (4-jod-6-trifluormetilpiridin-3-il)karbaminska kiselinaferc-imtilestra.
Primer 24: Sinteza (2-Fluor-4-jodpiridin-3-il)karbaminska kiselina tercSbutil estra
Naslovljeni proizvod je dobijen iz 2-fluornikotinske kiseline na isti način kao i kod dobijanja (4-jod-6-trilfuormetilpiridin-3-il)karbaminska kiselinaterc-imtilestra.
Primer 25: Sinteza A<£>(4-Brom-2-jodfenil)benzensulfonamida
Rastvor sa 4-brom-2-jodanilinom (8,5 g, 28,5 mmol) u 200 mL dihlormetana je sekvencijalno tretiran sa benzensulfonil hloridom (15 mL, 117,5 mmol) i trietilaminom (25 mL, 179,6 mmol). Nakon 4 dana, smeša je razblažena sa 100 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa tri porcije od po 100 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 50 mL slanog rastvora, tri porcije od po 60 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Sirovi proizvod je fino samleven pod površinom dietil etra da bi se dobilo 5,74 g (35 % prinosa) A<r>,A<I>bisbenzensulfonil-(4-brom-2-jodanilina).
Rastvor sa tetrabutilamonijum fluoridom (1M u THF, 11 mL) u 30 mLTHF je tretiran sa A^A<£>bisbenzensulfonil-(4-brom-2-jodanilinom) (5,78 g, 10 mmol) u nekoliko porcija. Nakon 18 sati, smeša je razblažena sa 40 mL etil acetata i 40 mL 1N HC1. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa dve porcije od po 40 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa dve porcije od po 20 mL 1N HC1, dve porcije od po 20 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, 20 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumuda bi se dobilo 3,95 g (90 % prinosa) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Primer 26: Sinteza Trifluormetansulfonska kiselina 3-fluor-2-nitrofenil estra
Rastvor sa kalijum terc-butoksidom (1,23 g, 11 mmol) u 25 mL anhidrovanog DMSO je mešan na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta i tretiran sa l,3-difluor-2-nitrobenzenom (1,59 g, 10 mmol). Nakon 18 sati, smeša je razblažena sa 150 mL 1N vodenog rastvora sumporne kiseline i ekstrahovana sa tri porcije od po 50 mL dietil etra. Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Ostatak je rastvoren u 50 mL trifluorsirćetne kiseline. Nakon 30 minuta na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana uvakuumu,tretirana sa 50 mL 1N vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovana sa tri porcije od po 30 mL dietil etra. Vodeni sloj je zakišeljen sa 1N vodenim rastvorom sumporne kiseline i ekstrahovan sa dve porcije od po 50 mL dihlormetana. Kombinovani dihlormetanski slojevi su isprani sa vodom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumuda bi se dobilo 1,3 g 3-fluor-2-nitrofenola u obliku narandžastog ulja (61 % prinosa).
Rastvor sa 3-fluor-2-nitrofenolom (1,13 g, 7,2 mmol) i piridinom (0,65 mL, 8 mmol) u 15 mL anhidrovanog dihlormetana je ohladjen u ledenom kupatilu i tretiran sa rastvorom triflik anhidrida (1,33 mL, 7,9 mmol) u 3 mL anhidrovanog dihlormetana. Nakon 4 sata, reakciona smeša je razblažena sa 100 mL dihlormetana, isprana sa dve porcije od po 30 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, dve porcije od po 30 mL
1N vodenog rastvora sumporne kiseline i dve porcije od po 30 mL vode, osušena preko natrijum sulfata filtrirana i koncentrovana uvakuumuda bi se dobilo 2 g naslovljenog proizvoda u obliku svetio braon ulja (96 % prinosa).
Primer 27: Sinteza Trifluormetansulfonska kiselina 4-cijano-2-meitl-6-nitrofenil estra
Ledom ohladjen rastvor sa 4-brom-2-metilfenolom (5,6 g, 30 mmol) i piridinom (6,1 mL, 75 mmol) u 50 mL anhidrovanog dihlormetana je tretiran sa rastvorom acetil hlorida (2,8 mL, 26 mmol) u 5 mL anhidrovanog dihlormetana. Nakon 2 sata, reakciona smeša je koncentrovanau vakuumu.Dobijeni ostatak je tretiran sa izlomljenim ledom, razblažen sa 150 mL dihlormetana, ispran sa vodom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan uvakuumuda bi se dobilo 6,9 g 4-brom-2- metilfenil acetata u obliku svetio braon ulja (kvantitativni prinos).
Rastvor sa 4-brom-2-metilfenil acetatom (6,9 g, 30 mol) u 75 mL anhidrovanog dimetil acetamida je tretiran sa cink cijanidom (3 g, 25,6 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)-paladijumom(O) (4,5 g, 3,9 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C u toku 2 sata, ohladjena do sobne temperature i tretirana sa 300 mL hladne vode. Dobijeni precipitat je filtriran, ispran sa vodom i osušen na vazduhu. Hromatografijom na Si02(100 % dihlormetan) dobija se 5,2 g 4-cijano-2-metilfenil acetata u obliku bezbojnog ulja (99 % prinosa), koje očvršćava tokom stajanja.
Mešani rastvor sa 4-cijano-2-metilfenil acetatom (5,2 g, 29,7 mmol) u 75 mL metanola je tretiran sa rastvorom kalijum karbonata (30 mmol, 4,15 g) u 25 mL vode na sobnoj temperaturi. Nakon 30 minuta, smeša je koncentrovana uvakuumu itretirana sa 1N sumpornom kiselinom. Dobijeni precipitat je filtriran, ispran sa vodom i osušen da bi se dobilo 3,1 g 4-hidroksi-3-meitlbenzonitrila u obliku bele čvrste supstance (78 % prinosa).
Mešani rastvor sa 4-hidroksi-3-meitlbenzonitrilom (3,1 g, 23,3 mmol) u 60 mL anhidrovanog acetonitrila je ohladjen do -30 °C i tretiran sa nitronijum tetrafluorboratom (3,4 g, 25,6 mmol) u porcijama. Nakon 60 minuta, reakciona smeša je razblažena sa 100 mLvode. Dobijeni svetio žuti precipitat je filtriran, ispran sa vodom i osušen da bi se dobilo 3,9 g 4-hidroksi-3-metil-5-nitrobenzonitrila (94 % prinosa).
4-Hidroksi-3-metil-5-nitrobenzonitril je konvertovan do naslovljenog proizvoda prema postupku koji je opisan za dobijanje trifluormetansulfonska kiselina 3-fluor-2-nitrofenil estra.
Primer 28: Sinteza 3-Fluor-6-metil-2-nitrofenola
7 mL vrućeg rastvora koncentrovane sumporne kiseline u 21 mL vode je dodato u 5-fluor-2-meitlfenilamin (5 g, 40 mmol). Smeša je hladjena u ledenom kupatilu u toku 30 minuta i tretirana sa rastvorom natrijum nitrita (3,38 g, 48 mmol) u 10 mL vode tokom perioda od 10 minuta. Nakon mešanje na 0 °C u toku 45 minuta, reakcija je razblažena sa 20 mL hladne vode i tretirana sa 0,3 g uree. Dobijena smeša je dodavana u mešani rastvor sa 11 mL koncentrovane sumporne kiseline u 10 mLvode, koji sadrži 15 g anhidrovanog natrijum sulfata na 130 °C tokom 10 minuta. Nakon dodatnih 5 minuta na 130 °C, reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i zatim je ekstrahovana sa tri porcije od po 100 mL dihlormetana. Kombinovani organski slojevi su isprani sa dve porcije od po 50 mLvode i koncentrovaniu vakuumu.Crvenkasto ulje je rastvoreno u 250 mL dietil etra i isprano sa tri porcije od po 50 mL 10 % vodenog rastvora natrijum hidroksida. Kombinovani vodeni natrijum hidroksidni ekstrakti su isprani sa dve porcije od po 50 mL dietil etra. Bazni sloj je zakišeljen sa 1N vodenim rastvorom HC1 i ekstrahovan sa tri porcije od po 100 mL dihlormetana. Kombinovani dihlormetanski slojevi su isprani sa dve porcije od po 50 mL slanog rastvora, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumuda bi se dobila svetio crvenkasta tečnost. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije na Si02(10 % etil acetata u heksanu) da bi se dobilo 5 g 5-fluor-2-metilfenola u obliku svetio braonkastog ulja (99 % prinosa).
Mešani rastvor sa 5-fluor-2-metilfenolom (640 mg, 5 mmol) u 20 mL anhidrovanog acetonitrila je ohladjen do -30 °C do -40 °C i tretiran sa nitronijum tetrafluorboratom (740 mg, 5,5 mmol). Nakon 45 minuta, reakciona smeša je razblažena sa 100 mL hladne vode i ekstrahovana sa tri porcije od po 50 mL dihlormetana. Kombinovani organski slojevi su isprani sa tri porcije od po 25 mL vode, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani uvakuumuda bi se dobila crvenkasta kristalna čvrsta supstanca. Hromatografijom preko Si02(5 % etil acetata u heksanu) dobija se 0,58 g naslovljenog proizvoda u obliku svetio žute čvrste supstance (68 % prinosa).
Naslovljeno jedinjenje je konvertovano do odgovarajućeg trifluormetan sulfonata prema postupku koji je opisan u primeru 26.
Primer 29: Sinteza 4-Amino-3-fluor-5-jodbenzonitrila
Rastvor sa 4-brom-2-fluorfenilaminom (10,9 g, 57,4 mmol) i piridinom (9,4 mL, 115 mmol) u 50 mL anhidrovanog dihlormetana je tretiran sa acetil hloridom (3,33 mL, 63,1 mmol) na 0 °C. Nakon 10 minuta na 0 °C i 10 minuta na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana uvakuumui ostatak je tretiran sa 300 mL 1N vodenog rastvora sumporne kiseline. Organski sloj je koncentrovan uvakuumuda bi se dobilo 12,9 gN-(4-brom-2-fluorfenil)acetamida u obliku svetio sivkaste čvrste supstance (97 % prinosa).
Rastvor sa A^(4-brom-2-fluofrenil)acetamidom (12,9 g, 55,4 mmol) u 125 mL anhidrovanog dimetil acetamida je zagrevan u prisustvu cink cijanida (5,53 g, 47,1 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (5,2 g, 4,5 mmol) na 100 °C u toku 3 sata. Smeša je razblažena sa 300 mL hladne vode, dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa vodom i osušena. Filtrat je ekstrahovan sa tri porcije od po 100 mL etil acetata i kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovaniu vakuumu.Dobijeni ostatak je kombinovan sa čvrstom supstancom iz filtracije. Ovaj kombinovani materijal je filtriran preko kolone sa silika gelom (100 % dihlormetana a zatim 100 % etil acetata) da bi se dobilo 8,5 g jV-(4-cijano-2-fluorfenil)acetamida u obliku svetio krem čvrste supstance (86 % prinosa).
Rastvor sa natrijum perboratom (4,2 g, 27,3 mmol) i natrijum volframatom (450 mg, 1,4 mmol) u smeši sa 20 mL glacijalne sirćetne kiseline i 15 mL sirćetnog anhidrida je tretiran sa rastvorom kalijum jodida (2,3 g, 13,9 mmol) u 15 mLvode. Smeša je tretirana sa 7,5 mL koncentrovane sumporne kiseline tokom 15 minuta. Suspenzija sajV-(4-cijano-2-fluorfenil)acetamidom (1,79 g, 10 mmol) u 15 mL glacijalne sirćetne kiseline je dodata i dobijena smeša je zagrevana na 50 °C. Nakon 1 sata, smeša je stavljena u 300 mL izlomljenog leda i tretirana sa 100 mL zasićenog rastvora natrijum tiosulfata a zatim sa 100 mL rastvora natrijum bisulfita. Smeša je ekstrahovana sa tri porcije od po 100 mL dihlormetana i kombinovani organski slojevi su isprani sa tri porcije od po 50 mL rastvor natrijum bikarbonata, tri porcije od po 50 mLvode, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani uvakuumu dabi se dobilo svetio braonkasta čvrsta supstanca. Hromatografijom na Si02(50 % etil acetata u heksanu) dobija se 400 mg naslovljenog proizvoda u obliku svetio braonkaste čvrste supstance (15 % prinosa).
Primer 30: Sinteza 2-Fluor-6-jod-4-metilfenilamina
Rastvor sa 2-fluor-4-meitlfenilaminom (1,25 g, 10 mmol) u 5 mL metanola je tretiran sa rastvorom joda (1,27 g, 5 mmol) u smeši sa 25 mL metanola i 3 mL vodonik peroksida tokom perioda od 15 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon 18 sati, reakciona smeša je kvenčovana sa 30 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum tiosulfata i ekstrahovana sa tri porcije od po 50 mL dihlormetana. Kombinovani organski slojevi su isprani sa dve porcije od po 30 mL zasićenog rastvora natrijum bisulfita, tri porcije od po 50 mLvode, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovaniu vakuumu.Hromatografijom na Si02(10 % etil acetata u heksanu) dobija se 1,1 g naslovljenog proizvoda u obliku svetio braonkastog ulja (44 % prinosa).
Primer 31: Sinteza 2Jod4-trmuormetilfenilamina
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno na isti način kao što je navedeno za sintezu 2-fluor-6-jod-4-metilfenilamina.
Primer 32: Sinteza 2-Jod-4-nitrofenilamina
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno na isti način kao što je navedeno za sintezu 2-fluor-6-j od-4-metilfenilamina.
Primer 33: Sinteza N- (4-Amino-3-jodfenil) acetamida
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno na isti način kao što je navedeno za sintezu 2-fluor-6-jod-4-metilfenilamina.
Primer 34: Sinteza 2-Etil-6-nitrofenola
Rastvor sa 2-etilfenolom (2,44 g, 20 mmol) u 80 mL anhidrovanog acetonitrila je tretiran sa nitronijum tetrafluorboratom (2,93 g, 22 mmola) u porcijama tokom perioda od 5 minuta na -30 °C do -40 °C. Nakon 20 minuta, smeša je kvenčovana sa ledom, tretirana sa hladnom vodom i ekstrahovana sa tri porcije od po 100 mL dihlormetana. Kombinovani organski slojevi su isprani sa dve porcije od po 30 mLvode, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovaniu vakuumu.Hromatografijom na Si02(20 % etil acetata u heksanu) dobija se 2,0 g 2-etil-6-nitrofenola u obliku žutog ulja (60 % prinosa).
Naslovljeno jedinjenje je konvertovano do odgovarajućeg trifluormetan sulfonata prema postupku koji je opisan u primeru 26.
Primer 35: Sinteza 2-Metil-6-nitrofenola
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno na isti način kao što je navedeno za sintezu 2-etil-6-nitrofenola i konvertovano je do odgovarajućeg trifluormetan sulfonata prema postupku koji je opisan u primeru 26.
Primer 36: Sinteza 4-Jod-3-(2,2,2-trifluoracetilarnino)benzoeva kiselina metil estra
Rastvor sa 4-jodbenzoeva kiselina metil estrom (5,24 g, 20,0 mmol) u sumpornoj kiselini je tretiran sa 1,43 mL koncentrovane azotne kiseline ukapavanjem na 0 °C. Nakon 5 sati na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je zagrevana do 40 °C tokom 1 sata. Dobijeni narandžasti rastvor je dodat u 100 g leda, tretiran sa 200 mL etil acetata, mešan u toku 30 minuta i filtriran. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa 200 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim natrijum bikarbonatnim rastvorom i slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovaniu vakuumu.Ostatak je preveden preko kolone sa silika gelom (100 % etil acetata) da bi se dobilo 2,0 g 4-jod-3-nitrobenzoeva kiselina metil estra u obliku žute čvrste supstance (33 % prinosa).
Rastvor sa 4-jod-3-nitrobenzoeva kiselina metil estrom (2,0 g, 6,50 mmol) u 25 mL apsolutnog alkohola i 15 mL glacijalne sirćetne kiseline je tretiran sa praškastim gvoždjem (3,6 g, 65,0 mmol) i smeša je zagrevana na 80 °C. Nakon 1 sata, reakciona smeša je filtrirana preko sloja silika gela, isprana sa etanolom i koncentrovanau vakuumu.Ostatak je razblažen sa rastvorom kalijum karbonata i ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumuda bi se dobilo 1,6 g 3-amino-4-jodbenzoeva kiselina metil estra u obliku bele čvrste supstance (88 % prinosa).
Rastvor sa 3-amino-4-jodbenzoeva kiselina metil estrom (1,59 g, 5,74 mmola) u 40 mL dihlormetana je reagovao sa trifluorsirćetnim anhidridom (3 mL, 21 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 30 minuta, reakciona smeša je koncentrovana uvakuumui ostatak je prebačen u hladnu vodu, filtriran i osušen da bi se dobilo 2,1 g naslovljenog proizvoda u obliku beličaste čvrste supstance (kvantitativni prinos).
Primer 37: Sinteza 2-Metil-5-fenil-l^pirolo[2,3-c]piridina
Propin (0,60 mL, 11,4 mmol) je kondenzovan u cevi pod pritiskom na -78 °C. Rastvor sa (4-jod-6-fenilpiridin-3-il)karbaminska kiselina ferc-butil estrom (900 mg, 2,27 mmol) u 2 mL DMF, 6 mL trietilamina, dihlorbis(trifenilfosfin)paladijuma (II) (80,2 mg, 0,114 mmol) i Cul (43,0 mg, 0,227 mmol) je dodat, cev je zapečaćena i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je ohladjena do-78 °C, zapečaćena cev je otvorena i 20 mL etil acetata i 10 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida je dodato. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 10 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovaniu vakuumu.Sirovi proizvod je prečišćen na SiC>2 (0 do 40 % etil acetata u heksanu, gradijent) da bi se dobilo 670 mg (6-fenil-4-prop-l-inilpiridin-3-il)karbaminska kiselinaterchvAlestra (96 % prinosa).
Rastvor sa (6-fenil-4-prop-l-inilpiridin-3-il)karbaminska kiselina terc-butil estrom (670 mg, 2,17 mmol) u smeši sa 33 mL metanola i 11 mLvode je tretiran sa DBU (2,0 mL, 13,4 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 60 °C. Nakon 24 sata, smeša je koncentrovanau vakuumu,50 mLvode je dodato, smeša je sonicirana i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana. Čvvrsta supstanca je osušena preko P205u vakuumu da bi se dobilo 450 mg naslovljenog proizvoda u obliku žute čvrste supstance (99 % prinosa), koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Primer 38: Sinteza l.ffPirolo[3,2-£]piridina
Smeša sa (2-brompiridin-3-il)karbaminska kiselinafe/r-butilestrom (1,09 mg, 4,00 mmol), (trimetilsilil)acetilenom (2,83 mL, 20,0 mmol), Cul (75,8 mg, 0,400 mmol) i dihlorbis(trifenilfosfin) paladijumom (II) (141 mg, 0,200 mmol) u smeši sa 12 mL trietilamina i 3,0 mL anhidrovanog DMF je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je razblažena sa 50 mL dietil etra i kvenčovana sa 50 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida. Organski sloj je ispran sa 20 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida i kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani sa tri porcije od po 20 mL dietil etra. Kombinovani organski slojevi su zatim isprani sa 20 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovaniu vakuumu.Hromatografijom na Si02(20 % do 30 % etil acetata u heksanu, gradijent) dobija se 500 mg (2-trimetilsilaniletinilpiridin-3-il)karbaminska kiselinaferc-butilestra (43 % prinosa).
Smeša sa (2-trimetilsilaniletinilpiridin-3-il)karbaminska kiselina ferc-butil estrom (500 mg, 1,72 mmol) u 5 mLTHF je tretirana saTBAF (1M u THF, 10,3 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana na refluksu u toku 8 sati, ohladjena do sobne temperature, razblažena sa 100 mL dietil etra i kvenčovana sa 100 mL vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 50 mL dietil etra i kombinovani organski slojevi su isprani sa 500 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovaniu vakuumu.Hromatografijom na Si02(100 % CH2C12do 10 % MeOH u CH2C12, gradijent) dobija se 160 mg naslovljenog proizvoda u obliku žuto mrke čvrste supstance (79 % prinosa).
Primer 39: Sinteza 2-Metil-l/fpirolo[2,3-c]piridina
Propin (6,3 mL, 124 mmol) je kondenzovan u cevi pod pritiskom na -78 °C. Rastvor sa (3-jodpiridin-4-il)karbaminska kiselinafe/r-butilestrom (7,98 g, 24,9 mmol) u 15 mL DMF, 60 mL trietilaminom, dihlorbis(trifenilfosfin)paladijumom 01) (877 mg, 1,25 mmol) i Cul (472 mg, 2,49 mmol) je dodat, cev je zapečaćena i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. 200 mL etil acetata i 100 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida je dodato, faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 100 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovaniu vakuumu.Hromatografijom na Si02(25 % do 40 % etil acetata u heksanu, gradijent) dobija se 5,65 g (3-prop-l-inilpiridin-4-il)karbaminska kiselina ferc-butil estra (98 % prinosa).
(3-Prop-l-inilpiridin-4-il)karbaminska kiselinatercbutilestar (5,65 g, 24,3 mmol) je tretiran sa 30,4 mL 4 M HC1 u dioksanu. Smeša je sonicirana dok se jedinjenje nije potpuno rastvorilo. Nakon 15 sati, smeša je koncentrovana uvakuumu.Dobijena braon čvrsta supstanca (4,10 g) je rastvorena u 65 mL l-metil-2-pirolidinona (NMP) i tretirana saferc-BuOK(7,08 g, 63,2 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 18 sati, 300 mL etil acetata i 300 mLvode je dodato. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa pet porcija od po 100 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa dve porcije od po 20 mLvode, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovaniu vakuumu.Hromatografijom na Si02(10 % metanola u dihlormetanu) dobijeno je 2,85 g naslovljenog proizvoda u obliku žute čvrste supstance (89 % prinosa).
Primer 40: Sinteza 2,3-Dimetil-lifpirolo[2,3-c]piridina
U cevi pod pritiskom, rastvor sa jodpiridinom (1,80 g, 8,18 mmol) u 20 mL DMF je tretiran sa 2-butinom (1,5 mL, 19,1 mmol), Pd(dppf)2Cl2»CH2Cl2(357 mg, 0,438 mmol), litijum hloridom (367 mg, 8,71 mmol) i natrijum karbonatom (1,82 g, 17,2 mmol). Cev je zapečaćena i zagrevana do 90 °C. Nakon 24 sata, cev je ohladjena i otvorena. Dobijena smeša je razblažena sa 20 mL etil acetata i 20 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 50 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovaniu vakuumu.Brzom hromatografijom (CH2C12do 10 % MeOH u CH2C12, gradijent) dobija se naslovljeni proizvod u obliku braon čvrste supstance (920 mg, 77 % prinosa).
Primer 41: Sinteza 2-Metil-5-metilsulfanil-l/frndola
U rastvor sa 5-brom-2-meul-l/£indolom (1,5 g, 7,14 mmol) u 10 mL DMF je dodato 60 % natrijum hidrida u mineralnom ulju (189 mg, 7,9 mmol). Kada prestane stvaranje gasnog vodonika, smeša je mešana u toku 10 minuta i zatim je tretirana sa 1 mL (7,83 mmol) benzen sulfonil hlorida. Reakcija je praćena pomoću TLC (etil acetat-heksan (5 : 95)) kako bi se dobila znatna količina novog proizvoda koji nešto manje polaran od polaznog materijala. Nakon 2 sata, smeša je stavljena u 50 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida i ekstrahovana sa tri porcije od po 50 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa četiri porcije od po 25 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, tretirani sa aktiviranim ugljenikom (NORITA™), filtrirani preko diatomejske zemlje i koncentrovani uvakuumu.Ostatak je adsorbovan na silika gelu i hromatografisan na silika gelu korišćenjem etil acetat-heksan (1:99, zatim 2 :98, zatim 3:97) da bi se dobilo 1,71 g (68,4 % prinosa) l-benzensulfonil-5-brom-2-metil-l.ffindola u obliku bistrog ulja.
U ohladjeni rastvor sa l-benzensulfonil-5-brom-2-metil-li£indolom (350 mg, 0,99 mmol) u 4 mLTHF je dodato 440 uL (1,10 mmol) #-BuLi (2,5 M rastvor u heksanu), a ankon toga je dodat dimetil disulfid (100 uL, 1,11 mmol). Smeša je mešana do zagrevanja do sobne temperature a zatim je kvenčovana sa amonijak hloridom i ekstrahovana sa tri porcije od po 15 mLetil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa tri porcije od po 15 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Sirovi materijal je adsorbovan na silika gelu i hromatografisan na silika gelu korišćenjem etil acetat-heksan (1:99, zatim 2 : 98) da bi se dobilo 156 mg (44,3 % prinosa) l-benzensulfonil-2-metil-5-metilsulfanil-li£indola u obliku bistrog ulja.
U rastvor sa l-benzensulfonil-2-metil-5-metilsulfanil-lJffindolom (156 mg, 0,49 mmol) u 10 mL etanola je dodato 10 mL 10 % vodenog rastvora natrijum hidroksida. Smeša je zagrevana na refluksu u toku 18 sati. Smeša je zatim razblažena sa 10 mL slanog rastvora i ekstrahovana sa tri porcije od po 20 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa dve porcije od po 10 mL 10 % vodenog rastvora natrijum hidroksida, dve porcije od po 20 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida, dve porcije od po 20 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Sirovi proizvod je adsorbovan na silika gelu i hromatografisan na silika gelu korišćenjem etil acetat-heksan (1:99, zatim 2 :98, zatim 3 : 97, zatim 5 : 96) da bi se dobilo 62 mg (71,2 % prinosa) 2-metil-5-meulsulfanil-ličindola.
Primer 42: Sinteza l-Benzensulfonil-2-metil-5-fenil4.ffindok
Smeša sa l-benzensulfonil-5-brom-2-meul-l.ffindolom (810 mg, 2,31 mmol), fenilbornom kiselinom (850 mg, 6,97 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijumom (0)
(55 mg, 0,029 mmol) u 20 mL toluena, 10 mL etanola i 5 mL 2 M natrijum karbonata je zagrevana na refluksu u toku 4 sati. Reakcija je praćena pomoću TLC (etil acetat-heksan (5 : 95), 2x razvijen; i toluen-heksan (1:1)) koji ukazuje na nešto polarniji proizvod. Smeša je ohladjena i razblažena sa 12 % vodenim rastvorom amonijak hidroksida i ekstrahovana sa tri porcije od po 15 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa tri porcije od po 15 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Sirova smeša je adsorbovana na silika gelu i hromatografisana na silika gelu korišćenjem etil acetat-heksan (1:99, zatim 2:98, zatim 3 :97) da bi se dobilo 731 mg (91 % prinosa) l-benzensulfonil-2-metil-5-fenil-l/? indola.
Uklanjanjem fenilsulfonilne grupe kako je opisano u primeru 41 dobija se 2-metil-5-fenil-l#indol.
Primer 43: Sinteza l-Benzensulfonil-2-metil-lffindol-5-sulfonska kiselina dimetilamida
U ohladjeni (-78<a>C) rastvor sa l-benzensulfonil-5-brom-2-metil-l/findolom (505 mg, 1,44 mmol) u 5 mL dietil etra i 2 mLTHF je dodato 650 uL (1,63 mmol)n- BuU(2,5 M rastvor u heksanu). Smeša je mešana 10 minuta i zatim je gasoviti sumpor dioksid (SO2) barbotiran kroz rastvor, što dovodi do precipitacije. Smeša je zagrevana do sobne temperature i filtrirana da bi se dobilo 468 mg litijum sulfonata. Ovaj materijal je rastvoren u 10 mLTHF a zatim je dodat Milorsukcinimid (200 mg, 1,49 mmol). Smeša je mešana u toku 15 minuta a zatim je dodato 4 mL (8 mmol) 2 M rastvora dimetilamina u THF. Smeša je zatim mešana u toku 1 sata i razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijak hlorida i ekstrahovana sa tri porcije od po 10 mLetil acetata. Kombinovani organici su isprani sa tri porcije od po 10 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumuda bi se dobilo 365 mg 1- benzensulfonil-2-metil-l.ffindol-5-sulfonska kiselina dimetilamida.
Uklanjanjem fenilsulfonilne grupe kako je opisano u primeru 41 dobija se 2-metil-l.ff indol- 5-sulfonska kiselina dimetilamid.
Primer 44: Sinteza 4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-741)4,l,l-trMuor-4-metilpentan-2- ona
Rastvor sa etil trifluorpiruvatom (124,84 g, 0,734 mol) u 2,0 L THF je tretiran sa metilalil magnezijum hloridom (0,5 M u THF, 1,90 L, 0,954 mol) tokom 4 sati dok je unutrašnja temperatura održavana ispod -60<Q>C. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu preko noći, koncentrovana je uvakuumuda bi se uklonio THF, kvenčovana sa 1L zasićenog rastvora amonijak hlorida i ekstrahovana sa tri porcije od po 1L dietil etra. Kombinovane organske faze su isprane sa 100 mL slanog rastvora, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovaneu vakuumu.Vakuum destilacijom na 60 mmHg dobija se 100,1 g 2-hidroksi-4-metil-2- trifluoimetilpent-4-enonska kiselina etil estar u obliku bistrog ulja (t.k. 97 °C -103 °C, 60 % prinosa).
Rastvor sa 2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpent-4-enonska kiselina etil estrom (100 g, 442 mmol) i 2,3-dihidrobenzofuranom (57,7 g, 480 mmol) u 500 mL dihloretana je tretiran sa A1C13(87,8 g, 660 mmol) uz održavanje unutrašnje temperature ispod 10<9>C. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći i kvenčovana
sa 1L hladnog 1N rastvora HC1. Smeša je zatim ekstrahovana sa tri porcije od po 1L etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 1L zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, 1L slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovaniu vakuumu.Ostatak je prečišćen na Si02(10 % dietil etar u heksanu). Dobijena čvrsta supstanca je rekristalisana u vrućem heksanu da bi se dobilo 39,5 g 4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentanonska kiselina etil estra u obliku bele čvrste supstance (26 % prinosa).
Suspenzija sa LAH (4,52 g, 119 mmol) u 230 mLTHF je tretirana sa rastvorom 4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentanonska kiselina etil estra (27,5 g, 79,4 mmol) u 40 mLTHF na 0 °C tokom 30 minuta. Nakon mešanja preko noći, reakcija je ohladjena do 0 °C, kvenčovana sa 3 mLvode i tretirana sa 3 mL4 M rastvora natrijum hidroksida. Nakon 10 minuta, smeša je tretirana sa dodatnom porcijom od 18 mLvode i dobijena smeša je zagrevana do sobne temperature u toku 4 sata. Smeša je filtrirana i filtrirana pogača je isprana sa pet porcija od po 100 mL dietil etra. Filtrat je koncentrovan uvakuumuda bi se dobilo 24,0 g 4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluormetilpentan-l,2-diola u obliku ulja (99 % prinosa).
Rastvor sa4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-tri^
(24,0 g, 78,9 mmol) i NaI04(84,3 g, 394 mmol) u 360 mL metanola je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena smeša je filtrirana preko sloja CELITE® filtera i filtrirana pogača je isprana sa tri porcije od po 100 mL metanola. Filtrat je koncentrovan uvakuumu,rastvoren u heksanu, filtriran ponovo i koncentrovan uvakuumuda bi se dobilo 21,4 g 4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)4,l,l-trifluor-4-metilpentan-2-ona u obliku bezbojnog ulja (kvantitativni prinos), koje je korišćeno bez prečišćavanja.
Rastvor sa 4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)4,l,l-trifluor-4-metilpentan-2-onom (20,8 g, 76,2 mmol) u 200 mL sirćetne kiseline je tretiran sa rastvorom gasovitog hlora (CI2) u sirćetnoj kiselini (dobijen pomoću barbotiranja gasovitog hlora u sirćetnoj kiselini,
-1,19 M). Reakcija je praćena pomoću<i>H-NMR. Odnos polaznog materijala prema proizvodu je odredjen na osnovu integracije CH2signala respektivnih ketona (polazni materijal: 5 = 3,32 ppm; product: 5 = 3,32 ppm). Koncentracija Cl2rastvora je preračunat na osnovu NMR odnosa i dodatna porcija Cl2rastvora je dodata (ovaj proces je ponavljan dok NMR nije pokazao potpunu potrošnu polaznog materijala). Smeša je kvenčovana sa 500 mL vode i čvrsti natrijum bikarbonat (-500 g) je dodavan pažljivo
tokom 1 sata. Smeša je stavljena na 500 mL etil acetata. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 500 mLetil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa dve porcije od po 100 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumda bi se dobilo 23,4 g naslovljenog proizvoda (kvantitativni prinos), koji je korišćen bez prečišćavanja.
Primer 45: Sinteza 4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l-difluor-4-metilpentan-2-ona
Smeša sa magnezijumovom strugotinom (204 mg, 8,40 mmol) i trimetilsilil hloridom
(2,13 mL, 16,8 mmol) u 10 mL DMF je tretirana sa 4-(5-hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1- trifluor-4-meitlpentan-2-onom (1,23 g, 4,00 mmol) u 10 mL DMF na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je filtrirana i koncentrovana uvakuumu.Ostatak je suspendovan u 20 mLTHF i tretiran saTBAF (1 M u THF, 4,0 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 15 minuta, reakcija je kvenčovana sa 25 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida i razblažena sa 50 mL dietil etra. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 50 mL dietil etra. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Hromatografijom na Si02(100 % heksan do 10 % dietil etar u heksanu, gradijent) dobija se 550 mg naslovljenog proizvoda (48 % prinosa).
Primer 46: Sinteza 5-(5-nuor-2-metilfenil)-2,5^dimetilheksan-3-ona
Rastvor sa l,l,l-trifluor-4-(5-fluor-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-onom (4,88 g, 18,6 mmol) je tretiran sa natrijum hidroksidnim rastvorom (4 M u smeši sa 30 % vode u etanolu, 40 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana do 80 °C u toku 1 sata. Nakon hladjenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa 100 mLvode i ekstrahovana sa tri porcije od po 100 mL dietil etra. Vodeni sloj je tretiran sa 150 mL etil acetata i dobijena smeša je tretirana sa 6 M HC1 u kapima dok rastvor ne postigne pH od 2. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 100 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumuda bi se dobilo 3,92 g 3-(5-fluor-2-metilfenil)-3-metilbuterne kiseline u obliku ulja, koje očvršćava tokom stajanja i koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (kvantitativni prinos).
Smeša sa 3-(5-fluor-2-metilfenil)-3-metilbuternom kiselinom (3,80 g, 18,0 mmol) u 15 mL dihlormetana je tretirana sa S0C12(1,98 mL, 27,1 mmol) na 0 °C. Nakon 30 minuta, smeša sa morfolinom (2,36 mL, 27,1 mmol) i piridinom (4,4 mL, 54,2 mmol) u 10 mL dihlormetana je dodata u reakcionu smešu na 0 °C. Nakon dodatnih 90 minuta, 60 mL 2 M vodeni rastvor HC1 je dodat, faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 50 mL dihlormetana. Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane uvakuumuda bi se dobilo 5,03 g 3-(5-fluor-2-metilfenil)-3-metil-l-morfolin-4-ilbutan-l-ona u obliku ulja, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (kvantitativni prinos).
Rastvor sa 3-(5-fluor-2-metilfenil)-3-metil-l-morfolin-4-ilbutan-l-onom (200 mg, 0,716 mmol) u 2 mLTHF je tretiran sa /PrLi (0,7 M u pentanu, 1,28 mL) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana na -78<a>C u toku 1 sata, ostavljena je da se zagreje do sobne temperature, kvenčovana je sa 1 mL metanola i 5 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida i ekstrahovana sa tri porcije od po 50 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovaniu vakuumu.Hromatografijom na Si02(100 % heksan do 25 % etil acetata u heksanu, gradijent) dobija se 80,4 mg naslovljenog proizvoda (48 % prinosa).
Primer 47: Sinteza 4-(3-[l,3]Dioksan-2-iHenil)-l,l,l-tru<<>luor-4-metilpentan-2-ona
Rastvor sa Grignardovim reagensom (dobijen iz reakcije 2-(3-bromfenil)-[l,3]dioksana sa magnezijumovom strugotinom u THF, 0,25 M, 52,6 mL, 13,1 mmol) je tretiran sa bakar (I) jodidom (2,5 g, 13,1 mmol) na 0 °C. Nakon 45 minuta, l,l,l-trifluor-4-metilpent-3-en-2- on (2 g, 13,1 mmol) je dodat i reakciona smeša je polako zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Smeša je kvenčovana sa zasićenim vodenim rastvorom amonijak hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni sa natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Ostatak je fino samleven pod površinom heksana i filtriran. Filtrat je koncentrovan uvakuumuda bi se dobilo 1,78 g sirovog proizvoda, koji je korišćen bez prečišćavanja.
