RS20060200A

RS20060200A - Derivati imidazopiridina kao inhibitori inducibilne no-sintaze

Info

Publication number: RS20060200A
Application number: YUP-2006/0200A
Authority: RS
Inventors: Thomas Martin; Rainer Boer; Thomas Fuchss; Andreas Strub; Manfrid Eltze; Martin Lehner; Wolf-Ruediger Ulrich
Original assignee: Altana Pharma Ag.,
Priority date: 2003-10-01
Filing date: 2004-09-30
Publication date: 2008-08-07
Also published as: WO2005030770A1; DE602004014628D1; ES2308260T3; US20060293302A1; EP1670796B1; US20100216790A1; ATE399168T1; CA2540243A1; NZ546435A; MXPA06003351A; HK1096549A1; EP1670796A1; US7279488B2; IL173810A0; US20080021039A1; JP2007507466A; CN1856495A; BRPI0414933A; AU2004276014A1; KR20060092297A

Abstract

Derivati imidazopiridina kao inhibitori inducibilne no " sintaze jedinjenja formule (I), u kojoj R1, R2, R3, R4, R5 i A imaju značenja koja su data u opisu, predstavljaju nove delotvorne iNOS inhibitore.

Description

DERIVATI IMIDAZOPIRIDINA KAO INHIBITORI INDUCIBILNE NO - SINTAZE

Oblast tehnike

Pronalazak se odnosi na nove derivate imidazopiridina, koji se koriste za proizvodnju farmaceutskih kompozicija u farmaceutskoj industriji.

Stanje tehnike

U nemačkoj prijavi patenta DE 2504252 i u evropskoj prijavi patenta EP 0125756 su opisani derivati 3H - imidazo[4, 5 - bjpiridina koji imaju antiulceroznu aktivnost.

U međunarodnoj prijavi WO 0049015 su opisana piridinska jedinjenja koja imaju inhibitorsku aktivnost za proizvodnju azotnog oksida.

Opis pronalaska

Sada je otkriveno da novi derivati imidazopiridina supstituisani sa aminosulfonilfenilom, koji su detaljnije opisani u nastavku, imaju iznenađujuća i posebno poželjna svojstva.

Zato se pronalazak u prvom primeru izvođenja (primer izvođenja a) odnosi na jedinjenja formule I

u kojoj

Rl je vodonik ili 1 - 4C - alkil,

R2 je vodonik ili 1-4C-alkil, i

R3 je 1 - 4C - alkil, trifluorometil, ili 1 - 4C - alkoksi kompletno ili pretežno supstituisan sa

fluorom;

ili u kojoj

Rl je 3 - 7C - cikloalkil, fenil -1 - 4C - alkil, hidroksi - 2 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi - 2 - 4C -

alkil, fenil, piridil, ili fenil supstituisan sa Rll - i/ili R12 - , u kome

Rll je 1 - 4C - alkil, halogen, 1 - 4C - alkoksi, ili mono - ili di -1 - 4C - alkilamino,

R12 je 1 - 4C - alkil ili halogen,

R2 je vodonik, hidroksi - 2 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi - 2 - 4C - alkil ili 1 - 4C - alkil, i

R3 je vodonik, halogen, 1 - 4C - alkoksi, 1 - 4C - alkil, trifluorometil, ili 1 - 4C - alkoksi

kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom;

ili u kojoj

Rl i R2 zajedno, uključujući i atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten

Het, u kome

Het je potpuno zasićeni ili delimično nezasićeni mono - ili kondenzovani biciklični prsten ili ciklični sistem koji sačinjavaju

prvi konstituent koji je 3 - do 7 - člani monociklični potpuno zasićeni nearomatični heterociklični prsten B,

koji heterociklični prsten B sadrži jedan do tri heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika i sumpora,

i koji heterociklični prsten B je eventualno supstituisan sa jednom ili dve okso grupe,

i eventualno kondenzovan sa pomenutim prvim konstituentom,

drugi konstituent koji je benzolov prsten,

i koji prsten Het je eventualno supstituisan sa R21 na atomu ugljenika u prstenu, i/ili koji prsten Het je eventualno supstituisan sa R22 na sledećem atomu ugljenika u prstenu,

i/ili koji prsten Het je eventualno supstituisan sa etilendioksi grupom,

i/ili koji prsten Het je eventualno supstituisan sa R23 na atomu azota u prstenu,

u kome

R21 je 1 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi ili fenilkarbonil,

R22 je 1 - 4C - alkil ili 1-4C-alkoksi,

R23 je 1 - 4C - alkil, fenil -1 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkilkarbonil, 1 - 4C - alkoksi - 2 - 4C - alkil,

mono - ili di -1 - 4C - alkilamino - 2 - 4C - alkil, fenil, pirimidil, piridil, formil, 3 - 7C -

cikloalkil, 3 - 7C - cikloalkilmetil, ili fenil supstituisan sa R231 - i/ili R232 - , u kome R231 je halogen, cijano ili 1 - 4C - alkil,

R232 je halogen ili 1 - 4C - alkil, i

kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom;

i u kome

R4 je vodonik, halogen, 1 - 4C - alkil ili 1 - 4C - alkoksi,

R5 je 1 - 4C - alkil,

A je 1 - 4C - alkilen;

soli, N - okside i soli N - oksida ovih jedinjenja.

Pronalazak se u drugom primeru izvođenja (primer izvođenja b) odnosi na jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je vodonik ili 1 - 4C - alkil,

R2 je vodonik ili 1-4C-alkil, i

R3 je 1 - 4C - alkil, trifluorometil, ili 1 - 4C - alkoksi kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom;

ili u kojoj

alkil, fenil, piridil, ili fenil supstituisan sa Rll - i/ili R12 -, u kome

R12 je 1 - 4C - alkil ili halogen,

kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom;

ili u kojoj

Het, u kome

Het je 3 - do 10 - člani zasićeni ili delimično zasićeni heterociklični prsten koji sadrži ukupno 1 do 3 heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od kiseonika, sumpora i azota, i eventualno je supstituisan sa R21 na atomu ugljenika u prstenu i/ili sa R22 na

sledećem atomu ugljenika u prstenu i/ili sa R23 na atomu azota u prstenu, u kome R21 je 1 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi ili fenilkarbonil,

R22 je 1 -4C-alkilili 1-4C-alkoksi,

R232 je halogen ili 1- 4C - alkil, i

kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom;

i u kojoj

R4 je vodonik, halogen, 1 - 4C - alkil ili 1 - 4C - alkoksi,

R5 je 1 - 4C - alkil, A je 1 - 4C - alkilen;

soli, N - okside i soli N - oksida ovih jedinjenja.

1 - 4C - alkil je linearni ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri su butil, izobutil, sek - butil, terc - butil, propil, izopropil, a naročito etil i metil radikali. 2 - 4C - alkil je linearni ili razgranati alkil radikal koji ima 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri su butil, izobutil, sek - butil, terc - butil, propil, izopropil, a naročito etil radikal. 1 - 4C - alkilen je linearni alkilen radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji se mogu navesti u ovom kontekstu su metilen (- CH2 -), etilen (- CH2 - CH2 -), trimetilen (-CH2- CH2 - CH2 -) i tetrametilen (- CH2 - CH2- CH2- CH2-) radikal. 1 - 4C - alkoksi je radikal koji, osim atoma kiseonika, sadrži i linearni ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Alkoksi radikali koji imaju 1 do 4 atoma ugljenika koji se mogu navesti u ovom kontekstu su, na primer, butoksi, izobutoksi, sek - butoksi, terc - butoksi, propoksi, izopropoksi, a naročito etoksi i metoksi radikali. 3 - 7C - cikloalkil označava ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, od kojih su poželjni ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil. 3 - 7C - cikloalkilmetil označava metil radikal, koji je supstituisan sa jednim od napred navedenih 3 - 7C - cikloalkil radikala. Primeri koji se mogu navesti su ciklopropilmetil i cikloheksilmetil radikali.

U okviru predmetnog pronalaska halogen je brom, ili prvenstveno hlor ili fluor.

1 - 4C - alkoksi kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom je, na primer, 2,2,3,3,3 - pentafluoropropoksi, perfluoroetoksi, 1,2,2 - trifluoroetoksi i naročito 1,1,2,2 - tetrafluoroetoksi, 2, 2, 2 - trifluoroetoksi, trifluorometoksi i difluorometoksi radikal, od kojih je poželjan difluorometoksi radikal. "Pretežno" u ovom kontekstu znači daje više od polovine atoma vodonika u 1 - 4C - alkoksi grupi zamenjeno sa atomima fluora. 1 - 4C - alkoksi - 2 - 4C - alkil označava jedan od napred navedenih - 4C - alkil radikala koji je supstituisan sa jednim od napred navedenih 1 - 4C - alkoksi radikala. Primeri koji se mogu navesti su 2 - (metoksi)etil (- CH2 - CH2- 0 - CH3), 3 - (metoksi)propil (-CH2-CH2-CH2 - O - CH3), 2 - (etoksi)etil (- CH2 - CH2 - O - CH2 - CH3) i 2 - (izopropoksi)etil (-CH2-CH2-0-CH - (CH3)2) radikal.

Hidroksi - 2 - 4C - alkil označava jedan od napred navedenih 2 - 4C - alkil radikala koji je supstituisan sa jednim hidroksil radikalom. Primeri koji se mogu navesti su 2 - hidroksietil i 3 - hidroksipropil radikal.

Mono - ili di -1 - 4C - alkilamino radikali, osim atoma azota, sadrže i jedan ili dva od napred navedenih 1 - 4C - alkil radikala. Prvenstveni su di -1 - 4C - alkilamino radikali, a specijalno dimetilamino, dietilamino i diizopropilamino radikal.

Mono - ili di -1 - 4C - alkilamino - 2 - 4C - alkil označava jedan od napred navedenih 2 - 4C - alkil radikala koji je supstituisan sa jednim od napred navedenih mono - ili di -1 - 4C - alkilamino radikala. Primer koji se može navesti je 2 - (dimetilamino) etil radikal.

Fenil -1 - 4C - alkil označava jedan od napred navedenih 1 - 4C - alkil radikala, koji je supstituisan sa fenil radikalom. Primeri koji se mogu navesti su fenetil i benzil radikal. 1 - 4C - alkilkarbonil je karbonil grupa za koju je vezan jedan od napred navedenih 1 - 4C - alkil radikala. Primer je acetil[CH3 - C(0) - ] radikal.

N - oksid označava N - oksid na piridinu koji je supstituisan sa - OR5.

Het prema prvom aspektu (aspekt a) označava potpuno zasićeni ili delimično nezasićeni mono - ili kondenzovani biciklični prsten ili ciklični sistem koji sačinjavaju

i eventualno kondenzovan sa pomenutim prvim konstituentom,

drugi konstituent koji je benzolov prsten,

i/ili koji prsten Het je eventualno supstituisan sa etilendioksi grupom,

i/ili koji prsten Het je eventualno supstituisan sa R23 na atomu azota u prstenu.

Primeri za Het prema aspektu a mogu obuhvatati, ali nisu ograničeni na njih, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, piperazinil, homopiperazinil, morfolinil ili tiomorfolinil, 1 okso supstituisane derivate napred navedenih primera, kao što su npr. 2 - oksopirolidinil, 2 - oksoimidazolidinil, 2 - oksopiperidinil, 2,5 - dioksopirolidinil, 2,5 - dioksoimidazolidinil, 2, 6 - dioksopiperidinil, 2 - oksopiperazinil, ili 5 - okso -1,4 - diazepanil, kao i tiomorfolin S - oksid ili tiomorfolin S, S - dioksid,

i benzo - kondenzovane derivate napred navedenih primera, kao što su npr. indolinil, izoindolinil, 1, 2, 3, 4 - tetrahidrohinolinil ili 1,2, 3, 4 - tetrahidroizohinolinil.

Kada se ovde koristi, izraz "okso" označava karbonil radikal kada je vezan za atom ugljenika, a sulfoksid radikal kada je vezan za atom sumpora, i sulfonil radikal kada su dva pomenuta vezana za atom sumpora.

Het prema drugom aspektu (aspekt b), koji je jedan primer izvođenja aspekta a, označava 3 - do 10 - člani zasićeni ili delimično zasićeni heterociklični radikal koji sadrži ukupno 1 do 3 heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od kiseonika, sumpora i azota, i eventualno je supstituisan sa R21 na atomu ugljenika u prstenu i/ili sa R22 na sledećem atomu ugljenika u prstenu i/ili sa R23 na atomu azota u prstenu.

Primeri Het radikala prema aspektu b mogu biti eventualno supstituisani sa R21 i/ili R22 i/ili R23 i mogu obuhvatati, ali bez ograničavanja na njih, azetidin -1 - il, pirolidin -1 - il, piperazin -1 - il, imidazolidin -1 - il, tiomorfolin - 4 - il, homopiperidin -1 - il, homopiperazin -1 - il, indolin -1 - il, izoindolin -1 - il, 1, 2, 3,4 - tetrahidrohinolin -1 - il, piperidin -1 - il, morfolin - 4 - il, 1, 2, 3, 4 - tetrahidroizohinolin - 2 - il, 1, 4 - diazepan - 5 - on -1 - il, piperazin - 3 - on -1 - il, ili 1,4 - dioksa - 8 - azaspiro [4.5] dekan - 8 - il.

U ovom kontekstu, kao precizniji primeri za Het prema aspektu b mogu se navesti, ali bez ograničavanja na njih,

piperidin -1 - il, morfolin - 4 - il, azetidin -1 - il, pirolidin -1 - il, ili 1,4 - dioksa - 8 - azaspiro[4.5]dekan - 8 - il.

Osim toga, kao precizniji primeri za Het prema aspektu b takođe se mogu navesti, ali bez ograničavanja na njih,

piperidin -1 - il supstituisan sa R21,

a prvenstveno onaj u kome

R21 je 1 - 4C - alkil ili fenilkarbonil,

kao što su, na primer, 4 - metil - piperidin -1 - il, ili 4 - benzoil - piperidin -1 - il;

1,2, 3, 4 - tetrahidroizohinolin - 2 - il supstituisan sa R21 i/ili R22,

a prvenstveno onaj u kome

R21 je 1-4C-alkoksi, i

R22 je 1 - 4C - alkoksi,

kao što su, na primer, 6, 7 - dimetoksi -1,2,3,4 - tetrahidroizohinolin - 2 - il, ili 6,7 - dietoksi -1, 2, 3, 4 - tetrahidroizohinolin - 2 - il;

piperazin -1 - il supstituisan sa R23 na 4 - N,

a prvenstveno onaj u kome

cikloalkil, 3 - 7C - cikloalkilmetil, ili fenil supstituisan sa R231 - i/ili R232 - , u kome R231 je halogen, cijano ili 1 - 4C - alkil, i

R232 je halogen ili 1 - 4C - alkil,

a prvenstveno onaj u kome

fenil, ili fenil supstituisan sa R231 - i/ili R232 - , u kome

R231 je halogen, cijano ili 1 - 4C - alkil, i

R232 je halogen ili 1 - 4C - alkil,

kao što su, na primer, 4 - N - metil - piperazin -1 - il, 4 - N - etil - piperazin -1 - il, 4 - N - benzil - piperazin -1 - il, 4 - N - (2 - fenetil) - piperazin -1 - il, 4 - N - (2 - metoksietil) - piperazin -1 - il, 4 - N - acetil - piperazin -1 - il, 4 - N - fenil - piperazin -1 - il, 4 - N - (3,5 - dihlorofenil) - piperazin -1 - il, 4 - N - (4 - cijanofenil) - piperazin -1 - il, 4 - N - (4 - metilfenil) - piperazin -1 - il, 4 - N - (2 - metilfenil) - piperazin -1 - il, 4 - N - (2,4 - dimetilfenil) - piperazin -1 - il, ili 4 - N - (2, 6 - dimetilfenil) - piperazin -1 - il;

1, 4 - diazepan - 5 - on -1 - il supstituisan sa R23 na 4 - N,

a prvenstveno onaj u kome

R23 je 1 - 4C - alkil ili fenil- 1-4C-alkil,

kao što su, na primer, 4 - N - metil -1,4- diazepan - 5 - on -1 - il, 4 - N - etil -1,4 - diazepan - 5 - on -1 - il, ili 4 - N - benzil -1,4- diazepan - 5 - on -1 - il; ili

homopiperazin -1 - il supstituisan sa R23 na 4 - N,

a prvenstveno onaj u kome

R23 je 1-4C-alkil,

kao što je, na primer, 4 - N - metil - homopiperazin -1 - il.

Podesne soli za jedinjenja formule I - u zavisnosti od supstitucije - su sve adicione kisele soli ili sve soli sa bazama. Posebno se mogu pomenuti farmakološki tolerantne neorganske i organske kiseline i baze koje se obično koriste u farmaciji. One koje su podesne su, sa jedne strane, vodonerastvorne, a sa druge strane, vodorastvorne kisele adicione soli sa kiselinama kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D - glukonska kiselina, benzojeva kiselina, 2 - (4 - hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, ćilibaraa kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, embonska kiselina, stearinska kiselina, toluolsulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3 - hidroksi - 2 - naftojeva kiselina, pri čemu su kiseline koje se koriste za dobijanje soli - zavisno od toga da li se radi o mono - ili polibaznoj kiselini i zavisno od toga koja so je potrebna - u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili nekom drugom koji se razlikuje od njega.

Sa druge strane, takođe su podesne - u zavisnosti od supstitucije - soli sa bazama. Kao primeri soli sa bazama se navode su litijumove, natrijumove, kalijumove, kalcijumove, aluminijumove, magnezijumove, titanijumove, amonijumske, megluminske ili gvanidinijumske soli, pri čemu su ovde, takođe, baze koje se koriste za dobijanje soli u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili nekom drugom koji se razlikuje od njega.

