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CN107652303B - 新噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及其治疗用途 - Google Patents

新噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及其治疗用途 Download PDF

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CN107652303B
CN107652303B CN201710950612.0A CN201710950612A CN107652303B CN 107652303 B CN107652303 B CN 107652303B CN 201710950612 A CN201710950612 A CN 201710950612A CN 107652303 B CN107652303 B CN 107652303B
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R6为‑CONH2或‑C(Rα)(Rβ)(OH)；R为取代的苯基或杂芳基；R7为任选取代的芳基或杂芳基。所述化合物的制备方法和治疗用途。

Description

新噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及其治疗用途
本申请是申请日为2013年04月02日、申请号为201380029174.4(国际申请号为PCT/EP2013/056958)、名称为“新噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及其治疗用途”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及新噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法，还涉及其治疗用途，具体地是作为经由ALK激酶抑制的抗癌药物的治疗用途。
本发明还涉及含所述衍生物的药物组合物，其具有经由ALK激酶调节的抗癌活性。
背景技术
目前，用于化学治疗的大多数商品化的化合物是细胞毒性化合物，其在对患者的副作用和耐药性方面产生相当多的问题。当所用药物选择性地对除了健康细胞之外的癌细胞起作用，所述效应可被限制在这个范围内。因此，限制化学治疗不良效应的一个解决方案可由使用这样的药物组成：所述药物对主要在癌细胞中表达的代谢途径或这些途径的构成元素起作用，并且在健康细胞中很少或根本不表达。蛋白激酶是酶家族，其催化蛋白特定残基中羟基的磷酸化，例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸。所述磷酸化可广泛地修饰蛋白的功能：因此，蛋白激酶在多种细胞过程的调节中发挥着重要作用，包括在具体代谢作用、细胞增殖、细胞粘附和运动性、细胞分化或细胞存活中发挥着重要作用，某些蛋白激酶在细胞周期事件的启动、发展和完成中发挥着核心作用。
在牵涉蛋白激酶活性的各种细胞功能中，一些过程代表了用于治疗某些疾病的有吸引力的靶点。作为实例，可特别提及的是血管生成和细胞周期的控制以及细胞增殖的控制，其中过程蛋白激酶可发挥必要的作用。所述过程对实体肿瘤的生长以及其它疾病是特别必要的。具体地，抑制所述激酶的分子能够限制不希望的细胞增殖，例如在癌症中观察到的细胞增殖，并可介入神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)或神经元凋亡的预防、调控或治疗。
ALK激酶(或间变性淋巴瘤激酶)是酪氨酸激酶受体，其属于胰岛素受体亚家族。ALK主要在新生儿的脑中表达，这暗示了ALK在脑发展中的可能作用。
最初ALK以大细胞间变性淋巴瘤中构成性活化的致癌融合蛋白的形式被鉴定。已经具体证明的是，突变的蛋白核磷酸蛋白(NMP)/ALK具有负责其致癌活性的活性酪氨酸激酶域(Falini,B.et al.,Blood,1999,94,3509-3515；Morris,S.W.et al.,Brit.J.Haematol,2001,113,275-295；Duyster et al.；Kutok&Aster)。最近，已在其它类型的人类癌症中鉴定了类似形式的融合蛋白：DLBCL弥散性大B细胞淋巴瘤、IMT炎性肌纤维成细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤以及非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC癌症是人类当中常见且致命的。此外，已在神经成纤维细胞瘤中发现ALK基因扩增以及活性突变。在健康成人中，ALK表达是低的且仍局限于神经元组织。因此，ALK是许多类型癌症中的治疗靶标(Cheng and Ott,Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry,2010,10,236-249)。
发明内容
本发明的目的是提供意在用于癌症治疗的新颖的抑制ALK激酶的化合物。
因此，本发明涉及式(I)化合物：
Figure BDA0001432763730000021
其中：
R6为-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)，其中Rα和Rβ彼此独立地为氢原子或(C1-C6)烷基或与携带它们的碳原子一起形成3至5元碳环；
R为取代有R1、R’1、R2和R3的苯基或杂芳基；
R1为氢原子或选自下列基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和芳基，所述基团任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氨基、羟基、巯基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、芳基氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、羧基和羧基(C1-C6)烷基；
R’1为氢原子或(C1-C6)烷氧基；
R2选自：
-氢原子、卤素原子、或(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C1-C6)烷氧基；
-杂环烷基、杂环烷基-CH2-或杂芳基；
其中每个所述杂环烷基、杂环烷基-CH2-和杂芳基任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5和OR4；
所述(C1-C6)烷基任选地取代有卤素原子或(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、NH2或OH；和
R4和R5各自彼此独立地为氢原子、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环；
-NRaRb，其中Ra和Rb，彼此独立地为：
氢原子；
杂环烷基，所述杂环烷基任选地取代有(C1-C6)烷基；或
(C1-C6)烷基，所述烷基任选地取代有NR4R5；
R4和R5各自彼此独立地为氢原子、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环；
R3为氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基；
其中当R为苯基时，苯基上两个相邻的取代基可一起形成与携带它们的苯基稠合的杂环烷基环，所述杂环烷基任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氧代和(C1-C6)烷基；
R7为芳基或杂芳基，所述基团任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
n为1或2；和
R8为卤代(C1-C6)烷基。
在通式(I)化合物中，所述一个或多个氮原子可任选地呈氧化形式(N-氧化物)。
本发明还涉及式(I’)化合物：
Figure BDA0001432763730000041
其中：
R为取代有R1、R’1、R2和R3的苯基或杂芳基；
R1为氢原子或选自下列基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和芳基，所述基团任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氨基、羟基、巯基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、芳基氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、羧基和羧基(C1-C6)烷基；
R’1为氢原子或(C1-C6)烷氧基；
R2选自：
-氢原子、卤素原子、或(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C1-C6)烷氧基；
-杂环烷基、杂环烷基-CH2-或杂芳基；
其中每个所述杂环烷基、杂环烷基-CH2-和杂芳基任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5和OR4；
所述(C1-C6)烷基任选地取代有卤素原子或(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、NH2或OH；和
-NRaRb，其中Ra和Rb，彼此独立地为：
氢原子；
杂环烷基，所述杂环烷基任选地取代有(C1-C6)烷基；或
(C1-C6)烷基，所述烷基任选地取代有NR4R5；
R4和R5彼此独立地为氢原子、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环；
R3为氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基；
其中当R为苯基时，苯基上两个相邻的取代基可一起形成与携带它们的苯基稠合的杂环烷基环，所述杂环烷基任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氧代和(C1-C6)烷基；
R7为芳基或杂芳基，所述基团任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基；所述烷基和芳基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
n为1或2；
R8为卤代(C1-C6)烷基。
本发明还涉及式(I”)化合物：
Figure BDA0001432763730000051
其中：
Rα和Rβ彼此独立地为氢原子或(C1-C6)烷基；或Rα和Rβ可与携带它们的碳原子一起形成3至5元碳环；
R为取代有R1、R’1、R2和R3的苯基或杂芳基；
R1为氢原子或选自下列基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和芳基，所述基团任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氨基、羟基、巯基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、芳基氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、羧基和羧基(C1-C6)烷基；
R’1代表氢原子或(C1-C6)烷氧基；
R2选自：
-氢原子、卤素原子、或(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C1-C6)烷氧基；
-杂环烷基、杂环烷基-CH2-或杂芳基；
其中每个所述杂环烷基、杂环烷基-CH2-和杂芳基任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5和OR4；
所述烷基任选地取代有卤素原子或(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、NH2或OH；和
-NRaRb，其中Ra和Rb，彼此独立地为：
氢原子；
杂环烷基，所述杂环烷基任选地取代有(C1-C6)烷基；或
(C1-C6)烷基，所述烷基任选地取代有NR4R5；
其中：
R4和R5各自彼此独立地为氢原子、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环；
R3为氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基；
其中当R为苯基时，苯基上两个相邻的取代基可一起形成与携带它们的苯基稠合的杂环烷基环，所述杂环烷基任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氧代和(C1-C6)烷基；
R7为芳基或杂芳基，所述基团任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
n为1或2；
R8为卤代(C1-C6)烷基。
本发明还包括式(I)化合物的前体(前药)。
式(I)、(I’)或(I”)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。所述对映异构体和非对映异构体以及它们的混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的部分。
式(I)、(I’)或(I”)化合物可以碱或与酸的加成盐的形式存在。所述加成盐形成本发明的部分。
式(I)、(I’)或(I”)化合物可以可药用盐的形式存在。
虽然所述盐可使用可药用酸来制备，但是使用的其它酸(例如用于纯化或分离式(I)、(I’)或(I”)化合物的酸)的盐也形成本发明的部分。
在本发明的上下文中：
-措词“Ct-Cz，其中t和z可取1至7的值”是指可具有t至z个碳原子的基于碳的链，例如C1-C3是指具有1至3个碳原子的基于碳的链；
-术语“卤素原子”是指：氟、氯、溴或碘；
-术语“烷基”是指：直链的或支链的、饱和的基于烃的脂族基团，除非另有说明，其包含1至12个碳原子。通过举例的方式，可提及的是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或戊基；
-术语“环烷基”是指：环状的基于碳的基团，除非另有说明，其包含3至6个碳原子。通过举例的方式，可提及的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基等基团；
-术语“卤代烷基”是指：如上文所定义的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素原子所替代。通过举例的方式，可提及的是氟烷基，具体的是CF3或CHF2；
-术语“烷氧基”是指：-O-烷基，其中所述烷基如先前所定义。通过举例的方式，可提及的是-O-(C1-C4)烷基，且具体的是-O-甲基、-O-乙基，作为-O-C3烷基的-O-丙基、-O-异丙基，以及作为-O-C4烷基的-O-丁基、-O-异丁基或-O-叔丁基；
-术语“芳基”是指：环状芳族基团，其包含6至10个碳原子。通过举例的方式，可提及的芳基是苯基或萘基；
-术语“杂芳基”是指：5至10元芳族单环或二环基团，其含1至4个选自O、S或N的杂原子。通过举例的方式，可提及的是咪唑基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、异苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基和异喹啉基；
作为包含5至6个原子(其包括1至4个氮原子)的杂芳基，可具体提及下列代表性基团：吡咯基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基和1,2,3-三嗪基；
作为杂芳基，还可提及的是噻吩基、噁唑基、呋咱基、1,2,4-噻二唑基、萘啶基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[2,1-b]噻唑基、噌啉基、苯并呋咱基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并氮杂吲哚、1,2,4-三嗪基、吲嗪基、异噁唑基、异喹啉基(isoquinolinyl)、异噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基(isoquinolyl)、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、咔唑基以及由它们的稠合或与苯基核稠合得到的相应基团；
-术语“杂环烷基”是指：4至10元饱和的或部分不饱和的单环或二环基团，其包含一至三个选自O、S或N的杂原子；所述杂环烷基可经由碳原子或经由杂原子连接至分子的剩余部分；术语二环杂环烷基包括稠合的二环和螺合型环。
作为包含5至6个原子的饱和杂环烷基，可提及的是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、氮杂
Figure BDA0001432763730000081
基、氧杂氮杂
Figure BDA0001432763730000082
基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、二硫环戊烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、二噁烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢噻喃基、二噻烷基、硫吗啉基或异噁唑烷基。
在杂环烷基中，作为二环基团的实例，还可提及的是，例如(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、八氢吲嗪基、二氮杂环庚烷基、二氢咪唑并吡嗪基和二氮杂二环庚烷基，或者二氮杂螺环，例如1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基或1-乙基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基。
当杂环烷基是取代的时，所述取代可在一个(或多个)碳原子和/或杂原子上。当杂环烷基包含若干个取代基时，它们可被一个且相同的原子或不同的原子所携带。
上述“烷基”、“环烷基”、“芳基”、“杂芳基”和“杂环烷基”基团可取代有一个或多个取代基。在所述取代基中，可提及下列基团：氨基、羟基、巯基、氧代、卤素、烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基氨基、芳基氧基、芳基烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基或羧基烷基；
-术语“烷基硫基”是指：-S-烷基，所述烷基如上文所定义；
-术语“烷基氨基”是指：-NH-烷基，所述烷基如上文所定义；
-术语“芳基氧基”是指：-O-芳基，所述芳基如上文所定义；
-术语“芳基烷氧基”是指：芳基-烷氧基-基团，所述芳基和烷氧基如上文所定义；
-术语“羧基烷基”是指：HOOC-烷基-基团，所述烷基如上文所定义。作为羧基烷基的实例，可具体提及的是羧基甲基或羧基乙基；
-术语“羧基”是指：COOH基团；
-术语“氧代”是指：“＝O”。
当烷基取代有芳基时，使用术语“芳基烷基”或“芳烷基”。“芳基烷基”或“芳烷基”是芳基-烷基-基团，所述芳基和烷基如上文所定义。在芳基烷基中，可具体提及的是苄基或苯乙基。
亚组1由式(I)化合物定义，其中：
R6为-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)，其中Rα和Rβ彼此独立地为氢原子或(C1-C6)烷基。
亚组2由式(I)化合物定义，其中：
R6为-CONH2、-CH2OH或C(CH3)2OH。
亚组3由式(I)化合物定义，其中：
R为苯基、吡啶基或吡唑基，其取代有R1、R’1、R2和R3；R1、R’1、R2和R3如式(I)中所定义。
亚组4由式(I)化合物定义，其中：
R选自下列基团：
Figure BDA0001432763730000091
R1、R’1、R2和R3如式(I)中所定义。
亚组5由式(I)化合物定义，其中：
R为(A)、(E)或(F)基团
Figure BDA0001432763730000092
R1、R’1、R2和R3如式(I)中所定义。
亚组6由式(I)化合物定义，其中：
R为(A)基团
Figure BDA0001432763730000101
R1、R’1、R2和R3如式(I)中所定义。
亚组7由式(I)化合物定义，其中：
R1为氢原子或选自下列基团：(C1-C6)烷基，例如甲基或异丙基；(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基或异丙基氧基；(C3-C7)环烷基，例如环丁基；以及芳基，例如苯基。
亚组8由式(I)化合物定义，其中：
R1为异丙基氧基。
亚组9由式(I)化合物定义，其中：
R’1为氢原子或异丙基氧基。
亚组10由式(I)化合物定义，其中：
R’1为氢原子。
亚组11由式(I)化合物定义，其中：
R2选自：
-氢原子或氯原子,或甲基、环丙基或甲氧基；
-吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,4-二氮杂环庚-1-基、二氮杂二环庚烷基、(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基、八氢吲嗪基、二氢咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；
所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5和OR4；
所述(C1-C6)烷基任选地取代有卤素原子或(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、NH2或OH；和
R4和R5各自彼此独立地为氢原子；(C1-C6)烷基，例如甲基或乙基，或杂环烷基，例如氧杂环丁烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环，例如吡咯烷基；
-NRaRb，其中Ra和Rb，彼此独立地为：
氢原子；
哌啶基或四氢吡喃基，其中每个所述哌啶基和四氢吡喃基独立地任选取代有(C1-C6)烷基，例如甲基；或
甲基或乙基，所述基团任选地取代有NR4R5；
其中：
R4和R5各自彼此独立地为氢原子；(C1-C6)烷基，例如甲基或乙基；或杂环烷基，例如氧杂环丁烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环，例如吡咯烷基；
R3为氢原子；卤素原子，例如氟；或(C1-C6)烷基，例如甲基；
并且当R对应式(A)时，R2和R3可一起形成与携带它们的苯基稠合的氮杂
Figure BDA0001432763730000111
环或氧杂氮杂
Figure BDA0001432763730000112
环，所述氮杂
Figure BDA0001432763730000113
基或氧杂氮杂
Figure BDA0001432763730000114
基任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氧代和(C1-C6)烷基，例如甲基。
亚组12由式(I)化合物定义，其中：
R2为吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,4-二氮杂环庚-1-基、二氮杂二环庚烷基、(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基、八氢吲嗪基、二氢咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；
所述基团任选地取代有至少一个取代基，所述取代基选自：(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基或异丙基；(C3-C7)环烷基，例如环丙基；(C1-C6)烷氧基，例如烷氧基；杂环烷基，例如氧杂环丁烷基或吡咯烷基；羧基(C1-C6)烷基，例如C(O)O(CH3)3；NR4R5和OH；
所述烷基任选地取代有(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基；或OH；
R4和R5彼此独立地为氢原子；(C1-C6)烷基，例如甲基或乙基；或杂环烷基，例如氧杂环丁烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环，例如吡咯烷基；
R3为氢原子；卤素原子，例如氟；或(C1-C6)烷基，例如甲基。
亚组13由式(I)化合物定义，其中：
R2为哌啶基或哌嗪基，所述基团任选地取代有至少一个取代基，所述取代基选自：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5和OR4；
所述烷基任选地取代有卤素原子或(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、NH2或OH；
R4和R5如式(I)中所定义；
R3为氢原子；卤素原子，例如氟；或(C1-C6)烷基，例如甲基。
亚组14由式(I)化合物定义，其中：
R2为哌啶基或哌嗪基，所述基团任选地取代有至少一个取代基，所述取代基选自：甲基、乙基、异丙基、环丙基、OH、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、C(O)O(CH3)3、NR4R5和OR4；
所述甲基、乙基和异丙基任选地取代有(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基；或取代有OH；
R4和R5彼此独立地为氢原子；(C1-C6)烷基，例如甲基；或杂环烷基，例如氧杂环丁烷基；
R3为氢或氟原子或甲基。
亚组15由式(I)化合物定义，其中：
R2为哌啶基或哌嗪基，所述基团任选地取代有至少一个取代基，所述取代基选自：甲基、乙基或异丙基；
R3为氢或氟原子或甲基。
亚组16由式(I)化合物定义，其中：
R2为选自下列的基团：
Figure BDA0001432763730000131
R3为氢或氟原子或甲基。
亚组17由式(I)化合物定义，其中：
R7为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
n为1或2；
R8为卤代(C1-C6)烷基。
亚组18由式(I)化合物定义，其中：
R7为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自：
氰基；卤素，例如氯或氟；(C1-C6)烷基，例如甲基；OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4和OR8；
其中：
R’4为(C1-C6)烷基，例如甲基或乙基；
n为1；
R8为卤代(C1-C6)烷基，例如CF3或CHF2。
亚组19由式(I)化合物定义，其中R、R6和R7在上述亚组1至18之一中定义。
亚组20由式(I)化合物定义，其中：
R6为-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)，其中Rα和Rβ彼此独立地为氢原子或(C1-C6)烷基；
R为苯基、吡啶基或吡唑基，其取代有R1、R’1、R2和R3；
R1为氢原子或选自下列基团：(C1-C6)烷基，例如甲基或异丙基；(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基或异丙基氧基；(C3-C7)环烷基，例如环丁基；以及芳基，例如苯基；
R’1为氢原子或异丙基氧基；
R2选自：
-氢原子或氯原子或甲基、环丙基或甲氧基；
-吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,4-二氮杂环庚-1-基、二氮杂二环庚烷基、(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基、八氢吲嗪基、二氢咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；
所述基团任选地取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5和OR4；
所述烷基任选地取代有卤素原子或(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、NH2或OH；和
-NRaRb，其中Ra和Rb，彼此独立地为：
氢原子；
哌啶基或四氢吡喃基，所述基团任选地取代有(C1-C6)烷基，例如甲基；或
甲基或乙基，所述基团任选地取代有NR4R5；
R4和R5彼此独立地为氢原子；(C1-C6)烷基，例如甲基或乙基，或杂环烷基，例如氧杂环丁烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环，例如吡咯烷基；
R3为氢原子；卤素原子，例如氟；或(C1-C6)烷基，例如甲基；
其中当R对应于式(A)时，R2和R3可一起形成与携带它们的苯基稠合的氮杂
Figure BDA0001432763730000152
环或氧杂氮杂
Figure BDA0001432763730000153
环，所述氮杂
Figure BDA0001432763730000154
基或氧杂氮杂
Figure BDA0001432763730000155
基任选地取代有至少一个取代基，所述取代基选自：氧代和(C1-C6)烷基；
R7为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
n为1或2；和
R8为卤代(C1-C6)烷基。
亚组21由式(I)化合物定义，其中：
R6为-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)，其中Rα和Rβ彼此独立地为氢原子或(C1-C6)烷基；
R选自下列基团：
Figure BDA0001432763730000151
Figure BDA0001432763730000161
R1为氢原子或选自下列基团：(C1-C6)烷基，例如甲基或异丙基；(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基或异丙基氧基；(C3-C7)环烷基，例如环丁基；以及芳基，例如苯基；
R’1为氢原子或异丙基氧基；
R2为吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,4-二氮杂环庚-1-基、二氮杂二环庚烷基、(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基、八氢吲嗪基、二氢咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；
所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基或异丙基；(C3-C7)环烷基，例如环丙基；(C1-C6)烷氧基，例如烷氧基；杂环烷基，例如氧杂环丁烷基或吡咯烷基；羧基(C1-C6)烷基，例如C(O)O(CH3)3；NR4R5和OH；
所述(C1-C6)烷基任选地取代有(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基，或OH；
其中：
R4和R5各自彼此独立地为氢原子、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环；
R3为氢原子；卤素原子，例如氟；或(C1-C6)烷基，例如甲基；
R7为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
n为1或2；和
R8为卤代(C1-C6)烷基。
亚组22由式(I)化合物定义，其中：
R6为-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)，其中Rα和Rβ彼此独立地为氢原子或(C1-C6)烷基；
R为(A)、(E)或(F)基团
Figure BDA0001432763730000171
R1为异丙基氧基；
R’1为氢原子；
R2为哌啶基或哌嗪基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：甲基、乙基、异丙基、环丙基、OH、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、C(O)O(CH3)3、NR4R5和OR4；
所述甲基、乙基和异丙基任选地取代有(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基，或取代有OH；
其中R4和R5各自彼此独立地为氢原子；(C1-C6)烷基，例如甲基；或杂环烷基，例如氧杂环丁烷基；
R3为氢或氟原子或甲基；
R7为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基；卤素，例如氯或氟；(C1-C6)烷基，例如甲基；OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4和OR8；
其中：
R’4为(C1-C6)烷基，例如甲基或乙基；
n为1；和
R8为卤代(C1-C6)烷基，例如CF3或CHF2.