Primer 48: Sinteza (l-Fluorvinil)dimetilfenilsilana
U suspenziju sa 4,4 g litijumske žice isečene u male porcije u 200 mL anhidrovanog THF mešanu pod atmosferom argona i ohladjenu na ledu (unutrašnja temperatura <10<S>C) je dodat dimetilfenil- hlorsilan u porcijama od 5 mL tokom 1 sata. Tamno crvena boja silil litijum reagensa se javlja nakon otprilike 0,75 sata. Smeša je mešana na ledu u toku dodanih 5 sati (unutrašnja temperatura ostaje izmedju 5<9>C i 10<Q>C). Smeša je ohladjena na kupatilu sa smešom suvi led/aceton i 1,1-difluoretilen je uveden pomoću punjenja balona koji je povezan sa reakcionom smešom i reagensnim cilindrom korišćenjem trostrukog ventila. Balon je napunjen sa 1,1-difluoretilenom i ispražnjen u reakcionu smešu 10 puta. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature (javlja se egroznicascencija, verovatno zbog neizreagovanog 1,1-difluoretilena). Smeša je razblažena sa 200 mL heksana i filtrirana preko pamučno vunenog zapušača. Filtrat je ispran sa vodom, osušen, filtriran i koncentrovan uvakuumu.Frakcionom destilacijom pod vakuumom preko Vigreux kolone dobija se 4,6 g proizvoda.
Primer 49: Sinteza l-(l-Fluorciklopropil)-3-(4-fluorfenil)-3-metilbutan-l-
ona
12 mL 2 M rastvora oksalil hlorida u dihlormetanu je razblaženo sa 19 mL dihlormetana i ohladjeno u kupatilu sa smešom suvi led/aceton. U ovaj rastvor je dodat u kapima rastvor sa 3,6 mL DMSO u 16 mL dihlormetana. Nakon 10 minuta, rastvor sa 3-(4-fluorfenil)-3-metilbutan-l-olom (3,6 g, 19,8 mmol) u 12 mL dihlormetana je dodati smeša je mešana u toku 15 minuta. 14 mLtrietilaminaje zatim dodato, kupatilo za hladjenje je uklonjeno i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i kvenčovana sa vodom i razblažena sa heksanom. Organski sloj je radvojen, ispran sa vodom, osušen, filtriran i koncentrovan uvakuumu.Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije preko silika gela (eluent: heksan do heksan-dihlormetan (9:1), gradijent) da bi se dobilo 1,2 g 3-(4-fluorfenil)-3- metilbutiraldehida u obliku ulja.
U smešu sa 3-(4-fluorfenil)-3-metilbutiraldehidom (1,2 g, 6,6 mmol) i (1-fluorvinil) metildifenilsilanom u 5 mLTHF koja je ohladjena na ledu pod atmosferom gasovitog azota je dodato 1 mLTBAF (1M u THF). Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i ostavljena preko noći. Rastvarač je uparen i ostatak je prebačen u heksan. U heksanu rastvorne materije su frakcionisane preko silika gela (eluent: heksan do heksan-etil acetat (98 :2)) da bi se dobila frakcija (3,1 g) koja sadrži sililovani proizvod zajedno sa drugim silanima. Ova frakcija je rastvorena u 5 mLTHF i 10 mL rastvora TBAF (1M u THF) je dodato. Smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi u toku 20 minuta, razblažena sa smešom heksan-etil acetat i isprana sa vodom, osušena, filtrirana i koncentrovana uvakuumu.Frakcionisanjem ostatka preko silika gela (eluent: heksan-etil acetat (99 :1 do 9 :1 gradijent)) dobija se 1,73 g sirovog 2-fluor-5- (4-fluorfenil)-5-metilheks-l-en-3-ola u obliku ulja koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
U gornji sirovi 2-fluor-5-(4-fluorfenil)-5-metilheks-l-en-3-ol (1,73 g, 7,65 mmol) koji je mešan pod atmosferom gasovitog azota i koji je ohladjen na ledu, dodat je dietil cink (1,1 M u toluenu, 8,0 mL). Nakon 5 minuta, 1,0 mL dijodmetana je dodavan u kapima tokom 20 minuta i smeša je mešana i ostavljena da dodje do sobne temperature i zatim je mešana na sobnoj temperaturi u toku 4 dana. 0,5 mLvode je zatim dodato u reakcionu smešu, a zatim je dodat etil acetat. Dobijena smeša je zatim filtrirana preko diatomejske zemlje i rastvarač je uklonjen uvakuumu aostatak je frakcionisan preko silika gela (heksan-dihlormetan (1:1) do dihlormetan gradijent) da bi se dobio 1-(1-fluorciklopropil)-3-(4-fluorfenil)-3-metilbutan-l-ol u obliku ulja.
2,2 mL 2 M rastvora oksalil hlorida u dihlormetanu je razblaženo sa 2,5 mL dihlormetana i ohladjeno u kupatilu sa smešom suvi led /aceton. U ovaj rastvor je dodat u kapima rastvor sa 0,7 mL DMSO u 2,5 mL dihlormetana. Nakon 10 minuta, rastvor sa gornjim sirovim l-(l-fluorciklopropil)-3-(4-fluorfenil)-3-metilbutan-l-olom (0,72 g, 3,0 mmol) u 2 mL dihlormetana je dodat i smeša je mešana u toku 15 minuta. 4 mL trietilaminaje dodato, kupatilo za hladjenje je uklonjeno, smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i zatim je kvenčovana sa vodom i razblažena sa heksanom. Organski sloj je radvojen, ispran sa vodom, osušen, filtriran i koncentrovan uvakuumu.Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije preko silika gela (eluent: heksan do heksan-dihlormetan (4:1) gradijent) da bi se dobilo 0,37 g naslovljenog proizvoda u obliku ulja.
Primer 50: Sinteza l-(l-Fluorciklopropil)-3-(5-fluor-2-metoksifenil)-3-
metilbutan-l-ona
U rastvor sa 6-fluor-4,4-dimeitlhroman-2-onom u 40 mL DMSO je dodavan rastvor sa 5,5 g natrijum hidroksida u 5 mLvode tokom 5 minuta (egzotermna reakcija). Nakon 20 minuta, metil jodid (20 g) je dodvan u porcijama tokom 15 minuta i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena sa heksanom, isprana sa vodom, osušena, filtrirana i koncentrovana uvakuumuda bi se dobilo 12,4 g estra koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
U suspenziju sa LAH (1,64 g) u 100 mLTHF koja je mešana pod atmosferom argona je dodavan u kapima tokom 30 minuta, rastvor sa gornjim 3-(5-fluor-2-metoksifenil)-3-metilbuterna kiselina metil estrom u 10 mLTHF (energična reakcija). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je razblažena sa 200 mL dietil etra i kvenčovana dodavanjem 3 mLvode (dodato uz oprez) i 3 mL sirćetne kiseline. Smeša je filtrirana preko diatomejske zemlje i isprana sa dietil etrom. Uparavanjem rastvarača dobija se 10,8 g 3-(5-fluor-2-metoksifenil)-3-metilbutan-l-ola, koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Rastvor sa 3-(5-fluor-2-metoksifenil)-3-metilbutan-l-olom (3,30 g, 15,5 mmol) u 40 mL dihlormetana je tretiran sa piridinijum hlorhromatom (4,2 g, 19,5 mmol) u porcijama tokom 5 minuta. Smeša je mešana u toku 3 sata, filtrirana preko sloja CELITE® filtera i sloj je ispran sa heksanom. Filtrat je koncentrovanu vakuumu.Hromatografijom na Si02(30 % do 50 % dihlormetana u heksanu, gradijent) dobija se 2,5 g 3-(5-Fluor-2-metoksifenil)-3-metilbutiraldehida u obliku ulja (77 % prinosa).
U rastvor sa 3-(5-fluor-2-metoksifenil)-3-metilbuitraldehidom (1,1 g, 5,2 mmol) i gornjim (l-fluorvinil)dimetilfenilsilanom (2,2 g, 12,2 mmol) u 5 mLTHF je dodato 0,6 mL tetrabutilamonijum fluorida (1M u THF) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. TLC pokazuje delimičnu konverziju u proizvod. Cezijum fluorid (0,22 g) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 dana. 2 mLvode i 2 mL sirćetne kiseline je dodato i smeša je zagrevana na 60<Q>C u toku 2 sata da bi se olakšala desililacija svakog sililovanog proizvoda. Smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom, osušena, filtrirana i koncentrovana uvakuumu.Frakcionisanje ostatka preko silika gela (eluent: heksan-dihlormetan (3 :1 do 1:3 gradijent) dobija se 0,798 g (59,5 % prinosa) 2-fluor-5-(5-fluor-2-metoksifenil)-5-metilheks-l-en-3-ola u obliku ulja koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
U 2-fluor-5-(5-lfuor-2-metoksifenil)-5-meulheks-l-en-3-ol, koji je mešan pod atmosferom gasovitog azota i ohladjen na ledu, je dodato 8,0 mL dietil cinka (1,1 M u toluenu). Nakon 5 minuta, 1,0 mL dijodmetana je dodavano u kapima tokom 20 minuta i smeša je mešana i ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i zatim je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 dana. Zatim je 0,5 mLvode dodato, a zatim je dodat etil acetat i smeša je filtrirana preko diatomejske zemlje. Proizvod je koncentrovan uvakuumuiostatak je frakcionisan preko silika gela (heksan-dihlormetan (1:1) do dihlormetan, gradijent) da bi se dobilo 0,8 g l-(l-fluorciklopropil)-3-(5-fluor-2- metoksifenil)-3-metilbutan-l-ola u obliku ulja koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja. 6 mL 2 M rastvora oksalil hlorida u dihlormetanu je razblaženo sa 5 mL dihlormetana i ohladjeno u kupatilu sa smešom suvi led/aceton. U ovaj rastvor je dodavan u kapima rastvor sa 1,5 mL DMSO u 5 mL dihlormetana. Nakon 10 minuta, rastvor sa sirovim l-(l-fluorciklopropil)-3-(5-fluor-2-metoksifenil)-3-metilbutan-l-olom (0,8 g, 3 mmol) u 4 mL dihlormetana je dodat i smeša je mešana u toku 15 minuta. 4 mL trietilamina je dodato, kupatilo za hladjenje je uklonjeno i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, kvenčovana je sa vodom i razblažena sa heksanom. Organski sloj je radvojen, ispran sa vodom, osušen, filtriran i koncentrovan uvakuumu.Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije preko silika gela (eluent: heksan do heksan-etil acetat (10:1), gradijent) da bi se dobilo 0,68 g naslovljenog proizvoda u obliku ulja koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja. Primer 51: Sinteza l,l,l-Trifluor-4-(5-metansuKonil-2,3-dihidrobenzofuran741)4-metilpentan-2-ona Mešani rastvor sa l,l,l-trifluor-4-metil-4-(5-metilsulfanil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-onom (5,3 g, 16,7 mmol) u acetonitrilu je polako dodat u rastvor sa NaI04(10,7 g, 50 mmol) u 70 mLvode. Nakon 10 minuta, RuCl3(50 mg, 0,24 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Smeša je koncentrovana uvakuumu idobijena sivkasta čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa vodom i osušena da bi se dobilo 5,4 g naslovljenog proizvoda, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja (93% prinosa). Primer 52: Sinteza l,l,lTirfluor4-(2-metoksi-5-metilsulfanilfenil)-4-metilpentan-2-ona
U rastvor sa 4-(2-metoksi-5-men^sulfanilfenil)-4-metil-2-trifluormetilpentan4 (1,5 g, 5,3 mmol) u 25 mL metanola je dodato 2,4 g olovo (IV) acetata (Pb(OAc)4) i reakciona smeša je mešana dokTLC nije pokazao daje reakcija kompletno završena, nakon nekoliko sati. Reakciona smeša je zatim filtrirana preko čestica diatomejske zemlje i filtrat je koncentrovan uvakuumu dabi se dobilo 1,12 g (83,8 % prinosa) 1,1,1-trifluor-4- (2-metoksi-5-metilsulfanilfenil) -4-metilpentan-2-ona.
Primer 53: Sinteza 4-(2-Beriziloksi-5-terc4)utitfeni^
metilpentan-2-ona
U ohladjeni rastvor sa 4-terc-buitlfenolom (15 g, 100 mmol) i 11,12 mL 3-metilbut-2-enoil hlorida u 200 mL dietil etra na 0 °C je dodato 13,9 mL trietilamina pomoću levka za ukapavanje. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana dokTLC nije pokazao daje reakcija kompletno završena. Reakciona smeša je zatim filtrirana preko diatomejske zemlje i dietil etarski sloj je ispran dva puta sa vodom, zatim sa slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan uvakuumuda bi se dobilo 23 g 3-metilbut-2-enonska kiselina 4-fe/r-imtilfenil estra u obliku braon ulja koje delimično kristališe tokom stajanja.
U rastvor sa 3-metilbut-2-enonska kiselina 4-ferc43utilfenil estrom (23 g, 99 mmol) u 50 mL ugljenik disulfida (CS2) je dodato 19,8 g aluminijum hlorida (A1C13) u porcijama tokom 1 sata, uz veoma egzotermnu reakciju. Nakon mešanja tokom nekoliko sati, TLC pokazuje daje reakcija kompletno završena. Reakciona smeša je koncentrovana pod strujom gasovitog azota i ostatak je ostavljen preko leda i ekstrahovan sa etil acetatom. Organici su kombinovani, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani uvakuumu.Ostatak je prečišćen na silikatnom sloju (0 % do 5 % etil acetata-heksanu) da bi se dobilo 8,1 g 6-terc4}uitl-4,4-dimetilhroman-2-ona u obliku ulja.
U ohladjenu suspenziju sa 1,99 g LAH u 60 mLTHF na 0 °C je dodat rastvor sa6- terc-butil-4,4-dimeitrhroman-2-onom (8,1 g, 34,9 mmol) u 10 mLTHF pomoću levka za ukapavanje. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana dok TLC nije pokazao daje reakcija kompletno završena. Nakon 1 sata, reakciona smeša je ohladjena u ledenom kupatilu i pažljivo kvenčovana sa minimalnom količinom vode. Reakciona smeša je zatim osušena preko magnezijum sulfata i filtrirana preko diatomejske zemlje. Filtrat je koncentrovan uvakuumu,ostatak je prebačen u heksan i čvrste supstance su izolovane pomoću filtracije da bi se dobilo 5 g4-te/r-butil-2-(3-hidroksi-1,1-dimeitlpropil) fenola.
U rastvor sa 4-terc4Dutil-2-(3-hidroksi-l,l-dimetilpropil)fenolom (2 g, 8,5 mmol) i 1,1 mL benzil bromida u 10 mL DMF je dodato 1,75 g kalijum karbonata (K2C03) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dok TLC ne pokaže da je reakcija kompletno završena. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je razblažena sa ledom i ekstrahovana sa dietil etrom. Organici su kombinovani, isprani četiri puta sa vodom, isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani uvakuumu.Ostatak je prečišćen na COMBIFLASH® aparaturi (0 % do 30 % etil acetata-heksanu) da bi se dobilo 1,7 g 3-(2-benziloksi-5-ferc-buitlfenil)-3-meitlbutan-l-ola u obliku ulja.
U rastvor sa 3-(2-benziloksi-5-te/r-butilfenil)-3-meitlbutan-l-olom (1,7 g, 5,2 mmol) u 20 mL dihlormetana je dodato 3,27 g Des-Martinovog perjodina i reakcija je mešana dok TLC nije pokazao daje reakcija kompletno završena. Nakon 2 sata, reakciona smeša je prevedena preko silikatnog sloja, eluirana sa 5 % etil acetata-heksanu da bi se dobilo 1,67 g 3-(2-benziloksi-5-ferc4Dutilfenil)-3-metilbutiraldehida u obliku ulja.
3-(2-Benziloksi-5-terc4iutilfenil)-3-metilbutiraldehid je konvertovan do 4-(2-benziloksi-5-terc43utilfenil)-l,l,l-trifluor-4-metilpentan-2-ona korišćenjem sličnih postupaka kao u primeru 4 iz U.S. Patentne Prijave Pub. Br. 2004/0023999.
Primer 54: Sinteza 4-(2-Benziloksi-5-izopropilfenil)4,l,l-trifluor-4-
metilpentan-2-ona
4-(2-Benziloksi-5-izopropilfenil)4,l,l-trifluor-4-metilpentan-2-on je dobijen iz 4-izopropilfenola na isti način kako je opisano u sintezi 4-(2-benziloksi-5-ferc4)utilfenii)-1,1, l-tirfluor-4-metilpentan-2-ona.
Primer 55: Sinteza 7-(4,4,4-Trmuor-3-hidroksi-3-hidroksimetil-l,l-dimetil-butil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-sulfonska kiselina dimetilamida
Rastvor sa 5-brom-7-[2-(2,2-dimetil-4-trifluormem-[l,3]dioksolan^ 2,3-dihidrobenzofuranom (4,0 g, 9,4 mmol) u 8 mLTHF je tretiran sa/>BuLi (2,5 M u heksanu, 4,2 mL, 10,5 mmol) na -78 °C. Nakon 15 minuta, višak gasovitog S02je barbotiran u smešu i u reakciji je praćen nestanak polaznog materijala. Nakon toga, reakciona smeša je koncentrovana pod strujom gasovitog azota, razblažena sa THF i tretirana sa A^hlorsukcinimidom (1,48 g, 11,1 mmol). Smeša je mešana u toku 15 minuta i raspodeljena u tri jednake porcije. Stok rastvor sulfonil hlorida (1/3 smeše) u 8 mLTHF je tretiran sa dimetilaminom (2 M u THF, 10 mL, 20 mmol). Nakon 30 minuta, smeša je razblažena sa 20 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida i ekstrahovana sa tri porcije od po 10 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa tri porcije od po 10 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida, dve porcije od po 10 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovaniu vakuumu.Sirovi materijal je prečišćen na silika gelu (3 % do 30 % etil acetata u heksanu, gradijent) da bi se dobilo 1,18 g (83 % prinosa) 7-[2-(2,2-dimetil-4-trifluormeitl-[l,3]dioksolan-4-il)-l,l-dimeitl-etil]-2,3-dihidrobenzofuran-5-sulfonska kiselina dimetilamida, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Smeša sa 1,18 g (2,61 mmol) 7-[2-(2,2-dimeitl-4-trifluormetil-[l,3]dioksolan-4-il)-l,l-dimetil-etil]-2,3-dihidrobenzofuran-5-sulfonska kiselina dimetilamida i 303 mg (1,59 mmol)/rtoluensulfonska kiselina monohidrata u 20 mL metanola je zagrevana na refluksu u toku 3 dana. Smeša je zatim ohladjena i razblažena sa 15 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa tri porcije od po 15 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa dve porcije od po 15 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, dve porcije od po 15 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Ostatak je fino samleven pod površinom etra da bi se dobilo 845 mg (78 % prinosa) naslovljenog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance.
7-(4,4,4-Tirfluor-3-hidroksi-3-hidroksimeti sulfonska kiselina dimetilamid je konvertovan do odgovarajućeg trifluormetil ketona prema metodi koja je opisana u U.S. Patentnoj Prijavi Pub. Br. 2004/0029932, koja je ovde inkorporisana referencom.
Primer 56: Sinteza 7^4,4,4-Trmuor-3-hidroksi-3-W^ dihidrobenzofuran-5-sulfonska kiselina amida
7-(4,4,4-Tirfluor-3-hidroksi-3-hidroksim^ sulfonska kiselina amid je dobijen iz 5-brom-7-[2-(2,2-dimetil-4-trifluormetil-[l,3]dioksolan-4-il)-l,l-dimetiletil]-2,3-dihidrobenzofurana na isti način kao kod dobijanja 7-(4,4,4-tirfluor-3-hidroksi-3-hidroksimeti sulfonska kiselina dimetilamida.
Primer 57: Sinteza 7-(4,4,4-Trffluor4,l-dimeuU-3-oksobu^ sulfonska kiselina l-dimetilaminomet-(£)-ilidenamida
Rastvor sa7-(4,4,4-trilfuor4,l-dimetil-3-oksob kiselina amidom (870 mg, 2,47 mmol) u 30 mL dihlormetana je reagovao saN, N-dimetilforamid dimetil acetalom (580 mg, 4,86 mmol). Nakon 30 minuta, smeša je koncentrovana uvakuumudo suva. Dobijena čvrsta supstanca je fino samlevena pod površinom dietil etra i sakupljena da bi se dobilo 950 mg naslovljenog jedinjenja (94 % prinosa).
Primer 58: Sinteza l,l-Drfluor4-(5-metansulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentan-2-ona
U rastvor sa l,l-difluor-4-men^-4-(5-metilsulfanil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)penten-2-onom (840 mg, 2,8 mmol) u 12 mLMeCN i 4 mLvode, dodat je natrijum perjodat (1,79 g, 8,4 mmol) nakon čega su dodati kristali rutenijum (III) hlorid hidrata. Reakcija je praćena pomoću TLC dok tiol etar više nije evidentiran. Nakon 1 sata, reakcija je koncentrovana uvakuumu,razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, tretirani sa ugljenikom, filtrirani i koncentrovani uvakuumuda bi se dobilo 910 mg (98 % prinosa) naslovljenog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance.
Primer 59: Sinteza 4-Metoksi-3-metil-3-fenilbutiraldehida
U rastvor sa 2-fenilpropionitrilom (4,04 g, 30,79 mmol) u 40 mL DMSO je dodavano 34 mL (34 mmol) 1M rastvora natrijum bis(trimetilsilil)amida (NaHMDS) u THF tokom perioda od 5 minuta. Nakon 10 minuta, alil bromid (6 mL, 69,33 mmol) je dodavan u kapima (egzotermna). Smeša je ohladjena na kupatilu sa smešom led-voda. Smeša je mešana u toku 20 minuta, pri čemu je nastala masa čvrste supstance. Dodatnih 20 mL DMSO je dodato. Nakon 10 minuta, smeša je razblažena sa 200 mL amonijak hlorida i ekstrahovana sa tri porcije od po 100 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa šest porcija od po 75 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumuda bi se dobilo 5,25 g (99,5 % prinosa) 2-metil-2-fenilpent-4-enenitrila u obliku žutog ulja koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
U rastvor sa 2-metil-2-fenilpent-4-enenitrilom (5,25 g, 30,65 mmol) u 150 mL dihlormetana je dodat 1M rastvor diizobutilaluminijum hidrida (DIBAL) (38 mL, 38 mmol) u dihlormetanu tokom perioda od 15 minuta. Reakcija je praćena pomoću TLC; nakon 1 sata, TLC (etil acetat-heksan (1:9)) pokazuje nešto manje polarni proizvod. Reakcija je stavljena u ledom ohladjeni 1N vodeni rastvor HC1 i dihlormetanski sloj je radvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dve porcije od po 50 mL dihlormetana. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 50 mL slanog rastvora, dve porcije od po 50 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, 50 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani preko diatomejske zemlje i koncentrovani uvakuumuda bi se dobilo 4,6 g (86,1 % prinosa) 2-metil-2-fenilpent-4- enala koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
U rastvor sa 2-metil-2-fenilpent-4-enalom (4,6 g, 26,4 mmol) u 100 mLTHF je dodavan litijum aluminijum hidrid (LAH) (2,6 g, 68,51 mmol) u nekoliko porcija. Smeša je mešana u toku 3 sata na sobnoj temperaturi i zatim je refluksovana u toku 2 sata. Reakcija je praćena pomoću TLC sa etil acetat-heksanom (1:9) koji je ukazivao na novi polarniji proizvod. Reakcija je ohladjena i višak LAH je uz oprez kvenčovan sa vodom u kapima. Smeša je zatim razblažena sa 1N vodenim rastvorom HC1 i ekstrahovana sa 100 mL heksana i dve porcije od po 100 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 50 mL 1 N vodenog rastvora HC1, dve porcije od po 50 mL slanog rastvora, dve porcije od po 50 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, 50 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Sirovi materijal je hromatografisan na silika gelu korišćenjem heksana za punjenje uzorka i zatim eluiranja sa 1 % do 15 % etil acetat-heksana da bi se dobilo 3,2 g (68,8) 2-metil-2-fenilpent-4-en-l-ola.
U rastvor sa 2-metil-2-fenilpent-4-en-l-olom (3,2 g, 18,15 mmol) u 17 mL DMF je dodat natrijum hidrid (1,25 g, 31.,25 mmol, 60 % u mineralnom ulju). Smeša je mešana dok se penjenje ne završi i zatim je dodat metil jodid (6 mL, 96 mmol). Nakon 2 sata, smeša je kvenčovana sa 50 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida i ekstrahovana sa tri porcije od po 50 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 30 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida, sa pet porcija od po 25 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumuda bi se dobilo 3,4 g (98,4 % prinosa) (l-metoksimetil-l-meitlbut-3-enil)benzena koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
U ohladjeni (-78<Q>C) rastvor sa (l-metoksimetil-l-meitlbut-3-enil)benzenom (1,67 g, 8,77 mmol) u smeši metanol-dihlormetan je barbotiran gasoviti ozon dok se rastvor ne oboji u plavo. Višak ozona je zatim očišćen iz smeše sa kiseonikom i zatim je dodat dimetil sulfid (5 mL, 68 mmol) i smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Smeša je zatim koncentrovana uvakuumuda bi se uklonio višak dimetil sulfida i razblažena sa 20 mL amonijak hlorida i ekstrahovana sa tri porcije od po 15 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa tri porcije od po 15 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumuda bi se dobilo ulje koje odgovara dimetil acetalu, što je odredjeno pomoću<i>H-NMR. Sirovi proizvod je razblažen sa 40 mL acetona i/>TsOH (300 mg, 1,57 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Reakcija je praćena pomoću<i>H-NMRi ukazuje na prisustvo aldehida i dimetil acetala. Reakcija je refluksovana u toku 4 sata i praćena je pomoću TLC (etil acetat-heksan (1:9)) i zatim ohladjena i razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa tri porcije od po 15 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa dve porcije od po 10 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, dve porcije od po 10 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumu dabi se dobilo 1,45 g (85,9 % prinosa) 4-metoksi-3-metil-3-fenilbutiraldehida.
4-Metoksi-3-metil-3-fenilbutiraldehid je konvertovan do l,l,l-trifluor-5-metoksi-4-metil- 4-fenilpentan-2-ona kako je opisano ranije u primeru 26 iz U.S. Patentne Prijave Pub. Br. 2004/0023999.
Primer 60: Sinteza l-Benzo[l,3]dioksol-4-iletanona
U rastvor sa benzo[l,3]dioksol-4-karbaldehidom (10 g, 66,7 mmol) u 200 mLTHF na -78 °C je dodato, preko levka za ukapavanje, 43,7 mL 1,6 M MeLi rastvora u dietil etru. Reakcija je polako zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. TLC uzetog alikvota pokazuje daje reakcija potpuno završena. Reakcija je zatim ohladjena do -78 °C i kvenčovana sa zasićenim vodenim rastvorom amonijak hlorida i koncentrovana uvakuumu.Ostatak je zatim ekstrahovan sa etil acetatom. Organici su kombinovani, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani uvakuumuda bi se dobilo 11 g (99,4 % prinosa) l-benzo[l,3]dioksol-4-iletanola u obliku braon ulja koje kristališe tokom stajanja.
U rastvor sa l-benzo[l,3]dioksol-4-iletanolom (11 g, 66,3 mmol) u 100 mLTHF je dodato 17,26 g mangan dioksida (Mn02) u jednoj porciji i reakcija je praćena pomoću TLC. Nakon nekoliko sati, TLC pokazuje nešto proizvoda ali uz značajan ostatak alkohola. Više mangan dioksida je dodato i rastvor je mešan. TLC je zatim pokazap više proizvoda ali i značajnu količinu alkohola. Reakciona smeša je zatim filtrirana preko čestica diatomejske zemlje i filtrat je koncentrovan uvakuumuda bi se dobilo ulje koje uglavnom kristališe tokom stajanja. U 9,24 mL rastvora sa oksalil hloridom u 120 mL dihlormetana na -60 °C je dodat rastvor sa 15 mL DMSO u 20 mL dihlormetana. Nakon 10 minuta, rastvor sa gornjom smešom alkohol/keton (53 mmol) u 20 mL dihlormetana je dodat, a 15 minuta kasnije je dodato 44,3 mL trietilamina. Reakcija je ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je zatim stavljena na led i organski sloj je ispran sa pet porcija od po 100 mLvode, zatim slanim rastvorom i zatim osušen preko magnezijum sulfata. Organici su koncentrovani uvakuumudo dobijanja žuto mrke čvrste supstances a zatim su čvrste supstance fino izdrobljene ispod sloja heksana, sakupljene pomoću filtracije i osušene da bi se dobilo 9,33 g (85,8 % prinosa) l-benzo[l,3]dioksol-4-iletanona. l-Benzo[l,3]dioksol-4-iletanon je konvertovan do 4-benzo[l,3]dioksol-4-il-l,l,l-trifluor- 4-metilpentan-2-ona prema primeru 26 iz U.S. Patentne Prijave Pub. Br. 2004/0023999.
Primer 61: Sinteza 2-Hidroksi-4-metil4-fenil-2-trifluormetilheksanonska kiselina
etil estara
U rastvor sa 2-fenilpropionitrilom (5 g, 38 mmol) u 50 mL DMSO je dodato 42 mL 1M THF rastvora natrijum bis(trimetilsilil)amida (NaHMDS). Nakon 15 minuta, reakcija je ohladjena do 0 °C i 4,6 mL etil jodida je dodato. Reakcija je zatim mešana u toku 30 minuta. Kada TLC pokaže daje reakcija potpuno završena, reakciona smeša je stavljena u vodu i ekstrahovana sa dietil etrom. Organici su kombinovani, isprani četiri puta sa vodom, isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani uvakuumuda bi se dobilo 6,1 g 2-metil-2-fenilbuuronitrila u obliku ulja.
U rastvor sa 2-metil-2-fenilbutironitrilom (6,1 g, 38,3 mmol) u 50 mL dihlormetana na sobnoj temperaturi je špricom dodato 57 mL 1M DIBAL u dihlormetanu. Reakcija je mešana u toku 30 minuta, nakon čega TLC alikvota pokazuje daje reakcija potpuno završena. Reakciona smeša je pažljivo stavljena u 100 mL 1N HC1 i slojevi su radvojeni. Organici su koncentrovani uvakuumui prebačeni u dietil etar, kombinovani sa vodenim slojem i ekstrahovani sa dietil etra. Organici su zatim kombinovani, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani uvakuumu.Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom (0 % do 2 % etil acetata u heksanu) da bi se dobilo 4,2 g 2-metil-2-fenilbutiraldehida u obliku bezbojnog ulja.
U rastvor sa (dietoksifosforil)etoksisirćetna kiselina etil estrom (7,4 g, 27,6 mmol) u 30 mLTHF, na 0 °C, je dodato 16 mL 1,8 M LDAu smeši heptan/THF/etilbenzen. Reakciona smeša je mešana u toku 30 minuta i zatim je rastvor sa 2-metil-2-fenilbutiraldehidom (4,2 g, 25,9 mmol) u 30 mLTHF dodavan u kapima pomoću šprica. Reakciona smeša je zatim zagrevana do sobne temperature, kvenčovana sa zasićenim vodenim rastvorom amonijak hlorida i ekstrahovana sa dietil etrom. Organici su kombinovani, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani uvakuumuda bi se dobilo 8,3 g smeše u odnosu2:1, E iZizomera 2-etoksi-4-metil-4-fenilheks-2-enonska kiselina etil estra u obliku narandžastog ulja.
U rastvor sa 2-etoksi-4-metil-4-fenilheks-2-enonska kiselina etil estrom (8,3 g, 30 mmol) u 25 mLHOAc je dodato 116,5 mL vodenog rastvora 1M sumporne kiseline. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nekoliko sati. Kada je TLC pokazao da nema reakcije, reakciona smeša je stavljena u uljano kupatilo na 100 °C i mešana preko noći. Kako je TLC tada bio neubedljiv, dodato je još 2 mL vodenog rastvora 1M sumporne kiseline i 20 mL HOAc. Nakon 1 sata, TLC alikvota je pokazao da su većinski olefinski izomeri (polarnija tačka) potrošeni i da su preostali manjinski izomeri (proizvod može imati zajedničke tačke sa manjinskim izomerom). Reakciona smeša je zatim ohladjena do sobne temperature i ekstrahovana sa dietil etrom. Organici su kombinovani, isprani sa četiri porcije vode, isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani uvakuumuda bi se dobilo 2,5 g narandžastog ulja. iH-NMR je pokazao smešu u odnosu 1:1 manjinskog izomera i aldehida. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom i etil acetatni ekstrakti su kombinovani, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani uvakuumudo dobijanja braon tečnosti. iH-NMR je pokazao značajnu količinu etil acetata i HOAc i željenog proizvoda u obliku ketokiselina. Ketokiselinski rastvor je prebačen u 200 mL etanola, tretiran sa 1 mL koncentrovane HC1 i zagrevan do refluksa preko noći. TLC zatim je pokazao novu, manje polarnu tačku. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i koncentrovana uvakuumu.Ostatak je zatim razblažen sa vodom i ekstrahovan sa dietil etrom. Organici su kombinovani, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani uvakuumudo dobijanja 4,3 g 4-metil-2-okso-4-fenilheksanonska kiselina etil estra u obliku narandžastog ulja.
U rastvor sa 4-metil-2-okso-4-fenilheksanonska kiselina etil estrom (4,3 g, 17,3 mmol) i 3,6 mL trifluormetiltrimetilsilana u 50 mLTHF je dodato 1,5 mL (0,1 ekviv) 1M TBAF rastvora i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi dok se nije videlo pomoću TLC daje ketoestar potrošen, za oko 30 minuta. Ostatak TBAF (17,5 mL) je zatim dodat i reakciona smeša je mešana u toku 1 sata. TLC je zatim pokazao da je reakcija potpuno završena. Reakciona smeša je koncentrovana uvakuumu,ostatak je razblažen sa 1 N HC1 i ekstrahovan sa dietil etrom. Organici su kombinovani, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani uvakuumudo dobijanja braon ulja. Ulje je prebačeno u heksan (pojava zamućenja), dodat je aktivni ugalj i dobijeni rastvor je filtriran preko diatomejske zemlje i koncentrovan uvakuumudo dobijanja 3,8 g (83 % prinosa) dijastereomerne smeše 2-hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluormeitlheksanonska kiselina etil estara u obliku svetio zelenog ulja.
Dijastereomerna smeša estara je konvertovana do odgovarajućeg trifluormetil ketona prema primeru 1 iz U.S. Patentne Prijave Pub. Br. 2004/0023999.
Primer 62: Sinteza l,l,lTrifluor4-(2-metoksi-5-metilfenil)-4-metilpentan-2-ona
U žuti rastvor sa 4-metilanizolom (20 g, 183,5 mmol) i 1,7 mL koncentrovane sumporne kiseline, dodato je 19,17 mL 3-hlor-2-metilpropena pomoću levka za ukapavanje. Reakcija postaje zagrejana i tamno purpurna. Nakon 20 minuta, čvrste supstance počinju da precipitiraju. TLC alikvota je pokazao nešto zaostalog početnog anizola i novo formiranu, nešto manje polarnu tačku. Reakciona smeša je mešana preko noći i TLC zatim je pokazao daje reakcija potpuno završena. Reakciona smeša je stavljena na led i ekstrahovana sa dietil etrom. Organici su kombinovani, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani uvakuumudo dobijanja ulja. Ostatak je prebačen u heksan, ohladjen do -78 °C i čvrste supstance su sakupljene pomoću filtracije da bi se dobilo 14 g 2-(2-hlor-l,l-dimetiletil)-l-metoksi-4-metilbenzena u obliku ulja nakon zagrevanja. Filtrat je koncentrovan uvakuumu dabi se dobilo 15,5 g smeše u odnosu 4:1 proizvoda i polaznog anizola.
U suspenziju sa magnezijumovom strugotinom (1,87 g) u 30 mL anhidrovanog dietil etra pod atmosferom argona u vodenom kupatilu je dodato 1,62 mL dibrometana polako pomoću šprica tako da unutrašnja temperatura reakcija ne prelazi 27 °C. Rastvor sa 2-(2-hlor-l,l-dimetiletil)-l-metoksi-4-metilbenzenom (4 g, 18,9 mmol) i dodatnim dibrometanom (1,62 mL) u 20 mL dietil etra je dodat pomoću levka za ukapavanje na stepenu koji održava unutrašnju temperaturu ispod 25 °C. Reakciona smeša postaje zelena i formira se fini precipitat. Nakon 1 sata, reakciona smeša je ohladjena do -78 °C; čvrste supstance se grupišu na dnu reakcione smeše i mešanje je zaustavljeno. Rastvor sa 3,98 mL trifluorsirćetnog anhidrida u 4 mL dietil etra je dodat u reakcionu smešu pomoću levka za ukapavanje uz ručno kovitlanje reakcione smeše. Reakciona smeša je zatim zagrevana do sobne temperature, mešanje je nastavljeno iznad -40 °C. TLC alikvota je pokazao novu nešto polarniju tačku i polazni materijal. Reakciona smeša je zatim stavljena na hladni rastvor 1N HC1 i ekstrahovana sa dietil etrom. Organici su kombinovani, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani uvakuumu.Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom (0 % do 5 % etil acetata-heksanu) da bi se dobilo 1,7 g (41 % prinosa) 1,1,l-trifluor-4-(2-metoksi-5-metilfenil)-4-metilpentan-2-ona u obliku bistrog ulja.
