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CN110551142B - 一种稠环嘧啶类化合物的盐、晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

一种稠环嘧啶类化合物的盐、晶型及其制备方法和应用 Download PDF

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CN110551142B
CN110551142B CN201910371452.3A CN201910371452A CN110551142B CN 110551142 B CN110551142 B CN 110551142B CN 201910371452 A CN201910371452 A CN 201910371452A CN 110551142 B CN110551142 B CN 110551142B
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Shanghai Zaiji Pharmaceutical Technology Co ltd
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Shanghai Zaiji Pharmaceutical Technology Co ltd
Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种稠环嘧啶类化合物的盐、晶型及其制备方法和应用。该稠环嘧啶类化合物为N‑[7‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑6‑甲基噻吩并[3,2‑d]嘧啶‑2‑基]‑1‑(哌啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑4‑胺，结构如式1所示。本发明稠环嘧啶类化合物的盐及晶型制备方法简单；稠环嘧啶类化合物盐及稠环嘧啶类化合物盐的晶型至少具有较好稳定性、不易吸湿、多晶型、化学稳定性和药代动力学，改善的溶解性特征。

Description

一种稠环嘧啶类化合物的盐、晶型及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种稠环嘧啶类化合物的盐、晶型及其制备方法和应用。
背景技术
JAK-STAT(Janus kinase-signal transducer and activator oftranscription)信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程(Aaronson,D.S.et al.Science2002,296,1653-1655；O’Shea,J.J.et al.Nat.Rev.Drug Discovery 2004,3,555-564)。它广泛存在于机体内各种组织细胞内，尤其对淋巴细胞系的分化、增殖、抗感染具有重要作用，并参与多种炎症因子的相互作用和信号转导(Kiesseleva T.et al.J.Gene,2002,285,1-24)。肿瘤的发生、生长、侵袭和转移与JAK-STAT信号转导通路有关。成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptor)家族属于一类新的受体激酶家族，它包括由四种密切相关的基因所编码的四种受体亚型(FGFR-1,2,3和4)及一些异构分子，FGFR能够促进内皮细胞迁移、增殖和分化，并在血管形成和血管生成的调控中发挥着重要作用，失控的血管生成会导致肿瘤的发生和转移瘤的增长(J.Folkman.Nat.Med.1995,1,27-31.)。FMS样的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase 3,FLT3)属于III型受体酪氨酸激酶(receptortyrosine kinase III,RTK III)家族成员，主要在正常的髓系细胞的前体中表达，但是在很大一部分急性髓细胞白血病(AML)细胞中也发现了它的异常表达。Src家族激酶(Srcfamily kinase，SFK)是一类非受体酪氨酸激酶家族，它们的异常激活与表达导致很广范围的疾病的发生与发展，如：大量的实体瘤、各种各样的恶性血液病及一些神经元病理。
专利CN106366093A公开了一种稠环嘧啶类化合物，化学结构式为
Figure BDA0002050093700000021
它对JAK，FGFR，FLT3和Src激酶有很好的抑制作用。
除了对激酶有较好的抑制活性以外，作为治疗肿瘤的候选药物，它的盐型、晶型对药物在生产、加工、储存、运输时的稳定性以及治疗时的生物利用度都有至关重要的影响。而且，从获得一种商业上可行的生产方法的角度或者从生产含有活性化合物的药用组合物的角度出发，活性成分的化学稳定性、固态稳定性和储存期限均是非常重要的因素，因此提供一种具有所需性质的药物的合适形式对于药物生产，储存是十分重要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中稠环嘧啶类化合物在用于制备药物过程中药物溶解度低、易吸湿、吸收率低、稳定性低以及溶出率低的缺陷，从而提供了一种式1所示的稠环嘧啶类化合物的盐、晶型及其制备方法和应用。本发明稠环嘧啶类化合物的盐及晶型制备方法简单，至少具有较好的溶解性、稳定性、不易吸湿和药代动力学，易于药物分散、配置和使用，对药物的优化和开发具有重要的价值。
本发明提供了一种如式1所示的稠环嘧啶类化合物的盐，所述的盐为如式1所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐、己二酸盐、磷酸盐或酒石酸盐，
Figure BDA0002050093700000022
所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐，为如式1所示的稠环嘧啶类化合物和富马酸以1:0.5摩尔比形成的化合物，其结构式如式2所示：
Figure BDA0002050093700000031
所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐，为如式1所示的稠环嘧啶类化合物和己二酸以1:0.5摩尔比形成的化合物，其结构式如式3所示：
Figure BDA0002050093700000032
所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物的磷酸盐，为如式1所示的稠环嘧啶类化合物和磷酸以1:1摩尔比形成的化合物，其结构式如式4所示：
Figure BDA0002050093700000033
所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物的酒石酸盐，为如式1所示的稠环嘧啶类化合物和酒石酸以1:0.5摩尔比形成的化合物，其结构式如式5所示：
Figure BDA0002050093700000034
所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物的盐，优选如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐或如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐；更优选如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐。
