RS20060162A - Tienopirazoli - Google Patents

Abstract

Tienopirazoli, njihova priprema, farmaceutski preparati koji sadrže ova jedinjenja, i njihova farmaceutsko upotreba u lečenju bolesnih stanja koja se mogu menjati inhibicijom protein kinaze, naročito tirozin kinaze koja se može indukovati interleukinom-2.

Description

TIENOPIRAZOLI

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na tienoporazol Formule I, njihovu pripremu, na farmaceutske preparate koji sadrže ova jedinjenja, i na njihovu farmaceutsku upotrebu u lečenju bolesnih stanja koja se mogu promeniti inhibicijom protein kinaze, posebno tirozin kinaze koja se može izazvati leukinom-2 (ITK).

Stanje tehnike

Protein kinaze su porodica enzima koji učestviju u prenošenju signala koji kontrolišu aktivaciju, rast i diferencijaciju ćelija kao odgovor na ekstracelularne medijatore i promene u okruženju. U opštem slučaju, ove kinaze spadaju u nekoliko grupa; one koje preferentno katališu fosforilaciju hidroksi grupa ostataka serina i/ili treonina i one koje preferentno katališu fosforilaciju hidroksi grupa ostataka tirozina [S. K. Ilanks and T. Hunter. FASEB. I, 1995, 9 strane 576 - 579], Takve fosfonlacije mogu uveliko da modifikuju funkciju proteina; stoga, protein kinaze imaju važnu ulogu u regulaciji širokog opsega ćelijskih procesa uključujući, naročito, metabolizam, proliferaciju ćelija, diferencijaciju ćelija ili preživljavanje ćelija.

Preterana aktivnost protein kinaze se dovodi u vezu sa mnogim oboljenjima koja nastaju usled abnormalne ćelijske funkcije. Ovo se može pojaviti direktno ili indirektno, na primer zbog nedostatka pravilnih kontrolnih mehanizama za kinazu; što se odnosi, na primer, na mutaciju, preteranu ekspresiju ili neodgovarajuću aktivaciju enzima; ili suviše velikom ili suviše malom produkcijom citokina ili faktora rasta koji takode imaju udela u transdukciji signala kinaze uzvodno i nizvodno. U svim ovim slučajevima, može sc očekivati da će selektivna inhibicija dejstva kinaze imati blagotvoran efekat.

ITK je specifična tirozin kinaza T ćelija iz Tec porodice koja je potrebna za normalnu Th2 funkciju. Astma je oboljenje koje se karaktariše povećanom produkcijom Th2 citokina, uključujući IL-4. Inhibitor ITK, prema tome, treba da utiče na progresiju bolesti kod astme inhibicijom produkcije Th2 citokina.

Mi smo sada našli novu grupu tienopirazola, koja ima vredne farmaceutske osobine, naročito, sposobnost da inibiraju protein kinazu, posebno, sposobnost da inhibiraju protein kinazu ITK.

Kratak pregled pronalaska

Prema tome, u jednom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule l

gde:

XjeN, iliC-R7;

X' N, ili C-R1;

R\ R", R , R , R i R° su nezavisno vodonik, po izboru supstituisani acil, po izboru supstituisani alkil, po izboru supstituisani alkoksi, po izboru supstituisani acilamino. po izboru supstituisani alkenil, po izboru supstituisani alkoksialkil.

(Y')(Y-)NC(=0)-, (Y')(Y')N- . po izboru supstitu isani alkoksikarbonil, po izboru supstituisani alkilsulfmil, po izboru supstituisani alkilsulfonil, po izboru supstituisani alkilsulfonilkarbamoil, po izboru supstituisani alkiltio, po izboru supstituisani alkinil, po izboru supstituisani aroil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani aroilamino, po izboru supstituisani arilalkil, po izboru supstituisani arilalkoksi, po izboru supstituisani arilalkiloksialkil, po izboru supstituisani arilalkiloksikarbonil, po izboru supstituisani ariloksialkil, po izbom supstituisani arilalkiltio, po izboru supstituisani ariloksi, po izboru supstituisani ariloksikarbonil, po izboru supstituisani arilsulfinil. po izboru supstituisani arilsulfonil, po izboru supstituisani arilsulfonilkarbamoil, po izboru supstituisani ariltio, po izboru supstituisani cikloalkenil, po izbora supstituisani cikloalkiloksialkil, po izboru supstituisani

cikloalkil, po izboru supstituisani cikloalkilalkil, po izboru supstituisani cikloalkiloksi, po izboru supstituisani heteroaroil, po izboru supstituisani heteroaroilamino, po izboru supstituisani heteroarilalkil, po izboru supstituisani heteroarilalkoksi, po izboru supstituisani heteroarilalkiloksialkil, po izboru supstituisani heteroariloksi, po izboru supstituisani heteroariloksialkil, po izboru

supstituisani heterocikloalkil, po izboru supstituisani heteroarilsulfonilkarbamoil, po izboru supstituisani heterocikloalkilalkil, po izboru supstituisani heterocikloalkiloksi, po izboru supstituisani heterocikloalkiloksialkil, halo, hidroksi, trifluorometil, nitro, po izboru supstituisani hidroksialkil, karboksi, ili cijano;

R<5>i R<6>, zajedno sa ugljenicima vezanim dvostrukom vezom za koje su pripojeni, mogu takođe da grade po izboru supstituisani benzenov prsten;

R<7>je vodonik, halo ili po izboru supstituisani alkil; i Y' i Y<2>su nezavisno vodonik, po izboru supstituisani alkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril; ili Yl i Y<2>, zajedno sa azotom za koji su vezani grade po izboru supstituisanu heteroaril grupu, po izboru supstituisanu heterocikloalkil grupu; ili

Prolek, kisele (kiselinske) bioizostere, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat takvih jedinjenja; ili prolek, ili kisele (kiselinske) bioizostere takve soli ili solvata.

Preferentna jedinjenja ovog pronalaska su ona jedinjenja Formule I gde je X,

N.

Dalja preferentna jedinjenja ovog pronalaska su ona jedinjenja Formule 1 gde je X, C'-R<7>, naročito C-H ili C-halo.

Jedinjenja Formule I gde je X<1>, N, takođe su preferentna.

Jedinjenja Formule I gde je X<1>, C-R<1>, naročito C-H, takođe su preferentna.

Jedinjenja Formule I gde je jedan od R<2>i R<3>vodonik, a drugi je vodonik, po izboru supstituisani acil, po izboru supstituisani alkoksi, po izboru supstituisani alkoksikarbonil, po izboru supstituisani alkil, halo ili (Y')(Y<2>)NC(=0)- su takođe preferentna.

Jedinjenja Formule I gde je R4 vodonik, takođe su preferentna.

Jedinjenja Formule I gde je R<5>vodonik, po izboru supstituisani alkoksikarbonil, po izboru supstituisani alkil, po izbom supstituisani aril, karboksi. ili (Y')(Y<2>)NC(=0)- su takođe preferentna.

Jedinjenja Formule I gde je R6 vodonik, takođe su preferentna.

Jedinjenja Formule I gde R<5>i R<6>, zajedno sa ugljenicima vezanim dvostrukom vezom za koje su pripojeni grade po izboru supstituisani benzenov prsten; takođe su preferentna.

Treba razumeti da ovaj pronalazak pokriva sve pogodne kombinacije posebnih ili prioritetnih grupacija ovde pomenutih.

Posebna grupa jedinjenja pronalaska su jedinjenja formule (Ia)

gde su R1, R~, R'\ R<4>, R^ i R<6>kao stoje ovde ranije definisano. ili lek. kisele (kiselinske) bioizostere, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat takvog jedinjenja; ili prolek, ili kisele (kiselinske) bioizostere takve soli ili solvata.

Jedinjenja Formule (Ia) u kojima X predstavlja:

(i) N;

(ii) C-Dr:

(iii) C-H;

su preferentna.

Jedinjenja Formule (Ia) gde R<l>predstavlja vodonik su preferentna;

Jedinjenja Formule (Ia) gde jedan od R<2>1R<3>predstavlja H a drugi predstavlja: (i) vodonik; (ii) po izboru supstituisani acil [na primer (iii) po izboru supstituisani alkoksi [na primer . (iv) po izboru supstituisani alkoksikarbonil [na primer ch,o ili (v) poizborusupstituisani alkil [na primerho- (vi) halo [na primer bromo]; ili

su preterentna

Jedinjenja Formule (Ia) gde je R<4>vodonik su preferentna. Jedinjenja formula (Ia) gde R~ predstavlja:

(i) vodonik

(ii) po izboru supstituisani alkoksikarbonil [na primci (lii) po izboru supstituisani alkil [na primerno (iv) po izboru supstituisani aril [na primer (v) karboksi; ili (vi) (Y<l>)(Y<2>)NC(=0)-[e.g.

su preferentna

Jedinjenja Formule (Ia) gde je R<6>vodonik su preferentna.

Sledeća posebna grupa jedinjenja pronalaska su jedinjenja Formule (lb)

gde su R1, R2, R\ R<4>, RS i R<G>kao što je ovde ranije definisano.

Nomenklatura:

Jedinjenja Formule (I) i intermedijari i početni materijali su nazvani u saglasnosti sa pravilim a IUPAC nomenklature u kojoj karakteristične grupe imaju opadajaući prioritet za citiranje u odnosu na glavne grupe kakao sledi : kiseline, estri, an i idi, i t. d. Alternativno; jedinjenja su nazvana prema AutoNom 4.0 (Belstein Information Svstems, Inc.). Na primer, jedmjenje Formule (I) u kome X<1>je C-H, X je C-H, R2 je vodonik, R<3>je 3-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propiloksi R<4>je vodonik, R<5>je dimetilalinometil i R je vodonik; to jest, jedinjenje koje ima sledeću strukturu: je nazvano 1 - {3-[2-(dimetilaminoetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloksi]-propil! -piperidin-4-ol. Posebni pristupi ovog pronalaska obuhvataju sledeća jedinjenja Formule 1 2- ( lH-lieno[3,2-e]pirazol-3-il)lH-benzimidazol, Primer 1; 6-metoksi-( I H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)lH-benzimidazol, Primer 2; 3- (6-metoksi-lH-benzimidazol-2-il)-lH-benzo[4,5] tieno[3,2-c]pirazol, Primer 3; 6-(3-piperidin-l-ilpropoksi-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)lH-benzimidazol, Primer 4; 6-(3-piperidin-1 -ilpropoksi-2-( 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il) 1 H-indol, Primer 5; 1 - |34^2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloksi]-propil}-piperidin-4-ol, Primer 6: 5- (3-piperidin-l-ilpropoksi-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)lH-indol, Primer 7; 1 -13-[2-( 1 H-lieno[3,2-c]pirazol-3-ii)-lH-indol-6-iloksi]-propil | -piperidin-3-ol. Primer 8: (1 - |3-|2-(H-lieno|3,2-c]pnazol-3-iI)-lH-indol-6-iloksiJ-pro<p>ilj -piperidin-3-il)-metanol. Primer 9; 6- f3-(4-etil]iiperazin-l-il)-propoksil-2-(lH-tieno[3,2-clpirazol-3-il)-lFI-indol, Primer 10; dimeli 1 - j 3-[2-( 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-l H-indol-6-iIoksi]-propil j -amin, Primer 11; dietil - |3-[2-(l H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloksi]-propil| -amin, Primer 12; dialil -13-[2-( 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-l H-indol-6-iloksi]-propil j -amin, Primer 13; 1 - j3-[2-( 1 H-tieno( 3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloksi]-propil] -piperidin-3-ol, Primer 14; 2- (metil-{3-[2-(lH-lieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloksi]-propil}-amino)-etanol, Primer 15; 1 - {3-[2-(lH4ieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloksi]-propil}-piperidin-4-ol, Primer 16; 1- {3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloksi]-propil}-piperidin-3-ol. Primer 17; (l-{3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloksi]-propil}-piperidin-3-il)-metanol, Primer 18; 1 - j3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloksi]-propil}-pirolidin-3-ol, Primer 19; 3- (5-(3-piperidin-l-il-propoksi)-lH-benzoimidazol-2-il)-lH-benzo[4,5] tieno[3,2-cjpirazol, primer 20; 2- ! lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-karboksilna lđselina(2-tiopfen-2-il-etii)-amid, Primer 21; 1 - {34^2-(5-dimetilaminoetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloksi]-propil J - piperidin-4-ol, Primer 22; terc-butil estar 2-(l-terbutoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-indol-l-karboksilne kiseline; terc-butil estar 2-(l-terbutoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(tercd3utiI-dimetil-silaniloksi)-indol-l-karboksilne kiseline; terc-butil estar 2-( 1 -terbutoksikarbonil-5-dimetilaminometil-l H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-indol-l-karboksiIne kiseline; terc-butil estar 2-(l -terbutoksikarbonil-5-dimanometil-l H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-hidroksi-indol-l-karboksilne kiseline; [2- (1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-metanol, Primer 23; fenil-[ 2- (11 l-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-metanol, Primer 24; feni 1 -12- (111-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-metanon, Primer 25; 1 -feni-1 -[2- (HI-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-etanol, Primer 26; (S)- 1-feni-1-[2- (1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-l H-indol-5-il]-etanol, Pnmcr 27; 1 -[2-( 1 JI-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloksi]-propan-l-on, Primer 28; 1 -ciklohcksil-1 -[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lII-indol-5-il]-propan-l-ol, Primer 29; 1 -cikloheksil-1 -[2-(l H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-l H-indol-5-il]-propan-l -ol. enantiomer 1. Primer 30; 1-<p>iridin-2-il-l-[2-(lH4ieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-l-ol, Primer 31; 2- [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-butan-2-ol, Primer 32; (R)-2-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-iI)-lH-indol-5-il]-butan-2-ol, Primer 33A; (S)-2-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-butan-2-ol, Primer 33B; l-(2i3irrolidin-l-ilmetil-fenil)-l-[2-(lH-tieno[3,2-clpirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-l-ol, Primer 34; 1-terc-butil estar 5-metil estar 3-(5-acetil-l-terc-butoksikarbonil-lH-indol-2-il)-tieno[3,2-c]pirazol-l,5-dikarboksilne kiseline, Primer 35; metil estar 3-(5-acetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilne kiseline, Primer 36; 3- (5-hidroksimetil-lII-indol-2-il)-lII-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilna kiselina, Primer 37; [4-(4-tluoro-fenil)-piperazin-l-il]-[3-(54iidroksimetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-il]-metanon, Primer 38; (3-etoksi-propil)-amid 3-(5-hidroksimetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-cJpirazol-5-karboksilne kiseline, Primer 39; 3-(5-hidroksimetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilne kiseline metil estar, Primer 40; 3-(5-hidroksimetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilne kiseline (piridin-2-ilmetil)-amid. Primer 41; 5-bromo-2-( 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol, Primer 42; metil estar 2-( 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-l H-indol-6-karboksilne kiseline, Primer 43: diciklopropil-[2-(l H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanol, Primer 44; (4-benzo[ 1,3 |dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-il)-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-l H-indol-6-il]-metanon, Primer 45;

[4-(2-cikloheksil-etil)-piperazin-l-il]-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanon, Primer 46;

(2-hidroksi-2-(enil-etil)-amid 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-karboksilne kiseline, Primer 47;

(2-cikloheks-l-enil-etil)-amid 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-karboksilne kiseline, Primer 48;

(2-tiofen-2-il-elil)-amid 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-l H-indol-6-karboksilne

kiseline, Primer 49;

(4-piridin-2-il-piperazin-l-i^ Primer 50;

(2-piridin-3-il-etil)-amid 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-karboksilne kiseline, Primer 51;

cikloheksilmetil4^2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH4ndol-5-ilmetil]-amin, Primer 52; 5-[4-(44iloro-benzil)-piperazin-l-ilmetil]-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-mdol, Primer 53;

[2-(4-fenoksi-fenil)-etil]-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-ilmetil]-amm, Primer 54;

3-[6-(3-pipcridin-l-il-propoksi)-lH-benzoimidazol-2-il]-lH-bcnzo[4,5]ticno[3,2-c]pirazol, Primer 55;

1 - !3-[2-(5'fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloksi]-propil j -piperidin-3-ol, Primer 56; 1 -13-[2-(5-fenil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-iloksi]-propil [ -piperidin-4-ol, Primer 57; 2-(5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-341)-6-(3-piperidin-l-il-propoksi)-lH-indol, Primer 58; 1 -(3- j2-[5-(3-metoksi-fenil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-l H-indol-6-iloksi }-propil)-piperidm-4-ol, Primer 59; 5-metoksi-2-( 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-pirolo[3,2-b]piridin, Primer 60; 34wmo-6-(3-piperidin-l-il-propoksi)-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol, Primer 61; 13-f6-( 3-piperidin-1 -il-propoksi)-1 H-indol-2-il]-l H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il {-metanol. Primer 62; 1 -13-|6-(3-piperidin-l-il-propoksi)-lH-indol-2-il]-lH-tieno[3,2-c]piraz.ol-5-ilmetil j - piperidin-4-oI, Primer 63; 2-15-f4-(4-tluoro-fenil)-piperazin-l-ilmetil]-l H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il} -6-(3-piperidm-1-il-propoksi)-lH-indol, Primer 64; metil - (3-[6-(3-piperidin-1 -il-propoksi)-1 H-indol-2-il]-l H-ticno[3,2-c]pirazol-5-i 1 meti 1! -piridin-2-il-amin, Primer 65; benzil-13-[6-(3-piperidin-l-il-propoksi)-lH-indol-2-il]-] H-tieno[3,2-cJpirazol-5-ilmetil! -amin, Primer 66; 6-(3 -piperidin-1 -il-propoksi)-2-[5-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-1 H-tieno[3,2-cjpirazol-3-ilj-lH-indol, Primer 67; [2-(5-piperidin-l-ilmetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-metanol, Primer 68; 1- i3-[2-(5-benziloksimetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloksi]-propil! - piperidin-4-ol, Primer 69; 3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Primer 70; 3-[2-(5-benziloksimetil-lH-tieno[3;2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Primer 71; [2-(5-benziloksimetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-di-piridin-2-il-metanol, Primer 72; 1- (3-[6-(l-etil-l-hidroksi-propil)-lH-indol-2-il]-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetilJ - piperidin-4-ol, Primer 73; 3-[2-(5-dimetilaminometil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Primer 74; 3-(2- !5-[4-(piridin-4-iloksi)-piperidin-l-ilmetil]-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il J -1 H-indol-6-il)-pentan-3-ol, Primer 75; 3-[2-(5-piperazin-l-ilmetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Primer 76; 3-|2-(5-piperazin-l-il-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-mdol-6-il]-pentan-3-ol, Primer 77; 3-!2-[5-(3-ciklopropil-[l,2,4]oxadiazol-5-U)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-lH-indol-6-il! -pentan-3-ol, Primer 78; 3-[2-(5-piridin-4-il-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Primer 79; bis-( 1 -metil-piperidin-4-il)-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanol, Primer 80; 3- |2-(5-difluoromeul-l H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Primer 81; 4- [2-( 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pipendin-4-ol, Primer 82; 6-(4-fluoro-piperidin-4-il)-2-(lPI-tienof3,2-e]pirazol-3-il)-l H-indol, Primer 83; 2- |2-( 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-butan-2-ol, Primer 84; l-|2-(lll-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-etanon)Primer 85;

3-[3-piperidin-4-il-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Primer 86;

3-[3-piridm-4-il-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)4H-indol-6-il]-pentan-3-ol, Primer 87;

3-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-( 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-il]-pentan-3-ol, Primer 88;

3-[3-morfolin-4-ilmetil-2-( lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-il]-pentan-3-ol, Primer 89;

4^2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-tetrahidro-piran-4-ol, Primer 90; 3-{2-[5-(l-hidroksi-l-metil-etiPj4 3- ol, Primer 91;

34i'2-(5-meloksimetil-lH-tieno[3,2-c]pirazok3-il)-3-piridin-4-il-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Primer 92;

4- [2-(5-meloksimelil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-tetrahidro-piran-4-ol, Primer 93;

3-[2-(5-metoksimetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-piperazin-l-il-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Primer 94;

3-[2-(5-metoksimetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol. Primer 95;

2- !3-[6-( 1 -etil-1 -hidroksi-propil)-1 H-indol-2-il]-l H-tieno[3,2-c]pnazol-5-il j - tetrahidro-furan-3-karbonitrile, Primer 96;

3- | 2-(5-nietoksimetil-l H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-metil-lH-indol-6-il]-pentan-3-oK Primer 97; i

3-[2-(5-meloksimetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-piperidin-4-il-lH-indol-6-ilI-pentan-3-ol. Primer 98;

i prolekovi. kisele (kiselinske) bioizostere, fannaceutski prihvatljive soli ih solvati takvih jedinjenja;

ili prolekovi, i kisele (kiselinske) bioizostere takveih soli ili solvata. Osobine ovih posebnih jedinjenja su date u Tablici 1 u daljem tekstu.

Kratak opis slika

Slika 1 je hemijska sintetička šema koja opisuje proces stvaranja jedinjenja ovog pronalaska.

Detaljan opis preferentnih pristupa

U ovoj speciikaciji izraz "jedinjenja pronalaska", i ekvivalentni izrazi, imaju svrhu da obuhvate jedinjenja Formule I kao stoje ranije ovde opisano, izrazi koji uključuju prolekove, farmaceutski prihvatljive soli, i solvate, na primer, hidrate, gde kontekst to dozvoljava. Na sličan način, pozivanje na intermedijare, bilo daje za njih tražena zaštita ili nije, ima nameru da obuhvati njihove soli, i solvate, gde kontekst to dozvoljava. Da bi bilo jasno, pojedinačni slučajevi kada kontekst to dozvoljava su ponekad naznačeni u tekstu, ali su ovi slučajevi čisto ilustrativni i nije im namera da isključe druge slučajeve gde kontekst to dozvoljava.

Kao što je gore korišćeno, i kroz opis pronalaska, sledeći izrazi, osim ako to nije drugačije naznačeno, imaju sledeća značenja:

"Pacijent" obuhvata kako ljude tako i druge sisare.

"Farmaceutski efektivna količina" ima svrhu da opiše količinu jedinjenja, preparata, leka ili drugog aktivnog sastojka koja je efektivna u stvaranju željenog terapeutskog efekta.

" Kisele (kiselinske bioizostere " označava grupu koja ima hemijske i fizičke sličnosti koje daju slične biološke osobine karboksilnoj grupi (vidi Lipmski, Annual Reports in Medicina! Chemistrv, 1986, 21 str. 283 "Bioisosterism m Drug Design";

Yun, H \vahak Sekye, 1993, 33, str. 576 - 579 "Application 01 Bioisosterism Io New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, str. 34 - 38 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Granam, Theochem, 1995 343. str. 105 - 109. "Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisostere"). Primeri pogodnih kiselih (kiselinskih) bioizostera uključuju: -C(=0)-NHOH, -C(=0)-CH7OH, -C(=0)-CH2SH, -C(=0)-NH-CN, sulfo, fosfono, alkilsulfonilkarbamoil, tetrazolil, arilsulfonilkarbamoil, heteroarilsulfonilkarbamoil, N-metoksikarbamoil, 3-hidroksi-3-ciklobuten-l ,2-dion, 3,5-diokso-l,2,4-oksadiazolidinil ili heterociklične fenole kao što je 3-hidroksioksazolil i 3-hidroksi-l-metilpirazolil.

"Acil" označava H-CO- ili alkil-CO- grupu u kojoj je alkil grupa kao što je

ovde opisano. Primeri acil grupa obuhvataju

"Po izboru supstituisani acil" označava acil grupu koja može biti supstituisana na alkilnom delu sa jednom ili više alkil grupa kao supstituentom. Primer supstituisanih acil grupa uklj učuje

"Acilamino" je acil.NH- grupa gde je acil kao što je ovde defmisano. "Po izboru supstituisani acilamino" označava acilamino grupu koja može biti supstituisana na alkilnom delu sa jednom ili više alkil grupa kao supstituentom.

"Alkenil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži jednu ili više dvostrukih ugljenik-ugljenik veza i koja može biti prava ili razgranata i ima oko 2 do oko 15 ugljenikovih atoma u lancu. Prioritetne alkenil grupe imaju 2 do oko 12

ngljenikovih atoma u lancu; još prioritetnije imaju oko 2 do oko 4 atoma ugljenika u lancu, "Razgranati", kako je ovde i dalje u tekstu korišćeno, označava da je jedna ili više nižih alkil grupa kao što je metil, etil ili propil, pripojena linearnom lancu; ovde linearnom alkenil lancu. "Niži alkenil" opznačava oko 2 do oko 4 atoma ugljenika u lancu koji može biti pravi ili razgranat. Primeri alkenil grupa uključuju etenil, propenil, mbutenil, i-butenil, 3-metilbut-2-enil, n-pentenil, heptenil, oktenil, cikloheksilbutenil i dekenil. "Po izbom supstituisani alkenil" označava alkenil grupu koja može biti supstituisana sa jednom ili više alkil grupa kao supstituentom.

"Alkoksi" označava alkil-O- grupu u kojoj jc alkil grupa kao stoje ovde delinisano. Primeri alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, n-butuksi i heptoksi. "Po izboru supstituisani alkoksi" označava alkoksi grupu koja može biti supstituisana na alkilnom delu sa jednom ili više alkil grupa kao supstituentom.

Primeri supstituisanih alkoksi grupa uključuju

"Alkoksialkil" označava alkil-O-alkil- grupu u kojoj je alkil grupa kao što je ovde definisano. Primeri alkoksimetil grupa uključuju metoksimetil i etoksimetil.. "Po izboru supstituisani alkoksialkil" označava alkoksialkil grupu koja može biti supstituisana na alkilnom delu sa jednom ili više alkil grupa kao supstituentom. "Alkoksikarbonil" označava alkil-O-CO- grupu u kojoj je alkil grupa kao što je ovde definisano. Primeri alkoksi grupa uključuju metoksi- i etoksikarbonil.. "Po izboru supstituisani alkoksikarbonil" označava alkoksikarbonil grupu koja može biti supstituisana na alkilnom delu sa jednom ili više alkil grupa kao supstituentom. "Alkil" označava, osim ako to nije drugačije naglašeno, alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja može bili prava ili razgranata i ima oko 1 do oko 15 atoma ugljenika u lancu. Posebne alkil grupe imaju od 1 do oko 6 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju C i_6 alkil grupe kao što je metil, etil, n-propil. n-butil, sac-butil, izobutil i t-butil. "Po izboru supstituisani alkil " označava alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednom ili više alkil grupa kao supstituentom, gde "alkil grupa kao supstituent" uključuje, na primer, acil, acilamino, alkoksi, alkoksikarbonil, alkilendioksi, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkiltio, po izboru supstituisani arilalkil, po izboru supstituisani arilalkoksi, po izboru supstituisani arilalkoksikarbonil, po izboru supstituisani ariloksikarbonil, po izboru supstituisani arilsulfonil. po izboru supstituisani ari 1 sulfonil. po izboru supstituisani ariltio, karboksi, cijano, cikloalkenil. halo. po izboru supstituisani heteroaroil, po izboru supstituisani heteroaril. po izboru supstituisani heteroarilalkil, po izboru supstituisaniheteroarilalkoksi, po izboru supstituisani heteroaroilamino, po izboru supstituisani heteroariloksi, po izboru supstituisani heterocikloalkil, hidroksi, nitro, okso, triflurometil, Y7Y"8N-, Y<7>Y<8>NCO-, Y<7>Y<8>NS02-, gde su Y<7>i Y<8>nezavisno vodonik, alkil, aril, arilalkil, heteroaril ih heteroarilalkil. Primeri supstituisanih alkil grupa su:

"Alkilen" označava dvovalentni pravi ili razgranati ugljenikov lanac koji ima od 1 do oko 15 atoma ugljenika. Posebne alkilen grupe su niže alkilen grupe koje imaju od 1 do oko 6 atoma ugljenika. Primeri ovih grupa uključuju inetilen i etilen.

"Alkilsulfhil" označava alkil-O-SO- grupu u kojoj je alkil grupa kao što je ovde definisano. Prioritetne grupe su one u kojima je alkil grupa C|.(, alkil. "Po izboru supstituisani alkilsulfinil " označava alkilsulfinil grupu koja može biti supstituisana na alkilnom delu sa jednom ili više alkil grupa kao supstituentom.

" Alkilsulfonil" označava alkil-O-SCV grupu u kojoj je alkil grupa kao što je ovde definisano. Prioritetne grupe su one u kojima je alkil grupa Ci-6 alkil. "Po izboru supstituisani alkilsulfonil" označava alkilsulfonil grupu koja može biti supstituisana na alkilnom delu sa jednom ili više alki! grupa kao supstituentom.

"Alkilsulfonilkarbamoil" označava alkil-SOi-NII-CfK))- grupu u kojoj je alkil grupa kao što je ovde definisano. Prioritetne alkilsulfonilkarbamoil grupe su one

u kojima je alkil grupa Cj-6alkil. "Po izboru supstituisani alkilsulfonilkarbamoil" označava alkilsulfonilkarbamoil grupu koja može biti supstituisana na alkilnom delu sa jednom ili više alkil grupa kao supstituentom.

"Alkiltio" označava alkil-S- grupu u kojoj je alkil grupa kao što je ranije definisano. Primeri alkiltio grupa uključuju metiltio, etiltio, izopropiltio i heptiltio. "Po izboru supstituisani alkiltio" označava alkiltio grupu koja može biti supstituisana na alkilnom delu sa jednom ili više alkil grupa kao supstituentom.

"Alkinil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži trostruku ugljenik-ugljenik vezu i koja može biti prava ili razgranata i ima oko 2 do oko 15 ugljenikovih atoma u lancu. Prioritetne alkinil grupe imaju 2 do oko 12 ugljenikovih atoma u lancu; još prioritetnije imaju oko 2 do oko 6 atoma ugljenika u lancu. Primeri alkinil grupa uključuju etinil, propinil, n-butinil, i-butinil, 3-metilbut-2-inil, i n-pentinil. "Po izboru supstituisani alkinil" označava alkinil grupu koja može biti supstituisana sa jednom ili više alkil grupa kao supstituentom.

"Aroil" označava aril-CO- grupu u kojoj je aril grupa kao što je ovde definisano. Primeri ovegrupe uklučuju benzoil i 1- i 2-naftoil. "Po izboru supstituisani aroil" označava aroil grupu koja može biti supstituisana sa jednom ili više aril grupa kao supstituentom.

"Aroilamino " označava aroil-NH- grupu u kojoj je aroil grupa kao što je ovde definisano. "Po izboru supstituisani aroilaamino " označava aroilamino grupu koja može biti supstituisana na arilnom delu sa jednom ili više aril grupa kao supstituentom.

"Aril" je grupa ili deo grupe koja označava; (i) monocikličnu ili višecikličnu aromatičnu grupaciju od oko 6 do oko 14 atoma ugljenika, kao što je fenil ili naftil; ili (ii) delimično zasićenu višeciklični aromatičnu karbocikličnu grupu u kojoj aril i cikloalkil ili cikloalkenil grupa su kondenzovane i grade cikličnu strukturu, kao što je tetrahidronaftil, indenil ili indanil prsten. "Po izboru supstituisani arif'grupa može biti supstituisana sa jednom ili više aril grupa kao supstituentom, koje mogu biti iste ili različite, gde "aril grupa kao supstituent" uključuje, na primer, acil, acilamino,

alkoksi, alkoksikarbonil, alkil, alkilendioksi, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkiltio, aroil, aroilamino, aril, arilalkil, arilalkiloksi, arilalkoksikarbonil, arilalkiltio, ariloksi, ariloksikarbonil, arilsulfmil, arilsulfonil, ariltio, karboksi, cijano, halo, heteroaroil, heteroarilalkil, heteroarilalkoksi, heteroaroilamino, heteroariloksi, heterocikloalkilalkil, hidroksi, nitro, trifluorometil, Y<5>Y<6>N-, Y<5>Y<6>NCO-, Y<5>Y<6>NS02, gde suY<*>i Y6 nezavisno vodonik, alkil, aril, arilalkil, heteroaril, i heteriarilalkil, ili Y'i Y6, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade zasićeni aliciklični prsten koji sadrži azot i ima 3 do 7 članova.

"Po izboru supstituisani benzeno prsten" označava benzenov prsten koji može biti supstituisan sa jednom ili više aril grupa.

"Arilalkil" označava aril alkil- grupu u kojoj su aril i alkil grupe kao što je ranije definisano. Prioritetne arilalkil grupe sadržeC\. balkil grupu. Primeri arilalkil grupa uključuju benzil, 2-fenetil i naftalenmetil. "Po izboru supstituisani arilalkil" označava arilalkil grupu koja može biti supstituisana na arilnom delu sa jednom ili više aril grupa, i koja može biti supstituisana na alkilnom delu sa jednom ili više alkilnih grupa kao supstituentima. Primeri supstituisanih arilalkil grupa uključuju

"Arilalkiloksi" označava arilalkil-O- grupu u kojoj su aril i alkil grupe kao šio je ovde ranije definisano. Primeri arilalkiloksi grupa uključuju benziloksi, i 1- ili 2-naftalenmeloksi. "Po izboru supstituisani arilalkiloksi" označava arilalkiloksi grupu koja može biti supstituisana na arilnom delu sa jednom ili više aril grupa, i koja može biti supstituisana na alkilnom delu sa jednom ili više alkilnih grupa kao supstituentima.

"/\ri laik i loksi karbon i 1" označava arilalkil-O-CO- grupu u kojoj je arilalkil grupa kao što je ranije definisano. Primer arilalkiloksikarbonil grupe je benziloksikarbonil. "Po izboru supstituisani arilalkilokskarbonil" označava arilalkiloksikarbonil grupu koja može biti supstituisana na arilnom delu sa jednom ili

više aril grupa, i koja može biti supstituisana na alkilnom delu sa jednom ili više alkilnih grupa kao supstituentima.

"Ariloksialkil" označava aril-O-alkil grupu. Primer ariloksialkil grupe je fenoksimetil. "Po izboru supstituisani ariloksialkil" označava ariloksialkil grupu koja može biti supstituisana na arilnom delu sa jednom ili više aril grupa, i koja može biti supstituisana na alkilnom delu sa jednom ili više alkilnih grupa kao supstituentima.

"Arilalkiltio" označava arilalkil-S- grupu u kojoj je arilalkil grupa kao stoje ranije definisano. Primer arilalkiltio grupe je benziltio. "Po izboru supstituisani arilalkiltio" označava arilalkiltio grupu koja može biti supstituisana na arilnom delu sa jednom ili više aril grupa, i na alkilnom delu sa jednom ili više alkilnih grupa kao supstituentima.

"Ariloksi" označava aril-O- grupu u kojoj je aril grupa kao stoje ranije definisano. Primeri ariloksi grupa uključuju po izboru supstituisani fenoksi i naftoksi. . "Po izboru supstituisani ariloksi" označava ariloksi grupu koja može biti supstituisana na arilnom delu sa jednom ili više aril grupa kao supstituentom.

"Ariloksikarbonil" označava aril-O-CO- grupu u kojoj je aril grupa kao što je ranije definisano. Primeri ariloksikarbonil grupe uključuju fenoksikarbonil i naftoksikarbonil. "Po izboru supstituisani ariloksikarbonil" označava ariloksikarbonil grupu koja može biti supstituisana na arilnom delu sa jednom ili više aril grupa kao supstituentima.

"Arilsulfinil" označava aril-O-SO- grupu u kojoj je aril grupa kao što je ranije opisano. "Po izboru supstituisani arilsulfniil" označava ai Isu I fini 1 grupu koja može biti supstituisana na arilnom delu sa jednom ili više aril grupa kao supstituentima.

"Arilsulfonil" označava alkil-0-SC>2- grupu u kojoj je ail grupa kao što je ranije opisano. "Po izboru supstituisani arilsulfonil" označava arilsulfonil grupu koja može biti supstituisana na arilnom delu sa jednom ili više aril grupa kao supstituentom.

"Arilsulfonilkarbamoil" označava aril-0-S02-NH-C(=0)- grupu u kojoj je aril grupa kao što je ranije opisano. "Po izboru supstituisani arilsulfonilkarbamoil" označava arilsulfonilkarbamoil grupu koja može biti supstituisana na arilnom delu sa jednom ili više aril grupa kao supstituentom.

"Ariltio" označava aril-S- grupu u kojoj je aril grupa kao što je ranije opisano. Primeri ariltio grupa uključuju feniltio i naftiltio.. "Po izboru supstituisani ariltio " označava ariltio grupu koja može biti supstituisana na arilnom delu sa jednom ili više aril grupa kao supstituentom.

