[go: up one dir, main page]

RS20060035A - Derivati diaril i arilheteroaril uree kao modulatori receptora 5-ht2a serotonina korisni u profilaksi i lečenju poremećaja u vezi sa njima - Google Patents

Derivati diaril i arilheteroaril uree kao modulatori receptora 5-ht2a serotonina korisni u profilaksi i lečenju poremećaja u vezi sa njima

Info

Publication number
RS20060035A
RS20060035A YUP-2006/0035A YUP20060035A RS20060035A RS 20060035 A RS20060035 A RS 20060035A YU P20060035 A YUP20060035 A YU P20060035A RS 20060035 A RS20060035 A RS 20060035A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
methyl
urea
pyrazol
chloro
Prior art date
Application number
YUP-2006/0035A
Other languages
English (en)
Inventor
Bradley Teegarden
Honnappa Jayakumar
Hongmei Li
Sonja Strah-Pleynet
Peter Ian Dosa
Original Assignee
Arena Pharmaceuticals Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arena Pharmaceuticals Inc., filed Critical Arena Pharmaceuticals Inc.,
Publication of RS20060035A publication Critical patent/RS20060035A/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na neke derivate uree Formule (I), i njihove farmaceutske preparate, koji modulišu aktivnost receptora serotonina 5HT2A. Jedinjenja i njihovi preparati su usmereni na postupke korisne za profilaksu i tretman agregacije trombocita, bolesti koronamih arterija, infarkt miokarda, prolazne ishemične napade, anginu pektoris, moždani udar, atrijalnu fibrilaciju, smanjenje rizika od stvaranja krvnih ugrušaka, astme i njenih simptoma, nemira ili simptoma, bihejvioralnih poremećaja, psihoza izazvanih lekom, ekscitativnih psihoza, Gilles de la Tourette-ovog sindroma, maničnog oboljenja, organskih ili NOS psihoza, psihotičkih oboljenja, psihoze, akutne šizofrenije, hronične šizofrenije, NOS šizofrenije i srodnih oboljenja, poremećaja sna, oboljenja povezanih sa dijabetesom i slično. Ovaj pronalazak se odnosi takođe na postupak za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanih receptorom serotonina 5-HT2A, u kombinaciji sa antagonistom receptora dopamina D2, kao što je haloperidol, ordiniran odvojeno ili zajedno.

Description

Dl ARI L I ARILHETEROARIL DERIVATI UREE KAO
MODULATORI RECEPTORA SEROTONINA 5-HTza,
KORISNI ZA PROFILAKSU I TRETMAN SA NJIM
POVEZANIH OBOLJENJA
Ovaj pronalazak se odnosi na neke diaril i heteroaril derivate uree Formule (I), i njihove farmaceutske preparate, koji modulušu aktivnost receptora serotonina 5-HT2a- Jedinjenja i njihovi preparati su usmereni na postupke korisne za profilaksu
i tretman agregacije trombocita, bolesti koronarnih arterija, infarkt miokarda, prolazne ishemične napade, anginu pektoris, moždani udar, atrijalnu fibrilaciju, smanjenje rizika od stvaranja krvnih ugrušaka, astme i njenih simptoma, nemira ili simptoma, bihejvioralnih poremećaja, psihoza izazvanih lekom, ekscitativnih psihoza, Gilles de la Tourette-ovog sindroma, maničnog oboljenja, organskih ili NOS psihoza, psihotičkih oboljenja, psihoze, akutne šizofrenije, hronične šizofrenije, NOS šizofrenije i srodnih oboljenja, poremećaja sna, oboljenja povezanih sa dijabetesom i slično.
Ovaj pronalazak se odnosi takođe na postupak za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanih receptorom serotonina 5-HT2A, u kombinaciji sa antagonistom receptora dopamina D2, kao što je haloperidol, ordiniran odvojeno ili zajedno.
Osnova pronalaska
Receptoh kuplovani sa G<p>roteinom
Receptori kuplovani sa G proteinom dele zajedničku strukturnu shemu. Svi ovi receptori imaju sedam sekvencija između 22 do 24 hidrofobne aminokiseline, tako da formiraju sedam alfa spirala, od kojih se svaka proteže u membranu. Transmembranske spirale su spojene strukovima aminokiselina koji imaju veću petlju između četvrte i pete transmembranske spirale, sa vanćelijske strane membrane. Sledeća veća petlja, sastavljena prvenstveno od hidrofilnih aminokiselina, spaja transmembranske spirale pet i šest, sa unutarćelijske strane membrane. Karboksi kraj receptora leži unutarćelijski, sa amino krajem u vanćelijskom prostoru. Smatra se da petlja koja spaja spirale pet i šest, kao i karboksi kraj, stupaju u interakciju sa G proteinom. Danas su identifikovani Gq, Gs, Gi i Go G proteini. Opšta struktura receptora kuplovanih sa G proteinom je prikazana na Slici 1.
Pod fiziološkim uslovima, u ćelijskoj membrani postoje receptori kuplovani sa G proteinom u ravnoteži između dva različita stanja, ili konformacije: "neaktivnog" stanja i "aktivnog" stanja. Kao što je shematski pokazano na Slici 2, receptor u neaktivnom stanju nesposoban je da se poveže sa unutarćelijskim putem transdukcije da bi proizveo biološki odgovor. Pramena konformacije receptora u aktivno stanje dozvoljava povezivanje sa putem transdukcije i da proizvede biološki odgovor.
Receptor se može stabilizovati u aktivnom stanju pomoću nekog endogenog liganda ili egzogenog agonista liganda. Nedavna otkrića, kao što su, ali ne i ekskluzivno ograničena njima, modifikacije sekvencije aminokiselina receptora, koje predstavljaju način, različit od liganada, da se stabilizuje konformacija aktivnog stanja. Ovi načini efikasno stabilizuju receptor u aktivnom stanju, simuliranjem efekta vezivanja liganda za receptor. Stabilizacija na ovaj, od liganda nezavisan način, nazvana je "konstitutivna aktivacija receptora".
Rceotori serotonina
Receptori serotonina (5-hidroksitriptamina, 5-HT) su značajna klasa receptora kuplovanih sa G proteinom. Smatra se da serotonin igra ulogu u procesima povezanim sa učenjem i memorijom, spavanjem termoregulacijom, raspoloženjem, motornom aktivnošću, bolom, seksualnim i agresivnim ponašanjem, apetitom, neurodgenerativnom regulacijom i biološkim ritmovima. Nije iznenađenje da je serotonin povezan sa patofiziološkim stanjima, kao što su anksioznost, depresija, opsesivno-kompulsivni poremećaji, šizofrenija, samoubisvo, autizam, migrena, povraćanje, alkoholizam i neurodegenerativna oboljenja. U odnosu na pristupe anti-psihotičkog tretmana, koji su fokusirani na receptore serotonina, ove vrste terapeutika se mogu obično podeliti u dve klase, "tipičnu" i "atipičnu". Obe imaju anti-psihotičke efekte, ali tipični takođe imaju propratne sporedne efekte, povezane sa motorikom (ekstra piramidalni sindromi, npr. oblizivanje usni, izbacivanje jezika, lokomotome kretnje, itd.). Smatra se da su ovi sporedni efekti povezani sa jedinjenjima koja stupaju u interakciju sa drugim receptorima, kao što je humani receptor dopamina D2, na nigro-stratijalnom putu. Stoga je poželjan atipični tretman. Haloperidol se smatra za tipični anti-psihotiko, a klozapin se smatra za atipični anti-psihotik.
Receptori serotonina se dele u sedam sub-familija, koje se navode kao 5-HT1 do zaključno 5-HT7. Ove subfamilije se dalje dele na podvrste. Na primer, subfamilija 5-HT2 se deli na tri podvrste rceptora: 5-HT2A, 5-HT2bi 5-HT2c. Prvi je izolovan i kloniran 1987 godine humani receptor 5-HT2c, a humani receptor 5-HT2Aje prvi put izolovan i kloniran 1990. Smatra se da su ova dva receptora mesto delovanja halucinogenih lekova. Pored toga, antagonisti receptora 5-HT2Ai 5-HT2C, smatra se da su korisni pri tretiranju depresije, anksioznosti, psihoze i poremećaja u ishrani.
U U.S. Patent-u No. 4,985,352 opiano je izolovanje, karakterizacija i izlučivanje funkcionalnog klona cDNK koji kodira čitav humani receptor 5-HTiC(sada poznat kao receptor 5-HT2C). U U.S: Patent-ima NO. 5,661,024 i 6,541,209 opisano je izoloavnje, karakterizacija i izlučivanje funkcionalnog klona cDNK, koji kodira čitav humani receptor 5-HT^.
Mutacije endogenih oblika pacovskog 5-HT2Ai pacovsog 5-HT2Creceptora objavljeno je da dovode do konstituitvne aktivacije ovih receptora (5-H"!"^: Casey et al.,Society for Neuroscience Abstracts,1996, 22, 699.10, u nastavku "Casey"; 5-HT2C: Herrick-Davis, K. i Teitler, M.,Society for Neuroscience Abstracts,1996, 22, 699-18, u nastavku "Herric-Davis 1"; i Herrick-Davis, K. et al.,J. Neurochemistry,1997, 69(3), 1138, u nastavku "Herric-Davis 2"). Casey opsuje mutaciju cisteinskog ostatka u položaju 322 pacovskog receptora 5-HT2Ai Nzin (C322K), glutamin (C322Q) i arginin (C322R), što prema saopštenju dovodi do konstitutivne aktivacije. Herric-Davis 1 i Herric-Davis 2 opisuju mutacije serinskog ostatka u položaju 312 pacovskog receptora 5-HT2Cu fenilalanin (S312F) i lizin (S312K), što prema saopštenju dovodi do konstituitvne aktivacije.
Pregled pronalaska
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata neke diaril i arilheteroaril derivate uree, prikazane Formulom (I):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat,
gde su:
i) R1je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, Ri2l R13, R14i R15, od kojih se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine Ci-6 acil, Ci-6aciloksi, C2-ealkenil, Ci-6alkoksi, C1-6alkil, d-e alkilkarboksamid, C2-ealkinil, C1-6aikilsulfonamid, Ci-ealkilsulfinil, d-ealkilsulfonil, Ci-ealkiltio, Ci-ealkilureil, amino, C1-6alkilamino, C2-8dialkilamino, C1-6alkilimino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilkarboksamid, C2-8dialkilsulfonamid, halogen, C1-6haloalkoksi, Ci-ehaloalkil, d-6 haloalkilsulfinil, Ci-ehaloalkilsulfonil, C1-6haloalkiltio, heterociklil, hidroksil, tiol, nitro, fenoksi i fenil, ili dva susedna R9, R10, R11, R12, R13, Ru i R15, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju C5-7cikloalkil grupu ili heterociklil grupu, svaka opciono supstituisana sa F, Cl ili Br; gde su pomenuti d-e alkenil, C1-6alkil, C2-ealkinil, Ci_6alkilamino, d-e alkilimino, C2-8dialkilamino, heterociklil i fenil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d^ acil, d-s aciloksi, C2-6alkenil, Ci-ealkoksi, C1-6alkil, d-6alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Ci-eaikilsulfonamid, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, d-ealkiltio, d-ealkilureil, amino, d-6alkilamino, C2-8dialkilamino, karbo-d-eralkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, C2-8dialkilkarboksamid, halogen, Ci^haloalkoksi, d-ehaloalkil, d-6haloalkilsulfinil, d-6haloalkilsulfonil, d_6haloalkiltio, hidroksil, tiol i nitro;
ii) R2se bira iz grupe koju čine H, d-6alkil, C2-6alkenil, C2^ alkinil i C3-7cikloalkil;
iii) R3se bira iz grupe koju čine H, C2-6alkenil, d-6alkil, d-6alkilkarboksamid, d-e alkinil, d-6aikilsulfonamid, karbo-d-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril i fenil; gde svaka od pomenutih d-6 alkenil, d-ealkil, d-e alkinil, d-eaikilsulfonamid, C3-7cikloalkil, heteroaril i fenil grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-5acil, d-5aciloksi, C2.6alkenil, d-4alkoksi, d-aalkil, d-e alkilamino, C2-8dialkilamino, d-4alkilkarboksamid, d-e alkinil, d-4aikilsulfonamid, d-4 alkilsulfinil, d-4alkilsulfonil, d-4alkiltio, d-4 alkilureil, amino, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, d-e cikloalkil, C2-8dialkilkarboksamid, halogen, d-4haloalkoksi, d-4haloalkil, d-4haloalkilsulfinil, d^haloalkilsulfonil, d.4 haloalkiltio, hidroksil, nitro i sulfonamid;
iv) R4se bira iz grupe koju čine H, d-e acil, d-e aciloksi, d-e alkenil, d-e alkoksi, d_6alkil, d-ealkilkarboksamid, d-e alkinil, d-eaikilsulfonamid, Ci-e
alkilsulfinil, Ci-ealkilsulfonil, Ci-ealkiltio, Ci-ealkilureil, amino, Ci-ealkilamino, C2-sdialkilamino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilkarboksamid, d-s aikilsulfonamid, halogen, C1-6haloalkoksi, Ci-e haloalkil, C1-6haloalkilsulfinil, C1-6haloalkilsulfonil, Ci-ehaloalkiltio, hidroksil, tiol, nitro i sulfonamid;
v) R5se bira iz grupe koju čine C1-6acil, Ci-6aciloksi, C2-6alkenil, Ci-e alkoksi, C1-6alkil, C1-6alkilkarboksamid, C2-6alkinil, C1-6aikilsulfonamid, C1-6alkilsulfinil, Ci-ealkilsulfonil, Ci-ealkiltio, C1-6alkilureil, amino, d-e alkilamino, C2-sdialkilamino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-s dialkilkarboksamid, C2-8dialkilsulfonamid, halogen, Ci^haloalkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkilsulfinil, C1-6haloalkilsulfonil, Ci.6haloalkiltio, hidroksil, tiol, nitro i sulfonamid, gde pomenuta C1-6alkoksi grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-ealkenil, C-malkoksi, C1-8alkil, amino, Ci^alkilamino, C2.$ dialkilamino, C1.4alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Ci^aikilsulfonamid, C1.4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, C1-4alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^6 cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, Ci^t haloalkoksi, C-mhaloalkil, Ci^haloalkilsulfinil, Ci^haloalkilsulfonil, Ci^haloalkiltio, hidroksil, nitro i fenil, i gde su pomenuti amino i fenil supstituenti, svaki opciono, još supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen i karbo-Ci-6-alkoksi;
vi) R&,, R6bi R&;, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, Ci? acil, C1-6aciloksi, C2- 6 alkenil, Ci-6alkoksi, C1-6alkil, d-ealkilkarboksamid, d-e alkinil, Ci-eaikilsulfonamid, Ci-ealkilsulfinil, Ci-ealkilsulfonil, Ci-ealkiltio, C1-6alkilureil, amino, C1-6alkilamino, d-e dialkilamino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilkarboksamid, d-s dialkilsulfonamid, halogen, C1-6haloalkoksi, Ci-ehaloalkil, Ci-ehaloalkilsulfinil, C1-6haloalkilsulfonil, Ci-ehaloalkiltio, hidroksil, tiol, nitro i sulfonamid;
vii) R7i R8, svaki nezavisno, je H ili C1-8alkil;
viii) Xje 0 ili S; i
ix) Q je C1-3alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Ci-3alkil, C1.4alkoksi, karboksi, cijano, C1-3haloalkil, halogen i okso; ili Q predstavlja veza.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za modulisanje aktivnosti receptora serotonina 5-HT2A, dovođenjem u kontakt ovog receptora sa jedinjenjem u skladu sa bilo kojom od realizacija opisanih ovde, ili farmaceutskim preparatom.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu i tretman agregacije trombocita u nekom pojedincu, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom pojedincu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja u skladu sa nekom od realizacija opisanih ovde, ili farmaceutskog preparata.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman neke od indikacija koje se biraju iz grupe koju čine bolest koronarnih arterija, infarkt miokarda, prolazni ishemički napad, angina pektoris, moždani udar i atrijalna fibrilacija, kod nekog pojedinca, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom pojedincu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmacutskog preparata.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman rizika od stvaranja krvnih ugrušaka u hirurgiji angioplastike ili koronarnog bajpasa, kod nekog pojedinca, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom pojedincu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmacutskog preparata.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman rizika od stvaranja krvnih ugrušaka kod nekog pojedinca koji pati od atrijalne fibrilacije, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom pojedincu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmacutskog preparata.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman astme kod nekog pojedinca, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom pojedincu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmacutskog preparata.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman simptoma astme kod nekog pojedinca, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom pojedincu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmacutskog preparata.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman nemira ili njegovih simptoma kod nekog pojedinca, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom pojedincu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmacutskog preparata. U nekim realizacijama, pojedinac je spoznajno neoštećen stariji pojedinac.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman nemira ili njegovih simptoma kod nekog pojedinca koji pati od demencije, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom pojedincu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmacutskog preparata. U nekim realizacijama, demencija je usled degenerativne bolesti nervnog sistema. U nekim realizacijama demencija je Alzheimer-ova bolest, Lewy Body, Parkinson-ova bolest ili Huntington-ova bolest. U nekim realizacijama demencija je usled bolesti koja napada krvne sudove. U nekim realizacijama demencija je usled moždanog udara ili demencija usled višestrukih infarkta.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman pojedinca koji pati od najmanje jedne od indikacija koje se biraju iz grupe koju čine bihejvioralni poremećaj, psihoza izazvana lekom, ekscitativna psihoza, Gilles de al Tourette-ov sindrom, manično oboljenje, organska ili NOS psihoza, psihotičko oboljenje, psihoza, akutna šizofrenija, hronična šizofrenija i NOS šizofrenija, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom pojedincu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine antagonista receptora dopamina D2 i jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmacutskog preparata. U nekim realizacijama antagonist receptora dopamina D2 je haloperidol.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman pojedinca sa infantilnim autizmom, Huntington-ovom drhtavicom ili povraćanjem usled hemoterapije ili hemoterapeutskih antitela, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom pojedincu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine antagonista receptora dopamina D2 i jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmacutskog preparata. U nekim realizacijama antagonist receptora dopamina D2 je haloperidol.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman šizofrenije kod nekog pojedinca, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom pojedincu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine antagonista receptora dopamina D2 i jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmacutskog preparata. U nekim realizacijama antagonist receptora dopamina D2 je haloperidol.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman ublažavanja negativnih simptoma šizofrenije, izazvanih ordiniranjem haloperidola pojedincu koji pati od šizofrenije, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom pojedincu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmacutskog preparata. U nekim realizacijama haloperidol i ovo jedinjenje, ili farmaceutski preparat, se ordiniraju u odvojenim oblicima za doziranje. U nekim realizacijama haloperiodl i ovo jedinjenje, ili farmaceutski preparat, se ordiniraju u jednom obliku za doziranje.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman poremećaja sna kod nekog pojedinca, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom pojedincu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmacutskog preparata. U nekim realizacijama, ovaj poremećaj sna čini arhitektura fragmentiranog sna. U nekim realizacijama efikasna količina jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde, ili farmaceutskog preparata opisanog ovde, promoviše konsolidaciju sna. U nekim realizacijama efikasna količina jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde, ili farmaceutski preparat opisan ovde, povećava delta snagu.
U nekim realizacijama poremećaj sna je disomnija. U nekim realizacijama disomnija se bira iz grupe koju čine psihofiziološka insomnija, mispercepcija stanja sna, idiopatska insomnija, sindrom opstruktivne apneje sna, sindrom centralne apneje sna, sindrom centralne alveolarne hiperventilacije, oboljenje periodičnog pokretanja udova, sindrom nemirne noge, neadekvatna higijena sna, poremećaj sna usled okoline, visinska insomnija, poremećaj prilagođavanja sna, sindrom nedovoljnog sna, poremećaj sa postavljanjem granice sna, poremećaj povezan sa padanjem u san, sindrom noćnog jedenja i pijenja, poremećaj hipnotički zavisnog sna, poremećaj sna koji zavisi od nekog stimulanta, poremećaj sna zavisan od alkohola, poremećaj sna izazvan toksinom, sindrom promene vremenske zone (tzv. džet leg), poremećaj sna usled radne smene, neregularna shema zaspivanja-buđenja, sindrom odlaganja faze spavanja, sindrom napredovanja faze spavanja i poremećaj zaspivanja-buđenja koji ne traje 24 h.
U nekim realizacijama poremećaj sna je parasomnija. U nekim realizacijama parasomnija se bira iz grupe koju čine konfuzioni nadražaji, hodanje u snu i terori u snu, oboljenje ritmičkih pokreta, početak zaspivanja, govor u snu i nočni grčevi u nogama.
U nekim realizacijama poremećaj sna je povezan sa medicinskim ili psihijatrijskim oboljenjem. U nekim realizacijama medicinsko ili psihijatrijsko oboljenje se bira iz grupe koju čine psihoze, poremećaji raspoloženja, oboljenje anksioznosti, oboljenje straha, alkoholizam, cerebralna degenerativna oboljenja, demencija, parkinsonizam, fatalna porodična insomnija, epilepsija povezana sa spavanjem, električni status epileptikus prilikom spavanja, glavobolje povezane sa spavanjem, spavaća bolest, noćna srčana ishemija, hronična opstruktivna plućna bolest, astma povezana sa spavanjem, gastroezofagealni refluks povezan sa spavanjem, bolest peptičkog čira, sindrom fibrozitisa, osteoartritis, reumatoidni artritis, fibromijalgija i poremećaj sna posle hirurškog zahvata.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman oboljenja povezanih sa dijabetesom kod pojedinca, koji se sastoje od ordiniranja pomenutom pojedincu, kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmaceutskog preparata.
U nekim realizacijama oboljenje povezano sa dijabetesom je periferna neuropatija.
U nekim realizacijama oboljenje povezano sa dijabetesom je dijabetska neuropatija.
U nekim realizacijama oboljenje povezano sa dijabetesom je dijabetska retinopatija.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za dobijanje preparata, koji se sastoje od mešanja jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Jedan aspekt ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2A.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2A, pri čemu to oboljenje predstavlja agregacija trombocita.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2a, pri čemu se to oboljenje bira iz grupe koju čine bolest koronarnih aretrija, infarkt miokarda, prolazni ishemički napadi, angina pektoris, moždani udar i atrijalna fibrilacija.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2A, pri čemu to oboljenje predstavlja stvaranje krvnih ugrušaka kod hirurgije angioplastike ili srčanog bajpasa.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2a, pri čemu to oboljenje je stvaranje krvnih ugrušaka kod pojedinca koji pati od atrijalne fibrilacije.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2a, pri čemu to oboljenje je astma.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2a, pri čemu to oboljenje su simptomi astme.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2A, pri čemu to oboljenje predstavlja nemir ili njegov simptom kod pojedinca. U nekim realizacijama ovaj pojedinac je pojedinac neoštećene svesti.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2A, pri čemu to oboljenje predstavlja nemir ili njegov simptom, kod pojedinca koji pati od demencije. U nekim realizacijama demencija je usled degenerativne bolesti nervnog sistema. U nekim realizacijama demencija je Alzheimer-ova bolest, Lewy Body, Parkinson-ova bolest ili Huntington-ova bolest. U nekim realizacijama demencija je usled bolesti koja napada krvne sudove. U nekim realizacijama demencija je usled moždanog udara ili višestrukih infarkta.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2A, koja još sadrži antagonist receptora dopamina D2, pri čemu se to oboljenje bira iz grupe koju čine bihejvioralni poremećaj, psihoza izazvana lekom, ekscitativna psihoza, Gilles de la Tourette-ov sindrom, manično oboljenje, organska ili NOS psihoza, psihotičko oboljenje, psihoza, akutna šizofrenija, hronična šizofrenija i NOS šizofrenija. U nekim realizacijama antagonist receptora dopamina D2 je haloperidol.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2a, koja još sadrži antagonist receptora dopamina D2, pri čemu to oboljenje predstavlja infantilni autizam, Huntington-ova drhtavica, povraćanje ili povraćanje usled hemoterapije ili hemoterapeutskih antitela. U nekim realizacijama antagonist receptora dopamina D2 je haloperidol.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2A, koja još sadrži antaogonist receptora dopamina D2, pri čemu to oboljenje predstavlja šizofrenija. U nekim realizacijama antagonist receptora dopamina D2 je haloperidol.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2A, pri čemu to oboljenje predstavlja negativni simptom ili simptomi šizofrenije, izazvani ordiniranjem haloperidola.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2A, pri čemu se haloperidol i to jedinjenje, ili farmaceutski preparat, ordiniraju u odvojenim oblicima za doziranje.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2a, pri čemu se haloperidol i to jedinjenje, ili farmaceutski preparat, ordiniraju u jednom obliku za doziranje.
Jedan aspekt ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija opisanih ovde, za upotrebu u postupku tretmana humanog ili animalnog tela terapijom.
Jedan aspekt ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija opisanih ovde, za upotrebu u postupku profilakse ili tretmana oboljenja posredovanih sa 5-HT2A, kako su ovde opisana, u humanom ili animalnom telu, terapijom.
Jedan aspekt ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija opisanih ovde, za upotrebu u postupku profilakse ili tretmana poremećaja spavanja, kao što su opisani ovde, u humanom ili animalnom telu, terapijom.
Jedan aspekt ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija opisanih ovde, za upotrebu u postupku profilakse ili tretmana agregacije trombocita, u humanom ili animalnom telu, terapijom.
Ova prijava je povezana sa dve US Provisional Patent Application, Serial No. 60/489,572, podnete 22. jula 2003; i 60/503,586, podnete 16. septembra 2003, a obe su ovde u celini priključene kroz citat.
Ovi i drugi aspekti ovog pronalaska će se ovde izneti sa više detalja u nastavku opisa patenta.
Kratak opisa slika
U slikama koje slede, masnim slovima su naznačene lokacije mutacija u non-endogenom, konstitutivno aktiviranom receptoru, relativno prema odgovarajućem endogenom receptoru.
Slika 1 pokazuje opštu strukturu receptora kuplovanog sa G proteinom, sa brojevima koji označavaju transmembranske spirale, unutarćelijske petlje i vanćelijske petlje.
Slika 2 shematski prikazuje aktivna i neaktivna stanja tipičnog receptora kuplovanog sa G proteinom i vezu aktivnog stanja sa drugim glasnikom puta transdukcije.
Slika 3a daje sekvenciju nukleinske kiseline endogenog humanog receptora 5-HT2A(SEQ.ID.NO: 21).
Slika 3b daje odgovarajuću sekvenciju aminokiselina endogenog humanog receptora 5-HT2A(SEQ.ID.NO: 22).
Slika 4a daje sekvenciju nukleinske kiseline endogenog humanog receptora 5-HT2C(SEQ.ID.NO: 23).
Slika 4b daje odgovarajuću sekvenciju aminokiselina endogenog humanog receptora 5-HT2C(SEQ.ID.NO: 24).
Slika 5a daje sekvenciju nukleinske kiseline konstitutivno aktivnog oblika humanog receptora 5-HT2C("AP-1 cDNK")(SEQ.ID.NO: 25).
Slika 5b daje odgovarajuću sekvenciju aminokiselina AP-1 cDNK ("AP-1")
(SEQ.ID.NO: 26).
Slika 6a daje sekvenciju nukleinske kiseline konstitutivno aktivnog oblika humanog receptora 5-HT2a, gde je IC3 deo endogenog receptora 5-HT2Asa dela citoplazmičnog kraja, zamenjen sa IC3 delom humanog receptora 5-HT^ sa dela citoplazmičnog kraja ("AP-3 cDNK") (SEQ. ID. NO: 27).
Slika 6b daje odgovarajuću sekvenciju aminokiselina AP-3-cDNK ("AP-3")(SEQ.
ID. NO: 28).
Slika 6c daje shematski prikaz AP-3, gde isprekidana linija predstavlja deo koji je dobijen iz humanog receptora 5-HT2C.
Slika 7a daje sekvenciju nukleinske kiseline konstitutivno aktivnog oblika humanog receptora 5-HT2A, gde je (1) region između prolina u TM5 i prolina u TM6 endogenog humanog receptora 5-HT2azamenjen sa odgovarajućim regionom iz humanog receptora 5-HT2C(uključujući tačku mutacije S310K); i (2) deo sa citoplazmičkog kraja endogenog receptora 5-HT2Aje zamenjen sa delom sa citoplazmičkog kraja endogenog humanog receptora 5-HT2C("AP-4 cDNK"-SEQ. ID. NO: 29).
Slika 7b daje odgovarajuću sekvenciju aminokiselina AP-4 cDNK ("AP-4"- SEQ.
ID. NO: 30).
Slika 7c daje shematski prikaz mutiranog receptora 5-HT2Asa Slike 7b, gde isprekidana linija predstavlja deo koji je dobijen iz humanog receptora 5-HT2C.
Slika 8 predstavlja poželjni vektor, pCMV, koji se ovde koristi.
Slika 9 je dijagram, koji ilustruje (1) pojačano vezivanje (33S)GTPyS za membrane, dobijene iz ćelija COS koje izlučuju humani receptor 5-HT2C, kao odgovor na serotonin, i (2) inhibiciju mianserina, korišćenjem scintilacionih zrnaca aglutina iz pšenične plesni. Koncentracija (^SJGTP^S se drži konstantnom na 0,3 nM, a koncentracija GDP se drži na 1 uM. Koncentracija membranskog proteina je bila 12,5 ug.
Slika 10 je dijagram koji pokazuje stimulaciju serotonina vezivanjem (^SJGTPvS za membrane koje izlučuju receptore AP-1 u ćelijama 293T, i inhibiciju 30 uM mianserina na scintilacionim trakama VVallac™.
Slika 11 je dijagram koji pokazuje efekte koncentracije proteina na vezivanje (^SJGTPrS u membranama, dobijenim iz ćelija 293T, transficiranih sa endogenim humanim receptorima 5-HT2Ci receptorima AP-1, u poređenju sa ćelijama transficiranim samo sa kontrolnim vektorom (pCMV), u odsustvu (A) i prisustvu (B) 10 uM serotonina. Koncentracija radioaktivno-obeleženog (33S)GTPyS drži se konstantnom na 0,3 nM, a koncentracija GDP se drži konstantnom na 1 uM. Test je obavljen na ploči formata 96 bazenčića, na scintilacionim trakama VVallac™.
Slika 12 daje grafikon poređenja stvaranja inozitol tri-fosfata ("IP3") za endogeni humani receptor 5-HT2a i AP-2, mutirani oblik tog receptora.
Slika 13 daje grafikon poređenja stvaranja inozitol tri-fosfata ("IP3") za endogeni humani receptor 5-HT2A i AP-4, mutirani oblik tog receptora.
Slika 14 daje grafikon poređenja stvaranja IP3 za endogeni humani receptor 5-HT2A i AP-3, mutirani oblik tog receptora.
Slika 15 daje grafikon poređenja stvaranja IP3 za endogeni humani receptor 5-HT2Ci AP-1.
Slike 16A, 16B i 16C, pokazuju crno-belu reprodukciju reprezentativnih autoradiograma koji pokazuju premeštanje<125>I-LSD iz isečaka mozga pomoću spiperona i rano vodeće jedinjenje koje su identifikovali ovi Pronalazači, koje se ovde navodi kao S-1610, a ima sledeći naziv: [3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-karbaminska kiselina 4-metoksi fenilestar.
Slika 17 prikazuje opštu shemu sinteze za dobijanje intermedijamih jedinjenja iz ovog pronalaska. Slika 17 prikazuje opšti postupak kuplovanja između pirazol-bome kiseline i aril triflata, a podrazumeva se da se slični postupci kuplovanja mogu koristiti, ako se umesto triflata uzme halid, kao što si I, Br ili Cl.
Slika 18 prikazuje opštu shemu sinteze za dobijanje intermedijamih jedinjenja iz ovog pronalaska.
Slika 19 prikazuje opštu shemu sinteze za dobijanje intermedijamih jedinjenja korisnih pri dobijanju jedinjenja iz ovog pronalaska.
Slika 20 prikazuje opštu shemu sinteze za dobijanje intermedijamih jedinjenja korisnih pri dobijanju jedinjenja iz ovog pronalaska.
Slika 21 prikazuje opštu shemu sinteze za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska. Slika 21 prikazuje opšti postupak kuplovanja između fenilamina, kako je opisan na prethodnim slikama, i izocijanata ili tioizocijanata, koji daje uree i tiouree, respektivno.
Slika 22 pokazuje efekt Jedinjenja 1 na umanjenu pokretljivost, izazvanu sa DOI, kod pacova.
Slika 23 pokazuje efekt Jedinjenja 26 na umanjenu pokretljivost, izazvanu sa DOI, kod pacova.
Sliak 24 prikazuje eksperimentalni plan ispitivanja zauzetosti 5-HT2akod majmuna.
Slika 25 prikazuje slike skenovanja PET mozga majmuma 8 i 24 h posle tretmana sa Jedinjenjem 1, u poređenju sa osnovnim skenovanjem PET (transaksijalna projekcija).
Slika 26 prikazuje slike skenovanja PET mozga majmuma 8 i 24 h posle tretmana sa Jedinjenjem 1, u poređenju sa osnovnim skenovanjem PET (sagitalna projekcija).
Slika 27 prikazuje tabelarne podatke za procent zauzetosti receptora 5-HT2asa Jedinjenjem 1, kod majmuna.
Slika 28 prikazuje efket Jedinjenja 1 i Jedinjenja 26 kod pacova, na san i budnost, mereno preko delta snage, u poređenju sa Zolpidemom.