亚组23由式(I’)化合物定义，其中：
R为苯基、吡啶基或吡唑基，其取代有R1、R’1、R2和R3；R1、R’1、R2和R3如式(I’)中所定义。
亚组24由式(I’)化合物定义，其中：
R选自下列基团：
Figure BDA0001432763730000181
R1、R’1、R2和R3如式(I’)中所定义。
亚组25由式(I’)化合物定义，其中：
R为(A)、(E)或(F)基团
Figure BDA0001432763730000182
R1、R’1、R2和R3如式(I’)中所定义。
亚组26由式(I’)化合物定义，其中：
R为(A)基团
Figure BDA0001432763730000183
R1、R’1、R2和R3如式(I’)中所定义。
亚组27由式(I’)化合物定义，其中：
R1为氢原子或选自下列基团：(C1-C6)烷基，例如甲基或异丙基；(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基或异丙基氧基；(C3-C7)环烷基，例如环丁基；以及芳基，例如苯基。
亚组28由式(I’)化合物定义，其中：
R1为异丙基氧基。
亚组29由式(I’)化合物定义，其中：
R’1为氢原子或异丙基氧基。
亚组30由式(I’)化合物定义，其中：
R’1为氢原子。
亚组31由式(I’)化合物定义，其中：
R2选自：
-氢原子或甲基、环丙基或甲氧基；
-吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,4-二氮杂环庚-1-基、二氮杂二环庚烷基、(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基、八氢吲嗪基、二氢咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；
所述基团任选地取代有一个或若干个取代基，所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5和OR4；
所述烷基任选地取代有卤素原子或(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、NH2或OH；和
-NRaRb，其中Ra和Rb，彼此独立地为：
氢原子；
哌啶基或四氢吡喃基，所述基团任选地取代有(C1-C6)烷基，例如甲基；或
甲基或乙基，所述烷基任选地取代有NR4R5；
R4和R5彼此独立地为氢原子；(C1-C6)烷基，例如甲基或乙基，或杂环烷基，例如氧杂环丁烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环，例如吡咯烷基；
R3为氢原子；卤素原子，例如氟；或(C1-C6)烷基，例如甲基；
并且当R对应式(A)时，R2和R3可一起形成与携带它们的苯基稠合的氮杂
Figure BDA0001432763730000201
环或氧杂氮杂
Figure BDA0001432763730000202
环，所述氮杂
Figure BDA0001432763730000203
环或氧杂氮杂
Figure BDA0001432763730000204
环可任选地取代有至少一个取代基，所述取代基选自：氧代和(C1-C6)烷基，例如甲基。
亚组32由式(I’)化合物定义，其中：
R2为吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,4-二氮杂环庚-1-基、二氮杂二环庚烷基、(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基、八氢吲嗪基、二氢咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；
所述基团任选地取代有一个或若干个取代基，所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基或异丙基；(C3-C7)环烷基，例如环丙基；(C1-C6)烷氧基，例如烷氧基；杂环烷基，例如氧杂环丁烷基或吡咯烷基；羧基(C1-C6)烷基，例如C(O)O(CH3)3；NR4R5和OH；
所述烷基任选地取代有(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基，或OH；
R4和R5彼此独立地为氢原子；(C1-C6)烷基，例如甲基或乙基，或杂环烷基，例如氧杂环丁烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环，例如吡咯烷基；
R3为氢原子；卤素原子，例如氟；或(C1-C6)烷基，例如甲基。
亚组33由式(I’)化合物定义，其中：
R2为哌啶基或哌嗪基，所述基团任选地取代有一个或若干个取代基，所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5和OR4；
所述烷基任选地取代有卤素原子或(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、NH2或OH；
R4和R5如式(I)中所定义；
R3为氢原子；卤素原子，例如氟；或(C1-C6)烷基，例如甲基。
亚组34由式(I’)化合物定义，其中：
R2代表哌啶基或哌嗪基，所述基团任选地取代有一个或若干个取代基，所述取代基独立地选自：甲基、乙基、异丙基、环丙基、OH、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、C(O)O(CH3)3、NR4R5和OR4；
所述烷基任选地取代有(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基，或取代有OH；
R4和R5彼此独立地为氢原子；(C1-C6)烷基，例如甲基；或杂环烷基，例如氧杂环丁烷基；
R3为氢或氟原子或甲基。
亚组35由式(I’)化合物定义，其中：
R2为哌啶基或哌嗪基，所述哌啶基或哌嗪基任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：甲基、乙基或异丙基；
R3为氢或氟原子或甲基。
亚组36由式(I’)化合物定义，其中：
R2为选自下列的基团：
Figure BDA0001432763730000211
R3为氢或氟原子或甲基。
亚组37由式(I’)化合物定义，其中：
R7为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
n为1或2；和
R8为卤代(C1-C6)烷基。
亚组38由式(I’)化合物定义，其中：
R7为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基；卤素，例如氯或氟；(C1-C6)烷基，例如甲基；OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4和OR8；
其中：
R’4为(C1-C6)烷基，例如甲基或乙基；
n为1；
R8为卤代(C1-C6)烷基，例如CF3或CHF2.
亚组39由式(I’)化合物定义，其中R和R7在上述亚组23至38之一中定义。
亚组40由式(I’)化合物定义，其中：
R为苯基、吡啶基或吡唑基，其取代有R1、R’1、R2和R3；
R1为氢原子或选自下列基团：(C1-C6)烷基，例如甲基或异丙基；(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基或异丙基氧基；(C3-C7)环烷基，例如环丁基；以及芳基，例如苯基；
R’1为氢原子或异丙基氧基；
R2选自：
-氢原子或甲基、环丙基或甲氧基；
-吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,4-二氮杂环庚-1-基、二氮杂二环庚烷基、(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基、八氢吲嗪基、二氢咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；
所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5和OR4；
所述烷基任选地取代有卤素原子或(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、NH2或OH；和
-NRaRb，其中Ra和Rb，彼此独立地为：
氢原子；
哌啶基或四氢吡喃基，所述基团任选地取代有(C1-C6)烷基，例如甲基；或
甲基或乙基，所述烷基任选地取代有NR4R5；
R4和R5彼此独立地为氢原子、(C1-C6)烷基，例如甲基或乙基，或杂环烷基，例如氧杂环丁烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环，例如吡咯烷基；
R3为氢原子；卤素原子，例如氟；或(C1-C6)烷基，例如甲基；
并且当R对应式(A)时，R2和R3可一起形成与携带它们的苯基稠合的氮杂
Figure BDA0001432763730000231
环或氧杂氮杂
Figure BDA0001432763730000232
环，所述杂环烷基任选地取代有至少一个取代基，所述取代基选自：氧代和(C1-C6)烷基，例如甲基；
R7为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
n为1或2；和
R8为卤代(C1-C6)烷基。
亚组41由式(I’)化合物定义，其中：
R选自下列基团：
Figure BDA0001432763730000241
R1为氢原子或选自下列基团：(C1-C6)烷基，例如甲基或异丙基；(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基或异丙基氧基；(C3-C7)环烷基，例如环丁基；以及芳基，例如苯基；
R’1为氢原子或异丙基氧基；
R2为吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,4-二氮杂环庚-1-基、二氮杂二环庚烷基、(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基、八氢吲嗪基、二氢咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；
所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基或异丙基；(C3-C7)环烷基，例如环丙基；(C1-C6)烷氧基，例如烷氧基；杂环烷基，例如氧杂环丁烷基或吡咯烷基；羧基(C1-C6)烷基，例如C(O)O(CH3)3；NR4R5和OH；
所述烷基任选地取代有(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基，或OH；
R4和R5彼此独立地为氢原子；(C1-C6)烷基，例如甲基或乙基，或杂环烷基，例如氧杂环丁烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环，例如吡咯烷基；
R3为氢原子；卤素原子，例如氟；或(C1-C6)烷基，例如甲基；
R7为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
n为1或2；
R8为卤代(C1-C6)烷基。
亚组42由式(I’)化合物定义，其中：
R为(A)、(E)或(F)基团
Figure BDA0001432763730000251
R1为异丙基氧基；
R’1为氢原子；
R2为哌啶基或哌嗪基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：甲基、乙基、异丙基、环丙基、OH、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、C(O)O(CH3)3、NR4R5和OR4；
所述烷基任选地取代有(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基，或取代有OH；
R4和R5彼此独立地为氢原子；(C1-C6)烷基，例如甲基；或杂环烷基，例如氧杂环丁烷基；
R3为氢或氟原子或甲基；
R7为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基；卤素，例如氯或氟；(C1-C6)烷基，例如甲基；OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4和OR8；
其中：
R’4为(C1-C6)烷基，例如甲基或乙基；
n为1；
R8为卤代(C1-C6)烷基，例如CF3或CHF2。
亚组43由式(I”)化合物定义，其中：
R为苯基、吡啶基或吡唑基，其取代有R1、R’1、R2和R3；R1、R’1、R2和R3如式(I”)中所定义。
亚组44由式(I”)化合物定义，其中：
R选自下列基团：
Figure BDA0001432763730000261
R1、R’1、R2和R3如式(I”)中所定义。
亚组45由式(I”)化合物定义，其中：
R为(A)基团
Figure BDA0001432763730000262
R1、R’1、R2和R3如式(I”)中所定义。
亚组46由式(I”)化合物定义，其中：
R1选自下列基团：(C1-C6)烷基，例如异丙基；以及(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基或异丙氧基。
亚组47由式(I”)化合物定义，其中：
R1为异丙基氧基。
亚组48由式(I”)化合物定义，其中：
R’1为氢原子。
亚组49由式(I”)化合物定义，其中：
R2选自：
-氢原子或氯原子或甲基；
-吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基或吡唑基；
所述基团任选地取代有至少一个(C1-C6)烷基；
R3为氢原子或(C1-C6)烷基，例如甲基。
亚组50由式(I”)化合物定义，其中：
R2选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基或吡唑基；
所述基团任选地取代有至少一个(C1-C6)烷基，例如甲基；
R3为氢原子或(C1-C6)烷基，例如甲基。
亚组51由式(I”)化合物定义，其中：
R2为哌啶基或哌嗪基，所述基团任选地取代有至少一个(C1-C6)烷基，例如甲基；
R3为氢原子或(C1-C6)烷基，例如甲基。
亚组52由式(I”)化合物定义，其中：
R2为选自下列的基团：
Figure BDA0001432763730000271
R3为氢原子或甲基。
亚组53由式(I”)化合物定义，其中：
R7为苯基或吡啶基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基，所述烷基或芳基任选地取代有氢原子或NH2或OH；
n为1或2；
R8为卤代(C1-C6)烷基。
亚组54由式(I”)化合物定义，其中：
R7为苯基或吡啶基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：卤素，例如氟；(C1-C6)烷基，例如甲基；OR’4和OR8；
其中：
R’4为(C1-C6)烷基，例如甲基或乙基；
R8为卤代(C1-C6)烷基，例如CF3。
亚组55由式(I”)化合物定义，其中R和R7在上述亚组43至54之一中定义。
亚组56由式(I”)化合物定义，其中：
R为苯基、吡啶基或吡唑基，其取代有R1、R’1、R2和R3；
R1选自下列基团：(C1-C6)烷基，例如异丙基；(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基或异丙氧基；
R’1为氢原子；
R2选自：
-氢原子或氯原子或甲基；
-吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基或吡唑基；
所述基团任选地取代有至少一个(C1-C6)烷基；
R3为氢原子或(C1-C6)烷基，例如甲基；
R7为苯基或吡啶基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
n为1或2；
R8为卤代(C1-C6)烷基。
亚组57由式(I”)化合物定义，其中：
R选自下列基团：
Figure BDA0001432763730000291
R1选自下列基团：(C1-C6)烷基，例如异丙基；以及(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基或异丙氧基；
R’1为氢原子；
R2为选自以下的取代基：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基或吡唑基；
所述基团任选地取代有至少一个(C1-C6)烷基，例如甲基；
R3为氢原子或(C1-C6)烷基，例如甲基；
R7为苯基或吡啶基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
n为1或2；
R8为卤代(C1-C6)烷基。
亚组58由式(I”)化合物定义，其中：
R为(A)基团
Figure BDA0001432763730000292
R1为异丙基氧基；
R’1为氢原子；
R2为哌啶基或哌嗪基，所述基团任选地取代有至少一个(C1-C6)烷基，例如甲基；
R3为氢原子或(C1-C6)烷基，例如甲基；
R7为苯基或吡啶基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：
卤素，例如氟；(C1-C6)烷基，例如甲基；OR’4和OR8；
其中：
R’4为(C1-C6)烷基，例如甲基或乙基；
R8为卤代(C1-C6)烷基，例如CF3。
更具体地，本发明涉及下列化合物及其可药用盐：
2-({2-甲氧基-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({2-甲基-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(3-氯苯基)-2-({2-甲氧基-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-氯苯基)-2-({2-甲氧基-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({2-甲氧基-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-7-(噻吩-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({2-甲氧基-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-7-(噻吩-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({2-甲氧基-4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({2-甲氧基-4-[1-(丙-2-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-氟苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[2-甲氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(3-甲氧基苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[2-甲氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]氨基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({2-甲氧基-4-[1-(丙-2-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-乙氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(3-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(吡啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(3-氰基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}氨基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-甲氧基-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]-嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-[3-(甲基亚硫酰基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-氰基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-{甲基[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-[2-(甲基亚硫酰基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-{甲基[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-乙基哌啶-3-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-氟苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(1H-吡咯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-[2-氟-5-(羟基甲基)苯基]-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(5-甲氧基-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
4-[5-{[6-氨甲酰基-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基}-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[2-(丙-2-基氧基)-4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(2,6-二甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(2-乙基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[2-(丙-2-基氧基)-4-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[3-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[(3S)-1-乙基哌啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(噻吩-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-({2-(丙-2-基氧基)-4-[(2R,4S)-2-(丙-2-基)-哌啶-4-基]苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-({2-(丙-2-基氧基)-4-[(2R,4R)-2-(丙-2-基)-哌啶-4-基]苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-氯苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}氨基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(3-氯苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2,5-二甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[3-(2-羟基乙基)-4-甲基哌嗪-1-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[(2S,4S)-2-乙基-1-甲基哌啶-4-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}-氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[(2S,4R)-2-乙基-1-甲基哌啶-4-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}-氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({2-(丙-2-基氧基)-4-[1-(丙-2-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({2-(丙-2-基氧基)-4-[1-(丙-2-基)-哌啶-4-基]苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-氯苯基)-2-({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)-7-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(呋喃-2-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-[5-(氨基甲基)呋喃-2-基]-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(1H-吡咯-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-({2-(丙-2-基氧基)-4-[1-(丙-2-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基哌嗪-1-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-{(3R)-3-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]哌啶-1-基}-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲基呋喃-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2-(丙-2-基氧基)-苯基}氨基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2-(丙-2-基氧基)-苯基}氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({3-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基]-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基}氨基)-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[3-(1-乙基哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[(3R,4S)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({4-[(8S,8aS)-八氢吲嗪-8-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({4-[(8R,8aS)-八氢吲嗪-8-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730000381
-8-基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[5-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[5-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[2-(丙-2-基氧基)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-氟苯基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730000391
-8-基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[3-(哌啶-3-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[3-环丙基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[1-(丙-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730000392
-7-基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[2-(丙-2-基氧基)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-甲氧基-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-[(3-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基]-7-(2-甲氧基苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730000401
-7-基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(1-氧化吡啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-乙基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[1-甲基-2-氧代-6-(丙-2-基氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730000402
-7-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[1-甲基-2-氧代-6-(丙-2-基氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730000403
-7-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[2-(丙-2-基氧基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(4-羟基哌啶-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[1-环丁基-3-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-7-(4-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(5-甲基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧杂氮杂
Figure BDA0001432763730000411
-7-基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[1-甲基-2-氧代-8-(丙-2-基氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730000412
-7-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[1-甲基-2-氧代-8-(丙-2-基氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730000421
-7-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[2-{[4-氯-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
(2-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇；
[7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
(2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇；
[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇；
[7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
2-(2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
2-[2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇；和
2-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇。
本发明还涉及制备上文定义的式(I)化合物的方法，其特征在于(a)使式(II)的噻吩并嘧啶与式(IIIb)化合物反应，所述式(II)为：
Figure BDA0001432763730000441
其中
R7如上述式(I)中所定义；
n为1或2；和
R16为(C1-C6)烷氧基，
所述式(IIIb)化合物为：
Figure BDA0001432763730000442
其中R如上述式(I)中所定义；
b)步骤a)后的步骤为：
-将获得的混合物用氨水溶液处理，例如在溶剂(例如甲醇)中，使其可能获得式(I)化合物，其中R6为-CONH2；
-或者在溶剂(例如甲苯或THF)中将获得的混合物用还原剂(例如DIBALH)还原，获得式(I)化合物，其中R6为-C(Rα)(Rβ)(OH)，其中Rα和Rβ为氢原子；
-或者在溶剂(例如THF)中将获得的混合物用过量的有机金属衍生物(例如RαMgX或RβLi)处理，获得式(I)化合物，其中R6为-C(Rα)(Rβ)(OH)，其中Rα和Rβ相同且为(C1-C6)烷基。
按照步骤a)的一个具体实施方案，化合物(II)和(IIIb)之间的反应在有机或无机碱存在下，在极性非质子溶剂中进行。
式(II)的产物可按照下文的方案1和2制备。
方案1
Figure BDA0001432763730000451
L1＝离去基团，例如OSO2CF3或OTs。