Primer 63: Sinteza l,l,l-Trifluor-4-(2-metoksi-3,5-dimetilfenil)-4-
metilpentan-2-ona
Naslovljeni proizvod je dobijen iz l-metoksi-2,4-dimetilbenzena prema istom postupku koji je opisan u sintezi l,lA-trifluor-4-(2-metoksi-5-metilfenil)-4-metilpentan-2-ona.
Primer 64: Sinteza l,l,l-Trifluor-4-(5-metoksi-2,4-dimetilfenil)-4-
metilpentan-2-ona
Naslovljeni proizvod je dobijen iz l-metoksi-2,4-dimetilbenzena prema istom postupku koji je opisan u sintezi llA-trifluor-4-(2-metoksi-5-metilfenil)-4-metilpentan-2-ona.
Primer 65: Sinteza 4-(2-benziloksi-5-metilsulfan^ 2-ona
U rastvor sa 3-(2-benziloksi-5-bromfenil)-3-metilbutan-l-olom (3 g, 8,6 mmol) u 50 mL THF na -78 °C je dodato 7,56 mL/hBuLi (2,5 M rastvor u heksanu) i reakciona smeša je mešana u toku 10 minuta. Zatim je dodato 1,55 mL dimetildisulfida i reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature. Nakon 20 minuta, TLC je pokazao novu, nešto polarniju tačku (većinski) sa veoma malo ostalih primesa. Reakciona smeša je zatim kvenčovana sa zasićenim vodenim rastvorom amonijak hlorida i ekstrahovana sa dietil etrom. Organici su kombinovani, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani uvakuumudo dobijanja 2,84 g 3-(2-benziloksi-5-memsulfanilfenil)-3-metilbutan-l-ola u obliku ulja.
U rastvor sa 1,57 mL oksalil hlorida u 15 mL dihlormetana na -60 °C je dodat rastvor sa 2,55 mL DMSO u 5 mL dihlormetana. Nakon 10 minuta, rastvor sa 3-(2-benziloksi-5-metilsulfanilfenil)-3-metilbutan-l-olom (2,84 g, 8,9 mmol) u 5 mL dihlormetana je dodat (čvrste supstance brzo precipitiraju), a 15 minuta kasnije je dodato 7,5 mL trietilamina i reakciona smeša postaje veoma gusta od čvrstih supstanci. Reakciona smeša je zatim zagrevana do sobne temperature i praćena pomoću TLC. Nakon 1 sata, TLC alikvota je pokazao daje reakcija potpuno završena, tako daje voda dodata u reakcionu smešu i dobijeni slojevi su radvojeni. Vodeni sloj je ispran sa dihlormetanom i organici su kombinovani, isprani četiri puta sa vodom, isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani uvakuumu dabi se dobilo žuto ulje. Ostatak je prečišćen na Si02(0 % do 10 % etil acetata-heksanu) da bi se dobilo 2,2 g (78,7 % prinosa) 3-(2-benziloksi-5-metilsulfanilfenil)-3-metilbutiraldehida u obliku bezbojnog ulja koje polako kristališe tokom stajanja.
3- (2-Benziloksi-5-metilsulfanilfenil)-3-metilbutiraldehid je konvertovan do 4-(2-benziloksi-5-metilsulfanilfenil)-l,l,l-trifluor-4-metilpentan-2-ola kao u primeru 26 iz U.S.
Patentne Prijave Pub. Br. 2004/0023999.
4- (2-Benziloksi-5-metilsulfanilfenil)-l,l,l-trifluor-4-metilpentan-2-ol je oksidovan do 4-(2-benziloksi-5-metilsulfanilfenil) -1,1, l-trifluor-4-metilpentan-2-ona korišćenjem Svernovih uslova kao gore.
Primer 66: Sinteza l,l,l-Trifluor-4-metil4-(5-pir^ pentan-2-ona
U smešu sa 4-(5-brom-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)4,l,l^^ (1,00 g, 2,8 mmol), pirimidin-5-bornom kiselinom (529 mg, 4,3 mmol) i kalijum karbonatom (787 mg) u zapečaćenoj cevi je dodato 20 mL MeOH-DME-DMF (3:2:1). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta, tetrakis(trifenilfosfin)-paladijuma (0) (329 mg) je dodato i reakciona smeša je zagrevana na 120 °C u toku 40 minuta. Nakon hladjenja do sobne temperature, sirova smeša je filtrirana preko pamučnog zapušača sa dodatim etil acetatom. Filtrat je koncentrovan uvakuumuda bi se uklonio veći deo metanola, resuspendovan u 160 mL etil acetata i ispran sa 80 mL vodenog rastvora 1 N natrijum hidroksida, 80 mLvode i 80 mL slanog rastvora respektivno. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana uvakuumu.Prečišćavanjem pomoću hromatografije na koloni sa 20 % do 30 % etil acetata-heksanu dobija se 620 mg (62 % prinosa) naslovljenog jedinjenja. Primer 67: Sinteza 5-{7-[l,l-Dimem-2^2-trmuorm^ dihidrobenzofuran-5-il} pirimidina
U rastvor sa l,l,l-trifluor-4-metil-4-(5-pirim onom (620 mg, 1,8 mmol) u 5 mL anhidrovanog DMSO-THF (1:1) je dodato 2,64 mL trimetilsulfoksonijum ilidnog rastvora (stok rastvor je dobijen pomoću reakcije NaH (242 mg, 60 % disperzija u mineralnom ulju) sa trimetilsulfoksonijum jodidom (1,33 g, 6,0 mmol) u 7,50 mL anhidrovanog DMSO u toku 30 minuta) u kapima tokom 5 minuta. Nakon mešanja u toku 2 sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je stavljena u 40 mL vode i ekstrahovana sa dietil etrom (200 mL ukupna zapremina). Kombinovane organske faze su isprane sa vodom, slanim rastvorom, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane uvakuumuda bi se dobilo 651 mg (99 % prinosa) naslovljenog jedinjenja u obliku bledo žutog ulja koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Primer 68: Sinteza 5-Hlor-7-[l,l-dimeuU-2-(2-trMuo dihidrobenzofurana
U rastvor sa trimetilsulfoksonijum jodidom (343 mg, 1,56 mmol) u 3 mL anhidrovanog DMSO je dodavan NaH (60 % u mineralnom ulju, 66,0 mg, 1,65 mmol) u porcijama i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Smeša je prebačena u rastvor sa4-(5-hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)4,l,l-tirfluor-4-metilpentan-2-onom (400 mg, 1,30 mmol) u 1 mL anhidrovanog DMSO tokom 5 minuta i dobijena smeša je mešana preko noći. Smeša je kvenčovana sa vodom i ekstrahovana sa tri porcije od po 20 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa dve porcije od po 5 mL vode, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumuda bi se dobilo 380 mg (91 % prinosa) naslovljenog proizvoda u obliku žutog ulja. Sirovi proizvod je dovoljno čist i korišćen je bez daljeg prečišćavanja. Primer 69: Sinteza 7-[l,l-Dimeitl-2-(2-trifluormetiloksiranil)etil]-5-metilsulfanil-2,3-dihidrobenzofurana
U suspenziju sa trimetilsulfoksonijum jodidom (1,36 g, 6,1 mmol) u 7,7 mL anhidrovanog DMSO je dodat natrijum hidrid (60 % disperzija u mineralnom ulju, 246 mg). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta i zatim je dodavan u kapima u rastvor sa l,l,l-trifluor-4-metil-4-(5-metilsulfanil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-onom (1,63 g, 6,2 mmol) u 6,5 mL anhidrovanog DMSO. Nakon 2 sata, 100 mLvode je dodato i dobijena smeša je ekstrahovana sa tri porcije od po 100 mL dietil etra. Kombinovane organske faze su isprane dva puta sa vodom, vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane uvakuumuda bi se dobilo naslovljeno jedinjenje, 1,64 g (95 % prinosa) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Primer 70: Sinteza 7-[l,l-Dimetil-2-(2-trifluor^^ metansulfonil-2,3-dihidrobenzofurana
U rastvor sa 7-[l,l-dimetil-2-(2-trifluormeuloksiram^ dihidrobenzofuranom (535 mg, 1,9 mmol) u 30 mL acetonitrila i 10 mLvode je dodat natrijum perjodat (1,03 g, 4,8 mmol) a nakon toga je dodat rutenijum (III) hlorid (1 mg). Nakon 2 sata, reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane uvakuumuda bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku žutomrke čvrste supstance, 568 mg (95 % prinosa) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Primer 71: Sinteza 6-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-difluormetil-6-metilhept-l-in-4-ola
Aluminijumska folija (108 mg, 4,00 mmol) i živin hlorid( ca. 1mg, 0,01 mmol) u 3,5 mL anhidrovanog THF su jako mešani u toku 20 minuta. Propargil bromid (80 % u toluenu, 0,45 mL, 4,00 mmol) je dodat polako (reakciona smeša postaje zagrejana) i dobijena smeša je mešana na 40 °C u toku 1 sata. Tamno sivi propargil aluminijum seskvibromidni rastvor je dodat u rastvor sa 4-(5-hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l-difluor-4-metilpentan-2 -onom (380 mg, 1,32 mmol) u 10 mL anhidrovanog THF na 0 °C i reakcija je ostavljena da se polako zagreva do sobne temperature i meša preko noći. Smeša je koncentrovana uvakuumu,kvenčovana sa ledom i vodom i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani uvakuumuda bi se dobilo 420 mg naslovljenog proizvoda u obliku ulja (97 % prinosa), koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Primer 72: Sinteza 6-(3-[l,3]Dioksan-2-ilfenil)^
in-4-ola
Aluminijum amalgam je dobijen iz aluminijumske folije (1,16 g, 14,4 mmol) i živinog hlorida (12 mg, katalitička količina) u 20 mL anhidrovanog THF pomoću snažnog mešanja smeše na sobnoj temperaturi u toku 1 sata pod atmosferom argona. Rastvor sa propargil bromidom (4,80 mL, 80 tež. % u toluenu, 43,1 mmol) u 25 mL anhidrovanog THF je polako dodat u izmešanu suspenziju uz održavanje temperature od 30<Q>C - 40<Q>C i nakon dodavanja, mešanje na 40<Q>C je nastavljeno dok nije dobijen tamno sivi rastvor( ca. 1sat). Propargil aluminijum seskvibromidni rastvor je dodat u rastvor sa 4-(3-[l,3]dioksan-2-ilfenil)4,l,l-trifluor-4-metilpentan-2-onom (5,6 g, 14,2 mmol) u 100 mL anhidrovanog dietil etra na -78<Q>C. Reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi u toku 3 sata i zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, i zatim je mešana u toku 12 sati. Reakciona smeša je zatim stavljena u 20 mL smeše led-voda i ekstrahovana sa četiri porcije od po 30 mL dietil etra. Kombinovani ekstrakti su isprani sa 20 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani uvakuumu.Hromatografijom na Silika gelu (100 % heksana do 40 % etil acetata u heksanu, gradijent) dobija se 2,5 g naslovljenog jedinjenja u obliku ulja (50 % prinosa).
Primer 73: Sinteza 6-(5-Metansulfonil-2,3-dihidroberizofuran-7-il)-6-metil-4-trifluormetilhept-l-in-4-ola 40 mL anhidrovanog THF je dodato u smešu sa aluminijumskom folijom (1,25 g, 4,6 mmol) i živinim hloridom (100 mg, 0,37 mmol). Dobijena smeša je snažno mešana u toku 1 sata, ohladjena u ledenom kupatilu i tretirana sa propargil bromidom (80 % tež. rastvor u toluenu, 62,9 mmol, 7 mL). Reakciona smeša je mešana na 0 °C u toku 1 sata i na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta.
Rastvor sa 1,1,l-trifluor-4- (5-metansulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentan-2-onom (5,4 g, 15,4 mmol) u smeši sa 10 mL anhidrovanog dietil etra i 10 mL anhidrovanog THF je tretiran sa organoaluminijumovim reagensom na -78 °C. Nakon 1 sata na -78 °C i 1 sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je kvenčovana sa zasićenim rastvorom amonijak hlorida i razblažena sa vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 100 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumuda bi se dobilo 6,3 g naslovljenog proizvoda u obliku čvrste supstance, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja (kvantitativni prinos).
Primer 74: Sinteza {4-[6^(3-[l,3]Dioksan-2-ilfenil)4rhidroksi-6-metil-4-trifluormetimept-l-inil]piridin-3-il}karbaminska kiselinatercvbutilestra
Smeša sa 6-(3-[l,3]dioksan-2-ilfenil)-6-meitl-4-trifluormetilhept-l-in-4-olom (300 mg, 0,84 mmol), (4-jodpiridin-3-il)karbaminskakiselinate/r-butilestrom(270 mg, 0,84 mmol), bis(trifenilfosifn)paladijum(II) hloridnim katalizatorom (29,6 mg, 0,04 mmol) i bakar (I) jodidom (16 mg, 0,08 mmol) u 4 mL anhidrovanog trietilamina i 1 mL anhidrovanog DMF je mešana na sobnoj temperaturi u toku 12 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena sa 30 mL dietil etra i isprana sa 20 mL vodenog zasićenog rastvora amonijak hlorida i 20 mL slanog rastvora. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan uvakuumu.Hromatografijom na koloni preko silika gela sa smešom heksan-etil acetat (5 :1 do 1:1) dobija se 250 mg naslovljenog jedinjenja u obliku pene (54 % prinosa).
Primer 75: Sinteza Ai{4-[6-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)4-hidroksi-6-melil4-trifluormen^ept44nil]-2-izopropilpirimidm^
Smeša sa hlordihidrobenzofuran alkinom (185 mg, 0,533 mmol), jodpirimidinom (144 mg, 0,4 mmol), bakar (I) jodidom (9,5 mg, 0,05 mmol) i dihlorbis(trifenilfosfin)-paladijumom (II) (17,5 mg, 0,025 mmol) u 0,8 mL anhidrovanog acetonitrila i 0,25 mL anhidrovanog trietilamina je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 1 sata, LC-MS je pokazala da nema polaznog alkina ali je pokazao značajan pik na M+H = 578 koji odgovara željenom jedinjenju i manji pik za dimer na M+H = 691. Sirova reakciona smeša je prečišćena pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom uz eluiranje sa gradijentom od 0 % - 25 % etil acetata u heksanu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku braonkastog ulja, (120 mg, 52 % prinosa), M+H = 577.
Primer 76: Sinteza 6-(5-Fluor-2-metiHenil)4-(3-lfuor-2-nitrofenil)-6-meuU-4-trifluormetilhept-l-in-4-ola
Smeša sa trifluormetansulfonska kiselina 3-fluor-2-nitrofenil estrom (149 mg, 0,52 mmol), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijumom (II) (20 mg, 0,028 mmol), bakar (I) jodidom (14 mg, 0,074 mmol), tetrabutil amonijak jodidom (200 mg, 0,54 mmol), sa 0,25 mL anhidrovanog trietilamina, 0,5 mL anhidrovanog acetonitrila i 0,5 mL anhidrovanog tetrahidrofurana je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Dobijena smeša je tretirana sa 6-(5-fluor-2-meitlfenil)-6-metil4-trifluormetilhept4-in-4-olom (145 mg, 0,48 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije na Si02(50 % heksana u dihlormetanu) da bi se dobilo 96 mg naslovljenog proizvoda u obliku svetio žutog ulja, (45 % prinosa).
Primer 77: Sinteza 4-[4-Hidroksi-6X5-metansuftonil-2> trifluormetimept44nil]-3-metil-5-nitrobenzonitrila
Smeša sa trifluormetansulfonska kiselina 4-cijano-2-meitl-6-nitrofenil estrom (217 mg, 0,7 mmol), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijumom (II) (24,6 mg, 0,035 mmol), bakar (I) jodidom (13,3 mg, 0,7 mmol) i 6-(5-metansulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-6-metil-4-trifluormetilhept-l-in-4-olom (273 mg, 0,7 mmol) u smeši sa 0,8 mL anhidrovanog toluena i 0,3 mL anhidrovanog trietilamina je zagrevana u mikrotalasnoj na 60<Q>C u toku 10 minuta. Reakciona smeša je propuštena kroz kolonu sa Si02(50 % etil acetata u heksanu) da bi se dobilo 165 mg naslovljenog proizvoda u obliku svetio žutog ulja (43 % prinosa).
Primer 78: Sinteza 2-(l-Benzensulfonil-5-brom4iffndol-241metil)4-(5-hlor-2,3-dihidrobenzomran-741)4,l,l-tiifluor4-metilrjentan-2-ola
Smeša sa 6-(5-hlor-2,3-dihidrobenzomran-741)-6-metil-4-trifluormetilhept-l-in-4-olom (170mg, 0,49 mmol), AI(4-brom-2-jodfenil)benzensulfonamidom (220 mg, 0,50 mmol), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijumom (II) (20 mg, 0,03 mmol) i bakar (I) jodidom (10 mg, 0,05 mmol) u 1 mL DMF i 0,7 mL trietilamina je zagrevana na 70 °C. Nakon 45 minuta, smeša je ohladjena i razblažena sa 7 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida i ekstrahovana sa tri porcije od po 7 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa dve porcije od po 7 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida, četiri porcije od po 7 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Sirovi ostatak je prečišćen na silika gelu uz eluiranje sa etil acetat-heksanu (0 - 30 % gradijent) da bi se dobilo 126 mg (39 % prinosa) naslovljenog jedinjenja.
Primer 79: Sinteza 4-(3-[l,3]dioksan-2-ilfenil)4,l,l-trmuor-4-metil-2-(lJff pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ola
U rastvor sa {4-[6-(3-[l,3]dioksan-241fenil)-4-hidroksi-6-meu^-4-trifluormetim inil]piridin-3-il}karbaminska kiselinate/r-butilestrom (250 mg, 0,46 mmol) u 5 mL smeše metanol-voda (4 :1) je dodat DBU (0,7 mL, 4,6 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 65<Q>C u toku 2 sata. Rastvor je koncentrovan uvakuumui proizvod precipitiran iz vode. Precipitat je filtriran i osušen da bi se dobilo 176 mg naslovljenog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance (86 % prinosa).
Primer 80: Sinteza 4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran^41)4,l,l-trifluor-2-(2-izopropil-5.ffpirolo[3,2-clfpirimidm^
U rastvor sa AI{4-[6-(5-hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-4-hidroksi-6-metil-4-1rifluormeuJhept4-inil]-2-izopropilpirimidin-5-il}-2,2,2-trifluoracetamidom (58 mg, 0,1 mmol) u 1 mL anhidrovanog dioksanaje dodat tetrametilguanidin (0,05 mL, 0,4 mmol) i reakciona smeša je mešana i zagrevana u uljanom kupatilu uz održavanje temperature na 100<Q>C u toku 1 sata. Prečišćavanjem pomoću preparativne TLC preko silika gela uz eluiranje sa 5 % metanola u dihlormetanu dobijeno je naslovljeno jedinjenje u obliku svetio krem obojene čvrste supstance, (25 mg, 52 % prinosa) M+H = 482.
Primer 81: Sinteza 2-[2-Hidroksi4-(5-metansulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-meitl-2-trifluormeitlpentil^
Mešani rastvor sa 4-[4-hidroksi-6^(5-metensulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-6-metil-4-trifluormetilhept-l-inil]-3-metil-5-nitrobenzonitrilom (165 mg, 0,3 mmol) u 6 mL apsolutnog etanola je tretiran sa 4 mL glacijalne sirćetne kiseline i gvoždjem u prahu (335 mg, 6 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 90 °C u toku 30 minuta, ohladjena do sobne temperature, razblažena je sa 200 mL dihlormetana i filtrirana preko sloja CELITE® filtera. Filtrat je ispran sa tri porcije od po 50 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata i dve porcije od po 25 mL slanog rastvora, osušen je preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan uvakuumuda bi se dobilo 140 mg 3-amino-4-[4-hidroksi-6-(5-metansulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-6-meuJ-4-trifluormeti^ metilbenzonitrila u obliku svetio braonkastog ulja (90 % prinosa).
Mešani rastvor sa 3-amino-4-[4-hidroksi-6-(5-metansulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-6-metil4-trifluormetimept4-inil]-5-metilbenzonitrilom (140 mg, 0,27 mmol) u 5 mL anhidrovanog dihlormetana je ohladjen u ledenom kupatilu i tretiranje sa trifluorsirćetnim anhidridom (0,075 mL, 0,54 mmol). Nakon 5 minuta, smeša je koncentrovana uvakuumu.Hromatografijom na Si02(100 % dihlormetan) dobija se 155mg N- {5-cij ano-2-[4-hidroksi-6- (5-metansulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -6-metil-4-trifluormetilhept4-inil]-3-meitlfenil}-2,2,2-trifluoracetamida u obliku svetio braonkastog ulja (93 % prinosa).
Rastvor sajV-{5-cijano-2-[4-hidroksi-6-(5-metansulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-6-meitl4-trifluormetilhept4-inil]-3-metilfenil}-2,2,2-trifluoracetamidom (154 mg, 0,25 mmol) u 0,6 mL anhidrovanog DMSO je zagrevan u prisustvu 1,1,3,3-tetrametilguanidina (0,094 mL, 0,75 mmol) u mikrotalasnoj na 140 °C u toku 10 minuta. Reakcija je kvenčovana sa smešom 1N sumporne kiseline i 10 mL izlomljenog leda. Dobijeni precipitat je filtriran, ispran sa vodom i osušen. Preparativnom TLC hromatografijom (50 % etil acetat u heksanu, a zatim 15%etil acetata u dihlormetanu) dobija se 23 mg naslovljenog proizvoda u obliku beličaste čvrste supstance (18 % prinosa).
Primer 82: Sinteza l,l,lTrifluor-2-(7-fluor4ffindol-2-ilmetil)-4-(5-fluor-2-metilfenil) -4-metilpentan-2-ola
Mešani rastvor sa 6-(5-fluor-2-meitlfenil)-l-(3-fluor-2-nitrofenil)-6-metil-4-trifluormetilhept-l-in-4-olom (1,05 g, 2,4 mmol) u 6 mL apsolutnog etanola i 2 mL glacijalne sirćetne kiseline je tretiran sa praškastim gvoždjem (800 mg, 14,3 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 80 °C u toku 2 sata, ohladjena do sobne temperature, razblažena sa dietil etrom, filtrirana preko sloja CELITE® filtera i koncentrovanau vakuumu.Ostatak je rastvoren u dietil etru, tretiranje sa anhidrovanim kalijum karbonatom, filtriran i koncentrovan uvakuumuda bi se dobilo 900 mg l-(2-amino-3-fluorfenil)-6-(5-fluor-2-metilfenil)-6-m u obliku svetio braonkastog ulja (92 % prinosa), koje je korišćeno bez prečišćavanja.
Rastvor sa l-(2-amino-3-fluorfenil)-6-(5-fluor-2-metilfenil)-6-metil-4rtrifluormetilhept 1-in-4-olom (900 mg, 2,2 mmol) u 10 mL anhidrovanog dioksana je tretiran sa dihlorbis(trifenilfosfin) paladijumom (II) (250 mg, 0,36 mmol) i smeša je zagrevana na 100 °C u toku 60 sati. Sirova reakciona smeša je prečišćena na Si02(20 % dihlormetana u heksanu) da bi se dobilo 700 mg naslovljenog proizvoda u obliku žutog ulja (78 % prinosa).
Primer 83: Sinteza 4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-741)4,l,l-trifluor-4-metil-2-(5-piirdin-2-il4^mdol-2-ilmetil)pentan-2-ola
Smeša sa 2-(l-benzensulfonil-5-brom4Mndol-2-ilmetil)4-(5-hlor-2,3- dihidrobenzofuran-7-il)4,l,l-trifluor4-metilpentari-2-olom (30 mg, 0,046 mmol),
2-tributilstananilpiridinom (72 mg, 0,196 mmol) i dihlorbis(trifenilfosfin) paladijumom (II) (10 mg) je zagrevana na refluksu u toku 2 sata. Smeša je zatim ohladjena i razblažena sa dietil etrom, nekoliko kapi DBU je dodato i smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Sirovi materijal je delimično prečišćen na silika gelu pomoću preparativne TLC uz eluiranje sa etil acetat-heksanu (35 :65) da bi se dobio delimično prečišćeni proizvod kontaminiran sa kalajnim sporednim proizvodima.
Smeša sa gornjim 2-(l-benzensulfonil-5-piridin-2-il4^indol-241metil)4-(5-hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)4,l,l-trifluor4'metilpentan-2-olom (30,1 mg, 0,046 mmol, teoretski maksimum iz gornjeg) u 5 mL metanola i 5 mL 10 % vodenog rastvora natrijum hidroksida je zagrevana na refluksu. Nakon 4 sata, smeša je razblažena sa 7 mL slanog rastvora i ekstrahovana sa tri 5 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa tri porcije od po 5 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, 5 mL slanog rastvora, dve porcije od po 5 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida, 5 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Sirovi materijal je prečišćen pomoću preparativne TLC na silika gelu korišćenjem smeše etil acetat-heksan (1:1). Od materijala iz preparativne TLC ploče, kada je koncentrovan uvakuumu izdietil etar-heksana dobija se 10 mg (42 % prinosa) naslovljenog jedinjenja.
Primer 84: Sinteza l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2,3-diWdrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(5-piirdin-3-il-l/findol-2-ilmetil)pentan-2-ola
Smeša sa 2-(l-benzensulfonil^ dihidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentan-2-olom (100 mg, 0,156 mmol), piridin-3-bornom kiselinom (80 mg, 0,65 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (0) (25 mg, 0,022 mmol) u 6 mL toluena, 3 mL etanola i 1,5 mL 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata je zagrevana na refluksu. Reakcija je praćena pomoću TLC (etil acetat-heksanu (6:4)). Smeša je zatim razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijak hlorida i ekstrahovana sa tri porcije od po 10 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa tri porcije od po 10 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovaniu vakuumu.Sirovi materijal je prečišćen na silika gelu korišćenjem etil acetat-heksana (gradijent 10 - 60 %) da bi se dobilo 88 mg (88 % prinosa) materijala. Rekristalizacijom iz dietil etar-heksana dobija se 76 mg (76 % prinosa) 2-(l-benzensulfonil-5-piridin-3-il4i£indol-24 2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentan-2-ola.
U rastvor sa gornjim 2-(l-benzensulfonil-5-<p>iridin-3-il4ffindol-2-ilmetil)4,l,l-trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-meitlpentan-2-olom (71 mg, 0,11 mmol) u 5 mL THF je dodat 1 M rastvor tetrabutilamonijum fluorida (0,5 mL, 0,5 mmol) u THF i smeša je zagrevana na 80 °C. Nakon 18 sati, smeša je koncentrovana uvakuumuirazblažena sa 1 N vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovana sa tri porcije od po 5 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa dve porcije od po 5 mL 1 N vodenog rastvora natrijum hidroksida, 5 mL slanog rastvora, tri porcije od po 5 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Ostatak je prečišćen na silika gelu uz eluiranje sa smešom metanol-dihlormetan (0 :100, zatim 0,5 : 99,5, zatim 1:99) da bi se dobilo 46 mg (83 % prinosa) naslovljenog jedinjenja.
Primer 85: Sinteza l,l,l-Trifluor4-(2-metoksi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-(lifpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ola
Smeša sa 4-(5-brom-2-metoksifenil)4,l,l-trifluor-4-meti^ ilmetil)pentan-2-olom (188 mg, 0,4 mmol), piridin 3-bornakiselina 1,3-propanediol cikličnim estrom (89 mg, 0,6 mmol), kalijum karbonatom (K2C03; 166 mg, 1,2 mmol) i Pd(PPh3)4(46,2 mg, 0,04 mmol) u 3,0 mL DME-MeOH-DMF (1:1,5 :0,5) je stavljena u mikrotalasnu tokom 20 minuta na 120<Q>C, ohladjena je do sobne temperature, razblažena sa 20 mL etil acetata i filtrirana preko diatomejske zemlje. Filtrat je ispran sa 5 mL 1,0 M vodenog rastvora natrijum hidroksida, vodom i slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan uvakuumu.Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da bi se dobilo 90 mg (48 % prinosa) naslovljenog jedinjenja u obliku bele pene. Primer 86: Sinteza l,l,lTrifluor4r(4-metoksibifenil-3-il)4-mem-2-(l^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ola
Smeša sa 4-(5-brom-2-metoksifenil)4,l,l-trilfuor-4-metil-2-(l^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-olom (188 mg, 0,4 mmol), Pd(OAc)2(9 mg, 0,04 mmol), DCiBPP ((2-dicikloheksilfosfino)bifenilom, 28 mg, 0,08 mmol) i KF (93 mg, 1,6 mmol) u 3 mLTHF na sobnoj temperaturi je tretirana sa fenilbornom kiselinom (74 mg, 0,6 mmol). Reakciona smeša je stavljena u mikrotalasnu tokom 20 minuta na 120<Q>C, ohladjena je do sobne temperature, razblažena sa 20 mL etil acetata i filtrirana preko diatomejske zemlje. Filtrat je ispran sa 5 mL 1,0 M vodenog rastvora natrijum hidroksida, vodom i sa 5 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i rastvarač je uparen uvakuumu.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 75 mg (40 % prinosa) naslovljenog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance.
Primer 87: Sinteza 2-(3-Hlor4#pirolo[3,2-c]piri^ 2-metoksifenil) -4-metilpentan-2-ola
Rastvor sa trihloracetil hloridom (0,045 mL, 0,403 mmol) u 0,5 mL DMF je tretiran sa rastvoroml,l,l-trifluor4-(5-fluor-2-metokilmetil) pentan-2-ola (33,0 mg, 0,081 mmol) u 0,5 mL DMF na sobnoj temperaturi. Nakon 2 dana, reakcija je kvenčovana sa 2 mL smeše led-voda i 2 mL hladnog 1N rastvora natrijum hidroksida. Dobijena smeša je ekstrahovana sa tri porcije od po 5 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovaniu vakuumu.Hromatografijom na Si02(100 % dihlormetana do 10 % metanola u dihlormetanu, gradijent) dobija se 20,0 mg naslovljenog proizvoda (56 % prinosa).
Primer 88: Sinteza 2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentil]4tf pirolo[3,2-A]piridin-5-karboksilna kiselina metil estra
2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-741)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpenti pirolo[3,2-6]piridin-5-karbonitril (300 mg, 0,65 mmol) je rastvoren u 10 mL metanola na sobnoj temperaturi. Gasoviti HC1 je uvodjen tokom 2 minuta. Smeša je zagrevana do refluksa preko noći. Rastvarač je uklonjen uvakuumu.Ostatak je razblažen sa 50 mL etil acetata i neutralisan sa 30 mL zasićenog rastvora natrijum karbonata. Organski sloj je radvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 50 mL etil acetata.
Organski slojevi su kombinovani, isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen uvakuumu.Ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije (deaktivirani Si02sa 2 % trietilamina, eluiranje sa CH2C12do CH2Cl2-MeOH (95:5)) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (263 mg, 82 % prinosa).
Primer 89: Sinteza 2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormeu^enitl]4#pirolo[3,2^
2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-h^ pirolo[3,2-£]piridin-5-karboksilna kiselina metil estar (100 mg, 0,2 mmol) je rastvoren u 2 mL smeše THF-MeOH-voda (3:1:1). Litijum hidroksid monohidrat (25 mg, 0,6 mmol) je dodat. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 4 sata. Smeša je razblažena sa 5 mLvode i 6 N HC1 rastvor je korišćen za podešavanje pH do oko 2. Organski sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 50 mL etil acetata, ispran sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen uvakuumuda bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (13,5 mg, 14 % prinosa). Primer 90: Sinteza l-{2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpenu^]4tfpirolo[3,2-6]piridin-5-il}etanona
2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-tirfluormem pirolo[3,2-£]piridin-5-karbonitril (100 mg, 0,22 mmol) je rastvoren u 6 mLTHF. Rastvor
je ohladjen do -78<Q>C. Metil magnezijum jodid (3 M u dietil etru, 1,2 mL, 3,6 mmol) je dodat. Reakcija je mešana preko noći i ostavljena je da temperatura dostigne do sobne temperature. Reakcija je kvenčovana sa 10 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida i ekstrahovana sa tri porcije od po 50 mL etil acetata. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen uvakuumu.Ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije (eluiranje sa CH2C12do 95 : 5 CH2Cl2-MeOH) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (36 mg, 35 % prinosa).
Primer 91: Sinteza l-{2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpenitl]-l/fpirolo[3,2-Z>]piridin-5-il}-2-metilpropan-l-ona
2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-tirfluormetilpentil]-l^ pirolo[3,2-Z)]piridin-5-karbonitril (50 mg, 0,11 mmol) je rastvoren u 3 mLTHF. Izopropil magnezijum hlorid (2 M u THF, 0,15 mL, 0,3 mmol) je dodat, nakon čega je dodat CuBr (7 mg, 0,05 mmol). Reakcija je mešana na refluksu (75<Q>C) u toku 30 minuta. Smeša je ohladjena do sobne temperature. Reakcija je kvenčovana sa 1 mLvode, nakon čega je dodato 3 kapi koncentrovane HC1. Smeša je mešana u toku 10 minuta i neutralisana sa zasićenim rastvorom natrijum karbonata do postizanja pH 8. Reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom i isprana sa slanim rastvorom. Rastvarač je uklonjen uvakuumu.Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (srednje polarni uslovi) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (39 mg, 70 % prinosa).
Primer 92: Sinteza 2-(5-Aminometil-ltfpirolo[3,2-Z>]piridin-2-ilmetil)-4-(5-hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -1,1 ,l-trffluor-4-meitlpentan-2-ola
2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-hidro^ pirolo[3,2-Z>]piirdin-5-karbonitril (100 mg, 0,22 mmol) je rastvoren u 3 mLTHF i bor-metil sulfid (10 M, 0,065 mL, 0,648 mmol) je dodat. Reakcija je zagrevana na refluksu u toku 1 sata i zatim ohladjena do sobne temperature. 1 mL 6 N rastvora HC1 je zatim dodato. Reakcija je zagrevana na refluksu preko noći. Reakcija je ohladjena do sobne temperature, razblažena sa 50 mL etil acetata i zatim kvenčovana sa zasićenim rastvorom natrijum karbonata do dostizanja pH 12. Organski sloj je radvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 50 mL etil acetata. Kombinovane organske frakcije su osušene preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen uvakuumu.Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (polarni uslovi) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (49 mg, 49 % prinosa). Primer 93: Sinteza 4-(5-hlor-2>3-dihidrobenzomran741)4,l,l-trifluor-2-(5- hidroksimetil-l^pirolo[3,2-Z>]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ola
U rastvor sa polaznim estrom (0,995 g, 2,00 mmol) u 35,0 mLTHF je dodavan litijum aluminijum hidrid (2,40 mL, 2,40 mmol) u kapima na 0<Q>C. Reakcija je ostavljena da postigne sobnu temperaturu, zatim mešana u toku 2 sata. TLC analiza (5 % MeOH-CH2C12,0,5 % NH4OH) je pokazala pojavu jedne tačke proizvoda i potrošnju svih polaznih materijala. Rastvor je razblažen sa 50 mLTHF i kvenčovan sa rastvorom voda-THF (3,0 mLvode i 50 mLTHF). U ovaj rastvor dodat je magnezijum sulfati dobijena suspenzija je mešana u toku 30 minuta. Suspenzija je filtrirana preko diatomejske zemlje i THF je uparen da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku žute nene (0.882 sr. 94.0 % odnosa).
Primer 94: Sinteza 2-[4-(5-Hlor-2,3-diWdrobenzo trifluormetilpentil]4.ffpirolo[3,2-^
U rastvor alkohola iz primera 93 (0,882 g, 1,88 mmol) u 25 mL acetona je dodat mangan (IV) oksid (3,99 g, 9,41 mmol). Crna suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sata. Rastvor je filtriran preko diatomejske zemlje i aceton je uparen uvakuumuda bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,625 g, 74,0 % prinosa) u obliku žute pene.
Primer 95: Sinteza 4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-741V^ morfoUn4-ilmetil4/fpirolo[3,2-Z>]piridin-2-ilmetil)pentan-2-^
U rastvor sa aldehidom iz primera 94 (0,050 g, 0,107 mmol) i sa 0,078 mL sirćetne kiseline u 3,0 mL dihloretana je dodat morfolin (0,233 mL, 2,68 mmol) na 0<Q>C. Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. U ovaj žuti rastvor je dodat triacetoksi natrijum borohidrid (0,057 mg, 0,268 mmol), zatim je mešanje nastavljeno na sobnoj temperaturi u toku 14 sati. Reakciona smeša je razblažena sa 10 mL etil acetata i 2 mL 3 % rastvora amonijak hidroksida. Bifazni sistem je radvojen i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa tri porcije od po 20 mLvode, slanim rasstvorom, osušeni su preko natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je uparen uvakuumuda bi se dobilo žuto ulje. Ovaj sirovi materijal je stavljen u brzu kolonu i eluiran sa 5 % MeOH-CH2Cl2,0,5 % NH4OH, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,018 g, 32,0 % prinosa) u obliku bele pene.