Slika 29 prikazuje opštu shemu sinteze za dobijanje intermedijamih jedinjenja iz ovog pronalaska. Slika 29 prikazuje opšti postupak kuplovanja između pirazol-bomekiseline i aril triflata, a podrazumeva se da se slični postupci kuplovanja, poznati u stanju tehnike, takođe mogu koristiti, a umesto triflata se mogu koristiti halidi, kao što su I, Br ili Cl.
Slika 30 prikazuje opštu shemu sinteze za dobijanje intermedijamih jedinjenja iz ovog pronalaska. Slika 30 ilustruje svaranje pirazola iz različito supstituisanih hromen-4-ona. Prikazani su takođe primeri modifikovanja alkilovanjem i "nalik Mitsunobu-ovom" fenola, i liustrativna redukovanja nitro u amin.
Slika 31 prikazuje opštu shemu sinteze za dobijanje intermedijamih jedinjenja, korisnih za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska. Slika 31 ilustruje primere modifikovanja alkilovanjem i "nalik Mitsunobu-ovom" fenola. Podrazumeva se da se u ovim reakcijama mogu koristiti razni halo-alkili i alkoholi. Neki reprezentativni alkoholi su 2-dimetilaminoetanol i 3-dimetilaminopropanol, i slično.
Slika 32 prikazuje opštu shemu sinteze za dobijanje intermedijamih jedinjenja, korisnih pri dobijanju jedinjenja iz ovog pronalaska. Slika 32 ilustruje opšte postupke za uvođenje raznih halogena u jedinjenja iz ovog pronalaska. Podrazumeva se da se ove reakcije halogenovanja mogu akođe obavljati kasnije u sintezi, na primer u poslednjem koraku.
Slika 33 prikazuje opštu shemu sinteze za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska. Slika 33 prikazuje opšti postupak kuplovanja između fenilamina, kako su opisani na ranijim slikama, i izocijanta ili tioizocijanata, dajući uree ili tiouree, respektivno. Slika 33 prikazuje takođe opšti postupak za uvođenje R7i R8u jedinjenja iz ovog pronalaska.
Slika 34 prikazuje alternativnu opštu shemu sinteze za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska.
Definicije
Naučna literatura, koja se razvila oko receptora, prihvatila je niz naziva koji se odnose na ligande koji imaju različite efekte na receptore. Radi jasnoće i konzistentnosti, kroz ovaj patentni dokument će se koristiti sledeće definicije.
Agonist će označavati ostatke koji stupanjem u interakciju aktiviraju receptor, kao što je receptor 5-HT2A, i iniciraju fiziološke ili farmakološke odgovore karakteristične za taj receptor. Na primer, kada ostaci, posle vezivanja za receptor, aktiviraju unutarćelijski odgovor, ili pojačavaju vezivanje GTP za membrane.
Skraćenice za aminokiseline koje se ovde koriste, date su u Tabeli 1:
Naziv antagonisti označava ostatke koji se kompetitivno vezuju za receptor na istom mestu gde i agonisti (na primer endogeni ligand), ali ne aktiviraju unutarćelijski odgovor iniciran aktivnim oblikom receptora, pa stoga mogu da inhibiraju unutarćelijske odgovore na agoniste ili delimične agoniste. Antagonisti ne smanjuju osnovni unutarćelijski odgovor, u odsustvu agonista ili delimičnog agonista.
Hemiiska grupa, ostatak ili radikal:
Naziv "Ci-eacil" označava C1-6radikal pripojen uz karbonil, gde definicija alkila ima istu definiciju koja se ovde opisuje; neki primeri su, ali bez ograničavanja, acetil, propionil, n-butanoil,/zo-butanoil, se/c-butanoil, f-butanoil (tj. pivaloil), pentanoil, i slično.
Naziv "C1-6aciloksi" označava acil radikal pripojen uz atom kiseonika, gde acil ima istu definiciju koja je već opisana ovde; neki primeri su, ali bez ograničavanja, acetiloksi, propioniloksi, butanoiloksi, /zo-butanoiloksi,sek-butanoiloksi, f-butanoiloksi i slično.
Naziv "C2-6alkenil" označava radikal koji sadrži 2 do 6 ugljenika, u kome je prisutna najmanje jedna dvoguba veza, neke realizacije su sa 2 do 4 ugljenika, neke realizacije su sa 2 do 3 ugljenika, a neke realizacije imaju 2 ugljenika. Nazivom "alkenil" obuhvaćeni su i E i Z izomeri. Pored toga, naziv "alkenil" obuhvata i di- i tri-alkenile. Prema tome, ukoliko je prisutno više od jedne dvogube veze, tada veze mogu biti, sveEili Z, ili smešeEi Z. Primeri alkenila su vinil, alil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 2,4-heksadienil i slično.
Naziv "Ci-ealkoksi", kako se ovde koristi, označava alkil radikal, definisan ovde, spojen direktno sa atomom kiseonika. Primeri su metoksi, etoksi, n-propoksi,izopropoksi, n-butoksi, f-butoksi,/zo-butoksi, sek-butoksi i slično.
Naziv "C1-8alkil" označava ravan ili račvast ugljenični radikal, koji sadrži od 1 do 8 ugljenika, neke realizacije su sa 1 do 6 ugljenika, neke realizacije su sa 1 do 4 ugljenika, neke realizacije su sa 1 do 3 ugljenika i neke realizacije su sa 1 ili 2 ugljenika. Primeri alkila su, ali bez ograničavanja, metil, etil, n-propil,/zo-propil,n-butil,/zo-butil, se/c-butil, f-butil, pentil,/zo-pentil, f-pentil, neo-pentil, 1-metilbutil [tj.
-(CH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutil [tj.-CH2CH(CH3)CH2CH3], n-heksil i slično.
Naziv "Ci-6alkilkarboksamido" ili "d-6alkilkarboksamid" označava jednu Ci-6alkil grupu spojenu sa azotom amidne grupe, gde alkil ima istu definiciju koja se ovde nalazi. Na primer, Ci-6alkilkarboksamido se može predstaviti kao što sledi:
Primeri su, ali bez ograničavanja, N-metilkarboksamid, A/-etilkarboksamid,N- n-propilkarboksamid, /V-/zo-propilkarboksamid, /V-n-butilkarboksamid,N- sek-butilkarboksamid, /v-/žo-butilkarboksamid, N-t-butilkarboksamid, i slično.
Naziv "C1-3alkilen", odnosi se na Ci-3divalentnu, ravnu ugljeničnu grupu. U nekim realizacijama Ci-3alkilen se odnosi na primer, na -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- i slično. U nekim realizacijama Ci-3alkilen se odnosi na -CH-, -CHCH2-, -CHCH2CH2- i slično, gde se ovi primeri odnose obično na varijablu ili zahtev za element "Q".
Naziv "d-e alkilimino" odnačava Ci-ealkil radikal pripojen diektno na ugljenik grupe -C(=NH)-, gde definicija alkila ima istu definiciju koja je opisana ovde; neki primeri su, ali bez ograničavanja, 1 -imino-etil [tj. -C(=NH)CH3], 1-imino-propil [tj.
-C(=NH)CH2CH3], 1-imino-2-metil-propil [tj. -C(=NH)CH(CH3)2], i slično.
Naziv "Ci-e alkilsulfinil" označava Ci-ealkil radikal, pripojen uz sulfoksidni radikal formule. -S(O)-, gde alkil radikal ima istu definiciju kao što je definicija opisana ovde. Primeri su, ali bez ograničavanja, metilsulfinil, etilsulfinil, n-propilsulfinil,/zo-propilsulfinil, n-butilsulfinil, se/c-butilsulfinil, /zo-butilsulfinil, f-butilsulfinil, i slično.
Naziv "Ci-e aikilsulfonamid" odnosi se na grupe
gde C1-6 alkil ima istu definiciju kao definicija koja je opisana ovde.
Naziv "C1-6alkilsulfonil" označava C1-6alkil radikal, pripojen uz sulfonski radikal formule: -S(0)2-, gde alkil radikal ima istu definiciju kao što je definicija opisana ovde. Primeri su, ali bez ograničavanja, metilsulfonil, etilsurfonil, n-propilsulfonil, /zo-propilsulfonil, n-butilsulfonil, se/c-butilsulfonil,/zo-butilsulfonil, f-butilsulfinol, i slično.
Naziv "Ci-ealkiltio" označava Ci-ealkil radikal, pripojen uz sulfid formule: -S-, gde alkil radikal ima istu definiciju kao što je definicija opisana ovde. Primeri su, ali bez ograničavanja, metilsulfanil (tj. CH3S-), etilsulfanil, n-propilsulfanil,izo-propilsulfanil, n-butilsulfanil, se/c-butilsulfanil,/zo-butilsulfanil, f-butilsulfanil, i slično.
Naziv "C1-6alkiltiokarboksamid" označava tioamid sledećih formula:
gde d-6 alkil ima istu definiciju kao definicija koja je opisana ovde.
Naziv "d-e alkiltioureil" označava grupu formule: -NC(S)N-, gde su jedan ili oba azota supstituisana istim ili različitim d-6 alkil grupama, a alkil ima istu definiciju kao definicija koja je opisana ovde. Primeri alkiltioureil su, ali bez ograničavanja, CH3NHC(S)NH-, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2NC(S)NH-, (CH3)2NC(S)NCH3-, CH3CH2NHC(S)NH-, CH3CH2NHC(S)NCH3- i slično.
Naziv "d-6 alkilureil" označava grupu formule: -NC(0)N-, gde su jedan ili oba azota supstituisana istim ili različitim d-6alkil grupama, a alkil ima istu definiciju kao definicija koja je opisana ovde. Primeri alkilureil su, ali bez ograničavanja, CH3NHC(0)NH-, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2NC(0)NH-, (CH3)2NC(0)NCH3-, CH3CH2NHC(0)NH-, CH3CH2NHC(0)NCH3- i slično.
Naziv "d-6 alkinil" označava radikal koji ima 2 do 6 ugljenika i najmanje jednu trogubu vezu ugljenik-ugljenik, neke realizacije su sa 2 do 3 ugljenika, a neke realizacije imaju 2 ugljenika. Primeri alkinil su, ali bez ograničavanja, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil, i slično. Naziv "alkinil" obuhvata di- i tri-ine.
Naziv "amino" označava grupu -NH2.
Naziv "d-6 alkilamino" označava alkil radikal pripojen uz amino radikal, gde alkil radikal ima isto značenje koje se opisano ovde. Neki primeri su, ali bez ograničavanja, metilamino, etilamino, n-propilamino,/zo-propilamino,n-butilamino, se/c-butilamino,/zo-butilamino, f-butilamino i slično. Neke realizacije su "d-2alkilamino".
Naziv "aril" označava aromatični prstenasti radikal, koji sadrži 6 do 10 ugljenika u prstenu. Primeri su fenil i naftil.
Naziv "arilalkil" definiše C1-C4alkilen, kao što je -CH2-, -CH2CH2- i slično, koji je još suptituisan sa aril grupom. Primeri "arilalkila"su, benzil, fenetilen i slično.
Naziv "arilkarboksamido" označava jednu aril grupu pripojenu uz azot amidne grupe, gde aril ima istu definiciju koja se nalazi ovde. Primer jeN-fenilkarboksamid.
Naziv "arilureil" označava grupu -NC(0)N- u kojoj je jedan od azota supstituisan sa aril.
Naziv "benzil" označava grupu -CH2C6H5.
Naziv "karbo-Ci-e-alkoksi" se odnosi na C1-6alkil estar karboksilne kiseline, gde je alkil grupa definisana ranije. Primeri su, ali bez ograničavanja, karbometoksi, karboetoksi, karbopropoksi, karboizopropoksi, karbobutoksi, karbo-se/(-butoksi, karbo-/zo-butoksi, karbo-f-butoksi, karbo-n-pentoksi, karbo-/zo-pentoksi, karbo-f-pentoksi, karbo-neo-pentoksi, karbo-n-heksiloksi i slično.
Naziv karboksamid se odnosi na grupu -CONH2.
Naziv "karboksi" ili "karboksil" označava grupu -C02H; takođe se navodi kao grupa karboksilne kiseline.
Naziv "cijano" označava grupu -CN.
Naziv "C4-7cikloalkenil" označava ne-aromatični prstenasti ardikal koji sadrži 4 do 7 ugljenika u prstenu i najmanje jednu dvogubu vezu; neke realizacije sadrže 4 do 6 ugljenika, neke realizacije sadrže 4 do 5 ugljenika, a neke realizacije sadrže
4 ugljenika. Primeri su ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil i slično.
Naziv "C3-7cikloalkil" označava zasićeni prstenasti radikalkoji sadrži 3 do 7 ugljenika; neke realizacije sadže 3 do 6 ugljenika, neke realizacije sadže 3 do 5 ugljenika; neke realizacije sadrže 5 do 7 ugljenika, a neke realizacije 3 do 4 ugjenika. Primeri su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil islično.
Naziv "C2-8dialkilamino" ounačava amino supstituisan sa dva, ista ili različita C1-4alkil radikala, gde alkil radikal ima istu definiciju koja je već opisana ovde. Neki primeri su, ali bez ograničavanja, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilizopropilamino, etilpropilamino, etilizopropilamino, dipropilamino, propilizopropilamino. i slično. Neke realizacije su "C2-4dialkilamino".
Naziv "C2-8dialkilkarboksamido" ili "C2-8dialkilkarboksamid" označavaju dva alkil radikala, ista ili različita, pripojena amidnoj grupi, gde alkil ima istu definiciju kao što je opisana ovde. Sledeće grupe mogu da predstavljaju C2-6dialkilkarboksamido:
gde C1-4alkil ima istu definiciju kao što je opisana ovde. Primeri dialkilkarboksamida su, ali bez ograničavanja, /V,/vKjimetilkarboksamid, A/-metil-/V-etilkkarboksamid, /V,/V-dietilkarboksamid, A/-metil-A/-izopropilkarboksamid i slično.
Naziv "C2-8dialkilsulfonamid" odnosi se na jednu od sledećih grupa prikazanih niže:
gde C1-4alkil ima istu definiciju kao što je opisana ovde, kao što su na primer metil, etil, n-propil, izopropil i slično.
Naziv "C2-8dialkiltiokarboksamido" ili "C2-8dialkiltiokarboksamid" označava dva alkil radikala, ista ili različita, pripojena uz tioamidnu grupu, gde alkil ima istu definiciju koja je opisana ovde. C2-8dialkiltiokarboksamido ili C2-s dialkiltiokarboksamid se može predstaviti sledećim grupama:
Primeri dialkiltiokarboksamida su, ali bez ograničavanja, A/,/V-dimetil-tiokarboksamid, A/-metil-A/-etiltiokarboksamid i slično.
Naziv "etinilen" se odnosi na trogubu vezu ugljenik-ugljenik, predstavljenu niže:
Naziv "formil" se odnosi na grupu -CHO.
Naziv "C1-6haloalkoksi" označava haloalkil, definisan ovde, koji je direktno pripojen atomu kiseonika. Primeri su, ali bez ograničavanja, difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, pentafluoroetoksi i slično.
Naziv "C1-6haloalkil" označava C1-6alkil grupu, definisanu ovde, u kojoj je alkil supstituisan od jednog halogena do potpune supstitucije, a potpuno supstituisani C1-6haloalkil se može predstaviti formulom CnL2n+i, gde L predstavlja halogen, a "n" je 1, 2, 3 ili 4. Kada je prisutno više od jednog halogena, oni mogu biti isti ili različiti, a biraju se iz grupe koju čine F, Cl, Br i I, poželjno F. Primeri d-4 haloalkil grupa su, ali bez ograničavanja, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorodifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil i slično.
Naziv "Ci-ehaloalkilkarboksamid" označava alkilkarboksamidnu grupu, definisanu ovde, u kojoj je alkil supstituisan od jednog halogena do poptupne supstitucije, a ova se može predstaviti formulom CnL2n+i, gde je L halogen, a "n" je 1, 2, 3 ili 4. Kada je prisutno više od jednog halogena, oni mogu biti isti ili različiti, a biraju se iz grupe koju čine F, Cl, Br i I, poželjno F.
Naziv "Ci-ehaloalkilsulfinil" označava haloalkil radikal, pripojen sulfoksidnoj grupi formule: -S(O)-, gde haloalkil ima istu definiciju kao što je opisana ovde. Primeri su, ali bez ograničavanja, trifluorometilsulfinil, 2,2,2-trifluoroetilsulfinil, 2,2-difluoroetilsulfinil i slično.
Naziv "Ci-ehaloalkilsulfonil" označava haloalkil radikal, pripojen sulfonskoj grupi formule: -S(0)2-, gde haloalkil ima istu definiciju kao što je opisana ovde. Primeri su, ali bez ograničavanja, trifluorometilsulfonil, 2,2,2-trifluoroetilsulfonil, 2,2-difluoroetilsulfonil i slično.
Naziv "Ci-ehaloalkiltio" označava haloalkil radikal direktno pripojen sumporu, gde haloalkil ima isto značenje koje je ovde opisano. Primeri su, ali bez ograničavanja, trifluorometiltio (tj. CF3S-, koji se takođe navodi kao trifluorometilsulfanil), 1,1-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio i slično.
Naziv "halogen" ili "halo" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo grupu.
Naziv "heteroaril" označava aromatični prstenasti sistem koji može predstavljati jedan prsten, dva spojena prstena ili tri spojena prstena, gde je najmanje jedan ugljenik u prstenu zamenjen sa heteroatomom, koji se bira iz, ali bez ograničavanja, grupe koju čine 0, S i N, gde N može opciono biti supstituisan sa H, C1-4acil ili C1-4alkil. Primeri heteroaril grupa su, ali bez ograničavanja, piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, hinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izohinolin, hinazolin, hinoksalin i slično. U nekim realizacijama heteroatom je O, S, NH, a primeri su, ali bez ograničavanja, pirol, indol i slično. Drugi primeri su, ali bez ograničavanja, oni koji su navedeni u Tabeli 2 i Tabeli 3, i slično.
Naziv "heterociklil" označava nearomatični ugljenični prsten (tj. C3-7cikloalkil ili C4-7cikloalkenil, kako su ovde definisani) u kome su jedan, dva ili tri ugljenika zamenjena heteroatomom koji se bira između, ali bez ograničavanja 0, S i N, gde N može opciono biti supstituisan sa H, C1-4acil ili C-malkil, a atomi ugljenika u prstenu opciono supstituisani sa okso ili tiookso, formirajući tako karbonil ili tiokarbonil grupu. Heterociklična grupa sadrži 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten. Primeri heterociklične grupe su, ali bez ograničavanja, aziridin-1-il, aziridin-2-il, azetidin-1-il, azetidin-2-il, azetidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, piperazin-4-il, pirolidin-1-il, pirolidin-3-il, [1,3]-dioksolan-2-il i slično.
Naziv "heterociklilkarboksamido" označava heterocikličnu grupu, kako je ovde definisana, sa azotom u prstenu, gde je ovaj azot u prstenu vezan direktno za karbonil, formirajući amid. Primeri su, ali bez ograničavanja,
Naziv "heterociklilsurfonil" označava heterocikličnu grupu, kao što je ovde definisana, sa azotom u prstenu, gde je ovaj azot u prstenu direktno vezan za
-SO2- grupu, formirajući sulfonamid. Primeri su, ali bez ograničavanja,
Naziv "hidroksil" odnosi se na -OH grupu.
Naziv "hidroksilamino" odnosi se na grupu -NHOH.
Naziv "nitro" sa odnosi na grupu -NO2.
Naziv "C4-7okso-cikloalkil" odnosi se na C4-7cikloalkil, kako je ovde definisan, gde je jedan od ugljenika u prstenu zamenjen sa karbonil. Primeri C4-7okso-cikloalkila su, ali bez ograničavanja, 2-okso-ciklobutil, 3-okso-ciklobutil, 3-okso-ciklopentil, 4-okso-cikloheksil i slično, a predstavlejnii su sledećim strukturama, respektivno:
Naziv "perfluoroalkil" označava grupu formule -CnF2n+i, drugačije rečeno, perfluoroalkil je alkil, definisan ranije, pri čemu je taj alkil potpuno supstituisan sa atomima fluora, pa se stoga smatra podvrstom haloalkila. Primeri perfluoroalkila su CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3 i slično.
Naziv "fenoksi" odnosi se na grupu C6H50-.
Naziv "fenil" odnosi se na grupu C6H5-.
Naziv sulfonska kiselina odnosi se na grupu -S03H.
Naziv "tiol" odnosi se na grupu -SH.
Kod on. označava grupaciju od tri nukleotida (ili ekvivalenta nukleotidima) koja obično sadrži nukleozid [adenozin (A), gvanozin (G), citidin (C), uridin (U) i timidin (T)] kuplovan na fosfatnu grupu, a koji, kada se translira, kodira aminokiselinu.
Preparat označava materijal koji se sastoji od najmanje dva jedinjenja ili dve komponente. Na priemr, ali bez ograničavanja, farmaceutski preparat je preparat koji se sastoji od jedinjenja iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Efikasnost jedinjenja označava merenje svojstva jedinjenja da inhibira ili stimuliše funkcionalnost receptora, upravo suprotno od afiniteta vezivanja receptora.
Konstitutivno aktiviran receptor označava receptor podvrgnut konstituitvnoj aktivaciji receptora.
Konstituitivna aktivacija receptora označava stabilizaciju receptora u aktivnom stanju, na drugi način od vezivanja receptora sa njegovim endognim ligandom, ili njegovim hemijskim ekvivalentom.
Kontakt ili dovođenje u kontakt označava dovođenje naznačenih ostataka da budu zajedno, bilo u sistemuin vitro,ili u sistemuin vivo.Dakle, "dovođenje u kontakt" 5-HT2Areceptora sa jedinjenjem iz ovog pronalaska obuhvata ordiniranje jedinjenja iz ovog pronalaska nekoj individui, poželjno humanom biću, koje ima receptor 5-HT2A, isto kao, na primer, unošenjem jedinjenja iz ovog pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeniji preparat, koji sadrži receptor 5-HT2A.
Endogeno označava materijal koji sisar prirodno proizvodi. Pozivanje na endogeno, na primer, ali bez ograničavanja, u nazivu "receptor" će značiti da ga je prirodno proizveo neki sisar (na primer, ali bez ograničavanja, humano biće) ili virus.
Nasuprot tome, non- endogeno, u ovom kontekstu označava ono što nije prirodno proizvedeno u sisaru (na primer, ali bez ograničavanja, humanom biću) ili virusu. Na primer, ali bez ograničavanja, receptor koji je konstitutivno aktivan u njegovom endogenom obliku, ali prilikom manipulacije postaje konstitutivno aktivan, najpoželjnije je da se ovde navodi kao "non-endogeno konstituitivno aktivirani receptor". Oba naziva se mogu koristiti za opisivanje sistema i" in vivo" i " in vitro".Na primer, ali bez ograičavanja, prilikom ispitivanja, endogeni i non-endogeni receptor može se pozivati na sistem ispitivanjain vitro.Kao sledeći primer, ali bez ograničavanja, ako se manipuliše genomom sisara, da obuhvati non-endogeno konstitutivno aktivirani receptor, ispitivanje jedinjenja-kandidata pomoću sistemain vivoje prihvatljivo.
" Kome je potrebna profilaksa ili tretman", kako se ovde koristi odnosi se na sud koji donosi negovatelj (npr. lekar, sestra, specijalizovana sestra i td. u slučaju humanih bića; veterinar u slučaju animalnih bića, uključujući ne-humane sisare) da je pojedincu ili animalnom biću potrebno, ili da će izvući korist od profilakse ili tretmana. Ovaj sud se donosi na osnovu raznih faktora koji predstavljaju realnost ekspertize negovatelja, ali to obuhvata i saznanje da je pojedinac ili animalno biće bolesno,ili će biti bolesno, kao rezultat bolesti, stanja ili poremećaja koji se mogu tretirati jedinjenjima iz ovog pronalaska. Obično, "kome je potrebna profilaksa" se odnosi na sud koji donosi negovatelj da će pojedinac biti bolestan. U ovom kontekstu jedinjenja iz ovog pronalaska se koriste u zaštitne ili preventivne svrhe. Međutim, "kome je potreban tretman" se odnosi na sud negovatelja da je pojedinac već bolestan, pa se tada jedinjenja iz ovog pronalaska koriste da ublaže, inhibiraju ili poprave bolest, stanje ili poremećaj.
Pojedinac se ovde koristi na bilo koje animalno biće, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove i druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, marvu, ovce, konje ili primate, a najpoželjnije na humana bića.
Inhibirati ili inhibiranie, u odnosu na naziv "odgovor", označava da je taj odgovor smanjen ili sprečen u prisustvu jedinjenja, suprotno od odsustva tog jedinjenja. Inverzni a<g>onisti označavaju ostatke koji se vezuju na endogeni oblik receptora ili na konstitutivno aktivirani oblik receptora, a koji inhibiraju osnovni unutarćelijski odgovor iniciran aktivnim oblikom receptora ispod normalnog osnovnog nivoa saktivnosti, koji se opaža u odsustvu agonista, delimičnog agonista, ili smanjuju vezivanje GTP za membrane. Poželjno je da osnovni unutarćelijski odgovor bude inhibiran u prisustvu inverznog agonista za najamnje 30%, poželjnije za najmanje 50%, a najpoželjnije za najmanje 75%, u poređenju sa osnovnim odgovorom u odsustvu inverznog agonista.
Ligand označava endogeni molekul, koji se nalazi u prirodi, koji je specifičan za endogeni prirodni receptor.
Modulisati ili modulisanie. se odnosi na porast ili smanjenje količine, kvaliteta, odgovora ili efekta posmatrane aktivnosti, funkcije ili molekula.
Farmaceutski preparat označava preparat koji sadrži najmanje jedan aktivni sastojak, uključujući, ali bez ograničavanja, soli, solvate i hidrate jedinjenja Formule (I). Preparat je podložan ispitivanju u pogledu specificiranog, efikasnog ishoda u sisaru (na primer, ali bez ograničavanja, humanom biću). Oni koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike, poznaju i cene tehnike koje odgovaraju određivanju da li aktivni sastojak ima željeni efikasan ishod, na osnovu potreba stručnjaka.
Terapeutski efikasna količina, se ovde koristi da označi količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa, koji izazivaju biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, animalnom biću, pojedincu ili humanom biću, koji traži istraživač, veterinar, lekar ili drugo kliničko osoblje, a koji obuhvata jedan ili više od sledećih: (1) Sprečavanje bolesti; na primer sprečavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može da ima predispoziciju za tu bolest, stanje ili poremećaj, ali još ne oseća ili ne pokazuje patologiju ili simptomatologiju te bolesti, (2) Inhibiranje bolesti; na primer inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca, koji oseća ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije), i (3) Ublažavanje bolesti; na primer ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji oseća ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju te bolesti, stanja ili poemećaja (tj. vraća unazad patologiju i/ili simptomatologiju).
Jedinjenja iz ovog pronalaska
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata neke diaril i arilheteroaril derivate uree, prikazane formulom (I):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, gde R-i, R2, R3, R4, R5, R6a, R6b, R6c, R7, Rs i Q imaju ista značenja koja su ovde opisana gore i dole. Neke realizacije ovog pronalaska obuhvataju neke diaril i arilheteroaril derivate uree koje prikazuje sledeća formula
gde su:
i) R1je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa R9, R10, R^, R12, R13, R14i R15, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine C1-6acil, C1-6aciloksi, C2-ealkenil, C1-6alkoksi, C1-6alkil, Ci-6alkilkarboksamid, C2-ealkinil, C1-6aikilsulfonamid, d-e alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, Ci? alkiltio, C1-6alkilureil, amino, C1-6alkilamino, C2-sdialkilamino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2.8dialkilkarboksamid, C2-8dialkilsulfonamid, halogen, C1-6haloalkoksi, Ci-ehaloalkil, Ci-ehaloalkilsulfinil, d-ehaloalkilsulfonil, Ci-ehaloalkiltio, hidroksil, tiol, nitro, fenoksi i fenil, ili dva susedna R<g>, R10, Rn, R12, R13, R14i R15, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju C5-7cikloalkil grupu ili heterocikl grupu, svaka opciono supstituisana sa F, Cl ili Br, gde su pomenute C2-6alkenil, Ci-ealkil, C2-ealkinil i fenil grupe, svaka opciono, supstituisane sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acil, Ci.«aciloksi, C2-6alkenil, C1-6alkoksi, C1-6alkil, Ci-ealkilkarboksamid, C2-6alkinil, C1-6aikilsulfonamid, C1-6alkilsulfinil, d-ealkilsulfonil, C^ alkiltio, d-ealkilureil, amino, C1-6alkilamino, C2-adialkilamino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilkarboksamid, halogen, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkilsulfinil, C1-6haloalkilsulfonil, C1-6haloalkiltio, hidroksil, tiol i nitro;
ii) R2se bira iz grupe koju čine C1-6alkil, C2-e alkenil, C2-ealkinil i C3-7cikloalkil;
Ni) R3se bira iz grupe koju čine H, d-6 alkenil, C1-6alkil, C^alkilkarboksamid, C2-6alkinil, C1-6aikilsulfonamid, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril i fenil; gde svaka od pomenutih d-6 alkenil, d-ealkil, d-6 alkinil, C1-6aikilsulfonamid, C3-7cikloalkil, heteroaril i fenil grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, d-e alkenil, C1-4alkoksi, d_8alkil, d_ealkilamino, C2-sdialkilamino, C1-4alkilkarboksamid, C2-6alkinil, d-4aikilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, Ci^alkiltio, C1-4alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, d-e cikloalkil, d-e dialkilkarboksamid, halogen, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, C1-* haloalkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfonil, C1-4haloalkiltio, hidroksil, nitro i sulfonamid;
iv) R4se bira iz grupe koju čine H, Ci-e acil, Ci-e aciloksi, C2-ealkenil, Ci-e alkoksi, Ci-ealkil, Ci-ealkilkarboksamid, d-e alkinil, Ci-eaikilsulfonamid, Ci-ealkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkiltio, Ci-ealkilureil, amino, Ci-6alkilamino, C2-8dialkilamino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-sdialkilkarboksamid, C2-8dialkilsulfonamid, halogen, Ci-ehaloalkoksi, C1-6
haloalkil, Ci-ehaloalkilsulfinil, d-ehaloalkilsulfonil, Ci-ehaloalkiltio, hidroksil, tiol, nitro i sulfonamid;
v) R5se bira iz grupe koju čine C1-6acil, Ci-eaciloksi, d-e alkenil, Ci-ealkoksi, Ci-ealkil, d^ alkilkarboksamid, C2-ealkinil, Ci^aikilsulfonamid, C1-6alkilsulfinil, Ci-ealkilsulfonil, Ci-ealkiltio, Ci-ealkilureil, amino, Ci-ealkilamino, C2-sdialkilamino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-edialkilkarboksamid, C2-sdialkilsulfonamid, halogen, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, Ci-ehaloalkilsulfinil, Ci-ehaloalkilsulfonil, Ci-ehaloalkiltio, hidroksil, tiol, nitro i sulfonamid, gde pomenuta Ci^alkoksi grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-ealkenil, Ci^alkoksi, C1-8alkil, Ci-ealkilamino, d-s dialkilamino, C1-4alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Ci^t aikilsulfonamid, Ci^»alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, Ci^alkiltio, C1-4alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, C2^ dialkilkarboksamid, halogen, Ci-* haloalkoksi, Ci^haloalkil, Ci_4haloalkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfonil, C1-4haloalkiltio, hidroksil, nitro i fenil, i gde je pomenuti fenil opciono, supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena;
vi) R6se bira iz grupe koju čine H, Ci^ acil, C1-6aciloksi, C2-e alkenil, Ci-e alkoksi, C1-6alkil, Ci^alkilkarboksamid, C2-6alkinil, C1-6aikilsulfonamid, Ci-ealkilsulfinil, Ci-ealkilsulfonil, C1-6alkiltio, C1-6alkilureil, amino, Ci-ealkilamino, C2-8dialkilamino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-sdialkilkarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, halogen, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkilsulfinil, C1-6haloalkilsulfonil, Ci-ehaloalkiltio, hidroksil, tiol, nitro i sulfonamid;
vii) R7i R8, svaki nezavisno, je H ili C1-8alkil;
viii) Xje 0 ili S; i
ix) Q je C1-3alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-3 alkil, C1-4alkoksi, karboksi, cijano, C1-3haloalkil, halogen i okso; ili Q je veza;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.
Podrazumeva se da neke karakteristike ovog pronalaska, koje su radi jasnoće opisane u kontekstu odvojenih realizacija, mogu takođe da se daju kombinovanjem u jednom pronalasku. Obrnuto, razne karakteristike iz ovog pronalaska, koje su kratkoće radi, opisane u kontekstu jedne realizacije, mogu se dati odvojeno ili u pogodnoj kombinaciji.
Kako se ovde koristi, "supstituisan" označava da je najmanje jedan atom vodonika u hemijskoj grupi zamenjen supstituentom ili grupom koja nije vodonik, a ovaj supstituent ili grupa, koji nisu vodonik, mogu biti monovalentni ili dvovalentni. Ako je supstituent ili grupa dvovalentan, tada se podrazumeva da je ta grupa još supstituisana sa drugom supstituentskom grupom. Kada je ovde hemijska grupa "supstituisana", supstitucija može da ide do pune valence; na primer, metil grupa može biti supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta, metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta, fenil grupa može biti supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata, naftil grupa može biti supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 supstituenata, i slično. Slično, "supstituisan sa jedan ili više supstituenata" odnosi se na supstituciju grupe sa jednim supstituentom, pa sve do ukupnog broja supstituenata koje fizički dozvoljava ta grupa. Dalje, kada je neka grupa supstituisana sa više od jedne grupe, one mogu biti identične ili mogu biti različite.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da obuhvate tautomeme oblike, kao što su keto-enolni tautomeri i slično. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterno blokirani u jednom obliku, odgovarajućom supstitucijom. Podrazumeva se da su razni tautomerni oblici unutar obima jedinjenja iz ovog pronalaska.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da obuhvate sve izotope atoma koji se nalaze u intermedijarima i/ili konačnim jedinjenjima. Izotopi su oni atomi koji imaju isti atomski broj, a različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika su deuterijum i tricijum.