所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物的酒石酸盐还可包括水分子。
本发明还提供了一种如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A，其以衍射角为2θ(2θ±0.2°)值表示的X-射线粉末衍射图(XRPD)在7.311°、8.161°、9.397°、12.341°、14.679°、15.331°、15.755°、17.255°、18.664°、19.207°、19.707°、21.207°、21.701°和23.423°处有特征峰，
Figure BDA0002050093700000041
所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的X-射线粉末衍射图中X-射线衍射特征峰和相对强度如表1所示：
表1
编号 2θ(2θ±0.2°) 相对强度％
1 7.311 27.6
2 8.161 3.7
3 9.397 3.7
4 12.341 4.8
5 14.679 100
6 15.331 5.1
7 15.755 17.4
8 17.255 2.8
9 18.664 11.2
10 19.207 6.1
11 19.707 2.9
12 21.207 4.3
13 21.701 4.5
14 23.423 11
。
所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的X-射线粉末衍射图还可基本上如图2所示。
所述X-射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线测得。
所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的红外吸收光谱(IR)图中特征吸收峰和强度如表2所示；
表2
序号 吸收峰波数(cm-1) 强度％
1 3284 95.15
2 3005 96.93
3 2962 89.56
4 2933 93.43
5 1624 73.28
6 1606 57.47
7 1595 47.01
8 1560 27.7
9 1492 62.77
10 1408 32.96
11 1352 39.55
12 663 62.49
。
所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的热失重分析(TGA)中，在31.05℃-119.97℃有0.1353％失重，为表面微量的游离水或溶剂；在119.97℃-260.83℃有4.161％失重。所述百分比为重量百分数比。
所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的热重分析图还可基本上如图3所示。
所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的动态水分吸附图(DVS)中，在0％～95％相对湿度范围内增重可为0.2518％。所述百分比为重量百分数比。
所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的动态水分吸附图还可基本上如图4所示。
所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的差示扫描量热(DSC)图中在262±5℃处有吸收峰，熔化热可为162.6J/g。
所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的差示扫描量热法图还可基本上如图5所示。
所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A一般为无水物。
本发明还提供了一种如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B，其以衍射角为2θ(2θ±0.2°)值表示的X-射线粉末衍射图在5.717°、6.637°、11.422°、13.271°、15.456°、16.528°、19.971°、20.936°、23.002°和26.959°处有特征峰；
Figure BDA0002050093700000061
所述如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的X-射线粉末衍射图中X-射线衍射特征峰和相对强度如表3所示：
表3
编号 2θ(2θ±0.2°) 相对强度％
1 5.717 8.9
2 6.637 23.8
3 11.422 11.7
4 13.271 3.9
5 15.456 21.5
6 16.528 100
7 19.971 3.5
8 20.936 8.9
9 23.002 18.2
10 26.959 17.2
。
所述如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的X-射线粉末衍射图还可基本上如图7所示。
本发明中，所述的X-射线粉末衍射均使用Cu靶的Kα谱线测得。
所述如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的热失重分析中，在18.2℃-120℃有0.6249％失重，为表面微量的游离水或溶剂；在120℃-228℃有1.567％失重。所述百分比为重量百分数比。
所述如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的热重分析图还可基本上如图8所示。
所述如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的动态水分吸附(DVS)，在0％～95％相对湿度范围内增重可为2.751％。所述百分比为重量百分数比。
所述如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的动态水分吸附图还可基本上如图9所示。
所述如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的差示扫描量热(DSC)中在229±5℃处有吸收峰的范围，熔化热可为144.1J/g。
所述如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的差示扫描量热图还可基本上如图10所示。
所述如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B一般为无水物。
本领域技术人员知道，X射线粉末衍射的峰强度和/或峰情况可能会因为实验条件不同而不同。同时由于仪器不同的精确度，测得的2θ值会有约±0.2度的误差。而峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质，如晶体的尺寸大小，纯度高低，因此测得的峰强度可能出现约±20％的偏差。尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的X射线粉末衍射数据获得足够的鉴别晶型的信息。而在DSC测量中，根据加热速率、晶体形状和纯度和其它测量参数，实测获得的初始温度和最高温度数据具有一定程度的可变性。
本发明还提供了一种如式1所示的稠环嘧啶类化合物的盐的制备方法，其包括下述步骤：溶剂中，所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物与酸反应，即可，其中所述酸为富马酸、己二酸、磷酸和酒石酸中的一种；
