MXPA06003351A - Derivados de imidazopiridina como inhibidores de no-sintasa inducible. - Google Patents
Derivados de imidazopiridina como inhibidores de no-sintasa inducible.Info
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Abstract
Los compuestos de la formula (I) (ver formula (I)) en la que R1, R2, R3, R4, R5 y A tienen los significados dados en la descripcion, son inhibidores novedosos y efectivos de iNOS.
Description
DERIVADOS DE IMIDAZOP1RIDINA COMO INHIBIDORES DE NO- SINTASA INDUCIBLE
CAMPO DE APLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a derivados novedosos de imidazopiridina, que son usados en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.
ANTECEDENTES TÉCNICOS CONOCIDOS
En la solicitud de patente alemana DE 2504252 y en la solicitud de patente europea EP 015756 están descritos derivados de 3H-¡midazo[4,5-b]piridina, con actividad anti-úlceras. La solicitud internacional WO 0049015 describe compuestos de piridina que tienen actividad inhibidora sobre la producción de óxido nítrico.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Se ha descubierto ahora que los derivados de imidazopiridina novedosos, sustituidos con aminosulfonilfenilo, que están descritos con mayor detalle más adelante, tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas. Así pues, la invención se refiere, en una primera
modalidad (la modalidad a), a compuestos de la fórmula I:
(O
en la que: R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, completa o predominantemente sustituido con flúor; o en la que: R1 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; fenilo, piridilo o fenilo sustituido con R11 y/o R12; donde: R11 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; R2 es hidrógeno, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y
es hidrógeno, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono completa o predominantemente sustituido con flúor; o en la que: y R2 juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico Het, en el que: es un anillo monocíclico o bicíclico fundido, totalmente saturado o parcialmente insaturado, o un sistema anular constituido por: un primer constituyente que es un anillo B heterocíclico, monocíclico, totalmente saturado, no aromático; donde el anillo B heterocíclico comprende de uno a tres heteroátomos, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y dicho anillo B heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos oxo; y opcionalmente, fundido al primer constituyente; un segundo constituyente, que es un anillo de benceno; y dicho anillo Het está sustituido opcionalmente con R21, en un átomo de carbono de anillo; y/o dicho anillo Het está sustituido opcionalmente con R22 en otro átomo de carbono de anillo; y/o dicho anillo Het está sustituido opcionalmente con un grupo etilendioxi;
y/o dicho anillo Het está sustituido opcionalmente con R23 en un átomo de nitrógeno de anillo; donde: R21 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o fenilcarbonilo; R22 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R23 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquil de 1 a 4 átomos de carbono- carbonilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; fenilo, pirimidilo, piridilo, formilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilmetilo de 3 a 7 átomos de carbono, o fenilo sustituido con R231 y/o R232; donde R231 es halógeno, ciano o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R232 es halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, completa o predominantemente sustituido con flúor; y en la que: R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
A es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; las sales y los N-óx¡dos de estos compuestos, y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. La invención se refiere, en una segunda modalidad (modalidad b), a compuestos de la fórmula I, en los cuales: R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, completa o predominantemente sustituido con flúor; o en los que: R1 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilo, piridilo o fenilo sustituido con R11 y/o R12, donde: R11 es alquilo de 1 a 4 átomos, de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o mono-o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; R2 es hidrógeno, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, o alcoxi de
1 a 4 átomos de carbono, completa o predominantemente sustituido con flúor; o en los que: R1 y R2 juntos, con inclusión del átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico Het, en el que: Het es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado, de 3 a 10 miembros, que comprende en total de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de un grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con R21 en un átomo de carbono de anillo y/o con R22 en otro átomo de carbono de anillo, y/o con R23 en un átomo de nitrógeno de anillo; donde R21 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o fenilcarbonilo; R22 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R23 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilo, pirimidilo, piridilo, formilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilmetilo de 3 a 7 átomos de carbono, o fenilo sustituido con R231 y/o R232; donde R231 es halógeno, ciano o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R232 es halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono completa o predominantemente sustituido con flúor; y en los cuales: R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; A es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; las sales y los N-óxidos de estos compuestos y las sales de sus N-óxidos. Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alquilo de cadena recta o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son los radicales butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, propilo, isopropilo y, en particular, los radicales etilo y metilo. Alquilo de 2 a 4 átomos de carbono es un radical alquilo de cadena recta o ramificado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos los radicales butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, propilo, isopropilo y, en particular, el radical etilo. Alquileno de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alquileno de cadena recta que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que pueden ser mencionados en este contexto son los radicales metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), trimetileno (-CH2-
CH2-CH2-), y tetrametileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-). Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena recta o ramificado, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los radicales alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, que pueden ser mencionados en este contexto son, por ejemplo, los radicales butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario, propoxi, isopropoxi y, en particular, los radicales etoxi y metoxi. Cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentiio, ciclohexilo y cicloheptilo; de los cuales se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentiio. Cicloalquilmetilo de 3 a 7 átomos de carbono representa un radical metilo, que está sustituido con uno de los radicales cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono mencionados con anterioridad. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los radicales ciclopropilmetilo y ciclohexilmetilo. Halógeno, dentro del significado de la presente invención, es bromo o, de preferencia, cloro o flúor. Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, completa o predominantemente sustituido con flúor, es, por ejemplo, el radical 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, perfluoroetoxi, 1 ,2,2-trifluoroetoxi y, en particular, el radical 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, el radical 2,2,2-trifluoroetoxi, el radical trifluorometoxi y el radical difluorometoxi; de los cuales se prefiere el radical difluorometoxi. "Predominantemente", en este contexto, significa que más de la
mitad de los átomos de hidrógeno de los grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono está reemplazada por los átomos de flúor. Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, representa uno de los radicales alquilo de 2 a 4 átomos de carbono mencionados con anterioridad, que está sustituido con uno de los radicales alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, mencionados con anterioridad. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los radicales 2-(metoxi)etilo (-CH2-CH2-O-CH3), 3-(metoxi)propilo (-CH2CH2CH2-0-CH3), 2-(etoxi)etilo (-CH2-CH2-0-CH2-CH3) Y 2-(isopropoxi)etilo (-CH2-CH2-0-CH-(CH3)2). Hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono representa uno de los radicales alquilo de 2 a 4 átomos de carbono mencionados con anterioridad, que está sustituido con un radical hidroxilo. Los ejemplos que pueden ser mencionados son el radical 2-hidroxietilo y el radical 3-hidroxipropilo. Los radicales mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono contienen, además del átomo de nitrógeno, uno o dos de los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono mencionados con anterioridad. Los preferidos son los radicales dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, en especial los radicales dimetilamino, dietilamino y diisopropilamino. Mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono representa uno de los radicales alquilo de 2 a 4 átomos de carbono mencionados con anterioridad, que está sustituido con uno de los radicales mono- o dialquilamino
de 1 a 4 átomos de carbono mencionados con anterioridad. Un ejemplo que se puede mencionar es el radical 2-(dímet¡lamíno)-etífo. Fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono representa uno de los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono mencionados con anterioridad, que está sustituido con un radical fenilo. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales fenetilo y bencilo. Alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo carbonilo al que está unido uno de los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono mencionados con anterioridad. Un ejemplo es el radical acetilo [CH3-C(0)-j. N-óxido denota el N-óxido en el que la piridina está sustituida con -OR5. Het se refiere, en un primer aspecto (aspecto a), a un anillo monocíclico o bicíclico fundido, totalmente saturado o parcialmente insaturado, o a un sistema anular constituido por: un primer constituyente que es un anillo B heterocíclico monocíclico, no aromático, totalmente saturado, de 3 a 7 miembros, dicho anillo heterocíclico B comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y dicho anillo heterocíclico B está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos oxo; y, opcionalmente, está fundido al primer constituyente; un segundo constituyente, que es un anillo de benceno; y dicho anillo Het está sustituido opcionalmente con R21 en un átomo
de carbono de anillo; y/o dicho anillo Het está sustituido opcionalmente con R22 en otro átomo de carbono de anillo; y/o dicho anillo Het está sustituido opcionalmente con un grupo etilendioxi; y/o dicho anillo Het está sustituido opcionalmente con R23 en un átomo de nitrógeno de anillo. Los ejemplos de Het de acuerdo con el aspecto a pueden incluir, pero sin limitación a ellos: aziridinilo, acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, pirazolidinilo, ¡midazolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; y los derivados sustituidos con oxo de los ejemplos mencionados más arriba, tales como, por ejemplo: 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 25,-dioxoimidazolidinilo, 2,6-dioxopiperidinilo,' 2-oxopiperazinilo o 5-oxo-1 ,4-diazepanilo, así como el S-óxido de tiomorfolina o el S,S-dióxido de tiomorfolina; y los derivados benzo-fundidos de los ejemplos mencionados con anterioridad, tales como, por ejemplo: indolinilo, isoindolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo o 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo. Tal como se usa aquí, el término "oxo" forma una porción carbonilo cuando se fija a un átomo de carbono; una porción sulfóxido cuando se fija a un átomo de azufre, y una porción sulfonilo cuando se fijan dos de dichos términos a un átomo de azufre.
Het se refiere, en un segundo aspecto (el aspecto b), que es una modalidad del aspecto a, a un radical de anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado, de 3 a 10 miembros, que comprende en total de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de un grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; y opcionaimente sustituido con R21 en un átomo de carbono de anillo y/o con R22 en otro átomo de carbono de anillo, y/o con R23 en un átomo de nitrógeno de anillo. Los radicales Het de ejemplo, de acuerdo con el aspecto b, pueden estar sustituidos opcionaimente con R21 y/o R22 y/o R23, y pueden incluir, sin restricción a ellos: azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, imidazolidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, homopiperidin-1 -ilo, homopiperazin-1 -ilo, ¡ndolin-1 -ilo, isoindolin- -ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino!in-2-ilo, 1,4-diazepan-5-ona-1-iIo, piperazin-3-ona-1 -ilo o 1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-ilo. En este contexto, como ejemplos más detallados para Het de acuerdo con el aspecto b, se puede mencionar, sin restricción a ellos: piperidin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin- -ilo o 1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-ilo. Adicionalmente, como ejemplos más detallados para Het de acuerdo con el aspecto b, se pueden mencionar, sin restricción a ellos: piperidin-1 -ilo sustituido con R21; de preferencia en el que:
R21 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilcarbonilo; tal como, por ejemplo, 4-metil-piperidin-1 -ilo o 4-benzoil-piperidin-1 - ilo; 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo sustituido con R21 y/o R22, de preferencia donde: R21 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; y R22 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; tal como, por ejemplo, 6,7-dimetoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo o 6,7-dietoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo; piperazin-1 -ilo sustituido con R23 en el átomo de nitrógeno 4; adecuadamente en el cual: R23 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilo, pirimidilo, piridilo, formllo, ciclohexilo de 3' a 7 átomos de carbono, cicloalquilmetilo de 3 a 7 átomos de carbono o fenilo sustituido con R231 y/o R232; donde: R231 es halógeno, ciano o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R32 es halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y de preferencia donde: R23 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de
carbono; o fenilo sustituido con R231 y/o R232, donde: R231 es halógeno, ciano o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
y R232 es halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; tal como, por ejemplo: 4-N-metil-piperazin-1 -ilo, 4-N-etiI-piperazin-1 - ilo, 4-N-bencil-piperazin-1-ilo, 4-N-(2-fenetil)-piperazin-1 -ilo, 4-N-(2- metoxietil)-piperazin-1-ilo, 4-N-acetil-piperazin-1 -ilo, 4-N-fenil- piperazin-1 -ilo, 4-N-(3,5-diclorofenil)-piperazin-1 -ilo, 4-N-(4-cianofenil)-piperazin-1 - ilo, 4-N-(4-metilfenil)-piperazin-1 -ilo, 4-N-(2- metilfenil)-piperazin-1 -ilo, 4-N-(2,4-dimet¡lfen¡l)-piperazm-1 -ilo, o 4-N-(2,6-dimetilfenil)=-piperazin-1-ilo; 1 ,4-d¡azepan-5-ona-1 -ilo sustituido con R23 en el átomo de nitrógeno 4; de preferencia, en el que R23 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; tal como, por ejemplo, 4-N-metil-1 ,4-diazepan-5-ona-1 -ilo, 4-N-etil-1 ,4-diazepan-5-ona-1-ilo o 4-N-bencil-1 ,4-diazepan-5-ona-1 -ilo; o homopiperazin-1 -ilo sustituido con R23 en el átomo de nitrógeno 4, de preferencia en el que: R23 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, 4-N-metil-homopiperazin- -ilo. Las sales adecuadas para los compuestos de la fórmula I, dependiendo de la sustitución , son todas sales de adición de ácido o todas sales con bases. Se puede hacer mención particular de los
ácidos y las bases inorgánicos y orgánicos tolerables para uso farmacológico, usados habitualmente en farmacia. Los adecuados son, por una parte, las sales de adición de ácido insolubles en agua y, en particular, solubles en agua, con ácidos tales como, por ejemplo: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido táurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico; empleándose los ácidos en la preparación de la sal, dependiendo de si se trata de un ácido monobásico o polibásico, y dependiendo de si se desea qué tipo de sal, en una proporción cuantitativa equimolar o una diferente de ésta. Por otra parte, las sales con bases también son adecuadas, dependiendo de la sustitución. Como ejemplos de las sales con bases se mencionan las sales de litio, de sodio, de potasio, de calcio, de aluminio, de magnesio, de titanio, de amonio, de meglumina o de guanidio; aquí también empleándose las bases en la preparación de la sal en una proporción cuantitativa equimolar o una diferente de ésta. Las sales intolerables para uso farmacológico, que pueden ser obtenidas, por ejemplo, como productos de proceso durante la preparación de los compuestos de acuerdo con la
invención, a escala industrial, se convierten a las sales tolerables para uso farmacológico, mediante procesos conocidos por quienes tienen experiencia en la técnica. De acuerdo con el conocimiento del experto, los compuestos de la invención, así como sus sales, pueden contener, por ejemplo, cuando se los aisla en forma cristalina, cantidades variables de solvente. Están incluidos dentro del alcance de la invención, por lo tanto, todos los solvatos, y en particular todos los hidratos de los compuestos de la fórmula I, así como todos los solvatos, y en particular todos los hidratos, de las sales de los compuestos de la fórmula I. Una persona experta en la materia sabe, con base en su conocimiento experto, que los compuestos de acuerdo con esta invención pueden existir, con respecto al anillo imidazo fundido, en diferentes formas tautoméricas, tales como, por ejemplo, en la forma 1-H o, de preferencia, en la forma 3-H, que está mostrada en la fórmula I. La invención incluye todos los tautómeros concebibles en forma pura, así como en cualquier proporción de mezcla. En particular, la presente invención incluye los tautómeros 1-H y, de preferencia, 3-H, así como cualesquiera mezclas de ellos. Los compuestos de acuerdo con la modalidad a de esta invención, que vale la pena mencionar, son compuestos de la fórmula I, en la que: R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y
