[go: up one dir, main page]

RS20060206A - Derivati aminopiridina kao inhibitori inducibilne no-sintaze - Google Patents

Derivati aminopiridina kao inhibitori inducibilne no-sintaze

Info

Publication number
RS20060206A
RS20060206A YUP-2006/0206A YUP20060206A RS20060206A RS 20060206 A RS20060206 A RS 20060206A YU P20060206 A YUP20060206 A YU P20060206A RS 20060206 A RS20060206 A RS 20060206A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
imidazo
pyridin
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
YUP-2006/0206A
Other languages
English (en)
Inventor
Degenhard Marx
Ulrich Graedler
Thomas Fuchss
Andreas Strub
Rainer Boer
Wolf-Ruediger Ulrich
Manfred Eltze
Ruediger Nave
Original Assignee
Altana Pharma Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag., filed Critical Altana Pharma Ag.,
Publication of RS20060206A publication Critical patent/RS20060206A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenja formule (I) u kojoj R1, R2, R3 i R4 imaju značenja data u opisu, predstavljaju nove efikasne iNOS inhibitore.

Description

Derivati aminopiridina kao inhibitori inducibilne NO-sintaze
Oblast tehnike
Pronalazak se odnosi na nove derivate aminopiridina, koji se primenjuju u farmaceutskoj industriji za proizvodnju farmaceutskih kompozicija.
Stanje tehnike
U Nemačkoj Patentnoj Prijavi DE 2504252 i u Evropskoj Patentnoj Prijavi EP 0125756 su opisani derivati 3H-imidazo[4,5-b]piridina sa anti-ulcernom aktivnošću.
Međunarodna Prijava WO 0049015 opisuje jedinjenja piridina sa inhibitornom aktivnosti na proizvodnju oksida azota.
Opis pronalaska
Pronađeno je da derivati aminopiridina, koji su opisani u više detalja dole, imaju neočekivane, orginalne i prefinjene strukturne karakteristike i iznenađujuće i osobito povoljne osobine.
Prema tome, pronalazak se odnosi u prvom rešenju (rešenje a) na jedinjenja formule I
u kojoj
Rl je vodonik ili l-4C-alkil,
R2 je vodonik, halogen, hidroksil, nitro, amino, l-7C-alkil, trifluorometil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno fluorom supstituisan l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil, mono- ili di-l-4C-alkilaminosulfonil, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkilsulfonilamino, fenil, R21- i/ili R211-supstituisani fenil, fenil-l-4C-alkil, fenil-l-4C-alkil pri čemu je deo fenila supstituisan sa R22, fenil-l-4C-alkoksi, piridil, piridil supstituisan sa R23, piridil-l-4C-alkil, piridil-l-4C-alkil pri čemu je deo piridila supstituisan sa R24, u kome
R21 je cijano, halogen, karboksil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, aminokarbonil, mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4-alkoksikarbonil, aminosulfonil, mono- ili di-l-4C-alkilaminosulfonil, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, trifluorometil, hidroksil,
fenilsulfonilamino, fenil-1-4C-alkoksi, ili -S(0)2-Het, u kome
Het je vezan za susednu sulfonil grupu preko atoma azota u prstenu, i je 3- do 7-očlani potpuno zasićeni heterociklični prsten koji obuvata jedan atom azota, za koji je sulfonil grupa vezana, i opciono jedan drugi heteroatom izabran iz grupe koju čine N(R210), kisonik i sumpor, u
kome
R210 je l-4C-alkil,
R211 je halogen ili l-4C-alkoksi,
R22 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,
R23 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,
Pv24 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,
R3 je vodonik, halogen, l-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
R4 je l-4C-alkil, ili l-4C-alkoksi,
i soli, N-okside i soli N-oksida ovih jedinjenja.
l-4C-alkil je ravno-lančani ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri su butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil, i, pogotovo, etil i metil radikali. l-7C-alkil je ravno-lančani ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 7 atoma ugljenika. Primeri su heptil, izoheptil (5-metilheksil), heksil, izoheksil (4-metilpentil), neoheksil (3,3-dimetilbutil), pentil, izopentil (3-metilbutil), neopentil (2,2-dimetilpropil), butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil, etil i metil radikali. l-4C-alkoksi je radikal koji, u dodatku na atom kiseonika, sadrži ravno-lančani ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri radikala koji imaju 1 do 4 atoma ugljenika koji se mogu spomenuti u ovom kontekstu su, na primer, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, propoksi, izopropoksi, i, pogotovo, etoksi i metoksi radikali.
3-7C-cikloalkil predstavlja ciklopropil, ciklbutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, od kojih su ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil poželjniji.
3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil predstavlja jedan od gore navedenih l-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa jednim od gore navedenih 3-7C-cikloalkil radikala. 3-7C-cikloalkil-l-2C-alkil, pogotovo 3-7C-cikloalkilmetil radikali će u vezi sa ovim biti naglašeni. Primeri koji se mogu navesti su ciklopropilmetil, cikloheksilmetil i cikloheksiletil radikali.
Halogen unutar značenja navedenog pronalaska je jod, brom, hlor ili fluor.
Potpuno ili pretežno fluorom supstituisan l-4C-alkoksi je, na primer, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoksi, perfluoroetoksi, 1,2,2-trifluoroetoksi i pogotovo 1,1,2,2-tetrafluoroetoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, trifluorometoksi i difluorometoksi radikal, od kojih je difluorometoksi radikal poželjniji. "Pretežno" u vezi sa ovim predstavlja daje više od pola atoma vodonika l-4C-alkoksi grupe zamenjeno sa atomima fluora.
l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi predstavlja jednan od gore navedenih 1-4-alkoksi radikala koji je supstituisan sa istim ili drugim gore navedenim l-4C-alkoksi radikalima. Primeri koji se mogu
navesti su 2-(metoksi)etoksi (-0-CH2-CH2-0-CH3) i 2-(etoksi)etoksi radikal (-0-CH2-CH2-0-CH3). l-4C-alkoksi-l-4C-alkil predstavlja jedan od gore navedenih l-4C-alkil radikala koji je supstituisan sa jednim od gore navedenim l-4C-alkoksi radikalima. Primeri koji se mogu navesti su 2-etoksietil i 3-metoksipropil radikal.
Mono- ili di-l-4C-alkilamino radikali sadrže u dodatku na atom azota, jedan ili dva gore navedena l-4C-alkil radikala. Poželjni su di-l-4C-alkilamino radikali, pogotovo dimetilamino, dietilamino i diizopropilamino radikali.
Mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil radikali sadrže u dodatku na karbonilnu grupu jedan od gore navedenih mono- ili di-l-4C-alkilamino radikala. Primeri koji se mogu navesti su N-metil, N,N-dimetil, N-etil, N-propil, N,N-dietil i N-izopropilaminokarbonil radikal.
Mono- ili di-l-4C-alkilaminosulfonil predstavlja sulfonil grupu za koju je jedan od gore navedenih mono- ili di-l-4C-alkilamino radikala vezan. Primeri koji se mogu navesti su metilaminosulfonil, dimetilaminosulfonil i etilaminosulfonil radikal. l-4C-alkilkarbonilamino radikal je, na primer, propionilamino [C3H7(0)NH-] i acetilamino radikal [CH3C(0)NH-]. l-4C-alkilsulfonilamino radikal je, na primer, propilsulfonilamino [C3H7S(0)2NH-] i metilsulfonilamino radikal [CH3S(0)2NH-]. l-4C-alkoksikarbonil je karbonil grupa za koju je jedan od gore navedenih l-4C-alkoksi radikala vezan. Primeri su metoksikarbonil [CH30-C(0)-] i etoksikarbonil [CH3CH20-C(0>] radikali.
Fenil-l-4C-alkoksi predstavlja jedan od gore navedenih l-4C-alkoksi radikala, koji je supstituisan sa fenil radikalom. Primeri koji se mogu navesti su benziloksi i fenetoksi radikal.
Fenil-l-4C-alkil predstavlja jedan od gore navedenih l-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa fenil radikalom. Primeri koji se mogu navesti su fenetil i benzil radikal.
Piridil-l-4C-alkil predstavlja jedan od gore navedenih l-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa piridil radikalom. Primeri koji se mogu navesti su piridiletil i piridilmetil radikal.
Piridil obuhvata piridin-2-il, piridin-3-il i piridin-4-il.
N-oksid predstavlja N-oksid na piridinu koji je supstituisan sa R4.
Het je vezan za susednu sulfonil grupu preko atoma azota u prstenu, i je 3- do 7-očlani potpuno zasićeni heterociklični prsten koji obuhvata jedan atom azota, za koji je sulfonil grupa vezana, i opciono jedan drugi heteroatom izabran iz grupe koju čine N(R210), kiseonik i sumpor.
Primeri Het mogu uključivati, bez ograničenja, aziridin-l-il, azetidin-l-il, pirolidin-l-il, piperidin-1-il, homopiperidin-l-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, 4N-(l-4C-alkil)-homopiperazin-l-il, ili 4N-(l-4C-alkil)-piperazin-l-il kao što je npr. 4N-metil-piperazin-l-il.
Jedinjenja prema ovom pronalasku, koja se mogu navesti, uključuju na primer jedinjenja formule Ia
u kojoj Rl i R4 imaju značenje data gore i A pogodno uključuje 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-brom-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 7-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 7-hidroksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 7-etoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 7-(2-metoksi-etoksi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 7-(l,l,l-trifluoroetoksi)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-il, 7-(feniletoksi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 7-(feniletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 7-(toliletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 7-(pirid-4-iletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 7-(pirid-2-iletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 7-(pirid-3-iletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 7-(4-metoksipirid-2-iletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-n-
butil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-metoksifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-metilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-nitro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(pirid-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-cijanofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-aminofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-dimetilaminofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-hidroksifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-trifluoro-metilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-fenilsulfonilaminofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(3,4-dimetoksifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(3,4-dihlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-il, 6-(3,5-dihlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-benziloksifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-benziloksi-3-fluoro-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(3-metil-butil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-cikloheksilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-benzil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-izopropil-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-il, 6-n-pentil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-il, 6-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(2-fluorofenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il, 6-(4-bromofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(3-bromofenil)- 3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il, 6-(3-metilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-fenetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(3-fenilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-bromo-fenil-metil)-3H-imidazo- [4,5-b] piridin-2-il, 6-(4-acetamidofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-metoksikarbonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-karboksi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-metoksikarbonil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-dimetilamino-karbonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-il, 6-(4-dimetilaminosulfonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-dietilaminosulfonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-metilaminosulfonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-il, 6-(4-aminosulfonil-fenil)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-etilaminosulfonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il ili 6-(3-fluoro-4-dimetilaminosulfonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-il, ili 6-[4-(azetidin-l-sulfonil)-fenil]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-[4-(pirolidin-l-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-[4-(piperidin-l-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-[4-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(3-hidroksi-fenil)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il, 6-(3,5-dihloro-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il ili 6-(4-benziloksi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il.
Jedinjenja prema ovom pronalasku, koja se mogu naročito navesti, uključuju na primer ona jedinjenja formule Ia kao što je prikazano gore,
u kojoj Rl je vodonik, R4 je metil, i A ima jedno od značenja navedenih u prethodnom paragrafu.
Pogodne soli za jedinjenja formule I - u zavisnosti od supstitucije - su sve adicione soli sa kiselinama ili sve soli sa bazama. Posebno treba navesti farmakološki podnošljive neorganske i organske kiseline i baze uobičajeno primenjene u farmaciji. Te pogodne adicione soli sa kiselinama su, sa jedne strane, ne rastvorne u vodi i, posebno, rastvorne u vodi, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil) benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, malična kiselina, fumarna kiselina, sukcinilna kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, gde su kiseline koje su korišćene za dobijanje soli - u zavisnosti od toga da lije potrebna mono ili polibazna kiselina i od toga koja je so poželjna - u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili nekom koji se od toga razlikuje.
S druge strane, soli sa bazama su - u zavisnosti od supstitucije - takođe pogodne. Kao primer takvih soli su navedene litijumove, natrijumove, kalijumove, kalcijumove, aluminij umove, magnezij umove, titanijumove, amonijačne, megluminove i guanidijumove soli, ovde, takođe su baze upotrebljene u dobijanju soli u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili nekom različitom od njega.
Farmakološki nepodnošljive soli koje se mogu dobiti, na primer, kao proizvod postupka u proizvodnji jedinjenja prema pronalasku, na industrijskom nivou, se prevode u farmakološki podnošljive soli pomoću metoda koje su poznate stručnjaku u toj oblasti.
Prema ekspertskom znanju, jedinjenja prema pronalasku kao i njihove soli, npr. kada se izoluju u kristalnom obliku, mogu sadržati različite količine rastvarača. Prema tome, u obimu pronalaska uključeni su svi solvati i posebno svi hidrati jedinjenja formule I, kao i svi solvati i posebno svi hidrati soli jedinjenja formule I.
Stručnjak u oblasti na osnovu njegovog/njenog ekspertnog znanja zna da jedinjenja prema ovom pronalasku mogu postojati, u pogledu na kondenzovani imidazo prsten, u različitim tautomernim oblicima kao što su npr. u 1-H obliku ili, poželjno, u 3-H obliku, koji je prikazan u formuli I. Pronalazak uključuje sve shvatljive tautomere u čistom obliku, kao i u bilo kom mešajućem odnosu. Naročito, pronalazak uključuje čiste 1-H i, poželjno, 3-H tautomere, kao i bilo koje njihove smeše.
Jedinjenja prema rešenju a ovog pronalaska, koje vredi navesti, su ona jedinjenja formule I u kojoj Rl je vodonik ili l-2C-alkil,
R2 je vodonik, halogen, fenil, ili R21- i/ili R211-supstituisani fenil, u kome
R21 je l-4C-alkil, cijano, halogen, mono- ili di-l-4C-alkilamino, trifluorometil, mono- ili di-1-4C-alkilaminosulfonil, hidroksil, fenil-1-4C-alkoksi, ili -S(0)2-Het, u kome
Het je azetidin-l-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, ili 4N-(R210)-piperazin-l-il, u kome
R210 je l-4C-alkil,
R211 je halogen,
R3 je vodonik,
R4 je metil, ili metoksi,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.
Jedinjenja prema rešenju a ovog pronalaska, koje vredi navesti, su ona jedinjenja formule I u kojoj Rl je vodonik, metil ili etil,
R2 je vodonik, jod, brom, fenil, ili R21- i/ili R211-supstituisani fenil, u kome
R21 je metil, cijano, hlor, fluor, dimetilamino, trifluorometil, dimetilaminosulfonil, hidroksil,
benziloksi, ili -S(0)2-Het, u kome
Het je azetidin-l-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, ili 4N-metil-piperazin-l-il, u kome
R211 je hlor,
R3 je vodonik,
R4 je metil, ili metoksi,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.
Jedinjenja prema rešenju a ovog pronalaska, koje vredi navesti, su ona jedinjenja formule I u kojoj Rl je vodonik ili metil,
R2 je vezan na 6-položaju 3H-imidazo[4,5-b]piridin prstena, i je vodonik, jod, brom, fenil, 3-hidroksi-fenil, 4-(R21)-fenil, ili 3,5-di-hloro-fenil, u kome
R21 je metil, cijano, hlor, fluor, dimetilamino, trifluorometil, dimetilaminosulfonil, hidroksil,
benziloksi, ili -S(0)2-Het, u kome
Het je azetidin-l-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, ili 4N-metil-piperazin-l-il, u kome
R3 je vodonik,
R4 je metil, ili metoksi,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.
Pronalazak se u drugom rešenju (rešenje b) odnosi na jedinjenja formule I,
u kojoj
Rl je vodonik ili l-4C-alkil,
R2 je vodonik, halogen, hidroksil, nitro, amino, l-7C-alkil, trifluorometil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno fluorom supstituisan 1-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, mono-ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, mono- ili di-l-4C-alkilaminosulfonil, 1-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkilsulfonilamino, fenil, R21- i/ili R211-supstituisani fenil, fenill-4C-alkil, fenil-l-4C-alkil pri čemu je deo fenila supstituisan sa R22, fenil-l-4C-alkoksi,
piridil, piridil supstituisan sa R23, piridil-l-4C-alkil, piridil- l-4C-alkil pri čemu je deo
piridila supstituisan sa R24, u kome
R21 je cijano, halogen, karboksil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, aminokarbonil, mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, l-4C-alkilkarbonilamino, 1 -4-alkoksikarbonil, aminosulfonil, mono- ili di-l-4C-alkilaminosulfonil, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, trifluorometil, hidroksil,
fenilsulfonilamino ili fenil-l-4C-alkoksi,
R211 je halogen ili l-4C-alkoksi,
R22 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,
R23 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,
R24 je halogen, l-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
R3 je vodonik, halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,
R4 je l-4C-alkil,
i soli, N-okside i soli N-oksida ovih jedinjenja.
Jedinjenja prema rešenju b ovog pronalaska, koje vredi navesti, su ona jedinjenja formule I
u kojoj
Rl je vodonik ili l-2C-alkil,
R2 je vodonik, halogen, fenil, ili R21-supstituisani fenil, u kome
R21 je l-4C-alkil, cijano, halogen, mono- ili di-l-4C-alkilamino ili trifluorometil,
R3 je vodonik,
R4 je metil,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.
Jedinjenja prema rešenju b ovog pronalaska, koje vredi navesti, su ona jedinjenja formule I
u kojoj
Rl je vodonik, metil ili etil,
R2 je vodonik, jod, brom, fenil, ili R21-supstituisani fenil, u kome
R21 je l-4C-alkil, cijano, hlor, fluor, dimetilamino ili trifluorometil,
R3 je vodonik,
R4 je metil,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.
Pronalazak se u trećem rešenju (rešenje c) odnosi na jedinjenja formule I,
u kojoj
Rl je vodonik ili l-4C-alkil;
i kojoj
ili
R2 je R21- i R211 -supstituisani fenil, u kome
R21 je l-4C-alkil, cijano, halogen, mono- ili di-l-4C-alkilamino, trifluorometil, mono- ili di-1-4C-alkilaminosulfonil, hidroksil, fenil-l-4C-alkoksi, ili -S(0)2-Het, u kome
Het je azetidin-l-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, ili 4N-(l-4C-alkil)-piperazin-l-il, i
R211 je halogen,
ili
R2 je R21-supstituisani fenil, u kome
R21 je mono- ili di-l-4C-alkilaminosulfonil, hidroksil, fenil-l-4C-alkoksi, ili
-S(0)2-Het, u kome
Het je azetidin-l-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, ili 4N-(l-4C-alkil)-piperazin-l-il;
i u kojoj
R3 je vodonik,
R4 je l-4C-alkil,
i soli, N-okside i soli N-oksida ovih jedinjenja.
Jedinjenja prema rešenju c ovog pronalaska, koje vredi navesti, su ona jedinjenja formule I
u kojoj
Rl je vodonik ili l-2C-alkil;
i u kojoj
ili
R2 je R21- i R211-supstituisani fenil, u kome
R21 je metil, cijano, hlor, fluor, dimetilamino, trifluorometil, dimetilaminosulfonil, hidroksil,
benziloksi, ili -S(0)2-Het, u kome
Het je azetidin-l-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, ili 4N-metil-piperazin-l-il, i
R211 je hlor,
ili
R2 je R21-supstituisani fenil, u kome
R21 je dimetilaminosulfonil, hidroksil, benziloksi, ili -S(0)2-Het, u kome
Het je azetidin-l-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, ili 4N-metil-piperazin-l-il;
i u kojoj
R3 je vodonik,
R4 je metil,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.
Jedinjenja prema rešenju c ovog pronalaska, koje vredi navesti, su ona jedinjenja formule I
u kojoj
Rl je vodonik ili metil;
i u kojoj
R2 je vezan za 6-položaj 3H-imidazo[4,5-b]piridin prstena, i je
ili
dihlorofenil, kao stoje npr. 3,5-dihlorofenil,
ili
R21 -supstituisani fenil, u kome
R21 je dimetilaminosulfonil, hidroksil, benziloksi ili -S(0)2-Het, u kome
Het je azetidin-l-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, ili 4N-metil-piperazin-l-il;
i u kojoj
R3 je vodonik,
R4 je metil,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.
Prinalazak se u četvrtom rešenju (rešenje d) odnosi na jedinjenja formule I,
u kojoj
Rl je vodonik ili metil,
R2 je R21 -supstituisani fenil, u kome
R21 je aminosulfonil, mono- ili di-l-4C-alkilaminosulfonil, ili -S(0)2-Het, u kome
Het je azetidin-l-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, ili 4N-(l-4C-alkil)-piperazin-l-il,
R3 je vodonik,
R4 je metil, ili metoksi,
i soli, N-okside i soli N-oksida ovih jedinjenja.