Farmakološki netolerantne soli koje se mogu dobiti, na primer, kao produkti procesa se tokom dobijanja jedinjenja prema pronalasku u industrijskim razmerama prevode u farmakološki tolerantne soli procesima koji su poznati stručnjaku iz odgovarajuće oblasti.

Kao što je stručnjaku poznato, jedinjenja prema pronalasku, kao i njihove soli mogu sadržati, npr. kada se izoluju u kristalnoj formi, različite količine rastvarača. Zato su u okvir pronalaska uključeni svi solvati, a naročito svi hidrati jedinjenja formule I, kao i svi solvati, a naročito svi hidrati soli jedinjenja formule I.

Stručnjak iz odgovarajuće oblasti na osnovu svog ekspertskog znanja zna da u pogledu kondenzovanog imidazo prstena jedinjenja prema ovom pronalasku mogu postojati u različitim tautomerskim formama kao npr. u 1 - H formi ili, prvenstveno, u 3 - H formi, koja je prikazana u formuli I. Pronalazak obuhvata sve izvodljive tautomere u čistom obliku, kao i njihove smeše u bilo kom odnosu mešanja. Predmetnim pronalaskom su naročito obuhvaćeni čisti 1 - H -, a prvenstveno 3 - H - tautomeri, kao i njihove smeše.

Jedinjenja prema primeru izvođenja a ovog pronalaska koja treba navesti su jedinjenja formule I,

u kojoj

Rl je vodonik ili 1 - 4C - alkil,

R2 je vodonik ili 1 - 4C - alkil, i

fluorom;

ili u kojoj

alkil, fenil, piridil, ili fenil supstituisan sa Rll - i/ili R12 - , u kome

Rll je 1 - 4C - alkil, halogen, 1 - 4C - alkoksi, ili di -1 - 4C - alkilamino,

R12 je 1 - 4C - alkil ili halogen,

R3 je vodonik, halogen, 1 - 4C - alkil, trifluorometil, ili 1 - 4C - alkoksi kompletno ili

pretežno supstituisan sa fluorom;

ili u kojoj

Het, u kome

koji heterociklični prsten B je piperazin, morfolin, tiomorfolin, homopiperazin, piperidin, pirolidin ili azetidin,

i eventualno kondenzovan sa pomenutim prvim konstituentom,

drugi konstituent koji je benzolov prsten,

i/ili koji prsten Het je eventualno supstituisan sa etilendioksi grupom,

u kome

R21 je 1 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi ili fenilkarbonil,

R22 je 1 -4C-alkilili 1-4C-alkoksi,

fenil, ili fenil supstituisan sa R231 - i/ili R232 - , u kome

R231 je halogen, cijano ili 1 - 4C - alkil,

R232 je halogen ili 1 - 4C - alkil, i

pretežno supstituisan sa fluorom;

i u kojoj

R4 je vodonik, ili 1 - 4C - alkil,

R5 je metil,

A je etilen;

soli, N - oksidi i soli N - oksida ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema primeru izvođenja b ovog pronalaska koja treba navesti su jedinjenja formule I,

u kojoj

Rl je vodonik ili 1 - 4C - alkil,

R2 je vodonik ili 1 - 4C - alkil, i

fluorom;

ili

Rl je 3 - 7C - cikloalkil, fenil -1 - 4C - alkil, hidroksi - 2 - 4C - alkil, fenil, piridil, ili fenil

supstituisan sa Rll - i/ili R12 - , u kome

ili

Rll je 1 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi, ili mono - ili di -1 - 4C - alkilamino, i

R12 je halogen,

ili

Rll je halogen, 1 - 4C - alkoksi, ili mono - ili di -1 - 4C - alkilamino, i

R12 je 1-4C- alkil,

R2 je vodonik, hidroksi - 2 - 4C - alkil ili 1 - 4C - alkil, i

kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom;

ili

Het, u kome

Het je eventualno supstituisan sa R21 na atomu ugljenika u prstenu i/ili sa R22 na sledećem atomu ugljenika u prstenu i/ili sa R23 na atomu azota u prstenu i predstavlja azetidin -1 - il, pirolidin -1 - il, piperazin -1 - il, tiomorfolin - 4 - il, homopiperidin -1 - il, homopiperazin -1 - il, indolin -1 - il, izoindolin -1 - il, 1,2,3,4 - tetrahidrohinolin - 2 - il, piperidin -1 - il, morfolin - 4 - il, 1,2,3,4 - tetrahidroizohinolin -1 - il, 1,4 - diazepan - 5 - on -1 - il, ili 1,4 - dioksa - 8 -

azaspiro[4.5]dekan - 8 - il, u kome

R21 je 1 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi ili fenilkarbonil,

R22 je 1-4C-alkoksi,

fenil, ili fenil supstituisan sa R231 - i/ili R232 - , u kome

R231 je halogen, cijano ili 1 - 4C - alkil,

R232 je halogen ili 1 - 4C - alkil, i

kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom;

R4 je vodonik,

R5 je metil,

A je etilen;

soli, N - oksidi i soli N - oksida ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema primera izvođenja a ovog pronalaska koja treba još posebno istaći su jedinjenja formule I,

u kojoj

Rl je vodonik ili 1 - 4C - alkil,

R2 je vodonik ili 1 - 4C - alkil, i

fluorom;

ili u kojoj

alkil, fenil, piridil, ili fenil supstituisan sa Rll - i/ili R12 - , u kome

Rll je 1 - 4C - alkil, halogen, 1 - 4C - alkoksi, ili di -1 - 4C - alkilamino,

R12 je 1 - 4C - alkil ili halogen,

pretežno supstituisan sa fluorom;

ili u kojoj

Het, u kome

Het je piperidinil, pirolidinil ili azetidinil,

ili morfolinil, tiomorfolinil, S - okso - tiomorfolinil ili S, S - diokso - tiomorfolinil, ili 1,2, 3,4 - tetrahidroizohinolinil ili di - (1 - 4C - alkoksi) -1,2,3,4 - tetrahidroizohinolinil, ili piperidinil supstituisan ili sa etilendioksi ili sa R21, ili 4N - (R23) - piperazinil ili 4N - (R23) - homopiperazinil, ili 4N - (H) -1,4 - diazepan - 5 - on -1 - il ili

4N - (R23) -1, 4 - diazepan - 5 - on -1 - il,

u kome

R21 je 1 - 4C - alkil, ili fenilkarbonil,

R23 je 1 - 4C - alkil, fenil -1 - 4. C - alkil, 1 - 4C - alkilkarbonil, 1 - 4C - alkoksi - 2 - 4C - alkil,

fenil, ili fenil supstituisan sa R231 - i/ili R232 - , u kome

R231 je halogen, cijano ili 1 - 4C - alkil,

R232 je halogen ili 1 - 4C - alkil, i

pretežno supstituisan sa fluorom;

i u kojoj

R4 je vodonik, ili 1 - 4C - alkil,

R5 je metil

A je etilen;

soli, N - oksidi i soli N - oksida ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema primeru izvođenja b ovog pronalaska koja treba još posebno istaći su jedinjenja formule I,

u kojoj

Rl je vodonik ili 1 - 4C - alkil,

R2 je vodonik ili 1 - 4C - alkil, i

fluorom; ili

supstituisan sa Rll - i/ili R12- , u kome

ili

R12 je halogen,

ili

Rll je halogen, 1 - 4C - alkoksi, ili mono - ili di -1 - 4C - alkilamino, i

R12 je 1 - 4C - alkil,

R2 je vodonik, hidroksi - 2 - 4C - alkil ili 1 - 4C - alkil, i

R3 je halogen, 1 - 4C - alkil, trifluorometil, 1 - 4C - alkoksi kompletno ili pretežno

supstituisan sa fluorom, ili, naročito, vodonik;

ili

Het, u kome

Het je piperidin -1 - il, ili piperidin -1 - il supstituisan sa R21, u kome

R21 je 1 - 4C - alkil ili fenilkarbonil,

ili

Het je 1,2, 3,4 - tetrahidroizohinolin - 2 - il supstituisan sa R21 i R22, u kome

R21 je 1-4C-alkoksi,

R22 je 1-4C-alkoksi,

ili

Het je piperazin -1 - il supstituisan sa R23 ili 4 - N, u kome

fenil, ili fenil supstituisan sa R231 - i/ili R232 - , u kome

R231 je halogen, cijano ili 1 - 4C - alkil,

R232 je halogen ili 1 - 4C - alkil,

ili

Het je 1, 4 - diazepan - 5 - on -1 - il, ili 1,4 - diazepan - 5 - on -1 - il supstituisan sa R23 na

4 - N, u kome

R23 je 1 - 4C - alkil ili fenil- 1-4C-alkil,

ili

Het je homopiperazin -1 - il supstituisan sa R23 na 4 - N, u kome

R23 je 1-4C- alkil,

ili

Het je morfolin - 4 - il, azetidin -1 - il, pirolidin -1 - il, ili 1,4 - dioksa - 8 -

azaspiro[4.5]dekan - 8 - il, i

pretežno supstituisan sa fluorom;

R4 je vodonik,

R5 je metil,

A je etilen;

soli, N - oksidi i soli N - oksida ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema primeru izvođenja a ovog pronalaska koja treba naročito istaći su jedinjenja formule I,

u kojoj

Rl je vodonik ili 1 - 4C - alkil,

R2 je vodonik ili 1 - 4C - alkil, i

fluorom;

ili u kojoj

alkil, fenil, piridil, ili fenil supstituisan sa Rll - i/ili R12 - , u kome

ili

Rll je 1 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi, ili di -1 - 4C - alkilamino, i

R12 je halogen,

ili

Rll je halogen, 1 - 4C - alkoksi, ili di -1 - 4C - alkilamino, i

R12 je 1 - 4C - alkil,

R3 je vodonik;

ili u kojoj

Het, u kome

Het je piperidinil, pirolidinil ili azetidinil, ili

morfolinil, tiomorfolinil, S - okso - tiomorfolinil ili S, S - diokso - tiomorfolinil, ili 1,2,3,4 - tetrahidroizohinolinil ili di - (1 - 4C - alkoksi) -1,2,3,4 - tetrahidroizohinolinil, ili piperidinil supstituisan ili sa etilendioksi ili sa R21, ili 4N - (R23) - piperazinil ili 4N - (1 - 4C - alkil) - homopiperazinil, ili 4N - (H) -1,4 - diazepan - 5 - on -1 - il, 4N - (fenil -1 - 4C - alkil) -1,4 - diazepan

- 5 - on -1 - il ili 4N - (1 - 4C - alkil) -1,4 - diazepan - 5 - on -1 - il,

u kome

R21 je 1 - 4C - alkil, ili fenilkarbonil,

fenil, ili fenil supstituisan sa R231 - i/ili R232 - , u kome

R231 je halogen, cijano ili 1 - 4C - alkil,

R232 je halogen ili 1 - 4C - alkil, i

pretežno supstituisan sa fluorom;

i u kojoj

R4 je vodonik, ili 1 - 4C - alkil,

R5 je metil,

A je etilen;

soli, N - oksidi i soli N - oksida ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema primeru izvođenja b ovog pronalaska koja treba naročito istaći su jedinjenja formule I,

u kojoj

Rl je metil,

R2 je metil, i

R3 je metil, trifluorometil ili trifluorometoksi;

ili

Rl je cikloheksil, benzil, 2 - hidroksietil, fenil, piridil, ili fenil supstituisan sa Rll - i/ili

R12- , u kome

ili

Rll je metil, metoksi ili dimetilamino, i

R12 je hlor ili fluor,

ili

Rll je hlor, fluor, metoksi ili dimetilamino, i

R12 je metil,

R2 je vodonik ili metil,

ili Rl i R2 su oba 2 - hidroksietil, i

R3 je vodonik;

ili

Het, u kome

Het je piperidin -1 - il, ili piperidin -1 - il supstituisan sa R21, u kome

R21 je metil ili fenilkarbonil,

ili

Het je 1, 2, 3, 4 - tetrahidroizohinolin - 2 - il supstituisan sa R21 i R22, u kome R21 je metoksi,

R22 je metoksi,

ili

Het je piperazin -1 - il supstituisan sa R23 na 4 - N, u kome

R23 je metil, etil, benzil, fenetil, acetil, 2 - metoksietil, fenil, ili fenil supstituisan sa R231 -

i/ili R232 - , u kome

R231 je hlor, cijano ili metil,

R232 je hlor ili metil,

ili

4 - N, u kome

R23 je metil, etil ili benzil,

ili

Het je homopiperazin -1 - il supstituisan sa R23 na 4 - N, u kome

R23 je metil,

ili

azaspiro[4.5]dekan - 8 - il, i

R3 je vodonik, fluor, hlor, metil, trifluorometil ili trifluorometoksi;

R4 je vodonik,

R5 je metil,

A je etilen;

soli, N - oksidi i soli N - oksida ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema primeru izvođenja a ovog pronalaska koja treba još više istaći su jedinjenja formule I,

u kojoj

Rl je metil,

R2 je metil, i

R3 je metil, trifluorometil, ili trifluorometoksi;

ili u kojoj

Rl je cikloheksil, ciklobutil, ciklopropil, benzil, 2 - hidroksi - etil, 2 - metoksi - etil, fenil,

piridil, ili fenil supstituisan sa Rll - i/ili R12 - , u kome

ili

Rl 1 je metil, metoksi, ili dimetilamino, i

R12 je fluor,

ili

Rll je fluor, hlor, metoksi, ili dimetilamino, i

R12 je metil,

R2 je vodonik, 2 - hidroksi - etil, 2 - metoksi - etil, ili metil, i

R3 je vodonik;

ili u kojoj

Het, u kome

Het je piperidinil, pirolidinil ili azetidinil,

ili morfolinil, tiomorfolinil, S - okso - tiomorfolinil ili S, S - diokso - tiomorfolinil, ili 1,2,3,4 - tetrahidroizohinolinil, di - metoksi -1,2,3,4 - tetrahidroizohinolinil, ili di - etoksi -1,2, 3, 4 - tetrahidroizohinolinil, ili 4,4 - etilendioksi - piperidinil ili 4 - (R21) - piperidinil, ili

4N - (R23) - piperazinil ili 4N - metil - homopiperazinil, ili 4N - (H) -1,4 - diazepan - 5 - on -1 - il, 4N - benzil -1,4- diazepan - 5 - on -1 - il, 4N - metil -1, 4 - diazepan - 5 - on -1 - il, ili 4N - etil -1, 4 - diazepan - 5 - on -1 - il, u kome

R21 je metil, ili fenilkarbonil,

R23 je metil, etil, benzil, fenetil, acetil, 2 - metoksi - etil, fenil, ili fenil supstituisan sa

R231 - i/ili R232 - , u kome

ili

R231 je hlor, cijano ili metil, i

R232 je hlor,

ili

R231 je hlor, cijano ili metil, i

R232 je metil, i

R3 je vodonik, fluor, hlor, metil, trifluorometil, ili trifluorometoksi;

i u kojoj

R4 je vodonik, ili metil,

R5 je metil,

A je etilen;

soli, N - oksidi i soli N - oksida ovih jedinjenja.

Specijalni primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj R5 jeste metil.

Sledeći specijalni primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj A jeste etilen.

Sledeći specijalni primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj R5 jeste metil i A je etilen.

Sledeći specijalni primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj R4 jeste vodonik.

Sledeći specijalni primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj R4 jeste metil.

Sledeći specijalni primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj R4 jeste vodonik, R5 je metil i A je etilen.

Sledeći specijalni primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj R4 jeste metil, R5 je metil i A je etilen.

Sledeći specijalni primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvata ona jedinjenja formule I u kojima je aminosulfonilfenil radikal vezan na poziciji 6 imidazopiridinskog cikličnog sistema.

Supstituent R3 i aminosulfonil radikal jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti vezani na orto, meta ili para poziciji u odnosu na mesto vezivanja na kome je fenil prsten povezan sa imidazopiridinskim cikličnim sistemom, pri čemu specijalni primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvata ona jedinjenja formule I u kojima je aminosulfonil radikal vezan na meta ili, naročito, na para poziciji.

U ovom kontekstu, sledeći primer izvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvata ona jedinjenja formule I u kojima je R3 vezan na orto ili meta poziciji, a aminosulfonil radikal je vezan na para poziciji u odnosu na mesto vezivanja na kome je fenil prsten povezan sa imidazopiridinskim cikličnim sistemom.

Supstituenti Rll i R12 jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti vezani na orto, meta ili para poziciji u odnosu na mesto vezivanja na kome je fenil prsten povezan sa atomom azota.

Supstituenti R231 i R232 jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti vezani na orto, meta ili para poziciji u odnosu na mesto vezivanja na kome je fenil prsten povezan sa atomom azota u prstenu.

Jedinjenja formule I mogu se dobiti kao što je opisano u nastavku i prikazano na sledećim šemama reakcije, ili kao što je radi ilustracije specifikovano u vidu sledećih primera ili slično ili analogno tome.

Tako, kao što je prikazano na šemi reakcije 1 u nastavku, jedinjenje formule II, u kojoj R4, R5 i A imaju napred navedena značenja i X je podesna odvajajuća grupa, a prvenstveno brom ili, naročito, jod, reaguje sa boronskim kiselinama ili, naročito, sa estrima boronskih kiselina (npr. pinakon estrima) formule III, u kojoj Rl, R2 i R3 imaju napred navedena značenja i Y je boronska - kiselinska grupa ili, naročito, estarska boronska - kiselinska grupa, te podesna ciklična estarska boronska - kiselinska grupa kao što je, na primer, pinakon estarska boronska - kiselinska grupa, pod podesnim uslovima za odvijanje Suzukijeve reakcije da bi se dobila jedinjenja formule I, u kojoj Rl, R2, R3, R4, R5 i A imaju napred navedena značenja.