在作为催化剂的酸存在下，通过与甲醇反应，将商品化的5-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-4-甲酸(1)转化成酯(2)。在碱例如氢化钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯存在下，在极性非质子溶剂例如DMF或THF中，用巯基乙酸甲酯处理酯(2)，得到衍生物(V)。所述衍生物(V)还可以盐的形式被分离。最后，在碱例如吡啶、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯下，在极性非质子溶剂例如DMF或THF中，通过与磺酸酐或磺酰氯反应，可将羟基转化成离去基团。
方案2
Figure BDA0001432763730000452
化合物(VI)上的Suzuki型金属催化偶联反应可在7位引入(杂)芳基R7。为了制备衍生物II(n＝1/2)，所述反应可在使用氧化剂的硫氧化反应之前或之后发生，所述氧化剂例如3-氯过氧苯甲酸、过氧化氢水溶液、四水合过硼酸钠或溴酸钠。
可替换地，式(VII)的产物可按照方案3制备，其中R16为甲氧基。
方案3
Figure BDA0001432763730000461
在醛存在下，在极性非质子溶剂例如甲苯中，将5-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-4-甲酸(1)加热，得到苄基醇(IX)(J.Heterocyclic Chem.2003,40,219)。用二氧化镁或Swern型反应氧化醇，得到酮(X)。在碱例如氢化钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯存在下，在极性非质子溶剂例如DMF或THF中，在环境温度至回流温度下，用巯基乙酸甲酯处理酮(X)，得到衍生物(VII)。
可替换地，式(I’)的产物可按照方案4制备。
方案4
Figure BDA0001432763730000462
在溶剂例如甲醇、乙醇或水中，将其中R16为甲氧基的衍生物(VII)用氨水处理，得到羧酰胺衍生物(XI)。然后为了制备n＝1或2的衍生物(XII)，用氧化剂将硫氧化，所述氧化剂例如3-氯过氧苯甲酸、过氧化氢水溶液、四水合过硼酸钠、单过氧邻苯二甲酸镁或溴酸钠。最后，在有机碱例如DBU或BTTP或无机碱例如氢化钠、碳酸铯或碳酸钾存在下，在极性非质子溶剂例如DMF、DMA、DMSO或THF中，式(IIIb)化合物与噻吩并嘧啶(XII)反应，得到化合物(I’)。
可替换地，式(I”)的产物可按照方案5制备。
方案5
Figure BDA0001432763730000471
在溶剂例如THF或甲苯中，将其中R16为甲氧基的衍生物(VIIa)用还原剂例如DIBALH处理，得到醇衍生物(XIII)，其中Rα和Rβ为氢原子。
在溶剂例如THF中，将其中R16为甲氧基的衍生物(VIIa)用过量的有机金属衍生物(例如RαMgX或RαLi)，得到醇衍生物(XIII)，其中Rα和Rβ相同且为(C1-C6)烷基。
通过加入有机金属衍生物RαMgX或RαLi，然后用另一种衍生物RβMgX或RβLi处理所得酮，以其中R16为N(OCH3)CH3的Weinreb酰胺(VIIb)(按照本领域技术人员已知的方法，用NaOH或LiOH水解酯(VIIa)并形成Weinreb酰胺后获得)的方式得到其中Rα和Rβ为彼此不同烷基的醇衍生物(XIII)。
通过加入有机金属衍生物RMgX或RLi，然后在溶剂例如THF或甲苯中，用还原剂例如硼氢化钠/甲醇或DIBALH处理所得酮，以其中R16为N(OCH3)CH3的Weinreb酰胺(VIIb)的方式得到醇衍生物(XIII)，其中Rα或Rβ中的一个为氢而另一个为烷基。
在溶剂例如THF或醚中，在异丙氧基钛IV存在下，通过与乙基溴化镁反应，得到醇衍生物(XIII)，其中Rα和Rβ与携带它们的碳原子一起形成3元碳环(参见例如，Tetrahedron2011,67(33),5979)。
在溶剂例如THF中，通过与从1,3-二溴丙烷或1,4-二溴丁烷衍生的二镁试剂反应，得到醇衍生物(XIII)，其中Rα和Rβ与携带它们的碳原子一起形成4至5元碳环(参加例如，European Journal of Organic Chemistry 2004,24,4995)。
然后，为了制备n＝1或2的衍生物(XIV)，将式(XIII)化合物的硫用氧化剂氧化，所述氧化剂例如3-氯过氧苯甲酸、过氧化氢水溶液、单过氧邻苯二甲酸镁、四水合过硼酸钠或溴酸钠。最后，在极性非质子溶剂例如DMF、DMA、DMSO或THF中，在有机碱例如DBU或BTTP或无机碱例如氢化钠、碳酸铯或碳酸钾存在下，使式(IIIb)化合物与噻吩并嘧啶(XIV)反应，得到化合物(I”)。
式(IIIb)化合物的制备还可按照方案6进行。
方案6
Figure BDA0001432763730000481
在环境温度至回流温度下，任选地在酸酐存在下，通过与甲酸反应，可从化合物(IIIa)制备式(IIIb)的产物。大多数的化合物(IIIa)按照本领域技术人员已知的方法来制备。
本发明还涉及通式(II)、(XII)和(XIV)化合物，以及它们的可药用盐。所述化合物用作制备通式(I)化合物的合成中间体。
下文表A和B描述了本发明的化合物，但并不限于此。
表A–式(I’)化合物
Figure BDA0001432763730000491
Figure BDA0001432763730000492
Figure BDA0001432763730000501
Figure BDA0001432763730000511
Figure BDA0001432763730000521
Figure BDA0001432763730000531
Figure BDA0001432763730000541
Figure BDA0001432763730000551
Figure BDA0001432763730000561
Figure BDA0001432763730000571
Figure BDA0001432763730000581
Figure BDA0001432763730000591
Figure BDA0001432763730000601
Figure BDA0001432763730000611
Figure BDA0001432763730000621
Figure BDA0001432763730000631
Figure BDA0001432763730000641
Figure BDA0001432763730000651
Figure BDA0001432763730000661
Figure BDA0001432763730000671
Figure BDA0001432763730000681
Figure BDA0001432763730000691
Figure BDA0001432763730000701
Figure BDA0001432763730000711
Figure BDA0001432763730000721
Figure BDA0001432763730000731
Figure BDA0001432763730000741
Figure BDA0001432763730000751
Figure BDA0001432763730000761
Figure BDA0001432763730000771
Figure BDA0001432763730000781
Figure BDA0001432763730000791
式B–式(I”)化合物
Figure BDA0001432763730000792
Figure BDA0001432763730000793
Figure BDA0001432763730000801
Figure BDA0001432763730000811
Figure BDA0001432763730000821
Figure BDA0001432763730000831
Figure BDA0001432763730000841
下列实施例描述了某些本发明化合物的制备。这些实施例并非限制性的而仅仅用于说明本发明。示例化合物的编号在下表给出的编号中再次提及，其说明了某些本发明化合物的化学结构和物理性质。
实施例
I–材料和方法
在303K温度下，250、400和500MHz的1H nmR谱在Bruker Avance 250、BrukerAvance DRX-400或Bruker Avance DPX-500光谱仪上进行，化学位移(δ，以ppm为单位)以2.5ppm处的二甲基亚砜-d6(DMSO-d6)为参考。
质谱(SM)通过方法A至E得到。
方法A：
Waters UPLC-SQD仪器；离子化：正和/或负模式电喷雾(ES+/-)；色谱条件：柱：Acquity BEH C18 1.7μm–2.1x 50mm；溶剂：A:H2O(0.1％甲酸)B:CH3CN(0.1％甲酸)；柱温：50℃；流速：1ml/min；梯度(2min)：0.8min内5至50％B；1.2min：100％B；1.85min：100％B；1.95：5％B；保留时间＝Tr(min)。
方法B：
Waters UPLC-SQD仪器；离子化：正和/或负模式电喷雾(ES+/-)；色谱条件：柱：Acquity BEH C18 1.7μm–2.1x 50mm；溶剂：A:H2O(0.1％甲酸)B:CH3CN(0.1％甲酸)；柱温：50℃；流速：0.8ml/min；梯度(2.5min)：1.8min内5至100％B；2.4min：100％B；2.45min：0.05min内100％至5％B；保留时间＝Tr(min)。
方法C：
Waters UPLC-XEVO/QTof仪器；离子化：正模式电喷雾；色谱条件：柱：AcquityUPLC BEH C8 1.7μm–2.1x 100mm；溶剂：A:H2O(0.1％甲酸)B:CH3CN(0.1％甲酸)；柱温：55℃；流速：0.55ml/min；梯度(11min)：8.3min内5至97％B；8.6min：100％B；9min：5％B；保留时间＝Tr(min)。
方法D
Waters ZQ仪器；离子化：正和/或负模式电喷雾(ES+/-)；色谱条件：柱：XBridgeC18 2.5μm-3x 50mm；溶剂：A:H2O(0.1％甲酸)B:CH3CN(0.1％甲酸)；柱温：70℃；流速：0.9ml/min；梯度(7min)：5.3min内5至100％B；5.5min：100％B；6.3min：5％B；保留时间＝Tr(min)。
方法E：
Waters UPLC-TOF仪器；离子化：正模式电喷雾；色谱条件：柱：Acquity UPLC BEHC8 1.7μm–2.1x 50mm；溶剂：A:H2O(0.05％TFA)B:CH3CN(0.035％TFA)；柱温：40℃；流速：1.0ml/min；梯度(3min)：T0：98％A；T1.6min至T2.1min：100％B；T2.5min至T3min：98％A。
所使用的微波炉为Biotage,InitiatorTM Eight,400W max,2450MHz设备或CEMdiscover,300W max设备。
所使用的H-cube为Thales-nanotechnology设备。
II–式(II)和(XII)化合物的制备
实施例1：2-(甲基硫基)-7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA0001432763730000861
向6.2g 5-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-4-甲酸1在100ml甲醇和100ml二氯甲烷中的溶液中逐滴加入16.0g氯(三甲基)甲硅烷。将混合物在环境温度搅拌20h，然后真空浓缩。将残余物吸收在水中并用二氯甲烷萃取。以硫酸镁干燥有机相并真空浓缩，从而得到6.3g 5-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯2，呈棕色油状物形式。
向6.0g 5-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯2和3.0g巯基乙酸甲酯在60ml DMF中的混合物中慢慢加入1.2g氢化钠(60％/油)。在环境温度15min后，将混合物在60℃加热3h，然后过夜冷却至环境温度。过滤所得混悬液，用乙酸乙酯洗涤固体并在真空下干燥，从而得到3.6g 6-(甲氧基羰基)-2-(甲基硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-醇钠3，呈米色固体形式。
向10.0g 6-(甲氧基羰基)-2-(甲基硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-醇钠3在400ml无水吡啶中的溶液中加入30g N-苯基双三氟甲磺酰胺。将混合物在环境温度搅拌48h，然后减压浓缩。将反应粗品溶解在400ml二氯甲烷中，然后用250ml水洗涤有机相三次。以硫酸镁干燥有机相，过滤，然后减压浓缩。在硅胶上纯化残余物，用15-30％乙酸乙酯/庚烷进行洗脱，从而得到11.6g 2-(甲基硫基)-7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4，呈发白的(whitish)粉末形式。Rf＝0.39(庚烷/乙酸乙酯：70/30)。
实施例2：2-(甲基磺酰基)-7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA0001432763730000871
向在冰浴中冷却的10.0g 2-(甲基硫基)-7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4(实施例1)在140ml二氯甲烷中的溶液中慢慢地分份加入14.3g3-氯过氧苯甲酸。在冷却的同时将混合物搅拌6h，然后在环境温度放置过夜。然后用400ml二氯甲烷稀释混合物并用300ml饱和的硫代硫酸钠溶液处理。搅拌并沉淀下来后，用2x100ml二氯甲烷萃取水相。先后用400ml饱和的碳酸氢钠溶液和100ml饱和的氯化钠溶液洗涤有机相。以硫酸镁干燥有机相，过滤，然后真空浓缩，从而得到10.8g 2-(甲基磺酰基)-7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯5，呈白色粉末形式。1H NMR(DMSO-d6)δ3.48(s,3H)；4.02(s,3H)；10.01(s,1H).
实施例3：2-(甲基磺酰基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
将253mg 2-(甲基磺酰基)-7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯5(实施例2)、110mg苯硼酸、392mg碳酸铯和49mg双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)在3.5ml甲苯中的混合物在90℃加热30min。冷却混合物并倾入水中。将水相用二氯甲烷萃取三次。以硫酸镁干燥有机相，过滤，然后真空浓缩。将残余物在25g硅胶上纯化，用二氯甲烷进行洗脱，从而得到145mg 2-(甲基磺酰基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，呈米色固体形式。
实施例4：2-(甲基硫基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
在氩气下，向2.5g 2-(甲基硫基)-7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4(实施例1)和0.785g苯基硼酸的混合物中加入无水二噁烷。加入250mg二氯化钯(dppf)和4.09g BTPP后，将混合物回流20h，然后冷却至环境温度。在硅胶上过滤混合物，用乙酸乙酯进行洗脱。在真空下蒸除溶剂并用乙酸乙酯/庚烷混合物将残余物捣碎，从而得到1.6g 2-(甲基硫基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，呈发白的沉淀物形式。
实施例5：7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(甲基硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA0001432763730000881
将780mg 2-(二氟甲氧基)苯甲醛和300mg 5-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-4-甲酸1在15ml茴香醚中的混合物在130℃微波加热45min，然后再加热15min，然后在140℃再加热15min。然后加入160mg 5-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-4-甲酸1并将混合物在130℃再加热30min。将混合物真空浓缩并在40g硅胶上纯化，用0-10％乙酸乙酯/庚烷进行洗脱，从而得到268mg[5-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基][2-(二氟甲氧基)苯基]甲醇6，呈无色油状物形式。
在氩气下，冷却至-78℃，向75mg草酰氯在2ml二氯甲烷中的溶液中慢慢加入78mgDMSO在0.5ml二氯甲烷中的溶液。在-78℃20min后，加入308mg[5-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基][2-(二氟甲氧基)苯基]甲醇6在2ml二氯甲烷中的溶液。在-78℃保持1h 30分钟后，慢慢加入182mg三乙胺并将混合物放置以返回至环境温度30min。然后将混合物请入水中并用二氯甲烷萃取三次。以硫酸镁干燥有机相，过滤，然后真空浓缩，从而得到303mg[5-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基][2-(二氟甲氧基)苯基]甲酮7，呈浅黄色油状物形式。
将303mg[5-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基][2-(二氟甲氧基)苯基]甲酮7、107mg巯基乙酸甲酯、253mg碳酸钾和5ml乙腈的混合物在密封管中在60℃微波加热4h。将混合物用0.5N盐酸水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取两次并用二氯甲烷萃取一次。以硫酸镁干燥有机相，过滤，然后真空浓缩，从而得到343mg 7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(甲基硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯8，呈浅黄色固体形式。
实施例6：硫基甲基氧化(Thiomethyl oxidation)
Figure BDA0001432763730000891
实施例6.1 2-(甲基磺酰基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
向在冰浴中冷却的1.6g 2-(甲基硫基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(实施例4)在25ml二氯甲烷中的溶液中慢慢地分份加入2.3g 3-氯过氧苯甲酸(75％)。冷却的同时将混合物搅拌2.5h，然后在环境温度放置过夜。然后用80ml二氯甲烷稀释并用60ml饱和的硫代硫酸钠溶液处理。搅拌并沉淀下来后，用60ml二氯甲烷萃取水相。先后用60ml饱和的碳酸氢钠溶液和60ml饱和的氯化钠溶液洗涤有机相。以硫酸镁干燥有机相，过滤，然后真空浓缩，从而得到粗产物，将其在200g硅胶上纯化，用二氯甲烷进行洗脱，从而得到1.4g2-(甲基磺酰基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，呈白色固体形式。
实施例6.2 7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基亚硫酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
向25当量过氧化氢(30％水溶液)和1.49g苯酚中加入通过实施例4中所述方法类似的方法制备的230mg 7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。将反应介质在环境温度搅拌30分钟，然后在50℃加热1小时。在乙酸乙酯中稀释反应介质并先后用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤。以硫酸镁干燥有机相，过滤，然后真空浓缩，从而得到粗产物，在硅胶上将其纯化，用0-10％梯度的甲醇/二氯甲烷进行洗脱，从而得到170mg 7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基亚硫酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，呈米色固体形式。
实施例6.3 7-(2-乙氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
将330mg 7-(2-乙氧基苯基)-2-(甲基硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(通过实施例4中所述方法类似的方法制备)和634mg四水合过硼酸钠在15ml乙酸中的混合物在70℃在密封管中微波加热1h 30。用5体积水稀释混合物，滤出所得沉淀物并用水洗涤。将固体用二氯甲烷和100ml硫代硫酸钠溶液吸收。通过加入固体碳酸钾调节pH至pH 8-9并用二氯甲烷萃取水相。以硫酸镁干燥有机相，过滤，然后真空浓缩。将该粗品在40g硅胶上纯化，用二氯甲烷进行洗脱，从而得到296mg 7-(2-乙氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，呈黄色固体形式。
实施例6.4 7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基亚硫酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
伴随搅拌，向55mg 7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(通过实施例5中所述方法类似的方法制备)在2ml水中的混悬液(50％)中加入24mg溴化钠和18mg溴酸钠，然后慢慢加入6.5μl浓硫酸。黄色混悬液迅速变为橙色。在环境温度搅拌2h 30分钟后，经过4号垂熔玻璃滤器过滤黄色混悬液。在真空下干燥黄色固体，从而得到28mg 7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基亚硫酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。
实施例7：7-(4-氟苯基)-2-(甲基磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺
在氩气下，将200mg 2-(甲基硫基)-7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4(实施例1)、216mg 4-氟苯基硼酸、19mg二氯化钯(dppf)和322mg BTPP在2.5ml二噁烷中混合物在120℃在密封管中微波加热1h。用二氯甲烷将介质吸收并过滤。将有机相用水洗涤三次，然后以硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，从而得到黄色固体。将粗品在80g硅胶上纯化，用0-20％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，从而得到135mg 7-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，呈黄色固体形式。
将200mg 7-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯在75ml7N氨性甲醇(ammoniacal methanol)中的溶液在环境温度搅拌64h。真空浓缩混合物，从而得到135mg 7-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺，呈黄色固体形式。
将135mg 7-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺和293mg四水合过硼酸钠在5ml乙酸中的混合物在70℃在密封管中微波加热1h30。将混合物用二氯甲烷和100ml硫代硫酸钠溶液吸收。通过加入固体碳酸钾调节pH至pH 8-9并用二氯甲烷萃取水相。以以硫酸镁干燥有机相干燥有机相，过滤，然后真空浓缩，从而得到米色固体。将该固体在40g硅胶上纯化，用二氯甲烷进行洗脱，从而得到90mg 7-(4-氟苯基)-2-(甲基磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺，呈白色固体形式。
按照实施例3至7所获得的化合物(II)和(XII)述于下文表1中。
表1
Figure BDA0001432763730000911
Figure BDA0001432763730000921
Figure BDA0001432763730000931
Figure BDA0001432763730000941
III–式(IIIa)化合物(实施例8)的制备
方法1：4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺
将10.0g 4-溴-2-氟-1-硝基苯、44.4g碳酸铯和100ml异丙醇的混合物在85℃(浴)下加热1h 30，然后放置使其冷却至环境温度。真空浓缩混合物并将残余物用400ml水和300ml乙酸乙酯吸收。用100ml乙酸乙酯萃取水相，将合并的有机相用200ml水洗涤两次。以硫酸镁干燥有机相并在真空下干燥，从而得到11.59g粗制的4-溴-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯，呈结晶的黄色油状物形式。TLC:Rf＝0.52(二氯甲烷/庚烷(1/1))。
将10.0g 4-溴-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、5.78g 4-吡啶基硼酸、12.2g碳酸钠和1.0g双(三苯基膦基)二氯化钯在200ml二噁烷和35ml水中的混合物在110℃(浴)下加热9h。用乙酸乙酯和水稀释混合物。先后用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取水相。以硫酸镁干燥合并的有机相并真空浓缩。将残余物在330g硅胶上纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1/1至4/1)进行洗脱，从而得到7.35g4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶，呈浅黄色固体形式。
将7.35g 4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶和16.1g碘甲烷在150ml乙腈中的混合物在50℃(浴)下加热1h。加入2.5ml碘甲烷并继续加热1h 50。然后真空浓缩混合物，从而得到11.1g 1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶鎓碘化物。
在加压釜(autoclave)中，在15巴氢气压力和环境温度下，将10g 1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶鎓碘化物在280ml甲醇中的溶液在2.9g水合氧化铂上氢化4h。通过在Clarcel过滤出去催化剂并真空浓缩混合物。将残余物吸收在200ml乙酸乙酯中并先后用200ml 1M氢氧化钠和饱和的氯化钠溶液洗涤。以硫酸镁干燥有机相并真空浓缩，从而得到6.0g 4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺。
方法2：4-[4-氨基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-2-乙基哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯
将0.89ml二异丙基胺加入到5ml THF中。冷却至-78℃后，加入2.45ml 2.5M n-BuLi/己烷并将混合物在-78℃搅拌15分钟。逐滴加入1g 1-boc-2-乙基哌啶-4-酮在10mlTHF中的溶液。将反应介质在-78℃搅拌15分钟，然后加入N-苯基双(三氟甲磺酰胺)在15mlTHF中的溶液。使反应介质恢复至环境温度并在该温度下搅拌16小时。将混合物倾入15ml饱和的碳酸氢钠水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取，以硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶(40-63μm)快速色谱进行纯化，用二氯甲烷/甲醇(98/2)混合物进行洗脱。得到870mg 6-乙基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3.6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸2-甲基丙-2-基酯，呈浅黄色油状物形式。
将5g 4-溴-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、5.65g乙酸钾、5.85g双(频哪醇合)二硼烷和704mg[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)在115ml二噁烷中的混合物在90℃加热4h 30。将反应介质倾入250ml水中，然后用50ml水萃取两次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并蒸发。通过硅胶(40-63μm)快速色谱进行纯化，用二氯甲烷/庚烷(80/20)混合物进行洗脱。得到2.5g4,4,5,5-四甲基-2-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，呈黄色油状物形式。
将450mg 6-乙基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3.6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸2-甲基丙-2-基酯加入到27ml 1,4-二噁烷中。在反应介质中用氩气吹扫(sparging)10min后，加入843mg 4,4,5,5-四甲基-2-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷、100mg氯化锂、1.46ml 2N碳酸钠溶液和203mg四(三苯基膦基)钯(0)。将反应混合物在80℃加热2h。冷却后，将混合物加入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶(40-63μm)快速色谱进行纯化，用庚烷和乙酸乙酯(90/10)的混合物进行洗脱，得到470mg 6-乙基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸2-甲基丙-2-基酯，呈黄色油状物形式。
在微波管红，将470mg 6-乙基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸2-甲基丙-2-基酯加入到20ml甲醇中。加入456mg甲酸铵和385mg Pd/C(10％)。将反应介质在80℃微波加热5分钟。在Clarcel上过滤混合物并用甲醇洗涤Clarcel。减压浓缩滤液。将残余物用30ml乙酸乙酯和3ml水吸收。以硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩从而得到370mg 4-[4-氨基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-2-乙基哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯，呈无色油状物形式。
方法3：4-(5-甲氧基-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺
将2.5g 4-溴-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、2.58g 3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶、9.4g碳酸铯和703mg[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)在27ml二噁烷和8.8ml水中的混合物在130℃微波加热20分钟。用乙酸乙酯和水稀释混合物。先后用乙酸乙酯(2x)和二氯甲烷(2x 10ml)萃取水相。以硫酸镁干燥合并的有机相并真空浓缩。将残余物在100g硅胶上纯化，用庚烷/乙酸乙酯(50/50至0/100)进行洗脱，从而得到2.63g 3-甲氧基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶，呈棕色固体形式。
将3.41g 3-甲氧基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶和1.33ml碘甲烷在55ml丙酮中的混合物在50℃(浴)下加热3h 30。加入147μl碘甲烷并在50℃继续加热50分钟。真空浓缩混合物，从而得到5.13g 3-甲氧基-1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶鎓碘化物，呈黄色固体形式。
向5.09g 3-甲氧基-1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶鎓碘化物在90ml乙醇(达到5℃)中的混悬液中分份加入672mg NaBH4。将反应介质在环境温度搅拌30分钟。加入50ml水和100ml乙酸乙酯。分离两相，用50ml乙酸乙酯洗涤水相两次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并蒸发。通过硅胶(40-63μm)快速色谱进行纯化，用二氯甲烷和丙酮(95/5至80/20)的混合物进行洗脱。得到2.78g 5-甲氧基-1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶，呈棕色油状物形式。
向500mg 5-甲氧基-1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶在8ml乙酸中的溶液中加入747mg锌。将反应介质在环境温度搅拌1小时，然后在Clarcel上过滤。先后用8ml乙酸、10ml乙醇和乙酸乙酯淋洗Clarcel。在减压下蒸发滤液，然后将残余物吸收在10ml乙酸乙酯、5ml水和10ml饱和的碳酸氢钠水溶液中。加入20ml乙酸乙酯并将两相分离。用乙酸乙酯(2x 10ml)萃取水相。用饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，以硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物在25g硅胶上纯化，用二氯甲烷/丙酮(100/0至95/5)进行洗脱，从而得到140mg 4-(5-甲氧基-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺，呈棕色油状物形式。