Jedinjenja prema rešenju d ovog pronalaska, koje vredi navesti, su ona jedinjenja formule I
u kojoj
Rl je vodonik,
R2 je vezan za 6-položaj 3H-imidazo[4,5-b]piridin prstena, i je 4-(R21)-fenil, u kome
R21 je aminosulfonil, mono- ili di-l-2C-alkilaminosulfonil, ili -S(0)2-Het, u kome
Het je azetidin-l-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, ili 4N-(l-2C-alkil)-piperazin-l-il,
R3 je vodonik,
R4 je metil, ili metoksi,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.
Jedinjenja prema rešenju d ovog pronalaska, koje vredi navesti, su ona jedinjenja formule Ia kao što je prikazano gore, u kojoj
Rl je vodonik,
R4 je metil ili metoksi, i
A je 6-(4-dimetilaminosulfonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-dietilaminosulfonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-metilaminosulfonil-fenil)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-aminosulfonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-etilaminosulfonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il,
6-[4-(azetidin-l-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-[4-(pirolidin-l-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-[4-(piperidin-l-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, ili 6-[4-(4-metil-piperazin-l-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.
Jedinjenja prema rešenju d, koje naročito vredi navesti, su ona jedinjenja formule Ia kao što je prikazano gore, u kojoj
Rl je vodonik,
R4 je metil, i
A je 6-(4-dimetilaminosulfonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-dietilamino-sulfonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-metilaminosulfonil-fenil)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-aminosulfonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-etilaminosulfonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il,
6-[4-(azetidin-l-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-[4-(pirolidin-l-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-[4-(piperidin-l-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, ili 6-[4-(4-metil-piperazin-l-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.
Jedinjenja formule I prema pronalasku su, u zavisnosti od značenja Rl, hiralna jedinjenja. Pronalazak obuhvata sve shvatljive enantiomere u čistom obliku, kao i u bilo kom mešajućem odnosu, uključujući racemat.
Posebno rešenje jedinjenja navedenog pronalaska obuhvata ona jedinjenja formule I u kojima je R4 metil.
Drugo posebno rešenje jedinjenja navednog pronalaska obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj je R4 metoksi, a svi drugi supstituenti su kao što je definisano u rešenjima od a do d, ili kao što je definisno gore u bilo kom jedinjenju prema navedenom pronalasku.
Drugo posebno rešenje jedinjenja navedenog pronalaska obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj R3 je vodonik.
Drugo posebno rešenje jedinjenja navedenog pronalaska obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj Rl je etil ili, pogotovo, metil.
Drugo posebno rešenje jedinjenja navedenog pronalaska obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj Rl je vodonik.
Drugo posebno rešenje jedinjenja navedenog pronalaska obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj Rl je vodonik i R4 je metil.
Drugo posebno rešenje jedinjenja navedenog pronalaska obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj R3 je vodonik i R4 je metoksi.
Drugo posebno rešenje jedinjenja navedenog pronalaska obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj R4 je metil i R3 je vodonik.
Drugo posebno rešenje jedinjenja navedenog pronalaska obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj R4 je metoksi i R3 je vodonik.
Drugo posebno rešenje jedinjenja navedenog pronalaska obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj R4 je metil, R3 je vodonik i Rl je etil, ili pogotovo metil, ili još osobitije vodonik.
Drugo posebno rešenje jedinjenja navedenog pronalaska obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj R4 je metoksi, R3 je vodonik i Rl je etil, ili pogotovo metil, ili još osobitije vodonik.
Drugo posebno rešenje jedinjenja navedenog pronalaska obuhvata ona jedinjenja formule I u kojoj supstituisani R2 je vezan za 6-položaj imidazopiridinskog prstena.
Supstituenti R2 i R3 jedinjenja formule I, prema ovom pronalasku, mogu biti vezani za bilo koji atom ugljenika u prstenu piridinskog dela 3H-imidazo[4,5-b]piridinskog prstena, pri čemu posebno rešenje jedinjenja navedenog pronalaska obuhvata ona jedinjenja formule Ia u kojima je R2 vezan za 6-položaj imidazopiridinskog prstena i R3 je vodonik.
Brojanje imidazopiridinskog prstena:
Drugo posebno rešenje jedinjenja navedenog pronalaska uključuje ona jedinjenja koja obuhvataju sledeće:
Rl je vodonik,
R2 je vezan za 6-položaj 3H-imidazo[4,5-b]piridin prstena,
R3 je vodonik, i
R4 je metil.
Supstituenti R21 i R211 jedinjenja, prema ovom pronalasku, mogu biti vezani u orto, meta ili para položaju u odnosu na mesto vezivanja u kome je fenilni prsten vezan za imidazopiridinski prsten, pri čemu posebno rešenje jedinjenja navedenog pronalaska uključuje ona jedinjenja formule I u kojoj je supstituent R21 vezan u meta ili, pogotovo, para položaju, i pri čemu posebno rešenje jedinjenja navedenog pronalaska uključuje ona jedinjenja formule I u kojoj je R211 vodonik i supstituent R21 je vezan u para položaju.
Jedinjenja formule I prema pronalasku mogu, na primer, da se dobiju na osnovu sinteze koja je naznačena i prikazana dole ili na način koji je opisan nizom primera u sledećim primerima ili analogno ili slično tome.
Reakciona shema 1 dole prikazuje nizom primera dobijanje jedinjenja formule I, u kojoj Rl, R2, R3 i R4 imaju značenja ukazana gore. U prvom reakcionom koraku, diamino jedinjenja formule V, u kojoj R2 i R3 imaju značenje ukazano gore, su prevedena u derivate 3H-imidazo[4,5-b]piridina na način koji je poznat iz literature ili analognom ili sličnom primenom postupaka poznatih iz literature. Na primer, navedena jedinjenja formule V mogu da reaguju sa karboksilnom kiselinom ili derivatima karboksilne kiseline formule IV, u kojoj Rl ima značenje ukazano gore, Y je pogodna odlazeća grupa, povoljno hlor, i X je cijano ili karboksil radikal, kako bi se dobila u reakciji kondenzacije jedinjenja formule III, u kojoj Rl, R2, R3 i Y imaju značenja navedena gore. Ova reakcija kondenzacije se može izvoditi jednom od poznatih tehnika ili kao što je opisano nizom primera u sledećim primerima, na primer, primenom pogodnog kondenzujućeg agensa kao što je, poželjno, polifosforna kiselina u pogodnom inertnom rastvaraču ili, poželjno, bez rastvarača primenom viška kondenzujućeg agensa, poželjno na povišenoj temperaturi, osobito na 130°-170°C. Alternativno, jedinjenja formule III se takođe mogu, na osnovu literature, dobiti poznatim tehničkim procedurama (npr. kao stoje opisano u L. Bukovvski i sar., Pharmazie 1999, 54(9), 651-654 ili G. Cleve i sar., Liebigs Ann. Chem. 1971, 747, 158-171).
Jedinjenja formule III, u kojima Rl, R2, R3 i Y imaju značenja navedena gore, se mogu konvertovati izvesnim fosfanima u odgovarajuće fosfonijum soli. Poželjno, jedinjenja formule III reaguju sa tributilfosfanom ili trifenilfosfanom kako bi se dobila odgovarajuća jedinjenja formule II, u kojima Rl, R2, R3 i Y imaju značenja navedena gore i Rje butil ili fenil. Navedena reakcija se može vršiti na način koji je uobičajen sam po sebi ili kao što je opisano u sledećim primerima u pogodnom rastvaraču kao što je, na primer, acetonitril ili N,N-dimetilformamid ili u njihovoj smeši, na povišenoj temperaturi, poželjno na 90°-150°C, opciono u prisustvu pomoćnog sredstva kao što je tetrabutilamonijum jodid.
Jedinjenja formule II, u kojoj Rl, R2, R3 i Y imaju značenja navedena gore i Rje butil ili fenil, reaguju sa jedinjenjima formule VI, u kojoj R4 ima značenje navedeno gore i PG1 predstavlja pogodnu amino zaštitnu grupu, na primer tritil, ili acetil (odn. jedinjenja formule Via), ili ona navedena u "Protective Groups in Organic Svnthesis", T. Greene i P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3. izd.) ili u "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistrv Series N Group)", P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000). Navedena reakcija se može vršiti na način kao što je opisan u sledećim primerima ili kao što je poznato stručnjaku u oblasti prema Wittig-ovoj reakciji. U obimu ovog pronalaska, navedena Wittig-ova reakcija se poželjno vrši u pogodnom rastvaraču kao što je, na primer, metanol, tetrahidrofuran, toluen ili njihova smeša, primenom pogodne baze kao što je, na primer, hidrid ili natrijum metanolat, na sobnoj temperaturi ili na povišenoj temperaturi, poželjno na 20°-80°C. Sa pogledom na konfiguraciju egzociklične dvostruke veze dobijene Wittig-ovom reakcijom, rezultat može biti Z- ili E-konfigurisani proizvod, pogotovo, njihova smeša.
U koraku koji prati Wittig-ovu reakciju, dobijena jedinjenje(a) su konvertovana u odgovarajuća slobodna jedinjenja uklanjanjem gore navedene zaštitne grupe PG1 na sam po sebi uobičajen način. Na primer, kada je PG1 tritil, detritilacija se može izvršiti, na primer, uz pomoć vodene sirćetne kiseline prema proceduri naznačenoj u sledećim primerima, ili, kada je PG1 acetil, odstranjivanje acetil grupe se može izvršiti, na primer, u vodenoj sumpornoj kiselini na povišenoj temperaturi, kao što je npr. u vodenoj sumpornoj kiselini jačine 10% na temperaturi ključanja.
Redukcija gore navedene egzociklične dvostruke veze koja prati deprotekcionu reakciju dovodi do željenih jedinjenja formule I, u kojoj Rl, R2, R3 i R4 imaju značenja navedena gore. Ova reakcija se, prema procedurama koje su poznate stručnjaku u ovoj oblasti ili prema sledećim primerima u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je, na primer, paladijum na aktivnom uglju ili platinijum dioksidu, u pogodnom rastvaraču (npr. u niskom alkoholu, kao što je, na primer, metanol), može vršiti kao reakcija hidrogenizacije. Ako je potrebno, rastvaraču se može dodati kiselina, kao što je trifluorosirćetna kiselina ili sirćetna kiselina.
Jedinjenja formule IV su komercijalno dostupna ili se mogu dobiti na poznati način.
Jedinjenja formule V su takođe komercijalno dostupna ili su poznata npr. iz S.-X. Cai i sar., J. Med. Chem. 1997, 40(22), 3679-3686 ili iz Cugola i sar., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 22, 2749-2754 ili se mogu dobiti prema reakcionoj shemi 2.
Kao što je prikazano u reakcionoj shemi 2, u prvom koraku jedinjenja formule VIII, u kojoj R3 ima značenja navedena gore i Wl je pogodna odlazeća grupa (npr. jod ili brom), reaguju sa boronskom kiselinom ili estrima boronske kiseline formule R2-Z1, u kojoj R2 je pogodan fenil ili, pogotovo, R21- i/ili R211-supstituisani fenil i Zl je grupa boronske kiseline ili grupa estra boronske kiseline, pod uslovima koja su pogodna Suzuki reakciji kako bi se dobila odgovarajuća jedinjenja formule
VII.
Zgodno, Suzuki reakcija je vršena kao što je poznato osobi običnih veština na način i/ili tehnikom kao što je opisano dole i specifikovano nizom sledećih primera ili analogno ili slično tome.
Nitro grupa jedinjenja formule VII je redukovana na tehnički poznati način ili kao što je opisano u sledećim primerima (npr. uz pomoć kalaj dihlorida ili hidrogenizacijom u prisustvu katalizatora paladijuma) kako bi se dobila odgovarajuća diamino jedinjenja formule V.
Jedinjenja formule VIII su poznata (npr. komercionalno dostupna) ili se mogu dobiti prema poznatim procedurama ili analogno ili slično tome.
Jedinjenja formule R2-Z1 su takođe poznata (npr. komercionalno dostupna) ili se mogu dobiti na tehnički poznati način ili analogno ili slično tome.
Jedinjenja formule VI, u kojoj R4 ima značenje navedeno gore i PG1 predstavlja navedenu pogodnu zaštitnu grupu, se mogu dobiti, na primer, kao što je opisano sledećim primerima ili kao što je predstavljeno u reakcionoj shemi 3.
U prvom koraku amino grupa estarskog jedinjenja formule X, u kojoj R4 ima značenja ukazana gore i deo -C02R' je poželjno metil estar grupa, je zaštićena gore navedenom pogodnom zaštitnom grupom PG1, poželjno tritil, pod standardnim uslovima kako bi se dobila odgovarajuća jedinjenja formule IX.
U drugom koraku estarska grupa formule X, u kojoj R4 ima značenja navedena gore i PG1 predstavlja pogodnu zaštitnu grupu, je redukovana kako bi se dobila željena jedinjenja formule VI. Navedena redukciona reakcija je vršena, kao što je opisano u sledećim jedinjenjima ili kao što je poznato stručnjaku u ovoj oblasti, primenom selektivnog redukcionog agensa kao što je, na primer, pogodni metal hidridi, pogotovo diizobutilaluminijum hidrid, u pogodnim rastvaračima (npr. toluen), opciono na smanjenoj temperaturi.
Jedinjenja formule X, u kojoj R4 ima značenje dato gore, su bilo poznata (vidi npr. D. Markees i sar. J. Ara. Chem. Soc. 1956, 78, 4130-4133) ili se mogu dobiti kao što je prikazano u reakcionoj shemi 4.
Reakciona shema 4 pokazuje nizom primera sintezu jedinjenja formule X, u kojoj R4 je l-4C-alkil, pogotovo metil, polazeći od odgovarajućih jedinjenja formule XI, u kojoj PG2 predstavlja pogodnu zaštitnu grupu, poželjno acetil. Stoga, u prvom koraku, navedena jedinjenja formule XI su podvrgnute reakciji oksidacije. Ova oksidacija se može vršiti na tehnički poznati način ili kao što je opisano u sledećim primerima, primenom pogodnog oksidacionog agensa, kao što je, na primer, kalijum permaganat. U drugom koraku jedinjenja dobijena reakcijom oksidacije se konvertuju u odgovarajuća estarska jedinjenja - poželjno jedinjenja metil estra - formule X. Navedena konverzija se može vršiti prema tehničkom poznatom načinu ili kao stoje opisano u sledećim primerima, npr. primenom metanske hlorovodonične kiseline, poželjno na temperaturi ključanja, kako bi se dobio metil estar.
Jedinjenja formule XI su poznata (npr. iz M. Belcher, J. Am. Soc. 1952, 74, 1916-1918) ili se mogu dobiti analogno ili slično poznatim postupcima.
Alternativno, jedinjenja formule VI, u kojima R4 je metil i PG1 ima značenje data gore, kao i jedinjenja formule Via, u kojoj R4 je metil, se takođe mogu dobiti prema postupku prikazanom u reakcionoj shemi 5.
Alternativno, jedinjenja formule I, u kojoj Rl je vodonik i R2, R3 i R4 imaju značenja data gore, se takođe mogu dobiti postupkom prikazanim u reakcionoj shemi 6, opisanoj dole i specifikovanoj nizom primera u sledećim primerima.
Stoga, jedinjenja karbonske kiseline formule V, u kojoj Rl i R2 imaju značenja data gore, su amidifikovana sa diamino jedinjenjima formule XII ili XIII, u kojoj R4 i PG1 imaju značenja navedena gore, na način uobičajen sam po sebi stručnjaku primenom pogodnog amido vezujućeg reagensa (npr. 0-[(etoksikarbonil)kanometilen-amino]-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetra-fluoroborat), zaštitna grupa PG1 je uklonjena na tehnički poznati način i amid je ciklizovan uz pomoć odgovarajućeg kondenzacionog agensa (npr. polifosforna kiselina) na povišenoj temperaturi. Ukoliko postupak počne od jedinjenja formule XIII, dvostruka veza je naknadno hidrogenizovana primenom standardnog postupka.
Prema tome, jedinjenja formule XII se mogu dobiti iz jedinjenja formule XIII selektivnom hidrogenizacijom egzociklične dvostruke veze na način poznat stručnjaku (npr. u prisustvu paladijuma na ugljeniku).
Jedinjenja formule XIII se mogu dobiti polazeći od jedinjenja formule VI produžavanjem egzocikličnog ugljeničnog lanca, na primer, sa Wittig-ovom reakcijom ili, pogotovo, reakcijom kondenzacije (sa derivatom malonske kiseline, pogotovo sa derivatom estra malonske kiseline) i potom saponifikacijom estarske grupe. Navedene reakcije se mogu vršiti na način poznat stručnjaku ili kao što je opisano u sledećim primerima ili analogno ili slično tome.
U drugoj alternativi, jedinjenja formule I, u kojoj Rl, R3, R4 imaju značenja data gore i R2 je fenil ili R21- i/ili R211-supstituisani fenil, se mogu dobiti kao stoje prikazano u reakcionoj shemi 7 i specifikovati nizom primera u sledećim primerima.
Jedinjenja formule XIV, u kojoj Rl, R3 i R4 imaju značenje navedeno gore i W2 je pogodna odlazeća grupa (npr. jod ili brom), reaguju sa boronskom kiselinom ili estrom boronske kiseline formule R2-Z1, u kojoj R2 je pogodan fenil ili, pogotovo, R21- i/ili R211-supstituisani fenil i Zl je grupa boronske kiseline ili grupa estra boronske kiseline, pod uslovima koji odgovaraju Suzuki reakciji.
Jedinjenja formule XIV, u kojoj Rl, R3 i R4 imaju značenja navedena gore i W2 je pogodna odlazeća grupa (npr. jod ili brom), se mogu dobiti na osnovu sintetskih pravaca koji su opisani u ovom pronalasku ili kao što je opisano u sledećim primerima ili uz to analogno ili slično.
Ipak druga alternativa, jedinjenja formule I, u kojoj Rl je vodonik, R3 i R4 imaju značenja data gore i R2 je fenil ili R21- i/ili R211-supstituisani fenil, se mogu takođe dobiti kao što je prikazano u reakcionoj shemi 8 i specifikovati nizom primera u sledećim primerima.
Kao što je prikazano u reakcionoj shemi 2, jedinjenja formule XV, u kojoj R3 ima značenje dato gore i W3 je pogodna odlazeća grupa (npr. jod ili brom), se mogu konvertovati sa jedinjenjima formule XII, u kojoj R4 i PG1 imaju značenja navedena gore, preko reakcije formiranja amidne veze, uklanjanja zaštitne grupe PG1 i, na kraju, Suzuki reakcije sa jedinjenjima formule R2-Z1, u kojoj R2 je fenil ili R21- i/ili R211-supstituisani fenil i Zl imaj značenja data gore, u odgovarajuća jedinjenja formule I, pri čemu pod uslovima koji odgovaraju Suzuki reakciji koja se dešava simultano, ciklizacija zauzima mesto.
Pogodno, Suzuki reakcije prema ovom pronalasku se vrše kao što je poznato osobi uobičajene veštine u tehnici i/ili načinu kao što je opisano dole i specifikovane nizom primera u sledećim primerima ili analogno ili slično tome.
U više detalja, navedene Suzuki rekacije se mogu same izvoditi u organskim rastvračima, na primer, u toluenu, benzenu, dimetilformamidu ili u etru (npr. dimetoksietanu ili, pogotovo, dioksanu) ili alkoholnim rastvaračima ili u njihovoj smeši, ili poželjno u smeši koja obuhvata organski rastvarač (pogotovo dioksan) i vodu, sa organskom (npr. trietilamin) ili poželjno neorganskom bazom (npr. kalijum hidroksid, talijum hidroksid, natrijum bikarbonat, cezijum karbonat, cezijum fluorid ili kalijum karbonat) u prisustvu prelaznog matalnog katalizatora, na primer, nikla ili, pogotovo, paladijuma katalizatora (npr. Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4) ili PdCl2(PCy3)2, i, opciono, litijum hlorida. Reakcija se izvodi 10 minuta do 5 dana, uglavnom 30 minuta do 24 sata, ili 48 do 70 sata na temperaturi u opsegu od 20° do 160°C, uglavnom 60° do 130°C. Pogodno, rastvarači koji su upotrebljeni su degazirani i reakcija je izvedena pod zaštitnim gasom.