Figure BDA0002050093700000081
如式1所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐为如式1所示的稠环嘧啶类化合物与富马酸反应得到；如式1所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐为如式1所示的稠环嘧啶类化合物与己二酸反应得到；如式1所示的稠环嘧啶类化合物的磷酸盐为如式1所示的稠环嘧啶类化合物与磷酸反应得到；如式1所示的稠环嘧啶类化合物的酒石酸盐为如式1所示的稠环嘧啶类化合物与酒石酸反应得到。
所述稠环嘧啶类化合物的盐的制备方法可为本领域此类反应常规制备方法。
其中，所述溶剂一般为混合溶剂，优选酮类与水混合溶剂，醇类与水混合溶剂，和醚类与水混合溶剂中的一种；更优选丙酮与水混合溶剂，甲醇或乙醇与水混合溶剂，和四氢呋喃与水混合溶剂中的一种；最优选质量百分比浓度为78～88％丙酮与水混合溶剂，质量百分比浓度为90％甲醇或乙醇与水混合溶剂，和质量百分比浓度为88％四氢呋喃与水混合溶剂中的一种；例如质量百分比浓度为88％丙酮与水混合溶剂。
所述质量百分比浓度即为质量分数，以溶质的质量占全部溶液的质量的百分比来表示的浓度。
其中，所述酸与所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物的摩尔比可为0.5:1～3:1，例如1.2:1。
其中，所述溶剂的体积与所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物的质量的体积质量比可为40～120mL/g，优选50～110mL/g，例如100mL/g。
其中，反应温度可为本领域此类反应常规温度，优选20～70℃，更优选45～55℃，例如50℃。
其中，所述反应的时间可为如式1所示的稠环嘧啶类化合物不再反应或经检测(例如TLC)所述稠环嘧啶类化合物消失为止，优选为1-20小时，例如1小时。
所述稠环嘧啶类化合物的盐的制备方法，优选将所述酸的溶液滴加到“所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物和所述溶剂的混合物”中，反应，即可。
所述酸的溶液摩尔浓度可为0.100～0.500mol/L，例如0.250mol/L。
所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物和所述溶剂的混合方式优选将所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物加入到所述的溶剂中，得到“所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物和所述溶剂的混合物”。
所述稠环嘧啶类化合物的盐的制备方法反应结束之后还可包括后以下处理的步骤：将反应冷却至室温，过滤。所述冷却的速率优选5℃/h。所述的过滤之后还可进一步包括用所述的混合溶剂
洗涤滤饼的操作。洗涤滤饼之后还可进一步包括干燥滤饼的操作；所述的干燥优选真空干燥；所述的真空干燥的时间优选12-16小时。
本发明还提供了一种如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的制备方法，其包括下述步骤：将富马酸的醇溶液，与所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物和混合溶剂的混合物反应，即可；其中，所述混合溶剂为酮类与水的混合溶剂，醇类与水的混合溶剂，和醚类与水的混合溶剂中的一种；
Figure BDA0002050093700000091
所述反应优选，将富马酸的醇溶液滴加至所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物和混合溶剂的溶液中反应。
所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物和所述混合溶剂的混合方式优选将所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物加入到所述混合溶剂中，得到“所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物和混合溶剂的混合物”。
所述富马酸的醇溶液优选富马酸的甲醇溶液或富马酸的乙醇溶液。
所述混合溶剂可为丙酮与水混合溶剂，甲醇或乙醇与水混合溶剂，和四氢呋喃与水混合溶剂中的一种；优选质量百分比浓度为78～88％丙酮与水混合溶剂，质量百分比浓度为90％甲醇或乙醇与水混合溶剂，和质量百分比浓度为88％四氢呋喃与水混合溶剂中的一种；更优选质量百分比浓度为88％丙酮与水混合溶剂。
所述质量百分比浓度即为质量分数，以溶质的质量占全部溶液的质量的百分比来表示的浓度。
所述富马酸的醇溶液的摩尔浓度可为0.100～0.500mol/L，优选0.125～0.250mol/L，更优选0.125mol/L。
所述混合溶剂的体积与所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物的质量的体积质量比可为40mL/g～110mL/g，优选50mL/g～100mL/g，例如50mL/g。
所述富马酸与所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物摩尔比可为本领域常规摩尔比，优选0.5:1～3:1，更优选0.55:1～1.1:1，最优选0.55:1。
所述反应的温度可为20～60℃，优选45～55℃，更优选50℃。
所述反应的时间可为上述如式1所示的稠环嘧啶类化合物不再反应或经检测(例如TLC)上述如式1所示的稠环嘧啶类化合物消失为止，优选为1-26小时，例如20小时。
所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的制备方法中，所述的反应结束之后还可包括后以下处理的步骤：将反应液冷却至室温，过滤。所述冷却的速率优选5℃/h。所述的过滤之后还可进一步包括用所述的混合溶剂洗涤滤饼的操作。洗涤滤饼之后还可进一步包括干燥滤饼的操作；所述的干燥优选真空干燥；所述干燥的时间优选10小时。
本发明还提供了一种如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的制备方法，其包括下述步骤：将己二酸的醇溶液，与所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物和混合溶剂的混合物反应；其中，所述混合溶剂为酮类与水的混合溶剂，醇类与水的混合溶剂和醚类与水的混合溶剂中的一种；
Figure BDA0002050093700000111
所述反应优选，将己二酸的醇溶液滴加至所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物和混合溶剂的溶液中反应。
所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物和所述混合溶剂的混合方式优选将所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物加入到所述混合溶剂中，得到“所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物和混合溶剂的混合物”。
所述己二酸的醇溶液优选己二酸的甲醇溶液或己二酸的乙醇溶液。
所述混合溶剂可为丙酮与水混合溶剂，甲醇或乙醇与水混合溶剂，和四氢呋喃与水混合溶剂中的一种；优选质量百分比浓度为78～88％丙酮与水混合溶剂，质量百分比浓度为90％甲醇或乙醇与水混合溶剂，和质量百分比浓度为88％四氢呋喃与水混合溶剂中的一种；更优选质量百分比浓度为88％丙酮与水混合溶剂。