Sema reakcije 1:

Podesno je da se Suzukijeva reakcija izvede kao što je poznato stručnjaku iz odgovarajuće oblasti i/ili na način kao što je opisano u nastavku i specifikovano radi ilustracije u sledećim primerima ili analogno ili slično njima.

Preciznije, pomenuta Suzukijeva reakcija može se izvesti samo u organskim rastvaračima, na primer, u toluolu, benzolu, dimetilformamidu ili u etarskim (npr. dimetoksietan ili, naročito, dioksan) ili alkoholnim rastvaračima ili njihovoj smeši, ili prvenstveno u smeši koja sadrži organski rastvarač (naročito dioksan) i vodu, sa organskom (npr. trietilamin) ili prvenstveno sa neorganskom bazom (npr. kalijum hidroksid, talijum hidroksid, natrijum bikarbonat, cezijum karbonat, cezijum fluorid ili, naročito, kalijum karbonat), u prisustvu katalizatora sa prelaznim metalom, na primer, niklom ili, naročito, sa paladijumskim katalizatorom (npr. Pd(OAc)2, PdCl2(PPhs)2ili, naročito, PdfPPhs)^, i, eventualno, litijum hloridom. Reakcija se izvodi na temperaturi u rasponu od 20 do 160°C, a obično od 60 do 130°C, tokom 10 minuta do 5 dana, a obično tokom 30 minuta do 24 časa. Koriste se rastvarači koji su prvenstveno degazirani, a reakcija se izvodi pod zaštitnim gasom.

Suzukijeva reakcija je opisana, na primer, u Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4467, J. Org. Chem. 1999,64,1372 ili Heterocvcles 1992,34,1395. Generalni prikaz Suzukijevog unakrsnog kuplovanja između boronskih kiselina i aril halida može se naći u Mivaura, N; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995,95,2457.

Boronske kiseline ili estri boronskih kiselina (npr. pinakon estri) formule III, u kojoj Rl, R2, R3 i Y imaju napred navedena značenja, su poznati ili se mogu dobiti na način poznat iz stanja tehnike ili analogno ili slično poznatim jedinjenjima. Estri boronskih kiselina (npr. pinakon estri) formule III mogu se dobiti, na primer, kao što je opisano u sledećim primerima polazeći od fenil triflata ili, naročito, fenil halida, a prvenstveno od bromida ili jodida, primenom npr. bis - (pinakonato) - dibora i u prisustvu katalizatora sa prelaznim metalom, a prvenstveno u prisustvu paladijumskog katalizatora. Dobijeni estri boronskih kiselina mogu se eventualno izolovati ili se prvenstveno generišu in situ i koriste u pratećoj Suzukijevoj reakciji bez izolovanja.

Jedinjenja formule II, u kojoj R4, R5, X i A imaju napred navedena značenja, dobijaju se kao što je radi ilustracije opisano u sledećim primerima ili prikazano na sledećoj šemi reakcije 2 ili slično ili analogno njoj.

Na sledećoj šemi reakcije 2 je radi ilustracije prikazana sinteza jedinjenja formule 11, u kome R4, R5 i X imaju napred navedena značenja i A je etilen.

Sema reakcije 2:

a. ) monometil malonatkalijumova so/piperidin/piridin

b. ) H2/Pd/C (10%) c.)NaOH d.) polifosforna kiselina

Ugljenični lanac na poziciji 2 jedinjenja formule VII se produžava, na primer, kondenzacijom (sa derivatom malonske kiseline) i pratećom reakcijom hidrogenacije. Alternativno, ugljenični lanac se može produžiti primenom Wittigove reakcije praćene sa reakcijom hidrogenacije.

Metil - 3 - (4 - (1 - 4C) - alkoksipiridin - 2 - il)propionat (jedinjenje formule V) ili odgovarajuća kiselina (jedinjenje formule IV), koja se može dobiti na način poznat iz stanja tehnike, konvertuju se sa 2, 3 - diaminopiridinskim derivatom (jedinjenje formule III) da bi se dobilo željeno jedinjenje formule II.

Sinteza 4 - metoksi - piridin - 2 - karbaldehida (jedinjenje formule VII) je opisana, na primer, u Ashimori et al, Chem Pharm Buli 38,2446 - 2458 (1990).

Jedinjenja formule VII mogu se takođe dobiti polazeći od komercijalno raspoloživog 4 - nitro - 2 - pikolin - N - oksida zamenom nitro grupe sa 1 - 4C - alkoksi grupom. Rezultujući 4 - (1 - 4C) - alkoksi - 2 - pikolin - N - oksid se onda pomoću koraka preraspoređivanja i oksidacije prevodi u 4 - (1 - 4C) - alkoksi - piridin - 2 - karbaldehid (jedinjenje formule VII).

Sinteza 3 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)propionske kiseline (jedinjenje formule IV) je opisana u paragrafu Početni materijali.

Jedinjenja formule III, u kojoj R4 i X imaju napred navedena značenja, poznata su ili se mogu dobiti na poznat način ili analogno ili slično kao i jedinjenja koja su poznata iz stanja tehnike.

Jedinjenja formule I se mogu eventualno prevesti u svoje soli, ili se soli jedinjenja formule I eventualno mogu prevesti u slobodna jedinjenja. Odgovarajući procesi su poznati stručnjaku iz odgovarajuće oblasti.

Jedinjenja formule I prema ovom pronalasku mogu se eventualno prevesti u svoje N - okside, na primer, uz pomoć vodonik peroksida u metanolu ili uz pomoć m - hloroperoksibenzojeve kiseline u dihlorometanu. Stručnjaku iz odgovarajuće oblasti je očigledno na osnovu njegovog, odn. njenog ekspertskog znanja koji specifični reakcioni uslovi su neophodni za izvođenje N - oksidacije.

Stručnjaku iz odgovarajuće oblasti je poznato da ako postoji više reaktivnih centara na početnom ili intermedijernom jedinjenju, onda može biti neophodno da se privremeno blokira jedan ili više reaktivnih centara pomoću zaštitne grupe da bi se dozvolilo da se reakcija izvrši specifično na željenom reakcionom centru. Detaljan opis primene velikog broja proverenih zaštitnih grupa se nalazi, na primer, u T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1999,3rd Ed, ili u P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000.

Supstance prema pronalasku se izoluju i prečišćavaju na način koji je po sebi poznat, npr. destilovanjem iz rastvarača u vakuumu i rekristalizacijom ostatka koji se dobija iz podesnog rastvarača ili podvrgavanjem jednoj od uobičajenih metoda prečišćavanja, kao što je stubna hromatografija na podesnom nosaču.

Soli se dobijaju rastvaranjem slobodnog jedinjenja u podesnom rastvaraču (na primer, ketonu, kao što je aceton, metiletilketon, ili metilizobutilketon, etru, kao što je dietil etar, tetrahidrofuran ili dioksan, hlorinovanom ugljovodoniku, kao što je metilen hlorid ili hloroform, ili alifatičnom alkoholu male molekulske težine, kao što je etanol, izopropanol) koji sadrži željenu kiselinu, ili kome se onda dodaje željena kiselina. Soli se dobijaju filtriranjem, ponovnim taloženjem, taloženjem sa nerastvaračem za adicione soli ili uparavanjem rastvarača. Dobijene soli se mogu prevesti alkalizacijom u slobodna jedinjenja koja se onda mogu dalje prevesti u soli. Na taj način se farmakološki netolerantne soli mogu prevesti u farmakološki tolerantne soli.

Podesno je da se konverzije koje su pomenute u okviru ovog pronalaska mogu izvesti analogno ili slično metodama koje su dobro poznate stručnjaku iz odgovarajuće oblasti, na primer, na način koji je radi ilustracije opisan u sledećim primerima.

Stručnjak iz odgovarajuće oblasti na osnovu svog znanja i na osnovu onih tokova odn. sekvenci sinteza koji su prikazani i opisani u okviru opisa ovog pronalaska zna da nađe druge moguće tokove sinteza za dobijanje jedinjenja prema ovom pronalasku. Svi ti drugi mogući tokovi sinteza su takođe deo ovog pronalaska.

Imajući u vidu detaljan opis pronalaska, obim predmetnog pronalaska nije ograničen samo na one karakteristike ili primere izvođenja koji su u njemu opisani. Kao što je očigledno stručnjacima iz odgovarajuće oblasti mogu se izvršiti modifikacije, analogije, varijacije, derivacije, homologizacije i adaptacije opisanog pronalaska na osnovu poznavanja stanja tehnike i/ili, naročito, na osnovu otkrivanja (npr. eksplicitnog, implicitnog ili inherentnog otkrivanja) predmetnog pronalaska, a da se ne izađe iz obima predmetnog pronalaska koji je definisan sa priloženim patentnim zahtevima.

Sledeći primeri preciznije ilustruju pronalazak, ali ga ne ograničavaju. Takođe, i druga jedinjenja prema predmetnom pronalasku čije dobijanje nije ovde eksplicitno opisano, mogu se dobiti na analogan način ili na način koji je poznat stručnjaku iz odgovarajuće oblasti primenom uobičajenih metoda dobijanja i procesnim tehnikama.

Jedinjenja koja su navedena u primerima, kao i njihove soli predstavljaju prvenstveni predmet pronalaska.

U primerima t.t. označava temperaturu topljenja, h označava časove, d označava dane, min označava minute, TLC označava tankoslojnu hromatografiju, Rf označava faktor retencije, MS maseni spektar, M molekularni jon, dok druge skraćenice imaju uobičajena značenja za stručnjaka iz odgovarajuće oblasti.

Primeri

Finalni proizvodi

1. 2 - [ 2 - ( 4 - metoksipiridin - 2 - iDetil] - 6 - [ 4 - ( 4 - metibi<p>erazin - 1 - il - sulfonil) -

fenil] - 3H - imidazo - [ 4. 5 - bl<p>iridin

Smeša 1.12 g 1 - (4 - bromo - benzol - sulfonil) - 4 - metil - piperazina, 0.978 g bis -

(pinakonat) - dibora, 0.06 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.077 g [1,1' - bis(difenil - fosfino)ferocen]paladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 1.03 g kalijum acetata u 40 ml degaziranog dioksana se zagreva na 90° C pod atmosferom N2tokom 8 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 15 ml degaziranog dioksana, 0.931 g 2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il) etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo [4,5 - b] piridina (početni materijal Al), 0.283 g tetrakis(trifenilfosfin) - paladijuma(O) i rastvor 0.678 g kalijum karbonata i 0.208 g litijum hlorida u 15 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Smeša se zatim zagreva da bi refluksovala pod atmosferom N2tokom 16 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 15 -10:1). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom ostatka iz etilacetata dobija se 0.545 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 193 - 195°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 493.4 Da.

2. 2 - [ 2 - ( 4 - metoksipiridin - 2 - iDetil] - 6 - [ 4 - ( 4 - benzilpiperazin - 1 - il - sulfonil) -

fenil]- 3H - imidazo - [ 4. 5 - bjpiridin

Smeša 0.593 g 1 - (4 - bromo - benzol - sulfonil) - 4 - benzil - piperazina, 0.42 g bis -

(pinakonat) - dibora, 0.025 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.033 g [1,1' - bis(difenil - fosfino)ferocen]paladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.442 g kalijum acetata u 8 ml degaziranog dioksana se zagreva na 90°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 16 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 4 ml degaziranog dioksana, 0.371 g 2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - iDetil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4, 5 - b]piridina (početni materijal Al), 0.113 g tetrakis(trifenilfosfin) - paladijuma(0) i rastvor 0.27 g kalijum karbonata i 0.083 g litijum hlorida u 4 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 110°C pod atmosferom N2tokom 17 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa etilacetatom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 22 - 20:1 + l%NEt3). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom ostatka iz etilacetata dobija se 0.128 g jedinjenja iz naslova u obliku braonkaste čvrste materije sa t.t. od 160 - 162°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 569.4 Da.

3. 2 - [ 2 - ( 4 - metoksipiridin - 2 - il) etil] - 6 - [ 4 - ( 4 - fenilpiperazin - 1 - il - sulfonil) -

fenil]- 3H - imidazo - [ 4. 5 - bjpiridin

Smeša 0.572 g 1 - (4 - bromo - benzol - sulfonil) - 4 - fenil - piperazina, 0.42 g bis -

(pinakonat) - dibora, 0.025 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.033 g [1,1' - bis(difenil - fosfino)ferocen]paladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.442 g kalijum acetata u 8 ml degaziranog dioksana se zagreva na 90°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 7 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 4 ml degaziranog dioksana, 0.399 g 2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4,5 - b]piridina (početni materijal Al), 0.121 g tetrakis(trifenilfosfin) - paladijuma(0) i rastvor 0.29 g kalijum karbonata i 0.089 g litijum hlorida u 4 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 115°C pod atmosferom N2tokom 17 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa etilacetatom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 28 - 26:1). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom ostatka iz acetonitrila/metanola (3:1) dobija se 0.27 g jedinjenja iz naslova u obliku braonkaste čvrste materije sa t.t. od 218 - 220°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 555.4 Da.

4. 2 - [ 2 - ( 4 - metoksipiridin - 2 - iDetil] - 6 - { 4 - [ 4 - ( 4 - ciianofenil) - piperazin - 1 - il -

sulfonil]- fenil) - 3H - imidazo-[ 4. 5 - bjpiridin

Smeša 0.406 g 1 - (4 - bromo - benzol - sulfonil) - 4 - (4 - cijanofenil) - piperazina, 0.28 g bis -

(pinakonat) - dibora, 0.017 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.022 g [1,1' - bis(difenil - fosfino)ferocen]paladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.294 g kalijum acetata u 6 ml degaziranog dioksana se zagreva na 85°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 18 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 4 ml degaziranog dioksana, 0.228 g 2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - iDetil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4,5 - b]piridina (početni materijal Al), 0.069 g tetrakis(trifenilfosfin) - paladijuma(0) i rastvor 0.165 g kalijum karbonata i 0.051 g litijum hlorida u 4 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 110°C pod atmosferom N2tokom 5 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa etilacetatom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se kristalizuje iz etilacetata. Rekristalizacijom iz etilacetata, a zatim iz acetonitrila dobija se 0.295 g jedinjenja iz naslova u obliku braonkaste čvrste materije sa t.t. od 217 - 219°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 580.5 Da.

5.2 - 12 - ( 4 - metoksipiridin - 2 - iDetil] - 6 - [ 4 - ( 4 -d- tolil - piperazin - 1 - il - sulfonil) -

fenil]- 3H - imidazo- [ 4. 5 - bjpiridin

Smeša 0.395 g 1 - (4 - bromo - benzol - sulfonil) - 4 - (p - tolil) - piperazina, 0.28 g bis -

(pinakonat) - dibora, 0.017 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.022 g [1,1' - bis(difenil - fosfino)ferocen]paladijum - dihlorida (kompleks sa CH2C12) i 0.294 g kalijum acetata

u 6 ml degaziranog dioksana se zagreva na 85°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 16 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 4 ml degaziranog dioksana, 0.228 g 2 - [2 -

(4 - metoksipiridin - 2 - iDetil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4,5 - b]piridina (početni materijal Al), 0.069 g tetrakis(trifenilfosfin) - paladijuma(0) i rastvor 0.165 g kalijum karbonata i 0.051 g litijum hlorida u 4 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 115°C pod atmosferom N2tokom 7.5 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa etilacetatom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 25 - 20:1). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom ostatka iz etilacetata/dietiletra dobija se 0.128 g jedinjenja iz naslova u obliku braonkaste čvrste materije sa t.t. od 150 - 154°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 569.5 Da.

6. 6 - { 4 - [ 4 - ( 2. 4 - dimetilfenil) - piperazin - 1 - il - sulfonil] fenil} - 2 - [ 2 - ( 4 - metoksi -

piridin - 2 - iDetil]- 3H - imidazol[ 4. 5 - bjpiridin

Smeša 0.614 g 1 - (4 - bromo - benzol - sulfonil) - 4 - (2,4 - dimetilfenil) - piperazina, 0.42 g bis - (pinakonat) - dibora, 0.025 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.033 g [1,1' - bis (difenilfosfino) ferocenjpaladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.442 g kalijum

acetata u 8 ml degaziranog dioksana se zagreva na 90°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 7 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 10 ml degaziranog dioksana, 0.371 g 2 -

[2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4, 5 - b]piridina (početni materijal Al), 0.113 g tetrakis(trifenilfosfin) - paladijuma(0) i rastvor 0.27g kalijum karbonata i 0.083 g litijum hlorida u 10 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 115°C pod atmosferom N2tokom 23 časa, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa etilacetatom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 25 - 20:1). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom ostatka iz etilacetata dobija se 0.27 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 208 - 209°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 583.5 Da.