Primer 96: Sinteza 3-[4,4,4-Trmuor-3-hidroksi^^^ ilmetil) butil]benzaldehida
Smeša sa 4-(3-[l,3]dioksan-241fenil)4,l,l-t^ ilmetil)pentan-2-olom (160 mg, 0,36 mmol), 2 mL etanola, 1 mLvode i sa piridinijum/>toluensulfonskom kiselinom (200 mg, 0,8 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 14 sati i zatim je koncentrovana uvakuumuda bi se uklonio etanol. Ostatak je razblažen sa etil acetatom i vodom, vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom i osušeni preko natrijum sulfata. Uklanjanjem rastvarača uvakuumudobija se 134 mg (95 % prinosa) naslovljenog jedinjenja.
Primer 97: Sinteza l,l,lTrifluor-4-metil4-(3-morfolin-4-ilmetilfenil)-2-(lifpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ola
U rastvor sa 3-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-(li?pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]benzaldehidom (50mg, 0,13 mmol), 3 mLdihloretanai sirćetnom kiselinom (0,1 mL, 1,6 mmol) u ledenom kupatilu je dodat morfolin (0,28 mL, 3,20 mmol) u jednoj šarži. Rastvor je zagrevan do sobne temperature i mešan u toku 0,5 sati. Triacetoksi natrijum borohidrid (68 g, 0,32 mmol) je dodat u jednoj porciji i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3,0 sata. Rastvor je razblažen sa etil acetatom i 3 mL 3 % rastvor amonijak hidroksida je dodat. Bifazni sistem je prebačen u levak za razdvajanje i vodeni sloj je uklonjen i ponovo-ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i rastvarač je uparen uvakuumu.Proizvod je eluiran iz kolone za brzu hromatografiju sa smešom dihlormetan-metanol i uparavanjem rastvarača uvakuumudobijeno je naslovljeno jedinjenje (27 mg, 45 % prinosa).
Primer 98: Sinteza 7-[3-(5-Brom4iffndol-241mem)4,4,4-trmuor-3-hidroksi-l,l-dimetilbutil]-2,3-dihidrobenzofuran-5-sulfonska kiselina amida
Smeša sa 7-[3-(l-benzensulfonil-5-brom4Mndol-2-ilmenl)4,4,4-trifluor-3-hidroksil,l-dimetilbutil]-2,3-dihidrobenzofuran-5-sulfonska kiselina l-dimetilaminometC£)-ilidenamidom (167 mg, 0,22 mmol) u 10 mL metanola i sa 3 mL 10 % vodenog rastvora natrijum hidroksida je zagrevana na refluksu. Nakon 24 sata, smeša je razblažena sa 10 mL slanog rastvora i ekstrahovana sa tri porcije od po 10 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa dve porcije od po 5 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, 5 mL slanog rastvora, tri porcije od po 5 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida, 5 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Sirovi materijal je hromatografisan na silika gelu korišćenjem smeše etil acetat-heksan (0 - 50 % gradijent) i zatim fino usitnjen pod površinom smeše dietil etar-heksan da bi se dobilo 79 mg (64 % prinosa) naslovljenog jedinjenja.
Primer 99: Sinteza 2-(5-Brom-liffndol-2-ilmetil)-4-(5-hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-trifluor-4-metilpentan-2-ola
Smeša sa 2-(l-benzensulfonil-5-brom-liffndol-2-ilmetil)-4-(5-hlor-2,3- dihidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-trifluor-4-metilpentan-2-olom (30 mg, 0,046 mmol) u 5 mL metanola i 5 mL 10 % vodenog rastvora natrijum hidroksida je zagrevan na refluksu. Nakon 18 sati, smeša je razblažena sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa tri porcije od po 7 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa tri porcije od po 5 mL slanog rastvora, tri porcije od po 5 mL zasićenog vodenog rastvora amonijak hlorida, 5 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Sirovi materijal je prečišćen pomoću preparativne TLC (1 mm, silika gel, etil acetat-heksan (3 :7)) da bi se dobilo 15 mg (63 % prinosa) naslovljenog jedinjenja. Primer 100: Sinteza l,l,l-Trmuor-4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(5-metansuMnil-lffindol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ola
U rastvor sa l,l,l-trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(5- metilsulfanil-li£indol-2-ilmeitl)pentan-2-olom (25 mg, 0,053 mmol) u 10 mL metanola je dodat natrijum perjodat (150 mg, 0,70 mmol). Nakon 1 sata, smeša je razblažena sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa tri porcije od po 10 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa tri porcije od po 7 mL slanog rastvora, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Sirovi ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC na silika gelu eluting sa etil acetatomom da bi se dobio 19.8 mg (77 % prinosa) naslovljenog jedinjenja.
Primer 101: Sinteza 2-(l-FluorciWopropil)4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-l-(lif pirolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ola
U rastvor sa 2-metil-l#pirolo[2,3-c]piridinom (80,0 mg, 0,605 mmol) u 2 mLTHF koji je ohladjen do -78 °C je dodato 0,70 mL/>BuLi (1,6 M u heksanu). Nakon 5 minuta,terc-BuOK (1M u THF, 0,75 mL) je dodat i smeša je zagrevana do sobne temperature u toku 1 sata. Smeša je ohladjena do -78 °C i gornji l-(l-fluorciklopropil)-3-(5-fluor-2-metoksifenil)-3-metilbutan-l-on (150 mg, 0,600 mmol) je dodat kao rastvor u 0,5 mL THF. Smeša je mešana u toku 30 minuta na -78 °C i zagrevana do sobne temperature. 5 mL etil acetata je dodato i organska faza je isprana sa vodom, osušena, filtrirana i uparena. Preparativnom hromatografijom u sloju (razvijač: dihlormetan-etanol (95:5)) dobija se 100 mg naslovljenog jedinjenja u obliku ulja koje očvršćava tokom stajanja (45 % prinosa). Primer 102: Sinteza 2-(l-Fluorciklopropil)-4-(4-fluorfenil)-4-metil-l-hinolin-4-ilpentan-2-ola
U rastvor sa 4-metilhinolinom (69 mg, 0,482 mmol) u THF koji je ohladjen na smeši suvi led/aceton je dodato 0,4 mL litijum diizopropilamida (1,5 M u heksanu). Smeša je stavljena u hladno kupatilo na -20<Q>C do -30<Q>C u toku 15 minuta i zatim je ohladjena do
-78 QC. l-(l-Fluorciklopropil)-3-(4-fluorfenil)-3-metilbutan-l-on (49 mg, 0,206 mmol) je dodat u kapima kao rastvor u 0,5 mLTHF. Hladno kupatilo je zatim uklonjeno i smeša je mešana u toku 1 sata. Reakcija je kvenčovana dodavanjem 0,5 mLvode i razblažena je sa etil acetatom. Organska faza je radvojena, isprana sa vodom, osušena, filtrirana i rastvarač je uparen uvakuumu.Frakcionisanjem ostatka pomoći preparativne slojne hromatografije (razvijač: etil acetat-heksan (2 :1)) dobija se naslovljeno jedinjenje
(0,019 g, 24 % prinosa) (nešto manje polarno nego lepidin) u obliku ulja koje kristališe tokom stajanja u heksanu, t.t. 152<Q>C - 155 °C.
Primer 103: Sinteza l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-2-furo[3,2-c]piridin-2-ilmetil-4-metilpentan-2-ola
Rastvor sa 2-metilfuro[3,2-c]piridinom (koji je dobijen prema postupku T. Kitamura, K Tsuda i Y. Fujiwara, Tetrahedron Lett. 1998, 39, str. 5375 - 5376) (26,0 mg, 0,195 mmol) u 2 mLTHF je tretiran sa litijum diizopropilamidom (LDA; 1,5 M u cikloheksanu, 195 uL) u kapima na -78 °C. Smeša je mešana u toku 30 minuta (promena boje od žute do narandžasto crvene) i polako je tretirana sa rastvorom 1,1, l-trifluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ona (81,5 mg, 0,293 mmol) u 1 mLTHF. Reakcija je mešana na -78 °C u toku 4,5 sata, kvenčovana je sa 5 mL zasićenog rastvora amonijak hlorida i razblažena sa 20 mL etil acetata. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 10 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani uvakuumu.Brzom hromatografijom (etil acetat-heksan, 5 % do 50 % gradijent) dobija se 36,0 mg (45 % prinosa) naslovljenog proizvoda u obliku bistrog ulja.
Primer 104: Sinteza 4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-741)4,l,l-trifluor-4-metil-2-tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ola
Rastvor sa tieno[3,2-c]piridinom (koji je dobijen prema postupku J.H. Wikel, M.L. Denney i R.TJ. Vasileff, Heterocvclic Chem. 1993,30, str. 289 - 290) (152 mg, 1,12 mmol) u 2 mLTHF je tretiran sa 450 uL^BuLi (2,5 M u heksanu) ukapavanjem na
-78<Q>C. Dobijena tamna reakciona smeša je mešana u toku 30 minuta i tretirana sa rastvorom 5-hlor-7-[l,l-dimeuU-2-(2-tirfluormetiloksiranil)etil]-2,3-dihid (180 mg, 0,561 mmol) u 0,5 mLTHF. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne
temperature preko noći i kvenčovana sa smešom od 5 mL zasićenog rastvora amonijak hlorida i 10 mL etil acetata. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 10 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani uvakuumu.Brzom hromatografijom (etil acetat-heksan, 20 % - 30 % gradijent) dobija se 33,5 mg (13 % prinosa) naslovljenog proizvoda u obliku žute pene.
Primer 105: Sinteza 5-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2,5-dimetil-3-(ltf pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil) heksan-3-ola
Rastvor sa 2-metil-li£pirolo[3,2-c]piridinom (69 mg, 0,52 mmol) u 4 mLTHF je tretiran sa 610 uL.o-BuLi (2,5 M u heksanu) na-78 °C. Nakon 5 minuta,će/r-BuOK(1M u THF, 1,0 mL) je dodati smeša je zagrevana do sobne temperature u toku 1,5 sata. Narandžasta reakciona smeša je ohladjena do -78 °C i 5-(5-fluor-2-metoksifenil)-2,5-dimetilheksan-3-on (110 mg, 0,436 mmol) u 2 mLTHF je dodat u kapima. Smeša je mešana na -78 °C u toku 30 minuta, zagrevana do sobne temperature, kvenčovana sa 10 mL zasićenog rastvora amonijak hlorida i razblažena sa 20 mL etil acetata. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa dve porcije od po 10 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani uvakuumu.Hromatografijom na Si02(MeOH u CH2C12, gradijent, 0 % do 10 96) dobija se 71,4 mg (43 % prinosa) proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
Primer 106: Sinteza 4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomian-7-il)4,l,l-trhluor-4-metil-2-pirolo[3,2-Z;]piridin-l-ilmetilpentan-2-ola
Rastvor saIHpirolo[3,2-£]piridinom(33,0 mg, 0,279 mmol) u 4 mL DMF je tretiran sa NaH (60 % u mineralnom ulju, 16,8 mg, 0,419 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 30 minuta, 5-hlor-7-[l,l-dimeuJ-2-(2-trifl^ (188 mg, 0,558 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana preko noći. Reakcija je zatim razblažena sa 5 mL etil acetata i kvenčovana sa 5 mL zasićenog rastvora amonijak hlorida. Vodeni sloj je ekstrahovan sa 5 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumu.Ostatak je fino samleven pod površinom dietil etra da bi se dobilo 55,0 mg (45 % prinosa) naslovljenog proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
Primer 107: Sinteza l-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentil]-l,5,6,7-tetrahidroindol-4-ona
U suspenziju sa 7-[l,l-dimetil-2-(2-trifluormetiloksiranil)etil]-2,3-dihidrobenzofuranom (59,2 mg, 0,21 mmol) i l,5,6,7-tetrahidroindol-4-onom (56,0 mg, 0,41 mmol) u 0,4 mL anhidrovanog etanola je dodato 0,077 mL rastvora natrijum etoksida (21 tež. % u etanolu). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 85 °C u toku 16 sati. Dobijena smeša je stavljena u polu-zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane uvakuumu.Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluiran sa 35 % etil acetat-heksan) da bi se dobilo 58,4 mg (66 % prinosa) naslovljenog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance, t.t. 145 °C -146 °C.
Primer 108: Sinteza l-[2-Hidroksi-4-(5-metansulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)4-metil-2-trmuormetilpert
U suspenziju sa 7-[l,l-dimetil-2-(2-trifluormeti^^ dihidrobenzofuranom (101 mg, 0,33 mmol) i l,5,6,7-tetrahidroindol-4-onom (74,9 mg, 0,56 mmol) u 0,75 mL anhidrovanog etanola je dodat natrijum etoksid (21 tež. % rastvor u etanolu, 103 uL). Nakon zagrevanja na 85 °C u toku 16 sati, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana uvakuumu.Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silika gelom (eluiran sa 50 % do 60 % etil acetat-heksan) da bi se dobilo 80,0 mg (58 % prinosa) naslovljenog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance, tt. 207 °C - 208 °C.
Primer 109: Sinteza l-[2-Hidroksi-4-metil4-(5-pirimidin-5-il-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-trifluormetilpentil]-l,5,6,7-tetrahidroindol-4-ona
U suspenziju sa 5-{7-[l,l-dimetil-2-(2-trifluormetiloksiranil)etil]-2,3-dihidrobenzofuran- 5-iljpirimidinom (56,0 mg, 0,15 mmol) i l,5,6,7-tetrahidroindol-4-onom (41,6 mg, 0,31 mmol) u 1,0 mL anhidrovanog etanola je dodat rastvor natrijum etoksida (0,057 mL, 21 tež. % u etanolu). Reakciona smeša je zagrevana na 85 °C u toku 15 sati. Nakon hladjenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana na silika gelu (za suvo punjenje) i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu (eluirana sa 40 % do 70 % etil acetat-heksan) da bi se dobilo 42,0 mg (55 % prinosa) naslovljenog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance, tt. 213 °C - 214 °C.
Primer 110:2-[2-Hidroksi-4-(5-metansulfonil-2-metoksifenil)-4-metil-2-trMuormetilpentil]4J?indol-3-karbonitrila
114-Trilfuor-4-(2-metoksi-5-metilsulfanilfenil)-4-metilpentan-2-on je konvertovan do 2-[2-Hidroksi-4-(2-metoksi-5-memsulfanilfenil)-4-meul-2-trifluor^ karbonitrila na sličan način kao u primeru 4 iz U.S. Patentne Prijave Pub. Br. 2004/0023999. 2-[2-Hidroksi-4-(2-metoksi-5-meu^sul^ karbonitril je oksidovan do 2-[2-hidroksi-4-(5-metansulfonil-2-metoksifenil)-4-metil-2-trifluormeitlpentil]4iffndol-3-karbonitrila prema primeru 4 iz U.S. Patentne Prijave Pub. Br. 2004/0023999. Primer 111: Sinteza 2-[4^5-etrc4)util-2-W trifluormetilpentil]4iffndol-3-karbonitrila
4-(243enziloksi-5-etrc4outilfenil)44J^ konvertovan do 2-[4-(5-terc4Dutil-2-hidroksifenil)-2-hidroksi4-metil-2-1rifluormeuJpenti^ karbonitrila korišćenjem sličnih postupaka kao u primeru 4 iz U.S. Patentne Prijave Pub. Br. 2004/0023999.
Primer 112: Sinteza 2-[241idroksi-4-(2-hidroksi-5-izopropilfenil)-4-metil-2-1rifluormetilpen1il]4ftindol-3-karbonitrila
4-(2-Benziloksi-5-izopropilfenil)4,ll-trifl^ konvertovan do 2-[2-hidroksi-4-(2-hidroksi-5-izopropilfenil)4-metil-2-trifluormeitlpenti^ karbonitrila korišćenjem sličnog postupka kako je opisano u sintezi 2-[4-(5-£erc4outil-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-tri Primer 113: Sinteza 2-[4-(5-etrctButil-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormeitlpentil]4/findol-3-karbomtrila i 2-[4-(5-ter(r>Butil-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-24iifluormetil^
2-[4- (5- ćerc-Butil-2-hidroksifenil) -2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentil]-li?indol-3-
karbonitril je alkilovan da bi se dobio 2-[4-(5-terc43util-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-lrifluormetilpentil]4ffindol-3-karbonitril i 2-[4-(5-ferc-butil-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-meuU-2-trifluormeti^^ na sličan način kako je opisano za alkilaciju 3-(2-benziloksi-5-/ferc-t)utilfenil)-3-metilbutan-l-ola u primeru 53.
Primer 114: Sinteza 2-[2-Hidroksi-4-(5-izopropil-2-meto trifluormeitlpentii]-l.ffindol-3-karbonitrila i 2-[2-Hidroksi-4-(5-izopropil-2-metoksifenil)-4-metil-2-trmuormetilpert
2-[2-Hidroksi-4-(2-hidroksh karbonitril je alkilovan da bi se dobio 2-[2-hidroksi-4-(5-izopropil-2-metoksifenil)-4-metil-2-trifluormetilpentil]-lJffindol-3-karbonitril i 2-[2-Hidroksi-4-(5-izopropil-2-metoksifenil)-4-metil-2-1rifluormerilpenti^^^ na sličan način kako je opisano za alkilaciju 3-(2-benziloksi-5-te/r-t)utilfenil)-3-metilbutan-l-ola u primeru 53. Primer 115: Sinteza 2-[2-Hidroksi-4-(2-metoksi-5-metilfenil)-4-metil-2-trifluormeu^pentil]-4-meitl-l^indol-6-karbonitrila l,l,lTrifluor-4-(2-metoksi-5-metilfenil)-4-metil<p>entan-2-on je konvertovan do 2-[2-mdroksi-4-(2-metoksi-5-metilfenil)-^ karbonitrila kao u primeru 8 iz U.S. Patentne Prijave Pub. Br. 2004/0023999. Primer 116: Sinteza 2-[2-Hidroksi-4-(2-hidroksi-5-metilfenil)-4-metil-2-trifluormetilpentil]^metil4/findol-6-karbonitrila 2-[2-Hidroksi-4-(2-metoksi-5-meitlfenil)-^^ karbonitril je konvertovan do 2-[2-hidroksi-4-(2-hidroksi-5-metilfenil)-4-metil-2-trifluormetilpentil]-4-meitl-l^findol-6-karbonitrila kao u primeru 8 iz U.S. Patentne Prijave Pub. Br. 2004/0023999. Primer 117: Sinteza 2-[4r(5-fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2- trifluormeitlpentii]-lffindol-4-karboksilna kiselina
Rastvor sa 2-[4-(5-fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpen indol-4-karboksilna kiselina etil estrom (220 mg, 0,470 mmol) u 10 mL metanola je tretiran sa rastvorom kalijum hidroksida (85 mg, 1,5 mmol) u 3 mLvode. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 4 sata, refluksovana u toku 6 sati, ohladjena do sobne temperature i koncentrovanau vakuumu.Ostatak je tretiran sa hladnim rastvorom 1 N sumporne kiseline i ekstrahovan sa tri porcije od po 30 mL dihlormetana. Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani uvakuumuda bi se dobilo 190 mg naslovljenog proizvoda u obliku svetio krem čvrste supstance (89 % prinosa).
Primer 118: Sinteza 2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2- trifluormetilpentil]-l.ffindol-4-karboksilna kiselina amida
Rastvor 2-[4-(5-fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-metil-2-trifluormetilpentil]4Mndol-4-karboksilne kiseline (170 mg, 0,375 mmol) u 2 mL acetonitrila je tretiran sa 105 mL trietilamina i TBTU (133 mg, 0,413 mmol). Nakon 15 minuta, 53,6 mL rastvora amonijak hidroksida je dodat. Dobijena reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovanu vakuumu.Hromatografijom na Si02(50 % etil acetat u heksanu) dobija se 170 mg naslovljenog proizvoda u obliku beličaste čvrste supstance (kvantitativni prinos).
Primer 119: Sinteza 2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2- trifluormetilpentil]-lffindol-4-karbonitrila
Rastvor 2-[4-(5-fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-meuU-2-trifluom karboksilna kiselina amida (95 mg, 0,21 mmol) u 1 mL DMF je reagovao sa cijanurnim hloridom (46 mg, 0,25 mmol). Nakon 3 sata, smeša je tretirana sa natrijum bikarbonatom, ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan uvakuumu dabi se dobilo 33 mg naslovljenog proizvoda u obliku beličaste čvrste supstance (36 % prinosa).
Razlaganje do (+)- i (-)-enanitomera je izvršeno pomoću hiralne HPLC na CHIRALCEL™ OD koloni, eluirano sa 15 % do 25 % izopropanola u heksanu.
Odrediivanie Bioloških Svojstava
Jedinjenja iz pronalaska su ispitivana na svojstvo vezivanja za steroidni receptor pomoću analize fluorescentne polarizacije kompetitivnog vezivanja. Detaljni opisi za dobijanje kompleksa rekombinantnog glukokoritkoidnog receptora (GR) koji je korišćen u analiza je opisan u U.S. Patentnoj Prijavi Pub. Br. 2003/0017503, koja je inkorporisana ovde referencom u svojoj celosti. Dobijanje tetrametil rodaminom (TAMRA) obeležene deksametazonske probe je izvedeno korišćenjem standardnog postupka iz literature (M. Ponsisar.,J. Steroid Biochem., 1985,22, str. 267 - 273).
A. Analiza Kompetitivnog vezivanja glukokortikoidnog Receptora
Korak 1. Karakterizacija Fluorescentne Probe
Talasna dužina za maksimalnu ekscitaciju i emisiju fluorescentne probe treba prvo da bude izmerena. Jedan primer takve probe je rodaminom (TAMRA) obeležen deksametazon.
Afinitet probe za steroidni receptor je zatim odredjen u eksperimentu sa titracijom. Vrednost fluorescentne polarizacije probe u analitičkom puferu je izmeren na SLM-8100 fluormetru korišćenjem maksimalne vrednosti ekscitacije i emisije koji su opisani gore. Alikvoti lizata ekspresionog vektora su dodati i fluorescentna polarizacija je merena nakon svakog dodavanja sve dok merene vrednosti polarizacije nisu bile bez promene. Analiza nelinearne regresije metodom najmanjeg kvadrata je korišćena za izračunavanje konstante disocijacije za probu iz polarizacionih vrednosti koje su dobijene za lizat koji se vezuje za probu.
Korak 2. Skriningza inhibitore vezivanja probe
Ova analiza koristi fluorescentnu polarizaciju (FP) za kvantifikaciju sposobnosti testiranih jedinjenja u kompeticiji sa tetrametil rodaminom (TAMRA) obeleženim deksametazonom u vezivanju za humani kompleks glukokortikoidnog receptora (GR) koji je dobijen iz ekspresionog sistema insekta. Analitički pufer je: 10 mM TES, 50 mM KC1,20 mM Na2Mo04-2H20,1,5 mM EDTA, 0,04 % tež./zap. CHAPS, 10 % zap./zap. glicerola, 1 mM ditiotreitola, pH 7,4. Test jedinjenja su rastvorena u 1 mM DMSO i zatim dalje razblažena do 10 x od analizirane koncentracije u analitičkom puferu obogaćenom sa 10 % zap./zap. DMSO. Test jedinjenja su serijski razblažena do 10 x od analizirane koncentracije u 10 % DMSO koji sadrži pufer, u polipropilenskim mikrotitarskim pločama sa 96 bunarčića. Vezujuće reakcione smeše su dobijene u crnim Dineks (Dynex) mikrotitarskim pločama sa 96 bunarčića sekvencijalnim dodavanjem sledećih analitičkih komponenti u svaki bunarčić: 15 uL 10 x razblaženog rastvora test jedinjenja, 85 uL GR-a koji sadrži bakulovirusni lizat koji je razblažen 1:170 u analitičkom puferu i 50 uL 15 nM TAMRA-obeleženog deksametazona. Pozitivne kontrole su reakcione smeše koje ne sadrže test jedinjenje; negativne kontrole (šlepa proba) su reakcione smeše koje sadrže 0,7 uM do 2 uM deksametazona. Reakcione smeše za vezivanje su inkubirane u toku 1 sata na sobnoj temperaturi a zatim je vršeno čitanje fluorescentne polarizacije na LJL Analitičkom setu na 550 nm ekscitacije i 580 nm emisije, sa Rodamin 561 instaliranim dihromatskim ogledalom. IC50vrednosti su odredjene pomoću fitovanja iterativne nelinearne krive podataka FP signala za 4-parametarske logističke jednačine.
Jedinjenja za koja je nadjeno da se vezuju za glukokortikoidni receptor se mogu ispitati na sposobnost vezivanja za progesteronski receptor (PR), estrogenski receptor (ER) i mineralokortikoidne receptore (MR) da bi se odredila selektivnost jedinjenja za GR. Procedure za PR i MR su identične gore navedenoj GR metodi, sa sledećim izuzecima: PR lizat ćelija insekata je razblažen 1:7,1 i MR lizat je razblažen 1:9,4. PR proba je TAMRA-obeleženi mifepriston, korišćen u finalnoj koncentraciji od 5 nM u analizi i negativne kontrole (slepe probe) su reakcije koje sadrže mifepriston u koncentracijama od 0,7 uM do 2 uM.
ER procedura je slična gore navedenim procedurama, ali uz korišćenje PanVera kit receptora, fluorescein-obeležene probe. Analitičke komponente su napravljene u istim zapreminama kao gore, da bi se dobile finalne analitičke koncentracije za ER od 15 nM i ES2 probe od 1 nM. Pored toga, redosled dodavanja komponenti je modifikovan u odnosu na gore navedene analize: prvo je dodata proba u ploču, a nakon toga se dodaje receptor i test jedinjenje. Ploče se očitavaju u LJL Analitičkom setu na 485 nm ekscitacije i 530 nm emisije, sa Fluorescein 505 instaliranim dihromatskim ogledalom.
Jedinjenja za koja je nadjeno da se vezuju za glukokortikoidni receptor se mogu ispitati na sposobnost disocijacije transaktivacije i transrepresije pomoću analiza koje su citirane u poglavlju Pozadina pronalaska (CM. Bamberger i H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest, 2000,30 (suppl. 3) str. 6 - 9) ili pomoću analiza koje su opisane u daljem tekstu.
B. Analize ćeliiskih glukokoritkoidnih receptora
1. Indukcija aromataze u fibroblastima ( ćelijska analiza za transaktivaciju)
Deksametazon, sintetički ligand za glukokortikoidni receptor (GR), indukuje ekspresiju aromataze u humanim prepucionim fibroblastnim ćelijama. Aktivnost aromataze je merena preko konverzije testosterona do estradiola u kultivacionom medijumu. Za jedinjenja koja pokazuju sposobnost vezivanja za GR je procenjivana njihova sposobnost da indukuju aktivnost aromataze u humanim prepucionim fibroblastima.
Humane prepucione fibroblastne ćelije (ATCC Kat. Br. CRL-2429, označene sa CCD112SK) su ubačene u mikrotitarske ploče sa 96 bunarčića u koncentraciji od 50,000 ćelija po bunarčiću 5 dana pre korišćenja, u Iskovom modifikovanom Dulbekovom Medijumu (GibcoBRL Life Technologies Kat. Br. 12440-053) koji je obogaćen sa 10 %, preko uglja filtriranim FBS (Clonetech Kat. Br. SH30068) i sa Gentamicinom (GibcoBRL Life Technologies Kat. Br. 15710-064). Na dan eksperimenta, medijum u bunarčićima je zamenjen sa svežim medijumom. Ćelije su tretirane sa test jedinjenjima do finalne koncentracije od IO"<5>M do IO"<8>M i sa testosteronom do finalne koncentracije od 300 ng/mL. Svaki bunarčić je imao ukupnu zapreminu od 100 uL. Uzorci su uzimani u duplikatu. Kontrolni bunarčići uključuju: (a) bunarčiće u koje se dodaje samo testosteron i (b) bunarčiće u koje se dodaje testosteron plus 2 uM deksametazona da bi se dobila maksimalna indukcija aromataze. Ploče su inkubirane na 37 °C preko noći (15 do 18 sati) i supernatanti su prikupljeni na kraju inkubacije. Estradiol u supernatantu je meren korišćenjem ELISA kitova za estradiol (proizvodjač ALPCO, dobijen iz American Laboratorv Products, Kat Br. 020-DR-2693) prema instrukciji proizvodjača. Količina estradiola je obrnuto proporcijalna ELISA signalima u svakom bunarčiću. Stepen indukcije aromataze test jedinjenjima je izražen u obliku relativnog procenta u odnosu na deksametazon. EC50vrednosti test jedinjenja su dobijene pomoću Štovanja nelinearne krive.
2. Inhibicija IL- 6produkcije u fibroblastima ( ćelijska analiza za transrepresiju)
Humane prepucione fibroblastne ćelije produkuju IL-6 kao odgovor na stimulaciju proinflamatornim citokinom IL-1. Ovaj inflamatorni odgovor, koji je meren produkcijom IL-6, može biti efikasno inhibiran pomoću deksametazona, sintetičkog Uganda za glukokortikoidni receptor (GR). Za jedinjenja koja pokazuju vezivanje za GR je vršeno procenjivanje njihove sposobnosti da inhbiraju produkciju IL-6 u humanim prepucionim fibroblastima.
Humane prepucione fibroblastne ćelije (ATCC Kat. Br. CRL-2429) su ubačene u mikrotitarske ploče sa 96 bunarčića u koncentraciji od 5,000 ćelija po bunarčiću dan pre korišćenja, u Iskovom modifikovanom Dulbekovom Medijumu (GibcoBRL Life Technologies Kat. Br. 12440-053) koji je obogaćen sa 10 %, preko uglja filtriranom FBS (Clonetech Kat. Br. SH30068) i sa Gentamicinom (GibcoBRL Life Technologies Kat. Br. 15710-064). Sledećeg dana, medijum u bunarčićima je zamenjen sa svežim medijumom. Ćelije su tretirane sa IL-1 (rhIL-la, R&D Svstems Kat. Br. 200-LA) do finalne koncentracije od 1 ng/mL i sa test jedinjenjima do finalne koncentracije od 10"<5>M do IO"<8>M, u ukupnoj zapremini od 200 (xLpo bunarčiću. Uzorci su napravljeni u duplikatu. U kontrolne bunarčiće se ne ubacuju test jedinjenja ili IL-1. U pozitivne kontrolne bunarčiće se dodaje samo IL-1 i predstavljaju maksimalnu (ili 100 %) količinu produkcije IL-6. Ploče su inkubirane na 37 °C preko noći (15 do 18 sati) i supernatanti su prikupljeni na kraju inkubacije. IL-6 nivoi u supernatantima su odredjeni pomoću ELISA kitova za IL-6 (MedSvstems Diagnostics GmbH, Vienna, Austria, Kat. Br. BMS213TEN) prema instrukciji proizvodjača. Stepen inhibicije IL-6 pomoću test jedinjenja je izražen u procentima u odnosu na pozitivne kontrole. IC50vrednosti test jedinjenja su dobijene pomoću fitovanja nelinearne krive.
Odredjivanje agonističke ili antagonističke aktivnosti jedinjenja koja se vezuju za glukokortikoidni receptor se može izvesti pomoću bilo koje od ovih analiza.
3. Modulacija indukcije tirozin aminotransferaze ( TAT) u hepatomskim ćelijamapacova
Testiranje agonističke ili antagonističke aktivnosti jedinjenja u indukciji tirozin aminotransferaze (TAT) u hepatomskim ćelijama pacova.
H4-II-E-C3 ćelije su inkubirane preko noći u mikrotitarskim pločama sa 96 bunarčića (20,000 ćelije /100 (iL/po bunarčiću) u MEM medijumu koji sadrži 10 % toplotno inaktiviranog FBS i 1 % neesencijalnih aminokiselina. Sledećeg dana, ćelije su stimulisane sa navedenim koncentracijama deksametazona ili test jedinjenja (rastvorenih u DMSO, finalna DMSO koncentracija 0,2 %) u toku 18 sati. Kontrolne ćelije su tretirane sa 0,2 % DMSO. Nakon 18 sati, ćelije su lizirane u puferu koji sadrži 0,1 %Triton X-100 i TAT aktivnost je merena u fotometrijskoj analizi korišćenjem tirozina i alfa-ketoglutarata kao supstrata.
Za merenje antagonističke aktivnosti, hepatomske ćelije su prethodno stimulisane pomoću dodavanja deksametazona (koncentracija se kreće od 3 x 10"<9>M do 3 x IO"<8>M) kratko pre nego je test jedinjenje dodato u ćelije. Steroidni neselektivni GR/PR antagonist mifepriston je korišćen kao kontrola.
4. Modulacija indukcije MMTV- Luc u HeLa ćelijama
Testiranje agonističke ili antagonističke aktivnosti jedinjenja u stimulaciji MMTV-(mišiji mlečni tumorski virus) promotera u HeLa ćelijama.
HeLa ćelije su stabilno ko-transfecirane sa pHHLuc-plazmidom koji sadrži fragment MMTV-LTR (-200 do +100 u odnosu na transkripciono polazno mesto) kloniran u
prednji deo luciferaznog gena (Norden, 1988) i pcDNA3.1 plazmidom (Invitrogen) koji konstitutivno eksprimira rezistenciju na selektivni antibiotik GENETICIN®. Klonovi sa najboljom indukcijom MMTV-promotera su odabrani i korišćeni za dalje eksperimente.
Ćelije su kultivisane preko noći u DMEM medijumu bez indikatora fenol crveno, koji je obogaćen sa 3 % CCS (ugljem tretirani teleći serum) i zatim prebačene u mikrotitarske ploče sa 96 bunarčića (15,000 ćelija /100 uL/po bunarčiću). Sledećeg dana, aktivacija MMTV-promotera je stimulisana dodavanjem test jedinjenja ili deksametazona
rastvorenih u DMSO (finalna koncentracija 0,2 %). Kontrolne ćelije su tretirane samo sa DMSO. Nakon 18 sati, ćelije su lizirane sa reagensom za liziranje ćelija (Promega, Kat. Br. E1531), dodat je reagens za analizu luciferaze (Promega, Kat. Br. E1501) i odsjaj luminescencije je meren korišćenjem luminometra (BMG, Offenburg).
Za merenje antagonističke aktivnosti, MMTV-promoter je prethodno stimulisan dodavanjem deksametazona (3 x IO"<9>M do 3 x IO"<8>M) kratko pre nego je test dodat u ćelije. Steroidni neselektivni GR/PR antagonist mifepriston je korišćen kao kontrola.
5. Modulacija produkcije IL 8 u U937ćelijama
Testiranje agonističke ili antagonističke aktivnosti jedinjenja u GR-posredovanoj inhibiciji LPS-indukovane sekrecije IL-8 u U-937 ćelijama.
U-937 ćelije su inkubirane u toku 2 do 4 dana u RPMI1640 medijumu koji sadrži 10 % CCS (ugljem tretirani teleći serum). Ćelije su prebačene u mikrotitarske ploče sa 96 bunarčića (40,000 ćelija/100 uL/po bunarčiću) i stimulisane sa 1 ug/mL LPS (rastvorenog u PBS) u prisustvu ili odsustvu deksametazona ili test jedinjenja (rastvorenih u DMSO, finalna koncentracija 0,2 %). Kontrolne ćelije su tretirane sa 0,2 % DMSO. Nakon 18 sati, IL-8 koncentracija u ćelijskom supernatantu je merena pomoću ELISA, korišćenjem "OptEIA human IL-8 seta" (Pharmingen, Kat. Br. 2654KI).
Za merenje antagonističke aktivnosti, LPS-indukovana sekrecija IL-8 je inhibirana dodavanjem deksametazona (3 x IO"<9>M do 3 x 10"<8>M) kratko pre nego je test jedinjenje ubačeno u ćelije. Steroidni neselektivni GR/PR antagonist mifepriston je korišćen kao kontrola.
6. Modulacija ekspresije ICAM- Luc u HeLa ćelijama
Testiranje agonističke ili antagonističke aktivnosti jedinjenja u inhibiciji TNF-alfa-indukovane aktivacije ICAM-promotera u HeLa ćelijama.
HeLa ćelije su stabilno ko-transficirane sa plazmidom koji sadrži 1,3 kb fragment humanog ICAM-promotera (-1353 do -9 u odnosu na transkripciono polazno mesto, Ledebur i Parks, 1995) klonirane u početni deo luciferaznog gena i pcDNA3.1 plazmidom (Invitrogen) koji konstitutivno eksprimira rezistenciju na antibiotik GENETICIN®. Klonovi sa najboljom indukcijom ICAM-promotera su odabrani i korišćeni za dalje eksperimente. Ćelije su prebačene u mikrotitarske ploče sa 96 bunarčića (15,000 ćelija/100 uL/po bunarčiću) u DMEM medijumu koji je obogaćen sa 3 % CCS. Sledećeg dana aktivacija ICAM-promotera je indukovana dodavanjem 10 ng/mLrekombinantnogTNF-alfa (R&D Svstem, Kat. Br. 210-TA). Istovremeno, ćelije su tretirane sa test jedinjenjem ili deksametazonom (rastvoreni u DMSO, finalna koncentracija 0,2 %). Kontrolne ćelije su tretirane samo sa DMSO. Nakon 18 sati, ćelije su lizirane sa reagensom za liziranje ćelija (Promega, Kat. Br. E1531), dodat je reagens za analizu luciferaze (Promega, Kat. Br. E1501) i odsjaj luminescencije je meren korišćenjem luminometra (BMG, Offenburg).