Podrazumeva se da jedinjenja iz ovog pronalaska mogu imati jedan ili više hiralnih centara, pa stoga mogu postojati kao enantiomeri i dijastereomeri. Podrazumeva se da se ovaj pronalazak proteže na i obuhvata sve te enantiomere, dijastereomere i njihove smeše, uključujući, ali bez ograničavanja, racemate. Prema tome, neke realizacije iz ovog pronalaska se odnose na jedinjenja iz ovog pronalaska koja suRenantiomeri. Dalje, neke realizacije iz ovog pronalaska se odnose na jedinjenja iz ovog pronalaska koja su S enantiomeri. U jedinjenjima, u kojima je prisutno više od jednog hiralnog centra, neke realizacije ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja koja suRS,iliSRenantiomeri. U drugim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska suRR,ili SS enantiomeri. Podrazumeva se da jedinjenja iz ovog pronalaska treba da predstavljaju sve pojedinačne enantiomere i njihove smeše, ukoliko se ne navede ili pokaže drugačije.
U nekim realizacijama Rije aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa R9, R10, R11, R12, R13, Ru i Ris, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine C1-6acil, Ci-eaciloksi, C2-6alkenil, C1-6alkoksi, C1-6alkil, C1-6alkilkarboksamid, C2-6 alkinil, C1-6aikilsulfonamid, C-i-e alkilsulfinil, d-e alkilsulfonil, Ci-ealkiltio, d-e alkilureil, amino, d-e alkilamino, C2-8dialkilamino, d-6 alkilimino, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-sdialkilkarboksamid, C2-8dialkilsulfonamid, halogen, d-e haloalkoksi, d-e haloalkil, d-e haloalkilsulfinil, d-e haloalkilsulfonil, d-ehaloalkiltio, hidroksil, tiol, nitro, fenoksi i fenil, gde su pomenute d-e alkenil, d-6 alkil, d-6 alkinil, d-e alkilamino, d-e alkilimino, C2-8dialkilamino, heterociklil i fenil, svaki opciono, supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d_6 acil, d-6 aciloksi, d-e alkenil, Ci-ealkoksi, Ci-ealkil, Ci-ealkilkarboksamid, C2-e alkinil, C1-6aikilsulfonamid, Ci-ealkilsulfinil, Ci-ealkilsulfonil, Ci-ealkiltio, Ci-ealkilureil, amino, C1-6alkilamino, d-s dialkilamino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilkarboksamid, halogen, Ci-ehaloalkoksi, C1-6haloalkil, Ci-ehaloalkilsulfinil, Ci-ehaloalkilsulfonil, Ci-ehaloalkiltio, hidroksil, tiol i nitro. Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima je Ri fenil ili naftil, svaki opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12, R13, R14i R15, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine C1-6acil, C1-6alkoksi, C1-6alkil, C1-6alkilsulfonil, amino, Ci^alkilamino, C2-sdialkilamino, Ci-ealkilimino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, halogen, C1.6haloalkoksi, C1-6haloalkil, heterociklil, hidroksil, nitro i fenil, ili dva susedna R9, R10, Rn, R12, R13, R14i R15, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju C5-7cikloalkil grupu ili heterociklil grupu, svaka opciono supstituisana sa F, gde su pomenute C1-6alkil, C1-6alkilimino i heterociklil, svaki opciono, supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acil, d-e alkoksi,
d-6 alkil, d-6 alkilsulfonil, amino, d-6 alkilamino, d-s dialkilamino, karboksamid, cijano, C3-7cikloalkil, halogen, d-6 haloalkoksi, d-6 haloalkil i hidroksil.
Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima je Rifenil ili naftil, svaki opciono supstituisan sa R9lR10, Rn, R12, R13, R14i R15, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine d-6 acil, d-e alkoksi, d-6 alkil, amino, d-6 alkilamino, C2-8dialkilamino, d-6 alkilimino, cijano, halogen, d-e haloalkoksi, d_6haloalkil, heterociklil, hidroksil, nitro i fenil, ili dva susedna R9, R10, Rn, R12, R-13, R14i R15, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju C5-7cikloalkil grupu ili heterociklil grupu, svaka opciono supstituisana sa F, gde su pomenute Ci-6alkil, d-e alkilimino i heterociklil, svaki opciono, supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6alkil, amino, Ci^alkilamino, C2-8dialkilamino i hidroksil.
Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima je R-ifenil, opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12i Ri3, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine Ci-eacil, Ci-e alkoksi, Ci-e alkil, amino, Ci-ealkilamino, d-s dialkilamino, C1-6alkilimino, cijano, halogen, d-6 haloalkoksi, Ci-6haloalkil, heterociklil, hidroksil, nitro i fenil, ili dva susedna R9, R10, Rn, R12i R13, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju C5-7cikloalkil grupu ili heterociklil grupu, svaka opciono supstituisana sa F, gde su pomenuti Ci-e alkil, Ci-ealkilimino i heterociklil, svaki opciono, supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6alkil, amino, C1-6alkilamino, C2-8dialkilamino i hidroksil.
Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima je R-ifenil ili naftil, svaki opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12, R13, R14 i R15, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine C1-6acil, C1-6alkoksi, C1-6alkil, amino, C1-6alkilamino, C2-8dialkilamino, C1-6alkilimino, cijano, halogen, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, heterociklil, hidroksil, nitro i fenil, ili dva susedna R9, Rio, Rn, R12, R13, R14i R15, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju C5-7cikloalkil grupu ili heterociklil grupu, svaka opciono supstituisana sa F, gde su pomenute Ci-e alkil, C-i.«alkilimino i heterociklil, svaki opciono, supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6alkil, amino, C1-6alkilamino, C2-sdialkilamino i hidroksil.
Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima je R1fenil, opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12i R13, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine C1-6acil, d-e alkoksi, C1-6alkil, amino, C1-6alkilamino, C2-8dialkilamino, C1-6alkilimino, cijano, halogen, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, heterociklil, hidroksil, nitro i fenil, ili dva susedna Rg, R10, Rn, R12i R13, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju C5-7cikloalkil grupu ili heterociklil grupu, svaka opciono supstituisana sa F, gde su pomenute C1-6alkil, C1-6alkilimino i heterociklil, svaki opciono, supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6alkil, amino, C1-6alkilamino, C2-8dialkilamino i hidroksil.
Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima jeR,fenil ili naftil, opciono supstituisan sa R9, R10lRn, R12, R13, Ru i R15, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine -C(0)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2,
-CH(OH)CH3, -N(CH3)2, -C(=NOH)CH3, cijano, -F, -Cl, -Br, OCF3, -CF3, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino [tj. N(CH3)CH2CH2N(CH3)2], (3-dimetilamino-
propil)-metil-amino [tj. -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2], 4-metil-piperazin-1-il, morfolin-4-il, 4-metil-piperidin-1-il, hidroksil, nitro i fenil.
Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima je Rifenil, opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, Ri2, Ri3i Ru, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine -C(0)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, -C(=NOH)CH3, cijano, -F, -Cl, -Br, OCF3, -CF3, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino [tj. N(CH3)CH2CH2N(CH3)2], (3-dimetilamino-propil)-metil-amino [tj. -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2], 4-metil-piperazin-1-il, morfolin-4-il, 4-metil-piperidin-1-il, hidroksil, nitro i fenil.
Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima je Rifenil ili naftil, opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, Ri2, Ri3, R14i R15, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine -OCH3, -CH3, cijano, -F, -Cl, -Br, OCF3i -CF3.
Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima je Rifenil, opciono supstituisan sa Rg, R10, Rn, R12i R13od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine -OCH3, -CH3, cijano, -F, -Cl, -Br, OCF3i -CF3.
Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima je Rifenil, a mogu se predstaviti Formulom prikazanom niže:
gde svaka varijabla u formuli ima iasto značenje opisano ovde, gore ili dole. U nekim realizacijama R7i Rs oba predstavljaju -H, a Q je veza i X je O.
Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja u kojima je R1fenil, a mogu se predstaviti Formulom (la) prikazanom niže:
gde se supstituenti:
R9do R13svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine H, d-eacil, C1-6aciloksi, C1.6alkoksi, C1-6alkil, C1-6alkilkarboksamid, C1-6aikilsulfonamid, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkiltio, amino, d-e alkilamino, C2-8dialkilamino, karbo-d-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, halogen, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, hidroksil, nitro i fenil, ili dva susedna supstituenta, zajedno sa fenil, formiraju C5-7cikloalkil, koji opciono sadrži 1 do 2 atoma kiseonika; i gde pomenute C1-6alkil i fenil grupe, svaka opciono, mogu biti supstituisane sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6alkoksi, d-6alkil, amino, d-6 alkilamino, C2-8dialkilamino, d-4 alkilkarboksamid, d-6 alkinil, cijano, halogen, d-e haloalkoksi, d-e haloalkil, hidroksil i nitro.
U nekim realizacijama Rije fenil, opciono supstituisan supstituentima Rg do R13, koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-6 acil, d-6 alkoksi, d-6 alkil, cijano, halogen, d-ehaloalkoksi, d-e haloalkil, nitro i fenil, gde pomenuti fenil može biti opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-6alkoksi, d-6alkil, cijano, halogen, d-6haloalkoksi, d-6haloalkil i nitro.
U nekim realizacijama Rije fenil, opciono supstituisan supstituentima Rg do R13, koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-6acil, d-6alkoksi, d-6alkil, cijano, halogen, d-6haloalkoksi, d-6haloalkil, nitro i fenil.
U nekim realizacijama Rije fenil, opciono supstituisan supstituentima Rg do R13, koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3,
-C(0)CH(CH3)2, -C(0)CH2CH2CH3, -C(0)CH2CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -CH3l-CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, cijano, F, Cl, Br, I, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -OCF2CF3,
-OCH2CF3, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CF2CF3, -CH2CF3, nitro i fenil.
U nekim realizacijama Rije fenil, opciono supstituisan supstituentima R9do R13, koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -C(0)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, cijano, F, Cl, Br, I, -OCF3, 4-metil-piperazin-1-il, morfolin-4-il, 4-metil-piperidin-1-il, hidroksil, nitro i fenil.
U nekim realizacijama Rije fenil, opciono supstituisan supstituentima R9, R10, R11, R12i Ri3, koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -C(0)CH3, -OCH3, -CH3, cijano, F, Cl, Br, I, -OCF3, nitro i fenil.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima je Rinaftil, opciono supstituisan sa supstituentima R9, R10, Rn, Ri2, Ri3, R14i R15, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine C1-6acil, C1-6alkoksi, C1-6alkil, C1-6alkilkarboksamid, C^ aikilsulfonamid, C1-6alkilsulfinil, C^alkilsulfonil, C1-6alkiltio, amino, C1-6alkilamino, C2-sdialkilamino, karbo-C-i-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, halogen, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, hidroksil i nitro, gde je pomenuti Ci? alkil, opciono, supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6alkoksi, C1-6alkil, amino, cijano, halogen, hidroksil i nitro.
U nekim realizacijama Rije naftil, opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12, Ri3, Ru i R15, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine Ci^acil, C1-6alkoksi, C1-6alkil, cijano, halogen, Ci^haloalkoksi, C1-6haloalkil i nitro.
U nekim realizacijama Ri je naftil, opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12, Ri3, Ru i R15, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine -C(0)CH3,
-C(0)CH2CH3, -C(0)CH(CH3)2, -C(0)CH2CH2CH3, -C(0)CH2CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3l-OCH2CH(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, cijano, F, Cl, Br, I, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -OCF2CF3, -OCH2CF3, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CF2CF3,
-CH2CF3i nitro.
U nekim realizacijama Ri je naftil, opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12, Ri3, R14i R15, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine -C(0)CH3,
-C(0)CH2CH3, -C(0)CH(CH3)2, -C(0)CH2CH2CH3, -C(0)CH2CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, cijano, F, Cl, Br, I, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -OCF2CF3, -OCH2CF3, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CF2CF3,
-CH2CF3i nitro.
U nekim realizacijama Rije naftil, opciono supstituisan sa R9, R-m, Rn, Ri2, Ri3, Ru i Ri5lod kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine -C(0)CH3, -OCH3,
-CH3, cijano, F, Cl, Br, I, -OCF3, i nitro.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima je Ri heteroaril opciono supstituisan sa R<g>, R10, Rn, R12i Ri3, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine C1-6acil, Ci^alkoksi, C1-6alkil, amino, C1-6alkilamino, C2-edialkilamino, C1-6alkilimino, cijano, halogen, d-e haloalkoksi, C1-6haloalkil, heterociklil, hidroksil, nitro i fenil, ili dva susedna R9, R10, Rn, R12, R13, R14i R15, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju C5-7cikloalkil grupu ili heterociklil grupu, svaka opciono supstituisana sa F, gde su pomenuti C1-6alkil, d-6alkilimino i heterociklil, svaki opciono, supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6alkil, amino, C1-6alkilamino, d-e dialkilamino i hidroksil.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima je Ri heteroaril, opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12i R13, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine -C(0)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH3)cijano, F, Cl, Br, I, -OCF3, -CF3, 4-metil-piperazin-1-il, morfolin-4-il, 4-metil-piperidin-1-il, hidroksil, nitro i fenil.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima je Ri heteroaril, opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12i Ri3, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine -OCH3, -CH3, cijano, F, Cl, Br, I, -OCF3i -CF3.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima je Ri heteroaril opciono supstituisan sa Rg, Rio, Rn, R12i Ri3, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine C1-6acil, C1-6alkoksi, Ci^alkil, C1-6alkilkarboksamid, C-i-eaikilsulfonamid, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkiltio, amino, C1-6alkilamino, C2-8dialkilamino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, halogen, C1-6haloalkoksi, d-e haloalkil, hidroksil, nitro i fenil, ili dva susedna R9, R10, Rn, R12, Ri3, R14i R15, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju C5-7cikloalkil grupu ili heterociklil grupu, gde svaka od pomenutih C1-6alkil i fenil grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6alkoksi, C1-6alkil, amino, cijano, halogen, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, hidroksil i nitro.
U nekim realizacijama R-ije heteroaril, opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12 i Ri3, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine C1-6acil, C1-6alkoksi, d-e alkil, cijano, halogen, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, nitro i fenil, gde pomenuti fenil može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6alkoksi, d-6alkil, amino, cijano, halogen, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil i nitro.
U nekim realizacijama Rije heteroaril, opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12i Ri3, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine C1-6acil, C1-6alkoksi, Ci-6alkil, cijano, halogen, d-e haloalkoksi, C1-6haloalkil, nitro i fenil.
U nekim realizacijama Rije heteroaril, opciono supstituisan sa R9, Rio, Rn, R12 i R13, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine -C(0)CH3,
-C(0)CH2CH3, -C(0)CH(CH3)2, -C(0)CH2CH2CH3, -C(0)CH2CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, cijano, F, Cl, Br, I, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -OCF2CF3, -OCH2CF3, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CF2CF3,
-CH2CF3, nitro i fenil.
U nekim realizacijama Ri je heteroaril, opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12i Ri3, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine -C(0)CH3, -OCH3, -CH3, cijano, F, Cl, Br, I, -OCF3, -CF3, nitro i fenil. U nekim realizacijama Rtje heteroaril, opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12i Ri3, od kojih se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine H, -C(0)CH3, -OCH3, -CH3, cijano, F, Cl, Br, I,
-OCF3, -CF3, nitro i fenil.
U nekim realizacijama Rije heteroaril, koji ima 5 atoma u aromatičnom prstenu, čiji su primeri predstavljeni sledećim formulama:
gde je 5-člani heteroaril vezan u bilo kom dostupnom položaju u prstenu, na primer, imidazolil prsten može da bude vezan za jedan od azota u prstenu (tj.
imidazol-1-il grupa) ili za jedan od ugljenika u prstenu (tj. imidazol-2-il, imidazol-4-il ili imidazol-5-il grupa).
U nekim realizacijama Rije 6-člani heteroaril, na primer, neki od 6-članih arila prikazanih u Tabeli 3:
gde je ova heteroaril grupa vezana za bilo koji ugljenik u prstenu. U nekim realiazcijama Rise bira iz grupe koju čine piridinil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. U nekim realizacijama Ri je piridinil.
U nekim realizacijama Rije heteroaril, na primer, ali bez ograničavanja, oni koji su pokazani u Tabeli 2 i Tabeli 3, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Ci-6acil, Ci-e aciloksi, C2-6alkenil, C1-6alkoksi, Ci-e alkil, Ci-ealkilkarboksamid, C2-6alkinil, C1-6aikilsulfonamid, Ci-e alkilsulfinil, Ci-e alkilsulfonil, Ci^alkiltio, Ci-ealkilureil, amino, C1-6alkilamino, C2-8 dialkilamino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilkarboksamid, C2-8dialkilsulfonamid, halogen, C1-6haloalkoksi, Ci-6haloalkil, C1-6haloalkilsulfinil, C1-6haloalkilsulfonil, C1-6haloalkiltio, hidroksil, tiol, nitro, fenoksi i fenil, gde su pomenute C2-6alkenil, C1-6alkil, C2-6alkinil i fenil grupe, opciono mogu biti supstituisane sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acil, C1-6aciloksi, C2-ealkenil, C1-6alkoksi, C1-6alkil, C1-6alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Ci-eaikilsulfonamid, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkiltio, Ci-e alkilureil, amino, Ci-6alkilamino, C2-8dialkilamino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilkarboksamid, halogen, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkilsulfinil, C1-6haloalkilsulfonil, Ci-ehaloalkiltio, hidroksil, tiol i nitro.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima je R2H ili d-e alkil.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima je R2Ci^alkil. U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2i -CH2CH2CH2CH3. U nekim ralizacijama R2 je -CH3ili -CH(CH3)2.
Neke realizacije ovog pronalaska se mogu predstaviti Formulama (lb) i (Ic), respektivno, prikazanim niže:
gde svaka varijabla u Formulama (lb) i (Ic) ima značenja opisana gore i dole.
Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja gde R2predstavlja H.
Podrazumeva se da ako je R2H, da su tada mogući tautomeri. Dobro je poznato u stanju tehnike da pirazoli mogu da postoje u raznim tautomernim oblicima. Dva moguća tautomerna oblika su ilustrovana niže:
Jasno je da tautomerni oblici mogu takođe da imaju odgovarajuću nomenklaturu, za svaki reprezentativni tautomer, na primer, Formula (d) i Formula (d') se mogu predstaviti opštim hemijskim imenima 1 H-pirazol-3-il i 2/-/-pirazol-3-il, respektivno. Stoga, ovaj pronalazak obuhvata sve tautomere i razna označavanja nomenklature.
Neke relaizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima R2predstavlja C2-6alkenil. U nekim realizacijama R2 je -CH2CH=CH2.
Neke relaizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima R2predstavlja C2-6alkinil.
Neke relaizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima R2predstavlja C3.7cikloalkil. U nekim realizacijama R2je ciklopropil.
Neke relaizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima se R3bira iz grupe koju čine H, C2-6alkenil, C1-6alkil, Ci-ealkilkarboksamid, C2-6alkinil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, halogen, heteroaril ili fenil, gde svaka od pomenutih C2-« alkenil, Ci-e alkil, C2-6alkinil, heteroaril i fenil grupa, može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6alkilamino, C2-8dialkilamino, C2-6alkenil, C1-4alkil, C2-6alkinil, amino, halogen, C-m haloalkoksi i hidroksil.
U nekim realizacijama R3se bira iz grupe koju čine H, C2-6alkenil, C-i-e alkil, C2-6alkinil, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksi, cijano, Cs-7cikloalkil, halogen, heteroaril ili fenil, gde svaka od pomenutih C2-6alkenil, C1-6alkil, C2-6alkinil i fenil grupa, može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C2-sdialkilamino, C2-ealkenil, C1-4alkil,C2- ealkinil, halogen,
C1-4 haloalkoksi i hidroksil.
U nekim realizacijama R3se bira iz grupe koju čine H, -CH=CH2, -CH3, -CH2CH3,
-CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -C=CH, -C(0)OCH3, -C(0)OCH2Ch3, karboksi, cijano, ciklopropil, F, Cl, Br, I, tiofen-2-il, tiofen-3-il, fenil, -CH2CH2N(CH3)2, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, -CH=CH-OCH, 4-fluorofenil, 4-terifluorometoksifenil, -CH2OH i -CH2CH2OH.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja ukojima je R3H ili halogen.
U nekim realizacijama, R3je H, F, Cl ili Br.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (le), prikazane niže:
gde svaka varijabla u Formuli (le) ima značenja opisana gore i dole.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (If), prikazane niže:
gde svaka varijabla u Formuli (If) ima značenja opisana gore i dole.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (Ig), prikazane niže:
gde svaka varijabla u Formuli (Ig) ima značenja opisana gore i dole.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (Ih), prikazane niže:
gde svaka varijabla u Formuli (Ih) ima značenja opisana gore i dole.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (li), prikazane niže:
gde svaka varijabla u Formuli (li) ima značenja opisana gore i dole.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (Ij), prikazane niže.
gde svaka varijabla u Formuli (Ij) ima značenja opisana gore i dole.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (Ik), prikazane niže:
gde svaka varijabla u Formuli (Ik) ima značenja opisana gore i dole.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (Ik'), prikazane niže:
gde svaka varijabla u Formuli (Ik') ima značenja opisana gore i dole.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde se R4bira iz grupe koju čine H, C1-6alkil i C1-6haloalkil.
U nekim realizacijama R4se bira iz grupe koju čine H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2-CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CF2CF3i
-CH2CF3.
U nekim realizacijama R4se bira iz grupe koju čine H i -CF3.
Neke realizacije ovog pronalaska se mogu predstaviti Formulama (Im) i (In), prikazanim niže:
gde svaka varijabla u Formulama (Im) i (In) ima značenja opisana gore i dole.
Neke realizacije ovog pronalaska se mogu predstaviti Formulama (lo) i (lo'), prikazanim niže:
gde svaka varijabla u Formulama (lo) i (lo<1>) ima značenja opisana gore i dole.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde se R5bira iz grupe koju čine C-i-e alkoksi, C1-6alkiltio, amino, C1-6alkilamino, C2-8dialkilamino, halogen, C1-6haloalkoksi i hidroksil, gde pomenuta C1-6alkoksi grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz greupe koju čine amino, C1-6alkilamino, C2-8dialkilamino, amino, karbo-Ci-4-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, halogen i fenil, i gde su pomenuti amino i fenil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 dodatnih supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen i karbo-d-6-alkoksi.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R5d-e alkoksi ili hidroksil, gde pomenuta C1-6alkoksi grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, C1-6C1-6alkilamino, C2-8dialkilamino, alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, amino, halogen, C1-4haloalkoksi, d^ haloalkil, C1-4haloalkilsulfinil, C-Mhaloalkilsulfonil, C-i-4haloalkiltio, hidroksil i fenil, gde je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde se R5bira iz grupe koju čine Ci^alkoksi, d-e haloalkoksi i hidroksil, gde pomenuta d-ealkoksi grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine amino, C2-8dialkilamino, karboksi i fenil, gde su pomenuti amino i fenil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 dodatnih supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen i karbo-Ci-6-alkoksi.
U nekim realizacijama R5 je C1-6alkoksi ili hidroksil, gde je pomenuta Ci^alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C-malkoksi, C1-6alkilamino, C2-8dialkilamino, amino, C1-4haloalkoksi, hidroksil i fenil, gde je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde se R5bira iz grupe koju čine: -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroksil, benziloksi, 4-hloro-benziloksi, fenetailoksi, 2-dimetilamino-etoksi [tj. -OCH2CH2N(CH3)2], 3-dimetilamino-propoksi [tj. -OCH2CH2CH2N(CH3)2], karboksimetoksi [tj. -OCHC(0)OH] i 2-terc-butoksikarbonilamino-etoksi [tj.
-OCH2CH2NHC(0)OC(CH3)3].
U nekim realizacijama R5se bira iz grupe koju čine-OCH3, -OCH2CH3,
-OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, hidroksil, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH2CH3, -OCH2CH2OCH2CH2CH3, -OCH2CH2OCH2CH(CH3)2, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2OCF3, -OCH2CH2OCHF2, -OCH2CH2OCFH2, -OCH2C6H5, -OCH2CH2C6H5, -OCH2C6H5-o-CI, -OCH2C6H5-m-CI i
-OCH2C6H5-p-CI.
U nekim realizacijama R5se bira iz grupe koju čine -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, hidroksil, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2C6H5, -OCH2CH2C6H5, i
-OCH2C6H5-p-CI.
U nekim realizacijama R5je -0CH3.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde se R6bira iz grupe koju čine H, Ci-ealkoksi, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, halogen i hidroksil.
U nekim realizacijama R6je H.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde se R&,, R6bi R<5c, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine H, C1-6alkoksi, C1-6alkil, amino, C1-6alkilamino, C2- 4 dialkilamino, cijano, halogen, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, hidroksil i nitro.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde se R^,, R6b i R6c, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine H, -OCH3, -CH3, -N(CH3)2, cijano, -F, -Cl,
-Br, -OCF3, hidroksil i nitro.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde se R6a, R6bi R6c, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine H, C1-6alkoksi, C1-6alkil, amino, karbo-C1.6alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, halogen i hidroksil.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde R6a, R6bi R<5c svi predstavljaju H.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R5Ci-e alkoksi, a R6a, R6b i R<3c svi predstavljaju H.
U nekim realizacijama R5je -OCH3.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja predstavljena Formulom (lp), prikazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (lp) ima značenja opisana gore i dole. U nekim realizacijama jedinjenja iz ovog pronalaska koja imaju Formulu (lp) Q je veza.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja predstavljena Formulom (lq), prikazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (lq) ima značenja opisana gore i dole. U nekim realizacijama jedinjenja iz ovog pronalaska koja imaju Formulu (lq) Q je veza.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R7H ili C1-8alkil.
U nekim realizacijama R7se bira iz grupe koju čine H, -CH3, -CH2CH3,
-CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2i -CH2CH2CH2CH3.
U nekim realizacijama R7je H.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R8H ili C1-8alkil.
U nekim realizacijama R8se bira iz grupe koju čine H, -CH3, -CH2CH3,
-CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2i -CH2CH2CH2CH3.
U nekim realizacijama R8je H.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde i R7i R8predstavljaju H.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja predstavljena Formulom (Ir), prikazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (Ir) ima značenja opisana gore i dole.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja predstavljena Formulom (Is), prikazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (Is) ima značenja opisana gore i dole.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde X predstavlja O (tj. kiseonik).
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde X predstavlja S (tj. sumpor).
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde Q predstavlja d-3alkilen, opciono supstituisan sa C1-3alkil, C1-3haloalkil, halogen i okso.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde Q predstavlja C1-3alkilen, opciono supstituisan sa okso. Kako se ovde koristi, okso se odnosi na dvogubo vezani kiseonik. U nekim realizacijama Q je -C(O)- (tj.karbonil).
U nekim realizacijama Q je -CH2-.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja gde Q predstavlja veza.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja predstavljena Formulom (It), prikazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (It) ima značenja opisana gore i dole.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja predstavljena Formulom (lu), prikazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (lu) ima značenja opisana gore i dole.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja predstavljena Formulom (Iv), prikazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (Iv) ima značenja opisana gore i dole. U nekim realizacijama i R7i Rssu H. U nekim realizacijama X je 0 (tj. kiseonik).
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja predstavljena Formulom (lw), prikazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (lw) ima značenja opisana gore i dole. U nekim realizacijama i R7i Rssu H. U nekim realizacijama X je 0 (tj. kiseonik).
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja predstavljena Formulom (Ma), prikazanom niže:
gde su: Rije fenil ili naftil, svaki opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12, R13, R14i R-15, od kojih se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine C1-6acil, C1-6alkoksi, C1-6alkil, amino, C-i-ealkilamino, C2-8dialkilamino, Ci^alkilimino, cijano, halogen, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, heterociklil, hidroksil, nitro i fenil, ili dva susedna R9, R10, R11, R12, R13, Ru i R15, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju C5-7cikloalkil grupu ili heterociklil grupu, svaka opciono supstituisana sa F, gde su pomenuti C1-6alkil, C1-6alkilamino i heterociklil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci^alkil, amino,
C1-6alkilamino, C2-8dialkilamino i hidroksil.
R2je C1-6alkil;
R3je H ili halogen;
R4se bira iz grupe koju čine H, C1-6alkil i Ci^haloalkil;
R5se bira iz grupe koju čine C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi i hidroksil, gde pomenuta C1-6alkoksi grupa može opciono biti supstituisana još sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine amino,C2sdialkilamino, karboksi i fenil, i gde su pomenuti amino ii fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen i karbo-Ci-6-alkoksi;
Rsa, Rebi R&=svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine H, Ci^alkoksi, C1-6alkil, amino, C1-6alkilamino, C2-8dialkilamino, cijano, halogen, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, hidroksil i nitro;
R7i Rsoba predstavljaju H;
X jeO; i
Q je veza.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja predstavljena Formulom (Ma):
gde su:
Ri je fenil ili naftil, svaki opciono supstituisan sa R9, R-m, Rn, R12, R13, Ru i R15, od kojih se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine -C(0)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH3, cijano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metil-piperazin-1-il, morfolin-4-il, 4-metil-piperidin-1-il, hidroksil, nitro i fenil;
R2je -CH3ili -CH(CH3)2;
R3je H, F, Cl ili Br,
R4se bira H ili -CF3;
R5se bira iz grupe koju čine -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroksil, benziloksi, 4-hloro-benziloksi, fenetiloksi, 2-dimetilamino-etoksi, 3-dimetilamino-propoksi, karboksimetoksi i 2-ferc-butoksikarbonilamino-etoksi;
Rea, Rebi R&:svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine H, -OCH3, -CH3, -N(CH3)2, cijano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, hidroksil i nitro;
R7i Rsoba predstavljaju H;
X jeO; i
Q je veza.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja predstavljena Formulom (lla):
gde su:
Rije fenil, opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, Ri2i R13, od kojih se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine -C(0)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH3, cijano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metil-piperazin-1-il, morfolin-4-il, 4-metil-piperidin-1-il, hidroksil, nitro i fenil;
R2je -CH3ili -CH(CH3)2;
R3je H, F, Cl ili Br,
R4se bira H ili -CF3;
R5se bira iz grupe koju čine -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroksil, benziloksi, 4-hloro-benziloksi, fenetiloksi, 2-dimetilamino-etoksi, 3-dimetilamino-propoksi, karboksimetoksi i 2-ferc-butoksikarbonilamino-etoksi;
R6a, R6b i R6csvaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine -H, -OCH3, -CH3, -N(CH3)2, cijano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, hidroksil i nitro;
R7i Rsoba predstavljaju H;
X jeO; i
Q je veza.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja predstavljena Formulom (Ma):
gde su:
Rije fenil, opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, Ri2 i Ri3, od kojih se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine -C(0)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH3, cijano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metil-piperazin-1 - il, morfolin-4-il, 4-metil-piperidin-1-il, hidroksil, nitro i fenil;
R2je -CH3ili -CH(CH3)2;
R3je H, F, Cl ili Br,
R4se bira H ili -CF3;
R5se bira iz grupe koju čine -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroksil, benziloksi, 4-hloro-benziloksi, fenetiloksi, 2-dimetilamino-etoksi, 3-dimetilamino-propoksi, karboksimetoksi i 2-terc-butoksikaoronilamino-etoksi;
R6a, R6b i R& svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine H, -OCH3, -CH3, -N(CH3)2, cijano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, hidroksil i nitro;
R7i Rsoba predstavljaju H;
X jeO; i
Q je veza.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja predstavljena Formulom (Ma):
gde su:
Rije fenil, opciono supstituisan sa Rg, R10, Rn, R12i R13, od kojih se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine -C(0)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2lcijano, -F, -Cl, -Br, -0CF3, -CF3, hidroksil i nitro;
R2je -CH3;
R3je H, F, Cl ili Br,
R4je H;
R5se bira iz grupe koju čine -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroksil, benziloksi, 4-hloro-benziloksi, fenetiloksi, 2-dimetilamino-etoksi, 3-dimetilamino-propoksi, karboksimetoksi i 2-fe/u-butoksikarbonilamino-etoksi;
R6a, R6bi R6csvaki predstavlja H;
R7i Rsoba predstavljaju H;
X jeO; i
Q je veza.
Neke realizacije ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja ilustrovana u Tabeli A, prikazanoj niže:
Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska, kao što su jedinjenja Formule (I) i srodnih Formula, obuhvataju njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, a naročito hidrate.
Jedinjenja Formule (I) iz ovog pronalaska mogu se dobiti u skladu sa opštim shemama sinteze prikazanim na Slikama 17 do 21 i Slikama 29 do 33, kao i procedurama iz relevantne publikovane literature, koje koriste oni koji su verzirani u stanje tehnike. Primeri reagenasa i procedura ovih reakcija javljaju se u nastavku u radnim Primerima. Protekcija i deprotekcija mogu se obavljati procedurama koje su obično poznate u stanju tehnike (videti na primer, Greene T.W. i Wuts, P.G:M., "Protecting Groups in Organic Svnthesis", 3. idanje, 1999 (Wiley), koje je ovde u celini priključeno kroz citat).