7. 6 - ( 4 - [ 4 - ( 3. 5 - dihlorfenil) -<p>iperazin - 1 - il - sulfonill - fenil} - 2 - [ 2 - ( 4 - metoksi -

piridin - 2 - iDetil]- 3H - imidazo[ 4. 5 - b] piridin

Smeša 0.675 g 1 - (4 - bromo - benzol - sulfonil) - 4 - (3, 5 - dihlorfenil) - piperazina, 0.42 g bis - (pinakonat) - dibora, 0.025 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.033 g [1,1' - bis (difenilfosfino) ferocen]paladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.442 g kalijum acetata u 8 ml degaziranog dioksana se zagreva na 85°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 6 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 4 ml degaziranog dioksana, 0.342 g 2 -

[2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4, 5 - b]piridina (početni materijal Al), 0.104 g tetrakis(trifenilfosfin) - paladijuma(0) i rastvor 0.25 g kalijum karbonata i

0.076 g litijum hlorida u 4 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 110°C pod atmosferom N2tokom 17 časova, pa se posle hlađenja; dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa etilacetatom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 28 - 24:1). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom ostatka iz etilacetata dobija se 0.047 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 220 - 222°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 623.5 Da.

8. 6 - { 4 - [ 4 - ( 2 - metoksi - etil) - piperazin - 1 - il - sulfonil] - fenil} - 2 - [ 2 - ( 4 - metoksi -

piridin - 2 - iDetil]- 3H - imidazo[ 4. 5 - b] piridin

Smeša 0.363 g 1 - (4 - bromo - benzol - sulfonil) - 4 - (2 - metoksi - etil) - piperazina, 0.28 g bis - (pinakonat) - dibora, 0.017 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.022 g [1,1' - bis (difenilfosfino) ferocen]paladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.294 g kalijum

acetata u 6 ml degaziranog dioksana se zagreva na 85°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 20 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 4 ml degaziranog dioksana, 0.228 g 2 -

[2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4,5 - b]piridina (početni materijal Al), 0.69 g tetrakis(trifenilfosfin) - paladijuma(O) i rastvor 0.165 g kalijum karbonata i 0.051 g litijum hlorida u 4 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 115°C pod atmosferom N2tokom 7 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 25 - 20:1). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom ostatka iz etilacetata/dietiletra (9:1) dobija se 0.16 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 206 - 208°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 537.4 Da.

9. 6 - [ 4 - ( 4 - acetil - piperazin - 1 - il - sulfonil) - fenil] - 2 - [ 2 - ( 4 - metoksi - piridin - 2 -

iDetil]- 3H - imidazo[ 4. 5 - bjpiridin

Smeša 0.347 g 1 - (4 - bromo - benzol - sulfonil) - 4 - acetil - piperazina, 0.28 g bis -

(pinakonat) - dibora, 0.017 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.022 g [1,1' - bis (difenilfosfino) ferocen]paladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.294 g kalijum

[2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4,5 - b]piridina (početni materijal Al), 0.069 g tetrakis(trifenilfosfin) - paladijuma(0) i rastvor 0.165 g kalijum karbonata i 0.051 g litijum hlorida u 4 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 115°C pod atmosferom N2tokom 7 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa etilacetatom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak

se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 25 - 20:1). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom ostatka iz etilacetata/dietiletra (9:1) dobija se 0.175 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 138 - 140°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 521.4 Da.

10.2 - [ 2 - ( 4 - metoksipiridin - 2 - iDetil]- 6 - [ 4 - ( morfolin - 4 - il - sulfonil) - fenil] - 3H -

imidazo - [ 4. 5 - b] piridin

Smeša 0.405 g 4 - (4 - bromo - benzol - sulfonil) - morfolina, 0.42 g bis - (pinakonat) - dibora, 0.025 g 1, T - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.033 g [1,1' - bis(difenil - fosfino)ferocen]paladijum - dihlorida kompleks sa CH2CI2) i 0.442 g kalijum acetata u 8 ml degaziranog dioksana se zagreva na 90°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 7 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 4 ml degaziranog dioksana, 0.399 g 2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4,5 - bjpiridina (početni materijal Al), 0.121 g tetrakis(trifenilfosfin) - paladijuma(0) i rastvor 0.29 g kalijum karbonata i 0.089 g litijum hlorida u 4 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 115°C pod atmosferom N2tokom 17 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa etilacetatom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometanlmetanol 30 - 24:1). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom ostatka iz etilacetata dobija se 0.073 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 210 - 212°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 480.3 Da.

11.2 - [ 2 - ( 4 - metoksipiridin - 2 - iDetil] - 6 - [ 4 - ( 4 - metil - rl. 4ldiazepan - 1 - il -

sulfonil) - fenil]- 3H - imidazo - [ 4. 5 - b] piridin

Smeša 0.5 g 1 - (4 - bromo - benzol - sulfonil) - 4 - metil - [1,4]diazepana, 0.42 g bis -

(pinakonat) - dibora, 0.025 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.033 g [1,1' - bis(difenil - fosfino)ferocen]paladijum - dihlorida kompleks sa CH2CI2) i 0.442 g kalijum acetata u 6 ml degaziranog dioksana se zagreva na 85°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 17 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 5 ml degaziranog dioksana, 0.371 g 2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4,5 - b]piridina (početni materijal Al), 0.113 g tetrakis(trifenilfosfin) - paladijuma(0) i rastvor 0.27 g kalijum karbonata i 0.083 g litijum hlorida u 5 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 120° pod atmosferom N2tokom 7 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 22 -15:1 + 1% NH4OH). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija, kristalizacijom ostatka iz etilacetata i rekristalizacijom iz etilacetata/acetonitrila (4:1) dobija se 0.275 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 160 - 162°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 507.3 Da.

12. 2 - [ 2 - ( 4 - metoksipiridin - 2 - iDetil]- 6 - [ 4 - ( 4 - metil - piperidin - 1 - il - sulfonil) -

fenil] - 3H - imidazo - [ 4. 5 - b] piridin

Smeša 0.477 g 1 - (4 - bromo - benzol - sulfonil) - 4 - metil - piperidina, 0. 42 g bis -

(pinakonat) - dibora, 0.025 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.033 g [1,1' - bis (difenilfosfino) ferocen]paladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.442 g kalijum acetata u 6 ml degaziranog dioksana se zagreva na 85°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 6 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 5 ml degaziranog dioksana, 0.342 g 2 -

[2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4,5 - b]piridina (početni materijal Al), 0.104 g tetrakis(trifenilfosfin) - paladijuma(0) i rastvor 0.25 g kalijum karbonata i 0.076 g litijum hlorida u 3 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 110°C pod atmosferom N2tokom 17 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata i koncentrovane su. Kristalizacijom ostatka iz etilacetata i rekristalizacijom iz acetonitrila dobija se 0.185 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 186 - 188°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 492.4 Da.

13. 6 - [ 4 - ( 4 - benzoil - piperidin - 1 - il - sulfonil) - fenil]- 2 - [ 2 - ( 4 - metoksi - piridin - 2 -

iDetil] - 3H - imidazo[ 4. 5 - b] piridin

Smeša 0.612 g 1 - (4 - bromo - benzol - sulfonil) - 4 - benzoil - piperidina, 0.42 g bis -

(pinakonat) - dibora, 0.025 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.033 g [1,1' - bis (difenilfosfino) ferocen]paladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.442 g kalijum acetata u 6 ml degaziranog dioksana se zagreva na 90°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 6 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 6 ml degaziranog dioksana, 0.371 g 2 -

[2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4,5 - b]piridina (početni materijal Al), 0.113 g tetrakis(trifenilfosfin) - paladijuma(0) i rastvor 0.27 g kalijum karbonata i 0.083 g litijum hlorida u 6 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 115°C pod atmosferom N2tokom 19 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 30 - 25:1). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom ostatka iz etilacetata dobija se 0.21 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 174 - 175°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 582.3 Da.

14. 6 - [ 4 - ( 1. 4 - dioksa - 8 - azaspiro [ 4. 5] dekan - 8 - il - sulfonil) - fenill - 2 - [ 2 - ( 4 -

metoksi - piridin - 2 - iDetil] - 3H - imidazo[ 4. 5 - bjpiridin

Smeša 0.543 g 8 - (4 - bromo - benzol - sulfonil) -1,4- dioksa - 8 - azaspiro[4.5] dekana, 0.42 g bis - (pinakonat) - dibora, 0.025 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.033 g [1,1' - bis (difenilfosfino) ferocen]paladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.442 g kalijum acetata u 6 ml degaziranog dioksana se zagreva na 90°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 7 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 8 ml degaziranog dioksana, 0.371 g 2 -

[2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4, 5 - bjpiridina (početni materijal Al), 0.113 g tetraWs(trifenilfosfin) - paladijuma(0) i rastvor 0.27 g kalijum karbonata i 0.083 g litijum hlorida u 8 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 115°C pod atmosferom N2tokom 17 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 30 - 25:1). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom ostatka iz etilacetata dobija se 0.185 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 121 - 122°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 536.3 Da.

15. 6 - [ 4 - ( 6. 7 - dimetoksi - 1. 2. 3. 4 - tett^ droizohinolin - 2 - il - sulfonil) - fenil] - 2 - [ 2 -

( 4 - metoksi - piridin - 2 - iDetil] - 3H - imidazo[ 4. 5 - b] piridin

Smeša 0.619 g 2 - (4 - bromo - benzol - sulfonil) - 6,7 - dimetoksi -1,2,3,4 - tetrahidro - izohinolina, 0.42 g bis - (pinakonat) - dibora, 0.025 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.033 g [1,1' - bis(difenil - fosfino)ferocen]paladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.442 g kalijum acetata u 9 ml degaziranog dioksana se zagreva na 90°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 7 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 15 ml degaziranog dioksana, 0.371 g 2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4,5 - b]piridina (početni materijal Al), 0.113 g tetrakis(trifenilfosfin) - paladijum(0) i rastvor 0.27 g kalijum karbonata i 0.083 g litijum hlorida u 10 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 115°C pod atmosferom N2tokom 17 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 30-25:1). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom ostatka iz etilacetata dobija se 0.396 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 207 - 208°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 586.3 Da.

16. 6 - [ 4 - ( 1. 4 - diazepan - 5 - on - 1 - il - sulfonil) - fenil] - 2 - [ 2 - ( 4 - metoksi - piridin - 2 -

iDetil] - 3H - imidazo[ 4. 5 - bjpiridin

Smeša 0.50 g 1 - (4 - bromo - benzol - sulfonil) -1,4- diazepan - 5 - ona, 0.42 g bis -

(pinakonat) - dibora, 0.025 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.033 g [1,1' - bis(difenil - fosfino)ferocen]paladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.442 g kalijum acetata u 6 ml

degaziranog dioksana se zagreva na 90°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 17 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 5 ml degaziranog dioksana, 0.371 g 2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4,5 - bjpiridina (početni materijal Al), 0.113 g tetrakis (trifenilfosfin) - paladijuma(O) i rastvor 0.27 g kalijum karbonata i 0.083g litijum hlorida u 5 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 115°C pod atmosferom N2tokom 7 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 20 -12:1 + 1% NH4OH). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom ostatka iz acetonitrila dobija se 0.125 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 230 - 232°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 507.3 Da.

17.N - ( 2 - hidroksietil) - 4 - ( 2 - [ 2 - ( 4 - metoksipiridin - 2 - iDetil] - 3H - imidazo[ 4. 5 -

b] piridin - 6 - il} benzolsulfonamid

Smeša 0.42 g N - (2 - hidroksietil) - 4 - bromobenzolsulfonamida, 0.42 g bis - (pinakonat) - dibora, 0.025 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.033 g [1,1' - bis (difenilfosfino) - ferocen]paladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.442 g kalijum acetata u 6 ml degaziranog dioksana se zagreva na 90°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 7 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 5 ml degaziranog dioksana, 0.371 g 2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4, 5 - b]piridina (početni materijal Al), 0.113 g tetrakis (trifenilfosfin) - paladijuma(0) i rastvor 0.27g kalijum karbonata i 0.083 g litijum hlorida u 5 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 115°C pod atmosferom N2tokom 17 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 15 - 8:1 + 1% NH4OH). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom iz etanola dobija se 0.20 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 218 - 220°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum M H+ na 454.1 Da.

18.N.N - bis - ( 2 - hidroksietil) - 4 - { 2 - [ 2 - ( 4 - metoksipiridin - 2 - iDetil]- 3H - imidazo -

[ 4. 5 - b] piridin - 6 - il} benzolsulfonamid

Smeša 0.486 g N, N - bis - (2 - hidroksietil) - 4 - bromobenzolsulfonamida, 0.42 g bis -

(pinakonat) - dibora, 0.025 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.033 g [1,1' - bis (difenilfosfino) - ferocena]paladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.442 g kalijum acetata u 6 ml degaziranog dioksana se zagreva na 90°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 6.5 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 5 ml degaziranog dioksana, 0.371 g 2 -

[2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4, 5 - b]piridina (početni materijal Al), 0.113 g tetrakis (trifenilfosfin) - paladijuma(0) i rastvor 0.27 g kalijum karbonata i 0.083

g litijum hlorida u 5 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 115°C pod atmosferom N2tokom 17 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom.

Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 15-8:1 + 1% NH4OH). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom iz etanola dobija se 0.29 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 127 - 128°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 498.3 Da. 19. N - benzil - 4 - { 2 - [ 2 - ( 4 - metoksi<p>iridin - 2 - iDetil]- 3H - imidazo - [ 4. 5 - blpiridin -

6 - iljbenzolsulfonamid

Smeša 0.49 g N - benzil - 4 - bromobenzolsulfonamida, 0.42 g bis - (pinakonat) - dibora, 0.025 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.033 g [1,1' -

bis(difenilfosfino)ferocena]paladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.442 g kalijum acetata u 6 ml degaziranog dioksana se zagreva na 90°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 6 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 5 ml degaziranog dioksana, 0.371 g 2 -

[2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4,5 - bjpiridina (početni materijal Al), 0.113 g tetrakis (trifenilfosfin) - paladijuma(O) i rastvor 0.27g kalijum karbonata i 0.083 g litijum hlorida u 5 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva do 120° pod atmosferom N2tokom 17 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 22 -15:1). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom iz etilacetata/acetonitrila (1:1) dobija se 0.26 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 211 - 212°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 500.3 Da.

20.N - cikloheksil - 4 - ?2 - [ 2 - ( 4 - metoksipiridin - 2 - iDetil] - 3H - imidazo - [ 4. 5 -

b] piperidin - 6 - il} benzolsulfonamid

Smeša 0.477 g N - cikloheksil - 4 - bromobenzolsulfonamida, 0.42 g bis - (pinakonat) - dibora, 0.025 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.033 g [1,1' - bis (difenilfosfino) - ferocenajpaladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.442 g kalijum acetata u 6 ml degaziranog dioksana se zagreva na 90°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 6 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 5 ml degaziranog dioksana, 0.371 g 2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4,5piridina (početni materijal Al), 0.113 g tetrakis (trifenilfosfin) - paladijuma(0) i rastvor 0.27 g kalijum karbonata i 0.083 g litijum hlorida u 5 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva do 120° pod atmosferom N2tokom 17 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 22 -15:1). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom iz etilacetata/acetonitrila (1:1) dobija se 0.27 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 199 - 200°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 492.4 Da.

21. 4 - { 2 - [ 2 - ( 4 - metoksipiridin - 2 - iDetil]- 3H - imidazor4. 5 - blniridin - 6 - ili - N. N -

dimetil - 2 - trifluormetoksi - benzolsulfonamid

Smeša 0.477 g N, N - dimetil - 4 - bromo - 2 - trifluormetoksibenzolsulfonamida, 0.42 g bis -

(pinakonat) - dibora, 0.025 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.033 g [1,1' -

bis (difenilfosfino) - ferocena]paladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.442 g kalijum acetata u 6 ml degaziranog dioksana se zagreva na 85°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 19 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 5 ml degaziranog dioksana, 0.371 g 2 -

[2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4,5 - b]piridina (početni materijal Al), 0.113 g tetrakis (trifenilfosfin) - paladijuma(0) i rastvor 0.27 g kalijum karbonata i 0.083 g litijum hlorida u 5 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 120° pod atmosferom N2tokom 5.5 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 30 - 26:1). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom iz etilacetata dobija se 0.425 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 145 - 146°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 522.3 Da.

22. 4 - ( 2 - [ 2 - ( 4 - metoksipiridin - 2 - iDetill - 3H - imidazo[ 4. 5 - b] piridin - 6 - il) - N. N -

dimetil - 2 - trifluormetil - benzolsulfonamid

Smeša 0.480 g N, N - dimetil - 4 - bromo - 2 - trifluormetilbenzolsulfonamida, 0.42 g bis -

bis (difenilfosfino) - ferocena]paladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.442 g kalijum acetata u 6 ml degaziranog dioksana se zagreva na 90°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 17 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 5 ml degaziranog dioksana, 0.371 g 2 -

[2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4,5 - bjpiridina (početni materijal Al), 0.113 g tetrakis (trifenilfosfin) - paladijuma(O) i rastvor 0.27 g kalijum karbonata i 0.083 g litijum hlorida u 5 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 120° pod atmosferom N2tokom 7 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 30 - 25:1). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom (dvaput) iz etilacetata

dobija se 0.31 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 189 - 190°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 506.2 Da.

23. 4 - ( 2 - [ 2 - ( 4 - metoksipiridin - 2 - iDetill - 3H - imidazo[ 4. 5 - blniridin - 6 - il} - N. N -

dimetil - 3 - metil - benzolsulfonamid

Smeša 0.417 g N, N - dimetil - 4 - bromo - 3 - metilbenzolsulfonamida, 0.42 g bis -

(pinakonat) - dibora, 0.025 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.033 g [1,1' - bis (difenilfosfino) - ferocenajpaladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.442 g kalijum acetata u 6 ml degaziranog dioksana se zagreva na 90°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 6 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 5 ml degaziranog dioksana, 0.371 g 2 -

[2 - (4 - metoksipiridin - 2 - iDetil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4,5 - b]piridina (početni materijal Al), 0.113 g tetrakis (trifenilfosfin) - paladijuma(0) i rastvor 0.27 g kalijum karbonata i 0.083 g litijum hlorida u 5 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 115°C pod atmosferom N2tokom 17 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 30 - 25:1). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom iz etilacetata dobija se 0.19 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 179 - 180°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 452.2 Da.