方法4：4-[4-氨基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1-甲基哌啶-3-醇
向5.75g 3-甲氧基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶在100ml甲醇中的溶液中加入7.55g甲酸铵和1.5g Pd/C(10％)。将反应介质在80℃微波加热5分钟。在Clarcel上过滤混合物，并用甲醇淋洗Clarcel。减压浓缩滤液。用60ml乙酸乙酯和20ml水吸收残余物。分离各相，用20ml乙酸乙酯洗涤水相两次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并蒸发，从而得到5.35g 4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺，呈棕色胶状物形式。
向4.6g 4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺在115ml THF中的溶液中先后加入85ml饱和的碳酸氢钠水溶液和3.81ml氯甲酸苄酯。将反应介质在环境温度搅拌过夜，然后加入3.81ml氯甲酸苄酯并将反应介质在环境温度搅拌2小时。加入2.54ml氯甲酸苄酯并将反应介质在环境温度再搅拌2小时。将反应介质倾入100ml乙酸乙酯和50ml水中。分离两相并将水相用50ml乙酸乙酯萃取两次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并在减压下蒸发。将残余物在100g硅胶上纯化，用二氯甲烷/丙酮(100/0至95/5)进行洗脱，从而得到3.12g[4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基甲酸苄酯，呈无色油状物形式。
将3.58g[4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基甲酸苄酯和1.14ml碘甲烷在107ml丙酮中的混合物在50℃(浴)加热1h。加入568μl碘甲烷并在50℃继续加热30分钟。真空浓缩混合物，,从而得到4.57g4-[4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-(丙-2-基氧基)苯基]-3-甲氧基-1-甲基吡啶鎓碘化物，呈黄色固体形式。
向4.57g 4-[4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-(丙-2-基氧基)苯基]-3-甲氧基-1-甲基吡啶鎓碘化物在100ml乙醇(达到5℃)中的混悬液中分份加入486mg NaBH4。将反应介质在环境温度搅拌1h 30。加入50ml水、50ml饱和的碳酸氢钠水溶液和100ml乙酸乙酯。分离两相，并用50ml乙酸乙酯洗涤水相两次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并蒸发。通过硅胶(40-63μm)快速色谱进行纯化，用二氯甲烷和(MeOH+10％NH4OH)(99/1至90/10)的混合物进行洗脱。得到1.87g[4-(5-甲氧基-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基甲酸苄酯，呈浅橙色(orangey-coloured)油状物形式。
向1.77g[4-(5-甲氧基-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基甲酸苄酯在60ml THF的溶液中加入30ml 6N盐酸水溶液。将反应介质在50℃加热2h30，然后蒸发至干。将残余物吸收在15ml水、5ml饱和的碳酸钠水溶液和50ml乙酸乙酯中。分离两相，并用15ml乙酸乙酯洗涤水相两次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并蒸发，从而得到1.7g[4-(1-甲基-3-氧代哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基甲酸苄酯，呈棕色胶状物形式。
向700mg[4-(1-甲基-3-氧代哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基甲酸苄酯在35ml乙醇(5℃达到)中的混悬液中分份加入486mg NaBH4。将反应介质在环境温度搅拌50分钟。加入4ml水、15ml饱和的氯化钠水溶液和40ml乙酸乙酯。分离两相，并用20ml乙酸乙酯洗涤水相两次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并蒸发。通过硅胶(40-63μm)快速色谱进行纯化，用二氯甲烷和(MeOH+10％NH4OH)(99/1至90/10)的混合物进行洗脱。得到183mg[4-(3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基甲酸苄酯(反式非对映异构体)和183mg[4-(3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基甲酸苄酯(顺式非对映异构体)。
将178mg[4-(3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基甲酸苄酯(顺式非对映异构体的混合物)溶于45ml甲醇中。将溶液在0.45μm Acrodisc上过滤，然后在H-cube(Pd/C 10％管柱(cartridge)和P H2＝1atm)中氢化。在减压下将反应介质蒸发至干，从而得到111mg 4-[4-氨基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1-甲基哌啶-3-醇，呈浅橙色固体形式(顺式非对映异构体的混合物)。
将179mg[4-(3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基甲酸苄酯(反式非对映异构体的混合物)溶于45ml甲醇中。将溶液在0.45μm Acrodisc上过滤，然后在H-cube(Pd/C 10％管柱和P H2＝1atm)中氢化。在减压下将反应介质蒸发至干，从而得到127mg 4-[4-氨基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1-甲基哌啶-3-醇，呈棕色胶状物形式(反式非对映异构体的混合物)。
方法5：4-[4-氨基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯
将3.26g 4-溴-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、4.65g 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸2-甲基丙-2-基酯、12.5ml3M碳酸钠溶液和350mg双(三苯基膦基)二氯化钯(II)在41ml二噁烷中的混合物回流1h 30。用150ml水和200ml乙酸乙酯稀释混合物。用200ml乙酸乙酯萃取水相三次。用100ml饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机相，以硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物在600g硅胶上纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(99/1)进行洗脱，从而得到2.95g 4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸2-甲基丙-2-基酯，呈黄色固体形式。
在10巴的压力和环境温度下，2.76g 4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸2-甲基丙-2-基酯在60ml甲醇中的溶液在300mg钯/碳(10％)上氢化3h。通过硅藻土过滤出去催化剂并将滤液蒸发至干，从而得到2.44g 4-[4-氨基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯，呈粉色粉末形式。
方法6：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺
将18.0g 5-氟-2-硝基苯酚、29.0g碳酸铯和13.7ml 2-碘丙烷在119ml DMF中的混合物在环境温度搅拌过夜。真空浓缩混合物，用250ml水吸收残余物并用250ml乙酸乙酯萃取两次。用200ml饱和的氯化钠溶液洗涤有机相两次，以硫酸镁干燥并真空浓缩，从而得到17g粗产物。将粗产物在400g硅胶上纯化，用环己烷/乙酸乙酯(95/5)进行洗脱，从而得到13.0g 4-氟-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯，呈浅黄色油状物形式。
将10.0g 4-氟-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、10.0g 1-甲基哌嗪和10.4g碳酸钾在93ml DMSO中的混合物在环境温度搅拌过夜。用160ml水洗涤混合物并用150ml乙酸乙酯萃取三次。以硫酸镁干燥有机相并真空浓缩。将残余物在200g硅胶上纯化，用二氯甲烷/甲醇(98/2，然后95/5)进行洗脱，从而得到13.6g 1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌嗪，呈黄色油状物形式。
将9.0g 1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌嗪、19.3g水合肼和1.7g10％钯/碳在205ml乙醇中的混合物在80℃(浴)下加热45min。过滤混合物并真空浓缩滤液，从而得到13g浅橙色油状物。将残余物在300g硅胶上纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)进行洗脱，从而得到7.1g 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺，呈棕色油状物形式。
方法7：乙酸1-[4-氨基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-4-基酯
向2g 4-羟基哌啶在4ml水和13.8ml 2N氢氧化钠水溶液中的混合物中加入4.75g一缩二碳酸二叔丁酯。将反应介质在环境温度搅拌2小时，然后加入50ml氯仿。分离两相，先后用25％NH4OH水溶液、饱和的氯化钠溶液洗涤有机相。以硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸发，从而得到4g 4-羟基哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯，呈无色油状物形式。
向4.0g 4-羟基哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯在6ml吡啶中的溶液中加入2.84g乙酸酐。将反应介质在环境温度搅拌5小时，然后浓缩至干。将残余物吸收在二氯甲烷和25％NH4OH水溶液中。分离两相并用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶(40-63μm)快速色谱进行纯化，用二氯甲烷和MeOH的混合物(95/5)进行洗脱，从而得到3g4-(乙酰基氧基)哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯，呈无色油状物形式。
冷却至0℃，将3.18g 4-(乙酰基氧基)哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯在40ml二氯甲烷中的溶液中加入3ml三氟乙酸。将反应介质在0℃搅拌1小时，然后在环境温度搅拌1小时。加入5ml三氟乙酸并将反应介质在环境温度搅拌30分钟。在减压下将反应介质蒸发至干，并用二氯甲烷和1％NH4OH水溶液吸收所得产物。用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤并蒸发，从而得到175mg乙酸哌啶-4-基酯，呈黄色油状物形式。
将1g 4-溴-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、1.19g乙酸哌啶-4-基酯、5.01g碳酸铯、86mg乙酸钯和334mg 9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨在50ml二噁烷中的混合物回流3小时。用乙酸乙酯和水稀释混合物。用乙酸乙酯(2x)萃取水相。以硫酸镁干燥合并的有机相并真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯(80/80至50/50)进行洗脱，从而得到530mg乙酸1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-4-基酯，呈棕色固体形式。
向530mg乙酸1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-4-基酯在13ml甲醇中的溶液中加入622mg甲酸铵和525mg Pd/C(10％)。将反应介质在80℃微波加热5分钟。在Clarcel上过滤混合物，并用甲醇淋洗Clarcel。减压浓缩滤液。用20ml乙酸乙酯、2ml水和8ml饱和的氯化钠水溶液吸收残余物。分离两相并用10ml乙酸乙酯洗涤水相3次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并蒸发。在硅胶上纯化残余物，用二氯甲烷/MeOH(95/5)进行洗脱，从而得到190mg乙酸1-[4-氨基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-4-基酯，呈棕色油状物形式。
方法8：2-(丙-2-基氧基)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺
将1g 4-溴-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、319mg三唑、110mg碘化铜(I)、585mg碳酸钾和84mg 8-羟基喹啉在8ml DMSO中的混合物在环境温度搅拌过夜，然后在120℃加热3小时。将反应介质倾入10ml 25％NH4OH水溶液、40ml水和10ml乙酸乙酯中。将混合物在环境温度搅拌30分钟，然后分离两相。用40ml乙酸乙酯洗涤水相两次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并蒸发。通过硅胶(40-63μm)快速色谱进行纯化，用二氯甲烷和丙酮的混合物(100/0至95/5)进行洗脱。得到695mg 1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-1,2,4-三唑，呈米色固体形式。
向691mg 1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-1,2,4-三唑在14ml甲醇中的溶液中加入965mg甲酸铵和172mg Pd/C(10％)。将反应介质在80℃微波加热5分钟。在Clarcel上过滤混合物，并用甲醇淋洗Clarcel。减压浓缩滤液。用20ml乙酸乙酯、2ml水和8ml饱和的氯化钠水溶液吸收残余物。分离两相并用10ml乙酸乙酯洗涤水相3次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并蒸发，从而得到589mg 2-(丙-2-基氧基)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺，呈棕色油状物形式。
方法9：4-[3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基哌嗪-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯胺
向1g 4-氟-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯在10ml乙腈中的混悬液中加入974mg N,N-二异丙基乙基胺和724mg 2-(1-甲基哌嗪-2-基)乙醇。将反应介质在110℃微波加热6小时，然后减压浓缩至干，。通过硅胶(40-63微米)快速色谱进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(100/0)至(90/10)进行洗脱。得到1.15g 2-{1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌嗪-2-基}乙醇，呈黄色油状物形式。
向160mg 2-{1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌嗪-2-基}乙醇在2ml二氯甲烷和0.2ml吡啶中的溶液中加入42微升甲磺酰氯(mesyl chloride)。将反应介质在环境温度搅拌过夜，然后真空减压浓缩至干，从而得到190mg甲磺酸2-{1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌嗪-2-基}乙基酯，呈浅橙色油状物形式。
向甲磺酸2-{1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌嗪-2-基}乙基酯在3ml甲醇中的溶液加入51.1mg甲醇钠。将反应介质在环境温度搅拌10分钟，然后在微波(CEM)中在90℃搅拌30分钟。在减压下将反应介质浓缩至干，并用水和乙酸乙酯吸收。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并蒸发。通过硅胶(40-63微米)快速色谱进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(100/0)至(80/20)进行洗脱。得到100mg 2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌嗪，呈黄色油状物形式。
向100mg 2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌嗪在2ml甲醇中的溶液中加入112mg甲酸铵和10mg Pd/C(10％)。将反应介质在80℃微波加热5分钟。在Clarcel上过滤混合物并用甲醇淋洗Clarcel。减压浓缩滤液。用10ml乙酸乙酯和2ml水吸收残余物。分离两相，并用10ml乙酸乙酯洗涤水相两次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并蒸发，从而得到80mg 4-[3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基哌嗪-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯胺，呈棕色油状物形式。
方法10：5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺
在氩气下，向7.62g 1-氯-2-甲基-4-硝基-5-(丙-2-基氧基)苯(按照WO2008/073687制备,p.31)在380ml二噁烷中的溶液中加入24.9g碳酸铯、745mg乙酸钯、2.88g(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)和4.89g1-甲基哌嗪。将混合物回流5.5h，然后冷却至环境温度。将混合物与在相同条件下在1.89g 1-氯-2-甲基-4-硝基-5-(丙-2-基氧基)苯上进行的一个且相同的反应的粗产物合并。真空浓缩混合物并用100ml水、200ml乙酸乙酯和少量甲醇吸收残余物。在Clarcel上过滤混合物并用100ml乙酸乙酯萃取水相两次。用100ml饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机相，以硫酸镁干燥并真空浓缩。将粗产物在340g硅胶上纯化，用0-100％丙酮/二氯甲烷进行洗脱，从而得到5.60g 1-甲基-4-[2-甲基-4-硝基-5-(丙-2-基氧基)苯基]哌嗪，呈黑色固体形式。
将每个含614mg 1-甲基-4-[2-甲基-4-硝基-5-(丙-2-基氧基)苯基]哌嗪、185mg10％Pd/碳和793mg甲酸铵在10ml甲醇中的混合物的两个20ml管在80℃(P 6-7巴)下微波加热5min。合并管中的内含并在Clarcel上过滤。用甲醇洗涤Clarcel并真空浓缩绿叶。用20ml乙酸乙酯、2ml水和8ml饱和的氯化钠溶液吸收残余物。用10ml乙酸乙酯萃取水相三次。用10ml饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，以硫酸镁干燥并真空浓缩，从而得到1.053g5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺，呈浅棕色固体形式。
方法11：6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(丙-2-基氧基)吡啶-3-胺
向2.6g 2.4-二氯-5-硝基吡啶在39ml DMF中的溶液中加入3.38g异丙醇钠。将反应介质在环境温度搅拌1h 15，然后加入3.18g异丙醇钠。将反应介质再搅拌15分钟，然后将混合物倾入200ml水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。通过硅胶(40-63微米)快速色谱进行纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(90/10至80/20)进行洗脱。得到1.78g 2-氯-5-硝基-4-(丙-2-基氧基)吡啶，呈浅黄色固体形式。
将800mg 2-氯-5-硝基-4-(丙-2-基氧基)吡啶加入到62ml 1,4-二噁烷中。在反应混合物中用氩气吹扫10min后，加入1.25g 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐、6.02g碳酸铯、6.2ml水和467mg双(三苯基膦基)二氯化钯(II)。将反应混合物在100℃加热16h。冷却后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶(40-63微米)快速色谱进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10至80/20)进行洗脱。得到401mg1'-甲基-5-硝基-4-(丙-2-基氧基)-1',2',3',6'-四氢-2,4'-联吡啶，呈黄色胶状物形式。
在微波管中，将400mg 1'-甲基-5-硝基-4-(丙-2-基氧基)-1',2',3',6'-四氢-2,4'-联吡啶加入到30ml甲醇中。加入546mg甲酸铵和333mg Pd/C(10％)。将反应介质在80℃微波加热5分钟。在Clarcel上过滤混合物并用甲醇淋洗Clarcel。减压浓缩滤液，从而得到380mg 6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(丙-2-基氧基)吡啶-3-胺，呈棕色油状物形式。
方法12：6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(丙-2-基氧基)吡啶-3-胺
向400mg 2-氯-5-硝基-4-(丙-2-基氧基)吡啶在3.7ml DMSO中溶液中加入383mg碳酸钾和185mg 1-甲基哌嗪。经反应介质在105℃加热1小时。冷却后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物吸收在二异丙基醚中，滤出不可溶的物质并在真空下干燥，从而得到481mg 1-甲基-4-[5-硝基-4-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基]哌嗪，呈浅橙色固体形式。
在微波管中，将390mg 1-甲基-4-[5-硝基-4-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基]哌嗪加入到12ml甲醇中。加入525mg甲酸铵和210mg Pd/C(10％)。将反应介质在80℃微波加热5分钟。在Clarcel上过滤混合物并用甲醇淋洗Clarcel。减压浓缩滤液，从而得到340mg 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(丙-2-基氧基)吡啶-3-胺，呈棕色油状物形式。
方法13：6-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-胺
加入1.63g 6-氯-3-硝基吡啶-2-醇、66ml庚烷、3.175g 2-碘丙烷和3.09g碳酸银。将反应介质在130℃微波加热10分钟，然后蒸发至干，与硅胶结合并通过硅胶(40-63μm)快速色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(90/10)进行洗脱。得到1.79g 6-氯-3-硝基-2-(丙-2-基氧基)吡啶，呈米色固体形式。
将1g 6-氯-3-硝基-2-(丙-2-基氧基)吡啶加入到78ml 1,4-二噁烷中。在反应介质中用氩气吹扫10min后，加入2.16g 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐、7.5g碳酸铯、7.75ml水和584mg双(三苯基膦基)二氯化钯(II)。将反应混合物在100℃加热2h。将混合物减压浓缩并与硅胶结合。通过硅胶(40-63μm)快速色谱进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10至80/20)进行洗脱。得到500mg 1'-甲基-5-硝基-6-(丙-2-基氧基)-1',2',3',6'-四氢-2,4'-联吡啶，呈浅橙色胶状物形式。
在微波管中，将300mg 1'-甲基-5-硝基-6-(丙-2-基氧基)-1',2',3',6'-四氢-2,4'-联吡啶加入到22ml甲醇中。加入410mg甲酸铵和345mg Pd/C(10％)。将反应介质在80℃微波加热5分钟。在Clarcel上过滤混合物并用甲醇淋洗Clarcel。减压浓缩滤液，从而得到288mg 6-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-胺，呈棕色胶状物形式。
方法14：6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-胺
向484mg 6-氯-3-硝基-2-(丙-2-基氧基)吡啶在4.45ml DMSO中的溶液中加入463mg碳酸钾和224mg 1-甲基哌嗪。将反应介质在105℃加热1小时。冷却后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物吸收在二异丙基醚中，滤出不可溶的物质并在真空下干燥，从而得到460mg 1-甲基-4-[5-硝基-6-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基]哌嗪，呈黄色固体形式。
在微波管中，将500mg 1-甲基-4-[5-硝基-6-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基]哌嗪加入到15ml甲醇中。加入675mg甲酸铵和270mg Pd/C(10％)。将反应介质在80℃微波加热5分钟。在Clarcel上过滤混合物并用甲醇淋洗Clarcel。减压浓缩滤液，从而得到512mg 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-胺，呈紫色胶状物形式。
方法15：7-氨基-1-甲基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001051
-2-酮
冷却至0℃，向25ml硝酸(70％水溶液)和35ml硫酸的溶液中加入2g1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001061
-2-酮。将反应介质在0℃搅拌15分钟，然后倾入水(250ml)中并用乙酸乙酯萃取。用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。用二异丙基醚吸收残余物，滤出不可溶的物质并在真空下干燥，从而得到1.04g 7-硝基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001062
-2-酮，呈米色固体形式。
向771mg 7-硝基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001063
-2-酮在20ml DMF中的溶液中加入202mg NaH(50％)。将反应介质搅拌15分钟，然后加入583mg碘甲烷。将混合物在环境温度搅拌4小时，然后倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶(40-63μm)快速色谱进行纯化，用庚烷/乙酸乙酯(80/20至50/50)混合物进行洗脱。得到275mg 1-甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001064
-2-酮，呈黄色固体形式。
在微波管中，将275mg 1-甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001065
-2-酮加入到26ml甲醇中。加入473mg甲酸铵和398mg Pd/C(10％)。将反应介质在80℃微波加热5分钟。在Clarcel上过滤混合物并用甲醇淋洗Clarcel。减压浓缩滤液，从而得到250mg 7-氨基-1-甲基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001066
-2-酮，呈紫色胶状物形式。
方法16：7-氨基-1-甲基-6-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001067
-2-酮
将2.5g 5-羟基-1-四氢萘酮、30ml乙腈、5g碳酸铯和3.87ml 2-碘丙烷的混合物在80℃加热一小时，然后蒸发至干。将残余物吸收在乙酸乙酯和水中。用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩,从而得到4.87g 5-(丙-2-基氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮，呈浅橙色油状物形式。
将4.39g 5-(丙-2-基氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮和1.74g叠氮化钠在70ml TFA中的混合物回流2小时。将反应介质倾入250ml水中，通过加入碳酸钾恢复至pH 7并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相，过滤并在减压下蒸发。通过硅胶(40-63μm)快速色谱进行纯化，用二氯甲烷和MeOH的混合物(100/0至90/10)进行洗脱。得到2.87g 6-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001068
-2-酮，呈米色固体形式。
向1.3g 6-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001069
-2-酮在13ml三氟乙酸酐中的溶液(恢复至-5℃)中分份加入750mg硝酸钾。将反应介质在-5℃搅拌5分钟，然后通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液恢复至pH 5。用乙酸乙酯萃取混合物，以硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。通过硅胶(40-63μm)快速色谱进行纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(80/20至50/50)进行洗脱。得到450mg 7-硝基-6-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001071
-2-酮，呈米色固体形式。
向445mg 7-硝基-6-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001072
-2-酮在10ml DMF中的溶液中加入91mg氢化钠(50％)。将反应介质在环境温度搅拌10分钟，然后加入263mg碘甲烷。将反应介质在环境温度搅拌1小时，倾入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相，过滤并在减压下蒸发，从而得到417mg 1-甲基-7-硝基-6-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001073
-2-酮，呈黄色胶状物形式。
向416mg 1-甲基-7-硝基-6-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001074
-2-酮在30ml甲醇中的溶液中加入567mg甲酸铵和478mg Pd/C(10％)。将反应介质在80℃微波加热5分钟。在Clarcel上过滤混合物，并用甲醇淋洗Clarcel。减压浓缩滤液，从而得到380mg 7-氨基-1-甲基-6-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001075
-2-酮，呈无色胶状物形式。
方法17：8-氨基-1-甲基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001076
-2-酮
冷却至0℃，向18.2ml硫酸中加入5gα-四氢萘酮，同时保持温度<10℃。加入1.87ml硝酸(70％水溶液)和3.65ml硫酸的混合物，同时保持温度<10℃。将反应介质在<10℃温度下搅拌30分钟，然后在环境温度搅拌一小时。将反应介质倾入冰冷的水(250ml)中。在真空下滤出不可溶的物质并干燥，从而得到5.2g 7-硝基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮，呈米色固体形式。
将5g 7-硝基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮、2.18g盐酸羟胺、4.29g乙酸钠在90ml乙醇和90ml水中的混合物回流一小时。将反应介质恢复至环境温度，然后加入10％碳酸钠水溶液直至达到pH为7。用乙酸乙酯萃取混合物，以硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。通过硅胶(40-63μm)快速色谱进行纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(80/20至50/50)进行洗脱。得到1.14g(1E)-N-羟基-7-硝基-3,4-二氢萘-1(2H)-亚胺，呈黄色固体形式。