Ovaj pronalazak obuhvata takođe dijastereomere, kao i optičke izomere, npr. smeše enantiomera, uključujući racemske smeše, kao i pojedinačne enantiomere i dijastereomere, koji proističu iz strukturne asimetrije nekih jedinjenja iz ovog pronalaska. Razdvajanje individualnih izomera, ili selektivna sinteza individualnih izomera, obavljaju se primenom raznih metoda koje su dobro poznate stručnjacima iz stanja tehnike.
Konstitutivno aktivni humani 5- HT2a
Pogodnosti radi, informacije o sekvenciji koje se odnose na non-endogeni, konstitutivno aktivni humani 5-HT2Ai identifikacione oznake, dati su u Tabeli 4:
Indikacije i postupci profilakse i/ ili tretmana
Pored prethodnih korisnih, ovde opisanih upotreba, kao modulatora aktivnosti receptroa 5-HT2A, smatra se da ovde opisana jedinjenja mogu biti od koristi pri tretmanu nekoliko dodatnih bolesti i oboljenja, i ublažavanja njihovih simptoma. Bez ograničavanja, to su kao što sledi:
1 . Ant - tmmbocitne terapije ( aareaaciia trombocita posredovana sa 5- HT?a)
Kod raznih stanja prepisuju se anti-trombocitni agensi (antitrombociti). Na primer, kod bolesti koronarnih arterija oni se koriste da pomognu u sprečavanju infarkta miokarda, kod pacijenata koji su pod rizikom razvoja opstruktivnih krvnih ugrušaka (npr. koronarna tromboza).
Kod infarkta miokarda (srčanog udara) mišić srca ne prima dovoljno krvi bogate kiseonikom, usled blokiranja koronarnih krvnih sudova. Ukoliko se uzimaju dok je udar u napredovanju, ili neposredno posle njega (poželjno unutar 30 min), antitrombociti mogu da smanje oštećenje srca.
Prolazni ishemički napad ("TIA" ili "mini-šlog") je kratak prekid protoka kiseonika u mozgu usled smanjenja protoka krvi kroz arterije, obično usled opstruktivnog krvnog ugruška. Nađeno je da su anti-trombocitni lekovi efikasni u sprečavanju
TIA.
Angina pektoris je povremeni i često povratni bol u grudima, ili nelagodnost prouzrokovana neadekvatnim protokom krvi bogate kiseonikom (ishemija) u neke delove srca. Kod pacijenata sa anginom pektoris, anti-trombocitna terapija može da smanji ove efekte angine pektoris i rizik od infarkta miokarda.
Šlog je slučaj kod koga mozak ne prima dovoljno krvi bogate kiseonikom, obično usled blokade centralnih krvnih sudova krvnim ugruškom. Kod pacijenata visokog rizika, redovno uzimanje antitrombocita nađeno je da sprečava stvaranje krvnih ugrušaka, koji izazivaju prvi ili drugi šlog.
Angioplastika je tehnika na bazi katetera, koja se koristi da se otvori arterija pod opstrukcijom krvnog ugruška. Bez obzira da li se stentovanje obavlja neposredno posle ove procedure ili ne, da bi se arterija održi otvorenom, antirombociti mogu da smanje rizik od dodatnog stvaranja krvnih ugrušaka, nakon ove procedure.
Hirurgija koronarnoj bajpasa je hirurška procedura kod koje se iz nekog drugog dela tela uzme vena ili arterija i napravi obilaznica krvi oko blokade, kroz ovaj novo-pripojeni krvni sud. Posle ove procedure antitrombociti mogu da smanje rizik od sekundarnih krvnih ugrušaka.
Atrijalna fibrilacija je najčešća vrsta uzdržanog, nepravilnog ritma srca (aritmija). Atrijalna fibrilacija svake godine napadne oko dva miliona Amerikanaca. Kod atrijalne fibrilacije, atrija (tj. gornje komore srca) prebrzo šalje električne signale koji izazivaju da one trepere, umesto da se normalno kontrahuju. Rezultat je abnormalno brz i veoma nepravilan puls. Kada se daju posle epizode atrijalne fibrilacije, antitrombociti mogu da smanje rizik od stvaranja krvnih ugrušaka u srcu i njihov put do mozga (embolija).
Receptori 5-HT2ase izlučuju na glatkim mišićima krvnih sudova, a 5-HT2Aizlučen pomoću aktiviranih trombocita izaziva vazokonstrikciju, kao i aktiviranje dodatnih trombocita tokom zgrušavanja. Postoji dokaz da inverzni agonist 5-HT2Ainhibira agregaciju trombocita, pa je stoga potencijalan tretman anti-trombocitne terapije (videti Satimura, K. et al.,Clin. Cardiol.,2002, 25(1), 28-32: i VVilson, H.C. et al.,Tromb. Haemost,1991, 66(3), 355-60.
Inverzni agonisti 5-HT2a, koji su opisani ovde, pružaju korisno poboljšanje mikrocirkulacije kod pacijenata kojima je potrebna antirombocitna terapija, antagonizovanjem vazokonstirktivnih proizvoda agregiranog trombocita kod, na primer, ali bez ograničavanja, gore opisanih indikacija. Prema tome, u nekim realizacijama ovaj pronalazak daje postupke za smanjenje agregacije trombocita kod pacijenta kome je to potrebno, ordiniranjem pomenutom pacijentu preparata koji sadrži inverzni agonist 5-HT^, opisan ovde. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje postupke za tretman bolesti koronarnih arterija, infarkta miokarda, prolaznog ishemičkog napada, angine pektoris, šloga, atrijalne fibrilacije ili simptoma bilo koje od prethodnih bolesti, kod pacijenta kome je potreban takav tretman, a koji se sastoji od ordiniranja pomenutom pacijentu preparata koji sadrži inverzni agonist 5-HT^, opisan ovde.
U sledećim realizacijama, ovaj pronalazak daje postupke za smanjenja rizika od stvaranja krvnih ugrušaka kod hirurgijr angioplastike ili koronarnog bajpasa, ili kod pacijenta koji pati od atrijalne fibrilacije, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom pacijentu preparata koji sadrži inverzni agonist 5-HT^, opisan ovde, u vreme kada postoji takav rizik.
2. Astma
Ukazano je da 5-HT (5-hidroksitriptamin) igra ulogu u patofiziologiji akutne astme (videti, Cazzola, M. i Matera, M.G.,TIPS,2000, 21, 13; i De Bie, J.J. et al.,British J. Pharm.,1998, 124, 857-864). Jedinjenja iz ovog pronalaska, opisana ovde, su korisna za tretman astme i tretman njenih simptoma. Prema tome, u nekim realizacijama ovaj pronalazak daje postupke za tretiranje astme kod pacijenta kome je potreban takav tretman, koji se sastoji od ordiniranja tom pacijentu preparata koji sadrži inverzni agonist 5-HT2A, opisan ovde. U drugim realizacijama daju se postupci za tretiranje simptoma astme kod pacijenta kome je takav tretman potreban, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom pacijentu preparata koji sadrži inverzni agonist 5-HT2a, opisan ovde.
3 . Nemir
Nemir ili agitacija je dobro poznat bihejvioralni sindrom sa čitavim opsegom simptoma, uključujući sukobljavanje, ekstremno uzbuđivanje, slabu kontrolu impulsa, napetost i nekooperativnost (videti, Cohen-Mensfield, J. i Billig, N, "Agitated Behaviors in the Elderlv. I .A. Conceptual Review" u J.Am. Geriatr. Soc,1986, 34(10), 711-721).
Nemir je uobičajeno ponašanje starijih i često je povezano sa demencijom, kao što su one koje izaziva Alzhemier-ova bolest, Lewy Body, Parkinson-ova bolest i Huntingtton-ova bolest, koje su degenerativne bolesti nervnog sistema, i bolestima koje napadaju krvne sudove, kao što su šlog ili mulkti-infarktna demencija, izazvana višestruktim moždanim udarima, koje takođe mogu da izazovu demenciju. Alzheimer-ova bolest se odnosi na približno 50 do 70% svih demencija (videti Koss, E. et al., u članku "Assessing patterns of agitation in Alzheimer's disease patinets with the Cohen-Mansfield Agitation Inventon/. The Alzheimer's Disease Cooperative Studv",Alzheimer Dis. Assoc. Disord.,1997, H( dodatak 2), S45-S50).
Procenjuje se da pet procenata ljudi starijih od 65 i više godina, i do 20 procenata onih koji su stariji od 80 godina, imaju demenciju; od čega polovina ovih paćenika pokazuje bihejvioralna odsupanja, kao što su nemir, lutanje i napadi besa.
Ponašanja nemira se mogu manifestovati i kod spoznajno nedirnutih starijih ljudi, a i kod onih sa psihijatrijskim poremećajima različitim od demencije.
Nemir se često tretira antipsihotičkim medikacijama, kao što je haloperidol, kod kućnog lečenja i drugih vidova pružanja pomoći. Rastu dokazi da agensi koji deluju na receptore 5-HT2au mozgu, imaju efekta na smanjenje nemira kod pacijenata, uključujući Alzhemier-ovu demenciju (videti, Katz, I.R. et al.,J. Clin. Psychiatry,1999, 60(2), 107-115; i Street, J.S.Arch. Gen. Psychiatry,2000, 57(10), 968-976).
Jedinjenja iz ovog pronalaska, opisana ovde, su korisna u tretmanu nemira i njegovih simptoma. Tako, u nekim realizacijama ovaj pronalazak daje postupke za tretman nemira kod pacijenta kome je takav tretman potreban, ordiniranjem pomenutom pacijentu preparata koji sadrži inverzni agonist 5-HT2A, opisan ovde. U nekim realizacijama, nemir je usled psihijatrijskog oboljenja, koje je različito od demencije. U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje postupak za tretman nemira ili njegovih simptoma, kod pacijenta koji pati od demencije, koji se sastoji u ordiniranju pomenutom pacijentu preparata koji sadrži inverzni agonist 5-HT2A, opisan ovde. U nekim realizacijama ovih postupaka, demencija je usled degenrativnih bolesti nervnog sistema, na primer, ali bez ograničavanja, Alzhemier-ove bolesti, Lewy Body, Parkinson-ove bolesti i Huntington-ove bolesti, ili je to demencija usled bolesti koje napadaju krvne sudove, uključujući, ali bez ograničavanja, demenciju usled šloga i višestrukih infarkta. U nekim realizacijama daju se postupci za tretiranje nemira ili njegovih simptoma, kod pacijenta kome je takav tretman potreban, gde je pacijent spoznajno nedirnut stariji pacijent, koji se sastoje od ordiniranja pomenutom pacijentu preparata koji sadrži inverzni agonist 5-HT2A, opisan ovde.
4 . Dodatna terapija Halopehdolu u tretmanu šizofrenije i drugih oboljenja
Šizofrenija je psihopatsko oboljenje nepoznatog porekla, koje se obično prvi put javlja u ranom odrastanju, a označavaju je brojne karakteristike, psihotički simptomi, napredovanje, razvoj po fazama i urušavanje socijalnog ponašanja i profesionalnih sposobnosti ispod najvišeg nivoa koji se može dostići. Kakarakteristični psihotički simptomi su poremećaji misaonog sadržaja
(višestruki, fragmentarni, nekoherentni, neverovatni ili jednostavno nestvarni sadržaji ili ideje proganjanja) i mentaliteta (gubitak društvenosti, odlazak u imaginacije, nekoherentnost sve do neshvatanja), kao i poremećaji perceptibilnosti (halucinacije), emocija (preterane ili neadekvatne emocije), samo-percepcije, namere i impulsi, međuljudski odnosi i konačno psihomotomi poremećaji (kao što je katatonija). Sa ovim oboljenjem povezani su i drugi simptomi (videti, American Statistical and Diagnostic Hanbook).
Haloperidol (Haldol) je snažan antagonist receptora dopamina D2. On se široko prepisuje kod akutnih simptoma šizofrenije, i vrlo je efikasan kod pozitivnih simptoma šizofrenije. Međutim, Haldol nije efikasan kod negativnih simptoma šizofrenije i stvarno može da izaziva negativne simptome, kao i kognitivnu disfunkciju. U skladu sa nekim postupcima iz ovog pronalaska, davanje inverznog agonista 5-HT2Aistovemeno sa Haldolom pružiće koristi, uključujući upotrebu nižih doza Haldola, bez gubitka efekta na pozitivne simptome, uz smanjivanje ili eliminisanje njegovih indukcionih efekata na negativne simptome, pa produžavaju vraćanje pacijenta u sledeći šizofreni ispad.
Haloperidol se koristi za tretman raznih bihejvioralnih poremećaja, psihoza izazvanih lekom, ekscitativnih psihoza, Gilles de la Turette-ovog sindroma, maničnih oboljenja, psihoza (organskih i NOS), psihotičkih oboljenja, psihoze, šizofrenije (akutne, hronične i NOS). Sledeće upotrebe obuhvataju tretman infantilnog autizma, Huntingtin-ove drhtavice, mučnine i povraćanja usled hemoterapije i hemoterapeutskih antitela. Ordiniranje inverznih agonista 5-HT2A, opisanih ovde, sa haloperidolom, pružiće blagotvorne efekte kod ovih indikacija.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak daje postupke za tretiranje nekog bihejvioralnog poremećaja, psihoze izazvane lekom, ekscitativne psihoze, Gilles de la Tourette-ovog sindroma, maničnih oboljenja, psihoze (organske ili NOS), psihotičkog oboljenja, psihoze, šizofrenije (akutne, hronične i NOS), koji se sastoje u ordiniranju pomenutom pacijentu antagonista receptora dopamina D2 i inverznog agonista 5-HT2A, opisanog ovde.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak daje postupke za tretiranje nekog bihejvioralnog poremećaja, psihoze izazvane lekom, ekscitativne psihoze, Gilles de la Tourette-ovog sindroma, maničnih oboljenja, psihoze (organske ili NOS), psihotičkog oboljenja, psihoze, šizofrenije (akutne, hronične i NOS), koji se sastoje od ordiniranja pomenutom pacijentu Haloperidola i inverznog agonista 5-HT2A, opisanog ovde.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak daje postupke za tretiranje infantilnog autizma, Huntington-ove drhtavice ili mučnine i povraćanja usled hemoterapije ili hemoterapeutskih antitela, koji se sastoje u ordiniranju pomenutom pacijentu antagonista receptora dopamina D2 i inverznog agonista 5-HT2a, opisanog ovde. U nekim realizacijama ovaj pronalazak daje postupke za tretiranje infantilnog autizma, Huntington-ove drhtavice ili mučnine i povraćanja usled hemoterapije ili hemoterapeutskih antitela, koji se sastoje u ordiniranju pomenutom pacijentu Haloperidola i inverznog agonista 5-HT2a, opisanog ovde.
U sledećim realizacijama ovaj pronalazak daje postupke za tretiranje šizofrenije kod pacijenta kome je takav tretman potreban, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom pacijentu antagonista receptora dopamina D2 i inverznog agonista 5-HT2A, opisanog ovde. Poželjno je da antagonist receptora dopamina D2 predstavlja Haloperidol.
Ordiniranje antagonista receptora dopamina D2 može biti istovremeno sa ordiniranjem inverznog agonista 5-HT^, ili se mogu ordinirati u raznim vremenima. Onaj ko je verziran u stanje tehnike, u stanju je da lako odredi odgovarajući režim za najefiksanije smanjenje ili eliminisanje štetnih efekata Haloperidola. U nekim realizacijama haloperidol i inverzni agonist 5-HT2ase ordiniraju u jednom obliku za doziranje, a u drugim realizacijama, oni se ordiniraju udvojenim oblicima za doziranje.
Ovaj pronalazak daje još postupke za ublažavanje negativnih simptoma šizofrenije, koje izaziva ordiniranje Haloperidola pacijentu, koji pati od pomenute šizofrenije, a koji se sastoji od ordiniranja pomenutom pacijentu inverznog agonista 5-HT2A, opisanog ovde.
5 . Poremećaji sna
Objavljeno je u anketi National Sleep Foundation's 2002 Sleep In America Pool, da više od polovine ispitanih odraslih (58%) ima iskustvo sa jednim ili više simptoma insomnije, najmanje nekoliko noći nedeljno, tokom protekle godine. Pored toga, oko troje od deset (35%) kažu da imaju iskustvo sa simptomima insomnije svake noći, ili skoro svake noći.
Normalni ciklus sna i arhitektura sna se može poremetiti raznim organskim uzrocima, kao i uticijama sredine. Prema klasifikaciji, International Classification of Sleep Disorders, postoji peko 80 identifikovanih poremećaja sna. Od ovih, jedinjenja iz ovog pronalaska su efikasna, na primer, u bilo kome jednom ili više od sledećih poremećaja sna (ICSD = International Classification of Sleep Disorders: "Diagnostic and Coding Manual", Diagnostic Classification Steereing Committee, Americal Sleep Disordes Association, 1990):
A. Disom nije
a. Suštinski poremećaji sna.
Psihofiziološka insomnija, mispercepcija stanja sna, idiopatska insomnija, sindrom obstruktivne apneje sna, sindrom centralne apneje sna, sindrom centralne alveolarne hipoventilacije, poremećaj periodičnog kretanja udova, sindrom nemirne noge i svojstveni poremećaj sna NOS.
b. Sporedni poremećaji sna
Neadekvatna higijena sna, poremećaj sna zbog okoline, visinska insomnija, poremećaj prilagođavanju sna, sindrom nedovoljnog sna, poremećaj postavljanja granice snu, poremećaj povezan sa padanjem u san, sindrom noćnog jedenja (pijenja), poremećaj sna zavisan od hipnoze, poremećaj sna zavisan od stimulansa, poremećaj sna zavisan od alkohola, poremećaj sna izazvan toksinom i sporedni poremećaj sna NOS.
c. Poremećaji sna povezani sa dnevnim ritmom
Sindrom promene vremenskih zona (džet leg), poremećaj sna povezan sa radnom smenom, nepravilna shema san-budnost, sindrom odlaganja faze sna, sindrom napredovanja faze sna, poremećaj sna-budnosti van 24-sata i poremećaji sna povezani sa dnevnim ritmom NOS.
B. Parasomnije
a. Poremećaji nadražaja
Konfuzioni nadražaji, hodanje u snu i teror sna.
b. Prolazni poremećaji san-budnost
Poremećaj ritmičkog kretanja, početci sna, govor u snu i noćni grčevi u nogama.
C. Poremećaji sna povezani sa medicinskim/ psihijatrijskim oboljenjima
a. Povezani sa mentalnim oboljenjima:
Psihoze, poremećaji raspoloženja, oboljenje anksioznosti, oboljenje panike i alkoholizam.
b. Povezani sa neurološkim oboljenjima
Cerebralna degenerativna oboljenja, demencija, parkinsonizam, fatalna porodična insomnija, epilepsija povezana sa snom, električni status epilepticus sna i glavobolje povezane sa snom.
c. Povezani sa drugim medicinskim oboljenjima
Spavaća bolest, noćna kardijačna ishemija, hronična opstruktivna pulmonarna bolest, astma povezana sa spavanjem, gastro-ezofagealni refluks povezan sa spavanjem, bolest peptičkog čira, sindrom fibrozitisa, osteoartritis, reumatoidni artritis, fibromijalgija i posle hirurgije.
Efekti uskraćivanja sna su više od pospanosti preko dana. Hronični insomnijaci pokazuju povećane nivoe stresova, anskioznost, depresiju i medicinske bolesti (National Institute of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, "Insomnia Facts Sheet", oktobar 1995). Preliminarni rezultati ukazuju da poremećaj sna, koji izaziva snačajan gubitak sna, može da doprinese povećanoj osetljivosti na infekcije usled imunosupresije, kardiovaskularnih komplikacija, kao što je hipertenzija, srčane aritmije, moždanog udara i infarkta miokarda, poremećene tolerancije glukoze, povećane gojaznosti i metaboličkog sindroma. Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za sprečavanje ili ublažavanje ovih komplikacija, poboljšavanjem kvaliteta sna.
Najčešća klasa medikacija za većinu poremećaja sna su benzodiazepini, ali štetan profil efekta benzodiazepina obuhvata sedaciju preko dana, smanjenu motornu koordinaciju i kognitivne neusaglašenosti. Pored toga, konferencija koja je održana u National Institutes of Health Consensus, po pitanju pilula za spavanje i nesanice, iz 1984., dala je uputstva za obeshrabrivanje upotrebe ovakvih sedativnih hipnotika, duže od 4-6 nedelja, zbog bojazni koja potiče od zloupotrebe, zavisnosti, insomnije usled odvikavanja i odbijanja. Prema tome, poželjno je imati farmakološki agens za tretman insomnije koji je efikasniji i/ili ima manje sporednih efekata, nego ovi koji se danas koriste. Pored toga, benzodiazepini se koriste za uspavljivanje, ali imaju mali ili nikakav efekat na održavanje sna, učvršćenje sna ili lagano padanje u san. Stoga, poremećaji održavanja sna se danas ne tretiraju dobro.
Klinička ispitivanja sa agensima sličnog mehanizma delovanja, kao što su jedinjenja iz ovog pronalaska, pokazala su značajno poboljšanje objektivnih i subjektivnih parametara sna, kod normalnih, zdravih volontera, kao i kod pacijenata sa poremećajima sna i poremećajima raspoloženja (Sharplev A.L. et al., "Slow Wave Sleep in Humans Role of 5HT2ai 5HT2CReceptors", uNeurvpharmacology,1994, 33(3/4), 467-71; VVinokur A. et al., "Acute Effects of Mirtazapine on Sleep Continuitv and Sleep Architecture in Depressed Patients: A Pilot Study",Soc. of Biol. Psych.,2000, 48, 75-78; i Landolt H.P. et al., "Serotonin-2 Receptors and Human Sleep: Effect of Selective Antagonist on EEG Power Spectra", uNeuropsychopharmacoiogy,1999, 21(3), 455-66).
Za neke poremećaje sna se ponekad nalazi da su povezani sa nekim drugim stanjima, a ta stanja se mogu tretirati sa jedinjenjima Formule (I). Na primer, ali bez ograničavanja, pacijenti koji pate od poremećaja raspoloženja, tipično pate i od poremećaja sna, a mogu se tretirati jedinjenjima Formule (I). Kada se ima jedan farmakološki agens koji tretira dva ili više postojećih ili potencijalnih stanja, kao što su doze iz ovog pronalaska, mnogo su efikasniji u odnosu na troškove, i vode boljoj naklonosti i manje sporenih efekata, nego uzimanje dva ili više agenasa.
Predmet ovog pronalaska je davanje terapeutskog agensa za upotrebu u tretiraju poremećaja sna. Sledeći predmet ovog pronalaska je davanje farmaceutskog agensa koji može biti koristan za tretiranje dva ili više stanja, gde je jedno od tih stanja poremećaj sna. Jedinjenja iz ovog pronalaska, koja su ovde opisana, mogu se koristiti sama ili u kombinaciji sa blagim izazivačem sna (tj. antihistaminom).
Arhitektura sna:
San se sastoji od dva fiziološka stanja: san kada se oči ne pomeraju brzo (NREM, od engl. non rapid eye movement) i san kada se oči pomeraju brzo (REM, od engl. rapid eye movement). NREM san se sastoji od četiri faze, od kojih svaku karakteriše progresivno sporija shema moždanih talasa, pri čemu sporija shema ukazuje na dublji san. Tako zvani delta san, 3. i 4. faza NREM, je najdublji i vrsta sna koja najviše osvežava. Mnogi pacijenti sa poremećajem sna nisu u stanju da adekvatno dostignu san oporavka u 3. i 4. fazi. Kliničkom terminologijom, shema sna pacijenta se opisuje kao fragmentarna, što znači da pacijent provodi mnogo vremena u smenjivanju 1. i 2. faze (polu-budnost), pa su budni i vrlo malo vremena su u dubokom snu. Kako se ovde koristi, naziv "fragmentarna arhitektura sna" označava pojedinca, kao što je pacijent sa poremećajem sna, koji provodi većinu vremena sna u NREM fazama 1 i 2, lakšim periodima sna, iz koga se pojedinac može lako prevesti u budno stanje ograničenim spoljašnjim stimulansima. Kao rezultat, pojedinac kruži kroz česte kratke periode lakog sna, prekidane čestim buđenjem tokom perioda sna. Mnoge poremećaje sna karakteriše fragmentarna arhitektura sna. Na primer, mnogi stariji pacijenti koji se žale na san, imaju teškoće u postizanju dužih perioda dubokog sna koji oporavlja (NREM, faze 3 i 4), a umesto toga provode većinu vremena sna u NREM fazama sna 1 i 2.
Nasuprot fragmentarnoj arhitekturi sna, kako se ovde koristi naziv "konsolidacija sna", označava stanje u kome su vreme perioda NREM sna, a naročito faze 3 i 4, i dužina tih perioda sna, produženi, dok su broj i dužina perioda budnosti smanjeni. U suštini arhitektura poremećaja sna kod pacijenta je konsolidovana u stanju sna, sa produženim periodima sna, i redim buđenjima tokom noći, pa se više vremena provede u snu sporih talasa (faze 3 i 4), i sa manje oscilacija sna u fazama 1 i 2. Jedinjenja iz ovog pronalaska, kako su opisana, su efikasna za konsolidaciju sheme sna, tako da pacijent sa prethodno fragmentamim snom, sada može da dostigne oporavljujuću fazu delta-talasa sna u dužim i konzistentnijim periodima vremena.
Kada san pelazi iz 1. faze u kasnije faze, puls i krvi pritisak opadaju, brzina metabolizma i potrošnja glukoze opadaju, a mišići se relaksiraju. U normalnoj arhitekturi sna, NREM san čini oko 75% ukupnog vremena sna; 1. faza čini 5-10% od ukupnog vremena sna, 2. faza oko 45-50%, 3. faza približno 12% i 4. faza 13-15%. Oko 90 min, posle pada u san, NREM san vodi u prvu noćnu epizodu REM sna. REM čini oko 25% ukupnog vremena sna. Nasuprot NREM snu, REM san karakteriše visok puls, znojenje i krvi pritisak, kao i druge fiziološke sheme slične onima koje se vide u aktivnom budnom stanju. Dakle, REM san je poznat takođe i kao "paradoksalni san". Padanje u san se događa za vreme NREM sna, i treba nu 10-20 min kod zdravih mladih ljudi. Četiri faze NREM sna i REM faza formiraju jedan kompletan ciklus sna, koji se ponavlja tokom trajanja sna, obično četiri do pet puta.Ciklična priroda sna je regularna i pouzdana; REM period se dešava ukupno oko 90 min tokom noći. Međutim, prvi REM period teži da bude najkraći, često traje manje od 10 min, dok kasniji REM periodi mogu trajati i do 40 min. Starenjem, vreme između odmaranja i pada u san se povećava, a ukupan iznos noćnog sna se smanjuje, zbog pramena u arhitekturi sna, koja šteti održavanju i kvalitetu sna. Smanjuju se i NREM (naročito 3. i 4. faza) i REM san. Međutim, 1. faza NREM sna, koja je najlaganiji san, raste sa starošću.
Kao što je ovde diskutovano, jedinjenja iz ovog pronalaska imaju takođe sposobnost da povećavaju delta snagu (videti Sliku 28). Kako se ovde koristi, naziv "delta snaga", označava meru trajanja EEG aktivnosti u opsegu od 0,5 do 3,5 Hz, tokom NREM sna, i smatra se da to može biti mera dubljeg, okrepljujućeg sna. Predpostavljeno je da delta snaga predstavlja meru teorijskog procesa koji se naziva Proces S, i misli se da je inverzno povezan sa količinom sna kod pojedinca tokom datog perioda sna. San se kontroliše homeostatskim mehanizmima; stoga, ukoliko neko manje spava, veća je želja za snom. Smatra se da se Proces S izgrađuje tokom budnog perioda i da se najefikasnije prazni tokom sna delta snage. Delta snaga je mera veličine Procesa S pre perioda sna. Što duže neko ostaje budan, veći je Proces S, ili želja za snom, pa je stoga i veća delta snaga tokom NREM sna. Međutim, pojedinici sa poremećajima sna imaju teškoće da dostignu i održavaju san delta talasa, pa stoga imaju veliku akumulaciju procesa S, sa ograničenom sposobnošću da isprazne ovo što se akumuliralo tokom sna. Inverzni agonisti 5-HT2A, koji su predklinički testirani i klinički imitiraju efekt lišavanja sna od delta snage, ukazujući da su subjekti sa poremećajem sna, tretirani sa inverznim agonistom 5-HT2a, u stanju da dostignu dublji, okrepljujući san. Isti efekti nisu opaženi sa farmakoterapijama koje su danas na tržištu. Pored toga farmakoterapije za san koje su danas na tržištu, imaju sporedne fekte.kao što su efekti mamurluka,a pored toga povezani su sa receptorom GABA. Inverzni agonist 5-HT2Ane cilja na receptor GABA, pa ne brinu ti sporedni efekti.
Subjektivno i objektivno određivanje poremećaja sna
Postoje brojni načini da se odredi da li su početak, trajanje i kvalitet sna (npr. ne-okrepljujući ili okrepljujući san) oštećeni ili poboljšani. Jedan metoda je subjektivno određivanje samih pacijenata, npr. da li se osećaju pospano ili odmorno posle buđenja. Druge metode su posmatranje pacijenta od strane drugih tokom sna, npr. koliko dugo treba pacijentu da padne u san, koliko puta se pacijent budi tokom noći, koliko je pacijent nemiran tokom sna, itd. Druga metoda je objektivno merenje faza sna, kolišćenjem polisomnografije.
Polisomnografija je monitoring više elektrofizioloških parametara tokom sna, a obično obuhvata merenje aktivnost EEG, elektrokulografske aktivnosti i elektromiografske aktivnosti, kao i druga merenja. Ovi rezultati, zajedno sa opažanjima, mogu da mere ne samo latentnost sna (koliko vremena treba da se padne u san), već takođe kontinuitet (ukupna tavnoteža sna i budnosti) i konsolidaciju sna (procent vremena spavanja provedenog u delta-talasu ili okrepljućeg sna), što može biti indikacija kvaliteta sna.
Postoji pet različitih faza sna, koje se mogu meriti polisomniografijom: san sa brzim pokretanjem očiju (REM), i četiri faze sna bez brzog pokretanja očiju (NREM) (faze 1, 2, 3 i 4). Faza 1 NREM je prelaz iz budnosti u san, i kod zdarvih odraslih osoba uzima oko 5% vremena provedenog u spavanju. Faza 2 NREM sna, koju karakterišu specifični EEG talasi (sleep spindles (talasi frekvencije 14 Hz) i K kopleksi), uzima oko 50% vremena provedenog u spavanju. Faze 3 i 4 NREM sna (poznate takođe kolektivno kao san sporih talasa i san delta talasa) su najdublji nivoi sna i uzimaju oko 10-20% vremena spavanja. REM san, tokom koga se dešava većina slikovitih snova, uzima oko 20-25% ukupnog sna.
Ove faze imaju karakterističnu vremensku organizaciju tokom noći. NREM faze 3 i 4 teže da se dešavaju tokom prve trećine do polovine noći, i rastu po trajanju kao odgovor na gubitak sna. REM san se dešava ciklično tokom noći, naizmenićno sa NREM snom, svakih oko 80-100 min. Trajanje perioda REM sna raste idući prema jutru. Ljudski san takođe karakteristično varira tokom trajanja života. Posle relativne stabilnosti, sa velikim iznosom sna sporih talasa u detinjstvu i ranoj adolescenciji, kontinuitet i dubina sna se pogoršava tokom odraslog perioda. Ovo pogoršanje se odražava kroz povećanje budnosti i 1. faze sna, a smanjenje 3. i 4. faze sna.
Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti korisna pri tretmanu poremećaja sna koje karakteriše povećana pospanost tokom dana, kao što je narkolepsija. Inverzni agonisti receptora serotonina 5-HT2Apoboljšavaju kvalitet sna tokom noći, a to može da smanji povećanu pospanost tokom dana.
Perma tome, sledeći aspekt ovog pronalaska se odnosi na terapeutsku upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska u tretmanu poremećaja sna. Jedinjenja iz ovog pronalaska su snažni inverzni agonisti receptora serotonina 5-HT2Ai efikasni su u tretmanu poremećaja sna, promovišući jedan ili više od sledećih faktora: smanjenje latentnog perioda padanja u san (mera indukcije sna), smanjenje broja noćnih buđenja, produženje trajanja vemena u snu delta-talasa (mera postizanja kvaliteta sna i konsolidacije sna), bez uticanja na REM san. Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska su efikasna ili kao monoterapija ili u kombinaciji sa agensima za padanje u san, kao što su, ali bez ograničavanja, antihistamini.
6 . Patologije povezane sa dijabetesom
Mada je hiperglikemija glavni uzrok patogeneze komplikacija od dijabetesa, kao što su dijabetska periferna neuropatija (DPN), dijabetska nefropatija (DN) i dijabetska retinopatija (DR), povišene koncentracije serotonina u plazmi kod dijabetskih pacijenata, takođe su implicirane u igranju neke uloge u napredovanju bolesti (Pietraszek, M.H. et al.,Trombosis Res.,1992, 66(6), 865-74; i Andrzejewska-Buczko J. et al.,Klin. Oczna.,1996, 98(2), 101-4). Smatra se da serotonin igra ulogu u vazospazmu i povišenoj sposobnosti trombocita da se agregiraju. Poboljšanje mikrovaskulamog protoka krvi je u stanju da bude od koristi kod dijabetskih komplikacija.
