RS20060205A - Derivati imidazo (4,5-b)piridina kao inhibitori inducibilne no-sintaze - Google Patents

Abstract

Jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R1, R2, R3 i R11 imaju značenja kako je dato u opisu, su novi efikasni iNOS inhibitori.

Description

DERIVATIIMIDAZO (4,5-B) PIRIDINA KAO INHIBITORIINDUCIBILNE NO-SINTAZE

Oblast pronalaska

Pronalazak se odnosi na nove imidazo[4,5-b]piridinska derivate, koji su korišćeni u farmaceutskoj industriji za proizvodnju farmaceutskih kompozicija.

Stanje tehnike

U Nemačkoj Patentnoj prijavi DE 2504252 i Evropskoj Patentnoj prijavi EP 0125756, opisani su derivati 3H-imidazo[4,5-b]piridina sa anti-ulcerativnom aktivnošću.

Medjunarodna prijava WO 0049015 opisuje piridinska jedinjenja koja imaju aktivnost inhibicije produkcije azot oksida.

Opis pronalaska

Pronadjeno je da imidazo[4,5-b]piridinski derivati, koji su opisanu u više detalja u daljem tekstu, imaju nepredvidjene i sofisticirane strukturne osobine i iznenadjujuća i posebno korisna svojstva. Pronalazak se prema tome odnosi na jedinjenja sa formulom I

u kojoj

Rl je vodonik ili l-4C-alkil,

R2 je vodonik, halogen, hidroksil, nitro, amino, l-7C-alkil, trifluormetil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, potpuno ili uglavnom fluor-supstituisani l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, mono- ili di-l-4C-alkilaminosulfonil, l-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkilsulfonilamino, fenil, R21- i/ili R211-supsittuisani fenil, fenil-14C-alkil, fenil-l-4C- alkil gde je fenilni deo supstituisan sa R22, fenil-l-4C-alkoksi, piridil, piridil supstituisan sa R23, piridil-l-4C-alkil, piridil-l-4C-alkil gde je piridilni deo supstituisan sa R24, u kojoj

R21 je cijano, halogen, karboksil, l-4C-alkil, 1-4-C-alkoksi, aminokarbonil, mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonil, aminosulfonil, mono- ili di-1-4C-alkilaminosulfonil, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, trifluormetil, hidroksil,

fenilsulfonilamino ili fenil-l-4C-alkoksi,

R211 je halogen ili l-4C-alkoksi,

R22 je halogen, 14C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R23 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R24 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik, halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R4 je l-4C-alkil,

Rll je l-4C-alkil,

i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

1-4C-Alkil je ravno lančani ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 4 ugljenikova atoma. Primeri su butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil, i, posebno, etil i metil radikali.

1-7C-Alkil je ravno lančani ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 7 ugljenikovih atoma. Primeri su heptil, izoheptil (5-metilheksil), heksil, izoheksil (4-metilpentil), neoheksil (3,3-dimeitlbutil), pentil, izopentil (3-metilbutil), neopentil (2,2-dimetilpropil), butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil, etil i metil radikali. 1 -4C-Alkoksi je radikal koji, pored atoma kiseonika, sadrži ravno lančani ili razgranati alkil radikal koji ima od 1 do 4 ugljenikova atoma. Alkoksi radikali koji imaju od 1 do 4 ugljenikova atoma koji se mogu pomenuti u ovom kontekstu su, na primer, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, propoksi, izo-propoksi, i, posebno, etoksi i metoksi radikali.

3-7GCikloalkil se odnosi na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, od kojih ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil su poželjni.

3-7GCikloalkil-l-4C-alkil se odnosi na jedan od gore pomenutih 14C-alkil radikala, koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih 3-7C-cikloalkil radikala. 3-7GCikloalkil-l-2C-alkil, posebno 3-7C-cikloalkilmetil, radikali se mogu istaći u ovoj vezi. Primeri koji se mogu pomenuti su ciklopropilmetil, cikloheksilmetil i cikloheksiletil radikali.

Halogen u okviru značenja ovog pronalaska je jod, brom, hlor ili fluor.

Potpuno ili uglavnom fluor-supstituisani l-4C-alkoksi je, na primer, 2,2,3,3,3-pentafluor-

propoksi, perfluoretoksi, 1,2,2-trifluoretoksi i posebno, 1,1,2,2-tetrafluoretoksi, 2,2,2-

trifluoretoksi, trifluormetoksi i difluormetoksi radikal, od kojih difluormetoksi radikal je poželjan. "Uglavnom" u ovom kontekstu ima značenje da je više od polovine vodonikovih atoma iz l-4C-alkoksi grupa zamenjeno sa atomima fluora. l-4GAlkoksi-l-4C-alkoksi se odnosi na jedan od gore pomenutih l-4C-alkoksi radikala koji je supstituisan sa istim ili drugim od gore pomenutihl-4C-alkoksi radikala. Primeri koji se mogu pomenuti su 2- (metoksi)etoksi (-0-CHrCH2-0-CH3) i 2-(etoksi)etoksi radikal (-O-CH2-CH2-O-CH2-CH3). l-4GAlkoksi-l-4Galkil se odnosi na jedan od gore pomenutih 14Galkil radikala koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih l-4C-alkoksi radikala. Primeri koji se mogu pomenuti su 2-etoksietil i 3-metoksipropil radikal.

Mono- ili Di-l-4C-alkilamino radikali sadrže pored atoma azota, jedan ili dva od gore pomenutih 1-4C-alkil radikala. Poželjni su di-14Galkilamino radikali, posebno dimetilamino, dietilamino i diizopropilamino radikali.

Mono- ili Di-l-4C-alkilaminokarbonil radikali sadrže pored karbonilne grupe jedan od gore pomenutih mono- ili di-l-4C-alkilamino radikala. Primeri koji se mogu pomenuti su N-metil-, N,N-dimetil-, N-etil-, N-propil-, N,N-dietil- i N-izopropilaminokarbonil radikal.

Mono- ili Di-l-4C-alkilaminosulfonil se odnosi na sulfonilnu grupu za koju je jedan od gore pomenutih mono- ili di-l-4C-alkilamino radikala vezan. Primeri koji se mogu pomenuti su metilaminosulfonil, dimetilaminosulfonil i etilaminosulfonil radikal. l-4GAMlkarbonilarnino radikal je, na primer, propionilamino [C3H7C(0)NH-] i acetilamino radikal [CH3C(0)NH-]. l-4GAMsulfonilamino radikal je, na primer, propilsulfonilamino [C3H7S(0)NH-] i metilsulfonilamino radikal [CH3S(0)2NH-]. l-4GAlkoksikarbonil je karbonilna grupa za koju je jedan od gore pomenutih l-4C-alkoksi radikala vezan. Primeri su metoksikarbonil [CH30-C(0)-] i etoksikarbonil [CH3CH20-C(0)-] radikali.

Fenil-l-4C-alkoksi se odnosi na jedan od gore pomenutih l-4C-alkoksi radikala, koji je supstituisan sa fenil radikalom. Primeri koji se mogu pomenuti su benziloksi i fenetoksi radikal.

Fenil-l-4C-alkil se odnosi na jedan od gore pomenutih l-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa fenil radikalom. Primeri koji se mogu pomenuti su fenetil i benzil radikal.

Piridil-l-4C-alkil se odnosi na jedan od gore pomenutih l-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa piridil radikalom. Primeri koji se mogu pomenuti su piridiletil i piridilmetil radikal.

N-oksidi označavaju N-oksid na piridinu koji je supstituisan sa OR4.