es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono completa o predominantemente sustituido con flúor 0 en la que: es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilo, piridilo o fenilo sustituido con R11 y/o con R12; donde R11 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de
1 a 4 átomos de carbono o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; es hidrógeno, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono completa o predominantemente sustituido con flúor; o en la que: y R2 juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo Het heterocíclico, en el que: es un anillo monocíclico o bicíclico fundido, totalmente saturados o parcialmente insaturados, o un sistema anular constituido por:
un primer constituyente que es un anillo heterocíclico B, no aromático, monocíclico, totalmente saturado, de 3 a 7 miembros; dicho anillo heterocíclico B es piperazina, morfolina, tiomorfolina, homopiperazina, piperidina, pirrolidina o azetidina; y dicho anillo heterocíclico B está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos oxo; y, opcionalmente, fundido al primer constituyente; un segundo constituyente que es un anillo de benceno; y dicho anillo Het está sustituido opcionalmente con R21 en un átomo de carbono de anillo; y/o dicho anillo Het está sustituido opcionalmente con R22 en otro átomo de carbono de anillo; y/o dicho anillo Het está sustituido opcionalmente con un grupo etilendioxi; y/o dicho anillo Het está sustituido opcionalmente con R23 en el átomo de nitrógeno de anillo; donde: R21 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o fenilcarboniío; R22 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R23 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilo o fenilo sustituido con R231 y/o R232, donde R231 es halógeno, ciano o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R232 es halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono completa o predominantemente sustituido con flúor; y donde R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es metilo; A es etileno; las sales y los N-óxidos de estos compuestos, y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. Los compuestos de acuerdo con la modalidad b de esta invención, que vale la pena mencionar, son compuestos de la fórmula I, en la que: R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono sustituido completa o predominantemente con flúor; o R1 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxí-alquilo de 2 a 4 átomos de
carbono, fenilo, piridilo o fenilo sustituido con R11 y/o R12; en el que: R11 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; y R12 es halógeno; 0 bien: R11 es halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; y R12 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, o alcoxi de
1 a 4 átomos de carbono completa o predominantemente sustituido con flúor; o R1 y R2 juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclico Het, en el que: Het está sustituido opcionalmente con R21 en un átomo de carbono de anillo y/o con R22 en otro átomo de carbono de anillo, y/o con R23 en un átomo de nitrógeno de anillo, y es azelidin-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo, plperazin-1 -ilo, tiomorfolin-4-ilo, homopiperidin-1-ilo, homopiperazin-1 -ilo, indolin-1 -ilo, isoindolin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-2-ilo, pipe ridin-1 -ilo,
morfolin-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-l -i lo, 1 ,4-diazepan- 5-ona-1-ilo o 1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-ilo, en los cuales: R21 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o fenilcarbonilo; R22 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R23 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilo, o fenilo sustituido con R231 y/o con
R232; donde: R231 es halógeno, ciano o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R232 es halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono completa o predominantemente sustituido con flúor; R4 es hidrógeno; R5 es metilo; A es etileno; las sales y los N-óxidos de estos compuestos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. Los compuestos de acuerdo con la modalidad b de esta invención que más valen la pena mencionar, son compuestos de la fórmula I, en los que:
1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, completa o predominantemente sustituido con flúor;
es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilo, piridilo o fenilo sustituido con R11 y/o R12; donde R11 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; y R12 es halógeno; o bien: R11 es halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; y R12 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; es hidrógeno, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono completa o predominantemente sustituido con flúor, o, en particular, hidrógeno; o bien:
y R2 juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico Het, en el que: Het es piperidin-1 -¡lo o piperid in-1 -ilo sustituido con R21; donde: R21 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilcarbonilo; o bien: Het es 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo sustituido con R21 y R22, donde: R21 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R22 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o bien: Het es piperazin-1 -ilo sustituido con R23 en el átomo de nitrógeno 4; donde: R23 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; fenilo o fenilo sustituido con R231 y/o R232; donde: R231 es halógeno, ciano o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R232 es halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o bien: Het es 1 ,4-diazepan-5-ona-1 -ilo o ,4-diazepan-5-ona-1 -ilo sustituido con R23 en el átomo de nitrógeno 4, donde: R23 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
o bien: Het es homopiperazin-1 -ilo sustituido con R23 en el átomo de nitrógeno 4, en el que: R23 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o bien: Het es morfolin-4-ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o 1,4-dioxa- 8-azaspiro[4,5]decan-8-ilo; y R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trif luorometilo o alcoxi de 1 a 4 átomos dé carbono completa o predominantemente sustituido con flúor; R4 es hidrógeno; R5 es metilo; A es etileno; las sales y los N-óxidos de estos compuestos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. Los compuestos de acuerdo con la modalidad a de esta invención, que vale la pena mencionar en particular, son compuestos de la fórmula I, en los cuales: R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi de 1 a 4 ' átomos de carbono completa o predominantemente sustituido con flúor; o en los cuales:
es cicioalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilo, piridilo o fenilo sustituido con R11 y/o R12, donde: R11 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; y R12 es halógeno; o bien: R11 es halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; y R12 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; es hidrógeno, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y es hidrógeno; o en los cuales: y R2 juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico Het; en el que: Het es piperidinilo, pirrolidinilo o azetidinilo; o morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo o S,S-dioxo-tiomorfolinilo, o 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo o di(alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoIinilo, o piperidinilo sustituido con etilendioxi o con R21; o
4N-(R23)-p¡perazin¡lo o 4N-(a!quil de 1 a 4 átomos de carbono)- homopiperazinilo; o 4N-(H)-1 ,4-diazepan-5-ona-1 -ilo, 4N-(fenil-alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono)-1 ,4-diazepan-5-ona-1 -ilo o 4N-(alquiIo de 1 a 4 átomos de carbono)-1 ,4-diazepan-5-ona-1 -ilo; donde: R21 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilcarbonilo; R23 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aicoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilo o fenilo sustituido con R231 y/o
R232, en los que: R231 es halógeno, ciano o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R232 es halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es hidrógeno, halógeno, aicoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo o aicoxi de 1 a 4 átomos de carbono completa o predominantemente sustituido con flúor; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es metilo; A es etileno; las sales y los N-óxidos de estos compuestos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. Los compuestos de acuerdo con la modalidad b de esta invención que vale la pena mencionar particularmente, son
compuestos de la fórmula I en los cuales: R1 es metilo; R2 es metilo; y R3 es metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi; o bien: R1 es ciclohexilo, bencilo, 2-hidroxietilo, fenilo, piridilo o fenilo sustituido con R11 y/o R12, en los que: R11 es metilo, metoxi o dimetilamino; y R12 es cloro o flúor; o bien: R11 es cloro, flúor, metoxi o dimetilamino; y R12 es metilo; R2 es hidrógeno o metilo; o bien: R1 y R2 juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico Het, en el cual: Het es piperidin-1 -ilo; o piperid in-1 -ilo sustituido con R21, donde: R21 es metilo o fenilcarbonilo; o bien: Het es 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo sustituido con R21 y
R22, donde: R21 es metoxi, R22 es metoxi; o bien:
Het es píperaz¡n-1 -ilo sustituido con R23 en el átomo de nitrógeno 4, donde: R23 es metilo, etilo, bencilo, fenetiio, acetilo, 2-metoxietilo, fenilo o fenilo sustituido con R231 y/o R232; donde: R231 es cloro, ciano o metilo; R232 es cloro o metilo; o bien: Het es 1 ,4-diazepan-5-ona-1 -ilo o 1 ,4-diazepan-5-ona-1 -ilo sustituido con R23 en el átomo de nitrógeno 4; donde: R23 es metilo, etilo o bencilo; o bien: Het es homopiperazin-1 -ilo, sustituido con R23 en el átomo de nitrógeno 4; donde: R23 es metilo; o bien: Het es morfolin-4-ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o 1,4-dioxa- 8-azaspiro[4,5]decan-8-ilo; y R3 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi; R4 es hidrógeno; R5 es metilo; A es etiieno; las sales y los N-óxidos de estos compuestos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. Los compuestos de acuerdo con la modalidad a de la
presente invención que vale la pena mencionar más en particular son compuestos de la fórmula I, en los cuales: R1 es metilo; R2 es metilo; y R3 es metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi; o en los cuales: R1 es ciclohexilo, ciclobutilo, ciclopropilo, bencilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, fenilo, piridilo o fenilo sustituido con R11 y/o sustituido con R12; en los cuales: R11 es metilo, metoxi o dimetilamino; y R12 es flúor; o bien: R11 es flúor, cloro, metoxi o dimetilamino; y R12 es metilo; R2 es hidrógeno, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo o metilo; y R3 es hidrógeno; o en los cuales: R1 y R2 juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico Het, en el que: Het es piperidinilo, pirrolidinilo o azetidinilo; o morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo o S,S-dioxo- tiomorfolinilo; o 1,2, 3, 4-tet ra hidro isoquinolinilo, dimetoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolinilo o dietoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo; o 4,4-etilendioxi-piperidinilo o 4-(R21 )-piperidinilo; o
4N-(R23)-piperazinilo o 4N-metiI-homopiperaz¡nilo; o 4N-(H)-1,4-diazepan-5-ona-1-ilo, 4N-bencil-1,4-diazepan-5-ona- 1 -ilo, 4N-metil-1 ,4-diazepan-5-ona-1 -ilo o 4N-et¡I-1 ,4-diazepan- 5-ona-1 -ilo; donde: R21 es metilo o fenilcarbonilo; R23 es metilo, etilo, bencilo, fenetilo, acetilo, 2-metoxietilo, fenilo o fenilo sustituido con R231 y/o R232; donde: R231 es cloro, ciano o metilo; y R232 es cloro; o bien: R231 es cloro, ciano o metilo; y R232 es metilo; y R3 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi; y en los cuales: R4 es hidrógeno o metilo; R5 es metilo; A es etileno; las sales y los N-óxidos de estos compuestos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. Una modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R5 es metilo. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente
invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que A es etileno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R5 es metilo y A es etileno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R4 es hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R4 es metilo. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R4 es hidrógeno, R4 es metilo y A es etileno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que R4 es metilo, R5 es metilo y A es etileno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que la porción aminosulfonilfenilo está unida a la posición 6 del sistema de anillo de imidazopiridina. El sustituyente R3 y el radical aminosulfonilo de los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden estar fijados en la posición orto, meta o para con respecto a la posición de unión en la que el anillo de fenilo está unido al sistema de anillo de
imidazopiridina, mediante lo cual una modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en los que el radical aminosulfonilo está finado en la posición meta o, en particular, en la posición para. En este contexto, otra modalidad de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula 1 en los que R3 está finado en la posición orto o meta, y el radical aminosulfonilo está finado en la posición para con respecto a la posición de unión en la que el anillo de fenilo está unido al sistema anular de imidazopiridina. Los sustituyentes R11 y R12 de los compuestos de acuerdo con esta invención pueden estar fijados en la posición orto, meta o para, con respecto a la posición de unión en la que está unido el anillo de fenilo al átomo de nitrógeno. Los sustituyentes R231 y R232 de los compuestos de acuerdo con esta invención pueden estar fijados en la posición orto, meta o para con respecto a la posición de unión en la que el anillo de fenilo está unido al átomo de nitrógeno de anillo. Los compuestos de la fórmula I pueden ser obtenidos como se describe más abajo y se muestra en los esquemas de reacción que vienen posteriormente, o como se especifica, de manera ilustrativa, en los siguientes ejemplo, o de manera similar o análoga a ellos. Así, como se muestra en el esquema de reacción 1 que sigue, un compuesto de la fórmula II, en la que R4, R4 y A tienen los
significados con anterioridad y X es un grupo eliminable adecuado, de preferencia bromo o, en particular, yodo, se hace reaccionar con ácidos borónicos o, en particular, con ésteres de ácido borónico (por ejemplo, ésteres de pinacol) de la fórmula III, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados dados con anterioridad; y Y es un grupo ácido borónico o, en particular, un grupo éster de ácido borónico; adecuadamente, un grupo éster cíclico de ácido borónico, tal como, por ejemplo, un grupo éster de pinacol del ácido borónico, bajo condiciones apropiadas para que ocurra una reacción de Suzuki, para dar compuestos de la fórmula I, donde R1, R2, R3, R4, R5 y A tienen los significados mencionados con anterioridad.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1
00 (0 Adecuadamente se lleva a cabo la reacción de
Suzuki como lo saben las personas con experiencia ordinaria en la materia, y/o de una manera que se describe más abajo y que se especifica de manera ilustrativa en los siguientes ejemplos, o de manera análoga o similar a ellos. Con mayor detalle, se puede llevar a cabo la reacción de
Suzuki mencionada, en solventes orgánicos solos, por ejemplo, en tolueno, benceno, dimetilformamida, o en solventes etéreos (por ejemplo, dimetoxietano o, en particular, dioxano) o alcohólicos, o en una mezcla de ellos; o de preferencia, en una mezcla que comprende un solvente orgánico (en particular, dioxano) y agua; con una base orgánica (por ejemplo, trietilamina) o, de preferencia, una base inorgánica (por ejemplo, hidróxido de potasio, hidróxido de talio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio o, en particular, carbonato de potasio), en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, un catalizador de níquel o, en particular, un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(OAc)2, PdCI2(PPh3)2 o, en particular, Pd(PPh3)4) y, opcionalmente cloruro de litio. Se lleva a cabo la reacción a una temperatura en la escala de 20°C a 160°C, habitualmente de 60°C a 130°C, durante 10 minutos a días, habitualmente de 30 minutos a 24 horas. Ventajosamente, se usan los solventes desgasificados y se lleva a cabo la reacción bajo un gas protector. La reacción de Suzuki está descrita, por ejemplo, en Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4467, J. Org. Chem., 1999, 64, 1372, o eh Heterocycles, 1992, 34, 1395. Un resumen general de los acoplamientos cruzados de Suzuki entre ácidos borónicos y halogenuros de arilo se puede encontrar en Miyaura, N; Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 95, 2457. Los ácidos borónicos o los ésteres de ácido borónico (por ejemplo, los ésteres de pinacol) de la fórmula III, en la que R1, R2,
R3 y Y tienen los significados dados más atrás, son conocidos o pueden ser obtenidos de una manera conocida en el arte, o de manera aná/oga o similar a los compuestos conocidos. Se pueden preparar, por ejemplo, los ésteres de ácido borónico (o los ésteres de pinacol) de la fórmula III como se describe en los ejemplos que vienen más adelante, partiendo con triflatos de fenilo o, en particular, con halogenuros de fenilo, de preferencia los bromuros o yoduros, usando, por ejemplo, bis(pinacolato)-diboro, en presencia de un catalizador de metal de transición, de preferencia paladio. Opcionalmente, se pueden aislar los ésteres de ácido borónico obtenidos, o bien, de preferencia, son generados ¡n situ y son usados en la reacción de Suzuki subsiguiente, sin aislamiento. Los compuestos de la fórmula II, en los que R4, R5, X y A tienen los significados dados con anterioridad, son obtenidos como se describe ilustrativamente en los siguientes ejemplos, o como se muestra en el siguiente esquema 2 de reacción, o de manera similar o análoga a él. En el siguiente esquema 2 de reacción se describe de manera ilustrativa la síntesis de compuestos de la fórmula II en los que R4, R5 y X tienen los significados dados con anterioridad, y A es etileno.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2