"Cikloalkenil" označava nearomatični monociklični ili višeciklični prstenasti sistem koji sadrži najmanje jednu dvostruku ugljenik-ugljenik vezu i ima oko 5 do oko 10 atoma ugljenika. Primeri monocikličnih cikloalkenil prstenova uključuju ciklopentenil, cikloheksenil i cikloheptenil. Primer višecikličnog cikloalkenil prstena je norbornenil. "Po izboru supstituisani cikloalkenil" označava cikloalkenil grupu koja može biti supstituisana sa jednom ili više alkil grupa kao supstituentima.

"Cikloalkoksialkil" označava cikloalkil-O-alkil grupu u kojoj je cikloalkil grupa kao sto je ovde kasnije opisano. Primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropiloksimetil i ciklopentiloksimetil. "Po izboru supstituisani cikloalkoksialkil" označava cikloalkoksi grupu koja može biti supstituisana sa jednom ili više alkil grupa kao supstituentima.

"Cikloalkil" označava nearomatični monociklični ili višeciklični prstenasti sistem od oko 3 do oko 10 atoma ugljenika. Primeri monocikličnih cikloalkil prstenova uključuju ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. Primeri višecikličnog cikloalkil prstena uključuju perhidronaftil, adamant-(l- ili 2-)il i norbornil. "Po izboru supstituisani cikloalkil" označava cikloalkil grupu koja može biti supstituisana sa jednom ili više alkil grupa kao supstituentima.

"Cikloalkilalkil" označava cikloalkil-alkil grupu u kokoj su cikloalkil i alkil grupe kao što je ranije opisano. Primeri monocikličnih cikloalkilalkil grupa uključuju ciklopropilmetil, ciklopcntilmctil, ciklohcksilmctil i cikloheptilmetil. "Po izboru

supstituisani cikloalkilalkil" označava cikloalkilalkil grupu koja može biti supstituisana sa jednom ili više alkil grupa kao supstituentima.

"Cikloalkoksi" označava cikloalkil-O- grupu u kojoj je cikloalkil grupa kao što je ovde opisano. Primeri cikloalkiloksi grupa uključuju ciklopropiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i sikloheptiloksi.. "Po izboru supstituisani cikloalkoksi" označava cikloalkiloksi grupu koja može biti supstituisana sa jednom ili više alkil grupa kao supstituentima.

"Halo" ili "halogen" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo.

"Hetroaroil" označava heteroaril-CO- grupu u kojoj je heteroaril grupa kao što je ovde opisano. Primer ove grupe uključuje piridinkarbonil. "Po izboru supstituisani heteroaroil" označava heteroaroil grupu koja može biti supstituisana sa jednom ili više aril grupa kao supstituentima.

"Heteroaroilamino" označava heteroaroil-NH- grupu u kojoj je heteroaril grupa kao što je ranije opisano. "Po izbom supstituisani heteroaroilamino" označava heteroaroil grupu koja može biti supstituisana sa jednom ili više aril grupa kao supstituentima.

"Heteroaril" kao grupa ili deo grupe označava aromatičnu monocikličiiu ili višecikličnu organsku grupaciju od oko 5 do oko 14 članova prstena u kojoj jedan ili više članova prstena nije atom ugljenika, već, na primer. azot, kiseonik ili sumpor. Primeri pogodnih heteroail grupa uključuju benzimidazolil, turi 1, omodazolil. izoksazolil. izokinolinil, iotiazolil, oksadiazolil, pirazinil, piradizinil, pirazolil, piridil, pirimidinil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 1,3,4-iadiazolil, tiazolil, tienil i triazolil grupe."Po izboru supstituisani heteroaril" označava heteroaril grupu koja može biti supstituisana sa jednom ili više aril grupa kao supstituentima.

"Helerarilalkil" označava heteroaril-alkil grupu koja sadrži heteroaril alkil grupe kao što je ranije opisano. Prioritetne heteroarilalkil grupe sadrže CM alkil grupu. Primer heteroarilalkil grupe uključuje piridilmetil. "Po izboru supstituisani heteroarilalkil" označava heteroarilalkil grupu koja može biti supstituisana na

heteroaril delu sa jednom ili više aril grupa, i koja može biti supstituisana na alkil delu sa jednom ili više alkil grupa kao supstituentima.

"Heteroarilalkoksi" označava heteroarilalkil-O- grupu u kojoj je heteroarilalkil grupa kao što je ranije opisano. Primer heteroariloksi grupe uključuje piridilmetoksi.. "Po izboru supstituisani heteroarilalkoksi" označava heteroarilalkoksi grupu koja može biti supstituisana na heteroaril delu sa jednom ili više ail grupa i koja može bi ri supstituisana na alkil delu sa jednom ili više alkil grupa kao supstituentima.

"Heteroariloksialkil" označava heteroaril-O-alkil grupu u kojoj su heteroaril i alkil grupa kao stoje ovde opisano. "Po izboru supstituisani heteroariloksialkil" označava heteroariloksi grupu koja može biti na heteroaril delu supstituisana sa jednom ili više aril grupa i na alkilnom delu sa jednom ili viš alkil grupa kao supstituentima.

"Heteroarilsulfonilkarbamoil" označava heteroaril-0-S02-NH-C(=0)- grupu u kojoj je heteroaril grupa kao stoje ranije opisano. "Po izboru supstituisani heteroarilsulfonilkarbamoil" označava heteroarilsulfonilkarbamoil grupu koja može biti supstituisana na arilnom delu sa jednom ili više aril grupa kao supstituentom.

"Heterocikloalkil" označava nearomatični! ili delimično aromatičnu

monocikličnu ili višecilkičnu organsku grupaciju od oko 5 do oko 14 članiva prstena koja sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih od O, S, NY", gde je Y<<J>v odonik, po izboru supstituisani alkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani arilalkil, cikloalkil, po izboru supstituisani heteroaril ili po izboru supstituisani heteroarilalkil. Primeri heterocikloalkil grupa uključuju morfolin, piperidin, piperazin, pirolidin, tetrahidrofuran i perhidropiran. "Po izboru supstituisani heterocikloalkil" označava heterocikloalkil grupu koja može biti supstituisana alkilom ili jednom ili više alkil grupa kao supstituentima.

"Heterocikloalkilalkil" označava heherocikloalkil-alkil grupu u kojoj su heterocikloalkil i alkil grupe kao što je ranije opisano.. "Po izboru supstituisani heterocikloalkilalkil" označava heterocikloalkilalkil grupu koja može biti supstituisana sa alkilom ili jednom ili više alkil grupa kao supstituentima.

"Heterocikloalkoksi" označava heterocikloalkil-O- grupu u kojoj je heterocikloalkil grupa kao što je ranije opisano. "Po izboru supstituisani heterocikloalkoksi" označava heterocikloalkiloksi grupu koja može biti supstituisana na heterocikloalkoksi delu sa alkilom ili sa jednom ili više alkil grupa kao supstituentima.

"Heterocikloalkoksialkil" označava heterocikloalkil-O-alkil grupu u kojoj je heterocikloalkil grupa kao što je ranije opisano. "Po izboru supstituisani heterocikloalkoksialkil" označava heterocikloalkoksi grupu koja može biti supstituisana na heterocikloalkoksi delu ili na alkilnom delu sa jednom ili više alkil grupa kao supstituentima.

"Hidroksialkil" označava HO-alkil- grupu u kojoj je alkil kao što je ranije definisano. Prioritetne hidroksialkil grupe sadrže Cm alkil. Prrperi hidroksialkil grupa uključuju hidroksimetil i 2-hidroksietil. "Po izboru supstituisani hidroksialkil označava hidroksialkil grupu koja može biti supstituisana na alkilnom delu sa jednom ili više alkil grupa kao supstituentima.

"Y<7>Y<8>N-" označava supstituisanu ili nesupstituisanu amino grupu gde su Y7 i Ys kao što je ranije opisano. Primeri ovih grupa uključuju amino (NH2-), metilamino. etilmetilamino, dimetilamino i dietilamino.

"Y<7>Y<i>,NCO-" označava supstituisanu ili nesupstituisanu karbamoil grupu gde su Y' i Y<h>kao što je ranije opisano. Primeri ovih grupa su karbamoil (H?NCO-), dimetilkarbamoil (Me2NCO).

"Y<7>Y<S>NS02-" označava supstituisanu ili nesupstituisanu sulfamoil grupu gde su Y' i Y's kao što je ranije opisano. Primeri ovih grupa su sulfamoil (H2NSO2-), dimetilsulfamoil (Me2NS02-).

"Prolek "označava jedinjenje koje se može metaboličkim sredstvima (na primer, hidrolizom), in vivo, pretvoriti ujedinjenje Formule 1, uključujući i njegove N-oxide. Na primer, estar jedinjenja Formule I koje sadrži hidroksilnu grupu može se

pretvoriti hidrolizom in vivo u roditeljski molekul. Alternativno, estar jedinjenja Formule 1 koje sadrži karboksilnu grupu može se hidrolizom in vivo pretvoriti u roditeljski molekul.

"Solvat" označava fizičko spajanje jedinjenja pronalaska sa jednim ili više molekula rastvarača. Ovo fizičko spajanje uključuju vodoničnu vezu. U nekim slučajevima solvat je moguće izolovati, na primer kada je jedan ili više molekula solvata inkorporirano u kristalnu rešetku čvrste kristalne supstance. "Solvat" obuhvata kako fazu u rastvoru tako i solvate koji se mogu izolovati. Rperezentativni solvati uključuju hidrate, etanolate, metanolate, i slično.

Pogodni estri jedinjenja Formule I sadrže hidroksi grupu, na primer acetati. citrati, laktati, tartarati, malonati, oksalati, salicilati, propionati, sukcinati, fumarali, maleati, metilen-bis-P-hidroksinaftoati, gentisati, izetionati, di-p-toluiltartarati, metansulfonati, etansulfonati, benzensulfonati, p-toluensulfonati, cikloheksansulfamati i hinati.

Pogodni estri jedinjenja Formule I koji sadrže karboksilnu grupu, su na primer ona koja je opisao F. J. Leimveber, Drug Metab. Res., 1987, J_8, str 379.

Naročito korisna klasa estara jedinjenja Formule I koja sadrži hidroksi Inu grupu, može biti stvorena od kiselih grupacija oabranih od onih koje su opisali Bundgaard et al., .1. Med. Chem. 1989, 32, str 2503 - 2507, i uključuje supstituisane (aminometil)-benzoate, na primer, dialkilamino-metilbenzoate u kojima dve alkil grupe mogu biti povezane zajedno i/ili prekinute atomom kiseonika ili po izboru supstituisanim atomom azota, na primer, alkilovanim atomom azota, naročito (morfolino-metil)benzoati, na primer, 3- ili 4-(morfolinometio)-benzoati, i (4-alkilpiperazi-l-il)benzoati, na primer, 3- ili 4-(4-alkilpiperazn-l-il)43enzoati.

Neka od jedinjenja ovog pronalaska su bazna, i takva jedinjenja se mogu koristiti u obliku slobodne baze ili u obliku njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.

Kisele adicione soli su oblik koji je pogodniji za upotrebu; i u praksi, korišćenje oblika soli je ravno korišćenju oblika slobodne baze. Kiseline koje se mogu koristiti da bi se dobile kisele adicione soli uključuju prioritetno one koje daju, kada se kombinuju sa slobodnom bazom, farmaceutski prihvatljive soli, to jest, soli čiji anjoni nisu toksični za pacijenta u farmaceutskim dozama soli, tako da blagotvotni inhibitorni efekti koje poseduje slobodna baza nisu poništeni sporednim efektima koji se mogu pripisati anjonima. Mada su farmaceutski prihvatljive soli pomenutih baznih jedinjenja prioritetne, sve kisele adicione soli su korisne kao izvori oblika slobodne baze čak iako je pojedinačna so, sama po sebi, poželjna jedino kao intermedijarni poizvod, kao na primer, kad se so stvara samo radi prečišćavanja i idenitifikacije, ili kad se koristi kao inermedijar u dobijanju farmaceutski prihvatljive soli postupkom jonske izmene. Farmaceutski prihvatljive soli koje spadaju u okvir ovog pronalaska uključuju one izvedene od mineralnih kiselina i organskih kiselina, i uključuju hidrohahde, na primer, hidrohloride i hidrobromide, sulfate, fosfate, nitrate, sulfamate, acetate, citrate, laktate, tartarate, malonate, oksalate, salicilate, propionate, sukcinate, tumarate, maleate, metilen-bis-P-hidroksinaftoate, gentisate, izetionate, di-p-toluiltartarate, metansulfonate, etansulfonate, benzensulfonate, p-toluensulfonate, cikloheksansulfamate i hinate.

Kada su jedinjenja pronalaska supstituisana sa kiselom grupom, mogu se stvorili bazne adicione soli i one su pogodniji oblik za upotrebu; u praksi, korišćenje soli je ravno korišćenju oblika slobodne kiseline. Baze koje se mogu koristiti za dobijanje baznih adicionih soli uključuju prioritetno one koje daju, kada se kombinuju sa slobodnom kiselinom, farmaceutski prihvatljive soli, to jest, soli čiji katjoni nisu toksični za pacijenta u farmaceutskim dozama soli, tako da blagotvotni inhibitorni efekti koje poseduje slobodna baza nisu poništeni sporednim efektima koji se mogu pripisati katjonima. Farmaceutski prihvatljive soli, uključujući one koje su izvedene od soli alkalnih i zemnoalkalnih metala, u okviru ovog pronalaska, uključuju one koje su izvedene od sledećih baza: natrijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, klcijum hidroksid, aluminijum hidroksid, litijum hidroksid, magnczijum hidroksid, zink hidroksid, amionijak, etilen diamin, N-metil glukamin, arginin, ornitin, holin, N.N'dibenziletilendiamin, hloroprokain, dietanolamin, prikain, N-benzilfenetilamin, dietilamin, piperazin, tris(hidoksimetil)aminometan, tetrametilamonijum hidroksid,, i slične.

Kao što se same koriste kao aktivna jedinjenja, soli jedinjenja pronalaska se koriste za prečišćavanje jedinjenja, na primer, korišćenjem razlike u rastvorljivosti između soli i matičnog jedinjenja, sporednih proizvoda i /ili polaznih materijala tehnikama koje su dobro poznate prosečnom stručnjaku.

Jedinjenja pronalaska su ITK inhibitori i stoga imaju korisnu farmakološku aktivnost. Prema tome, ona su inkorporirana u farmaceutske preparate i korišćena u lečenju pacijenata koji pate od nekih medecinskih poremećaja. Ovaj pronalazak obezbeđuje. prema daljem aspektu, jedinjenja pronalaska i preparate koji sadrže jedinjenja pronalaska za upotrebu u terapiji.

Jedinjenja u okviru ovog pronalaska su inhibitori TK, prema testovima opisanim u literaturi, i testovima koji su ovde kasnije opisani, i veruje se da ovi rezultati koreliraju sa farmakološkom aktivnošću kod ljudi i drugih sisara. Prema tome, u daljem pristupu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalska i preparate koji sadrže jedinjenja pronalaska za upotrebu u lečenju pacijenta koji pati, ili je izložen, stanjima koja mogu biti poboljšana administracijom inhibitora ITK. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska su korisna u lečenju astme.

Treba razumeti da pozivanje na lečenje ovde uključuje profilaktičku terapiju kao i lečenje određenih stanja.

U okvir ovog pronalaska uključeni su i farmaceutski preparati koji sadrže najmanje jedno jedinjenje ovog pronalaska zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekcipijentom.

Jedinjenja pronalaska mogu biti administrirna na pogodne načine. U praksi jedinjenja pronalaska mogu u opštem slučaju biti administrirana parenteralno, topikalno, rektalno. oralno ili inhalacijom, naročito oralnim putem.

Jedinjenja pronalaska mogu biti pripremljena uopbičajenim postupcima, koristeći jedan ili više farmaceutski prihvatljivih pomagala ili ekscipijenata. Pomagala sadrže, između ostalog, razblaživače, sterilne vodene medijume i razne netoksične organske rastvarače. Preparati mogu biti u obliku tableta, pilula, granula, prahova. vodenih rastvora ili suspenzija, rastvora za injekcije, eliksira ili sirupa, i mogu da sadrže jedan ili više agenasa izbranih iz grupe koja se sastoji od zaslađivača, aromata, boja, ili stabilizatora da bi s dobili farmaceutski prihvatljivi preparati. Izbor nosača i sadržaj aktivne komponente u nosaču su u opštem slučaju određeni u saglasnosti sa rastvorljivošću i hemijskim osobinama aktivnog jedinjenja, posebnim načinom administracije i odredbama koje će se pojaviti u farmaceutskoj praksi. Na primer, ekscipijenti kao što su laktoza, natriju citrat, kalcijum karbonat, dikalcijum fosfat i sredstva za dezintegraciju kao što je škrob, alginska kiselina i neki i silika geltni kopmleksi kombinovam sa lubrikantima kao stoje magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk, mogu da se koriste za propremu tbleta. D bi se pipremile kapsule, pogodno je koristiti laktozu i polietilen glikole velike molekulske težine. Kad se koriste vodene suspenzije, one mogu da sadrže sredstva za amulgovanje ili sredstva koja olakšavaju stvaranje supspenzija. Razblaživači kao sto je sukroza, etanol, poletilen gliko, propilen glikol, glicrol i hloroform ih njihove smeše mogu se takođe koristiti.

Za parenteralnu administraciju koriste se emulzije, suspenzije, ili rastvori proizvoda pronalaska u biljnom ulju, na primer ulju sušama, ulju kikirikija ili maslinovom ulju, ih u vodenim organskim rastvorima kao što je voda ili propilen likol, organskim estrima kao što je etil oleat, kao i sterilni vodeni rastvori farmaceutski prihvatljivih soli. Rastvori soli proizvoda pronalaska su naročito korisni za adminitraciju intramuskularnim i supkutanim injekcijama. Vodeni rastvori, koji takođe sadrže rastvore soli u čistoj destilovanoj vodi. mogu se koristiti za intravenoznu administraciju uz uslov daje njihov pH pogodno podešen, da su razumno puferisani i održani izotoničnim sa dovoljnom količinom glukoze ili natrijum hlorida i da su sterilisani zagrevanjem, zračenjem ili mikrofiltriranjem.

Za topikalnmu administraciju, mogu se koristiti gelovi (na bazi vode ili alkohola), kremovi i masti koji sadrže jedinjenja pronalaska. Jedinjenja pronalaska mogulakode biti inkorporirana u gel ili matricu za primenu na flasteru, koji treba da odozvoli kontrolisano oslobađanje jedinjenja kroz transderamlnu barijeru.

Za administraciju inhaliranjem, jedinjenja pronalaska mogu biti rastvorena ili suspendovana u pogodnom nosaču za upotrebu u nebulizatoru ili kao suspenzija ili kao aerosol rastvora, ili mogu biti apsorbovani ili adsorbovani na pogodnom čvrstom nosaču za upotrebu u inhalatoru suvog praha.

Čvrsti preparati za rekatlnu administraciju obuhvataju supozitorije koje su formulisane u saglasnosti sa poznatim postupcima i sadrže najmanje jedno jedinjen je pronalaska.

Procenat aktivnog sastojka u preparatu pronalaska može da varira, pri čemu je neophodno da čini takvu proporciju da se dobije pogodna doza. Razumljivo, u isto vreme se mogu administrirati razni dozni oblici. Doze koje će se koristiti odrediće lekar, i zavise od željenog terapeutskog efekta, načina administracije i trajanja lečenja, i stanja pacijenta. Kod odraslih, doze su u opštem slučaju od oko 0.001 do oko 50, prioritetno od oko 0.001 do oko 5 mg/kg telesne težine po danu za inhaliranje, od oko 0.01 do oko 100, prioritetno 0.1 do 70, naročito 0.5 do 10 mg/kg telesne težine na dan za oralnu administraciju, i od oko 0.001 do oko 10, prioritetno oko 0.01 do oko 1 mg/kg telesne težine po danu za intravenoznu administraciju. U svakom posebnom slučaju. Doza će bii određena u saglasnosti sa faktorima posebnim za svakog pacijenta koji će se lečiti, kao što je starost, težina, opšt stanje zdravlja i druge karakteristike koje mogu da utiču na efikasnost medecinskog proizvoda.

Jedinjenja pronalaska mogu biti administrirana onoliko često koliko je potrebno da bi se dobio željeni terapeutski efekat. Neki pacijenti mogu brzo da reaguju na veće ili manje doze i može im održavanje mnogo slabije doze biti adekvatno. Za druge pacijente, može biti potrebno dugotrajno lečenje sa I do 4 doze dnevno, u saglasnosti sa fiziološkim zahtevima svakog pojedinačnog pacijenta. U opštem slučaju, aktivni proizvod može biti administrirali oralno I do 4 puta dnevno. Naravno, za neke pacijente neće biti potrebno da se prepiše više od 1 do 2 doze dnevno.

Jedinjenja pronalaska mogu biti pripremljena primenom ili adaptacijom poznatih postupaka, čime se misli na postupke koji su ranije korišćeni ili opisani u literatu ri.

U reakcijama koje su ovde kasnije opisane može biti potrebno da se zaštite neke reaktivne funkcionalne grupe, na primer, hidroksi, amino, imino, tio ili karboksilne grupe, kada su one poželjne u krajnjem proizvodu, da bi se izbeglo njihovo neželjeno učešće u reakcijama. Konvencionalne zaštitne grupe se mogu koristiti u saglasnosti sa standardnom praksom, na primer, vidi T. W. Greene and P. G. Ivi. Wuts u "Protective Groups in Organic Chemistrv" John Wiley and Sons, 1991.

Razumljivo je da jedinjenja ovog pronalaska mogu da sadrže centre asimetrije. Ovi centri asimetrije mogu nezavisno biti u R ili S konfiguraciji. Prosečnom stručn jaku će biti jasno da neka jedinjenja pronalaska mogu takođe da pokazuju geometrijski izomerizam. Treba razumeti da ovaj pronalazak obuhvata pojedinačne geometrijske izomere i stereoizomere i njihove smeše, uključujući racemske smeše, jedinjenja ovde pomenutih Formule I. Takvi izomeri mogu biti izdvojeni iz njihovih smeša primenom ili adaptacijom poznatih postupaka, na primer, hromatografskim tehnikama ili rekristalizacijom, ili su izdvojeno pripremljena od odgovarajućih izomera ili njihovih intermedijara. Osim toga, u situacijama kada su mogući tautomeri jedinjenja Formule I, ovaj pronalazak obuhvata sve tautomerne oblike jedinjenja.

Prema daljim detaljima ovog pronalaska, kisele adicione soli jedinjenja pronalaska mogu biti dobijene reakcijom slobodne baze sa odgovarajućom kiselinom, primenom ili adaptacijom poznatih postupaka. Na primer, kisele adicione soli jedinjenja ovog pronalaska mogu biti pripremljene rastvaranjem slobodne baze u vodi ili vodenom alkiholnom rastvoru ili drugom pogodnom rastvaraču kojim sadrži odgovarajuću kiselinu i izolovanjem soli isparavanjem rastvora, ili reakcijom slobodne baze u organskom rastvaraču kao stoje tetrahidrofuran, u kom slučaju se so direktno izdvaja ili može biti dobijena koncentrovanjem rastvora.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti regenerisana iz njihovih kiselih adicionih soli primenom ili adaptacijom poznatih postupaka. Na primer, matična jedinjenja pronalaska mogu biti regenerisana iz njihovih kiselih adicionih soli tretiranjem alkalijama, na primer, vodenim rastvorom natrijum bikarbonata ili vodenim rastvorom amonijaka.

Prema daljim detaljima ovog pronalaska,bazne adicione soli jedinjenja pronalaska mogu biti dobijene reakcijom slobodne kiseline sa odgovarajućom bazom, primenom ili adaptacijom poznatih postupaka. Na primer, bazne adicione soli jedinjenja ovog pronalaska mogu biti pripremljene ili rastvaranjem slobodne kiseline u vodi ili vodenom alkiholnom rastvoru ili drugom pogodnom rastvaraču koji sadrži odgovarajuću bazu i izolovanjem soli isparavanjem rastvora, ili reakcijom slobodne kiselinee u organskom rastvaraču, u kom slučaju se so direktno izdvaja ili može biti dobijena koncentrovanjem rastvora.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti regenerisana iz njihovih baznih adicionih soli primenom ili adaptacijom poznatih postupaka. Na primer, matična jedinjenja pronalaska mogu biti regenerisana iz njihovih baznih adicionih soli tretiranjem kiselinom, na primer, hlorovodoničnom kiselinom.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu na pogodan način biti pripremljena, ili stvorena tokom procesa pronalaska, kao solvati (na primer, hidrati): Hidrati jedinjenja ovog pronalaska mogu biti pripremljeni rekristalizacijom iz vode.

Početni materijali i intermedijari koji nisu komercijalno dostupni mogu se pripremiti primenom ili adaptacijom poznatih postupaka, na primer postupcima koji su opisani u Primerima ili njihovim očiglednim kemijskim ekvivalentima.

Ovaj pronalazak je prikazan ali ne i ograničen sledećim ilustrativnim Primerima.

2-(l H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il lH-benzimidazoil predmetnog pronalaska su uopštem slučaju pripremljeni kao sto je prikazano u Semi !

3-(l H-benzimidazol-2-il) 1 H-[benzo[4,5]tieno[3,2-c]pirazoli predmetnog pronalaska su u opštem slučaju pripremljeni kao stoje prikazano u Šemi II. 2-(l H-tieno[3,2-c]pirazol-3iI)-lII indoli predmetnog pronalaska su u opštem slučaju pripremljeni kao što je prikazano u Šemi III.

U Šemama I, II, III, V, VI, VII i VIII R<1>', R<2>', R3, R<4>', R5 , R6 i R<7>su respektvno R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6 i R<7>, kao stoje ovde definisano, ili su njihovi zaštićeni oblici, ili intermediarnc grupe.

Posebno, aminoalkoksi-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3il)-lH indoli predmetnog pronalaska su u opštem slučaju pripremljeni kao stoje prikazano u Šemi IV.

U Šemi IV, HN(Y3)(Y4) je po izbom supstituisani heterocikloalkil-H, gde heteterocikloalkil-H označava vodonik na zasićenom azotu u heterocikloalkil prstenu, ili Y<3>i Y4 su Y7 odnosno Y8, ili njihovi zaštićeni derivati, ili intermedijarne grupe.

2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3il)-lH indoli predmetnog pronalaska formule (Ia),

u kojoj jedan od R<1>, R<2>, R<3>i R<4>je po izboru upstituisana alkil grupa formule

(gde je R<:1>alkil, cikloalkil, po izboru supstituisani aril ili heteroaril) a drugi je vodonik, u opštem slučaju su pripremljeni kao što je prikazano u Šemi V. 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3il)-lH indoli predmetnog pronalaska formule (Ia), u kojoj jedan od R<1>, R<2>, R<3>i R4 je po izboru upstituisana alkil grupa formule (gde su R'<1>i Rb po izboru supstituisani alkil, po izboru supstituisani cikloalkil. po izboru supstituisani aril ili po izborunsupstituisani heteroaril) a drugi su vodonik, u opštem slučaju su pripremljeni kao stoje prikazano u Šemi VI. Primeri i 2-(l H-tieno[3.2-c]pirazol-3il)-lH indoli predmetnog pronalaska formule (Ia), u kojoj jedan od R<1>, R<2>, R<3>i R4 je po izboru upstituisana alkil grupa formule (gde je R'<1>po izboru supstituisani alkil, po izboru supstituisani cikloalkil, po izboru supstituisani aril ih po izborunsupstituisani heteroaril) a drugi su vodonik, u opštem slučaju su pripremljeni kao što je prikazano u Šemi VII

R'<1>

Primeri R—c- u Semi VII uključuju

OH

2-(l H-tieno[3,2-c]pirazol-3il)-lH indoli predmetnog pronalaska formule (Ia), u kojoj jedan od R<1>, R<2>, R<3>i R<4>je vodonik, a drugi je po izboru supstituisani acil, po izboru supstituisani aroil ili po izborunsupstituisani heteroaroil a dragi su vodonik, u opštem slučaju su pripremljeni kao što je prikazano u Šemi VIII 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3il)-lH indoli predmetnog pronalaska formule (Ia), u kojoj jedan od R<1>, R<2>, R<3>i R4 je (Y<l>)(Y<2>)NC(=0)-, a drugi su vodonik, u opštem slučaju su pripremljeni kao što je prikazano u Šemi IX. Primeri (Y')(Y<2>)NC(=0)- u šemi IX uključuju 2-(l H-tieno[3,2-c]pirazol-3il)-lH indoli predmetnog pronalaska formule (Ia), u kojoj jedan od R<1>, R<2>, R<3>i R4 je metil supsituisani sa Y"7Y8N- (gde su Y' i Y nezavisno vodonik, alkil, aril, arilalkil, heteroaril ili heteroalkil) a drugi su vodonik, u opštem slučaju su pripremljeni kao što je prikazano u Šemi X. Primeri metila supstituisanim sa Y 7 Y 8 N- u S vemi X uključuju

Jedinjenja pronalaska mogu takođe biti pripremljena interkonverzijom drugih jedinjenja pronalaska.

Prema tome, na primer, jedinjenja Formule (1) koja sadrže karboksilnu grupu mogu biti dobijena hidrolizom odgovarajućih estara. Hidroliza može biti na pogodan način izvedena alkalnom hidrolizom upotrebom baze, kao što je hidroksid alkalnog metala, na primer, litijum hidroksid, ili karbonat alkalnog metala, na primer, kalijum karbonat, li prisustvu smeše vodenog/organskog rastvarača, koristeći organski rastvarač kao što je dioksan, tetrahidrofuran ilimetanol, na temperaturi od oko sobne do oko refluksa. Hidroliza estara može takođe biti izvedena kiselom hidrolizom koristeći neoransku kiselinu, kao što je hlorovodonična kiselina, u prisustvu smeše vodenog/inertnog rastvarača, koristeći organski rastvarač kao sto je dioksan ili tetrahidrofuran, na temperaturi od oko 50 °C do oko 80 °C.

Kao sledeći primer, jedinjenje Formule (I) koje sadrži karboksilnu grupu može biti pripremljeno kiselinom katalizovanim uklanjanjem terc-butil grupe odgovarajućih terc-butil estara koristeći standardne uslove reakcije, na primer reakciju sa trifluorosirćetnom kiselinom na temperaturi oko sobne temperature.

Kao sledeći primer, jedinjenje Formule (I) koje sadrži karboksilnu grupu može biti pripremljeno hidrogenacijom odgovarajućih benzil estara. Reakcija može biti izvedena u prisustvu amonijum formata i pogodnog metalnog katalizatora, na primer, paladijuma na inertnom nosaču kao stoje ugljenik, prioritetno u rastvaraču kao stoje metanol ili etanol i na temperaturi oko temperature refluksa. Reakcija alternativno može biti izvedena u prisustvu pogodnog metalnog katalizatora, na primer, platine ili paladijuma na inertnom nosaču kao što je ugljenik, prioritetno u rastvaraču kao što je metanol ili etanol.

ICao sledeći primer interkonverzionog procesa, jedinjenja formule (1) koja sadrže Y'Y2N-C(=0)- grupu mogu biti pripremljena kuplovanjem jedinjenja Formule (1) koja sadrži karboksilnu grupu, sa aminom formule Y'Y<2>NH, da bi se dobila amidna veza koristeći standardni postupak kuplovanja peptida. Primer obuhvata (i) kuplovanje u prisustvu 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata i trietilamina (ili diizopropiletilamina) u tetrahidrofuranu (ili dimetilformamidu) na sobnoj temperaturi, (ii) kuplovanje u prisustvu karbodiimida, na primer dicikloheksilkarbodiimida u prisustvu trietilamina, (iii) tretiranje sa 1-hidroksibenzotriazolom i karbodiimidom, u inertnom rastvarači kao stoje dimtilformamid na temperaturi oko sobne temperature, Tako, na primer, 3-(5-hydriksimetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilna kiselina (Primer 37)mo\e da reaguje sa l-(4-tluorofenil)piperazinom u prisustvu 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropiljkarbodiimidea i 1-hydriksibenzotriazola da bi se dobio [4-(4-11uoro-fenil)-piperazin-l-il]-[3-(54iidriksimetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-il j-metanone (Primer 38)

Ukoliko nije drugačije naznačeno, sledeći uslovi se primenjuju na postupke koji su korišćeni u ovde datim Primerima.

I liralno razdvajanje je izvedeno upotrebom ChiralPak AD 20 pM kolona (250 x 20 mmlD) koristeći izokratske uslove eluiranja sa 80:20:0.1 smešaom heptan/etanol/dietilamin, ukupno vreme 30 minuta, brzina toka 0.1 ml/min i detekcija na 245 nM.

Hiralno izdvajanje i analiza frakcija je izvedeno upotrebom ChiralPak AD 10 pM kolona (250 x 4.6 mmlD) koristeći izokratske uslove eluiranja sa 70:30:0.2 smešaom heptan/etanol/dietilamin, ukupno vreme 30 minuta, brzina toka 0.1 ml/min i detekcija na 245 nM.

LC/IV1S analize su izvedene koristeći sledeći postupak: Agilent 1100 Series HPLC sa YNC CombiScreen Pro Cl8 5.5 pm sa 33 mm kolonom reverzne faze koristeći gradijentno eluiranje smešom (A) acetonitril/0.1 trifluorosirćetna kiselina i

(B) voda/70.1 trifluorosirćetna kiselina (5% A : 95% B do 95% A : 5% B tokom 5.1 min) sa brzinom toka od 1.2 ml/min; Agilent 1100 Series autosampler i injekcijom od 2 uJ. Agilent 1100 Series površinski diodni detektor sa detekcijom na 215, 245 i 320 nM talasne dužine; Hewlett Packard 1100 Series maseni spektrometar sa elektrosprejom i pozitivnom jonizacijom.

Spektri 'H nuklearne magnetne rezonance (NMR) su snimljeni na 300 MHz Varian spektrometru. U spektrima nuklearne magnetne rezonance (NMR) hemijski pomaci (5) su izraženi u ppm u odnosu na trimetilsilan. Skraćenice imaju sledeće značenje: s = singlet, d = dubler, t = triplet, q = kvartet, dd = duplet dupleta, ddd = duplet duplet dupleta.

Određivanje tačke topljenja je izvedeno na aparatu Buchi 535 i izraženo u stepenima ('elzijusa.

Rrodređivanjasu izvedena korišćenjem presvučenih ploča tankoslojne hromatogralije sa silika gelom 60 F254.

Primer 1

2-( I ieno| 3. 2- clpirazol- 3- il)- lH- benzimidazol

Primer IA

Oksalil hlorid (0.601 ml, 6.99 mmola. 1.2 ekv.) jedodan smeši 3-bromotiofen-2- karboksilne kiseline (1.20 g, 5.80 mmola), N,N-dimetilformamida (nekoliko kapi, katalitička količina), i anhidrovanog dihlorometana (25 ml) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota tokom 20 minuta. Reakcija je mešana 17 sati, prečišćena azotom, i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila tamna čvrsta supstanca. Sirovi 3- bromotioofen-2-karbonil hlorid je rastvoren u dihlorometanu (25 ml) i dodan u kapima, tokom 10 minuta, na 0 °C u rastvor N,0-đimetilhiđroksilamfn hidrohlorida (843 mg, 8.64 mmol), diizopropietilamina (2.50 ml, 14.3 mmola) i dihlorometana (25 ml). Ostavljeno je da se reakcija postepeno zagreje do sibne temperature preko noći. Reakcija je isprana vodom, sušena iznad magnezij um sulfata, i konccntrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 1:1 etil acetat/heptan, da bi se dobila 3- bromo- tiofen- 24;arboksilna kiselina kao bela čvrsta supstanca: TLC Rf 0.33 (silika gel, 1:1 etil acetat/heptan); LC/MS: (M+H 249.94, RT = 2.18 minuta; IH NMR [(CD3)2SO, 300 MHz]:8 7.85 (d. IH..1 = 5.3 Hz), 7.17 (d, IH, 5.3 Hz), 3.62 (s, 3H), 3,24 (s, 3H).

Primer 1B

Smeša benziimidazola (10.0 g, 84.6 mmola), benzil hlorometiletra (5.9 ml. 42 mmola) i acetonitrila mešana je na refluksu tokom 6 sali. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, dobijena gusta smeša stavljena u dihlorometan, i isprana vodom. Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je hromatografisan na silika gelu, eluiranjemsa 9:1 etil acetat/dihlorometan, da bi se dobila narandžasta čvrsta supstanca. Proizvod je hromatogralisan po drugi put na silika gelu, eluiranjem sa 8:2 etil acetat/dihlorometan, da bi se dobila narandžasta čvrsta supstanca. Mrvljenje sa etrom daje 1 - benziloksimetil- lHdjenzimidazol kao bež čvrstu supstancu.