Jedinjenja prema ovom pronalasku koja se mogu pomenuti uključuju na primer jedinjenja sa formulom Ia

u kojoj Rl, R4 i Rll imaju značenja koja su data gore i A pogodno uključuje 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-brom-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 7-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 7-hidroksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 7-etoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 7-(2-metoksi-etoksi)-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 7-(l,l,l-trifluoretoksi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 7-(feniletoksi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 7-(feniletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 7-(toliletil)-3H-Mazo[4,5-b]piridin-2-il,7-(pirid^ imidazo [4,5-b]piridin-2-il, 7- (pirid-3-iletil) -3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il, 7- (4-metoksipirid-2-iletil) - 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-n-butil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-metoksifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-metilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-nitro-3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il, 6- (pirid-3-il) -3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6- (4-cijanofenil) -3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-trilfuometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-jod-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-aminofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-dimetilaminofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-hidroksifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-trifluormeitlfenil) -3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il, 6- (4-fenilsulfonilaminofenil) -3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il,6-(3,4-dimetoksifenil)-3H^ imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(3,5-dihlorfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-benziloksifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-benziloksi-3-fluor-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(3-metilbutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-cikloheksilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-benzil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-izopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-n-pentil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-hlorfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, fr(4-fluorofenii)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(2-fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-

bromfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(3-bromfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(3-metilfenil)-3H-irnidazo[4 ,5-b]piridin-2-il, 6-fenetil-3H-imidazo[4,5-b]piirdin-2-il, 6-(3-fenilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-brom-fenil-metil]-3H4midazo[4,5-b]piirdin-2-il, 6-(4-acetamido-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piirdin-2-il, 6-(4-metoksikarbordl-fem^)-3H-irm^azo[4,5-b]piirdin-2-il, 6-(4-karboksi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piirdin-2-il, 6-metoksikarbomU-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-dimen^amino-karbonil-fem^)-3H-imidazo[4,5-b]piirdin-2-il, 6-(4-dimetilaminosulfonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6M4-cuetilarmnosulfonil-fenil)-3H-M 6-(4-metilamino-sutfonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-armnosulfoml-femU)-3H4rm^azo[4,5-b]piridin-2-il, 6-(4-euUarm^osuHoml-fem^)-3H-irrudazo[4,5-b]piridin-2-ilili 6-(3-nuor4-dimeulaminosulforiil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il.

Pogodne soli za jedinjenja sa formulom I - u zavisnosti od supstitucije - su sve soli sa dodatkom kiseline ili sve soli sa bazama. Posebno se mogu pomenuti farmakološki tolerantne neorganske i organske kiseline i baze koje se obično koriste u farmaciji. One koje su pogodne su, s jedne strane, u vodi nerastvorne i, posebno, u vodi rastvorne soli sa dodatkom kiselina, sa kiselinama kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksi-benzoil)benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, malinska kiselina, fumarna kiselina, sukcinilna kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonska kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftna kiselina, navedene kiseline za dobijanje soli, su primenjene - u zavisnosti od toga da li je mono- ili polibazna kiselina i u zavisnosti od toga koja je so poželjna - u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili u nekom koji se razlikuje od toga.

S druge strane, soli sa bazama su - u zavisnosti od supstitucije - takodje pogodne. Kao primeri za soli sa bazama se mogu pomenuti litijumove, natrijumove, kalijumove, kalcijumove, aluminijumove, magnezijumove, titanijumove, amonijumove, megluminove ili guanidinijumove soli, ovde, takodje, navedene baze za dobijanje soli su primenjene u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili u nekom koji se razlikuje od toga.

Farmakološki netolerantne soli, koje se mogu dobiti, na primer, kao proizvodi iz procesa proizvodnje jedinjenja prema pronalasku na industrijskom nivou, su konvertovane u farmakološki tolerantne soli pomoću postupaka poznatih osobi sa iskustvom u oblasti.

Prema ekspertskom znanju, jedinjenja iz pronalaska kao i njihove soli mogu sadržati, na pr., kada su izolovana u kristalnom obliku, različite količine rastvarača. Uključeni u okvire pronalaska su prema tome svi solvati i posebno svi hidrati jedinjenja sa formulom I kao i svi solvati i posebno svi hidrati soli jedinjenja sa formulom I.

Osoba sa iskustvom u oblasti zna, na osnovu njegovog/njenog ekspertskog znanja da jedinjenja prema ovom pronalasku mogu postojati, u odnosu na spojeni imidazo prsten, u različitim tautomernim oblicima kao što je na pr. u 1-H obliku ili, poželjno je, u 3-H obliku, koji je prikazan u formuli I. Pronalazak uključuje sve shvatljive tautomere u čistom obliku kao i u smeši u bilo kom odnosu. Posebno ovaj pronalazak uključuje čiste 1-H- i, poželjno je, 3-H-tautomere kao i bilo koje njihove smeše.

Jedinjenja prema ovom pronalasku koja su značajna da budu pomenuta su ona jedinjenja sa formulom I u kojoj

Rl je vodonik ili l-4C-alkil,

R2 je vodonik,

R3 je vodonik,

R4 je metil,

Rll je l-4C-alkil,

i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema ovom pronalasku koja su značajnija da budu pomenuta su ona jedinjenja sa formulom I u kojoj može biti da

Rl je vodonik,

R2 je vodonik,

R3 je vodonik,

R4 je metil, i

Rll je metil ili etil,

ili

Rl je metil,

R2 je vodonik,

R3 je vodonik,

R4 je metil, i

Rll je metil,

i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

Jedinjenja sa formulom I prema pronalasku su, u zavisnosti od značenja Rl i Rll, hiralna jedinjenja. Pronalazak uključuje sve shvatljive enantiomere u čistom obliku kao i u smeši u bilo kom odnosu, uključujući racemate.

Specijalno rešenje za jedinjenja iz ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja sa formulom I u

kojoj R4 je metal.

Još jedno specijalno rešenje za jedinjenja iz ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja sa

formulom I u kojoj R3 je vodonik.

Još jedno specijalno rešenje za jedinjenja iz ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja sa

formulom I u kojoj R4 je metil i R3 je vodonik.

Još jedno specijalno rešenje za jedinjenja iz ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja sa

formulom I u kojoj Rl je vodonik i Rll je metil.

Još jedno specijalno rešenje za jedinjenja iz ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja sa

formulom I u kojoj Rl je vodonik, R4 je metil i Rll je metil.

Još jedno specijalno rešenje za jedinjenja iz ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja sa

formulom I u kojoj Rl je vodonik, R3 je vodonik, R4 je metil i Rll je metil.

Još jedno specijalno rešenje za jedinjenja iz ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja sa

formulom I u kojoj je supstituent R2 vezan za 6-poziciju u sistemu imidazopiridinskog prstena.

Supstituenti R2 i R3 za jedinjenja sa formulom I prema ovom pronalasku se mogu vezati na bilo kom atomu ugljenika na prstenu na piridinskom delu sistema 3H-imidazo[4,5-b] piridinskog prstena, pa specijalno rešenje za jedinjenja iz ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja sa formulom I u kojoj je R2 vezan za 6-poziciju u sistemu imidazopiridinskog prstena i R3 je vodonik.

Supstituenti R21 i R211 se mogu vezati u orto, meta ili para poziciji u odnosu na poziciju vezivanja u kojoj je fenilni prsten vezan za sistem imidazopiridinskog prstena, pa je u specijalnom rešenju supstituent R21 vezan u para poziciji.

Jedinjenja sa formulom I prema pronalasku mogu, na primer, biti proizvedena prema onim putevima sinteze koji su specifikovani i prikazani u daljem tekstu ili na način koji je prikazan u sledećim primerima ili analogno ili slično tome.

Reakciona šema 1 u daljem tekstu, prikazuje pomoću primera, dobijanje jedinjenja sa formulom I, u kojoj Rl je vodonik i R2, R3, R4 i Rll imaju značenja koja su gore navedena.

Reakciona šema 1:

U prvom reakcionom koraku diamino jedinjenja sa formulom VI, u kojoj R2 i R3 imaju značenja koja su gore navedena, su konvertovana u 3H-imidazo[4,5-b]piridinske derivate na način poznat iz literature ili analogno ili slično korišćenim postupcima koji su poznati iz literature. Na primer, navedena jedinjenja sa formulom VI mogu da reaguju sa karboksilnim kiselinama ili derivatima karboksilnih kiselina sa formulom V, u kojoj Rl je vodonik, Rll ima značenja koja su gore navedena, Y je pogodna odlazeća grupa, pogodno je hlor, i X je cijano ili karboksil radikal, da bi se dobila, u reakciji kondenzacije, jedinjenja sa formulom IV, u kojoj Rl je vodonik i R2, R3, Rll i Y imaju značenja koja su gore navedena. Ova reakcija kondenzacije se može izvesti kako je poznato onom sa uobičajenim iskustvom u oblasti ili kako je opisano pomoću primera u sledećim primerima, kao što je korišćenje pogodnog agensa za kondenzaciju, poželjno je na pr., polifosforna kiselina u pogodnom inertnom rastvaraču ili, poželjno je, bez drugih rastvarača korišćenjem agensa za kondenzaciju u višku, poželjno je na povišenoj temperaturi, posebno na 130 -170 °C.

Jedinjenja sa formulom VI su komercijalno dostupna ili su poznata, na pr. iz S.-X. Cai i sar., J. Med. Chem. 1997,40(22), 3679 - 3686, ili se mogu dobiti prema ili analogno ili slično tome.

Jedinjenja sa formulom V su takodje komercijalno dostupna ili se mogu dobiti na poznat način.