将1.11g(1E)-N-羟基-7-硝基-3,4-二氢萘-1(2H)-亚胺和13g多聚磷酸的混合物在125℃加热16小时。将反应介质倾入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。得到549mg 8-硝基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001081
-2-酮，呈米色固体形式。
向549mg 8-硝基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001082
-2-酮在15ml DMF中的溶液中加入144mg NaH(50％)。将反应介质搅拌15分钟，然后加入187μl碘甲烷。将混合物在环境温度搅拌16小时，然后倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物吸收在二异丙基醚中，滤出不可溶的物质并在真空下干燥，从而得到405mg 1-甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001083
-2-酮，呈米色固体形式。
向405mg 1-甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001084
-2-酮在39ml甲醇中的溶液中加入696mg甲酸铵和581mg Pd/C(10％)。将反应介质在80℃微波加热5分钟。在Clarcel上过滤混合物，并用甲醇淋洗Clarcel。减压浓缩滤液，从而得到422mg 8-氨基-1-甲基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001085
-2-酮，呈无色胶状物形式。
方法18：2-异丙氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基胺
在氩气下，将3.0g 3-羟基-4-硝基苯甲醛、30ml乙腈、5.9g碳酸铯和4.1ml 2-碘丙烷依次加入到三颈圆底烧瓶中。将反应混合物在70℃加热17h。冷却至环境温度后，经过垂熔玻璃滤器过滤混合物并在减压下将滤液浓缩至干。将残余物吸收在50ml乙酸乙酯和15ml水的混合物中，然后沉淀下来进行分离。分离水相并用10ml水洗涤有机相。然后以硫酸镁干燥有机相，减压浓缩至干，从而得到3.6g 3-异丙氧基-4-硝基苯甲醛，呈暗棕色固体形式。
在氩气下，在三颈圆底烧瓶中，向3.06g 3-异丙氧基-4-硝基苯甲醛在15ml甲苯和0.34ml乙酸中的溶液加入3.25ml 1-甲基哌嗪。将反应混合物在环境温度搅拌1.5h，然后加入5ml甲苯，随后用刮刀(spatula)加入4.9g三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物在环境温度搅拌16h，然后用4.5ml甲醇和75ml饱和的碳酸氢钠溶液处理。在环境温度搅拌30min后，先后用30ml和2x 50ml乙酸乙酯萃取混合物。合并有机萃取物，用水洗涤，以硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干，从而得到4.24g 1-(3-异丙氧基-4-硝基苄基)-4-甲基哌嗪，呈米色固体形式。
将4.2g 1-(3-异丙氧基-4-硝基苄基)-4-甲基哌嗪和420mg 10％钯/碳在145ml乙醇中的混合物在25℃、1巴下氢化3h。在Clarcel上过滤混合物并用乙醇淋洗Clarcel。在减压下将滤液浓缩至干，从而得到3.8g 2-异丙氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基胺，呈棕色油状物形式。
方法19：2-异丙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺
将5.0g 5-溴-2-氟硝基苯、14.8g碳酸铯和35.0ml 2-碘丙烷的混合物装入两个20ml微波管中，并在60℃搅拌辐照1.5h，然后在环境温度搅拌过夜。将混合物倾入400ml水中，然后用300ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机萃取物，然后减压浓缩至干。将残余物再加入到单颈圆底烧瓶中，向其中加入50ml 2-碘丙烷和10.0g碳酸铯。将反应混合物在95℃加热10min，然后在60℃加热3h，然后在环境温度搅拌过夜。然后将混合物倾入400ml水中，用400ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机萃取物，然后减压浓缩至干，从而得到5.6g 4-溴-1-异丙氧基-2-硝基苯，呈棕色油状物形式。
将1.0g 4-溴-1-异丙氧基-2-硝基苯在36ml 1,4-二噁烷中的溶液用氩气脱气10min，然后依次加入0.69g 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、0.70g三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、2.52g碳酸铯和0.86ml 1-甲基哌嗪。用2ml二噁烷淋洗圆底烧瓶，然后将反应混合物在90℃加热43h。回至环境温度后，用90ml乙酸乙酯稀释混合物，然后用90ml水萃取。分离有机相，以硫酸镁干燥并减压浓缩至干。在70g硅胶管柱通过色谱纯化残余物，先后用95/5v/v和50/50v/v环己烷/乙酸乙酯混合物以及95/5v/v二氯甲烷/甲醇混合物以50ml/min的流速进行洗脱，从而得到0.57g 1-(4-异丙氧基-3-硝基苯基)-4-甲基哌嗪，呈棕色油状物形式。
将0.57g 1-(4-异丙氧基-3-硝基苯基)-4-甲基哌嗪和65mg 10％钯/碳在200ml乙醇中的混合物在25℃、1巴下氢化22h。在Clarcel上过滤混合物并用甲醇淋洗Clarcel。在减压下将滤液浓缩至干并在25g硅胶管柱上通过色谱纯化残余物，依次用纯的二氯甲烷以及98/2和95/5v/v二氯甲烷/甲醇混合物以30ml/min的流速进行洗脱，从而得到0.32g 2-异丙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺，呈棕色固体形式。
方法20：(3-异丙氧基-4-硝基苯基)(四氢吡喃-4-基)胺
将0.75g 5-氟-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、0.42g 4-氨基四氢吡喃和0.8g碳酸钾在6ml DMSO中的混合物在50℃搅拌过夜。用100ml水稀释混合物并用50ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，然后以硫酸镁干燥并减压浓缩至干。在50g硅胶柱上通过色谱纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(95/5v/v)混合物进行洗脱，从而得到0.69g(3-异丙氧基-4-硝基苯基)(四氢吡喃-4-基)胺，呈黄色泡沫状物形式。
将0.69g(3-异丙氧基-4-硝基苯基)(四氢吡喃-4-基)胺和0.1g 10％钯/碳在30ml乙醇和10ml二氯甲烷的混合物中的混合物在22℃、2巴下氢化15h。过滤混合物并在减压下将滤液浓缩至干。在50g硅胶柱通过色谱纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(95/5v/v)混合物进行洗脱，从而得到0.4g(3-异丙氧基-4-硝基苯基)(四氢吡喃-4-基)胺，呈紫色油状物形式。
方法21：2-异丙氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺
在氩气下，将1.23g碳酸钾、14.6g碳酸铯、22ml二甲基甲酰胺和1.0g 2-溴-6-硝基苯酚依次加入到三颈圆底烧瓶中。将所得混悬液在环境温度搅拌10min，然后一次性(inone go)加入0.91ml 2-碘丙烷。用10ml二甲基甲酰胺淋洗圆底烧瓶，然后将反应混合物在40℃加热48h。冷却至环境温度后，用50ml水处理混合物并用30ml乙酸乙酯萃取四次。合并有机萃取物，先后用30ml饱和的盐水和30ml水洗涤。然后以硫酸镁干燥有机相，减压浓缩至干。在30g硅胶管柱通过色谱纯化残余物，用95/5v/v环己烷/乙酸乙酯混合物以30ml/min的流速进行洗脱，从而得到1.04g 1-溴-2-异丙氧基-3-硝基苯，呈黄色油状物形式。
将1.04g 1-溴-2-异丙氧基-3-硝基苯在37ml 1,4-二噁烷中溶液用氩气脱气10min，然后依次加入0.72g 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、0.73g三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、2.62g碳酸铯和0.90ml 1-甲基哌嗪。用3ml二噁烷淋洗圆底烧瓶，然后将反应混合物在90℃加热19h。回至环境温度后，用90ml乙酸乙酯稀释混合物，然后用90ml水萃取。分离有机相，以硫酸镁干燥并减压浓缩至干。在90g硅胶管柱上通过色谱纯化残余物，用98/2v/v二氯甲烷/甲醇混合物以50ml/min的流速进行洗脱，从而得到0.31g 1-(2-异丙氧基-3-硝基苯基)-4-甲基哌嗪，呈棕色油状物形式。
将0.80g 1-(2-异丙氧基-3-硝基苯基)-4-甲基哌嗪和91mg 10％钯/碳在300ml乙醇中的混合物在25℃、1巴下氢化22h。在Clarcel上过滤混合物并用乙醇淋洗Clarcel。在减压下将滤液浓缩至干并在50g硅胶管柱上通过色谱纯化残余物，用纯的二氯甲烷，然后依次用98/2和95/5v/v二氯甲烷/甲醇混合物以30ml/min的流速进行洗脱，从而得到0.60g 2-异丙氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺，呈黄色粉末形式。
方法22：2-异丙氧基-N4-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1,4-二胺
向1.6g 4-氟-2-异丙氧基-1-硝基苯在13.5ml二甲基亚砜中的溶液中依次加入1.7g碳酸钾和1.0g 4-氨基-1-甲基哌啶。将反应混合物在120℃加热3h，然后冷却至环境温度并倾入150ml冰冷的水和100ml乙酸乙酯的混合物中。沉淀下来后，分离有机相并用70ml乙酸乙酯萃取水相两次。合并有机萃取物，以硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干。在90g硅胶管柱上通过色谱纯化残余物，用97.5/2/0.5v/v/v二氯甲烷/甲醇/20％氨水混合物以50ml/min的流速进行洗脱，从而得到1.5g(3-异丙氧基-4-硝基苯基)(1-甲基哌啶-4-基)胺，呈淡黄色油状物形式。
将1.49g(3-异丙氧基-4-硝基苯基)(1-甲基哌啶-4-基)胺和150mg 10％钯/碳在60ml乙醇中的混合物在25℃、1巴下氢化3h。在Clarcel上过滤混合物并用乙醇淋洗Clarcel。在减压下将滤液浓缩至干并在70g硅胶管柱上通过色谱纯化残余物，用96.5/3/0.5v/v/v二氯甲烷/甲醇/28％氨水混合物以50ml/min的流速洗脱，从而得到0.9g 2-异丙氧基-N4-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1,4-二胺，呈棕色液体形式。
方法23：7-[4-氨基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯
将3.0g 1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯和2.64g 4-氟-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯(按照方法6得到)和2.75g碳酸钾在DMSO中的混合物在环境温度搅拌过夜。用乙酸乙酯吸收混合物并用10体积水洗涤两次。以硫酸镁干燥有机相并真空浓缩。将粗产物在120g硅胶上纯化，用二氯甲烷进行洗脱，从而得到3.40g 7-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯，呈暗黄色固体形式。
将400mg 7-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯、592mg水合肼和52.5mg 10％钯/碳在10ml乙醇中的混合物回流1h。过滤混合物并减压浓缩滤液，从而得到365mg 7-[4-氨基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯，呈淡紫色(mauve)胶状物形式。
方法24：4-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺
将1.42g 4-氟-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、1.0g 1-甲基-1,7-二氮杂螺[4,4]壬烷和1.48g碳酸钾在10ml DMSO中的混合物在环境温度搅拌过夜。用160ml水稀释混合物并用100ml乙酸乙酯萃取三次。以硫酸镁干燥有机相并真空浓缩。在硅胶上纯化黄色油状残余物，用二氯甲烷/甲醇(100/0，然后90/10)洗脱，从而得到160mg 1-甲基-7-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷，呈浅橙色油状物形式。
将160mg 1-甲基-7-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷、301mg水合肼和27mg 10％钯/碳在30ml乙醇中的混合物在80℃(浴)下加热2h。将混合物过滤并真空浓缩滤液，从而得到141mg 4-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺，呈棕色油状物形式。
方法25：4-(1-乙基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺
向300mg 7-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯在30ml二氯甲烷中的溶液中加入0.33ml三氟乙酸。将混合物在环境温度搅拌15小时，然后再加入3ml三氟乙酸。搅拌15小时后，将反应混合物倒入50ml饱和的碳酸钾溶液。用50ml二氯甲烷萃取水相三次。合并有机相，以无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩至干，从而得到黄色油状物。通过硅胶色谱纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(100/0至95/5)进行洗脱，从而得到221mg 7-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷，呈黄色固体形式。
在冰冷的水浴中冷却，向500mg 7-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷在20ml 1,4-二氯乙烷中的溶液中加入1.0ml乙醛。30分钟后，以小份加入1.12g三乙酰氧基硼氢化钠并将混合物放置回至环境温度。将混合物在环境温度搅拌15小时。然后加入1ml乙醛并将混合物搅拌7h。在减压下将混合物浓缩至干并将残余物稀释在100ml二氯甲烷中。用50ml水洗涤有机相三次并以无水硫酸镁干燥有机相，过滤，然后减压浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/异丙醇梯度进行洗脱：100/0至50/50，然后再进行硅胶色谱，用二氯甲烷/丙酮梯度进行洗脱：100/0至50/50，从而得到黄色油状物。用醚吸收该油状物，滤出所得沉淀物。在减压下将滤液浓缩至干，从而得到250mg 1-乙基-7-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷，呈黄色油状物形式。
将250mg 1-乙基-7-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷、450mg水合肼和40mg 10％钯/碳在10ml乙醇中的混合物在80℃(浴)下加热4h 30min。然后加热450mg水合肼并保持回流1h。过滤混合物并真空浓缩滤液，从而得到230mg 4-(1-乙基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺，呈棕色油状物形式。
方法26：4-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-(丙-2-基氧基)苯胺
将1.0g 4-氟-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、634mg(R)-1,4-二氮杂二环[4,3,0]壬烷和1.04g碳酸钾在7ml DMSO中的混合物在环境温度搅拌21小时。将反应介质倒入15ml水中，然后用30ml乙酸乙酯萃取混合物三次。以硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩，从而得到1.44g(8aR)-2-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，呈浅橙色油状残余物形式。
将1.38g(8aR)-2-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、2.72g水合肼和240mg 10％钯/碳(240mg，5mol％)在30ml乙醇中的混合物在80℃(浴)下加热1h 30。在Clarcel上过滤混合物并真空浓缩滤液，从而得到1.23g 4-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-(丙-2-基氧基)苯胺，呈紫色油状物形式。
方法27：2-{4-[4-氨基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-1-基}乙醇
将100mg 4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶(参见方法1)和0.075ml2-碘乙醇在1.7ml乙腈中的混合物在85℃(浴)下加热1h。然后加入75μl 2-碘乙醇并在91℃继续加热15h。真空浓缩混合物，从而得到固体，用10ml乙醚将其吸收。过滤所得非均质混合物，用乙酸乙酯淋洗固体并在减压下干燥，从而得到147mg 1-(2-羟基乙基)-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶鎓碘化物，呈固体形式。
在约0℃温度(冰/水浴)中，向0.142g 1-(2-羟基乙基)-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶鎓碘化物在2.6ml甲醇中的溶液中加入44g硼氢化钠。30分钟后，加入几滴水并放置混合物使其回至环境温度。在减压下将混合物浓缩至干，然后用150ml乙酸乙酯稀释。依次用120ml饱和的碳酸氢钠溶液、70ml饱和的氯化钠溶液洗涤有机相。以无水硫酸镁干燥有机相，过滤，然后减压浓缩至干，从而得到90mg 2-{4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙醇。
将150mg 10％钯/碳和400mg 2-{4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙醇在15ml乙醇中的混合物在80℃搅拌加热。然后分两份加入1.25g甲酸铵。在80℃搅拌1h后，使混合物回至环境温度并在Clarcel上过滤。用200ml乙醇淋洗Clarcel并真空浓缩滤液，从而得到残余物，将其溶解在150ml二氯甲烷中。用70ml饱和的碳酸钾溶液洗涤有机相三次，用100ml二氯甲烷萃取水相。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩，从而得到330mg 2-{4-[4-氨基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-1-基}乙醇，不需进一步纯化即可使用。
方法28：(3R)-1-[4-氨基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-胺
将3.0g 4-氟-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、5.0g(R)-3-Boc-氨基哌啶和3.12g碳酸钾在28ml DMSO中的混合物在环境温度搅拌过夜。用30ml水稀释混合物并用60ml乙酸乙酯萃取三次。以硫酸镁干燥有机相并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物，使用二氯甲烷/乙酸乙酯(98/2至90/10)洗脱梯度，从而得到5.71g{(3R)-1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-3-基}氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯，呈黄色固体形式。
在约20℃温度下，向5.32g{(3R)-1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-3-基}氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯在106ml二氯甲烷中的溶液中加入6.25ml三氟乙酸，并将混合物搅拌15h。再加入2ml三氟乙酸并继续搅拌1h。减压浓缩混合物，从而得到油状残余物，通过加入乙醚使其沉淀。滤出所得固体，然后用乙醚洗涤，从而得到5.42g(3R)-1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-3-胺三氟乙酸盐，呈黄色固体形式。
向40ml饱和的碳酸钾溶液中加入5.11g(3R)-1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-3-胺三氟乙酸盐，然后用50ml二氯甲烷萃取混合物三次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩，从而得到3.60g(3R)-1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-3-胺，呈黄色固体形式。
在氩气气氛下，在约20℃温度下，向1.50g(3R)-1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-3-胺在54ml 1,4-二氯乙烷的溶液中加入2ml 3-氧杂环丁酮。搅拌混合物后，分小份加入3.69g三乙酰氧基硼氢化钠并将反应混合物在70℃加热3h。回至环境温度后，加入70ml稀碳酸氢钠溶液。用80ml二氯甲烷萃取水相两次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩，从而得到浅橙色油状残余物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用二氯甲烷/异丙醇(98/2至94/6)洗脱梯度，从而得到1.2g(3R)-1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-胺，呈浅橙色胶状物形式。
在约20℃温度下，在氩气气氛下并伴随磁力搅拌，向293mg(3R)-1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-胺和427mg碳酸铯在8ml无水DMF中的混合物中加入65μl碘甲烷。搅拌3小时后，加入100μl碘甲烷并将混合物再搅拌2h。然后加入10ml水，用15ml乙酸乙酯萃取混合物三次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩，从而得到油状黄色残余物。通过硅胶快速色谱纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脱剂，从而得到47mg(3R)-N-甲基-1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-胺，呈浅橙色-黄色固体形式。
向161mg(3R)-N-甲基-1-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-胺在4ml乙醇中的溶液中先后加入24mg钯/碳(10％)和0.269ml水合肼。伴随磁力搅拌，将混合物在85℃/90℃之间加热1h 30，然后加入24mg钯/碳(10％)，同时继续回流2h。再加入24mg钯/碳(10％)和0.269ml水合肼。将混合物在85℃/90℃加热1h，然后使其回至环境温度，经Whatman AutoCup垂熔玻璃漏斗过滤混合物。真空浓缩滤液，从而得到136mg(3R)-1-[4-氨基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-胺，呈浅橙色-黄色固体形式，其不需进一步纯化既可用于后续步骤。
Rf＝0.61(TLC，硅胶载体)，洗脱剂二氯甲烷/MeOH(95/5)，UV 254nm。
方法29：4-[5-氨基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯
在氩气气氛下，向3.18g 4-(2-氰基乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和1.41g异丙基肼盐酸盐在70ml乙醇中的溶液中加入1.82ml三乙胺。伴随磁力搅拌，将混合物回流3小时，然后减压浓缩至干。将残余物吸收在100ml水和100ml乙酸乙酯的混合物中，然后用100ml水洗涤有机相两次。用100ml乙酸乙酯萃取合并的水相两次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩，从而得到3.9g 4-[5-氨基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯，呈固体形式。
方法30：1-(丙-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺
在氩气气氛下，将26.8ml LiHMDS在THF中的1M溶液加入到25ml无水THF。保持混合物在约-78℃温度下，然后加入1.47ml乙腈在3ml无水THF中的溶液。将反应混合物在-78℃保持搅拌40分钟，然后加入3.0g四氢吡喃-4-甲酸甲酯在3ml THF中的溶液。在-78℃搅拌2小时后，将混合物放置15小时使其回至环境温度，然后用200ml水/冰混合物稀释。通过加入2N HCl调节pH值至约3，然后用150ml乙酸乙酯萃取混合物三次。以无水硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，然后减压浓缩至干，从而得到3.18g3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙腈，呈淡棕色油状物形式。
在氩气气氛下，向640mg 3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙腈和347mg异丙基肼盐酸盐在8ml乙醇中的溶液中加入0.43ml三乙胺。伴随搅拌，将混合物回流1h，然后减压浓缩至干。将残余物吸收在100ml乙酸乙酯中并用40ml饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相两次。用50ml乙酸乙酯萃取合并的水相两次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩，从而得到536mg 1-(丙-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺。
方法31：4-甲氧基-2-(丙-2-基氧基)苯胺
将5.0g 4-氟-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、4.07g甲醇钠和200mg 18C6在100ml甲醇中的混合物在65℃加热2h。然后浓缩混合物并用水和乙酸乙酯的混合物吸收残余物。用乙酸乙酯萃取水相三次。以无水硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，然后减压浓缩至干从而得到5.0g 1-硝基-4-甲氧基-2-(丙-2-基氧基)苯。
在环境温度，在15巴的氢气压力下，将5.0g 1-硝基-4-甲氧基-2-(丙-2-基氧基)苯在300ml甲醇中的溶液在2.5g氧化铂上氢化2h。过滤混合物并在减压下将滤液浓缩至干，从而得到4.36g 4-甲氧基-2-(丙-2-基氧基)苯胺。
方法32：4-氯-2-(丙-2-基氧基)苯胺
将1.0g 4-氯-2-氟硝基苯和9.3g碳酸铯在10ml 2-丙醇中的混合物在60℃加热24h。然后浓缩混合物并用100ml水和乙酸乙酯的混合物吸收残余物。用50ml乙酸乙酯萃取水相三次。用50ml饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机相，以无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩至干。在90g硅胶上纯化残余物，用95/5庚烷/乙酸乙酯进行洗脱，从而得到885mg 4-氯-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯，呈黄色固体形式。
将2.55g 4-氯-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯在40ml乙酸中的混合物在50℃加热，然后加入7ml水和2.64g铁粉。将混合物在50℃搅拌1h，然后冷却至环境温度并硅藻土过滤。用20ml甲醇淋洗Celite三次，并减压浓缩滤液。将残余物吸收在50ml 1N氢氧化钠和50ml二氯甲烷中。用50ml二氯甲烷萃取水相两次。以无水硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，然后减压浓缩至干，从而得到2.25g 4-氯-2-(丙-2-基氧基)苯胺，呈绿色油状物形式。
方法33：4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺
在密封管中，将250mg 4-溴-1-硝基-2-(丙-2-基氧基)苯、1.13g碳酸铯、197mg N-甲基高哌嗪、47.5mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和50mg 9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨在5ml 1,4-二噁烷中的混合物在150℃微波加热30min，然后在200℃微波加热10min。用乙酸乙酯稀释混合物并在上Clarcel过滤。用乙酸乙酯淋洗Clarcel并用水洗涤有机相。以无水硫酸镁干燥有机相，过滤，然后减压浓缩至干。在12g硅胶上纯化残余物，用0-5％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，从而得到110mg 4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)-2-(丙-2-基氧基)硝基苯，呈浅橙色油状物形式。
在10％钯/碳管柱上，以1ml/min的流速，使用H-cube将267mg 4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)-2-(丙-2-基氧基)硝基苯在90ml甲醇中的溶液氢化。减压浓缩氢化的溶液，从而得到220mg 4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺，呈灰色油状物形式。
方法34：7-氨基-1-甲基-8-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001181
-2-酮
将2.0g 7-羟基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮、4.04g碳酸铯和3.15ml 2-碘丙烷在23ml乙腈中的混悬液在80℃加热1小时。使反应介质恢复至环境温度，然后蒸发至干。用100ml水和100ml乙酸乙酯吸收残余物。以硫酸镁干燥有机相，过滤并在减压下蒸发，从而得到2.24g7-(丙-2-基氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮，呈浅橙色油状物形式。
在环境温度，向2.24g 7-(丙-2-基氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮在35ml三氟乙酸中的溶液加入900mg叠氮化钠。将反应介质回流3小时，然后使其恢复至环境温度。将反应介质倾入100ml水中并通过加入碳酸钠调节pH至pH 7。用100ml乙酸乙酯萃取混合物两次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并蒸发。通过硅胶快速色谱纯化残余物，先后用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(9/1)混合物进行洗脱，从而得到346mg 8-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001182
-2-酮，呈浅橙色油状物形式。
冷却至-5℃，向797mg 8-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001183
-2-酮在8ml三氟乙酸酐中的溶液中加入460mg硝酸钾。将反应介质-5℃搅拌5分钟，通过加入饱和的碳酸氢钠溶液使其恢复至pH 7，然后用100ml乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸发。通过硅胶快速色谱纯化残余物，用庚烷/乙酸乙酯(1/1)混合物进行洗脱，从而得到489mg 7-硝基-8-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001184
-2-酮，呈黄色固体形式。
冷却至0℃，向485mg 7-硝基-8-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001185
-2-酮在8ml DMF中的溶液中加入100mg氢化钠(60％)。将反应介质搅拌5分钟，然后加入263mg碘甲烷。使反应介质恢复至环境温度并在该温度下搅拌1小时。将反应介质倾入100ml冰冷的水中用100ml乙酸乙酯萃取混合物。以硫酸镁干燥有机相,过滤并蒸发。通过硅胶快速色谱纯化残余物，用庚烷/乙酸乙酯(1/1)混合物进行洗脱，从而得到318mg 1-甲基-7-硝基-8-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001186
-2-酮，呈黄色固体形式。
在微波管中，将316mg 1-甲基-7-硝基-8-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001191