Primer 1C

Mešanom rastvoru 1-benziloksimetil-lH-benzimidazola (648 mg, 2.72 mmola, primer 1B) u tetrahidrofuranu (15 ml) na -78 °C u atmosferi azota dodan je n-butillitijum (1.30 ml 2.5 M rastvora u heksanu, 3.25 mmola) tokom 5 minuta i dobijeni žuti rastvor mešan na -78 °C. Posle 25 minuta, dodan je tokom 5 minuta rastvor metoksi-metilamida 3-bromo-tiofen-2-karboksilne (680 mg, 2.72 mmola, primer IA) i reakcija mešana na -78 °C Posle 1 sat reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana dodatnih 2 sata. Reakcija je zaustavljena zasićenim rastvorom amonijuin hlorida i smeša ekstrahovana etil acetatoin. Organski sloj je uzastopno ispiran vodom i zasićenim rastvorom soli, sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom do žutog ulja. Sirovi materijal je je hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa 40% etil acetat/heptan, da bi se dobio proizvod. Mrvljenje sa etrom/heptanom daje ( 1 - benziloksimetil- 1 H- benzimidazol- 2-il)-( 3- bromotiofen- 2- il) metanon kao beličasli prah. TLC Rf 0.52 (silika gel, 1:1 etil acetat/heptan); LC7MS: (M+H 4 427.0, RT=3.84 minuta; 'H NMR [(CfVhSO, 300 MHz]:5 8.18 (d. IH, 5.2 Hz), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, III), 7.45-7.38 (M, 2h). 7.25-7.1 7 (M, 5h), 4.58 (s, 2H).

Primer 1D

Smeša (l-benziloksimetil-lH-benzimidazol-2-il)-(3-bromotiofen-2-il)metanona (500 mg, 1.06 mmola, Primer 1C), benzofenonhidrazona (276 mg, 1.41 mmola), paladijum(II) acetata (14.3 mg, 0.06 mmola), 1,1 -bis(difenilfosfino)-ferocena (57.5 mg, 0.104 mmola), cezijum karbonata (570 mg, 1.75 mmola), i toluena (10 ml) mešana je u atmosferi azota tokom 15 sati na 90 °C. Tamna reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena etil acetatom, filtrirana i nerastvorljivi deo ispran sa etil acetatom. Sakupljeni filtrat i materijal posle pranja su isprani sukcesivno vodom i zasićenim rastvorom soli, sušeni iznad magnezij um sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo žuto ulje. Sirovi materijal je je hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa 80% etil acetat/heptan, da bi se dobio r3-( N' 4jenzilhidriliden4iidrazino)- tiofen- 2- in-( 143enziloksimetil- lITbenzimidazol- 2-iljmetanon kao žuto-narandžasti prah. TLC Rf 0.30 (silika gel, 80% dihlorometan/heptan); LC/MS: (M+H 543.1, RT=4.68 minuta;<l>H NMR [(CD3)2SO. 300 MHz]:o 11.64 (s, IH), 8.08 (d, IH, 5.5 Hz), 7.84-7.13 (m, 20 H), 6.00 (s, 2H), 4.46 (s, 2H).

Smeša [3-(N'-benzilhidriliden-hidrazino)-tiofen-2-il]-(l-benziloksimetil-1H-benzimidazol-2-il)metanona (300 mg, 0.533 mmola, Primer 1 D), koncentrovana hlorodonična kiselina (4 ml), i etanol (12 ml) su zagrevani na 75 °C tokom 260 minuta. Ostavljeno je da se reakcija ohladi do sobne temperature, razblažena je vodom (40 ml), i alkalizovana sa 5% vodenim rastvorom kalij um karbonata. Smeša je ekstrahovana etil acetatom i kombinovani ekstrakti isprani sukcesivno vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je sušen iznad kalijum karbonata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila braon čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je hromatografisana na silika gelu. Gradijentno eluiranje sa 70% etiacetat/heptan, 80%) etil acetat/heptan i 90% etil acetat/heptan dali je narandžastu čvrstu supslancu. Mrvljenje sa smešom etil acetat/heptan dalo j e 2-( lH- tieno| 3. 2-c1pirazol- 3- il)- l H- benzimidazol kao bež prah: TLC Rf 0.28 (silika gel, 75%) etil acetat/heptan); LC/MS: (M+H 241.0, R, =2.15 minuta; 'H NMR [(CD3)2SO, 300 MHz]:5 13.56 (s, IH), 12.94 (2, lh), 7.78 (d, IH, 5.3 Hz), 7.69 (d, IH, 7.3 Hz), 7.48 (d, IH, 7.0 Hz), 7.22-7.15 (m, 3H).

Primer 2

6- Metoksi- 2-( lH- tienor3. 2- clpirazol- 3- il)- lH- benzoimidazol

Primer 2A

U rastvor 5-metoksibenzoimidazola (6.18 g, 41.7 mmola) u dimctilformamidu na sobnoj temperaturi u atmosferi azota dodan je natrijum hidrid (1.84 g, 60% uljane disperzije, 46.0 mmola) u dva dela i reakcija mešana na sobnoj temperaturi. Posle 0.5 sati, u kapima, tokom 15 minuta dodan je rastvor benzil hlorometiletra (7.83 g, 50 mmola) u dimetilformamidu (40 ml) i reakija mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana u vodu (500 ml) i ekstrahovana tri puta etil acetatom (150 ml). Sakupljeni ekstrakti su isprani sukcesivno vodom i zasićenim rastvorom soli. sušeni iznad magnezij um sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo žuto ulje. Ulje je hromatografisano na silika gelu. Gradijentno eluiranje etil acetatom. 5% metanol/etil acetat, i 10% metanol/etil acetat dalo je 3.02 g (27%}) JA benziloksimetil- 6- metoksi- lH- benzoimidazola kao čvrstu supstancu sličnu vosku. TLC R, 0.23 glavni (silika gel, etil acetat); LC/MS: (M+H 269.1, R, =2.45 minuta) i 3.83 g 1- benziloksimetil- 5- metoksi- lH- benzoimidazola kao ulje TLC Rf 0.13 glavni (silika gel. etil acetat); LC/MS: (M+H 269.1, RT =2.34 minuta).

Primer 2B

Mešanom rastvora 1 -beiiziloksimetil-6-metoksi-1 H-benzoimidazola (1.00 g, 3.72 mmola, Primer 2A) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (15 ml) na -78 °C

u atmosferi azota dodan je n-butillitijum (1.80 ml 2.5 M rastvora u heksanu, 4.5 mmola) tokom 8 minuta i dobijeni žuti rastvor mešan na -78 °C. Posle 25 minuta, reakciji je na -78 °C dodan tokom 20 minuta rastvor metoksi-metil.amida 3-bromo-tiofen-2-karboksilne kiseline (1.03 g, 4.12 mmola) u tetrahidrofuranu (10 ml). Ostavljeno je da se reakcija preko noći postepeno zagreje do sobne temperature. Reakcija je sipana u 10% vodeni rastvor amonijum hlorida (75 ml) i smeša ekstrahovana dva puta etil acetatom (50 ml). Organski sloj je ispran sukcesivno vodom i zasićenim rastvorom soli, sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo žuto ulje. Sirovi materijal je je hromatografisano na silika gelu, eluiranjem sa 30% etil acetat/heptan praćeno sa 40 % etil acetat/heptan da bi se dobila čvrsta supstancu sličnu vosku. Mrvljenje u prisustvu 25% smeše etil acetat/heptan dalo je 546 mg (32%) ( 1 - benziloksimetil- 6- metoksi- 1H-benzoimidazol- 2- il)-( 3- bromo- tiofen. 2. il) metanonkao prah... ^H NMR [(CD3)2SO), 300 MHz]: 8 8.14 (d, 5.2 Hz, IH), 7.76 (d, 9.0 Hz, IH), 7.36 (d, 5.0 Hz, IH), 7.29-7.20 (m, 6H), 7.04 (dd, 2.5, 9.0 Hz, IH), 6.13 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).

Primer 2C

Smeša (1 -benziloksimetil-6-metoksi-lH-benzoimidazol-2-il)-(3-bromo-tiofen.2.il)-mctanona (680 mg, 1.49 mmola, Primer 2B), benzofenon hidrazona (408 mg, 2.08 mmola), paladijum(II) acetata (14.3 mg, 0.06 mmola), 1,1'-bis(difemlfosfino)-ferocena (82.0 mg, 0.148 mmola), cezijum karbonata (775 mg, 2.38 mmola), i toluena (15 ml) mešana je u atmosferi azota tokom 20 sati na 90 °C. Tamna reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena etil acetatom (25 ml). filtrirana, i nerastvorljivi đeo ispran etil acetatom (25 ml). Filtrat je ispran sukcesivno vodom i zasićenim rastvorom soli, sušen iznad magnezij um sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ceni viskozni materijal. Sirovi materijal je hromatografisan na silika gelu, eluiranjem dihlorometanom, da bi se dobilo 605 mg (70%) r3-( N'- benzilhidriliden- hidrazino)- tiofen- 2- ill- ( 1 - benziloksimetil- 6- metoksi-lH- benzoimidazol- 2- il)-( 3- bromo- tiofen. 2. il) metanona kao krta crvena pena.: TLC Rr0.27 (silika gel, dihlorometan); LC/MS: (M+H 573.2, RT=4.62 minuta.

Smeša [3-(N'-benzilhidriliden-hidrazino)-tiofen-2-il]- (1 - benziloksimetil-6-metoksi-lH-benzoimidazol-2-il)-(3-bromo-tiofen.2.il)metanona (300 mg, 0.533 mmola, Primer 2C), koncentrovane hlorovodonične kiseline (4 ml) i etanola (12 ml) zagrevana je na 75 °C uz mešanje tokom 260 minuta. Ostavljeno je da se reakcija ohladi do sobne temperature, razblažena je vodom (40 ml), i alkalizovana sa 5%> vodenim rastvorom kalijum karbonata. Smeša je ekstrahovana etil acetatom i kombinovani ekstrakti isprani sukcesivno vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je sušen iznad kalijum karbonata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila braon čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je hromatografisana na silika gelu. Gradijentno eluiranje sa 70% etiacetat/heptan, 80% etil acetat/heptan i 90%. etil acetat/heptan dalo je narandžaslu čvrstu supstancu. Mrvl jenje sa smešom etil acetat/heptan dalO je 6- metoksi- 2-( lH- tieno[ 3. 2- c jpirazol- 3- il)- 1 ILbenziimdazol kao bež prah: TLC R: 0.28 (silika gel, 75%, etil acetat/heptan); LC/MS: (M+H 241.0. R, =2.15 minuta; 'H NMR [(CD3)2SO, 300 MHz]: primećene su dve vrste (ca. 60:40). pretpostavljeno je da su to tatutomeii imidazola koji se sporo izmenjuju, sa hemijskim pomeranjem razdvojenih rezonanci datih kao glavni (sporedni); 5 13.48 (13.51) br s (III; NH benzimidazola), 12.79 br s (IH; NH pirazola), 7.77 d (IH, J = 5 Hz; H-a tiofena). 7.57 (7.35) d (IH, .1 = 8.5 Hz; H-7 benzimidazola), 7.20 d (ILI, J = 5 Hz; H-fi tiofna), 6.96 (7.25) d (IH, J = 2 Hz; H-4-benzimidazola), 6.82 m (IH; H-6-benzimidazola), 3.80 (3.32) s (311; metoksi). Hemijski pomaci su dati u odnosu na unutrašnji dimetil sulfoksid-Ds(5 2.50).

Primer 3

3-( 6- Metoksi- lH- benzimidazol- 2- il)- lH- beiizoi4, 5ltieno[ 3, 2- c] pirazol

Ovo jedinjenje (LC/MS: M+H 321.07, Rj = 2.47 minuta) je pripremljeno koristeći postupak sličan onome u Primeru 2, zamenjujući 3-bromod3enzotiofen-2-karboksilna kiselina metoksi-metil-amidom 343romo-tiofen-24carboksilna kiselina metoksi-metil-amid u stupnju kuplovanja Primera 2B. Primer 4 6 - (3-Pipe ridin- l - ilpropoksi)- 2-( 1 H- tieno| 3. 2- clpiraz. ol- 3- il)- lI- Lbenzimidazol

Ovo jedinjenje (LC/MS: M+H 382.1, R-p = 2.02 minuta)) je pripremljeno koristeći postupak sličan onome u Primeru 2, zamenjujući 6-(3-piperidin-l-ilpropoksi)-1 l-Lbenzimidazolom

5-metoksibenzimidazol u Primeru 2A.

Primer 5

5-( 3- Piperidin- l- il- propoksi)- 2-( lH- tienor3, 2- c1pirazol- 3- il)- indol

Stupanj 1. Primer 5A

Rastvoru lH-tieno[3,2-c]pirazola (160 mg, 1.29 mmola) i joda (490 mg, 1.94 mmola) u dimetilformamidu (5 ml) dodan je kalijum hidroksid (220 mg, 3.87 mmola). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Tada je dodan rastvor natrijum bisulfita (200 mg) u vodi (2 ml). Ekstrahovano je dva puta dietil etrom. Sakupljeni organski slojeavi su sušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je hromatografisan (n.heptan - etil acetat, 90:100) da bi se dobilo 195 mg (60%) 3- iodo- 1H- tieno[ 3, 2- clpirazola kao bež prah. LC/MS: RT = 2.50 minuta, 250.90 m/e (M+l).

Stupanj 2. Primer 5B

Suspenziji 3-jodo-lH-tieno[3,2-c]pirazola (195 mg, 0.78 mmola, Primer 5A) u dihlorometanu (5 ml) dodan je trietilamin (110 ml, 0.86 mmola), pa zatim butik dikarbonat (205 mg, 0.94 mmola) i 4-dimetiIaminopiridin (20 mg, 0.16 mmola). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Tada je razblažen dihlorometanom i ispran vodom pa zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je hromatografisan na silika gelu

(n-heptan - etil acetat, 90:10 kao eluent) da bi se dobilo 220 mg (81%) terc- butil estra 3- iodo- lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- l- karboksilne kiseline kao žuti prah. LC/MS: RT= 3.45 minuta, 372.94 m/e (M+Na).

Stupanj 3. Primer 5C

Rastvoru terc-butil estra 3-jodo-lH-tieno[3,2-c]pirazol-l-karboksilne kiseline (200 mg, 0.57 mmola, Primer 5B) i bis-(difenilfosfinoferocen)-dihloro paladijuma (kompleks sa dihlorometanom 1:1, 21 mg, 0.03 mmola) u 1,4-dioksanu (5 ml) dodana je 5-(terc-buil-dimetil-silanoksi)-l-(terc-butoksikarbonil)lH-indol-2-boronska kiselina (335 mg, 0.86 mmola, pripremljena kao što je opisano u Primeru 4-6 Međunarodne patentne prijave publikacija No VVO/0232861) pa zatim rastvor cezijum karbonata (741 mg, 2.28 mmola) u vodi (2 ml). Smeša je mešana na refluksu tokom 15 minuta. Zatim je razblažena etil acetatom i isprana vodom pa zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (n-heptan - etil acetat, 95:05 kao eluent) da bi se dobilo 200 mg (6 I %) terc- butil estra 2-( terc- butoksikarbonil- lH- tieno|" 3, 2- clpirazol- 3- il)- 5-terc- butil- dimetilsilanoksi)- indol- l - karboksilne kiseline kao bela pena. LC/MS: Rt = 4.29 minuta, 570.1 m/e. Stupanj 4. Primer 5D

Rastvoru terc-butil estra 2-(terc-butoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-terc-butil-dimetilsilanoksi)-indol-l-karboksilne kiseline (320 mg, 0.56 mmola, Primer C) u tetrahidrofuranu (5 ml) na 0 °C dodan je TBAF (1.0 M u tetrahidrofuranu, 0.67 ml, 0.67 mmola). Rastvor je mešan na 0 °C tokom 30 minuta. Rastvarač je zatim uklonjen i ostatak hromatografisan kroz silika gel (dihloromen-etil acetat, 95:05 do 90:10 kao eluent) da bi se dobilo 205 mg (80%) terc- butil estra 2-( lterc- butoksikarbonil- lH- tienor3, 2- c1pirazol- 3- il)- 5- hidroksi- indol- 1- karboksilne

kiseline kao narandžaste pene. LC/MS: Rt= 3.74 minuta, 456.1 m/e.

Stupanj 5. Primer 5E

Rastvoru terc-butil estra 2-( 1 -terc-butoksikarbonil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-hidroksi-indol-l-karboksilne kiseline (195 mg, 0.43 mmola, Primer 5D) u 1,3-dibromopropanu (2 ml) dodan je cezijum karbonat (350 mg, 1.09 mmola). Dobijena suspenzija je zagrevana na 100 °C tokom 30 minuta. Tada je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je hromatografisan kroz silika gel (etil acetat - n heptan, 05:95 do 20:80 kao eluent) da bi se dobilo 103 mg (42%) terc- butil estra 5-( 3- bromo- propoksi)- 2- n- terc- butoks^

kiseline kao žutog stakla . LC/MS: Rt= 4.38 minuta, 576.11 m/e.

Stupanj 6. 5-( 3- Piperidin- l- il- propoksi)- 2-( lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il)- indol

Rastvoru terc-butil estra 5-(34">romo-<p>ro<p>oksi)-2-(l-terc43utoksikarboniLlH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-mdol-l-karboksilne kiseline (100 mg, 0.17 mmola, Primer 5E) u acetonitrilu (4 ml) dodan je piperidin (33 pl, 0.34 mmola) i PS-DIEA (DIEA na polimernom nosaču, 3.86 mmola/g, 45 mg, 0.34 mmola): Smeša je zagrevana na 70 °C tokom 2 sata. PS-DIEA je otfiltriran i rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (DCM) (1 ml). Dodan je anizol (0.4 ml) pa zatim trifluorosirćetna kiselina (TFA) (0.5 ml). Svetio narandžasti rastvor je mešan na 50 °C tokom 1 sata i tada stavljen direkrno u jonoizmenjivački kartridž (VARIAN, mega bond elut CSX, 5 g), ispran metanolom i eluiran sa 1.0 M amonijakom u metanolu. Odgovarajuće frakci je su sakupljene i koncentrovane. Ostatak je hromatografisan (n-heptan - etil acetat, 95:05 do 90:10 kao eluent) da bi se dobilo 44 mg nečistog proizvoda. Bež prah je mrvljen u prisustvu dihlorometana da bi se dobio 5-( 3- piperidin- l- il- propoksi)- 2-( lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il)- indol (12 mg, 18% Primer 5) kao beli prah. LC/MS: RT= 2.20 minuta, 381.18 m/e..<I>h NMR [(CD3)2SO), 300 MHz]: 5 13.25 (br s, IH) i 11.39 (br s, IH) findol i pirazol NH protoni], 7.74 (d, J - 5 Hz, IH) i 7.19 (d, J = 5 Hz, IH) [tiofen protoni], 7.29 (br d,

.1-8.5 Hz, 111) [H-7 indola], 7.07 (d, J = 2 Hz, IH) [H-4 indolaj, 6.74 (dd, J = 8.5, 2 Hz, 1 H) [H-6 indola], 6.56 (brd, J = 1.5 Hz, IH) [H-3 indola], 3.96 (t, .1 = 6 Hz, 2H)

[-OCH2-], 2.50 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 1.53 (m, 4H), 1.40 (m, 3H).

Primeri 6 do 22 koji slede pripremljeni su postupcima sličnim onima u prethodnim primerima

Primer 6

1- ! 3-[ 2-( lH- Tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il) 4H- indol- 6- iloksil- propili- pi peridm- 4- ol

LC/MS: RT = 2.17 minuta, primećeno M+H = 397.18

Primer 7

6-( 3 - Piperidin- 1 - il- propoksi)- 2-( 1 H- tienoj 3, 2- c] pirazol- 3 - iD- 1 H- indol

LC/MS: Rt = 2.35 minuta, M+H = 381.18

Primer 8

1- ! 3-[ 2-( lH- Tienof3. 2- clpirazol- 3- il)- lH- indol- 6- iliksil- propil|- piperidin- 3- ol

LC/MS: RT = 2.45 minuta, M+H = 397.4

Primer 9

( 1 -! 3 -\ 2 -(1 H- Tieno r3, 2- clpirazol- 3 - il)- 1 H- indol- 6- iloksil - propil I - piperidin- 3 - il)-metanol

LC/MS: RT= 2.49 minuta, M+H = 411.2

Primer 10

64/ 3-( 4- Etil- piperazin- l- il)- propoksi]- 2-( lH- tienor3, 2- c1pirazol- 3- il)- l H- indol

LC'MS: RT= 2.27 minuta, M+H = 410.4

Primer 11

Dimetil- 13-| 2-( I H- tieno| 3, 2- c| pirazol- 3- il)- lH- indol- 6- iloksil- propil 1 - amin

LC/MS: RT= 2.23 minuta, observed M+H = 341.16

Primer 12

Dietil- n-[ 2-( lLl4ieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- lH- indol- 6- iloksil- propili- amin

LC/MS: Rt = 2.35 minuta, M+H = 369.19

Primer 13

Dialil- 134/ 2-( lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il)- lH- indol- 6- iloksil- propil}- amin

LC/MS: RT = 2.48 minuta, M+H = 393.14

Primer 14

1- j3-[ 2- QH- Tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- lH^^

LC/MS: RT= 2.2 minuta, M+H = 383.17

Primer 15

2-( Metil- i3-[ 2-( lH- tieno[ 3, 2- clpirazoL3- il)- lH- indol- 6- iloksi1- propiU- amino)- etanol

LC/MS: RT = 2.13 minuta, M+H = 371.25

Primer 16

1- 13- 12- 0 H- Tieno[ 3, 2- elpirazol- 3- il)- lH- indol- 5- iloksi]- propil j - piperidin- 4- ol

LC/MS: RT= 2.03 minuta, M+H = 397.17

Primer 17

l- Q42- nH- Tieno[ 3, 2- c1pirazol- 3-^

LC/MS: RT= 1.87 minuta, M+H = 397.2

Primer 18

( l-| 3-[ 2-( lH- Tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il)- lH- indol- 5- iloksil- propil}- piperidin- 3- il)-metanol

LC/MS: RT= 2.07 minuta, M+H = 411.18

Primer 19

1 - 13-[ 2-( l H- Tienol3, 2- clpirazol- 3- il)- lH- indol- 5- iloksil- propil j - pirolidin- 3- ol

LC/MS: RT= 2.48 minuta, M+H = 383.2

Primer 20

3 -( 5-( 3 - Piperidin- 1 - il- propoksi)- 1 H- benzoimidazol- 2- il)- 1 H- benzo [ 4, 5 "| tieno[ 3, 2-

clpirazol hidrohlorid

LC/MS: RT = 2.49 minuta, M+H = 432.18

Primer 21

( 2- Tiofen- 2- il- etil)- amid 2-{ lH- tienor3, 2- c1pirazol- 3- il)- lH- indol- 5- karboksilne

kiseline

LC'MS: K i = 3.22 minuta, M+H - 393.2

Primer 22

1 - j 3-[' 2-( 5- Dimetilaminoetil- l H- tienor3. 2- clpirazol- 3- il)- l h- indol- 6- iloksil- propil i -

piperidin- 4- ol

LC/MS: RT= 1.87 minuta, M+H = 454

Primer 23

r2-( lH- Tienor312- clpirazol- 3- il)- lH- indol- 5- il1- metanol

Stupanj 1. Smeša terc-butil estra 5-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-1 H-indol-2-boronske kiseline 1-karboksilnekiseline [3.82 g, 9.42 mmola. Intermedijar (8), pripremljen kao što je opisano u Primeru 1-4 Međunarodne patentne prijave piblikacij aNo WO 02/32861], terc-butil estra 3-jodo-lH-tieno[3,2-c]pirazoI-1-karboksilne kiseline, [4.0 g, 11.42 mmola. Primer 5B], tetrakis(trifemlfosfin)-paladijum(O) (544 mg. 0.470 mmola), kalijum karbonat (2M vodeni rastvor, 12 ml) u tetrahidrofuranu (60 ml) je prečišćena sa N?tokom 10 minuta pa zatim zagrevana na 55 - 60 :jC tokom 7.5 sati. Reakcija je razblažena etil acetatom (50 ml) i isprana vodom (20 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (50 ml). Kombinovane etil acetatne faze su sušene iznad natrijum sulfata. Ostatak je hromatografisan na 35 g silika gela kartridžu (5 - 30% gradijent etil acetata u heptanu) da bi se dobio t erc- butil

estar 2-(l-terc-butoksika rbonil-l H- tieno[ 3, 2-c]pirazol-3- il)- 5-( terc- butil-

dimetilsilaniloksimetil)- indol- l- karboksilne kiseline [3.8 g, 69%, intermedijar (9)']. IH NMR t(CD3)2SO)]: § 8.08 (2H, m), 7.64 (IH, s), 7.38 (2H, m), 7.14 (IH, s), 4.81 (2H. s, < H II. i. 1.65 (9H, s), 1.32 (9H, s), 0.92 (9H, s, Si(CH3)3), 0.10 (6H, s, Si(C'Hj)); LC/MS: 584 (M+H).

Stupanj 2. Rastvor terc-butil estar 2-(l-terc-butoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(terc-butil-dimetilsilaniloksimetil)-indol-l-karboksilne kiseline [3.8 g, 6.51 mmola, intermedijar (9)] u anhidrovanom tetrahidrofuranu (40 ml) je ohlađen na 0 °C. Njemu je dodan u kapima tetrabutilamonijum fluorid (IM u tetrahidrofuranu, 10 ml). Mešano je na 0 °C tokom 20 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi 20 minuta. Dodana je voda i ekstrahovano tri puta etil acetatom (30 ml). Kombinovane etil acetatne faze su isprane zasićenim rastvorom soli i sušene iznad natrijum sulfata. Ostatak je hromatografisan na 35 g silika gelu (10 - 50% gradijent etil acetata u heptanu) da bi se dobio terc- butil estar 2-( l- terc- butoksikarbonil- lH- tieno[ 3, 2-clpirazol- 3- il)- 5- hidroksoksimetil)- indol- l- karboksilne kiseline [2.63 g, 85%, intermedijar (10)].<l>R NMR [(CD3)2SO)]: 5 8.05 (2H, m), 7.62 (IH, s), 7.38 (2H, m), 7.02 (IH, s), 5.21 (IH, t), 4.6 (2H, d), 1.64 (9H, s), 1.25 (9H, s); LC/MS: 470

(M+H).

Stupanj 3. Rastvoru terc-butil esaar 2-(l-terc-butoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-hidroksoksimetil)-indol-l-karboksilne kiseline [200 mg, 0.426 mmola, intermedijar (10)] u tetrahidrofuranu (5 ml) dodan je KOH (IM vodeni rastvor, 2.5 ml) i zagrevan na 60 °C tokom 20 sati. Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod rastvoren u vodi. Vodeni sloj je neutralisan sa 3N hlorovodoničnom kiselinom i zatim ekstrahovan dva puta etil acetatom (20 ml). Kombinovane etil acetatne faze su isprane zasićenim rastvorom soli i sušene iznad natrijuni sulfata. Prečišćavanje hromatografijom koristeći 10 g silika gel kartridž (50% etil acetat u heptanu. pa zatim etil acetat) dali je [2-( l H- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- l H- indol- 5- il]-metanol ( 84 mg. 74 %. Primer 23) kao bledo žiti čvrstu supstancu;<H>l NMR [(CD3)2SO)]: 5 13.22 (IH, s), 11.43 (IH, s), 7.77 (IH), 7.56 (IH), 7.38 (IH), 7.20 (IH), 7.04 (IH), 6.61 (IH), 5.02 (IH, OH), 4.57 (211, -CHžOH); LC/MS: 270 (M +

H).

Primer 24

Fenil -[ 2-( lH- tieno|" 3, 2- c1pirazol- 3- il)- indol- 5- il]- metanol

Stupanj 1. Rastvoru terc-butil estar 2-(l-terc4outoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-54iidroksoksimetil)-indol-14<:arboksilne kiseline [373 mg, 0.794 mmola, intermerijar (10)] u dihlorometanu (20 ml) dodan je Dess-Martin Periodinan (407 mg, 0.959 mmola). Mešano je na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Dodana je voda i mešano 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je rastvorena u etil acetatu (30 ml) i isprana dva puta smešom rastvora 10% Na2S203/zasićeni NaHCCh (4 ml). Etil acetatna faza je isprana vodom, NaHCC>3, zasićenim rastvorom soli i sušena iznad natrijum sulfata. Ostatak je hromatografisan na 10 g silika gel kartridžu eluiranjem sa 30 -40% gradijentom etil acetata u heptanu da bi se dobio terc- butil estar 2-( l- terc- butoksikarbonil- lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il)- 5- formil- indol-1 - karboksilne kiseline [300 mg, 81%, intermedijar (11)], kao bela čvrsta supstanca: .<I>H NMR [(CD3)2SO)]: 5 10.079 (IH, s, CHO), 8.323 (IH, s), 8.318 (IH, d), 8.017 (IH, s), 7.978 (IH, d), 7.391 (IH, d), 7.345 (IH, s), 1.660 (9H, s), 1.341 (9H, s); TLC podaciRf=0.37 (30%) etil acetat u heptanu).

Stupanj 2. Rastvoru terc-butil estar 2-(l-terc-butoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c |pirazol-3-il)-5-formil-indol-l-karboksilne kiseline [100 mg, 0.214 mmola, intermedijar (11)] u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 ml) dodan je fenilmagnezijum bromid (IM u tetrahidrofuranu, 1 ml) na -78 °C. Dobijena reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata i zatim zakaljena dodatkom vode na 0 °C (4 ml). Reakciona smeša je ekstrahovana tri puta etil acetatom (30 ml). Sakupljene etil acetatne faze su isprane zasićenim rastvorom soli, sušene iznad natrijum sulfata i filtrirane. Isparavanje rastvarača u vakumu dalo je terc- butil estar 2-( l- terc-butoksikarbonil- lH- tienor3, 2- clpirazol- 3- il)- 5-( hidroksi- fenil- metil)- indol- l-karboksilne kiseline [99 mg, 85%, intermedijar (12)], kao belu penu; LC/MS: (M+H, 546).

Stupanj 3. Smeša terc-butil estar 2-(l -terc-butoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(hidroksi-fenil-metil)-indol-l-karboksilne kiseline [99 mg, 0.181mmol, intermedijar (12)] u tetrahidroguranu (2 ml) i KOH (IM vodeni rastvor, 1 ml) je mešana na 60 °C u atmosferi azota tokom 22 sata. Rastvarač je uklonjen u vakumu. Ovoj gustoj smeši je dodana voda (2 ml) i dovedena na pH 6 dodatkom 2N hlorovodonične kiseline. Proizvod je ekstrahovan tri puta dihlorometanom (20 ml) i sakupljeni ekstrakti isprani vodom, zasićenim rastvorom soli i sušeni iznad natrijum sulfata. Ostatak je hromatografisan na 10 g silika gel kartridžu eluiranjem sa 50 - 100%o gradijentom etil acetata u heptanu da bi se dobio fenil -[ 2-( lH- tieno[ 3, 2-c] pirazol- 3- il)- indol- 5- in- metanol [56 mg, 89%> Primer 24] kao beličasta čvrsta supstanca; LC/MS: 346 (M+H), 328 [m-18)+H]; TLC podaci Rf = 0.14 (50% etil acetat u heptanu).

Primer 25

Fenil -[ 2-( l H- tieno[3,2-c] pirazol- 3- il)- indol- 5- il]- metanon

Stupanj 1. Rastvoru terc-butil estar 2-(l-terc-butoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(hidroksoksi-fenil-metil)-indol-l-karboksilne kiseline [640 mg,1.17 mmola, intermerijar (12)] u dihlorometanu (25 ml) dodan je Dess-Martin Periodinan (677 mg, 1.69 mmolaji mešan na sobnoj temperatur, Posle 30 minuta. Dodana je voda i mešano tokom 10 minuta Posle 30 minuta dodana je voda (5 ml) i mešano 10 minuta. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (50 ml) i isprana dva puta smešom 10% Na2S203/zasićeni NaHC03(5 ml), NaHC03 (10 ml), vodom (10 ml), zasićenim rastvorom soli i sušena iznad natrijum sulfata. Ostatak je hromatografisan na 35 g silika gel kartridžu eluiranjem sa 30%> til acetata u heptanu da bi se dobio terc-butil estar 5- benzoil - 2-( l- terc- butoksikarbonil- lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- indol- 5- il-1- karboksilne [440 mg, 69%o intermedijar (13)] kao bela čvrsta supstanca; LC/MS: 544 (M+H).

Stupanj 2. Smeša terc-butil estra 5-benzoil -2-(l-terc-butoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-5-il-l-karboksilne_[122 mg, 0.224 mmola, intermadijar (13)] u tetrahidrofuranu (9 ml) i IM KOH (vodeni rastvor, 2 ml) je zagrevana na 60 °C u uljanom kupatilu preko noći. Rastvarač je uklonjen i dodana voda (5 ml). Vodeni sloj je neutralisan dodatkom 3N hloroodonične kiseline i ekstrahovan tri puta etil acetatom (20 ml). Sakupljene etil acetatne faze sui isprane zasićenim rastvorom soli i sušene iznad natrijum sulfata. Ostatak je hromatografisan na 10 g silika gel kartridžu eluiranjem sa 50 - 100% gradijentom etil acetata u heptanu da bi se dobio fenil -[ 2-

( 1 H- tieno[ 3. 2- c1pirazol- 3- il)- indol- 5- il]- metanon [58 mg, 75%) Primer 25] kao bledo žuta čvrsta supstanca: 1H NMR [(CD3)2SO)]: 5 13.38 (IH, s), 12.09 (IH, s), 8.05 (IH). 7.78 (8H, m), 7.23 (IH, d, J - 5.2 Hz), 6.87 (IH); LC/MS: 344 (M + H).

Primer 26

1 - Fenil - 1 -[ 2-( 1 H- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- indol- 5- il 1- etanol

Rastvoru terc-butil estra 5-benzoil -2-(l-terc-butoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-5-il-l-karboksilne_[intemiedijar (13)] u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 ml) je dodan metilmagnezijuk bromid (IM u tetrahidrofuranu, 0.8 ml) na -78 °C. Mešano je u atmosferi azota tokom 30 minuta. Dodano je daljih 0.88 ml metilmagnezijum bromida i ostavljeno da se reakcija polako zagreje do sobne temperature. Posle stajanja peko noći, dodana je voda/ zasićeni amonijum hlorid na 0 °C i ekstrahovano dva puta etil acetatom. Sakupljene etil acetatne faze sui isprane zasićenim rastvorom soli i sušene iznad natrijum sulfata. Ostatak je hromatografisan na 10 g silika gel kartridžu eluiranjem sa 30 - 50% gradijentom etil acetata u heptanu da bi se dobio 1- fenil l- r2-( lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il)- indol- 5- il]- etanol \ 56 mg, 71 % Primer 26] kao bež čvrsta supstanca; LC/MS: 360 (M+H);<*>H NMR [(CD3)2SO)]: 8 13.20 (IH, s), 11.45 (IH, s), 7.73 (IH, d), 7.62 (IH, s), 7.43 (2H, m), 7.25 (6H, m), 6.59 (IH, s), 5.53 (IH, s), 1.86 (3H, s).

Primer 27

( S)- l- Fenil - l- r2-( lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il)- indol- 5- il]- etanol

Racemski 1-fenil -l-[2-(l H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-5-il]-etanol (45 mg. primer 26) je prečišćen hiralnom HPLC (kolona: hiraicel OD, 4.6 mmllD\250 mm. 10 mikrona. Mobilna faza: 55% etanola sa 1 mmolom monijum trifluroacetata i 45% heptan sa 1 mmolom amonijum trifluooacetata) i željene frakcije koncentrovane i liofilizirane bi se dobio jedan od enantiomera 1-fenil -l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazoI-3-il)-mdol-5-il]-etanola (1 1 mg) kao bela čvrsta supstanca; hi ral HLPC retenciono vreme 10.96 minuta na 215 nm.