Alternativno, jedinjenja sa formulom IV, u kojoj Rl, R2, R3 i Y imaju značenja koja su gore navedena i Rll je vodonik, se takodje mogu dobiti pomoću, u oblasti poznatim procedurama prema literaturi (na pr. kako je opisano u L. Bukowski i sar., Pharmazie 1999,54(9), 651 - 654 ili G. Cleve i sar. Liebigs Ann. Chem. 1971, 747,158 -171).

Jedinjenja sa formulom IV, u kojoj Rl je vodonik i R2, R3, Rll i Y imaju značenja koja su gore navedena, mogu biti konvertovana sa nekim fosfanima u odgovarajuće fosfonijumove soli. Poželjno je da jedinjenja sa formulom W reaguju sa tributilfosfanom ili trifenilfosfanom da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje sa formulom III, u kojoj Rl je vodonik i R2, R3, Rll i Y imaju značenja koja su gore navedena i R je butil ili fenil. Navedena reakcija se može izvesti na način uobičajen po sebi ili kako je opisano u sledećim primerima, u pogodnom rastvaraču kao što je, na primer, acetonitril ili N,N-dimeitlformamid ili njihova smeša, na povišenoj temperaturi, poželjno na 90 -150 °C, opciono u prisustvu pomoćnog sredstva kao što je tetrabutilamonijum jodid.

Jedinjenja sa formulom III, u kojoj Rl je vodonik i R2, R3, Rll i Y imaju značenja koja su gore navedena i R je butil ili fenil, reaguju sa jedinjenjima sa formulom VII, u kojoj R4 ima značenje dato gore. Navedena reakcija se može izvesti na način koji je opisan u sledećim primerima ili kako je poznato osobi sa iskustvom u oblasti prema reakciji po Vitigu (Wittig). U okviru polja ovog pronalaska, poželjno je da se navedena reakcija po Vitigu izvodi u pogodnom rastvaraču kao što je, na primer, metanol ili tetrahidrofuran, korišćenjem pogodne baze kao što je, na primer, natrijum hidrid ili natrijum metanolat, na sobnoj temperaturi ili na povišenoj temperaturi, poželjno je na 50 0 - 80 °C. U odnosu na konfiguraciju egzociklične dvostruke veze dobijene pomoću reakcije po Vitigu, kao rezultat mogu biti proizvodi sa Z- ili E-konfiguracijom ili, posebno, njihova smeša.

Redukcijom gore pomenute egzociklične dvostruke veze nakon reakcije deprotekcije, dolazi se do željenog jedinjenja sa formulom II, u kojoj Rl je vodonik i R2, R3, R4 i Rll imaju značenja koja su data gore. Ova reakcija se može izvesti kao reakcija hidrogenacije prema procedurama koje su poznate osobi sa iskustvom u oblasti ili prema sledećim primerima, u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je, na primer, paladijum na aktivnom uglju ili platina dioksid, u pogodnom rastvaraču (na pr. u nižem alkoholu, kao što je, na primer, metanol). Ukoliko je potrebno, kiselina, kao što je trifluorsirćetna kiselina ili sirćetna kiselina, mogu se dodati u reakcionu smešu.

Jedinjenja sa formulom VII, u kojoj R4 ima značenje koje je gore navedeno, mogu se dobiti, na primer, kako je opisano u Ashimori i sar. Chem. Pharm. Buli. 1990,38,2446 - 2458 ili analogno ili slično tome korišćenjem procesnih koraka koji su poznati osobi sa iskustvom u oblasti.

Reakciona šema 2 u daljem tekstu prikazuje pomoću primera, dobijanje jedinjenja sa formulom I, u kojoj Rl je vodonik ili, poželjno je, l-4C-alkil i R2, R3, R4 i Rll imaju značenja koja su gore navedena. U prvom reakcionom koraku jedinjenja sa formulom VII, u kojoj R4 ima značenje navedeno gore, su konvertovana u estarska jedinjenja - poželjno je metil estarska jedinjenja - sa formulom K, u kojoj Rl je vodonik ili, poželjno je, l-4C-alkil i R4 i Rll imaju značenja koja su data gore i R'je pogodno metil, na način koji je poznat iz literature (na pr. prema reakciji sa aldolom) ili korišćenjem analognih ili sličnih postupaka poznatih iz literature. Na primer, navedena jedinjenja sa formulom VII mogu da reaguju sa pogodnim jedinjenjima sa formulom VIII, u kojoj Rl je vodonik ili, poželjno je, l-4C-alkil i Rll imaju značenja koja su gore navedena i TMS predstavlja trimetilsilil, za dobijanje u nekoj reakciji sa aldolom, estarskih jedinjenja - poželjno metil estarskih jedinjenja - sa formulom IX, u kojoj Rl je vodonik ili, poželjno je, l-4C-alkil i R4 i Rll imaju značenja data gore. Ova reakcija sa aldolom se izvodi kako je opisano u sledećim primerima ili kao što je poznato nekom sa uobičajenim iskustvom u oblasti. U odnosu na konfiguraciju atoma ugljenika za koji je vezana hidroksilna grupa, rezultat navedene reakcije sa aldolom može - u zavisnosti od reakcionih uslova - biti ugljenikov atom sa R- ili S-konfiguracijom ili, posebno, njihova smeša.

Navedena jedinjenja sa formulom VIII su poznata i/ili komercijalno dostupna ili se mogu proizvesti prema, u oblasti poznatim procedurama ili slično ili analogno tome.

U drugom koraku hidroksil radikal estarskih jedinjenja - poželjno je metil estri jedinjenja - sa formulom IX, u kojoj Rl je vodonik ili, poželjno je, l-4C-alkil i R4 i Rll imaju značenja koja su gore navedena, je deoksigenovan za dobijanje odgovarajućih jedinjenja sa formulom X. Navedena deoksigenacija se može postići na način koji je blizak osobi sa iskustvom u oblasti ili kako je opisano pomoću primera u sledećim primerima. Pogodno je da se hidroksil radikal konvertuje prvo u neku lako redukujuću funkcionalnu grupa, koja se zatim uklanja pomoću reakcije redukcije za dobijanje željenih jedinjenja sa formulom X. Tako, na primer, hidroksil radikal iz navedenih jedinjenja sa formulom IX se može konvertovati u jodni radikal na, u oblasti poznati način (na pr. pomoću derivatizacije hidroksil radikala sa pogodnom odlazećom grupom, poželjno je, trifluormetansulfonilnom grupom, i zatim zamenom navedene odlazeće grupe sa nekim jodnim nukleofilom u reakciji nukleofilne supstitucije). Nakon toga, dobijeni jodni radikal može biti redukovan na način koji je poznat osobi sa iskustvom u oblasti, korišćenjem, na primer, pogodnog donora vodonika ili pogodne smeše za produkciju vodonika, koja obuhvata, na primer, pogodni metal, poželjno cink, za dobijanje željenih jedinjenja sa formulom X. Najpoželjnije je da se navedena reakcija deoksigenacije izvodi kako je opisano u sledećim primerima primenom, u finalnom koraku, natrijum jodida i cinka u proceduri u jednom sudu, u pogodnom rastvaraču, kao što je dimetoksietan, na povišenoj temperaturi.

Reakciona šema 2:

U trećem koraku estarska jedinjenja - poželjno je metil estarska jedinjenja - sa formulom X, u kojoj Rl je vodonik ili, poželjno je, l-4C-alkil i R4 i Rll imaju značenja koja su gore navedena, su saponifikovana na način koji je opisan u sledećim primerima ili kao što je poznato osobi sa iskustvom u oblasti, za dobijanje odgovarajućih jedinjenja sa formulom XI.

U sledećem koraku, jedinjenja sa formulom XII, u kojoj Rl je vodonik ili, poželjno je, l-4C-alkil i R2, R3, R4 i Rll imaju značenja koja su gore navedena, su dobijena iz jedinjenja sa formulom XI, u kojoj Rl je vodonik ili, poželjno je, l-4Galkil i R4 i Rll imaju gore pomenuta značenja, i jedinjenja sa formulom VI, u kojoj R2 i R3 imaju gore pomenuta značenja, na način koji je uobičajen po sebi za osobu sa iskustvom u oblasti, na primer pomoću reakcija sa reagensima za vezivanje amidnom vezom koje su poznate osobi sa iskustvom u oblasti. Primer reagenasa za vezivanje amidnom vezom, poznati osobi sa iskustvom u oblasti, koji se mogu pomenuti su, na primer, karbodiimidi, derivati azodikarboksilne kiseline, uronijumove soli, N,N'-karbonildiimidazol ili, poželjno je, fosfonijum soli kao što je, na primer, benzotriazol-l-il-oksi-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorfosfat.