所述质量百分比浓度即为质量分数，以溶质的质量占全部溶液的质量的百分比来表示的浓度。
所述己二酸的醇溶液的摩尔浓度可为0.100～0.500mol/L，优选0.125～0.250mol/L，例如0.250mol/L。
所述混合溶剂体积与所述的如式1所示的稠环嘧啶类化合物的质量的体积质量比可为40mL/g～110mL/g，优选50mL/g～100mL/g，例如100mL/g。
所述己二酸与所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物的摩尔比可为0.5:1～3:1，优选0.55:1～1.5:1，例如：1.1:1。
所述反应的温度可为20～60℃，优选45～55℃，更优选50℃。
所述反应的时间可为上述如式1所示的稠环嘧啶类化合物不再反应或经检测(例如TLC)上述如式1所示的稠环嘧啶类化合物消失为止，优选为1～26小时，例如1小时。
所述如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B制备方法中，所述的反应结束之后还可包括后以下处理的步骤：将反应液冷却至室温，过滤。所述冷却的速率优选5℃/h。所述的过滤之后还可进一步包括用所述的混合溶剂洗涤滤饼的操作。洗涤滤饼之后还可进一步包括干燥滤饼的操作；所述的干燥优选真空干燥；所述干燥的时间优选10小时。
本发明还提供了一种如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A或如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
其中所述肿瘤包括血液肿瘤和实体瘤。所述血液肿瘤包括各种白血病，优选急性髓性白血病。所述实体瘤可为结直肠癌、胃癌、肝癌和肺癌中的一种或多种。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A或如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B，和药学上可接受的载体。
本发明的稠环嘧啶类化合物的盐的晶型在药物组合物中的含量无特殊限制，通常可为质量百分比浓度50％以上，优选80％以上，更优选90％以上，最优选95％以上。
本发明中，“晶型”一词不仅理解为“晶体类型”或“晶体结构”；在技术方案中，“晶型”更理解为“具有特定晶体结构的物质”或“特定晶体类型的晶体”。例如，在技术方案中，“所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐或如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型”可以理解为“具有特定晶体结构的如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐或如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐”或“特定晶体类型的如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐或如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型”。
本发明中，所述“晶型”均被所示的X-射线粉末衍射表征所证实。
本发明中，所述“无水物”是指化合物通过卡尔费休(KF)滴定法进行测量，再结合TGA检测结果，含有不多于1.5％(重量比)，或不多于1％(重量比)的水。
本发明中，所述的药学可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，较佳地包括：稀释剂、润滑剂、赋形剂、粘合剂、填充剂和崩裂剂中的一种或多种。
本发明中，根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、乳液、悬浮液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液和悬浮液)等。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：相比于现有技术如式1所示的稠环嘧啶类化合物，所提供的稠环嘧啶类化合物盐及稠环嘧啶类化合物盐的晶型显示出至少一种以下优点：有较好稳定性、不易吸湿、多晶型、化学稳定性和药代动力学，改善的溶解性特征。
附图说明
图1为如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的偏振光显微图。
图2为如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的X-射线粉末衍射图。
图3为如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的热失重分析图，其中1区域为在31.05℃～119.97℃有0.1353％失重，其失重质量为0.1685mg；2区域为在119.97℃-260.83℃有4.161％失重，其失重质量为0.5180mg。
图4为如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的动态水分吸附图，其中1为吸附曲线，2为解吸附曲线。
图5为如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的差式扫描量热分析图。
图6为如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的偏振光显微图。
图7为如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的X-射线粉末衍射图。
图8为如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的热失重分析图，其中1区域为在18.2～120℃有0.6249％失重，其失重质量为0.03491mg；2区域为在120～228℃有1.567％失重，其失重质量为0.08752mg。
图9为如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的动态水分吸附图，其中1为吸附曲线，2为解吸附曲线。
图10为如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的差式扫描量热分析图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的制备
称取化合物N-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(依据专利CN106366093A实施例31合成)100mg(0.228mmol，1eq)到小瓶中，加入10mL 88％丙酮-水溶液，将小瓶于约50℃加入并搅拌至溶清。将1.1mL浓度为0.25mol/L的富马酸的乙醇溶液(0.275mmol，1.2eq)缓慢滴加到稠环嘧啶类化合物游离碱溶液中，并于50℃搅拌反应1小时，然后将溶液以5℃/h的速率缓慢降至室温，收集固体并于40℃真空干燥过夜。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.45(s,1H),8.94(s,1H),7.75(s,1H),7.78-7.33(m,2H),7.15(d,J＝6.4Hz,1H),6.99(dd,J＝7.6Hz,J＝7.2Hz,1H),6.42(s,1H),4.10(m,1H),3.73(s,3H),3.17(d,J＝12.4Hz,2H),2.77(dd,J＝12.4Hz,J＝11.6Hz,2H),2.40(s,3H),1.94(d,J＝11.6Hz,2H),1.73(m,2H)ppm。