Boronske kiseline ili estri boronske kiseline (npr. pinakol estri) formule R2-Z1, u kojima R2 i Zl imaju značenja navedena gore, su poznata ili se mogu dobiti na tehnički poznati način ili analogno ili slično poznatim jedinjenjima. Estri boronske kiseline (npr. pinakol estri) formule R2-Z1 se mogu dobiti, na primer, kao što je opisano u sledećim primerima polazeći od fenil triflata ili, pogotovo, fenil halida, poželjno bromida i jodida, primenom npr. bis-(pinakolato)-diborona u prisustvu prelaznog metala, poželjno paladijuma, katalizatora. Opciono dobijeni estri boronske kiseline mogu biti izolovani ili, poželjno, su proizvedena i primenjena za sledeću Suzuku reakciju bez izdvajanja.
Jedinjenja formule XV su poznata ili se mogu dobiti prema poznatim postupcima koja su analogna ili slična za dobijanje poznatih jedinjenja.
Jedinjenja formule I, u kojoj Rl, R2 i R3 imaju značenja navedena gore i R4 jel-4C-alkoksi, se mogu dobiti iz odgovarajućih jedinjenja formule VI i II prema reakcionoj shemi 1 ili kao što je opisano nizom primera sledećim primerima.
Jedinjenja formule VI, u kojoj PG1 ima značenje navedeno gore, npr. tritil, i R4 je l-4C-alkoksi, se mogu dobiti iz odgovarajućih jedinjenja formule X prema reakcionoj shemi 3. Jedinjenja formule X, u kojoj R4 je l-4C-alkoksi, pogotovo metoksi, i deo -C02R' je poželjno metil estar, se mogu dobiti prema reakcionoj shemi 9 primenom alkohola R4-H. Odgovarajući koraci su opisani nizom primera sledećim primerima.
(i) a: hloriranje; b: metanol, formiranje diestra; (ii) R4-H, nukleofilna supstitucija; (iii) mono-saponifikacija; (iv) (PhO)2P(0)N3, t-BuOH, Curtlus-ovo premeštanje; (v) Boe deprotekcija
Treba naglasiti, da opciona jedinjenja formule I se mogu konvertovati u druga jedinjenja formule I metodama sa jednom od uobičajenih poznatih veština u tehnici ili kao što je opisano u sledećim primerima. Tačnije, kao što je na primer, iz jedinjenja formule I, u kojoj R2 ili R3 je brom ili jod, odgovarajuća arilovana jedinjenja se mogu dobiti gore navedenom Suzuki reakcijom;
ili iz jedinjenja formule I, u kojoj
R21 je benziloksi, odgovarajuće slobodno hidroksilno jedinjenje se može dobiti reakciom debenzilacije;
ili iz jedinjenja formule I, u kojoj
R2 je fenil, odgovarajuća jedinjenja, u kojima R2 je fenil supstituisan sa -S02-Het, se mogu dobiti preko dva koraka hlorosulfonilacije, a potom reakcijom sa odgovarajućim heterocikličnim aminom Het-H.
Opcionao, jedinjenja formule I se mogu prevesti u njihove soli, ili, opciono, soli jedinjenja se mogu prevesti u slobodna jedinjenja. Odgovarajući postupci su poznati stručnjaku iz oblasti.
Jedinjenja formule I se mogu prevesti, opciono, u N-okside, na primer uz pomoć vodonik peroksida u metanolu ili uz pomoć m-hloroperoksibenzojeve kiseline u dihlormetanu. Stručnjak u ovoj oblasti je upoznat na osnovu njegovog/njenog ekspertnog znanja sa stanjima reakcije koja su naročito potrebna za izvođenje N-oksidacije.
Stručnjaku iz ove oblasti je poznato da ako postoji veči broj reaktivnih centara na polaznom ili intermadijarnom jedinjenju, može biti potrebno da se privremeno zaštiti jedna ili više reaktivnih centara sa zaštitnom grupom sa ciljem kako bi se omogućilo da se reakciji odigrava na tačno željenom reaktivnom centru. Detaljan opis za primenu velikog broja dokazanih zaštitnih grupa je pronađen, na primer, u T. Greene i P. Wuts, "Protective Gropus in Organic Svnthesis" (John Wilwy & Sons, Inc. 1999, 3. izd.) ili u P. Kocienski, "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistrv Series N Group" (Thieme Medical Publishers, 2000).
Supstance prema pronalsku su izdvojene i prečišćene na sam po sebi poznat način, npr. destilisanjem rastvarača u vakuumu i rekristalisanjem ostatka dobijenog iz pogodnog rastvarača ili primenom jednog od uobičajenih metoda prečišćavanja, kao što je kolonska hromatografija na pogodnom podržavajućem materijalu.
Soli su dobijene rastvaranjem slobodnih jedinjenja u pogodnom rastvraču (na primer u ketonu kao što je aceton, metiletilketon, ili metilisobutilketon, u etru, kao što je dietil etar, tetrahidrofuran ili dioksan, u hlorisanom ugovodoniku, kao što je metilen hlorid ili hloroform, ili u alifatičnom alkoholu male molekulske težine, kao što je etanol, izopropanol) koji sadrži željenu kiselinu, ili u koji je željena kiselina dodata. Soli su dobijene filtracijom, ponovnim taloženjem, taloženjem sa ne rastvaračem za dodate soli ili uparavanjem rastvarača. Dobijene soli se mogu prevesti bazifikovanjem u slobodna jedinjenja koja, zauzvrat, se mogu prevesti u soli. Na ovaj način, farmakološki ne-podnošljive soli se mogu prevesti u farmakološke podnošljive soli.
Pogodno, nevedeno prevođenje u ovom pronalasku se može izvoditi analogno ili slično metodama koje su same po sebi poznate stručnjaku u oblasti, na primer, na način koji je opisan nizom primera u sledećim primerima.
Stručnjak zna na osnovu njegovog/njenog znanja i na osnovu ovih načina sinteze, koja su prikazana i opisana unutar opisa ovog pronalaska, kako da pronađe druge moguće sinteze za jedinjenja prema pronalasku. Sve druge mogućnosti su takođe deo ovog pronalaska.
Opisujući pronalazak u detalje, obim navedenog pronalaska nije ograničen samo na one karakteristike ili rešenja, koji su opisani. Kao što će biti očigledno stručnjaku u oblasti, modifikacije, analogije, varijacije, izvođenja, homologizacije i adaptacije opisu pronalaska mogu biti napravljene na osnovu tehničkog znanja i/ili, osobito, na osnovu otkrića (npr. eksplicitno, implicitno ili inheretno otkriće) navedenog pronalaska bez ograničenja na raspoloživost i obim ovog pronalaska kao što je definisano obimom dodatih zahteva.
Sledeći primeri ilustruju pronalazak u više detalja, bez da ga ograničavaju. Kao i to, da druga jedinjenja prema navedenom pronalasku, čije dobijanje nije eksplicitno objašnjeno, se mogu dobiti na analogan način ili na način koji je poznat stručnjaku u ovoj oblasti primenom uobičajenih metoda dobijanja i procesnih tehnika.
U primerima, t.t. predstavlja tačku topljenja, h sate, d dane, min minute, TLC tanak sloj hromatografije, Rf faktor zadržavanja, MS maseni spektar, M molekularni jon, druge skraćenice imaju svoja značenja uobičajene same po sebi za stručnjake.
Jedinjenja koja su navedena u primerima kao i njihove soli ili soli-slobodnog oblika su poželjna jedinjenja pronalaska.
Primeri
Finalni proizvodi
1. 2-[ 2-( 2- Amino- 4- metilpiridin- 6- il) etill- 3H- imidazo[ 4, 5- blpiridin
U smeši 41 ml metanola, 9.1 ml tetrahidrofurana i 4.5 ml toluenaje suspendovano 2.27 g 4-metil-2-(tritil-amino)-pikolinaldehida (jedinjenje Al) i 2.60 g (3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il-metil)-trifenil-fosfonijum hlorida (jedinjenje A2). U kapima je dodato 4.60 ml rastvora natrijum metanolata u metanolu (1.31 M). Reakciona smeša je mešana 3.5 h na 40°C i uparena do suvog ostatka. Rezultujući ostatak je hromatografisan na silika gelu primenom toluen/etil acetata 1:1 dajući 3.93 g svetio žute pene, koja je suspendovana u 78 ml 50 % jake vodene sirćetne kiseline i zagrevana 0.5 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana, isprana sa vodom, a filtrat je ekstrahovan dva puta sa toluenom. Sjedinjene organske faze su reekstrahovane dva puta sa vodom i sjedinjene vodene faze su uparene do suvog ostatka dajući 1.95 g žute, amorfne čvrste supstance, koja je rastvorena u 250 ml metanola. Dodato je 2.40 ml trifluorosirćetne kiseline i 430 mg paladijuma na aktivnom uglju (10% Pd) i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 3.5 d pod atmosferom vodonika. Potom je katalizator filtriran preko infuzorijske zemlje i reakciona smeša je koncentrovana do suva. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu i ispran dva puta sa smešom zasićenog rastvora natrijum bikarbinata/zasićenog rastvora natrijum hlorida (1:1). Organska faza je osušena primenom natrijum sulfata i koncentrovana do suvog ostatka. Posle hromatografskog prečišćavanja ostatka na silika gelu (dihlormetan/metanol 8:1, 1% N,N-diizopropiletilamin), uparavanja eluenta i liofilizacije iz dioksana, 1.20 g naslovnog jedinjenja je dobijeno u vidu bezbojnog liofilizata. T.t. 45°-47°C. MS: 254.1 (MF<f>). TLC: Rf= 0.40 (dihlorometan/metanol 8:1).
Ia. 2- 12-( 2- Amino- 4- metilpiridin- 6- il) etill- 3H- imidazo[ 4, 5- blpiridin hidrohlorid
U 16 ml dihlormetana je rastvoreno 31 mg 2-[2-(2-Amino-4-metilpiridin-6-il)etil]-3H-imidazo[4,5-bjpiridina (jedinjenje 1). Tokom hlađenja sa ledom, dobijeno je 61 ul rastvora hlorovodonične kiseline u dietiletru (2M jačine). Smeša je uparena do suvog ostatka i ostatakje liofilizovan iz 15 ml vode dajući 35 mg naslovnog jedinjenja u vidu bezbojnog liofilizata. T.t. 136°C. MS: 254.2(MH<+>), 528.8 (2MNa<+>).
lb. 2-[ 2-( 2- Amino- 4- metilpiridin- 6- il) etill- 3H- imidazo[ 4, 5- blpiridin acetat
U 25 ml dihlormetana je rastvoreno 52 mg 2-[2-(2-Amino-4-metilpiridin-6-il)etil]-3H-imidazo[4,5-bjpiridina (jedinjenje 1). Dodato je 2 ml vodene sirćetne kiseline (50% jačine). Smeša je koncentrovana i uparena uspešno sa vodom i dihlormetanom dajući 65 mg naslovnog jedinjenja u vidu pene. T.t. 54°C. MS: 254.2(MH<+>), 528.8 (2MNa<+>).
2. ( R. S)- 2- f3-( 2- Amino- 4- metilpiridin- 6- il) prop- 2- ill- 3H- imidazo[ 4. 5- blpiridin
Polazeći od 4-metil-2-(tritil-amino)-pikolinaldehida (jedinjenje Al) i {l-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil}-trifenil-fosfonijum hlorida (jedinjenje A3) naslovno jedinjenje se može dobiti kao što je opisano dole ili analogno postupku kao u primeru 1. T.t. 48°C. MS: 268.1 (MI-L). TLC: Rf = 0.20 (dihlorometan/metanol 10:1).
U smeši 17.0 ml metanola, 3.6 ml tetrahidrofurana i 2.1 ml toluena je suspendovano 944 g 4-metil-2-(tritil-amino)-pikolinaldehida (jedinjenje Al) i 1.11 g {l-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil}-trifenil-fosfonijum hlorida (jedinjenje A3). U kapima je dodato 1.9 ml rastvora natrijum metanolata u metanolu (1.31 M). Reakciona smeša je mešana 5 h na 60°C i uparena do suvog ostatka. Rezultujući ostatak je hromatografisan na silika gelu primenom toluen/etil acetata 1:1 dajući 1.5 g svetio žute pene, koja je suspendovana u 30 ml 50 % jake vodene sirćetne kiseline i zagrevana 0.5 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana, isprana sa vodom, a filtrat je ekstrahovan dva puta sa toluenom. Sjedinjene organske faze su reekstrahovane dva puta sa vodom i sjedinjene vodene faze su uparene do suvog ostatka dajući 501 mg žute, amorfne čvrste supstance, koja je rastvorena u 173 ml metanola. Dodato je 1.97 ml trifluorosirćetne kiseline i 408 mg paladijuma na aktivnom uglju (10% Pd) i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 2.5 d pod atmosferom vodonika. Potom je katalizator filtriran preko infuzorijske zemlje i reakciona smeša je koncentrovana do suva. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu i ispran dva puta sa smešom zasićenog rastvora natrijum bikarbinata/ zasićenog rastvora natrijum hlorida (1:1). Organska faza je osušena primenom natrijum sulfata i koncentrovana do suvog ostatka. Posle hromatografskog prečišćavanja ostatka na silika gelu (dihlormetan/metanol 8:1, 1 % N,N-diizopropiletilamin), uparavanja eluenta i liofilizacije iz dioksana, 514 mg naslovnog jedinjenja je dobijeno u vidu bezbojnog liofilizata.
3. ( R, S)- 2- f4- a- Amino- 4- metilpiridin- 6- il) but- 2- ill- 3H- imidazo[ 4, 5- blpiridin
Rastvor 0.632 g tributil-{ l-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)propil}-fosfonijum hlorida (jedinjenje A4) u tetrahidrofuranu je dodat suspenziji 63 mg natrijum hidrata (60 % jačina suspenzije u parafinu) u 3.75 ml tetrahidrofuranu. Posle 15 min mešanja, rastvor od 0.500 g 4-metil-2-(tritil-amino)-pikolinaldehida (jedinjenje Al) u tetrahidrofuranu je dodato u kapima i reakciona smeša je zagrevana 6 h na 80°C. Smeša je potom uparena do suvog ostatka i rezultujući ostatak je hromatografisan na silika gelu primenom toluen/etil acetat 5:1 dajući 0.266 g svetio žutog ulja, koje je suspendovano u 6 ml 50 % jačine vodene sirćetne kiseline i zagrevano 0.5 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana, isprana sa vodom, a filtrat je ekstrahovan dva puta sa toluenom. Sjedinjene organske faze su reekstrahovane dva puta sa vodom i sjedinjene vodene faze su uparene do suvog ostatka dajući 0.146 g žute, voštane čvrste supstance, koja je rastvorena u 19 ml metanola. Dodato je 0.21 ml trifluorosirćetne kiseline i 32 mg paladijuma na aktivnom uglju (10% Pd) i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 2.5 d pod atmosferom vodonika. Potom je katalizator filtriran preko infuzorijske zemlje i reakciona smeša je koncentrovana do suva. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu i ispran dva puta sa smešom zasićenog rastvora natrijum bikarbinata/zasićenog rastvora natrijum hlorida (1:1). Organska faza je osušena primenom natrijum sulfata i koncentrovana do suvog ostatka. Posle hromatografskog prečišćavanja ostatka na silika gelu (dihlormetan/metanol 8:1), uparavanja eluenta i liofilizacije iz dioksana, 0.170 g naslovnog jedinjenja je dobijeno u vidu higroskopnog liofilizata. T.t. 164°-166°C. MS: 282.1 (Mff").
TLC: Rf = 0.24 (dihlorometan/metanol 10:1).
4. 2- [ 2-( 2- Amino- 4- metilpiridin- 6- il) etill - 6- bromo- 3H- imidazo [ 4, 5- bl piridin
Rastvor 1.22 g (6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il-metil)-tributil-fosfonijum hlorida (jedinjenje A5) u tetrahidrofuranu je dodat suspenziji 109 mg natrijum hidrata (60 % jačina suspenzije u parafinu) u 15.3 ml tetrahidrofuranu. Posle 15 min mešanja, rastvor od 0.856 g 4-metil-2-(tritil-amino)-pikolinaldehida (jedinjenje Al) u tetrahidrofuranu je dodato u kapima i reakciona smeša je zagrevana 6 h na 80°C. Smeša je potom uparena do suvog ostatka i rezultujući ostatak hromatografisan na silika gelu primenom toluen/etil acetat 5:1 dajući 0.672 g svetio žute čvrste supstance, koja je suspendovana u 14 ml 50 % jačine vodene sirćetne kiseline i zagrevana 1.5 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana, isprana sa vodom, a filtrat je ekstrahovan dva puta sa toluenom. Sjedinjene organske faze su reekstrahovane dva puta sa vodom i kombinovane vodene faze su uparene do suvog ostatka dajući 0.355 g žute, amorfne čvrste supstance. U 112 ml metanola je rastvoreno 0.300 g navedene čvrste supstance. Dodato je 0.14 ml glacijalne sirćetne kiseline i 14 mg paladijum dioksida i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 2.5 d pod atmosferom vodonika. Potom je katalizator filtriran i reakciona smeša je koncentrovana do suvog. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu i ispran dva puta sa smešom zasićenog rastvora natrijum bikarbinata/zasićenog rastvora natrijum hlorida (1:1). Organska faza je osušena primenom natrijum sulfata i koncentrovana do suvog ostatka. Posle hromatografskog prečišćavanja ostatka na silika gelu (dihlormetan/metanol 20:1) i uparavanja eluenta, 0.118 g naslovnog jedinjenja je dobijeno u vidu amorfne čvrste supstance. T.t. 216°C. ESI-MS: 332.3/334.2 (Mff, 100%/96%). TLC: Rf= 0.35 (dihlorometan/metanol 10:1).
Alternativno:
930 mg 6-[(E)-2-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-vinil]-4-metil-piridin-2-ilamin (jedinjenje Al 1) je suspendovano u 300 ml metanola. Potom je dodato 805 ul sirćetne kiseline i 96mg Adam- ovogkatalizatora [platin(IV) oksid]. Suspenzija je snažno mešana 65 h. Posle toga, rastvor je propušten kroz infuzorijsku zemlju, koji je ispran sa metanolom. Filtrat je uparen do suvog ostatka i preostali ostatak (1.20 g) je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: dihlormetan/metanol = 20:1) kako bi se dobilo 690 mg naslovnog jedinjenja u vidu bezbojnog praha posle liofilizacije iz 15.0 ml dioksana i 3.0 ml vode. T.t. 216°C. ESI-MS: 332.1/334.2 (MH", 97%/100%). TLC: Rf = 0.35 (dihlorometan/metanol 10:1).
5. 2-[ 2-( 2- Amino- 4- metilpiridin- 6- il) etill- 6- fenil- 3H- imidazo[ 4, 5- blpiridin
U 5.6 ml anoksik dioksanu pod atmosferom azota je rastvoreno 350 mg 2-[2-(amino-4-metilpiridin-6-il)etil]-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (jedinjenje 4). Potom je dodato 3.15 ml vodenog rastvora natrijum bikarbonata (2.0 M), 193 mg 2-fenil-l,3,2-dioksaborinana, i 49 mg rram-dihloro-bis(tricikloheksilfosfan)paladijum-(ll). Reakciona smeša je refluksovana 46 sati na 110°C. Prema tome, isparljive komponente su uklonjene u vakuumu i preostali ostatak je ponovo rastvoren u 200 ml smeše vode/dihlormetana (1:1). Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa 125 ml dihlormetana. Organski sloj je odvojen, osušen primenom natrijum sulfata, i uparen do suvog ostatka dajući obojenu sirovu čvrstu supstancu. Potom je ostatak prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: dihlormetan/metanol 8:1) kako bi se dobilo 279 mg naslovnog jedinjenja u vidu bezbojne čvrste supstance t.t. 230°C. MS: 330.3 (MH<+>). TLC: Rf = 0.34 (dihlormetan/metanol 8:1).