U finalnom koraku, jedinjenja sa formulom XII, u kojoj Rl je vodonik ili, poželjno je, l-4C-alkil i R2, R3, R4 i Rll imaju značenja data gore, su konvertovana u jedinjenja sa formulom I, u kojoj Rl je vodonik ili, poželjno je, l-4C-alkil i R2, R3, R4 i Rll imaju značenja data gore, pomoću reakcije ciklokondenzacije. Navedena reakcija ciklokondenzacije se izvodi na način koji je poznat po sebi za osobu sa iskustvom u oblasti ili kako je opisano pomoću primera, u sledećim primerima, prema Bišler-Napieralskom (Bischler-Napieralski) (na pr. kako je opisano u J. Chem. Soc, 1956,4280 - 4282) u prisustvu pogodnog agensa za kondenzaciju, kao što je, na primer, polifosforna kiselina, fosforni pentahlorid, fosforni pentoksid ili fosforni oksihlorid, u pogodnom inertnom rastvaraču, na pr. u hlorovanom ugljovodoniku kao što je hlorform, ili u cikličnom ugljovodoniku kao što je toluen ili ksilen, ili u drugom inertnom rastvaraču kao što je izopropil acetat ili acetonitril, ili bez daljeg rastvarača, korišćenjem agensa za kondenzaciju u višku, na sniženoj temperaturi, ili na sobnoj temperaturi, ili na povišenoj temperaturi ili na temperaturi ključanja rastvarača ili korišćenog agensa za kondenzaciju.

Alternativno, jedinjenja sa formulom XI mogu se takodje direktno ciklovati sa jedinjenjima sa formulom VI pod odgovarajućim uslovima (na pr. u polifosfornoj kiselini na povišenoj temperaturi) do dobijanja željenih jedinjenja sa formulom I.

Jedinjenja sa formulom I, u kojoj R2 je fenil ili R21- i/ili R211-supsittuisani fenil, se mogu dobiti, na primer, kako je opisano pomoću primera u sledećim primerima ili prema postupcima poznatim iz literature ili analogno ili slično tome, na primer polazeći od odgovarajućeg jedinjenja sa formulom I, u kojoj R2 ili R3 je poželjno jod ili brom, na pr. prema poznatim reakcijama CC-kuplovanja uz metalni katalizator, kao što je na pr. reakcija po Suzukiju. Ova reakcija po Suzukiju se može izvesti kako je poznato osobi sa iskustvom u oblasti, korišćenjem, na primer, odgovarajuće boronske kiseline ili derivata boronske kiseline i pogodnih metalnih katalizatora, poželjno je, tranzicionih metalnih katalizatora (kao što su, na primer, paladijumovi katalizatori), opciono, u prisustvu neke neorganske litijumove soli, poželjno litijum hlorida. Navedena boronska kiselina ili derivati boronske kiseline se mogu proizvesti pomoću, u oblasti poznatih načina, na pr. iz R21- i/ili R211-supsittuisanih fenil halida ili triflata korišćenjem na pr. bis-(pinakolato)-diborona.

Jedinjenja sa formulom I, u kojoj R2 je l-4C-alkoksikarbonil, mogu se dobiti, na primer, na način koji je poznat osobi sa iskustvom u oblasti, prema, na primer, metalom katalizovanoj (na pr. tranzicioni metalni katalizator, poželjno je paladijumski katalizator) reakciji karbonilacije odgovarajućih jedinjenja sa formulom I, u kojoj R2 ili R3 je poželjno jod ili brom, u prisustvu pogodnog alkohola.

Jedinjenja sa formulom I, u kojoj R21 je 14C-alkilkarbonilamino ili fenilsulfonilamino, mogu se dobiti, na primer, prema postupcima poznatim iz literature ili analogno ili slično tome polazeći od odgovarajućih jedinjenja sa formulom I, u kojoj R21 je amino, na pr. pomoću reakcija acilovanja ili sulfonilacije koje su uobičajene po sebi za osobu sa iskustvom.

Jedinjenja prema pronalasku mogu biti konvertovana, opciono, u njihove N-okside, na primer uz pomoć vodonik peroksida u metanolu ili uz pomoć m-hlorperoksibenzoeve kiseline u dihlormetanu. Osobi sa iskustvom u oblasti su poznati, na osnovu njegovog/njenog ekspertskog znanja reakcioni uslovi koji su specifično potrebni za izvodjenje N-oksidacije.

Osobi sa iskustvom u oblasti je poznato da ukoliko postoji veći broj reaktivnih centara na polaznom ili intermedijarnom jedinjenju, može biti potrebno da se privremeno blokira jedan ili više reaktivnih centara pomoću zaštitnih grupa sa ciljem da se omogući odvijanje reakcije specifično na željenom reaktivnom centru. Detaljan opis za korišćenje velikog broja dokazanih zaštitnih grupa je nadjen, na primer, u T. Greene i P. Wilts, "Protective Groups in Organic Svnthesis" Qohn Wiley & Sons, Inc. 1999,3rd Ed.) ili u P. Kocienski, "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistrv Series N Group" (Thieme Medical Publishers, 2000).

Supstance prema pronalasku su izolovane i prečišćene na način poznat po sebi, na pr. pomoću destilacije rastvarača u vakuumu i rekristalizacije dobijenog ostatka iz pogodnog rastvarača ili njegovim podvrgavanjem nekom od uobičajenih metoda za prečišćavanje, kao što je hromatografija na koloni na pogodnom materijalu nosača.

Soli su dobijene pomoću rastvaranja slobodnih jedinjenje u pogodnom rastvaraču (na primer u ketonu kao što je aceton, metiletilketon, ili metilizobutilketon, nakom etru, kao što je dietil etar, tetrahidrofuran ili dioksan, u hlorovanom ugljovodoniku, kao što je metilen hlorid ili hlorform, ili u alifatičnom alkoholu male molekulske težine, kao što je etanol, izopropanol) koji sadrži željenu kiselinu, ili u koji je željena kiselina zatim dodata. Soli su dobijene pomoću filtracije, reprecipitacije, precipitacije sa nerastvaračem za dodate soli ili pomoću uparavanja rastvarača. Soli koje su dobijene mogu biti konvertovane pomoću alkalizacije u slobodna jedinjenja koja, za uzvrat, mogu biti konvertovana u soli. Na taj način, farmakološki ne-tolerantne soli mogu biti konvertovane u farmakološki tolerantne soli.

Pogodno je da se pomenute konverzije u ovom pronalasku mogu izvesti analogno ili slično metodama koje su bliske po sebi za osobu sa iskustvom u oblasti, na primer, na način koji je opisan pomoću primera, u sledećim primerima.

Osobi sa iskustvom u oblasti je poznato, na osnovu njegovog/njenog znanja i na osnovu onih sintetskih puteva, koji su prikazani i opisani u okviru opisa pronalaska, kako da pronadje druge moguće puteve sinteze za jedinjenja prema ovom pronalasku. Svi ti drugi mogući putevi sinteza su takodje deo ovog pronalaska.

Imajući u vidu opisani pronalazak u detalje, polje ovog pronalaska nije ograničeno samo na one opisane karakteristike ili rešenja. Kao što će biti očigledno osobama sa iskustvom u oblasti, modifikacije, analogije, varijacije, derivacije, homologije i adaptacije opisanog pronalaska se mogu načiniti na osnovu u oblasti poznatih znanja i/ili, posebno, na osnovu otkrića (na pr. eksplicitnog, implicitnog ili inherentnog otkrića) ovog pronalaska bez razdvajanja od duha i polja ovog pronalaska.

Takodje, dalja jedinjenja prema ovom pronalasku, čije dobijanje nije eksplicitno opisano, se mogu proizvesti na analogan način ili na način koji je poznat osobi sa iskustvom u oblasti, pomoću uobičajenih metoda za proizvodnju i tehnika procesa.

U primerima, t.t. se odnosi na tačku topljenja, h na sate, d na dane dane, min na minute, TLC na tankoslojnu hromatografiju, Rf na retencioni faktor, MS na maseni spektar, M na molekularne jone, druge skraćenice imaju svoje značenje po sebi, za osobe sa iskustvom u oblastu.

Jedinjenja, koji su pomenuta u primerima kao i njihove soli su poželjna jedinjenja pronalaska.