Primer 28

1- Fenil - l-[ 2-( lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- indol- 5- ill- propanan- l- on

Stupanj. 1. Radeći način sličan onome koji je opian u Stupnju 2 Primera 24, ali zamenjujući magnezijum bromidom fenilmagnezijum bromid pripremljen je terc- butil

estar - 2-( l- terc- butoksikarbonil- lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)— 5-( hidroksi- propil)-indol- 1- karboksilne [73% intermedijar (14)] kao bela čvrsta supstanca

Stupanj.2. Radeći način sličan onome koji je opian u Stupnju 1 Primera 25, ali zamenjujući terc-butil estrrom -2-(l-terc-butoksikarbonil-1 H-lieno[3,2-c]pirazol-3-il)--5-(hidi oksi-propil)-indol-l -karboksilne [intermedijar (14)] terc-butil estar 2-( 1 -terc-butoksikarbonil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(hidroksi-fenil-metil)-indol-l - karboksilne kiseline [intermedijar (12)], pripremljen je terc- butil estar - 2-( l- terc-butoksikarbonil- lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- 5- propionil- indol- l- karboksilne [73%) intermedijar (15)] kao bela čvrsta supstanca

Stupanj.3. Radeći način sličan onome koji je opian u Stupnju 2 Primera 25, ali zamenjujući terc-butil estrom -2-(l-terc-butoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-propionl-indol-l-karboksilne [intennedijar (15)] terc-butil estar 5-benzoil-2-( 1 - tcrc-butoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-l-karboksilne kiseline [intermedijar (13)], pripremljen je l-[ 2-( l- H- tieno[ 3, 2- c| pirazol- 3- il)- l H- indol- 5- iH propan- 1 - on [94% Primer 28)] i izolovan kao bela čvrsta supstanca; 'ld NMR

[(CD3)2SO)]: 5 13.34 (IH, s), 11.98 (IH, s), 8.31 (IH, s), 7.77 (2H, m), 7.47 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (IH, d, J = 5.2 Hz), 6.79 (IH, s), 3.07 (2H, q, -CH2CH3), 1.13 (3H, t,

-CH3); LC/MS: 296 (M + H).

Primer 29

1- Cikloheksil - 14^ 2-( lH- tienor3, 2- clpirazol- 3- il)- indol- 5- in- propanan- l- ol

Rastvor terc-butil estra -2-(l-terc-butoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5~propionil-indol-l-karboksilne [400 mg, 0.807 intermedijar (15)] u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) je hlađen na -78 °C u atmosferi azota. U ovo je dodan cikloheksil magnezijum bromid (2M u tetrahidrofuranu, 1 ml). Posle mešanja tokom 20 minuta, rashladno kupatilo je uklonjeno i reakciona temperatura dovedena do sobne temperature tokom 20 minuta. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i zakaljena dodatkom zasićenog amonijum hloruda (6 ml), pa zatim vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan tri puta etil acetatom (40 ml). Saakupljeni ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom soli i sušeni iznad natrijum sulfata i filtrirani kroz 5 g silika gel kartridž i kartridž ispran etil acetatom, (20 ml). Filtrat je uklonjen u vakumu da bi se dobio alkohol (520 mg) kao narandžasta pena.

Narandžasta pena (520 mg, 0.862 mmola) je rastvorena u tetrafidrofuranu (15 ml) i tretirana sa IM KOTI (vodeni rastvor, 15 ml) i zagrevana u uljanom kupatilu na 70 °C preko noći. Rastvarač je uklonjen, dodana voda i nulralisano sa 3N hlorovodoničnom kiselinom. Proizvod je ekstrahovan tri puta etil acetatom (20 ml). Sakupljene etil acetatne faze su isprane zasićenim rastvorom soli1sušene iznad natrijum sulfata. Prečišćavanje hromatografijom (10 g silika gel kartridž, 50% etil acetat/heptan) dalo je 1- cikloheksil - l-[ 2-( lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il)- indol- 5- ill-propanan- l- ol (150 mg, 46%>, Primer 29) kao čvrstu supstancu krem boje.;<1>H NMR [(CD3)2SO)]: 5 13.21 (IH, s), 11.41 (IH, s), 7.75 (IH, d), 7.53 (IH), 7.29 (IH), 7.20

(IH), 7.11 (IH), 6.59 (IH), 4.21 (IH, OH), 1.91 (3H, brm), 1.78 (IH, br d), 1.68 (3H, brt), 1.39 (lH,brd), 1.25-0.87 (5H,m),0.63 (3 H, t); LC/MS: 380 (M+H).

Primer 30

1- Cikloheksil - 14/ 2-( lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il)- indol- 5- ill- propanan- l- ol.

enantiomer 1

Racemska smeša 1-cikloheksil -l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-5-il]-propanan-l-ola (145 mg, Primer 29) je prečišćena hiralnom HPLC( kolona: hiralcel 0.1. Mobilna faza: 40% heptan/60% etanol/.05% DEA) i željena frakcija koncentrovana i liofilizirana da bi se dobio hiralni alkohol 1- Cikloheksil - 1-[ 2~( 1H-tieno[ 3, 2- c] pirazol~ 3- il)- mdol- 5- ill- propanan- l- ol, enantiomer 1 [51 mg, Primer 30] kao bela čvrsta supstanca; retenciono vreme hiralne HPLC 12.57 minuta na 215 nm;<l>HNMR [(CD3)2SO)]: 5 13.22 (IH, s), 11.39 (IH, s), 7.75 (IH, d, J = 5 Hz), 7.53 (IH, s), 7.32 (IH, J = 8.7 Hz), 7.20 (IH, d, J = 5.2 Hz), 7.11 (IH, dd), 6.60 (IH, s), 4.21 (IH, s,OH), 1.87 (3H, brm), 1.71 (IH, br d), 1.59 (3H, brt), 1.18 (IH, brd), 1.18- 0.87 (5H, m), 0.63 (3H, t); LC/MS: 380 (M+H).

Primer 31

l- Piridin- 2- il - l-[ 2-( lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- indol- 5- in- propanan- l- ol

Rastvoru 2-bromopiridina (224 mg, 1.42 mmola) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (2 ml) dodan je n-BuLi (1.6 M u heksanu, 0.95 ml, 1.52 mmola) na -78 °C u atmosferi azota. Posle mešanja tokom 20 minuta, u ovo je u kapima dodan rastvor 1-[2-(l H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-5-il]-propanan-l-ona (140 mg, 0.473 mmola, Primer 28) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (4 ml). Posle 30 minuta, rashladno kupatilo je uklonjeno i mešanje nastavljeno na sobnoj temeraturi tokom 30 minuta. Reakciona smešaje zakaljena dodatkom zasićenog amonijum hloruda (4 ml), pa zatim vodom (4 ml). Reakciona smešaje ekstrahovana etil acetatom (120 ml). Etil acetatn faza je isprana vodom, zasićenim rastvorom soli i sušena iznad natrijum sulfata. Hromatografsko prečišćavanje (10 g silika gel kartridž, 30 - 60%> gradijent etil acetata u heptanu) dalo je proizvod. On je tada rastvoren u minimalnoj količini metanola i mrvljen sa vodom da bi se dobio 1 - piridin- 2- il - 1 -\ 2 -( 1 H- tieno[ 3, 2-clpirazol- 3- il)- indol- 5- ill- propanan- l- ol (171 mg, 31%, Primer 31), kao bež čvrsta supstanca; . iHNMR [(CD3)2SO)]: 8 13.195 (IH, s), 11.417 (IH, s), 8.472 (IH, d),

7.742 - 7.661 (4H, m) 7.259 -7.166 (4H, m), 6.59 (IH, s), 5.697 (IH, s, OH), 2.361 (2H, m), 0.785 (3H, t); LC/MS: 375 (M+H).

Primer 32

2 - l-[ 2-( lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il)- indol- 5- il14jutan- 2- ol

Rastvor terc-butil estra -2-(l-terc-butoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-propionil-indol-l-karboksilne [450 mg. 0.908 mmola, intermedijar (15)] u

anhidrovanom tetrahidrofuranu koji je hlađen na -78 °C dodan je špricem, u atmosferi azota, metilmagnezijum bromid (IM u tetrahidrofuranu, 3 ml). Posle mešanja tokom 30 minuta, rashladno kupatilo je uklonjeno i reakcija dovedena na sobnu temperaturu. Reakcija je ohlađena na -78 °C, pa je dodano još 5 ml metil magnezijum bromida. Posle 30 minuta, rashladno kupatilo je uklonjeno i reakcija dovedena na sobnu temperaturu. Posle 4 sata, zakaljena je dodatkom zasićenog amonijum hlorida (6 ml). Posle mešanja tokom 10 minuta, dodana je voda (20 ml) i ekstrahovano tri puta etil acetatom (40 ml). Sakupljene etil acetatne faze su isprane zasićenim rastvorom soli i sušene iznad natrijum sulfata. Prečišćavanje hromatografijom (35 g silika gel kartridž, 1:1 etil acetat/heptan)dalo je 2 - l-[ 2-( lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- indol- 5- ill- butan- 2-ol [ 148 ma, 52%, primer 32] kao belu čvrstu supstancu; Ipi NMR [(CT^SO)]: 5 13.204 (IH, s), 1 1.402 (IH, s), 7.743 (III, đ), 7.595 (IH, s), 7.333 - 7.192 (3H, m), 6.598 (1 H, s), 4.658 (IH, s, OH), 1.728 (2H, q), 1.461 (3H, s), 0.702 (311, t); LC/MS: 3 1 2 (M+H).

Primei 33A & Primer 33B

( R)- 2 - l-[ 2-( lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il)- indol- 5- ill- butan- 2- ol i ( SV2 - l-[ 2-( lH-

tienor3, 2- c] pirazol- 3- il)- indol- 5- il")- butan- 2- ol

Racemska smeša 2 -l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-5-il]-butan-2-ola [Primer 32J je prečišćena hiralnom HPLC( kolona: hiralcel OJ. Mobilna faza: 40% heptan/60%o etanol/0.05% DEA) i željene frakcije koncentrovane i liofilizirane da bi se dobili ( R)- 2 - 1- 12- 1 lH- tienor3, 2- c] pirazol- 3- il)- indol- 5- ill- butan- 2- ol i ( S)- 2 - l -\ 2 -

( lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- indol- 5- ill- butan- 2- ol izomeri. Jedan izomer ima retenciono vreme hiralne HPLC 11.52 minuta na 254 nm;<*>H NMR [(CD3)2SO)]: 5 13.21 (IH, s), 11.40 (IH, s), 7.73 (IH, d, .1 = 5.2 Hz), 7.58 (IH, s), 7.32 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (2H, m), 6.59 (IH, s), 4.65 (IH, s), 1.73 (2H, q), 1.44 (3H, s), 0.70 (3H, t); LC/MS 312 (M+H)] i drugi izomer ima retenciono vreme hiralne HPLC 14.32 minuta na 254 nm; ^H NMR [(CD3)2SO)]: 6 13.23 (IH, s), 11.41 (IH, s), 7.75 (IH, d. J = 5.2 Hz). 7.60 (IH, s), 7.34 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (2H, m), 6.61 (IH, s), 4.67 (IH, s), 1.77 (2H, q), 1.46 (3H, s), 0.72 (3H, t); LC/MS 312 (M+H)].

Primer 34

l-( 2- Pirolidin- l- ilmetil- fenil) - H2-( lH- tienor3, 2- clpirazol- 3- il)- lH- indol- 5- ill-

propan- 1 - ol

Hlađenom (-40 °C) rastvoru l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-inđol-5-il]-propan-l-ona (110 mg, 0.372 mmola, Primer 28 ) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (2 ml) dodan je (2-(l-pirolidinilmetil)fenilmagnezijum bromiđ (0.25 M u tetrahidrofuranu) u atmosferi azota. Posle 1 sata, rashladno kupatilo je uklonjeno i reakcija dovedena na sobnu temperaturu. Posle stajanja preko noći, zakaljena je dodatkom zasićenog amonijum hlorida (2 ml). Dobijeni talog je rastvoren u vodi i ekstrahovan tri puta etil acetatom (2 ml). Sakupljeni ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom soli i sušeni iznad natrijum sulfata. Prečišćavanje hromatografijom (10 g silika gel kartridž, 1:1 etil acetat/heptanjdalo je 1 -( 2- pirolidin- 1 - ilmetil-fenil) -l-[2-( lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il)- lH- indol- 5- ill- propan- l- ol (50 mg, Primer 34) kao beli prah; ]H NMR [(CD3)2SO)]: 5 13.22 (IH, s), 11.48 (IH, s), 8.73 (IH, s), 7.74 (2H, m), 7.45 (IH, s), 7.41 (IH, t), 7.39 -7.25 (4H, m), 6.93 (IH, d), 6.59 (IH, s), 2.68 (IH, d), 2.45 (2H), 2.25 (4H), 2.08 (IH), 1.74 (4H, m), 0.75 (3H, t); LC/MS: 457

(M+H).

Primer 35

l- Tercdjutil estar 5- metil estar 3-( 5- acetil- l- terc4jutoksikarbonil) - lH- indol- 2- il)-tieno[ 3, 2- c] pirazol- l , 54carboksilne kiseline

Stupanj 1. Rastvoru indol-54carboksilne kiseline [10 g, 62.05 mmola, intermedijar (16)j u anhidrovanom tetrahidrofuranu (1000 ml) dodan je metil litijum (1.6 Mu dietil etru, 150 ml) u kapima, tokom perioda od 60 minuta. Dobijeni talog je mešan na sobnoj temperaturi 40 sati. Reakcija je ohlađena na 0 °C i zakaljena pažljivim dodavanjem vode (5 ml) dok vrenje nije zaustavljeno. Rastvarač je uklonjen u vakumu i gusta smeša razdeljena između dihlorometana (500 ml) i vode (100 ml). Sloj dihlorometana je ispran sa IN hlorovodoničnom kiselinom (20 ml), zasićenim NallCCh (20 ml), zasićenim rastvorom soli i sušena iznad natrijum sulfata. Ostatak je hromatografisan na 110 g silika gel kartridžu (30 do 50% gradijent etil acetata u heptanu) da bi se dobio 1 -( 1 H- indol- 5- iljetanon [5.0 g, 50.6%, intermedijar (17)] kao bezbojno ulje. Ulje je pri stajanju očvrsnulo.;<i>HNMR (CDCI3): 5 8.846 (IH, br s), 8.356 (IH, s), 7.917 (IH, d), 7.449-7.297 (2H, m), 6.690 (IH), 2.713 (3H, s); LC/MS: 160 (M + H).

Stupanj 2. Rastvoru l-(HI-indol-5-il)etanona [5.0 g, 31.41 mmola, intermedijar (17)] i 4-dimetilamino)piridina (39.4 mg) u tetrahidrofuranu (60 ml) dodan je di-terc-butil-dikarbonat (IM u tetrahidroftiranu, 32 ml) u kapima, na 0 °C tokom 55 minuta. Mešano je 10 minuta pa zatim dodana voda (30 ml) i proizvod ekstrahovan tri puta etil acetatom (50 ml). Sakupljeni slojevi etil acetata su isprani zasićenim rastvorom soli i sušeni iznad natrijum sulfata. Ostatak je hromatografisan na 110 g silika gel kartridžu (15 do 20% gradijent etil acetata u heptanu) da bi se dobio terc- butil estar 5- acetil- l- karboksilne kiseline [1.28 g, 81%, intermedijar (18)] kao bezbojno ulje. Ulje je pri stajanju očvrsnulo.; ^H NMR (CDCI3): 8 8.201 (2H), 7.966 (IH), 7.657 (IH), 6.661 (IH), 2.672 (3H), 1.701 (9H); LC/MS: 260 (M+H).

Stupanj 3. Smeša terc-butil estra 5-acetil-l-karboksilne kiseline [4.85 g, 18.70 mmola. intermedijar (18)], etilen glikola (5.0 g), piridinium p-toluensulfonata (100 mg) u benzenu (35 ml) je refluksovana u atmosferi azota sa Dean-Stark-ovim sifonom tokom 24 sala. Dobijenoj tamnoj smeši je dodan čvrsti NaHCO.i (2.5 g). Posle mešanja tokom 15 minuta, filtrirano je sukcijom i isprano tri puta etil acetatom (30 ml). Filtrat j ispran dva puta vodom (10 ml) i sušen iznad natrijum sulfata. Sirovi proizvod je hromatografisan na 110 g silika gel kartridžu (heptan p zatim 10% etil acetata u heptanu) da bi se dobio terc- butil estar 5-( 2- metil-[ l, 31dioksolan- 2- il)- indol-1 - karboksilne kiseline [intermedijar (19)] kao bezbojno ulje; 'H NMR (CDC13): 8 8.128 (IH, d), 7.706 (IH, s), 7.625 (IH), 7.475 (IH, dd), 6.591 (IH, d), 4.106 (2H, m), 3.843 (2H, m), 1.742 (3H, s), 1.703 (9H, s); LC/MS: 304 (M + H).

Stupanj 4. Rastvoru terc-butil estra 5-(2-metil-[l,3]dioksolan-2-il)-indol-l-karboksilne kiseline [4.96 g, 16.35 mmolaintennedijar (19)] u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) dodan je triizopropil borat (4.61 g, 24.51 mmola) i ohlađeno na 0 °C u atmosferi azota. U ovo je dodan LDA (1.8 M u smeši heptan/tetrahidrofuran/etilbenzen, 14 ml) u kapima na 0 °C tokom perioda od 40 minuta. Posle dodatnih 35 minuta, reakcija je zakaljena dodatkom vodenog rastvora 2N hlorovodonične kiseline na 0 °C. Bela čvrsta supstanca je polako zakišeljena sa 3N hlorovodoničnom kiselinom do pH = 3. Smešaje rastvorena i rastvor je ekstrahovan dva puta etil acetatom (100 ml). Sakupljene etil acetatne faze su sušene iznad natrijum sulfata i filtrirane. Čvrsti sirovi proizvod je mrvljen sa avetonitrilom i vodom da bi se dobio terc- butil estar 5- metil- indol- l- karboksilne kiseline [4.76 g, 96%, intermedijar (20)] kao mledo žuta čvrsta supstanca;lliNMR (CDCI3): 5 8.30

(2.67, 3H), 8.18 (IH, d), 7.90 (IH, d), 6.78 (IH, s), 2.61 (3H, s), 1.62 (9H, s); LC/MS: ESI+ 304 (M+H)

Alternativno, sirovi proizvod može biti prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem etil acetatom u heptanu.

Stupanj 5. U bocu za Smith-ov proces (kapaciteta 10 - 20 ml) štavljenje terc-butil estar 5-metil-indol-l-karboksilne kiseline [436 mg, 1.44 mmola, intermedijar (20)], 1-terc-butil estar 5-metil estar 3-jodo-tieno [3,2-c]pirazol-l,5-dikarboksilne kiseline [392 mg, 0.960 mmola, intermedijar (21)], [l,l'-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum sa dihlorometan aduktom (78 mg, 0.0955 mmola), cezijum karbonat (938 mg, 2.88 mmola) i smeša 1,4-dioksan/voda (10:2 ml). Reakciona cev je ispunjena azotom i hermetički zatvorena zaptivačem . Reakciona smešaje zagrejana na 90 °C mikrotalasno (Personal chemistrv optimiser) tokom 10 minuta. Voda je uklonjena pipetom i dodan čvrsti natrijum sulfat. Organska faza je direktno stavljena na I 0 g silika gel kartridž i hromatografisana na 35 g silika gel kartridžu (20 - 30% gradijent etd acetata u heptanu) da bi se dobio 1-terc-butil estar 5-metil estar 3-(5-acetil-l-terc-butoksikarboml-lH-mdol-2-il)-tieno [3,2-cjpirazol-l ,5-dikarboksilne kiseline (230 mg, Primer 35) kao bela čvrsta supstanca; Hd NMR [(CD3)2SO)]: 5 8.388 (III, s), 8.199 (IH), 8.055 (IH), 7.901 (IH, s), 7.339 (IH, s), 3.914 (3H, s), 2.662 (3H, s), 1.671 (9H, s), 1.365 (9H, s); LC/MS: 540 (M+H).

Intermedijar ( 21)

1- terc- butil estar 5- metil estar 3- jodo- tieno r3, 2- c] pirazol- 1 , 5- dikarboksilne kiseline

koji je korišćen u stupnju 5 Primera 35 je pripremljen na sledeći način:

Stupanj 1. 5-Metil-4-nitro-tiofen-2-karboksilna kiselina je pripremljena prema Snider et al., (H. Snider and L. A. Carpino, J. F. Zack, Jr, J. F. Mills,J. Ani. Chem Soc.,1951,79, 2556-2559)od komercijalno dostupnog 5-metiltiofen-2-karboksilne kiseline i estarifikovan poznatim postupcima (P.Cogoli, F. Maiolo, L. Testaferri, M. Tieco, M. Tingoli,J. Chem. Soc, Perkin I,1980, 1331-1335; V. M. Colburn, B. Iddon, H. Shischitzkv,J. Chem. Soc., Perkin I,1997, 2436-2441) da bi se dobio metil estar 5- metil- 4- nitro- tiofen- 2- karboksilne kiseline [intermedijar (23)]

Stupanj 2. Metil estar 5-metil-4-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline [15.09 g, 75 mM, intermedijar (23)] je rastvoren u etil acetatu (200 ml) čemu ja dodan 10% paladijun na ugljeniku (1.03 g) i smeša mućkana pod 50 psi vodonika. Katalizator je uklonjen filtriranjem i rastvarač uklonjen da bi ostao metil estar 4- amino- 5- metil-tiofen- 2- karboksilnc kiseline [12.82 g, 99.8%, intermedijar (24)] kao žuta čvrsta supstanca; MS 171.9 (100%,, MH).

Stupanj 3. Magnetno mešana smeša kalijum acetata (4.52 g, 46.1 mM) u toluenu (100 ml) koja sadržhnetil estar 4-amino-5-metil-tiofen-2-karboksilne kiseline [12.82 g, 74 mM, intermedijar (24)] je zagrejana da bi se rastvorio amin. Ovoj smeši dodan je anhidrid sirćetne kiseline (13.8 ml, 124.9 mM) i zagrevano na uljanom kupatilu. Tokom 30 minuta dodan je izoamil uitrit (9.73 ml, 72.4 mM). Zagrevanje na 93 °C je nastavljeno preko noći. Ohlađena smešaje razblažena etil acetatom (100 ml), filtrirana i filtrat koncentrovan do crne čvrste supstance koja je prečišćena hromatografijom, eluiranjem sa heptan-25% eil acetat, heptan-35% etil acetat, heptan-40% eil acetat, heptan-50%o etil acetat, heptan-60%> etil acetat. Frakcije koje su sadržale čisti proizvod su sakupljene i koncentrovane da bi se dobio metil estar 1-acetil- lH- tieno[ 3, 2- c1pirazol- 54carboksilne kiseline [9.74 g, 49.3%, intermedijar (25)].

Stupanj 4. Suspenziji metil estra l- acetil- lII- tieno[ 3, 2- c1pirazol- 5- karboksilne kiseline [1.3 g, 57.9 mmola, intermedijar (25)] u metanom (30 ml) dodan je natrijum metoksid (25 tež. % u metanolu). Dobijena smešaje mešana na 60 °C u uljanom kupatilu tokom 20 minuta. Uljano kupatilo je uklonjeno i mešano još 5 minuta. U ovo je dodan rastvor josa (1.76 g, 6.93 mmola) u dimetilformamidu (2 ml). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 60 °C tokom2 sata. Rastvarač je uklonjen u vakumu. Sirovi proizvod je razdeljen između etil acetata (100 ml) i vode (100 ml) i vodeni sloj dalje ekstrahovan dva puta etil acetatom (25 ml). Sakupljene faze etil acetata su isprane zasićenim rastvorom soli, sušene iznad natrijum sulfata i filtrirane. Rastvarač je uklonjen u vakumu da bi se dobio metil estar 3- iodo- lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 5-karboksilne kiseline [1.58 g, 89%, intermedijar (26)] kao bledo žuta čvrsta supstanca;<!>H NMR [(CD3)2SO)]: 5 13.80 (IH, brs, NH), 7.947 (IH, s), 3.870 (3H, s).

Stupanj 5. Smeši metil estra 34odo-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilne kiseline [1.5 g, 4.87 mmola, intermedijar (26)] u tetrahidrofuranu (120 ml) dodan je 4-(dimetilamino)piridin (8 mg) i di.terc-butil-đikarbonat (IM u tetrajdrofuranu, 5.3 ml), u kapima, na sobnoj temperaturi. Posle mešanja tokom 30 minuta, rastvarač je uklon jen u vakumu. Čvrsta supstanca je suspendovana u smeši etil acetata, heptana i metanola i mešana nko vreme. Čvrsta supstanca je otfiltrirana i sušena u vakumu da bi se dobio 1 - terc- butil estar 5- metil estar 3- jodo- tieno [ 3, 2- c| pirazol- l , 5- dikarboksilne kiseline 11.72 g, 87%, intermedijar (21)] kao beličasta čvrsta supstanca; ' H NMR [(CD3)2SO)]: 8 6.880 (IH, s), 3.900 (3H, s), 1.633 (9H, s); LC/MS: 409 (M -t- H).

Primer 36

Metil estar ( S- acetil- indol- 2- il)- lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 5- karboksilne kiseline

Rastvor 1-terc-butil estra 5-metil estar 3-(5-acetil-l-terc-butoksikarbonil) -IH-indol-2-il)-tieno[3,2-c]pirazol-l,5-karboksilne kiseline (115 mg, 0.213 mmola, Primer 35) u tetrahidrofuranu (5 ml) je tretiran sa 2N hlorovodoni;nom kiselinom (vodeni rastvor, 3 ml) i zagrevan na 70 °C tokom 17 sati. Reakciona smešaje ohlađena do sobne temperature i neutralisana saNa2CC>3 (vodeni rastvor). Vodena faza je ekstrahovana tri puta etrom (10 ml). Etarske faze su isprane zasićenim rastvorom soli i sušene iznad natrijum sulfata. Prečišćavanje hromatografijom na silika gel kartridžu (50 - 70% gradijent etil acetata u heptanu) dalo je metil estar (5-acetil-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilne kiseline (15 mg, Primer 36) kao belu čvrstu supstancu; ^H NMR [(CD3)2SO)]: 5 13.82 (IH, s), 12.13 (IH, s), 8.34 (IH, s), 7.97 (IH, s), 7.78 (IH, d), 7.50 (IH, d), 6.90 (IH, s), 3.91 (3H, s), 2.61 (3H, s); LC/MS: 340 (M+H). Primer 37 3-( 5- hidroksimetil- lH- indol- 2- il)- lH- tieno[ 3, 2- c1pirazol- 5- karboksilna kiselina

Stupanj 1. U dve odvojene boce za Smith-ov proces (kapaciteta 10-20 ml) dodan je metil estar 3-jodo-lH-tieno [3,2-c]pirazol-5-dikarboksilne kiseline_[420 mg, 1.36 mmola,, intermedijar (26)], terc-butil estar 5-(terc-butil-dimetil-silanilmetoksi)-1 H-indol-2-boronske kiseline 1-karboksilne kiseline [912 mg, 2.25 mmola, intermedijar (8), pripremljen kao stoje opisano u Primeru 1-4 Međunarodne patentne prjave publikacija No WO 02/32861], kalijum karbonat (2M, vodeni rastvor, 2.25 ml), tetrakis(trifenilfosfmo)paladijum(0) (87 mg, 0.0752 mmola), i smeša toluen/etanol (9:3 ml). Reakciona cev je ispunjena azotom i hermetički zatvorena zaptivačem. Reakciona smešaje zagrevana na 120 °C mikrotalasno (Personal chemistrv optimiser) tokom 900 sekundi. Pošto su reakcije završene, sakupljene su u bocu, razblažene etil acetatom (50 ml) i isprane dva puta vodom (10 ml), zasićenim rastvorom soli i sušene iznad natrijum sulfata. Prečišćavanje hromatografijom na 35 g silika gel kartridžu (30 - 50% gradijent etil acetata u heptanu) dalo je dve glavne frakcije. Frakcije sa višim Rfsu sakupljene i isparene u vakumu i dale terc-butil estar (5-terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-2-(5-metoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-l-karboksilne kiseline [653 mg, intermedija (27)] kao bledo žutu čvrstu supstancu. LCMS: 542 (M+H). Frakcije sa nižim Rfsu sakupljene i isparene u vakumu i dale metil estar 3-[( 5- terc- butil- dimetil- silaniloksimetil)- 1 H- indol- 2- il]- 1H-tieno[ 3, 2- clpirazol- 5- karboksilne kiseline [253 mg, intermedijar (28)] kao bledo žutu čvrstu supstancu. LCMS: 442 (M+H).

Stupanj 2. Rastvoru metil estra 3-[(5-terc-butil-dimetil-silamloksimetil)-l H-indol-2-il]-l H-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilne kiseline [1.0 g, 2.26 mmola, intermedijar (28)] u tetrahidrofuranu (20 ml) dodan je natrijum hidroksid (500 mg) i voda (7 ml) i zagrevano na 60 °C u uljanom kupatilu. Ovome je dodana voda i podešen pH sa 2N hlorovodoničnom kiselinom. Prroizvod je ekstrahovan tri puta etil acetatom (50 ml). Sakupljene faze etil acetata su isprane zasićenim rastvorom soli i sušene iznad natrijum ulfata. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (etil acetat pa zatim 10% metanol u etil acetatu) dalo je ulje. Ulje je rastvoreno u metanolu i mešano sa vodom da bi se dobila 3-( 5- hidroksimetil- 1 H- indol- 2- il)- 1 H- tieno[3.2-c] pirazol- 5- karboksilna kiselina (286mg, 91%o, Primer 3) kao bež čvrsta supstanca; M l NMR [(CD3)2SO)]: § 13.572 (2H, brs), 11.570 (IH, s), 7.817 (IH), 7.509 (IH, s), 7.381 (IH, d), 7.104 (IH, d), 6.677 (IH, s), 5.004 (IH, OH), 4.550 (2H, CH2OH); LC/MS: 313 (M + H).

Primer 3 8

| 4-( 44?luoro-fenil)- piperazin- 14114^ 3-( 54iidroksimetil- lH- indol- 2- il)- lH- tieno[ 3, 2-

clpirazol- 5- ill- metanon

Rastvoru 3-(5-hidroksimetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilne kiseline [124 mg, 0.396 mmola, Primer (37)] u dimetilformamidu (5 ml) dodan je l-etiI-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (91 mg, 0.474 mmola) i 1-hidroksibenzotriazol (54 mg, 0.399 mmola). Posle mešanja tokom 10 minuta, ovome je dodan diizopropiletilamin (0.318 ml) i l-(4-fluorofenil)piperazin (79 mg, 0.438 mmola). Dobijeni žuti rastvor smeše je mešan na sobnoj temperatru preko noći. Reakciona smešaje razblažena u etil acetatu (60 ml) i isprana vodom (3x10 ml), zasićenim rastvorom soli i sušena iznad natrijum sulfata. Prečišćavanje hromato<g>rafijom na silika gelu (50% etil acetat/heptan pa zatim etil acetat) dalo je čvrstu supstancu.. Ona je ponovo rastvoreno u metanolu i mešana sa vodom da bi se dobio | 4-( 4- Fluoro- fenil)- piperazin- l- il] 4/ 3-( 54' iidroksimetil- lH- indol- 2- il)- lH-tieno[3,2-cl pirazol- 5- il]- metanon [110 mg, 56%>, Primer 38] kao čvrsta supstanca krcm boje. T. t. = 156 - 158 °C; HI NMR [(CD3)2SO)]: S 13.490 (111, s), 11.59 (IH, s), 7.563 (2H), 7.356 (IH), 7.109 - 6.985 (5H, m), 6.648 (IH), 5.004 (IH, t, OH), 4.553 (2H, d, OCH2J, 3.856 (4H, br s), 3.208 (4H, br pik); LC/MS: 476 (M + II).

Primer 39

(3-Etoksi-propil)-amid 3-(5- hidroksimetil- lH- indol- 2- il)- lH- tieno[3,2-clpiraz ol- 5-

karboksilne kiseline

Smeša 3-(5-hidroksimetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilne kiseline [159 mg, 0.507 mmola, Primer 37)], 1-hidroksibenzotriazola (116 mg, 0.858 mmola) PS-karbodiimida (1.2 mmola/g, 845 mg) u dihlorometanu (8 ml) i dimetilfoemamidu (2 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 25 minuta pre nego što je dodan 3-etoksipropilamin (45 mg, 0.436 mmola). Posle 4 sata, dodan je PS-trisamin (4.03 mmola/g, 500 mg) i mešano 6 sati. Reakciona smešaje filtrirana i smola isprana sukcijom sa dihlorometanom (3x15 ml). Filtrat je isparen u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na 10 g silika gel kartridžu ( etil acetat pa zatim zatim 1% metanola u etil acetatu) Stoje dalo polučvrstu supstancu.. Ona je ponovo rastvoreno u metanolu i mešana sa vodom da bi se dobio ( 3- etoksi- propilV

amid 3-( 5- hidroksimetil- 1 H- indol- 2- il)- lH- tieno[ 3. 2-cT. pirazol- 5- karboksiIne kiseline

[30 mg, Primer 39] kao bledo žuta čvrsta supstanca;<O>l NMR [(CD^SO)]: 6 13.490 (IH, s, NH), 11.56 (IH, NH, s), 8.70 (IH, t), 7.88 (IH, s), 7.51 (IH, s), 7.38 (IH, d), 7.10 (IH, s), 6.66 (IH, s), 5.01 (IH, t, OH), 4.55 (2H, HOCHr), 3.44 (611, m), 1.80 (2H), 1.12 (3H, t); LC/MS: 399 (M + H).

Primer 40

Metil estar 3-( 54iidroksimetil- lH- indol- 2- il)- lH- tienor3, 2- c1pirazol- 5- karboksilne

kiseline

Rastvor metil estra 34L(5-tercdjutil-dimetil-silaniloksimetil)-lH-indol-2-il]-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksiIne kiseline [192 mg, 0.435 mmola, intermedijar (28)] u tetrahidrofuranu (10 ml) je tretiran tetrabutilamonijum fluoridom (1.0 M u tetrahidrofuranu, 0.52 ml) i mešan preko noći. Reakciona smešaje razblažena etil acetatom i isprana vodom i zasićenim rastvorom soli i sušena iznad natrijum sulfata. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (50% etil acetat u heptanu pa zatim etil acetat) da bi se dobila čvrsta supstanca..Rekristalizacija iz etil acetata i heptana dala je

m etil estar 3-( 5- hidroksimetil- lH- indol- 2- il)- lH- tieno[ 3, 2- c'| pirazol- 5- karboksilne

kiseline [90 mg, 73%, Primer 40] kao bež čvrstu supstancu;<l>HNMR [(CD3)2SO)]: 5 13.66 (IH, s), 11.60 (IH, s), 7.92 (IH, s), 7.51 (IH, s), 7.38 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (1II, d, .1 = 8.2 Hz), 6.68 (IH, s), 5.75 (IH, br s, OH), 4.54 (2H, s, -CfLOH). 3.90 (3H, s, -CO2CH3); LC/MS 328 (M+ + H).

Primer 41

( Piiidin- 2- il- metil)- amid 3-( 54ridroksimetil- lH4ndol- 2- il)- lH- tieno| 3, 2- clpirazol- 5-

karboksilne kiseline

Stupanj 1. Rastvoru metil estra 3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilne kiseline [4.5 g, 14.6 mmola, intermedijar (26)] u tetrahidrofuranu (90 ml) dodan je kalijum hidroksid (2.83 g,50.44mmola) i voda (20 ml). Dobijena reakciona smešaje zagrevana na 60 °C u uljanom kupatilu tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen u vakumu i sirovi proizvod rastvoren u vodi (20 ml). Vodeni sloj je zakišeljen dodatkom 2N ghlorovodonične kiseline do pH vrednosti 5. Istaloženi beli prah je sakupljen i ispran vodom. Filtrat je ispran tri puta etil acetatom (50 ml). Sakupljene etil acetatne faze su isprane zasićenim rastvorom soli i sušeni iznad magnezijum sulfata i filtrirani. Sakupl jene su čvrste supstance i mešane u heptanu pa filtrirane da bi se dobila 3- iodo-1 H- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 54carboksilna kiselina [2.15 g, 50% , intermedijar (29)] kao bela čvrsta supstanca; 'H NMR [(CD3)2SO)]: 5 13.711 (IH, s), 7.832 (IH, s); LC/MS: 294 (M + H).

Stupanj 2. Smeša 3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazol-54carboksilne kiseline [1.05 g, 3.57 mmola, intermedijar (29)], l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimida (821 mg, 4.28 mmola), 1 diidroksibenzotriazola (482 mg, 3.57 mmola) u dimetil formamidu (45 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Ovome je dodan diizopropiletilamin (1.3 ml, 7.46 mmola), pa zatim rastvor 2-(aminometil)-piridina (425 mg, 3.93 mmola) u dimetilfonnamidu (2 ml). Posle mešanja preko noći, reakciona smeša je razblažena etil acetatom (200 ml) i isprana vodom, zasićenim rastvorom soli i sušena iznad natrijum sulfata. Ostatak je hromatografisan na 35 g silika gel kartridžu ( etil acetat i 10% metanola u etil acetatu) da bi se dobio ( piridin- 2- ilmetil)- amid 3 - iodo-lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 5- karboksilne kiseline f 1 -08 g, 79%, intermedijar 30] kao lako žuta čvrsta supstanca; ; LC/MS: 385 (M + H);<I>h NMR [(CD3)2SO)]: 5 13.67 (IH,

s), 9.35 (IH, t), 8.53 (IH), 8.01 (IH), 7.80 (IH), 7.36 (IH, d), 7.28 (IH), 4.58 (2H, d).