La cadena de carbono en la posición 2 de los compuestos de la fórmula VII se alarga, por ejemplo, mediante una reacción de condensación (con un derivado de ácido malónico) y una reacción subsiguiente de hidrogenación. Alternativamente se puede alargar la cadena de carbono usando una reacción de Wittig, seguida por una reacción de hidrogenación. El 3-(4-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-piridin-2-il)-propionato de metilo (compuesto de la fórmula V) o el ácido correspondiente (compuesto de la fórmula IV), que se puede obtener de una manera conocida en la técnica, se convierten con un derivado de 2,3-diaminopiridina (compuesto de la fórmula III), para dar los
compuestos deseados de la fórmula II. La síntesis del 4-metoxi-piridin-2-carbaldehído (compuesto de la fórmula (VII) está descrita, por ejemplo, en Ashimori y coautores, Chem. Pharm Bull, 38, 2446-2558 (1990). Los compuestos de la fórmula VII también pueden ser preparados partiendo con el N-óxido de 4-nitro-2-picoIina, obtenible en el comercio, mediante intercambio del grupo nitro por un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. A continuación se convierte el 4-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-2-picolina resultante, por medio de un paso de reacomodo y un paso de oxidación, al 4-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-piridin-2-carbaldehído (compuesto de la fórmula VII). La síntesis del ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propión¡co (compuesto de la fórmula (IV)) está descrita en el párrafo Materiales de partida. Los compuestos de la fórmula III, en los que R4 y X tienen los significados indicados con anterioridad, son conocidos o pueden ser preparados de manera conocida, o en forma análoga o similar a la preparación de compuestos conocidos en la técnica. Opcionalmente, se puede convertir los compuestos de la fórmula I a sus sales u, opcionalmente, se puede convertir las sales de los compuestos de la fórmula I a los compuestos libres. Los procesos correspondientes son conocidos por las personas con experiencia en la materia. Los compuestos de acuerdo con esta invención pueden
ser convertidos, opcionalmente, a sus N-óxidos, por ejemplo, con ayuda de peróxido de hidrógeno en metanol, o con ayuda de ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano. Quienes tengan experiencia en la materia están familiarizados, con base en su conocimiento experto, con las condiciones de reacción que son específicamente necesarias para llevar a cabo la reacción de N-oxidación. Las personas expertas en la materia saben que si hay varios centros reactivos en un compuesto de partida o en un compuesto intermediario, puede ser necesario bloquear uno o más centros reactivos temporalmente, mediante grupos protectores, a fin de permitir que procesa la reacción específicamente en el centro de reacción deseado. Se encuentra una descripción detallada para el uso de un número grande de grupos protectores probados, por ejemplo, en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3a. edición; o en P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000. Se aisla las sustancias de acuerdo con la invención y se las purifica de una manera conocida per se, por ejemplo, separando por destilación el solvente, al vacío, y recristalizando el residuo obtenido de un solvente adecuado, o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación usuales, tales como cromatografía en columna en un material soportador adecuado. Se obtienen las sales disolviendo el compuesto libre en un solvente adecuado (por ejemplo, una ceíona, como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona; un éter, como éter dietílico,
tetrahidrofurano o dioxano; un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo; o un alcohol alifático de bajo peso molecular, tal como etanol, isopropanol) que contiene el ácido deseado, o al que se añade entonces el ácido deseado. Se obtienen las sales por filtración, reprecipitación, precipitación con un no solvente para la sal de adición, o evaporando el solvente. Se pueden convertir las sales obtenidas por medio de basificación, a los compuestos libres los cuales, a su vez, pueden ser convertidos a las sales. De esa manera, se pueden convertir las sales no tolerables para uso farmacológico, a sales tolerables para uso farmacológico. Adecuadamente se pueden llevar a cabo las conversiones mencionadas en esta invención, de manera análoga o de manera similar a los métodos que son familiares per se a las personas con experiencia en la materia; por ejemplo, de la manera que se describe, a modo de ejemplo, en los ejemplos que vienen más adelante. Las personas que tengan experiencia en la materia saben, sobre la base de su propio conocimiento, y con base en las rutas de síntesis que están mostradas y descritas dentro de la descripción de la invención, cómo encontrar otras posibles rutas de síntesis para los compuestos de acuerdo con esta invención. Todas estas otras posibles rutas de síntesis son también parte de la invención. Una vez descrita detalladamente la invención, se entiende que el alcance de la presente invención no está limitado únicamente a aquellas características o modalidades aquí descritas. Como será
aparente para las personas con experiencia en la materia, se pueden hacer modificaciones, analogías, variaciones, derivaciones, homologaciones y adaptaciones a la invención descrita, con base en el conocimiento que se tenga de la técnica y/o, en particular, con base en la descripción (por ejemplo, la descripción explícita, implícita o inherente) de la presente invención, sin apartarse del espíritu y alcance de esta invención, tal como se define mediante el alcance de las reivindicaciones que vienen al final. Los ejemplos que siguen ilustran la invención con mayor detalle, sin restringirla. De igual manera, otros compuestos de acuerdo con la presente invención, cuya preparación no está descrita explícitamente, pueden ser preparados de una manera análoga o en una forma que es conocida por las personas con experiencia en la materia, usando métodos de preparación habituales y técnicas de proceso usuales. Los compuestos que están mencionados en los ejemplos, así como sus sales, son un objetivo preferido de la presente invención. En los ejemplos, p. f. significa punto de fusión; h representa las horas; d, los días; min, los minutos. TLC significa cromatografía de capa delgada. Rf es el factor de retención, MS, es el espectro de masa; M es el ion molecular; y otras abreviaturas tienen el significado que tienen habitualmente per se para las personas expertas.
EJEMPLOS PRODUCTOS FINALES
1.- 2-r2-(4-metox¡PÍridin-2-¡net¡n-6-r4-(4- metilpiperazin-1 -il-sulfonil)feniH-3H-¡midazo-r4,5-b1pirid¡na Se calienta a 90°C, bajo nitrógeno, durante ocho horas, una mezcla de 1.12 g de 1 -(4-bromo-bencen-sulfonil)-4-metiI-piperazina, 0.978 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0.06 g de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 0.077 g de dicloruro de [1,1 '-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 1.03 g de acetato de potasio en 40 mL de dioxano desgasificado. Se añade, bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 15 mL de dioxano desgasificado, 0.931 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0.283 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), y una solución de 0.678 g de carbonato de potasio y 0.208 g de cloruro de litio, en 15 mL de agua desgasificada. Se calienta al reflujo la mezcla bajo nitrógeno, durante 16 horas y luego de enfriar, se añade agua y se ajusta el pH a 7; a continuación se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se concentran y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol, 15-10:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización del residuo en acetato de etilo da 0.545 g del compuesto del título, como un sólido con p. f. 193-195°C. El espectro de masa muestra el pico
molecular MH+ a 493.4 Da.
2^ 2-r2-(4-metoxip¡ridin-2-M)etin-6-r4-(4-bencil- pi erazin-1-il-sulfon¡l)-fenill-3H-imidazo-r4,5-blp¡rid¡na Se calienta a 90°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante 16 horas, una mezcla de 0.593 g de 1 -(4-bromo-bencen- sulfonil)-4-bencil-piperazina, 0.42 g de b¡s-(pinacolato)-diboro, 0.025 g de , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 8 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 4 mL de dioxano desgasificado, 0.371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etiI]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0.113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(9) y una solución de 0.27 g de carbonato de potasio y 0.083 g de cloruro de. litio en 4 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo; se calienta la mezcla a 110°C bajo nitrógeno durante 17 horas y, después de enfriar, de añadir agua y ajustar el pH a 7, se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 22-20:1 + 1 por ciento de NEt3). La concentración de las fracciones cromatograficamente puras y la cristalización del residuo en acetato de etilo da 0.128 g del compuesto del título como un sólido parduzco, con p. f. 160-162°C. El espectro de masa muestra el pico molecular
MH+ a 569.4 Da.
3.- 2-f2-(4-metoxipirid¡n-2-il)et¡n-6-r4-(4-fenilpiperazin- 1 -il-sulfonin-fenill-3H-imidazo-r4,5-blpiridina Se calienta a 90°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante siete horas, una mezcla de 0.572 g de 1 -(4-bromo-bencen-sulfonil)-4-fenil-piperazina, 0.42 g de bis(pinacolato)diboro, 0.025 g de 1 , 1 '-bis(difeniIfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 8 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 4 mL de dioxano desgasificado, 0.399 g de 2[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil -6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0.121 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una solución de 0.29 g de carbonato de potasio y 0.089 g de cloruro de litio en 4 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo; se calienta la mezcla a 115°C bajo nitrógeno durante 17 horas y, después de enfriar, de añadir agua y ajustar el pH a 7, se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 28-26:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización del residuo en acetonitrilo/metanol (3:1) da 0.27 g del compuesto del título como un sólido pardusco, con p. f. 218-22°C. El espectro de masa muestra el pico molecular f-T a 555.4 Da.
4.- 2-f2-(4-metoxipiridin-2-!l)etin-6- 4-r4-(4-cianofen¡n-piDerazin-1-íl-sulfoniH-fenil>-3H-¡midazo-r4,5-blpiridina Se calienta a 85°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante 18 horas, una mezcla de 0.406 g de 1 -(4-bromo-bencen-sulfonil)-4-(4-cianofenil)piperazina, 0.28 g de bis(pinacolato)diboro, 0.017 g de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, 0.022 g de dicloruro de [1 , 1 '-bis(difeniIfosfino)ferroceno paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.294 g de acetato de potasio en 6 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno a la mezcla resultante 4 mL de dioxano desgasificado, 0.228 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etiI]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0.069 g de tetraquis(trifenilfosfina-paladio(0) y una solución de 0.165 g de carbonato de potasio y 0.061 g de cloruro de litio en 4 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo; se calienta la mezcla a 110°C bajo nitrógeno durante 5 horas y, después de enfriar, de añadir agua y ajustar el pH a 7, se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cristaliza el residuo en acetato de etilo. La recristalización en acetato de etilo y luego en acetonitrilo da 0.295 g del compuesto del título, como un sólido parduzco con p. f. 217-219°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 580.5 Da.
5^ 2-r2-f4-metoxipiridin-2-il)etil*-6-r4-U-p-tolil-
piperazin-1 -il-sulfonil)fenin-3H-imidazo-f4,5-blpirid¡na Se calienta a 85°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante 16 horas, una mezcla de 0.395 g de 1 -(4-bromo-bencen-sulfonil)-4-(p-tolil)-piperazina, 0.28 g de bis(pinacolato)diboro, 0.017 g de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, 0.022 g de dicloruro de [1,1'-bis(d¡fenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.294 g de acetato de potasio en 6 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno a la mezcla resultante 4 mL de dioxano desgasificado, 0.228 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil*-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0.069 g de teíraquis(trifenilfosfina)pa]adio(0) y una solución de 0.165 g de carbonato de potasio y 0.051 g de cloruro de litio, en 4 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo; se calienta la mezcla a 115°C bajo nitrógeno durante 7.5 horas y, después de enfriar, de añadir agua y ajustar el pH a 7, se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 25-20:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización del residuo en acetato de etilo da 0.128 g del compuesto del título como un sólido pardusco, con p. f. 150-154°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 569.5 Da.
6.- 6-f4-r4-(2,4-dimetilfenit)piperazin-1-il-sulfonillfenil -2-2-(4-metoxi-píridln-2-il)etin-3H-imidazor4,5-bl ¡ridina Se calienta a 90°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante siete horas, una mezcla de 0.614 g de 1 -(4-bromo-bencen-sulfonil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina, 0.42 g de bis(pinacolato)diboro, 0.025 g de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 8 ml_ de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno a la mezcla resultante 10 ml_ de dioxano desgasificado, 0.371 g de 2-[2-(4-metoxipir¡din-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0.113 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.27 g de carbonato de potasio y 0.083 g de cloruro de litio en 10 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo; se calienta la mezcla a 115°C bajo nitrógeno durante 23 horas y, después de enfriar, de añadir agua y ajustar el pH a 7, se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 22-25-20:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización del residuo en acetato de etilo da 0.27 g del compuesto del título como un sólido parduzco, con p. f. 208-209°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 583.5 Da.
T_^_ 6-{4-r4-(3,5-diclorofenil)-piperazin-1 -il-sulf onill
fenil>-2-r2-(4-metoxipiridin-2-il)etin-3H-imidazof4,5-bTpiridina Se calienta a 85°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante seis horas, una mezcla de 0.675 g de 1 -(4-bromo-bencen-sulfonil)-4-(3,5-diclorofenil)piperazina, 0.42 g de bis(pinacolato) diboro, 0.025 g de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1 , 1 '-bis(difen¡lfosfino)ferroceno)paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 8 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno a la mezcla resultante, 4 mL de dioxano desgasificado, 0.342 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]pir¡dina (material de partida A1), 0.104 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.25 g de carbonato de potasio y 0.076 g de cloruro de litio en 4 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo; se calienta la mezcla a 110°C bajo nitrógeno durante 17 horas y, después de enfriar, de añadir agua y ajusfar el pH a 7, se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 28-24:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización del residuo en acetato de etilo da 0.047 g del compuesto del título como un sólido pardusco, con p. f. 220-222°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 623.5 Da.
8.- 6-{4-r4-(2-metox¡-et¡l)-pi erazin-1-il-sulfon¡nfen¡l>-
2-r2-(4-metox¡-pir¡din-2-il)etin-3H-imidazor4,5-b1pirid»na Se calienta a 85°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante 20 horas, una mezcla de 0.363 g de 1 -(4-bromo-benceno-sulfonil)-4-(2-metoxi-etil)-piperazina, 0.28 g de bis(pinacolato)diboro, 0.017 g de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno; 0.022 g de dicloruro de [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.294 g de acetato de potasio en 6 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 4 mL de dioxano desgasificado, 0.228 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0.69 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.165 g de carbonato de potasio y 0.051 g de cloruro de litio en 4 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo; se calienta la mezcla a 115°C bajo nitrógeno durante 7 horas y, después de enfriar, de añadir agua y ajustar el pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 25-20:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización del residuo en acetato de etilo/éter dietílico (9:1) da 0.16 g del compuesto del título como un sólido parduzco, con p. f. de 206-208°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 537.4 Da.
9.- 6-r4-(4-acetil-piperazin-1 -il-suÍfonil)-fen¡n-2-r2-(4-
metoxi-piridin-2-il etin-3H-imidazor4,5-bTpiridina Se calienta a 85°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante 20 horas, una mezcla de 0.347 g de 1 -(4-bromo-bencen-sulfonil)-4-acetil-piperazina, 0.28 g de bis(pinacolato)diboro, 0.017 g de 1 , '-bis-(difenilfosfino)ferroceno, 0.022 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.294 g de acetato de potasio en 6 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 4 mL de dioxano desgasificado, 0.228 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1, 0.069 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.165 g de carbonato de potasio y 0.051 g de cloruro de litio en 4 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo; se calienta la mezcla a 115°C bajo nitrógeno durante 7 horas y, después de enfriar, de añadir agua y ajustar el pH a 7, se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 25-20:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización del residuo en acetato de etilo/éter dietílico (9:1) da 0.175 g del compuesto del título como un sólido, con p. f. 138-140°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 521.4 Da.