Primeri

Finalni proizvodi

1. OlS)- 2- r3-( 4- MetoksipM( nn- 2^

Rastvor sa 0,59 g 4-metoksipiridin-2-karbaldehida (Ashimori i sar., Chem. Pharm. Buli. 38,

2446 - 2458 (1990)) u 19 ml metanola je tretiran sa 1,9 g {l-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil}-trifenil-fosfonijum hlorida (jedinjenje Al). 3,3ml rastvora sa natrijum metanolatom u metanolu (1,3 M) je dodato u kapima na 50 °C. Reakciona smeša je mešana na 50 °C u toku 4 h i uparena do suva. Dobijeni ostatak je hromatografisan na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan/metanol 20 :1 do dobijanja 1,75 g bezbojne, amorfne čvrste supstance, koja je rastvorena u 190 ml metanola. 1,5 ml glacijalne sirćetne kiseline i 388 mg paladijuma na aktivnom uglju (10 % Pd) je dodato i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2,5 d pod atmosferom vodonika. Zatim je katalizator odfiltriran i reakciona smeša je koncentrovana do suva. Nakon hromatografskog prečišćavanja ostatka na silika gelu (dihlormetan/metanol 25 :1) i uparavanja eluenata, 837 mg ulja je dobijeno, koje je rastvoreno u 160 ml dihlormetana. 2ml etarskog rastvora hlorovodonične kiseline (2,0 M) je dodato u rastvor uz hladjenje sa ledom. Nakon liofilizacije iz dioksana, 0,951 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno u obliku bezbojnog liofilizata. T.t. 61 0 - 64 °C. MS: 269,1 (MH<+>). TLC: Rf = 0,44 (dihlormetan/metanol 10:1).

2. ( RS)- 2- r4-( 4- MeotksipHrtn- 2- ffl^

Rastvor sa 7,2 g tributil-{ l-[3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-propil}-fosfonijum hlorida (jedinjenje A2) u tetrahidrofuranu je dodat u suspenziju sa 720 mg natrijum hidrida (60 % jačina suspenzije u parafinu) u 180 ml tetrahidrofurana. Nakon 15 min mešanja, rastvor sa 0,500 g 4-metoksipiridin-2-karbaldehida (Ashimori i sar., Chem. Pharm. Buli. 38,2446 - 2458 (1990)) u tetrahidrofuranu je dodat u kapima i reakciona smeša je zagrevana na 80 °C u toku 6 h. Smeša je zatim uparena do suva i dobijeni ostatak je hromatografisan na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan/metanol 20 :1 do dobijanja 3,58 g bezbojne, amorfne čvrste supstance, koja je rastvorena kako je dobijena u 200 ml metanola. 2,9 ml trifluorsirćetne kiseline i 788 mg paladijuma na aktivnom uglju (10 % Pd) je dodato i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2,5 d pod atmosferom vodonika. Zatim je katalizator odfiltriran i reakciona smeša je koncentrovana do suva. Nakon hromatografskog prečišćavanja ostatka na silika gelu (dihlorometan/metanol 10 :1 do 5 :1) i uparavanja eluenata, l,4g naslovljenog jedinjenja je dobijeno u obliku ulja. MS: 283,1 (MH<+>). TLC: Rf = 0,48 (dihlorometan/metnanol 10 :1).

3. 2-[ 2-( 4- MetoksipHdin- 2- il)- l. l- dim^

Rastvor sa 3,56 g 3-(4-metoksipiridin-2-il)-2,2-dimetil-propionske kiseline (jedinjenje A3), 2,05 g 2,3-diaminopiridina i 12,42 g benzotriazol-l-il-oksi-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorfosfata u 178 ml piridina je tretirano u kapima sa 3,5 ml N,N'-diizopropiletilamina. Nakon potpunog dodavanja, reakciona smeša je mešana na 40 °C u toku 22 h. Zatim je reakciona smeša koncentrovana do suva i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (dihlormetan/metanol 10 :1) do dobijanja 4,19 g amidnog intermedijera, koji je suspendovan kako je dobijen u 51,5 ml fosforoksihlorida. Reakciona smeša je refluksovana u toku 19 h, uparena do suva, dobijeni ostatak je rastvoren u 190 ml vode, uz pomoć 2 M vodenog rastvora natrijum hidroksida pH je podešen na pH 6 i smeša je ekstrahovana četiri puta sa po 100 ml dihlormetana. Organski slojevi su prikupljeni, isprani sa 100 ml vode i 100 ml slanog rastvora, osušeni korišćenjem natrijum sulfata i koncentrovani. Nakon hromatografskog prečišćavanja ostatka na silika gelu (dihlorometan/metanol 20 :1) i uparavanja eluenata, 0,624 g naslovljenog jedinjenje je dobijeno u obliku bezbojne, vosku slične čvrste supstance. T.t. 149-151 °C. MS: 283,3 [MH<+>).TLC: Rf = 0,27 (dihlormetan/metanol 10:1).

Polazni materijali

Al. { l-( 3H- iniidaro[ 4. 5- b] pMdm- 2- il) eti^

8,66 g 2-(l-hloreitl)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (jedinjenje BI) je suspendovano u 40 ml N,N-dimetilformamida i 120 ml acetonitrila. 12,6 g trifenilfosfina je dodato i smeša je zagrevana do 150 °C u toku 17 h. Smeša je koncentrovana do suva i sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: dihlormetan/metanol 20 :1) do dobijanja 4,16 g naslovljenog jedinjenja u obliku ulja. MS: 408,0 (M<+>).

A2. Tributil-{ l-( 3H- uiudazo[ 4. 5- b] piridm- 2- il)- propillfosfoniium hlorid

8,66 g 2-(l-hlorpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (jedinjenje B2) je suspendovano u 18 ml N,N-dimetilformamida i 61 ml acetonitrila. 6,3 ml trifenilfosfina je dodato na 40 °C i smeša je zagrevana do 90 °C u toku 16 h. Smeša je koncentrovana do suva do dobijanja 11,9 g naslovljenog jedinjenja u obliku ulja. MS: 362,2 (M<+>).

A3. 3-( 4- MetoksipMdm- 2- il)- 2. 2Hlimetl- propionskaMselma

Rastvor sa 1,0 g 3-(4-metoksipiridin-2-il)-2,2-dimetil-propionska kiselina metil estra (jedinjenje B3) u 52 ml dioksana je tretiran u kapima sa 12,1 ml vodenog rastvora litijum hidroksida (290 mg litijum hidroksida u 12,1 ml vode). Nakon mešanja na 50 °C u toku 3,5 h, pH je podešen na pH 6 dodavanjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (1 M). Rastvarači su uklonjeni u vakuumu i preostali ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (dihlormetan/metanol 15 :1) do dobijanja 0,864 g naslovljenog jedinjenje u obliku bezbojne, amorfne čvrste supstance. T.t. 150<0>-151 °C. MS: 210,2 (MH<+>).TLC: Rf = 0,27 (dihlormetan/metanol 10:1).

BI. 2-( l- ffloretiD- 3H- mTidazor4. 5- blPiridin

5,2 g 2,3-diaminopiridina u 209 g polifosforne kiseline je zagrejano na 120 °C u toku 0,5 h. Rastvor je ohladjen do 80 °C i 4,6 ml 2-hlorpropionitrila je dodato. Nakon toga, reakciona smeša je zagrevana do 180 °C u toku 2,5 h. Nakon hladjenja, polifosforna kiselina je hidrolizovana sa vodom, smeša je filtrirana korišćenjem drvenog uglja i celita i pH vrednost filtrata je podešena do pH 4 korišćenjem 9 M vodenog rastvora natrijum hidroksida. Smeša je ekstrahovana dva puta sa po 250 ml etil acetata, kombinovane organske faze su osušene korišćenjem natrijum sulfata, koncentrovane i liofilizovane iz smeše etanol/voda do dobijanja 3,56 g naslovljenog jedinjenje u obliku svetio braon, amorfne čvrste supstance. T.t. 132 °C. TLC: Rf = 0,60 (dihlormetan/metanol 8:1).

B2. 2- a- fflororopil)- 3H- iim^ azo[ 4. 5- blDiridin

5,0 g 2,3-diaminopiridina u 200 g polifosforne kiseline je zagrevano na 120 °C u toku 0,5 h. Rastvor je ohladjen do 80 °C i 5,7 ml 2-hlorbuterne kiseline je dodato. Nakon toga, reakciona smeša je zagrevana do 130 °C u toku 22 h. Nakon hladjenja, polifosforna kiselina je hidrolizovana sa vodom, smeša je filtrirana korišćenjem drvenog uglja i celita i pH vrednost filtrata je podešena do pH 4 korišćenjem 9 M vodenog rastvora natrijum hidroksida. Smeša je ekstrahovana tri puta sa po 200 ml etil acetata, kombinovane organske faze su osušene korišćenjem natrijum sulfata, koncentrovane i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: toluen/etil acetat 1:1) do dobijanja 5,19 g naslovljenog jedinjenje u obliku bezbojne, amorfne čvrste supstance. T.t. 137 °C. TLC: Rf = 0,50 (dihlormetan/metanol 10 :1).