Skorašnje ispitivanje koje su obavili Cameron i Cotter, uNaunyn Schmiedenerges Are Pharmacol,2003, 367(6). 607-14, koristilo je kao antagonist 5-HT2aekspeimentalni lek AT-1015 i druge nespecifične antagoniste 5-HT2A, uključujući ritanserin i sarpogrelate. U ovim ispitivanjima je nađeno da su sva tri leka bila u stanju da proizvedu primetnu korekciju (82,6-99,7%) od 19,8% deficitarne šijatičke motorne provodljivosti kod dijabetskih pacova. Slično, smanjenja od 44,7% i 14,9% u šijatičkom endoneurijalnom protoku krvi i brzini senzorne provodljivosti u safeni, bila su potpuno povraćena.
U odvojenom patentnom ispitivanju, vrednovan je sarogrelate u prevenciji razvoja ili napredovanja dijabetske neuropatije (Takahashi, T. et al.,Diabetes Res Clin Pract,2002, 58(2), 123-9. U pokušaju 24 mesečnog tretmana, sarpogrelate je značajno smanjio nivo izlučenog urinamog albumina.
7. Glaukom
Površinsko okularno ordiniranje antagonista receptora 5-HT2, dovelo je do smanjenja intraokulamog pritiska (IOP) kod majmuna (Chang et al.,J. Ocul. Pharmacol.1985, 1, 137-147) i humanih bića (Mastropasqua et al.,Acta Ophtalmol. Scand. Suppl.,1997, 224, 24-25), što ukazuje na korist od jedinjenja sličnih inverznim agonistima 5-HT2Au tretmanu okularne hipertenzije, povezane sa glaukomom. Antagonisti receptora 5-HT2, ketanserin (Mastropasqua, v. gore) i sarpogrelate (Takenaka et al.,Investig. Ophtalmol. Vis. Sci.,1995, 36, S734) pokazano je da signifikantno snižavaju IOP kod pacijenata sa glaukomom.
Reprezentativni postupci ovog pronalaska
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za modulisanje aktivnosti receptora serotonina 5-HT2A, dovođenjem u kontakt tog receptora sa jedinjenjem u skladu sa bilo kojom od realizacija opisanih ovde, ili sa farmaceutskim preparatom.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman agregacije trombocita kod pojedinca, koji se sastoje od ordiniranja pomenutom pojedincu, kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmaceutskog preparata.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman indikacije koja se bira iz grupe koju čine bolest koronarne arterije, infarkt miokarda, prolazni ishemijski napad, angina pektoris, moždani udar i atrijalna fibrilacija kod pojedinca, koji se sastoje od ordiniranja pomenutom pojedincu, kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmaceutskog preparata.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman smanjenja rizika od stvaranja krvnih ugrušaka kod hirurgije angioplastike ili koronarnog bajpasa, kod pojedinca, koji se sastoje od ordiniranja pomenutom pojedincu, kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmaceutskog preparata.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman smanjenja rizika od stvaranja krvnih ugrušaka kod pojedinca, koji pati od atrijalne fibrilacije, koji se sastoje od ordiniranja pomenutom pojedincu, kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmaceutskog preparata.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman astme kod pojedinca, koji se sastoje od ordiniranja pomenutom pojedincu, kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmaceutskog preparata.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman simptoma astme kod pojedinca, koji se sastoje od ordiniranja pomenutom pojedincu, kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmaceutskog preparata.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman nemira ili njegovih simptoma kod pojedinca, koji se sastoje od ordiniranja pomenutom pojedincu, kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmaceutskog preparata. U nekim realizacijama pojedinac je spoznajno nedirnuti stariji pojedinac.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman nemira ili njegovih simptoma kod pojedinca koji pati od demencije, koji se sastoje od ordiniranja pomenutom pojedincu, kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmaceutskog preparata. U nekim slučajevima demencija je usled degenerativne bolesti nervnog sistema. U nekim realizacijama demencija je Alzheimer-ova bolest, Lewy Body, Parkinsonova bolest ili Huntington-ova bolest. U nekim slučajevima demencija je usled bolesti koja napada krvne sudove. U nekim slučajevima demencija je usled moždanog udara ili demencija posle više infarkta.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman pojedinca koji pati od najmanje jedne od indikacija koje se biraju iz grupe koju čine bihejvioralni poremećaj, psihoza izazvana lekom, ekscitativna psihoza, Gilles de la Tourette-ov sindrom, manično oboljenje, organska ili NOS psihoza, psihotičko oboljenje, psihoza, akutna šizofrenija, hronična šizofrenija i NOS šizofrenija, koji se sastoje od ordiniranja pomenutom pojedincu, kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine antagonista receptora dopamina D2 i jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmaceutskog preparata. U nekim realizacijama antagonist receptora dopamina D2 je Haloperidol.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman pojedinca sa infantilnim autizmom, Huntington-ovom drhtavicom ili mučninom i povraćanjem od hemoterapije ili hemoterapeutskih antitela, koji se sastoje od ordiniranja pomenutom pojedincu, kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine antagonista receptora dopamina D2 i jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmaceutskog preparata. U nekim realizacijama antagonist receptora dopamina D2 je Haloperidol.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman šizofrenije kod pojedinca, koji se sastoje od ordiniranja pomenutom pojedincu, kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine antagonista receptora dopamina D2 i jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmaceutskog preparata. U nekim realizacijama antagonist receptora dopamina D2 je Haloperidol.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman ublažavanja negativnih simptoma šizofrenije, izazvanih ordiniranjem Haloperidola, kod pojedinca koji pati od šizofrenije, koji se sastoje od ordiniranja pomenutom pojedincu, kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmaceutskog preparata. U nekim realizacijama haloperidol i ovo jedinjenje ili farmaceutski preparat se ordiniraju u razdvojenim oblicima za doziranje. U nekim realizacijama Haloperidol i jedinjenje ili farmaceutski preparat se ordiniraju i jednom obliku za doziranje.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman poremećaja sna kod pojedinca, koji se sastoje od ordiniranja pomenutom pojedincu, kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmaceutskog preparata.
U nekim realizacijama poremećaj sna je disomnija. U nekim realizacijama disomnija se bira iz grupe koju čine psihofiziološka insomnija, mispercepcija stanja sna, idiopatska insomnija, sindrom opstruktivne apneje sna, sindrom centralne apneje sna, sindrom centralne alveolarne hipoventilacije, poremećaj periodičnog kretanja udova, sindrom nemirne noge, neadekvatna higijena sna, uticaj okoline na poremećaj sna, visinska insomnija, poremećaj podešavanja sna, sindrom nedovoljnog sna, poremećaj postavljanja granice snu, poremećaj povezan sa uspavljivanjem, sindrom noćnog jedenja ili pijenja, poremećaj hipnotički zavisnog sna, poremećaj sna zavisan od stimulansa, poremećaj sna zavisan od alkohola, poremećaj sna izazvan toksinom, sindrom promene vremenske zone (džet leg), poremećaj sna usled radne smene, neregularna shema san-budnost, sindrom odlaganja faze sna, sindrom napredovanja faze sna i poremećaj san-budnost koji nije 24-satni.
U nekim realizacijama poremećaj sna je parasomnija. U nekim realizacijama parasomnija se bira iz grupe koju čine konfuzioni nadražaji, hodanje u snu i teror u snu, poremećaj ritmičkog kretanja, počeci sna, govor u snu i noćni grčevi u nogama. U nekim realizacijama poremećaj sna karakteriše povećana pospanost tokom dana, kao što je narkolepsija.
U nekim realizacijama poremećaj sna je povezan sa medicinskim ili psihičkim oboljenjima. U nekim realizacijama medicinsko ili psihijatrijsko oboljenje se bira iz grupe koju čine psihoza, poremećaji raspoloženja, poremećaji anksioznosti, poremećaji panike, alkoholizam, cerebralni degenerativni poremećaji, demencija, parkinsonizam, fatalna porodična insomnija, epilepsija povezana sa snom, električni status epileptikus sna, glavobolje povezane sa snom, spavaća bolest, noćna srčana ishemija, hronična opstruktivna pulmonama bolest, astma povezana sa snom, san povezan sa gastroezofagealnim refluksom, bolest peptičkog čira, sindrom fibrozitisa, osteoartritis, reumatoidni artritis, fibromijalgija i poremećaj sna posle hirurgije.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman oboljenja povezanih sa dijabetesom kod pojedinca, koji se sastoje od ordiniranja pomenutom pojedincu, kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija opisanih ovde ili farmaceutskog preparata.
U nekim realizacijama oboljenje povezano sa dijabetesom je dijabetska periferna neuropatija.
U nekim realizacijama oboljenje povezano sa dijabetesom je dijabetska nefropatija.
U nekim realizacijama oboljenje povezano sa dijabetesom je dijabetska retinopatija.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za profilaksu ili tretman glaukoma ili drugih bolesti oka sa abnormalnim intraokulamim pritiskom.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata postupke za dobijanje preparata, koji se sastoji od mešanja jedinjenja prema bilo kojoj realizaciji opisanoj ovde i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Jedan aspekt ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi u profilaksi ili tretmanu oboljenja posredovanog sa 5-HT2A.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2A, gde je to oboljenje agregacja trombocita.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2a, gde se to oboljenje bira iz grupe koju čine bolest koronarne arterije, infarkt miokarda, prolazni ishemički napad, angina pektoris, moždani udar i atrijalna fibrilacija.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2a, gde je to oboljenje stvaranje krvnih ugrušaka kod hirurgije angioplastike ili koronarnog bajpasa kod pojedinca.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2A, gde je to oboljenje stvaranje krvnih ugrušaka kod pojedinca koji pati od atrijalne fibrilacije.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2A, gde je to oboljenje astma.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2A, gde to oboljenje čine simptomi astme.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-
HT2a, gde je to oboljenje nemir i njegovi simptomi kod pojedinca. U nekim realizacijama ovaj pojedinac je spoznajno nedirnuta starija osoba.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2a, gde je to oboljenje nemir i njegovi simptomi kod pojedinca koji pati od demencije. U nekim slučajevima demencija je usled degenerativne bolesti nervnog sistema. U nekim realizacijama demencija je Alzheimer-ova bolet, Levy Body, Parkinson-ova bolest ili Huntington-ova bolest. U nekim realizacijama demencija je usled boesti koje napadaju krvne sudove. U nekim realizacijama demencija je usled moždanog udara ili demencija posle više infarkta.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2a, koji sadrži još antagonist receptora dopamina D2, gde se to oboljenje bira iz grupe koju čine bihejvioralni poremećaj, psihoza izazvana lekom, ekscitativna psihoza, Gilles de la Tourette-ov sindrom, manično oboljenje , organska ili NOS psihoza, psihotički poremećaj, psihoza, akutna šizofrenija, hronična šizofrenija i NOS šizofrenija. U nekim realizacijama antagonist receptora dopamina D2 je Haloperidol.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2A, koji sadrži još antagonist receptora dopamina D2, gde se to oboljenje bira iz grupe koju čine infantilni autizam, Huntington-ova drhtavica ili mučnina i povraćanje od hemoterapije ili hemoterapeutskih antitela. U nekim realizacijama antagonist receptora dopamina D2 je Haloperidol.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2A, koji sadrži još antagonist receptora dopamina D2, gde je to oboljenje šizofrenija. U nekim realizacijama antagonist receptora dopamina D2 je Haloperidol.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2A, koji sadrži još antagonist receptora dopamina D2, gde to oboljenje predstavljaju negativni simptomi šizofrenije, izazvani ordiniranjem Haloperidola.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2a, gde se Haloperidol i to jedinjenje ili farmaceutski preparat ordiniraju u razdvojenim oblicima za doziranje.
Jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2A, gde se Haloperidol i to jedinjenje ili farmaceutski preparat ordiniraju u jednom obliku za doziranje.
Jedan aspekt ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa bilo kojom realizacijom opisanom ovde, za upotrebu u postupku za tretman humanog ili animalnog tela, terapijom.
Jedan aspekt ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa bilo kojom realizacijom opisanom ovde, za upotrebu u postupku za profilaksu ili tretman oboljenja posredovanog sa 5-HT2A, opisanih ovde, u humanom ili animalnom telu, terapijom.
Jedan aspekt ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa bilo kojom realizacijom opisanom ovde, za upotrebu u postupku za profilaksu ili tretman poremećaja sna, kako su opisani ovde, u humanom ili animalnom telu, terapijom.
Jedan aspekt ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa bilo kojom realizacijom opisanom ovde, za upotrebu u postupku za profilaksu ili tretman agregacije trombocita u humanom ili animalnom telu, terapijom.
Farmaceutski preparati
Sledeći aspekt ovog pronalaska odnosi se na farmaceutske preparate koji sadrže jedno ili više jedinjenja opisanih ovde, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Neke realizacije se odnose na farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Neke realizacije ovog pronalaska obuhvataju postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata, mešanjem najmanje jednog jedinjenja u skladu sa bilo kojom realizacijom jedinjenja opisanom ovde i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Formualcije se mogu dobiti bilo kojom pogodnom metodom, tipčno uniformnim mešanjem aktivnog(ih) jedinjenja sa tečnostima ili fino usitnjemim čvrstim nosačima, ili sa oboje, u traženim proporcijama, a zatim ako je potrebno, formiranjem dobijene smeše u željeni oblik.
Konvencionalni dodaci, kao što su agensi za vezivanje, punioci, prihvatljivi agensi za kvašenje, lubrikanti za tabletiranje i dezintegranti, mogu da se koriste u
tabletama i kapsulama za oralno ordiniranje. Tečni preparati za oralno ordiniranje mogu biti u obliku rastvora, emulzija u vodi ili ulju, suspenzija i sirupa. Alternativno, oralni preparati mogu biti u obliku suvog praha, koji se može rekonstituisati sa vodom ili nekim drugim pogodnim tečnim nosačem, pred upotrebu. Dodatni aditivi, kao što su agensi za supsnedovanje i emulgovanje, nevodeni tečni nosači (uključujući jestiva ulja), prezervativi i arome i materije za bojenje, mogu se dodati u ove tečne preparate. Parenteralni oblici za doziranje se mogu dobiti rastvaranjem jedinjenja iz ovog pronalaska u pogodnom tečnom nosaču, pa sterilisati filtriranjem rastvora pre punjenja i zaptivanja u odgovarajuće fiole ili ampule. Ovo je samo nekoliko primera od mnogih odgovarajućih metoda, dobro poznatih u stanju tehnike, za dobijanje oblika za doziranje.
Jedinjenje iz ovog pronalaska se može formulisati u farmaceutske preparate korišćenjem tehnika koje su dobro poznate verziranima u stanje tehnike. Pogodni farmaceutski prihvatljvi nosači, izvan onih koji su ovde pomenuti, su poznati u stanju tehnike, na primer, videti "Remington, The Science and Practice od Phanmacv" 20. izdanje, 2000, Lippincott VVilliams & VVilkins (uednici: Gennaro A.R. et al.).
lako je moguće da se za upotrebu u profilaksi ili tretmanu jedinjenja iz ovog pronalaska, u alternativnoj upotebi, ordiniraju kao sirov ili čist materijal, ipak je poželjno da se jedinjenje ili aktivni sastojak daje kao farmaceutska formulacija ili preparat, koji još sadrži i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak daje još farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska i njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili derivat, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili profilaktičkih sastojaka. Nosač(i) morarj'u) biti "prihvatljivi", u smislu da su kompatibilni sa ostalim sastojcima formulacije i da nisu preterano štetni za primaoca.
Farmaceutske formulacije su one koje su pogodne za oralno, rektalno, nazalno, površinsko (uključujući bukalno i sublingvalno), vaginalno ili parenteralno (uključujući intramuskularno, subkutano i intravenozno) ordiniranje, ili u obliku pogodnom za ordiniranje inhalacijom, insuflacijom ili preko transdermalnih flastera. Transdermalni flasteri odaju lek kontrolisanom brzinom, davanjem leka u obliku za absorpciju na efikasan način, uz minimalnu razgradnju leka. Tipično, transdermalni flasteri se satoje od nepropustljivog zadnjeg sloja, jednog adheziva osetljivog na pritisak i uklonjivog zaštitnog sloja sa oblogom za oslobađanje. Onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike shvata i procenjuje tehniku koja odgovara za proizvodnju željenog, efikasnog transdermalnog flastera, u skladu sa potrebama stručnjaka.
Jedinjenja iz ovog pronalaska, zajedno sa adjuvantom, nosačem i razblaživačem, mogu se preneti u farmaceutske formulacije i njihove jedinične doze, pa se u tom obliku mogu koristi u čvrstoj varijanti, kao tablete ili punjene kapsule, ili u tečnoj varijanti kao rastvori, suspenzije, emulzije, eliksiri, gelovi, kapsule punjene ovima, sve za oralnu upotrebu, zatim u obliku supozitorija za rektalno ordiniranje, ili u obliku sterilnih injektibilnih rastvora za parenetralnu (uklučujući subkutanu) upotrebu. Ovi farmaceutski preparati i njihovi oblici za doziranje mogu sadržati konvencionalne sastojke u konvencionalnim proporcijama, sa ili bez dodatih aktivnih jedinjenja ili komponenti, a ovi jedinični oblici za doziranje mogu sadržati pogodnu efikasnu količinu aktivnog sastojka, zajedno sa namenjenim opsegom dnevne doze koja treba da se koristi.
Za oralno ordiniranje farmaceutski preparat može biti u obliku, na primer, tablete, kapsule, suspenzije ili tečnosti. Poželjno je da se farmaceutski preparat pravi u obliku jedinične doze koja sadrži određenu količinu aktivnog sastojka. Primeri takvih jediničnih doza su kapsule, tablete, prahovi, granule ili suspenzije, sa konvencionalnim aditivima, kao što su laktoza, manitol, kukuruzni škrob ili škrob iz krompiora; sa vezivima, kao što su kristalna celuloza, derivati celuloze, akacija, kukuruzni škrob ili želatin; sa dezintegrantima, kao što su kukuruzni škrob, škrob iz krompira ili natrijum-karboksmetilceluloza; i sa lubrikantima, kao što su talk ili magnezijum-stearat. Aktivni sastojak se može ordinirati injekcijom, kao preparat gde se, na primer, može koristiti slani rastvor, dekstroza ili voda, kao pogodan farmaceutski prihvatljiv nosač.
Jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njihovi solvati ili fiziološki funkcionalni derivati, mogu se koristiti kao aktivni sastojci u farmaceutskim preparatima, specifično kao modulatori receptora 5-HT2A Pod nazivom "aktivni sastojak", definisanim u kontekstu "farmaceutskog preparata", označavaće se komponenta farmaceutskog preparata koja obezbeđuje primarni farmakološki efekat, nasuprot "neaktivnom sastojku", koji se obično prepoznaje po tome što ne pruža farmaceutsku korist.
Kada se koriste jedinjenja iz ovog pronalaska, doza može da varira unutar širokih granica, i obično je poznata lekaru, a prilagođava se individualnim uslovima u svakom pojedinačnom slučaju. Ona zavisi, na primer, od prirode i ozbiljnosti bolesti koja treba da se tretira, od uslova pacijenta, od jedinjenja koje se koristi, ili da li je stanje bolesti koja se tretira akutno ili hronično, ili da li se sprovodi profilaksa, ili da li se još i druga aktivna jedinjenja ordiniraju pored jedinjenja iz ovog pronalaska. Reprezentativne doze iz ovog pronalaska su, ali bez ograničavanja, od 0,001 mg do oko 5000 mg, od 0,001 mg do oko 2500 mg, od 0,001 mg do oko 1000 mg, od 0,001 mg do oko 500 mg, od 0,001 mg do oko 250 mg, od oko 0,001 mg do oko 100 mg, od oko 0,001 mg do oko 50 mg i od oko 0,001 mg do oko 25 mg. Tokom dana može se ordinirati više doza, naročito kada potreba zahteva relativno velike količine, na primer 2, 3 ili 4 doze. Zavisno od pojedinca i kako lekar ili negovatelj smatra odgovarajućim može biti potrebno da se odstupi nagore ili nadole od ovde opisanih doza.
Količina aktivnog sastojka, ili njegove aktivne soli ili derivata, potrebna za upotrebu u tretmanu, variraće ne samo sa određenom odabranom solju, već i sa putem ordiniranja, prirodom stanja koje se tretira i starošću i stanjem pacijenta, a to je konačno u okviru diskrecije vodećeg lekara ili kliničkog osoblja. Obično, onaj ko je verziran u stanje tehnike zna kako da ekstrapolišein vivopodatke koji su dobijeni na model sistemu, tipično animalnom modelu, na drugi, kao što je humani. U nekim okolnostima, ove ekstrapolacije su samo bazirane na masi animalnog modela, u poređenju sa drugim, kao što je sisar, poželjno humano biće, međutim, češće ove ekstrapolacije nisu jednostavno bazirane na masi, nego obuhvataju i razne faktore. Reprezentativni faktori su vrsta, starost, masa, pol, ishrana i medicinsko stanje pacijenta, ozbiljnost bolesti, put ordiniranja, farmakološka razmatranja, kao što su aktivnost, efikasnost, farmakokinetički i toksički profil određenog jedinjenja koje se koristi, da li se koristi sistem za oslobađanje leka, ili da li je stanje bolesti koja se tretira akutno ili hronično ili se sprovodi profilaksa, ili da li se ordiniraju i druga aktivna jedinjenja pored jedinjenja iz ovog pronalaska, kao deo kombinacije lekova. Režimi doziranja za tretiranje stanja bolesti sa jedinjenjima i/ili preparatima iz ovog pronalaska, biraju se u skladu sa raznim faktorima koji su citirani gore. Tako, stvarni režim doziranja koji se koristi može široko da varira, pa stoga i da odstupa od poželjnog režima doziranja, a onaj ko je verziran u stanje tehnike shvata da doza i režim doziranja izvan ovih tipičnih opsega može da se testira, a po potrebi, može se koristiti i u postupcima iz ovog pronalaska.
Željena doza može pogodno da se predstavi jednom dozom ili podeljenim dozama, koje se ordiniraju u odgovarajućim intervalima, na primer, u 2, 3, 4 ili više sub-doza tokom dana. Ova sub-doza se sama može dalje deliti, npr. u brojna diskretna ovlaš raspoređena ordiniranja. Dnevna doza se može deliti, naročito kada se smatra potrebnim da se ordiniraju relativno velike količine, na primer u 2, 3 ili 4 delimična ordiniranja. Po potrebi, zavisno od individualnog ponašanja, može biti potrebno da se odstupi nagore ili nadole od dnevne doze koja je naznačena.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati u veoma različitim oralnim i parenteranim oblicima za doziranje. Onom ko je verziran u stanje tehnike je očigledno da sledeći oblici za doziranje mogu da sadrže kao aktivnu komponentu, ili jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja iz ovog pronalaska.
Za dobijanje farmaceutskih preparata od jedinjenja iz ovog pronalaska, izbor pogodnog farmaceutski prihvatljivog nosača može pasti ili na čvrst, tečan ili na njihovu smešu. Čvrst oblik preparata su prahovi, tablete, pilule, kaspule, kasete, supozitorije i granule koje se mogu dispergovati. Čvrst nosač može biti jedna ili više supstanci, koje mogu delovati takođe kao razblaživači, agensi za aromatizovanje, solubilizatori, lubrikanti, agensi za suspendovanje, veziva, prezervativi, agensi za dezintegraciju tableta ili materijal za kapsuliranje.
Kod prahova, nosač je fino usitnjena čvrsta supstanca, koja je u smeši sa fino usitnjenom aktivnom komponentom.
Kod tableta, aktivna komponenta je pomešana sa nosačem, za koji je neophodno da poseduje kapacitet vezivanja u pogodnim proporcijama, i da se kompaktira u željeni oblik i veličinu.
Prahovi i tablete mogu da sadrže različite procente aktivnog jedinjenja. Reprezentativna količina u prahu ili tableti može da čini od 0,5 do oko 90 % aktivnog jedinjenja; međutim, stručnjak zna kada je neophodno da količine budu izvan ovog opsega. Pogodni nosači za prahove i tablete su magnezijum-karbonat, magnezijum-stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, škrob, želatin, tragant, metilceluloza, natrijum-karboksimetilceluloza, vosak niske temperature topljenja, kakobuter i slično. Naziv "preparat" namera je da obuhvati formulacije aktivnog jedinjenja sa materijalom za kapsuliranje kao nosačem, dajući kapsulu u kojoj je aktivna komponenta, sa ili bez nosača, okružena nosačem koji povezan sa njom. Slično, uključene su kašete i pastile. Tablete, prahovi, kaspule, pilule, kašete i pastile se mogu koristiti kao čvrsti oblici, koji su pogodni za oralno ordiniranje.
Za dobijanje supozitorija, vosak niske temperature topljenja, kao što je smeša glicerida masnih kiselina ili kakaobuter, prvo se rastopi, pa se aktivna komponenta homogeno disperguje u njemu, napr mešanjem. rastopljena homogena smeša se presipa u kalupe pogodne veličine, ostavi se da se ohladi da bi očvrsla.
Formulacije pogodne za vaginalno ordiniranje se mogu predstaviti pesarijama, tamponima, kremama, gelovima, pastama, penama ili sprejovima, koji pored aktivnog sastojka sadrže i nosače, za koje se u stanju tehnike zna da su pogodni.
Preparati u tečnom obliku su rastvori, suspenzije i emulzije, na primer, rastvori u vodi ili smeši voda-propilenglikol. Na primer, tečni parenteralni preparati za injekcije mogu se formulisati kao rastvori u polietilenglikolu u vodi. Injektibilni preparati, na primer, injektibilne suspenzijeu vodi ili ulju, mogu se formulisati u skladu sa poznatim stanjem tehnike, koristeći pogodne agense za dispergovanje ili vlaženje i agense za suspendovanje. Sterilan injektibilni preparat može takođe da bude rastvor ili suspenziia u netoksičnom, parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljive tečne nosače i rastvarače, koji se mogu koristiti, dolaze voda, Ringer-ov rastvor i izotonični rastvor natrijum-hlorida. Pored toga, kao rastvarač ili medijum za suspendovanje konvencionalno se koriste i sterilna, fiksirana ulja. U tu svrhu, se može koristiti bilo koje bezukusno fiksirano ulje, uključujući sintetske mono- i digliceride. Pored toga, upotrebu u preparatima za injekcije nalaze i masne kiseline, kao što je oleinska kiselina.
Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu se formulisati za parenteralno ordiniranje (npr. injekcijom, na primer kao bolus injekcija, ili kao kontinualna infuzija), a mogu se davati u obliku jedinične doze, u ampulama, prethodno napunjenim špricevima, infuzijama male zapremine ili u kontejnerima sa više doza, uz dodatak prezervativa. Ovi farmaceutski preparati mogu imati oblike, kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u ulju ili vodenim tečnim nosačina, a mogu sadržati agense za formulisanje, kao što su agensi za suspendovanje, stabilizovanje i/ili dispergovanje. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha, dobijenog aseptičkim izolovanjem sterilne čvrste supstance, ili liofllizacijom iz rastvora, za konstituisanje sa pogodnim tečnim nosačem, npr. sterilnom, apirogenom vodom, neposredno pred upotrebu.
Vodene formulacije pogodne za oralnu upotrebu mogu se dobiti rastvaranjem ili suspendovanjem aktivne komponene u vodi, sa viskoznim materijalom, kao što su prirodne ili sintetske gume, smole, metilceluloza, natrijum-karboksimetil-celuloz ili neki drugi dobro poznati, agensi za suspendovanje.
Takođe, obuhvaćeni su čvrsti oblici preparata koji su namenjeni konvertovanju, neposredno pred upotrebu, u tečni oblik preparata za oralno ordiniranje. Ovi tečni oblici su rastvori, suspenzije i emulzije. Ovi preparati mogu da sadrže, pored aktivne komponente, materije za bojenje, arome, stabilizatore, pufere, veštačke i prirodne zaslađivače, disperzante, zgušnjivače, agense za solubilizaciju i slično.
Za površinsko ordiniranje po epidermu, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, se mogu formulisati kao masti, kreme ili losioni, ili kao transdermalni flasteri.
Masti i kreme mogu, na primer, da se formulišu sa vodenom ili uljanom osnovom, uz dodatak pogodnih zgušnjivača i/ili agenasa za geliranje. Losioni se mogu formulisati u vodenoj ili uljanoj osnovi i obično sadrže takođe jedan ili više agenasa za emulgovanje, agenasa za stabilizovanje, agenasa za dispergovanje, agenasa za suspendovanje, agenasa za zgušnjavanje ili agenasa za bojenje.
Formulacije pogodne za površinsku formulaciju u ustima su hostije, koje sadrže aktivni agens u aromatizovanoj osnovi, obično saharozu i akaciju ili tragant, pastile, koje sadrže aktivni sastojak u inertnoj osnovi, kao što je želatin i glicerin, ili saharoza i akacija; i vodice za ispiranje usta, koje sadrže aktivni sastojak u pogodnom tečnom nosaču.
Rastvori ili suspenzije se nanose direktno u nosnu šupljinu konvencionalnim načinima, na primer, pomoću kapalice, pipete ili spreja. Formulacija se može dati u obliku jedne ili više doza. U poslednjem slučaju kapalice ili pipete, ovo može postići pacijent, ordiniranjem odgovarajuće unapred određene zapremine rastvora ili suspenzije. U slučaju spreja, ovo se postiže, na primer, pomoću odmerenog atomizera pumpe za raspršavanje.
Ordiniranje u respiratorni trakt se može takođe postići pomoću formulacije aerosola, u kojoj se aktivni sastojak nalazi u pakovanju pod pritiskom, sa pogodnim propelantom. Ukoliko se jedinjenja iz ovog pronalaska, ili farmaceutski preparati koji ih sadrže, ordiniraju kao aerosoli, na primer, nazalni aerosoli, ili inhalacijom, ovo se može obaviti korišćenjem, na primer, spreja, nebulizatora, pumpe nebulizatora, inhalacionog aparata, inhalatora sa odmeravanjem ili inhalatora suvog praha. Farmaceutski oblici za ordiniranje jedinjenja iz ovog pronalaska u obliku aerosola se mogu dobiti postupcima koji su dobro poznati u stanju tehnike. Za njihovo dobijanje, mogu se koristiti na primer, rastvori ili disperzije jedinjenja iz ovog pronalaska u vodi, smeše voda/alkohol, ili pogodni slani rastvori, koristeći uobičajene aditive, na primer benzilalkohol ili druge pogodne prezervative, poboljšavače absorpcije radi povećanja biodostupnosti, solubilizatore, disperzante i drugo, a ukoliko je potrebno, i uobičajene propelante, na primer ugljen-dioksid, pa razne CFC, kao što su dihlorodifluorometan, trihlorofluoro-metan ili dihlorotetrafluoroetan i slično. Pogodno je da aerosol sadrži surfaktant, kao štoje lecitin. Doza leka se može kontrolisati pomoću ventila za odmeravanje.
U formulacijama namenjenim ordiniranju u respiratorni trakt, uključujući intranazalne formulacije, jedinjenje će obično imati malu veličinu čestica, na primer reda veličina 10 pm ili manje. Ova veličina čestica se može dobiti načinima poznatim u stanju tehnike, na primer, mikronizacijom. Kada se želi, formulacije se prilagode tako da se mogu koristiti za uzdržano oslobađanje aktivnog sastojka.
Alternativno, aktivni sastojci se mogu dati u obliku suvog praha, na primer mešavine prahova, jedinjenja u pogodnoj praškastoj osnovi, kao što je laktoza, škrob, derivati škroba, hidroksipropilmetilceluloza i polivinilpirolidon (PVP). Pogodno je da nosač praha formira gel u nosnoj šupljini. Preparat praha se može dati u obliku jedinične doze, na primer u kapsulama ili kartridžima od, na primer, želatina, ili u blister pakovanjima, iz kojih se prah može ordinirati pomoću inhalatora.
Poželjno je da su farmaceutski preparati u obliku jedinične doze. U takvom obliku, preparat je izdeljen u jedinične doze, koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Oblik jedinične doze može biti pakovani preparat, paket koji sadrži diskretne količine preparata, kao što je pakovanje tableta, kapsula i prahova u fiolama ili ampulama. Takođe, oblik jedinične doze može biti sama kapsula, tableta ili hostija, ili to može biti odgovarajući broj bilo koje od ovih u pakovanom obliku.
Tablete ili kapsule za oralno ordiniranje i tečnosti za intravenozno ordiniranje su poželjni preparati.
Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu opciono postojati kao farmaceutski prihvatljive soli, uključujući farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, dobijene iz farmaceutski prihvatljivh, netoksičnih kiselina, uključujući neorganske i organske kiseline. Reprezentativne kiseline su, ali bez ograničavanja, sirćetna, beznesulfonska, benzoeva, kamforsulfonska, limunska, etensulfonska, dihlorosirćetna, mravlja, fumama, glukonska, glutaminska, hipuma, bromovodonična, hlorovodonična, izetionska, mlečna, maleinska, jabučna, bademova, metansulfonska, mucinska, azotna, oksalna, pamoinska, pantotenska, fosforna, ćilibarna, sumporna, vinska, oksalna, p-toluensulfonska i slično, kao što su one čije su farmaceutski prihvatljive soli navedene uJournal of Pharmaceutical Science,1977, 66, 2; ovde prikljčen u celini kroz citat.