6. 2- [ 2-( 2- Amino- 4- metilpiridin- 6- il) etin- 6-( 4- cij ano- fenil)- 3H- imidazo [ 4, 5- bi piridin
U 4.74 ml anoksik dioksanu pod atmosferom azota je rastvoreno 296 mg 2-[2-(amino-4-metilpiridin-6-il)etil]-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (jedinjenje 4). Potom je dodato 2.7 ml vodenog rastvora natrijum bikarbonata (2.0 M), 231 mg pinakolestra benzonitril-4-borne kiseline, i 42 mg ?ra«j-dihloro-bis(tricikloheksilfosfan)paladijum-(II). Reakciona smeša je refluksovana 70 sati na 110°C. Prema tome, isparljive komponente su uklonjene u vakuumu i preostali ostatak je ponovo rastvoren u 150 ml smeše vode/dihlormetana (1:1). Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa 100 ml dihlormetana. Organski sloj je odvojen, osušen primenom natrijum sulfata, i uparen do suvog ostatka dajući obojenu sirovu čvrstu supstancu. Potom je ostatak prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: dihlormetan/metanol 8:1) kako bi se dobilo 127 mg naslovnog jedinjenja u vidu bezbojne čvrste supstance t.t. 218°C. MS: 355.3 (MH<+>). TLC: Rf= 0.35 (dihlormetan/metanol 8:1).
7. 2- [ 2-( 2- Amino- 4- metilpiridin- 6- il) etil| - 6- p- toliI- 3H- imidazo [ 4, 5- bl piridin
Rastvoru od 340 mg (E,Z)-2-[2-(2-amino-4-metilpiridin-6-il)vinil]-6-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (jedinjenje A6) u 28 ml metanola je dodato 0.308 ml trifluorsirćetne kiseline i 153 mg paladijuma na aktivnom uglju (10% Pd). Suspenzija je snažno mešana 4.5 d na 50°C pod atmosferom vodonika. Potom je katalizator filtriran i reakciona smeša je koncentrovana do suvog ostatka. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu i ispran dva puta sa smešom zasićenog rastvora natrijum bikarbonata/zasićenog rastvora natrijum hlorida (1:1). Organski sloj je osušen primenom natrijum sulfata i koncentrovan do suvog ostatka. Posle prečišćavanja ostatka hromatografijom na silika gelu (dihlormetan/metanol 8:1) i uparavanja eluenta dobijeno je 52 mg naslovnog jedinjenja u vidu ulja. MS: 344.4 (MH<+>). TLC: Rf = 0.37 (dihlormetan/metanol 8:1).
7a.2-[ 2-( 2- Amino- 4- metilpiridin- 6- il) etill- 6- p- toIil- 3H- imidazo[ 4, 5- b1piridin hidrohlorid
U 8.4 ml dihlormetana je rastvoreno 41 mg 2-[2-(2-Amino-4-metilpiridin-6-il)etil]-6-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (jedinjenje 7). Posle hlađenja rastvora do 0°C, uz mešanje je dodat 61 ul hidrohlorida u dietil etru (jačine 2.0 M). Potom su rastvarači upareni u vakuumu. Preostali ostatak je ponovo rastvoren u petrol etru/dihlormetanu (3:1) i koncentrovan do suvog ostatka kako bi se dobilo 40 mg naslovnog jedinjenja u vidu amorfnog praha t.t. 186°C. MS: 344.4 (MH<+>). TLC: Rf = 0.37 (dihlormetan/metanol 8:1).
Polazeći od odgovarajućih jedinjenja, koja su opisana dole ili koja se mogu dobiti analogno ili slično opisanim jedinjenjima na način koji je poznat stručnjaku iz ove oblasti, sledeći Primeri od 8 do 9a su dobijeni kao stoje opisano dole ili prema postupku kao u Primerima 7 ili 7a, i sledeći Primeri od 10 do 12 su dobijeni kao što je opisano dole ili na takav načina kao što je opisano ovim pronalaskom.
8.2-| 2-( 2- Amino- 4- metilpiridin- 6- il) etill- 6-( 4- fluoro- fenil)- 3H- imidazo[ 4, 5- blpiridin
(odn. 6-{2-[6-(4-Fluoro-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-etiI}-4-metil-piridin-2-ilamin)
Rastvoru od 314 mg 6-{(E,Z)-2-[6-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-vinil}-4-metilpiridin-2-ilamina (jedinjenje A7) u 11 ml metanola je dodato 42 ul trifluorsirćetne kiseline i 35 mg paladijuma na aktivnom uglju (10% Pd). Suspenzija je snažno mešana 3 d na 50°C pod atmosferom vodonika. Naredni postupak prema proceduri opisanoj u ovome za primer 7 daje 29 mg naslovnog jedinjenja u vidu amorfne čvrste supstance. T.t. 228°C. ESI-MS: 348.3 (Mt<T>). TLC: Rf = 0.37 (dihlormetan/metanol 8:1).
9.2- f2-( 2- Amino- 4- metilpiridin- 6- inetill- 6-( 4- dimetilamino- fenil)- 3H- imidazol4, 5-bi piridin
(odn. 6-{2-[6-(4-DimetiIamino-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-etil}-4-metil-piridin-2-
ilamin)
Rastvoru od 314 mg 6-{(E,Z)-2-[6-(4-dimetilamino-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-vinil}-4-metil-piridin-2-ilamina (jedinjenje A8) u 60 ml metanola je dodato 487 ul trifluorsirćetne kiseline i 140 mg paladijuma na aktivnom uglju (10% Pd). Suspenzija je snažno mešana 6 d na 50°C pod atmosferom vodonika. Naredni postupak prema proceduri opisanoj u ovome za primer 7 daje 43 mg naslovnog jedinjenja u vidu viskoznog ulja. ESI-MS: 373.4 (MtT). TLC: Rf = 0.40 (dihlormetan/metanol 8:1).
9a.2-[ 2-( 2- Amino- 4- metilpiridin- 6- il) ctill- 6-( 4- dimetilamino- fenin- 3H- imidazo[ 4, 5-
blpiridin hidrohlorid
(odn. 6-{2-[6-(4-Dimetilamino-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-etil}-4-metil-piridin-2-
ilamin hidrohlorid)
U 8.0 ml dihlormetana je rastvoreno 40 mg 6-{2-[6-(4-dimetilamino-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-etil}-4-metil-piridin-2-ilamina. Posle hlađenja rastvora do 0°C, uz mešanje je dodat 53 ul hidrohlorida u dietil etru (jačine 2.0 M). Potom su rastvarači upareni u vakuumu. Preostali ostatak je ponovo rastvoren u 4 ml dioksanu koji sadrži, svaki, po 0.8 ml vode i acetonitrila. Rastvor je liofilizovan do prinosa od 43 mg naslovnog jedinjenja. T.t. 142°C (decomp.) TSP-MS: 373.3 (MrT). TLC: Rf = 0.40 (dihlormetan/metanol 8:1).
Jedinjenje 10 se može dobiti kao što je opisano dole ili se može dobiti od strane stručnjaka u toj oblasti prema reakcionoj shemi 6 naznačenoj gore na tehnički poznati način koji primenjuje uobičajene metode pripreme i slično Primerima izričito opisanim u ovom opisu polazeći od reakcije jedinjenja formule XII, u kojoj PG1 je tritil i R4 je metil, sajedinjenjem F4.
10.2-[ 2-( 2- Amino- 4- metilpiridin- 6- il) etill- 6-( 4- hloro- fenil)- 3H- imidazo[ 4, 5- blpiridin
(odn. 6-{2-[6-(4-Hloro-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iI]-etil}-4-metil-piridin-2-ilamin)
36 mgN-[2-amino-5-(4-hloro-fenil)-piridin-3-il]-3-(6-amino-4-metil-piridin-2-il)-propionamida (jedinjenje A9) je tretirano sa 2 g polifosforne kiseline 24 h na 125°C. Naredni postupak prema proceduri opisanoj ovde za primer A6 daje 6 mg naslovnog jedinjenja u vidu viskoznog ulja posle hromatografije (dihlorometan/metanol 8:1). ESI-MS: 364.4 / 366.4 (MF<T>, 100% / 36%). TLC: Rf= 0.30 (dihlormetan/metanol 8:1).
10a. 6-{2-[6-(4-Hloro-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-etil}-4-metil-piridin-2-ilamin
hidrohlorid
U 1.5 ml dihlormetana je rastvoreno 6.0 mg 6-{2-[6-(4-hloro-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-etil}-4-metil-piridin-2-ilamina. Posle hlađenja rastvora do 0°C, uz mešanje je dodato 8.0 ul hidrohlorida u dietil etru (jačine 2.0 M). Potom su rastvarači upareni u vakuumu kako bi se dobio prinos od 6.4 mg naslovnog jedinjenja u vidu amorfne čvrste supstance. T.t. 228-230°C. ESI-MS: 364.4 / 366.4 (MLT, 100% / 29%). TLC: Rf = 0.30 (dihlormetan/metanol 8:1).
Jedinjenje 11 se može dobiti kao što je opisano dole ili se može dobiti od strane stručnjaka u toj oblasti prema reakcionoj shemi 6 naznačenoj gore na tehnički poznati način koji primenjuje uobičajene metode pripreme i slično Primerima izričito opisanim u ovom opisu polazeći od reakcije jedinjenja formule XII, u kojoj PG1 je tritil i R4 je metil, sa poznatim 2,3-diamino-5-jodo-piridinom.
11.2-[ 2-( 2- Amipo- 4- metilpiridin- 6- il') etil1- 6-( 4- iodo- feniI)- 3H- imidazof4, 5- blpiridin
(odn. 6-[2-(6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-etil}-4-metil-piridin-2-ilamin)
364 mgN-[2-amino-5-jodo-piridin-3-il]-3-(6-amino-4-metil-piridin-2-il)-propionamida (jedinjenje A10) je tretirano sa 21 g polifosforne kiseline 24 h na 110°C. Naredni postupak prema proceduri opisanoj ovde za primer A6 daje 65 mg. Hromatografijom na silika gelu (eluent: dihlorometan/etanol 8:1) se dobija 2.5 mg naslovnog jedinjenja u vidu amorfne čvrste supstance. ESI-MS: 380.2 (MH<+>). TLC: Rf = 0.30 (dihlormetan/metanol 8:1).
Jedinjenje 12 se može dobiti kao što je opisano dole ili se može dobiti od strane stručnjaka u toj oblasti prema reakcionoj shemi 8 naznačenoj gore na tehnički poznati način koji primenjuje uobičajene metode pripreme i slično Primerima izričito opisanim u ovom opisu polazeći od reakcije jedinjenja formule XII, u kojoj PG1 je tritil i R4 je metil, sa poznatim 2,3-diamino-5-jodo-piridinom.
12.2-[ 2-( 2- Amino- 4- metilpiridin- 6- inetill- 6-( 4- trifluorometil- fenil)- 3H- imidazo[ 4, 5-
bl piridin
(odn. 4-Metil-6-[2-(6-(4-trilfuorometiI-fenii)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-etil}-piridin-2-
ilamin)
U 3.0 ml anoksičnog dioksana pod atmosferom azota je rastvoreno 364 mg N-[2-amino-5-jodo-piridin-3-il]-3-(6-amino-4-metil-piridin-2-il)-propionamida (jedinjenje A10). Potom, su dodati 0.7 ml vodenog rastvora natrijum bikarbonata (2.0 M), 52 mg 4-(trifluorometil)fenil-borne kiseline, i 14 mg trans-dihloro-bis(tricikloheksilfosfan)paladijum-(II). Reakciona smeša je refluksovana 20 h na 110°C. Posle toga, isparljive komponente su uklonjene u vakuumu i preostali ostatak je ponovno rastvoren u smeši vode/dihlormetana (1:1). Vodena faza je ekstrahovana nekoliko puta sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen primenom natrijum sulfata, i uparen do suvog ostatka dajući prinos od 161 mg bezbojne, sirove čvrste supstance. Potom, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: dihlorometan/etanol 8:1) dajući 52 mg naslovnog jedinjenja. T.t. 170°C. ESI-MS: 398.3 (Mt<T>). TLC: Rf = 0.25 (dihlormetan/metanol 8:1). Sledeća jedinjenja od 13 do 15 se mogu dobiti prema sledećim opštim postupcima A i kao što je opisano u više detalja dole.
Opšti postupak A:2-[2-(2-Amino-4-metilpiridin-6-il)etil]-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin (jedinjenje 4) je rastvoreno u anoksičnom dioksanu pod atmosferom azota. Potom, je dodat vodeni rastvor natrijum bikarbonata (2.0 M), odgovarajuća arilboronska kiselina, ifrara-dihloro-bis(tricikloheksilfosfan)paladijum-(II). Reakciona smeša je refluksovana nekoliko sati na 110°C-120°C. Posle toga, isparljive komponente su uklonjene u vakuumu i preostali ostatak je ponovno rastvoren u smeši dihlormetana/vode (3:1). Vodena faza je ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen primenom natrijum sulfata, i uparen do suvog ostatka Prečišćavanje je postignuto rekristalizaciom kao što je opisano dole.
13. 6-{ 2-[ 6-( 3- Benziloksi- fenil)- 3H- imidazo[ 4, 5- blpiridin- 2- ill- etil}- 4- metii- piridin- 2- ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano premaOpštem postupku A.150 mg 2-[2-(2-amino-4-metilpiridin-6-il)etil]-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina u 7.5 ml dioksana, 1.36 ml rastvora Na2C03, 116 mg 3-benziloksifenilborne kiseline, 20 mg PdCl2(PCy3)2, 48 h na 120°C, 20 ml CH2C12/H20, 220 mg sirovog proizvoda je prečišćeno rekristalizaciom iz 6.0 ml izopropil alkohola dajući prinos od 120 mg naslovnog jedinjenja. T.t. 181°C (decomp.) ESI-MS: 436.3 (MF<T>). TLC: Rf = 0.30 (dihlormetan/metanol 10:1).
14. 6-{ 2- f6-( 3, 5- Dihloro- fenil)- 3H- imidazo[ 4, 5- blpiridin- 2- in- etiU- 4- metil- piridin- 2- iIamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano premaOpštem postupku A.100 mg 2-[2-(2-amino-4-metilpiridin-6-il)etil]-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina u 5.0 ml dioksana, 903 ul rastvora Na2C03, 65 mg 3,5-dihlorofenilborne kiseline, 13 mg PdCl2(PCy3)2, 64 h na 120°C. Tokom ekstrakcije sa 20 ml CH2C12/H20 naslovno jedinjenje počinje da se taloži u organskom sloju. Potom, posle filtrafcije i liofilizacije iz 2.0 ml dioksana i 1.0 ml vode može da se dobije 37 mg čistog naslovnog jedinjenja u vidu bezbojnog praha. T.t. 224°C (decomp.) ESI-MS: 398.3, 400.2, 402.3 (MF<T>; 100%, 65%, 13%). TLC: Rf = 0.24 (dihlormetan/metanol 10:1).
15. 6-( 2-[ 6-( 4- Benziloksi- fcnil)- 3H- imidazo[ 4, 5- bIpiridin- 2- il1- etiU- 4- metil- piridin- 2- ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano premaOpštem postupku A.100 mg 2-[2-(2-amino-4-metilpiridin-6-il)etil]-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina u 5 ml dioksana, 903 ul rastvora Na2C03, 78 mg 4-benziloksifenilborne kiseline, 13 mg PdCl2(PCy3)2, 70 h na 110°C, 20 ml CH2C12/H20, 120 mg sirovog proizvoda je prečišćeno rekristalizaciom iz 5.0 ml izopropil alkohola dajući prinos od 57 mg naslovnog jedinjenja. T.t. 225°C. ESI-MS: 436.3 (MFf). TLC: Rf = 0.35 (dihlormetan/metanol 10:1).
16. 3-{ 2- 12- f6- Amino- 4- metil- piridin- 2- il)- etill- 3H- imidazo[ 4, 5- blpiridin- 6- il}- fenol
U 12 ml metanola je suspendovano 110 mg 6-{2-[6-(3-Benziloksi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-etil}-4-metil-piridin-2-ilamina (jedinjenje 13) i 33 mg paladijuma na aktivnom uglju (10%
Pd). Suspenzija je snažno mešana 64 h na s.t. pod atmosferom vodonika. Suspenzija je propuštena kroz infuzorijsku zemlju i isprana sa metanolom. Filtrat je koncentrovan do suvog ostatka kako bi se dobilo 53 mg sirovog proizvoda. Prečišćavanje sa FfPLC-om dobija se prinos od 20 mg naslovnog jedinjenja u vidu bezbojne čvrste supstance. T.t. 162°C. ESI-MS: 346.2 (MFf"). TLC: Rf = 0.17 (dihlormetan/metanol 10:1).
Sledeća jedinjenja od 17 do 21 se mogu dobiti prema sledećem opštem postupku B koji je sa više detalja opisan dole.
Opšti postupak B:4-Metil-6-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-piridin-2-ilamin (jedinjenje 5) je rastvoreno u čistoj hlorosulfonskoj kiselini. Rastvor je zagrevan 2 h na 80°C pod atmosferom azota. Potom, rastvor je ohlađen na 0°C i višak odgovarajućeg sekundarnog amina je pažljivo dodat uz mešanje. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem dihlormetana i ekstrahovana 3 puta sa vodom ijednom sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organsi sloj je odvojen, osušen primenom natrijum sulfata, i uparen do suvog ostatka. Prečišćavanje sirovog proizvoda je postignuto primenom HPLC-a:
Prip. HPLC stanja:
Kolona:Supplier YMC, specifikacija: ODS AQ 75x30, S-5um, 12 nm, 40 ml/l
Gradijent:CH3CN + 4.0% H20 + bufer 30 ml/l - H20 + 4% CH3CN + bufer 30 ml/l
Bufer:63.08 g/lNH4HC02, 53.20 ml/l HC02H
17.6-{ 2- f6-( 4- Azetidin- l- sulfonin- feniI)- 3H- imidazo[ 4, 5- blpiridin- 2- ill- etil}- 4- metil- piridin-2- ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano premaOpštem postupku B.100 mg 4-Metil-6-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-piridin-2-ilamin u 134 ul CIS03H, 1.02 ml azetidin, 50 ml dihlorometan, ekstrahovan 3 puta sa 15 ml vode, 20 ml zasićenog rastvora NaHC03, 120 mg sirovog proizvoda, HPLC prečišćavanje daje prinos od 14 mg naslovnog jedinjenja u vidu benzbojnog praha posle liofilizacije iz 5 ml dioksna/vode 10:1. T.t. 168°C. ESI-MS: 449.3 (MF<f>). TLC: Rf = 0.62 (dihlormetan/metanol 5:1).
18.4- Metil- 6- f2-{ 6- r4-( pirolidin- l- sulfonil)- fenill- 3H- imidazo[ 4, 5- blpiridin- 2- il}- etil)-piridin- 2- ilaniin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano premaOpštem postupku B.100 mg 4-Metil-6-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-piridin-2-ilamin u 134 ul CIS03H, 1.26 ml pirolidin, 50 ml dihlorometan, ekstrahovan 3 puta sa 15 ml vode, 20 ml zasićenog rastvora NaHC03, 170 mg sirovog proizvoda, HPLC prečišćavanje daje prinos od 14 mg naslovnog jedinjenja u vidu benzbojnog praha posle liofilizacije iz 5 ml dioksna/vode 10:1. T.t. 171°C. ESI-MS: 463.3 (MH<4>).
TLC: Rf = 0.69 (dihlormetan/metanol 5:1).
19.4- Metil- 6-( 2-{ 6-[ 4-( piperidin- l- sulfonil)- fenill- 3H- imidazo[ 4, 5- b1piridin- 2- iU- etil)-piridin- 2- ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano premaOpštem postupku B.100 mg 4-Metil-6-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-piridin-2-ilamin u 134 ul CIS03H, 1.29 ml piperidin, 50 ml dihlorometan, ekstrahovan 3 puta sa 15 ml vode, 20 ml zasićenog rastvora NaHC03, 100 mg sirovog proizvoda, HPLC prečišćavanje daje prinos od 8.3 mg naslovnog jedinjenja u vidu benzbojnog praha posle liofilizacije iz 4 ml dioksna/vode 6:1. T.t. 233°C. ESI-MS: 477.3 (MH<4>). TLC: Rf = 0.15 (dihlormetan/metanol 10:1).
20.4- ?2- f2-( 6- Amino- 4- metil- piridin- 2- il)- etiI1- 3H- imidazo[ 4, 5- bl piridin- 6- H|- N, N- dimetil-
benzolsulfonamid
Naslovno jedinjenje je sintetizovano premaOpštem postupku B.100 mg 4-Metil-6-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-piridin-2-ilamin u 134 ul CISO3H, 1.71 ml rastvor N,N-dimetilamina (jačine 40% u vodi), 50 ml dihlorometan, ekstrahovan 3 puta sa 15 ml vode, 20 ml zasićenog rastvora NaHC03, 101 mg sirovog proizvoda, HPLC prečišćavanje daje prinos od 16.4 mg naslovnog jedinjenja u vidu praha posle liofilizacije iz 5 ml dioksna/vode 6:1. T.t. 157°C. ESI-MS: 437.2 (MH<*>). TLC: Rf = 0.13 (dihlormetan/metanol 10:1).