B3. 3-( 4- MetoksipM6^- 2- il)- 2. 2- dimetil- propionska kiselina metil estar

3,0 g 3-hidroksi-3-(4-metoksipiridin-2-il)-2,2-dimetil-propionska kiselina metil estra (jedinjenje C3), 0,153 g 4-dimetilaminopiridina i 2,58 ml N,N'-diizopropiletilamina je rastvoreno u 80 ml dihlormetana. Anhidrid trifluormetansulfonske kiseline je dodat u kapima uz hladjenje na ledu. Hladno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2,5 h. Nakon uparavanja u vakuumu, preostali ostatak je rastvoren kako je dobijen u 100 ml 1,2-dimetoksietana. 9,37 g natrijum jodida i

16,3 g aktiviranog cinka je dodato i smeša je mešana na 100 °C u toku 1,5 h. Čvrste supstance su odfiltrirane, filtrat je razblažen sa 800 ml dihlormetana i ekstrahovan nekoliko puta sa poluzasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen korišćenjem natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (toluen/etil acetat 2 :1) do dobijanja 1,6 g naslovljenog jedinjenje u obliku ulja. MS: 224,2 (MH<+>). TLC: Rf = 0,26 (toluen/aceton 2:1).

C3. 3- Hidroksi- 3-( 4- metoksipMo^- 2- il)- 2. 2- o^ metil- propionska kiselina metil estar

Rastvor sa 0,58 g 4-metoksipiridin-2-karbaldehida (Ashimori i sar., Chem. Pharm. Buli. 38,2446 - 2458

(1990)) i 21 mg skandijum trifluormetansulfonata u 14 ml dihlormetana je tretirano u kapima sa 0,9 ml l-metoksi-2-metil-l-trimetilsililoksipropana uz hladjenje na ledu. Nakon 10 min hladno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana u toku 18 h. Nakon toga, 12 ml metanola i 12 ml vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (3 M) je dodato i mešanje je nastavljeno u toku narednih 14 h. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu, ostatak je rastvoren u dihlormetanu i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen korišćenjem natrijum sutfata i koncentrovan do dobijanja 0,845 g naslovljenog jedinjenje u obliku bezbojnog ulja. MS: 240,0 (MH<+>). TLC: Rf = 0,46 (toluen/aceton 2:1).

Komercijalna upotreba

Jedinjenja prema pronalasku imaju dragocena, željena i istaknuta vredna farmakološka svojstva koja ih čine komercijalno upotrebljivim. Ona su selektivni inhibitori inducibilnog enzima azot monoksid sintaza. Azot monoksid sintetaze (NO-sintaze, NOS) su enzimi koji generišu NO i citrulin iz aminokiseline arginin. U nekim patofiziološkim stanjima kao što je iscrpljivanje arginina ili iscrpljivanje tetrahidrobiopterina, zabeleženo je generisanje 02"iz NO-sintaza, umesto ili zajedno sa NO. NO je dugo poznat kao signalni molekul kod većine živih organizama uključujući sisare i ljude. Najistaknutije delovanje NO je njegova relaksacija glatkih mišića, koja je prouzrokovana na molekulskom nivou uz pomoć aktivacije rastvorne guanilat ciklaze. Poslednjih godina mnogi od drugih enzima su pokazali da su regulisani pomoću NO ili pomoću reakcionih proizvoda NO.

Postoje tri izooblika NO-sintaza koji potpadaju pod dve klase i razlikuju se u svojim fiziološkim funkcijama i molekularnim svojstvima. Prva klasa, poznata kao konstitutivne NO-sintaze, obuhvata endotelijalnu NO-sintazu i neuronsku NO-sintazu. Oba izoenzima se eksprimiraju konstitutivno u različitim tipovima ćelija, ali su najzastupljeniji u endotelijalnim ćelijama zidova krvnih sudova (zbog toga se naziva endotelijalna NO-sintaza, eNOS ili NOS-III) i u neuronskim ćelijama (zbog toga se naziva neuronska NO-sintaza, nNOS ili NOS-I). Aktivacija ova dva enzima je zavisna od Ca<2+>/Kalmodulin koji se generiše pomoću tranzitnog povećanja intracelularne koncentracije slobodnog Ca<2+>. Aktivacija konstitutivnih izooblika dovodi do tranzitnog izliva azot monoksida što dovodi do nanomolarne koncentracije ćelijskog ili tkivnog NO. Endotelijalni izooblik je uključen u fiziološku regulaciju krvnog pritiska. Izgleda da NO koji je generisan pomoću neuronskog izooblika ima neurotransmitersku funkciju i neuronski izooblik je, medju drugim regulatornim procesima, uključen u funkcije memorije (dugotrajna potencijacija).

Za razliku od konstitutivnih izooblika, aktivacija inducibilne NO-sintaze (iNOS, NOS-II), jedinog člana druge klase, se izvodi pomoću transkripcione aktivacije iNOS-promotera. Proinflamatorni stimulusi dovode do transkripcije gena za inducibilnu NO-sintazu, koja je katalitički aktivna bez povećanja intraćelijske koncentracije Ca<2+>. Zbog dugog poluživota inducibilne NO-sintaze i neregulisane aktivnosti enzima, generišu se visoke mikromolarne koncentracije NO u toku dužeg perioda. Ove visoke koncentracije NO, same ili u koperaciji sa drugim reaktivnim radikalima kao što je O2su citotoksične. Zbog toga, u stanjima mikrobne infekcije, iNOS je uključen u ćelijsko ubijanje pomoću makrofaga i drugih imunih ćelija tokom ranih nespecifičnih imunih odgovora.

Postoje brojna patofiziološka stanja za koja je, izmedju ostalog, karakteristična visoka ekspresija inducibilne NO-sintaze i prateće visoke koncentracije NO ili O2. Pokazano je da ove visoke koncentracije NO, same ili u kombinaciji sa drugim vrstama radikala, dovode do oštećenja tkiva i organa i uzročno su uključene u ove patofiziologije. Kako je za inflamacije karakteristična ekspresija proinflamatornih enzima, uključujući inducibilnu NO-sintazu, očekuje se da su akutni i hronični inflamatorni procesi, oboljenja kod kojih se može uključiti terapeutska primena selektivnih inhibitora inducibilne NO-sintaze. Druge patofiziologije sa visokom produkcijom NO pomoću inducibilne NO-sintaze su neki oblici šoka (septični, hemoragični i citokinima indukovani). Jasno je da neselektivni inhibitori NO-sintaze će dovesti do kardiovaskularnih i neuroloških sporednih efekata zbog prateće inhibicije konstitutivnih izooblika NO-sintaze.

Pokazano je u in vivo modelima na životinjama sa septičnim šokom da redukcija nivoa NO u cirkularnoj plazmi pomoću NO-hvatača ili inhibicija inducibilne NO-sintaze obnavlja sistemski krvni pritisak, smanjuje oštećenje organa i povećava preživljavanje (deAngelo, Exp. Opin. Pharmacother. 19 -29,1999; Redi i sar. Shock 8, Suppl. 51,1997; Strand i sar. Crit. Care Med. 26, 1490 -1499,1998). Takodje je pokazano da povećana NO produkcija tokom septičkog šoka doprinosi kardijalnoj depresiji i miokardijalnoj disfunkciji (Sun i sar. J. Mol. Cell Cardiol. 30,989 - 997,1998). Pored toga, takodje je zabeleženo da je pokazano smanjenje veličine infarkta nakon zatvaranja leve prednje koronarne arterije u prisustvu inhibitora NO-sintaze (Wang i sar. Am. J. Hyperttens. 12,174 -182,1999). Značajna aktivnost inducibilne NO-sintaze je nadjena kod humane kardiomiopatije i miokarditisa, što podržava hipotezu da NO učestvuje barem delom u dilataciji i oštećenju kontraktilnosti u ovim patofiziologijama (de Belder i sar. Br. Heart. J. 4,426 - 430,1995).