-2-酮加入到20ml甲醇中。加入443mg甲酸铵和363mg Pd/C(10％)。将反应介质在80℃微波加热5分钟。在Clarcel上过滤混合物并用甲醇淋洗Clarcel。减压浓缩滤液，从而得到280mg 7-氨基-1-甲基-8-(丙-2-基氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001192
-2-酮，呈无色胶状物形式。
方法35：4-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺
向500mg 2,2,6,6-四甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶(按照方法2获得)在15ml DMSO中的溶液中加入180μl甲醛和3.4ml甲酸。将管在100℃微波加热5分钟。冷却后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱进行纯化，用二氯甲烷和甲醇(95/5)的混合物进行洗脱，从而得到230mg 1,2,2,6,6-五甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶，呈黄色油状物形式。
在微波管中，将230mg 1,2,2,6,6-五甲基-4-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶加入到11.5ml甲醇中。加入262mg甲酸铵和221mg Pd/C(10％)。将反应介质在80℃微波加热5分钟。在Clarcel上过滤混合物并用甲醇淋洗Clarcel。减压浓缩滤液并通过氧化铝快速色谱纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(98/2)混合物进行洗脱，从而得到120mg4-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺，呈黄色油状物形式。
方法36：4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺
将1.02g 3-碘-1-甲基-1H-吡唑加入到33ml 1-4-二噁烷中。在反应介质中用氩气吹扫10min后，加入1.5g 4,4,5,5-四甲基-2-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(按照方法2获得)、4.77g碳酸铯、6.5ml水和179mg[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。将反应介质在90℃加热1小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯萃取水相两次。以硫酸镁干燥合并的有机相并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物，先后用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(98/2)混合物进行洗脱，从而得到865mg 1-甲基-3-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-吡唑，呈橙色油状物形式。
在微波管中，将860mg 1-甲基-3-[4-硝基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-吡唑加入到30ml甲醇中。加入1.25g甲酸铵和1.05g Pd/C(10％)。将反应介质在80℃微波加热3次7分钟。在Clarcel上过滤混合物并用甲醇淋洗Clarcel。减压浓缩滤液并用30ml乙酸乙酯和3ml水吸收残余物。以硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行洗脱，从而得到110mg 4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺，呈紫色油状物形式。
按照实施例8(方法1至36)所获得的化合物(IIIa)述于表2中。
表2：
Figure BDA0001432763730001201
Figure BDA0001432763730001211
Figure BDA0001432763730001221
IV–式(IIIb)化合物的生成(实施例9)
实施例9.1：N-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲酰胺
在环境温度，向19ml甲酸中慢慢加入12.3g乙酸酐的溶液。搅拌一小时后，逐滴加入6.0g 4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺在28ml甲酸中的溶液。将混合物在环境温度搅拌2h，然后在真空吸浓缩并用水吸收。将水相用饱和的碳酸氢钠溶液中和，然后用100ml二氯甲烷萃取三次。以硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩。用乙醚将粗产物捣碎并滤出固体，从而得到5.0g N-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲酰胺.
实施例9.2：N-[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲酰胺
将0.53g 5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯胺在5.7ml甲酸中的混合物回流20h。将混合物冷却，用水稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液中和。用乙酸乙酯萃取水相。以硫酸镁干燥有机相并真空浓缩。在50g硅胶上纯化粗产物，用甲醇/二氯甲烷(97/3和1％NH4OH)进行洗脱，从而得到0.56g N-[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲酰胺。
按照实施例9所得到的化合物(IIIb)述于表3中。
表3：
Figure BDA0001432763730001222
Figure BDA0001432763730001231
Figure BDA0001432763730001241
Figure BDA0001432763730001251
V–式(I)化合物的制备
实施例10：7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(I-16)
将527mg N-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲酰胺和953mg 1-[N-(2-甲基丙-2-基)-P,P-二(吡咯烷-1-基)膦亚氨基]-吡咯烷(BTPP)在10ml无水DMF中的混合物在环境温度搅拌30min，然后慢慢加入577mg 7-(2-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯在15ml无水DMF中的溶液。将混合物在环境温度搅拌48h，然后用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。以硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩。在80g硅胶上纯化粗产物，用5-10％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，从而得到615mg 7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，呈黄色固体形式。
用600ml 7N氨性甲醇稀释粗产物并将溶液在环境温度搅拌48h，然后真空浓缩。用100ml热的乙酸乙酯溶解残余物，然后使溶液冷却以获得混悬液。在冰浴中冷却混悬液并过滤。用乙酸乙酯洗涤固体并在真空下干燥，从而得到477mg 7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺，呈黄色固体形式。
实施例11：2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(I-76)
向117mg 2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸在6ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入123mg N,N-二异丙基乙基胺、181mg HATU和14mg氯化铵。将反应介质在环境温度搅拌16小时，然后减压浓缩至干。通过氧化铝快速色谱进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(+10％NH4OH)(95/5)进行洗脱。将从柱纯化得到的产物吸收在甲醇中并通过制备型薄层色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(+10％NH4OH)(95/5))，从而得到23mg 2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺，呈黄色固体形式。
实施例12：7-(4-氟苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺(I-12)
向126mg N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲酰胺在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入27mg氢化钠(60％)。将混悬液在环境温度搅拌30min，然后用1ml二甲基甲酰胺稀释，并加入80mg 7-(4-氟苯基)-2-(甲基磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺在2ml二甲基甲酰胺中的溶液。将混合物在环境温度搅拌30min，然后用50ml甲醇稀释。将混合物在环境温度搅拌1h，然后真空浓缩。在40g硅胶上纯化残余物，用0-20％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，然后通过高效液相色谱纯化(Macherey-Nagel 250x40mm反相C18Nucleodur10μ柱。洗脱剂：含0.07％TFA的MeCN和含0.07％TFA的H2O。保持10％MeCN 3min，在37min内梯度升至95％MeCN，然后保持95％MeCN 8min。流速：70ml/min)。将含期望物质的级分(fractions)装载到2g Varian Bond Elut SCX管柱(用MeOH预处理)上。用甲醇冲洗管柱四次，随后用2N氨/甲醇洗脱期望物质，干燥后得到10mg 7-(4-氟苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺。
按照实施例10至12所获得的化合物(I’)述于表4中。
表4：
Figure BDA0001432763730001271
Figure BDA0001432763730001281
Figure BDA0001432763730001291
Figure BDA0001432763730001301
Figure BDA0001432763730001311
Figure BDA0001432763730001321
Figure BDA0001432763730001331
Figure BDA0001432763730001341
Figure BDA0001432763730001351
Figure BDA0001432763730001361
Figure BDA0001432763730001371
Figure BDA0001432763730001381
Figure BDA0001432763730001391
Figure BDA0001432763730001401
Figure BDA0001432763730001411
Figure BDA0001432763730001421
Figure BDA0001432763730001431
Figure BDA0001432763730001441
Figure BDA0001432763730001451
Figure BDA0001432763730001461
Figure BDA0001432763730001471
Figure BDA0001432763730001481
注释1：
以盐酸盐形式制备实施例I-1至I-8。
注释2：
如以下实施例中所述，用叔丁基氧基羰基保护氮原子，用酸处理将哌啶环脱保护后，得到表4的实施例I-54、I-55、I-56、I-66、I-67、I-99和I-139：
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺
在冰浴中，向536mg 4-[4-{[6-氨甲酰基-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基}-3-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯在5ml冷的乙酸乙酯中的混合物中慢慢加入1M盐酸在乙酸乙酯中的溶液(90ml)。加入后，将混合物在环境温度搅拌18h，然后滤出沉淀物并用醚淋洗。将固体混悬在60ml水中，加入40ml 1M氢氧化钠溶液并将混合物搅拌5min。用100ml乙酸乙酯萃取混合物三次。先后用50ml水和50ml饱和的氯化钠溶液洗涤有机相。以硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩。用醚吸收残余物，滤出固体并在真空下干燥，从而得到321mg 7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺，呈黄色固体形式。
注释3：按照下列方法由实施例I-52制备实施例I-61：
在约20℃温度下，向4ml 4N盐酸在二噁烷中的溶液中加入140mg4-[5-{[6-氨甲酰基-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基}-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯并将混合物搅拌30分钟。减压浓缩混合物后，得到固体，将其依次用乙醚、二氯甲烷、二噁烷洗涤并以二氯甲烷结束洗涤。在减压下干燥固体，从而得到112mg 7-(2-甲氧基苯基)-2-{[3-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐。
注释4：按照下列方法由实施例I-61制备实施例I-70：
在氩气气氛下，在约20℃温度下，向69mg 7-(2-甲氧基苯基)-2-{[3-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐在1.7ml DMF中的溶液中加入57微升三乙胺和14微升碘乙烷，然后将混合物在环境温度搅拌15h。然后加入30微升三乙胺和6微升碘乙烷，搅拌15h，再加入30微升三乙胺和16微升碘乙烷，同时将混合物再搅拌48小时。用30ml乙酸乙酯稀释反应介质，然后用15ml水洗涤有机相三次。用25ml乙酸乙酯萃取水相两次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩，从而得到黄色固体。通过硅胶快速色谱纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇/NH4OH(95/5/0.05％至90/10/0.1％)洗脱梯度，从而得到40mg 2-{[3-(1-乙基哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺，呈黄色固体形式。
注释5：按照下列步骤，由按照实施例10所获得的4-[5-({6-氨甲酰基-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}氨基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯制备实施例I-119：
在约20℃温度下，向5ml 1N盐酸在乙酸乙酯中的溶液中加入220mg4-[5-({6-氨甲酰基-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}氨基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯，然后将混合物搅拌30分钟。再加入3ml 1N酸溶液，然后将混合物搅拌15h。减压浓缩混合物后，得到固体，将其依次用二氯甲烷和醚洗涤。在减压下干燥固体，从而得到139mg 2-{[3-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐。
向50mg 2-{[3-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐在10ml乙酸乙酯中的溶液中加入10ml 1N氢氧化钠。搅拌混合物，然后用30ml乙酸乙酯萃取水相两次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩，从而得到42mg 2-{[3-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺。
在氩气气氛下，在环境温度，向50mg 2-{[3-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺在3ml无水THF中的溶液中加入1ml乙酸、6微升3-氧杂环丁酮和190mg amberlite树脂IRA400氰基硼氢化物(Aldrich,负载2×10-3mol/g)。在环境温度搅拌4h后，加入10微升3-氧杂环丁酮和186mg相同的amberlite树脂IRA400氰基硼氢化物，然后将混合物再搅拌15h。再加入6微升3-氧杂环丁酮和100mg amberlite树脂IRA400氰基硼氢化物，然后将混合物搅拌2h。过滤混合物并先后用50ml乙酸乙酯和20ml乙醇洗涤树脂。真空浓缩滤液并通过硅胶快速色谱纯化粗产物，用二氯甲烷/甲醇/NH4OH(96/4/0.1％)混合物进行洗脱，从而得到30mg 2-({3-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基]-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基}氨基)-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺，呈黄色固体形式。
注释6：按照下列步骤，由2-{[3-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐(参见注释5)制备实施例I-123：
在氩气气氛下，在约20℃温度下，向100mg 2-{[3-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐在2.5mlDMF中的溶液中加入70微升三乙胺和17微升碘乙烷，然后将混合物搅拌4h。然后加入70微升三乙胺和10微升碘乙烷，搅拌15h后，再加入70微升三乙胺和10微升碘乙烷，将混合物再搅拌24小时。用40ml乙酸乙酯稀释反应介质，然后用15ml水洗涤有机相。用20ml乙酸乙酯萃取水相。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩，从而得到黄色固体。通过硅胶快速色谱纯化粗产物，用二氯甲烷/甲醇/NH4OH(96/4/0.1％)混合物进行洗脱，从而得到57mg 2-{[3-(1-乙基哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺，呈黄色固体形式。
注释7：
按照下列条件通过手性色谱分开实施例I-45的对映异构体分离出实施例I-62和I-63：Chiralpak IC,5μm,20x 250mm柱,在λ＝254nm处检测，用60份MTBE/15份庚烷/5份甲醇/0.1份TEA以20ml/min的流速进行洗脱。该分离得到I-62(TR 14.2min,OR(589nm)20.1(c＝1.635mg/0.5ml DMSO))和I-63(TR 19.3min,OR(589nm)20.1(c＝1.793mg/0.5mlDMSO))。
注释8：2-[2-异丙基-4-(四氢吡喃-4-基氨基)苯基氨基]-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照下列步骤，由按照实施例10所获得的2-{4-[甲酰基-(四氢吡喃-4-基)氨基]-2-异丙氧基苯基氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺得到实施例I-164：
将0.3g 2-{4-[甲酰基-(四氢吡喃-4-基)氨基]-2-异丙氧基苯基氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺和30ml 1.25M盐酸溶液在甲醇中的混合物在加压釜中在60℃搅拌15h。在减压下将混合物浓缩至干。将残余物吸收在水中并用氨性溶液碱化，然后用30ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，以硫酸镁干燥并减压浓缩至干。在50g硅胶柱上纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇/乙腈(95/5/5v/v/v)混合物进行洗脱，从而得到0.23g不纯的批量，将其在50g硅胶上用相同的洗脱剂进行第二次纯化，从而得到0.20g2-[2-异丙基-4-(四氢吡喃-4-基氨基)苯基氨基]-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺。伴随搅拌将后者吸收在5ml乙醚和5ml石油醚的混合物中，然后过滤。在40℃，在真空(20mbar/1h)下干燥所得黄色固体，从而得到0.19g 2-[2-异丙基-4-(四氢吡喃-4-基氨基)苯基氨基]-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺，呈浅橙色固体形式(熔点：192℃)。
保留时间Tr(min)＝0.98；[M+H]+:m/z 534(方法B)。
注释9：2-[2-异丙氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基氨基]-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照下列步骤，由按照实施例10所获得的2-{4-[甲酰基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-异丙氧基苯基氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺得到实施例I-167：
向含0.25g 2-{4-[甲酰基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-异丙氧基苯基氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺的单颈圆底烧瓶中加入5N盐酸溶液(6.25ml)。将反应混合物在环境温度搅拌40h，然后再加入2.0ml5N盐酸溶液并继续搅拌20h。然后将混合物倾入25ml水中并通过加入28％的氨水溶液(8ml)进行碱化。用乙酸乙酯(3x30ml)萃取后，合并有机萃取物，用水(3x20ml)洗涤至中性pH，以硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干。在25g15-40μm硅胶管柱上色谱分离残余物，依次用94/3/3v/v/v和90/5/5v/v/v二氯甲烷/甲醇/乙腈混合物、二氯甲烷/甲醇/乙腈/28％氨水混合物(93/3/3/1v/v/v/v)以20ml/min的流速进行洗脱。将所得糊状(pasty)橙色固体用二异丙基醚捣碎并在减压下重新浓缩至干，然后用石油醚捣碎并过滤。在减压下炉干燥所得固体(40℃，10-3mbar)从而得到0.13g 2-[2-异丙氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基氨基]-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺，呈暗橙色固体形式。
保留时间Tr(min)＝0.86；[M+H]+:m/z 547(方法B)。
注释10：按照下列步骤，由按照实施例10所获得的2-{[4-(1-甲酰基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺得到实施例I-93：
将76mg 2-{[4-(1-甲酰基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺和2ml 5N氢氧化钠在15ml甲醇中的溶液在环境温度搅拌3小时，然后保持回流1h 30。将混合物在环境温度(AT)下搅拌15h，然后再保持回流5h 30。然后将反应介质倒入20ml水中，减压浓缩除去甲醇。将所得水相用二氯甲烷洗涤若干次(3次20ml)，然后酸化得到约7/8的pH值，用20ml二氯甲烷再萃取水相三次。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩，从而得到72mg 2-{[4-(1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸，呈棕色固体形式。
将40mg 2-{[4-(1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸、63mg BOP和68mg HOBt在20ml DMF中的混合物在环境温度搅拌20分钟。然后加入23mg氯化铵和74mg N,N-二异丙基乙基胺。将混合物在环境温度(AT)下搅拌48h。通过硅胶快速色谱纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇(100/0至90/10)洗脱梯度。将级分浓缩至干后，得到棕色固体，将其通过反相HPLC再纯化(Macherey-Nagel 250x40mm,反相C18Nucleodur 10μm柱；洗脱剂：含0.07％TFA的MeCN，含0.07％TFA的H2O；洗脱梯度，10％至95％MeCN；流速70ml/min并通过在254nm处UV检测收集)。
将含期望产物的级分装载到用甲醇处理(conditioned)的Varian Bond Elut SCX管柱(2g)上。先后用甲醇和甲醇/NH3 7N洗涤该相。将溶剂浓缩至干后，得到7mg 2-{[4-(1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺，呈浅橙色固体形式。
实施例13：[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇(I-185)
将1.80g 7-(2-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯、1.37g N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲酰胺和4.44g1-[N-(2-甲基丙-2-基)-P,P-二(吡咯烷-1-基)膦亚氨基]吡咯烷(BTPP)在50ml无水DMF中的混合物在环境温度搅拌16h。然后在55℃温度下在真空下蒸发混合物，用乙酸乙酯和水稀释残余物。用乙酸乙酯萃取水相三次。用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在100g硅胶上纯化粗产物，用0-2.5％甲醇(含10％(v/v)28％氨水溶液)/二氯甲烷进行洗脱，从而得到2.264g 2-{甲酰基[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，呈棕色固体形式。
在氩气下，冷却至-70℃，向2.26g 2-{甲酰基[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯在30ml甲苯和30mlTHF中的溶液中逐滴加入1M氢化[双(2-甲基丙基)]铝在甲苯中的溶液。5min后，用冰冷的水浴替换上述浴并将混合物搅拌2h。然后将混合物冷却至-40℃并用10ml饱和的氯化铵溶液、10ml水和30ml乙酸乙酯处理。在Clarcel上过滤所得混悬液并用乙酸乙酯淋洗Clarcel。将水相用氯化钠饱和并用乙酸乙酯萃取三次。用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，从而得到1.47g主要含{[6-(羟基甲基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基][4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}甲醇的混合物，呈浅橙色固体形式。
将1.47g{[6-(羟基甲基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基][4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}甲醇混合物在30ml THF和13.4ml 1M氢氧化钠中的溶液在环境温度搅拌1h 40用80ml乙酸乙酯和10ml10％柠檬酸水溶液稀释混合物。用乙酸乙酯萃取水相三次。将水相用氯化钠饱和并用乙酸乙酯再萃取两次。用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在50g硅胶上纯化粗产物，先后用50-100％丙酮/二氯甲烷、2-4％甲醇(含10％v/v 28％氨水溶液)/二氯甲烷进行洗脱，从而得到棕色固体。用乙醚捣碎，得到457mg[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇，呈黄色固体形式。
实施例14：2-[2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇(I-210)
冷却至-70℃，向2.60g 7-(2-甲氧基苯基)-2-(甲基硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯在30ml THF中的溶液中慢慢加入3M甲基溴化镁溶液(11.2ml)。搅拌混合物同时使温度回至环境温度。在环境温度1h后，用饱和的氯化铵溶液处理混合物并用乙酸乙酯萃取水相。以硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩，从而得到2.58g 2-[7-(2-甲氧基苯基)-2-(甲基硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇，呈黄色粉末形式。
将2.58g 2-[7-(2-甲氧基苯基)-2-(甲基硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇和4.08g水合过硼酸钠在15ml乙酸中的混合物在95℃加热1h，然后减压浓缩。用1M氢氧化钠稀释残余物并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，以硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在80g硅胶上纯化残余物，用二氯甲烷进行洗脱，从而得到1.57g 2-[7-(2-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇，呈黄色粉末形式。
向424mg N-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲酰胺在7ml DMSO中的溶液中加入170mg氢化钠(60％)。将混合物在环境温度搅拌30min，然后加入643mg 2-[7-(2-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇。将混合物在环境温度搅拌4h。在40g硅胶(固相沉积(solid deposition))上纯化混合物，用2％甲醇/二氯甲烷进行洗脱。合并含期望产物的级分并减压浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，用乙腈/0.001M盐酸进行洗脱，从而得到180mg 2-[2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇盐酸盐，呈黄色粉末形式。
实施例15：2-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇(I-211)
向424mg N-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲酰胺在7ml DMSO中的溶液中加入170mg氢化钠(60％)。将混合物在环境温度搅拌30min，然后加入674mg 7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。将混合物在环境温度搅拌4h。在硅胶(固相沉积)上纯化混合物，先后用二氯甲烷/环己烷(1/1)、二氯甲烷/甲醇/NH4OH(96/4/0.4)进行洗脱。在80g硅胶上再次纯化化合物，用二氯甲烷/甲醇/NH4OH(98/2/0.2)进行洗脱，从而得到217mg 7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，呈米色粉末形式。
冷却至0℃，向158mg 7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯在1.2ml THF中的溶液中慢慢加入3M甲基溴化镁溶液(0.44ml)。搅拌混合物同时使温度回至环境温度。在环境温度1h后，用饱和的氯化铵溶液处理混合物并用乙酸乙酯萃取水相。以硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩。在40g硅胶上通过色谱纯化粗产物，用二氯甲烷/甲醇(98/2)进行洗脱，从而得到150mg2-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇。用1当量1M盐酸在二噁烷中的溶液处理固体并真空浓缩混合物，从而得到130mg 2-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇盐酸盐，呈橙色粉末形式。
实施例16：[7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇(I-191)
向300mg 7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(甲基磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯和231mg N-[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲酰胺在8ml无水DMF中的混合物中加入0.7ml 1-[N-(2-甲基丙-2-基)-P,P-二(吡咯烷-1-基)膦亚氨基]吡咯烷(BTPP)。将混合物在环境温度搅拌16h，然后在55℃温度下在真空下蒸发，用乙酸乙酯和水稀释残余物。用乙酸乙酯萃取水相三次。用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在25g硅胶上纯化粗产物，用50-100％丙酮/二氯甲烷进行洗脱，从而得到422mg 2-{甲酰基[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，呈浅橙色固体形式。