实施例2如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的制备
参照实施例1的制备方法制备如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.44(s,1H),8.94(s,1H),7.75(s,1H),7.34(m,2H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),6.98(dd,J＝8.0Hz,J＝7.2Hz,1H),3.98(m,1H),3.74(s,3H),3.04(d,J＝12.4Hz,2H),2.58(dd,J＝12.4Hz,J＝10.4Hz,2H),2.40(s,3H),2.17(m,2H),1.84(d,J＝11.6Hz,2H),1.57-1.54(m,2H),1.50-1.48(m,2H)ppm。
实施例3如式4所示的稠环嘧啶类化合物磷酸盐的制备
参照实施例1的制备方法制备如式4所示的稠环嘧啶类化合物磷酸盐。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),8.94(s,1H),7.74(s,1H),7.72-7.33(m,2H),7.16(d,J＝11.6Hz,1H),6.99(m,1H),4.13(m,1H),3.74(s,3H),3.22(d,J＝12.4Hz,2H),2.83(dd,J＝12.4Hz,J＝11.6Hz,2H),2.40(s,3H),1.86(m,2H),1.76(m,2H)ppm。
实施例4如式5所示的稠环嘧啶类化合物酒石酸盐的制备
参照实施例1的制备方法制备如式5所示的稠环嘧啶类化合物酒石酸盐。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.46(s,1H),8.95(s,1H),7.75(s,1H),7.40(s,1H),7.37-7.33(m,1H),7.15(d,J＝10.8Hz,1H),6.96-7.00(m,1H),4.13(m,1H),3.82(s,1H),3.70(s,3H),3.22(d,J＝12.4Hz,2H),2.83(dd,J＝12.4Hz,J＝11.6Hz,2H),2.40(s,3H),1.98(d,J＝11.4Hz,2H),1.76(m,2H)ppm。
实施例5：稠环嘧啶类化合物盐酸盐的制备
称取化合物N-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(依据专利CN106366093A实施例31合成)100mg(0.228mmol，1eq)到小瓶中，加入10mL 88％丙酮-水溶液，将小瓶于约50℃加入并搅拌至溶清。将1.1mL浓度为0.25mol/L的盐酸的乙醇溶液(0.275mmol，1.2eq)缓慢滴加到稠环嘧啶类化合物游离碱溶液中，并于50℃搅拌反应1小时，然后将溶液以5℃/h的速率缓慢降至室温，无固体析出。
表4稠环嘧啶类化合物盐的1HNMR表征结果
实施例 1HNMR鉴定盐中化合物与酸的摩尔比
实施例1 稠环嘧啶化合物：富马酸＝2:1
实施例2 稠环嘧啶化合物：己二酸＝2:1
实施例3 稠环嘧啶化合物：磷酸＝1:1
实施例4 稠环嘧啶化合物：酒石酸＝2:1
实施例6稠环嘧啶类化合物的盐溶解度测试
精密称取2.0mg样品于液相小瓶中，加入1.0mL的纯化水，将小瓶超声约30秒使样品分散均匀后置于Labquaker旋转仪上，开始室温缓慢旋转平衡。平衡约20小时后将各小瓶取下，溶液用0.45μm尼龙滤膜过滤，滤液经DMSO稀释或不稀释后进HPLC检测。同时称取稠环嘧啶类化合物两份，用DMSO溶解成浓度分别为250μg/mL和500μg/mL的标准溶液，将标准溶液进HPLC检测，以样品浓度对应HPLC主成分峰面积作标准曲线，采用外标法计算各样品在纯水中的溶解度。具体结果如表5所示。
表5稠环嘧啶化合物的盐在纯水中的溶解度
Figure BDA0002050093700000161
由上表可知，稠环嘧啶化合物的富马酸盐、己二酸盐、磷酸盐和酒石酸盐在纯水中的溶解度与稠环嘧啶化合物游离碱相比均有显著提高。
实施例7如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的制备
将如式1所示的稠环嘧啶类化合物(依据专利CN106366093A实施例31合成)(3.0g,6.84mmol)溶于88％的丙酮-水溶液(150mL)中，搅拌至澄清。溶液加热至50±5℃，滴加富马酸(0.437g,3.76mmol)的乙醇(30mL)溶液，并继续搅拌20小时。然后在搅拌状态下以5℃/h的速率缓慢冷却至室温后，有固体生成，过滤，滤饼用88％的丙酮-水溶液(5mL)洗涤，并于50℃真空干燥18小时后得到淡黄色粉末状固体(2.97g)，收率87.6％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.45(s,1H),8.94(s,1H),7.75(s,1H),7.78-7.33(m,2H),7.15(d,J＝6.4Hz,1H),6.99(dd,J＝7.6Hz,J＝7.2Hz,1H),6.42(s,1H),4.10(m,1H),3.73(s,3H),3.17(d,J＝12.4Hz,2H),2.77(dd,J＝12.4Hz,J＝11.6Hz,2H),2.40(s,3H),1.94(d,J＝11.6Hz,2H),1.73(m,2H)ppm。
实施例8如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的制备
将化合物N-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(依据专利CN106366093A实施例31合成)(1.0eq)溶于76％丙酮-水溶液(质量分数)搅拌至澄清。溶液加热至50±5℃，滴加富马酸(1.1eq，溶于乙醇中，0.25mol/L)的乙醇(30mL)溶液，并继续搅拌20小时。然后在搅拌状态下以5℃/h的速率缓慢冷却至室温后，有固体生成，过滤，滤饼用76％的丙酮-水溶液(5mL)洗涤，并于50℃真空干燥18小时后得到淡黄色粉末状固体，收率21.2％。
实施例9如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的制备
将化合物N-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(依据专利CN106366093A实施例31合成)(1.0eq)溶于88％四氢呋喃-水溶液(质量分数)搅拌至澄清。溶液加热至50±5℃，滴加富马酸(1.1eq，溶于乙醇中，0.25mol/L。)的乙醇(30mL)溶液，并继续搅拌20小时。然后以5℃/h的速率缓慢冷却至室温后，有固体生成，过滤，滤饼用88％的四氢呋喃-水溶液(5mL)洗涤，并于50℃真空干燥18小时后得到淡黄色粉末状固体，收率49.6％。
实施例10如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的制备