10.- 2-r2-(4-metox¡piridin-2-il)etin-6-r4-(morfolin-4-il-sulfonil)fenin-3H-imidazo-f4,5-b1pirid¡na Se calienta a 90°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante siete horas, una mezcla de 0.405 g de 4-(4-bromo-bencen-sulfonil)-morfolina, 0.42 g de bis(pinacolato)diboro, 0.025 g de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1,1 '-bis(d ¡fen il-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 8 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 4 mL de dioxano desgasificado, 0.399 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-im¡dazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0.121 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.29 g de carbonato de potasio y 0.089 g de cloruro de litio en 4 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo; se calienta la mezcla a 115°C bajo nitrógeno durante 17 horas y, después de enfriar, de añadir agua y ajustar el pH a 7, se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-24:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización del residuo en acetato de etilo da 0.073 g del compuesto del título como un sólido, con p. f. 210-212°C. El espectro de masa muestra el pico molecular H+ a 480.3 Da.
11.- 2-r4-metoxipiridin-2-in-6-r4-(4-metnri .4Tdiazepan-
1 -M-sulfonil)fenil1-3H-imidazo-4,5-b1piridina Se calienta a 85°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante 17 horas, una mezcla de 0.5 g de 1 -(4-bromo-bencen-sulfonil)-4-metil-[ ,4]diazepan, 0.42 g de bis(pinacolato)diboro, 0.025 g de 1 , '-bis-(difenilfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 6 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 5 mL de dioxano desgasificado, 0.371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0.113 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.27 g de carbonato de potasio y 0.083 g de cloruro de litio en 5 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo; se calienta la mezcla a 120°C bajo nitrógeno durante 7 horas y, después de enfriar, de añadir agua y ajustar el pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 22-15:1 + 1 por ciento de NH4OH). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización del residuo en acetato de etilo/acetonitrilo (4:1) da 0.275 g del compuesto del título como un sólido pardusco, con p. f. 160-162°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 507.3 Da.
12^ 2-r2-(4-metoxipirid¡n-2-il)etin-6-r4-(4-metil-
piper¡din-1-H-sulfonil)fen¡n-3H-8m¡dazo-r4,5-blp¡ridina Se calienta a 85°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante seis horas, una mezcla de 0.477 g de 1 -(4-bromo-bencen-sulfonil)-4-metil-p¡peridina, 0.42 g de bis(pinacolatodiboro, 0.025 g de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 6 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 5 mL de dioxano desgasificado, 0.342 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-i!)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0.104 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.25 g de carbonato de potasio y 0.076 g de cloruro de litio en 3 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo; se calienta la mezcla a 110°C bajo nitrógeno durante 17 horas y, después de enfriar, de añadir agua y ajustar el pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra, y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 22-20:1 + 1 por ciento de NEt3). La cristalización del residuo en acetato de etilo y la recristalización en acetonitrilo, da 0.185 g del compuesto del título como un sólido, con p.f. 186-188°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 492.4 Da.
13.- 6-r4-(4-benzoil-piperidin-1 -il-sulfonM)fenin-2-r2-(4- metoxi-piridin-2-il)etin-3H-«midazof4,5-blpiridina Se calienta a 90°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante seis horas, una mezcla de 0.612 g de 1 -(4-bromo-bencen-sulfonil)-4-benzoil-piperidina, 0.42 g de bis(pinacolato)diboro, 0.025 g de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difen¡l-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 6 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 6 mL de dioxano desgasificado, 0.371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]pirid¡na (material de partida A1), 0.113 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.27 g de carbonato de potasio y 0083 g de cloruro de litio en 6 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo, se calienta la mezcla a 115°C bajo nitrógeno, durante 19 horas y, después de enfriar, de añadir agua y de ajustar el pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-26:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización del residuo en acetato de etilo da 0.21 g del compuesto del título como un sólido con p. f. 174-175°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 582.3 Da.
14.- 6-G4-? ,4-dioxa-8-azasp¡ror4,5Tdecan-8-il-sulfonil)
fenil1-2 2-(4-metoxi-piridin-2-il)etil1-3H-im¡dazor4,5-blpir¡dina Se calienta a 90°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante siete horas, una mezcla de 0.543 g de 8-(4-bromo-bencen-s u Ifon il)-1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano, 0.42 g de bis(pinacolato)diboro, 0.025 g de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 6 ml_ de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno a la mezcla resultante, 8 ml_ de dioxano desgasificado, 0.371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0.113 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.27 g de carbonato de potasio y 0.083 g de cloruro de litio en 8 ml_ de agua desgasificada. Se sella de nuevo el tubo, se calienta la mezcla a 115°C bajo nitrógeno, durante 17 horas y, después de enfriar, de añadir agua y de ajusfar el pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 309-25:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización del residuo en acetato de etilo da 0.185 g del compuesto del título, como un sólido con p. f. 121-122°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 536.3 Da.
15.- 6-r4-(6,7-dimetoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il-sulfonil)-fen¡l1-2-r2-(4-metoxi-piridin-2-inetin-3HÍ-imída2or4-5-
blpiridina. Se calienta a 90°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante siete horas, una mezcla de 0.619 g de 2-(4-bromo-bencen-sulfonil)-6,7-dimetox¡-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, 0.42 g de bis(pinacoIato)diboro, 0.025^ g de 1 , 1 '-bis(difen¡Ifosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1 , 1 '-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 9 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 15 mL de dioxano desgasificado, 0.371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]pir¡dina (material de partida A1), 0.113 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.27 g de carbonato de potasio y 0.083 g de cloruro de litio en 10 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo, se calienta la mezcla a 115°C bajo nitrógeno durante 17 horas y, después de enfriar, de añadir agua y de ajustar el pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-25:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización del residuo en acetato de etilo da 0.396 g del compuesto del título como un sólido con p. f. 207-208°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 586.3 Da.
16.- 6-G4-? .4-diazepan-5-ona-1-il-sulfon¡l)-fen¡n-2-r2- (4-metoxi-piridin-2-il)etin-3H-imidazor4,5-bTpirid¡na Se calienta a 90°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante 17 horas, una mezcla de 0.50 g de 1 -(4-bromo-bencen-s u ífo n i I )- 1 ,4-diazepan-5-ona, 0.42 g de bis(pinacoIato)diboro, 0.025 g de 1 , '-bis(difenilfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 6 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 5 mL de dioxano desgasificado, 0.371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0.113 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.27 g de carbonato de potasio y 0.083 g de cloruro de litio en 5 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo y se calienta la mezcla a 115°C durante siete horas, bajo nitrógeno; y después de enfriar, de añadir agua y de ajustar el pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 20-12:1 + 1 por ciento de NH4OH). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización del residuo en acetonitrilo da 0.125 g del compuesto del título como un sólido con p. f. 230-232°C. El espectro de masa muestra el pico molecular Mf-T a 507.3 Da.
17.- N-(2-hidroxietil)-4-f2-r2-(4-metox¡pir¡din-2-¡netin- 3H-imidazof4,5-b1 iridin-6-ii>bencensulfonamida Se calienta a 90°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante siete horas, una mezcla de 0.42 g de N-(2-hidroxietil)-4- bromobencensulfonamida, 0.42 g de bis(pinacolato)diboro, 0.025 g de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difeniIfosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 6 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 5 mL de dioxano desgasificado, 0.371 ¾ de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]pir¡dina (material de partida A1), 0.113 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.27 g de carbonato de potasio y 0.083 g de cloruro de litio en 5 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo, se calienta la mezcla a 115°C bajo nitrógeno, durante 17 horas y, después de enfriar, de añadir agua y de ajustar el pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 15-8:1 + 1 por ciento de NH4OH). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización en etanol da 0.20 g del compuesto del título como un sólido con p. f. 218-220°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 454.1 Da.
18.- N,N-b¡s-(2-hidroxietin-4-{2-r2-(4-metoxipirid¡n-2-
il)etil1-3H-imidazo-r4,5-blpiridin-6-il}bencensulfonamida Se calienta a 90'°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante 6.5 horas, una mezcla de 0.486 g de N,N-bis(2-hidroxietil)-4- bromobencensulfonamida, 0.42 g de bis(pinacolato)diboro, 0.025 g de 1 , 1 '-bis-(difenilfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 6 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 5 mL de dioxano desgasificado, 0.371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1, 0.113 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.27 g de carbonato de potasio y 0.083 g de cloruro de litio en 5 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo, se calienta la mezcla a 115°C bajo nitrógeno durante 17 horas y, después de enfriar, de añadir agua y de ajusfar el pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 15-8.1 + 1 por ciento de NH4OH). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización en etanol da 0.29 g del compuesto del título como un sólido con p. f. 127-128°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 498.3 Da.
19.- N-bencil-4-{2-r2-(4-metoxipiridin-2-il)etin-3H-im¡dazor4,5-b1piridin-6-M)bencensulfonamida Se calienta a 90'°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante 6 horas, una mezcla de 0.49 g de N-bencil-4-bromobencensulfonamida, 0.42 g de bis(pinacolato)d¡boro, 0.025 g de 1 , 1 '-bis-(difenilfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 6 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 5 mL de dioxano desgasificado, 0.371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]pir¡dina (material de partida A1), 0.113 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.27 g de carbonato de potasio y 0.083 g de cloruro de litio en 5 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo, se calienta la mezcla a 120°C bajo nitrógeno durante 17 horas y, después de enfriar, de añadir agua y de ajustar el pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 22-15:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización en acetato de etilo/acetonitrilo (1:1) da 0.26 g del compuesto del título como un sólido con p. f. 211-212°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 500.3 Da.
20.- N-ciclohex¡l-4-{2-r2-(4-metox¡pír¡dín-2-¡netm-3H-
im8dazor4,5-bl 8ridin-6->bencensulfonamida Se calienta a 90'°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante 6 horas, una mezcla de 0.477 g de N-ciclohexil-4-bromobencensulfonamida, 0.42 g de bis(pinacolato)dlboro, 0.025 g de , 1 '-bis-(difenilfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]palad¡o (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 6 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 5 mL de dioxano desgasificado, 0.371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0.113 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.27 g de carbonato de potasio y 0.083 g de cloruro de litio en 5 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo, se calienta la mezcla a 120°C bajo nitrógeno durante 17 horas y, después de enfriar, de añadir agua y de ajusfar el pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 22-15:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización en acetato de etilo/acetonitrilo (1:1) da 0.27 g del compuesto del título como un sólido con p. f. 199-200°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 492.4 Da.
21.- 4- 2-r2-(4-metoxipiridin-2-il)etil*-3H-imidazor4.5-b1 piridin-6-il1-N,N-dimetil-2-trif luorometoxi-bencensulfonamida. Se calienta a 85°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante 19 horas, una mezcla de 0.477 g de N,N-dimetil-4-bromo-2-trifluorometoxibencensulfonamida, 0.42 g de bis(pinacolato)diboro, 0.025 g de 1 , 1 '-bis-(difenilfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladlo (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 6 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 5 mL de dioxano desgasificado, 0.371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0.113 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.27 g de carbonato de potasio y 0.083 g de cloruro de litio en 5 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo, se calienta la mezcla a 120°C bajo nitrógeno durante 5.5 horas y, después de enfriar, de añadir agua y de ajustar el pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-26:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización en acetato de etilo da 0.425 g del compuesto del título como un sólido con p. f. 145-146°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 522.3 Da.
22.- 4-f2-r2-(4-metoxip¡r¡d¡n-2-¡net¡n-3H-im¡dazor4.5°
blpir¡din-6-il>-N,N-dimet¡l-2-trifluorometiI-bencensulfonamida. Se calienta a 90'°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante 17 horas, una mezcla de 0.480 g de N,N-dimetil-4-2-trifluorometilbencensulfonamida, 0.42 g de bis(pinacolato)diboro, 0.025 g de 1 , 1 '-bis-(difenilfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 6 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 5 mL de dioxano desgasificado, 0.371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0.113 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.27 g de carbonato de potasio y 0.083 g de cloruro de litio en 5 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo, se calienta la mezcla a 120°C bajo nitrógeno durante 7 horas y, después de enfriar, de añadir agua y de ajustar el pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-25:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización (dos veces) en acetato de etilo da 0.31 g del compuesto del título como un sólido con p. f. 189-190°C. El espectro de masa muestra el pico molecular H+ a 506.2 Da.
23.- 4-f2-r2- 4-metoxipiridin-2-inetin-3H-imidazof4.5-b1 piridin-6-il)-N.N-dimetil-3-metil-bencensulfonamida Se calienta a 90'°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante 6 horas, una mezcla de 0.417 g de N,N-dimetil-4-bromo-3-metilbencensulfonamida, 0.42 g de bis(pinacolato)diboro, 0.025 g de 1 , 1 '-bis-(difenilfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 6 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 5 mL de dioxano desgasificado, 0.371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0.113 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.27 g de carbonato de potasio y 0.083 g de cloruro de litio en 5 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo, se calienta la mezcla a 115°C bajo nitrógeno durante 17 horas y, después de enfriar, de añadir agua y de ajustar el pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-25:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización en acetato de etilo/acetonitrilo (1:1) da 0.19 g del compuesto del título como un sólido con p. f. 179-180°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 452.2 Da.
24.- 4-f2-r2- 4-metoxipíridin-2-iDetííT-3H-imtdazof4.5-
blpiridin-6-il)-N-fenil-bencensulfonamida Se calienta a 90'°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante 6 horas, una mezcla de 0.468 g de N-fenil-4-bromobencensulfonarnida, 0.42 g de bis(pinacolato)diboro, 0.025 g de 1 , 1 '-bis-(difenilfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 6 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 5 mL de dioxano desgasificado, 0.371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0.113 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.27 g de carbonato de potasio y 0.083 g de cloruro de litio en 5 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo, se calienta la mezcla a 120°C bajo nitrógeno durante 16 horas y, después de enfriar, de añadir agua y de ajusfar el pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 28-15:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización en acetato de acetonitrilo da 0.125 g del compuesto del título como un sólido con p. f.231-233°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 507.3 Da.
25.- 4-f2-r2-(4-metoxipirid¡n-2-ínetin-3H-imidazor4.5-b1 piridin-6-íl)N-p-tolil-bencensulfonamida Se calienta a 90'°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante 17 horas, una mezcla de 0.489 g de N-p-tolil-4-bromobencensulfonamida, 0.42 g de bis(pinacolato)diboro, 0.025 g de 1 , '-bis-(d¡fenilfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 6 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 5 mL de dioxano desgasificado, 0.371 g de 2-[2-(4-metoxipirid¡n-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0.113 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.27 g de carbonato de potasio y 0.083 g de cloruro de litio en 5 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo, se calienta la mezcla a 120°C bajo nitrógeno durante 6.5 horas y, después de enfriar, de añadir agua y de ajusfar el pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 25-15:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización en acetato de etilo/acetonitrilo (1:1) da 0.22 g del compuesto del título como un sólido con p. f. 219-220°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 500.3 Da.