21.4- Metil- 6-( 2-( 6-[ 4-( 4- metil- piperazin- l- sulfonil)- fenil1- 3H- imidazo[ 4, 5- b1piridin- 2- il}-
etil)- piridin- 2- ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano premaOpštem postupku B.200 mg 4-Metil-6-[2-(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-piridin-2-ilamin u 268 ul CIS03H, 3.38 ml N-metilpiperazin, 100 ml dihlorometan, ekstrahovan 3 puta sa 30 ml vode, 40 ml zasićenog rastvora NaHC03, 296 mg sirovog proizvoda, HPLC prečišćavanje daje prinos od 10 mg naslovnog jedinjenja u vidu praha posle liofilizacije iz 5 ml dioksna/vode 6:1. T.t. 135°C. ESI-MS: 92.2 (MH<+>). TLC: Rf = 0.48 (dihlormetan/metanol 5:1).
22.2-[ 2-( 2- Amino- 4- metoksipiridin- 6- H) etill- 3H- imidazo[ 4, 5- b| piridinijum trifluoracetat
1.0 g 4-metoksi-2-(tritil-amino)-pikolinaldehida (jedinjenje A12) i 1.3 g (3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il-metil)-trifenil-fosfonijum hlorida (jedinjenje A2) je suspendovano u smeši 23.4 ml metanola i 5.3 ml tetrahidrofurana. U kapima je dodato 1.94 ml rastvora natrijum metoksida u metanolu (jačine 1.31 M). Reakciona smeša je mešana 4.5 d na sobnoj temperaturi i potom, uparena do suvog ostatka. Ostatak je hromatografisan na silika gelu primenom toluen/etil acetata 1:1 dajući 1.93 g amorfne čvrste supstance, koja je suspendovana u 27.4 ml vodene sirćetne kiseline (50% jačine) i zagrevana 1.3 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana, isprana sa vodom, i filtrat je ekstrahovan
dva puta sa toluenom. Sjedinjenje organske faze su ponovo ekstrahovane dva puta sa vodom i sjedinjene vodene faze su uparene do suvog ostatka dajući 463 mg žute, amorfne čvrste supstance, koja je kao dobijena rastvorena u 57 ml metanola. Potom, 505 ul trifluorosirćetne kiseline i 129 mg paladijuma na aktivnom uglju (10% Pd) su dodati i suspenzija je mešana 2.5 d na sobnoj temperaturi pod atmosferom hidrogena. Potom je katalizator filtriran (infuzorijska zemlja) i reakciona smeša je koncentrovana do suvog ostatka. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (eluent: dihlormetan/metanol 5:1) i liofilizovan iz 20 ml acetonitrila i 8 ml etanola kako bi se dobilo 385 mg naslovnog jedinjenja u vidu bezbojnog praha. T.t. 189-191°C. MS: 270.3 (MFf"). TLC: Rf = 0.36 (dihlormetan/metanol 5:1).
Polazni materijali
Al. 4- Metil- 3-( tritil- amino)- pikolinaldehid
Rastvor 1.0 g metil estra 4-metil-2-(triril-amino)-pikolinske kiseline (jedinjenje BI) u 35 ml suvom toluenu je tretiran u kapima na -70°C sa 2.9 ml 1.5 M rastvorom diizobutilaluminijum hibrida u toluenu. Posle 0.5 h dodati su 5 ml dietiletra i 2.9 ml razblažene vodene sirćetne kiseline (20% jačine). Posle narednih 0.5 h reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i dodato je 29 ml vodenog rastvora amonijaka (25% jačine). Bezbojni talog je filtriran usisavanjem i ispran sa toluenom. Filtrat je ekstrahovan sa vodenim rastvorom soli, organska faza je osušena primenom natrijum sulfata i koncentrovan do suvog ostatka. Posle prečišćavanja sirovog proizvoda na silika gelu (eluent: toluen/etilacetat 20:1) i uparavanja eluenata, dobijeno je 0.438 g naslovnog proizvoda u vidu bezbojne, amorfne čvrste supstance. T.t. 213°C. MS: 379.1 (MFf). TLC: Rf = 0.66 (toluen/aceton 10:1).
A2. ( 3H- imidazo [ 4, 5- blpiridin- 2- il- metil)- trifenil- fosfoniium hlorid
U 16 ml N,N-dimetilformamidu i 50 ml acetonitriluje suspendovano 3.18 g hlorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (G. Cleve i sar., Liebigs Ann. Chem. 1971, 747, 158-171). Dodato je 4.98 g trifenilfosfina i smeša je zagrevana 3 h na 100°. Smeša je koncentrovana do suvog ostatka i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: dihlorometan/metanol od 10:1 do 8:1) kako bi se dobilo 3.15 g naslovnog jedinjenja u vidu bež, amorfne čvrste supstance. T.t. 302°C. MS: 394.3 (MFT). TLC: Rf = 0.17-0.50 (dihlormetan/metanol 10:1).
A3. { l-( 3H- imidazo[ 4, 5- blpiridin- 2- il)- etil}- trifenil- fosfonijum hlorid
U 40 ml N,N-dimetilformamidu i 120 ml acetonitriluje suspendovano 8.66 g 2-(l-hloroetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (jedinjenje B2). Dodato je 12.6 g trifenilfosfina i smeša je zagrevana 17 h na 150°. Smeša je koncentrovana do suvog ostatka i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: dihlorometan/metanol od 20:1) kako bi se dobilo 4.16 g naslovnog jedinjenja u vidu ulja. MS: 408.0 (MH<+>). TLC: Rf = 0.22-0.47 (dihlormetan/metanol 10:1).
A4. Tributil- { l-( 3H- imidazo [ 4, 5- bl piridin- 2- iD- propil}- fosfonij um hlorid
U 18 ml N,N-dimetilformamidu i 61 ml acetonitriluje suspendovano 8.66 g 2-(l-hloropropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (jedinjenje B3). Dodato je 6.3 ml trifenilfosfina na 40°C i smeša je zagrevana 16 h na 90°. Smeša je koncentrovana do suvog ostatka kako bi se dobilo 11.9 g naslovnog jedinjenja u vidu ulja, koji je kao takav upotrebljen. MS: 362.2 (MH<1>). TLC: Rf = 0.26-0.43 (dihlormetan/metanol 10:1).
A5. ( 6- Bromo- 3H- imidazo[ 4, 5- b1piridin- 2- il- metin- tributil- fosfoniiuni hlorid
U 16 ml N,N-dimetilformamidu i 54 ml acetonitriluje suspendovano 4.0 g 6-bromo-2-hlorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (jedinjenje B4). Dodato je 4.9 ml trifenilfosfina i 0.599 g tetrabutilamonijum jodida na 40°C i smeša je zagrevana 20 h na 90°. Smeša je koncentrovana do suvog ostatka kako bi se dobilo 8.94 g naslovnog jedinjenja u vidu ulja, koji je kao takav upotrebljen. MS: 412.3, 414.2 (MH<*>). TLC: Rf = 0.40-0.55 (dihlormetan/metanol 10:1).
A6. ^ E', Z)- 2- f2-( 2- Amino- 4- metilpiridin- 6- il) vinin- 6- p- tolil- 3H- imidazo[ 4, 5- blpiridina
436 mg( E, Z)-3-N-[(2-amino-4-metilpiridin-6-il)-propen-1 -on-3-il)-2,3-diamino-5-p-tolil-piridinamida (jedinjenje B5) je tretirano sa 17 g polifosforne kiseline 24 h na 125°C. Posle toga, je uz stalno mešanje pažljivo dodato 190 ml vode na 100°C. Potom, je rastvor ohlađen do sobne temperature i tretiran sa 35 ml vodenim rastvorom natrijum hidroksida (jačine 0.9 M) podešavajući pH = 7. Neutralni rastvor je ekstrahovan četiri puta, svaki put sa 100 ml etil acetata. Kombinovane organske faze su ponovo ekstrahovane dva puta, svaki put korišćenjem 80 ml vodenog rastvor asoli, i potom osušene korišćenjem natrijum sulfata, filtrirane usisavanjem, i koncentrovane u vakuumu kako bi se dobilo 340 mg naslovnog jedinjenja u vidu amorfne čvrste supstance. MS: 342.4 (MH<*>). TLC: Rf = 0.53 (dihlormetan/metanol 8:1).
A7. 6- (( E, Z)- 2- r6-( 4- Fluoro- fenil)- 3H- imidazo f4, 5- bl piridin- 2- ill- vinil j- 4- metil- piridin- 2-
ilamina
285 mgfE,Z)-N-[(2-amino-5-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-3-(6-amino-4-metil-piridin-2-il)-akrilamida (jedinjenje B6) je tretirano sa 12 g polifosforne kiseline 24 h na 125°C. Potom radeći prema postupku ovde opisanom za primer A6 dobija se prinos od 146 mg naslovnog jedinjenja u vidu amorfne čvrste supstance. TSP-MS: 346.1 (MH<+>). TLC: Rf = 0.47 (dihlormetan/metanol 8:1).
A8. 6-(( E, Z)- 2-[ 6-( 4- Dimetilamino- fenil)- 3H- imidazor4, 5- blpiridin- 2- ill- vinill- 4- metilpiridin- 2- ilamina
533 mg (^E',Z/)-N-[(2-amino-5-(4-dimetilamino-fenil)-piridin-3-il]-3-(6-amino-4-metil-piridin-2-il)-akrilamid (jedinjenje B7) je tretirano sa 21 g polifosforne kiseline 24 h na 125°C. Potom radeći prema postupku ovde opisanom za primer A6 dobija se prinos od 324 mg naslovnog jedinjenja u vidu amorfne čvrste supstance. ESI-MS: 371.4 (MH<*>). TLC: Rf = 0.46 (dihlormetan/metanol 8:1).
A9. N-[ 2- Amino- 5-( 4- hloro- fenin- piridin- 3- ill- 3-( 6- amino- 4- metil- piridin- 2- il)-propionamida
405 mg N-[(2-amino-5-(4-hloro-fenil)-piridin-3-il]-3-[4-metil-6-(tritil-amino)-piridin-2-il]-propionamida (jedinjenje B8) je rastvoreno u 24 ml vodene sirćetne kiseline (50% jačine) i zagrevano 3 h na 80°C. Potom radeći prema postupku ovde opisanom za primer B5 dobija se
prinos od 36 mg naslovnog jedinjenja u vidu ulja. ESI-MS: 382.2 / 384.2 (MF<T>\100% / 36%). TLC: Rf = 0.40 (dihlormetan/metanol 10:1).
A10. N-[ 2- amino- 5- iodo- piridin- 3- ill- 3-( 6- amino- 4- metil- piridin- 2- il)- propionamida
672 mg N-(2-amino-5-jodo-piridin-3-il)-3-[4-metil-6-(tritil-amino)-piridin-2-il]-propionamida (jedinjenje B9) je rastvoreno u 13 ml vodene sirćetne kiseline (50% jačine) i zagrevano 4 h na 80°C. Potom radeći prema postupku ovde opisanom za primer B5 dobija se prinos od 116 mg naslovnog jedinjenja u vidu ulja posle hromatografije na silika gelu (eluent: dihlorormetan/metanol 8:1). ESI-MS: 398.0 (MH<4>). TLC: Rf = 0.32 (dihlormetan/metanol 8:1).
Ali. 6- f( E)- 2-( 6- bromo- 3H- imidazo[ 4, 5- blpiridin- 2- il)- vinill- 4- metil- piridin- 2- ilamin
U 12 ml vodene sirćetne kiseline je suspendovano 1.20 gN-{6-[(E)-2-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-vinil]-4-metil-piridin-2-il}-acetamida (jedinenjenje BIO) (10% jačine) 17 h na 115°C. Potom je smeša ohlađena do 0°C i konc. vodeni amonijakje dodat dok pH = 10. Posle toga, smeša je ekstrahovana 3 puta, svaki put sa 70 ml etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni primenom natrijum sulfata, filtrirani usisavanjem, i upareni do suvog ostataka kako bi se dobio prinos od 880 mg naslovnog jedinjenja u vidu ulja, koji očvsnuje stajanjem. T.t. 280°C. ESI-MS: 330.2/332.2 (Mf<f>; 100%/90%). TLC: Rf = 0.35 (dihlormetan/metanol 10:1).
A12. 4- Metoksi- 2-( tritil- amino)- pikolinaldehid
1.19 g metil 4-metoksi-2-(tritil-amino)-pikolinske kiseline (jedinjenjeB12) je rastvoreno u 41 ml toluena. Potom je rastvor ohlađen do -70°C i u kapima je dodato 3.36 ml diizobutilaluminijum hibrida u toluenu (jačine 1.5 M). Posle 30 min, dodato je 6.0 ml dietil etra i 3.5 ml vodene sirćetne kiseline (jačine 1.5 M). Posle drugih 30 min, dozvoljeno je da se smeša zagreje do sobne temperature. Potom je dodato 34 ml vodenog amonijaka (25% jačine) i smeša je filtrirana kroz celitnu podlogu. Filtraciona pogača je isprana sa 50 ml toluena. Filtrat je ekstrahovan tri puta sa 70 ml zas. rastvora natrijum hlorida. Organski sloj je osušen primenom natrijum sulfata, filtriran usisavanjem i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod (1.36 g) je prečišćen hromatografijom (eluent:toluen/etil acetat 10:1) dajući prinos od 898 mg naslovnog jedinjenja u vidu amorfne čvrste supstance. T.t. 172°C. TSP-MS: 395.2 [MH<*>]. TLC: Rf=0.40 (dihlormetan/metanol 10:1).
BI. Metil estar 4- metil- 2-( tritil- amino)- pikolinske kiseline
Rastvor od 40.0 g 2-acetilamino-4,6-dimetil-piridina (M: Belcher, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1916-1918) u smeši od 127 ml terc-butanola i 375 ml vode je tretiran deo po deo (svaki max 3.0 g) sa 92 g kalijum permaganata u periodu od 3.5 h na 75°C. Posle završenog dodavanja, reakciona smeša je zagrevana 3 h na 80°C. Naknadno, reakciona smeša je filtrirana preko celitne podloge i flitraciona pogača je isprana sa 100 ml vode. Tokom hlađenja ne proreagovani 2-acetilamino-4,6-dimetil-piridin je istaložen iz flitrata i filtriranje usisavanjem. Matična tečnost je koncentrovana do<X>A njene zapremine i podešena je pH na 5 uz pomoć 13.0 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline. Talog je profiltriran, osušen, rastvoren u 300 ml metanolne hlorovodonične kiseline (2.2 M jačine) i zagrevan 15 h na 80°C. Posle uparavanja do suvog, ostatak je rastvoren u 200 ml vode, 100 ml dihlorometana je dodato i smeša je neutralizovana dodavanjem natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ponovo ekstrahovana dva puta sa 200 ml dihlorometana. Sjedinjene organske faze su osušene primenom natrijum sulfata i koncentrovane do suvoga dajuči 12.1 g sirovog metil estra 2-amino-4-metil-pikolinske kiseline, koji je rastvoren u 180 ml dihlorometana i tretiran sa 22.2 g tritil hloridom i 15 ml N,N-diizopropiletilaminom. Posle 16 h reakciona smeša je ekstrahovana sa smešom zasićenog rastvora natrijum bikarbonata/zasićenog rastvora natrijum hlorida (1:1), organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i rastvarači su upareni. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (eluent: toluen/etil aceta 15:1) na silika gelu dajući 18.5 g naslovnog jedinjenja u vidu bezbojne pene. MS: 409.1 (MF<T>). TLC: Rf = 0.37 (toluen/aceton 10:1).
B2.2 -( 1- Hloroetil)- 3H- imidazo [ 4, 5- bl piridin
5.2 g 2,3-diaminopiridina u 209 g polifosforne kiseline je zagrevano 0.5 h na 120°C. Rastvor je ohlađen do 80°C i dodato je 4.6 ml 2-hloropropionitrila. Posle toga, reakciona smeša je zagrevana 2.5 h na 180°C. Posle hlađenja, polifosforna kiselina je hidrolizovana sa 150 ml vode. Posle ponovnog zagrevanja do 90°C, dodat je drveni ugalj uz snažno mešanje. Potom je suspenzija filtrirana kroz celitnu podlogu dok je još vruć (70°C). Filtraciona pogača je isprana sa 100 ml vode i pH vrednost filtrata je podešena na pH 4 primenom 9 M vodenog rastvora natrijum hidroksida. Smeša je ekstrahovana dva puta svaki put sa 250 ml etil acetata, sjedinjene organske faze su osušene primenom natrijum sulfata, koncentrovane i liofilizovane iz etanol/vode dajuči 3.56 g naslovnog jedinjenja u vidu svetio braon, amorfne čvrste supstance. MS: 182.2/184.2 (MH<*>, 100%/32%). T.t. 132°C TLC: Rf = 0.60 (dihlorometan/metanol 8:1).
B3.2-( l- HIoropropil)- 3H- imidazo [ 4, 5- bl piridin
5.0 g 2,3-diaminopiridina u 200 g polifosforne kiseline je zagrevano 0.5 h na 120°C. Rastvor je ohlađen do 80°C i dodato je 5.7 ml 2-hlorobuterne kiseline. Posle toga, reakciona smeša je zagrevana 22 h na 130°C. Posle hlađenja, polifosforna kiselina je hidrolizovana sa 136 ml vode. Posle ponovnog zagrevanja do 90°C, dodat je drveni ugalj uz snažno mešanje. Potom je suspenzija filtrirana kroz celitnupodlogu dok je još vruć (70°C). Filtraciona pogača je isprana sa 100 ml vode i pH vrednost je podešena na pH 4 primenom 9 M vodenog rastvora natrijum hidroksida. Smeša je ekstrahovana dva puta svaki put sa 200 ml etil acetata, sjedinjene organske faze su osušene primenom natrijum sulfata, koncentrovane i prečišćene hromatografijom na silika gelu (eluent: toluen/etil acetat 1:1) dajući 5.19 g naslovnog jedinjenja u vidu bezbojne, amorfne čvrste supstance. T.t. 137°C. MS: 196.0/198.0 (MH<*>, 100%/32%). TLC: Rf = 0.50 (dihlorometan/
metanol 10:1).
B4.6- Bromo- 2- hlorometil- 3H- imidazo[ 4, 5- blpiridin
3.0 g 5-bromo-2,3-diaminopiridina (S.-X. Cai i sar., J. Med. Chem. 1997, 40(22), 3679-3686) u 120 g polifosforne kiseline je zagrevano 0.5 h na 160°C. Rastvor je ohlađen do 100°C i dodato je
1.26 ml hloroacetonitrila. Posle toga, reakciona smeša je zagrevana 22 h na 170°C. Posle hlađenja, polifosforna kiselina je hidrolizovana sa 81 ml vode. Posle ponovnog zagrevanja do 90°C, dodat je drveni ugalj uz snažno mešanje. Potom je suspenzija filtrirana kroz celitnu podlogu dok je još vruć
(70°C). Filtraciona pogača je isprana sa 85 ml vode i pH vrednost je podešena na pH 4 primenom 9 M vodenog rastvora natrijum hidroksida. Talog je sakupljen, suspendovan u 100 ml vrućeg
metanola i filtriran preko celitne podloge. Filtrat je koncentrovan do suva kao bi se dobilo 2.78 g naslovnog jedinjenja u vidu bež, amorfne čvrste supstance. T.t.>325°C. MS: 246.2/248.2/250.3 (MFT, 77%/l 00%/25%). TLC: Rf = 0.42 (dihlorometan/ metanol 10:1).
B5.^ E', Z)- 3- N- K2- amino- 4- inetilpiridin- 6- in- propen- l- on- 3- in- 2, 3- diamino- 5- p- tolil- piridin
amid
1.30 g (E',Z)-3-N-{[4-metil-(2-tritil-amino)-piridin-6-il]-propen-l-on-3-il}-2,3-diamino-5-p-tolil-piridin amida (jedinjenje Cl) je rastvoreno u 75 ml vodene sirćetne kiseline (50% jačine) i zagrevan na 2 h 80°C. Potom je bezbojan talog filtriran i ispran sa vodom. Filtrat je koncentrovan do suvog ostatka i istovremeno uparen dva puta sa 20 ml toluena. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: dihlorometan/metanol 10:1) dajući posle uparavanja eluenata prinos od 436 mg naslovnog sredstva u vidu bezbojnog ulja. MS: 360.2 (MFT"), 718.9 (2MH<4>). TLC: Rf = 0.15 (dihlorometan/ metanol 10:1).