将如式1所示的稠环嘧啶类化合物(依据专利CN106366093A实施例31合成)(1g,2.28mmol)溶于88％的丙酮-水溶液(100mL)中，搅拌至澄清。溶液加热至50℃，然后将10mL浓度为0.25mol/L的己二酸的乙醇溶液滴加到稠环嘧啶类化合物的溶液中，并继续搅拌1小时。然后在搅拌状态下以5℃/h的速率缓慢冷却至室温后，有固体生成，过滤，并用88％丙酮水溶液(5mL)洗涤，滤饼于40℃真空干燥18小时后得到淡黄色粉末状固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.44(s,1H),8.94(s,1H),7.75(s,1H),7.34(m,2H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),6.98(dd,J＝8.0Hz,J＝7.2Hz,1H),3.98(m,1H),3.74(s,3H),3.04(d,J＝12.4Hz,2H),2.58(dd,J＝12.4Hz,J＝10.4Hz,2H),2.40(s,3H),2.17(m,2H),1.84(d,J＝11.6Hz,2H),1.57-1.54(m,2H),1.50-1.48(m,2H)ppm。
实施例11偏振光显微镜观察
取少量如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A，置于带刻度的载玻片上，加适量液体石蜡使之分散，盖上盖玻片，置于显微镜10倍物镜下观察颗粒形状、大小和结晶性质，使用正交偏光镜显示样品的双折射性质和晶癖，并用数码摄像头拍照，如图1所示。
如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B偏振光显微图，如图6所示。
实施例12如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A和如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B在介质中溶解度测试
表6稠环嘧啶类化合物的富马酸盐晶型A和己二酸盐晶型B在介质中溶解度
Figure BDA0002050093700000181
Figure BDA0002050093700000191
由表6可知，如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A和稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B在纯水中的溶解度比稠环嘧啶类化合物游离碱的溶解度显著提高，且如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A在模拟进食状态时，在肠液(FeSSIF)中溶解度较高。
实施例13X-射线粉末衍射分析(XRPD)
方法：取适量样品平铺于单晶硅片上，于室温条件下进行XRPD测试，具体实验参数如下：光源为CuK，X-射线强度为40KV/40mA，扫描模式为Theta-theta，扫描角度范围4°～40°，步长为0.05°，扫描速度为0.5秒/步。
如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的X-射线粉末衍射图中，特征衍射峰的2θ角分别为(2θ±0.2°)：7.311°、8.161°、9.397°、12.341°、14.679°、15.331°、15.755°、17.255°、18.664°、19.207°、19.707°、21.207°、21.701°、23.423°。如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的X-射线衍射峰和相对强度列表如表1所示；X-射线粉末衍射图如图2所示。
如式3所示稠环嘧啶类化合物的己二酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图中，其特征衍射峰的2θ角分别为(2θ±0.2°)：5.717°、6.637°、11.422°、13.271°、15.456°、16.528°、19.971°、20.936°、23.002°、26.959°。如式3所示稠环嘧啶类化合物的己二酸盐晶型B的X-射线衍射峰和相对强度列表如表3所示；X-射线粉末衍射图如图7所示。
实施例14
热失重分析(TGA)
如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A 12.4470mg，置于铂金样品盘中，氮气流(50mL/min)环境中，以10℃/min的升温速率从25℃加热至300℃，如图3所示。在31.05℃～119.97℃有0.1353％失重，其失重质量为0.1685mg，此处失重为表面微量的溶剂；在119.97℃～260.83℃有4.161％失重，其失重质量为0.5180mg。
如式3所示稠环嘧啶类化合物的己二酸盐晶型B 5.5870mg，置于铂金样品盘中，氮气流(50mL/min)环境中，以10℃/min的升温速率从25℃加热至300℃，如图8所示。在18.2℃～120℃有0.6249％失重，其失重质量为0.03491mg，为表面微量的溶剂；在120℃～228℃有1.567％失重，其失重质量为0.08752mg。
实施例15
动态水分吸附分析(DVS)
称取如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A 10mg，温度25℃，湿度0％RH条件下干燥60min后，测试湿度从0％RH～95％RH变化时样品的吸湿特征，以及湿度从95％RH～0％RH变化时样品的去湿特征。湿度每步长变化为5％RH，平衡标准为5min内重量变化率小于0.01％/min，最长平衡时间为2小时，结果显示从0％RH到95％RH样品增重0.2518％，如图4所示。
称取如式3所示稠环嘧啶类化合物的己二酸盐晶型B 10mg，温度25℃，湿度0％RH条件下干燥60min后，测试湿度从0％RH～95％RH变化时样品的吸湿特征，以及湿度从95％RH～0％RH变化时样品的去湿特征。湿度每步长变化为5％RH，平衡标准为5min内重量变化率小于0.01％/min，最长平衡时间为2小时,结果显示从0％RH到95％RH样品增重2.751％，如图9所示。
磷酸盐、酒石酸盐动态水分吸附分析(DVS)参考上述方法，见表7。
表7动态水分吸附分析(DVS)表征
Figure BDA0002050093700000211
实施例16差示扫描量热分析(DSC)
称取如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A2.6680mg，置于非密闭铝盘中，氮气流(50mL/min)环境中，样品在25℃平衡，然后以10℃/min的升温速率从25℃加热至300℃，在温度260.87～262.3℃熔化热为162.6J/g，如图5所示。
称取如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B 2.3040mg，置于非密闭铝盘中，氮气流(50mL/min)环境中，样品在25℃平衡，然后以10℃/min的升温速率从25℃加热至300℃，在温度228.21～228.99℃熔化热为144.1J/g，如图10所示。
实施例17稳定性试验
将如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A、如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B和如式1所示的稠环嘧啶类化合物分别进行在高温60℃、25℃/60％RH、40℃/75％RH和强光照射试验(4500lx±500lx)，考察时间为20天，分别将样品瓶置于各考察条件下，并于0天和20天取样检测杂质总量，试验结果如下表8。