26.- 4- 2-r2-(4-metoxip¡ridin-2-inetíH-3H-ímídazor4.5-b1
p¡rid¡n-6-íl)-N-(2-metoxifen¡l)bencensulfon amida. Se calienta a 90°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante 17 horas, una mezcla de 0.513 g de N-(2-metoxifenil)-4-bromobencensulfonamida, 0.42 g de bis(pinacolato)diboro, 0.025 g de 1 , '-bis-(difenilfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 6 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 5 mL de dioxano desgasificado, 0.371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0.113 g de tetraquís(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.27 g de carbonato de potasio y 0.083 g de cloruro de litio en 5 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo, se calienta la mezcla a 115°C bajo nitrógeno durante 19 horas y, después de enfriar, de añadir agua y de ajustar el pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 28-20:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización en acetato de etilo da 0.14 g del compuesto del título como un sólido con p. f. 215-216°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 516.3 Da.
27.- N-(4-dimetilamino-fenil)-4-{2-f2-(4-metoxipiridin-2- il)etill-3H-imidazor4,5-bTpiridin-6-il)bencensulfonamida Se calienta a 90'°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante 17 horas, una mezcla de 0.400 g de N-(4-dimetilamino-fenil)-4-bromobencensulfonamida, 0.315 g de bis(pinacolato)diboro, 0.019 g de 1 ,1 '-bis-(difenilfosfino)ferroceno, 0.025 g de dicloruro de [1,1'-bis(difen¡lfosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.332 g de acetato de potasio en 6 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 5 mL de dioxano desgasificado, 0.278 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-¡l)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]p¡ridina (material de partida A1), 0.085 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.202 g de carbonato de potasio y 0.062 g de cloruro de litio en 5 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo, se calienta la mezcla a 115°C bajo nitrógeno durante 17 horas y, después de enfriar, de añadir agua y de ajusfar el pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 25-15:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización en acetato de etilo da 0.06 g del compuesto del título como un sólido con p. f. 221-222°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 529.2 Da.
28.- N-(4-clorofen¡l)-N-met¡l-4-{2-r2-(4-metoxip¡ridin-2-
il)etil1-3H-imidazo-r4,5-bTpiridin-6-il>bencensulfonamida Se calienta a 90°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante 17 horas, una mezcla de 0.513 g de N-(2-metoxifenil)-4-bromobencensulfonamida, 0.42 g de bis(pinacolato)diboro, 0.025 g de 1 , 1 '-bis-(difenilfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 6 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 5 mL de dioxano desgasificado, 0.371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0.113 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.27 g de carbonato de potasio y 0.083 g de cloruro de litio en 5 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo, se calienta la mezcla a 115°C bajo nitrógeno durante 19 horas y, después de enfriar, de añadir agua y de ajusfar el pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 28-20:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización en acetato de etilo da 0.14 g del compuesto del título como un sólido con p. f. 215-216°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 516.3 Da.
27.- N-(4-dimetilamino-fenil)-4- 2-r2-(4-metoxipiridin-2- il)etin-3H-imidazor4,5-bTpiridin-6-il}bencensulfonamida Se calienta a 90°C en un tubo sellado, bajo nitrógeno, durante 17 horas, una mezcla de 0.541 g de N-(4-clorofenilfenil)-N-metil-4-bromobencensulfonamida, 0.42 g de b¡s(pinacolato)diboro, 0.025 g de 1 , 1 '-bis-(dife.nilfosfino)ferroceno, 0.033 g de dicloruro de [1 , 1 '-bis(difen¡lfosfino)ferroceno]paladio (complejo con cloruro de metileno), 0.442 g de acetato de potasio en 6 mL de dioxano desgasificado. Se añade bajo nitrógeno, a la mezcla resultante, 5 mL de dioxano desgasificado, 0.371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0.113 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una solución de 0.27 g de carbonato de potasio y 0.083 g de cloruro de litio en 5 mL de agua desgasificada. Se sella nuevamente el tubo, se calienta la mezcla a 115°C bajo nitrógeno durante 6 horas y, después de enfriar, de añadir agua y de ajusfar el pH a 7, se extrae tres veces con diclorometano. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas combinadas, se las concentra y se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-26:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización en acetato de etilo da 0.17 g del compuesto del título como un sólido con p. f. 191-192°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 534.3 Da. A partir de 2-[2-(4-metoxipirídín-2-íl)etilj— yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1) y el ácido borónico
apropiado y los derivados de éster de ácido borónico apropiados, que pueden ser preparados de manera conocida para las personas que tengan experiencia en la materia, o de manera análoga o similar a la descrita en los ejemplos anteriores, tales como, por ejemplo, in situ a partir de los derivados apropiados de bromo- bencensulfonamida, se pueden obtener los siguientes compuestos, de acuerdo con los procedimiento que están descritos, a manera de ejemplo en los ejemplos mencionados más atrás, o de manera análoga o de manera similar a ellos.
29.- 2-r2-(4-metox¡-piridin-2-ih-et¡n-6-r4-(4-fenetil- i erazin-1 -sulfonil)-fen¡H-3H-¡m¡dazoF4,5-blpíridina Fórmula empírica PESO MOLECULAR CALCULADO: 482.73 MS encontrado. 583.5 (MH + )
30.- 6-r4-(4-et¡l-píperazin-1-sulfonil)fen¡n-2-r2-f4-metoxi- irid¡n-2-il)-etin-3H-imidazof4,5-blpírid¡na Fórmula empírica C26H30N6O3S. Peso molecular calculado: 506.83 MS encontrado: 507.4 (MH + ).
31 6-(4-f4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-1 -sulfonill fenil>-2-r2-(4-metoxi-p¡r¡din-2-¡l)-et¡n-3H-¡midazof4,5-b1-p¡r¡dina Fórmula empírica: C32H34 603S.
Peso molecular, calculado: 58 MS encontrado: 583.5 (MH + ).
32- 2-r2-(4-metoxi-piridin-2-in-etin-6-r4- 4-o-tol jipi per azi n-1 -sulf onil)-fen¡n-3H-imidazor4,5-b1piridina Fórmula empírica: C3iH32N603S. Peso molecular calculado:588.70 MS encontrado: 569.4 (MhT).
33.- 2-r2-(4-metoxi-piridin-2-inet¡ll6-r3-(4-metil- i erazin-1-sulfon¡n-fen¡l*-3H-imidazor4.5-bl iridina. Fórmula empírica: C25H28N6O3S Peso molecular calculado: 492.60 MS encontrado: 493.3 (MH+).
34.- 2-r2- 4-metoxi- irtdin-2-il)-eti»]-6-r4- piperidin-1-sulfonil)-fenin-3H-¡midazo14.5-bTpiridina. Fórmula empírica: C25H27 5O3S Peso molecular calculado: 477.59 MS: encontrado: 478.3 (MH+)
35.- 4-f2-r2-(4-metoxi-pir¡din-2-in-et¡n-3H-imidazor4.5-bl ¡ridin-6-il)-NI-fen¡l-bencensulfonam¡da Fórmula empírica: C26H23 5O3S Peso molecular calculado: 485.47
MS encontrado: 486.2 (MH + )
36. - 2-r2-(4-metoxi-piridin-2-íl)-etiH— r4-(4-metH- piperazin-1 -sulfonil)-3-trifluorometoxi-feniH-3H-imidazor4.5-blpiridina. Fórmula empírica: C26H27F3 604 Peso molecular calculado: 576.60 MS encontrado: 577.3 (MH+)
37. - 6.7-dietoxi-2-(4-{2-r2- 4-metoxi-pirídin-2-il)etiH-3H-im¡dazor4.5-b1p¡rid¡n-6-il>-bencensulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-ísoquinolina. Fórmula empírica: C33H35N5O5S Peso molecular calculado 613.74 MS encontrado: 614.3 (MH + )
38.- 2-r2-metoxi-pirid¡n-2-il)-etill-6-r4-(4-metil-p¡pera-zin-1 -sulfonin-3-trifiuorometi>-fenill-3H-imidazof4,5-bÍ iridina Fórmula empírica: C26H27F3N6O3S Peso molecular calculado: 560.60 MS encontrado: 561.2 (MH + )
39.- 6-r3-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)fen¡n-2-f2-(4-rnetoxi-piridin-2-il)etni-3H-imidazor4.5-bIpiridina Fórmula empírica
Peso molecular calculado: 510 MS encontrado: 511.4 ( H+).
40.- 6-r3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenín-2- r2-(4-metoxi-piridin-2-in-etin-3H>imidazor4.5-blpir¡dina Fórmula empírica: C25H27CIN603S Peso molecular calculado: 527.05 MS encontrado: 527.3 (MH + ).
41.- 6-r2-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1 -sulfon¡l)-fenin-2-r2-(4-metoxi-piridin-2-inetil*-3H-imidazof4.5-blpirid¡na Fórmula empírica: C25H27F 603S Peso molecular calculado: 510.59 MS encontrado: 511.3 (MhT).
42.- 4-bencil-1-(4-(2-r2- 4-metoxi-piridin-2-il)etin-3H-imidazor4,5-blp¡ridin-il>bencensulfonil)-n ,41d¡azepan-5-ona Fórmula empírica: C32H32N6O4S Peso molecular calculad: 596.71 MS encontrado: 597.3 (MH + )
43.- 4-f2-r2-(4-metoxi-p¡ridin-2-il)-etill-3H-im¡dazor4.5-blpiridin-6-il)-N-metil-N-fenil-bencensulf o n amida Fórmula empírica: C27H25 5O3S: Peso molecular calculado: 499.60
MS encontrado 500.20 (MH+).
44. - 2-r2-U-metoxi-piridin-2-¡l)-et¡n-6-r2-metil-4-f4-metil-piperazin-1 -sulfonil)feniH-3H-imidazor4,5-blpiridina Fórmula empírica: C26H3oN603S Peso molecular calculado: 506.63 MS encontrado:507.4 (MH+).
45. - 1-(4-f2-r2-f4-metoxi-piridin-2-¡n-etsn-3H-imidazo r4,5-blpir¡din-6-il>-bencensulfonil)-4-metil-ri ,4-bTdiazepan-5-ona Fórmula empírica: C26h28Ne04S Peso molecular calculado: 520.61 MS encontrado: 521.3 (MH+)
46.- 4-etiM-(-4-f2-r2-(4-metoxi-pir¡din-2-il)-etm-3H-imidazor4,5-blpiridin-6-il>-bencensulfonil)-[1 ,41diazepan-5-ona Fórmula empírica: C27H39N6O4S Peso molecular calculado: 534.84 MS encontrado: 535.3 (MH + )
47.- 4-{2-r2-(4-metoxi-p¡r¡din-2-¡l)-etin-3H-imidazo G4.5-blpirid i n-6-il}-N-o-tol ¡l-be ncensulfon amida Fórmula empírica: C27H25N5O3S Peso molecular calculado: 499.60 MS encontrado: 500.2 (MH + )
48. - 4-(2-r2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etin-3H-imldazor4.5-b1piridin-6-il)-N-metil-N-piridin-4-il-bencensulfonamida Fórmula empírica: C26H24N603S Peso molecular calculado: 500.58 MS encontrado: 501.3 (MH + ) 49. - 4-f2-r2- -metoxipiridin-2-il)-et¡H-3H-¡midazor4,5-b1piridin-6-il)-N-metil-N-p-tolil-bencensulfonamida Fórmula empírica: C28H24 6O3S Peso molecular calculado: 500.58 MS encontrado: 514.3 (MH + )
50. - N-í4-dimetilamino-fen¡l)-4-f2-r2-(4-metox¡-piridin-2-il)-etin-3H-imidazor4,5-bTpiridin-6-¡l}-N-metil-bencensulfon-amida Fórmula empírica: C29H30N6O3S Peso molecular calculado: 542.66 MS encontrado: 543.2 (MH + )
51.- N-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-f2-r2- 4-metoxi-piridin- -il)-etin-3H-imidazoí4,5-bTpiridin-6-il>-bencensulfonamida Fórmula empírica: C27H24FN503S Peso molecular calculado: 517.59 MS encontrado: 516.2
52. - N- -metoxi-fenil)-4-f2-r2-(4-metoxi-pir¡din-2-iD-etill-3H-imidazor4,5-blpiridin-6-il}-bencensulfonamida Fórmula empírica: C27H25 504S Peso molecular calculado: 515.60 MS encontrado: 516.3 (MH + ).
53. - N-(4-metoxi-fen¡l)-4-f2-r2-(4-metoxi-p¡r¡din-2-il)-et¡n-3H-imidazor4,5-blpirid¡n-6-il1-N-met¡l-bencensulfonamida Fórmula empírica: C28H27 5O4S Peso molecular calculado: 529.62 MS encontrado: 530.2 (MH + ).