Za merenje antagonističke aktivnosti, TNF-alfa-indukovana aktivacija ICAM-promotera je inhibirana dodavanjem deksametazona (3 x IO"<9>M do 3 x IO"<8>M) kratko pre nego je test jedinjenje ubačeno u ćelije. Steroidni neselektivni GR/PR antagonist mifepriston je korišćen kao kontrola.
Generalno, poželjni opseg potence u gore navedenim analizama je izmedju 0,1 nM i 10 uM, poželjniji opseg potence je 0,1 nM do 1 uM i najpoželjniji opseg potence je 0,1 nM do 100 nM.
Reprezentativna jedinjenja iz pronalaska su testirana i pokazala su aktivnost kao modulatori funkcije glukokoritkoidnih receptora u jednoj ili više od gore navedenih analiza. Na primer, sledeća jedinjenja iz pronalaska sa Formulom (IA) su pokazala potentnu aktivnost u analizi GR vezivanja: l,l,l-Trilfuor4-(5-lfuor-2-metoksifenil)4-metil-2-(3-metil-l^pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)4-metil-2-(lftpirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor4-(5-lfuor-2-meitlfenil)4-metil-2-(3-metil-li?pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(4,6-Dimem-l#pirolo[3,2-c]piirdin-2-u^^ metoksifenil) -4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-metil-2-trinuom pirolo [3,2-^]piridin-5-karbonitril;
l,l,l-Trifluor4-(5-lfuor-2-metoksife^^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-metoksife^^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-metil-2-Mlfuormetilpentil]4-c]piridin-6-karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-mebJ-2-tirfluormetilpenti^ pirolo[2,3-c]piridin-5-karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-metil-2-tirfluormetilpenti^ pirolo[3,2-c]piridin-4-karbonitril;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-meto^
ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor4-(5-fluor-2-metoksifenil) 4-metil-2-tieno [ 2, 3- d\ piridazin-2-
ilmetilpentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil) 4-metil-2-(5i£pirolo [3,2-c] piridazin-6-
ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-metoksifenil)4-metil-2-(2-metil-5^:pirolo[3,2-^pirimidin-6-ilmetii) pentan-2-ol;
l,l,lTrifluor4-(5-fluor-2-m^ 2-ol;
2-(4,643imem4#pirolo[3,2-c]pirid^ metilfenil) 4-meitlpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,34ihidrobenzomran-741)-2-(4,Wimem4^pi ilmetil) 4,1, l-trifluor4-metilpentan-2-ol;
4- (5411or-2,3-dihidrobenzomran^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,lTrifluor4-(54luor-2-meulf^^^
ilmetil) pentan-2-ol;
2-[4-(547luor-2-meulfenil)-2^ %iridin-5-karbonitril;
2-[4-(5441or-2,3<lihidrobenzomra^ pirolo[3,2-Z>]piridin-5-karbonitril;
1,1,14?rifluor4- (5-fluor-2-metilfenil) 4-meul-2-(5^pirolo[3,2-c^pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5411or-2,34ihidrobenzomran-7^f/|pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)4,l,l-tirfluor4-mem^^^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-meti^ 2-ol;
l,l,l-Trilfuor4-(5-fluor-2-metoksifenil)-2-(7-fluor4i^pirolo[2,3-c]pirid ilmetil) -4-meitlpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluo^^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(5,7-Dihlor-l#pirolo[2,3-c]piirdin-2-im^^ metoksifenil) 4-metilpentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor4- (5-fluor-2-metoksifenil) 4-metil-2-(5-trifluormetil-l^:pirolo [2,3- c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Tirfluor4-(5-fluor-2-metok^^^ ilmetil) 4-meitlpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-meitlfenil)4-mem-2-(4-mem-li?pir ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor4- (5-fluor-2-metilfenil) -2- (5-izopropoksi-lif pirolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil)4-meitlpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-m^ ilmetil) -4-meitlpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-l,l,l-trifluor-2-(5-metoksi-l^pirolo[2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-me^ 4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-i^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2- (5-Dimetilamino-l^pirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil) -1,1, l-trifluor-4-(5-fluor-2- metilfenil) 4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-m^ ilmetil) 4-meitlpentan-2-ol;
4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Tirfluor4-metil4-(5-metil-2^ c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-metoksifenil)4-metil-2-pirolo[2,3-Z>]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol;
2-Benzo [ tiofen-2-ilmetil-l, 1, l-trifluor4- (5-fluor-2-metoksifenil) -4-meitlpentan-
2-ol;
l,l,l-Trilfuor4-(5-fluor-2-metoksifenil)4-meitl-2-tieno[2,3-c]piridin-2-
ilmetilpentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4-(5-lfuor-2-metoksifenil) 4-metil-2-[4- (( Z) propenil) -3-vinilpirazol-l-ilmetil]pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2,4-dimetil-l-tieno[2,3-c]piridin-2-ilpento
4-(5-Fluor-2-metilfenil) ^
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-m^
ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor4-meitl4-(5-meitl-2,3Kiihidrobenzomran-7-il)-2-(l^pirolo[3,2-
c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-23-dihidrobenzomran-7-il)4,l,l-trilfuor-4-metil-2-^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran-7-^^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(3-Dimeitlaminomeitl-l/fpirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-l,l,l-trifluor4-(5-fluo 2-metoksifenil) -4-metilpentan-2-ol;
1,1, l-Trilfuor4- (5-fluor-2-metoksifenil) 4-meitl-2-pirolo [3,2-c]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor4-(5-fluor-2-metoksifenil) 4-meitl-2-pirolo [3,2-£]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor4-(5-fluor-2-metoksifenil)-2-mro[3,2-c]piridin-2-ilmetil4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-l,l,l-trifluor-4-metil-2-pirolo[3,2 ilmetilpentan-2-ol;
l,l-Difluor4-(5-fluor-2-metoksifenil)4-metil-2-(l^pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
l,l,lTrifluor4-(5-fluor-2-metoksifenil)4-metil-2-ti ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-23-dihidrobenzomran-7-il)4A,l-trifluor4-me ilmetilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-metilfenil)4-meuU-2-pirolo[3,^
ilmetilpentan-2-ol;
l,l,lTrifluor4-(5-fluor-2-meulfenil)4-mem-2-ti^
ilmetilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)^ karboksilna kiselina dimetilamid;
{2-[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-m^^
il} morfolin4-ilmetanon;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hid^ karboksilna kiselina dimetilamid;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-meul-2-trifluormetilpenu^ karboksilna kiselina dimetilamid;
{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidro il} morfolin-4-ilmetanon;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzomran-7-il)-2-hi^^ 6-karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidrok^^ karboksilna kiselina amid;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-W^ karboksilna kiselina amid;
4- Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hidro^
ilmetil) butiljfenol;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidro^ karbonitril;
2-[4r(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2^ karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil) ^ 5-il}acetamid;
l,l,lTrilfuor4-(4-fluor-2-metoksifenil)-2-(7-fluor4-metil4ffindol-24ta metilpentan-2-ol;
5-Fluor-2-[4^4-trifluor-3-(7-fl^^ dimetilbutirjfenol;
2-[4-(3-[l,3]Dioksolan-241fenil)-2-hidro^ karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-W^ karboksilna kiselina-2-trimetilsilaniletil estar;
2-[4-(4-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi4-metil-2-trifluom indol-6-karbonitril;
{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hid^ il} piperidin-l-ilmetanon;
2-[4- (5-Fluor-2-metoksifenil) -2-hidroksi4-metil-2-triflu karboksilna kiselina metilamid;
{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-metil-2-trifluom il}pirolidin-l-ilmetanon;
1- {2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-metil-2-trifluorm 5-karbonil}piperidin-4-on;
2- [4- (5-Fluor-2-metoksifenil) -2-hidroksi4-meul-2-1iifluormetilpentil]4iffndol-5-karboksilna kiselina (2-hidroksietil)amid;
{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-metil-2-trifluorm il} (4-hidroksipiperidin-l-il) metanon;
{2-[4- (5-Fluor-2-metoksifenil) -2-hidroksi4-meu^-2-1xifluormetilpentil]-lffindol-5-il} (3-hidroksipirolidin-l-il) metanon;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidro^ karboksilna kiselina cijanometilamid;
({2-[4- (5-Fluor-2-metoksifenil) -2-hidroksi4-mem-2-trifluormeitlpentil]-l/findol-5-karbonil}amino) sirćetna kiselina metil estar;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidro^ karboksilna kiselina karbamoilmetilamid;
4- ({2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidr^^ indol-5-karbonil}amino) buterna kiselina metil estar;
({2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-^ 5-karbonil} amino) sirćetna kiselina;
4-({ 2-[4-(5-Fluor-2-metoksifem indol-5-karbonil}amino)buterna kiselina;
2-[4-(3-Dimetilaminometitfenil)-2-W^ indol-5-karbonitril;
4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi4,lKlimeitl-3-(5-trifluo ilmetil) butil]fenol;
2-[4r(5-Brom-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2^ metil-lffindol-6-karbonitril;
2-[2-Hidroksi4-(5-metansutfonil-2,3-dihidrob 4-metil-l/ftndol-6-karbonitril;
2-[4-(5-Brom-23<lihidrobenzomran-741)-2-hidroksi4-metil-2-trifluom 5-karboksilna kiselina;
2-[4-(5-Brom-23^ihidrobenzomran-7-il)-2-hidroksi4-metil-2-trifluorme 5-karboksilna kiselina amid;
2-[4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-M indol-5-karboksilna kiselina dimetilamid;
2-[4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran-7-il^ 5-karboksilna kiselina cijanometilamid;
{2-[4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi4-m lffindol-5-il}pirolidin-l-ilmetanon;
{2-[4-(5-Brom-2,3Klmidrobenzofuran7-il)-24iidr^^ lffindol-5-il} morfolin-4-ilmetanon;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-W^ karboksilna kiselina amid;
{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hi^ il} morfolin-4-ilmetanon;
2-(4-Benzo[13]dioksol4-il-2-hidroksi^^ 4-metil-lffindol-6-karbonitril;
l,l,l-Trifluor4-metil4-fenil-2-hinolin4-ilmetilheksan-2-ol;
2-[2-Hidroksi-4-metil-4-(5-metilsulfanil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-trifluormetilpenuJ]4Mndol-3-karbonitril;
7-(4,4,4-Trifluor-3-hidroksi4,l-dimetil-3-hinoUn4-ilmembutil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karbonitril;
2-[2-Hidroksi4-(2-hidroksi-5-metilfenU^ 4-metil-lffindol-6-karbonitril;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)4-metil-2-(5-metilsulfanil-lMndol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroksi-4- (5-metansulfonil-2-metoksifenil) 4-metil-2-trifluormetilpentil]-lffindol-3-karbonitril;
1,1, l-Tirfluor4- (5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) 4-metil-2-(5-fenil-lffindol-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-[4-(5-ferc-Buu^-2-hidroksifeni^ pentil]-lifindol-3-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4- (2-hidroksi-5-izopropilfenil) 4-metil-2-trifluormetilpentil]-l#indol-3-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4-(2-hidroksi-3,5-dimeti^ lffindol-3-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4-(5-hidroksi-2,4-dimeti^^ lffindol-3-karbonitril;
2-[4-(5-ferc-BuuT2-metoksifen^ lffindol-3-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4- (5-izopropil-2-metoksifenil) 4-metil-2-trifluormetilpentil]-lMndol-3-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4- (2-metoksi-5-metilfenil) 4-metil-2-trifluormeuJpenu^]4-mem4^ indol-6-karbonitril;
1,1, l-Trifluor4-meu^-2-hinoUn-4-ilm^
1,1, l-Trifluor4-metil-2-hinoto l,l,l-Trifluor4-(2-fluorfenil)-2-(lffindol-241mem)4-m 1,1, l-Tirfluor-4- (2-fluorfenil) 4-meu^-2-hinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(3-fluorfenil)-2-(lffindol-2-ilmem)4-m 1,1, l-Trifluor-4- (3-fluorfenil) 4-metil-2-hinolin4-ilmetilpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor4-(4-fluorfenil)-2-(lM^
l,l,l-Trifluor4-(4-fluorfenil)4-meti^^^
3- (4,4,4-Trifluor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-hinoUn4-ilmeti^
l,l,l-Trifluor4-meuT2-hinoUn44ta^
l,l,l-Trifluor-2-(lffindol-2-ilmetil)4-meul-4-(4-trifluormeu^
1,1, l-Trifluor-4-meu^-2-hinoUn4-ilmetil-4- (4-trifluormetilfenil) pentan-2-ol;
4- (3-Hlorfenil)-l,l,l-trifluor-2-(lffindol-2-ilmenl)-4-mempento 4- (3-Hlorfenil) -1,1, l-trifluor4-metil-2-hinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4- (4-Dimeitlaminofenil) -1,1, l-trifluor-2- (lffindol-2-ilmetil) 4-metilpentan-2-ol;
4-Bifenil-3-il-l, 1, l-trifluor-4-metil-2-hinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3-Bromfenil)-l,l,l-trifluor-2-(l^
4-(2-Difluormetoksi-5-fluorfenil)-l,l,l^ metilpentan-2-ol;
4-Bifenil-3-il-l,l,l-trifluor-2-(lffindol-2-ilmetil)4-mempen^
4- (4-Dimetilaminofenil) -1,1, l-trifluor-4-meu^-2-hin^
2-[4-(5-Fluor-2-metiKenil)-2-hidroksi4-mem-2-tri^ dihidropirolo [2,3-c]piridin-5-on;
2-[4-(5-Fluor-2-meu^enil)-2-hidroksi4-meul-2-trifluorm dihidropirolo [2,3-c] piridin-5-on;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-metiM ilmetil)4-metil<p>entan-2-ol;
2-[4- (3-Dimetilaminometilfenil) ^-hidroksi^-meitl^-trifluormetilpentil]-!^ indol-5-karbonitril;
l,l,l-Trilfuor-2-(l/findol-2-ilmeu4^
l,l,l-Trifluor-4-metil-4-piirdin4-il-2-hinoUn4-ilmetil^^
l,l,l-Trifluor4-metil-2-hinolin-4-ilmetil-4-o-tolilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-metil-2-hinolin-4-ilmetil-4-/?>tolilpentan 1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil) 4-metil-2-piridin4-ilmetilpentan-2-ol;
4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-(2-fluoipiridin4'ilmetil)-3-hidroksi-l,l-dimetilbutil]fenol;
2-[3-(2-Brompiridin4"ilmeul)4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimem fluorfenol;
2-(6,8-DimetilhinoUn4-ilmetil)-l,l,l-trifluor4-(5-fluor-2-me metilpentan-2-ol;
4-[4-(5-Fluor-2-metoksifeni^
2,6-Dihlor4-[4-(5-fluor-2-m^
trifluormetilpentil] nikotinonitril;
2,6-Dihlor4-[4-(5-fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpenitl]nikotinonitril;
2-(2,640ihlorhinoUn441mem)4,l,l-M^
metilpentan-2-ol;
2-[3-(2-Hlor-8-metilhinolin4-ilmeuJ)4,4,4-trifl^
2-[3-(2,6-DihlorhinoUn4-ilmetil)4,4,4-trifluor-3-W
fluorfenol;
4-(2,34)ihidrobenzomran-741)-2-(2,6-dm^ 2-ol;
2-(2,6-Dimetilpiridin4-ilmebl) 4,1, l-trifluor4- (3-fluorfenil) 4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dimetilpiridin4-ilnie1il) 4,1, l-trifluor4- (4-fluorfenil) 4-metilpentan-2-ol;
1,1,14"rifluor4- (5-fluor-2-metilfenil) 4-metil-2-hinolin4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(2,64}imempiridin441mem)4,l,l-tri^^
metilpentan-2-ol;
2-(2,640imetilpiirdin44lmetil)4^
l,l,lTrifluor4-(5-fluor-2-metoksifenil)4-mem-2-(2-meti ilmetil) pentan-2-ol;
4-Fluor-2- (4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l, l-dimetil-3-hinolin-4-ilmetilbutil) fenol;
4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-M^ ilmetil) butil]fenol;
2-(2,6^Dimetilpiirdin4-ilmetil)4,l,l-trifluor4-(4-fluor-2-metoksif^ metilpentan-2-ol;
l,l,lTrinuor4-(5-fluor-2-metoksifenil)4"mem-2-(7-metilhinolin4-ilmetil) pentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dimeulpiridin4-ilmenl)4,4,4-trifluor-3-hidroksi4,lKlime fluorfenol;
1,1, l-Trifluor4-(4-fluorfenil) 4-metil-2- (2-metilhinolin4-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,14Mfluor4-(3-fluorfenil)4-metil^
l,l,14>inuor-2-(liffndol-2-ilmeul)^
l,l,lTrifluor4-(5-fluor-2-metoksifenil)-2-(7-fluor4-metilhinolin-8-il)4-metilpentan-2-ol;
4-(2,6-Dimetilfenil)4,l,l-trilfuor-2-(lffindol-241meul)4"me 2-(3-Brom4ffindol-2-ilmetil) 4,1, l-trifluor4-(3-fluorfenil) 4-metilpentan-2-ol;
4-(3,440imetilfenil)4,l,l-trifluo^
l,l,lTrifluor4-(3-fluor4-m^
l,l,lTrifluor4-(4-fluor-3-m^
1,1, l-Trifluor-4- (3-fluor4-metilfenil) 4-meuJ-2-hinolin4-ilmetilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(4-fluor-2-meu^enil)4-m 4- (3,4-Dimetilfenil) -1,1, l-trifluor4-meu1-2-hinoMn-4-ilmeulpentan-2-ol;
4-(2,5-Dimeulfenil)-l,l,l-trifta l,l,l-Tirfluor-2-(lffindol-2-ilmeitl)4-(2-metoksi-5-metilfenil)4^^
4-Mem-2-[4,4,4-tirfluor-3-hidroksi-3-(lMndol-2-ilmetil)-l,l-dimeti^
4-(2,5-Dimeu^enil)-l,l,l-tirfluor^^
1,1, l-Trifluor4-(2-metoksi-5-metilfenil) 4-metil-2-hinolin4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,5-Dimetoksifenil)-l,l,l-trifluor4'metil-2-(l^-pirolo[2,3-c]piridin-2-
ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-2-(lffindol-2-ilmetil)4'metil4-(2-trifluormetife
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-metoksi^^^
ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor4-(5-fluor-2-metoksifenil)-2-(4-metoksi-7Jffpirolo[2,3-(/|pirimidin-6- ilmetil)4-metilpentan-2-ol;
2-(2,4-Dimem-7i£pirolo[23-^pirim 4-metilpentan-2-ol;
2-(2-Amino4-hlor-7#pirolo[2,3-ćflpirimidin-^ metoksifenil)4-metilpentan-2-ol; i
2-(5-Hlor-l#pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)4^ 4-metilpentan-2-ol,
ili njihovi tautomeri, proderivati, solvati ili njihove soli.
Pored toga, sledeća jedinjenja iz pronalaska sa Formulom (IA) su testirana i i pokazala su aktivnost potentnih agonista funkcije glukokortikoidnih receptora u jednoj ili više od gore navedenih analiza: 4- Pirimidin- 5- il- 2- [4,4,4- trifluor- 3- hidroksi-1,1- dimetil- 3-( IHpirolo [2,3- c]piridin- 2-ilmetil) buitljfenol; l^.l-Trilfuor^CS-fluor^-metoksifeniD^-metil^-CS-metil-lir-piroloCS^-clpiridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; l.l.l-Trilfuor^-CS-fluor^.S-dihidrobenzofuran-T-iD^-metil^-Cl.ftpirolotS^-cjpiridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor4-(5-fluor-2-metiKenil)4-meitl-2-(3-meitl-lJffpirolo[2,3-c]piridin-2-
ilmetil) pentan-2-ol;
2-(4,6-Dimetil-l^pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-l,l,l-tirfluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil) -4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-meitl-2-trifluormetilpentil]-l^ pirolo[3,2-Z)]piridin-5-karbonitril;
l,l,l-Trinuor4-(5-fluor-2-^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor4-(5-lfuor-2-metoksifenil)4-metil-2-(4-metil-l^pirolo[3,2-c]piridiri-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-metil-2-trifluormeitlpentil]4-metil-l/^ c]piridin-6-karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-metil-2-trifluormetilpentil]-lJff pirolo [2,3-c]piridin-5-karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-metil-2-trifluoirnetilpentil]-li?
pirolo[3, 2- c]piridin-4-karbonitril;
I, 1, l-Trifluor-4-(5-lfuor-2-metoksifenil) -4-metil-2- (5/£pirolo [3,2-c(|pirimidin-6-
ilmetil) pentan-2-ol;
II, l-Trilfuor4-(5-lfuor-2-metoksifenil)4-metil-2-tieno[2,3-c(|piirdazin-2-ilmetilpentan-2-ol;
ll,l-Trilfuor4-(5-lfuor-2-metoksifenil)4-metil-2-(5^pirolo[3,2-c]piirdazin-6-
ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluo^^ 2-ol;
2-(4,6-Dimetil-l^-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-l,l,l-tirfluor4-(5-fluor-2-metilfenil) -4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-23<lihidrobenzo ilmetil) -1,1, l-trifluor4-metilpentan-2-ol;
4- (5-Hlor-2,3<lihidrobenzofu^ c] piridin-2-ilmetii) pentan-2-ol;
l,l,l-Triuuor4-(5-nuor-2-metilfenil)4-mem-2-(6-mem4^
ilmetil) pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluor-2-metilfenil)-2-hidroksi4-meul-2-trifl^ ,6]piridin-5- karbonitril;
2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2^^ pirolo[3, 2- b]piridin-5-karbonitril;
14A-Trifluor4-(5-fluor-2-metito^ 2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-i^ t/|pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-i^ c]piridin-2-ilrnetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluo^^ 2-ol;
l,l>lTrilfuor4-(5-fluor-2-metoksifenil)-2-(7-fluor4^pirolo[23-c]piri ilmetil) 4-meitlpentan-2-ol;
lJA-Trifluor4-(5-fluor-2-m^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(5,7-Dihlor-l#-pirolo[2,3-c]piridin-2-i^ metoksifenil)4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-meto^^ ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor^^ ilmetil) 4-meitlpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2-m^
ilmetil) pentan-2-ol;
114-Trifluor4-(5-fluor-2-m^ ilmetil) 4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-m^ ilmetil)4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -1,1, l-tirfluor^-CS-metoksi-li?pirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil) 4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-meti^^4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-U c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(5-Dimemamino-li7-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmem)-l,l,l-triflu metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trinuor4-(5-fluor-2^ ilmetil) -4-meitlpentan-2-ol;
4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzomran-7-i^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-metil4-(5-metil^ c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-23-dihidrobenzomr^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(5-fluor-2-metoksifenil)4-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomra^
4-(5-Fluor-2-metilfenil)-2,4-dimetil-l-tieno[23-c]piridin-2-ilpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor4-(5-fluor-2-metilfenil)4-metil-2-(l^pirolo[3,2-c]piridin-2-
ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-metil-4-(5-meti c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -1,1, l-trifluor-4-metil-2- (l/fpirolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzofura^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(3-Dimeu^aminometil4i£pirolo ^ 2-metoksifenil) -4-metilpentan-2-ol;
4- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -1,1, l-trifluor-4-metil-2-pirolo [3,2- b] piridin-1-ilmetilpentan-2-ol;
l,l-Dinuor-4-(5-lfuor-2-metoksifenil)4-mem-2-(l^-pirolo[3,2-c]piridm ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2^
ilmetilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-meitlfenil)4-meuJ-2-tieno[3,2-c]
ilmetilpentan-2-ol;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzomran-7-il)-2-hidroksi4-metil-2-trifluormeit^ indol-6-karbonitril;
4- Fluor-2-[4,4,4-tirfluor-3-hidroksi-U
ilmetil) butil]fenol;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-meul-2-trifluormeuUp karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi4-m^ karbonitril;
AI{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-meuU-2-trifluormeuUpenti^ 5-il}acetamid;
l,l,l-Tirfluor4-(4-uW-2-metoksi^^^^ metilpentan-2-ol;
5-Fluor-2-[4,4,4-trifluo^ dimetilbuiti]fenol;
2-[4-(3-[l,3]Dioksolan-2-ilfenil)-2-hidroksi^^ karbonitril;
2-[4-(4rFluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi4-meu^-2-trifluorme indol-6-karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-metil-2-trifluormeti^ karboksilna kiselina metilamid;
{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hid^ il} pirolidin-l-ilmetanon;
{2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-meuJ-2-trifluorme il} (3-hidroksipirolidin-l-il) metanon;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4^^ karboksilna kiselina cijanometilamid;
({2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-metil-2-trifluormetilpen 5-karbonil} amino) sirćetna kiselina metil estar;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hM^ karboksilna kiselina karbamoilmetilamid;
4-({2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-meul-2-trifluormem indol-5-karbonil}amino)buterna kiselina metil estar;
4-Fluor-2-[4,4,4-trilfuor-3-hidroksi-lA^ ilmetil) buitl]fenol;
2-[4-(5-Brom-2,3Klihidrobenzofuran-741)-2-hidroksi4-meitl-2-1rilf^ metil-l^indol-6-karbonitril;
2-[2-Hidroksi4-(5-metansuftonil-2,3-dihidrobenzofa^ 4-metil-l/£indol-6-karbonitiil;
2-[4K5-Brom-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-hid™^ 5-karboksilna kiselina amid;
2-[4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi4-meitl-2-trifluormetilpenitl]-l^indol-5-karboksilna kiselina dimetilamid;
2-[4-(5-Brom-23Hlihidrobenzomran-7-il)-2-hidroksi4-metil-2-trifluormetilpentil]-l^ indol-5-karboksilna kiselina cijanometilamid;
{2-[4- (5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroksi4-metil-2-trifluormeitlpentil]-l^findol-5-il}pirolidin-l-ilmetanon;
{2-[4(5-Brom-23-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi4-metil-2-trifluormeitlpentil]-l^findol-5-il} morfolin4-ilmetanon;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-metil-2-trifluormetilpentil]-lJffindol-5-karboksilna kiselina amid;
{2-[4- (5-Fluor-2-metoksifenil) -2-hidroksi4-metil-2-trifluormeitlpentil]-l^indol-5-
il} morfolin4-ilmetanon;
2-(4-Benzo[l,3]dioksol4-il-2-hidroksi-4-meitl-2-trilfuormetilpentil)-
^metil-lffindol-o'-karbonitril;
1,1, l-Trifluor4-meu!4-fe^
2-[2-Hidroksi4-meul4r(5-meu^sulfanil-2,3-dihidrobenzomran^ 2-trifluormetilpenuJ]4/findol-3-karbonitril;
7-(4,4,4-Trifluor-3-hidroksi4,l^ 2,3-dihidrobenzofuran-5-karbonitril;
2-[2-Hidroksi4-(2-hidroksi-5-metilfenil)4-metil-2-tri^ 4-metil4ffindol-6-karbonitril;
l,l,lTrifluor4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)4-mem-2-(5-meuJsulfanil4ffin^
2-[2-Hidroksi4-(5-metansulfonil-2-metoksifenil)4-mem-2-^ pentil]4ffindol-3-karbonitril;
2-[4-(5-£erc43uu1-2-hidroksife^ pentil]4 ffindol-3-karbonitril;
2-[2-Hidroksi4- (2-hidroksi-5-izopropilfenil) 4-metil-2-trifluormetilpentil]4ffindol-34iarbonitril;
2-[2-Hidroksi4-(2-hidroksi-3,5-dimetilfenil)4-meul-2-trifl^ l/£indol-34carbonitril;
2-[2-Hidroksi4-(5-hidroksi-2,4Hlimen^enil)4-metil-2-trifl^ l^findol-3-karbonitril;
2-[4-(5-terc43uul-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-metil-2-tri^
lifindol-3-karbonitril;
2- [2-Hidroksi4-(5-izopropil-2-meto liftndol-3-karbonitril;
1,1, l-Trifluor4-mem-2-hinolin4-ilmetil-4- otolilpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor4-meitl-2-hinoUn4-ilmeti l,l,l-Trifluor4-(2-fluorfenil)-2-(l^indol-2-ilmetil)4-mem l,l,l-Trifluor-4-(2-lfuorfenil)4-metil-2^
l,l,l-Trifluor4-(3-fluorfenil)-2-(li/-indol-2-ilmeul)4-m l,l,l-Trifluor4-(3-fluorfenity l,l,l-Trifluor4-(4-fluorfenil)-2-(l^indol-2-ilmem)
1,1, l-Tirfluor-4- (4-fluorfenil) -4-metil-2-hinolin4-ilmetilpentan-2-ol;
3- (4,4,4-Trifluor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-hinolin4-ilmetilbutiOfenol;
1,1, l-Trifluor-4-metil-2-hinolin4-ilmetil4- (2-tirfluormetilfenil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4-metil-2-hinolin-4-ilmetil-4- (4-tirfluormeitlfenil) pentan-2-ol;
4- (3-Hlofrenil)-l,l,l-trifluor-2-(liffndol-2-ilmetil)4-metilpentan-2-ol;
4- (3-Hlorfenil) -1,1, l-trifluor-4-meitl-2-hinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-Bifenil-3-il-l,l,l-trifluor-4-metil-2-hinoUn4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3-Bromfenil)4,l,l-trifl^
4-(2-Difluormetoksi-5-fluorfen^
metilpentan-2-ol;
4- (4-Dimetilaminofenil) -1,1, l-trifluor4-metil-2-hinoK^
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-men^enil)-2-(5-metoksi-l^pirolo[3,2-
ilmetil) 4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(3-Dimetilaminometilfenil)-2-hidroksi4-meti^ indol-5-karbonitril;
l,l,l-Tirfluor-2-(l#indol-2-ilmem^
1,1, l-Tirfluor4-mem-2-hinolin4-ita
1,1, l-Tirfluor4-menl-2-hinolin4-ilm
4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-(2-fluorpiridin4-ilmem)-3-hid dimetilbutil]fenol;
2-[3-(2-Brompiirdin4-ilmetil)4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l^
fluorfenol;
2-(6,8-Dimelilhinolin4-ilmeitl)-l,l,l-Mfluor4-(5-fluor-2-metoksifenil)4-metilpentan-2-ol;
4-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-meuJ-2-trifluormeuJ
2,6-Dihlor4-[4-(5-fluor^
trifluormetilpentil] nikotinonitril;
2,&-Dihlor4-[4-(5-fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi4-meuJ^
trifluormetilpenitl]nikotinonitril;
2-[3-(2,6-DihlorhinoUn4-ilmem)4,4,4-trifluor-3-h fluorfenol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-(2,6-dimempiridin4-ilmenl)4,14 2-ol;
2-(2,6-Dimeulpiirdin4-ilmetil)41A-trifluor4-(3-fluorfenil)4-me 2- (2,6-Dimetilpiridin4-ilmetil) 4,1, l-trifluor4- (4-fluorfenil) 4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-meti^
2-(2,640imempiridin441meu>l,l,l-rt^^
metilpentan-2-ol;
2- (2,6-Dimetilpiridin4-ilmetii) 4,1, l-trifluor4-metil4-/?3-tolilpentan-2-ol;
1,1,14Yifluor4- (5-fluor-2-metoksifenil) 4-metil-2-(2-metilhinolin4-
ilmetil) pentan-2-ol;
4-Fluor-2- (4,4,4-trifluor-3-hidroksi4, l-dimetil-3-hinolin4-ilmetilbutil) fenol;
4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi4,l-dimetil-3-(2-metilhinolin4-
ilmetil)butil]fenol;
2- (2,6-Dimetilpiridin-4-ilmeitl) -1,1, l-trifluor-4- (4-fluor-2-metoksifenil) 4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor4-(5-fluor-2-metoksife^
ilmetil) pentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dimetilpiirdin4-ilmeitl)4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimetilbutil]-5-fluorfenol;
1,1, l-Trifluor4- (4-fluorfenil) 4-metil-2- (2-metilhinolin4-ilmetil) pentan-2-ol;
l.l.l-Trilfuor^CS-fluorfeniD^metil^-CS-metil-lffindol^-ilmetiDpentan^-ol;
l,l,l-Trifluor-2-(l#indol-2-ilmetil)4-m^^
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-metoksifenil)-2-(7-fluor4-metilhinolin-8-il)4-metilpentan-2-ol;
4-(2,6-Dimetilfenil)-l,l,l-trilfuor-2-(l^^
2-(3-Brom-liffndol-2-ilmetil)-l,l,l-trifluo^
4-(3,4-Dimetilfenil)-l,l,l-tirfluor-2-(lffindol-2-ilmetil)4-metilpen1sn-2-ol;
l,l,l-Trilfuor4-(3-lfuor4-meitlfenil)-2-(lMndol-2-ilmetil)4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor4-(4-fluor-3-metilfeni^
l.lJ-Trifluor^CS-fluor^metilfeniU^metil^-hinolin^ilmetilpentan^-ol;
l,l,l-Trifluor4-(4-fluor-2-metilfenil)4-metil-2-hinolin4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3,4-Dimetilfenil)4,l,l-trifluor4-mem-2-hin 4-(2,5-Dimetilfenil)4,l,l-^
l,l,14>ifluor-2-(l#indol-241m^
4-Mem-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi-3-(liffndol-2-ilm 4-(2,54}imetilfenil)4,l,l-trifl^
1,1, l-Trifluor4- (2-metoksi-5-metilfenil) 4-metil-2-hinoUn4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,5-Dimetoksifenil)4,l,l-trilfuor4-mem-2-(li?pirolo[2,3-c]piri ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,lTrifluor-2-(lMndol-241meuU)4-mem4-(2-trifl^
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-m^ ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, lTrifluor4-(5-fluor-2-metoksifenil) -2-(4-metoksi-7#pirolo [2,3-cOpirimidin-6- ilmetil) 4-metilpentan-2-ol;
2-(2,440imetil7#pirolo[2,3-oOpirimidi^ 4-metilpentan-2-ol;
2-(2-Amino4"hlor-7^-pirolo[2,3-^pirimidin-6-ilmeitl)4,l,l-trifluo metoksifenil) 4-metilpentan-2-ol;
2-(54ilor4#pirolo[2,3-c]piridin^ 4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Brom-2-metoksifenil)4,l,l-1rifluor4-meul-2-(5-piperi ilmetil) pentan-2-ol;
l,14-Trifluor4-(5-fluor-2-metoksifenil)4-metil-2-(5-morfoUn4-il4^ ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Brom-2-metoksifenil)4AA-tri^^ ilmetil) pentan-2-ol;
l,144>muor4-(54luor-2-metilfe^^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
144-Trifluor4-(5-metansufo il-lJffpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(540imeitlamino4/£pirolo[2,3-c]piri^^ metilpentan-2-ol;
2-[5-(Etilmetilamino)4ifpirolo[23-c]piridin-241metil]4,l,l-trifluor4-(S-flu metilfenil) 4-meitlpentan-2-ol;
4- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-[5- (etilmetilamino) 4i£pirolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil]4,1, l-trifluor4-metilpentan-2-ol;
2-[5-(Etilmetilamino)4#pirolo[2,3-c]p^ metoksifenil) 4-metilpentan-2-ol;
1414Mfluor4-meitl-2-(5-morfou^ fenilpentan-2-ol;
l,U-Trifluor4-(3-fluorfenil)^
ilmetil) pentan-2-ol;
Ul-Trifluor4-(5-fluor-2-meti^^c] piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4'-Metoksi-344^4-trifluor-3-M^ 2-ilmetil) butil]bifenil-2-karbonitril;
2-(5-Dietilaminc-li7-pirolo[23-c]piridin-2-ilmem)-lJ,l-trifl^ metilfenil) 4-meitlpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-meu^enil)-2-[5-(izopropilmemamin c]piridin-2-ilmetil]4-metilpentan-2-ol;
4-(3-Bromfenil)-l,l,l-trifl^
ilmetil) pentan-2-ol;
U4-Trifluor4-(4-fluorfem^^
ilmetil) pentan-2-ol;
l,U-Trifluor4-metil-2-(5-m^ pirimidin-5-ilfenil) pentan-2-ol;
343-[5-(Etilmemamino)-li?pirolo^ l,l-dimetilbutil}4'-hidroksibifenil-2-karbonitril;
4'-Hidroksi-3'-[4J4,4-Mfluor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-(5-morfoUn4-il-l^fpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmeul)buul]bifenil-2-karbonitril;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-metilfenil)4-mem-2-(5-m pirolo[3,2-6]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -1,1, l-trifluor-4-metil-2- (5-morfolin-4-ilmetil-l^fpirolo[3,2-6]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Hlor-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimem-3-(5-morfoUn pirolo[3,2-Z>]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-meti^^
ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-[2-Hidroksi4-(5-metansulfonil-2,3-d^ 4-metil-l.f fpirolo [3,2-c] piridin-6-karbonitril;
2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorm pirolo [3,2-Z>]piridin-5-karbonitril;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-^ 2-ol;
2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-hidroksi-4-meul-2-tirfluorme pirolo [2,3-c]piridin-5-karbonitril;
l-{2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-hidroksi4-meul-2-trifl^ l/fpirolo[3,2-,&]piridin-5-il}etanon;