U modelima sa životinjama sa akutnom ili hroničnom inflamacijom, blokiranje inducibilne NO-sintaze pomoću izooblik-selektivnih ili neselektivnih inhibitora ili pomoću genetičke represije, poboljšava terapeutski učinak. Zabeleženo je da eksperimentalni artritis (Connor i sar. Eur. J. Pharmacol. 273,15 -24,1995) i osteoartritis (Pelletier i sar. Artritis & Rheum. 41,1275 -1286, 1998) , eksperimentalne inflamacije gastro-intestinalnog trakta (Zingarelli i sar. Gut 45,199 -209, 1999) , eksperimentalni glomerulonefritis (Narita i sar. Lab. Invest. 72,17 -24,1995), eksperimentalni dijabetes (Corbett i sar. PNAS 90,8992 -8995,1993), sa LPS-indukovanim eksperimentalnim povredama pluća, su smanjeni pomoću inhibicije inducibilne NO-sintaze ili kod miševa sa represiranim iNOS (Kristof i sar. Am. J. Grit. Care. Med. 158,1883 -1889,1998). Patofiziološka uloga NO ili 02"koji je dobijen pomoću inducibilne NO-sintaze je takodje razmatrana kod hroničnih inflamatornih oboljenja kao što su astma, bronhitis i COPD.

Pored toga, u modelima neurodegenerativnih oboljenja CNS-a kao što su MPTP-indukovani parkinsonizam, amiloidnim peptidom indukovana Alchajmerova (Alzheimer's) bolest (Ishii i sar., FASEB J. 14,1485 -1489,2000), malonatom indukovana Hantingtonova (Huntington's) bolest (Connop i sar. Neuropharmacol. 35,459 -65,1996), eksperimentalni meningitis (Korvtko & Boje Neuropharmacol. 35,231 -237,1996) i eksperimentalni encefalitis (Parkinson i sar. J. Mol. Med. 75,174 -186,1997) pokazano je uzročno učešće NO i inducibilne NO-sintaze.

Povećana ekspresija iNOS je nadjena u mozgu žrtava AIDS-a i razumno je pretpostaviti da iNOS ima ulogu u demenciji u stanju AIDS-a (Bagasra i sar. J. Neurovirol. 3 153 -167,1997). Druge studije smatraju da je azot monoksid potencijalni posrednik pojave, od mikroglija zavisne primarne demijelinacije, oznake za multiple skleroze (Parkinson i sar. J. Mol. Med. 75,174 -186, 1997).

Inflamatorne reakcije sa pratećom ekspresijom inducibilne NO-sintaze takodje imaju ulogu tokom cerebralne ishemije i reperfuzije (Iadecola i sar. Stroke 27,1373 -1380,1996). Dobijeni NO zajedno sa 02"iz infiltriranih neutrofila se smatra odgovornim za oštećenja ćelija i organa. Takodje, u modelima sa traumatskim oštećenjima mozga (Mesenge i sar. J. Neurotrauma 13, 209 -214,1996; Wada i sar. Neurosurgerv 43,1427 -1436,1998) inhibitori NO-sintaza su pokazali da poseduju zaštitna svojstva. Regulatorna uloga za inducibilne NO-sintaze je zabeležena u različitim tumorskim ćelijskim linijama (Tozer & Everett Clin Oncol. 9.357 -264,1997).

Na račun svojih svojstava inhibicije inducibilne NO-sintaze, jedinjenja prema pronalasku se mogu primeniti u humanoj i veterinarskoj medicini i therapiji, gde je uključen višak NO ili O2"zbog povećanja aktivnost inducibilne NO-sintaze. Ona se mogu koristiti bez ograničenja za tretman i profilaksu sledećih oboljenja: Akutna inflamatorna oboljenja: Septični šok, sepsa, SIRS, hemoragični šok, šokna stanja indukovana terapijom citokina (IL-2, TNF), transplantacija organa i odbacivanje transplanta, trauma glave, akutna povreda pluća, ARDS, inflamatorna stanja kože kao što su opekotine od sunca, inflamatorna stanja oka kao što su uveitis, glaukom i konjunktivitis.

Hronična inflamatorna oboljenja perifernih organa i CNS-a: gastrointestinalna inflamatorna oboljenja kao što je Kronova (Crohn's) bolest, inflamatorna oboljenja creva, ulcerativni kolitis, inflamatorna oboljenja pluća kao što je astma i COPD, artritični poremećaji kao što su reumatoidni artritis, osteoartritis i gihtičan artritis, poremećaji srca kao što su kardiomiopatije i miokarditis, arteroskleroze, neurogene inflamacije, oboljenja kože kao što su psorijaze, dermatitis i ekcem, dijabetes, glomerulonefritis; demencije kao što su demencije Alchajmerovog (Alzheimer's) tipa, vaskularna demencija, demencija zbog opšteg zdravstvenog stanja, kao što je AIDS, Parkinsonova (Parkinson's) bolest, Hantingtonova (Huntington's) indukovana demencija, ALS, multiple skleroze; nekrotične vaskulitide kao što je poliarteritis nodoza, serumska bolest, Vegenerova (VVegener's) granulomatoza, Kavasakijev (Kawasaki's) sindrom; glavobolje kao što su migrene, glavobolje hronične napetosti, klaster i vaskularne glavobolje, post-traumatski stresni poremećaji; bolni poremećaji kao što je neuropatski bol; miokardijalna i cerebralna ishemična/reperfuziona ozleda.

Jedinjenja takodje mogu biti korisna u tretmanu kancera koji eksprimiraju azot monoksid sintazu.

Pronalazak se dalje odnosi na metod za lečenje sisara, uključujući ljude, koji pate od neke od gore pomenutih bolesti. Metod je karakterisan time da se terapeutski aktivna i farmakološki efikasna i tolerantna količina jednog ili više jedinjenja prema pronalasku primenjuje kod bolesnih sisara.

Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja prema pronalasku za korišćenje u tretmanu i/ili profilaksi oboljenja, posebno pomenutih oboljenja.

Pronalazak se takodje odnosi na korišćenje jedinjenja prema pronalasku za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje se primenjuju za tretman i/ili profilaksu pomenutih oboljenja.

Pronalazak se takodje odnosi na korišćenje jedinjenja prema pronalasku za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje imaju iNOS inhibitornu aktivnost.

Pronalazak se pored toga odnosi na farmaceutske kompozicije za tretman i za profilaksu pomenutih oboljenja, koje sadrže jedno ili više jedinjenja prema pronalasku.

Pronalazak se osim toga odnosi na farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, koje imaju iNOS inhibitornu aktivnost.

Farmaceutske kompozicije su proizvedene pomoću postupaka koji su poznati po sebi i bliski osobi sa iskustvom u oblasti. Kao farmaceutske kompozicije, jedinjenja prema pronalasku (= aktivna jedinjenja) se mogu primeniti kao takva, ili poželjno je, u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijentima, na pr. u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, kapleta, supozitorija, flastera (na pr. kao TTS), emulzija, suspenzija, gelova ili rastvora, sadržaj aktivnog jedinjenja je poželjno da bude izmedju 0,1 i 95 % i gde, pomoću odgovarajućeg izbora pomoćnih sredstava i/ili ekscipijenata, može se postići oblik farmaceutske primene (na pr. oblik kontrolisanog otpuštanja ili enterični oblik) koji tačno odgovara aktivnom jedinjenju i/ili željenom početku delovanja.

Osobi sa iskustvom u oblasti je poznato koja pomoćna sredstva ili ekscipijenti su pogodni za željene farmaceutske formulacije na osnovu njegovog/njenog ekspertskog znanja. Pored rastvarača, želirajućih agenasa, masnih baza i drugi ekscipijenti aktivnog jedinjenja se mogu koristiti, kao na primer antioksidanti, disperzanti, emulgatori, konzervansi, solubilizatori, koloranti, kompleksujući agensi ili pokretači propustljivosti.

Primena farmaceutskih kompozicija prema pronalasku se može izvesti na bilo koji opšte prihvaćeni način primene koji je dostupan u oblasti. Ilustrativni primeri pogodnih načina primene uključuju intravenozni, oralni, nazalni, parenteralni, topikalni, transdermalni i rektalni unos. Oralni i intravenozni unosi su poželjni.

Za tretman poremećaja respiratornog trakta, poželjno je da se jedinjenja prema pronalasku takodje primenjuju pomoću inhalacije u obliku aerosola; poželjno je da aerosolne čestice, čvrste, tečne ili mešane kompozicije imaju prečnik od 0,5 do 10 um, pogodno je od 2 do 6 um.

Generisanje aerosola se može izvesti, na primer, pomoću mlaznih atomizera pod pritiskom ili ultrasoničnih atomizera, ali je pogodno pomoću propelantnih mernih aerosola ili pomoću primene mikronizovanih aktivnih jedinjenja iz inhalacionih kapsula, bez primene propelanata.