24.4 -?2- [ 2 - ( 4 - metoksipiridin - 2 - iDetil] - 3H - imidazo[ 4. 5 - b] piridin - 6 - il} - N -

fenil - benzolsulfonamid

Smeša 0.468 g N - fenil - 4 - bromo - benzolsulfonamida, 0.42 g bis - (pinakonat) - dibora, 0.025 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.033 g [1,1' -

bis (difenilfosfino) ferocena] paladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.442 g kalijum acetata u 6 ml degaziranog dioksana se zagreva na 90°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 6 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 5 ml degaziranog dioksana, 0.371 g 2 -

[2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4,5 - b]piridina (početni materijal Al), 0.113 g tetrakis (trifenilfosfin) - paladijuma(O) i rastvora 0.27 g kalijum karbonata i 0.083 g litijum hlorida u 5 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 120° pod atmosferom N2tokom 16 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 28 -15:1). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom iz acetonitrila dobija se

0.125 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 231 - 233°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 507.3 Da.

25. 4 - { 2 - [ 2 - ( 4 - metoksipiridin - 2 - iDetil] - 3H - imidazo[ 4. 5 - bloiridin - 6 - il} - N - p -

tolil - benzolsulfonamid

Smeša 0.489 g N - p - tolil - 4 - bromo - benzolsulfonamida, 0.42 g bis - (pinakonat) - dibora, 0.025 g 1, T - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.033 g [1,1' - bis (difenilfosfino) - ferocena] paladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.442 g kalijum acetata u 6 ml degaziranog dioksana se zagreva na 90°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 17 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 5 ml degaziranog dioksana, 0. 371 g 2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4,5 - b]piridina (početni materijal Al), 0.113 g tetrakis (trifenilfosfin) - paladijuma(0) i rastvor 0.27 g kalijum karbonata i 0.083 g litijum hlorida u 5 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 120°C pod atmosferom N2tokom 6.5 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 25 -15:1). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom iz etilacetata/acetonitrila (1:1) dobija se 0.22 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 219 - 220°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 500.3 Da.

26.4 - ( 2 -\ 2- ( 4 - metoksipiridin - 2 - iDetil]- 3H - imidazo[ 4. 5 - b] piridin - 6 - il} - N - ( 2 -

metoksifenil) - benzolsulfonamid

Smeša 0.513 g N - (2 - metoksifenil) - 4 - bromo - benzolsulfonamida, 0.42 g bis -

[2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4,5 - b]piridina (početni materijal Al), 0.113 g tetrakis (trifenilfosfin) - paladijuma(0) i rastvor 0.27 g kalijum karbonata i 0.083 g litijum hlorida u 5 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 115°C pod atmosferom N2tokom 19 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 28 - 20:1). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom iz etilacetata dobija se 0.14 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 215 - 216°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 516.3 Da.

27. N - ( 4 - dimetilamino - fenil) - 4 - ( 2 - [ 2 - ( 4 - metoksipiridin - 2 il) etili - 3H - imidazo -

[ 4. 5 - b| piridin - 6 - il} benzolsulfonamid

Smeša 0.400 g N - (4 - dimetilamino - fenil) - 4 - bromo - benzolsulfonamida, 0.315 g bis -

(pinakonat) - dibora, 0.019 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.025g [1,1' - bis (difenilfosfino) - ferocena]paladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.332 g kalijum acetata u 6 ml degaziranog dioksana se zagreva na 90°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 17 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 5 ml degaziranog dioksana, 0.278 g 2 -

[2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4, 5 - bjpiridina (početni materijal Al), 0.085 g tetrakis (trifenilfosfin) - paladijuma(0) i rastvor 0.202 g kalijum karbonata i 0.062 g litijum hlorida u 5 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 115°C pod atmosferom N2tokom 17 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 25 -15:1). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom iz etilacetata dobija se 0.06 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 221 - 222°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 529.2 Da.

28.N - ( 4 - hlorfenil) - N - metil - 4 - { 2 - [ 2 - ( 4 - metoksipiridin - 2 il) etili - 3H - imidazo -

[ 4. 5 - b] piridin - 6 - il} benzolsulfonamid

Smeša 0.541 g N - (4 - hlorfenil) - N - metil - 4 - bromo - benzolsulfonamida, 0.42 g bis -

(pinakonat) - dibora, 0.025 g 1,1' - bis - (difenilfosfino) - ferocena, 0.033 g [1,1' - bis (difenilfosfino) - ferocenajpaladijum - dihlorida (kompleks sa CH2CI2) i 0.442 g kalijum acetata u 6 ml degaziranog dioksana se zagreva na 90°C u zatopljenoj cevi pod atmosferom N2tokom 17 časova. U rezultujuću smešu se dodaje 5 ml degaziranog dioksana, 0.371 g 2 -

[2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4,6 - b]piridina (početni materijal Al), 0.113 g tetrakis (trifenilfosfin) - paladijuma(O) i rastvor 0.27 g kalijum karbonata i 0.083 g litijum hlorida u 5 ml degazirane vode pod atmosferom N2. Cev se ponovo zatopi, smeša se zatim zagreva na 115°C pod atmosferom N2tokom 6 časova, pa se posle hlađenja, dodavanja vode i podešavanja pH na 7, ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, pa se koncentruju, a ostatak se hromatografiše na stubu sa silika gelom (dihlorometan/metanol 30 - 25:1). Koncentrovanjem hromatografski čistih frakcija i kristalizacijom iz etilacetata dobija se 0.17 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije sa t.t. od 191 - 192°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 534.3 Da.

Polazaći od 2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il) etil] - 6 - jodo - 3H - imidazo[4,5 - b]piridina (početni materijal Al) i odgovarajuće borne kiseline ili derivata estra borne kiseline, koji se mogu dobiti na način poznat stručnjacima iz odgovarajuće oblasti ili analogno ili slično kao što je opisano u prethodnim primerima, npr. in situ od odgovarajućih bromo - benzolsulfonamidnih derivata, sledeća jedinjenja se mogu dobiti postupcima kao što je opisano radi ilustracije u napred navedenim primerima ili analogno ili slično njima.

29. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 6 - [4 - (4 - fenetil - piperazin -1 - sulfonil) -

fenil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin

EF: C32 H34 N6 03 S; MW: izrač.: 582.73

MS: utvr.: 583.5(MH<+>)

30. 6 - [4 - (4 - etil - piperazin -1 - sulfonil) - fenil] - 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) -

etil] - 3H - imidazo[4,5 - bjpiridin

EF: C26 H30 N6 03 S; MW: izrač.: 506.63

MS: utvr.: 507.4 (MH<+>)

31. 6 - {4 - [4 - (2,6 - dimetil - fenil) - piperazin -1 - sulfonil] - fenil} - 2 - [2 - (4 - metoksi -

piridin - 2 - il) - etil]- 3H - imidazo[4,5 - b]piridin

EF: C32 H34 N6 03 S; MW: izrač.: 582.73

MS:utvr.: 583.5(MH<+>)

32. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 6 - [4 - (4 - o - tolil - piperazin -1 - sulfonil) -

fenil] - 3H - imidazo [4,5 - b] piridin

EF: C31 H32 N6 03 S; MW: izrač.: 568.70

MS: utvr.: 569.4(MH<+>)

33. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 6 - [3 - (4 - metil - piperazin -1 - sulfonil) -

fenil]- 3H - imidazo[4,5 - b]piridin

EF: C25 H28 N6 03 S; MW: izrač.: 492.60

MS: utvr.: 493.3 (MH+)

34. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 6 - [4 - (piperidin -1 - sulfonil) - fenil] - 3H -

imidazo [4,5 - b] piridin

EF: C25 H27 N5 03 S; MW: izrač.: 477.59

MS: utvr.: 478.3 (MH<+>)

35. 4 - {2 -[2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin - 6 - il} - N -

fenil - benzolsulfonamid

EF: C26 H23 N5 03 S; MW: izrač.: 485.57

MS: utvr.: 486.2(MH<+>)

36. 2 -[2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil]- 6 - [4 - (4 - metil - piperazin -1 - sulfonil) - 3 - trifluorometoksi - fenil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin

EF: C26 H27 F3 N6 04 S; MW: izrač.: 576.60

MS: utvr.: 577.3 (MH<+>)

37. 6,7 - dietoksi - 2 - (4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo [4,5 -

b]piridin - 6 - il} - benzolsulfonil) -1,2,3,4 - tetrahidro - izohinolin

EF: C33 H35 N5 05 S; MW: izrač.: 613.74

MS: utvr.: 614.3 (MH<+>)

38. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil]- 6 -[4 - (4 - metil - piperazin -1 • sulfonil) - 3 -

trifluorometil - fenil - 3H - imidazo [4,5 - b]piridin

EF: C26 H27 F3 N6 03 S; MW: izrač.: 560.60

MS: utvr.: 561.2 (MH<+>)

39. 6 - [3 - fluoro - 4 - (4 - metil - piperazin -1 - sulfonil) - fenil] - 2 - [2 - (4 - metoksi -

piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin

EF: C25 H27 F N6 03 S; MW: izrač.: 510.59

MS: utvr.: 511.4(MH+)

40. 6 - [3 - hloro - 4 - (4 - metil - piperazin -1 - sulfonil) - fenil] - 2 - [2 - (4 - metoksi -

piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo [4,5 - b]piridin

EF: C25 H27 Cl N6 03 S; MW: izrač.: 527.05

MS: utvr.: 527.3 (MH<+>)

41. 6 - [2 - fluoro - 4 - (4 - metil - piperazin -1 - sulfonil) - fenil] - 2 - [2 - (4 - metoksi -

piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin

EF: C25 H27 F N6 03 S; MW: izrač.: 510.59

MS: utvr.: 511.3 (MH<+>)

42. 4 - benzil -1 - (4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4,5 -

b]piridin - 6 - il} - benzolsulfonil) -fl, 4]diazepan - 5 - on

EF: C32 H32 N6 04 S; MW: izrač.: 596.71

MS: utvr.: 597.3 (MH<+>)

43. 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin - 6 - il} - N -

metil - N - fenil - benzolsulfonamid

EF: C27 H25 N5 03 S; MW: izrač.: 499.60

MS: utvr.: 500.20 (MH<+>)

44. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 6 - [2 - metil - 4 - (4 - metil - piperazin -1 -

sulfonil) - fenil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin

EF: C26 H30 N6 03 S; MW: izrač.: 506.63

MS: utvr.: 507.4 (MH<+>)

45. 1 - (4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo [4,5 - b]piridin - 6 - il} -

benzolsulfonil) - 4 - metil - [1,4]diazepan - 5 - on

EF: C26 H28 N6 04 S; MW: izrač.: 520.61

MS: utvr.: 521.3 (MH<+>)

46. 4 - etil -1 - (4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin -

6 - il} - benzolsulfonil) - [1,4] diazepan - 5 - on

EF: C27 H30 N6 04 S; MW: izrač.: 534. 64

MS: utvr.: 535.3 (MH+)

47. 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo [4,5 - b]piridin - 6 - il} - N -

o - tolil - benzolsulfonamid

EF: C27 H25 N5 03 S; MW: izrač.: 499.60

MS: utvr.: 500.2(MH<+>)

48. 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo [4,5 - bjpiridin - 6 - il} - N -

metil - N - piridin - 4 - il - benzolsulfonamid

EF: C26 H24 N6 03 S; MW: izrač.: 500.58

MS: utvr.: 501.3(MH+)

49. 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo [4,5 - b]piridin - 6 - il} - N -

metil - N - p - tolil - benzolsulfonamid

EF: C28 H27 N5 03 S; MW: izrač.: 513.62

MS: utvr.: 514.3 (MH+)

50. N - (4 - dmetilaniino - fenil) - 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H -

imidazo [4,5 - b]benzolsulfonamid

EF: C29 H30 N6 03 S; MW: izrač.: 542.66

MS: utvr.: 543.2 (MH<+>)

51. N - (2 - fluoro - 4 - metil - fenil) - 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H -

imidazo [4,5 - b] benzolsulfonamid

EF: C27 H24 F N5 03 S; MW: izrač.: 517.59

MS: utvr.: 518. 2 (MH<+>)

52. N - (4 - metoksi - fenil) - 4 - {2- [ 2- (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil]- 3H - imidazo[4,

5 - bjpiridin - 6 - il} - benzolsulfonamid

EF: C27 H25 N5 04 S; MW: izrač.: 515.60

MS: utvr.: 516.3 (MH<+>)

53. N - (4 - metoksi - fenil) - 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo [4,

5 - b]piridin - 6 - il} - N - metil - benzolsulfonamid

EF: C28 H27 N5 04 S; MW: izrač.: 529.62

MS: utvr.:530. 2 (MH<+>)

54. 4 - (2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo [4,5 - b]piridin - 6 - il} - N -

metil - N - o - tolil - benzolsulfonamid

EF: C28 H27 N5 03 S; MW: izrač.: 513.62

MS: utvr.: 514.2(MH<+>)

55. N - (4 - hloro - fenil) - 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4,5 -

b]piridin - 6 - il} - benzolsulfonamid

EF: C26 H22 Cl N5 03 S; MW: izrač.: 520.01

MS: utvr.: 520.1 (MH<+>)

56. 2 -[2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil]- 6 -[4 - (pirolidin -1 - sulfonil) - fenil]- 3H -

imidazo[4,5 - b]piridin

EF: C24 H25 N5 03 S; MW: izrač.: 463.56

MS: utvr.: 464.3 (MH+)

57. 6 - [4 - (azetidin -1 - sulfonil) - fenil] - 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H -

imidazo [4,5 - b] piridin

EF: C23 H23 N5 03 S; MW: izrač.: 449.54

MS: utvr.: 450.2 (MH+)

58. N, N - bis - (2 - metoksi - etil) - 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H -

imidazo [4,5 - bjpiridin - 6 - il} - benzolsulfonamid

EF: C26 H31 N5 05 S; MW: izrač.: 525.63

MS: utvr.: 526.4(MH<+>)

59. N - ciklobutil - 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4,5 - bjpiridin - 6 - il} - benzol - sulfonamid

EF: C24 H25 N5 03 S; MW: izrač.: 463.56

MS: utvr.: 464.3 (MH<+>)

60. N - ciklopropil - 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo [4,5 -

bjpiridin - 6 - il) - benzol - sulfonamid

EF: C23 H23 N5 03 S; MW: izrač.: 449.54

MS: utvr.: 450.2 (MH+)

61. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 7 - metil - 6 - [4 - (pirolidin -1 - sulfonil) -

fenil]- 3H - imidazo[4,5 - bjpiridin

EF: C25 H27 N5 03 S; MW: izrač.: 477.59

MS: utvr.: 478. 2(MH+)

62. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 7 - metil - 6 - [4 - (piperidin -1 - sulfonil) -

fenil] - 3H - imidazo [4,5 - b] piridin

EF: C26 H29 N5 03 S; MW: izrač.: 491.62

MS: utvr.: 492.3 (MH+)

63. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 7 - metil - 6 - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) -

fenil]- 3H - imidazo [4,5 - b]piridin

EF: C25 H27 N5 04 S; MW: izrač.: 493.59

MS: utvr.: 494.3 (MH<+>)

64. 6 - [4 - (azetidin -1 - sulfonil) - fenil] - 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 7 -

metil - 3H - imidazo[4,5 - bjpiridin

EF: C24 H25 N5 03 S; MW: izrač.: 463.56

MS: utvr.: 464.3 (MH<+>)

65. 2 -[2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 6 - [4 - (tiomorfolin - 4 - sulfonil) - fenil] -

3H - imidazo[4,5 - bjpiridin

EF: C24 H25 N5 03 S2; MW: izrač.: 495.63

MS: utvr.: 496.3 (MH<+>)

66. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 6 - [4 - (1 - okso - II (4) - tiomorfolin - 4 -

sulfonil) - fenil]- 3H - imidazo [4,5 - bjpiridin

EF: C24 H25 N5 04 S2; MW: izrač.: 511.63

MS: utvr.:512. 2(MH+)

67. 6 -[4 - (1,1 - diokso - II (6) - tiomofolin - 4 - sulfonil) - fenil] - 2 - [2 - (4 - metoksi -

piridin - 2 - il) - etil]- 3H - imidazo[4,5 - b]piridin

EF: C24 H25 N5 05 S2; MW: izrač.: 527.63

MS: utvr.: 528.2(MH<+>)

68. 2 - (4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3 - H - imidazo[4,5 - b]piridin - 6 -

il} - benzolsulfonil) -1,2,3,4 - tetrahidro - izohinolin

EF: C29 H27 N5 03 S; MW: izrač.: 525.63

MS: utvr.:

Početni materijali:

Al.2 - [ 2 - ( 4 - metoksipiridin - 2 - il) etili - 6 - iodo - 3H - imidazof4. 5 - blpiridin

Uz mešanje, smeša 8.06 g 3 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)propionske kiseline (početni materijal BI), 9.5 g 2,3 - diamino - 5 - jodopiridina (Cugola et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 22,2749 - 2754 (1996)) i 150 g polifosforne kiseline (PPA) se zagreva na 140°C tokom 22 časa. Posle hlađenja, smeša se sipa u oko 1000 ml ledene vode, pa se zatim neutralizuje (pH 7 - 8) korišćenjem 6N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Smeša se ekstrahuje četiri puta sa etil acetatom, pa se kombinovane organske faze upare do suvog. Ostatak se kristalizuje prvo iz etil acetata, a zatim iz metanola, pri čemu se dobija 9.4 g jedinjenja iz naslova kao svetio - bež prah sa t.t. od 207 - 208 C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 381.2 Da.