Kisele adicione soli se mogu dobiti kao direktan proizvod tokom sinteze jedinjenja. Alternativno, slobodna baza se može ratvoriti u pogodnom rastvaraču, koji sadrži odgovarajuću kiselinu, a se so izoluje isparavanjem rastvarača, ili na drugi način razdvajanem soli od rastvarača. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da formiraju solvate sa standardnim rastvaračima niske molarne mase, koristeći metode poznate verziranima u stanje tehnike.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu konvertovati u "prolekove". Naziv "prolek" odnosi se na jedinjenja koja su modifikovana pomoću specifičnih hemijskih grupa, poznatih u stanju tehnike, a kada se ordiniraju pojedincu, ove grupe podležu biotransformaciji, dajući polazno jedinjenje. Stoga, prolekovi se mogu smatrati jedinjenjima iz ovog pronalaska, koji sadrže jednu ili više specijalnih, netoksičnih grupa, koje se koriste na prolazan način, da promene ili eliminišu neko svojstvo tog j edinjenja. U jednom opštem aspektu, pristup preko "proleka" se koristi da se olakša absorpcija. Potpuna diskusija se nalazi u T. Higushi i V. Stella. "Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems", Vol. 14 u seriji A.C.S. Svmpsoum eries; i u "Bioreversible Carriers in Drug Design", uredn. Edward B. Roche, American Phramaceutical Association i Pergamon Press, 1987; obe knjige su ovde priključene u celini kroz citat.
Neke realizacije ovog pronalaska obuhvataju postupak za dobijanje farmaceutskog preparata za "kombinovanu terapiju", koji se satoji od mešanja najmanje jednog jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija jedinjenja opisanih ovde, zajedno sa najmanje jednim poznatim farmaceutskim agensom, opisanim ovde, i farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Napominje se, da kada se kao aktivni sastojci u farmaceutskom preparatu koriste modulatori receptora 5-HT2a, oni nisu namenjeni samo za upotrebu kod humanih bića, nego isto tako i za druge ne-humane sisare. Zaista, nedavan napredak u oblasti brige za zdravlje animalnih bića, nalaže da se razmatra upotreba aktivnih agenasa, kao što su modulatori receptora 5-HT2A, za tretman bolesti ili oboljenja posredovanih sa 5-HT2Akod kućnih ljubimaca (npr, mačke i psi) i drugih domaćih životnja (npr. krave, pilići, ribe itd.). Onima koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike, jednostavno je pripisati saznanje o koristi ovih jedinjenja u tim primenama.
Druge upotrebe
Sledeći predmet ovog pronalaska se odnosi na radioaktivno obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska, koja bi bila korisna ne samo za radio-prikaze, već takođe i u testovima, iin vitroiin vivo,za lokalizaciju i kvantitativno određivanje receptora 5-HT2Au uzorcima tkiva, uključujući humana, i za identifikaciju liganada receptora 5-HT2Ainhibicijom vezivanja radioaktivno obeleženog jedjnjenja. Sledeći predmet ovog pronalaska je razvoj novih testova za receptor 5-HT2A, koji sadrže ovakva radioaktivno obeležena jedinjenja.
Ovaj pronalazak obuhvata i izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska. "Izotopski" ili "radioaktivno obeležena" jedinjenja su ona koja su identična sa jedinjenjima opisanim ovde, izuzev činjenice da je jedan ili više atoma zamenjen ili supstituisan sa atomom koji ima različitu atomsku masu, ili maseni broj, od atomske mase ili masenog broja koji se tipično nalaze u prirodi (tj. koji se javljaju u prirodi). Pogodni radioaktivni nuklidi koji se mogu ugraditi u jedinjenja iz ovog pronalaska su, ali bez ograničavanja,<2>H (piše se takođe D, za deuterijum).<3>H (piše se takođe T, za tricijum),<1>1C,13C,1<4>C, 1<3>N, 1<5>N, 1<5>0,1<7>0, 1<8>0, 1<8>F, 35S, ^Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>l,<124>l,<125>l i<131>1. Radioaktivni nuklid koji se u građuje u radioaktivno obeležna jedinjenja uzeta za primer, zavisiće od specifičnosti primene tog radioaktivno obeleženog jedinjenja. Na primer, za obeležavanje receptora 5-HT2ain vitroi kompetitivne testove, obično su najkorisnija jedinjenja u koja se ugrađuju3H,14C,8<2>Br,<125>l,<131>1 ili<X>S.Za primene radioaktivnog prikazivanja obično su najkorisniji 11C,<18>F,<125>l, 124l, 131l,75Br,76Br ili<77>Br.
Podrazumeva se da je "radioaktivno obeležen" ili "radioaktivno obeleženo jedinjenje" neko jedinjenje Formule (I) koje ima ugrađen najmanje jedan radioaktivni nuklid; u nekim realizacijama taj radioaktivni nuklid se bira iz grupe koju čine 3H, 14C, 125l, 35S i 82Br.
Neka izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u testovima raspodele u tkivu tog jedinjenja i/ili substrata. U nekim realizacijama za ova ispitivanja su korisni radioaktivni nuklidi<3>H i/ili<14>C. Dalje, supstituicija težim izotopom, kao što je deuterijum (tj.<2>H), može pružiti neke terapeutske prednosti, koje proističu iz veće metaboličke stabilnosti (npr. povećanja poliživotain vivo,ili smanjenja zahteva u smislu manje doze), pa stoga mogu biti poželjni u nekim okolnostima. Izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska se obično mogu dobiti sledeći procedure koje su analogne ovima koje su opisane u gornjim Shemama i Primerima u nastavku, zamenom izotopski obeleženog reagensa umesto izotopski neobeleženog reagensa. Druge sintetske metode od koristi su diskutovane u nastavku. Pored toga, treba razumeti da svi atomi predstavljeni u jedinjenjima iz ovog pronalaska mogu biti, ili izotop tog atoma koji se najčešće javlja, ili rede, radioaktivni izotop ili ne-radioaktivni izotop.
Sintetske metode za ugrađivanje radioaktivnih izotopa u organska jedinjenja su primenjive na jedinjenja iz ovog pronalaska i dobro su poznate u stanju tehnike. Te sintetske metode su na primer, ugrađivanje sadržaja aktivnosti tricijuma u ciljani molekul, kao što sledi: A. Katalitička redukcija gasovitog tricijuma. Ova procedura normalno daje visoke specifične aktivnosti i zahteva halogenovane ili nezasićene prekursore.
B. Redukcija sa natrijum-borohidridom [<3>H]. Ova procedura nije skupa, a zahteva prekursore koji sadrže funkcionalne grupe koje se mogu redukovati, kao što su aldehidi, ketoni, laktoni, estri i slično. C. Redukcija sa litijum-aluminijum-hidridom [<3>H]. Ova procedura nudi proizvode sa skoro teorijskom specifičnom aktivnošću. Ona takođe zahteva prekursore koji sadrže funkcionalne grupe koje se mogu redukovati, kao što su aldehidi, ketoni, laktoni, estri i slično. D. Obeležavanje izlaganjem gasovitom tricijumu. Ova procedura se sastoji od izlaganja prekursora, koji sadrži izmenjive protone, gasovitom tricijumu, u prsustvu pogodnog katalizatora.
E. /V-metilovanje, korišćenjem metil-jodida[<3>H]. Ova procedura se obično koristi za dobijanje O-metil ili N-metil[<3>H] proizvoda, tretiranjem odgovarajućih prekursora sa visoko specifično aktivnim metil-jodidom[<3>H]. Ova metoda obično dopušta visoke specifične aktivnosti, kao što je na primer oko 70-90 Ci/mmol.
Metode sinteze za ugradnju sadržaja aktivnosti<125>l u ciljane molekule su:
A. Sandmeyer-ova i slične reakcije. Ova procedura transformiše aril- ili heteroaril-amin u diazonijumovu so, kao što je tetrafluoroboratna so, a zatim u jedinjenje obeleženo sa<125>l, korišćenjem N<125>l. Reprezentatuvnu proceduru su objavili Zhu, D-G. i saradnici, uJ. Org. Chem.,2002, 67, 943-948.
B. Orto-<125>jodovanje fenola. Ova procedura dozvoljava ugrađivanje 125l u orto položaj fenola, kao što su objavili Collier, T.L. i saradnici, uJ. Labeled Compd. Radiopharm.,1999, 42, S264-S266. C. Izmena aril- i heteroaril-bromida sa<125>l. Ovo je metoda obično u dva koraka. Prvi korak je konverzija aril- ili heteroaril-bromida u odgovarajući trialkil-kalajni intermedijar, koristeći na primer reakciju katalizovanu sa Pd [tj. Pd(Ph3P)4], ili preko aril- ili heteroaril-litijuma, u prisustvu trialkil-kalaj-halida ili heksaalkildikalaja [npr. (CH3)3SnSn(XH3)3]. Predstavljenu proceduru su objavili Bas, M.D. i saradnici, uJ. Labeled Compd. Radiopharm.,2001, 44, S280-s282.
Jedinjenje Formule (I) sa radioaktivno obeleženim receptorom 5-HT2Ase može koristiti u testiranju identifikacije/vrednovanja jedinjenja. Uopšteno, novo-sintetizovano ili identrfikovano jedinjenje (tj. testirano jedinjenje) se može oceniti u pogledu njegove sposobnosti sa smanjuje vezivanje "radioaktivno obeleženog jedinjenja Formule (I)" za receptor 5-HT2A- Prema tome, sposobnost testiranog jedinjenja da se nadmeće sa "radioaktivno obeleženim jedinjenjem Formule (I)" u vezivanju za receptor 5-H2A, stoji u direktnoj korelaciji sa afinitetom vezivanja.
Obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska se vezuju za receptor 5-HT2A. Ujednoj realizaciji obeleženo jedinjenje ima IC50manju od oko 500 pM, u drugoj realizaciji obeleženo jedinjenje ima IC50manju od oko 100 uM, u još jednoj realizaciji obeleženo jedinjenje ima IC50manju od oko 10 uM, u još jednoj realizaciji obeleženo jedinjenje ima IC50manju od oko 1 uM, i u još jednoj realizaciji obeleženo jedinjenje ima IC50manju od oko 0,1 uM.
Druge upotrebe ovde opisanih receptora i postupaka biće jasnije onima koji su verzirani u stanje tehnike, između ostalog, nakon pregleda ovog opisa.
Jasno je da se koraci iz postupaka ovog pronalaska ne treba da obavljaju neki određeni broj puta ili nekim određenim redosledom. Dodatni predmeti, prednosti i nove karakteristike ovog pronalaska postaće jasne onima koji su verzirani u stanje tehnike, nakon ispitivanja primera koji slede, čija je namera da budu ilustrativni, a nije im namera da budu ograničavajući.
Primeri
Primer 1.
Sinteza jedinjenja iz ovog pronalaska.
Ilustrovane sinteze jedinjenja iz ovog pronalaska pokazane su na Slikama 17 do 21 i slikama 29 do 34, gde simboli imaju iste definicije, koje su korišćene kroz ovaj opis.
Jedinjenja iz ovog pronalaska i njihovu sintezu ilustruju dalje Primeri koji slede. Primeri koji slede daju se da dalje definišu ovaj pronalazak, međutim, bez ograničavanja ovog pronalaska pojedinostima iz tih primera. Jedinjenja, koja su opisana ovde, gore i dole, imenovana su u skladu sa CS Chem Draw Ultra Version 7.O.1., AutoNom version 2.2. U nekim primerima koriste se uobičajena imena, a podrazumeva se da ova imena prepoznaju oni koji su verziraniu stanje tehnike.
Hernija:Spektri protonske nuklearne magnetne rezonance (<1>H NMR) su registrovani na instrumentu Varian Mercurv Vx-400, opremljenom sa 4 jezgrene auto-pomerljive probe i z-gradinentom, ili na Bruker Avance 400, opremljenom sa QNP (quad Nucleus Probe) ili BBI (Broad Band Inverse) i z-gradijentom. Hemijska pomeranja se daju u delovima na milion (ppm), sa zaostalim rastvaračem kao refemetnim signalom. Skraćenice NMR su kao što sledi: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, br = široko. Mikrotalasna ozračivanja su obavljana korišećenjem aparata Emyrs Svnthesizer (Personal Chemistn/). Tankoslojna hromatografija (TLC) je obavljana na silikagelu 60 F254(Merck), preparativna tankoslojna hromatografija (prep TLC) je obavljana na PK6F silikagelu 60 A sa pločama od 1 mm (VVhatman), a hromatografija na koloni je obavljana na koloni sa silikagelom, koristeći Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). Isparavanje je obavljano pod vakuumom, na rotacionom uparivaču Buchi. Prilkom filtriranja paladijuma korišćen je Celite 545<®.>
LCMS spektri: 1) PC: HPLC-pumpe: LC-10ADVP,Shimadzu Inc.; HPLC sistem kontroler: SCL-10AVP,Shimadzu Inc.; UV-detektor SPD-10A,VPShimadzu Inc.; Autosampler CTC HTS, Pal, Leap Scientrfic; Maseni spektrometar API 150EX sa izvorom turbo raspršivanja jona, AB/MDS Sciex; Softver: Analyst 1.2 2) Mac: HPLC-pumps: LC-8AVPShimadzu Inc.; HPLC sistem kontroler: SCL-10AVP,Shimadzu Inc.; UV-detektor SPD-10A,VP ShimadzuInc.; Autosampler 215 Liquid Handler, Gilson Inc.; Maseni spektrometar API 150EX sa izvorom turbo raspršivanja jona,, AB/MDS Sciex; Softver Masschrom 1.5.2.
Primer 1. 1:
Pobijanje intermediiara 3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenilamina
U mešani rastvor 4-bromo-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazola (1.779 g, 5,76 mmol) u EtOH (20 mL) doda se SnCI22H20 (5,306 g, 23,05 mmol, 4,0 ekviv.), pa se smeša 2 h meša pod refluksom, a zatim EtOH ukloni pod vakuumom. Dobijeni talog se rastvori u EtOAc, doda 1M NaOH (30 mL), pa se smeša meša preko noći. Beli talog se odvoji filtriranjem kroz Celite, a vodena faza ekstrahuje sa EtOAc (3x80 mL). Kombinovane organske faze se osuše iznad anhidrovanog MgS04i ispare. Sirova smeša proizvoda se prečisti hromatografijom na koloni sa Si02(eluent: EtOAc/heksan, 1:3, zatim 1:1), dajući 3(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)^-metoksi-fenilamin (1,430 g, 5,07 mmol, 88%) kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 282 (M+H<79>Br, 98), 284 (M+<81>Br, 100). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7,52 (s, 1H), 6,86 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,80 (dd,J=2, 8i 8,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,25 (br s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H).
Intermedijami 4-bromo-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol dobijen je na sledeći način:
A. 2- metil- 2H- pirazol- 3- boma kiselina:
Rastvori se /v-metilpirazol (25 mL, 0,3 mol) u 500 mL THF. Ovaj rastvor se zatim ohladi na -78°C u kupatilu suvi led/izopropanol. Kada temperatura dostigne -78°C, kroz kanilu, u kapima se dodaje n-BuLi (140 mL, 0,40 mol). Reakciona smeša se 1,5 h meša na -78°C. Zatim se gornjoj smeši kroz kanilu dodaje triizopropilborat (280 mL, 1,2 mol). Dok se preko noći meša, temperatura se postepeno povisi od -78°C na 0°C. Podesi se pH smeše na 6, sa 1M HCI. Pod sniženim pritiskom se ukloni THF, a vodeni ostatak ekstrahuje sa EtOAc (2x100 mL). Talog se zatim filtrira, dajući 108 g (100%) 2-metil-2H-pirazol-3-borne kiseline, kao žutu čvrstu supstancu. (konačni proizvod sadrži oko 60% neorganske soli).
B. Thfluoro-metansulfonska kiselina 2- metoksi- 5- nitro- fenilestar
U mešani rastvor 2-metoksi-5-nitrofenola (5,092 g, 30 mmol) u smeši CH2Cb (3 mL) i piridina (20 mL), u kapima se dodaje anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (16,478 g, 9,8 mL 2,0 ekviv.). Smeša se zagreje na sobnu temperaturu, pa 2 h meša. Glavnina piridina se ukloni pod vakuumom. Ostatak se razblaži sa EtOAc, opere sa 1M HCI i vodom, a vodena faza zatim ekstrahuje sa EtOAc (3x100 mL). Kombinovane organske faze se operu rastvorom soli, osuše iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriraju i ispare. Sirova reakciona smeša se prečisti hromatografijom na koloni sa Si02(eluent: EtOAc/heksan, 1:3 a zatiim 1:2), dajući triflatovano jedinjenje trifluorometansulfonska kiselina 2-metoksi-5-nitro-fenilestar (8,493 g, 30 mmol, 100%), kao žutu čvrstu supstancu. LCMS m/z
(%) = 302 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8,30 (dd, J=4,0 i 8,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J=8,0Hz, 1H), 4,06 (s, 3H).
C. 5-( 2- metoksi- 5- nitm- fenil)- 1- metil- 1 H- pirazol:
Rastvori se trifluorometansulfonska kiselina 2-metoksi-5-nitro-fenil estar iz koraka B (2,561 g, 8,50 mmol), 2-metil-2H-pirazol-3-boma kiselina iz koraka A (4,283 g, 34,01 mmol, 4,0 ekviv.) i Na2C03(10,816 g, 102,04 mmol, 12,0 ekviv.) u smeši THF (200 mL) i vode (100 mL). Nastala smeša se 5 min degasira azotom, pa sledi dodavanje Pd(PPh3)4(0,486 g, 0,42 mmol, 0,05 ekviv.). Posle još 5 min degasiranja, smeša se preko noći meša na 70°C pod argonom. Kada se reakcija završi, ukloni se THF pod sniženim pritiskom, a vodena faza ekstrahuje sa EtOAc (4x100 mL). Kombinovana organska faza se osuši iznad anhidovanog MgSO/t, filtrira i ispari. Sirova reakciona smeša se prečisti hromatografijom na koloni sa Si02(eluent: EtOAc/heksan, 1:1), dajući jedinjenje 5-(2-metoksi-5-nitrofenil)-1 -metil 1H-pirazol (1,799 g, 7,71 mmol, 91%), kao belu čvrstu supstancu: LCMS m/z (%) = 234 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8,34 (dd, J=2,9 i 9,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J=2,8Hz, 1H), 7,56 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J=9,2Hz, 1H), 6,31 (d, J=1,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
D. 4- bromo- 5-( 2- metoksi- 5- nitro- fenil)- 1- metil- 1H- pirazol:
U mešani rastvor 5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazola (1,787 g, 7,66 mmol) u DMF (20 mL), dodaje se u kapima, na 0°C, NBS (1,515 g, 8,43 mmol, 1,1 ekviv.) u DMF (5 mL). Posle 3 h mešanja na 0°C, TLC pokaže da je reakcija završena. Smeša se razblaži sa EtOAc (300 mL), opere vodom (3x10mL) i rastvorom soli. Faza sa EtOAc se osuši iznad anhidrovanog MgS04, filtrira i ispari. Sirova reakciona smeša se prečisti hromatografijom na koloni sa Si02(eluent: EtOAc/heksan, 1:3, a zatim 1:1), dajući kao proizvod 4-bromo-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazol (2,214 g, 7,09 mmol, 93%) kao svetložutu čvrstu supstancu: LCMS m/z (%) = 312 (M+H<79>Br,100),314(M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8,40 (dd, J=2,4 i 6,9 Hz, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,14 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Primer 1. 2:
Pobijanje 1- r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- in- 4- metoksi- fenin- 3-( 4- hloro-2- trifluorometil- fenil) uree ( Jedinjenje 9)
Sinteza uree, opšta procedura:
U mešani rastvor 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-ii)-4-metoksi-fenilamina (0,034 g, 0,12 mol, Primer 1.1) u CH2CI2(1 mL), doda se na sobnoj temperaturi 4-hloro-2-(trifluorometil)fenil izocijanat (0,029 g, 20,0 pL, 0,13 mmol, 1,05 ekviv.). Padne beli talog, pa se filtrira i opere hladnim CH2CI2, dajući Jedinjenje 9 (0,037 g, 0,074 mmol, 60%), kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 503 (M+H79Br, 77), 439 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-cf6) 5: 8,82 (s, 1H), 8,22 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,62-7,72 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Primer 1. 3:
Pobijanje 1- r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 4- fluoro-
fenih- uree ( Jedinjenje 2)
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (2,965 g, 10,5 mmol) sa 4-fluorofenil izocijanatom (1,601 g, 1,31 mmol, 1,1 ekviv.) u CH2CI2(20 mL), na sličan način opisanom u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 2 (3,755 g, 8,94 mmol, 85%), kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z(%) = 419 (M+H<79>Br, 99), 421 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6) 8: 8,49 (br s, 2H), 7,77 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,12 (d, J=8,9Hz, 1H), 6,98-7,06 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Primer 1. 4:
Pobijanje 1-[ 3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenil1- 3-( 2. 4- dihloro- fenil)- uree ( Jedinjenje 3)
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.031 g, 0.11 mmol) i 2,4-dihlorofenil izocijanat (0.021 g, 0.11 mmol, 1.0 ekviv.) u CH2CI2(2 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 3 (0.036 g, 0.076 mmol, 69 %) kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 469
(M+H<79>BrCI<35>CI, 60), 471 (M+H79Br<35>CI<37>CI i<81>Br<35>CI<35>CI, 100), 473 (M+H^Br^C^CI<79>Br<37>CI<37>CI, 54), 475 (M+H^Br^CPCI, 4).<1>HNMR (400 MHz, aceton-đs) 5: 8.81 (s, 1H), 8.36 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (dd,J=2.7, 9.0 Hz, 1H); 7.50 (s, 1H), 7.48 (d,J=2.4Hz, 1 H), 7.45( d, J=2.7Hz, 1H), 7.34 (dd,J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
Primer 1. 5:
Pobijanje 1- r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 4- metoksi-
fenil)- uree ( Jedinienie 4).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.031 g, 0.11 mmol) sa 4-metoksrfenilizocijanatom (0.016 g, 14.2 uL, 0.11 mmol, 1.0 ekviv.) u CH2CI2(2 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 4 (0.037 g, 0.086 mmol, 78 %) kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 431(M+H7<9>Br, 89), 433 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6) 6: 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (dd, J=2.7 i 9.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.42 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
Primer 1. 6:
Pobijanje 1- f3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenill- 3-( 4- bromo-
feniO- uree ( Jedinjenje 5).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-ilH-metoksi-fenilamin (0.032 g, 0.11 mmol) sa 4-bromofenilizocijanatom (0.022 g, 0.11 mmol, 1.0 ekviv.) u CH2CI2(2 mL), na sličan naan kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 5 (0.040 g, 0.08 mmol, 75 %) kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 479 (M+H<79>Br<79>Br, 51), 481 (M+H^Br^Br, 100), 483 (M+H^Br^Br, 50).<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6)6: 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 (dd, J=2.7 i, 9.0 Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
Primer 1. 7:
Pobijanje 1- f3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- in- 4- metoksi- fenin- 3-( 4- hloro-3- trifluorometil- fenil)- uree ( Jedinjenje 6).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.035 g, 0.12 mmol) sa 4-hloro-3-(trifluorometil)-fenil izocijanatom (0.027 g, 0.12 mmol, 1.0 ekviv.) u CH2CI2(2 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 6 (0.051 g, 0.10 mmol, 81 %) kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 503 (M+H^Br^CI, 78),505 (M+H<81>Br<35>CI, 100), 507 (M+H^Br^CI, 28).<1>H NMR(400 MHz, aceton-db) 5: 8.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.68 (d,J=Q. OHz, 1H), 7.53 (d,J=8. 7Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
Primer 1. 8:
Pobijanje 1-[ 3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenilj- 3-( 3. 5-difluoro- fenil)- uree ( Jedinjenje 7).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.032 g, 0.11 mmol) sa 3,5-difluorofenil izocijanatom (0.018 g, 14 uL, 0.11 mmol, 1.0 ekviv.) u CH2CI2(2 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 7 (0.038 g, 0.09 mmol, 77 %) kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 437 (M+H<79>Br, 100), 439 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-cfe) 8: 8.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.68 (dd, J=2.7 i 9.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42( ć, J=2.7 Hz, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.15 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.59 (m,J=2. Z,9.1, 9.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
Primer 1. 9:
Pobijanje 1- r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenil1- 3-( 2. 4-difluoro- fenil)- uree ( Jedinjenje 8).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.027 g, 0.095 mmol) sa 2,4-difluorofenil izocijanatom (0.015 g, 11.5 pL, 0.095 mmol, 1.0 ekviv.) u CH2Cl2(2 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 8 (0.030 g, 0.069 mmol, 71 %) kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 437 (M+H<79>Br, 100), 439 (M+H<81>Br, 91).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đ6) 6: 8.45 (s, 1H), 8.23 (dt,J=6Ai 9.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (dd, J=2.6 i 9.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.07 (ddd, J =2.7, 8.7 i 11.3 Hz, 1H), 6.93-7.02 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
Primer 1. 10:
Pobijanje 1- r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- ilM- metoksi- fenill- 3-( 3- hloro- feniP- uree ( Jedinienie 20).
U mešani rastvor 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamina (0.015 g, 0.051 mmol) u CH2CI2(1 mL) doda se 3-hlorofenil izocijanat (0.008 g, 7 uL, 0.054 mol, 1.05 ekviv.). Kada TLC pokaže daje polazni materijal utrošen, izoluje se preparativnom tankoslojnom hromatografijom (TLC) (eluent: EtOAc/Heksan = 1:1), Jedinjenje 20 (0.020 g, 0.047 mmol, 92%) kao čvrst film. LCMS m/z (%) = 435 (M+H79Br, 68), 437 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-cfe) 8: 8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2.7 i 9.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
Primer 1. 11: Dobiianie 1- r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 3-
ciiano- fenil)- uree ( Jedinienie 21).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.037 g, 0.13 mmol) sa 3-cijano fenil izocijanatom (0.020 g, 0.14 mol, 1.05 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.10, dajući Jedinjenje 21 (0.032 g, 0.08 mmol, 58 %) kao beli prah. LCMS m/z (%) = 426 (M+H79Br, 99), 428 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-cfe) 8: 8.45 (s, 1H), 8.26 fd, J=9.6Hz, 1H), 8.05 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=1.5i 8.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=2.7i 9.0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7.48 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15( ć,J=9.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
Primer 1. 12:
Pobijanje 1- f3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- in- 4- metoksi- fenin- 3-( 3. 4-difluoro- fenil)- uree ( Jedinjenje 10).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.035 g, 0.12 mmol) sa 3,4-difluorofenil izocijanatom (0.021 g, 16.0 uL, 0.13 mmol, 1.05 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 10 (0.021 g, 0.047 mmol, 38 %) kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 437 (M+H<79>Br, 100), 439 (M+H<81>Br, 99).<1>H NMR (400 MHz, aceton-cfe) 5: 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.74 (dddd, J=2.5, 7.4, 13.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.7 i 9.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.11-7.26 (m, 2H), 7.13 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
Primer 1. 13:
Pobijanje 1- bifenil- 2- il- 3- r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi-
fenill- uree ( Jedinienie 22)
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.036 g, 0.13 mmol) sa 2-bifenilil izocijanatom (0.027 g, 24.0 pL, 0.14 mmol, 1.05 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.10, dajući Jedinjenje 22 (0.031 g, 0.06 mmol, 51 %) kao beli prah. LCMS rn/z (%) = 477 (M+H^Br, 100), 479 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6) 6: 8.41 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60( d, J=2. 7,9.0 Hz, 1H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (dd, J=1.6 i 7.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.0 i 7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
Primer 1. 14:
Pobijanje 1- f3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- ilH- metoksi- fenill- 3-( 3- trifluorometil- fenil)- uree ( Jedinienie 11).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.035 g, 0.12 mmol) sa a,a,a-tirfluoro-m-tolilizocijanatom (0.025 g, 18.0 pL, 0.13 mmol, 1.05 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 11 (0.038 g, 0.080 mmol, 65 %), kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 469 (M+H79Br, 91),471 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đ6) 8: 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64-7.73 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
Primer 1. 15: Pobijanje 1- r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- in^ 4- metoksi- fenin- 3-( 4-
trilluorometil- fenih- uree ( Jedinienie 12).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.035 g, 0.12 mmol) sa a,a,a-tirfluoro-p-tolilizocijanatom (0.024 g, 19.0 pL, 0.13 mmol, 1.05 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 12 (0.048 g, 0.102 mmol, 83 %) kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 469 (M+H79Br, 92), 471 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6) 8: 8.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.71 (dd, J=2.3 i 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d,J=8.4Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
Primer 1. 16:
Pobijanje 1-[ 3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenil]- 3-( 4-
hloro- fenil)- uree ( Jedinjenje 1).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.260 g, 0.92 mmol) sa 4-hlorofenil izocijanatom (0.144 g, 0.92 mmol, 1.0 ekviv.) u CH2Cb (5 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 1 (0.340 g, 0.78 mmol, 84 %) kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 435 (M+H^Br^CI, 77), 437 (M+H^Br^CI, 100), 439 (M+H^Br^CI, 25).<1>H NMR (400 MHz, CPCI3) 8: 7.56 (s, 1H), 7.44 (dd, J=2.7i 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.29 (d,J=Q. OHz, 1H), 7.19 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
Primer 1. 17:
Pobijanje 1-( 3, 5- bis- trit1uorometil- fenil)- 3- f3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4-
metoksi- fenill- uree ( Jedinienie 13).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.037 g, 0.13 mmol) sa 3,5-bis(trifluorometil)fenil izocijanatom (0.036 g, 24.0 uL, 0.14 mmol, 1.05 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 13 (0.030 g, 0.06 mmol, 43 %) kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 537 (M+H79Br, 99), 539 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đe) 5: 8.77 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.73 (dd, J= 2.5 i 9.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
Primer 1. 18
Pobijanje 1 - r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenil1- 3-( 4-
izopropil- fenil)- uree ( Jedinienie 23)
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.035 g, 0.12 mmol) sa 4-izopropilfenil izocijanatom (0.022 g, 21.0 pL, 0.13 mmol, 1.05 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.10, dajući Jedinjenje 23 (0.028 g, 0.06 mmol, 50 %) kao čvrst film. LCMS m/z (%) = 443 (M+H79Br, 100), 445 (M+H<81>Br, 99).<1>H NMR (400 MHz, aceton-de) 8: 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (dd, J=2.6 i 8.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.09-7.17 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.78-2.92 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).
Primer 1. 19:
Pobijanje 1-[ 3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenil]- 3-
naftalin- 2- il- uree ( Jedinienie 14).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.035 g, 0.12 mmol) sa 2-naftil izocijanatom (0.023 g, 0.13 mmol, 1.05 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 14 (0.040 g, 0.09 mmol, 70 %), kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 451 (M+H79Br, 95), 453 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6) 8: 8.30 (s,1H),8.20(s, 1H), 8.19 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.56-7.84 (m, 3H), 7.72 (dd, J=2.7 i 9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd,J=2Ai 8.8 Hz, 1H, 7.50 (s, 1H), 7.48 f/d,J=2. 7Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
Primer 1. 20:
Pobijanje 1- f3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenil]- 3-
naftalin- 1- il- uree ( Jedinienie 24 ).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.036 g, 0.13 mmol) sa 1 -nafti! izocijanatom (0.023 g, 0.14 mmol, 1.05 ekviv.) u CH2Cfe (1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.10, dajući Jedinjenje 24 (0.039 g, 0.09 mmol, 68 %), kao beli prah. LCMS m/z (%) = 451 (M+H<79>Br, 95), 453 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-cfe) 8: 8.58 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=2.7 i 9.0 Hz, J H), 7.65 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.44-7.57 (m, 5H), 7.14 (d, J=9.0Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
Primer 1. 21:
Pobijanje 1- r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 4-
hloro- feniD- thiouree ( Jedinienie 71).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.037 g, 0.13 mmol) sa 4-hlorofenil izotiocijanatom (0.024 g, 0.14 mmol, 1.05 ekviv.) u CH2Cb (1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.10, dajući Jedinjenje 71 (0.048 g, 0.10 mmol, 80 %) kao čvrst film. LCMS m/z (%) = 451 (M+H^Br^CI, 85), 453 (M+H^Br^CI, 100), 455 (M+H^Br^CI, 35).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3)8: 8.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (dd, J=2.7 i 8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 4H), 7.30 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
Primer 1. 22: 1- r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 3- nitro- fenin- urea
( Jedinienie 15).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil -2H-pirazol-3-ilM-metoksi-fenilamin (0.036 g, 0.13 mmol) sa 3-nitrofenil izocijanatom (0.023 g, 0.13 mmol, 1.05 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 15 (0.040 g, 0.09 mmol, 70 %) kao žutu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 446 (M+H^Br, 100), 448 (M+H<81>Br, 89).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đ6) 5: 8.63 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.72 (dd, J=2.7 i 9.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.50 (S, 1H), 7.45( ć, J=2. 7Hz, 1 H), 7.16 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
Primer 1. 23:
Pobijanje 1- f3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 4- fluoro- 3- nitro- fenil)- uree ( Jedinjenje 16).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.037 g, 0.13 mmol) sa 4-fluoro-3-nitrofenil izocijanatom (0.025 g, 0.14 mmol, 1.05 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 16 (0.042g,0.09 mmol, 69 %) kao žutu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 464 (M+H<79>Br, 100), 466 (M+H<81>Br, 96). 1H NMR (400 MHz, aceton-cfe) 6: 8.55 (s, 1H), 8.44-8.50 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.77-7.83 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
Primer 1. 24:
Pobijanje 1-( 3- acetil- fenil)- 3- r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi-
fenil)- uree ( Jedinienie 17).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.031 g, 0.11 mmol) sa 3-acetilfenil izocijanatom (0.019 g, 15.8 pL, 0.11 mmol, 1.05 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 17 (0.038 g, 0.09 mmol, 79 %), kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 443 (M+H<79>Br, 99), 466 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-e/e) 5: 8.30 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.4i 8.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=2.7 i 9.0 Hz, 1 H), 7.62 (d,J=7.7Hz,1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.15 (d,J=9.0 Hz, 1H).