U zavisnosti od korišćenog sistema inhalacije, pored aktivnog jedinjenja, oblici za primenu dodatno sadrže potrebne ekscipijente, kao što su, na primer, propelanti (na pr. Frigen u slučaju merenih aerosola), površinski aktivne supstance, emulgatore, stabilizatore, konzervanse, arome, punioce (na pr. laktoza u slučaju praškastih inhalatora) ili, ukoliko je to odgovarajuće, druga aktivna jedinjenja.

Za inhalacije, veliki broj aparatura je dostupan sa kojih se aerosoli sa optimalnim veličinama čestica mogu generisati i primeniti, korišćenjem inhalatorne tehnike koja je što je moguće više odgovarajuća za pacijenta. Pored korišćenje adaptera (spejsera, ekspandera) i kontejnera kruškastog oblika (na pr. Nebulator®, Volumatic®), i automatskih uredjajaza izduvavanje pufernog spreja (Autohaler®), za merene aerosole, posebno u slučaju praškastih inhalatora, brojna tehnička rešenja su dostupna (na pr. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ili inhalator opisan u Evropskoj Patentnoj prijavi EP 0 505 321), koristiće se onaj sa kojim se može postići optimalna primena aktivnog jedinjenja.

Za tretman dermatoza, jedinjenja prema pronalasku se posebno primenjuju u obliku onih farmaceutskih kompozicija koje su pogodne za topikalnu primenu. Za proizvodnju farmaceutskih kompozicija, poželjno je da su jedinjenja prema pronalasku (= aktivna jedinjenja) mešana sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i dalje procesirana da se dobiju pogodne farmaceutske formulacije. Pogodne farmaceutske formulacije su, na primer, puderi, emulzije, suspenzije, sprejevi, ulja, masti, čvrste masti, kremovi, paste, gelovi ili rastvori.

Farmaceutske kompozicije prema pronalasku su dobijene pomoću postupaka koji su poznati po sebi. Doziranje aktivnih jedinjenja je izvedeno u cilju odredjivanja uobičajene količine iNOS inhibitora. Topikalni oblici primene (kao što su masti) za tretman dermatoza prema tome sadrže aktivna jedinjenja u koncentracijama od, na primer, 0,1 -99 %. Doze za primenu pomoću inhalacije je obično izmedju 0,1 i 10 mg dnevno. Uobičajene doze u slučaju sistemske terapije (p.o.) je izmedju 0,3 i 30 mg/kg dnevno, (i. v.) je izmedju 0,3 i 30 mg/kg/h.

Biološka ispitivanja

Merenje aktivnosti inducibilne NO-sintaze

Analiza je izvedena u mikrotitarskoj F-ploči sa 96 bunarčića (Greiner, Frickenhausen, FRG) u ukupnoj zapremini od 100 ul u prisustvu 100 nM kalmodulina, 226 uM CaCl2, 477 uM MgC^,5 uM flavin-adenin-dinukleotida (FAD), 5 uM flavin mononukleotida (FMN), 0,1 mM NADPH, 7 raM glutationa, 10 uM BH4 i 100 mM HEPES, pH 7,2. Koncentracije arginina su 0,1 uM za eksperimente enzimske inhibicije. 150000 dpm [3H]arginina je dodato u analitičku smešu. Enzimska reakcija je započeta dodavanjem 4 ug sirove citozolne frakcije koja sadrži humanu inducibilnu NO-sintazu i reakciona smeša je inkubirana u toku 45 do 60 min na 37 °C. Enzimska reakcija je zaustavljena dodavanjem 10 ul 2M MES-pufera pH 5,0.50 ul inkubacione smeše je prebačeno u MADP N65 filtracionu mikrotitarsku ploču (Millipore, Eschborn, FRG) koja već sadrži 50 ul AG-50W-X8 katjon izmenjivačke smole (Biorad, Munchen, FRG). Smola u obliku Na punjenja je prethodno uravnotežena u vodi i 70 ul (odgovara 50 ul suvih čestica) je pipetirano uz jako mešanje, sa 8 kanalnom pipetom u filtracionu ploču. Nakon pipetiranja 50 ul enzimske reakcione smeše u filtracione ploče, ploče su smeštene u filtracione držače (Porvair, Shepperton, UK) i filtrat je sakupljen u Pico scintilacione ploče (Packard, Meriden, CT). Smole u filtracionim pločama su isprane sa 75 ul vode (1 x 50 ul i 1 x 25 ul) koja je takodje sakupljena u istu ploču kao uzorak. Ukupan filtrat od 125 ulje izmešan sa 175 ul Microscint40 scintilacionog koktela (Packard) i scintilaciona ploča je zapečaćena saTopSeal P-folijom (Packard). Scintilacione ploče su brojane u scintilacionom brojaču.

Za merenje potence jedinjenja za inhibiciju inducibilne NO-sintaze, povećane koncentracije inhibitora su uključene u inkubacionu smešu. ICso-vrednosti su izračunate iz procenta inhibicije pri datim koncentracijama pomoću nelinearnog fitovanja najmanjeg kvadrata.

Vrednosti inhibicije izračunate za jedinjenja prema pronalasku slede iz naredne tabele A, u kojoj broj jedinjenja odgovara broju primera.

Claims (11)

1. Jedinjenja sa formulom I u kojoj Rl je vodonik ili l-4C-alkil, R2 je vodonik, halogen, hidroksil, nitro, amino, l-7C-alkil, trifluormetil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C- cikloalkil-l-4C-alkil, 14C-alkoksi, potpuno ili uglavnom fluor-supstituisani l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-14Galkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 14Galkoksikarbonil, mono- ili di-14G alkilaminokarbonil, mono- ili di-l-4C-alkilaminosulfonil, l-4C-alkilkarbonilamino, 1-4G alkilsulfonilamino, fenil, R21- i/ili R211-supsittuisani fenil, fenil- 14Galkil, fenil-l-4C-alkil gde je fenilni deo supstituisan sa R22, fenil-l-4C-alkoksi, piridil, piridil supstituisan sa R23, piridil-l-4G alkil, piridil-l-4C-alkil gde je piridilni deo supstituisan sa R24, u kojoj R21 je cijano, halogen, karboksil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, aminokarbonil, mono- ili di-14G alkilaminokarbonil, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonil, aminosulfonil, mono- ili di-1-4GaMaminosulfonil, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, trifluormetil, hidroksil, fenilsulfonilamino ili fenil-l-4C-alkoksi, R211 je halogen ili 14C-alkoksi, R22 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R23 je halogen, l-4C-alkil ili l-4Galkoksi, R24 je halogen, 14C-alkil ili 14C-alkoksi, R3 je vodonik, halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R4 je l-4Galkil, Rll je l-4C-alkil, i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

2. Jedinjenja prema zahtevu 1 u kome Rl je vodonik ili l-4C-alkil, R2 je vodonik, R3 je vodonik, R4 je metil, Rll je l-4C-alkil, i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

3. Jedinjenja prema zahtevu 1 u kome može biti da Rl je vodonik, R2 je vodonik, R3 je vodonik, R4 je metil, i Rll je metil ili etil, ili Rl je metil, R2 je vodonik, R3 je vodonik, R4 je metil, i Rll je metil, i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

4. Jedinjenja sa formulom I prema zahtevu 1 u kome R4 je metil, i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

5. Jedinjenja sa formulom I prema zahtevu 1 u kome Rl je vodonik, R4 je metil i Rll je metil, i soli, N-oksidi i soli N-oksida ovih jedinjenja.

6. Jedinjenja sa formulom I prema zahtevu 1 za korišćenje u terapiji, na pr. za lečenje oboljenja.

7. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja sa formulom I prema zahtevu 1 zajedno sa uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijentima.

8. Korišćenje jedinjenja sa formulom I prema zahtevu 1 za proizvodnju farmaceutskih kompozicija za lečenje akutnih inflamatornih oboljenja.

9. Korišćenje jedinjenja sa formulom I prema jednom od zahteva 1 za proizvodnju farmaceutskih kompozicija za lečenje hroničnih inflamatornih oboljenja perifernih organa i CNS.

10. Metod za lečenje bolesti kod pacijenta koji obuhvata primenu kod navedenog pacijenta, terapeutski efikasne količine jedinjenja sa formulom I prema zahtevu 1.

11. Metod za lečenje akutnih inflamatornih oboljenja kod pacijenta koji obuhvata primenu kod navedenog pacijenta terapeutski efikasne količine jedinjenje sa formulom I prema zahtevu 1.