Stupanj 3. U bocu za Smith-ov poces (kapacitet 10-20 ml) dodan je (piridin-2-ilmetil)-amid 3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilne kiseline [225 mg g, 0.664 mmola, intermedijar 30], terc-butil estra 5-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-lH-indol-2-boronske kiseline 1-karboksilne kiseline [404 mg, 0.997 mmola. Intermedijar (8), pripremljen kao što je opisano u Primera 1-4 Međunarodne patentne prijave piblikacij aNo WO 02/32861], tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (77 mg, 0.0666 mmola), kalijum karbonat (2M vodeni rastvor, 1 ml) i toluen/etanol(6:3 ml). Reakciona cev je ispunjena azotom i hermetički zatvorena zaptivačem. Dobijena reakciona smešaje zagrevana na 120 °C mikrotalasno (Personal chemistry optimiser) tokom 1020 sekundi. Reakciona smešaje razblažena etil acetatom (50 ml) i isprana dva puta vodom (10 ml), zasićenim rastvorom soli i sušena iznad natrijum sulfata. Prečišćavanje hromatografijom na 10 g silika gel kartridžu (50% etil acetat u heptanu. etil acetat, pa zatim 10% metanola u etil acetatu) dalo je ( piridin- 2- ilmetil)- amid 3-[ 5-( terc- butil- dimetil- silaniloksimetil)- lH- indol- 2- il]- lH- tieno[ 3, 2- c1pirazol- 5-

karboksilne kiseline [397 mg, intermedijar 31] kao žuto ulje.

Stupanj 4. Rastvoru (pindm-2-ilmetil)-amida 3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-l Il-indol-2-il]-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilne kiseline_[258 mg, intermedijar 31] u tetrahidrofuranu (10 ml) dodan je tetrabutilamonijum fluorid (1,0 M u tetrahidrofuranu, 0.6 ml) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Dodana je voda i ekstrahovano tri puta etil acetatom (30 ml). Sakupljene etil acetatne faze su isprane zasićenim rastvorom soli i sušene iznad natrijum sulfata. Prečišćavanje hromatografijom na 10 g silika gel kartridžu (9:1 etil acetat u metilenu, pa zatim 8:1:1 etil acetat/metilenhlorid/metanol) dalo je ( piridin- 2- il- metil)- amid 3-( 5-hidroksimetil- lH- indol- 2- il)- lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 5- karboksilne kiseline [85 mg, 43%, Primer 41], kao belu čvrstu supstancu; Hd NMR [(CD3)2SO)]: § 13.51 (IH, s,

NH), 11.545 (IH, s, NH), 9.358 (IH, C(0)NH, t, J = 5.7 Hz), 8.533 (IH, d, I = 4.5

Hz), 7.990 (IH, s), 7.808 (IH, m), 7.503 (IH, s), 7.387 - 7.266 (3H, m), 7.097 (IH, d, J = 8.1Hz ), 6.663 (IH, s), 5.021 (IH, OH, t, J = 5.7 Hz), 4.612 (2H, d, J = 6 Hz), 4.551 (2H, d, J = 5.7 Hz); LC/MS: 404 (M + H).

Primer 42

5- Bromo - 2-( lII- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- lII- indol

U bocu za Smith-ov proces (kapaciteta 10 - 20 ml) štavljenje terc-butil estar 5-luomo-2-mctil-indol-l-karboksilne kiseline [290 mg, 1.11 mmola, intermedijar (32), pripremljen kao stoje opisano u J. Org. Chem., 2002, 67, 7551], terc-butil estar 3-jodo -tieno[3,2-c]pirazol-l-kaboksilne kiseline [250 mg, 0.714 mmola, Primer 5B gore], [l,l'-bis(difenilfosfmo)ferocen]dihloropaladijum sa dihlorometan aduktom (58 mg, 0.0710 mmola), cezijum karbonat (698 mg, 2.14 mmola) i smeša 1,4-dioksan/voda (13:2 ml). Reakciona smešaje ispunjena azotom i hermetički zatvorena zaptivačem. Reakciona smeša je zagrevana mikrotalasno (Personal chemistry optimizer) na 90 °C tokom 20 minuta pri visokoj absorpciji. Sadržaj je premešten u levak za razdvajanje koristeći etil acetat (60 ml). Sloj etil acetata je ispran vodom (20 ml), zasićenim rastvorom soli i zatim sušen iznad narijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom 35 g silika gel kartridža (5 do 15 % gradijenta etil acetata u heptanu) da bi se dobio proizvod (280 mg, 49%) kao bež čvrsta supstanca. Ona je stavljena bocu za Smith-ov proces (kapaciteta 10 - 20 ml). U ovo je dodan kalijum karbonat (90 mg) i tetrahidrofuran/metanol/ILO (10:5:3 ml). Reakciona cev je hermetički zatvorena zaptivačem i zagrevana na 70 °C tokom 10 minuta pri nomalnoj apsorpciji. Reakciona smešaje razblažena etil acetatom i isprana vodom, zasićenim rastvorom soli i sušena iznad natrijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen korišćcnjem 10 g silika gel kartridža (50% etil acetat u heptanu) da bi se dobio 5^hromo - 2-( l H- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- lH- indol [44 mg, 80%, Primer 42] kao bledo žuta čvrsta supstanca; *H NMR [(CD3)2SO)]: 8 13.33 (IH, s), 11.80 (IH, s), 7.76 (2H), 7.38 (IH), 7.21 (2H), 6.64 (IH, s); LC/MS: 317 (M + H).

Primer 43

Metil estar 2-(lH-tienof3,2-c1 pirazol- 3- il)- lH- indol-64carboksilne kiseline

Stupanj 1. Rastvoru metil estra lH-indol-6-karboksilne kiseline [26.65 g, 146 mmola. intermedijar (33)] i 4-(dimetilamino)piridina (230 ml) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (490 ml) dodan je di-terc-butil-dikarbonat (IM u tetrahidrofuranu, 1 50 ml), u kapima tokom perioda od 40 minuta. Mešano je na sobnoj temperaturi tokom 100 minuta. Rastvarač je uklonjen u vakumu i smeša ponovo rastvorena u etil acetatu (400 ml). Sloj etil acetata je ispran vodom (20 ml), 0.5 N hlorovodoničnom kiselinom (20 ml), 10 % NaHCCb(20 ml), vodom (20 ml), zasićenim rastvorom soli i zatim sušen iznad natrijum sulfata pa filtriran preko 5 g silika gel kartridža. Filtrat je redukovan u vakumu do čvrstog. Čvrsta supstanca je rekristalisana iz smeše etil acetat i heptana da bi dala 1 -terc-butil estar 6-metil estar indol-1.6-dikarboksilne kiseline kao belu čvrstu supstancu (18.53 g). Rekristalizacija je ponovljena i dala drugi deo I-terc-butil estra 6-metil estra indol-1,6-dikarboksilne kiseline kao belu čvrstu supstancu (16.3 g). Treći deo (5.17 g) 1-terc-butil estra 6-metil estra indol-1,6-dikarboksilne kiseline je dobijen iz matične tečnosti silika gel hromatografijom; ukupni prinos 1- terc- butil estra 6- metil estra indol- 1, 6- dikarboksilne kiseline je 40 g.

100%, intermedijar (34);<*>H NMR (CDC13) 5 8.886 (IH, s), 7.937 (IH, d), 7.764 (IH), 7.621 (IH, d), 6.636 (IH), 3.972 (3H, s), 1.734 (9H, s); LC/MS: 276 (M+H).

Stupanj 2. Rastvor 1-terc-butil estra 6-metil estra indol-1,6-dikarboksilne kiseline [13.32 g, 48.38 mmola, intermedijar (34)] i triizopropilborata (13.65 g, 72.58 mmola) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (200 ml) je hlađen na 0 °C u atmosferi azota. U ovo je dodan LDA (1.8 M u smeši heptan/tetrahidrofuran/etilbenzen, 35 ml) u kapima tokom perioda od 40 minuta. Mešano je na 0 °C tokom 1.5 sata. Reakcija je zakaljena dodatkom 3N hlorovodonične kiseline do pH oko 4 na papirnom indikatoru. Posle mešanja na 0 °C tokom 5 minuta, smešaje razdvojena između etil acetata (200 ml) i vode (50 ml). Sloj etil acetata je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i sušen iznad natrijum sulfata. Ostatak je prečišćen na 300 g silika gel kartridže (30 do 50% gradijent etil acetata u heptanu pa zatim 100 % etil acetat). Frakcije koje sadrže višu Rf tačku su sakupljene i izdvojene iz rastvarača u vakumu da bi dale beličastu čvrstu supstancu (2.32 g). 'HNMR i M/S su potvrdile daje reč0početnom materijalu, lterc-butil estru 6-metil estru indol-1,6-dikarboksilne kiseline. Frakcije koje sadrže nižu Rj tačku su sakupljene i rastvarač izdvojen u vakumu. Čvrsti ostatak (14.2 g) je mešan sa acetonitrilom i vodom da bi dao 6- metoksikarbonil- 1 - terc- butoksikarbonil-indol- 2- boronsku kiselinu [11.8 g, 76.5 %, intermedijar (35)] kao bež čvrstu supstancu; ' H NMR [(CD3)2SO)]: 5 8.764 (IH, s), 8.311 (2H, s, B(OH)2), 7.795 (111. d). 7.675 (IH. d), 6.713 (111, s), 3.876 (3H, s), 1.621 (9H, s).

Stupanj 3 Smeša 6-metoksikarboniI-l -terc-butoksikarbonil-indol-2-boronske kiseline [3.24 g, 10.15 mmola, intermedijar (35)], terc-butil estra 3-iodo-lH-tieno[3,2-cjpirazol-1 -karboksilne kiseline [2.37 g, 6.77 mmola Primer 5B gore], [l,l'-bis-(difenilibsfino)ferocen]dihloropaladijuma kompleksa sa dihlorometanom (552 mg, 0.676 mmola), cezijum karbonata (6.61 mg, 20.29 mmola) i smeša 1,4-dioksan/voda (40:10 ml). Pobijena smeša je zagrevana na 82 °C u uljanom kupatilu tokom 3 sata u atmosferi azota. Reakciona smešaje sipana u etil acetat (300 ml). Sloj etil acetata je ispran dva puta vodom (20 ml), zasićenim rastvorom soli i sušen iznad natrijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen na 1 10 g silik gel kartridžu (3% smeša etil acetata u metilen hlorudz i 97% heptan) da bi se dobio 1- terc- butil estar 6- metil estar 2-( lterc- butoksikarbonil- lH- tieno [ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- indol- 4, 6- dikarboksilne kiseline

[1.68 g, 50%. Intermedijar (36)] kao bela pena;<*>H NMR [(CD3)2SO)]: I ! 8.975 (IH, s), 8.017 (IH), 7.669 (IH), 7.583 (IH), 7.379 (IH), 7.048 (IH, s), 3.986 (3H, s), 1.736 (9H, s), 1.440 (9H, s); LC/MS: 498 (M + H). Takođe je izolovana smeša (340 mg). U

terc- butil estra 6- metil estra IH— tieno [" 3, 2- c] pirazol- 3- il)- indol- l, 6- dikarboksilne

kiseline ili 6- metil estra 2-( l- terc- butoksikarbonil- lH— tieno [ 3, 2- c] pirazol-3-il)-indol- 1, 6- dikarboksilne kiseline i 1- terc- butil estra 6- metil estra 2-( l-tercbutoksikarbonil- lH- tienor3, 2- c] pirazol- 3- il)- indol- l, 6- dikarboksilne kiseline.

1- Terc- butil estar 6- metil estar 2-( l- terc- butoksikarbonil- lH-- tieno [3,2-c]pirazol-3-

il)- indol- l , 6- dikarboksilne kiseline [Intermedijar (36)] je rastvoren u smeši

metanol/tetrahidrofuran/voda (20 ml, 10:5:3) i tretiran kalijum karbonatom. Dobijena smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smešaje razblažena etil acetatom (200 ml) i isprana vodom, zasićenim rastvorom soli i sušena iznad natrijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen na 35 g silik gel kartridžu ( 50% etil acetat u heptanu, pa zatim etil acetat) da bi se dobio metil estar 2-( lH- tieno [ 3, 2- c] pirazol- 3- il)-l LI-indol- 6- karboksilne kiseline [136 mg, Primer (43)] kao beli prah; ^H NMR [(CD3)2SO)]: 8 13.434 (IH, s), 12.044 (IH, s), 8.093 (IH, s), 7.789-7.631 (3H, m), 7.231 (IH, d, J = 5.4 Hz), 6.752 (IH, s), 3.855 (3H, s); LC/MS: 298 (M + H).

Primer 44

Diciklopropil-[ 2-( lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- l H- indol- 6- il]- metanol

Smeši metil estra 2-(lH-tieno [3,2-c]pirazol-3-il)-llI-indol-6-karboksilne kiseline (180 mg, 0.605 mmola, Primer 43) u anhidrovanom tetrahidtofuranu (8 ml) dodan je ciklopropilmagnezijum bromid (6. 0 ml, 0.5 M u tetrahidrofuranu) na 0 °C. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. U ovo je dodana dodatna količina ciklopropilmagnezijum bromida (6. 0 ml, 0.5 M u tetrahidrofuranu) i mešano na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija nije završena (TLC) i dodan je je ciklopropilmagnezijum bromid (6. 0 ml). Solubilizirana reakciona smeša je tada mešana preko noći. Reakcija je zakaljena na 0 °C dodatkom zasićenog amonijum hlorida. Reakciona smešaje razdvojena između dietil etra i vode. Sloj dietil etra je ispran zasićenim rastvorom soli i sušen iznad magnezijum sulgata. Sirovi proizvod je hromatografisan na 10 g silik gel kartridžu (30 - 50% gradijent etil acetata u heptanu) da bi se dobio proizvod (120 mg). Proizvod je rekristalisan kako sledi: U Smith-ovoj boci, smeša čvrste supstance (120 mg) i etil acetata (2 ml) je zagrejana mikrotalasno (Pesonal chemistry optimizer) na 70 °C tokom240 sec pri normalnoj adsorpciji. Posle hlađenja d iciklopropil- j 2-( 1 H- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il)- 1 H- indol- 6-il]- metanol je kristalisao kao bela čvrsta supstanca, t. t., 110 - 120 °C; ; ?H NMR [(CD3)2SO)]: , i 13.189 (IH, s), 11.440 (IH, s), 7.747 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.631 (IH, s), 7.467 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.249 (2H, m), 6.579 (IH, s), 4.304 (IH, s), 1.225 (2H), 0.581 (2H, m), 0.387 (4H, m), 0.195 (2H, m); LC/MS: 350 (M + H).

Primer 45

( 4- Benzo[ l, 3jdioksol- 5- metil- piperazin- l- il)- f 2-( lH- tieno[ 3, 2- c1pirazol- 3- il)-1 H- indol- 6- il]- metanon

Stupanj 1. Rastvor litijum diizopropilamida (Lm M 50.5 ml, 90.9 mmola, 2.5 ckv.) je dodan rastvoru 1-terc-butil estra 6-metil estra indol-1,6-dikarboksilne kiseline [10 g, 38.4 mmola, intermedijar (34) ] u tetrahidrofuranu (160 ml) na -78 °C. Dobijena smešaje mešana tokom 2 sata na -78 °Cpre nego što je dodan rastvor trimetilkalaj hlorida u tetrahidrofuranu (1 M, 145.5 ml, 4 ekv.) Dobijeni rastvor jc zagrejan do 0 °C tokom 15 minuta i razdeljen dva puta između etil acetat (150 ml) i vodenog poluzasićenog rastvora amonijum hlorida (200 ml). Organski slojevi su sakupljeni i sušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom (10% etil acetat u heptanu) da bi dao trimetil(indol-l,6-dikarboksilna kiselina, 1-terc-butil estar 6-metil estarjkalaj [8.7 g, intermedijar (37)].<l>E NMR [(CD3)2SO)]: 8 8.8 (IH, t), 7.8 (IH, d), 6.8 (IH, t), 3.9 (3H, s), 1.7 (9H, s).

Stupanj 2. Rastvor trimetil(indol-l,6-dikarboksilna kiselina, 1-terc-butil estar 6-metil estarjkalaja [7.5 g, 17.1 mmola 2 ekv. Intrmedijar (37)] u dioksanu 30 ml) je dodan u dva jednaka dela tokom 2 sata u rastvor terc-butil estra 3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazol-l-karboksilne kiseline [3 g, 8.6 mmola Primer 5B gore], bakar jodida (171 mg, 0.43 mmola, 0.1 ekv.) i [l,l'-bis-(difenilfosfmo)ferocen]dihloropaladijuma (497 mg, 0.43 mmola, 0.05 ekv) u dioksanu.Smeša je zagrejana na 90 °C i mešana tokom 24 sata. Tada je rastvor ohlađen do dsbnetemperature i razdeljen tri puta između etil acetata (150 ml) i 3:1 smešezasićenog vodenog rastvora NaHC03 i zasićenog rastvora soli (300 ml). Sakupljeni organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli (250 ml), sušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je podvrgnut brzoj hromatoghrafiji na koloni (20% etil acetat u heptanu) i rastvor sirovogproizvoda (5.45 g, smeša metil estra 2-(lH-tieno [3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-karboksilne kiseline, 1-terc butil estra 6-metil estra (lH-tieno [3,2-c]pirazol-3-il)-indol-l ,6-dikarboksilne kiseline. 6-metil estra 2-(l-terc-butoksikarbonil-lH-tieno [3,2-c]pirazol-3-il)-indol-1,6-dikarboksilne kiseline, i 1-terc-butil estra 6-metil estra 2-(l-terc-butoksikarbonil-1 H-tieno 13,2-c]pirazol-3-il)-indol-l ,6-dikarboksilne kiseline) u smeši telrahidi ofuraua i vode (50 ml, 1:1) tretirana je kalijum hidroksidom (1.1 g, 19 mmola, 2 ekv.) na 60 °C. Reakciona smeša je mešana preko noći i zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Rastvoru je dodana IN hlorovodonična kiselina da bi se dobio pH oko 6. Čvrsta supstanca je otfiltrirana, isprana vodom, heptanom i sušena da bi se dobila 2-( 1 H- tieno [ 3, 2- c| pirazol- 3- il)- lH- indol- 6- karboksilna kiselina [3.18 g, intermedijar (38)] koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LC/NS: 282 (M-H, negativni modus).

Stupanj 3. Smeša 2-(lH-tieno [3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-karboksilne kiseline [100 mg,, 1.5 ekv. intermedijar (38)], PS-DCC (2 ekv.) i HOBT (1.7 ekv.) u DCM (5 ml) je mućkana 1.5 minut. Tada je dodan l-benzo[l,3]dioksol-5-ilmetil-piperazin i reakciona smeša mućkana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodan je PS-trisamin (4 ekv.) i smeša mućkana na sobnoj temperaturi preko noći. Smola je filtrirana, isprana sa DCM i filtrat koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (20% etil acetata u heptanu) dajući 4- Benzo[ 1, 3] dioksol- 5-metil- piperazin- l- ilH 2-( lH- tienor3, 2- c] pirazol- 3- il)- lH- indol- 6- in- metanon [Primer 45]. 1H NMR [(CD3)2SO)]: 5 11.8 (IH, s), 8.0 (IH, s), 7.8 (IH, d), 7.6 (d, IH), 7.4 (IH, s), 7.2 (IH, d), 7.0 (d, IH), 6.8 (2H, m), 6.6 (2H, m).

Primeri 46 do 51 koji slede pripremljeni su postupcima sličnim onima opisanim u prethodnom primeru.

Primer 46

r4-( 2- Cikloheksil- etil)- piperazin- l- in-[ 2-( lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- lH- indol- 6- i11-

metanon

Ovo jedinjenje [LC/MS: 462 (M+H), RT= 8.7 minuta;<H>I NMR

[(CD3)2SO)]: 813.4 (IH, S), 11.8 (IH, S), 7.8 (IH, d), 7.6 (IH, d), 7.4 (111, s), 7.2 (IH, đ).7.0 (lH,đ), 6.7 (IH, d), 2.8 (6H,m), 1.6 (4H, m), 0.9 - 1.3 (13H,m)] je pripremljeno koristeći postupke slične onima u Primeru 45, sem što je l-(2-cikloheksll-etilj-piperazinom zamenjen l-benzo[l,3]dioksol-5-ilmetil-piperazin u stupnju 3.

Primer 47

( 2- Hidroksi- 2- fenil- etil)- amid 2-( lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 341)- lH4ndol- 64<arboksilne

kiseline

Ovo jedinjenje [LC/MS: 403 (M+H), RT= 2.72 minuta;<*>H NMR

[(CD3)2SO)]: 8 13.4 (lH,s), 11.8 (IH, s), 8.4 (lH,t), 7.96 (lH,m), 7.89 (lH,m), 7.78 (IH, m), 7.2-7.6 (11H, m), 6.8 (lH,s), 5.6 (lH,d), 4.8 (lh, d), 3.6 (2H, m)] je pripremljeno koristeći postupke slične onima u Primeru 45, sem sto je 2-amino-l-fenil-etanolom zamenjen l-benzo[l,3]dioksol-5-ilmetil-piperazin u stupnju 3.

Primer 48

( 2- Cikloheks- l- enil- etil)- amid 2-( lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il)- lH- indol- 6- karboksilne

kiseline

Ovo jedinjenje [LC/MS: 391 (M+H); Rj = 3.3 minuta;<h>i NMR

|(CD3)2SO)]: 613.4 (lH,s), 11.8 (lH,s), 8.2 (IH, t), 7.9(1H, s), 7.7 (IH, d), 7.6 (lH,m), 7.4 (lH,m), 7.2 (IH, d), 6.6 (IH, d), 5.4 (IH, d), 2.2 (IH, m), 2.0(4H,m), 1.2-1.4(1 H. m)] je pripremljeno koristeći postupke slične onima u Primeru 45, sem što je 2-cikloheks-l-eniI-etilaminom zamenjen l-benzo[1.3]dioksol-5-ilmetil-piperazin u stupnju 3.

Primer 49

( 2- Tiofen- 2- il- etil)- amid 2-( lH- tieno[ 3. 2- clpirazol- 3- il)- lH- mdol- 6- karboksilne

kiseline

Ovo jedinjenje [LC/MS: 393 (M+H), RT= 2.98 minuta;<*>H NMR [(CD3)2SO)]: 5 13.4 (IH, d), 11.8 (IH, d), 8.6 (IH, t), 8.0 (IH, s), 7.8 (IH, d), 7.5 (IH, d), 7.4 (IH, m), 7.3 (IH, d), 7.2 (IH, m), 7.0 (IH, m), 6.8 (IH, s), 3.6 (2H, m), 3.0 (2H, m)] je pripremljeno koristeći postupke slične onima u Primeru 45, sem sto je 2-tiofen-2-il-etilaminom zamenjen 14jenzo[l,3]dioksol-5-ilmetil-piperazin u stupnju 3. Primer 50 ( 4- PiHdin- 241- piperazin- 141) 4^ 2-( lH- tieno[ 3, 2- c1pirazol- 3- il)- lH- indol- 6- il]- metanon

Ovo jedinjenje [LC/MS: 428 (M+H),Kj =1.99 minuta] je pripremljeno koristeći postupke slične onima u Primeru 45, sem što je 1-piridin-2-il-piperazinom zamenjen Lbenzo[l ,3]dioksol-5-ilmetil-piperazin u stupnju 3.

Primer 5 1

( 2- Piridin- 3- il- etiI)- amid 2-( lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- lH- indol- 64carboksilne

kiseline

Ovo jedinjenje [LC/MS: 387 (M+H), R/r = 1.89 minuta] je pripremljeno koristeći postupke slične onima u Primeru 45, sem stoje 2-piridin-3-il-etilaminom zamenjen l-benzo[l,3]dioksol-5-ilmetil-piperazin u stupnju 3.

Primer 52

Cikloheksilmetil-[ 2-( lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il)- lH- indol- 6- ilrnetil]- amin

Smeša terc-butil estra 2-(l-terc-butoksikarbonil-lH-tieno [3,2-c]pirazol-3-il)-5-formil-indol-l-karboksilne kiseline) [200 mg, 1 ekv. intermedijar (11), dobijen kako je opisano u stupnju 1 primera 24], aminometilciklohcksana (1.1 ek.), MP-cijano borohidrida (makroporozni trimetilamonijum metilpolistiren cijanoborohidrid, 1.5 ekv.) i sirćetne kiseline ( 0.5 ml) u dimetilformamidu (10 ml) na sobnoj temperaturi je mućkana na sobnoj temperaturi preko noći. Smola je filtrirana i filtrat sipan u vodu. Smeša je ekstrahovana dva puta etil acetatom; ekstrakt je sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gel (eluiran sa 20% metanolom u etil acetatu) da bi se dobila smeša terc-butil estra 2-( 1 -tcrc-butoksikarbonil-1 H-tieno [3,2-c]pirazol-3-il)-5-[(cikloheksilmetil-amino)-metil|-indol-1 -karboksilne kiseline) [glavni proizvod, LC/MS: 565 (M+H), R( = 3.5 minuta], terc-butil estar 5-[(cikloheksilmetil-amino)-metil- 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-l H-indol-1-karboksilne kiseline] i terc-butil estar 3-{5-[(cikloheksilmetil-amino)-metil|-1 H-indol-2-il j -tieno[3,2-c]pirazol-l -karboksilne kiseline], Smešaje tretirana trifluorosirćetnom kiselinom u dihlorometanu (10 ml, 1:1) na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i reakciona smeša propuštena kroz SCX kolonu eluiranjem sa 7N amonijakom u metanolu dajući c ikloheksilmetil-[ 2-( lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- l H-indol- 6- ilmetill- amin Primer 52], LC/MS: 365 (M+H), RT= 2.5 minuta;<l>UNMR

[(CD3)2SO)]: 5 1 1.4 (IH, s), 7.8 (d, 2H), 7.5 (IH, s), 7.4 (IH, d), 7.2 (IH, d), 7.0

(IH, d), 6.6 (IH, s), 3.8 (2H, s)2.2 (2H, d), 1.8-2.0 (4H, m), 1.0-1.2 (4H, m), 0.8-1.0 (3H, m).

Primer 53

5-[4-( 4- Hlor o- benzilV piperazin- l- ilmetill- 2-( lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3-i l)- lH- indol

Ovo jedinjenje [LC/MS : 462 (M+H);<l>H NMR [(CD3)2SO)]: 5 13.2 (IH, s), 11.6 (IH, s), 7.8 (d, IH), 7.45 (IH), 7.3-7.4 (6H, m), 7.2 (lH,m), 6.6 (IH, s), 3.5 (4H, m), 3.3-3.4 (6H,m), 3.3 (lH,m), 2.9(1H, m)] je pripremljeno koristeći postupke slične onima u Primeru 52, sem stoje l-(4-hloro-benzil)-piperazinom zamenjen C-cikloheksil-metilamin u stupnju 1.

Primer 54

[ 2-( 4- Fenoksi- fenil)- etill-[ 2-( lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il)- lH- indol- 5- ilmeti n- amin

Ovo jedinjenje [LC/MS: 465 (M+H); 513.2 (IH, S), 11.4 (IH, S), 7.8 (IH, d), 7.5(111. s), 7.4 (3H, m), 7.3 (3H, m), 7.2 (2H, m), 6.8 (4H, m), 6.6 (IH, d), 3.8 (211. s). 2.6-2.8 (4H, m] je pripremljeno koristeći postupke slične onima u Primeru 52, sem što jc 2-(4-fenoksi-lenil)-etilaminom zamenjen aminometilcikloheksane u stupnju 1.

Primer 55

3- F6-( 3- Piperidiii4- il- propoksi)- lH- benzoimidazoI- 2- ill- lH- benzo[ 4, 51tieno[ 3, 2-

clpirazol hidrohlorid

Stupanj 1. Mešanom rastvoru 3,4-dinitrofenola (2 g, 10.9 mmola, 1 ekv.) u dimetilformamidu (40 ml) dodani su hloropropil piperidin hidrohlorid (2.8 g. 14.2 mmola, 1.3 ekv.) i kalijum karbonat (3.2 g, 22.9 mmola, 2.1 ekv.). Smešaje zagrevana na 100 °C tokom 4 sata i reakcija ohlađena do sobne temperature. Smešaje propuštena kroz SCX kolonu i eluirana sa 7N amonijakom u metanolu, eluent je koncentrovan i ostatak hromatografisan na silika gelu (100 g) da bi se dpbio 143-( 3, 4,- dinitro- fenoksi)- propil]- piperidin [3.45 g] kao žuto ulje.

Stupanj 2. 1-[3-(3,4,-dinitro-fenoksi)-propil]-piperidin (3.2 g) je rastvoren u metanolu (20 ml) i dodani su paladijum na ugljeniku (1.12 g, 10%) i mravlja kiselina (2 ml). Smešaje hidrogenovana na 50 psi tokom 3 sata i smeša filtrirana kroz celit. Fiptrat je koncentrovan da bi se dobio 4-( 3- piperidin- l- il- propoksi) benzen- l , 2- diamin [2.45 g, intermedijar (39)] kao tamno ulje. LC/MS: 250 (M+H).

Stupanj 3. Smeša 4-(3-piperidin-l-il-propoksi)benzen-l,2-diamina [2.2 g, intermedijar (39)] i mravlje kiseline (20 ml) na 100 °C je mešana tokom 3 sata i zatim ohlađena na sobnu temperaturu i propuštena kroz SCX kolonu. Kolona je eluirana sa 7N amonijakom u metanolu da bi se dobio 6-( 3- piperidin- 1 - il- propoksi)- 1H-benzoimidazol [3.45 g, intermedijar (40)] kao tamno ulje. LC/MS: 260 (M+H).

Stupanj 4. mešanom rastvoru 6-(3-piperidin-1-il-propoksi)-1H-benzoimidazola [2.6 g, intermedijar (40)] u dimetilformamidu (20 ml), dodan je u dva dela u atmosferi azota natrijum hidrid (0.44 g, 60% disperzija u ulju) pa zatim benzil-hloromctil ctar (1.89 g) u dimetil formamidu (5 ml), u kapima. Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim sipana u vodu (150 ml) i potom ekstrahovana tri puta etil acetatom (50 ml). Sakupljeni ekstrakti su isprani vodom i zasićenim rastvorom soli, sušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Hromatografija na silika gelu dala je l- benzoiloksimetil- 6-( 3- piperidin- l- il- propoksi)-lH- benzoimidazol [5.7 g, intermedijar (41)]. LC/MS: 380 (M+H).

Stupanj 5. l-benzoiloksimetil-6-(3-piperidin-l-il-propoksi)-lH-benzoimidazol [460 g, intermedijar (41)] je rastvoren u tetrahidrofuranu (15 ml, suv) u atmosferi azota i rastvor ohlađen na 0 °C. Dodan je n-butillitijum (2 ml, 1.3 mmola. 2.4 ekv.) i rastvor mešan tokom 0.5 sati. Zatim, smešaje zagrejana do sobne temperature i dodan drugi deo n-butillitijuma (1 ml, 1.2 ekv.) i mešanje nastavljeno još 0.5 sati. Tada je dodan metoksi-metil amid 3-bromo-benzo[b]tiofen-2-karboksilne kiseline (401 mg, I. I ekv.) i novi rastvor mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je propušten kroz SCX kolonu i ostatak hromatografisan da bi se dobio [ 1 - benziloksimetil- 6-( 3-piperidin- 1 - il- propoksi)- 1 H- benzoimidazol- 2- il]- 3- bromo-benzo[b]tiofen-2-

iijlirej^on [40 mg, intermedijar (42)].

Stupanj 6. Smeša [1-benziloksimetiI-6-(3-piperidin-l-il-propoksi)-lH-benzoimidazol-2-il]-3-bromo-benzo[b]tiofen-2-il)metanona [40 mg, intermedijar

(42)], benzofenon hidrazona (18 mg, 1.4 ekv.), Pd(Ac) (0.9 mg, 0.05 ekv.) DPPF (3.8 mg, 0.1 ekv) i cezijum karbonata (33.7 mg, 1.6 ekv.) u 5 ml toluena u atmosferi azota je zagrevana na 90 °C preko noći. Reakcijaje ohlađena do sobne temperature i smeša propuštena kroz SCX kolonu i eluirana sa 7N amonijakom u metanolu da bi se dobio [3-( N'- benzhidriliden- hidrazino- benzo[ b1tiofen- 2- il]- n- benziloksimetil- 6-( 3-piperidin- 1- il- propoksi)- lH- benzoimidazol- 2- ill- metanon [200 mg, intermedijar (43)].

Stupanj 7. Smeša [3-(N'-benzhidriliden-hidrazino- benzo[b]tiofen-2-il]-[l-benziloksimetil-6-(3-piperidin-1 -il-propoksi)-lH-benzoimidazol-2-il]-metanona_[200 mg, intermedijar (43)] i koncentrovane HBr (2 ml) u ctanolu (4 ml) je zagrevana na 90 °C preko noći. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i i smeša propuštena kroz SCX kolonu. Eluiranje sa 7N amonijakom u metanolu dalo je [ 3- 6-( 3- piperidin- l- il-propoksi)- lH- benzoimidazol- 2- il]- lH- benzo [ 4, 5] tieno[ 3, 2- c] pitazol (72.1 mg). Ovaj materijal je rastvoren u HCl/l,4-dioksanu (2 ml, 4M) i metanolu (0.05 ml) i smeša koncentrovana i sušena da bi se dobio 3-[ 6-( 3- Piperidin- 1 - il- propoksi)- 1H-benzoimidazol- 2- ill- lH- benzo[ 4, 5] tieno[ 3, 2- clpirazol hidrohlorid (85.1 mg, Primer 55). LC/MS: 432 (M+H), RT = 2.49 minuta;<l>E NMR [(CD3)2SO]: 5 9.6 (IH, s), 8.0 (IH, t), 7.4 (2H, m), 7.3 (IH, s), 7.2 (IH, m), 6.9 (IH, m), 6.8 (IH, m), 4.2 (2H, t), 3.6-3.7 (4H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.4 (IH, m), 3.2 (IH, m), 2.8 (2H, m), 2.2 (2H, m), 1.8 (IH, m), 1.4 (IH, m).

Primer 56

1- {3-[ 2-( 5- Fenil- lII- tieno[ 3, 2- clpirazol - 3- il)- HI- indol- 6- iloks]- propiU- piperidin-3-

ili

Stupanj 1. l-(5-Fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol -l-il)-etanon [intermedijar (44)]. LC/MS: 243.1 (M+H), RT = 3.45 minuta; IH NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.84 (s, IH), 7.78 (s, IH), 7.64 (m, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 2.75 (s, 3H)je pripremljen koristeći postupak sličan onome koji je ovde ranije opisan za Intermedijar (25), sem što je 2-lenil-5-metiLtiofenom zamenjen 5-metiltiofen-24<:arboksilna kiselina u stupnju 1.

Stupanj 2. Smeši l-(54r?enil-HI-tieno[3,2-c]pirazol -l-il)-etanona [3.82 g, 15.8 mmola, intermedijar (44)] i etanola (50 ml) dodana je 6N LICI (50 ml, 300 mmola) od jedanput i dobijena smeša zagrevana na 70 °C. Posle 18 sati, reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i neutralisana sa 25% vodenim rastvorom kalijum karbonata. Smeša je razblažena vodom (200 ml) i ostavljena na 0 °C 1 sat. Dobijena čvrsta supstanca je isprana tri puta vodom (50 ml) i zatim sušena u vakumu da bi dala ( 5^ fenil- lH- tienof3, 2- cjpirazol [2.93 g, 92%, intermedijar (45) ] kao bež prah. LC/MS: 201.0 (M+H), RT= 3.15 minuta

Stupanj 3. Izmrvljeni KOH (1.09 g, 6.49 mmoljje dodan odjedanput u mešanu smešu (5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazola [1.30 g, 6.49 mmola intermedijar (45) ], joda (2.47 g, 9.73 mmoa) i dimetilfonnamida (15 ml) u atmosferi azota na sobnoj tempraturi i tamna reakcija mešana na sobnoj temperaturi. Posle 3 sata, dodan je uz mešan je 10%o vodeni rastvor NaHC03. Dobijena gusta smešaje razblažena vodom (40 ml) i smeša mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. Filtriranjem je izdvojena čvrsta supstanca, isprana tri puta vodom (20 ml) i zatim sušena pod visokim vakumom na 40 °C da bi dala 3- iodo- 5- fenil- lH- tieno[ 3, 2- c1pirazol [1.94 g, 91%, intermedijar (46)] kao žutomrki prah.. TLC Ry 0.52 (silika gel, 70% etil acetat/heptane); LC/MS: 326.94 (M+H), RT= 3.38 minuta;<]>H NMR [600 Mhz, (CD3)2SO]: 5 13.51 (br s IH), 7.73 (m, 2H), 7.69 (br s, IH), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m, 1 Hz).