54. - 4-f2-r2-(4-metoxi-piridin-2-¡n-etin-3H-imidazor4.5-blpiridin-6-ilT-N-metil-N-o-tolil-bencensulfonamida Fórmula empírica: C28H27N5O3S Peso molecular calculado: 513.62 MS encontrado: 514.2 (MH+)
55. - N-(4-cloro-fenil)-4-f2-r2-(4-metoxi-piridin-2-il -etin-3H-imidazor4,5-blpiridin-6-il>-bencensulfonamida Fórmula empírica: C26H22CIN503S Peso molecular calculado: 520.01 MS encontrado: 520.01 (MH + )
56.- 2-r2-f4-metox¡-p¡r¡d¡n-2-¡D-et¡n-6-r4-(pirrolidin-1-
sulfonil)fenill-3H-imidazor4,5-b1piridina Fórmula empírica: C24H25N5O3S Peso molecular calculado: 463.56 MS encontrado: 464.3
57.- 6-r4-(azetidin-1 -sulfonil)-fenil1-2-r2-(4-metox¡-piridin-2-il)-etill-3H-imidazor4,5-blpiridina Fórmula empírica: C23H23 5O3S Peso molecular calculado: 449.54 MS encontrado: 450.2 (MH + )
58.- N,N-bis-(2-metoxi-etin-4-(2-r2-f4-metox¡-piridin-2-¡l)-et¡n-3H-im¡dazof4,5-bTpiridín-6-¡l}-bencensulfonam¡da Fórmula empírica: C26H31N5O5S Peso molecular calculado: 525.63 MS encontrado: 526.4
59.- N-ciclobutil-4-f2-r2-(4-metoxi-piridin-2-in-etiM-3H-imidazor4.5-b1piridin-6-¡l}-bencen-sulfonamida Fórmula empírica: C24H25 503S Peso molecular calculado: 463.56 MS encontrado: 464.3
60.- N-ciclopropil-4-(2-r2-(4-metoxi-piridin-2-in-etin-3H-imidazor4,5-b1piridin-6-il)bencen-sulfonamida Fórmula empírica: C23H23N5O3S Peso molecular calculado: 449.54 MS encontrado: 450.2 ( H + )
61. - 2-r2-(4-metoxi-piridin-2-¡n-etiH-7-metil-6-r4- (pirrolidin-1 -sulf onil)-fen¡ll-3H-imidazo[4,5-b1piridina Fórmula empírica: C25H27 5O3S Peso molecular calculado: 477.59 MS encontrado: 478.2 (MH + ) 62. - 2-r2-(4-metoxi-pir¡din-2-¡n-etill-7-met¡l-6-r4- (piperidin-1 -sulf onil)-f en ill-3H-im¡dazor4.5-b1pir¡ dina Fórmula empírica: C26H29 5O3S Peso molecular calculado: 491.62 MS encontrado: 492.3 (MH+)
63.- 2-r2-(4-metoxi-piridtn-2-iI)-et»n-7-met¡l-6-f4- (morfolino-4-su lfonil)-fenill-3H-imidazof45-blp¡rid¡na. Fórmula empírica: C25H27 5O4S Peso molecular calculado: 493.59 MS encontrado: 494.3
64. - 6-r4-fazetidin-1-sulfonin-fenin-2-r2-(4-metoxi-pirid¡n-2-il)-etin-7-metil-3H-imidazo-r4,5-bTpiridina Fórmula empírica: C24H25N5O3S Peso molecular calculado: 463.56 MS encontrado: 464.3 (MH + )
65. - 2-r2-(4-metoxi-piridin-2-in-etin-6-r4-(t¡omorfolin-4-sulfonil)-fen¡n-3H-¡midazor4,5-b1piridina Fórmula empírica: C24H25 5O3S2 Peso molecular calculado: 495.63 MS encontrado: 496.3
66. - 2-r2-(4-metox¡-pir¡din-2-il)-etiH-6-r4-( 1-oxo-1 (4)-tiomorfolin-4-sulfonil)-fen¡n-3H-¡midazor4.5-blpiridina Fórmula empírica: C24H25 5O4S2 Peso molecular calculado: 511.63 MS encontrado: 512.2 (MH + )
67. - 6-r4-í1,1-dioxo-1(6)-t¡omorfolin-4-sulfon¡i)-fen¡n-2-r2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etin-3H-imidazof4,5-b1piridina Fórmula empírica: C24H25N5O5S2 Peso molecular calculado: 527.63 MS encontrado: 528.2 (MH + )
68.- 2-(4-l2-r2-(4-metoxi-piridin-2-il)-et¡n-3H-¡m¡dazo
r415-b1piridin-5-il}-bencensulfonií)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina Fórmula empírica: C29H27N5O3S Peso molecular calculado: 525.63 S encontrado:
MATERIALES DE PARTIDA AL- 2-r-2-(4-metoxí ¡rid¡n-2-il)eten¡n-6-yodo-3H-im¡dazo-4,5- blpiridina
Se calienta a 140°C durante 22 horas, mientras se agita, una mezcla de 8.06 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida B1), 9.5 g de 2,3-diamino-5-yodopiridina (Cugola y coautores, Bioorg. Med. Chem. Lett., 22, 2749-2754 (1996)) y 150 g de ácido polifosfórico (PPA). Después de enfriar se vierte la mezcla en aproximadamente 1000 ml_ de agua con hielo y luego se neutraliza (pH 7-8) utilizando una solución acuosa 6N de hidróxido de sodio. Se extrae cuatro veces la mezcla con acetato de etilo y se evaporan hasta sequedad las fases orgánicas combinadas. Se cristaliza el residuo primero en acetato de etilo y luego en metanol, lo que da 9.4 g del compuesto del título, como un polvo de color beige claro, con p. f. de 207-208°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 381.2 Da.
B1.- Ácido 3-(4-metoxipiridin-2-¡l)prop¡ónico
Se disuelven 41.95 g de 3-(4-metoxipiridin-2-il)propionato de metilo (material de partida C1) en 700 mL de tetrahidrofurano, y se añaden 217 mL de solución 1N de hidróxido de sodio. Se agita ia mezcla a la temperatura ambiente, hasta que ya no sea detectable ningún material de partida (TLC). Se neutraliza la mezcla usando 217 mL de solución 1N de ácido clorhídrico; se evapora hasta sequedad y se seca al alto vacío. Se muele el residuo incoloro y se extrae cuatro veces con diclorometano/metanol (9:1). Se evaporan hasta sequedad los extractos combinados. Esto da 33.2 g del compuesto del título como un polvo incoloro, con p. f. 131-132°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 182 Da.
C1.- 3-(4-metox¡piridin-2-il)propionato de metilo
Se hidrogenan 43.1 g de 3-(4-metoxipiridin-2-il)acrilato de metilo (material de partida D1) en 600 mL de metanol, sobre 3.0 g de Pd/C (concentración al 10 por ciento) hasta que hubo desaparecido el material de partida (TLC). Se separa por filtración el catalizador y luego se concentra la mezcla y se seca al alto vacío. Esto da 41.95 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 196 Da.
D1.- 3-(4-metoxipirid¡n-2-iDacriIato de metilo
Se calienta lentamente, con agitación, hasta 120°C, una
mezcla de 45 g de 4-metoxipiridin-2-carbaldehído (Ashimori y coautores, Chem. Pharm. Bull., 38, 24-46 2548 (1990)), 75.80 g de clorhidrato de piridina, 102.45 g de la sal de potasio del malonato de monometilo, y 4.1 ml_ de piperidina, en 700 ml_ de piridina. Cuando comienza el desprendimiento de gas, se retira temporalmente el calentamiento para detener la reacción, impidiendo que se vuelva demasiado violenta. Una vez que ha cesado la reacción, se agita la mezcla a 120°C durante otras 2.5 horas, y luego se separa por destilación la piridina, a presión reducida. Se divide el residuo entre acetato de etilo/agua y se lava con agua y se seca la fase orgánica. Se cromatografía el residuo obtenido después de la concentración, en una columna de gel de sílice, usando acetato de etilo/éter de petróleo 2:1. Esto da inicialmente 43.2 g del compuesto del título como un aceite amarillo que cristaliza por reposo, y muestra entonces un p. f. de 80-82°C. El espectro de masa muestra el pico molecular MH+ a 194 Da.
APLICABILIDAD COMERCIAL
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas valiosas que los hacen comercialmente utilizables. Son inhibidores selectivos de la sintasa de óxido nítrico inducible por enzima. Las sintasas de óxido nítrico (NO-sintasas, NOS) son enzimas que generan NO y citrulina a partir del aminoácido arginina. En ciertas situaciones patofisiológicas, tales como el
agotamiento de arginina o el agotamiento de tetrahidrobiopterina, se ha informado la generación de 02" a partir de las NO-sintasas, en lugar de, o junto con, NO. Se sabe desde hace mucho que el NO es una molécula de señalización en la mayoría de los organismos vivos, incluyendo los mamíferos y los humanos. La acción más prominente del NO es su actividad relajadora del músculo liso, que es provocada a nivel molecular por la activación de la guanilato-ciclasa soluble. En los años recientes se ha demostrado que muchas otras enzimas son reguladas por NO o por productos de reacción de NO. Hay tres isoformas de NO-sintasas que quedan dentro de dos clases y difieren en sus funciones fisiológicas y sus propiedades moleculares. La primera clase, conocida como NO-sintasas constitutivas, consiste de la NO-sintasa endotelial y la NO-sintasa neuronal. Ambas isoenzimas son expresadas constitutivamente en diversos tipos de células, pero son muy prominentes en células endoteliales de las paredes de los vasos sanguíneos (por lo tanto, se la denomina NO-sintasa endotelial, eNOS o NOS-lll), y en células neuronales (por lo tanto, se la denomina NO-sintasa neuronal, nNOS o NOS-I). La activación de estas tres enzimas depende de Ca2+/calmodulina, que se genera por incrementos transitorios de la concentración de Ca2+ libre intracelular. La activación de las isoformas constitutivas conduce a descargas transitorias de óxido nítrico, lo que da por resultado concentraciones nanomolares de NO celular o tisular. La isoforma endotelial está implicada en la regulación fisiológica de la presión sanguínea. El NO generado por la isoforma neuronal parece
tener función neurotransmisora y la isoforma neurona! está entre otros proceso reguladores involucrados en la función de la memoria (potenciación a largo plazo). En contraste con las isoformas constitutivas, la activación de la NO-sintasa inducible (INOS; IMOS_ll). el único miembro de la segunda clase, se efectúa mediante activación transcripcional del promotor de INOS. Los estímulos proinflamatorios conducen a la transcripción del gen para la NO-sintasa inducible, que se activa catalíticamente sin incrementos en la concentración intracelular del Ca2+. Debido a la media vida grande de la NO-sintasa inducible, y a la actividad no regulada de la enzima, se generan concentraciones micromolares elevadas de NO durante periodos de tiempo más largos. Estas concentraciones elevadas de NO solo o en cooperación con otros radicales reactivos, tales como 02~, con citotóxicas. Por lo tanto, en situaciones de infecciones microbianas, está involucrado INOS en la muerte de las células por macrofagos y otras células ¡nmunológicas durante las respuestas inmunológicas no específicas tempranas. Hay varias situaciones patofisiológicas que, entre otros, se caracterizan por la expresión elevada de NO-sintasa inducible y concentraciones altas concomitantes de NO o de 02~. Se ha demostrado que estas concentraciones altas de NO solas o en combinación con otras especies radicales, conducen a daños en los tejidos y los órganos, que están involucradas como causales en estas patofisiologías. Como la inflamación se caracteriza por la
expresión de enzimas proinflamatorias, que incluyen la NO-sintasa inducible, los procesos inflamatorios agudos y crónicos son enfermedades promisorias para la aplicación terapéutica de inhibidores selectivos de NO-sintasa inducible. Otras patofisiologías con producción elevada de NO, a partir de NO-sintasa inducible, son formas severas de choque (séptico, hemorrágico e inducido por citoquina). Está claro que los inhibidores de NO-sintasa no selectivos conducirán a efectos colaterales cardiovasculares y neuronales, debidos a la inhibición concomitante de las isoformas de NO-sintasa constitutiva. Se ha demostrado en modelos animales in vivo que la reducción de los niveles de NO en el plasma circulatorio, mediante barrido de NO, o la inhibición de la N-sintasa inducible, restaura la presión sanguínea sistémica, reduce el daño a los órganos e incrementa la sobrevivencia (deAngelo, Exp. Opin. Pharmacother., 19-29-1999; Radí y coautores, S ock 8, Suppl. 51, 1997; Strand y coautores, Crit. Care Med., 26, 1490-1499, 1998). Se ha demostrado también que la producción incrementada de NO durante el choque séptico contribuye a la depresión cardiaca y a la disfunción del miocardio (Sun y coautores, J. Mol. Cell. Cardiol., 30, 989-997, 1998). Adicionalmente, también hay informes que muestran un tamaño de infarto reducido después de la oclusión de la arteria coronaria anterior izquierda, en presencia de inhibidores de NO-sintasa (Wang y coautores, Am. J. Hypertens. , 12, 174-182, 1999). Se encuentra actividad considerable de la NO-sintasa inducible en la
cardiomiopatía y la miocarditis humanas, lo que apoya la hipótesis de que el NO cuenta, al menos parcialmente, en la dilatación y la contractilidad dañada en estas patofisiologías (de Belder y coautores, Br. Heart J., 426-430, 1995). En los modelos animales de inflamación aguda o crónica, el bloqueo de la NO-sintasa inducible por medio de inhibidores selectivos de la isoforma o inhibidores no selectivos, o la anulación genética, mejora los resultados terapéuticos. Se informó que la artritis experimental (Connor y coautores, Eur. J. Pharmacol. , 273, 15-24, 1996) y la osteoartritis (Pelletier y coautores, Arthritis & Rheum., 41, 1275-1286, 1998), las inflamaciones experimentales del tracto gastrointestinal (Zingarelli y coautores, Gut, 45, 199-209, 1999), la glomerulonefritis experimental (Narita y coautores, Lab. Invest., 72, 17-24, 1995), la diabetes experimental (Corbett y coautores, PNAS, 90, 8992-8995, 1983), el daño experimental a los pulmones, inducido por LPS, se reducen por la inhibición de la NO-sintasa inducible o en ratones con eliminación de INOS (Kristof y coautores, Am. J. Cht. Care Mee/., 158, 1883-1889, 1998). También se discute un papel patofisiológico de la NO-sintasa inducible, derivada de NO o de 02" en enfermedades inflamatorias crónicas, tales como asma, bronquitis y COPD. Adicionalmente, en modelos de enfermedades neurodegerativas del sistema nervioso central, tales como el parkinsonismo inducido por MPTP, el mal de Aizheimer inducido por péptido amiloide (Ishil y coautores, FASEB J:, 14, 1485-1489, 2000),
el mal de Huntington inducido por malonato (Connop y coautores, Neuropharmacol., 35, 459-465, 1996), la meningitis experimental (Korytko y Boje, Neuropharmacol., 35, 231-237, 1996) y la encefalitis experimental (Parkinson y coautores, J. Mol. Med., 75, 174-186, 1997), se ha demostrado una participación causal de NO y de la NO-sintasa inducible. Se ha encontrado expresión de INOS incrementada en los cerebros de víctimas de SIDA y es razonable suponer un papel del INOS en la demencia relacionada con SIDA (Bagasra y coautores, J. Neurovirol., 3 163-167, 1997). Otros estudios implicaron el óxido nítrico como un mediador potencial de la desmielinación primaria, dependiente de microglia, un hito en la slderosis múltiple (Parkinson y coautores, J. Mol. Med., 75, 174-186, 1997). Una reacción inflamatoria con expresión concomitante de
NO-sintasa inducible, tiene lugar también durante la isquemia cerebral y la reperfusión (ladecola y coautores, Stroke 27, 1373-1380, 1996). Se cree que el NO resultante, junto con el 02" de los neutrófilos que se infiltran, es responsable del daño celular y orgánico. Además, en modelos de daño cerebral traumático ( esenge y coautores, J. Neurotrauma 13, 209-214, 1996;M Wada y coautores, Neurosurgery, 43, 1427, 1436, 1998), se ha demostrado qu« los inhibidores de NO-sintasa poseen propiedades protectoras. Se ha informado de un papel regulador para la NO-sintasa inducible
en diversas líneas de células tumorales (Tozer y Everett, Clin. Oncol., 9, 357-264-1997). A cuenta de sus propiedades inhibidoras de NO-sintasa inducible, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser empleados en medicina humana y veterinaria y en terapéutica; cuando se encuentre involucrado un exceso de NO o de 02\ debido a incrementos en la actividad de la NO-sintasa inducible. Pueden ser usados sin limitación para el tratamiento y la profilaxis de las siguientes enfermedades: Enfermedades inflamatorias agudas: choque séptico, sepsis, SIRS, choque hemorrágico, estados de choque inducidos por terapia con citocinas (IL-2, TNF); trasplante de órganos y rechazo al trasplante; trauma craneal, daño agudo al pulmón, ARDS, condiciones de piel inflamada, tales como quemaduras solares; condiciones de ojos inflamados, tales como uveítis, glaucoma y conjuntivitis. Enfermedades inflamatorias crónicas de órganos periféricos y del sistema nervioso central: enfermedades inflamatorias gastrointestinales, tales como el mal de Crohn, el mal de intestino inflamatorio, colitis ulcerante, enfermedades inflamatorias de los pulmones, tales como asma y COPD; trastornos artríticos, como artritis reumatoide, osteoartritis y artritis gotosa; trastornos cardiacos, como cardiomiopatía y miocarditis, arteroesclerosis, inflamación neurogénica, enfermedades cutáneas, como psoriasis, dermatitis y eczema; diabetes, glomerulonefritis,
demencias, como las demencias del tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debida a una condición médica general, tal como SIDA, mal de Parkinson, demencias inducidas por Huntington, ALS, esclerosis múltiple, vasculitidas necrotizantes, como poliarteritis nodosa, enfermedad del suero, granulomatosis de Wiegener, síndrome de Kawasaki, cefalalgias, como migraña, cefalalgias por tensión crónicas, cefalalgias por aglomeración y vasculares, trastornos por estrés post-traumático, trastornos de dolor, como dolor neuropático, daños por ísquemia/reperfusión del miocardio y cerebral. Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de cánceres que expresen sintasa de óxido nítrico. La invención se refiere adicionalmente a un método para el tratamiento de mamíferos, incluyendo humanos, que estén sufriendo de una o más de las enfermedades mencionadas más arriba. El método está caracterizado porque se administra al mamífero enfermo una cantidad terapéuticamente activa y efectiva desde el punto de vista farmacológico, así como tolerable, de uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención. La invención se refiere adicionalmente a los compuestos de acuerdo con la invención, para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente las enfermedades mencionadas. La invención se refiere también al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la producción de composiciones