2-[4-(5-Hlor-23-dihidrobe^ pirolo [3,2-Z>]piirdin-5-karboksilna kiselina amid;
4-(&-Hlor-2,3Kiihidrobenzofuran-7^
b] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol;
2-(5-Aminometil4i£pirolo[3,2-£]piridin-2ilm 7-il)-l,l,l-trifluor-4-metilpentan-2-ol;
114-Trifluor4-(5-lfuor-2-metilfen^ 2-ol;
4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi4,l-dimem-3-(5^pirolo[3,2-c]p ilmetil) butil] fenol;
4- Fluor-2-[4^4-trilfuor-3-hidroks^^^ ilmetil) butil] fenol;
l,14-Trifluor4-(4-fluor-2-metoksifenil)4-metil-2-(3-metil-l^<p>irolo[2,3-c]<p>iridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(3-fluorfenil)4-metil-2-(3-meitl-l^pirolo[2,3-c]piridin-2-
ilmetil) pentan-2-ol;
5- Fluor-2-[4,4,4-trilfuor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-(3-metil-l^pirolo[2,3-c]piridin-2-
ilmetil) butil]fenol;
4-(5-Hlor-2,3Kiihidrobenzomran7-il)4>l,l-trifluor-4-metil-2-(5/fpirolo[3,2-cOpirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran^ c]piridazin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2^ 6-ilmetil) pentan-2-ol;
4- (54ilor-2,3-dihidrobenzomran^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; l-{2-[4-(5-Hlor-2,3Kiihidrobenzomran-7-il)-2-hidroksi4-me l^fpirolo[3,2-Z>]piridin-5-il}propan-l-on;
1- {2-[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomra^ li£pirolo [3,2-6] piridin-5-il} -2-metilpropan-l-on;
l,l,l-Trifluor4-(4-fluor-2^ 2- ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(2-metoksi-^ c]piridin-2-ilmetii) pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor-4-(4-metoksibifenil-3-il)4-metil-2-(4-metil-lifpirolo[3,2-c]piri ilmetil) pentan-2-ol;
5- Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hid ilmetil) butil]fenol;
4-Tiofen-3-il-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-(4-metil-l^-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmeitl) butiljfenol;
3- [4,4,4-Trifluor-3-hidroksW^
ilmetil) butil]bifenil-4-ol;
U4-Trifluor4-meb^-2-(3-meti^^^ il-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
l,14-Trifluor4-(2-metoksi-5-piirdin-3-ilfenil)4-metil-2-(3-mem c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4- Rridin-3-il-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi4,l-dimem-3-(3-^ c]piridin-2-ilmetil) butil]fenol;
l,l,l-Trinuor4-(^fluor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)4-meti^f/|pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
144-Trifluor4-(2-metoksi-5-piri^^ clpiridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
1.14Trifluor4-metil4^^
2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(3-fluorfenil)4-metil-2-(34enil-7^pirolo[2,3-^ ol;
4-Rridin-341-2-[4,4,4-trifluo^ c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
lAA-Trifluor4-meu^-2-(4-meti^^^ il-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
4-Rridin-3-il-2-[4)4,4-rtfl^ c]piridin-2-ilmetil) butil]fenol;
5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor^ ilmetil) buitl]fenol;
144-Trilfuor4-meitl4-(3-morMn44^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,14-Trifluor4-(3-fluorfenil)-2-[5-(4-fluorfenil)4^pirolo[23-c]piri ilmetil]4-meitlpentan-2-ol;
2-(5-Dimeitlamino-li/pirolo[2,3-c]piridm^^ metoksifenil) 4-metilpentan-2-ol;
2-(5-Dimetilamino-li/pirolo[2,3-c]piridin-24^ metoksifenil) 4-metilpentan-2-ol;
l,14Trifluor4-(3-lfuorfenil)4-metil-2-(4-meitl4^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor4-(4-lfuor-2-metoksifenil)4-metil-2-(4-metil4^pirolo[2,3-c]pirid 2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-[3-(5-Dimetilamino-l/fpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmeitl)4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimetilbutil]4rfluorfenol;
2-[3-(5-Dimetilamino-liT-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmeitl)44,4-tirfluor-3-hidroksi-l,l-dimetilbutil]-5-fluorfenol;
5-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-(4-metil-lffpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)buitl]fenol;
4-(5-Brom-2-metoksifenil)4J^ 2-ol;
4-Brom-2-[4A4-tirfluor-3-hidro^ ilmetil) buitl]fenol;
l,14-Trifluor4-(2-metoksi-5^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(3-[l,3]Dioksan-2-ilfenil)-l,U-^ 2- ol;
l,l)l-Trilfuor4-(4-metoksibifenil-3-il)4-metil-2-(lifpirolo[2)3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,ll-Trifluor4-(2-metoksi-5-pM
ilmetil) pentan-2-ol;
U4-Trifluor4-(2-metoksi-5-tio^
ilmetil) pentan-2-ol;
l,U-Trifluor4-metil-4-(3-mor^^^
ilmetil) pentan-2-ol;
3- [4,4,4-Trifluor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-(l/fpirolo[2,3-c]piridin-2-
ilmetil) butil]bifenil-4-ol;
4-Tiofen-3-il-2-[4^4-trilfuor-3^^
ilmetil) butil]fenol;
4-Tiofen-3-il-2-[4,4,4-Mfl^ ilmetil) butil]fenol;
4-Tiofen-3-il-2-[4,4,4-Mfluor-3-hidroksi4J-dimeul-3-(lifpirolo ilmetil) butil]fenol;
4'-Metoksi-3H4^4-trifluor-3-M^ 2-ilmetil) butil]bifenil-2-karbonitril;
4'-Metoksi-3'-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimeitl-3-(l^pirolo[2)3-c]piridin-2-ilmetil) butil]bifenil-3-karbonitril;
l,U-Trifluor4-(2-metoksi-5-piri^^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(3-Hlorfenil)-l,l,l-trifluor4-metil-2-(l^pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetiD ol;
l,l,l-Trifluor4-(2-metoksi-^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-Kridin-3-il-2-[4,4,4-trifluor-3-hidroksi-l,l-dimetil-3-(l/fpirolo[3,2-c]piri ilmetil) buitl]fenol;
114-Trifluor4-metil-4-(3-morM^ ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(2-metoksi-5-pm^ ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-mem-4-(3-piirdin-3-to ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Tirfluor4-mem-4-(3-pirimidi^
ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
2- (5-Brom-lffindol-2-ilmem)4-(5-hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-l,l,l^ metilpentan-2-ol;
l,14-Trifluor4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-(5-metansuffi 4-metilpentan-2-ol;
3- {2-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzomran-7-i^ lMndol-5-il} benzonitril;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihidrobe^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(5-fluor-2,3-dihidroben^^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-lfuor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2- (5-pirimidin-5-il-li£ indol-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-[5-(4-Dimeulaminofenil)-lMndol-2-ilmem]-l,l,l-trilfuor4-(S-lfuor-2,3 dihidrobenzofuran-7-il)4-metilpentan-2-ol;
l,U-Trifluor-2-(7-fluor4-me dihidrobenzofuran-7-il)4-metilpentan-2-ol;
2-[2-Hidroksi4-(5-metansuKonil-2,3-dihidrobenzofuran-741)4-l/findol-5-karbonitril;
2-[2-Hidroksi4-(5-metosulfonil-2,3<lihidroben^^ li?indol-6-karbonitril;
l,14Trifluor4-(5-metansulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-74 indol-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-meu^-2-trifluom karbonitril;
2-[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi4-meul-2-trifluorm karbonitril;
2-(44M4#indol-2ilmem)4,l,l-rrm^^
metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) 4,1,l-trifluor-2-(2izopropil-5ifpirolo[ 3, 2- d\pirimidin-6-ilmetil) 4-meitlpentan-2-ol;
1,1,14Yifluor4- (!>fluor-2-metoksifenii) -2- (2-izopropil-5.ffpirolo [ 3, 2- d\ pirimidin-6-ilmetil) - 4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-741)4,l,l4rifluor4-metil-2-(2-piroU cdpirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
l,ll-Trifluor4-(5-fluor-2-me 6-ilmetil) pentan-2-ol;
4-Fluor-2-[4,4,4-trilfuor-3-hidroksi-l,l^ 6-ilmetil) butiljfenol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l,l^ ^pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
l,14Trifluor4-(5-lfuor-2-metilfenil)4-metil-2-(2-fenil-5Jfifpirolo[3,2-
Gflpirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-metok^ ^pirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
4-Fluor-2-[4,4,4-trifluor-3-hM^ ilmetil) buitljfenol;
4-(5-Hlor-2,3Kiihidrobenzofuran-741)-2-(2-hlor-5J7-pirolo[3,2-cqpiirmidin-6-ilmetil) -1,1, l-trifluor-4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Tirfluor-4-metil-4-fenil-2-(2-fenil-5i^pirolo[3,2-c(|piirmidin-6-
ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(3-fluorfenil)4-meitl-2-(2-fenil-5^fpirolo[3,2-t/|piirmidin-6- ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor4-(2-metoksi-5-meitlfenil)4-metil-2-(2-pirolidin-l-il-5Jfl<:>pirolo[3,2-tfjpirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Tirfluor4-(2-metoksi-5-meti^^ c(lpirimidin-6-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(5-Etoksi-l#pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmem^^ metilfenil) -4-metilpentan-2-ol;
l,14-Trifluor4-(5-fluor-2-metoksifenil)4-mem-2-(5-fen 2- ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(^fluor-2-meti^^
ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-meti^^ ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Brom-2-metoksifenil)-2-^ 1,1, l-trifluor-4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Brom-2-metoksifenil)-l,l,l-tri^ 4-metilpentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor4-(5-fluor-2-trifluormetilfenil) -2- (5-izopropoksi-l-ffpirolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-l,l,l-trifluor-4-metil-2-(6-mem c]piridin-2-ilmeul) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-2-(5-izo<p>ro<p>oksi-l^pirolo[2,3-c]piirdin-2-ilmetil)4-(2-metoksi-5-pirimidin-5-ilfenil) -4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-2-(5-izopropoksi-17?pirolo[2^ 3-il) 4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-2-(5-izopropoksi-li£pirolo^ tiofen-3-ilfenil) 4-metilpentan-2-ol;
2-(5-Dimetilamino-l/£pirolo[2,3-^ fenilpentan-2-ol;
l,l,l-Tirfluor4-(2-metoksi-5-piri^ pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
l,14-Trifluor4-(4-metoksibifenil-3-il)4-mem-2-(5-piperid c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(2-metoksi-^ pirolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(5-Dimetilamino-l/£pirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil) -1,1, l-trifluor-4-(2-metoksi-5- pirimidin-5-ilfenil) 4-metilpentan-2-ol;
4-Brom-2-[3-(5-hlor-liT-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmem)4,4,4-trifl^ dimetilbutil]fenol;
2-[3-(5-Hlor-l^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)4,4,4-trilfuor-3-hidroksi-l,^ dimetilbutil]4-fluorfenol;
2-[2-Hidroksi4-(4-hidroksibifenil-3-il)4-metil-2-trifluormetilp^ Sol;
l,l,l-Trifluor-2-(5-izopropoksi-l^pirolo[2,3-c]piirdin-2-ilmenJ)4-m 2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroksi4-(2-metoksi-^ pirolo[2,3-c]piridin-5-ol;
Trifluormetansulfonska Mselina 2-[4-(5-fluor-2-metilfe^ trifluormetilpentil]-l^?:pirolo[2,3-c]piridin-5-il estar;
l,l,l-Trifluor4-(3-fluorfenil)^ ilmetil) pentan-2-ol;
1444>ifluor4-mem44enil-2-(5^
ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,lTrilfuor4-(3-fluorfenil)-2-(5-izopropoksi4^pirolo[2,3-c]piridin-24 metilpentan-2-ol;
1444>ifluor-2-(5-izopropoksi4//piro^ fenilpentan-2-ol;
l,UTrifluor4-mem4-(3-morMn4^
pirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofura^ Z>]piridin-2-ilmetil) 4-metilpentan-2-ol;
U44Yifluor4-(5-fluor-2-meti^^ ilmetil) 4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-23-dihidrobenzomran-7-il)-2-(5^hlor4^pirolo[23-c]piridin-24 l,l,l-trifluor4-metilpentan-2-ol;
l,l,lTrifluor4-(5-fluor-2-metilfenil)-2-(4-metoksi4^pirolo[3,2-c]pi ilmetil) 4-meitlpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluor-2-metilfenil) -2-hidroksi4-metil-2-tirfluormeuJpenm ,4-dihidropirolo[3,2-£]piridin-5-on;
2-(5-Hlor-li£pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmem^^
ilfenil) 4-metilpentan-2-ol;
2-(5-Hlor4^pirolo[23-c]piridin-241mem)4,l,l-1rifluor4-m metilsuKanil-2,3-dihidrobenzomran-7-il)pentan-2-ol;
4-(5-Brom-2-metoksifenil)-2-(5-hlori trifluor4-meitlpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-m^ ilmetil) pentan-2-ol;
l,l)lTrifluor4-(2-metoksi-5-naMen441fenil)4-metil-2-(^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(2'-Hlor4-metoksibifenil-3-il)-ll^ pirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(5-Hlor4i£pirolo[2,3-c]piridin-241meti 4-metilpentan-2-ol;
4'-Metoksi-3'-[4,4,4-trilfuor-3-hidroksi4,lKlimetil-3-(5-piperidin4 2-ilmetil) butil]bifenil-2-karbonitril;
4-(2'-Hlor4-metoksibifenil-3-il)-l,l,l-1rifluor4-menl-2-(5-piperidin-l-il-l^ pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[3-(3-Dimemaminometi^^ hidroksi-l,l-dimetilbutil]-4-fluorfenol;
lAATrifluor4^5-metansutfonil-2,3-dM^ pirolo [3,2-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-(3-Hlor4#pirolo[3,2-c]piridin-24^ metoksifenil) 4-metilpentan-2-ol;
l,14Trifluor4-metil4-(5-metilsulfanil-23-dihidrobenzofuran7-il) Z>]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol;
l,14Trifluor4-(5-metansulfonil-2,3<lm^ Z>]piridin-1- ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran741)4,l^^ c]piridin-2-ilmeitl)pentan-2-ol; i
l,UTrifluor4-(5-lfuor-2-meitlfeniO^
ilmetil) pentan-2-ol,
ili njihovi tautomeri, proderivati, solvati ili njihove soli.
Sledeća jedinjenja iz pronalaska sa Formulom (IB) su testirana i i pokazala su aktivnost agonista glukokoritkoidnih receptora u jednoj ili više od gore navedenih analiza: 2- Ciklopropil-4-(5-fluor-2-metoksifenil)4-metil-l-(l^pirolo[3,2-c]piridin-2-il)pentan-2-ol;
2<:iklopropil4-(5-fluor-2-metilfenil)4-meitl4-(lifpirolo[2,3-c]piridin-241)pentan-
2-ol;
4-(5-Hlor-2,3Klihidrobenzo 2-il)pentan-2-ol;
2-Ciklopropil4-(5-lfuor-2-meitlfen^^^ 2-ol;
4- (5-Hlor-2,3<lihidrobenzofuran^ 2-il)pentan-2-ol;
5- (5-Fluor-2-metoksifenil)-2,5KlimetiL^^ ol;
5-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2,2,^ 3- ol;
2-(i>Fluor-2-metoksifenil)-2,5,5-tri^ 4- ol;
l,l-Difluor4-(5-lfuor-2-metoksifenil)4-mem-2-(l^pirolo[2,3-c]piri ilmetil) pentan-2-ol;
5- (5-Fluor-2-metilfenil)-2,^
5- (5-Fluor-2-metilfenil)-2,2,54ri^ ol;
6- (5-Hlor-2,3<lihidrobenzofuran-741)-2,5Klimeitl-3-(li?pirolo[2,3-c]piri ilmetil) heksan-3-ol;
1, l-Difluor-4-(5-fluor-2-metoksifenil) -4-metil-2- (li^pirolo [3,2-c]piridin-2-
itaetil) pentan-2-ol;
5-(5-Fluor-2-metoksifeni^
ol;
5-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2£
3- ol;
2-(l-Fluorciklopropil)4-(5-fluo^^ 2-il)pentan-2-ol;
2-[4,4-Difluor-3-hidroksi4,l-dimeuU-3-(l^pirolo[3,2-c]piridin^
5-(5-Hlor-2,3Klihidrobenzomran741)-2,5Klimem-3-(li7-pirolo[3,2-c]p ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Fluor-2-meulienil)-2^
5-(5-Fluor-2-meitlfenil)-2,2,5-to ol;
4- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-ilH ilmetil) pentan-2-ol;
4- (5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -1, l-difluor-4-metil-2-pirolo [3, 2- b] piridin-1-
ilmetilpentan-2-ol;
5- (5-Hlor-23<lihidrobenzomran-7-il)-2,2,5-trimetil-3-(li?pirolo[3,2-c]piri ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5^Fluor-2-metilfenil)-2,^^
ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Hlor-2,3<lihidrobenzom 2-ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2,^ 2-ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Fluor-2-metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-(5-fenil-l^pirolo[2,3-c]piridin-2-
ilmetil) heksan-3-ol;
5-(5-Fluor-2-metilfenil)-2,5-dimetil-3-(5-fenil-l^-pirolo[2,3-c]piridin-2-
ilmetil) heksan-3-ol;
4-(5-Hlor-2,3<lihidrobenzofuran-7-il)-M 2-ilmetil) pentan-2-ol; i
2-[2-Dilfuormetil-2-hidroksi4-(5-m 4-metil-l/£indol-6-karbonitril,
ili njihovi tautomeri, proderivati, solvati ili njihove soli.
Sledeća jedinjenja iz pronalaska sa Formulom (IC) su testirana i pokazala su aktivnost agonista glukokoritkoidnih receptora u jednoj ili više od gore navedenih analiza: l-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-metil-2-trifluormetilpentil]-l,5,6,7-tetrahidroindol-4-on; l-[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi4-metil-2-trifluormetilpenitll,5,6,7-tetrahidroindol-4-on; l-[4-(2,3-Dihidrobenzomran-7-il)-2-hidroksi4-metil-2-trifluormetilpentil]-l,5,6,7-tetrahidroindol-4-on; l-[4-(5-Fluor-2-metilfen^ 4-on; l-[2-Hidroksi4-metil4-(5-pirimidin-5-il-23-dihidrobe trifluormetilpentil]4,5,6,74etrahidroindol-4-on; l-[2-Hidroksi4-(2-metoksi-5-pirimidin-5-ilfenil)4-meti^ l,5,6,7-tetrahidroindol-4-on; l-[2-Hidroksi4-(2-hidroksi-5-pirimidin-5-ilfenil)4-meti^ l,5,6,7-tetrahidroindol-4-on; l-[2-Hidroksi4-(2-metoksi-5-piridin-3^ tetrahidroindol-4-on; i l-[2-Hidroksi4-(2-hidroksi-5-pm^ tetrahidroindol-4-on,
ili njihovi tautomeri, proderivati, solvati ili njihove soli.
Sledeće jedinjenje iz pronalaska sa Formulom (ID) je testirano i pokazalo je aktivnost agonista glukokoritkoidnih receptora u jednoj ili više od gore navedenih analiza: 5,5,5Trifluor-2-metil-2-fenil-4-hinolin4-ilmetilpentan-l,4-diol ili njegovi tautomeri, proderivati, solvati ili njegove soli.
Pronalazak takodje obezbedjuje metode modulacije funkcije glukokoritkoidnih receptora kod pacijenta, koje obuhvataju primenu kod pacijenta jedinjenja prema pronalasku. Ukoliko je svrha modulacije funkcije glukokoritkoidnih receptora kod pacijenta lečenje bolesnog stanja ili uslova, primena poželjno obuhvata terapeutski ili farmaceutski efikasnu količinu farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema pronalasku. Ukoliko je svrha modulacije funkcije glukokoritkoidnih receptora kod pacijenta u dijagnostičke ili druge svrhe (na pr., da se odredi pacijentova pogodnost za terapiju ili senzitivnost na različite sub-terapeutske doze jedinjenja prema pronalasku), primena poželjno obuhvata efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku, koja je, količina neophodna da se dobije željeni efekat ili stepen modulacije.
7. Inhibicija produkcije osteokalcina iz osteoblastne ćelijske linije MG- 63
Humane osteosarkomske MG?3 ćelije (ATCC, Kat. Br. CRL-1427) su ubačene u mikrotitarske ploče sa 96 bunarčića u koncentraciji od 20,000 ćelija po bunarčiću, dan pre korišćenja, u 200 uL medijuma sa 99 % D-MEM/F-12 (Gibco-Invitrogen, Kat. Br. 11039-021), koji je obogaćen sa 1 % penicilina i streptomicina (Gibco-Invitrogen, Kat. Br. 15140-122), 10 ug/mL Vitamina C (Sigma, Kat. Br. A4544) i sa 1 %, preko uglja filtrirang, fetalnog govedjeg seruma (HvClone, Kat. Br. SH30068.02). Sledećeg dana, bunarčići su zamenjeni sa svežim medijumom. Ćelije su tretirane sa Vitaminom D (Sigma, Kat. Br. D1530) do finalne koncentracije od 10 nM i sa test jedinjenjima u koncentracijama od IO<6>M do IO<9>M, u ukupnoj zapremini od 200 |iL po bunarčiću. Uzorci su uradjeni u duplikatu. U kontrolne bunarčiće nije dodat Vitamin D ili jedinjenja. U pozitivne kontrolne bunarčiće dodat je samo Vitamin D, bez jedinjenja i predstavljaju maksimalnu (100 96) količinu produkcije osteokalcina. Ploče su inkubirane na 37<Q>C u inkubatoru tokom 48 sati i supernatanti su prikupljeni na kraju inkubacije. Količine osteokalcina u supernatantima su odredjene pomoću Glip osteokalcin ELISA kita (Zymed, Kat. Br. 99-0054) prema uputstvu proizvodjača. Inhibicija osteokalcina pomoću test jedinjenja je izražena u procentima u odnosu na pozitivne kontrole. IC50vrednosti test jedinjenja su dobijene pomoću fitovanja nelinearne krive.
Sledeća jedinjenja sa Formulom (IA) inhbiraju vitaminom D stimulisanu produkciju osteokalcina: 2-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi4-me c]piridin-6-karbonitril; l,l,l-Trilfuor4-(5-lfuor-2-meitlfeni^^ 2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2^
ilmetil) -1,1, l-trifluor-4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dimdrobenzofuran-7-il)-l,l,l^ c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-metitfenn^ c]piridin-2-ilmetii) pentan-2-ol;
2-[2-Hidroksi4-(5-metansulfonil-2,3-dihidr^^ 4- metil-l/£indol-6-karbonitril;
2-[4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzomran-7-il)-2-hidroksi4-meitl-2-trilf^ indol-5-karboksilna kiselina amid;
2-[4-(5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-W^ indol-5-karboksilna kiselina cijanometilamid;
{2-[4- (5-Brom-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentil]-liftndol-5-il}pirolidin-l-ilmetanon;
1,1, l-Trifluor4,4-dimetil-5-fenil-2-hinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2-meti^^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-metansulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2- (5-piperidin-l-il-l/fpirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetU)pentan-2-ol;
2-[5-(lttilmemamino)-l^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmeitl]-l,l,l-trifl^ metilfenil) -4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-[^ ilmetil]-l, 1, l-trifluor-4-rnetilpentan-2-ol;
4-(3-Bromfenil)-l,l,l-trifluor4-metil-2-(^
ilmetil) pentan-2-ol;
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-l^ c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trilfuor4-meitl-2-(3-metil4^pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)4-(5-piri il-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
2-[3-(5-Dimetilamino-l//pirolo[2,3-c]piri^ dimetilbutil]4-fluorfenol;
4- (3-Hlofrenil)-l,l,l-trifluor4-metil^
ol;
l,l,l-Trifluor4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran^ 2-ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (5-fluor-2-metoksifenil) -4-metil-2- (5-fenil-lifpirolo [2,3-c]piridin-
2-ilmetil) pentan-2-ol;
1,1, l-Trifluor-4- (2-metoksi-5-pirimidin-5-ilfenil) 4-metil-2-(5-piperidin-l-il-l H-pirolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
l,l,l-Trifluor-4-(2-metoksi-5-piridin-3-ilfenil)4-metil-2-(5-piperidin-l-il-lJff pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroksi-4-(4-hidroksibifenil-3-iO^ 5- ol;
4-(5-Hlor-23<lihidrobenzo c]piridin-2-ilmeitl)pentan-2-ol; i
l,l,l-Trilfuor4-(5-fluor-2-metilfem^
ilmetil) pentan-2-ol,
ili njihovi tautomeri, proderivati, solvati ili njihove soli.
Metode za terapeutsko korišćenje
Kao što je navedeno gore, jedinjenja iz pronalaska su korisna u modulaciji funkcije glukokortikoidnog receptora. U toj nameni, ova jedinjenja imaju terapeutsko korišćenje u lečenju bolesnih stanja i stanja pod uticajem funkcije glukokotrikoidnog receptora ili će ispoljiti koristan efekat modulacijom funkcije glukokortikoidnog receptora.
Kako jedinjenja iz pronalaska moduliraju funkciju glukokortikoidnog receptora, ona imaju veoma koristnu anti-inflamatornu i antialergijsku, imuno-suprimirajuću i anti-proliferativnu aktivnost i ona mogu biti korišćena kod pacijenata kao lekovi, posebno u obliku farmaceutskih kompozicija koje su izložene u daljem tekstu, za tretiranje bolesnih stanja i uslova.
Agonistična jedinjenja prema pronalasku se mogu koristiti kod pacijenata kao lekovi za lečenje sledećih bolesnih stanja ili indikacija koje su povezane sa inflamatornim, alergijskim, i/ili proliferativnim procesima: (i) Oboljenja pluća: hronična, obstruktivna oboljenja pluća bilo kog porekla, posebno bronhijalna astma i hronično obstruktivno pulmonarno oboljenje (COPD); respiratorni stresni sindrom kod odraslih (ARDS); bronhiektazije; bronhitis različitog porekla; svi oblici restriktivnog oboljenja pluća, posebno alergijski alveolitis; svi oblici plućnog edema, posebno toksičnog plućnog edema; svi oblici intersticijalnog oboljenja pluća bilo kog porekla, na pr., radijacioni pneumonitis; i sarkoidoze i granulomatoze, posebno Boekovo
(Boeck) oboljenje.
(ii) Reumatskih oboljenja ili autoimunih oboljenja ili oboljenja zglobova: svi oblici reumatskih oboljenja, naročito reumatoidni artritis, akutna reumatska groznica i reumatska polimijalgija; reaktivni artritis; reumatska oboljenja mekih tkiva; inflamatorna oboljenja mekih tkiva drugog porekla; artritični simptomi u degenerativnom oboljenju zglobova (artroze); traumatični artritis; kolagenoze bilo kog porekla, na pr., sistemski lupus eritematozus, skleroderma, polimiozitis, dermatomiozitis, Sjogrenov (Sjogren) sindrom, Stilovo (Still) oboljenje i Feltijev (Felty) sindrom; (iii) Alergijska oboljenja: svi oblici alergijskih reakcija, na pr., angioneurotični edem, senska groznica, ujedi insekata, alergijski reakcija na lekove, krvne derivate, kontrastne agense, i dr., anafilaktični šok (anafilaksa), urtikarija, angioneurotični edem i kontaktni dermatitis; (iv) Vaskularna oboljenja: panarteritične kvrge, poliarteritične kvrge, arteritis temporalis, Vegnerova (Wegner) granulomatoza, artritis gigantskih ćelija i crvenilo kvrga; (v) Dermatološka oboljenja: atopični dermatitis, posebno kod dece; psorijaze; crvene pitirijaze malja; eritematozna oboljenja izazvana različitim uzrocima, na pr., zračenjem, hemikalijama, opekotinama, i dr.; plikovne dermatoze; kompleks lišajnih oboljenja; svrab (na pr., alergijske prirode); seborejični dermatitis; crvenilo; plikovnjača obična; multiformno crvenilo sa izlivom; balanitis; vulvitis; gubitak kose, kao što je pojava alopecijskih oblasti; i limfomi kutanih T ćelija; (vi) Renalna oboljenja: nefrotični sindrom; i svi tipovi nefritisa, na pr., glomerulonefritis; (vii) Hepatična oboljenja: akutno raspadanje ćelija jetre; akutni hepatitis različitog porekla, na pr., viralni, toksični, lekom indukovani; i hronično agresivni i/ili
hronično povremeni hepatitis;
(viii) Gastrointestinalna oboljenja: inflamatorna oboljenja creva, na pr., regionalni enteritis (Kronova bolest), ulcerozni kolitis; gastritis; peptični ezofagitis
(refluksoezofagitis); i gastroenteritis drugog porekla, na pr., netropična psiloza; (ix) Proktološka oboljenja: analni ekcem; pukotine; hemoroidi; i idiopatski proktitis; (x) Oboljenja očiju: alergijski keratitis, uveitis ili iritis; konjunktivitis; blefaritis;
neuritis optičkih nerava; horoiditis; i simpatetička oftalmija;
(xi) Oboljenja ušiju, nosa i grla (ORL oblasti): alergijski rinitis ili senska groznica;
upala spoljašnjeg uha, na pr., uzrokovana kontaktnim ekcemom, infekcijama, i
dr.; i upala srednjeg uha;
(xii) Neurološka oboljenja: edem mozga, posebno tumorski edem mozga; multipla skleroza; akutni encefalomijelitis; meningitis; akutna povreda kičmene moždine;
udar; i različiti oblici napada, na pr., površni spazam;
(xiii) Oboljenja krvi: stečen hemolitička anemija; i idiopatska trombocitopenija;
(xiv) Tumorska oboljenja: akutna limfatična leukemija; maligni limfom;
limfogranulomatoze; limfosarkom; ekstenzivne metastaze, posebno u mlečnim
žlezdama, bronhijalni i prostatični karcinom;
(xv) Endokrina oboljenja: endokrina oftalmopatija; endokrina orbitopatija;
tirotoksične krize; Kvervajnov (de Quervain) tiroiditis; Hašimotov (Hashimoto) tiroiditis; Bazadovljeva bolest; granulomatozni tiroiditis; limfomatozna struma; i
Gravovo (Grave) oboljenje;
(xvi) Oboljenja vezana za transplantaciju organa i tkiva i oboljenja vezana za odnos
grafta prema domaćinu;
(xvii) Ozbiljna stanja šoka, na pr., septični šok, anafilaktični šok i sindrom sistemskog
inflamatornog odgovora (SIRS);
(xviii) Supstituciona terapija u: kongenitalnoj primarnoj adrenalnoj insuficijenciji, na pr., adrenogenitalnom sindromu; stečenoj primarnoj adrenalinskoj insuficijenciji, na pr., Adisonovom (Addison) oboljenju, autoimunom adrenalitisu, post-infekcijama, tumorima, metastazama, i dr.; kongenitalnoj sekundarnoj adrenalnoj insuficijenciji, na pr., kongenitalnom hipopituitarizmu; i stečenoj sekundarnoj adrenalnoj insuficijenciji, na pr., post-infekcijama, tumorima,
metastazama, i dr.;
(xix) Bolovi sa inflamatornim poreklom, na pr., lumbago; i
(xx) različita druga bolesna stanja ili stanja, uključujući dijabetes tipa I (insulin-zavisni dijabetes), osteoartritis, Gilajn-Barov (Guillain-Barre) sindrom, restenoze nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastije, Alchajmerovu (Alzheimer) bolest, akutne i hronične bolove, ateroskleroze, reperfuziona oštećenja, oboljenja resorpcije kostiju, kongestivno otkazivanja rada srca, miokardijalni infarkt, termičke ozlede, sekundarna oštećenja multiplih organa nakon traume, akutni purulentni meningitis, nekrotični enterokolitis i sindrome koji su vezani za hemodijalizu, leukoferezne i granulocitne transfuzije.
Pored toga, jedinjenja prema pronalasku se mogu koristiti za tretiranje bilo kojih drugih bolesnih stanja ili stanja koja su gore nisu pomenuta koja su tretirana, koja se tretiraju ili će biti tretirana sa sintetičkim glukokortikoidima (videti, na pr., H J. Hatz,
Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen. Pharmakologie und TherapierichtJinien
[Glucocorticoids: Immunological Fundamentals, Pharmacology and Therapeutical Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998, koji je ovde inkorporisan
referencom u svojoj celosti). Većina ili ili sve indikacije (i) do (xx) koje su gore pomenute su opisane u detalje u HJ. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen. Pharmakolo<g>ie und Therapierichtlinien. Pored toga, jedinjenja iz pronalaska se takodje mogu koristiti za lečenje drugih oboljenja u odnosu na ona koja su nabrojana gore ili su spomenuta ili su diskutovana ovde, uključujući i u delu Pozadina pronalaska.
Antagonistična jedinjenja prema pronalasku, bilo da su potpuni antagonisti ili delimični antagonisti, mogu biti korišćena kod pacijenata kao lekovi za tretiranje sledećih bolesnih stanja ili indikacija, bez ograničenja: dijabetes tipa II (insulin nezavisan dijabetes); gojaznost; kardiovaskularna oboljenja; hipertenzije; arterioskleroze; neurološka oboljenja, kao što su psihoze i depresije; adrenalni i pituitarni tumori; glaukomi; i Kušingov (Cushing) sindrom na osnovu ACTH sekretornog, tumoru sličnog pituitarnog adenoma. Posebno, jedinjenja iz pronalaska su korisna za lečenje gojaznosti i svih bolesnih stanja i indikacija koja su povezana sa poremećajem u regulaciji metabolizma masnih kiselina kao što su hipertenzije, ateroskleroze i druga kardiovaskularna oboljenja. Korišćenjem jedinjenja iz pronalaska koja su GR antagonisti, moguće je da se antagoniziraju i metabolizam ugljenihhidrata i masnih kiselina. Tako, antagonistična jedinjenja iz pronalaska su korisna u lečenje svih bolesnih stanja i stanja koja uključuju povišeni metabolizam ugljenihhidrata, proteina i masti i uključuju bolesna stanja i stanja koja vode do katabolizma kao što je mišićna slabost (kao jedan primer za metabolizam proteina).
Metode za dijagnostičko korišćenje
Jedinjenja iz pronalaska mogu se takodje koristiti u dijagnostičke svrhe i za komercijalne i druge svrhe kao standardi u analizama kompetitivnog vezivanja. U tim upotrebama, jedinjenja iz pronalaska se mogu koristiti u obliku samih jedinjenja ili se mogu modifikovati privezivanjem radioizotopa, luminescennih, fluorescentnih markera ili slično u cilju dobijanja radioizotopne, luminescentne ili fluorescentne probe, što je poznato onome sa iskustvom u oblasti i kako je prikazano u Handbook of Fluorescent Probes i Research Chemicals. 6th Edition, R.P. Haugland (ed.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence i Luminescence Probes for Biological Activitv.W.T. Mason (ed.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor- Ligand Interaction. A Practical Approach. E.C. Hulme (ed.), Oxford: IRLPress, 1992, koje su sve ovde inkorporisane referencom u svojoj celosti.
Generalna primena i farmaceutske kompozicije
Kada se koriste kao farmaceutici, jedinjenja iz pronalaska se obično primenjuju u obliku farmaceutske kompozicije. Takve kompozicije se mogu dobiti korišćenjem postupaka dobro poznatih u farmaceutskoj oblasti i obuhvataju najmanje jedno jedinjenje pronalaska. Jedinjenja iz pronalaska se takodje mogu primeniti sama ili u kombinaciji sa pomoćnim sredstvima koja pojačavaju stabilnost jedinjenja iz pronalaska, olakšavaju primenu farmaceutske kompozicije koja ih sadrži u nekim rešenjima, obezbedjuju pojačanu rastvorljivost ili disperziju, pojačavaju inhibitornu aktivnost, obezbedjuju dodatnu terapiju i slično. Jedinjenja prema pronalasku se mogu koristiti samostalno ili u sprezi sa drugim aktivnim supstancama prema pronalasku, opciono takodje u sprezi sa drugim farmakološki aktivnim supstancama. Generalno, jedinjenja ovog pronalaska su primenjena u terapeutski ili farmaceutski efikasnoj količini, ali se mogu primeniti u nižim količinama za dijagnostičke ili druge svrhe.
Posebno, jedinjenja iz pronalaska su korisna u kombinaciji sa glukokoritkoidima ili kortikosteroidima. Kao što je naglašeno gore, standardna terapija za različita imuna i inflamatorna oboljenja uključuje primenu kortikosteroida, koji imaju sposobnost da suprimiraju imunološke i inflamatorne odgovore (A.P. Truhanisar.,Annals of Allergv, 1989, 62, str. 375 - 391; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, str. 111 -134; R.P. Kimberly, Curr. Opin. Rheumatol., 1992,4, str. 325 - 331; M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol, 1995, 7, str. 183 -190; W. Sterrv, Arch. Dermatol. Res., 1992,284 (Suppl), str. S27 - S29). Iako su terapeutski korisni, korišćenje kortikosteroida je udruženo sa pojavom brojnih sporednih efekata, koji mogu biti od blagih do potencijalno opasnih po život, naročito sa produženim korišćenjem ili pri korišćenju velikih doza steroida. Prema tome, metode i kompozicije koje omogućavaju korišćenje nižih efikasnih doza kortikosteroida (označeno kao "efekat uštede steroida") će biti jako poželjne kako bi se izbegli nepoželjni sporedni efekti. Jedinjenja iz pronalaska obezbedjuju takve efekte uštede steroida postizanjem željenog terapeutskog efekta uz moguće korišćenje manjih doza i uz manje učestanu primenu glukokortikoida ili kortikosteroida.