BI. 3 - ( 4 - metoksipiridin - 2 - iDpropionska kiselina

41.95 g metil 3 - (4 - metoksipiridin - 2 - iDpropionata (početni materijal Cl) se rastvori u 700 ml tetrahidrofurana, pa se doda 217 ml 1N rastvora natrijum hidroksida. Smeša se meša na ST sve dok se sav početni materijal ne utroši (TLC). Smeša se neutralizuje korišćenjem 217 ml 1N rastvora hlorovodonične kiseline, pa se upari do suvog i osuši u visokom vakuumu. Bezbojni ostatak se usitni, pa se ekstrahuje četiri puta sa dihlorometanom/metanolom (9:1). Kombinovani ekstrakti se upare do suvog. Ovim se dobija 33.2 g jedinjenja iz naslova u obliku bezbojnog praha sa t.t. od 131 -132 C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 182 Da.

Cl. Metil - ( 4 - metoksipiridin - 2 - iDpropionat

43.1 g metil 3 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)akrilata (početni materijal Dl) se hidrogenuje u 600 ml metanola preko 3.0 g Pd/C (10%) sve dok se sav početni materijal ne utroši (TLC). Katalizator se isfiltrira, pa se smeša zatim koncentruje i osuši u visokom vakuumu. Ovim se dobija 41.95 g jedinjenja iz naslova u obliku svetio - žutog ulja. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 196 Da.

Dl. Metil - 3 - ( 4 - metoksipiridin - 2 - iPakrilat

Smeša 45 g 4 - metoksipiridin - 2 - karbaldehida (Ashimori et al., Chem. Pharm. Buli. 38, 2446 - 2458 (1990)), 75.80 g piridin hidrohloirda, 102.45 g soli monometil malonat kalijuma i 4.1 ml piperidina u 700 ml piridina se lagano zagreva, uz mešanje na 120°C. Kada započne stvaranje gasa, toplotni izvor se privremeno uklanja da bi se sprečilo da reakcija postane suviše burna. Kada se reakcija umiri, smeša se meša na 120°C tokom sledeća 2.5 časa, pa se piridin izdestiluje pod sniženim pritiskom. Ostatak se podeli između etil acetata/vode, pa se organska faza ispere sa vodom i osuši. Ostatak koji se dobije posle koncentrovanja se hromatografiše na stubu sa silika gelom korišćenjem etil acetata/petrol etra 2:1. Ovako se inicijalno dobija 43.2 g jedinjenja iz naslova u obliku žutog ulja koje se kristališe stajanjem, a zatim pokazuje t.t. od 80 - 82°C. Maseni spektar pokazuje molekularni maksimum MH<+>na 194 Da.

Komercijalna primenliivost

Jedinjenja prema pronalasku imaju vredna farmakološka svojstva koja ih čine komercijalno primenljivim. Ona su selektivni inhibitori enzima inducibilne azotno - oksidne sintaze. Azotno - oksidne sintaze (NO - sintaze, skr. NOS) su enzimi koji generišu NO i citrulin iz aminokiselinskog arginina. Kod izvesnih patofizioloških situacija, kao što je smanjenje količine arginina ili smanjenje količine tetrahidrobiopterina, uočeno je da NO - sintaze generišu O2"umesto NO ili zajedno sa njim. NO je već dugo poznat kao signalni molekul kod većine živih organizama uključujući tu i sisare i ljude. Najistaknutije dejstvo NO je njegova relaksirajuća aktivnost na glatke mišiće, koju na molekulskom nivou izaziva aktivacija rastvorljive gvanilat ciklaze. Poslednjih godina je utvrđeno da NO ili reakcioni produkti NO regulišu i mnoge druge enzime. Postoje tri izoforme NO - sintaze koje spadaju u dve klase, a razlikuju se po svojim fiziološkim funkcijama i molekulskim svojstvima. Prva klasa, koja je poznata kao konstitutivne sintaze, sadrži endotelijalnu NO - sintazu i neuronsku NO - sintazu. Oba ova izoenzima se konstitutivno izražavaju u različitim tipovima ćelija, ali su najizraženiji u endotelijalnim ćelijama zidova krvnih sudova (zbog toga se prva naziva endotelijalna NO - sintaza, eNOS ili NOS - III) i u neuronskim ćelijama (zbog toga se druga naziva neuronska NO - sintaza, nNOS ili NOS -1). Aktivacija ova dva enzima zavisi od Ca<2+>/kalmodulina koji se generiše prolaznim povećanjem intracelularne koncentracije slobodnog Ca<2+>. Aktiviranje konstitutivnih izoformi dovodi do prolaznih skokova azotnog oksida, što rezultuje odgovarajućim nanomolarnim koncentracijama NO u ćelijama ili tkivima. Endotelijalna izoforma je uključena u fiziološku regulaciju krvnog pritiska. Izgleda da NO koji generiše neuronska izoforma ima neurotransmitersku funkciju, a neuronska izoforma je pored drugih regulatornih procesa uključena i u funkciju pamćenja (dugotrajno pamćenje).

Za razliku od konstitutivnih izoformi, aktiviranje inducibilne NO - sintaze (iNOS, NOS - 11), inače jedinog člana druge klase, vrši se transkripcionom aktivacijom iNOS - promotera. Prozapaljenski stimulansi dovode do transkripcije gena za inducibilnu NO - sintazu koja se aktivira katalitički bez povećanja intracelularne koncentracije Ca<2+>. Zbog dugog poluživota inducibilne NO - sintaze i neregulisane aktivnosti enzima, tokom dužih vremenskih perioda se generišu visoke mikromolarne koncentracije NO. Ove veće koncentracije NO, same ili u sadejstvu sa drugim reaktivnim radikalima kao što je O2", su citotoksične. Zbog toga je u slučajevima mikrobnih infekcija iNOS uključen u ubijanje ćelija makrofazima i drugim imunim ćelijama tokom ranih nespecifičnih imunih reakcija.

Postoji više patofizioloških situacija koje su, između ostalog, karakterisane visokom ekspresijom inducibilne NO - sintaze i pratećim visokim koncentracijama NO ili O2". Dokazano je da ove visoke koncentracije NO, same ili u kombinaciji sa drugim vrstama radikala dovode do oštećenja tkiva i organa i da su kauzalno uključene u ove patofiziologije. Pošto su zapaljenja karakterisana ekspresijom prozapaljenskih enzima, uključujući i inducibilnu NO - sintazu, stoga akutni i hronični zapaljenski procesi predstavljaju bolesti kod kojih je podesna terapeutska primena selektivnih inhibitora inducibilne NO - sintaze. Druge patofiziologije sa visokom produkcijom NO uzrokovanom inducibilnim NO - sintazama su neke forme šoka (septični, hemoragijski i indukovan citokinima). Jasno je da će neselektivni inhibitori NO - sintaze uzrokovati kardiovaskularna i neuronska neželjena dejstva usled prateće inhibicije izoformi konstitutivnih NO - sintaza.

Kod in - vivo životinjskih modela septičnog šoka je dokazano da se smanjenjem nivoa NO koji cirkuliše u plazmi usled apsorpcije NO ili inhibicije inducibilne NO - sintaze ponovo uspostavlja sistemski krvni pritisak, smanjuju oštećenja organa i povećava stopa preživljavanja (deAngelo Exp. Opin. Pharmacother. 19 - 29,1999; Redi et au Shock 8, Suppl. 51,1997; Strand et al. Crit. Care Med. 26,1490 -1499,1998). Takođe je dokazano da povećanje produkcije NO tokom septičnog šoka doprinosi kardijalnoj depresiji i miokardijalnoj disfunkciji (Sun et al. J. Mol. Cell Cardiol. 30,989 - 997,1998). Osim toga, takođe postoje izveštaji koji ukazuju na smanjenje broja infarkta posle okluzije leve anteriorne koronarne arterije u prisustvu inhibitora NO - sintaze (Wanget al. Am. J. Hyperttens. 12,174 -182,1999). Značajno smanjenje aktivnosti inducibilne NO - sintaze je otkriveno i kod humane kardiomiopatije i miokarditisa, što potvrđuje hipotezu daje NO bar delimično odgovoran za dilataciju i pogoršanje kontraktilnosti (ti. zgrčljivosti) kod ovih patofiziologija (de Belder et al. Br. Heart. J. 4,426 - 430,1995).

U životinjskim modelima akutnog ili hroničnog zapaljenja, blokiranje inducibilne NO - sintaze inhibitorima koji su selektivni ili neselektivni prema izoformama ili genetičko blokiranje poboljšavaju ishod terapije. Dokazano je da se eksperimentalni artritis (Connor et al. Eur. J. Pharmacol. 273,15 - 24,1995) i osteoartritis (Pelletier et al. Arthritis & Rheum. 41,1275 -1286,1998), eksperimentalna zapaljenja gastro - intestinalnog trakta (Zingarelli et al. Gut 45,199 - 209,1999), eksperimentalni glomerulonefritis (Narita et al. Lab. Invest. 72,17 - 24,1995), eksperimentalni dijabetes (Corbett et al. PNAS 90, 8992 - 8995,1993), eksperimentalne povrede pluća indukovane sa LPS ublažavaju inhibicijom inducibilne NO - sintaze ili iNOS - a kod omamljenih miševa (Kristof et al. Am. J. Crit. Care. Med. 158,1883 -1889,1998). Takođe je razmatrana patofiziološka uloga NO ili 02_ koje generišu inducibilne NO - sintaze kod hroničnih zapaljenskih bolesti kao što su astma, bronhitis i COPD.

Osim toga, u modelima neurodegenerativnih bolesti CNS-a, kao što su parkinsonizam indukovan sa MPTP, Alchajmerova bolest indukovana sa amiloidnom peptidom (Ishii et al., FASEB J. 14,1485 -1489,2000), Hantingtonova bolest indukovana sa malonatom (Connop et al. Neuropharmacol. 35, 459 - 465,1996), eksperimentalni meningitis (Korvtko & Boje Neuropharmacol. 35,231 - 237,1996) i eksperimentalni encefalitis (Parkinson et al. J. Mol. Med. 75,174 -186,1997) je dokazano kauzalno učešće NO i inducibilne NO - sintaze.

Povećana ekspresija iNOS - a je otkrivena u mozgovima žrtava AIDS - a i opravdano je pretpostaviti da iNOS ima ulogu u demenciji povezanoj sa AIDS - om (Bagasra et al. J. Neurovirol. 3 153 -167,1997).

Druge studije su ukazale na azotni oksid kao potencijalni medijator primarne demijelinacije povezane sa mikroglijama, koja predstavlja obeležje multiple skleroze (Parkinson et al. J. Mol. Med. 75,174 -186,1997).

Zapaljenska reakcija sa pratećom ekspresijom inducibilne NO - sintaze takođe se pojavljuje tokom cerebralne ishemije i reperfuzije (Iadecola et al Stroke 27,1373 -1380,1996). Smatra se da su za oštećenje ćelija i organa odgovorni neutrofili koji se infiltriraju iz rezultujućeg NO zajedno sa O2".

Takođe, u modelima traumatske povrede mozga (Mesenge et al. J. Neurotrauma 13,209 - 214,1996; Wada et al. Neurosurgerv 43,1427 -1436,1998) je dokazano da inhibitori NO - sintaze poseduju zaštitna svojstva. Regulatorna uloga inducibilne NO - sintaze je uočena i kod različitih linija tumorskih ćelija (Tozer & Everett Clin Oncol. 9.357 - 264,1997).

Zbog svojih inhibirajućih svojstava za inducibilnu NO - sintazu, jedinjenja prema pronalasku se mogu primeniti u humanoj i veterinarskoj medicini i terapeutici, tamo gde se pojanljuje višak NO ili O2"usled smanjenja aktivnosti inducibilne NO - sintaze. Ona se mogu koristiti bez ograničenja za lečenje i prevenciju sledećih bolesti: Akutne zapaljenske bolesti: septični šok, sepsa, SIRS, hemoragijski šok, stanja šoka indukovana terapijom citokinima (IL - 2, TNF), transplantacija organa i odbacivanje transplantanata, traume glave, akutne povrede pluća, ARDS, zapaljenska stanja kože, kao što su opekotine, zapaljenska stanja očiju, kao što su uveitis, glaukom i konjunktivitis.

Hronične zapaljenske bolesti perifernih organa i CNS-a: gastrointestinalne zapaljenske bolesti kao što su Kronova bolest, zapaljenske crevne bolesti, ulcerativni kolitis, zapaljenske bolesti pluća, kao što su astma i COPD, artritični poremećaji kao što su reumatoidni artritis, osteoartritis i giht, srčani poremećaji kao što je kardiomiopatija i miokarditis, arteroskleroza, neurološka zapaljenja, bolesti kože kao što su psorijaza, dermatitis i ekcem, dijabetes, glomerulonefritis; demencije kao što su demencije Alchajmerovog tipa, vaskularaa demencija, demencije zbog opšteg medicinskog stanja kao što su demencije indukovane AIDS - om, Parkinsonovom bolesti, Hantingtonovom bolesti, ALS - om, multiplom sklerozom; nekrotizirajući vaskulitisi kao što su poliarteritis nodoza, serumska bolest, Wegenerova granulomatoza, Kawasakijev sindrom; glavobolje kao što su migrena, hronične tenzione glavobolje, histaminske i vaskularne glavobolje, post - traumatski stresni poremećaji; bolni poremećaji kao što je neuropatski bol; miokardijska i cerebralna ishemija/reperfuzijske povrede.

Ova jedinjenja se takođe mogu koristiti za lečenje kancera koji izražavaju azotno - oksidnu sintazu.

Pronalazak se dalje odnosi na metod za lečenje sisara, uključujući i ljude, koji pate od jedne od napred navedenih bolesti. Metod je karakterisan time što se terapeutski aktivna i farmakološki delotvorna i tolerantna količina jednog ili više jedinjenja prema pronalasku daje bolesnom sisani.

Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja prema pronalasku za primenu u lečenju i/ili prevenciji bolesti, a specijalno navedenih bolesti.

Pronalazak se takođe odnosi na primenu jedinjenja prema pronalasku za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje se koriste za lečenje i/ili prevenciju navedenih bolesti.

Pronalazak se takođe odnosi na primenu jedinjenja prema pronalasku za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje imaju inhibitorau aktivnost za iNOS.

Pronalazak se osim toga odnosi na farmaceutske kompozicije za lečenje i/ili prevenciju navedenih bolesti koje sadrže jedno ili više jedinjenja prema pronalasku.

Pronalazak se osim toga odnosi na farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku koje imaju inhibitornu aktivnost za iNOS.

Farmaceutske kompozicije se pripremaju procesima koji su poznati kao takvi i sa kojima je upoznat stručnjak iz odgovarajuće oblasti. Kao farmaceutske kompozicije se koriste jedinjenja prema pronalasku (= aktivna jedinjenja) kao takva, ili, prvenstveno, u kombinaciji sa podesnim farmaceutskim pomoćnim materijama i/ili eksipijensima, npr. u obliku tableta, prevučenih tableta, kapsula, kapi, supozitorija, flastera (npr. kao što je TTS), emulzija, suspenzija, gelova ili rastvora, pri čemu sadržina aktivnog jedinjenja prvenstveno iznosi između 0.1 i 95% i pri čemu se adekvatnim izborom pomoćnih materija i/ili eksipijenasa može realizovati farmaceutska forma za davanje (npr. farmaceutska forma sa odloženim oslobađanjem ili enterična forma) koja tačno odgovara aktivnom jedinjenju i/ili željenom početku njegovog dejstva.

Na osnovu svog ekspertskog znanja stručnjak iz odgovarajuće oblasti je upoznat sa pomoćnim materijama ili eksipijensima koji su podesni za poželjne farmaceutske formulacije. Pored rastvarača, mogu se koristiti i sredstva za geliranje, baze za meleme i drugi eksipijensi za aktivna jedinjenja, na primer, antioksidansi, disperzanti, emulgatori, konzervansi, akceleratori rastvaranja, boje, sredstva za obrazovanje kompleksa ili poboljšavači prodiranja.

Davanje farmaceutskih kompozicija prema pronalasku može se vršiti na bilo koji opšte prihvaćeni način davanja koji je poznat iz stanja tehnike. Primeri podesnih načina davanja koji se navode radi ilustracije obuhvataju intravenski, oralni, nazalni, parenteralni, topički, transdermalni i rektalni način davanja. Prvenstveni su oralni i intravenski način davanja.

Za lečenje poremećaja respiratornog trakta, jedinjenja prema pronalasku se prvenstveno daju inhalacijom u formi aerosola; čestice aerosola čvrste, tečne ili kombinovane kompozicije prvenstveno imaju prečnik od 0.5 do 10 um, a poželjno od 2 do 6 nm. Generisanje aerosola može se vršiti, na primer, mlaznim raspršivačima pod visokim pritiskom ili ultrazvučnim raspršivačima, ali prvenstveno doziranim aerosolima sa pogonskim gasom ili davanjem mikroniziranih aktivnih jedinjenja iz inhalacionih kapsula bez pogonskog gasa.

U zavisnosti od sistema inhalacije koji se koristi, osim aktivnih jedinjenja farmaceutske forme moraju dodatno sadržati neophodne eksipijense, kao što su, na primer, pogonski gasovi (npr. Frigen u slučaju doziranih aerosola), površinski aktivne supstance, emulgatori, stabilizatori, konzervansi, arome, punioci (npr. laktoza u slučaju inhalatora za praškove) ili, ukoliko je potrebno, i druga aktivna jedinjenja.