Stupanj 4. 4-Dimetilaminopiridin(195 mg, 1.60 mmola) ja dodan smeši 3-iodo-5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazola [2.60 g, 7.97 mmola, intermedijar (46)], di-terc-butil dikarbonata (2.78 g, 12.7 mmola), i anhidrovanog dihlorometana (30 ml) na sobnoj temperaturi uz mešanje. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi. Posle 16 sati, reakcija je razblažena dihlorometanom (20 ml), isprana vodom (50 ml) i zasićenim rastvorom soli (40 ml), sušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom u ulje noje ćilibara. Sirovi proizvod je hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa dihlorometanom da bi se dobio terc- butil estar 3- iodo- 5-fenil- 1 H- tieno[ 3, 2- clpirazol 1- karboksilne kiseline [2.56 g, 75%>, intermedijar (47)] kao kao beličasta čvrsta supstanca. TLC Rr0.41 (silika gel, dihlorometan); LC/MS: 449.0 (M+Na), RT= 4.23 minuta.

Stupanj 5. Smeša terc-butil estra 5-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-lH-indol-2-boronskekiseline 1-karboksilne kiseline [2.39 g, 6.11 mmola, intermedijat (8), pripremljen kao što je opisanou Primeru 1-4 Međunarodne patentne prijave publikacija No. WO 02/32861], terc-butil estra 3-iodo-5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol 1-karboksilne kiseline [2.00 g, 4.69 , intermedijar (47)], cezijum karbonata (6.11 g, 17.0 mmola), [l,l'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) kompleksa sa dihlorometanom (1:1) (230 mg, 0.282 mmola), 1,4-dioksana (40 ml), i vode (10 ml) je isprana azotom i zatim zagrevana na 90 °C uz mešanje u atmosferi azota. Posle 1.5 sata, reakciona smešaje ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (125 ml), i isprana dva puta sukcesivno vodom (50 ml) i zasićenim rastvorom soli (50 ml). Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio tamni ostatak. Ostatak je hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa dihlorometanom da bi se dobio terc butil estar 2-( l- terc-butoksikarbonil- 5- fenil- lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- 6-( terc- butil- dimetil-

silaniloksihndol- 1- karboksilne kiseline [2.55 g, 84%, intermedijar (48)]

kao žućkastomrka pena. TLC Rf0.31 (silika gel, dihlorometan); LC/MS: 646.2 (M+Na), RT= 3.05 minuta.

Stupanj 6. Rastvoru terc butil estra 2-(l-terc-butoksikarbonil-5-fenil-l H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)indol-1-karboksilne kiseline [2.44 g, 2.78 mmola , intermedijar (48)] u tetrahidrofuranu (25 ml) na 0 °C dodan je tetrbutilamonijum fluorid (4.20 ml IM THF rastvora, 4.20 mmol) odjedanput, uz mešanje. Posle 40 minuta, reakcija je razdeljena između etil acetata (75 ml ) i 10% vodenog rastvora amonijum hlorida (50 ml) i slojevi odvojeni. Organski sloj je ispran sukcesivno vodom (50 ml) i zasićenim rastvorom soli (50 ml), sušen iznad magnezijum sulfata, i rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobila pena boje ćilibara. Sirovi proizvod je hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa 10%> etil acetat/dihlorometan da bi se dobio terc butil estar 2-( l- terc- butoksikarbonil- 5- fenil-1 ll- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- 6- hidroksi indol- 1 - karboksilne kiseline [1.99 g, 99%, intermedijar (49)] kao žućkastomrka pena. TLC Rf0.31 (silika gel, 10% etil acetat/dihlorometan); LC/MS: 532.2 (M+H), RT= 4.31 minuta. ;<1>H NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: 8 9.73 (s, IH), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.76 (s, IH), 7.61 (d,J=2Hz, IH), 7.56-7.44 (m, 4H), 7.07 (s, IH),6.84 (dd, J = 2, 8 Hz,III), 1.71 (s, 9H), 1.40 (s,9H).

Stupanj 7.Smeša terc butil estra 2-(l-terc-butoksikarbonil-5-fenil-l H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-hidroksi indol-1-karboksilne kiseline [950 mg, 1.79 mmola, intermedijar (49)], cezijum karbonata (1.75 g, 5.37 mmola) i 1,3-dibromopropana (6.0 ml) je zagrevana na 90 °C u atmosferi azota. Posle 1.5 sata, smešaje ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana, i nerastvorljivi deo ispran dva puta dihlorometanom. Filtrat je koncentrovan u vakumu da bi se dobilo zamućeno ulje. Sirovi proizvod je hromatografisan na silika gelu, eluiranjem prvo sa 80% dihlorometan/heptan pa zatim 100% dihlorometan da bi se dobio terc butil estar ć- O- bromo- pro poksij- Z- Cl- terc-butoksikarbonil- 5- fenil- lH- tieno[ 3. 2- clpirazol- 3- il)- indol- 1- karboksilne kiseline [760 mg, 65%, intermedijar (50)] kao bela pena. TLC Rf 0.37 (silika gel, dihlorometan); LC/MS: 674 (M+Na), RT= 2.60 minuta.

Stupanj 8. Smeša terc butil estra 6-(3-bromo-propoksi)2-(l-terc-butoksikarbonil-5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)- indol-1-karboksilne kiseline [73.0 mg, 0.460 mmola, intermedijar (50)], 3-hidroksipiperidina (73.0 mg, 0.722 mmola, kalijum karbonata (191 mg, 1.38 mmola), kalijum jodida (39.0 mg, 0.235 mmola) i anhidrovanog acetonitrila (5 ml) je zagrevana na 70 °C uz mućkanje na 200 rpm. Posle 20 sati, reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana, nerastvorljivi deo ispran smešom dihlorometan/metanol (5:1) i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi dao tamni ostatak. Ostatak je hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa 20%> metanol/dihlorometan (20 ml), pa zatim IM amonijak u metanol/dihlorometan 1:9 (30 ml), da bi se dobio dobio terc butil estar 2-(l-terc-butoksikarbonil-5-feml-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-[3-(3-hidroksi-piperidin-l-il)-propoksi]-indol 1-karboksilne kiseline (329 mg) kao krta siva pena. LC/MS: 673.3 (M+H), 74%o UV čistoće). Rastvoru terc butil estra 2-(l-terc-butoksikarbonil-5-fenil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-[3-(3-hidroksi-piperidin-l-il)-propoksi]-inđol-l - karboksilne kiseline (326 mg), anisola (1.0 ml) i dihlorometana (1.9 ml) na sobnoj temperaturi dodana je trifluorosirćetna kiselina (1.0 ml) i dobijeni rastvor boje ćilibara zagrevan na 45 °C. Posle 2 sata, reakcija je ohlađena do sobne temperature i dodana u Varian Mega Bond Elut SCX kolonu (5 mg) koja je kondicionirana metanolom. Proizvod je ispran metanolom (39 ml) i razblažen sa rastvorom 1 M amonijaka u metanolu. Frakcije sa proizvodom su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio beli prah. Mrvljenje čvrste supstance sa smešom metanol/etar (1:4) dalo je 1 - j 3-[ 2-( 5- fenil- lFLtieno[ 3, 2- c1pirazol - 3- il)- l H- mdol- 6- iloksl-propili - piperidin- 3- ol [163 mg, 75%o, Primer 56] kao beličasti prah,<*>H NMR [300 Mhz.

(CD3)2SO]: 8 13.31 (br s IH), 11.39 (br s, IH), 7.79 (ni, 2H), 7.66 (s, IH), 7.51-7.36

(m, 4H), 6.93 (d,7 = 2Hz, IH), 6.67 (dd,J= 2, 8.5Hz, IH), 6.60 (d,J=1.5 Hz, IH),4.58 (d, 7 = 5 Hz,IH), 3.99 (t,7 = 6.5 Hz, 2H), 3.47 (m, IH), 2.85 (dm, 7 = 11 Hz, I H), 2.68(dm, 7 =11 Hz, IH), 2.45 (m, 2H), 1.95-1.67 (m, 5H), 1.62 (dm, J= 13.5 Hz,IH), 1.40 (m, IH), 1.07 (m, IH).

Primer 57

1 - ! 3-[" 2-( 54^ nil- lH- tieno[ 3, 2- c1pirazol- 3- il)- lH- indol- 6- iloksil- propil|- piperidin- 4- ol

Ovo jedinjenje [TLC R/0.44 (silika gel, 20% 1 M amonijaka u metanolu / 80% dihlorometan); t. t.: 239 - 242 °C; LC/MS: 473.2 (M+H), RT= 2.94 minuta;<U>i NMR [600 Mhz, (CD3)2SO]: 6 13.30 (br s IH), 11.37 (br s, IH),7.80 (d, 7 = 1. 1 Hz,2H), 7.65 (s, IH), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.39 (m, IH), 6.94 (d, 7= 1.3 Hz, IH), 6.67 (dd.7 = 2, 8.6 Hz,IH), 6.61 (s, IH), 4.52(d, .7=4.2Hz,IH), 3.99 (t, .7=6.4 Hz, 2H),3.44 (m, IH), 2.72 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.71 (m, 211), 1.42-1.36 (m, 2H)] je pripremljeno koristeći postupke slične onima u Primeru 56, sem šio je 4-hidroksipiperidmom zamenjen 3-hidroksipiperidin u stupnju 8.

Primer 58

2-( 5- Fenil- lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol - 3- il)- 6-( 3- piperidin- l- ilpropoksi)- lH- indol

Smeša terc butil estra 6-(3-bromo-propoksi)2-(l-terc-butoksikarbonil-5-fenil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)- indol-1-karboksilne kiseline [300 mg, 0.460 mmola, intermedijar (50)], piperidina (60.2 mg, 0.707 mmola, kalijum karbonata (191 mg, 1.38 mmola), kalijum jodida (40.0 mg, 0.241 mmola) i anhidrovanog acetonitrila (5 ml) je zagrevana na 70 °C uz mućkanje na 200 rpm. Posle 20 sati, reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana, nerastvorljivi deo ispran dihlorometanom i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi dao tamni ostatak. Ostatak je hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa 10% IM amonijak u metanolu/90%> da bi se dobio dobio terc butil estar 2-(l-tercdoutoksikarbonil-5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-64^3-(3-piperidin-l-il)-propoksi]-indol 1-karboksilne kiseline (310 mg) kao krta siva pena. LC/MS: 657.3 (M+H), RT= 3.92 minuta, 50% UV čistoće). Smeša ovog materijala (300 mg), 4 M vodenog rastvor kalijum karbonata (5.9 ml), tetrahidrofurana (5.0 ml) i metanola (5.9 ml) je zagrevana na 60 °C tokom 2 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uklonjen u vakumu da bi se dobila čvrsta supstanca. Ovaj sirovi proizvod je suspendovan u vodi (25 ml) i smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sata. Čvrsta materija je otfil tri rana i sušena da bi se dobila siva čvrsta supstanca. Mrvljenje u prisustvu vode sa 20% metanola/etra dalo je

2-( 5- fenil- lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol - 3- il)- 6-( 3- piperidin- l- ilpropoksi)- lH- indol [90.0

mg, 43%, Primer 58] kao sivučvrstu supstancu. LC/MS: 457.3 (M+H),Rj =2.93

minuta; *H NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: 8 13.30 (br s IH), 11.39 (br s, IH), 7.78 (d,J= 7 Hz, 2H), 7.64 (s,IH), 7.49-7.35 (m, 4H), 6.92 (s, IH), 6.65(đ, J=8.5 Hz, IH), 6.59 (s, IH), 3.98(t, J = 6Hz, 2H), 2.43-2.33 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 6H).

Primer 59

1 - 13-[ 2-( 5- Metoksi- fenil- lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol - 3- il)- 1 H- mdol- 6- iloksl- propil i -

piperidin- 4- ol

Stupanj 1. Smeša 1-tieno[3,2-c]pirazol -3-il)-etanona (5.00 g, 30.1 mmola). N-bromosukcmimida (16.1 g, 90.4 mmola), i hloroforma (100 ml) je zagrevana na 50 °C u atmosferi azota tokom 5 sati. Narandžasta smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 17 sati. Crveno - narandžasta smešaje filtrirana, nerastvorljivi deo ispran dva puta dihlorometanom (60 ml). Filtrat je ispran sa 10% vodenim rastvorom NaHSOi(69 ml) i zatim dva puta vodom (60 ml), zatim sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa 30 % etil acetat/heptan do 50 %> etil acetat/heptan da bi se dobio 1 -( 54:>romo- l- ticno[ 3, 2- clpirazol - 3- il)- etanon [6.21 g, 84%); intcremdijar (51)] kao beličasta čvrsta supstanca. TLC RfO.50 (silika gel, 40% etil acetat/heptan). LC/MS: 244.93 (M+H), RT= 3.10 minuta. 'H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] : 5 8.12 (s, IH), 7.67 (s, 1 H), 2.67 (s, 3H).

Stupanj 2. Smeša l-(5-bromo-l-tieno[3,2-c]pirazol -3-il)-etanona [12.0 g, 49.0 mmola, interemdijar (51)], 1,4-dioksana (120 ml) i 2M vodenog rastvora kalijum karbonata (80.0 ml) je mešana u atmosferi azota. Poskle 20 sati, reakciona smeša je uhladena do sobne temperature i zatim razblažena etil acetatom (200 ml). Smešaje ekstrahovana dva puta vodom (100 ml) i zasićenim rastvorom soli (100 ml), sušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovanau vakumu. Proizvod je sušen u vakumu da bi se dobio 5- bromo- l- tieno[ 3, 2- clpirazol - 3- if) pirazol [9.48 g, 95%, interemedijar (52)] kao beličasta čvrsta supstanca. TLC Rt-0.26 (silika gel, 1:1 etil acetat/heptan). LC/MS: 202.93 (M+H), RT= 2.79 minuta. 'HNMR 300 MHz, CDC13: 5 10.8 (br s, IH), 7. 70 (s, IH), 7.12 (s, 3H).

Stupanj 3. Smeša 5-bromo-l-tieno[3,2-c]pirazol -3-il)pirazola [8.00 g, 39.4 mmola, interemedijar (52)] u dimetil formamidu (50 ml) je dodana u kapima na sobnoj temperaturi smeši natrijum hidrida (1.74 g, 60% disperzija u ulju, 43.5 mmola) i dimetilformamida (10 ml) tokom 5 minuta i dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. U kapima je dodan 2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorid (9.85 g, 5.91 mmola) i dobijena gusta smeša mešana na sobnoj temperaturi 21 sat. Reakciona smešaje razblažena vodom (300 ml) i ektrahovana dva puta etil acetatom (125 ml). Sakupljeni ekstrakti su sukcesuvno isprani vodom (100 ml) zasićenim rastvorom soli (100 ml), sušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem prvo sa 30 % etil acetat/heptan pa onda 40 % etil acetat/heptan da bi se dobila smeša 5-bromo-l

(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol -3-il)-pirazola i 5-bromo-2-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-2H-tieno[3,2-c]pirazol -3-il)-pirazola [12.1 g, 92%,] LC/MS: 333.0 (M+H), RT= 3.97 minuta i LC/MS: 333.0 (M+H), RT= 3.87 minuta. Deo ove smeše 5-bromo-l— (2-trimetilsilanil-etoksimetil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol -3-il)-pirazola i 5-bromo-2-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-2H-tieno[3,2-c]pirazol -3-il)-pirazola (5.51 g, 16.5 mmola), 3-metoksifenilboronske kiseline (3.77 g, 24.8 mmola), 11 ,l'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) kompleksa sa dihlorometanom (1.35 g, 1.65 mmola), 4 M vodenog rastvora kalijum karbonata (16.5 ml, 66.0 mmola i 1,4-dioksana (66.0 ml), je prečišćen azotom tokom 5 minuta i zatim zagrevan na 75 °C tokom 2.5 sata. Tamna smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (250 ml) i isprana sukcesivno dva puta vodom (100 ml) i zasićenim rastvorom soli (100 ml). Organske materije su sušene iznad magnezijum sulfata i

koncentrovane da bi dale ulje boje ćilibara. Ulje je hromatografisano na silika gelu, eluiranjem prvo sa 5% etil acetat</>dihlorometan pa zatim 10 % etil acetat/dihlorometan da bi se dobila smeša 5-(3-metoksi-fenil)-l -(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol -3-il)-pirazola i 5- (3-metoksi-fenil)-2-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-2H-tieno[3,2-c]pirazol -3-il)-pirazola [4.58 g, 77%] kao zamućeno ulje boje ćilibara. TLC Rf 0.41 glavni deo i 0.35 sporedni (silika gel, 5% etil acetat/dihlorometan; LC/MS: 361.2 (M+H), RT= 4.14 minuta i 361.2 (Ml II), RT= 4.05 minuta.

Delu smeše ova dva jedinjenja (4.41 g, 12.2 mmola) i etilendiamina (2.50 ml, 37.0 mmola) na sobnoj temperaturiu atmosferi azota je dodan tetrabutilamonijum fluorid (61.0 ml 1 M rastvor u tetrahidrofuranu, 61.0 mmola) i dobijeni rastvor zagrevan na 70 °C. Posle 21.5 sata, reakcija je ohlađena do dobne temperature i rastvarač uklonjen u vakumu. Dodana je voda (150 ml) i vodena smeša ekstrahovana dva puta etil acetatom (100 ml). Sakupljeni ekstrakti su sukcesivno isprani vodom (75 ml) i zasićenim rastvorom soli (75 ml), sušeni iznad magnezijum sulfata, i koncentrovani da bi dali 5- ( 3- metoksi- fenil)- lH- tieno[ 3, 2- clpirazol [2.47 g, 87%>, intermedijar (53)] kao beličastu čvrstu supstancu: ^H NMR (300 Mhz, CDCI3) 5 10.65 (br s, IH), 7.78 (s, IH), 7.32 (m, IH), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.16 (m, IH), 6.89 (m, IH), 3.86 (s, 3H).

Stupanj 4. Izmrvljeni KOH (1.35 g, 24.1 mmola) je dodan odjedanput rastvoru 5- (3-metoksi-fenil)-lH-tieno[3,2-c]pirazola [1.85 g, 8.03 mmola, intermedijar (53)] i dimetilformamida na 0 °C uz mešanje. Posle 10 minuta, dodan je u jednom delu jod (3.05 g. 12.0 mmola) i tamna reakcija mešana na 0 °C tokom 30 minuta i zatim na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakcija je zakaljena sa 10 % NaHS03(100 ml), dobijena bela smeša razblažena vodom (100 ml) i smeša ostavljena da stoji na 5 °C preko noći. Čvrsta supstancaje otfiltrirana, isprana vodom (3 x 30 ml) i sušena pod vakumom da bi dala 3- iodo- 5- ( 3- inetoksi- fenil)- lH- tieno[ 3, 2- clpirazol [2.61 g, 91%, intermedijar (54)] kao prah žućkasto mrke boje, t. t. 159 - 163 °C . LC/MS: 357.0 (M+H), Ry = 3.60 minuta; hi NMR (300 Mhz, CDCI3) 5 11.3 (br s, IH), 7.33 (m, IH), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 111), 6.91 (m, IH), 3.87 (s, 3H).

Stupanj 5. Dodan je 4- dimetilaminopiridin (102 mg, 0.835 mmola) na sobnoj temperaturi smeši 3-iodo-5- (3-metoksi-fenil)-lH-tieno[3,2-c]pirazola [1.50 g, 4.21 mmola, intermedijar (54)], di-terc-butil karbonata (1.38 g, 6.32 mmola) i anhidrovanog dihlorometana (40 ml), uz mešanje. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi. Posle 20 sati, reakcija je isprana vodom (3 x 30 ml), sušena iznad magnezijum sulfata, i koncentrovana pod sniženim pitiskom do žućkasto mrke čvrste supstance. Sirovi proizvod je hromatografian na silika gelu, eluiranjem sa dihlorometanom da bi se dobio terc- butil estar 3- iodo- 5- ( 3- metoksi- fenil)- lH-tieno[ 3, 2- c] pirazol- 1- karboksilne kiseline [1.86 g, 87%, intermedijar (55)] kao beličasti prah: IH NMR (300 Mhz, DMSO-d6) 8 7.75 (s, IH), 7.40 (dd, ./= 7.5, 8.5 Hz, IH), 7.32 (ddd, 7 = 1, 1.5, 7.5 Hz, IH), 7.28 (dd, 7= 1.5, 2.5 Hz, IH), 7.01 (ddd, 7=1, 2.5, 8.5 Hz), 3.84 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).

Stupanj 6. Smeša terc-butil estra 5-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-lH-indol-2-boronske kiseline 1-karboksilne kiseline [1.67 g, 4.27 mmola. Intermedijar (8), pripremljen kao stoje opisano u Primera 1-4 Međunarodne patentne prijave piblikacij aNo WO 02/32861], terc-butil estara 3-jodo-5-(3-metoksifenil)-tieno[3,2-cjpirazol-1-karboksilne kiseline, [1.50 g, 13.29 mmola. intermedijar (55)], cezijum karbonata (4.29 g, 13.2 mmola) [ 1,1-bis(difenilfosfm)ferocen] dihloropalađijum(II) kompleksa sa dihlorometanom (1:1) (268 mg, 0.328 mmola), 1,4-dioksana (35 ml) i vode (7.0 ml) je prečišćena azotom i zatim grejana na 75 °C u atmosferi azota, uz mešanje. Posle 70 minuta, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (100 ml), i isprana dva puta sukcesivno vodom (50 ml) i zasićenim rastvorom soli (50 ml). Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo crno ulje. Ulje je hromatografisano na silika gelu, eluiranjem sa dihlorometanom da bi se dobio terc- butil estar 2-[ l- terc-butoksikarbonil- 5-( 3- metoksifenil)- lH- tienof3. 2- c] pirazol- 3- il)]- 6-( terc- butil- dimetil-silaniloksi)-indol-l- karboksilne kiseline [1.80 g, 81 %, intermedijar (56)] kao bež pena. TLC R, 0.23 (silika gel, 10% etil acetat/dihlorometan; LC/MS: 562.2 (M+H), Rt = 2.80 minuta.

Stupanj 8. Smeša terc- butil estar 2-[ l- terc- butoksikarbonil- 5-( 3- metoksifenil)-1 H- tieno[3,2-c]pirazol-3-il)]- 6- hidroksi- indol- l- karboksilne kiseline [ 1.19 g, 2.1 2 mmola, intermedijar (57)], cezijum karbonata (2.07 g, 6.35 mmola) i 1,3-dibromopropana (8.0 ml) je zagrevan na 75 °C u atmosferi azota. Posle 6 sati, smeša je ohlađena do sobne temperature i ostavljena da stoji preko noći. Smešaje fdtrirana, i nerastvorljivi deo ispran dva puta dihlorometanom (10 ml). Filtrat je koncentrovan u vakumu da bi se dobilo ulje zlatne boje. Sirovi proizvod je hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom od 30% etil acetat/heptan do 50 % etil acetat/heptan da bi se dobio terc- butil estar 6-( 3- bromo- propoksi)- 2-[ 1 - terc- butoksikarbonil- 5-( 3-metoksifenil)- lH- tieno[ 3, 2- c1pirazol- 3- il) l- indol- 1- karboksilne kiseline [1.11 g, 76 %, intermedijar (58)] kao bela pena. TLC Rf 0.46 (silika gel,40%> etil acetat/heptan; LC/MS: 682.2 (M+H), RT=3. 23 minuta.

Stupanj 9. Smeša terc-butil estra 6-(3-bromo-propoksi)-2-[l-terc-butoksikarbonil-5-(3-metoksifenil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)]-indol-1-karboksilne kiseline [250 g, 0.366, intermedijar (58)], 4-hidroksipiperidina (90.0 mg, 0.889 mmola), kalijum karbonata (245 mg, 1.77 mmola), kalijum jodida (45.0 mg, 0.271 mmola) i anhidrovanog acetonitrila (4 ml) je zagrevana na 70 °C uz mućkanje na 200 rpm. Posle 18 sati, reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu tokom 30 minuta. Reakciji je dodan 4 M vodeni rastvor kalijum karbonata (4.0 ml) i smeša zagrevana na 70 °C uz mućkanje na 200 rpm tokom 30 minuta. Posle hlađenja do sobne tmperature. rastvarač je uklonjen u vakumu i smeša razblažena etil acetatom. Organska faza je isprana sukcesivno vodom (20 ml) i zasićenim rastvorom soli (20 ml), sušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana do tamnog ostatka. Ostatak je hromatografisan na silika gelu. eluiranjem prvo sa 10% 1 M amonijak u metanolu; 90% dihlorometan pa zatim sa 20% 1 M amonijaku metanolu/ 80% dihlorometan da bi se dobilo 125 mg purpurne čvrste materije. Mrvljenje ove supstance sa 20%o etanol/etar dalo je l-( 3-[ 2

[ S- 3-( metoksi- fenil)- lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol - 3- il]- lH- indol- 6- iloksi| - propil)-pipendin- 4- ot (94.1 mg, 51%, primer 59) kao bledo purpuni prah.<1>H NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: 5 13.30 (br s IH), 11.37(br s, IH), 7.67 (2, IH), 7.43 (d,./= 8.5 Hz, 1 H), 7.38-7.32 (m, 3H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.65 (dd, 7=2, 8.5 Hz, 1H), 6.59 (s, IM), 4.51 (đ,4Hz, IH), 3.98 (t, 7=6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.41 (m, IH), 2.72 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.01 (m, 2H) 1.92-1.83 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H).

Primer 60

5- Metoksi- lH- tieno[ 3, 2- c1pirazol - 3- il)- lH- pirolor3, 2- blpir idin

Stupanj 1. 4-Dimetilaminopiridin (102 mg, 0.835 mmola) je dodan smeši 5-metoksi-pirolo[3,2-b]piridina (4.50 g, 30.4 mmola, pripremljenog prema postupku opisanom u Liebigs Ann. Chem. 1988, 203 - 208), di-terc-butil dikarbonata (10.7 g, 49.0 mmola), i anhidrovanog dihlorometana (100 ml) na sobnoj temperaturi uz mešanje, Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je isprana sukcesivno vodom (75 ml) i zasićenim rastvorom soli (75 ml), sušena iznad magnezijum sulfata, i koncentrovana pod sniženim pritiskom do ulja boje ćilibara. Sirovi proizvod je hromatografisan na silika gelu, eluiranjem prvo sa dihlorometanom pa zatim sa 10% etil acetat/dihlorometan da bi se dobio terc- butil estar 5- metoksi-pirolo[ 3. 2- blpiridin- 1- karboksilne kiseline [7.06 g, 94%), intermedijar (60)] kao viskozno ulje boje ćilibara. LC/MS: 249.1 (M+H), Rj = 3.60 minuta);<!>H NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: 5 8.21 (d,7=9 Hz, IH), 7.85 (d, 7=4 Hz, IH), 6.76 (d, 7 = 9 Hz, 1 H), 6.70 (d, 7=4 Hz, 1 II), 3.89 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).

Stupanj 2. Rastvor ter-butillitijuma (15.0 ml, 1.5 M rastvora u pentanu, 22.5 mmola) je dodan u delovima rastvora terc-butil estra 5-metoksi-pirolo[3,2-b]piridin-1 -karboksilne kiseline [4.66 g, 18.8 mmola, intermedijar (60)] u anhidrovanom tetrahidrofuranu (85 ml) u atmosferi azota na -78 °C tokom 4 minuta. Dobijena crvena reakcija je mešana na -78 °C tokom 41 minuta. Dodan je triizopropil borat (8.70 ml, 37.7 mmola) tokom 2 minuta i crveno-braon reakcija je mešana na -78 °C. tokom 20 minuta. Reakcija je zagrejana na 0 °C, mešana tokom 2.5 sata, i zatim dodana voda (50 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1 sat, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Vodena smešaje alkalizovana sa 5 N vodenim rastvorom natrijum hidroksida do pH 14. Smešaje ekstrahovana dva puta etil acetatom (30 ml). Vodeni sloj je ohlađen na 0 °C, zakišeljen sa 10 % vodenim rastvorom KHSO4do pH 4, i dobijena gusta smeša ostavljena da stoji na 0 °C 15 minuta. Čvrsta materija je sakupljena, isprana vodom i sušena da bi dala terc- butil estar 5- metoksi- lH- indol- 2-boronske kiseline 1- karboksilne kiseline [2.48 g, 45%, intermedijar (61)] kao beli prah. ;^H NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: 8 8.28 (s, 2H), 8.23 (d, 7= 9 Hz,IH), 6.70 (d,7=9Hz, IH), 6.58 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).

Stupanj 3. Smeša terc-butil estra 5-metoksi-lH-indol-2-boronske kiseline 1-karboksilne kiseline [600 mg, 2.05 mmola, intermedijar (61)], terc-butil estra 3-jodo-lH-tieno[3,2-c]pirazol-l-karboksilne kiseline (600 g, 1.71 mmola, Primer 5B), cezijum karbonata (2.23 g, 6.84 mmola), [l,l'-bis-(đifenilfosfmoferocen)]-dihloro paladijum(ll) kompleksa sa dihlorometanom (1:1) (93 mg, 0.114 mmola), 1,4-dioksana (12 ml) i vode (3.0 ml) prečišćena je azotom i zatim zagrejana na 90 °C uz mešanje u atmosferi azota. Posle 105 minuta, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetato (50 ml), i isprana sukcesivno dva puta vodom (25 ml) i zasićenim rastvorom soli (25 ml). Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom da bi dao braon penu. Sirovi proizvod je hromatografisan na silika gelu, eluiranjem prvo smešom 5%o etil acetat/dihlorometan, pa zatim 10 %> etil acetat/dihlorometan da bi se dobio terc- butil

estar- 2-( l - terc- butoksikarbonil- lH- tieno[ 3, 2- c1pirazol- 3- il)- 5- metoksi- pirolo[ 3, 2-

bIpuidin- 1 - karboksilne kiseline [470 mg, 58%>, intermedijar (62)] kao žućkasto mrka pena.

LC/MS: 471.19 (M+H), RT= 4.02 minuta;<I>h NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: 8 8.32 (d, ,7 = 9 Hz, 111), 8.00 (d, 7 = 5 Hz, IH), 7.36 (d, 7 = 5 Hz, IH), 7.07 (s, 1 H), 6.88 (d, 7 = 9 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.33 (s, 9H).

Stupanj 4. Rastvoru terc-butil estra-2-(l-terc4jutoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-metoksi-pirolo[3,243]piridin-14<;arboksilne kiseline [250 mg, 0.531 mmola, intermedijar (62)], anizola (1.0 ml) i dihlorometana (1.0 ml) na sobnoj temperaturi dodana je trifluorosurćetna kiselina (1.0 ml) i dobijeni rastvor zagrejan na 45 °C. Posle 1 sata, zeleni reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, alkalizovan sa 5% kalijum karbonatom (30 ml) i dobijena smeša ekstrahovana dva puta etil acetatom (20 ml). Sakupljeni ekstrakti su irprani vodom (20 ml) i zasićenim rastvorom soli (20 ml), sušeni iznad magnezijum sulfata i konentrovani u vakumu do uljaste smeše. Mešanje sa smešom etar/heptan (1:1) dalo je 5- metoksi- lH- tieno[ 3, 2-clpirazol - 3- il)- lH- pirolo[ 3, 2- b1piridin [107 mg, 74%, Primer 60] kao žućkasto mrki prah .TLC Rf 0.52 (silika gel, etil acetat); 1.1: 234 - 236 °C; LC/MS: 271.02 (M+H),

RT= 2.03 minuta;<*>H NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: 8 13.32 (br s IH), 11.67 (br s, IH),7.74 (d, 7 = 5 Hz, IH), 7.66 (d, 7= 9 Hz,IH), 7.18 (d,7= 5 Hz, III), 6.58-6.53 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).

Primer 61

3- Bromo- 6-( 3- piperidin- l- il- propoksi)- 2-( lH- tieno[ 3, 2- clpirazol - 3- il)- lH- indol

Stupanj 1. Terc-butil estar 2-(l-terc-butoksikarbonil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-indol-1-karboksilne kiseline [intermedijar (63)], LC-MS 570 (M+H), RT = 4.2 minuta; IH NMR [(CD3)2SO]: 5 7.98 (1 H. d). 7.56 (2H, dd), 7.35 (IH, d), 7.06 (IH, s, 6.86 (IH, dd), 1.65 (s. 9H), 1.33 (s, 3H), 0.99 (s. 911). 0.23 (s. 6H) pripremljen je u prinosu od 46% koristeći postupak sličan onome koji je opisanu u Primeru 5C, zamenjujući 6-(terc-butil-dimetilsilanoksi)-lfI-indol-2-boronskom kiselinom [intermedijar (74), pripremljen primenom postupka opisanog u Primeru 4-6 Međunarodne patentne prijave publikacija No WO 02/32861 ], 5-(terc-butil-dimetilsilanoksi)-lH-indol-2-boronsku kiselinu.

Stupanj 2. Rastvoru terc-butil estra 2-(l-terc-butoksikarbonil)-lH-(ieno(3,2-c]pirazol-3-il)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-indol-l-karboksilne kiseline [0.87 g, 1.5 1 mmola, intermedijar (63)], u hloroformu (15 ml) dodan je hrom (95 pl, 1.81 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Ovom je dodavan rastvor natrijum sulfita sve dok narandžasta smeša nije postala bledo žuta. Smeša je ekstrahovana dietil etrom. Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je hromatografisan kroz silika gel (n-heptan/etil acetat, pa zatim 80/20 kao eluent) da bi dao 0.49 g mono-deprotektovani proizvod terc-butil estar 34^34jromo-6-(tercd3util-dimetil-silaniloksi)-lH-indol-2-il]-tieno[3,2-c]pirazol - 1-karboksilne kiseline ili terc-butil estar 3-bromo-6-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)indol -1-karboksilne kiseline kao prah. Ovaj materijal je rastvoren u dihlorometanu (5 ml). Tada su dodani di-terc-butil dikarbonat (0.28 g, 1.10 mmola), trietilamin (0.15 ml, 0.98 mmola) i DAMP (0.03 g, 0.18 mmola). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvarač je uklonjen. Ostatak je hromatografisan kroz silika gel (n-heptan - etil acetat, 96:4 kao eluent) da bi dao terc-

butil estar 3- bromo- 2-( l- terc- butoksikarbonil -( lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- 6-( terc-

butil- dimetil- silaniloksi)- indol- l- karboksilne kiseline 10.33 g, 33%, intermedijar (64)] kao beli prah. LC/MS 648.1 (M+H), RT- 3.82 minuta.

Stupanj 3. Rastvoru terc-butil estra 3-bromo-2-(l-terc-butoksikarbonil -(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-indol-l-karboksilne kiseline [0.32 g, 49 mmola , intermedijar (64) u tetrahidrofuranu na 0 °C dodan je 1.0 M TBAF rastvor u tetrahidrofuranu (0.51 ml, 0.51 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Rastvarač je uklonjen. Ostatak je hromatografisan kroz silika gel (dihlorometan/etil acetat, 95:4 kao eluent) da bi dao terc- butil estar 3- bromo-2-(lterc- butoksikarbonil -( lH- tieno[ 3, 2- c1pirazol- 3- il)- 6- hidroksi- indol- 1- karboksilne

kiseline [0.22 g, 83%, intermedijar (65)] kao narandžastu penu.

Stupanj 4. Lterc-butil estru 3-bromo-2-(l-terc-butoksikarbonil -(1 H-tieno[3,2-cjpirazol-3-il)-6-hidroksi-indol-l-karboksilne kiseline_[0.22 g, 0.40 mmola, intermedijar (65)] u 1,3-dibromopropanu (4 ml) dodan je cezijum karbonat (0.33 g, 1.0 mmola). Dobijena suspenzija je mešana na 75 °C tokom 1 sata i zatim filtrirana. Nerastvorljivi deo je otfiltriran. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je hromatografisan kroz silika gel (n-heptan/etil acetat, 100:0 pa 90/10) da bi dao terc- butil estar 3-bromo-6-(3- bromo- propoksi)- 2-( l- te rc- butoksika rbonil -( lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)-indol- 1- karboksilne kiseline [0.19 g, 72%), intermedijar (66)| kao belu penu. LC/MS 654.0 (M+H), RT= 4.71 minuta.