在氩气下，冷却至-70℃，向419mg 2-{甲酰基[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯在15ml甲苯和15ml THF中的溶液中逐滴加入4.85ml 1M氢化[双(2-甲基丙基)]铝在甲苯中的溶液。5min后，用冰冷的水浴替换上述浴并将混合物搅拌2h。然后将混合物冷却至-40℃并用30ml饱和的氯化铵溶液和30ml乙酸乙酯处理。用15ml乙酸乙酯萃取水相三次。将有机相与另一个反应的有机相合并，所述反应在相同条件下进行，但从145mg 2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯起始。用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机相，以硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，从而得到457mg主要含{[6-(羟基甲基)-7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基][5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}甲醇的混合物，呈米色固体形式。
将457mg{[6-(羟基甲基)-7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基][5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}甲醇混合物在30mlTHF和4.75ml 1M氢氧化钠中的溶液在环境温度搅拌2h 15。用80ml乙酸乙酯、40ml水和5ml10％柠檬酸水溶液稀释混合物。用40ml乙酸乙酯萃取水相三次。用50ml饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在25g硅胶上纯化粗产物，用1-5％甲醇(含10％v/v28％氢氧化铵)/二氯甲烷进行洗脱，从而得到棕色油状物。将所述油状物置于1ml乙腈中成为溶液并加入二异丙基醚和戊烷，得到混悬液，将其真空浓缩。用戊烷捣碎后，滤出所得固体并在真空下干燥，从而得到177mg[7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇，呈米色固体形式。
实施例17：[7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇(I-202)
向245mg N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲酰胺在5ml无水DMF中的溶液中加入0.7ml 1-[N-(2-甲基丙-2-基)-P,P-二(吡咯烷-1-基)膦亚氨基]吡咯烷(BTPP)。10min后，加入350mg 7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯在6.5ml无水DMF中的溶液并将混合物在环境温度搅拌42h。在60℃温度下在真空下蒸发混合物，在120g硅胶上纯化残余物，用5％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，从而得到503mg 2-{甲酰基[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，呈浅橙色固体形式。
在氩气下，冷却至-70℃，向500mg 2-{甲酰基[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯在13ml无水甲苯中的溶液中逐滴加入5.47ml 1M氢化[双(2-甲基丙基)]铝在甲苯中的溶液。在-70℃3h后，加入10ml 5N氢氧化钠溶液。回至环境温度后，用10ml乙酸乙酯萃取混合物三次。用10ml水和6ml 5N氢氧化钠的混合物洗涤有机相。用10ml乙酸乙酯萃取水相两次并以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩，从而得到517mg主要含{[6-(羟基甲基)-7-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基][4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}甲醇的混合物，呈浅橙色固体形式。
将517mg{[6-(羟基甲基)-7-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基][4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}甲醇混合物在24ml THF和10ml 1M氢氧化钠中的溶液在环境温度搅拌4h。用10ml乙酸乙酯萃取混合物三次。用10ml水洗涤有机相并真空浓缩有机相。在80g硅胶上纯化粗产物，用5-8％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，从而得到黄色泡沫状物。用醚捣碎后，滤出所得固体并在真空下干燥，从而得到247mg[7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇，呈黄色固体形式。
按照实施例13至17所获得的化合物(I”)述于表5中。
表5：
Figure BDA0001432763730001581
Figure BDA0001432763730001591
Figure BDA0001432763730001601
Figure BDA0001432763730001611
本发明的化合物是测定其ALK激酶抑制效应的药理学测试的实验对象(subject)。
测试由测量本发明化合物对ALK的体外活性组成。
第一测试使用从Carna Biosciences(参照(reference)08-518)获得的GST-Alk蛋白(野生型形式1058-1620)。
所使用的试剂具有下列组成(composition)：
-酶缓冲液(EB)：50mm HEPES(pH:7.0)(Sigma H7523)、100mm NaCl(SigmaS7653)、0.01％NaN3(Sigma S8032)、0.005％BSA(Sigma A2153)、0.05mm原钒酸钠(Calbiochem 567540)。
-检测缓冲液(DB)：50mm HEPES(pH:7.0)、0.1％BSA、0.8M KF(Fluka60239)、20mmEDTA(Sigma E5134)。
所使用的肽是Biochemistry,2005,44,8533-8542中所述的肽；从NeoMPS(参照SP081233)得到的A-21-K(生物素)NH2。所有HTRF试剂Mab PT66-K(61T66KLB)和抗生蛋白链菌素-XL665(610SAXLB)以及SEB试剂均购自Cisbio。
所述测试在384孔板(Greiner 784076)中进行。用1微升所分配的每个浓度，在纯的DMSO中进行连续稀释，然后在水中进行中间三分之一(one-in-three)稀释，所有这些操作均使用Zephyr仪器(Caliper Life Sciences)完成。以下列方式制备底物/ATP混合物：向EB中加入ATP(终浓度400μM(microM),Sigma A7699)、肽(终浓度1μM)和SEB试剂(终浓度1.56nm)，然后以7μl将其分配。通过在补充有DTT(终浓度1mm,Sigma D5545)的EB中加入2μl酶混合物(终浓度2nm)启动酶反应。所述两种分配均用多通道移液管(multichannelpipette)(biohit)来进行。将板在30℃孵育1小时。为了是酶反应停止，加入10微升检测混合物(通过向DB中加入两种抗体Mab PT66-K和抗生蛋白链菌素-XL665来制备)。读数前孵育时间为在4℃过夜。在Rubystar仪器(BMG Labtech)检测HTRF信号。
第二测试使用来自Carnabio Sciences(08-529)的商品化GST-Alk蛋白(突变体L1196M 1058-1620)。实验方案与用于野生型形式的相同，但终ATP浓度为200μM且终酶浓度为1nm。
通过抑制50％ALK活性的浓度(或IC50)给出所述测试中针对ALK的抑制活性。
本发明化合物的IC50值小于1μm，优选小于10μm更优选小于100nm。
下述表格表明本发明化合物的活性结果。
Figure BDA0001432763730001621
Figure BDA0001432763730001631
NT：未测试
本发明化合物因此似乎具有ALK抑制活性。
本发明化合物因此可用于制备药物，具体地是ALK抑制药物。
因此，按照另一个方面，发明的主题是药物，其包括式(I)、(I’)或(I”)化合物或它们与可药用酸的加成盐。
本发明还涉及药物，其包括如上文所定义的式(I)、(I’)或(I”)化合物或它们的可药用盐。
所述药物用于治疗，具体地用于癌症的治疗。
在所述癌症中，需要注意的是实体瘤或液体瘤(liquid tumours)的治疗和对细胞毒性药剂耐药的癌症的治疗。
按照另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的本发明化合物。所述药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物或可药用盐，以及至少一种可药用赋形剂。
按照期望的药物形式和给药模式，所述赋形剂选自本领域技术人员已知的常见赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、表面(topical)、局部(local)、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)、(I’)或(I”)的活性成分或它们的盐，可作为与常规药物赋形剂的混合物以单位给药形式对动物和人类给药，用于治疗上述病症和疾病。
适合的单位给药形式包括口服形式，例如片剂、软或硬明胶胶囊剂、粉剂、颗粒剂和口服溶液剂或混悬剂；舌下、含服、气管内、眼内和鼻内给药形式；吸收、表面、经皮、皮下、肌内或静脉内给药形式；直肠给药形式；以及植入物。对于表面施用，本发明化合物可以乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂来施用。
通过举例的方式，呈片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包含下列组分：
Figure BDA0001432763730001641
按照惯例(usual practice)，适于每位患者的剂量由医师根据给药模式及所述患者的重量和响应来确定。
本发明涉及本发明的式(I)、(I’)或(I”)化合物，其用于治疗癌症。
本发明涉及如上文所定义的式(I)、(I’)或(I”)化合物或所述化合物与可药用酸的加成盐，其用作药物(medicine)。
本发明涉及如上文所定义的式(I)、(I’)或(I”)化合物或所述化合物的可药用盐，其用作药物(drug)。
按照另一个方面，本发明还涉及治疗上述病理状况的方法，其包括对患者给药有效剂量的本发明化合物或其可药用盐。
本发明还涉及以下方面：
项1.式(I)化合物或其可药用盐：
Figure BDA0001432763730001642
其中：
R6为-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)，其中Rα和Rβ彼此独立地为氢原子或(C1-C6)烷基或与携带它们的碳原子一起形成3至5元碳环；
R为取代有R1、R’1、R2和R3的苯基或杂芳基；
R1为氢原子或选自下列基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和芳基，所述基团任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氨基、羟基、巯基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、芳基氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、羧基和羧基(C1-C6)烷基；
R’1为氢原子或(C1-C6)烷氧基；
R2选自：
-氢原子、卤素原子、或(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C1-C6)烷氧基；
-杂环烷基、杂环烷基-CH2-或杂芳基；
其中每个所述杂环烷基、杂环烷基-CH2-和杂芳基任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5和OR4；
所述(C1-C6)烷基任选地取代有卤素原子或(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、NH2或OH；和
R4和R5各自彼此独立地为氢原子、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环；
-NRaRb，其中Ra和Rb，彼此独立地为：
氢原子；
杂环烷基，所述杂环烷基任选地取代有(C1-C6)烷基；或
(C1-C6)烷基，所述烷基任选地取代有NR4R5；
R4和R5各自彼此独立地为氢原子、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
否则R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环；
R3为氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基；
其中当R为苯基时，苯基上两个相邻的取代基可一起形成与携带它们的苯基稠合的杂环烷基环，所述杂环烷基任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氧代和(C1-C6)烷基；
R7为芳基或杂芳基，所述基团任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
n为1或2；和
R8为卤代(C1-C6)烷基；
其中式(I)化合物的每个氮原子可彼此独立地任选地呈氧化形式(N-氧化物)。
项2.项1的化合物或其可药用盐，其中：
R6为-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)，其中Rα和Rβ彼此独立地为氢原子或(C1-C6)烷基。
项3.项1或2的化合物或其可药用盐，其中：
R为苯基、吡啶基或吡唑基，其取代有R1、R’1、R2和R3；
R1、R’1、R2和R3如项1的式(I)所定义。
项4.项1至3中任一项的化合物或其可药用盐，其中R选自下列基团：
Figure BDA0001432763730001661
R1、R’1、R2和R3如项1的式(I)所定义。
项5.项1至4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为氢原子或选自下列基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和芳基。
项6.项1至5中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中R’1为氢原子或异丙基氧基。
项7.项1至6中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R2选自：
-氢原子或氯原子或甲基、环丙基或甲氧基；
-吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,4-二氮杂环庚-1-基、二氮杂二环庚烷基、(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基、八氢吲嗪基、二氢咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5和OR4；
所述(C1-C6)烷基任选地取代有卤素原子或(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、NH2或OH；
其中：
R4和R5各自彼此独立地为氢原子、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环；和
-NRaRb，其中Ra和Rb，彼此独立地为：
氢原子；
哌啶基或四氢吡喃基，其中每个所述哌啶基和四氢吡喃基独立地任选取代有(C1-C6)烷基；或
甲基或乙基，所述烷基任选地取代有NR4R5；
其中：
R4和R5各自彼此独立地为氢原子、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环；和
R3为氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基；
其中当R对应于式(A)时，R2和R3可一起形成与携带它们的苯基稠合的氮杂
Figure BDA0001432763730001671
环或氧杂氮杂
Figure BDA0001432763730001672
环，所述氮杂
Figure BDA0001432763730001673
基或氧杂氮杂
Figure BDA0001432763730001674
基任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氧代和(C1-C6)烷基。
项8.项1至7中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R7为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
-R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基，所述(C1-C6)烷基和芳基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
-n为1或2；
-R8为卤代(C1-C6)烷基。
项9.项1至8中任一项的化合物或其可药用盐，其中
R6为-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)基团，其中Rα和Rβ彼此独立地为氢原子或(C1-C6)烷基；
R为苯基、吡啶基或吡唑基，其取代有R1、R’1、R2和R3；
R1为氢原子或选自下列基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和芳基；
R’1为氢原子或异丙基氧基；
R2选自：
-氢原子或氯原子或甲基、环丙基或甲氧基；
-吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,4-二氮杂环庚-1-基、二氮杂二环庚烷基、(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基、八氢吲嗪基、二氢咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；所述基团任选地取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5和OR4；
所述(C1-C6)烷基任选地取代有卤素原子或(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、NH2或OH；
且其中：
R4和R5各自彼此独立地为氢原子、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环；和
-NRaRb，其中Ra和Rb，彼此独立地为：
氢原子；
哌啶基或四氢吡喃基，所述基团任选地取代有(C1-C6)烷基；或
甲基或乙基，所述基团任选地取代有NR4R5；
其中：
R4和R5各自彼此独立地为氢原子、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环；和
R3为氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基；
其中当R对应于式(A)时，R2和R3可一起形成与携带它们的苯基稠合的氮杂
Figure BDA0001432763730001692
环或氧杂氮杂
Figure BDA0001432763730001693
环，所述氮杂
Figure BDA0001432763730001694
基或氧杂氮杂
Figure BDA0001432763730001695
基任选地取代有至少一个取代基，所述取代基选自：氧代和(C1-C6)烷基；
R7为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
n为1或2；和
R8为卤代(C1-C6)烷基；
项10.项1至9中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R6为-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)，其中Rα和Rβ彼此独立地为氢原子或(C1-C6)烷基；
R选自下列基团：
Figure BDA0001432763730001691
R1为氢原子或选自下列基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和芳基；
R’1为氢原子或异丙基氧基；
R2为吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,4-二氮杂环庚-1-基、二氮杂二环庚烷基、(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基、八氢吲嗪基、二氢咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5和OH；
所述(C1-C6)烷基任选地取代有(C1-C6)烷氧基或OH；
其中：
R4和R5各自彼此独立地为氢原子、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
否则R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环；
R3为氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基；
R7为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
n为1或2；和
R8为卤代(C1-C6)烷基；
项11.项1至10中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R6为-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)，其中Rα和Rβ彼此独立地为氢原子或(C1-C6)烷基；
R为(A)、(E)或(F)基团
Figure BDA0001432763730001701
R1为异丙基氧基；
R’1为氢原子；
R2为哌啶基或哌嗪基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：甲基、乙基、异丙基、环丙基、OH、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、C(O)O(CH3)3、NR4R5和OR4；
所述甲基、乙基和异丙基任选地取代有(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基，或取代有OH；
其中R4和R5各自彼此独立地为氢原子、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
R3为氢或氟原子或甲基；
R7为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4和OR8；
其中：
R’4为(C1-C6)烷基；
n等于1；和
R8为卤代(C1-C6)烷基；
项12.项1至11中任一项的化合物或其可药用盐，其中所述化合物或其可药用盐选自下列化合物或其可药用盐：
2-({2-甲氧基-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({2-甲基-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(3-氯苯基)-2-({2-甲氧基-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}-氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-氯苯基)-2-({2-甲氧基-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}-氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({2-甲氧基-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-7-(噻吩-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({2-甲氧基-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-7-(噻吩-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({2-甲氧基-4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({2-甲氧基-4-[1-(丙-2-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-氟苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[2-甲氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(3-甲氧基苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[2-甲氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]氨基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({2-甲氧基-4-[1-(丙-2-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-乙氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(3-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(吡啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(3-氰基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}氨基)-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-甲氧基-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]-嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-[3-(甲基亚硫酰基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-氰基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-{甲基[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-[2-(甲基亚硫酰基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-{甲基[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-乙基哌啶-3-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-氟苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(1H-吡咯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-[2-氟-5-(羟基甲基)苯基]-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(5-甲氧基-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
4-[5-{[6-氨甲酰基-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基}-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[2-(丙-2-基氧基)-4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(2,6-二甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(2-乙基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[2-(丙-2-基氧基)-4-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[3-(哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[(3S)-1-乙基哌啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(噻吩-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-({2-(丙-2-基氧基)-4-[(2R,4S)-2-(丙-2-基)-哌啶-4-基]苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-({2-(丙-2-基氧基)-4-[(2R,4R)-2-(丙-2-基)-哌啶-4-基]苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-氯苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}氨基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(3-氯苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2,5-二甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[3-(2-羟基乙基)-4-甲基哌嗪-1-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]-氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[(2S,4S)-2-乙基-1-甲基哌啶-4-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}-氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[(2S,4R)-2-乙基-1-甲基哌啶-4-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}-氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({2-(丙-2-基氧基)-4-[1-(丙-2-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({2-(丙-2-基氧基)-4-[1-(丙-2-基)-哌啶-4-基]苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-氯苯基)-2-({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[6-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)-7-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(呋喃-2-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-[5-(氨基甲基)呋喃-2-基]-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(1H-吡咯-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-({2-(丙-2-基氧基)-4-[1-(丙-2-基)哌啶-1-基]-苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基哌嗪-1-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-{(3R)-3-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]哌啶-1-基}-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲基呋喃-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2-(丙-2-基氧基)-苯基}氨基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-2-(丙-2-基氧基)-苯基}氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({3-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基]-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基}氨基)-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[3-(1-乙基哌啶-4-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-({4-[(3R,4S)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-2-(丙-2-基氧基)-苯基}氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({4-[(8S,8aS)-八氢吲嗪-8-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({4-[(8R,8aS)-八氢吲嗪-8-基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001791