表8稳定性试验结果
Figure BDA0002050093700000221
可见，在高温、高湿条件下，本发明的如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐晶型A、如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B和如式1所示的稠环嘧啶类化合物都表现出良好的化学稳定性，但是在光照条件下，本发明的如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A和如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B稳定性明显高于如式1所示的稠环嘧啶类化合物。
实施例18药代动力学实验
1)动物的准备：取健康的雄性SD大鼠9只，体重220-230克，每天定时饲以大鼠标准配方颗粒饲料，实验前禁食12小时，给药后4小时恢复供食，实验前后和实验过程中都自由饮水。将9只大鼠随机分成3组。
2)药物的配制：分别将精确称取如式1所示的稠环嘧啶类化合物、如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A和如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B配制成浓度为1mg/mL的0.5％MC(Fluka/BCBK3534K)和0.5％Tween80(TCl/V4FSC)的水(Wahaha/111830)溶液。
3)单剂量(10mg/kg)灌胃给药：第一组大鼠灌胃给如式1所示的稠环嘧啶类化合物溶液，第二组大鼠灌胃给药如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的溶液，第三组大鼠灌胃给药如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的溶液。
4)血样的收集：三组大鼠分别于给药前和给药后0.083,0.25,0.5,1,2,4,8和24小时由眼底静脉丛取血约150μL，K2EDTA抗凝，离心分离血浆，收集上清液进行LC-MS分析。
实验结果：见表9。
表9.大鼠灌胃给药后血药浓度的结果
Figure BDA0002050093700000231
可见，在大鼠单剂量(10mg/kg)灌胃给药实验中，本发明的如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A和如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的血药浓度是如式1所示的稠环嘧啶类化合物血药浓度17倍多。

Claims (19)

1.一种如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A，其以衍射角为2θ值表示的X-射线粉末衍射图在7.311°、8.161°、9.397°、12.341°、14.679°、15.331°、15.755°、17.255°、18.664°、19.207°、19.707°、21.207°、21.701°和23.423°处有特征峰，
Figure FDA0003789142250000011
2.如权利要求1所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A，其特征在于，X-射线衍射特征峰和相对强度如下表所示：
编号 2θ(2θ±0.2°) 相对强度％ 1 7.311 27.6 2 8.161 3.7 3 9.397 3.7 4 12.341 4.8 5 14.679 100 6 15.331 5.1 7 15.755 17.4 8 17.255 2.8 9 18.664 11.2 10 19.207 6.1 11 19.707 2.9 12 21.207 4.3 13 21.701 4.5 14 23.423 11
；
和/或，所述X-射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线测得；
和/或，所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的红外吸收光谱图中特征吸收峰和强度如下表所示；
Figure FDA0003789142250000012
Figure FDA0003789142250000021
和/或，所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的热失重分析中，在31.05～119.97℃有0.1353％失重；在119.97～260.83℃有4.161％失重；
和/或，所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的动态水分吸附中，在0％～95％相对湿度范围内增重为0.2518％；
和/或，所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的差示扫描量热中在262±5℃处有吸收峰，熔化热为162.6J/g。
3.如权利要求2所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A，其特征在于，所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的X-射线粉末衍射图如图2所示；
和/或，所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的差示扫描量热如图5所示。
4.一种如权利要求1-3任一项所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：将富马酸的醇溶液，与如式1所示的稠环嘧啶类化合物和混合溶剂的混合物反应，即可；其中，所述混合溶剂为酮类与水的混合溶剂，醇类与水的混合溶剂，和醚类与水的混合溶剂中的一种；
Figure FDA0003789142250000031
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应为将富马酸的醇溶液滴加至所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物和混合溶剂的溶液中反应；
和/或，所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物和所述混合溶剂的混合方式为将所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物加入到所述混合溶剂中；
和/或，所述富马酸的醇溶液为富马酸的甲醇溶液或富马酸的乙醇溶液；
和/或，所述混合溶剂为丙酮与水混合溶剂，甲醇或乙醇与水混合溶剂，和四氢呋喃与水混合溶剂中的一种；
和/或，所述富马酸的醇溶液的摩尔浓度为0.100～0.500mol/L；
和/或，所述混合溶剂的体积与所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物的质量的体积质量比为40mL/g～110mL/g；
和/或，所述富马酸与所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物摩尔比为0.5:1～3:1；
和/或，所述反应的温度为20～60℃；
和/或，所述反应的时间为1～26小时；