farmacéuticas que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas. La invención se refiere también al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la producción de composiciones farmacéuticas que tienen una actividad inhibidora de INOS. Adicionalmente se refiere la invención a composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, que contienen uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención. La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención que tienen una actividad inhibidora de INOS. Se preparan las composiciones farmacéuticas mediante procesos que son conocidos per se y que son familiares para las personas con experiencia en la materia. Como composiciones farmacéuticas, los compuestos de acuerdo con la invención (es decir, los compuestos activos) son empleados como tales o, de preferencia, en combinación con auxiliares y/o excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo, en la forma de tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, capsuletas, supositorios, parches (por ejemplo, TTS), emulsiones, suspensiones, geles o soluciones; siendo ventajosamente el contenido de compuesto activo entre 0.1 y 95 por ciento; y donde, mediante la selección apropiada de los auxiliares y/o de los excipientes, se puede obtener una forma de administración farmacéutica (por ejemplo, una forma de liberación retardada o una
forma entérica) exactamente adecuada para el compuesto activo y/o para el inicio de acción deseado. Las personas con experiencia en la materia están familiarizadas con los auxiliares o excipientes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas, teniendo en cuenta su conocimiento experto. Además de los solventes, se pueden usar también: formadores de gel, bases para ungüento y otros excipientes de compuesto activo, por ejemplo: antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, conservadores, solubilizadores, colorantes, agentes formadores de complejo y promotores de permeación. La administración de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se puede efectuar en cualquiera de los modos de administración generalmente aceptados, disponibles en el arte. Los ejemplos ilustrativos de los modos de administración adecuados incluyen: el suministro intravenoso, oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico y rectal. Se prefiere el suministro oral o el intravenoso. Para el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio, se administran de preferencia los compuestos de acuerdo con la invención mediante inhalación, en la forma de un aerosol; las partículas de aerosol, de composición sólida, líquida o mixta, de preferencia tienen un diámetro de 0.5 a 10 µ??, ventajosamente de 2 a 6 µ?t?. Se puede llevar a cabo la generación de aerosol, por ejemplo, mediante atomizadores de chorro impulsados a presión, o
de atomizadores ultrasónicos; pero ventajosamente mediante aerosoles dosificados, accionados por propulsor, o mediante administración libre de propulsor, de compuestos activos micronizados, desde cápsulas para inhalación. Dependiendo del sistema de inhalador usado, además de los compuestos activos, las formas de administración contienen adicionalmente los excipientes requeridos, tales como, por ejemplo, propulsores (por ejemplo, Frigen, en el caso de aerosoles dosificados), sustancias superficialmente activas, emulsificantes, estabilizadores, conservadores, saborizantes, cargas (por ejemplo, lactosa en el caso de los inhaladores en polvo) o, de ser apropiado, otros compuestos activos. Para los propósitos de inhalación están disponibles numerosos aparatos con los cuales se pueden generar y administrar aerosoles de tamaño de partícula óptimo, usando una técnica de inhalación que es lo más directa posible para el paciente. Además del uso de adaptadores (separadores, expansores) y de recipientes en forma de pera (por ejemplo, Nebulator®, Volumatic®) y de dispositivos automáticos que emiten un rocío de polvo (Autohaler®), para aerosoles dosificados, en particular en el caso de inhaladores de polvo, están disponibles numerosas soluciones técnicas (por ejemplo, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o el inhalador descrito en la solicitud de patente europea EP 0505 321), y utilizándolos, se puede obtener una administración óptima del compuesto activo. Para el tratamiento de dermatosis, los compuestos de
acuerdo con la invención son administrados en particular en la forma de aquellas composiciones farmacéuticas que son adecuadas para aplicación tópica. Para la producción de las composiciones farmacéuticas, los compuestos de acuerdo con la invención (es decir, los compuestos activos) se mezclan de preferencia con auxiliares farmacéuticos adecuados, y se procesan adicionalmente para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas, por ejemplo, son: polvos, emulsiones, suspensiones, rocíos, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o soluciones. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan mediante procesos conocidos per se. La dosis de los compuestos activos se puede llevar a cabo en el orden de magnitud habitual para los inhibidores de INOS. Las formas de aplicación tópica (tales como los ungüentos) para el tratamiento de dermatosis, contienen así los compuestos activos en una concentración, por ejemplo, de 0.1 a 99 por ciento. La dosis para administración por inhalación habitualmente está entre 0.1 y 10 mg por día. La dosis habitual, en el caso de terapia sistémica (p. o.) está entre 0.3 y 30 mg/kg por día (i. v.) está entre 0.3 y 30 mg/kg/hora.
INVESTIGACIONES BIOLÓGICAS Medición de la actividad de NO-sintasa inducible
Se lleva a cabo el análisis en placas F de microtitulador, de 96 huecos (Greiner, Frickenhausen, República Federal Alemana), en un volumen total de 100 pL, en presencia de 100 nM de calmodulina, 226 µ? de CaCI2, 477 pM de MgCI2, 5 µ? de flavin-adenina-dinucleótido (FAD), 5 µ? de flavin-mononucleótido (FMN), 0.1 mM de NADPH, 7 mM de glutationa, 10 µ? de BH4 y 100 mM de HEPES, pH 7.2. Las concentraciones de arginina son 0.1 pM para experimentos de inhibición de enzima. Se añaden 150,000 dpm de [3H]arginina a la mezcla de análisis. Se inicia la reacción enzimática mediante la adición de 4 pg de una fracción citosólica cruda que contenía NO-sintasa inducible humana, y se incuba la mezcla de reacción durante 45 a 60 minutos a 37°C. Se detiene la reacción enzimática añadiendo 10 pL de regulador MES 2M, pH 5.0. Se transfieren 50 pL de la mezcla de incubación a una placa de microtitulador con filtración MADP N85 (Millipore, Eschborn, República Federal Alemana) que ya contenía aproximadamente 50 pL de AG-50W-X8, resina de cambio de cationes (Biorad, Munich, República Federal Alemana). Se pre-equilibra la resina en la forma cargada con Na, en agua, y se añade con pipeta 70 pL (que corresponden a 50 pL de gránulos secos) bajo agitación fuerte, con una pipeta de 8 canales, a la placa de filtración. Después de añadir con pipeta 50 pL de la mezcla de reacción enzimática a las placas de filtración, se colocan las placas en un múltiple de filtración (Porvair, Shepperton, Reino Unido), y se recoge el flujo pasante en placas Pico de destello (Packard, Meriden, CT, E. U. A.). Se lava la resina
en las placas de filtración con 75 pl_ de agua (1 x 50 L y 1 x 25 µ?_), que se recoge también en la misma placa que la muestra. El flujo pasante total de 125 pL se mezcla con 175 pl_ de combinación de destello Microscint-40 (Packard), y se sella la placa de destello con hoja TopSeal P (Packard). Se cuentan las placas de destello en un contador de destello. Para medir las potencias inhibidoras de sintasa de NO inducible, de los compuestos se incluyeron concentraciones incrementantes de inhibidores en la mezcla de incubación. Se calcularon los valores CI5o a partir del porcentaje de inhibición a concentraciones dadas, mediante ajuste de cuadrado mínimo no lineal. Los valores inhibidores determinados para los compuestos de acuerdo con la invención se dan a continuación en la tabla A, en la que los números de compuesto corresponden a los números del ejemplo. TABLA A
Actividad de inhibición de INOS Tmedida como -loqCIsn (mol/L)1 Compuesto -logCIso 1 7.71 2 7.45 3 7.84 4 7.52 5 7.68 6 6.90 7 6.51 8 7.37 9 7.53 10 7.64 11 7.69 12 7.60 13 7.48 14 7.68 15 7.46 16 7.62 17 7.37 18 7.04
TABLA A (continuación)
5 15
25
Claims (15)
1.- Compuestos de la fórmula I:
(O en la que: R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es alquilo de 1 a 4. átomos de carbono, trifluorometilo, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, completa o predominantemente sustituido con flúor; o en la que: R1 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; fenilo, piridilo o fenilo sustituido con R11 y/o R12; donde: R11 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; R2 es hidrógeno, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y es hidrógeno, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono completa o predominantemente sustituido con flúor; o en la que: y R2 juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico Het, en el que: es un anillo monocíclico o bicíclico fundido, totalmente saturado o parcialmente insaturado, o un sistema anular constituido por: un primer constituyente que es un anillo B heterocíclico, monocíclico, totalmente saturado, no aromático; donde el anillo B heterocíclico comprende de uno a tres heteroátomos, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y dicho anillo B heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos oxo; y opcionalmente, fundido al primer constituyente; un segundo constituyente, que es un anillo de benceno; y dicho anillo Het está sustituido opcionalmente con R21, en un átomo de carbono de anillo; y/o dicho anillo Het está sustituido opcionalmente con R22 en otro átomo de carbono de anillo; y/o dicho anillo Het está sustituido opcionalmente con un grupo etilendioxi; y/o dicho anillo Het está sustituido opcionalmente con R23 en un átomo de nitrógeno de anillo; donde: R21 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o fenilcarbonilo; R22 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R23 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquil de 1 a 4 átomos de carbono- carbonilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; fenilo, pirimidilo, piridilo, formilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilmetilo de 3 a 7 átomos de carbono, o fenilo sustituido con R231 y/o R232; donde R231 es halógeno, ciano o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R232 es halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, completa o predominantemente sustituido con flúor; y en la que: R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; A es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; las sales y los N-óxidos de estos compuestos, y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. 2.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados además porque: R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, completa o predominantemente sustituido con flúor; o en los que: R1 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilo, piridilo o fenilo sustituido con R11 y/o R12, donde: R11 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; R2 es hidrógeno, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, completa o predominantemente sustituido con flúor; o en los que: y R2 juntos, con inclusión del átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico Het, en el que: es un anillo monocíclico o bicíclico fundido, totalmente saturados o parcialmente insaturados, o un sistema anular constituido por: un primer constituyente que es un anillo B heterocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros, total mente saturado, no aromático; dicho anillo B heterocíclico es piperazina, morfolina, tiomorfolina, homopiperazina, piperidina, pirrolidina o azetidina; y dicho anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos oxo; y, opcionalmente, fundido a dicho primer constituyente: un segundo constituyente que es un anillo de benceno; y dicho anillo Het está sustituido opcionalmente con R21 en un átomo de carbono de anillo; y/o dicho anillo Het está sustituido opcionalmente con R22 en oro átomo de carbono de anillo; y/o dicho anillo Het está sustituido opcionalmente con un grupo etilendioxi; y/o dicho anillo Het está sustituido opcionalmente con R23 en un átomo de nitrógeno de anillo; donde: R21 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o fenilcarbonilo; R22 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R23 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilo o fenilo sustituido con R231 y/o con R232, donde: R231 es halógeno, ciano o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R232 es halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, completa o predominantemente sustituido con flúor; y donde: R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es metilo; A es etíleno; y las sales y los N-óxidos de estos compuestos, y las sales de sus N-óxidos. 3.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados además porque:
R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, completa o predominantemente sustituido con flúor; 0 bien: es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilo, piridilo o fenilo sustituido con R11 y/o R12, donde: R11 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; es hidrógeno, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono completa o predominantemente sustituido con flúor; o donde: y R2 juntos, y con inclusión del átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico Het, en el que: Het es piperidinilo, pirrolidinilo o azetirinilo; o morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo o S,S-dioxo- tiomorfolinilo; o 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo o d¡(aIcox¡ de 1 a 4 átomos de carbono)-1,2,3,4-tetrahidro¡soquinol¡nilo, o piperidinilo sustituido por etilendioxi o por R21; o 4N-(R23)-piperazinilo o 4N-(R23)-homopiperazinilo; o 4N-(H)-1 ,4-diazepan-5-ona-1-ilo o 4-(R23)-1 ,4-diazepan-5-ona- 1 -ilo; donde: R21 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilcarbonilo; R22 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, feriilo o fenilo sustituido con R231 y/o R232; donde: R231 es halógeno, ciano o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R232 es halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, completa o predominantemente sustituido con flúor; y donde: R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es metilo; A es etileno; las sales y los N-óxidos de estos compuestos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
4.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados además porque: R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, completa o predominantemente sustituido con flúor; o en los que: R1 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilo, piridilo o fenilo sustituido con R11 y/o con R12; donde: R11 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; y