Stupanj 5. Terc-butil estru 3-bromo-6-(3-bromo-propoksi)-2-(l-terc-butoksikarbonil -(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-1-karboksilne kiseline [0.17 g, 0.26 mmola, intermedijar (66)] u acetonitrilu (4 ml) dodan je DIEA nanet na polimeru (0.14 mg, 0.52 mmola) i 4-hidroksipiperidin (53 mg, 0.52 mmola). Smešaje polako mešana na 70 °C tokom 4 sata. Tada je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je ratvoren u dihlorometanu (2 ml) i anizolu (0.5 ml). Dodana je trfluorosirćetna kiselina. Dobijeni svetio žuti rastvor je mešan na 40 °C preko noći dok nije postao sivkaste boje. Štavljenje direktno u jonoizmenjivačku kolonu (SCX mega bond elut, VARIAN, 5 g) ispran metanolom i eluiran sa 1.0 M amonijakom u metanolu. Odgovarajuće frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak je dva puta hromatografisan kroz silika gel (dihlorometan/1.0 M amonijak u metanolu, 85/5 kao eluent) da bi dao 3- bromo- 6-( 3- piperidin- 1 - il- propoksi)- 2-( 1 H- tienor3, 2- c] pirazol - 3-il)- l H- indol [29 mg, 23 %, Primer 61] kao purpurni prah. LC/MS: 475.08 (M+H), RT

= 2.55 minuta; ^H NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: 5 13.45 (s, IH), 11.59 (s, IH), 7.69 (d, J = 5.2Hz, IH), 7.27 (d, J = 8.3Hz, IH), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, IH), 6.91 (s, IH), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.60 (brs, IH), 3.99 (m, 2 H), 3.47 (m, IH), 2.80 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.73 (m,2H), 1.42 (m, 2H), 1.13 (m, 2H).

Primer 62

13-[ 6-( 3- piperidin- l- il- propoksi)- lH- indol- 2- il1- lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol - 5- il}- metanol

Stupanj 1. Rastvoru (4-bromo-tiofen-2-il)-metanola (25 g, 130 mmola) u dihlorometanu dodan je imidazol (9.7 g, 142 mmola) pa zatim terc-butildimetilsilil hlorid (23.4 g, 156 mmola). Bela suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Nerastvorljivi deo je otfiltriran. Filtrat je koncentrovan. Preostalo ulje je hromatogralisano kroz silika gel (mheptan/dihlorometan 90/10 kao eluent) da bi dao ( 44iromo- tiofen- 2- ilmetoksi)- terc43util- dimetil- silan [34.6 g, intermedijar (67)] kao žućkasto ulje. LC/MS 307.0 (M+H), RT= 4.38 minuta.

Stupanj 2.R tastvoru (44jromo-tiofen-241metoksi)-terc4.Hitil-dimetil-silana [34.6 g, 112.6 mmola, intermedijar (67)] na 0 °C u atmosferi azota dodan je 1.8 M LI)A rastvor u smeši tetrahidrofuran/heptan/etilbenzen (68.8 ml, 123.9 mmola). Zatim je dodan N-fonnil piridin (15 ml, 135.1 mmola). Tamno siva smešaje mešana na sobnoj temperaturi preki noći i zakaljena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Ekstrahovano je dva puta etil acetatom. Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je hromatografisan kroz silika gel (n-heptan/dihlorometan 90/10 kao eluent) da bi dao ( 3- bromo— 5- terc- butil- dimetil-silniloksimetil)- tiofen- 2- karbaldehid [30.1 g, 80%, intermedijar (68)].

Stupanj 3. Rastvoru 3-bromo—5-terc-butil-dimctil-silniloksimetil)-tiofen-2-karbaldehida [30.1 g, 89.7 mmola, intermedijar (68)] u etanolu (350 ml) dodan je benzofenon hidrazon (20 7, 104.7 mmola). Dobijeni žuti rastvor je mešan na refluksu tokom 6 sati.Rastvarač je tada uklonjen i ostatak hromatografisan kroz silika gel (n-heptan/dihlorometan 20/80 kao eluent) da bi dao N- benzihidriliden- N'-[ 1 -( 3- bromo- 5-( terc- butil- dimetil- silniloksimetil)- tiofen- 2- il]- metiliden- hidrazin [41.3 g, intermedijar (69)]. LC/MS: 515 (M+H), (detektovana dva izomera) RT= 4.17 minuta i 4.34 minuta.

Stupanj 4. Rastvoru_N-benzihidriliden-N'-[l-(3-bromo-5-(terc-butil-dimetil-silniloksimetil)-tiofen-2-il]-metiliden-hidrazina [41.2 g, 96.2 mmola, intermedijar (69)] u toluenu (500 ml) dodan je benzofenon hidrazon (18.9 g, 96.2 mmola), cezijum karbonat (44.3 g, 136.3 mmola) pa zatim Ll'-difenilfosfinoferocen (6.66 g, 12 mmola) i paladijum acetat (1.35 g, 6 mmola). Narandžasta smeša je mešana na 90 °C tokom 20 sati. Nerastvoreni deo je otfiltriran i filtrat koncentrovan. Ostatak je hromatografisan kroz silika gel (n-heptan/dihlorometan 90/10). Dobijeno tamno narandžasto ulje (45.7 g) je rastvoreno u etanolu (400 ml), pa zatim je dodana koncentrovana hlorovodonična kiselina (150 ml). Tamno crvena smeša je mešana na 75 °C preko noći. Dodan je 2.5 N rastvor natrijum hidroksida u vodi do neutralnog pH. Smeša je tada ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je hromatografisan kroz silika gel (n-heptan/etil acetat50/50 pa zatim 20/80 kao eluent) da bi se dobio ( 1 H- tieno[ 3, 2-clpirazol - 5- il)- lH-metanol [3.3 g, 27 %, intermedijar (70)] kao narandžasti prah

Stupanj 5. Rastvoru lH-tieno[3,2-c]pirazol -5-il)-lH-metanola [3.2 g, 20.8 mmola, intermedijar (70)] u dimetil formamidu (40 ml) dodani su kalijum hidroksid (3.5 g, 62.3 mmola) i jod (7.9 g, 31.1 mmol). Smešaje mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Dodan je koncentrovani rastvor natrijum bisulfita u vodi dok nije nestala narandžasta boja. Dobijena smešaje ekstrahovana više puta etil acetatom. Sakupljeni organski slojevi su sušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je mrvljen u dihlorometanu da bi dao ( 3- iodo- lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol - 5- ilVlH- metanol [5.3 g, 91 %, intermedijar (71)]. 'H NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: 813.23 (s, IH), 7.12 (s, IH), 5.64 (t, J = 6.6 Hz, IH), 4.63 (d, J = 6.5 Hz, IH).

Stupanj 6. 3-Iodo(lH-tieno[3,2-c]pirazol -5-il)-lH-metanolu [2.89 g, 10.3 mmola%, intermedijar (71] u formamidu (20 ml) dodan je imidazol (1.4 g, 20.6 mmola) i terc-butildimetilsili hlorid (2.63 g, 17.5 mmola). Dobijeni raastvor je mešan na sobnoj temperaturi 5 minuta. Tada je razblažen vodom i ekstrahovan dva puta etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je hromatografisan kroz silika gel (n-heptan/etil acetat 100/0 pa 90/10 pa zatim 70/30 kao eluent) da bi se dobio 5-( terc- butil- dimetil-silaniloksimetil)- 3- iodo- lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol [3.5 g, 85 %, intermedijar (72)] kao beli prah. LC/MS 395.0 (M+H), RT= 3.95 minuta.

Stupanj 7. 5-(Terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-3-iodo-lH-tieno[3,2-cjpirazolu [3.40 g, 8.62 mmola%, intermedijar (72)] u dihlorometanu (80 ml) dodan je DMAP (0.22 g, 1.72 mmola) i di-terc-butil dikarbonat (2.26 g, 10.34 mmola). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minura. Rastvarač je tada uklonjen. Ostatak je hromatografisan kroz silika gel (dihlorometan kao eluent) da bi sc dobio

terc-butil estar 5-( terc43util- dimetil- silaniloksimetil)- 3- iodo- lH- tieno[ 3. 2- c] pirazol- l -

karboksilne kiseline [3.57 g, 84%, intermedijar (73)]. LC/MS: 495.07 (M+H), R, = 4.37 minuta.

Stupanj 8. Rastvoru 6-(terc-butil-dimetil-silanoksi)lH-indol-2-boronske

kiseline [3.57 g, 9.13 mmola, intermedijar (74), pripremljen primenom postupka koji je opisan u Primeru 4-6 Međunarodne patentne prijave publikacija No WO 02/32861 ] i terc-butil estra 5-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-3-iodo-l H-tieno[3,2-c]pirazol-1 -karboksilne kiseline [3.47 g, 7.02, intemiedijar (73)] u rastvoru 1,4-dioksana (60 ml) dodan je [l,r-bis(dofenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (kompleks sa dihlorometanom (l.T)) (3.85 mg, 0.53 mmola). Dodan je vodeni rastvor (25 ml)

cezijum karbonata (9.14 g, 28.08 mmola). Smešaje mešana na 80 °C jedan sat. Ostavljeno je da se ohladi do sobne temperature, i ekstrahovano tri puta etil acetatom. Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je hromatografisan kroz silika gel (n-heptan/etil acetat 95/05 pa zatim 90/10 kao eluent) da bi se dobio terc- butil estar 24/ 1 - terc- butoksikarbonil- 5-( terc- butil- dimetil-

silaniloksimetil)- 3- iodo- lH- tieno[ 3, 2- c1pirazol- 3- iU- 6- ( terc- butil- dimetil- silaniloksi)-indoL 1 - karboksilne kiseline [3.8 g, 76%, intermedijar (75)]. LC/MS: 714.38 (M+H), Rt = 3.27 minuta.

Stupanj 9. Rastvoru terc-butil estra 2-[l-terc/butoksikarbonil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-6- (terc-butil-dimetil-silaniloksi)-indol-l-karboksilne kiseline [3.2 g, 4.5 mmola, intemiedijar (75)J u tetrahidrofuranu (30 ml) na 0 °C dodan je rastvor 1.0 M TBAF u tetrahidrofuranu. Zeleni rastvor je mešan na 0 °C dok reakcija nije završena i zatim razblažena vodom. Dobijena smešaje ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je hromatografisan kroz silika gel (dihlorometan/etil acetat 90/10 kao eluent) da bi se dobio terc- butil estar 2-( l- terc-

bntoksikarbonil- 5- hidroksiimetil- lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il)- 6- hidroksi- indol- 1-

karboksilne kiseline [1.5 g, 66%, intermedijar (76)]. LC/MS: 486.2 (M+H), RT= 3.30 minuta.

Stupanj 10. Suspenziji terc-butil estra 2-(l-terc-butoksikarbonil-5-hidroksiimetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6- hidroksi-indol-1-karboksilne kiseline [1.45 g. 2.99 mmola, intermedijar (76)] u 1,3-dibromopropanu (5 ml) dodan je cezijum karbonat (2.43 g, 7.48 mmola). Suspenzija je mešana na 80 °C tokom 3 sata. Ostavljeno je da se ohladi do sobne temperature. Nerastvorljivi deo je otfiltriran. Filtrat je hromatografisan na silika gelu (n-heptan/etil acetat, 100/0 pa zatim postepeno to 65/35 lao eluent) da bi se dobio dobio terc- butil estar 6-(3-bromo-propoksi)- 2-( 1 - terc- butoksikarbonil- 5- hidroksiimctil- lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il)-indol- 1 - karboksilne kiseline [990 mg, 55%,, intemiedijar (77)]. LC/MS: 606.1 (M+H), Rt - 3.22 minuta.

Stupanj 1 1. Terc-butil estru 6-(3-bromo-propoksi)-2-(l-terc-butoksikarbonil-5-hidroksiimetil-l H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-1-karboksilne kiseline [160 mg.

0.26 mmola, intemiedijar (77)] u acetonitrilu (4 ml) dodan je DIEA na polimeru (3.86 mmola/g, 135 mg, 0.62 mmola) i piperidin (52 ul, 0.52 mmola). Smešaje blago

mešana na 75 °C tokom 3 sata. PS-DIEA je otfiltriran i rastvarač uklonjen. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (dihlorometan/1.0 M amonijaku metanolu, 90/10 kao eluent) da bi se dobilo žuto ulje. Ono je rastvoreno u dihlorometanu (10 ml). Dodani su anizol (0.5 ml) i trifluorositćetna kiselina (0.5 ml). Dobijeni žuti rastvor je mešan na 45 °C preko noći i zatim direktno stavljen u jonoizmenjivačku kolonu (Varian, mega bond elut, 5 g), ispran metanolom i eluiran sa 1.0 M amonijakom u metanolu. Odgovarajuće frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak je mešan sa dihlorometanom da bi se dobio ( 34, 6-( 3- piperidin- 1 - il- propoksi)- 1 H- indol- 2- il]- 1H-tienor3, 2- c] pirazol - 5- il)- metanol [91 mg, 84%, primer 62] kao beli prah. LC/MS: 411.3 (M+H), RT = 2.42 minuta; !hNMR[300 Mhz, (CD3)2SO]: 5 13.05 (s, IH), 11.33 (s. IH), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.05 (s, IH), 6.91 (s, IH), 6.65 (dd, J, = 8.5 Hz, J2= 1.7 Hz, IH), 6.52 (s, IH), 5.65 (t, J = 5.7 Hz, IH), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45-2.36 (m, 6H), 1.89 (kvint, J = 6.7Hz, 2H), 1.49 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 1.39 (d, J = 5.2 Hz, 2H).

Primer 63

1- ll3-[ 6-( 3- piperidin- l- il- propoksi)- lH- indol- 2- il]- lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol - 5- ihnetil | -

piperidin- 4- ol

Stupanj 1. Terc-butil estru 6-(3-bromo-propoksi)-2-(l-terc-butoksikarbonil-5-hidroksiimetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-l-karboksilne kiseline [990 mg, 1.63 mmola, intermedijar (77)] u acetonitrilu (20 ml) dodan je DIEA na polimeru (3.83 mmola/g, 850 mg, 3.26 mmola) i piperidin (0.32 ml, 3.26 mmola). Smešaje blago mešana na 60 °C tokom 4 sata. PS-DIEA je otfiltriran i rastvarač uklonjen. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (dihlorometan/1.0 M amonijak u metanolu, 95/05 kao eluent) da bi se dobio terc- butil estar 2-( 1 - terc- butoksikarbonil- 5- hidroksimetil- 1H-tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- 6-( 3- piperidin- l- il- propoksi)- indol- l- karboksilne kiseline

[730 mg, 74%, intemiedijar (78 )] kao bela pena. LC/MS: 611.2 (M+H), RT= 3.05 minuta.

Stupanj 2. Terc-butil estru -2-(l-terc-butoksikarbonil-5-hidroksiimetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(3-piperidin-l-il-propoksi)-indol-l -karboksilne kiseline [1.21 g, 1.98 mmola, intermedijar (78 )] u dihlorometanu (25 ml) na 0 °C dodan je trietilamin (0.29 ml, 2.28 mmola) i metan sulfonil hlorid (0.34 ml, 4.40 mmola). Smešaje mešana na 0 °C tokom 30 minuta pa zatim na sobnoj temperaturi 4 sata. Razblažena je dihlorometanom i zatim isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (dihlorometan/metanol, 90/10 kao eluent) da bi se dobio terc- butil estar 2-( l- terc- butoksikarbonil- 5- metansulfoniloksimetil- lH-tieno[ 3. 2- c] pirazol- 3- il)- 6-( 3- piperidin- l- il- propoksi)- indol- 1- karboksilne kiseline

[0.85 g. 62%. intermedijar (79 )] kao žuta pena. LC/MS: 689.3 (M+H), R, = 2.58 minuta.

Stupanj 3. Terc-butil estru 2-(l-terc-butoksikarbonil-5-metansulfoniloksimetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(3-piperidin-l-il-propoksi)-indol-1-karboksilne kiseline [ 1 50 g. 0.26 mmola, intemiedijar (79 )] u dihlorometanu (5 ml) na 0 °C dodan je trietilamin (40 pl, 0.31 mmol) i 4-hiroksipiperidin (55 mg, 0.52 mmola). Smešaje mešana na 45 °C 15 sati i koncentrovana. Ostatak je je hromatografisan na silika gelu (dihloiomelan/1.0 M amonijak u metanolu, 90/10). Odgovarajuće frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (2 ml) i anizolu (0.5 ml). Dodana je trifluorosirćetna kiselina (0.5 ml). Rastvor je mešan na 45 °C tokom 3 sata. Tada je direktno stavljen u jonoizmenjivačku kolonu (Varian, Mega Bond Elut SCX, 5 g), ispran metanolom i eluiran sa 1.0 M amonijakom u metanolu. Odgovarajuće frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak je mešan sa dihlorometanom i hromatografisan na silika gelu (dihlorometan/metanol, 90/10 kao eluent) da bi se dobio 1 -( 3-[ 6-( 3- piperidin- 1 - il- propoksi)- 1 H- indol- 2- ill- lH-tieno[ 3, 2- c1pirazol - 5- ilmetil[- piperidin- 4- ol 119 mg, Primer 63] .<1>H NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: 5 13.01 (s, lh), 11.30 (s, IH), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.04 (s, IH), 6.90 (s, IH), 6.64 (dd, Jl= 8.6 Hz, J2= 2.1 Hz, IH), 4.54 (d, J= 4 Hz, IH), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.46 (m, IH), 2.77 (m, 2H), 2.49-2.35 (m, 6H), 2.15 (t, .1= 9.7 Hz, 2H), 1.90 (t, J- 6.7 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.55-1.30 (m, 8H).

Primer 64

2- { 5-[ 4-( 4- Fluoro- fenil)- piperazin- 1 - ilmetil]- 1 H- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il i - 6-( 3 -

piperidin- l- il- propoksi)- lH- indol

Ovo jedinjnje [LC/MS: 573.3 (M+H), RT= 2.17 minuta; 1II NMR [300 Mhz,

(CD3)2SO]:5 13.07 (s, IH), 11.30 (s, IH), 7.39 (d, I = 8.5 Hz, IH), 7.11 (s, III). 6.99 (m. 1 H), 6.92 (m, IH), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, IH), 6.53 (s, IH), 6.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H). 3.82 (s, 2H), 3.11 (brs, 2H), 2.64 (br s, 2H), 2.49-2.33 (m, 6H), 1.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.38 (m, 2H)] je pripremljeno u prinosu od 46% koristeći postupke slične onima u Primeru 63, sem stoje 1-(4-fluoro-phenil)-piperazinom zamenjen 4-hidroksipipeiidin u stupnju 3 Primera 63.

Primer 65

Metil- j 3-[ 6-( 3- piperidm- l- il- pr opoksi)- lH- indol- 2- il]- l H- tieno[ 3, 2- c| pirazol- 5-

il metil i - piridin- 2- il- amin

Ovo jedinjenje [LC/MS: 501.3 (M+H), RT= 1.93 minuta;<*>H NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: 5 13.01 (s, IH), 11.31 (s, III), 8.49 (d, J=4.5Hz, IH), 7.77 (m, IH), 7.47 (d, J = 8 Hz, IH), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.26 (t, J= 6.1 Hz, IH), 7.06 (s, IH), 6.90 (s, IH), 6.64 (d, J= 8.7H, IH), 6.52 (s, IH), 3.99 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.43 (m, 6H), 1.91 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.53 (m, 4H), 1.40 (m, 2H)] je pripremljeno u prinosu od 6% koristeći postupke slične onima u Primeru 63, sem što je metil-piridin-2-il-aminom zamenjen 44iidroksipiperidin u stupnju 3 Primera 63.

Example 66

Benzil- | 3-[ 6-( 3- pipeirdin- l- il- propoksi)- lH- indol- 2- il]- lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 5-

ilmetil | - amin

Ovo jedinjenje [LC/MS: 500.3 (M+H), RT = 1.68 minuta;<H>I NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: 5 13.00 (s, IH), 11.29 (s, IH), 7.42-7.20 (m, 6H), 7.04 (s, IH), 6.90 (d, J=2Hz, 1 H), 6.64 (dd, JI = 2.2 Hz, .12= 8.5Hz, IH), 6.53 (s, IH), 3.98 (t, .1= 6.5Hz. 2H), 3.93 (s, 2H), 3.76 (s, IH), 2.94 (bs, IH), 2.41 (t, L=1.9Hz, 2H), 2.34 (m, 4H), 1.88 (m, 211), 1.50 (m, 414), 1.38 (m, 2H)] je pripremljeno u prinosu od 37% koristeći postupke slične onima u Primeru 63, sem što je benzilaminom zamenjen 4-hidroksipiperidin u stupnju 3 Primera 63.

Example 67

6-( 3- Piperidin- l- iI- propoksi)- 2-[ 5-( 4- trifluorometil- piperidin- l - ilmetil)- lH- tieno[ 3, 2-

clpirazol- 3- ill- lH- indol

Ovo jedinjenje [LC/MS: 546.3 (M+H), RT= 1.66 minuta;<*>H NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: 5 13.03 (s, IH), 11.29 (s, IH), 7.39 (d, J=8.5Hz, IH), 7.07 (s, IH), 6.89 (s, IH), 6.63 (m, IH), 6.52 (s, IH), 3.98 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.01 (d, .1=11 Hz, 2H), 2.43-2.27 (m, 7H), 2.07 (t, J=10.8Hz), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.50 (m, 6H), 1.37 (m, 2H)] je pripremljeno u prinosu od 36% koristeći postupke slične onima u Primeru 63, sem stoje 4-trifluorometil-piridinom zamenjen 4-hidroksipiperidin u stupnju 3 Primera 63. Primer 68 [ 2-( 5- Piperidin- l- ilmetil- 1 H- tieno[ 3, 2- clpirazol - 3- il)- lH- indol- 5- ill- metanol

Stupanj 1. Terc-butil estru 5-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-3-iodo-liI-tieno[3,2-c]pirazoI-l-karboksilne kiseline [410 mg, 0.83 mmola, intermedijar (73)] u tetrahidrofuranu (5 ml) dodan je 1.0 M TBAF rastvor u tetrahidrofuranu (0.92 ml, 0.92 mmola) na 0 °C. Rastvor je mešan na 0 °C 1 sat. Rastvarač je uklonjen i ostatak hromatografisan na silka gelu (dihlorometan/etil acetat 90/10 kao eluent) da bi se dobio terc- butil estar 5-hidroksimetil-3-io do- lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 1- karboksilne kiseline [230 mg, 73 %, intermedijar (80)] kao beli prah. LC/MS: 380.97 (M+H), RT= 2.8 minuta.

Stupanj 2. Terc-butil estru 5-hidroksimetil-3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazoI-l - karboksilne kiseline [220 mg, 0.58 mmola, intemiedijar (80)] u dihlorometanu (5 ml) dodani su trietilamin (85 ul, 0.67 mmola) i metan sulfonil hlorid (50 ul, 0.67 mmola). Smešaje mešana na 0 °C 15 minuta pa zatim na sobnoj temperaturi 30 minuta. Rastvor je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio terc- butil estar 3- iodo- 5-metansulfoniloksimetil- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 1 - karboksilne kiseline [220 mg, 79 %, intemiedijar (81)] kao bela pena. LC/MS: 458.97 (M+H), RT= 3.39 minuta.

Stupanj 3. Terc-butil estru 3-iodo-5-metansulfoniloksimetil-tieno[3,2-c]pirazol-1-karboksilne kiseline_[210 mg, 0.46 mmola, intermedijar (81)] u dihlorometanu dodani su trietilamin (70 pl, 0.55 mmola) i piperidin (55 pl, 0.55 mmola). Smešaje mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen i ostatak hromatografisan na silika gelu (dihlorometan/etil acetat 95/05 kao eluent) da bi se dobio dobio terc- butil estar 3- iodo- 5- piperidin l- ilmetil- tieno[ 3, 2- c] pirazol- l-karboksilne kiseline [110 mg, 53 %, intermedijar (82)] kao bela pena. LC/MS: 448.0 (M+H), RT= 2.55 minuta.

Stupanj 4. Terc-butil estru 3-iodo-5-piperidin l-ilmetil-tieno[3,2-c]pirazol-l-karboksilne kiseline_[390 mg, 0.87 mmola, intermedijar (82)] u dioksanu dodani su terc-butil estar 5-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-lH-indol-2-boronske kiseline 1-karboksilne kiseline [450 mg, 1.13 mmola. Intermedijar (8), pripremljen kao što je opisano u Primeru 1-4 Međunarodne patentne prijave piblikacija No WO 02/32861], [l,l-bis(difenilfosfm)ferocen] dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom (1:1) (50 mg, 0.07 mmola), pa zatim cezijum karbonat (1.13 g, 3.48 mmola) i voda (3 ml). Smeša je mešana na 80 °C tokom 3 sata. Potom je ekstrahovana tri puta etil acetatom. Organski sloj jesušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Uljani ostatak je hromatografisan na silika gelu (dihloromeran/metanol, 95/50 kao eluent) da bi sedobio terc- butil estar 2-( l- terc- butoksikarbonil- 5- piperidin l- ilmetil- tieno[ 3, 2-c] pirazol- 3- il)- 5-( terc- butil- dimetilsilanoksimetil)- indol- 1- karboksilne kiseline [310

mg, 53 %, intemiedijar (83)] kao beli prah. LC/MS: 681.33 (M+H), RT = 3.88 minuta.

Stupanj 5. Terc-butil estm 2-(l-terc-butoksikarbonil-5-piperidin 1-ilmetil-tieno[3,2-c]pirazol—3-il)-5-(terc-butil-dimetilsilanoksimetil)-indol-1-karboksilne kiseline [530 mg, 0.78 mmola, intemiedijar (83)] u tetrahidrofuranu (10 ml) na 0 °C dodan je IM rastvor TBAF u tetrahidrofuranu (0.86, 0.86 mmola). Smešaje mešana na 0 °C 2 sata. Razblažena je etil acetatom i isprana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (n-heptan/etil acetat, 80/20 kao eluent) da bi se dobio terc- butil estar 2- fl - terc- butoksikarbonil- 5- piperidin l- ilmetil- tieno[ 3, 2-c] pirazol— 3- il)- 5- hidroksimetil) indo 1- 1- karboksilne kiseline [305 mg, 70 %, intemiedijar (84)] kao bela pena. LC/MS: 567.3 (M+H), RT= .2.89 minuta.

Stupanj 6. Terc-butil estni 2-(l-terc-butoksikarbonil-5-piperidin 1-ilmetil-tieno[3,2-c]pirazol—3-il)-5-hidroksimetil)indol-1-karboksilne kiseline_[280 mg, 0.50 mmola, intemiedijar (84)] u smeši tetrahidrofurana (5 ml) i vode (1 ml) dodan je natrijum hidroksid (150 mg, 3.75 mmola). Smešaje mešana na 65 °C preko noći. Razblažena je etil acetatom. Smešaje isprana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Sakupljeni organski slojevi su sušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (dihlorometan/1.0 M amonijak u matenolu 95/05 pa zatim 50/50 kao eluent) da bi se dobio [ 2-( 5- piperidin- l- ilmetil- lH- tieno[ 3, 2-c] pirazol - 3- il)- lH- indol- 5- il]- metanol (10 mg, 5%, Primer 68) kao beli prah.. LC/MS: 367.1 (M+H), RT = 2.22 minuta; *H NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: § 13.08 (s, IH), 11.45 (s, IH), 7.47 (s, IH), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.07 (s, IH), 7.05 (s, IH), 6.57 (s, IH), 4.98 (m, IH), 4.53 (d, J= 5.8Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.44 (m, 4H), 1.53 (m, 4H), 1.42 (m, 2H).

Primer 69

1 - j3-[ 2-( 5- benziloksimetil- lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol -3-il)- lH- indol- 6- iloksil- propilj -

pi peridin- 4- ol

Stupanj l.(4-Bromo-tiofen-2-il)metanolu [18.8 g, 97.4 mmola, intermedijai" (85)] u tetrahidrofuranu (200 ml) dodan je natrijum hidrid (3.9 g, 97.4 mmola) na 0 °C u atmosferi azota. Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodan je tetrabutilamonijum jodid (3.6 g, 9.7 mmola) pa zatim benzil bromid (11.6 ml, 07.4 mmola). Smešaje mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dodana je voda. Dobijena smešaje ekstrahovana dietil etrom. Etarski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (n-heptan/etil acetat, 90/10 kao eluent) da bi se dobio 2 43enziloksimetil- 443romo- tiofen [29.2 g, intermedijar (86)] kao žuto ulje. LC/MS: 289.96 (M+H), R, = .3.68 minuta.

Stupanj 2. 2-Benziloksiraetil4-bromotiofenu [29.2 g, 103 mmola, intermedijar (86)] u tetrahidrofuranu (100 ml) dodan je u kapima 1.8 M rastvor LDA u tetrahidrofuranu (63 ml. 113 mmola) na 0 °C u atmosferi azota. Rastvor je mešan na 0 °C tokom 30 minuta. Tada je dodan N-formil piperidin (13.75 ml, 127 mmola) i reakcija mešana na 0 °C 45 minuta, na sobnoj temperaturi 15 minuta, i zakaljena zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Smešaje ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Uljasti ostatak je hromatografisan na silika gelu (n4ieptan/etil acetat. 90/10 kao eluent) da bi se dobio 5- benziloksimetil- 3- bromo- tiofen- 2- karbaIdehid [23.3 g, intermedijar (87)] kao narandžasto ulje.

Stupanj 3. 5-Benziloksimetil-3-bromo-tiofen-2-karbaldehidu [23.2 g, 74.6

mmola, intemiedijar (87)] u etanolu dodan je hidazon benzofenon (16.1 g, 82 mmola). Smešaje mešana na 80 °C preko noći. Rastvarač je uklonjen. Ulje koje je preostalo je hromatografisano na silika gelu (n-heptan/etil acetat. 60/40 pa zatim 0/100 kao eluent) da bi se dobio N43enzilhidrilen- Nl4/ l-( 543enziloksimetil- 3 43romo- tiofen- 2- il)-metiliden] 4iidrazin [34.1 g, 68%, dva stupnja, intemiedijar (88)] kao žuta voskasta čvrsta supsranca. LC/MS: 489.0 (M+H), RT= .1.48 minuta i 1.84 minuta.

Stupanj 4. Ndoenzilhidrilen^^fl^Sdjenziloksimetil^d^romo-tiofen^-il)-metiliden]4iidrazinu [34 g, 69.5 mmola, intermedijar (88)] u toluenu (500 ml) dodani su hidrazon benzofenon (16.4 83.4 mmola), cezijum karbonat (38.4 g, 1 18.2 mmola). l.l'-dii fenil losfinoferocen (5.8 g, 10.4 mmola), ipaladijum (II) acetat (1.17 g, 5.2 mmola). Suspenzija je mešana na 90 °C u atmosferi azota dok reakcija nije završena. Rastvarač je uklonjen. Uljasti ostatak je hromatografisan (etil acetat/ n-heptan 10/90 kao eluent) da bi se dobilo narandžasto ulje. Ono je rastvoreno u etanolu (350 ml). Dodana je koncentrovana hlorovodonična kiselina (100 ml). Tamna smeša je mešana na 80 °C tokom 1 5 sati pa zatim razblažena vodom. Ekstrahovana je etil acetatom. Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (n-heptan/etil acetat. 80/20 pa 50/50 kao eluent) da bi se dobio 5- benziloksinietil- l H- lieno[ 3, 2- c] pitazol [5.2 g, 37% intermedijar (89)] kao narandžasti prah. LC/MS: 245.1 (M+H), Rp = 2.83 minuta.<U>d NMR [300 Mhz,

i( l>?);S(> : tautomer 1: 5 12.97 (s, IH), 7.73 (s, IH), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.15-7.05

(m,lH), 4.71 (s, 2H), 4.55 (s, 2H) tautomer 2: 5 13.27 (br s, IH), 7.98 (s, IH), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.15-7.05 (m,lH), 4.71 (s, 2H), 4.55 (s, 2H).

Stupanj 5. 5- Benziloksimetil- 3- iodo- lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol [<i>ntemiedijar (90), LC/MS: 371.0 (M+H), RT= 3.49 minuta] je pripremljen u prinosu od 77% koristeći postupak sličan onome u Primeru 5A, osini stoje 5-benziloksimelil-lH-iieno[3,2-cjpirazolom [intermedijar (89)] zamenjen lH-tieno[3,2-c]pirazol.

Stupanj 6 Terc- butil estar 5- benziloksimetil- 3- iodo- lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol 1-karboksilne kiseline [intermedijar (91)] je pripremljen u prinosu od 100% koristeći postupak sličan onome u Primeru 5B, osim stoje 5-benziloksimetil-3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazolom [intermedijar (90)] zamenjen 3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazol.

Stupanj 7. Terc- butil estar 2-( 5- Benziloksimetil- l- terc- butoksikarbonil- lH-tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- 6-( terc- butil- dimetil- silaniloksi)- indol- 1- karboksilne kiseline

[Intermedijare (92)] je pripremljen u prinosu od 39% koristeći postupke slične onima u Primeru 5C, sem što je terc-butil estrom 5-benziloksimetil-3-iodo-tieno[3,2-c]porazol-l-karboksilne kiseline [Intemiedijar (91)] zamenjen terc butil estar 3-iodo-tieno[3,2c]pirazol-l-karboksilne kiseline i 6-(terc-butil-dimetil-silanoksi)-l-(terc-butoksikarbonil)-lH-indol-2-boronskom kiselina [Intemiedijar (74), pripremljenom primenom postupka opisanog u Primeru 4-6 Međunarodne patentne pijave publikacija. VVO 02/32861] zamenjena 5-(terc-butil-dimetil-silanoksi)-l -(terc-butoksikarbonil)-lH-indol-2-boronska kiselina.

Stupanj 8. 2-(5-Benziloksinietil-l-terc-butoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-hidroksi-indol-l-karboksilna kiselina terc-butil estar [Intermedijar (93), LC/MS: 576.2 (M+H), Rj- = 4.0 minuta] je pripremljen u prinosu od 33% koristeći postupke slične onima u Primeru 5D, sem što je terc-butil estrom 2-(5-benziloksimetil-l-terc-butoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-indol-l-karboksilne kiseline [Intermedijar (92)] zamenjen terc.butil estar 2-(l-terc-butoksikarbonil-lH-tieno[3,2c]pirazol-3-il)-5-(terc-butil-dimetil-silanoksi)-indol-l -karboksilne kiseline..

Stupanj 9. Terc butil estar 2-( 5- benziloksimetil- l- terc- butoksikarbonil- lH-tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- 6-( 3- bromo- propoksi)- indol- l- karboksilne kiseline

[Intermedijar (94), LC/MS: 696.0 (M+H), Rj = 4.82 minuta] je pripremljen u prinosu od 72% koristeći postupke slične onima opisanim u Primeru 5E, osim sto je terc-butil estrom 2-(5-benziloksimetil-l-terc-butoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-hidroksi-indoL 1-karboksilne kiseline [Intermedijar (93)] zamenjen ter-butil estar 2- (l-tcrc-butoksikarbonil-lH-tieno[3,2c]pirazol-3-il)-5-hidroksi-indol-l-karboksilne kiseliner.

Stupanj 10. 1 - { 3-[ 2-( 5- Benziloksimetil- 1 H- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- l H- indol-6- iloksi 1- propil\- piperidin- 4- ol [ Example 69, LC/MS: 517.1 (M+H), RT= 3.02

minuta;lH NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: 8 13.17 (brs,IH), 11.35 (brs, IH), 7.45-7.25 (m, 6H), 7.20 (s, IH), 6.91 (d, J= 1.7 Hz, IH), 6.65 (dd, Jl=8.6Hz, J2=2.1 Hz, IH), 6.55 (s, IH), 4.78 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.53 (m, IH), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 (m, IH), 2.72 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).] je pripremljen u prinosu od 52%o koristći postupke slične onima u Stupnju 6 Primera 5, sem stoje terc-butil estrom 2-(5-benziloksimetil-l-terc-butoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(3-bromo-propoksi)-indol-l - karboksilne kiseline [Intemiedijar (94)] zamenjen terc butil estar 5-(3-bromo-propoksi)-2-(l-terc-butoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indol-1-karboksilne kiseline, i 4-hidroksipiperidmom zamenjen pipendm.