和/或，所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A的制备方法中，所述的反应结束之后包括以下处理的步骤：将反应液冷却至室温，过滤；所述的过滤之后进一步包括用所述的混合溶剂洗涤滤饼的操作；洗涤滤饼之后进一步包括干燥滤饼的操作。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂为质量百分比浓度为78～88％丙酮与水混合溶剂，质量百分比浓度为90％甲醇或乙醇与水混合溶剂，和质量百分比浓度为88％四氢呋喃与水混合溶剂中的一种；
和/或，所述富马酸的醇溶液的摩尔浓度为0.125～0.250mol/L；
和/或，所述混合溶剂的体积与所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物的质量的体积质量比为50mL/g～100mL/g；
和/或，所述富马酸与所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物摩尔比为0.55:1～1.1:1；
和/或，所述反应的温度为45～55℃；
和/或，所述冷却的速率为5℃/h；
和/或，所述的干燥为真空干燥；
和/或，所述干燥的时间为10小时。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂为质量百分比浓度为88％丙酮与水混合溶剂；
和/或，所述反应的温度为50℃。
8.一种如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B，其以衍射角为2θ值表示的X-射线粉末衍射图在5.717°、6.637°、11.422°、13.271°、15.456°、16.528°、19.971°、20.936°、23.002°和26.959°处有特征峰；
Figure FDA0003789142250000041
9.如权利要求8所述如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B，其特征在于，X-射线衍射特征峰和相对强度如下表所示：
Figure FDA0003789142250000042
Figure FDA0003789142250000051
和/或，所述X-射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线测得；
和/或，所述如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的热失重分析中，在18.2℃～120℃有0.6249％失重；在120℃～228℃有1.567％失重；
和/或，所述如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的动态水分吸附，在0％～95％相对湿度范围内增重为2.751％；
和/或，所述如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的差示扫描量热中在229±5℃处有吸收峰的范围，熔化热为144.1J/g。
10.如权利要求9所述如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B，其特征在于，所述如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的X-射线粉末衍射图如图7所示；
和/或，所述如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的差示扫描量热图如图10所示。
11.一种权利要求8-10任一项所述如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B的制备方法，其包括下述步骤：将己二酸的醇溶液，与如式1所示的稠环嘧啶类化合物和混合溶剂的混合物反应；其中，所述混合溶剂为酮类与水的混合溶剂，醇类与水的混合溶剂和醚类与水的混合溶剂中的一种；
Figure FDA0003789142250000061
12.如权利要求11所述制备方法，其特征在于，所述反应为将己二酸的醇溶液滴加至所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物和混合溶剂的溶液中反应；
和/或，所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物和所述混合溶剂的混合方式为将所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物加入到所述混合溶剂中；
和/或，所述己二酸的醇溶液为己二酸的甲醇溶液或己二酸的乙醇溶液；
和/或，所述混合溶剂为丙酮与水混合溶剂，甲醇或乙醇与水混合溶剂，和四氢呋喃与水混合溶剂中的一种；
和/或，所述混合溶剂体积与所述的如式1所示的稠环嘧啶类化合物的质量的体积质量比为40mL/g～110mL/g；
和/或，所述己二酸与所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物的摩尔比为0.5:1～3:1；
和/或，所述反应的温度为20～60℃；
和/或，所述反应的时间为1～26小时；
和/或，所述如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B制备方法中，所述的反应结束之后包括后以下处理的步骤：将反应液冷却至室温，过滤；所述过滤之后进一步包括用所述的混合溶剂洗涤滤饼的操作；洗涤滤饼之后进一步包括干燥滤饼的操作。
13.如权利要求12所述制备方法，其特征在于，所述混合溶剂为质量百分比浓度为78～88％丙酮与水混合溶剂，质量百分比浓度为90％甲醇或乙醇与水混合溶剂，和质量百分比浓度为88％四氢呋喃与水混合溶剂中的一种；
和/或，所述混合溶剂体积与所述的如式1所示的稠环嘧啶类化合物的质量的体积质量比为50mL/g～100mL/g；
和/或，所述己二酸与所述如式1所示的稠环嘧啶类化合物的摩尔比为0.55:1～1.5:1；
和/或，所述反应的温度为45～55℃；
和/或，所述冷却的速率为5℃/h；
和/或，所述的干燥为真空干燥；
和/或，所述干燥的时间为10小时。
14.如权利要求13所述制备方法，其特征在于，所述混合溶剂为质量百分比浓度为88％丙酮与水混合溶剂；
和/或，所述反应的温度为50℃。
15.如权利要求1-3任一项所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A，或如权利要求8-10任一项所述如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B，在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
16.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为血液肿瘤和/或实体瘤。
17.如权利要求16所述的应用，其特征在于，所述血液肿瘤包括白血病；
和/或，所述实体瘤为结直肠癌、胃癌、肝癌和肺癌中的一种或多种。
18.如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述血液肿瘤为急性髓性白血病。
19.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-3任一项所述如式2所示的稠环嘧啶类化合物的富马酸盐的晶型A，或如权利要求8-10任一项所述如式3所示的稠环嘧啶类化合物的己二酸盐的晶型B，和药学上可接受的载体。
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