B6.^ E, Z)- N-[ r2- amino- 5- f4- fluoro- fenil)- piridin- 3- ill- 3- f6- amino- 4- inetil- piridin- 2- il)-akrilamid
1.60 g f2',^-N-[(2-amino-5-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-3-[4-metil-6-(tritil-amino)-piridin-2-il]-akrilamida (jedinjenje C2)je rastvoreno u 95 ml vodene sirćetne kiseline (50% jačine) i zagrevan na 2 h 80°C. Potom prema ovde opisanom postupku za primer B5 dobija se prinos od 294 mg naslovnog jedinjenja u vidu amorfne čvrste supstance. ESI-MS: 364.1 (MFT). TLC: Rf = 0.45 (dihlorometan/metanol 10:1).
B7.^ £', Z)- N-[( 2- amino- 5-( 4- dimetilamino- fenil)- piridin- 3- ill- 3-( 6- amino- 4- metil- piridin- 2-
il)- akrilamid
1.14 g (<7>i',Z)-N-[(2-amino-5-(4-dimetilamino-fenil)-piridin-3-il]-3-[4-metil-6-(tritil-amino)-piridin-2-il]-akrilamida (jedinjenje C3) je rastvoreno u 65 ml vodene sirćetne kiseline (50% jačine) i zagrevan na 1.5 h 80°C. Potom prema ovde opisanom postupku za primer B5 dobija se prinos od
543 mg naslovnog jedinjenja u vidu amorfne čvrste supstance. ESI-MS: 389.2 (MH<*>). TLC: Rf= 0.29 - 0.43(dihlorometan/metanol 10:1).
B8.N- K2- amino- 5-( 4- hloro- fenil)- piridin- 3- ill- 3-[ 4- metiI- 6-( tritil- amino)- piridin- 2- ill-
propionamid
300 mg 3-[4-metil-6-(tritil-amino)-piridin-2-il]-propionske kiseline (jedinjenje C4) i 156 mg 2,3-diamino-5-(4-hloror-fenil)-piridina (jedinjenje F4) je rastvoreno u 13 ml piridina i potom je tretiran sa 280 mg 0-[(etoksikarbonil)kanometilen-amino]-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum tetrafluoroborata i 153 ul diizopropiletil amina. Reakciona smeša je zagrevana 120 h do 40°C. Prečišćavanjem sirovog proizvoda hromatografijom na silika gelu (eluent: dihlorormetan/metanol 8:1) dobija se 405 mg naslovnog jedinjenja u vidu ulja. ESI-MS: 624.1 / 626.1 (MH<+>, 100% / 38%). TLC: Rf = 0.32 (dihlorometan/metanol 8:1).
B9.N-( 2- amino- 5- iodo- piridin- 3- il)- 3- f4- metil- 6-( tritil- amino)- piirdin- 2- in- propionamid
1.30 g 3-[4-metil-6-(tritil-amino)-piridin-2-il]-propionske kiseline i 724 mg 2,3-diamino-5-jodo-piridinaje rastvoreno u 37 ml piridina i potom je tretiran sa 1.06 g 0-[(etoksikarbonil)kanometilen-amino]-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum tetrafluoroborata i 579 ul diizopropiletil amina. Reakciona smeša je zagrevana 24 h do 50°C. Posle toga rastvarači su upareni u vakuumu. Preostali ostatak je istovremeno uparen dva puta sa toluenom dajući prinos od 3.55 g sirovog proizvoda. Prečišćavanjem sirovog proizvoda hromatografijom na LiChoprep<®>NH2(25-40 um, Merck, Darmstadt) (75 g, eluent: toluen / etil acetat 1:1) dobija se 1.08 g naslovnog jedinjenja u vidu amorfne čvrste supstance. ESI-MS: 640.0 (MH<*>). TLC: Rf = 0.16 (toluen / etil acetat 1:1, LiChoprep<®>NH2HPTLC).
BIO. N-( 6-[( EV2-( 6- bromo- 3H- imidazoI4, 5- blpiridin- 2- in- vinill- 4- metil- piridin- 2- ill-
acetamida
5.0 g 6-Bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il-metil-tributil-fosfonijum hlorida (jedinjenje A5) je suspendovano u 50 ml tetrahidrofuranu i dodato suspenziji natrijum hibrida (60% jačine) u 50 ml tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi. Posle snažnog mešanja od 10 min, dodato je 1.43 g N-(6-formil-4-metil-piridin-2-il)-acetamida u delovima (10 min). Potom je suspenzija zagrevana 22 h na 90°C. Posle toga, smeša je filtrirana usisavanjem i preostali ostatak je ispran sa tetrahidrofuranom. Čisto naslovno jedinjenje je dobijeno uparavanjem filtra do suva kako bi se dobilo 1.88 g amorfne čvrste supstance. T.t>350°C. ESI-MS: 372.1/ 374.1 (MH<*>, 99%/100%). TLC: Rf = 0.50 (dihlorometan/metanol 10:1).
Bll.3-( 6- Acetilamino- 4- metil- piridin- 2- il)- propionska kiselina
6.15 g metil estra 3-(6-acetilamino-4-metil-piridin-2-il)-propionske kiseline (jedinjenje C5) je
rastvoreno u 100 ml metanola i 70 ml vode. Potom je dodato 30.44 ml 1.0 M rastvora NaOH dok je mešanje nastavljeno 18 h na s.t. Dodato je 2.0 g amberlita IR-120 [H<*>] i suspenzija je mešana 10 min kako bi neutralizovali reakcionu smešu. Zamenjen jon smole je uklonjen filtracijom i 7.1 g sirovog proizvoda je izolovano u vidu bezbojne čvrste supstance posle uparavanja rastvarača. Prečišćavanjem sirovog proizvoda hromatografijom na silika gelu (eluent: dihlorormetan/etanol 10:1) dobija se 5.32 g naslovnog jedinjenja. ESI-MS: 223.1 (MH<*>). TLC: Rf = 0.13 (cikloheksan/etil acetat 1:1 + 1.0 vol % sirčetne kiseline).
B12.Metil 4- metoksi- 2-( tritil- amino)- pikolinska kiselina
1.70 g metil 2-amino-4-metoksi-pikolinske kiseline (jedinjenje C6) je rastvoreno u 44 ml dihlorometana. Potom su dodati 1.92 ml diizopropiletilamina, 690 mg tetrabutilamonijumjodida i 3.12 g tritil hlorida. Rastvor je mešan 48 h na sobnoj temperaturi. Posle toga, smeša je ekstrahovana tri pita svaki put sa 50 ml zasi. rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran usisavanjem i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod (5.38 g) je prečišćeno hromatografijom (eluent: toluen/etil acetat 5:1) kako bi se dobilo 3.49 g nalsovnog jedinjenja u vidu bezbojnog ulja. TSP-MS: 425.2 [MH<+>]. Rf = 0.37 (toluen/etil acetat 5:1).
Cl.^ £', Z)- 3- N-{[ 4- metil-( 2- tritil- amino)- piridin- 6- ill- propen- l- on- 3- il}- 2, 3- diamino- 5- p-tolil- piridin amida
1.20 g (E,Zj-4-metil-2-(tritil-amino)-piridin-6-(propen-3-ilik) kiseline (jedinjenje Dl) i 568 mg 2,3-diamino-5-p-tolil-piridina (jedinjenje Fl) je rastvoreno u 53 ml piridina i potom je tretiran sa 1.12 g 0-[(etoksikarbonil)kanometilen-amino]-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum tetrafluoroboratom i 0.611 ml diizopropiletil aminom. Reakciona smeša je zagrevana 24 h do 65°C. Posle ispunjavanja amidne formacije (TLC), rastvor je koncentrovan u vakuumu i istovremeno uparen tri puta svaki put sa 20 ml toluena. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: dihlorometan/ metanol 15:1) kako bi se dobilo 1.30 g naslovnog jedinjenja u vidu bezbojnog ulja. MS: 602.3 (MH<*>). TLC: Rf = 0.45-0.47 (dihlorometan/metanol 10:1).
C2.^ E', Z)- N-[( 2- amino- 5-( 4- fluoro- fenil)- piridin- 3- ill- 3- f4- metil- 6-( tritil- amino)- piridin- 2-
ill- akrilamida
1.20 g (E',Z)-4-metil-2-(tritil-amino)-piridin-6-(propen-3-ilik) kiseline (jedinjenje Dl) i 568 mg 2,3-diamino-5-(4-fluoro-fenil)-piridina (jedinjenje F2) je rastvoreno u 54 ml piridina i potom je tretiran sa 1.08 g 0-[(etoksikarbonil)kanometilen-amino]-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum tetrafluoroboratom i 586 ul diizopropiletil aminom. Reakciona smeša je zagrevana 44 h do 70°C. Prečišćavanjem sirovog proizvoda hromatografijom na silika gelu (eluent: dihlorormetan/etanol 15:1) dobija se 1.63 g naslovnog jedinjenja u vidu amorfne čvrste supstance. ESI-MS: 606.2
(MH<4>). TLC: Rf = 0.47 (dihlorometan/metanol 10:1).
C3.^ £,, Z)- N- f( 2- amino- 5-( 4- dimetilamino- feniI)- piridin- 3- ill- 3-[ 4- metil- 6- ftritil- amino)-piridin- 2- ill - akrilamida
850 mg f£,Zj-4-metil-2-(tritil-amino)-piridin-6-(propen-3-ilik) kiseline (jedinjenje Dl) i 462 mg 2,3-diamino-5-(4-N,N-dimetilaminofenil)-piridina (jedinjenje F3) je rastvoreno u 45 ml piridina i potom je tretiran sa 696 mg 0-[(etoksikarbonil)kanometilen-amino]-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum tetrafluoroboratom i 586 pl diizopropiletil aminom. Reakciona smeša je zagrevana 24 h do 50°C. Prečišćavanjem sirovog proizvoda hromatografijom na silika gelu (eluent: dihlorormetan/ etanol 15:1) dobija se 1.14 g naslovnog jedinjenja u vidu amorfne čvrste supstance. ESI-MS: 631.1 (MH"). TLC: Rf = 0.60 - 0.70 (dihloro-metan/metanol 10:1).
C4.3-[ 4- metil- 6-( tritil- amino)- piridin- 2- ill- propionske kiseline
1.80 g f£',Zj-4-metil-2-(tritil-amino)-piridin-6-(propen-3-ilik) kiseline (jedinjenje Dl) i 180 mg paladijuma na aktivnom uglju (10% Pd) je suspendovano u 100 ml metanola. Suspenzija je snažno mešana 19 h na s.t. pod atmosferom vodonika. Katalizator je potom filtriran preko infuzorijske zemlje i ispran sa metanolom. Filtrat je koncentrovan do suvog ostatka kako bi se dobilo 1.63 g naslovnog jedinjenja u vidu bezbojnog praha. ESI-MS: 423.1 (MH<4>). TLC: Rf = 0.45 (dihlorometan/metanol 10:1).
C5.Metilestar3-( 6- acetilamino- 4- metil- piridin- 2- il)- propionske kiseline
6.2 g metil estra (E)-3-(6-acetilamino-4-metil-piridin-2-il)-akrilne kiseline (jedinjenje D2) je rastvoreno u 250 ml etil acetata. Potom je dodato 1.86 g paladijuma na aktivnom uglju (10% Pd). Suspenzija je snažno mešana 14 h na s.t. pod atmosferom vodonika. Katalizator je potom uklonjen filtraciom preko infuzorijske zemlje i ispran sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan do suvog ostatka kako bi se dobilo 6.16 g naslovnog jedinjenja u vidu bezbojne čvrste supstance. T.t. 82°C. ESI-MS: 237.1 (MH<4>). TLC: Rf = 0.18 (cikloheksan/etil acetat 2:1).
C6.Metil 2- amino- 4- metoksi- pikolinska kiselina
2.87 g metil 2-terc-butoksikarbonilamino-4-metoksi-piridin-6-karboksilne kiseline (jedinjenja D3) je rastvoreno u 72 ml mravlje kiseline. Potom je rastvor zagrevan 2.5 h na 40°C. Posle završetka reakcije, rastvor je koncentrovan u vakuumu i istovremeno uparen sa toluenom. Preostali ostatak je ponovo rastvoren u 150 ml dihlormetanu i ekstrahovan tri puta svaki put sa 50 ml zas. rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen primenom natrijum sulfata, filtriran usisavanjem i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio prinos od 1.85 g naslovnog jedinjenja u vidu bezbojnog ulja. ESI-MS: 183.1 (MH<4>). TLC: Rf= 0.28 (dihlorometan/metanol 10:1).
Dl.f£, Z)- 4- metil- 2-( tritil- amino)- piridin- 6-( propen- 3- ilik) kiseline
1.62 g metil estra f£,Z)-4-metil-2-(tritil-amino)-piridin-6-(propen-3-ilik) kiseline (jedinjenje El) je rastvoreno u 70 ml tetrahidrofurana. Potom je dodato 37.3 ml 1.0 M rastvora vodenog natrijum hidroksida i reakciona smeša je zagrevana 27 h na 50°C. Na sobnoj temperaturi je dodato 22 g amberlita IR-120[fT]i suspenzija je mešana 15 min neutralizući reakcionu smešu. Zamenjen jon smole je uklonjen filtraciom i 7.1 g sirovog proizvoda je izolovano u vidu bezbojne čvrste supstance posle uparavanja rastvarača t.t. 147°C. MS: 421.0 (MH<+>). TLC: Rf= 0.45 (dihlorometan/metanol 10:1).
D2. Metil estra ( E)- 3-( 6- acetiIamino- 4- metil- piridin- 2- il)- akrilne kiseline
Naslovno jedinjenje može biti sintetizovano analogno postupku iz primera El: 6.0 g N-(6-formil-4-metil-piridin-2-il)-acetamida (jedinjenje E2) i 10.62 g metil dietil fosfonacetata u prisustvu 1075 g NaH (60% jačine suspenzije u parafinu); prinos posle reakcionog vremena od 15 h i hromatografije na silika gelu (eluent: cikloheksan/etil acetat 2:1) dobija se 6.22 g metil estra (E)-3-(6-acetilamino-4-metil-piridin-2-il)-sirćetne kiseline u vidu bezbojne čvrste supstance. T.t. 139°C. ESI-MS: 235.1 (MH<+>). TLC: Rf = 0.35 (cikloheksan/etil acetat 2:1).
D3. Metil 2- ferc- butoksikarbonilamino- 4- metoksi- piridin- 6- karboksilne kiseline
2.0 g metil 4-metoksi-piridin-2,6-dikarboksilne kiseline (jedinjenje E3) je suspendovano u 40 ml dioksana i 5.63 ml rerc-butanola. U smeši je dodato 2.63 ml trietilamina i 4.08 ml difenilfosforil azida. Potom je reakciona smeša zagrevana 72 h na 80°C uz snažno mešanje pod atmosferom azota. Dalje je dodato 0.41 ml svaki difenilfosforil azida posle 24 h, i odnosno 48 h. Posle toga, smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa 300 ml etil acetata i ekstrahovana tri puta svaki put sa 80 ml zas. rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen primenom natrijum sulfata, filtriran usisavanjem i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod (5.08 g) je prečišćeno hromatografijom (eluent: toluen/etil acetat 5:1) kako bi se dobilo 1.10 g naslovnog jedinjenja u vidu bezbojnog ulja. TSP-MS: 283.1 [MH<*>]. Rf= 0.24 (toluen/etil acetat 5:1).
El Metil estar ^ E. Z>- f4- Metil- 2-( tritil- amino)- piridin- 6- ill- propen- 3- ilik kiseline
U toku hlađenja ledom, suspenzija od 190 mg natrijum hidrida (60% jačine suspenzije u parafinu) u 15 ml tetrahidrofuranu je tretirana sa rastvorom od 1.78 g metil dietil fosfonoacetata u 7.6 ml tertrahidrofurana. Posle mešanja 30 min na 0°C, dodata je suspenzija od 2.3 g 4-metil-2-(tritil-amino)-pikolinaldehida (jedinjenje Al) u 15 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša je mešana 70 h na sobnoj temperaturi. Posle toga, smeša je tretirana sa 20 ml zasićenog rastvora amonijum hlorida. Rastvor je razblažen sa 30 ml vode i ekstrahovan tri puta, svaki put sa 50 ml dietl etra. Organski sloj je odvojen, osušen primenom natrijum sulfata, filtriran usisavanjem, i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio prinos sirovog ulja naslovnog jedinjenja. Posle prečišćavanja ostatka hromatografijom na silika gelu (toluen/etil acetat 20:1) i uparavanja eluenata, 6.6 g naslovnog jedinjenja je dobijeno u vidu bezbojnog ulja. MS: 435.0 (MH<*>). TLC: Rf = 0.45 (toluen/etil acetat 20:1).
E2.N-( 6- FormiI- 4- metil- piridin- 2- il)- acetamid
5.0 gN-(4-metil-6-vinil-piridin-2-il)-acetiamida (jedinjenje F5) je rastvoreno u smeši, svaki, 200 ml metanola i dihlormetana i ohlađen na -80°C. Potom je u rastvor dodat ozon (protok 20-25 l/h ozona). Posle 5 min tretman sa ozonom je zaustavljen. Posle toga, primenjivan je azot 5 min i potom je uz mešanje nastavljeno dodavanje 7.44 g trifenilfosfana. Rastvor je zagrevan do s.t.. Potom su isparljive komponente uklonjene u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent cikloheksan/etil acetat 3:1) kako bi se dobilo 2.72 g naslovnog jedinjenja u vidu bezbojne čvrste supstance. T.t. 202°C. GC-MS: 178.2 (MH*). TLC: Rf = 0.50 (cikloheksan/etil acetat 1:1).[ Primedba:Povremeno preostali tragovi trifenilfosfin oksida se mogu ukloniti rastvaranjem sirovog proizvoda u etil acetate koje je praćeno hlađenjem do pojave taloga trifenilfosfin oksida.]
E3.Metil- 4- metoksi- piridin- 2, 6- dikarboksilna kiselina
U 280 ml vode i 420 ml metanola je rastvoreno 3.0 g dimetil 4-metoksi-piridin-2,6-dikarboksilne kiseline (jedinjenje F6). Posle hlađenja na 0°C, u kapima je dodato (15 min) 14.65 ml rastvora natrijum hidroksida (jačine 1.0M). Posle 1 h, smeša je zagrejana do sobne temprature i mešana je još narednih 21 h tokom kojih je postepeno dodavano 2.0 ml rastvora natrijum hidroksida. Potom je za neutralizaciju dodato 6.5 g zamenjivog kiselinskog jona smole (Amberlite IR-120 [H+]). Posle toga, smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio prinos od 2.8 g naslovnog jedinjenja u vidu bezbojnog ulja.TSP-MS: 212.1 [MH<+>]. TLC: Rf = 0.1 - 0.2 (dihlormetan/metanol 5:1,3.0 vol. % sirćetne kiseline).
Fl.2, 3- Diamino- 5- p- tolil- piridin
Rastvor od 3.25 g 2-amino-5-(p-tolil)-3-nitro-piridina (jedinjenje G3) i 325 mg Pg/C (10%) u 260 ml metanola je tretiran sa vodonikom uz snažno mešanje 18 h na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana usisavanjem kroz celitnu podlogu. Bezbojan filtrat je uparen do suvog ostatka kako bi se dobilo 2.63 g čistog naslovnog jedinjenja t.t. 141°C. MS: 200.3 (MH<*>).
TLC: Rf = 0.46 (dihlormetan/metanol 10:1).
F2.2, 3- Diamino- 5-( 4- lfuoro- feniD- piridin
Rastvor od 2.59 g 2-amino-5-(4-florofenil)-3-nitro-piridina (jedinjenje Gl) u 36 ml etanola je tretiran sa 12.9 g SnCl2• 2H20 24 h na 90°C pod atmosferom azota. Posle toga je rastvor koncentrovan do suvog ostatka. Ostatak je rastvoren u 600 ml H20 i pH je podešena na pH 8 primenom 1.0 M rastvora vodeneog natrijum hidroksida. Potom je vodeni sloj ekstrahovan šest puta, svaki put sa 50 ml etil acetata. Sjedinjene orgaske faze su ekstrahovane jednom sa 100 ml slanog vodenog rastvora, osušeni primenom magnezijum sulfata, filtrirane usisavanjem, i uparene do suvog kako bi se dobilo 2.12 g prinosa čistog naslovnog jedinjenja t.t. 261°C. MS: 204.3 (MH<*>). TLC: Rf = 0.50 (dihlormetan/metanol 5:1).