-8-基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[5-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[5-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[2-(丙-2-基氧基)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-氟苯基)-2-{[5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001801
-8-基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[3-(哌啶-3-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[3-环丙基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[1-(丙-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001802
-7-基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[2-(丙-2-基氧基)-4-(1H-1,2.4-三唑-1-基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-甲氧基-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-[(3-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基]-7-(2-甲氧基苯基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001803
-7-基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(1-氧化吡啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(1-乙基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(3,5-二甲基-1H-1,2.4-三唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[1-甲基-2-氧代-6-(丙-2-基氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001811
-7-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[1-甲基-2-氧代-6-(丙-2-基氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001812
-7-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)-苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[2-(丙-2-基氧基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(4-羟基哌啶-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[1-环丁基-3-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-7-(4-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(5-甲基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧杂氮杂
Figure BDA0001432763730001821
-7-基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[1-甲基-2-氧代-8-(丙-2-基氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001822
-7-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基苯基)-2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[1-甲基-2-氧代-8-(丙-2-基氧基)-2,3.4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001432763730001823
-7-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[2-{[4-氯-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
(2-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇；
[7-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
(2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇；
[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[1-(丙-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇；
[7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[2-{[5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-7-(6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
[7-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇；
2-(2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇；
2-[2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇；和
2-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇。
项13.制备项1的化合物的方法，其中(a)使式(II)的噻吩并嘧啶与式(IIIb)化合物反应，所述式(II)为：
Figure BDA0001432763730001841
其中
R7为芳基或杂芳基，所述基团任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
R8为卤代(C1-C6)烷基；
n为1或2；
R16为(C1-C6)烷氧基；
所述式(IIIb)为：
Figure BDA0001432763730001851
其中
R为取代有R1、R’1、R2和R3的苯基或杂芳基；
R1为氢原子或选自下列基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和芳基，所述基团任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氨基、羟基、巯基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、芳基氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、羧基和羧基(C1-C6)烷基；
R’1为氢原子或(C1-C6)烷氧基；
R2选自：
-氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C1-C6)烷氧基；
-杂环烷基、杂环烷基-CH2-或杂芳基；
所述杂环烷基、杂环烷基-CH2-和杂芳基任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5和OR4；
所述(C1-C6)烷基任选地取代有卤素原子或(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、NH2或OH；和
-NRaRb，其中Ra和Rb，彼此独立地为：
氢原子；
杂环烷基，所述杂环烷基任选地取代有(C1-C6)烷基；或
(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任选地取代有NR4R5；
其中：
R4和R5各自彼此独立地为氢原子、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环；
R3为氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基；
其中当R为苯基时，苯基上两个相邻的取代基可一起形成与携带它们的苯基稠合的杂环烷基环，所述杂环烷基任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氧代和(C1-C6)烷基；
b)步骤a)后的步骤为：
-将获得的混合物用氨水溶液处理，获得式(I)化合物，其中R6为-CONH2；
-或者在溶剂中将获得的混合物用还原剂还原，获得式(I)化合物，其中R6为-C(Rα)(Rβ)(OH)，其中Rα和Rβ为氢原子；
-或者在溶剂中将获得的混合物用过量的有机金属衍生物(例如RαMgX或RβLi)处理，获得式(I)化合物，其中R6为-C(Rα)(Rβ)(OH)，其中Rα和Rβ相同且为(C1-C6)烷基。
项14.制备项1的化合物的方法且其中R6为-CONH2，
其中在极性非质子溶剂中，在有机或无机碱存在下，使式(XII)化合物与式(IIIb)化合物反应，所述式(XII)为：
Figure BDA0001432763730001861
其中
R7为芳基或杂芳基，所述基团任选地取代有至少一个取代基，所述取代基选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
R8为卤代(C1-C6)烷基；
n为1或2；
所述式(IIIb)为：
Figure BDA0001432763730001871
其中
R为取代有R1、R’1、R2和R3的苯基或杂芳基；
R1为氢原子或选自下列基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和芳基，所述基团任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氨基、羟基、巯基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、芳基氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、羧基和羧基(C1-C6)烷基；
R’1为氢原子或(C1-C6)烷氧基；
R2选自：
-氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C1-C6)烷氧基；
-杂环烷基、杂环烷基-CH2-或杂芳基；
所述杂环烷基、杂环烷基-CH2-和杂芳基任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5和OR4；
所述烷基任选地取代有卤素原子或(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、NH2或OH；
其中：
R4和R5各自彼此独立地为氢原子、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环；和
-NRaRb，其中Ra和Rb，彼此独立地为：
氢原子；
杂环烷基，所述杂环烷基任选地取代有(C1-C6)烷基；或
(C1-C6)烷基，所述烷基任选地取代有NR4R5；
其中：
R4和R5各自彼此独立地为氢原子、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环；和
R3为氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基；
其中当R为苯基时，苯基上两个相邻的取代基可一起形成与携带它们的苯基稠合的杂环烷基环，所述杂环烷基任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氧代和(C1-C6)烷基。
项15.制备项1的化合物的方法且其中R6为-C(Rα)(Rβ)(OH)，其中Rα和Rβ彼此独立地为氢原子或(C1-C6)烷基，或与携带它们的碳原子一起形成3至5元碳环，
其中在极性非质子溶剂中，在有机或无机碱存在下，使式(XIV)化合物与式(IIIb)化合物反应，所述式(XIV)为：
Figure BDA0001432763730001881
其中
Rα和Rβ彼此独立地为氢原子或(C1-C6)烷基，或与携带它们的碳原子一起形成3至5元碳环；
R7为芳基或杂芳基，所述基团任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基，所述烷基或芳基任选地取代有至少一个卤素原子或NH2或OH；
R8为卤代(C1-C6)烷基；
n为1或2；
所述式(IIIb)为：
Figure BDA0001432763730001882
其中
R为取代有R1、R’1、R2和R3的苯基或杂芳基；
R1为氢原子或选自下列基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和芳基，所述基团任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氨基、羟基、巯基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、芳基氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、羧基和羧基(C1-C6)烷基；
R’1为氢原子或(C1-C6)烷氧基；
R2选自：
-氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C1-C6)烷氧基；
-杂环烷基、杂环烷基-CH2-或杂芳基；
所述杂环烷基、杂环烷基-CH2-和杂芳基任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、羧基(C1-C6)烷基、NR4R5和OR4；
所述烷基任选地取代有卤素原子或(C1-C6)烷氧基、杂环烷基、NH2或OH；和
其中：
R4和R5各自彼此独立地为氢原子、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环；和
-NRaRb，其中Ra和Rb，彼此独立地为：
氢原子；
杂环烷基，所述杂环烷基任选地取代有(C1-C6)烷基；或
(C1-C6)烷基，所述烷基任选地取代有NR4R5；
其中：
R4和R5各自彼此独立地为氢原子、(C1-C6)烷基或杂环烷基；
或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环；和
R3为氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基；
其中当R为苯基时，苯基上两个相邻的取代基可一起形成与携带它们的苯基稠合的杂环烷基环，所述杂环烷基任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氧代和(C1-C6)烷基。
项16.式(II)化合物或其可药用盐：
Figure BDA0001432763730001891
其中：
R7为芳基或杂芳基，所述基团任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
R8为卤代(C1-C6)烷基；
n为1或2；
R16为(C1-C6)烷氧基。
项17.式(XII)化合物或其可药用盐：
Figure BDA0001432763730001901
其中：
R7为芳基或杂芳基，所述基团任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
R8为卤代(C1-C6)烷基；
n等于1或2。
项18.式(XIV)化合物或其可药用盐：
Figure BDA0001432763730001902
其中：
Rα和Rβ彼此独立地为氢原子或(C1-C6)烷基或与携带它们的碳原子一起形成3至5元碳环；
R7为芳基或杂芳基，所述基团任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、(C1-C6)烷基、OR’4、CH2OH、CH2NH2、S(O)nR’4、R8和OR8；
其中：
R’4为氢原子或(C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
R8为卤代(C1-C6)烷基；
n为1或2。
项19.药物，其包含项1至12中任一项的化合物或其可药用盐。
项20.药物组合物，其包含项1至12中任一项的化合物或其可药用盐，并且还包含至少一种可药用赋形剂。
项21.项1至12中任一项的化合物，其用于治疗癌症。

Claims (15)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
Figure FDA0002496288220000011
其中：
R6为-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)，其中Rα和Rβ彼此独立地为氢原子或(C1-C6)烷基；
R为取代有R1、R’1、R2和R3的苯基、吡啶基或吡唑基；
R1选自下列基团：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
R’1为氢原子；
R2选自：
-哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌嗪基-CH2-、吡唑基或咪唑基；
其中每个所述哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡喃基或哌嗪基-CH2-取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基和NR4R5；
其中所述吡唑基或咪唑基取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基；
R4和R5各自彼此独立地为(C1-C6)烷基；
R3为氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基；
其中当R为苯基时，苯基上两个相邻的取代基可一起形成与携带它们的苯基稠合的氮杂
Figure FDA0002496288220000012
环，所述氮杂
Figure FDA0002496288220000013
基任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氧代和(C1-C6)烷基；
R7为苯基，其任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：卤素、OR’4和OR8；
其中：
R’4为(C1-C6)烷基，所述烷基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；和
R8为卤代(C1-C6)烷基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R选自下列基团：
Figure FDA0002496288220000021
R1、R’1、R2和R3如权利要求1的式(I)所定义。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中：
R2选自：
-吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、哌嗪基-CH2、吡唑基或咪唑基；所述哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡喃基或哌嗪基-CH2-任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基和NR4R5，且所述吡唑基或咪唑基取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基；
其中：
R4和R5各自彼此独立地为(C1-C6)烷基；和
R3为氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基；
其中当R对应于式(A)时，R2和R3可一起形成与携带它们的苯基稠合的氮杂
Figure FDA0002496288220000022
环，所述氮杂
Figure FDA0002496288220000023
基任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氧代和(C1-C6)烷基。
4.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中
R6为-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)基团，其中Rα和Rβ彼此独立地为氢原子或(C1-C6)烷基；
R为取代有R1、R’1、R2和R3的苯基、吡啶基或吡唑基；
R1为(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R’1为氢原子；
R2选自：
-吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、哌嗪基-CH2、吡唑基或咪唑基；所述哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡喃基或哌嗪基-CH2-任选地取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基和NR4R5，且所述吡唑基或咪唑基取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基；
且其中：
R4和R5各自彼此独立地为(C1-C6)烷基；和
R3为氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基；
其中当R对应于式(A)时，R2和R3可一起形成与携带它们的苯基稠合的氮杂
Figure FDA0002496288220000032
环，所述氮杂
Figure FDA0002496288220000033
基任选地取代有至少一个取代基，所述取代基选自：氧代和(C1-C6)烷基；
R7为苯基，其任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：卤素、OR’4和OR8；
其中：
R’4为(C1-C6)烷基，所述烷基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；和
R8为卤代(C1-C6)烷基。
5.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：
R6为-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)，其中Rα和Rβ彼此独立地为氢原子或(C1-C6)烷基；
R选自下列基团：
Figure FDA0002496288220000031
R1为(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R’1为氢原子；
R2为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、哌嗪基-CH2、吡唑基或咪唑基；所述哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡喃基或哌嗪基-CH2-任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基和NR4R5，且所述吡唑基或咪唑基取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基；
其中：
R4和R5各自彼此独立地为(C1-C6)烷基；
R3为氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基；
R7为苯基，其任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：卤素、OR’4和OR8；
其中：
R’4为(C1-C6)烷基，所述烷基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；和
R8为卤代(C1-C6)烷基。
6.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：
R6为-CONH2或-C(Rα)(Rβ)(OH)，其中Rα和Rβ彼此独立地为氢原子或(C1-C6)烷基；
R为(A)或(E)基团
Figure FDA0002496288220000041
R1为异丙基氧基；
R’1为氢原子；
R2为哌啶基或哌嗪基，所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：甲基、乙基、异丙基和NR4R5；
其中R4和R5各自彼此独立地为(C1-C6)烷基；
R3为氢或氟原子或甲基；
R7为苯基，其任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：卤素、OR’4和OR8；
其中：
R’4为(C1-C6)烷基；和
R8为卤代(C1-C6)烷基。
7.制备权利要求1的化合物的方法，其中
(a)使式(II)的噻吩并嘧啶与式(IIIb)化合物反应，所述式(II)为：
Figure FDA0002496288220000042
其中
R7为苯基，其任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：卤素、OR’4和OR8；
其中：
R’4为(C1-C6)烷基，所述烷基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
R8为卤代(C1-C6)烷基；
R16为(C1-C6)烷氧基；
所述式(IIIb)为：
Figure FDA0002496288220000051
其中
R为取代有R1、R’1、R2和R3的苯基、吡啶基或吡唑基；
R1选自下列基团：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
R’1为氢原子；
R2选自：
-哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌嗪基-CH2-、吡唑基或咪唑基；
所述哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡喃基或哌嗪基-CH2-取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基和NR4R5；
其中所述吡唑基或咪唑基取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基；
其中：
R4和R5各自彼此独立地为(C1-C6)烷基；
R3为氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基；
其中当R为苯基时，苯基上两个相邻的取代基可一起形成与携带它们的苯基稠合的氮杂
Figure FDA0002496288220000052
环，所述氮杂
Figure FDA0002496288220000053
基任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氧代和(C1-C6)烷基；
b)步骤a)后的步骤为：
-将获得的混合物用氨水溶液处理，获得式(I)化合物，其中R6为-CONH2；
-或者在溶剂中将获得的混合物用还原剂还原，获得式(I)化合物，其中R6为-C(Rα)(Rβ)(OH)，其中Rα和Rβ为氢原子；
-或者在溶剂中将获得的混合物用过量的有机金属衍生物处理，获得式(I)化合物，其中R6为-C(Rα)(Rβ)(OH)，其中Rα和Rβ相同且为(C1-C6)烷基。
8.制备权利要求1中R6为-CONH2的化合物的方法，
其中在极性非质子溶剂中，在有机或无机碱存在下，使式(XII)化合物与式(IIIb)化合物反应，所述式(XII)为：
Figure FDA0002496288220000061
其中
R7为苯基，其任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：卤素、OR’4和OR8；
其中：
R’4为(C1-C6)烷基，所述烷基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
R8为卤代(C1-C6)烷基；
所述式(IIIb)为：
Figure FDA0002496288220000062
其中
R为取代有R1、R’1、R2和R3的苯基、吡啶基或吡唑基；
R1选自下列基团：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
R’1为氢原子；
R2选自：
-哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌嗪基-CH2-、吡唑基或咪唑基；
所述哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡喃基或哌嗪基-CH2-取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基和NR4R5；
其中所述吡唑基或咪唑基取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基；
其中：
R4和R5各自彼此独立地为(C1-C6)烷基；
R3为氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基；
其中当R为苯基时，苯基上两个相邻的取代基可一起形成与携带它们的苯基稠合的氮杂
Figure FDA0002496288220000073
环，所述氮杂
Figure FDA0002496288220000074
基任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氧代和(C1-C6)烷基。
9.制备权利要求1中R6为-C(Rα)(Rβ)(OH)的化合物的方法，其中Rα和Rβ彼此独立地为氢原子或(C1-C6)烷基，
其中在极性非质子溶剂中，在有机或无机碱存在下，使式(XIV)化合物与式(IIIb)化合物反应，所述式(XIV)为：
Figure FDA0002496288220000071
其中
Rα和Rβ彼此独立地为氢原子或(C1-C6)烷基；
R7为苯基，其任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：卤素、OR’4和OR8；
其中：
R’4为(C1-C6)烷基，所述烷基任选地取代有至少一个卤素原子或NH2或OH；
R8为卤代(C1-C6)烷基；
所述式(IIIb)为：
Figure FDA0002496288220000072
其中
R为取代有R1、R’1、R2和R3的苯基、吡啶基或吡唑基；
R1选自下列基团：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
R’1为氢原子；
R2选自：
-哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌嗪基-CH2-、吡唑基或咪唑基；
所述哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡喃基或哌嗪基-CH2-取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基和NR4R5；
其中所述吡唑基或咪唑基取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C1-C6)烷基；
其中：
R4和R5各自彼此独立地为(C1-C6)烷基；
R3为氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基；
其中当R为苯基时，苯基上两个相邻的取代基可一起形成与携带它们的苯基稠合的氮杂
Figure FDA0002496288220000083
环，所述氮杂
Figure FDA0002496288220000084
基任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氧代和(C1-C6)烷基。
10.式(II)化合物或其可药用盐：
Figure FDA0002496288220000081
其中：
R7为苯基，其任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：卤素、OR’4和OR8；
其中：
R’4为(C1-C6)烷基，所述烷基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
R8为卤代(C1-C6)烷基；
R16为(C1-C6)烷氧基；
n为1或2。
11.式(XII)化合物或其可药用盐：
Figure FDA0002496288220000082
其中：
R7为苯基，其任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：卤素、OR’4和OR8；
其中：
R’4为(C1-C6)烷基，所述烷基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
R8为卤代(C1-C6)烷基；
n为1或2。
12.式(XIV)化合物或其可药用盐：
Figure FDA0002496288220000091
其中：
Rα和Rβ彼此独立地为氢原子或(C1-C6)烷基；
R7为苯基，其任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：卤素、OR’4和OR8；
其中：
R’4为(C1-C6)烷基，所述烷基任选地取代有卤素原子或NH2或OH；
R8为卤代(C1-C6)烷基；
n为1或2。
13.药物，其包含权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐。
14.药物组合物，其包含权利要求1至5中任一项的化合物或其可药用盐，并且还包含至少一种可药用赋形剂。
15.权利要求1至6中任一项的化合物在制备用于治疗经由ALK激酶抑制的癌症的药物中的用途。
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