Primena jedinjenja iz pronalaska, u čistom obliku ili u nekoj odgovarajućoj farmaceutskoj kompoziciji, može se izvesti korišćenjem bilo kog od prihvatljivih načina primene farmaceutske kompozicije. Tako, primena može biti, na primer, oralna, bukalna (na pr., sublingvinalna), nazalna, parenteralna, topikalna, transdermalna, vaginalna ili rektalna, u obliku čvrste supstance, polu-čvrste supstance, liofilizovanog praha ili tečnih doznih oblika, kao što su, na primer, tablete, supozitorije, pilule, meke elastične i tvrde želatinozne kapsule, puderi, rastvori, suspenzije ili aerosoli i slično, poželjno u jediničnim doznim oblicima koji su pogodni za jednostavnu primenu precizne doze. Farmaceutske kompozicije će generalno uključiti konvencionalne farmaceutske nosače ili ekscipijente i jedinjenja iz pronalaska kao aktivne agense, i, pored toga, mogu uključiti druge medicinske agense, farmaceutske agense, nosače, pomoćna sredstva, diluente, prenosioce ili njihove kombinacije. Takvi farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti, nosači ili aditivi kao i metode za proizvodnju farmaceutskih kompozicija za različite načine primene su dobro poznate onome sa iskustvom u oblasti. Stanje u oblasti je prikazano, na pr., u Remington: Science and Practice of Pharmacv. 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives. Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients. A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceuitcal Ass'n, 2000; H.C. Ansel i N.G. Popovish, Pharmaceutical dose forms and Drug Deliverv Svstems. 5th ed., Lea i Febiger, 1990; koje su sve inkorporisane ovde referencom u svojoj celosti za bolje opisivanje stanja u oblasti.
Kao što će neko sa iskustvom u oblasti očekivati, oblici jedinjenja iz pronalaska koji su korišćeni u posebnim farmaceutskim formulacijama će biti odabrani (na pr., soli) tako da poseduju pogodne fiziološke karakteristike (na pr., rastvorljivost u vodi) koje su neophodne da bi formulacija bila efikasna.
Farmaceutske kompozicije pogodne za bukalnu (sublingvinalnu) primenu uključuju pastile koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska u aromatizovanoj osnovi, obično saharozi i akaciji ili tragantovoj gumi i pastile koje sadrže jedinjenje u inertnoj osnovi kao što je želatin i glicerin ili saharoza i akacija.
Farmaceutske kompozicije pogodne za parenteralnu primenu obuhvataju sterilne vodene preparate jedinjenja iz ovog pronalaska. Ovi preparati se poželjno primenjuju intravenozno, mada njihova primena može takodje biti efikasna kada je odabrani način subkutana, intramuskularna ili intradermalna injekcija. Injekcione farmaceutske formulacije se obično zasnivaju na injekcionom sterilnom slanom rastvoru, fosfatno pufernom slanom rastvoru, uljanim suspenzijama ili drugim injekcionim nosačima koji su poznati u oblasti i koji se generalno spremaju sterilno i izotonično u odnosu na krv. Injekcione farmaceutske formulacije se mogu prema tome obezbediti u obliku sterilnih injekcionih rastvora ili suspenzija u netoksičnim parenteralno prihvatljivim diluentima ili rastvaračima, uključujući 1,3-butandiol, vodu, Ringerov rastvor, izotonični rastvor natrijum hlorid, odredjena ulja kao što su sintetički mono- ili digliceridi, masne kiseline kao što su oleinska kiselina i slično. Takve injekcione farmaceutske formulacije su formulisane prema poznatim metodama korišćenjem pogodnih dispergujućih ili regulacionih agenasa i suspendujućih agenasa. Injekcione kompozicije će generalno sadržati od 0,1 do 5 % tež./tež. jedinjenja iz pronalaska.
Dozni oblici za čvrste supstance za oralnu primenu jedinjenja uključuju kapsule, tablete, pilule, prahove i granule. Za takvu oralnu primenu, farmaceutski prihvatljiva kompozicija sadrži jedinjenje (jedinjenja) iz pronalaska i onaje je formirana inkorporisanjem bilo kog od obično primenljivih ekscipijenata, kao što su na primer, farmaceutski manitol, laktoza, škrob, preželatinizovani škrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, talk, celulozni etarski derivati, glukoza, želatin, saharoza, citrat, propil galat i slično. Takve farmaceutske formulacije za čvrste supstance mogu uključivati formulacije, koje su dobro poznate u oblasti, da bi se dobilo produženo ili održivo prenošenje leka u gastrointestinalni trakt pomoću različitih mehanizama, koji uključuju, ali nisu ograničeni na, pH senzitivno oslobadjanje iz doznog oblika na osnovu promena pH u tankim crevima, sporu eroziju tablete ili kapsule, zadržavanje u želucu na osnovu fizičkih svojstava formulacije, bioadheziju doznog oblika za mukoznu oblogu intestinalnog trakta ili enzimsko oslobadjanje aktivnog leka iz doznog oblika.
Tečni dozni oblici za oralnu primenu jedinjenja uključuju emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire, opciono koji sadrže farmaceutska pomoćna sredstva u nosaču, kao što su na primer, voda, slani rastvor, vodeni rastvor dekstroze, glicerol, etanol i slično. Ove kompozicije mogu takodje sadržati dodatna pomoćna sredstva kao što su vlažeći, emulgujući, suspendujući agensi, zasladjivači, agensi ukusa i misrisni agensi.
Topikalni dozni oblici jedinjenja uključuju masti, paste, kremove, losione, gelove,
pudere, rastvore, sprejeve, inhalante, masti za oči, kapi za oči i uši, impregnisane zavoje i aerosole i mogu sadržati odgovarajuće konvencionalne aditive kao što su konzervansi, rastvarači koji to pomažu prodiranje leka i emolijente u mastima i kremama. Topikalna primena može biti jednom ili više od jednog puta dnevno u zavisnosti od uobičajenih
medicinskih razmatranja. Pored toga, poželjna jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu primeniti u intranazalnom obliku preko topikalnog korišćenja pogodnih intranazalnih prenosioca. Formulacije mogu takodje sadržati kompatibilne konvencionalne nosače, kao što su kremaste ili masne osnove i etanol ili oleil alkohol za losione. Takvi nosači mogu biti prisutni u količini od oko 1 % do oko 98 % formulacije, češće oni čine od oko 80 % formulacije.
Transdermalna primena je takodje moguća. Farmaceutske kompozicije koje su pogodne za transdermalnu primenu mogu biti prisutne kao poseban sloj koji je prilagodjen da ostane u bliskom kontaktu sa epidermom recipijenta za produženi vremenski period. Da bi se primenila u obliku transdermalnog prenosnog sistema, dozna primena će, naravno, biti kontinualna pre nego prekidna preko dozne oblasti. Pogodno je da takvi slojevi sadrže jedinjenje iz pronalaska u opciono puferisanom, vodenom rastvoru, rastvoreno i/ili dispergovano u adhezivu ili dispergovano u polimeru. Pogodna koncentracija aktivnog jedinjenja je oko 1 % do 35 96, poželjno oko 3 96 do 15 96.
Za primenu putem inhalacije, jedinjenja iz pronalaska se konvencionalno prenose u obliku aerosolnog spreja iz pumpe koji ne zahteva propelantni gas ili iz pakovanja pod pritiskom ili iz nebulizera sa korišćenjem pogodnog propelanta, na pr., dihlordifluormetana, trihlorfluormetana, dihlortetrafluoretana, tetrafluoretana, heptafluorpropana, ugljen dioksida ili drugog pogodnog gasa. U svakom slučaju, aerosolna sprejna dozna jedinica može biti odredjena obezbedjivanjem ventila za prenošenje izmerene količine tako daje dobijen mereni dozni inhalator (MDI) korišćen za primenu jedinjenja iz pronalaska na reproducibilni i kontrolisani način. Takvi uredjaji inhalatori, nebulizeri ili atomizeri su poznati u oblasti, na primer, u PCT Medjunarodnim publikacijama Br. WO 97/12687 (posebno Slika 6, koja je osnova za komercijalni RESPIMAT® nebulizer); WO 94/07607; WO 97/12683; i WO 97/20590, koje su inkorporisane referencom u svojoj celosti.
Rektalna primena može biti efikasna korišćenjem jedinične doze supozitorija u kojima je jedinjenje pomešano sa slabo topljivim u vodi rastvornim ili nerastvornim čvrstim supstancama kao što su masti, kako buter, glicerinizovani želatin, hidrogenovana biljna ulja, smeše polietilen glikola sa različitim molekulskim težinama ili estri masnih kiselina ili polietilen glikola ili slično. Aktivno jedinjenje je obično manjinska komponenta, često od oko 0,05 do 10 % težinskih, u odnosu na preostalu osnovnu komponentu.
U svim gore navedenim farmaceutskim kompozicijama, jedinjenja iz pronalaska su formulisana sa prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom. Nosači ili ekscipijenti koji se koriste moraju, naravno, biti prihvatljivi u smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima iz kompozicije i ne smeju biti štetni po pacijenta. Nosač ili ekscipijent može biti čvrsta supstanca ili tečna ili oba i poželjno je daje formulisana sa jedinjenjem iz pronalaska u obliku jedno-dozne kompozicije, na primer, tablete, koja može sadržati od 0,05 % do 95 % težinskih u odnosu na aktivno jedinjenje. Takvi nosači ili ekscipijenti uključuju inertne punice ili diluente, vezioce, lubrikante, dezintegrišuće agense, usporivače rastvaranja, ubrzivače resorpcije, agense adsorpcije i bojene agense. Pogodni vezioci uključuju škrob, želatin, prirodne šećere kao što su glukoza ili p-laktoza, kukuruzne zasladjivače, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija, tragantova guma ili natrijum alginat, karboksimeitlceluloza, polietilen glikol, voskovi i slično. Lubrikanti uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Dezintegratori uključuju škrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično.
Generalno, terapeutski efikasna dnevna doza je od oko 0,001 mg do oko 15 mg/kg telesne težine dnevno, jedinjenja iz pronalaska; poželjno je, od oko 0,1 mg do oko 10 mg/kg telesne težine dnevno; i najpoželjnije je, od oko 0,1 mg do oko 1,5 mg/kg telesne težine dnevno. Na primer, za primenu kod osobe od 70 kg, dozni opseg će biti od oko 0,07 mg do oko 1050 mg dnevno jedinjenja iz pronalaska, poželjno je od oko 7,0 mg do oko 700 mg dnevno i najpoželjnije od oko 7,0 mg do oko 105 mg dnevno. Odredjeni stepen optimizacije rutinske doze može biti potreban za odredjivanje optimalnog doznog nivoa i načina primene.
Farmaceutski prihvatljivi nosači i ekscipijenti obuhvataju sve prethodno navedene aditive i slično.
Primeri farmaceutske formulacije
Fino mlevena aktivna supstanca, laktoza i nešto kukuruznog škroba su mešani zajedno. Smeša je propuštena kroz sito, zatim navlažena sa rastvorom polivinilpirolidona u vodi, umešena, vlažno granulisana i osušena. Granule, preostali kukuruzni škrob i magnezijum stearat su prosejani i izmešani zajedno. Smeša je presovana kako bi se dobile tablete pogodnog oblika i veličine.
Fino samlevena aktivna supstanca, nešto kukuruznog škroba, laktoza, mikrokristalna celuloza i polivinilpirolidon su mešani zajedno, smeša je prosejana i pomešana sa preostalim kukuruznim škrobom i vodom kako bi se formirao granulat koji je osušen i prosejan. Natrijum-karboksimetil škrob i magnezijum stearat su dodati i mešani i smeša je presovana kako bi se formirale tablete pogodne veličine.
Aktivna supstanca, kukuruzni škrob, laktoza i polivinilpirolidon su temeljno izmešani i navlaženi sa vodom. Vlažna masa progurana preko sita sa otvorima od 1 mm meša, osušena na oko 45 °C i granule su zatim prevedene preko istog sita. Nakon što je magnezijum stearat umešan, konveksna tabletna jezgra sa prečnikom od 6 mm su presovana u tabletirki. Tabletna jezgra koja su tako proizvedena su obložena na poznati način sa slojem koji se esencijalno sastoji od šećera i talka. Krajnje obložene tablete su polirane sa voskom.
Supstanca i kukuruzni škrob su mešani i navlaženi sa vodom. Vlažna masa je prosejana i osušena. Suve granule su prosejane i izmešane sa magnezijum stearatom. Krajnja smeša je pakovana u tvrde želatinozne kapsule veličine 1.
Aktivna supstanca je rastvorena u vodi na sopstvenoj pH ili opciono na pH 5,5 do 6,5 i natrijum hlorid je dodat da bi se napravio izotonični rastvor. Dobijeni rastvor je filtriran da bi se oslobodio pirogena i filtrat je prebačen pod aseptičnim uslovima u ampule koje su zatim sterilisane i zapečaćene fuzijom. Ampule sadrže 5 mg, 25 mg i 50 mg aktivne supstance. Čvrsta mast je otopljena. Na 40 °C, samlevena aktivna supstanca je homogeno dispergovana unutra. Smeša je ohladjena do 38 °C i postavljena u nešto ohladjeni kalup za supozitorije.
Suspenzija je prebačena u konvencionalni aerosolni kontejner sa mernim ventilom. Poželjno je, 50\ xLsuspenzije je primenjena po mlazu. Aktivna supstanca može takodje biti odmerena u većim dozama ako je potrebno (na pr., 0,02 % težinskih).
U primerima H, I, J i K, puder za inhalaciju je dobijen na uobičajeni način pomoću mešanja pojedinačnih sastojaka zajedno.

Claims (46)

1. Jedinjenje sa Formulom (IA) u kojoj: R<1>je aril ili heteroaril grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno CrC5 alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CrC5alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, CrC5alkoksikarbonil, CrC5alkanoiloksi, CrC5 alkanoil, aroil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, CrC5 alkilaminokarboniloksi, CrC5dialkilaminokarboniloksi, CyC5 alkanoilamino, CrC5alkoksikarbonilamino, Cr C5alkilsulfonilamino, aminosulfonil, CrC5alkilaminosulfonil, C4-C5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, nitro ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa C4-C5alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5 alkil; ili CyC5 alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta koje su odabrane od metil, metoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa C1-C5alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CyC5 alkil; R<2>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili CrC5alkil ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika su uzajamno pripojeni tako da formiraju C3-C8spiro cikloalkilni prsten; R<4>je CrC5alkil, C2-C5alkenil ili C2-C5alkinil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<4>je nezavisno Cr-C3alkil, hidroksi, halogen, amino ili okso; i R<5>je heteroaril grupa opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno CrC5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CrC5alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, Ci- C5 alkoksikarbonil, CrC5alkanoiloksi, heterociklilkarbonil, aroil aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, Ci- C5 alkilaminokarboniloksi, C4-C5dialkilaminokarboniloksi, CrC5 alkanoilamino, C1-C5alkoksikarbonilamino, Cr C5alkilsulfonilamino, aminosulfonil, CrC5alkilaminosulfonil, Ci- C5 dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, trifluormetiltio, nitro ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5 alkil; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5 alkil; ili CrC5 alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta koje su odabrane od CrC3alkil, CrC3alkoksi, acil, CrC3 silaniloksi, CrC5 alkoksikarbonil, karboksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa Cr-C5alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CyC5 alkil ili trifluormetil, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
2. Jedinjenje sa Formulom (IA) prema zahtevu 1, u kojoj: R<1>je fenil, naftil, dihidrobenzofuranil, benzofuranil, hromanil, dihidroindolil, indolil, dihidrobenzotienil, benzotienil, benzodioksolanil, dihidrobenzoksazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzimidazolil, tienil, hinolinil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno Cv-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, C4-C3alkoksi, C2-C3alkeniloksi, CrC3alkanoil, CyC3 alkoksikarbonil, Cr C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, nitro ili CrC3 alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituenta koja je odabrana od metil, metoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano ili amino; R<2>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili CrC3alkil ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika su uzajamno pripojeni tako da formiraju C3-C6spiro cikloalkilni prsten; R<4>jeCH2;i R<5>je imidazolil, piridil, indolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil, furanopiridinil, furanopiirmidinil, imidazolopirimidinil, imidazolopiridazinil, imidazolopirazinil, benzotienil, tienopiridinil, tienopiirmidinil, tienopiirdazinil, benzoksazolil, oksazolopiridinil, benzotiazolil, tiazolopiridinil, benzimidazolil, imidazolopiridinil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno C1-C3alkil, C2-C3alkenil, fenil, hidroksi, CrC3 alkoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, CrC3alkilaminokarbonil, CrC3dialkilaminokarbonil, heterociklilkarbonil, fluor, hlor, brom, okso, cijano, trifluormetil ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituenta koja je odabrana od metil, metoksi, fluor, hlor, brom, trifluormetil, hidroksi, cijano ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CyC5 alkil ili aril ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
3. Jedinjenje sa Formulom (IA) prema zahtevu 1, u kojoj: R<1>je fenil, naftil, piridil, hromanil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili dve grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno metil, etil, metoksi, etoksi, fluor, hlor, brom, hidroksi, trifluormetil, trifluormetoksi, cijano ili Ci-C3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, R<2>i R<3>su svaki nezavisno metil ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika su uzajamno pripojeni tako da formiraju spiro ciklopropilni prsten; R<4>jeCH2;i R<5>je piridil, indolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil, furanopiridinil, tienopiridinil, benzoksazolil, benzimidazolil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno metil, fenil, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, morfolinilkarbonil, fluor, hlor, brom, cijano ili trifluormetil, hidroksil, cijano ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa C^-Csalkil ili aril ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
4. Jedinjenje sa Formulom (IA) prema zahtevu 1, gde R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika su uzajamno pripojeni tako da formiraju C3-C8spiro cikloalkilni prsten.
5. Jedinjenje sa Formulom (IA) prema zahtevu 1, gde R<2>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili CrC5alkil.
6. Jedinjenje sa Formulom (IA) prema zahtevu 1, u kojoj: R<1>je fenil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno Ci-C3alkil, C2-C3alkenil,CTC3alkinil, CrC3 alkoksi,CTC3alkeniloksi, Cx-C3alkanoil, C!-C3alkoksikarbonil, Ci-C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona; i R<2>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili CrC3 alkil, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
7. Jedinjenje sa Formulom (IA) prema zahtevu 1, u kojoj: R<5>je piridil, indolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil, furanopiridinil, tienopiridinil, benzoksazolil, benzimidazolil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
8. Jedinjenje sa Formulom (IA) prema zahtevu 1, u kojoj: R<1>je tienil, fenil, naftil, dihidrobenzofuranil, benzofuranil, hromanil, dihidroindolil, indolil, dihidrobenzotienil, benzotienil, benzodioksolil, dihidrobenzoksazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzimidazolil, tienil, hinolinil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno CrC3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, C!-C3alkoksi, C2-C3alkeniloksi, C1- C3 alkanoil, Cr-C3alkoksikarbonil, Cr C3alkanoiloksi, aril, heteroaril, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, heterociklil, trifluormetil, trifluormetoksi, nitro, aminosulfonil, dialkilaminosulfonil, amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa C1-C5alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5alkil ili C4-C3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom ili dve grupe supstituenta koje su odabrane od metil, metoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, morfolinil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5 alkil; R<2>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili CrC3alkil ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika su uzajamno pripojeni tako da formiraju C3-C6spiro cikloalkilni prsten; R<4>jeCH2;i R<5>je imidazolil, piridil, indolil, indazolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil, furanopiridinil, furanopiirmidinil, imidazolopirimidinil, imidazolopiridazinil, imidazolopirazinil, benzotienil, tienopiridinil, tienopiirmidinil, tienopiirdazinil, benzoksazolil, oksazolopiridinil, benzotiazolil, tiazolopiridinil, benzimidazolil, imidazolopiridinil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno CrC3alkil, C2-C3alkenil, fenil, heteroaril, heterociklil, acil, dialkilaminosulfonil, C4-C3alkoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, Ci-C3alkilaminokarbonil, C1- C3 dialkilaminokarbonil, heterociklilkarbonil, hidroksi, okso, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil, amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa C1-C5alkil; ili C!-C3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom ili dve grupe supstituenta koje su odabrane od metil, metoksi, fluor, hlor, brom, okso, trifluormetil, hidroksi, cijano, morfolinil, pirolidinil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa Ci- C5 alkil ili aril, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
9. Jedinjenje sa Formulom (IA) prema zahtevu 1, u kojoj: R<1>je tienil, fenil, naftil, piridil, hromanil, benzodioksolil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili dve grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno metil, etil, metoksi, etoksi, fluor, hlor, brom, hidroksi, trifluormetil, trifluormetoksi, morfolinilmetil, dimetilaminometil, aminosulfonil, dimetilaminosulfonil, fenil, pirimidinil, piridinil, tienil, naftalenil, morfolinil, piperidinil, cijano ili C^- C^ alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su odabrane od cijano, hlor, brom ili fluor; R<2>i R<3>su svaki nezavisno metil ili etil ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika su uzajamno pripojeni tako da formiraju spiro ciklopropilni prsten; R<4>jeCH2;i R<5>je piridil, indolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil, tienopiridazinil, furanopiridinil, tienopiridinil, benzoksazolil, benzimidazolil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno metil, fenil, metoksi, etoksi, izopropoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, morfolinilkarbonil, morfolinil, piperidinil, fenoksi, pirolidinil, acetil, pivaloil, etilkarbonil, izopropilkarbonil, piridinil, pirimidinil, trifluormetil, fluor, hlor, brom, hidroksi, cijano ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5alkil ili aril ili trifluormetil, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom ili dve grupe supstituenta koje su odabrane od cijano, halogen, metil, dimetilamino, morfolinil, pirolidinil ili piperidinil, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
10. Jedinjenje sa Formulom (IA) prema zahtevu 1, u kojoj: R<1>je fenil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno CrC3 alkil,C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, C1-C3alkoksi, C2-C3alkeniloksi, C!-C3alkanoil, CrC3alkoksikarbonil, Cr C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro, aril, heteroaril, heterociklil ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona; i R<2>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili CrC3alkil, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
11. Jedinjenje sa Formulom (IA) prema zahtevu 1, u kojoj: R<5>je piridil, indolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil, tienopiridazinil furanopiridinil, tienopiridinil, benzoksazolil, benzimidazolil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
12. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata efikasnu količinu jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 11 ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegovu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent ili nosač.
13. Jedinjenje sa Formulom (IB) u kojoj: R<1>je aril ili heteroaril grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno Cr-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CrC5alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, CrC5alkoksikarbonil, C4-C5alkanoiloksi, CrC5alkanoil, aroil, aminokarbonil, CrC5alkilaminokarbonil, Cr C5dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, CrC5alkilaminokarboniloksi, CrC5 dialkilaminokarboniloksi, CrC5alkanoilamino, CrC5alkoksikarbonilamino, Cr C5alkilsulfonilamino, aminosulfonil, CyC5 alkilaminosulfonil, CrC5 dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, nitro ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5alkil; ili CyC5 alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta koje su odabrane od metil, metoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan saCi- C5alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa C^-Csalkil; R<2>i R<3>su svaki nezavisno CrC5alkil; R<4>je C!-C5alkil, C2-C5alkenil ili C2-C5alkinil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<4>je nezavisno CrC3alkil, hidroksi, halogen, amino ili okso; R<5>je heteroaril grupa opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno CrC5 alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, Ci- C5 alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, CrC5alkoksikarbonil, CrC5 alkanoiloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, Ci- C5 alkilaminokarboniloksi, CrC5 dialkilaminokarboniloksi, (4-C5alkanoilamino, CrC5alkoksikarbonilamino, Cr C5alkilsulfonilamino, aminosulfonil,Ci- C5alkilaminosulfonil, CyC5 dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, trifluormetiltio, nitro ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5 alkil; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa C1-C5alkil; ili C^-Csalkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta koje su odabrane od CrC3 alkil, CrC3alkoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa Cj-Csalkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5alkil ili trifluormetil, R<6>je vodonik, C^-Cg alkil, C2-Cg alkenil, C2-C8alkinil, karbocikl, heterociklil, aril, heteroaril, karbocikl-CrCg alkil, aril-C^Cg alkil, aril-Ci-C8haloalkil, heterociklil-Ci-C8alkil, karboksi, alkoksikarbonil heteroaril-C!-C8alkil, karbocikl-C2-C8alkenil, aril-C2-C8alkenil, heterociklil-C^Cg alkenil ili heteroaril-C^Cg alkenil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno Ci- C5 alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, fenil, CrC5alkoksi, fenoksi, CrC5alkanoil, aroil, Ci- C5 alkoksikarbonil, CrC5 alkanoiloksi, aminokarboniloksi, CrC5alkilaminokarboniloksi, CrC5dialkilaminokarboniloksi, aminokarbonil, CrC5alkilaminokarbonil, C4-C5dialkilaminokarbonil, CyC5 alkanoilamino, CrC5alkoksikarbonilamino, C^Csalkilsulfonilamino, C1-C5alkilaminosulfonil, CrC5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, okso, trifluormetil, nitro, amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa Ci-C5alkil; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CyC5 alkil; ili CrC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde R<6>ne može biti trifluormetil, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
14. Jedinjenje sa Formulom (IB) prema zahtevu 13, u kojoj: R<1>je tienil, fenil, dihidrobenzofuranil, benzofuranil, dihidroindolil, indolil, dihidrobenzotienil, benzotienil, benzodioksolanil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzimidazolil, hinolinil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno CrC3alkil,C^C^alkenil, C2-C3alkinil, C!-C3alkoksi, C2-C3alkeniloksi, Cj-C3alkanoil, CrC3alkoksikarbonil, Cr C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro ili CrC3 alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituenta koja je odabrana od metil, metoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa Ci-C5alkil ili aril; R<2>i R<3>su svaki nezavisno CrC3alkil; R4je CH2; R<5>je piridil, indolil, azaindolil, benzofuranil, furanilpiridinil, imidazolopiridinil, imidazolopirimidinil, imidazolopiridazinil, imidazolopirazinil, benzotienil, tienopiridinil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno CrC3alkil, C2-C3alkenil, fenil, hidroksil, okso, CrC3alkoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, CrC3 alkilaminokarbonil, Cr-C3dialkilaminokarbonil, heterociklilkarbonil, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil ili Ci-C3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituenta koja je odabrana od metil, metoksi, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil; heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa C1-C5alkil ili aril i R<6>je CrC5alkil, C2-C5alkenil, C3-C6cikloalkil, fenil, C3-C6cikloalkil-CrC3alkil, fenil- CrC3alkil, fenil-CrC3 haloalkil, C3-C6cikloalkil-C2-C3alkenil, fenil-C2-C3alkenil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno CrC3 alkil, C2~C3alkenil, C2-C3alkinil, Cj-Gjalkoksi, aminokarbonil, CrC3alkilaminokarbonil, CrC3dialkilaminokarbonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro ili C4-C3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
15. Jedinjenje sa Formulom (IB) prema zahtevu 13, u kojoj: R<1>je tienil, fenil, piridil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili dve grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno metil, etil, metoksi, etoksi, fluor, hlor, brom, hidroksi, trifluormetil, cijano; ili CrC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona; R<2>i R<3>su svaki metil; R<4>jeCH2; R<5>je piridil, indolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil, benzoksazolil, benzimidazolil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno metil, fenil, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, morfolinilkarbonil, hidroksi, okso, fluor, hlor, cijano ili trifluormetil; i R<6>je CrC5alkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkilmetil- ili benzil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno metil, metoksi, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil ili hidroksi, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
16. Jedinjenje sa Formulom (IB) prema zahtevu 13, u kojoj: R<1>je tienil, fenil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno CrC3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, Q-C3 alkoksi, C2-C3alkeniloksi, Ci-C3alkanoil, CyC3 alkoksikarbonil, Cy C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona; i R<2>i R<3>su svaki nezavisno CrC3 alkil, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova sol.
17. Jedinjenje sa Formulom (IB) prema zahtevu 13, u kojoj: R<1>je tienil, fenil, naftil, piridil, hromanil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili dve grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno metil, etil, metoksi, etoksi, fluor, hlor, brom, hidroksi, trifluormetil, cijano ili CrC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona; R<2>i R<3>su svaki metil; R<4>jeCH2; R<5>je piridil, indolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil, furanopiridinil, tienopiridinil, benzoksazolil, benzimidazolil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno metil, fenil, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminoaminokarbonil, morfolinilkarbonil, piridinil, hidroksi, fluor, hlor, brom, cijano ili trifluormetil; i R<6>je CrC5alkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkilmetil- ili benzil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno metil, metoksi, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil ili hidroksi, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
18. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata efikasnu količinu jedinjenja prema jednom od zahteva 13 do 17 ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegovu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent ili nosač.
19. Jedinjenje sa Formulom (IC) u kojoj: R<1>je neka aril ili heteroaril grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno CrC5 alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CrC5alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, CrC5alkoksikarbonil, CrC5alkanoiloksi, CrC5 alkanoil, aroil, aminokarbonil, CrC5alkilaminokarbonil, Ci-C5dialkilaminokarbon.il, aminokarboniloksi, CrC5alkilaminokarboniloksi, CrC5 dialkilaminokarboniloksi, CyC5 alkanoilamino, CrC5alkoksikarbonilamino, C1-C5alkilsulfonilamino, aminosulfonil, CrC5alkilaminosulfonil, CrC5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, nitro ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5alkil; ili CrC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta koje su odabrane od metil, metoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa C^Cs alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5alkil, R<2>i R<3>su svaki nezavisno Cv-C5alkil; R<4>je CyC5 alkil, C2-C5alkenil ili C2-C5alkinil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<4>je nezavisno C1-C3alkil, hidroksi, halogen ili okso; R<5>je heteroaril grupa spojena sa zasićenim ili delimično zasićenim karbocikličnim prstenom opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno CrC5 alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, Ci- C5 alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, Cv-C5alkoksikarbonil, CyC5 alkanoiloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, C^-Csalkilaminokarboniloksi, C4-C5dialkilaminokarboniloksi, CrC5alkanoilamino, C^Cs alkoksikarbonilamino, CrC5alkilsulfonilamino, CrC5alkilaminosulfonil, CrC5 dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, trifluormetiltio, nitro ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di- supstituisan sa CrC5alkil; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5alkil; ili CrC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta koje su odabrane od Ci- C% alkil, C1-C3alkoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CyC5 alkil ili trifluormetil; i R<6>je vodonik, CrC8alkil, C^Cg alkenil, C^Cg alkinil, karbocikl, heterociklil, aril, heteroaril, karbocikl-C^Cg alkil, karboksi, trifluormetil, alkoksikarbonil, aril-Cj-Cg alkil, aril-Ci-Cg haloalkil, heterociklil-CVCg alkil, heteroaril-C^Cg alkil, karbocikl-C^Cg alkenil, aril-C^Cg alkenil, heterociklil-C^Cg alkenil ili heteroaril- C^Cg alkenil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno CrC5 alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, fenil, C1-C5alkoksi, fenoksi, C1-C5alkanoil, aroil, C1-C5alkoksikarbonil, Cj-Csalkanoiloksi, aminokarboniloksi, CyC5alkilaminokarboniloksi, CrC5dialkilaminokarboniloksi, aminokarbonil, CyC5 alkilaminokarbonil, (VC5 dialkilaminokarbonil, Cj-C5alkanoilamino, C1-C5alkoksikarbonilamino, CrC5alkilsulfonilamino, CrC5 alkilaminosulfonil, CrC5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, okso, trifluormetil, nitro, amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa Ci-C5alkil; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5alkil; ili Cv-C5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
20. Jedinjenje sa Formulom (IC) prema zahtevu 19, u kojoj: R<1>je tienil, fenil, naftil, dihidrobenzofuranil, benzofuranil, hromanil, dihidroindolil, indolil, dihidrobenzotienil, benzotienil, benzodioksolanil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzimidazolil, tienil, hinolinil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno Ci-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, CrC3alkoksi, C2-C3alkeniloksi, C!-C3alkanoil, Ci-C3alkoksikarbonil, Cy C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro ili Ci-C3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituenta koja je odabrana od metil, metoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CyC5 alkil ili aril; R<2>i R<3>su svaki nezavisno Ci-C3alkil; R<4>jeCH2; R<5>je N-povezani heteroaril spojen za 5 - 7-o člani zasićeni karbociklični prsten opciono i nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno CrC3alkil, C2-C3alkenil, fenil, Cr C3alkoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, CrC3 alkilaminokarbonil, CrC3dialkilaminokarbonil, heterociklilkarbonil, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituenta koja je odabrana od metil, metoksi, fluor, hlor, brom, trifluormetil, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CyC5 alkil ili aril; i R<6>je CrC5alkil, C2-C5alkenil, C3-C6cikloalkil, trifluormetil, fenil, C3-C6cikloalkil- Cr C3alkil, fenil-CrC3 alkil, fenil-CrC3haloalkil, C3-C6cikloalkil-C2-C3alkenil, fenil-C2-C3alkenil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno CrC3 alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, CrC3alkoksi, aminokarbonil, Cx-C3alkilaminokarbonil, CrC3dialkilaminokarbonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro ili CrC3 alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
21. Jedinjenje sa Formulom (IC) prema zahtevu 19, u kojoj: R<1>je tienil, fenil, naftil, piridil, hromanil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili dve grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno metil, etil, metoksi, etoksi, fluor, hlor, brom, hidroksi, trifluormetil, cijano ili C!-C5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona; R<2>i R<3>su svaki metil; R<4>jeCH2; R<5>je N-povezani pirol, pirazol ili imidazol pripojen za 5 - 7-o člani zasićeni karbociklični prsten opciono i nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno metil, fenil, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminoaminokarbonil, morfolinilkarbonil, fluor, hlor, brom, cijano, hidroksi, okso ili trifluormetil; i R<6>je CrC5alkil, C3-C6cikloalkil, trifluormetil, C3-C6cikloalkilmetil- ili benzil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno metil, metoksi, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil ili hidroksi, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
22. Jedinjenje sa Formulom (IC) prema zahtevu 19, u kojoj: R<1>je tienil, fenil, naftil, dihidrobenzofuranil, benzofuranil, hromanil, dihidroindolil, indolil, dihidrobenzotienil, benzotienil, benzodioksolanil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzimidazolil, tienil, hinolinil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno CrC3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, CrC3 alkoksi, C2-C3alkeniloksi, CrC3alkanoil, CrC3alkoksikarbonil, Cr C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro, aril, heteroaril, heterociklil ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituenta koja je odabrana od metil, metoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa C1-C5alkil ili aril; R<2>i R<3>su svaki nezavisno C^C^alkil; R<4>jeCH2; R<5>je N-povezani heteroaril spojen za 5 - 7-o člani zasićeni karbociklični prsten opciono i nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno Cr-C3alkil, C2-C3alkenil, fenil, Cr C3alkoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, CrC3alkilaminokarbonil, CrC3dialkilaminokarbonil, heterociklilkarbonil, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil, hidroksil, okso ili CrC3 alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituenta koja je odabrana od metil, metoksi, fluor, hlor, brom, trifluormetil, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa C1-C5alkil ili aril; i R<6>je CrC5 alkil,CTC5alkenil, C3-C6cikloalkil, trifluormetil, fenil, C3-C6cikloalkil- Cr C3alkil, fenil-CrC3 alkil, fenil-C^-Cshaloalkil, C3-C6cikloalkil-C2-C3alkenil, fenil-C2-C3alkenil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno CrC3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, CrC3alkoksi, aminokarbonil, CrC3alkilaminokarbonil, CrC3 dialkilaminokarbonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro ili C1-C3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
23. Jedinjenje sa Formulom (IC) prema zahtevu 19, u kojoj: R<1>je tienil, fenil, naftil, piridil, hromanil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili dve grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno metil, etil, metoksi, etoksi, fluor, hlor, brom, hidroksi, trifluormetil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, cijano ili CrC5 alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona; gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituenta koja je odabrana od cijano ili halogenR<2>i R<3>su svaki metil; R<4>jeCH2; R<5>je N-povezani pirol, pirazol ili imidazol pripojen za 5 - 7-o člani zasićeni karbociklični prsten opciono i nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno metil, fenil, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminoaminokarbonil, morfolinilkarbonil, fluor, hlor, brom, cijano, hidroksi, okso ili trifluormetil; i R<6>je CrC5 alkil, C3-C6cikloalkil, trifluormetil, C3-C6cikloalkilmetil- ili benzil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno metil, metoksi, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil ili hidroksi, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
24. Jedinjenje sa Formulom (IC) prema zahtevu 19, u kojoj: R<1>je tienil, fenil, naftil, piridil, hromanil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili dve grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno metil, etil, metoksi, etoksi, fluor, hlor, brom, hidroksi, trifluormetil, furanil, tienil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, pirazolidinil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, indazolil, benzimidazolil, cijano ili CrC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona; gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituenta koja je odabrana od CrC5 alkil, C^-Csalkoksi, CyC5 alkoksikarbonil, acil, aminokarbonil, CrC5 alkilaminokarbonil, Cr-Csdialkilaminokarbonil, CrC5alkanoilamino, hidroksil, cijano, halogen ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5alkil, R<2>i R<3>su svaki metil; R<4>jeCH2; R<5>je N-povezani pirol, pirazol ili imidazol pripojen za 5 - 7-o člani zasićeni karbociklični prsten opciono i nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno metil, fenil, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminoaminokarbonil, morfolinilkarbonil, fluor, hlor, brom, cijano, hidroksi, okso ili trifluormetil; i R<6>je CrC5alkil, C3-C6cikloalkil, trifluormetil, C3-C6cikloalkilmetil- ili benzil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno metil, metoksi, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil ili hidroksi, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
25. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata efikasnu količinu jedinjenja prema jednom od zahteva 19 do 24 ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegovu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent ili nosač.