F3.2, 3- Diamino- 5-( 4- dimetilamino- fenil)- piridin
Rastvor od 3.30 g 2-amino-5-(4-dimetilaminofenil)-3-nitro-piridina (jedinjenje G2) i 330 mg Pg/C (10%) u 260 ml metanola je tretiran sa vodonikom uz snažno mešanje 17 h na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana usisavanjem kroz celitnu podlogu. Bezbojan filtrat je uparen do suvog ostatka kako bi se dobilo 2.85 g čistog naslovnog jedinjenja t.t. 155°C. MS: 229.3 (MH<*>).
TLC: Rf = 0.38 (dihlormetan/metanol 10:1).
F4.2, 3- Diamino- 5-( 4- hlorofeniD- piridin
Rastvor od 1.19 g 2-amino-5-(4-hlorofenil)-3-nitro-piridina u 17 ml etanola je tretiran sa 5.5 g SnCl2 • 2H20 17 h na 90°C pod atmosferom azota. Posle toga je rastvor koncentrovan do suvog ostatka. Ostatak je rastvoren u 300 ml vode i pH je podešena na pH 8 primenom 1.0 M rastvora vodeneog natrijum hidroksida. Potom je vodeni sloj ekstrahovan četiri puta, svaki put sa 50 ml etil acetata. Sjedinjene orgaske faze su ekstrahovane jednom sa 100 ml slanim vodenim rastvorom, osušeni primenom MgSO,}, filtrirane usisavanjem, i uparene do suvog kako bi se dobilo 1.05 g prinosa čistog naslovnog jedinjenja t.t. 178°C. MS: 220.3 (MH<*>). MS: 220.3/222.3 (MH<*>, 100%/20%). TLC: Rf = 0.30 (dihlormetan/metanol 5:1).
F5.N-( 4- Metil- 6- vinil- piridin- 2- il)- acetamid
37.5 g N-(6-bromo-4-metil-piridin-2-il)-acetamida (jedinjenje G4)je rastvoreno u 750 ml anoksik dioksana pod atmosferom azota. Potom je dodato 70.3 ml vinil tributilstanana i 11.5 g trans-bis(trifenilfosfan)paladijuma-(II). Reakciona smeša je zagrevana 65 h do 100°C. Posle toga, isparljive komponente su uklonjene u vakuumu i preostali ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: toluen / etil acetat 6:1) kako bi se dobilo 21.0 g naslovnog jedinjenja. T.t. 140°C. GC-MS: 176.2 (MH<*>). TLC: Rf = 0.40 (toluen/etil acetat
4:1).
F6.Dimetil 4- metoksi- piridin- 2, 6- dikarboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz komercijalno dostupne holidaminske kiseline u dva koraka prema J.B. Lamture, T.G. Wensel, Tetrahedron Lett. 1993, 34(26), 4141-4144 i J.J. ParIow, J. Heterocvcl. Chem. 1998, 35(6), 1493-1500.
Gl.2- Amino- 5-( 4- fluoro- fenil)- 3- nitro- piridin
5.0 g 2-amino-5-bromo-3-nitropiridina je rastvoreno u 120 ml anoksik dioksana pod atmosferom azota. Potom je dodato 69 ml rastvora vodenog natrijum bikarbonata (2.0 M), 5.4 g 4-fluorofenil-borne kiseline, i 1.0 g fra/is-dihloro-bis(tricikloheksilfosfan)paladijum-(II). Reakciona smeša je refluksovana 17 h na 110°C. Posle toga, isparljive komponente su uklonjene u vakuumu i preostali ostatak je ponovo rastvoren u 2.0 1 smeše vode/dihlormetana (1:1). Vodena faza je ekstrahovana četiri puta, svaki put sa 625 ml dihlorometana. Organski sloj je odvojen, osušen primenom natrijum sulfata, i uparen do suvog dajući prinos bezbojnog, sirovog ulja, Potom je ostatak prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: toluen/etil acetat 20:1) kako bi se dobilo 5.35 g naslovnog jedinjenja u vidu bezbojne čvrste supstance t.t. 232°C. MS: 234.2 (MH<*>). TLC: Rf = 0.30 (toluen/etil acetat 20:1).
G2. 2- Amino- 5-( 4- dimetilamino- fenil)- 3- nitro- piridin
4.36 g 2-amino-5-bromo-3-nitropiridina je rastvoreno u 73 ml anoksik dioksana pod atmosferom azota. Potom je dodato 60 ml vodenog rastvora natrijum bikarbonata (2.0 M), 7.3 g 4-dimetilaminofenil-borne kiseline, i 0.886 g rram-dihloro-bis(tricikloheksilfosfan)paladijum-(II). Reakciona smeša je refluksovana 19 h na 110°C. Posle toga, isparljive komponente su uklonjene u vakuumu i preostali ostatak je ponovo rastvoren u 1.0 1 smeše vode/dihlormetana (1:1). Vodena faza je ekstrahovana četiri puta, svaki put sa 500 ml dihlorometana. Organski sloj je odvojen, osušen primenom natrijum sulfata, i uparen do suvog dajući prinos bezbojnog, sirovog ulja, Potom je ostatak prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: dihlorometan/etanol 50:1) kako bi se dobilo 3.41 g naslovnog jedinjenja u vidu bezbojne čvrste supstance t.t. 212°C. MS: 259.2 (MH<*>). TLC: Rf = 0.55 (dihlorometan/etanol 50:1).
G3. 2- Amino- 5-( 4- p- tohT)- 3- nitro- piridin
Jedinjenje G3 se može dobiti analogno kao što je opisano u Primeru Gl i G2.
G4. N-( 6- Bromo- 4- metil- piridin- 2- il)- acetamid
Peracetilovanje smeše koja sadrži N-(6-bromo-4-metil-piridin-2-il)-acetamid i 2-amino-6-bromo-4-metil-piridin (jedinjenje Hl) se može izvoditi od strane stručnjaka u toj oblastiprema Einhorn-
ovom postupku, pomoću primene piridina, anhidrida sirćetne kiseline, i N,N-dimetilamino-piridin. Cisto naslovno jedinjenje je dobijeno u vidu bezbojne, amorfne čvrste supstance sa prinosom preko 89% posle hromatografije na silika gelu (eluent: toluen/etil acetat 4:1). T.T. 190°C. TSP-MS: 228.9 / 230.8 (MH<*>; 92%, 100%). TLC: Rf = 0.50 (toluen/etil acetat 4:1).
Hl. N-( 6- Bromo- 4- metil- piridin- 2- il)- acetamid- 2- Amino- 6- bromo- 4- metiI- piridin
Smeša naslovnoh jedinjenja se može dobiti kristalizacijom 3-hidroksi-3-metil-pentanedinitrilom (jedinjenje II) u prisustvu HBr u glacijalnoj sirćetnoj kiseliniprema postupku kao što je opisano u F. Johnson i sar.,J. Org. Chem 1962, 27, 2473-2478.
(Primedba: Što više vode komercijalno dostupna HBr u glacijalnoj sirćetnoj kiselini sadrži to se manje proizvodi N-(6-bromo-4-metil-piridin-2-il)-acetamida i više proizvodi 2-amino-6-bromo-4-metil-piridina.)
II.3- Hidroksi- 3- metil- pentanedinitril
Naslovno jedinjenje se može dobiti iz 2-hlorometil-2-metil-oksirana i kalijum cijanida kao što je opisano u EP 052093, otkriću koje je ovde inkorporirano.
Komercijalnaprimenljivost
Jedinjenja prema pronalasku imaju vredne farmakološke osobine koje ih čine komercijalno korisnim. Oni su selektivni inhibitori enzima inducibilne sintaze azot oksida. Sintaze azot oksida (NO-sintaze, NOS) su enzimi koji generišu NO i citrulin iz amino kiseline arginina. Izvesne patofiziološke situacije kao što je nedostatak arginina ili nedostatak tetrahidrobiopterina, stvaranje 02iz NO-sintaza umesto ili zajedno sa NO, već je poznato. Dugo je poznato daje NO signalizirajući molekul u većini živih organizama uključujući sisare i ljude. Najistaknutije dejstvo NO je njegovo delovanje na relaksaciju glatkih mišića, što se dešava na molekularnom nivo aktiviranjem rastvorne gvanilatne ciklaze. Poslednih godina je pokazano daje dosta drugih enzima regulisano NO ili reakcijom proizvodnje NO.
Postoje tri izooblika NO-sintaze koje se ubrajaju u dve klase i razlikuju se po njihovim fiziološkim funkcijama i molekularnim osobinama. Prva klasa, poznata kao konstitutivne NO-sintaze, obuhvataju endotelijalnu NO-sintazu i neuronsku NO-sintazu. Oba izoenzima su izražena kao bitna u raznim ćelijskim tipovima, ali su najistaknutija u endotelnim ćelijama zidova krvih sudova (stoga se naziva endotelijalna NO-sintaza, eNOS ili NOS-III) i u neuronskim ćelijama (stoga se naziva neuronska NO-sintaza, nNOS ili NOS-I). Aktiviranje ova dva enzima zavisi od Ca<2+>/kalmodulina koje je stvoreno od strane prolaznog povećanja intraćelijske koncentracije slobodnog Ca<2+>. Aktiviranje konstitutivnih izooblika dovodi do prolaznih navala azot oksida što dovodi do nano-molskih koncentracija NO u ćeliji ili tkivu. Endotelijalni izooblik je uključen u fiziološkoj regulaciji krvnog pritiska. NO koji nastaje dejstvom neutronskog izooblika izgleda da ima neurotransmitnu funkciju i neuronski izooblik je pored ostalih regulatornih postupaka, uključen u memorijsku funkciju (potencijal dužeg perioda).
Suprotno konstitutivnim izooblicima, aktiviranje inducibilne NO-sintaze (iNOS, NOS-II), jedini član druge klase, odigrava se transkripcionim aktiviranjem iNOS-promotera. Proinflamatorni podsticaj dovodi do transkripcije gena za inducibilnu NO-sintazu, koja je katalitički aktivna bez povećanja intraćelijske Ca<2+>-koncentracije. Usled dugog poluvremena života inducibilne NO-sintaze i neregulativne aktivnosti enzima, stvaraju se visoke mikromolarne koncentracije NO, u toku dužeg vremenskog perioda. Ove visoke NO-koncentracije same ili u kooperaciji sa drugim reaktivnim radikalima kao što je 02su citotoksični. Stoga, u slučaju mikrobnih infekcija, iNOS učestvuje u ubijanju ćeliji od strane makrofaga i drugih imunskih ćelija tokom ranih nespecifičnih imunih odgovora.
Postoji više patofizioloških situacija koje, između ostalog, su okarakterisane visokom ekspresijom inducibilne NO-sintaze i prateće visoke NO ili 02koncentracije. Pokazano je da ove visoke NO koncentracije same ili u kombinaciji sa drugim vrstama radikala dovode do oštećenja tkiva i organa i uobičajeno su uključene u ove patofiziologije. Pošto je za inflamaciju karakteristična ekspresija proinflamatornih enzima, uključujući inducibilnu NO-sintazu, akutni i hronični inflamatorni procesi su obolenja za terapeutsku primenu selektivnih inhibitora inducibilne NO-sintaze. Druge patofiziologije u kojima dolazi do velike NO-produkcije iz inducibilne NO-sintaze predstavljaju nekoliko oblika šoka (septički, hemoragijski i citokin-indukovani).
Jasno je da neselektivni inhibitori NO-sintaze će voditi do kardiovaskularnih i neuronskih sporednih efekata usled praćenja inhibicije bitnih izooblika NO-sintaze.
Pokazano je na in-vivo modelima septičkog šoka da redukcija NO-nivoa, u cirkulaciji plazme, pod dejstvom NO-skevendžera, ili inhibiraju indukcibilnu NO-sintazu, ponovo uspostavlja krvni pritisak, smanjuje oštećenje organa i povećava opstanak (deAngelo Exp. Opin. Pharmacother. 19-29, 1999; Redi i sar. Shock 8, Suppl 51, 1997; Strand i sar. Crit.Care Med. 26, 1490-1499, 1998). Takođe je pokazano da povećana produkcija NO tokom septičkog šoka doprinosi kardialnoj depresiji i miokardijalnoj disfunkciji (Sun i sar. J. Mol. Cell Cardiol. 30, 989-997, 1998). Dalje, postoje izveštaji koji pokazuju redukovanu veličine infarkta posle začepljenja leve ateriorne koronarne arterije u prisustvu inhibitora NO-sintaze (Wang i sar. Am. J. Hvperttens. 12, 174-182, 1999). Znatno dejstvo inducibilne NO-sintaze je pronađeno u ljudskoj kardiomipatiji i miokarditisu, podržavajući hipotezu daje NO bar delimično odgovoran za proširivanje i oštećenje kontrakcije u ovim patofiziologijama (de Belder i sar. Br. Heart. J. 4, 426-430, 1995).
U životinjskim modelima akutne ili hronične inflamacije, blokada inducibilne NO-sintaze izoformselektivnim ili ne selektivnim inhibitorima ili genetičkim nokautom poboljšava terapeutski ishod. Saopštenoje da eksperimentalni artritis (Connor i sar. Eur. J. Pharmacol. 273, 15-24, 1995) i osteoartritis (Pelletier i sar. Arthritis & Rheum. 41, 1275-1286, 1998), eksperimentalni glomerulonefritis (Narita i sar. Lab. Invest. 72, 17-24, 1995), eksperimentalni diabetis (Corbertt i sar. PNAS 90, 8992-8995, 1993), LPS-indukovana eksperimentalna povreda pluća, je redukovana inhibiranjem indukcibilne NO-sintaze ili kod miševa sa iNOS-nokautom (Kristof i sar. Am. J. Crit. Care. Med. 158, 1883-1889, 1998). Patofiziološka uloga inducibilne NO-sintaze dobijene iz N ili 02 je takođe diskutovana u hroničnim inflamatornim obolenjima kao što je astma, bronhitis i
COPD.
Dalje, u modelima neurodegenerativnih obolenja CNS kao što je MPTP-indukovani parkisonizam, Alchajmerova bolest izazvana amiloid peptidom (Ishii i sar., FASEB J. 14, 1485-1489, 2000), Huntington-ova bolest izazvana malonatom (Connop i sar. Neuropharmacol. 35, 459-465, 1996), eksperimentalni meningitis (Korvtko & Boje Neuropharmacol. 35, 231-237, 1996) i eksperimentalni encefalitis (Parkison i sar. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997) pokazano je neočekivano učešće NO i inducione NO-sintaze.
Povećanje iNOS ekspresije pronađeno je u mozgu ljudi koji su oboleli od AIDS-a i razumljivo je predpostaviti ulogu iNOS u demenciji AIDS-a (Bagasra i sar. J. Neurovirol. 3, 153-167, 1997).
Druge studije dovode u vezu azot oksid kao potencionalni medijator primarne demielinizacije zavisne od mikroglija, oznaka multipla skleroze (Parkinson i sar. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997).
Inflamatorna reakcija sa pratećom ekspresijom inducibilne NO-sintaze takođe zauzima mesto tokom celebralne ishemije i reperfuzija (Iadecola i sar. Stroke 27, 1373-1380, 1996). Rezultujući NO zajedno sa 02iz infiltriranog neutrofila se smatra daje odgovoran za oštećenje ćelije i organa. Takođe, u modelima traumatološke povrede mozga (Mesenge i sar. J. Neurotrauma 13, 209-214, 1996; Wada i sar. Neurosurgerv 43, 1427-1436, 1998) inhibitori NO-sintze su prikazani da poseduju zaštitne osobine. Regulatorska uloga za inducibilnu NO-sintazu je prijavljena u raznim rodovima tumornih ćelija (Tozer & Everett Clin Oncol. 9. 357-264, 1997).
Na osnovu svojih inhibirajućih osobina inducibilne NO-sintaze, jedinjenja prema pronalasku se mogu upotrebiti u ljudskoj i u veterinarskoj medicini i terapiji, gde je obuhvaćen višak NO ili 02usled povećanja dejstva inducibilne NO-sintaze. Mogu se primeniti bez ogranićenja za lečenje i profilaksu sledećih obolenja: Akutna inflamatorna obolenja: Septički šok, sepsa, SIRS, hemorhagični šok, stanje šoka indukovan citokinskom terapijom (IL-2, TNF), transplatacija organa i reakcija na transplataciju, povrede glave, akutne povrede pluća, ARDS, inflamatorna stanja kože kao što su opekotine od sunca, inflamatorna stanja očiju kao što je uveitis, glaukoma i konjuktivitis.
Hronična inflamatorna obolenja perifernih organa i CNS: gastrointestinalna inflamatorna obolenja kao što je Crohn-ova bolest, inflamatorno obolenje creva, ulcerativni kolitis, inflamatorna obolenja pluća kao što je astma i COPD, artritisni poremećaji kao što je reumatoidni artritis, osteoartritis i gihtični artritis, poremećaji srca kao što je kardiomiopatija i miokarditis, arteroskleroza, neurogenska inflamacija, poremećaji kože kao što je psorijaza, dermatitis i ekcem, diabetis, glomerulonefritis; demencije kao stoje demencija Alchajmerovog tipa, vaskularna demencija, demencija usled opšteg medicinskog stanja, kao što je AIDS, Parkinsonova bolest, Hunting-ove indukcione demencije, ALS, multipleskleroza, nekrotizni vaskulitidis kao što je migrena, hronična glavobolja, kluster i vaskularna glavobolja, sindrom post-traumatskog stresa; bolni poremećaj kao što je neuropatični bol; miokardijalna i celebralna ishemija/reperfuziona povreda.
Jedinjenja mogu takođe biti korisna u lečenju raka kod koji se javlja ekspresija azot oksidne sintaze.
Pronalazak se dalje odnosi na metod lečenja sisara, uključujući ljude, koji boluju od jedne gore navedene bolesti. Metod je okarakterisan terapeutskom aktivnom i farmakološki efikasnom i podnošljivom količinom jednog ili više jedinjenja prema pronalasku koji se primenjuju na bolesnog sisara.
Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja prema pronalsku za primenu u lečenju i/ili profilaksi bolesti, pogotovo navedenih bolesti.
Pronalazak se takođe odnosi na primenu jedinjenja prema pronalasku za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje su upotrebljene za lečenje i/ili profilaksu navedenih bolesti.
Pronalazak se takođe odnosi na primenu jedinjenja prema pronalasku za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje imaju iNOS inhibitornu aktivnost.
Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije za lečenje i/ili profilaksu navedenih bolesti, koje sadrže jedno ili više jedinjenja prema pronalsku.
Pronalazak osim toga se odnosi na farmaceutske kompozicije prema pronalsku koje imaju iNOS inhibitornu aktivnost.
Farmaceutske kompozicije su dobijene postupkom koji je poznat sam po sebi i poznat je stručnjaku u ovoj oblasti. Farmaceutske kompozicije, jedinjenja prema pronalsku (= aktivna jedinjenja) su ili upotrebljena kao takva, ili poželjno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijentima, npr. u obliku tableta, presvučenih tableta, kapsula, kapleta, čepića, flastera (npr. TTS), emulzija, suspenzija, gelova ili rastvora, sadržaj aktivnog jedinjenja je povoljno između 0.1 i 95% i gde, odgovarajućim izborom pomoćnih sredstava i/ili ekscipijenata, može se postići farmaceutski primenljivi oblik (npr. odloženo otpuštajući oblik ili entrični oblik) koji tačno odgovaraju aktivnom jedinjenju i/ili željenoj početnoj aktivnosti.
Stručnjak u ovoj oblasti je upoznat sa pomoćnim sredstvima i ekscipijentima koja su pogodni za željene farmaceutske formulacije na račun njegovog/njenog znanja. U dodatku rastvarača, mogu se upotrebiti forme gelova, osnovne masti i drugi ekscipijenti aktivnog jedinjenja, na primer antioksidansi, disperzanti, emulgatori, konzervansi, razblaživači, obojivači, kompleksni agensi ili promoteri prodiranja.