Primer 1. 25: Pobijanje 1- r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- ilM- metoksi- fenin- 3-( 3-
metoksi- feniP- uree ( Jedinjenje 72).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.032 g, 0.12 mmol) sa 3-metoksifenil izocijanatom (0.018 g, 16.0 uL, 0.14 mmol, 1.05 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.10, dajući Jedinjenje 72 (0.047 g, 0.11 mmol, 94 %) kao čvrst film. LCMS m/z (%) = 431 (M+H79Br, 100), 433 (M+H<81>Br, 93).<1>H NMR (400 MHz, aceton-cfe) 8: 8.13 (s, 2H), 7.68 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.12 (d,J=7. 3Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). 3.68 (s, 3H).
Primer 1. 26: Pobijanje 1- f3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenil1- 3-( 3-fluoro- feniP- uree ( Jedinienie 18).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.033 g, 0.12 mmol) sa 3-fluorofenil izocijanatom (0.017 g, 14.3 pL, 0.12 mmol, 1.05 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 18 (0.040 g, 0.09 mmol, 82 %), kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 419 (M+H<79>Br, 100), 421 (M+H<81>Br, 91).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đ6JS: 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.7 i 9.0 Hz, 1H), 7.59 (dt, J=2.2 i 2.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.1 i 15.0 Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H), 6.73 (ddd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.69 (s, 1H).
Primer 1. 27:
Pobijanje 1- f3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 2-fluoro- fenil)- uree ( Jedinjenje 25).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.034 g, 0.12 mmol) sa 2-fluorofenil izocijanatom (0.018 g, 14.4 uL, 0.12 mmol, 1.05 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.10, dajući Jedinjenje 25 (0.045 g, 0.11 mmol, 91 %) kao čvrst film. LCMS m/z (%) = 419 (M+H<79>Br, 99), 421 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 8.08 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.12 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.95-7.12 (m, 3H), 6.94 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
Primer 1. 28:
Pobijanje 1- f3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 4
trifluorometoksi- feniP- uree ( Jedinjenje 19).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.032 g, 0.11 mmol) sa 4-(trifluorometoksi)fenil izocijanatom (0.025 g, 18.4 pL, 0.12 mmol, 1.05 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 19 (0.032 g, 0.07 mmol, 58 %, kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 485 (M+H<79>Br, 92), 487 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đ6) 8: 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.66( ć, J=8.4Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
Primer 1. 29:
Pobijanje 1- benzoil- 3- f3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksifenil1-
uree ( Jedinjenje 73).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.033 g, 0.12 mmol) sa benzoilizocijanatom (0.020 g, 0.12 mmol, 1.05 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 73 (0.036 g, 0.08 mmol, 72 %), kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) =429(M+H<79>Br, 99), 431 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đ6) 8: 10.92 (s, 1H),9.85(s, 1H), 8.12 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.76 (dd, J=2.6 i 9.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.62( d,J=2.6 Hz, 1H), 7.57 (t,J=7.8Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (d,J=9.0Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
Primer 1. 30:
Pobijanje 1- benzil- 3-[ 3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- uree
( Jedinjenje 74).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.034 g, 0.12 mmol) sa benzil izocijanatom (0.017 g, 16.0 uL, 0.13 mmol, 1.05 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.10, dajući Jedinjenje 74 (0.031 g, 0.08 mmol, 62 %), kao čvrst film. LCMS m/z (%) = 415(M+H7<9>Br, 86), 417 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6) 5: 8.05 (s, 1H), 7.64 (dd, J=2.7 i 9.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 4H), 7.22 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.41 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
Primer 1. 31:
Pobijanje intermediiamog 3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- in- 4- etoksi-
fenilamina.
Intermedijar 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etoksi-fenilamin se dobija na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.1, koristeći 4-bromo-5-(2-etoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol, SnCfe^HsO u EtOH [0.225 g, 0.76 mmol, 81 % za trikoraka, iz 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4nitro-fenolaj. LCMS m/z (%) = 296(M+H7<9>Br, 100), 298 (M+H<81>Br, 98). 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5: 7.52 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=2.2 i 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.3Hz, 1H), 3.824.00 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.24-3.58 (brs, 2H), 1.24 (t, J=6.8Hz, 3H).
Intermedijar 4-bromo-5-(2-etoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol dobijen je na sledeći način:
A. 2-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- nitro- fenol:
U metil-hidrazin (1.106 g, 1.3 mL, 23.5 mmol, 4.0 ekviv.) dodaje se u kapima, kroz pumpu sa špricom, 4-nitrohromon u PMSO (1.159 g/40 mL, 5.88 mmol, 1.0 ekviv.), na 70 °C, a sirova reakciona smeša se izoluje pomoću HPLC dajući 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0.567 g, 2.59 mmol, 44%), kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z = 220 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đe) 5: 8.24 (dd, J=2.9 i 9.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J=1,8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H).
B. 5-( 2- etoksi- 5- nitro- fenil)- 1- metil-]- 1H- pirazol:
(Opšta procedura alkilovanja):
U mešani rastvor 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenola (0.206 g, 0.94 mmol) u smeši DMF/THF (1 mL/5 mL) doda se, na 0°C, NaH (60%, 0.082 g, 1.88 mmol, 2.0 ekviv.). Meša se 30 min, zatim doda jodoetan (0.444 g, 0.23 mL, 3.0 ekviv.), pa se smeša zagreje na 70 °C i meša dok se ne potroši polazni materijal. Tretira se zasićenim NH4CI, razblaži sa EtOAc, opere vodom, pa vodena faza ekstrahuje sa EtOAc (3*50 mL). Kombinovane organske faze se operu rastvorom soli, osuše iznad MgS04lfiltriraju i ispare. Sirova reakciona smeša se podvrgne bromovanju, bez ikakvog prečišćavanja. LCMS m/z = 248 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 8,33 (dd, J=2.5 i 9.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.22 (dd,J=7. 0i 13.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.44 (t, J=6.8 Hz, 3H).
C.4- bromo- 5-( 2- etoksi- 5- nitro- fenit)- 1 - metil- 1 H- pirazol:
Sirova reakciona smeša 5-(2-etoksi-5-nitro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazola tretira se sa NBS u DMF, na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.1, Korak D, dajući bromovano Jedinjenje 4-bromo-5-(2-etoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol. Ono se direktno redukuje u anilin, kao što je opisano u ovom Primeru gore. LCMS m/z (%) = 326(M+H7<9>Br, 88), 328 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5: 8.38 (dd, J=2.7 i 9.2 Hz, 1H), 8.22 (d,J= 2. 7 Hz,1H), 7.59 (s, 1H), 7.11 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4.144.32 (m, 2H), 3.76 (s, 3H),1.43 (t, J=6.8 Hz, 3H).
Primer 1. 32:
Pobijanje 1- f3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- etoksi- fenil1- 3-( 4-
hloro- fenil)- uree ( Jedinienie 67)
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etoksi-fenilamin (0.040 g, 0.13 mmol) sa 4-hlorofenil izocijanatom (0.023 g, 0.15 mmol, 1.1 ekviv.) u CH2Cb (1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 67 (0.034 g, 0.08 mmol, 56 %), kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 449 (M+H^Br^CI, 72), 451 (M+H81Br<35>CI, 100), 453 (M+H^Br^CI, 26).<1>HNMR (400 MHz, aceton-đe) 5: 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.66 (dd, J=2.7 i 9,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7,43 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7.12 (d,J=9. 0Hz, 1H), 3.98-4,18 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Primer 1. 33:
Pobijanje 1- f3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- etoksi- fenil1- 3-( 4-fluoro- fenil)- uree ( Jedinjenje 68).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etoksi-fenilamin (0.039 g, 0.13 mmol) sa 4-fluorofenil izocijanatom (0.020 g, 16.6 pL, 0.14 mmol, 1.1 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 68 (0.034 g, 0.08 mmol, 59 %), kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 433 (M+H^Br, 100), 435 (M+H<81>Br, 99).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đej 8: 8.13 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.66 (dd, J=2.7i 8.9 Hz, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.8Hz, 2H), 3.96-4.18 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Primer 1. 34:
Pobijanje intermedijara 3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4-
izopropoksi- fenilamina.
Sirova reakciona smeša 4-bromo-5-(2-izopropoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazola (kao što je opisano niže) redukuje se u prisustvu SnCl2-2H20, na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.1, dajući 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-izopropoksi-fenilamin (0.043 g, 0.14 mmol, 50% za tri koraka). LCMS m/z (%) = 310 (M+H79Br, 99), 312 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 7.51 (S, 1H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.7 i 8.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.08 (ddd, J=6.1, 6.1 i 12,2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.21 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.1 Hz, 3H).
Intermedijar 4-bromo-5-(2-izopropoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol se dobija na sledeći način:
A. 5-( 2- lzopropoksi- 5- nitro- fenil)- 1- metil- 1 H- pirazol:
U mešani rastvor 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenola (0.061 g, 0.28 mmol) u DMF (3 mL) doda se K2C03(0.077 g, 0.56 mmol, 2.0 ekviv.) na s.t., meša 30 min, pa se doda izopropilbromid (110 pL, 0.146 g, 1.16 mmol, 4.0 ekviv.). Ova smeša se meša na 50°C, dok se ne potroši polazni materijal. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc, opere vodom, a vodena faza ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se operu rastvorom soli, osuše iznad MgS04, filtriraju i ispare. LCMS m/z = 262 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 8.31 (dd, J=2.8 i 9.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.06 (d,J=9.2Hz, 1H),6.3(s, 1H),4.74 (ddd, J=6.1, 6.1 i 12.1 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
B. 4- bmmo- 5-( 2- izopropoksi- 5- nitro- fenil)- 1- metil- 1H- pirazol:
Sirova reakciona smeša 5-(2-izopropoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazola se bromuje na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.1, Korak D, dajući 4-bromo-5-(2-izopropoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol. LCMS m/z (%) = 340(M+H7<9>Br, 85), 342 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8.36 (dd,J=2.8 i 9.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (S, 1H), 7.10 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.73 (ddd, J=6.1, 6,1 i 12.1 Hz, 1H), 1.39 (d, J 6.1 Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.0 Hz, 3H).
Primer 1. 35:
Pobijanje 1- r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- izopropoksi- fenin- 3-( 4-
hloro- feniD- uree ( Jedinienie 59).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-izopropoksi-fenilamin (0.024 g, 0.08 mmol) sa 4-hlorofenil izocijanatom (0.014 g, 0.09 mmol, 1.1 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.10, dajući Jedinjenje 59
(0.034 g, 0.07 mmol, 91 %) kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 463 (M+H^Br^CI, 82), 465 (M+H81Br35CI, 100), 467 (M+H<8>1Br37CI, 29).<1>H NMR (400 MHz, aceton-cfe) 5: 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.65 (dd, J=2.5i 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.28 (d,J=8.6 Hz, 2H), 4.42-4.52 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.26 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.11 (d,J= 6.0Hz, 3H).
Primer 1. 36:
Pobijanje 1- r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- Dirazol- 3- il)- 4- izopropoksi- fenil1- 3-( 4-fluoro- fenil)- uree ( Jedinienie 60).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-izopropoksi-fenilamin (0.027 g, 0.09 mmol) sa 4-fluorofenil izocijanatom (0.013 g, 11.0 pL, 0.10 mmol, 1.1 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2 dajući Jedinjenje 60 (0.015 g, 0.03 mmol, 38 %), kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 447 (M+H<79>Br, 98),449 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đe) 8: 8.11 (s, 2H), 7.65 (dd, J=2.4 i 8.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=4.9i 8.7 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.8Hz, 2H), 4.40-4.52 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.26 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.0 Hz, 3H).
Primer 1. 37:
Pobijanje 4- benziloksi- 3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- fenilamina.
Reakciona smeša 5-(2-benziloksi-5-nitro-fenil)-4-bromo-1-metil-1 H-pirazola se redukuje u prisustvu SnCI2-2H20, na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.1, dajući 4-benziloksi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamin (0.079 g, 0.22 mmol, 39 % za tri koraka). LCMS m/z (%) =358(M+H<79>Br, 98),360 (M+H<81>Br, 100). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7.45 (s, 1H), 7.15-7.26 (m, 3H), 7.10 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=2.8i 8.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.83 (AB kvartet, J=12.0 i 17.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H).
Intermedijar 5-(2-benziloksi-5-nitro-fenil)-4-bromo-1-metil-1 H-pirazol se dobija na sledeći način:
A. 5-( 2- benziloksi- 5- nitro- fenil)- 1- metil- 1 H- pirazol:
Tretira se 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0.124 g, 0.57 mmol) sa NaH (0.049 g, 1.13 mmol, 2.0 ekviv.) i benzilbromidom (0.297 g, 0.21 mL, 1.70 mmol, 3.0 ekviv.) u smeši DMF/THF (2 mL/4 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.31, Korak B, dajući 5-(2-benziloksi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol. LCMS m/z = 310 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 8.32 (dd, J=2.8 i 9.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.22-7.45 (m, 5H), 7.16 (d, J=9.1 Hz, 1H),6.37 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
B. 5-( 2- benziloksi- 5- nitro- fenil)- 4- bmmo- 1- metil- 1 H- pirazol:
Sirova reakciona smeša 5-(2-benziloksi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazola tretira se sa NBS (0.113 g, 0.63 mmol, 1.1 ekviv.), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.1, Korak D, dajući 5-(2-benziloksi-5-nitro-fenil)-4-bromo-1-metil-1 H-pirazol. LCMS m/z (%) = 388 (M+H<79>Br, 100), 390 (M+H81 Br, 94).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 8.36 (dd, J=2.8 i 9.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.25-7.42 (m, 5H), 7.19 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
Primer 1. 38:
Pobijanje 1-[ 4- benziloksi- 3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- fenilj- 3-( 4- hloro- fenil)- uree ( Jedinienie 61).
Tretira se 4-benziloksi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamin (0.023 g, 0.09 mmol) sa 4-hlorofenil izocijanatom (0.016 g, 0.10 mmol, 1.1 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 61 (0.019 g, 0.04 mmol, 42 %), kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 511 (M+H^Br^CI, 82),513 (M+H81Br<35>CI, 100), 515 (M+H<81>Br<37>CI, 33).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đ6) 5: 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.66 (dd, J=2.4 i 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.46
(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 5H), 7.28 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.13 (AB kvartet, J=12.0 i 24.3 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H).
Primer 1. 39:
Pobijanje 1-[ 4- benziloksi- 3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- ilVfenin- 3-( 4- fluoro- feniO- uree ( Jedinjenje 62).
Tretira se 4-benziloksi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamin (0.031 g, 0.09 mmol) sa 4-fluorofenil izocijanatom (0.013 g, 11.0 uL, 0.10 mmol, 1.1 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 62 (0.011 g, 0.02 mmol, 26 %), kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 511 (M+H<79>Br, 82), 513 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-cfe) 8: 8.12 (s, 2H), 7.66 (dd, J=2.6i 8.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=4.8i 9.0 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H), 7.22 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.13 (AB kvartet, J=12.0 i 24.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H).
Primer 1. 40:
Pobijanje intermediiara 3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4-( 4- hloro-
benziloksO- fenilamina.
Sirova reakciona smeša 4-bromo-5-[2-(4-hloro-benziloksi)-5-nitro-fenil]-1 -metil-1 H-pirazola (kao što je opisano niže) tretira se sa SnCI2-2H20 (0.378 g, 1.64 mmol, 4.0 ekviv.) u EtOH (5 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.1, dajući anilin 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-hloro-benziloksi)-fenilamin (0.114 g, 0.29 mmol, 71 % za dva koraka). LCMS m/z (%) = 392 (M+H^Br^CI, 70), 394 (M+H^Br^CI, 100), 396 (M+H^Br^CI, 23).<1>H NMR (400 MHz, CPCb) 8: 7.54 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.7i 8.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.86 (AB kvartet, J=12.1i 20.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H).
Intermedijar 4-bromo-5-[2-(4-hloro-benziloksi)-5-nitro-fenil]-1 -metil-1 H-pirazol se dobija na sledeći način:
A. 5-[ 2-( 4- hloro- benziloksi)- 5- nitro- fenil]- 1- metil- 1H- pirazol:
Tretira se 2-{2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0.143 g, 0.65 mmol) sa NaH (0.057 g, 1.30 mmol, 2.0 ekviv.) i 4-hlorobenzilbromidom (0.332 g, 1.96 mmol, 3.0 ekviv.) u smeši DMF/THF (0.9 mL/2.5 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.31, Korak B, dajući 5-[2-(4-hloro-benziloksi)-5-nitro-fenil]-1-metil-1 H-pirazol (0.142 g, 0.41 mmol, 63%), kao ulje. LCMS m/z (%) = 344 (M+H^CI, 100), 346 (M+H<37>CI, 39).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8.33 (dd, J=2.8 i 9.1 Hz, 1H), 8.23 (d,J=9.1Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.36 (d,J=1.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
B. 4- bmmo- 5-[ 2-( 4- hloro- benziloksi)- 5- nitro- renil]- 1- metil- 1 H- pirazol:
Tretira se 5-[2-(4-hloro-benziloksi)-5-nitro-fenil]-1-metil-1 H-pirazol sa NBS (0.082 g, 0.45 mmol, 1.05 ekviv.), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.1, Korak D, dajući 4-bromo-5-[2-(4-hloro-benziloksi)-5-nitro-fenil]-1-metil-1 H-pirazol. LCMSm/ z(%) = 422 (M+H^Br^CI, 85), 424 (M+H^Br^CI.100), 426 (M+H<81>Br<37>CI, 26).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 8.37 (dd, J=2.7 i 9.2 Hz, 1H), 8.22 (d,J=2.7Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.20 (AB kvartet, J=12.1i 15.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H).
Primer 1. 41:
Pobijanje 1- f3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4-( 4- hloro- benziloksi)-fenill- 3-( 4- hloro- fenil)- uree ( Jedinienie 63).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-hloro-benziloksi)-fenilamin (0.029 g, 0.08 mmol) sa 4-hlorofenil izocijanatom (0.014 g, 0.09 mmol, 1.2 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 63 (0.027 g, 0.05 mmol, 65 %) kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 545 (M+H^Br^CI^CI, 65), 547 (M+H^B^CI^CI^Br^CPCI, 100), 549 (M+H^Bi^CPCI^Br^CI^CI, 45), 551 (M+H^Br^CPCI,6).<1>HNMR(400 MHz, aceton-đe) 5: 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 (dd, J=2.7 i 9.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.28 (d,J=8.9Hz, 2H), 7.22 (d, J=9.0Hz, 1H), 5.14 (AB kvartet, J=12.3 i 24.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H).
Primer 1. 42:
Pobijanje 1- f3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- ilM-( 4- hloro- benziloksi)- fenill-3-( 4- fluoro- fenil)- uree ( Jedinienie 64).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-hloro-benziloksi)-fenilamin (0.032 g, 0.08 mmol) sa 4-fluorofenil izocijanatom (0.014 g, 11.1 uL, 0.10 mmol, 1.2 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 64 (0.023 g, 0.04 mmol, 54 %), kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 545 (M+H^Br^CI, 65), 547 (M+H^Br^CI, 100), 549 (M+H^Br^CI, 25).<1>H NMR (400 MHz, aceton-cfe) 8: 8.13 (s, 2H), 7.66 (dd, J=2.7 i 9.0 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.33 ( d,J=8. 7Hz, 2H), 7.21 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.05-7.75 (m, 2H), 5.14 (AB kvartet, J=12.3 i 24.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H).
Primer 1. 43:
Pobijanje intermediiara 3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- ilM-
fenetiloksi- fenilamina.
Sirova reakciona smeša 4-bromo-1-metil-5-(5-nitro-2-fenetiloksi-fenil)-1H-pirazola (kao što je opisano niže) se redukuje sa SnCI2-2H20 (0.387 g, 1.68 mmol, 4.0 ekviv.) u EtOH, na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.1, dajući anilin 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetiloksi-fenilamin (0.124 g, 0.33 mmol, 80% za dva koraka), kao ulje. LCMS m/z (%) =372(M+H<79>Br, 94), 394 (M+H81Br, 100). 1H NMR (400 MHz, CPCI3) 8: 7.54 (s, 1H), 7.18-7.33 (m, 3H), 7.08( d, J=7. 7Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=2.7i 8.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.99-4.15 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.10-3.40 (brs, 2H), 2.83-3.00 (m, 2H).
Intermedijar 4-bromo-1-metil-5-(5-nitro-2-fenetiloksi-fenil)-1 H-pirazol se dobija na sledeći način:
A. 1- metil- 5-( 5- nitro- 2- fenetiloksi- fenil)- 1H- pirazol:
Tretira se 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0.125 g, 0.57 mmol) sa NaH (0.049 g, 1.14 mmol, 2.0 ekviv.) i (2-bromoetil)-benzenom (0.323 g, 0.24 mL, 1.71 mmol, 3.0 ekviv.) u smeši DMF/THF (0.9 mL/2.5 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.31, Korak B, dajući 1-metil-5-(5-nitro-2-fenetiloksi-fenil)-1 H-pirazol (0.137g, 0.42 mmol, 74%), kao ulje. LCMS m/z (%) = 324 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8.31 (dd, J=2.8 i 9.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.20-7.36 (m, 3H), 7.09 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.33 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H).
B. 4- bromo- 1- metil- 5-( 5- nitro- 2- fenetiloksi- fenil)- 1 H- pirazol:
Tretira se 1-metil-5-(5-nitro-2-fenetiloksi-fenil)-1 H-pirazol (0.137 g, 0.42 mmol) sa NBS (0.084 g, 0.46 mmol, 1.05 ekviv.) u DMF (5 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.1, Korak D, dajući 4-bromo-1-metil-5-(5-nitro-2-fenetiloksi-fenil)-1 H-pirazol. LCMS m/z (%) =402(M+H<79>Br, 100),
404 (M+H<81>Br, 97).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8.27 (dd, J=2.8 i 9.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.16-7.24 (m, 3H), 6.94-7.03 (m, 3H), 4.18-4.28 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.88-3.02 (m, 2H).
Primer 1. 44:
Pobijanje 1-[ 3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- fenetiloksi- fenill- 3-( 4- hloro- fenil)- uree ( Jedinienie 66).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetiloksi-fenilamin (0.028 g, 0.07 mmol) sa 4-hlorofenil izocijanatom (0.014 g, 0.09 mmol, 1.2 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.10, dajući Jedinjenje 66 (0.025 g, 0.05 mmol, 66 %), kao čvrst film. LCMS m/z (%) = 525 (M+H<7>9Br3<5>CI, 85), 527 (M+H81Br35CI, 100), 529 (M+H<81>Br37CI, 31).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đe) 8: 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.65 (dd, J=2.7 i 8.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.16-7.31 (m, 5 H), 7.09-7.16 (m, 3H), 4.11-4.30 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.86-3.06 (m, 2H).
Primer 1. 45:
Pobijanje 1- r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- in- 4- fenetiloksi- fenin- 3-( 4-fluoro- fenil)- uree ( Jedinjenje 65).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetiloksi-fenilamin (0.029 g, 0.08 mmol) sa 4-fluorofenil izocijanatom (0.013 g, 11.0 uL, 0.09 mmol, 1.2 ekviv.) u CH2CI2(1 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.10, dajući Jedinjenje 65 (0.030 g, 0.06 mmol, 74 %), kao čvrst film. LCMS m/z (%) = 509 (M+H79Br, 100), 511 (M+H<81>Br, 97).<1>H NMR (400 MHz, aceton-cfe)5: 8.22 (s, 2H), 7.63 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.15-7.28 (m, 3H), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.03 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.08-4.30 (m, 2H), 3.50 (s, 3H)7, 2.86-3.06 (m, 2H).
Primer 1. 46:
Pobijanje intermediiara 3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4-( 2
dimetilamino- etoksiHenilamina.
Tretira se {2-[2-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-nitro-phenoksi]-etil}-dimetil-amin (0.128 g, 0.35 mmol) sa SnCI22H20 (0.319 g, 1.39 mmol, 4.0 ekviv.) u EtOH (20 uL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.1, dajući 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoksi)-fenilamin (0.067 g, 0.20 mmol, 56 %), kao ulje. LCMS m/z (%) = 339 (M+H<79>Br, 78), 341 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-de) 6: 7.68 (dd, J=2.5 i 8.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 4.62-4.82 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.65-3.76 (m, 2H), 2.87 (s, 6H).
Intermedijar {2-[2-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-phenoksi]-etil}-dimetil-amin se dobija na sledeći način:
A. dimetil-{ 2-[ 2-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- nitro- ph
Tretira se 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0.344 g, 1.57 mmol) sa NaH (0.252 g, 6.29 mmol, 4.0 ekviv.) i 2-(dimetilamino)-etil hlorid hidrohloridom (0.458 g, 3.14 mmol, 2.0 ekviv.) u smeši DMF/THF (2 mL/10 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.31, Korak B, dajući dimetil-{2-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-phenoksi]-etil}-amin (0.280 g, 0.96 mmol, 62 %), kao žutu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 291 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 8.31 (dd, J=2.8 i 9.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J=1.9Hz, 1H), 4.20 (t, J=5.7Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.69 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H).
B. { 2-[ 2-( 4- bmmo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- nitm- ph
U dimetil-{2-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)4-nitro-phenoksi]-etil}-amin (0.239 g, 0.82 mmol) u CH2CI2(10 mL) dodaje se u kapima Br2(47 pL, 0.145 g, 0.91 mmol, 1.1 ekviv.) u CH2CI2(3.5 mL), na 0°C, pa se smeša 3 h meša na toj temperaturi. Doda se još Br2(40 pL), a smeša se još 2 h meša, da bi se potrošio ostatak polaznog materijala. Tretira se zasićenim Na2S203, opere zasićenim NaHC03pa se vodena faza ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se operu rastvorom soli, osuše iznad MgS04, filtriraju i ispare. Sirova reakciona smeša se prečisti sa HPLC, dajući {2-[2-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-phenoksi]-etil}-dimetil-amin (0.128 g, 0.35 mmol, 42%). LCMS m/z (%) = 369 (M+H^Br, 100), 371 (M+H<81>Br, 97).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8.45 (dd, J=2.6 i 9.2 Hz, 1H), 8.21 (d,J=2. 6Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.19 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.344.56 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.23-3.50 (m, 2H), 2.59 (s, 6H).
Primer 1. 47: Pobijanje 1-( 3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- in- 4-( 2- dimetilaminoetoksi)-fenil-( 3-( 4- hloro- fenil)- uree ( Jedinienie 69).
U mešani rastvor 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoksi)-fenilamina (0.033 g, 0.10 mmol) u CH2Cfe (2.0 mL) doda se 4-hlorofenil izocijanat (0.017 g, 0.11 mmol, 1.1 ekviv.). Po završetku reakcije ukloni se rastvarač, a ostatak se prečisti sa HPLC. Sakupe se čiste frakcije, a CH3CN se ispari pod vakuumom. Ostatak se razblaži sa EtOAc, pa neutrališe zasićenim NaHC03, EtOAc faza se opere rastvorom soli, osuši iznad MgS04, filtrira i ispari. Jedinjenje 69 se dobije sa prinosom 85 %. LCMS m/z (%) = 492 (M+hPBr^CI, 78),494 (M+H81Br<35>CI, 100), 496 (M+H<81>Br<37>CI, 28).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đe) 5: 8.27 (s, 1H), 8.20 (1H), 7.66 (dd,J=2. 1\ 9.0 Hz, 1H), 7.56 fd, J=8.9 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.98-4.20 (m, 2H), 3.73 (s, 1H), 2.48-2.68 (m, 2H), 2.16 (s, 6H).
Primer 1. 48:
Pobijanje 1-[ 3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4-( 2- dimetilaminoetoksi)-fenil|- 3-( 4- fluoro- fenil)- uree ( Jedinjenje 70).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoksi)-fenilamin (0,034 g, 0,10 mmol) sa 4-fluorofenil izocijanatom (0,015 g, 12,5 pL, 0,11 mmol, 1,1 ekviv.) u CH2CI2(2 mL), na sličan način koji je opisan u Primeru 1.47, dajući Jedinjenje 70 (0,020 g, 0,04 mmol, 42 %). LCMS m/z (%) = 476 (M+H<79>Br, 100), 478 (M+H<81>Br, 87). 1H NMR (400 MHz, aceton-đ6) 5: 8,18 (s, 2H), 7,66 (dd, J=2,7i 9,0 Hz, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,43 (d, J=2,7HZ, 1H), 7,13 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,04 (t,J=8Hz, 2H), 3,98-4,20 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,49-2,66 (m, 2H), 2,16 (s, 6H).
Primer 1. 49:
Pobijanje 1- r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- hidroksi- fenil1- 3-( 4-
hloro- fenil)- uree ( Jedinienie 58).
Jedinjenju 1 (videti Primer 1.16) u CH2CI2(1.170 g, 2.68 mmol) dodaje se lagano, na 0°C, anhidrovani AICI3(1.432 g, 10.74 mmol, 4.0 ekviv.), pa se preko noći meša pod refluksom, a zatim tretira zasićenim NaHC03. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc, kombinovane organske faze operu vodom and rastvorom soli, osuše iznad MgS04, filtriraju i ispare. Prvo prečišćavanje je sa hromatografijom na koloni sa Si02(eluent: EtOAc/heksan = 1:3 do 1:1), a glavne frakcije, koje sadrže Jedinjenje 58 se zatim prečiste sa HPLC. Čiste frakcije se neutrališu sa zasićenim NaHC03, ekstrahuju sa EtOAc i osuše sa anhidrovanim MgS04. Filtrira se MgS04, a rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući Jedinjenje 58, kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 421 (M+H^Br^CI, 69), 423 (M+H^Br^CI, 100), 425 (M+H^Br^CI, 21).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đ6) 5: 8.47 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.62 (s, 3H).
Primer 1. 50:
Dobiianie intermediiara 4- metoksi- 3-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- in- fenilamina.
Tretira se 5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol (2.11 g, 9.06 mmol) sa SnCI2-2H20 (8.341 g, 36.22 mmol, 4.0 ekviv.) u EtOH (50 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.1, dajući 4-metoksi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamin (1.592 g, 7.83 mmol, 87 %), kao ulje. LCMS m/z (%) = 204 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.8 i 8.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.24-3.55 (br s, 2H).
Primer 1. 51:
Pobijanje 1-( 4- hloro- fenil)- 3- r4- metoksi- 3-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- fenill- uree
( Jedinjenje 75).
Tretira se 4-metoksi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamin (0.291 g, 1.43 mmol) sa 4-hlorofenil izocijanatom (0.247 g, 1.57 mmol, 1.1 ekviv.) u CH2CI2(5 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 75 (0.415 g, 1.16 mmol, 81 %), kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 357(M+H).<1>H NMR (400 MHz, aceton-Oe) 8: 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (dd,J=2. 8i 8.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.44 (d,J=2.7Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
Primer 1. 52:
Pobijanje intermediiara 3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- ilM- metoksi
fenilamina.
Rastvori se 4-hloro-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol (227g, 8.5 mmol) u suvom EtOH (150 mL), pa se zagreje na 75°C. Ovako zagrejan rastvor se zatim tretira sa Sn(ll)hlorid dihidratom (9.6 g, 42.5 mmol) i meša na 75°C. Posle 3 h, nađeno je pomoću TLC i LCMS da je reakcija završena. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se zatim razblaži sa EtOAc (100 mL) i 1M NaOH, da se reakcija neutrališe do pH približno 6 ili 7. Smeša se zatim filtrira kroz Celite. Odvoji se organska faza, a vodeni sloj ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL). Kombinuju se organski slojevi, osuše iznad Na2S04, filtriraju, a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se zatim prečisti fleš hromatografijom (Biotage, Si02, heksani/EtOAc eluiranje sa gradijentom) dajući 1.73 g (86%) 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin, kao svetlomrku čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 240 (M+H<37>CI, 37), 238 (M+H^CI, 100).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 7.48 (s, 1H), 6.87 (d, J=8, Hz, 1 H), 6.81 (dd, Ji=8, J2=4,1 H), 6.63 (d, J=4, 1 H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
Intermedijar 4-hloro-5-{2-metoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol se dobija na sledeći način: Rastvori se 5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazol (2.37g, 10.17 mmol) u PMF (100 mL). Rastvor se zatim zagreje na 80°C. Doda se na 80°C, pod argonom, N-hlorosukcinimid (1.49g, 11.1 mmol). Posle 2 h kontinualnog mešanja reakcija se proverava sa TLC i LCMS, i nađe se da nije završena. Doda se još jedan alikvot NCS (0.5g, 3.7 mmol), što posle 1.5 h dovede reakciju do završetka. Uz mešanje, dodaje se voda (200 mL) da se izforsira taloženje proizvoda iz rastvora. Po završetku taloženja, balon sa talogom se hladi 10 min u kupatilu led/voda. Talog se zatim filtrira pod vakuumom i opere vodom, dajući 2.4 g (89%) 4-hloro-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazola. Ovaj materijal se koristi u sledećem koraku bez prečišćavanja. LCMS m/z (%) = 267 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8.41 (dd, J1=8 Hz, J2=4 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.14 (d, J=12 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
Primer 1. 53:
Pobijanje 1-[ 3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- in- 4- metoksi- fenil1- 3-( 4-fluoro- fenih- uree ( Jedinienie 28).