Za svrhe inhalacije postoji veliki broj naprava kojima se mogu generisati i davati aerosoli sa optimalnom veličinom čestica, korišćenjem tehnika inhalacije koje su najpodesnije za pacijenta. Osim primene adaptera (odstojnika, ekspandera) i posuda kruškastog oblika (npr. Nebulator<®>, Volumatic<®>), i automatskih uređaja koji emituju puferski sprej (Autohaler<®>) za dozirane aerosole, a naročito za inhalatore praškova na raspolaganju postoji više različitih tehničkih rešenja (npr. Diskhaler<®>, Rotadisk<®>, Turbohaler<®>ili inhalator koji je opisan u evropskoj prijavi patenta EP 0 505 321) kojima se može ostvariti optimalno davanje aktivnog jedinjenja.

Za lečenje dermatoza jedinjenja prema pronalasku se obično daju u formi farmaceutskih kompozicija koje su podesne za topičko davanje. Za proizvodnju farmaceutskih kompozicija jedinjenja prema pronalasku (= aktivna jedinjenja) se prvenstveno mešaju sa podesnim farmaceutskim pomoćnim materijama, pa se dalje prerađuju da bi se dobile podesne farmaceutske formulacije. Podesne farmaceutske formulacije su, na primer, praškovi, emulzije, suspenzije, sprejovi, ulja, melemi, masni melemi, kreme, paste, gelovi ili rastvori.

Farmaceutske kompozicije prema pronalasku se pripremaju procesima koji su poznati kao takvi. Doziranje aktivnih jedinjenja se vrši tako da se ostvare vrednosti doza koje su uobičajene za inhibitore iNOS - a. Tako topičke farmaceutske forme (kao što su melemi) za lečenje dermatoza sadrže aktivna jedinjenja u koncentraciji, na primer, od 0.1 - 99%. Uobičajena doza za davanje inhalacijom iznosi između 0.1 i 10 mg dnevno. Uobičajena doza u slučaju sistemske terapije (p.o.) je između 0.3 i 30 mg/kg dnevno, a (i.v.) je između 0.3 i 30 mg/kg/h.

Biološka ispitivanja

Merenje aktivnosti inducibilne NO - sintaze

Test se izvodi u mikrotitarskim F - pločama sa 96 udubljenja (Greiner, Frickenhausen, Nemačka) u ukupnoj zapremini od 100 ul u prisustvu 100 nM kalmodulina, 226 uM CaCl2, 477 uM MgCl2, 5 uM flavin - adenin - dinukleotida (FAD), 5 uM flavin - mononukleotida (FMN), 0.1 mM NADPH, 7 mM glutationa, 10 uM BH4 i 100 mM HEPES pH 7.2. Koncentracije arginina za eksperimente inhibicije enzima su 0.1 uM. Testiranoj smeši se dodaje 150000 rasp/min [<3>H] arginina. Enzimska reakcija započinje dodavanjem 4 ug sirove citozolne frakcije koja sadrži humanu induktibilnu NO - sintazu, pa se reakciona smeša inkubira tokom 45 do 60 min na 37°C. Enzimska reakcija se zaustavlja dodavanjem 10 ul 2M MES - pufera pH 5,0.50 ul inkubacione smeše se prenosi u MADP N65 filtracijsku mikrotitarsku ploču (Millipore, Ešborn, Nemačka) koja već sadrži 50 ul AG - 50W - X8 katjonsko - izmenjivačke smole (Biorad, Minhen, Nemačka). Smola koja sadrži Na se prethodno uravnoteži u vodi, pa se 70 ul (odgovara zapremini od 50 ul suvih granula) pipetira uz snažno mešanje pomoću 8 - kanalne pipete u filtracijsku ploču. Posle pipetiranja 50 (al smeše za enzimsku reakciju na filtracijske ploče, ploče se smeštaju na kolektor za filtraciju (Porvair, Shepperton, UK), pa se zapremina koja prođe kroz njega sakuplja u Pico pločama za scintilaciju (Packard, Meriden, CT). Smola u filtracionim pločama se ispira sa 75 ul vode (1x50 jal i 1x25 ul) koja se takođe sakuplja u istoj ploči kao i uzorak. Ukupna zapremina koja iznosi 125 ul se meša sa 175 ul Microscint - 40 koktela za scintilaciju (Packard), pa se ploča za scintilaciju zatvara sa TopSeal P - folijom (Packard). Ploče za scintilaciju se mere scintilacijonim brojačem.

U cilju merenja inhibitorskog potencijala za inducibilne NO - sintaze jedinjenja prema pronalasku u inkubiranu smešu su dodate rastuće koncentracije inhibitora. IC50- vrednosti su izračunate na osnovu procenta inhibicije u odnosu na date koncentracije nelinearnim Štovanjem metodom najmanjih kvadrata.

Vrednosti inhibicije koje su određene za jedinjenja prema pronalasku su prikazane u sledećoj Tabeli A, u kojoj brojevi jedinjenja odgovaraju brojevima primera.

Claims

1. Jedinjenja formule I u kojoj Rl je vodonik ili 1 - 4C - alkil, R2 je vodonik ili 1 - 4C - alkil, i R3 je 1 - 4C - alkil, trifluorometil, ili 1 - 4C - alkoksi kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom; ili u kojoj Rl je 3 - 7C - cikloalkil, fenil -1 - 4C - alkil, hidroksi - 2 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi - 2 - 4C - alkil, fenil, piridil, ili fenil supstituisan sa Rll - i/ili R12 - , u kome Rll je 1 - 4C - alkil, halogen, 1 - 4C - alkoksi, ili mono - ili di -1 - 4C - alkilamino, R12 je 1 - 4C - alkil ili halogen, R2 je vodonik, hidroksi - 2 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi - 2 - 4C - alkil ili 1 - 4C - alkil, i R3 je vodonik, halogen, 1 - 4C - alkoksi, 1 - 4C - alkil, trifluorometil, ili 1 - 4C - alkoksi kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom; ili u kojoj Rl i R2 zajedno, uključujući i atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het, u kome Het je potpuno zasićeni ili delimično nezasićeni mono - ili kondenzovani biciklični prsten ili ciklični sistem koji sačinjavaju prvi konstituent koji je 3 - do 7 - člani monociklični potpuno zasićeni nearomatični heterociklični prsten B, koji heterociklični prsten B sadrži jedan do tri heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika i sumpora, i koji heterociklični prsten B je eventualno supstituisan sa jednom ili dve okso grupe, i eventualno kondenzovan sa pomenutim prvim konstituentom, drugi konstituent koji je benzolov prsten, i koji prsten Het je eventualno supstituisan sa R21 na atomu ugljenika u prstenu, i/ili koji prsten Het je eventualno supstituisan sa R22 na sledećem atomu ugljenika u prstenu, i/ili koji prsten Het je eventualno supstituisan sa etilendioksi grupom, i/ili koji prsten Het je eventualno supstituisan sa R23 na atomu azota u prstenu, u kome R21 je 1 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi ili fenilkarbonil, R22 je 1 - 4C - alkil ili 1 - 4C - alkoksi, R23 je 1 - 4C - alkil, fenil -1 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkilkarbonil, 1 - 4C - alkoksi - 2 - 4C - alkil, mono - ili di -1 - 4C - alkilamino - 2 - 4C - alkil, fenil, pirimidil, piridil, formil, 3 - 7C - cikloalkil, 3 - 7C - cikloalkilmetil, ili fenil supstituisan sa R231 - i/ili R232 - , u kome R231 je halogen, cijano ili 1 - 4C - alkil, R232 je halogen ili 1 - 4C - alkil, i R3 je vodonik, halogen, 1 - 4C - alkoksi, 1 - 4C - alkil, trifluorometil, ili 1 - 4C - alkoksi kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom; i u kome R4 je vodonik, halogen, 1 - 4C - alkil ili 1 - 4C - alkoksi, R5 je 1-4C-alkil, A je 1 - 4C - alkilen; soli, N - oksidi i soli N - oksida ovih jedinjenja.

2. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, u kojoj Rl je vodonik ili 1 - 4C - alkil, R2 je vodonik ili 1 - 4C - alkil, i R3 je 1 - 4C - alkil, trifluorometil, ili 1 - 4C - alkoksi kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom; ili u kojoj Rl je 3 - 7C - cikloalkil, fenil -1 - 4C - alkil, hidroksi - 2 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi - 2 -4C- alkil, fenil, piridil, ili fenil supstituisan sa Rll - i/ili R12 - , u kome Rll je 1 - 4C - alkil, halogen, 1 - 4C - alkoksi, ili di -1 - 4C - alkilamino, R12 je 1 - 4C - alkil ili halogen, R2 je vodonik, hidroksi - 2 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi - 2 - 4C - alkil ili 1 - 4C - alkil, i R3 je vodonik, halogen, 1 - 4C - alkil, trifluorometil, ili 1 - 4C - alkoksi kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom; ili u kojoj Rl i R2 zajedno, uključujući i atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het, u kome Het je potpuno zasićeni ili delimično nezasićeni mono - ili kondenzovani biciklični prsten ili ciklični sistem koji sačinjavaju prvi konstituent koji je 3 - do 7 - člani monociklični potpuno zasićeni nearomatični heterociklični prsten B, koji heterociklični prsten B je piperazin, morfolin, tiomorfolin, homopiperazin, piperidin, pirolidin ili azetidin, i koji heterociklični prsten B je eventualno supstituisan sa jednom ili dve okso grupe, i eventualno kondenzovan sa pomenutim prvim konstituentom, drugi konstituent koji je benzolov prsten, i koji prsten Het je eventualno supstituisan sa R21 na atomu ugljenika u prstenu, i/ili koji prsten Het je eventualno supstituisan sa R22 na sledećem atomu ugljenika u prstenu, i/ili koji prsten Het je eventualno supstituisan sa etilendioksi grupom, i/ili koji prsten Het je eventualno supstituisan sa R23 na atomu azota u prstenu, u kome R21 je 1 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi ili fenilkarbonil, R22 je 1 - 4C - alkil ili 1-4C-alkoksi, R23 je 1 - 4C - alkil, fenil -1 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkilkarbonil, 1 - 4C - alkoksi - 2 - 4C - alkil, fenil, ili fenil supstituisan sa R231 - i/ili R232 - , u kome R231 je halogen, cijano ili 1 - 4C - alkil, R232 je halogen ili 1 - 4C - alkil, i R3 je vodonik, halogen, 1 - 4C - alkil, trifluorometil, ili 1 - 4C - alkoksi kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom; i u kojoj R4 je vodonik, ili 1 - 4C - alkil, R5 je metil, A je etilen; soli, N - oksidi i soli N - oksida ovih jedinjenja.

3. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, u kojoj Rl je vodonik ili 1 - 4C - alkil, R2 je vodonik ili 1 - 4C - alkil, i R3 je 1 - 4C - alkil, trifluorometil, ili 1 - 4C - alkoksi kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom; ili u kojoj Rl je 3 - 7C - cikloalkil, fenil -1 - 4C - alkil, hidroksi - 2 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi - 2 -4C- alkil, fenil, piridil, ili fenil supstituisan sa Rll - i/ili R12, u kojoj Rll je 1 - 4C - alkil, halogen, 1 - 4C - alkoksi, ili di -1 - 4C - alkilamino, R12 je 1 - 4C - alkil ili halogen, R2 je vodonik, hidroksi - 2 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi - 2 - 4C - alkil ili 1 - 4C - alkil, i R3 je vodonik, halogen, 1 - 4C - alkil, trifluorometil, ili 1 - 4C - alkoksi kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom; ili u kojoj Rl i R2 zajedno, uključujući i atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het, u kome Het je piperidinil, pirolidinil ili azetidinil, ili morfolinil, tiomorfolinil, S - okso - tiomorfolinil ili S, S - diokso - tiomorfolinil, ili 1,2,3,4 - tetrahidroizohinolinil ili di - (1 - 4C - alkoksi) -1,2,3,4 - tetrahidroizohinolinil, ili piperidinil supstituisan ili sa etilendioksi ili sa R21, ili 4N - (R23) - piperazinil ili 4N - (R23) - homopiperazinil, ili 4N- (H)-1,4- diazepan- 5- on-1 - il ili 4N- (R23) -1,4 - diazepan - 5 - on -1-il, u kome R21 je 1 - 4C - alkil, ili fenilkarbonil, R23 je 1 - 4C - alkil, fenil -1 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkilkarbonil, 1 - 4C - alkoksi - 2 - 4C - alkil, fenil, ili fenil supstituisan sa R231 - i/ili R232 - , u kome R231 je halogen, cijano ili 1 - 4C - alkil, R232 je halogen ili 1 - 4C - alkil, i R3 je vodonik, halogen, 1 - 4C - alkil, trifluorometil, ili 1 - 4C - alkoksi kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom; i u kojoj R4 je vodonik, ili 1 - 4C - alkil, R5 je metil A je etilen; soli, N - oksidi i soli N - oksida ovih jedinjenja.

4. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, u kojoj Rl je vodonik ili 1 - 4C - alkil, R2 je vodonik ili 1 - 4C - alkil, i R3 je 1 - 4C - alkil, trifluorometil, ili 1 - 4C - alkoksi kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom; ili u kojoj Rl je 3 - 7C - cikloalkil, fenil -1 - 4C - alkil, hidroksi - 2 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi - 2 - 4C - alkil, fenil, piridil, ili fenil supstituisan sa Rll - i/ili R12 - , u kome ili Rl 1 je 1 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi, ili di -1 - 4C - alkilamino, i R12 je halogen, ili Rll je halogen, 1 - 4C - alkoksi, ili di -1 - 4C - alkilamino, i R12 je 1-4C- alkil, R2 je vodonik, hidroksi - 2 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi - 2 - 4C - alkil ili 1 - 4C - alkil, i R3 je vodonik; ili u kojoj Rl i R2 zajedno, uključujući i atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het, u kome Het je piperidinil, pirolidinil ili azetidinil, ili morfolinil, tiomorfolinil, S - okso - tiomorfolinil ili S, S - diokso - tiomorfolinil, ili 1,2,3,4 - tetrahidroizohinolinil ili di - (1 - 4C - alkoksi) -1,2,3,4 - tetrahidroizohinolinil, ili piperidinil supstituisan ili sa etilendioksi ili sa R21, ili 4N - (R23) - piperazinil ili 4N - (1 - 4C - alkil) - homopiperazinil, ili 4N - (H) -1, 4 - diazepan - 5 - on -1 - il, 4N - (fenil -1 - 4C - alkil) -1,4 - diazepan - 5 - on -1 - il ili 4N - (1 - 4C - alkil) -1,4 - diazepan - 5 - on -1 - il, u kome R21 je 1 - 4C - alkil, ili fenilkarbonil, R23 je 1 - 4C - alkil, fenil -1 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkilkarbonil, 1 - 4C - alkoksi - 2 - 4C - alkil, fenil, ili fenil supstituisan sa R231 - i/ili R232 - , u kome R231 je halogen, cijano ili 1 - 4C - alkil, R232 je halogen ili 1 - 4C - alkil, i R3 je vodonik, halogen, 1 - 4C - alkil, trifluorometil, ili 1 - 4C - alkoksi kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom; i u kojoj R4 je vodonik, ili 1 - 4C - alkil, R5 je metil, A je etilen; soli, N - oksidi i soli N - oksida ovih jedinjenja.

5. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, u kojoj Rl je metil, R2 je metil, i R3 je metil, trifluorometil, ili trifluorometoksi; ili u kojoj Rl je cikloheksil, ciklobutil, ciklopropil, benzil, 2 - hidroksi - etil, 2 - metoksi - etil, fenil, piridil, ili fenil supstituisan sa Rll - i/ili R12 - , u kome ili Rll je metil, metoksi, ili dimetilamino, i R12 je fluor, ili Rll je fluor, hlor, metoksi, ili dimetilamino, i R12 je metil, R2 je vodonik, 2 - hidroksi - etil, 2 - metoksi - etil, ili metil, i R3 je vodonik; ili u kojoj Rl i R2 zajedno, uključujući i atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het, u kome Het je piperidinil, pirolidinil ili azetidinil, ili morfolinil, tiomorfolinil, S - okso - tiomorfolinil ili S, S - diokso - tiomorfolinil, ili 1,2,3,4 - tetrahidroizohinolinil, di - metoksi -1,2,3,4 - tetrahidroizohinolinil, ili di - etoksi -1,2,3,4 - tetrahidroizohinolinil, ili 4,4 - etilendioksi - piperidinil ili 4 - (R21) - piperidinil, ili 4N - (R23) - piperazinil ili 4N - metil - homopiperazinil, ili 4N - (H) -1,4 - diazepan - 5 - on -1 - il, 4N - benzil -1,4 - diazepan - 5 - on -1 - il, 4N - metil -1,4 - diazepan - 5 - on -1 - il, ili 4N - etil -1,4 - diazepan - 5 - on -1 - il, u kome R21 je metil, ili fenilkarbonil, R23 je metil, etil, benzil, fenetil, acetil, 2 - metoksi - etil, fenil, ili fenil supstituisan sa R231 - i/ili R232 -, u kome ili R231 je hlor, cijano ili metil, i R232 je hlor, ili R231 je hlor, cijano ili metil, i R232 je metil, i R3 je vodonik, fluor, hlor, metil, trifluorometil, ili trifluorometoksi; i u kojoj R4 je vodonik, ili metil, R5 je metil, A je etilen; soli, N - oksidi i soli N - oksida ovih jedinjenja.

6. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, u kojoj Rl je vodonik ili 1 - 4C - alkil, R2 je vodonik ili 1 - 4C - alkil, i R3 je 1 - 4C - alkil, trifluorometil, ili 1 - 4C - alkoksi kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom; ili Rl je 3 - 7C - cikloalkil, fenil -1 - 4C - alkil, hidroksi - 2 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi - 2 - 4C - alkil, fenil, piridil, ili fenil supstituisan sa Rll - i/ili R12 -, u kome Rll je 1 - 4C - alkil, halogen, 1 4C - alkoksi, ili mono - ili di -1 - 4C - alkilamino, R12 je 1 - 4C - alkil ili halogen, R2 je vodonik, hidroksi - 2 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi - 2 - 4C - alkil ili 1 - 4C - alkil, i R3 je vodonik, halogen, 1 - 4C - alkoksi, 1 - 4C - alkil, trifluorometil, ili 1 - 4C - alkoksi kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom; ili Rl i R2 zajedno, uključujući i atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het, u kome Het je 3 - do 10 - člani zasićeni ili delimično zasićeni heterociklični prsten koji sadrži ukupno 1 do 3 heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od kiseonika, sumpora i azota, i eventualno je supstituisan sa R21 na atomu ugljenika u prstenu i/ili sa R22 na sledećem atomu ugljenika u prstenu i/ili sa R23 na atomu azota u prstenu, u kome R21 je 1 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi ili fenilkarbonil, R22 je 1 -4C-alkilili 1-4C-alkoksi, R23 je 1 - 4C - alkil, fenil -1 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkilkarbonil, 1 - 4C - alkoksi - 2 - 4C - alkil, mono - ili di -1 - 4C - alkilamino - 2 - 4C - alkil, fenil, pirimidil, piridil, formil, 3 - 7C - cikloalkil, 3 - 7C - cikloalkilmetil, ili fenil supstituisan sa R231 - i/ili R232 -, u kome R231 je halogen, cijano ili 1 - 4C - alkil, R232 je halogen ili 1- 4C - alkil, i R3 je vodonik, halogen, 1 - 4C - alkoksi, 1 - 4C - alkil, trifluorometil, ili 1 - 4C - alkoksi kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom; R4 je vodonik, halogen, 1 - 4C - alkil ili 1 - 4C - alkoksi, R5 je 1-4C-alkil, A je 1 - 4C - alkilen; soli, N - oksidi i soli N - oksida ovih jedinjenja.

7. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, u kojoj Rl je vodonik ili 1 - 4C - alkil, R2 je vodonik ili 1 - 4C - alkil, i R3 je 1 - 4C - alkil, trifluorometil, ili 1 - 4C - alkoksi kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom; ili Rl je 3 - 7C - cikloalkil, fenil -1 - 4C - alkil, hidroksi - 2 - 4C - alkil, fenil, piridil, ili fenil supstituisan sa Rll - i/ili R12 - , u kome ili Rll je 1 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi, ili mono - ili di -1 - 4C - alkilamino, i R12 je halogen, ili Rll je halogen, 1 - 4C - alkoksi, ili mono - ili di -1 - 4C - alkilamino, i R12 je 1-4C- alkil, R2 je vodonik, hidroksi - 2 - 4C - alkil ili 1 - 4C - alkil, i R3 je vodonik, halogen, 1 - 4C - alkoksi, 1 - 4C - alkil, trifluorometil, ili 1 - 4C - alkoksi kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom; ili Rl i R2 zajedno, uključujući i atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het, u kome Het je eventualno supstituisan sa R21 na atomu ugljenika u prstenu i/ili sa R22 na sledećem atomu ugljenika u prstenu i/ili sa R23 na atomu azota u prstenu i predstavlja azetidin -1 - il, pirolidin -1 - il, piperazin -1 - il, tiomorfolin - 4 - il, homopiperidin -1 - il, homopiperazin -1 - il, indolin -1 - il, izoindolin -1 - il, 1,2,3,4 - tetrahidrohinolin - 2 - il, piperidin -1 - il, morfolin - 4 - il, 1,2,3,4 - tetrahidroizohinolin -1 - il, 1,4 - diazepan - 5 - on -1 - il, ili 1, 4 - dioksa - 8 - azaspiro[4.5]dekan - 8 - il, u kome R21 je 1 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkoksi ili fenilkarbonil, R22 je 1-4C- alkoksi, R23 je 1 - 4C - alkil, fenil -1 - 4C - alkil, 1 - 4C - alkilkarbonil, 1 - 4C - alkoksi - 2 - 4C - alkil, fenil, ili fenil supstituisan sa R231 - i/ili R232 -, u kome R231 je halogen, cijano ili 1 - 4C - alkil, R232 je halogen ili 1 - 4C - alkil, i R3 je vodonik, halogen, 1 - 4C - alkoksi, 1 - 4C - alkil, trifluorometil, ili 1 - 4C - alkoksi kompletno ili pretežno supstituisan sa fluorom; R4 je vodonik, R5 je metil, A je etilen; soli, N - oksidi i soli N - oksida ovih jedinjenja.

8. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, u kojoj Rl je metil, R2 je metil, i R3 je metil, trifluorometil ili trifluorometoksi; ili Rl je cikloheksil, benzil, 2 - hidroksietil, fenil, piridil, ili fenil supstituisan sa Rll - i/ili R12- , u kome ili Rll je metil, metoksi ili dimetilamino, i R12 je hlor ili fluor, ili Rll je hlor, fluor, metoksi ili dimetilamino, i R12 je metil, R2 je vodonik ili metil, ili Rl i R2 su oba 2 - hidroksietil, i R3 je vodonik; ili Rl i R2 zajedno, uključujući i atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het, u kome Het je piperidin -1 - il, ili piperidin -1 - il supstituisan sa R21, u kome R21 je metil ili fenilkarbonil, ili Het je 1,2,3,4 - tetrahidroizohinolin - 2 - il supstituisan sa R21 i R22, u kome R21 je metoksi, R22 je metoksi, ili Het je piperazin -1 - il supstituisan sa R23 na 4 - N, u kome R23 je metil, etil, benzil, fenetil, acetil, 2 - metoksietil, fenil, ili fenil supstituisan sa R231 - i/ili R232- , u kome R231 je hlor, cijano ili metil, R232 je hlor ili metil, ili Het je 1,4 - diazepan - 5 - on -1 - il, ili 1,4 - diazepan - 5 - on -1 - il supstituisan sa R23 na 4 - N, u kome R23 je metil, etil ili benzil, ili Het je homopiperazin -1 - il supstituisan sa R23 na 4 - N, u kome R23 je metil, ili Het je morfolin - 4 - il, azetidin -1 - il, pirolidin -1 - il, ili 1,4 - dioksa - 8 - azaspiro[4.5] dekan - 8 - il, i R3 je vodonik, fluor, hlor, metil, trifluorometil ili trifluorometoksi; R4 je vodonik, R5 je metil, A je etilen; soli, N - oksidi i soli N - oksida ovih jedinjenja.

9. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1 koje je izabrano između sledećih: 1. 2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il) etil] - 6 - [4 - (4 - metilpiperazin -1 - il - sulfonil) - fenil] - 3H - imidazo- [4, 5 - b]piridin 2. 2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - ihetil] - 6 - [4 - (4 - benzilpiperazin -1 - il - sulfonil) - fenil] - 3H - imidazo- [4,5 - b]piridin 3. 2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il) etil] - 6 - [4 - (4 - fenilpiperazin -1 - il - sulfonil) - fenil] - 3H - imidazo- [4,5 - b]piridin 4. 2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il) etil] - 6 - {4 - [4 - (4 - cijanofenil) - piperazin -1 - il - sulfonil] - fenil) - 3H - imidazo- [4, 5 - b]piridin 5. 2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il) etil] - 6 - [4 - (4 - p - tolil - piperazin -1 - il - sulfonil) - fenil] - 3H - imidazo- [4,5 - bjpiridin 6. 6 - {4 - [4 - (2,4 - dimetilfenil) - piperazin -1 - il - sulfonil] - fenil} - 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il)etil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin 7. 6 - {4 - [4 - (3, 5 - dihlorfenil) - piperazin -1 - il - sulfonil] - fenil} - 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il)etil] - 3H - imidazo[4, 5 - b]piridin 8. 6 - {4 - [4 - (2 - metoksi - etil) - piperazin -1 - il - sulfonil] - fenil} - 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il)etil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin 9. 6 - [4 - (4 - acetil - piperazin -1 - il - sulfonil) - fenil] - 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) etil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin 10. 2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il) etil] - 6 - [4 - (morfolin - 4 - il - sulfonil) - fenil] - 3H - imidazo[4, 5 - b]piridin 11. 2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - iDetil] - 6 - [4 - (4 - metil) - [1,4]diazepan -1 - il - sulfonil) - fenil] - 3H - imidazo [4, 5 - bjpiridin 12. 2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il) etil] - 6 - [4 - (4 - metil - piperidin -1 - il - sulfonil) - fenil] - 3H - imidazo[4, 5 - b]piridin 13. 6 - [4 - (4 - benzoil - piperidin -1 - il - sulfonil) - fenil] - 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il)etil] - 3H - imidazo[4, 5 - b]piridin 14. 6 - [4 - (1,4 - dioksa - 8 - azaspiro[4.5] dekan - 8 - il - sulfonil) - fenil] - 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) etil] - 3H - imidazo [4,5 - b] piridin 15. 6 - [4 - (6,7 - dimetoksi -1,2,3,4 - tetrahidroizohinolin - 2 - il - sulfonil) - fenil] - 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il)etil] - 3H - imidazo[4, 5 - bjpiridin 16. 6 - [4 - (1, 4 - diazepan - 5 - on -1 - il - sulfonil) - fenil] - 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il)etil] - 3H - imidazo[4,5 - bjpiridin 17. N - (2 - hidroksietil) - 4 - {2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - iDetil] - 3H - imidazo[4,5 - bjpiridin - 6 - il}benzolsulfonamid 18. N, N - bis - (2 - hidroksietil) - 4 - {2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 3H - imidazo - [4, 5 - b]piridin - 6 - il}benzolsulfonamid 19. N - benzil - 4 - {2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - iDetil] - 3H - imidazo - [4, 5 - b]piridin - 6 - il} benzolsulfonamid 20. N - cikloheksil - 4 - {2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il) etil] - 3H - imidazo -[4,5-bjpiperidin - 6 - il}benzolsulfonamid 21. 4 - {2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - iDetil] - 3H - imidazo[4, 5 - bjpiridin - 6 - il} - N, N - dimetil - 2 - trifluormetoksi - benzolsulfonamid 22. 4 - {2 -[2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 3H - imidazo[4, 5 - b]piridin - 6 - il} - N, N - dimetil - 2 - trifluormetil - benzolsulfonamid 23. 4 - {2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 3H - imidazo[4, 5 - bjpiridin - 6 - il} - N, N - dimetil - 3 - metil - benzolsulfonamid 24. 4 - {2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 3H - imidazo[4,5 - bjpiridin - 6 - il} - N - fenil - benzolsulfonamid 25. 4 - {2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - il)etil] - 3H - imidazo[4, 5 - bjpiridin - 6 - il} - N - p - tolil - benzolsulfonamid 26. 4 - {2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 - iDetil] - 3H - imidazo[4,5 - bjpiridin - 6 - il} - N - (2 - metoksifenil) - benzolsulfonamid 27. N - (4 - dimetilamino - fenil) - 4 - {2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 il) etil] - 3H - imidazo - [4, 5 - b]piridin - 6 - il}benzolsulfonamid 28. N - (4 - hlorfenil) - N - metil - 4 - {2 - [2 - (4 - metoksipiridin - 2 il) etil] - 3H - imidazo - [4,5 - bjpiridin - 6 - il}benzolsulfonamid 29. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 6 - [4 - (4 - fenetil - piperazin -1 - sulfonil) - fenil] - 3H - imidazo [4, 5 - bjpiridin 30. 6 - [4 - (4 - etil - piperazin -1 - sulfonil) - fenil] - 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4, 5 - bjpiridin 31. 6 - {4 - [4 - (2, 6 - dimetil - fenil) - piperazin -1 - sulfonil] - fenil} - 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin 32. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 6 - [4 - (4 - o - tolil - piperazin -1 - sulfonil) - fenil] - 3H - imidazo [4,5 - b] piridin 33. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 6 - [3 - (4 - metil - piperazin -1 - sulfonil) - fenil] - 3H - imidazo[4, 5 - b]piridin 34. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 6 - [4 - (piperidin -1 - sulfonil) - fenil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin 35. 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin - 6 - il} - N - fenil - benzolsulfonamid 36. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 6 - [4 - (4 - metil - piperazin -1 - sulfonil) - 3 - trifluorometoksi - fenil] - 3H - imidazo [4,5 - b] piridin 37. 6,7 - dietoksi - 2 - (4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin - 6 - il} - benzolsulfonil) -1,2,3,4 - tetrahidro - izohinolin 38. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 6 - [4 - (4 - metil - piperazin -1 - sulfonil) - 3 - trifluorometil - fenil] - 3H - imidazo[4, 5 - b]piridin 39. 6 - [3 - fluoro - 4 - (4 - metil - piperazin -1 - sulfonil) - fenil] - 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo [4,5 - b]piridin 40. 6 - [3 - hloro - 4 - (4 - metil - piperazin -1 - sulfonil) - fenil] - 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin 41. 6 - [2 - fluoro - 4 - (4 - metil - piperazin -1 - sulfonil) - fenil] - 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo [4, 5 - b]piridin 42. 4 - benzil -1 - (4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin - 6 - il} - benzolsulfonil) - [1,4]diazepan - 5 - on 43. 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin - 6 - il} - N - metil - N - fenil - benzolsulfonamid 44. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 6 - [2 - metil - 4 - (4 - metil - piperazin -1 - sulfonil) - fenil] - 3H - imidazo [4, 5 - b]piridin 45. 1 - (4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4, 5 - b]piridin - 6 - il} - benzolsulfonil) - 4 - metil - [1,4] diazepan - 5 - on 46. 4 - etil -1 - (4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin - 6 - il} - benzolsulfonil) - [1,4] diazepan - 5 - on 47. 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin - 6 - il} - N - o - tolil - benzolsulfonamid 48. 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4, 5 - bjpiridin - 6 - il} - N - metil - N - piridin - 4 - il - benzolsulfonamid 49. 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4, 5 - bjpiridin - 6 - il} - N - metil - N - p - tolil - benzolsulfonamid 50. N - (4 - dimetilamino - fenil) - 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4, 5 - bjpiridin - 6 - il} - N - metil - benzolsulfonamid 51. N - (2 - fluoro - 4 - metil - fenil) - 4 {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin - 6 - il} - benzolsulfonamid 52. N - (4 - metoksi - fenil) - 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4, 5 - bjpiridin - 6 - il} - benzolsulfonamid 53. N - (4 - metoksi - fenil) - 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4, 5 - b]piridin - 6 - il} - N - metil - benzolsulfonamid 54. 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4, 5 - bjpiridin - 6 - il} - N - metil - N - o - tolil - benzolsulfonamid 55. N - (4 - hloro - fenil) - 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin - 6 - il} - benzolsulfonamid 56. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 6 - [4 - (pirolidin -1 - sulfonil) - fenil] - 3H - imidazo[4,5 - bjpiridin 57. 6 - [4 - (azetidin -1 - sulfonil) - fenil] - 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin 58. N, N - Bis - (2 - metoksi - etil) - 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4, 5 - b]piridin - 6 - il} - benzolsulfonamid 59. N - ciklobutil - 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin - 6 - il} - benzolsulfonamid 60. N - ciklopropil - 4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin - 6 - il} - benzolsulfonamid 61. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 7 - metil - 6 - [4 - (pirolidin -1 - sulfonil) - fenil] - 3H - imidazo[4, 5 - b]piridin 62. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 7 - metil - 6 - [4 - (piperidin -1 - sulfonil) - fenil] - 3H - imidazo [4, 5 - b]piridin 63. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 7 - metil - 6 - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin 64. 6 - [4 - (azetidin -1 - sulfonil) - fenil] - 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 7 - metil - 3H - imidazo- [4,5 - bjpiridin 65. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 6 - [4 - (tiomorfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin 66. 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 6 - [4 - (1 - okso -11(4) - tiomorfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - 3H - imidazo[4,5 - b]piridin 67. 6 - [4 - (1,1 - diokso -11(6) - tiomorfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - 2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3H - imidazo[4, 5 - b]piridin i 68. 2 - (4 - {2 - [2 - (4 - metoksi - piridin - 2 - il) - etil] - 3 - H - imidazo[4, 5 - b]piridin - 6 - il} - benzolsulfonil) -1,2, 3,4 - tetrahidro - izohinolin, ili njegova so, N - oksid ili so N - oksida.

10. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1 za lečenje bolesti.

11. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja formule I prema zahtevu 1 zajedno sa uobičajenim farmaceutskim pomoćnim materijama i/ili eksipijensima.

12. Primena jedinjenja formule I prema zahtevu 1 za proizvodnju farmaceutskih kompozicija za lečenje akutnih zapaljenskih bolesti.

13. Primena jedinjenja formule I prema zahtevu 1 za proizvodnju farmaceutskih kompozicija za lečenje hroničnih zapaljenskih bolesti perifernih organa i CNS-a.

14. Metod za lečenje akutnih zapaljenskih bolesti kod pacijenta, koji sadrži davanje pomenutom pacijentu terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule I prema zahtevu 1.

15. Metod za lečenje hroničnih zapaljenskih bolesti perifernih organa i CNS-a kod pacijenta, koji sadrži davanje pomenutom pacijentu terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule I prema zahtevu 1.