Primena farmaceutskih kompozicija prema pronalsku se može vršiti prema bilo kojim prihvatljivim načinima koji su dostupni u tehnici. Ilustrativni primeri pogodnih načina primene uključuju intravenoznu, oralnu, nazalnu, parenteralnu, topičnu, transdermalnu i rektalnu primenu. Poželjne su oralna i intravenozna primena.
Za lečenje poremećaja raspiratornog trakta, jedinjenja prema pronalasku se poželjno takođe primenjuju inhalacijom u obliku aerosola; čestice aerosola čvrste, tečne i mešane kompozicije poželjno imaju prečnik od 0.5 do 10 pm, povoljno od 2 do 6 pm.
Generisanje aerosola se može vršiti, na primer, preko raspršivača sa mlaznicom pomoću gasa pod pritiskom ili ultrasoničnim raspršivačima, ali prednost ima, pomoću propelantno dobijenog merenog aerosola ili bez propelantna primena mikronizovanih aktivnih jedinjenja iz inhalacionih kapsula.
U zavisnosti od upotrebljenog sistema za inhalaciju, za aktivno jedinjenje koje se uzima dodatno se primenjuju odgovarajući ekscipijenti, kao što su, na primer, propelanti (npr. Friger u slučaju merenih aerosoli), površinski aktivne materije, emulgatori, stabilizatori, konzervansi, davaoci ukusa, punioci (na primer, laktoza u slučaju praškastih inhalatora) ili, ukoliko je pogodno, druga aktivna jedinjenja.
Za svrhe inhalacije, dostupan je veliki broj uređaja sa kojima se aerosoli optimalne veličine čestica mogu generisati i primeniti, korišćenjem neke inhalacione tehnike koja je stoje moguće pogodnija za pacijenta. Pored upotrebe punjača (proređivača, raspršivača) i kontejnera kruškastih oblika (na primer, Nebulator®, Volumatic®) i automatskih pokretača koji ispuštaju puferni sprej (Autohaler®), za merene aerosole, posebno za slučaj praškastih inhalatora, brojne tehničke mogućnosti su dostupne (na primer, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ili inhalator koji je opisan u Evropskoj patentnoj prijavi EP 0 505 321), čijom upotrebom se može postići optimalno uzimanje aktivnog jedinjenja.
Za lečenje dermatoze, jedinjenja prema pronalsku se posebno primenjuju u obliku onih farmaceutskih kompozicija, koji su pogodne za topičnu primenu. Za proizvodnju farmaceutskih kompozicija, jedinjenja prema pronalsku (= aktivna jedinjenja) su posebno izmešane sa odgovarajućim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i dalje prerađena kako bi dala odgovarajuće farmaceutske formulacije. Pogodne farmaceutske formulacije su, na primer, prahovi, emulzije, suspenzije, sprejevi, ulja, masti, masne masti, kreme, gelovi ili rastvori.
Farmaceutske kompozicije prema pronalsku su dobijene postupcima poznatim sami po sebi. Doziranje aktivnih jedinjenja je vršeno u cilju veličine uobičajenoj za iNOS inhibitore. Topični oblik primene (kao što su masti) za lečenje dermatoze prema tome sadrže aktivna jedinjenja u koncentraciji, na primer, 0.1-99%. Za inhalacionu primenu doza je uobičajeno između 0.1 i 10 mg na danu. Uobičajena doza u slučaju sistemske terapije (p.o.) je između 0.3 i 30 mg/kg na dan, (i.v.) je između 0.3 i 30 mg/kg/h.
Biološko ispitivanje
Merenje aktivnost inducibilne NO-sintaze
Analiza je izvedena u 96 bunarčića mikrotitarskih F-ploča (Greiner, Frickenhausen, FRG) u ukupnoj zapremini od 100 ul u prisustvu 100 nM kalmodulina, 226 uM CaCl2, 477uM MgCl2, 5 uM BH4 i 100 nM HEPES pH 7.2. Koncentracija arginina je 0.1 uM za eksperimente enzimske inhibicije. Analiziranoj smeši je dodato 150000 dpm [<3>H]arginina. Enzimska reakcija je počela dodavanjem 4 ug sirove citosolne frakcije koja sadrži ljudsku inducibilnu NO-sintazu i reakciona smeša je inkubirana 45 do 60 min na 37°C. Enzimska reakcija je zaustavljena dodatkom 10 ul 2M MES-pufera pH 5. U MADP N65 filtracijone mikrotitarske ploče (Millipore, Eschborn, FRG) koje već sadrže 50 ul AG-50W-X8 katjona izmenjivačke smole (Biorad, Miinchen, FRG) prebačeno je 50 ul inkubirane smeše. Smola, u obliku Na, je pre-uravnotežena u vodi i 70 ul (odgovara 50 ul suvih perli) je pipetirano uz jako mešanje sa 8 kanalnom pipetom u flitracijonu ploču. Posle pipetiranja 50 ul enzimske reakcione smeše na flitracijone ploče, ploče su postavljene na flitracijonu podeonu glavu (Porvair, Shepperton, UK) pa je filtrat sakupljen u Pico sintilacijonim pločama (Packard, Meriden, CT). Smola u filtracijonim pločama je isprana sa 75 ul vode (1x50 ul i 1x25 ul) koja je zatim sakupljena u istoj ploči kao i uzorak. Ukupna tečnost od 125 pije izmešana sa 175 ul Microscint-40 sintilacijonog koktela (Packard) i sintilacijona ploča je zatvorena sa TopSeal P-foil (Packard). Sintilacijone posude su brojane u sintilacijonom brojaču.
Radi merenja inhibicionih snaga jedinjenja, prema inducibilnoj NO-sintazi, u inkubacionoj smeši su povećavane koncentracije inhibitora. Vrednosti IC50su izračunate iz procenta inhibicije na zadatoj koncentraciji nelinearim fitovanjem metodom najmanjeg kvadrata.
Predstavljene inhibitorne vrednosti utvrđene za jedinjenja prema pronalasku slede iz sledeće tabele A, u kojoj broj jedinjenja odgovara broju primera.

Claims (15)

1. Jedinjenja formule I u kojoj Rl je vodonik ili l-4C-alkil, R2 je vodonik, halogen, hidroksil, nitro, amino, l-7C-alkil, trifluorometil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C- cikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno fluorom supstituisan l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil, mono- ili di-l-4C-alkilaminosulfonil, l-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkilsulfonilamino, fenil, R21- i/ili R211-supstituisani fenil, fenil-l-4C-alkil, fenil-1-4C-alkil pri čemu je deo fenila supstituisan sa R22, fenil-l-4C-alkoksi, piridil, piridil supstituisan sa R23, piridil-l-4C-alkil, piridil-l-4C-alkil pri čemu je deo piridila supstituisan sa R24, u kome R21 je cijano, halogen, karboksil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, aminokarbonil, mono- ili di-l-4C- alkilaminokarbonil, l-4C-alkilkarbonilamino, 1-4-alkoksikarbonil, aminosulfonil, mono- ili di-l-4C-alkilaminosulfonil, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, trifluorometil, hidroksil, fenilsulfonilamino, fenil-l-4C-alkoksi, ili -S(0)2-Het, u kome Het je vezan za susednu sulfonil grupu preko atoma azota u prstenu, i je 3- do 7-očlani potpuno zasićeni heterociklični prsten koji obuvata jedan atom azota, za koji je sulfonil grupa vezana, i opciono jedan drugi heteroatom izabran iz grupe koju čine N(R210), kisonik i sumpor, u kome R210 je l-4C-alkil, R211 je halogen ili l-4C-alkoksi, R22 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R23 je halogen, l-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R24 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R3 je vodonik, halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R4 je l-4C-alkil, ili l-4C-alkoksi, i soli, N-okside i soli N-oksida ovih jedinjenja.
2. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Rl je vodonik ili l-2C-alkil, R2 je vodonik, halogen, fenil, ili R21- i/ili R211-supstituisani fenil, u kome R21 je l-4C-alkil, cijano, halogen, mono- ili di-l-4C-alkilamino, trifluorometil, mono- ili di-1- 4C-alkilaminosulfonil, hidroksil, fenil-l-4C-alkoksi, ili -S(0)2-Het, u kome Het je azetidin-l-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, ili 4N-(R210)-piperazin-l-il, u kome R210 je l-4C-alkil, R211 je halogen, R3 je vodonik, R4 je metil, ili metoksi, i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.
3. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Rl je vodonik, metil ili etil, R2 je vodonik, jod, brom, fenil, ili R21- i/ili R211-supstituisani fenil, u kome R21 je metil, cijano, hlor, fluor, dimetilamino, trifluorometil, dimetilaminosulfonil, hidroksil, benziloksi, ili -S(0)2-Het, u kome Het je azetidin-l-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, ili 4N-metil-piperazin-l-il, u kome R211 je hlor, R3 je vodonik, R4 je metil, ili metoksi, i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.
4. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Rl je vodonik ili metil, R2 je vezan za 6-položaj 3H-imidazo[4,5-b]piridin prstena, i je vodonik, jod, brom, fenil, 3- hidroksi-fenil, 4-(R21 )-fenil, ili 3,5-di-hloro-fenil, u kome R21 je metil, cijano, hlor, fluor, dimetilamino, trifluorometil, dimetilaminosulfonil, benziloksi, ili -S(0)2-Het, u kome Het je azetidin-l-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, ili 4N-metil-piperazin-l-il, u kome R3 je vodonik, R4 je metil, ili metoksi, i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.
5. Jedinjenje formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Rl je vodonik ili 1 -4C-alkil, R2 je vodonik, halogen, hidroksil, nitro, amino, l-7C-alkil, trifluorometil, 3-7C-cikloalkil, 3- 7C-cikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno fluorom supstituisan 1-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, mono-ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, mono- ili di-l-4C-alkilaminosulfonil, 1-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkilsulfonilamino, fenil, R21- i/ili R211-suspstituisani fenil, fenil-l-4C-alkil, fenil-l-4C-alkil pri čemu je deo fenila supstituisan sa R22, fenil-1-4C-alkoksi, piridil, piridil supstituisan sa R23, piridil-l-4C-alkil, piridil-l-4C-alkil pri čemu je deo piridila supstituisan sa R24, u kome R21 je cijano, halogen, karboksil, 1-4C-alkil, l-4C-alkoksi, aminokarbonil, mono- ili di-l-4C- alkilaminokarbonil, l-4C-alkilkarbonilamino, 1-4-alkoksikarbonil, aminosulfonil, mono- ili di-l-4C-alkilaminosulfonil, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, trifluorometil, hidroksil, fenilsulfonilamino ili fenil- l-4C-alkoksi, R211 je halogen ili l-4C-alkoksi, R22 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R23 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R24 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R3 je vodonik, halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R4 je l-4C-alkil, i soli, N-okside i soli N-oksida ovih jedinjenja.
6. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Rl je vodonik, metil ili etil, R2 je vodonik, jod, brom, fenil, ili R21-supstituisani fenil, u kome R21 je metil, cijano, hlor, fluor, dimetilamino ili trifluorometil, R3 je vodonik, R4 je metil, i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.
7. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Rl je vodonik ili metil, R2 je R21-supstituisani fenil, u kome R21 je aminosulfonil, mono- ili di-l-4C-alkilaminosulfonil, ili -S(0)2-Het, u kome Het je azetidin-l-il, pirolidin-l-il, piperidin-l-il, ili 4N-(l-4C-alkil)-piperazin-l-il, R3 je vodonik, R4 je metil, ili metoksi i soli, N-okside i soli N-oksida ovih jedinjenja.
8. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, koja su iz formule Ia u kojoj Rl je vodonik, R4 je metil ili metoksi, i A je 6-(4-dimetilaminosulfonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-dietilaminosulfonil- fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-metilaminosulfonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-il, 6-(4-aminosulfonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-etilaminosulfonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-[4-(azetidin-l-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-[4-(pirolidin-l-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-[4-(piperidin-l-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-il, ili 6-[4-(4-metil-piperazin-l-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.
9. Jedinjenja formule I, prema bilo kom prethodnom zahtevu, koja obuhvataju jedno ili više od sledećih: Rl je vodonik, R2 je vezan za 6-položaj 3H-imidazo[4,5-b]piridin prstena, R3 je vodonik, i R4 je metil; i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.
10. Jedinjenje, prema zahtevu 1, koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od: 1. 2-[2-(2-Amino-4-metilpiridin-6-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin 2. (R,S)- 2-[3-(2-Amino-4-metilpiridin-6-il)prop-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin 3. (R,S)-2-[4-(2-Amino-4-metilpiridin-6-il)but-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin 4. 2-[2-(2-Amino-4-metilpiridin-6-il)etil]-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin 5. 2-[2-(2-Amino-4-metilpiridin-6-il)etil]-6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin 6. 2-[2-(2-Amino-4-metilpiridin-6-il)etil]-6-(4-cijano-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin 7. 2-[2-(2-Amino-4-metilpiridin-6-il)etil]-6-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin 8. 2-[2-(2-Amino-4-metilpiridin-6-il)etil]-6-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin 9. 2-[2-(2-Amino-4-metilpiridin-6-il)etil]-6-(4-dimetilamino-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin 10. 2-[2-(2-Amino-4-metilpiridin-6-il)etil]-6-(4-hloro-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin 11. 2-[2-(2-Amino-4-metilpiridin-6-il)etil]-6-(4-jodo-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin 12. 2-[2-(2-Amino-4-metilpiridin-6-il)etil]-6-(44rifluorometil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin 13. 6-{2-[6<3-Benziloksi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-etil}-4-metil-piridin-2-ilamin 14. 6-{2-[6-(3,5-Dihloro-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-etil}-4-metil-piridin-2-ilamin 15. 6-{2-[6<4-Benziloksi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-etil}-4-metil-piridin-2-ilamin 16. 3-{2-[2-(6-Amino-4-metil-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-fenol 17. 6-{2-[6-(4-Azetidin4-sulfonil)-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-etil}-4-metil-piridin-2-ilamin 18. 4-Metil-6-(2-{6-[4-(pirolidin-l-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-etil)- piridin-2-ilamin 19. 4-Metil-6-(2-{644-(pi<p>eridin-l-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-etil)- piridin-2-ilamin 20. 4-{2-[2-(6-Amino-4-metil-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N,N-dimetil-benzolsulfonamid 21. 4-Metil-6-(2-{6-[4-(4-metiI-piperazin-l-sulfonil)-fenil]-3^ piridin-2-ilamin, i 22. 2-[2-(2-Amino-4-metoksipiridin-6-il)etil]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin ili njegova so, N-oksid ili so N-oksida.
11. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, zajedno sa uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijentima.
12. Primena jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, za proizvodnju farmaceutskih kompozicija za lečenje akutnih inflamatornih obolenja.
13. Primena jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, za proizvodnju farmaceutskih kompozicija za lečenje hroničnih inflamatornih obolenja perifernih organa i CNS-a.
14. Metod za lečenje akutnih inflamatornih jedinjenja kod pacijenta koji obuhvata primenu, kod navedenog pacijenta, terapeutske efikasne količine jedinjenja formule I prema zahtevu 1.
15. Metod lečenja hroničnih inflamatornih obolenja perifernih organa i CNS-a kod pacijenta koji obuhvata primenu, kod navedenog pacijenta, terapeutske efikasne količine jedinjenja formule I prema zahtevu 1.
YUP-2006/0206A 2003-10-01 2004-09-30 Derivati aminopiridina kao inhibitori inducibilne no-sintaze RS20060206A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03022040 2003-10-01
PCT/EP2004/052373 WO2005061496A1 (en) 2003-10-01 2004-09-30 Aminopyridine-derivatives as inductible no-synthase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060206A true RS20060206A (sr) 2008-08-07

Family

ID=34707254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2006/0206A RS20060206A (sr) 2003-10-01 2004-09-30 Derivati aminopiridina kao inhibitori inducibilne no-sintaze

Country Status (16)

Country Link
US (3) US7317021B2 (sr)
EP (1) EP1670798A1 (sr)
JP (1) JP2007507464A (sr)
KR (1) KR20060092219A (sr)
CN (1) CN100415746C (sr)
AU (1) AU2004303515A1 (sr)
BR (1) BRPI0415034A (sr)
CA (1) CA2540230A1 (sr)
EA (1) EA200600601A1 (sr)
IL (1) IL173628A0 (sr)
MX (1) MXPA06003345A (sr)
NO (1) NO20061789L (sr)
NZ (1) NZ546394A (sr)
RS (1) RS20060206A (sr)
WO (1) WO2005061496A1 (sr)
ZA (1) ZA200601140B (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060092221A (ko) 2003-10-01 2006-08-22 알타나 파마 아게 유도성 ｎｏ-신타제 억제제로서의이미다조（4,5-ｂ）피리딘 유도체
US7468377B2 (en) 2003-10-01 2008-12-23 Altana Pharma Ag Imidazopyridine-derivatives as inductible no-synthase inhibitors
BRPI0414933A (pt) 2003-10-01 2006-11-07 Altana Pharma Ag derivativos de imidazopiridina como inibidores de óxido nìtrico sintase induzìvel
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
EP1866306B1 (en) 2005-03-31 2009-06-17 Nycomed GmbH Imidazopyridine derivatives useful as inos inhibitors
WO2009005638A2 (en) * 2007-06-27 2009-01-08 Merck & Co., Inc. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
US20100278751A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Washington University Radiolabeled 2-amino-4-alkyl-6-(haloalkyl)pyridine compounds and their use in diagnostic imaging
EP3318561B1 (en) 2010-05-26 2021-12-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
GB201512635D0 (en) 2015-07-17 2015-08-26 Ucl Business Plc Uses of therapeutic compounds
JP7146748B2 (ja) 2017-05-15 2022-10-04 ソニーグループ株式会社 照明装置、および表示装置
US12240815B2 (en) * 2020-02-24 2025-03-04 Northwestern University Potent and selective human neuronal nitric oxide synthase inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
US4045564A (en) * 1974-02-18 1977-08-30 Ab Hassle Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors
GB8307865D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
AU650953B2 (en) * 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
AUPP873799A0 (en) 1999-02-17 1999-03-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine compounds
KR20050002910A (ko) 2002-03-27 2005-01-10 알타나 파마 아게 신규한 알콕시피리딘-유도체
RS20060195A (sr) 2003-10-01 2008-08-07 Altana Pharma Ag., Imidazopiridinski derivati kao inhibitori inducibilne no-sintaze
KR20060092221A (ko) 2003-10-01 2006-08-22 알타나 파마 아게 유도성 ｎｏ-신타제 억제제로서의이미다조（4,5-ｂ）피리딘 유도체
US7468377B2 (en) 2003-10-01 2008-12-23 Altana Pharma Ag Imidazopyridine-derivatives as inductible no-synthase inhibitors
BRPI0414933A (pt) 2003-10-01 2006-11-07 Altana Pharma Ag derivativos de imidazopiridina como inibidores de óxido nìtrico sintase induzìvel

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA06003345A (es) 2006-06-08
WO2005061496A1 (en) 2005-07-07
CA2540230A1 (en) 2005-07-07
NZ546394A (en) 2009-08-28
US7781453B2 (en) 2010-08-24
KR20060092219A (ko) 2006-08-22
HK1096968A1 (zh) 2007-06-15
US20080176894A1 (en) 2008-07-24
CN1856493A (zh) 2006-11-01
WO2005061496A8 (en) 2006-02-16
JP2007507464A (ja) 2007-03-29
EA200600601A1 (ru) 2006-10-27
IL173628A0 (en) 2006-07-05
CN100415746C (zh) 2008-09-03
BRPI0415034A (pt) 2006-12-12
AU2004303515A1 (en) 2005-07-07
US7317021B2 (en) 2008-01-08
ZA200601140B (en) 2007-05-30
US20100280002A1 (en) 2010-11-04
EP1670798A1 (en) 2006-06-21
NO20061789L (no) 2006-04-24
US20070043072A1 (en) 2007-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7781453B2 (en) Aminopyridine-derivatives
JP4448695B2 (ja) 新規アルコキシピリジン−誘導体
RS20060200A (sr) Derivati imidazopiridina kao inhibitori inducibilne no-sintaze
US20080108652A1 (en) Imidazo (4,5-B) pyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors
RS20060196A (sr) Imidazopiridinski derivati kao inhibitori inducibilne no-sintaze
EP1599473B1 (en) Imidazo 4,5-b quinoline-derivatives and their use as no-synthase inhibitors
HK1096968B (en) Aminopyridine-derivatives as inductible no-synthase inhibitors
HK1078850B (en) Novel alkoxypyridine-derivatives