R12 es halógeno; o bien: R11 es halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o di- alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; y R12 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; y R3 es hidrógeno; o donde: y R2 juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico Het, en el que: Het es piperidlnilo, pirrolidinilo o azetidinilo; o morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo o S,S-dioxo-tiomorfolinilo; o 1 ,2,3, 4-tetrahidroisoq uinolinilo o di-(alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, o piperidinilo sustituido con etilendioxi o con R21; o 4N-(R23)-piperazinilo o 4N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-homopiperaz¡nilo; o 4N-(H)-1 ,4-diazepan-5-ona-1 - i i o , 4N-(fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-1 ,4-diazepan-5-ona-1 -ilo o 4N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-1 ,4-diazepan-5-ona-1 -ilo; donde: es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilcarbonilo; es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquil de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilo o fenilo sustituido con R231 y/o con R232; donde: R231 es halógeno, cíano o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R232 es halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono completa o predominantemente sustituido con flúor; y donde: R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R5 es metilo; A es etileno; las sales y los N-óxidos de estos compuestos y las sales de sus N-óxidos. 5.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados además porque: R1 es metilo; R2 es metilo; y R3 es metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi; o en los que: R1 es ciclohexilo, ciclobutilo, ciclopropilo, bencilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, fenilo, piridilo o fenilo sustituido con R11 y/o con R12; en los que: R11 es metilo, metoxi o dimetilamino; y R12 es flúor; o bien: R11 es flúor, cloro, metoxi o dimetilamino; y R12 es metilo; R2 es hidrógeno, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo o metilo; y R3 es hidrógeno; o en los que: R1 y R2 juntos, y con inclusión del átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico Het, en el que:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo o azetidinilo; o morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo o S,S-dioxo- tiomorfolinilo; o 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoliniIo, di-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolinilo, o di-etoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo; o 4,4-etilendioxi-piperidinilo o 4-(R21 )piperid¡nilo; o 4N-(R23)-p¡perazinilo o 4N-met¡l-homopiperazinilo; o 4N-(H)-1 ,4-diazepan-5-ona-1 - ilo, 4N-bencil-1 ,4-diazepan-5-ona- 1-ilo, 4N-metil-1 ,4-diazepan-5-ona-1 -¡lo, o 4N-eti 1-1 ,4- diazepan-5-ona-1-ilo; donde: R21 es metilo o fenilcarbonilo; R23 es metilo, etilo, bencilo, fenetilo, acetilo, 2-metoxi-etilo, fenilo o fenilo sustituido con R231 y/o con R232; donde: R231 es cloro, ciano o metilo; y R232 es cloro; o bien: R231 es cloro, ciano o metilo y R232 es metilo; y R3 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi; y en los que: R4 es hidrógeno o metilo; R5 es metilo; A es etileno; las sales y los N-óxidos de estos compuestos, y las sales de sus N-óxldos. 6.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados además porque: R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, o alcoxi completa o predominantemente sustituido con flúor; o bien: R1 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; fenilo, piridilo o fenilo sustituido con R11 y/o R12; donde: R11 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o mono-o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; R2 es hidrógeno, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, completa o predominantemente sustituido con flúor; o bien: y R2 juntos, y con inclusión del átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico Het, en el que: Het es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado, de 3 a 10 miembros, que comprende en total de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de un grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno, y sustituido opcionalmente con R21 en un átomo de carbono de anillo y/o con R22 en otro átomo de carbono de anillo; y/o con R23 en un átomo de nitrógeno de anillo; donde: R21 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o fenilcarbonilo; R22 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R23 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquil de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilo, pirimidilo, piridilo, formilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilmetilo de 3 a 7 átomos de carbono o fenilo sustituido con R231 y/o R232; donde: R231 es halógeno, ciano o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R232 es halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y es hidrógeno, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono completa o predominantemente sustituido con flúor; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; A es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; las sales y los N-óxidos de estos compuestos y las sales de sus N-óxidos. 7.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados además porque: R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi completa o predominantemente sustituido con flúor; o bien: R1 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilo, piridilo o fenilo sustituido con R11 y/o R12; donde: R11 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; y R12 es halógeno; o bien:
R 11 es halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; y R12 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, hidroxialquilo de 2 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, completa o predominantemente sustituido con flúor; o bien: R1 y R2 juntos, y con inclusión del átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico Het, en el que: Het está sustituido opcionalmente con R21 en un átomo de carbono de anillo y/o con R22 en otro átomo de carbono de anillo, y/o con R23 en un átomo de nitrógeno de anillo, y es azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, tiomorfolin-4-ilo, homopiperidin-1 -ilo, homopiperazin-1 -ilo, indolin-1 -ilo, isoindoIin- -ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ilo, piperidin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ilo, 1,4-diazepan- 5-ona-1-ilo o ,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-ilo, donde: R21 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o fenilcarbonilo; R22 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R23 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilo o fenilo sustituido con R231 y/o R232; donde: R231 es halógeno, ciano o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R232 es halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono completa o predominantemente sustituido con flúor; R4 es hidrógeno; R5 es metilo; A es etileno; las sales y los N-óxidos de estos compuestos y las sales de sus N-óxidos. 8.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados además porque: R1 es metilo; R2 es metilo; y R3 es metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi; o bien: R1 es ciclohexilo, bencilo, 2-hidroxietilo, fenilo, piridilo o fenilo sustituido con R11 y/o R12, donde: R11 es metilo, metoxi o dimetilamino; y R12 es cloro o flúor; o bien:
R11 es cloro, flúor, metoxi o dimetilamino; y R12 es metilo; es hidrógeno o metilo; o y R2 son ambos 2-hidroxietilo; y es hidrógeno; o bien: y R2 juntos, y con inclusión del átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico Het, en el que: Het es piperidin-1 -ilo o piperidin-1 -i lo sustituido con R21; donde: R21 es metilo o fenilcarbonilo; o bien: Het es 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo sustituido con R21 y R22, donde: R21 es metoxi; R22 es metoxi; o bien: Het es piperazin-1 -ilo sustituido con R23 en el átomo de nitrógeno 4; donde: R23 es metilo, etilo, bencilo, fenetilo, acetilo, 2-metoxietilo, fenilo o fenilo sustituido con R231 y/o R232; donde: R231 es cloro, ciano o metilo; R232 es cloro o metilo; o bien: Het es 1 ,4-diazepan-5-ona-1 -ilo o 1 ,4-diazepan-5-ona-1 -ilo sustituido con R23 en el átomo de nitrógeno 4, donde: R23 es metilo, etilo o bencilo; o bien: Het es homop¡perazin-1 -ilo sustituido con R23 en el átomo de nitrógeno 4, donde: R23 es metilo; o bien: Het es morfolin-4-iIo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o 1,4-dioxa- 8-azaespiro[4,5]decan-8-ilo; y R3 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi; R4 es hidrógeno; R5 es metilo; A es etileno; las sales y los N-óxidos de estos compuestos y las sales de sus N-óxidos. 9.- Un compuesto de la fórmula 1, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está seleccionado de: a) 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-[4-(4-metilpiperazin-1 -il-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]pirid¡na; b) 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etiI]-6-[4-(4-bencilpiperazin-1-il-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina; c) 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-[4-(4-fenilpiperazin-1 -il-sulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina; d) 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-{4-[4-(4-cianofenil) p¡perazin-1-il-sulfonil]fenil)3H-im¡dazo-[4,5-b]pirid¡na; e) 2-[2-(4-metoxipiridin-2-¡l)et¡l]-6-[4-(4-p-tolil-p¡perazin- 1 - il-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]pindina; f) 6-{4-[4-(2,4-dimetilfen¡l)-p¡perazin-1-¡l-suIfonil]-fen¡l}-2-[2-(4-metoxi-p¡ridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]pir¡dina; g) 6-{4-[4-(3,5-diclorofenil)-piperaz¡n-1 -il-sulfon¡l]fenil}-2-[2(4-metoxi-pirid¡n-2-¡l)etiI]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina; h) 6-{4-[4-(2-metoxi-etil)- iperazin-1 - il-suIfonil]-fen¡I}-2-[2-(4-metox¡-pir¡din-2-¡l)etil]-3H-¡m¡dazo-[4,5-b]piridina; i) 6-[4-(4-acetil-piperaz¡n-1-¡l-sulfon¡l)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-pin'din-2-iI)efil]-3H-imidazo[4,5-b]pir¡d¡na; j) 2-[2-(4-metoxip¡ridin-2-il)etil]-6-[4-(morfolin-4-il-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]pir¡d¡na; k) 2-[2-(4-metoxip¡ridin-2-il)et¡l]-6-[4-(4-metil-[1,4] d ¡aze pan- 1-il-sulf onil)-f en il]-3H-im id azo-[4,5-b]p ir/dina; l) 2-[2-(4-metoxipir¡din-2-il)etil]-6-[4-(4-metil-piper¡n-1-il-sulfonil)-fenil]-3H-im¡dazo-[4,5-b]pir¡dina; m) 6-[4-(4-benzoil-piperidin-1-il-suIfonil)-fen¡l]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)et¡l]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina; n) 6-[4-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-¡l-sulfonil)-fen¡l]-2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina; o) 6-[4-(6,7-dimetoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro¡soquinolin-2-il-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-p¡r¡d¡n-2-il)etil]-3l-I-¡m¡dazo-[4,5-b]piridina; p) 6-[4-(1 ,4-diazepan-5-ona-1-il-sulfonil)-fen¡l]-2-[2-(4- metoxi-pirid¡n-2-¡I)etil]-3H-¡midazo-[4,5-b]piridina; q) N-(2-hidroxiet¡l)-4-{2-[2-(4-metoxip¡rid¡n-2-¡l)etil]-3H-im¡dazo-[4,5-b]pir¡d¡n-6-il}bencensulfonam¡da; r) N,N-bis-(2-hidroxietil)-4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]pirid¡n-6-il}bencensulfonamida; s) N-bencil-4-{2-[2-(4-metoxip¡r¡din-2-¡I)et¡l]-3H-¡midazo-[4,5-b]p¡ridin-6-il}bencensulfonam¡da; t) N-cic!ohex¡I-4-{2-[2-(4-metoxipirid¡n-2-il)etil]-3H-im¡dazo-[4,5-b]pir¡d¡n-6-¡I}bencensulfonamida; u) 4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)et¡l]-3H-imidazo-[4,5-b]pirid¡n-6-il}N,N-dimetil-2-tr¡fluorometoxi-bencensulfonam¡da; v) 4-{2-[2-(4-metox¡pirid¡n-2-il)et¡l]3H-imidazo-[4,5-b]pir¡din-6-il}-N,N-d¡metil-2-trifluorometil-bencensulfonamida; w) 4-{2-[2-(4-metox¡p¡r¡din-2-¡l)et¡!]-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il}-N,N-dimetil-3-metil-bencensuIfonam¡da; x) 4-{2-[2-(4-metox¡p¡ridin-2-il)etil]-3H-im¡dazo-[4,5-b]piridin-6-il}N-fen¡l-bencensulfonamida; y) 4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]3H-¡m¡dazo-[4,5-b]piridin-6-il}-N-p-tolil-bencensulfonamida; z) 4-{2-[2-(4-metoxipirid¡n-2-iI)-etil]-3H-im¡dazo-[4,5-b]p¡ridin-6-il}-N-(2-metoxífen¡I)-bencensuIfonamida; aa) N-(4-dimet¡lamino-fenil)-4-{2-[2-(4-metoxip¡r¡din-2-¡l)et¡l] 3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-¡l}bencensulfonamida; bb) N-(4-clorofenil)-N-metiI-4-{2-[2-(4-metoxip¡r¡din-2-i I ) e t i I ] - 3H-im¡dazo-[4,5-b]piridin-6-¡l}bencensulfonamida; ce) 2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[4-(4-fenetil piperazin-1-sulfonil)-fenil]- 3H-imidazo-[4,5-b]piridina; dd) 6-[4-(4-etil-piperazin-1 -sulfoniI)-fenil]-2-[2-(4-metoxi piridin-2-il)etil]- 3H-imidazo-[4,5-b]piridina; ee) 6-{4-[4-(2,6-dimetil-fenil)-piperazin-1-sulfoniI]-fenil} 2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]- 3H-imidazo-[4,5-b]piridina; ff) 2-[2-(4-metoxi-pindin-2-il)-etil]-6-[4-(4-o-tolil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina; gg) 2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[3-(4-metiI-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]- 3H-imidazo-[4,5-b]piridina; hh) 2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etiI]-6-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenil]- 3H-imidazo-[4,5-b]piridina; ii) 4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)-etil] 3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il}-N-fenil-bencensulfonamida; jj) 2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[4-(4-metil-piperazin- 1 -sulfonil)-3-trifluorometoxi-fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina; kk) 6,7-dietoxi-2-(4-{2-[2-(4-metoxi-pindin-2-il)-etiI-3H-imidazo[4.5.b]piridin-6-il}-bencensulfonil)-1 , 2, 3,4-tet ra hidro-isoqui no-lina. II) 2-[2-(4-metoxi- iridin-2-¡l)-etil]-6-[4-(4-met¡l-p¡pera-zin- 1 -sulfonil)-3-trifluorometil-fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina; mm) 6-[3-fluoro-4-(4-metil-piperaz¡n-1 -sulfon¡l)-fen¡I]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]- 3H-imidazo-[4,5-b]piridina; nn) 6-[3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-M)-etil]- 3H-imidazo-[4,5-b]piridina; oo) 6-[2-fluoro-4-(4-metil- i'perazin-1 -sulfonil)-fenil]-2-[2 (4-metoxi-piridin-2-il)-etiI]-3H-imidazo[4,5-b]piridina; pp) 4-bencil-1 -(4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-M)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il}-bencensulfonil)-[1,4]diazepan-5-ona; qq) 4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-M)-etil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il}-N-metil-N-fenil-bencensulfonannida; rr) 2-[2-(4-metoxi-piridin-2-M)-etil]-6-[2-metiI-4-(4-metil-piperazin-1 -s u If o n i I )-f en i I] - 3H-imidazo-[4,5-b]piridina; ss) 1-(4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil] 3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il}-bencensulfonil)-4-metil-[1 ,4]diazepan-5-ona; tt) 4-etil-1-(4-{2-[2-(4-metoxi-pindin-2-il)-etil]- 3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il}-bencensulfonil)-[1 ,4]diazepan-5-ona; uu) 4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-6-il}-N-o-tolil-bencensulfonamida; vv) 4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]- 3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il}-N-metil-N-piridin-4-il-bencensulfonamida; ww) 4-{2-[2-(4-metoxi-pir¡din-2-¡l)-etil]-3H-¡m¡dazo[4,5-b] piridin-6-il} — -metil-N-p-toIil-bencensulfonamida; xx) N-(4-dimetilamino-fenil)-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-iI}-N-metil-bencensulfonamida; yy) N-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencensulfonamida; zz) N-(4-metoxi-fenil)-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]- -3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencensulfonamida; aaa) N-(4-metoxi-fenil)-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]- -3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-metil-bencensulfonamida; bbb) 4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b] piridin-6-il}-N-metil-N-o-tolil-bencensulfonamida; ccc) N-(4-cloro-fenil)-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencensulfonamida; ddd) 2-[2-(4-metoxi- iridin-2-il)-etil]-6-[4-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina; eee) 6-[4-(azetidin-1 -sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil] -3H-imidazo[4,5-b]piridina; fff) N,N-bis-(2-metoxi-eiil)-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil] -3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencensulfonamida; ggg) N-ciclobutil-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencensulfonamida; h ) N-ciclopropil-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-eti!]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-iI}-bencensulfonamida; iii) 2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-7-metil-6-[4-(pirroli-din-1 -sulfonil)-fenil] -3H-imidazo[4,5-b]piridina; jjj) 2-[2-(4-metoxi-piridin-2-iI)-etil]-7-metil-6-[4-(piperi-din-1-sulfonil)-fenil] -3H-imidazo[4,5-b]piridina; kkk) 2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-7-meiil-6-[4- (morfolin-4-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina; III) 6-[4-(azetidin-1-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina; mmm) 2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[4-(tiomorfolin-4-sulfonil)-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina; nnn) 2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[4-(1-oxo-1 (4)-tiomorfolin-4-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina; ooo) 6-[4-(1 ,1 ,dioxo-1 (6)-tiomorfolin-4-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina; y p p) 2-(4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etiI]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-bencensulfonil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina; o una sal o un N-óxido de ellos, o una sal de su N-óxido. 10. - Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se usan para el tratamiento de enfermedades.
11. - Composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, junto con los auxiliares y/o excipientes farmacéuticos usuales.
12. - El uso de compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias agudas.
13. - El uso de compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas de órganos periféricos y del sistema nervioso central.
14. - Un método para tratar enfermedades inflamatorias agudas en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1.
15.- Un método para tratar enfermedades inflamatorias crónicas de órganos periféricos y del sistema nervioso central en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1.
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