Primer 70

3- [ 2- 1 H- Tieno[ 3, 2- c] pirazol - 3- il)- lH- indol- 6- il]- pentan- 3- ol

Terc-butil estm 6-metil estru 2-(l-terc-butoksikarbonil 111-I'ieno[3,2-cJpirazol

-3-il)-indol-l,6-dikarboksilne kiseline [250 mg, 0.5 mmola, intermedijar (36)] u tetrahidrofuranu (5 ml) dodan je 1.0 M rastvor etil magnezijum bromida u

tetrahidrofuranu (2.5 ml, 2.5 mmola) na -45 °C u atmosferi azota. Ostavljeno je da sa smeša zagreje i meša na sobnoj temperaturi 3 sata. Zatim je dodano dodatnih 2 ml rastvora etil magnezijum bromida. Dobijem rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Tada je zakaljen smešom zasićenog rastvora soli i zasićenog rastvora amonijum hlorida i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (n-heptan/etil acetat. 50/50 kao eluent) da bi se dobio 3-[ 2- lH- tieno[ 3, 2- clpirazol - 3- il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol [137 mg, 92% Primer 70] kao beli prah. RT= 3.07

minuta; ifl NMR [300 Mhz, (CTJ^SO]: 5 13.18 (s, IH), 11.43 (s, IH), 7.73 (d, .1 = 5.2 Hz, IH), 7.50 (s, IH), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.18 (d, J = 5.2 Hz, IH), 6.94 (dd,

.11 = 1.1 Hz, J2= 8.4 Hz, IH), 6.56 (d, J = 1.5 Hz, IH), 4.41 (s, IH), 1.76 (m,4H), 0.66 (t, J = 6.2 Hz, 6H). Primer 71 3-[ 2-( 5- Benziloksimetil)- lH- tieno[ 3, 2- clpirazol - 3- il)- lH- indol- 6- il]-pentan-3-ol

Stupanj 1. Terc-butil estru 5-benziloksimetil-3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazol 1-karboksilne kiseline_[1.78 g, 3.78 mmola, intermedijar (91)] u 1,4-dioksanu dodani su sukcesivno bakar jodid (0.07 g, 0.38 mmola), [l,l-bis(difenilfosfm)ferocen] dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom (1:1) (0.14 g, 0.19 mmola), i trimetiI(indol-l ,6-dikarboksilna kiselina, 1-tercbutil estar 6 metil estarjkalaj [4.1 g, 9.45 mmola, intermedijar (37)]. Smešaje mešana na 90 °C tokom 5 sati pa zatim na sobnoj temperaturi 2 sata. Razblažena je etil acetatom i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (n-heptan/etil acetat. 80/20 pa 0/100 kao eluent) da bi se dobio 1- terc- butil estar 6-

metil estar 2-( 5- benziloksimetil)- lH- tieno| 3, 2-c]pirazo l - 3- il)- 1 H- indol- 1, 6-

dikarboksilne kiseline [1.66 g, 71%, intermedijar (96) LC/MS: 618.3 (M+H), R, = 4.57 minuta] kao žuti prah i 1- terc- butil estar 6- metil estar 2-( 5- benziloksimetil- l -

terc- butoksikarbonil- lH- tieno[ 3, 2- c1pirazol - 3H- indol- 1, 6- dikarboksilne kiseline

[0.37 g, 19%, intemiedijar (95) LC/MS: 518.2 (M+H), RT= 3.87 minuta] kao zeleni prah.

Stupanj 2.1-Terc-butil estru 6-metil estru 2-(5-benziloksimetil-l-tercbutoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol -3-il)-lH-indol-l,6-dikarboksilne kiseline [0.35 g, 0.68 mmola, intermedijar (95)] u tetrahidrofuranu (5 ml) na -78 °C u atmosferi azota dodan je 1.0 M rastvor etil magnezijum bromida u tetrahidrofuranu (1.7 ml, 1.7 mmola). Smešaje mešana na -78 °C 1 sat. Dodano je još 1.7 ml etil magnezijum bromida. Temperatura je podignuta na -45 °C i smeša mešana 1 sat. l ađa je ostavljeno da se smeša zagreje do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je zakaljena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (dihlorometan/etil acetat. 50/50 kao eluent) da bi se dobio 3-[ 2-( 5- benziloksimetil)- lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol - 3- il)- lH- indol- 6- il]- pentan- 3-<p>j [95 mg. 61%, Primer 71] kao bež prah.. LC/MS: 446.3 (M+H), RT= 3.19 minuta.

IH NMR [300 Mhz, (CD3)2SO]: 5 13.18 (s, IH), 11.44 (s, IH), 7.50 (s, IH), 7.45 (s, IH), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.36 (m, 5H), 7.21 (s, IH), 6.93 (m, IH), 6.55 (d, J - 1.2 Hz, IH). 4.78 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.43 (s, IH), 1.75 (m, 4H), 0.66 (ni, 6H).

Primer 72

[ 2-( 5- bcnziloksimetil- lH- tieno[ 3, 2- clpirazol - 3- il)- 1 LI- indol- 6- il j- di- piridin- 2- ii-

metanol

2-Bromopiridinu (305 mg, 1.9 mmola) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (2 ml) na -78 °C u atmosferi azota, odan je 2.5 M rastvor n-butil litijuma u tetrahidrofuranu (0.76 ml, 1.9 mmola). Dodan je rastvor 1-terc-butil estar 6-metil estar 2-(5-benziloksimetil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol -3-il)-lH-indol-l,6-dikarboksilne kiseline [160 mg, 0.38 mmola, intermedijar (96)] u tetrahodrofuranu (5 ml). Tamna smešaje ostavljena da st polako zagreje do sobne temperature. Zakaljena je zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ektrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (dihlorometan/etil acetat. 50/50 kao eluent) da bi se dobio [ 2-( 5- benziloksimetil-lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol - 3- il)- lH- indol- 6- il]- di- piridin- 2- il- metanol [60 mg, 33%, Primer 72] kao beli prah. LC/MS: 544.2 (M+H), RT= 2.65 minuta.<l>U NMR [300

Mhz, (CD3)2SO]: 5 13.19 (brs, IH), 11.45 (brs, IH), 8.49 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43-7.26 (m, 9H), 7.19 (s, IH), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.73 (d, J = 3.7 Hz, IH), 6.57 (s, IH), 4.77 (s, 2H), 4.58 (s, 2H).

Sledeća jedinjenja mogu biti pripremljena primenom ili adaptacijom postupaka koji su ovde ranije opisani:

Example 73

1 - 13-[ 6-( 1 - ethil- 1 - hidroksi- propil)-! H- indol- 2- ill- 1 H- tieno[3.2-c] pirazol- 5- ilmetil} -

pipei idin- 4- ol

Example 74

3-[ 2-( 5- dimetilaminometil- lH- tieno[ 3, 2- c] pirazol- 3- il)- iH- indol- 6- il]- pentan- 3- ol

Example 75

3 -( 2- j 5-[ 4-( piridin- 4- iloksi)- piperidin- 1 - ilmetil]- 1 H- tieno[ l , 2- c] pirazol- 3 - il) - 1H-indol- 6- il)- pentan- 3- ol

Example 76

3-[ 2-( 5- piperazin- l- ilmetil- lH- tieno[ 3, 2- c1pirazol- 3- il)- lH- indol- 6- ill- pentan- 3- ol

Example 77

3-[ 2-( 5- piperazin- l- il- lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il)- lH- indol- 6- il]- pentan- 3- oi

Example 78

3- l2-[ 5- f3- ciklopropil- ri, 2, 41oksadiazol- 5- il)- lH- tienor3, 2- clpirazol- 3- ill4

6- ilj - pentan- 3- ol

Example 79

3- r2-( 5- piridin- 441- lH4ienor3. 2- c1pirazol- 341)- lH- indol- 6- il1- pentan- 3- ol

Example 80 bis-( 1 - metil - piperidin- 44n-[ 2-( lH- tieno[ 3, 2- c1pirazol- 341)- lH4ndol- 6- ill- methanol

Example 81

342-( 5- dilfuorometiM

Example 82

4-[2-(lH- tieno[ 3, 2- c]pirazol-3-il)-lH-indo l- 6- il1- piperidin-4-ol

Example 83

6-( 4- fluoro- piperidin- 441)- 2-( lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 341) 4H4n

Examplc 84 242-( lH- tienor3- 2- c1pirazol- 3- il)- lH- indol- 6- ill4) utan- 2- ol

Example 85

142-( lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 341)- lH- indol- 6- in- etanon

Examplc 86 34 3- pipevidin- 441- 241H- tieno| 3, 2- clpirazol- 341)- lH4ndol- 6411-pentan^3j^|

Example 87

3-[ 3- piridin- 4- il- 2-( l^

Example 88

343-( 4- metiI- piperazii>141)- 241H4ieno^

ol

Example 89

34^ 3- moi4olin- 441metil- 2-( lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 341)- lH- indol- 641]- pentan- 3- ol

Example 90 4-[ 2- f 1 H- tieno[312-clpirazol- 34r)- lH4ndol- 6411- tetrahidro- piran- 4- ol

Example 91

3- 12- f S-( l - hidroksi- l- metil- etil)- lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il1- lH- indol- 6- iU- pentan- 3-ol

Example 92

3-[ 2-( 5- metoksimetil- lH- tienor3, 2- clpirazol- 3- il)- 3- piridin- 4- il- lH- indol- 6- il]-pentan- 3- ol

Example 93

4-[ 2-( 5- metoksimetil- lH- tieno[ 312- clpirazol- 3- il)- lH- indol- 6- il1- tetrahidro- piran- 4- ol

Example 94

3-[ 2-( 5- metoksiinetil- lH- tieno[ 3, 2- clpirazol- 3- il)- 3- piperazin- l- il- lH- indol- 6- ill-

pentan-3-ol

Example 95

3-[ 2-( 5- metoksimetil- lH4^^

pentan- 3- ol

Example 96

2- 13-[ 6-( 1 - etil- 1 - hidroksi- propil)- 1 H- indol- 2- ill- 1 H- tienor3, 2- clpirazol-5-il} -

tetrahidro- furan- 3- karbonitril

Example 97

3-| 2-( 5- metoksimetil- lH- tienopi2- c| pirazol- 3- il)- 3- metil- lH- indol- 6- il]- pentan- 3- ol

Example 98

3- r2-( 5- metoksim^

pentan- 3- ol

Detaljno stupnjevi sinteze za Primer 22 sz opisani u tekstu koji sledi i u Slici 1: Pozivajući se na Sliku 1, intermedijarna jedinjenja (1), (2), (3), (4), (5), (6) i (7) su napravljena kako sledi

Intermedijar (1)

(4-Bromo-tiofen-2-ilmetil)dimetiI-amin

Rastvoru 4.bromo-2-tiofen karboksaldehida (5 g, 26.2 mmola) u 1.2-dihloroetanu (50 ml) dodan je triacetoksiborohidrid (8.3 g, 39.3 mmola) i dimetilamin (14.5 ml. 28.8 mmola) pa zatim sirćetna kiselina (1.55 ml, 39.3 mmola). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Nerastvorljivi deo je filitriran i ispran dietil etrom. Matična tečnost je koncentrovana. Dobijeno gusto ulje je hromatogralisano na silika gelu (dihlorometan - 1.0 M amonijak u metanolu, 95/05 do 89/10 kao eluent) da bi se dobilo narandžasto ulje. Ono je rastvoreno u dihlorometanu i isprano zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio (4-bromo-tiofen-2-ilmetil)dimetil-amin [4.08 g, 71%. intermedijar (I)] kao narandžasto ulje. LC/MS: 219.99 m/e (M+H). RT = 0.63 minuta.

Intermedijar (2)

3-Bromo-5-dimetilaminometil-tiofen-2-karbaldehid

(4-Bromo-tiofen-2-ilmetil)dimetil-aminu [4.08 g, 18.5 mmola, intermedijar (1)] u tetrahidrofuranu (40 ml) na 0 °C u atmosferi azota dodan je litijum diizopropilamin (2.0 M u tetrahidrofuran pcntanu od Aldrich chcmicals, 20.4 mmol). Narandžasti rastvor je mešan na 0 °C tokom 30 minuta. Zatim je dodan N-formilpiperidin (2.5 ml, 22.2 mmola). Ostavljeno je da se smeša meša na 0 °C 1 sat. Razblažena je etil acetatom i isprana zasićenim rastvorom soli, sušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana. Dobijeno narandžasto ulje je hromatografisano na silika gelu (dihlorometan - 1.0 M amonijak u metanolu. 95/05 kao eluent) da bi se dobio 343romo-5-dimetilaminometil-tiofen-24carbaldehid [4.4 g, intermedijar (2)] kao narandžasto ulje. LC/MS: RT= 0.47 minuta, 247.98 m/e (M+H). Intermedijar (3) [5-(Benzhidriliden4ridrazonometil)-443romo-tiofen-2-ilmetil]-dimetil-amin 343romo-5-dimetilaminometil-tiofen-24carbaldehidu [4.30 g, 1 7.3 mmola), intermedijar (2)] u etanolu (40 ml) dodan je benzofenon hidrazon (3.75 g, 19.0 mmola). Rastvor je zagrevan na 65 °C tokom 5 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (ndieptan/etil acetat. 90/10 kao eluent) da bi se dobio [5-(benzhidriliden4iidrazonometil)-44)romo-liofen-24lmetil]-dimetil-amin [5.57 g, 75%, intermedijar (3)] kao narandžasto ulje. LC/MS: R, = 2.72 minuta, 426.05 m/e (M+H). Intermedijar (4) [4-(N'43enzhidriliden4iidrazino)-5-(54oenzilhidrilidei>hidrazonometil)-tiofen-2-ilmetil]-dimetil-amin

Jedinjenju (3) (5.5 g, 12.9 mmola) u rastvoru u toluenu (100 ml) dodan je benzofenon hidrazon (3.03 g, 14.4 mmola), cezijum karbonat (7.15 g, 21.9 mmola), paladijum diacetat (0.22 g, 2.80 mmola) i 1,1 '-bis(difenil fosfinoj-fcrgoccn (1.07 g, 1.94 mmola). Dobijena suspenzija je zagrevana na 100 °C tokom 4Vi sata. Rastvarač je tada ukljonjen pod sniženim pritiskom. Uljani ostatak je je hromatografisan na silika gelu (dihlorometan - 1 metanol. 100:0 do 90:10 kao eluent) da bi se dobio [4-(N'-Benzhidriliden4.iidrazino)-5-(545eznzilhidriliden-hidrazonometil)-tiofen-2-ilmetil]-dimetil-amin [6.98 g, 100%, intermedijar (4)] kao narandžasta pena. LC/MS: R, = 3.38 minuta, 542.21 m/e (M+H).

Intermedijar (5)

Dimetil -(1 H-tieno[3,2-c]pirazol -341metil)-amin

[4-(N'43enzhidriliden-hidrazino)-5-(54jeznzilhidriliden-hidrazonometiI)-tiofen-241metil]-dimetil-aminu [intermedijar (4)] u etanolu (100 ml) dodano je 50 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline. Tamno crvena smešaje mešana na 85 °C tokom 2 sata. Dodana je voda, pa zatim čvrsti natrijum karbonat do lako baznog pH. Reakciona smešaje tada ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organski sloj je sušen

iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je hromatografisan (etil acetat - 1.0 M amonijak u metanolu, 90:10 kao eluoent) da bi se dobio dimetil -(lH-tieno[3,2-cjpirazol -3-ilmetil)-amin [1.06 g, 45%, intermedijar (5)] kao braon čvtrsta supstanca. LC/MS: RT= 0.4 minuta, 182.09 m/e (M+H).

Intermedijar (6)

(34odo-lH-tieno[3,2-c]pirazol -3-ilmetil)-dimetil amin

Dimetil -(lH-tieno[3,2-c]pirazol -3-ilmetil)-aminu [1 g, 5.51 mmola, intermedijar(5)j u rastvoru u dimetilformamidu (10 ml) dodan je jod (2.1 g, 8.3 mmola) i kalijum hidroksid (0.930 g, 16.5 mmola). Tamna smešaje mešana na sobnoj temperaturi 5 sati. Dodan je rastvor natrijum bisulfita u vodi. Dobijena suspenzija je tada ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organski sloj je sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je hromatografisan (etil acetat - 1.0 M amonijak u metanolu, 90:10 kao eluoent) da bi se dobio (3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazol -3-ilmetil)-dimetil-amin [0.87 g, 51%>, intermedijar (6)] kao bež prah. LC/MS: RT=1.20 minuta, 307.98 m/e (M+H).

Intermedijar (7)

Tercdjutil estar 5-dimetilaminometil-3-iodo-tieno[3,2-c]pirazol -l4carboksilne kiseline

(3-Iođo-lILtieno[3,2-c]pirazol -3-ilmetil)-dimetil aminu [0.77 g, 2.50 mmola, intermedijar (6)] kao suspenziji u dihlorometanu (10 ml) dodan je trietilamin (0.36 ml, 2.75 mmola), terc-butilkarbonil anhidrid (0.66 g, 3.00 mmola) i 4-dimetil aminopiridin (60 mg, 0.2 mmola). Suspenzija je brzo prešla u rastvor. Rastvarač je

tada uklonjen. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (etil acetat kao eluent) da bi se dobio terc-butil estar 5-dimetilaminometil-3-iodo-tieno[3,2-c]pirazol -1-karboksilne kiseline amin [960 mg, 94%, intermedijar (7)] kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS: RT= 2.07 minuta, 408.01 m/e (M+H).

IN VITRO PROCEDURE ZA ITK

Anti- CD- 3 stimulisana IL- 4 analiza iz Murine splenocita

Uvod

Tirozin kinaza ITK je uključena u intracelularnu signalizaciju indukovanu sa više površinskih receptora limfocita. Pošto miševi koji imaju nedostatak ITK pokazuju slabljenje produkcije IL-4 iz T ćelija, ćelijski bazirana analiza za produkciju IL-4 je korišćena za određivanje ćelijske potencije inhibitora ITK ovog pronalaska. U ovoj analizi nivo L-4 je meren na mcdijumu anti-CD-3-stimulisanih murine splenocita. i određivana je sposobnost jedinjenja ovog pronalaska da inhibiraju ovaj proces.

Uslovi analize

Slezine miševa roda BALB/c su izolovane i korišćene da se pipremi suspenzija mešamh splentocita. Slezine su homogenizovane ćelijskom cediljkom (Falcon Cat#352350 i špric od 5 ml) u RPMI medijumu. Smešaje centrifugirana. i granule suspendovane u 3 ml Red Blood Cell Lysung Buffer (Sigma Cat#7757) i ostavljene 10 minuta na sobnoj temperaturi. Ćelije su ponovo centrifugirane, i ponovo suspendovane u RPMI sa 10% FBS i propuštene kroz ćelijsku cediljku. Ukupan broj ćelija je određen hemocitometrom.

Splenociti su podešeni na gustinu ćelija od 10 miliona po ml RPMI medijtima snabdevenog sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS) i 100 uls suspenzije po ćeliji

stavljeno na 96 ćelijsku ploču sa okruglim dnom. 50 uls RPMI medijuma koji sadrži 4 x finalnu koncentraciju test jedinjenja je dodano svakoj ćeliji. Za određivanje IC50 korišćene su sledeće koncentracije. Početna koncentracija jc 10 uM i zatim 7 serija sa razblaženjem 1:3, i svaka koncentracija jedinjenja je stavljena u po tri ćelije. Dodano je 50 ul 4 x koncentracije. Ćelijska kultira je tada stimulisana dodatkom 50 ul 4tig/ml rastvora anli-CD3 antitela, (BD Bioscience Cat# 553166) načinjena u RPMI plus 10%> FBS medijumu, i inkubirana na 37 °C u C02 inkubatoru tokom 3 dana. Na kraju

trećeg dana inkubacije, medijum kulture je uzet i 50 uls korišćeno za analizu produkcije sa ELISA (IL-4 ELISA pribor od R&D Systems, city. Cat# M4000 pribor) prema standardnim uslovima koje je opisao proizvođač.

Nivoi IL-4 su grafički prikazani u funkciji koncentracije jedinjenja. Koncentracija jedinjenja koja daje 50% inhibicije IL-4, nazvana IC50(IL-4), je određena iz dobijene krive.

Postupak analize

1. Dodaj 100 ul lX10E7/ml mišjih splenocita u RPMI plus 10% FBS medijum u 96 ćelijsku ploču sa okruglim dnom. 2. Dodaj 50 ul Itk jedinjenja (4 x finalna koncentracija) u RPMI plus 10%

FBS medijum.

3. Dodaj 50 ul 4 ug/ml anti-CD3 antitela u RPMI plus 10% FBS medijum.

4. Inkubiraj na 37 °C u C02 inkubatoru 3 dana.

5. Prebaci 150 ul mcdijuma kulture u svežu ploču.

6. 50 ul medijuma je podvrgnuto Elisa analizi (pribor R&D Cal// M4000).

FlashPlate ITK protokol za određivanje inhibicije ITK

ITK kinaza je proizvedena sa N-terminalnim proteinom koji vezuje maltozu (MW =

-114 kDa) koristeći Baculovirus ekspresioni sistem. Transfer radioktivnog [y -<3>,P] fosfata od [y -33P]ATP do ITK za vreme autofosforilacije ITK je meren scintilacionim brojačem. Streptavidinom obložene FlashPlate PlusIM 384 ćelijske mikroploče (PerkinElmer Life Sciences) su dizajnirane ze radiometrijske analize u ploči. Unutrašnjost svake ploče je trajno obložena tankim slojem scintilanta i kovalntno vezanim slojem Streptavidina. ITK je inkubiran sa [y -<33>P]ATP, biotiniliziranim anti-MBP antitelima (Cell Signaling Technology<1M>) i test jedinjenjem u 384-ćeIijskoj streptavidinom obloženoj FlashPlate. Biotinilizirani anti-MBP se čvrsto vezuje za MBP-obeležen ITK i unakrsno ga povezuje sa Streptavidinom na površini ploče. 33P-ATP koji nije reagovaoje ispran i<33>P-ATP-fosforilirani ITK je meren kad [y -33P]inkorporiran u ITK stimuliše scintilant na ploči da emituje svetlost. Radioaktivnost je određena u Packard TopCount scintilacionom brojaču. Reagensu su pipetirani i odmerani koristeći Beckman Biomek robotsku opremu. Test jedinjenje (2 pl po ćeliji) je razblaženo iz 1 mM 100%o rastvora dimetilsulfoksida u vodu koja sadrži 30%o dimetil sulfoksid da bi se dobila kriva odgovora doze (kriva sa 10 tačaka od (finalne) 30 um do oko 1 nM); svi testovi su izvedeni u duplikatu. Vezivanje osnove je određeno zamenom inhibitora enzima EDTA (krajnja koncentracija 25 mM) test jedinjenjem i maksimalno vezivanje je određeno inkluzijom pufera umesto jedinjenja. Test jedinjenja su prvo dodana u ploče (2 pl), pa zatim 10 pl rastvora enzima u puferu analize. Posle 30 minuta pre-inkubacije, svi drugi reagensi su dodani u zapremini od 10 pl. Krajnja koncentracija reagensa po ćeliji je sledeća: 20 nM enzima, 0.25 pCi[ y -<33>P]ATP, bufer analize: 20 mM HEPES (pH 7.5), 0.15 M NaCl, 3 mM MgCl2, 3 mM MnCl2, 0.01% Triton X-100, 1 mM DTT, 5% glicerola i 0.01% globulina. Ploča je inkubirana na sobnoj temperaturi (RT) tokom 60 minuta za reakciju kinaze. Reakcija je zaustavljena sa 10 pl 50 mM EDTA i biotiniliziranom anti-MBP je dozvoljeno da se veže za ITK i Slreptavidin tokom daljih 60 minuta na RT. Nevezani reagensi su isprani sa 2 x 100 pl fosfatom puferovanom solanom (PBS). Radioaktivnost je merena 45 sek/ćeliji.

Rezultati za jedinjenja ovog pronalaska u ovom testu su prikazani u Tablici 1

Claims (16)

1. Jedinjenje Formule I: gde: XjeN, ili C-R7; X1 N, ili C-R1; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5 i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, po izboru supstituisani acil, po izbom supstituisani alkil, po izboru supstituisani alkoksi, po izboru supstituisani acilamino, po izboru supstituisani alkenil, po izboru supstituisani alkoksialkil, (Y')(Y<2>)NC(=0)-, (Y')(Y2)N- , po izboru supstituisani alkoksikarbonil, po izboru supstituisani alkilsulfinil, po izboru supstituisani alkilsulfonil, po izboru supstituisani alkilsulfonilkarbamoil, po izboru supstituisani alkiltio, po izboru supstituisani alkinil, po izboru supstituisani aroil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani aroilamino, po izboru supstituisani arilalkil, po izboru supstituisani arilalkoksi, po izboru supstituisani arilalkiloksialkil, po izboru supstituisani arilalkiloksikarbonil, po izboru supstituisani ariloksialkil, po izboru supstituisani arilalkiltio, po izboru supstituisani ariloksi, po izboru supstituisani ariloksikarbonil, po izboru supstituisani arilsulfinil, po izboru supstituisani arilsulfonil, po izboru supstituisani arilsulfonilkarbamoil, po izboru supstituisani ariltio, po izboru supstituisani cikloalkenil, po izboru supstituisani cikloalkiloksialkil, po izboru supstituisani cikloalkil, po izbora supstituisani cikloalkilalkil, po izboru supstituisani cikloalkiloksi, po izboru supstituisani heteroaroil, po izboru supstituisani heteroaroilamino, po izboru supstituisani heteroarilalkil, po izboru supstituisani heteroarilalkoksi, po izboru supstituisani heteroarilalkiloksialkil, po izbora supstituisani heteroariloksi, po izboru supstituisani heteroariloksialkil, po izboru supstituisani heterocikloalkil, po izboru supstituisani heteroarilsulfonilkarbamoil, po izboru supstituisani heterocikloalkilalkil, po izboru supstituisani heterocikloalkiloksi, po izboru supstituisani heterocikloalkiloksialkil, halo, hidroksi, trifluorometil, nitro, po izboru supstituisani hidroksialkil, karboksi, ili cijano; ili R<5>i R<6>, zajedno sa ugljenicima vezanim dvostrukom vezom za koje su pripojeni, mogu takođe da grade po izboru supstituisani benzenov prsten; R je vodonik, halo ih po izboru supstituisani alkil; i Y i Y su nezavisno vodonik, po izboru supstituisani alkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril; ili Yl i Y<2>, zajedno sa azotom za koji su vezani grade po izboru supstituisanu heteroaril grupu, ili po izboru supstituisanu heterocikloalkil grupu.

2 .Prolek, kisele (kiselinske) bioizostere, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat jedinjenja prema zahtevu 1, prolek, ili kisele (kiselinske) bioizostere takve soli ili sol vata.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5 i R° nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, po izboru supstituisani acil, po izboru supstituisani alkoksi, po izboru supstituisani alkoksikarbonil, po izboru supstituisani alkil, po izboru supstituisani aril, karboksi, halo ili (Y')(Y")NC(=0)-, gde su V<1>i Y"nezavisno vodonik, po izboru supstituisani alkil, po izboru supstituisani aril, ili po izboru supstituisani heteroaril, ili Y' i Y<2>, zajedno sa azotom za koji su vezani grade po izboru supstituisanu heteroaril grupu, ili po izboru supstituisanu heterocikloalkil grupu.

4. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što su X i X1 nezavisno N, C-I I, ili C-halo; jedan od R<2>i R3 je vodonik; i R<6>je vodonik.

5. Jedinjenje prema zahtevu 3, gde je X1, C-II, X je N, C-Br ili C-II;

6. Jedinjenje prema zahtevu 5, gde je jedan od R<2>i R<3>vodonik i jedan od R2 i R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika,

7. Jedinjenje prema zahtevu 5, gde je R4 vodonik:

8. Jedinjenje prema zahtevu 6, gde je R5 izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika,

0. Prolek, kisele (kiselinske) bioizostere, ih farmaceutski prihvatljiva so ili solvat jedinjenja prema zahtevu 7, ili prolek, ili kisele (kiselinske) bioizostere pomenute soli ili solvata.

10. Jedinjenje prema zahtevu 7, koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od: 2- (l H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)lH-benzimidazol, 6-metokst-( 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)lH-benzimidazol, 3- (6-meloksi-l H-benzimidazol-2-il)-lH-benzo[4,5] tieno[3,2-c]pirazol; 6-(3-piperidin-l 41propoksi-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-341)l H-benzimiđazol, 5-(3-piperidin-l-ilpropoksi-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)lH-inđol, 1 - |3-f2-(lll-tienoL3,2-cjpirazol-3-il)-lH-indol-6-iloksi]-propill -piperidin-4-ol, 6-(3 -piperidin-1 -ilpropoksi-2-( 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il) 1 H-indol, 1 -! 3 -[2-( 1 H-tieno [3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-iloksi] -propil} -piperidin-3 -ol, (l-{3-[2-(H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloksi]-propil}-piperidin-3-il)-metanol, 6-[3-(4-etil-piperazin-l-il)-propoksi]-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-l H-indol, dimetil - {3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloksi]-propil}-amin, dietil - |3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloksi]-propil}-amin, dialil -{3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloksi]-propil}-amin, 1- {3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloksi]-propil}-piperidin-3-ol, 2- (metil-{3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloksi]-propil}-amino)-etanol, 1- {3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloksi]-propil}-piperidin-4-oI, 1 - {3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloksi]-propil}-piperidin-3-ol, (1 - |3-[2-(l H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloksi]-propil}-piperidin-3-il)-metanol, 1 - |3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH4ndol-5-iloksi]-propil] -pirolidin-3-ol, 3- (5-(3-piperidin-l-il-propoksi)-lII-bcnzoimidazol-2-il)-HI-benzo[4,5] tieno[3,2-cjpirazol, (2-tiofen-2-il-etil)-amid 2-{lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-karboksilne kiseline, 1 -', 3-[2-(5-dimetdaminoetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-n)-lH-indol-6-iloksiJ-propd J - pipendin-4-ol terc-butil estar 2-(l-terc-butoksikarbonil-l H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; terc-butil estar 2-(l-terc-butoksikarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; terc-butil estar 2-(l-terc-butoksikarboniI-5-dimetilaminomelil-lH-tieno[3,2-c]piraz.ol-3-iI)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-indol-l -karboksilne kiseline; terc-butil estar 2- (l-terc-butoksikarbonil-5-dimanometil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-hidroksi-indol-l -karboksilne kiseline; [2- (1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-metanol, fenil-[2- (1 H-tieno[3,2-c]<p>irazol-3-il)-lH-indol-5-il]-metanol, fenil-| 2- (1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-metanon,; 1-fenil -l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-etanol, (SI- 1 -Fenil-I-[2- (lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-mdol-5-il]-etanol, 1 -[2- (1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-iloksi]-propan-1 -on, 1 -cikloheksil-1 -[2- (1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-5-il]-propan-1 -ol, 1 -cikloheksil-l-[2- (lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-l-ol, enantiomer 1, 1 -piridin-2-il-l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-l-ol, 2- [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-butan-2-ol, (R) -2-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-butan-2-ol, (S) -2-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-butan-2-ol, 1 -(2-pirolidin-l -ilmetil-fenil)-l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-l-ol, 1-terc-butil estar 5-metil estar 3-(5-acctil-l-terc-butoksikarbonil-lH-indol-2-il)-tieno[3,2-c]pirazol-l,5-dikarboksilne kiseline, metil estar 3-(5-acetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksdne kiseline, 3- (5-hidroksimetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilna kiselina, [4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-l-ilJ-[3-(5-hidroksimetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-cjpirazol-5-ilJ-metanon, (3-etoksi-propil)-amid 3-(5-hidroksimetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilne kiseline, metil estar 3-(5-hidroksimetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilne kiseline, (piridin-2-ilmetil)-amid 3-(5-hidroksimetil-lH-indol-2-il)-l H-tieno[3,2-c]pirazol-5-karboksilne kiseline ; 5-bromo-2-( 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-l H-indol, metil estar 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-karboksilne kiseline, diciklopropil-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanol, (4-benzo[l ,3]dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-il)-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-l II-indol-6-il]-metanon, [4-(2-cikloheksiI-etil)-piperazin-l-il]-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanon, (2-hidroksi-2-fenil-etil)-amid 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-karboksilne kiseline, (2-cikloheks-l-enil-etil)-amid 2-(lH-tieno[3,2-cJpirazol-3-il)-lH-indol-6-karboksiIne kiseline, (2-liolen-2-il-elil)-amid 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-l H-indol-6-karboksilne kiseline, (4-piridin-2-il-piperazin4 ^ (2-piridin-3-il-etil)-amid 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-karboksilne kiseline, cikloheksilmetil-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)4H4ndol-541metil]-amin,; 5-[4-(4-hloro-benzil)-piperazin-l -ilmetil]-2-( 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-l H-indol, [2-(4-fenoksi-fenil)-etil]-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-ilmetil]-amin, 3-[6-(3-piperidin-l-il-propoksi)-lH-benzoimidazol-2-il]-lH-benzo[4,5]tieno[3,2-cjpirazol, 1- (3-[2-(5-ienil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloksi]-propil}-piperidin-3-ol, 1- (3-[2-(5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloksi]-propil}-piperidin-4-ol, 2- (5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(3-piperidin-l-il-propoksi)-l H-indol, 1 -(3- (2-[5-(3-metoksi-fenil)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-ilj-1 H-indol-6-iloksi}-propil)-piperidin-4-ol, 5- metoksi-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-pirolo[3,2-b]piridin, 3- bromo-6-(3-piperidin-l-il-propoksi)-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-l H-indol, ! 3-[6-(3-piperidin-l -il-propoksi)-lH-indol-2-il]-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-il \ -metanol, 1 -13-[6-(3-piperidin-l-il-propoksi)-1 H-indol-2-il]-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil | - piperidin-4-ol, 2- 15-[4-(4-nuoro-fenil)-piperazin-l-ilmetil]-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il j -6-(3-pipendin-1 -il-propoksi)-1 H-indol, metil -!3-[6-(3-piperidin-l-il-propoksi)-lH-indol-2-il]-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil! -piridin-2-il-amin, benzil-!3-[6-(3-piperidin-l-il-propoksi)-1 H-indol-2-il]-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil | -amin. 6- (3-piperidin-l -il-propoksi)-2-[5-(4-trifluorometil-piperidin-l -ilmetil)- lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-l H-indol, [2-(5-piperidin-1 -ilmetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-5-il]-metanol, 1 - [3-[2-(5 benziloksimetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloksi]-propil j - pipcridin-4-ol, 3- [2-(l H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, 3-[2-(5-benziloksimetil-lH-tieno[3.2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol; i [2-( 5-benziloksimetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-6-il]-di-piridin-2-il-metanol.

11. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

1- |3-[6-(l -etil-1 -hidroksi-propil)-1 H-indol-2-il ]-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil) - piperidin-4-ol, 3-[2-(5-dimetilaminometil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol,

3-(2- j 5-[4-(piridin-4-iloksi)-piperidin-1 -ilmetil]-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-341}-1H-indol-6-il)-pentan-3-ol, 3-[2-(5-piperazin-l-ilmetil-lFI-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, 3-[2-(5-piperazin-l-il-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol,

3- i2-[5-(3-ciklopropil-[l,2,4]oxadiazol-5-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-lH-indol-6-il | -pentan-3-ol, 3-[2-(5-piridin-4-il-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, bis-(l-metil-pipendin-4-il)-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanol,

3- [2-(5-difluorometil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol,

4- [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-piperidin-4-ol; 6-(4-tluoro-piperidin-4-il)-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-l H-indol,

2- [2-( 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-butan-2-ol, l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-etanon,

3- |3-piperidin-4-iI-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-U)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, 3-[3-piridin-4-il-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-oI, 3-|'3-(4-melil-piperazin-l-il)-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol,

3- [3-morfolin-4-ilmetil-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol,

4- [2-( 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-tetrahidro-piran-4-ol, 3 - {2-f5-(l-hidroksi-l-metil-etil)-l H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-lH-indol-6-il}-pentan-3-ol,

3- [2-(5-metoksimetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-piridin-4-il-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol,

4- [2-(5-metoksimetiI-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-tetrahidro-piran-4-ol, 3-("2-(5-metoksimetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-piperazin-l-il-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol.

3-[2-( 5-metoksimetil-1 pentan-3-ol,

2 - {3 - [6-( 1 -etil-1 -hidroksi-propil)-1 H-indol-2-il] -1 H-tieno [ 3,2-c]pirazol-5 -il} - tetrahidro-furan-3-karbonitrile,

3-[2-( 5 -metoksimetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-metil-1 H-indol-6-il]-pentan-3-ol, i 3-[2-(5-metoksimetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-piperidin-4-iklH-mdol-6-il]-pentan-3-ol.

12. Prolek, kisele (kiselinske) bioizostere, ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat jedinjenja prema zahtevu 10 ili 11, ili prolek, ili kisele (kiselinske) bioizostere pomenute soli ili solvata.

13. Postupak za lečenje pacijenta sa patološkim stanjem koje se odnosi na preterano stvaranje Th2 citokina, naznačen time što sadrži stupanj administracije pomenutom pacijentu farmaceutski efektivne količine jedinjenja prema zahtevu 1.

14. Postupak za lečenje pacijenta sa patološkim stanjem koje se odnosi na preterano stvaranje Th2 citokina, naznačen time što obuhvata stupanj administracije pomenutom pacijentu farmaceutski efektivne količine jedinjenja prema zahtevu 10 ili 11.

1 5. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time što je pomenuto patološko stanje astma

16. Farmaceutski preparat,, naznačen time što sadrži aktivni sastojak i farmaceutski prihvatljiv insipijens, pri čemu je aktivni sastojak jedinjenje prema zahtevu 1.

1 7. Farmaceutski preparat prema zahtevu 16, naznačen time što je aktivni sastojak jedinjenje prema zahtevu 9.