26. Jedinjenje sa Formulom (ID) u kojoj: R<1>je aril ili heteroaril grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno CrC5 alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CrC5alkoksi,CrC5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, CrC5alkoksikarbonil, CrC5alkanoiloksi, CrC5 alkanoil, aroil, aminokarbonil, CrC5 alkilaminokarbonil, CVC5 dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, CrC5alkilaminokarboniloksi, CrC5dialkilaminokarboniloksi, CyC5 alkanoilamino, C\- C5 alkoksikarbonilamino, CrC5alkilsulfonilamino, aminosulfonil, CyC5 alkilaminosulfonil, C1-C5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, nitro ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5 alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5alkil; ili CrC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta koje su odabrane od metil, metoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CyC5alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa Cj-Csalkil; R<2>i R<3>su svaki nezavisno C^Cs alkil, gde su jedan ili oba nezavisno supstituisana sa hidroksi, CrC5alkoksi, C1-C5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa Ci- C5 alkil ili aril; R<4>je CrC5 alkil, C2-C5alkenil ili C2-C5alkinil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R4 je nezavisno CrC3alkil, hidroksi, halogen ili okso; R<5>je heteroaril grupa opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno CrC5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CrC5alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, CyC5 alkoksikarbonil, CyC5 alkanoiloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, CrC5alkilaminokarboniloksi, C1-C5dialkilaminokarboniloksi, CVC5alkanoilamino, C1-C5alkoksikarbonilamino, Cr C5alkilsulfonilamino, CrC5 alkilaminosulfonil, CrC5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, trifluormetiltio, nitro ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CVC5 alkil; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CyC5 alkil; ili CrC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta koje su odabrane od C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa CrC5alkil ili aril; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CyC5alkil ili trifluormetil; i R<6>je vodonik, CrC8alkil, C^Cg alkenil, C^Cg alkinil, karbocikl, heterociklil, aril, heteroaril, trifluormetil, karbocikl-CrC8alkil, karboksi, alkoksikarbonil, aril-Cj-Cg alkil, aril-Ci-Cg haloalkil, heterociklil-CrC8alkil, heteroaril-Cr-Cg alkil, karbocikl-C^Cg alkenil, aril-C^Cg alkenil, heterociklil-C^Cg alkenil ili heteroaril-C^Cg alkenil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno CyC5 alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, fenil, CrC5alkoksi, fenoksi, CrC5 alkanoil, aroil, CrC5alkoksikarbonil, C^ Cs alkanoiloksi, aminokarboniloksi, CrC5 alkilaminokarboniloksi, CrC5dialkilaminokarboniloksi, aminokarbonil, C^Csalkilaminokarbonil, CrC5dialkilaminokarbonil, CrC5alkanoilamino, CrC5 alkoksikarbonilamino, C^Csalkilsulfonilamino,CyC5alkilaminosulfonil,CyC5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, okso, trifluormetil, nitro, amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa Ci-C5alkil; ili ureido gde je bilo koji atom azota opciono nezavisno supstituisan sa CrC5alkil; ili CrC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
27. Jedinjenje sa Formulom (ID) prema zahtevu 26, u kojoj: R<1>je tienil, fenil, naftil, dihidrobenzofuranil, benzofuranil, hromanil, dihidroindolil, indolil, dihidrobenzotienil, benzotienil, benzodioksolanil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzimidazolil, tienil, hinolinil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno CyC3 alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, CrC3 alkoksi, C2-C3alkeniloksi, Cv-C3alkanoil, CrC3alkoksikarbonil, Cr C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro ili CyC3 alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituenta koja je odabrana od metil, metoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa C1-C5alkil ili aril; R<2>i R<3>su svaki nezavisno CrC3 alkil gde su jedan ili oba nezavisno supstituisana sa hidroksi, CrC5 alkoksi, R4je CH2; R<5>je imidazolil, piridil, indolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil, furanopiridinil, furanopiirmidinil, benzotienil, tienopiridinil, tienopirimidinil, benzoksazolil, oksazolopiridinil, benzotiazolil, tiazolopiridinil, benzimidazolil, imidazolopiridinil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno C^C^alkil, C2-C3alkenil, fenil, CrC3alkoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, CrC3alkilaminokarbonil, CrC3dialkilaminokarbonil, heterociklilkarbonil, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil ili CVC3 alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je opciono nezavisno supstituisana sa grupom supstituenta koja je odabrana od metil, metoksi, fluor, hlor, brom, trifluormetil, heteroaril, heterociklil ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan sa Ci- C5 alkil ili aril i R<6>je CrC5 alkil, C2-C5alkenil, C3-C6cikloalkil, trifluormetil, fenil, C3-C6cikloalkil- Cr C3alkil, fenil-C!-C3alkil, fenil-CrC3haloalkil, C3-C6cikloalkil-C2-C3alkenil, fenil-C2-C3alkenil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno Cr-C3alkil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil, C4-C3alkoksi, aminokarbonil, C^C^alkilaminokarbonil, CrC3 dialkilaminokarbonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
28. Jedinjenje sa Formulom (ID) prema zahtevu 26, u kojoj: R<1>je tienil, fenil, naftil, piridil, hromanil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili dve grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno metil, etil, metoksi, etoksi, fluor, hlor, brom, hidroksi, trifluormetil, cijano ili CrC5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona; R<2>i R<3>su svaki metil gde su jedan ili oba nezavisno supstituisana sa hidroksi, metoksi; R4je CH2; R<5>je piridil, indolil, azaindolil, benzofuranil, furanopiridinil, tienopiridinil, benzoksazolil, benzimidazolil, hinolinil ili izohinolinil grupa, svaka opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<5>je nezavisno metil, fenil, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminoaminokarbonil, morfolinilkarbonil, fluor, hlor, brom, cijano ili trifluormetil; i R<6>je CrC5alkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkilmetil-, trifluormetil ili benzil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<6>je nezavisno metil, metoksi, fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil ili hidroksi, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
29. Jedinjenje sa Formulom (ID) prema zahtevu 26, u kojoj: R<1>je fenil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe supstituenta, gde svaka grupa supstituent iz R<1>je nezavisno CVC3 alkil, C2-C3alkenil,C^ C^alkinil, C1-C3alkoksi, C2-C3alkeniloksi, CrC3alkanoil, CrC3alkoksikarbonil, Cr C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro ili CrC3alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona; i R<2>i R<3>su svaki nezavisno (VC3 alkil svaki opciono nezavisno supstituisan sa hidroksi, CrC3alkoksi, ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegova so.
30. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata efikasnu količinu jedinjenja prema jednom od zahteva 26 do 29 ili njegov tautomer, proderivat, solvat ili njegovu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent ili nosač.
31. Metod za modulaciju funkcija glukokoritkoidnih receptora kod pacijenta, metod obuhvata primenu kod pacijenta efikasne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 11,13 do 17,19 do 24 ili 26 do 29 ili njegovog tautomera, proderivata, solvata ili njegove soli.
32. Metod za lečenje obolelog stanja ili stanja koja su pod uticajem funkcije glukokoritkoidnog receptora kod pacijenata sa potrebom za takvim lečenjem, metod obuhvata primenu kod pacijenta efikasne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 11,13 do 17,19 do 24 ili 26 do 29 ili njegovog tautomera, proderivata, solvata ili njegove soli.
33. Metod za lečenje obolelog stanja ili stanja odabranog od: dijabetes tipa II, gojaznosti, kardiovaskularnih oboljenja, hipertenzije, arterioskleroze, neuroloških oboljenja, adrenalnih i pituitarnih tumora i glaukoma, kod pacijenata sa potrebom za takvim lečenjem, metod obuhvata primenu kod pacijenta efikasne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 11,13 do 17,19 do 24 ili 26 do 29 ili njegovog tautomera, proderivata, solvata ili njegove soli.
34. Metod za lečenje oboljenja za koja su karakteristični inflamatorni, alergijski ili proliferativni procesi, kod pacijenata sa potrebom za takvim lečenjem, metod obuhvata primenu kod pacijenta efikasne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 11,13 do 17,19 do 24 ili 26 do 29 ili njegovog tautomera, proderivata, solvata ili njegove soli.
35. Metod prema zahtevu 34, gde je oboljenje odabrano iz sledećih grupa: (i) oboljenja pluća; (ii) reumatska oboljenja/autoimuna oboljenja/oboljenja zglobova; (iii) alergijska oboljenja; (iv) vaskularna oboljenja; (v) dermatološka oboljenja; (vi) renalna oboljenja; (vii) hepatična oboljenja; (viii) gastrointestinalna oboljenja; (ix) proktološka oboljenja; (x) oboljenja očiju; (xi) oboljenja ušiju, nosa i grla (ORL oblast); (xii) neurološka oboljenja; (xiii) oboljenja krvi; (xiv) tumorska oboljenja; (xv) endokrina oboljenja; (xvi) oboljenja vezana za transplantaciju organa i tkiva i oboljenja vezana za odnos grafta prema domaćinu; (xvii) ozbiljna stanja šoka; (xviii) supstituciona terapija; i (xix) bolova sa inflamatornom genezom.
36. Metod prema zahtevu 35, gde je oboljenje odabrano od: dijabetesa tipa I, osteoartritisa, Zilijan-Bareovog sindroma, restenoze nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastije, Alchajmerovog (Alzheimer) oboljenja, akutnog i hroničnog bola, ateroskleroze, reperfuzionih oštećenja, oboljenja resorpcije kostiju, kongestivnog otkazivanja rada srca, miokardijalnog infarkta, termičkih ozleda, sekundarnih oštećenja multiplih organa nakon traume, akutnog purulentnog meningitisa, nekrotičnog enterokolitisa i sindroma koji su vezani za hemodijalizu, leukoferezne i granulocitne transfuzije.
37. Metod za lečenje obolelog stanja ili stanja koja su pod uticajem funkcije glukokoritkoidnog receptora kod pacijenata sa potrebom za takvim lečenjem, metod obuhvata sekvencijalnu ili istovremenu primenu kod pacijenta: (a) efikasne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 11,13 do 17,19 do 24 ili 26 do 29 ili njegovog tautomera, proderivata, solvata ili njegovih soli; i (b) farmaceutski prihvatljivog glukokortikoida.
38. Kit zain vitrodijagnostičko odredjivanje funkcije glukokoritkoidnog receptora u uzorku, koji obuhvata: (a) dijagnostički efikasnu količinu jedinjenja prema jednom od zahteva 1,13,19 ili 26 ili njegov tautomera, proderivata, solvata ili njegovu so; i (b) instrukcije za korišćenje dijagnostičkog kita.
39. Metod za proizvodnju jedinjenja sa Formulom (IA) gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su kako je definisano u zahtevu 1, a metod obuhvata: (a) reakciju estra sa Formulom (II) sa pogodnim redukujućim agensom u pogodnom rastvaraču kako bi se formirao diol sa Formulom (III) (b) reakciju diola sa Formulom (III) pod pogodnim uslovima za oksidativno raskidanje kako bi se formirao keton sa Formulom (IV) (c) reakciju ketona sa Formulom (IV) sa pogodnim organometalnim reagensom R<5>R<4>M gde M je Li ili MgX i X je Cl, Br ili I, u pogodnom rastvaraču kako bi se formiralo jedinjenje sa Formulom (IA) (a') reakciju trifluoracetamida sa Formulom (X) sa vinil magnezijum bromidnim jedinjenjem koji nosi R<2>i R<3>u pogodnom rastvaraču kako bi se dobio trifluormetilenon sa Formulom (XI) (b') reakciju trifluormetilenona sa Formulom (XI) sa pogodnim organobakarnim reagensom nastalim iz organometalnog reagensa R<*>M gde M je Li ili MgX i soli bakra CuX, gde X je Cl, Br ili I, u pogodnom rastvaraču kako bi se formirao keton sa Formulom (IV) izvodjenjem koraka (c) kako je gore izloženo.
40. Metod za proizvodnju jedinjenja sa Formulom (IA) gdeR<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su kako je definisano u zahtevu 1, a metod obuhvata: (a") reakciju estra sa Formulom (II) sa pogodnim redukujućim agensom u pogodnom rastvaraču kako bi se formirao diol sa Formulom (III) (b") reakciju diola sa Formulom (III) pod pogodnim uslovima za oksidativno raskidanje kako bi se formirao keton sa Formulom (IV) (c") reakciju ketona sa Formulom (IV) sa pogodnim epoksidujućim reagensom, kao što je pogodni sumpor ilid, u pogodnom rastvaraču kako bi se formirao epoksid sa Formulom (V) (dl") reakciju epoksida sa Formulom (V) sa pogodnim metal acetilidnim reagensom, gde je M pogodni metal i PG je neka odgovarajuća zaštitna grupa, u pogodnom rastvaraču da bi se dobio zaštićeni alkin intermedijer, nakon čega sledi uklanjanje zaštitne grupe da bi se formirao alkin sa Formulom (XXXI) (d2") reakciju ketona sa Formulom (IV) sa pogodnim propagacionim reagensom u pogodnom rastvaraču kako bi se formirao alkin sa Formulom (XXXI) (e") reakciju alkina sa Formulom (XXXI) sa pogodnim kuplujućim partnerom, kao što su opciono supstituisani i zaštićeni anilini ili amino piridini, gde R' je R<5>supstituent kako je definisano u zahtevu 1, A je C ili N, X je I ili Br i PG je H ili pogodna zaštitna grupa, u prisustvu pogodnog katalizatora, baze i rastvarača kako bi se formirao alkin sa Formulom (XXXIV) (fl") ciklizaciju alkina sa Formulom (XXXIV) u prisustvu pogodne baze i u pogodnom rastvaraču kako bi se formiralo jedinjenje sa Formulom (IA) (f2") N-deprotekciju jedinjenja sa Formulom (XXXIV) pomoću reakcije sa pogodnom kiselinom u pogodnom rastvaraču kako bi se formirala aminska so, nakon čega sledi ciklizacija aminske soli u prisustvu pogodne baze i u pogodnom rastvaraču kako bi se formiralo jedinjenje sa Formulom (IA)
41. Metod za proizvodnju jedinjenja sa Formulom (IB) gdeR<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su kako je definisano u zahtevu 13, a metod obuhvata: (a) reakciju opciono supstituisanog fenola sa Formulom (XV) sa akriloil hloridom sa Formulom (XVI) u prisustvu pogodne baze, nakon koje sledi ciklizacija intermedijarnog estra pomoću tretiranja sa pogodnom Luisovom kiselinom kako bi se formirao lakton sa Formulom (XVH) (b) reakciju laktona sa Formulom (XVH) sa pogodnim aminom HNR'R", koja je praćena tretiranjem intermedijarnog fenola sa metil jodidom u prisustvu pogodne baze kako bi se formirao amid sa Formulom (XVIII) (c) reakciju amida sa Formulom (XVIII) sa pogodnim organometalnim reagensom R<6>M, gde M je Li ili MgX i X je Cl, Br ili I, u pogodnom rastvaraču kako bi se formirao keton sa Formulom (XTX) (d) reakciju ketona sa Formulom (XIX) sa pogodnim organometalnim reagensom R<5>R<4>M gde M je Li ili MgX i X je Cl, Br ili I, u pogodnom rastvaraču kako bi se formiralo jedinjenje sa Formulom (IB)
42. Metod za proizvodnju jedinjenja sa Formulom (IB) gdeR<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su kako je definisano u zahtevu 13, a metod obuhvata: (a') reakciju amida sa Formulom (XXXVI) sa vinil magnezijum bromidnim jedinjenjem koje nosi R<2>i R<3>u pogodnom rastvaraču kako bi se dobio enon sa Formulom (XXXVII) (b') reakciju enona sa Formulom (XXXVII) sa pogodnim organobakarnim reagensom nastalim iz organometalnog reagensa R<l>M, gde M je Li ili MgX i soli bakra CuX, gde X je Cl, Br ili I, u pogodnom rastvaraču kako bi se formirao keton sa Formulom (XX) (c') reakciju ketona sa Formulom (XX) sa pogodnim organometalnim reagensom R<5>R<4>M, gde M je Li ili MgX i X je Cl, Br ili I, u pogodnom rastvaraču kako bi se formiralo jedinjenje sa Formulom (IB)
43. Metod za proizvodnju jedinjenja sa Formulom (IB) gdeR<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su kako je definisano u zahtevu 13, a metod obuhvata: (a") reakciju ketona sa Formulom (IV) sa pogodnom bazom i u pogodnoj smeši rastvarača kako bi se dobila kiselina sa Formulom (XXIX) (b") reakciju kiseline sa Formulom (XXIX) sa pogodnim aminom HNR"R"', tako da -NR"R"' će funkcionisati kao odlazeća grupa u narednoj reakciji, pod pogodnim uslovima kuplovanja kako bi se formirao amid sa Formulom (XXX) (c") reakciju amida sa Formulom (XXX) sa pogodnim organometalnim reagensom, kao što je Grignardov reagens, gde M je MgBr ili MgCl ili organolitijumski reagens, gde M je Li, u pogodnom rastvaraču kako bi se dobio keton sa Formulom (XX) (d") reakciju ketona sa Formulom (XX) sa pogodnim organometalnim reagensom R<5>R<4>M, gde M je Li ili MgX i X je Cl, Br ili I, u pogodnom rastvaraču kako bi se formiralo jedinjenje sa Formulom (IB)
44. Metod za proizvodnju jedinjenja sa Formulom (IC) gdeR<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su kako je definisano u zahtevu 19, a metod obuhvata: (a) reakciju estra sa Formulom 01) sa pogodnim redukujućim agensom u pogodnom rastvaraču kako bi se formirao diol sa Formulom 011) (b) reakciju diola sa Formulom (III) sa pogodnim alkil ili aril sulfonil hloridnim reagensom, tako da R'S020 funkcioniše kao odlazeća grupa, nakon čega sledi reakcija dobijenog intermedijera sa pogodnom bazom da bi se dobio epoksid sa Formulom (V) (c) reakciju epoksida sa Formulom (V) sa nekim odgovarajućim nukleofilom R<5>H, u prisustvu pogodne baze, kako bi se dobilo jedinjenje sa Formulom (IC)
45. Metod za proizvodnju jedinjenja sa Formulom (IC) gdeR<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su kako je definisano u zahtevu 19, a metod obuhvata: (a') reakciju estra sa Formulom (II) sa pogodnim redukujućim agensom u pogodnom rastvaraču kako bi se formirao diol sa Formulom (III) (b') reakciju diola sa Formulom (III) pod pogodnim uslovima za oksidativno raskidanje kako bi se formirao keton sa Formulom (IV) (c') reakciju ketona sa Formulom (IV) sa pogodnim epoksidujućim reagensom, kao što je pogodni sumpor ilid, u pogodnom rastvaraču kako bi se dobio epoksid sa Formulom (V) (d') reakciju epoksida sa Formulom (V) sa odgovarajućim nukleofilom R<5>H, u prisustvu pogodne baze, kako bi se dobilo jedinjenje sa Formulom (IC)
46. Metod za proizvodnju jedinjenja sa Formulom (ID) gdeR<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su kako je definisano u zahtevu 26, a metod obuhvata: (a) reakciju cijano jedinjenje sa Formulom (XXXVIII) sa pogodnim alkenom u prisustvu pogodne baze kako bi se dobio alken sa Formulom (XXXIX) (b) reakciju alkena sa Formulom (XXXIX) sa pogodnim redukujućim agensom kako bi se dobio aldehid sa Formulom (XXXX) (c) reakciju aldehida sa Formulom (XXXX) sa pogodnim redukujućim agensom kako bi se dobio alkohol sa Formulom (XXXXI) (d) reakciju alkohola sa Formulom (XXXXI) sa pogodnim alkilirajućim agensom u prisustvu pogodne baze kako bi se dobio etar sa Formulom (XXXXII) (e) reakciju etra sa Formulom (XXXXU) pod pogodnim uslovima za oksidativno raskidanje kako bi se dobio aldehid sa Formulom (XXXXIIi) (f) reakciju aldehida sa Formulom (XXXXIII) sa pogodnim nukleofilnim trifluormetilacionim reagensom kako bi se dobio trifluormetil alkohol sa Formulom (XXXXTV) (g) reakciju trifluormetil alkohola sa Formulom (XXXXIV) sa pogodnim oksidujućim reagensom kako bi se dobio trifluormetilketon sa Formulom (XXXXV) (h) reakciju ketona sa Formulom (XXXXV) sa pogodnim organometalnim reagensom R<5>R<4>M, gde M je Li ili MgX i X je Cl, Br ili I, u pogodnom rastvaraču kako bi se formiralo jedinjenje sa Formulom (ID)
YUP-2006/0201A 2003-09-24 2004-09-22 1,1,1-trifluor-4-fenil-4-metil-2-(1h-pirolo/2,3c/piridin -2-ilmetil)pentan-2-ol derivati i srodna jedinjenja kao glukokortikoidni ligandi za tretman inflamatornih oboljenja i dijabetesa RS20060201A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50545603P 2003-09-24 2003-09-24
US50707903P 2003-09-29 2003-09-29
PCT/US2004/031009 WO2005030213A1 (en) 2003-09-24 2004-09-22 1,1,1-trifluoro-4-phenyl-4-methyl-2-(1h-pyrrolo

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060201A true RS20060201A (sr) 2008-08-07

Family

ID=34396247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2006/0201A RS20060201A (sr) 2003-09-24 2004-09-22 1,1,1-trifluor-4-fenil-4-metil-2-(1h-pirolo/2,3c/piridin -2-ilmetil)pentan-2-ol derivati i srodna jedinjenja kao glukokortikoidni ligandi za tretman inflamatornih oboljenja i dijabetesa

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8741897B2 (sr)
EP (1) EP1673088A1 (sr)
JP (2) JP4778430B2 (sr)
KR (1) KR101152690B1 (sr)
CN (1) CN101948425A (sr)
AR (1) AR046020A1 (sr)
AU (1) AU2004275757B2 (sr)
BR (1) BRPI0414591A (sr)
CA (1) CA2539909C (sr)
EC (1) ECSP066459A (sr)
IL (1) IL174475A0 (sr)
MX (1) MXPA06002880A (sr)
NO (1) NO20061766L (sr)
NZ (1) NZ546666A (sr)
PE (4) PE20050951A1 (sr)
RS (1) RS20060201A (sr)
RU (1) RU2006113696A (sr)
SG (1) SG146694A1 (sr)
TW (1) TWI340138B (sr)
UY (1) UY28526A1 (sr)
WO (1) WO2005030213A1 (sr)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20040887A2 (en) 2002-03-26 2005-04-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
HRP20050185A2 (en) * 2002-08-29 2006-05-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. -3 (sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20050234091A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2006042102A2 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Neurogen Corporation Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds
DE602005015027D1 (de) * 2004-12-27 2009-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid-mimetika, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und deren verwendung
ES2414479T3 (es) 2005-04-14 2013-07-19 Glaxo Group Limited Indazoles como ligandos del receptor de glucocorticoides
US7622594B2 (en) * 2005-06-10 2009-11-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocortioid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
GB0513297D0 (en) * 2005-06-29 2005-08-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2007040959A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
CA2649509A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB0611587D0 (en) * 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2008000777A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Glaxo Group Limited Phenyl- pyrazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
EP2051736A2 (en) * 2006-07-07 2009-04-29 Bausch & Lomb Incorporated Compositions comprising a dissociated glucocorticoid receptor agonist and an immunosuppressive agent for treating dry eye
EP2049112B1 (en) * 2006-08-07 2012-03-14 Bausch & Lomb Incorporated Treating infections and sequelae thereof with combined dissociated glucocorticoid receptor agonists and anti-infective agents
MX2009002228A (es) * 2006-08-31 2009-04-17 Bausch & Lomb Composiciones y metodos para tratar o prevenir glaucoma o el avance del mismo.
US20110104159A1 (en) * 2006-09-11 2011-05-05 Rohrs Brian R Compositions and methods for treating, controlling, reducing, ameliorating, or preventing allergy
US20110105559A1 (en) * 2006-09-11 2011-05-05 Rohrs Brian R Compositions and Methods for Treating, Controlling, Reducing, Ameliorating, or Preventing Allergy
CN101553214B (zh) * 2006-09-11 2012-12-26 博士伦公司 用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的组合物和方法
GB0620385D0 (en) * 2006-10-13 2006-11-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20090097908A (ko) * 2006-12-06 2009-09-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코코르티코이드 모사물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물 및 용도
JP2010513394A (ja) * 2006-12-20 2010-04-30 グラクソ グループ リミテッド 非ステロイド系グルココルチコイド受容体リガンドとしてのピラゾール誘導体
US20090042936A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-12 Ward Keith W Compositions and Methods for Treating or Controlling Anterior-Segment Inflammation
US20090087443A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Bartels Stephen P Pharmacological Adjunctive Treatment Associated with Glaucoma Filtration Surgery
US8143280B2 (en) 2007-09-27 2012-03-27 Hoffmann-La Roche Inc. Glucocorticoid receptor antagonists
GB0720557D0 (en) * 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720544D0 (en) * 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720546D0 (en) * 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20090239836A1 (en) * 2008-03-24 2009-09-24 Mary Lee Ciolkowski Multifunctional Ophthalmic Compositions
US20090291073A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Ward Keith W Compositions Comprising PKC-theta and Methods for Treating or Controlling Ophthalmic Disorders Using Same
KR20110020902A (ko) * 2008-06-06 2011-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코코르티코이드 유사체, 이의 제조방법, 약제학적 조성물 및 이의 용도
US8138189B2 (en) 2009-03-26 2012-03-20 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzene compounds as modulators of the glucocorticoid receptor
US8268820B2 (en) 2009-03-26 2012-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,3-diaryl- or heteroaryl-substituted 1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropyl compounds
US20110077270A1 (en) * 2009-04-21 2011-03-31 Pfeffer Bruce A Compositions and Methods for Treating Ocular Inflammation with Lower Risk of Increased Intraocular Pressure
US20110130567A1 (en) * 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US8420819B2 (en) * 2009-06-03 2013-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for optimizing the particle size of an active pharmaceutical ingredient by crystallization
US20110130578A1 (en) 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
AR082453A1 (es) 2010-04-21 2012-12-12 Novartis Ag Compuestos de furopiridina, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos
WO2012160464A1 (en) 2011-05-26 2012-11-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
US20120316199A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Ward Keith W Compositions and methods for treating, controlling, reducing, or ameliorating inflammatory pain
EP2738172A1 (en) * 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators
CN103468812B (zh) * 2013-09-17 2015-02-25 安徽医科大学 一种检测糖皮质激素治疗sle疗效的试剂盒
CN105085384A (zh) * 2014-05-16 2015-11-25 泰州市高港区进燕生物技术有限公司 2-溴-4-甲氧基吡啶的制备方法
AU2015317823A1 (en) 2014-09-17 2017-03-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC stimulators
CN104774950B (zh) * 2015-04-21 2017-10-03 安徽医科大学 一种基于hsp90aa1基因型预测糖皮质激素治疗sle疗效的试剂盒
WO2016187028A1 (en) * 2015-05-15 2016-11-24 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds, synthesis thereof, and intermediates thereto
US10106501B2 (en) 2015-06-09 2018-10-23 Abbvie Inc. Nuclear receptor modulators
WO2016198908A1 (en) 2015-06-09 2016-12-15 Abbvie Inc. Ror nuclear receptor modulators
WO2021122645A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active azole-amide compounds
WO2022093817A1 (en) * 2020-10-26 2022-05-05 Yale University Macrophage migration inhibitory factor inhibitors, and methods of making and using same
CN120842201A (zh) * 2025-09-22 2025-10-28 浙江伟锋药业有限公司 N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺的制备方法

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1017612B (de) 1954-02-05 1957-10-17 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von tertiaeren Aminen, ihren Saeureadditionssalzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen
US3772273A (en) 1969-01-17 1973-11-13 Allied Chem Derivatives of quinoxaline
NL8402755A (nl) 1983-09-22 1985-04-16 Sandoz Ag Azool-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, preparaten die ze bevatten, en toepassing daarvan.
GB8406000D0 (en) 1984-03-07 1984-04-11 Ici Plc Olefine derivatives
US4551534A (en) 1984-03-30 1985-11-05 American Home Products Corporation Aralkyl or aryloxyalkyl 1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid esters
DE3514696A1 (de) 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
US5114946A (en) 1987-06-12 1992-05-19 American Cyanamid Company Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4818541A (en) 1987-08-19 1989-04-04 Schering Corporation Transdermal delivery of enantiomers of phenylpropanolamine
GB2210875B (en) 1987-10-09 1991-05-29 Farmos Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US5039691A (en) 1989-06-08 1991-08-13 Marion Merrell Dow Inc. 5-(1-(imidazol)methyl)-3,3-disubstituted-2(3H)furanone derivatives
US5206377A (en) 1991-12-05 1993-04-27 Whitby Research, Inc. Compounds useful as antiproliferative agents
JPH05194404A (ja) 1992-01-22 1993-08-03 Zeria Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
GB9201755D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 British Bio Technology Compounds
IL107120A (en) 1992-09-29 1997-09-30 Boehringer Ingelheim Int Atomising nozzle and filter and spray generating device
US5948820A (en) 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
US5693647A (en) 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
EP1043326A1 (en) 1994-12-22 2000-10-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
DE19536903C2 (de) 1995-10-04 1998-09-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zum Haltern eines fluidischen Bauteils
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
DE19545226C1 (de) 1995-12-05 1997-06-19 Boehringer Ingelheim Int Sperrspannwerk für einen federbetätigten Abtrieb
US6066738A (en) 1996-01-30 2000-05-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
JPH1180131A (ja) 1997-09-01 1999-03-26 Mitsubishi Chem Corp エチニルピリミジン誘導体
CO4980885A1 (es) 1997-12-29 2000-11-27 Ortho Mcneil Pharm Inc Compuestos de trifenilpropanamida utiles en el tratamiento de inflamaciones y metodos para preparar dicho compuesto
CN1119348C (zh) 1998-02-13 2003-08-27 艾博特公司 糖皮质激素衍生物，其组合物和用途
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
ES2196721T3 (es) 1998-02-16 2003-12-16 Ajinomoto Kk Metodo para producir un derivado de acido fenilpropionico opticamente activo.
US6169106B1 (en) 1998-04-15 2001-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Indolinones having kinase inhibitory activity
DE19816624A1 (de) 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO1999063976A2 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Karo Bio Ab Liver-selective glucocorticoid antagonist for treating diabetes
US6187918B1 (en) 1999-03-15 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Catalysts for asymmetric addition of organozinc reagents to aldehydes and method for preparation
JP2002525356A (ja) 1998-09-25 2002-08-13 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト 新規置換インドリノン、それらの調製及び薬物としてのそれらの使用
DE19856475A1 (de) 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
JP3901945B2 (ja) 1999-04-30 2007-04-04 ファイザー・プロダクツ・インク グルココルチコイド受容体モジュレーター
ATE268766T1 (de) 1999-07-16 2004-06-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Stickstoff enthaltende heterobicyclen als factor xa inhibitoren
US6436986B1 (en) 1999-09-01 2002-08-20 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes
US6329534B1 (en) 1999-09-01 2001-12-11 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
US7713989B2 (en) 2000-04-27 2010-05-11 Dow Robert L Glucocorticoid receptor modulators
EP1284266A4 (en) 2000-05-02 2005-11-16 Meiji Seika Kaisha NEW INDOIND DERIVATIVES WITH CHYME-INHIBITABLE ACTIVITIES AND METHOD FOR THEIR PREPARATION
CN1450896A (zh) 2000-07-28 2003-10-22 印斯拜尔药品股份有限公司 用吲哚衍生物降低眼内压的方法
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
JP2004523506A (ja) 2000-12-22 2004-08-05 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US6583180B2 (en) 2001-02-14 2003-06-24 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor modulators
WO2002095354A2 (en) 2001-05-18 2002-11-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods and labeled molecules for determining ligand binding to steroid receptors
WO2003012046A2 (en) 2001-07-27 2003-02-13 The Regents Of The University Of California Stk15 (stk6) gene polymorphism and methods of determining cancer risk
GB0124299D0 (en) 2001-10-10 2001-11-28 Astrazeneca Ab Crystal structure of enzyme and uses thereof
EP2090571B1 (de) 2001-10-17 2012-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE346058T1 (de) 2002-01-14 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetika, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische formulierungen sie enthaltend und verwendungen davon
EP1490317A1 (en) 2002-03-26 2004-12-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
HRP20040887A2 (en) 2002-03-26 2005-04-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US6897224B2 (en) 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ITMI20021247A1 (it) 2002-06-07 2003-12-09 Menarini Ricerche Spa Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche
GB0215650D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Cyclacel Ltd Bisarylsufonamide compounds
JP2006504678A (ja) 2002-08-21 2006-02-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
HRP20050185A2 (en) 2002-08-29 2006-05-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. -3 (sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
JP2004139389A (ja) 2002-10-18 2004-05-13 Minolta Co Ltd 画像データ管理装置、画像データ管理プログラム、および画像形成装置
US7112584B2 (en) 2002-12-20 2006-09-26 Schering Ag Nonsteroidal antiinflammatory agents
KR20050109922A (ko) 2003-01-03 2005-11-22 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 1-프로판올과 1-프로필아민 유도체 및 글루코코르티코이드리간드로서의 이들의 용도
EP1590334B1 (en) 2003-01-30 2009-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
WO2004071389A2 (en) 2003-02-15 2004-08-26 Glaxo Group Limited Non-steroidal infalmmation inhibitors
US20040224992A1 (en) 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2004089415A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
WO2005019202A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Amgen Inc. Substituted pyrimdinone derivatives and methods of use
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
WO2005033330A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Fluorescent probes for use in protein kinase inhibitor binding assay
EP1675839B1 (en) 2003-10-16 2007-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7179919B2 (en) 2004-03-18 2007-02-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20050234091A1 (en) 2004-03-22 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7256300B2 (en) 2004-03-30 2007-08-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20060030608A1 (en) 2004-08-04 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti aromatase compounds pharmaceutical compositions and uses thereof
AU2005300150A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Astrazeneca Ab Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases
US8101619B2 (en) 2004-12-08 2012-01-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
DE602005015027D1 (de) 2004-12-27 2009-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid-mimetika, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und deren verwendung
US20090176807A1 (en) 2005-03-04 2009-07-09 John Robinson Regan Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7622594B2 (en) 2005-06-10 2009-11-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocortioid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
WO2007040959A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
KR20110020902A (ko) 2008-06-06 2011-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코코르티코이드 유사체, 이의 제조방법, 약제학적 조성물 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
PE20090219A1 (es) 2009-03-26
KR101152690B1 (ko) 2012-07-05
UY28526A1 (es) 2005-04-29
ECSP066459A (es) 2006-09-18
CA2539909C (en) 2012-07-31
TWI340138B (en) 2011-04-11
PE20090218A1 (es) 2009-03-28
US8741897B2 (en) 2014-06-03
NO20061766L (no) 2006-06-21
SG146694A1 (en) 2008-10-30
KR20060115858A (ko) 2006-11-10
PE20050951A1 (es) 2005-12-12
US20050176706A1 (en) 2005-08-11
TW200526655A (en) 2005-08-16
JP4778430B2 (ja) 2011-09-21
IL174475A0 (en) 2006-08-01
WO2005030213A1 (en) 2005-04-07
CA2539909A1 (en) 2005-04-07
CN101948425A (zh) 2011-01-19
PE20090217A1 (es) 2009-03-26
AU2004275757A1 (en) 2005-04-07
NZ546666A (en) 2010-02-26
EP1673088A1 (en) 2006-06-28
MXPA06002880A (es) 2006-06-05
RU2006113696A (ru) 2007-11-20
JP2010209100A (ja) 2010-09-24
JP2007506750A (ja) 2007-03-22
AU2004275757B2 (en) 2011-03-24
BRPI0414591A (pt) 2006-11-07
AR046020A1 (es) 2005-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20060201A (sr) 1,1,1-trifluor-4-fenil-4-metil-2-(1h-pirolo/2,3c/piridin -2-ilmetil)pentan-2-ol derivati i srodna jedinjenja kao glukokortikoidni ligandi za tretman inflamatornih oboljenja i dijabetesa
US8658637B2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
KR101022977B1 (ko) 글루코코르티코이드 모사체, 이의 제조방법, 약제학적조성물 및 이의 용도
EP2300472B1 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JP2007530541A (ja) グルココルチコイドミメチックスとしてのα−トリフルオロメチルアルコール又はアミン
JP2006504678A (ja) グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
US20090176807A1 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ZA200600316B (en) 1,1,1-Trifluoro-4-Phenyl-4-methyl-2-(1H-Pyrrolo