Rastvori se 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (20 mg, 0.08 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(150 mL), pa se tretira sa 4-fluorofenil izocijanatom, a Jedinjenje 28 odmah počne da se taloži kao bela čvrsta supstanca. Reakcija se 3 h meša na sobnoj temperaturi. Zatim se balon koji sadrži talog 20 min hladi u kupatilu led/voda. Ovaj talog se zatim filtrira pod vakuumom i opere sa CH2CI2, dajući 17.7 mg (26%) Jedinjenja 28. LCMS m/z (%) = 377 (M+H<37>CI, 39), 375 (M+H^CI, 100).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8.95 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (dd, 4=8 Hz, J2=4 Hz, 1H), 7.71 (dd, 4=8 Hz, J2=4 Hz, 2H), 7.62 (d, J=2, 1H), 7.41 (d, J=12 Hz, 1H), 7.38 (t,J=12 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
Primer 1. 54:
Dobiianie 1- f3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenil]- 3-( 3-fluoro- fenil)- uree ( Jedinienie 36).
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa 3-fluorofenil izocijanatom na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.53, dajući 0.5 mg (1%) Jedinjenja 36: LCMS m/z (%) = 377 (M+H<37>CI, 40), 375 (M+H^CI, 100).<1>HNMR (400 MHz, aceton-afe) 6:8.23 (s, 1H), 7.45 (dt, 4=12, 4=4, 4f2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (d, J=24 Hz, 1H), 7.15 (dd, 4=8 Hz, 4=2 Hz, 1H), 7.03 (dd, 4=8 Hz, J2=4 Hz, 1H), 6.77 (d,J=2Hz, 1H), 6.63 (td, 4=8 Hz, 4=4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (s, 3H).
Primer 1. 55:
Pobijanje 1-[ 3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il) 4- metoksi- fenil1- 3-( 2, 4- difluoro- fenil)- uree ( Jedinienie 29).
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenilamin sa 2,4-difluorofenil izocijanatom, na slično kao što je opisano u Primeru 1.52, dajući 26,7 mg (36 %) Jedinjenja 29. LCMS m/z (%) = 395 (M+H<37>CI, 35), 393
(M+H^CI, 100).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 6: 9,00 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,03 (m, Jf=12 Hz, J2=4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (dd,J1=8Hz, J2=4 Hz, 1H), 7,34 (d,J=4Hz, 1H), 7,28 (m, J1=12 HZ, J2=4 Hz, 1H), 7,12 (d,J=8Hz, 1H), 7,01 (m, J^Hz, J2=2 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s, 3H).
Primer 1. 56: Pobijanje 1- r3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenill- 3-( 3- metoksi-
fenil)- uree ( Jedinienie 30).
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa 3-metoksifenil izocijanatom na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.53, dajući 7.5 mg (27%) Jedinjenja 30 (Napomena: Jedinjenje 30 se ne taloži. Stoga, je CH2CI2uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvoren u 5 mL DMSO, pa prečišćen preparativnom HPLC). LCMS m/z (%) = 389 (M+H<37>CI, 39), 387 (M+H^CI, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đ6) 8: 7.99 (s, 1H), 7.49 (dd, J1=8 Hz, J2=2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.12 (t, J=2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=2 Hz, 1H), 6.93 (d,J=4Hz, 1H), 6.81 (dd, Ji=8 Hz, J2=4 Hz, 1H), 6.37 (dd, Ji=8 Hz, J2=4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
Primer 1. 57:
Pobijanje 1- f3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 2
trifluorometoksi- fenil)- uree ( Jedinienie 34).
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa trifluoro-metoksifenil izocijanatom na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.53, dajući 1.5 mg (3%) Jedinjenja 34: LCMS m/z (%) = 440 (M+H<37>CI, 14), 438 (M+H^CI, 14).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đe) 8: 8.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 (d, J=4Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (t, J=12 Hz, 2H), 6.99 (dd, J1=8Hz, J2=2Hz, 1H), 6.75 (d,J=4Hz, 1H), 6.72 (d,J=4Hz, 1H), 6.66 (d,J=2Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
Primer 1. 58:
Pobijanje 1-( 3- acetil- fenil)- 3- r3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi-
fenill- uree ( Jedinienie 35).
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa 3-acetilfenil izocijanatom na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.53, dajući 3.7 mg (6%) Jedinjenja 35 (Napomena: Jedinjenje 35 se ne taloži. Stoga se CH2CI2ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u 5 mL DMSO, pa prečisti preparativnom HPLC): LCMS m/z (%) = 401 (M+H<37>CI, 27), 399 (M+H^CI, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đe) 6: 8.91 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.84 (d, J=8 Hz, 1H), 7.75 (dd, Ji=12 Hz, J2=3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (t, J=8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.42 (s, 3H).
Primer 1. 59:
Pobijanje 1- r3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenil1- 3-( 4- hloro-
fenil)- uree ( Jedinienie 26).
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa 4-hlorofenil izocijanatom na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.53, dajući 12 mg (30%) Jedinjenja 26: LCMS m/z (%) = 393 (M+H<37>CI, 60), 391 (M+H^CI, 100).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5: 8.80 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (dd, J1 =8 Hz, J2=4 Hz, 1H), 7.49 (dd, Ji=8 Hz, J2=2 Hz, 2H), 7.39 (d, J=4 Hz, 1H), 733 (dd, J,=8 Hz, J2=2 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (s, 3H).
Primer 1. 60:
Pobijanje 1- f3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 4-
izopropil- fenil)- uree ( Jedinjenje 76).
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenilamin sa 4-isopropil-fenil izocijanatom na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.53, dajući 1.3 mg (2%) Jedinjenja 76 (Napomena: Jedinjenje 76 se ne taloži. Stoga se CH2CI2 ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u 5 mL DMSO, i prečisti preparativnom HPLC): LCMS m/z (%) = 401 (M+H<37>CI, 31), 399 (M+H^CI, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đe) 5: 8.63 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.59 (dd, J1 =8 Hz, J2=4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J1=12 Hz, J2=2 Hz, 2H), 7.33
(s, 1H), 7.17 (dd, 4=8 Hz, J2=2 Hz, 2H), 7.00 (d, J=12 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.54 (s, 3H).
Primer 1. 61:
Pobijanje 1- r3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- in- 4- metoksi- fenin- 3-( 2, 4-
dihloro- fenil)- uree ( Jedinienie 77).
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa 2,4-dihlorofenil izocijanatom na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.53, dajući 16.4 mg (24%) Jedinjenja 77 (Napomena: Jedinjenje 77 se ne taloži. Stoga se CH2CI2ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u 5 mL PMSO, i prečisti preparativnom HPLC): LCMS m/z (%) = 427 (M+H<37>CI, 72), 425 (M+H<35>CI, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đ6) 5: 8.85 (s, 1H), 8.26 (dd, J1=12 Hz, J2=4 Hz, 1H) 7.90 (s, 1H), 7.59 (dd, Ji=8 Hz, J2=4 Hz, 1H), 7.38 (d,J=4Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (dd, Ji=12 Hz, J^4 Hz, 1H), 7.05 (d,4=8Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.56 (s, 3H).
Primer 1. 62:
Pobijanje 1- r3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-
naftalin- 1- il- uree ( Jedinjenje 78).
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa 1-naftil izocijanatom na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.53, dajući 21.1 mg (60%) Jedinjenja 78: LCMS m/z (%) = 409 (M+H<37>CI, 38), 407 (M+H^CI, 100).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.02 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.10 (d, 4=8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8Hz, 1H), 7.91 (d, J=8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (t,J=4Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (t,J=2Hz, 1H), 7.54 (dd, Ji=4 Hz, J2=2 Hz, 1H), 7.45 (d,J=8Hz, 1H), 7.41 (d,J=4Hz, 1H), 7.16 (d, J=8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (s, 3H).
Primer 1. 63:
Pobijanje 1- r3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 4-
hloro- 2- trifluorometil- fenil)- uree ( Jedinjenje 79)
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa 4-hloro-2-trifluorometilfenil izocijanatom na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.53, dajući 4.4 mg (8%) Jedinjenja 79 (Napomena: Jedinjenje 79 se ne taloži. Stoga se CH2CI2ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u 5 mL DMSO, i prečisti preparativnom HPLC). LCMS m/z (%) = 461 (M+H<37>CI, 60), 459 (M + H^CI, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6) 6: 8.99 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (dd, 4=8 Hz, J2=2 Hz, 1H), 8.01 (d,J=8Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (d, J=4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.12 (d, J=8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
Primer 1. 64:
Pobijanje 1- f3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 4-trifluorometil- fenil)- uree ( Jedinjenje 80).
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa 4-trifluorometilfenil izocijanatom na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.53, dajući 8 mg (15%) Jedinjenja 80 (Napomena: Jedinjenje 79 se ne taloži. Stoga se CH2CI2ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u 5 mL PMSO, i prečisti preparativnom HPLC): LCMS m/z (%) = 427 (M+H<37>CI, 22), 425 (M+H^CI, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-cfe) 6: 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.56 (d, J=8 Hz, 2H), 7.50 (dd, 4=8 Hz, J2=2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=4Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.96 (d, 4=12Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.46 (s, 3H).
Primer 1. 65:
Pobijanje 1-( 4- bromo- fenil)- 3- f3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- in- 4- metoksi-
fenilj- uree ( Jedinienie 81).
Tretira se 3(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa 4-bromo-fenil izocijanatom na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.53, dajući 2.3 mg (6%) Jedinjenja 81: LCMS m/z (%) = 437 (M+H<37>CI, 100), 435 (M+H^CI, 82).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6: 8.97 (d, J=2 Hz, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (dd, J1=12 Hz, J2=8 Hz, 1H), 7.44 (t, 4=4Hz, 2H), 7-35 (d,J=4Hz, 1H), 7.13 (d,J=8Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (s, 3H).
Primer 1. 66:
Pobijanje 1-( 3, 5- bis- trifluorometil- fenil)- 3- r3-( 4- riloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4-
metoksi- fenilj- uree ( Jedinjenje 82).
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa 3,5-bis(trifluorometil)fenil izocijanatom na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.53, dajući 21.5 mg (32%) Jedinjenja 82: LCMS m/z (%) = 495 (M+H<37>CI, 41), 493 (M+H<35>CI, 100).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.79 (dd, Ji=8 Hz, J2=4 Hz, 1H), 7.59 (d,J=2Hz, 1H), 7.36 (d, J=8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
Primer 1. 67:
Pobijanje intermedijara 3-( 4- fluoro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il) 4- metoksifenilamina
Za dobijanje 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamina korišćene su dve metode, prikazane niže:
Metoda redukcije A:
Tretira se 4-fluoro-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol (205 mg, 0.817 mmol) u EtOH (25 mL) sa Sn(ll)hlorid dihidratom (626.3 mg, 2.45 mmol), pa se 12 h zagreva na 50°C. Reakcija se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se doda 10% NaOH (100 mL). Doda se EtOAc (50 mL) pa odvoji organski sloj. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL), a kombinovana organska faza osuši iznad Na2S04, filtrira i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u DMSO (5 mL) i prečisti preparativnom HPLC, dajući 85 mg (47%) 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksifenilamina, kao svetlomrko ulje. LCMS m/z (%) = 222 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, COCb) 5: 7.38 (d, JHF=4.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, 4=8.8 Hz, J2=2.8 Hz ,1H), 6.64 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.21 (s, 2H).<19>F NMR (376 MHz, CPCI3) 5: -175.50 (d, Jh.f=5.3 Hz, 1F).
Metoda redukcije B:
Tretira se 4-fluoro-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol (109 mg, 0.434 mmol) u EtOH (10 mL) sa Pd-C (10 mas%, Degussa) u balonu, pa se kroz gustu suspenziju barbotira H2. Reakciona smeša se filtrira kroz Celite, a rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, dajući 93 mg (97%) 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenilamina, kao svetlomrko ulje. LCMS m/z (%) = 222 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7.38 (d, Jh,f=4.4 Hz, 1H), 6.86 (d, 4=8.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, 4=8.8 Hz, J2=2.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.53 (s, 2H).19FNMR (376 MHz, CDCI3) 8: -175.50 (d, Jh,f= 5.3 Hz, 1F).
Intermedijar 4-fluoro-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol, koji se koristi u Metodama redukcije A i B, dobija se na sledeći način: Rastvori se 5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol (300.0 mg, 1.29 mmol) u ACN (15 mL) u polipropilenu 20 mL, u fioli za scintilaciju. Ovom rastvoru se doda Selectfluor (913.9 mg, 2.58 mmol), smeša degasira argonom, pa 6 h zagreva na 80°C. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u 50 mL EtOAc i 30 mL 3M HCI. Odvoji se organski sloj, a vodeni sloj ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL). Kombinuju se organski slojevi, osuše iznad Na2S04, filtriraju i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se zatim prečisti fleš hromatografijom (Biotage Si02, heksani, (.01 %TEA)/EtOAc eluiranje sa gradijentom), dajući 108 mg (33%) 4-fluoro-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazola, kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z (%) = 252 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8.39 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.44 (d, Jh,f=4.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.2 Hz, 1H) 3.98 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, CDCI3) 8: -175.50 (d, Jh,f=5.3 Hz, 1F).
Primer 1. 68:
Pobijanje 1-( 4- hloro- fenil)- 3- r3-( 4- fluoro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- in- 4-
metoksi- fenilj- uree ( Jedinienie 27).
Rastvori se 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (49 mg, 0.22 mmol) u 3 mL CH2CI2, pa tretira sa 4-hlorofenil izocijanatom (40 mg, 0.27 mmol), i meša preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, rastvori u DMSO (5 mL) i prečisti preparativnom HPLC, dajući Jedinjenje 27 kao belu čvrstu supstancu, 41 mg, prinos 49 %: LCMS m/z (%) = 377 (M+H<37>CI, 31), 375 (M+H^CI, 100). 1H NMR (400 MHz, aceton-đ6) 6: 8.77 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.66 (ddd, 4=9.0 Hz, J2=2.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.54 (d, 4=2.8 Hz, 1H), 7.38 (d, Jh,f=4.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).19F NMR (376 MHz, aceton-cf6) 5: -177.39 (d, Jh,f=5.3Hz, 1F).
Primer 1. 69:
Pobijanje 1- r3-( 4- fluoro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenil1- 3-( 4-fluoro- feniP- uree ( Jedinienie 31).
Rastvori se 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (45 mg, 0.20 mmol) u 3 mL CH2CI2, tretira sa 4-fluorofenil izocijanatom (28 pL, 0.24 mmol), i preko noći meša na sobnoj temperaturi. Željeno jedinjenje se taloži iz rastvora, filtrira i opere sa CH2CI2, dajući Jedinjenje 31, kao belu čvrstu supstancu, 56 mg, prinos 77 %: LCMS m/z (%) = 359 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-cfe) 5: 8.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (ddd, 4 = 9.0 Hz, J2=2.6 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.48 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.38 (d, Jh,f=4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, Ji=9.0 Hz, J2=9.0 Hz, 2H), 3.83 (S, 3H), 3.65 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, aceton-đe) 6: -123.08 (m, 1F), -177.41 (d, 4i=5,3Hz, 1F).
Primer 1. 70:
Pobijanje 1-( 3. 4- dtfluoro- fenil)- 3- f3-( 4- fluoro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi-
feniP- uree ( Jedinienie 32).
Tretira se 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa 3,4-difluorofenil izocijanatom, na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.69, dajući 27 mg (prinos 63%) Jedinjenja 32: LCMS m/z (%) = 377 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-cfe) 5: 8.28 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (ddd, J1=13.5 Hz, J2= 7.3 Hz, J3=2.5 Hz, 1H), 7.63 (ddd, 4=8.8 Hz, J2=2.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.8 Hz, 1H), 738 (d, Jh.f=4.4 Hz, 1H), 7.16 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).19FNMR (376 MHz, aceton-d6) 8: -138.89 (m, 1F), -148.38 (m, 1F), -177.40 (d, Jh,f= 5.3 Hz, 1F).
Primer 1. 71: Pobijanje 1- r3-( 4- fluoro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- in- 4- metoksi- fenin- 3-( 3-fluoro- feniP- uree ( Jedinienie 33).
Tretira se 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa 3-fluoro-fenil izocijanatom, na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.68, dajući 15 mg (prinos 55 %) Jedinjenja 33: LCMS m/z (%) = 359 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, J aceton-d6) 8: 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.64 (dd, 4=9.0 Hz, J2=2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=12.0Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7,39 (d, Jh,f=4.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, 4=14.8 Hz, J2=8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, 4=9.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.72 (dd, 4=9.6 Hz, J2=7.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, aceton-cfe) 8: -114.00 (m, 1F), -177.35 (d, Jh,f= 3.8 Hz, 1F).
Primer 1. 72:
Pobijanje 1-( 2. 4- difluoro- fenil)- 3- f3-( 4- fluoro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4-
metoksi- fenil)- uree ( Jedinienie 37).
Tretira se 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa 2,4-difluorofenil izocijanatom, na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.68, dajući 21 mg (prinos 58%) Jedinjenja 37: LCMS m/z (%) = 377 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6) 8: 8.50 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (dd,4=9.0 Hz, J2=2.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, Jh.f=4.8 Hz, 1H), 7.14 (d,J=8. 8Hz, 1H), 7.06 (ddd, 4=11.4 Hz, J2=8.6 Hz, J3=2.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, 4 = 9.6 Hz, J2=9.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, aceton-d6) 8: -119.93 (m, 1F), -127.63 (m, 1F) -177.41 (d, Jh.f= 4.1Hz, 1F).
Primer 1. 73:
Pobijanje 1-( 3- hloro- fenil)- 3- r3-( 4- fluoro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- in- 4-
metoksi- fenill- uree ( Jedinienie 83).
Tretira se 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa 3-hlorofenil izocijanatom, na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.68. Potrebno je dodatno prečišćavanje fleš hromatografijom (Si02, heksani/EtOAc eluiranje sa gradijentom), dajući 10 mg (prinos 27%) Jedinjenja 83: LCMS m/z (%) = 377 (M+H<37>CI, 25), 375 (M+H^CI,100).<1>HNMR (400 MHz, aceton-cfe) 5: 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (dd, 4=8.8 Hz, J2=2.8 Hz 1H), 7.48 (d, 4=2.8Hz, 1H), 7.38 (d, Jh,f=4.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, 4=9.2 Hz, J^O.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J 1=8.2, J2=8.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, Ji=8.8 Hz, J2=0.8Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, aceton-cfe) 5: -177.35 (d, Jh,f=4.1Hz, 1F).
Primer 1. 74: Pobijanje 1-( 4- bromo- fenil)- 3- f3-( 4- fluoro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4-
metoksi- fenil]- uree ( Jedinjenje 85).
Tretira se 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa 4-bromo-fenil izocijanatom, na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.68, dajući 27 mg (prinos 60%) Jedinjenja 85: LCMS m/z (%) = 421 (M+H<81>Br, 100), 419 (M+H<79>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đ6) 5: 8.24 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.63 (dd, 4=9.0 Hz, J2=2.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, 4=2.8 Hz, 1H), 7.42 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, Jh,f=4.4 Hz, 1H), 7.13 (d, 4=9.2 Hz, 1H),3.83 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, aceton-dfe) 5: -177.39 (d, Jh,f= 5,3 Hz, 1F).
Primer 1. 75:
Pobijanje 1- f3-( 4- fluoro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- in- 4- metoksi- fenil1- 3-( 4-trifluorometil- feniP- thiouree ( Jedinjenje 86).
Tretira se 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa 4-trifluoro-metilfeniltio izocijanatom, na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.69. Potrebno je dodatno prečišćavanje fleš hromatografijom (Biotage Si02, heksani/EtOAc, eluiranje sa gradijentom), dajući 38 mg (prinos 68%) Jedinjenja 86: LCMS m/z (%) = 425 (M+H, 100). 1H NMR (400 MHz, aceton-cfe) 5: 9.32 (d, J=20.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.61 (dd, J1= 8.8 Hz, J2=2.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, Jh,f=4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, aceton-cfe) 8: -63.10 (s, 3F), -176.49 (d, J"h,f=4.1Hz, 1F).
Primer 1. 76:
Dobiianie 1-( 4- hloro- 3- trifluorometil- fenin- 3- r3-( 4- fuoro- 2- metil- 2H- pirazol-3- il)- 4- metoksi- fenin- uree ( Jedinienie 84).
Tretira se 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa 4-hloro-3-trifluorometilfenil izocijanatom, na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.68, dajući 15 mg (prinos 29%) Jedinjenja 84: LCMS m/z (%) =445 (M+H<37>CI,34), 443 (M+H^CI, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đ6) 8: 8.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, Ji=8.6 Hz, J2=2.2 Hz 1H), 7.65 (dd, Ji=9.0 Hz, J2=2.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, Jh,f=4.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=9.2Hz, 1H) 3.83 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, aceton-cfe) 8: -63.75 (s, 3F), -177.40 (d, Jh,f=5.3 Hz, 1F).
Primer 1. 77:
Pobijanje 1-[ 3-( 4- fluoro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenil)- 3-( 4-
metoksi- fenil)- uree ( Jedinjenje 87).
Tretira se 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa 4-metoksi-fenil izocijanatom, na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.68. Ostatak se dodatno opere sa CH2CI2, dajući 18 mg (prinos 29%) Jedinjenja 87: LCMS m/z (%) = 371 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đ6) 8: 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H),7.63 (dd, J!=8.8 Hz, J2=2.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.37 (d, Jh,f=4.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J=9.2Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).<19>FNMR (376 MHz, aceton-cfe)8: -177.41 (d, Jh.f=4.1Hz, 1F).
Primer 1. 78:
Pobijanje 1-( 3- acetil- fenil)- 3-[ 3-( 4- fluoro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4-
metoksi- fenill- uree ( Jedinjenje 88)
Tretira se 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa 3-acetilfenil izocijanatom, na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.68. Potrebno je dodatno prečišćavanje fleš hromatografijom (Si02, heksani/EtOAc, eluiranje sa gradijentom), dajući 36 mg (prinos 53%) Jedinjenja 88: LCMS m/z (%) = 383 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đe) 5: 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (dd, Ji=9.0 Hz, J2=2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, Ji=15.5 Hz, J2=8.3 Hz, J3=2.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.14 (d,J=9.2Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, aceton-đe) 8: -177.39 (d, Jh,f= 4.1Hz, 1F).
Primer 1. 79:
Pobijanje 1- r3-( 4- fluoro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 4-trifluorometil- fenil)- uree ( Jedinienie 89).
Tretira se 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa 4-trifluoro-metilfenil izocijanatom, na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.69, dajući 24 mg (prinos 49%) Jedinjenja 89: LCMS m/z (%) = 409 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đe) 8: 8.56 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.65 (dd, J!=9.0 Hz, J2=2.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, Jh,f=4.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 3H),19FNMR (376 MHz, aceton-đe) 8: -62.80 (s, 3F), -177.39 (d, JH,F=4.1Hz, 1F).
Primer 1. 80:
Pobijanje 1- r3-( 4- fluoro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 3
trifluorometil- fenil)- uree ( Jedinjenje 90).
Tretira se 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin sa 3-trifluoro-metilfenil izocijanatom, na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.69, dajući 37 mg (prinos 48%) Jedinjenja 90: LCMS m/z (%) = 409 (M+H, 100).<1>HNMR
(400 MHz, aceton-ds) 6: 8.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (d,J=2.4Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.38 (d, Jh,f=4.8 Hz, 1H), 7.30 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, aceton-d6) 5: -63.85 (s, 3F), -177.42 (d, Jh,f=4.1Hz, 1F).
Primer 1. 81:
Pobijanje intermedijara 3-( 4- bromo- 2- izopropil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksifenilamina.
U rastvor 4-bromo-1-izopropil-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1 H-pirazola (0.50 g, 1.47 mmol) u etanolu (5.0 mL), doda se SnCb-2H20 (1.3 g, 5.88 mmol), pa se smeša preko noći zagreva na 55°C. Ispari se etanol, a ostatak se razmuti u etilacetatu (50 mL) i opere sa 10% NaOH (10 mL). Organski sloj se osuši iznad MgS04i ispari, dajući svetložutu čvrstu supstancu. Ovaj sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu Biotage (heksan/EtOAc, 3/1) dajući svetložutu čvrstu supstancu, 3-(4-bromo-2-izopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.38 g, 85%). LCMS m/z (%) = 311 M+H<+>, (^Br, 100), (<81>Br, 96.5),<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7.47 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.08 Hz, 1H), 6.72 (dd, 4= 8.01 Hz, J2=2.78 Hz, 1H), 6.54 (d, J=2.78 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.4 (d, J=6.57Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.57Hz, 3H).
Intermedijar 4-bromo-1 -izopropil-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1 H-pirazol se dobija na sledeći način:
A. 1- izopropil- 1' H- pirazol:
U rastvor pirazola (50.0 g, 735.3 mmol) u natrijum-hidroksidu u vodi (123.5 g NaOH u 1200 mL vode), doda se izopropilbromid (180.0 g, 1470.1 mmol), pa se smeša zatim zagreva pod refluksom 6-7 dana. Reakciona smeša se ohladi i ekstrahuje etilacetatom (3^300 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše iznad MgS04. Uklanjanje isparljivih sastojaka pod vakuumom daje svetložuto ulje, koje se destiliše na Kugelrohr-u, na 140°C i 13 mbar, dajući 1-izopropil-1H-pirazol, kao bezbojno ulje (43 g, 53%). LCMS m/z (%) =111 M+H<+>, (100).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5: 7.72 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.21 (t, 1H),4.5(q, 1H), 1.41-1.37 (d, J=11.1 Hz).
B. 2- izopropil- 2H- pirazol- 3- boma kiselina:
Tokom 30 min, na -78°C, lagano se dodaje n-BuLi (17.46 g, 110 mL, 273 mM, u heksanima) rastvoru 1-izopropil-1H-pirazola (25.0 g, 227 mmol) u THF. Reakciona smeša se meša 2 h na -78°C. Kroz kanilu lagano se dodaje, tokom 45 min, ohlađeni rastvor triizopropoksi boronata (170.0 g, 909 mmol). Reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se preko noći meša. Podesi se pH reakcionoj smeši na 6-7, sa HCI (1M, 170 mL), rastvarač ispari do suva, a dobijeni ostatak se triturira sa 1:1 etilacetatdihlorometanom, suspenzija filtrira i rastvarač ispari pod vakuumom, dajući 2-izopropil-2H-pirazol-3-bornu kiselinu, kao bezbojnu čvrstu supstancu (20.0 g, 58%). LCMS m/z (%)= 154M+H<+>, (100).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 8.14 (s, 2H), 7.2 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 1,2 (d, J=9.0 Hz, 6H).
C. 1- lzopropil- 5-( 2- metoksi- 5- nitro- fenil)- 1 H- pirazol:
U smešu trifluorometansulfonska kiselina 2-metoksi-5-nitro-fenil estra, (4.1 g, 13.6 mmol; za dobijanje, vidi Primer 1.1, Korak B), 2-izopropil-2H-pirazol-3-bome kiseline (5.2 g, 34.1 mmol), i anhidrovanog Cs2C03(17.7 g, 54.4 mmol) u DME, pod argonom, doda se Pd(PPh3)4(0.79 g, 0.68 mmol), pa se smeša 16 h zagreva na 80°C. Reakciona smeša se ohladi, filtrira kroz Celite i ispari do suva. Ostatak se razmuti u etilacetatu, a rastvor opere vodom. Organski sloj se osuši iznad MgS04i ispari, dajući sirovi proizvod kao mrku čvrstu supstancu. Ovaj sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu Biotage (heksan/EtOAc, 3/1), dajući bezbojnu čvrstu supstancu, 1 -izopropil-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1 H-pirazol (1.88 g, 52%). LCMS m/z (%) = 261 M+H<+>(100),<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8.36 (dd, Ji=9.09 Hz, J2=2.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.18 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.08 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.16 (dd, 4=13.14 Hz, J2=6.57 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.82Hz, 6H).
D. 4- bromo- 1- izopmpil- 5-( 2- metoksi- 5- nitm- fenil)- 1 H- pirazol:
U mešani, ledom ohlađeni rastvor 1-izopropil-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1H-pirazola (1.0 g, 3.83 mmol) u DMF (10 mL) dodaje se lagano, tokom perioda od 10 min, NBS (0.75 g, 4.22 mmol). Reakciona smeša se zagreje na temperaturu okoline i 2 h meša. Reakcija se prespe u smešu leda i vode, kada se uz snažno mešanje formira beli talog, koji se filtrira i pere hladnom vodom sve dok ne bude bez DMF. Ovaj talog se osuši pod vakuumom, dajući bezbojnu čvrstu supstancu, 4-bromo-1-izopropil-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1 H-pirazol (1.25 g, 96%). LCMS m/z (%) = 340 M+H\ (<79>Br, 100), 342 (<81>Br, 96.5).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8.4 (dd, Ji=9.09 Hz, J2=2.78 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.78), 7.6 (s, 1H), 7.14 (d, J=9.35 Hz, 1H),4.11 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.49 (d, J=6.52 Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.52 Hz, 3H).
Primer 1. 82:
Pobijanje intermediiara 3-( 4- hloro- 2- izopropil- 2H- pirazol- 3- il)- 4-
metoksifenilamina.
U rastvor 4-hloro-1-izopropil-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1 H-pirazola (0.18 g, 0.61 10 mmol) u etanolu (5.0 mL), doda se SnCI2-2H20 (0.56 g, 2.44 mmol), pa se ova smeša preko noći zagreva na 55°C. Ispari se etanol, a ostatak razmuti u etilacetatu (50 mL) i opere sa 10% NaOH (10 mL). Organski sloj se osuši iznad MgS04i ispari, dajući svetložutu čvrstu supstancu. Ovaj sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu Biotage (heksan/EtOAc, 3/1), dajući svetložutu čvrstu supstancu, 3-(4-hloro-2-izopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.116 g, 75%). LCMS m/z (%) = 267 M+H\ (^Cl, 100), 269 (<37>CI, 28.5)),<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 7.47 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.08Hz, 1H), 6.72 (dd, Ji=8.01 Hz, ^2.78 Hz, 1H), 6.54 (d, J=2.78 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.4 (d, J=6.57 Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.57 Hz, 3H).
Intermedijar 4-hloro-1-izopropil-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1 H-pirazol se dobija na sledeći način: U mešani, ledom ohlađeni rastvor 1-izopropil-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1H-pirazola, iz Primera 1.81, Korak C (1,0 g, 3.83 mmol) u DMF (10 mL) dodaje se NCS (0.56 g, 4.22 mmol), tokom perioda od 10 min. Reakciona smeša se zagreje na temperaturu okoline, pa 6 h meša na 55°C. Reakciona smeša se ohladi, pa prespe u smešu led/voda, uz snažno mešanje, pri čemu se formira beli talog, koji se filtrira i pere vodom sve dok ne bude više DMF. Ovaj talog se suši pod vakuumom, dajući 4-hloro-1-izopropil-5-(metoksi-5-nitro-fenil)-1 H-pirazol (1.1 g, 97%). LCMS m/z (%) = 296 M+H<+>, (<35>CI, 100), 298 (<37>CI, 28.5).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8.4 (dd, 4=9.09 Hz, J2=2.78 Hz, 1H), 8.19 (d,J=2.8 Hz), 7.6 (s, 1H), 7.14 (d, 4=9.18 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.49 (d, J=6.62 Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.62 Hz, 3H).
Primer 1. 83:
Pobijanje intermediiara 3-( 2- izopropil- 2H- pirazol- 3- il)- 4-
etoksifenilamina.
U rastvor 1-izopropil-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1H-pirazola, iz Primera 1.81, Korak C (0.57 g, 2.18 mmol) u etanolu (5.0 mL), doda se SnCI2-2H20 (1.97 g, 8.74 mmol), pa se ova smeša preko noći zagreva na 55°C. Ispari se etanol, a ostatak razmuti u etilacetatu (50 mL) i opere sa 10% NaOH (10 mL). Organski sloj se osuši iznad MgS04i ispari, dajući svetložutu čvrstu supstancu. Ovaj sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu Biotage (heksan/ EtOAc, 3/1) dajući svetložutu čvrstu supstancu, 3-(2-izopropil-2H-pirazol-3-il)4 metoksi-fenilamin (0.465 g, 94%). LCMS m/z (%) =232 M+H<+>(100),<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7.47 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.08 Hz, 1H), 6.72 (dd, 4 =8.01 Hz, J2= 2.78 Hz, 1H), 6.54 (d, J=2.78 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.4 (d, J=6.57 Hz, 3H), 1.23 (d, 4=6.57 Hz,3H).
Primer 1. 84:
Pobijanje 1-( 4- hloro- fenil)- 3- f3-( 2- izopropil- 2H- pirazol- 3- ih- 4- metoksi-
fenilj- uree ( Jedinienie 43).
U rastvor 3-{2-izopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamina (0,1 g, 0.433 mmol) u CH2CI2, doda se 4-hlorofenilizocijanat (0.0733 g, 0.476 mmol), pa se meša preko noći. Dobijeni talog se filtrira i opere metilenhloird//heksanom (1:1), pa osuši pod vakuumom, dajući Jedinjenje 43, kao bezbojnu čvrstu supstancu (0.050 g, 30%). LCMS m/z (%) = 386 M+H<+>(<37>CI, 26), 385 M+H<+>(^<C>l, 94),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đb) 8: 8.84 (bs, 1H), 8.77 (bs, 1H), 7.48 (d, J=1.91Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.84 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.65Hz, 1H), 7.33 (t, 1H), 73 (s, 1H), 7.29 (d, J=7.68 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.13 (d, J=1.83 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H;, 3.7 (s, 3H), 1.3 (d, J=6.76 Hz, 6H).
Primer 1. 85:
Pobijanje 1-( 4- fluoro- fenil)- 3-[ 3-( 2- izopropil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi-
fenil]- uree ( Jedinjenje 44).
U rastvor 3-(2-izopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamina (0.1 g, 0.433 mmol) u CH2Cl2, doda se 4-fluorofenilizocijanat (0.0652g, 0.476 mmol), pa se meša preko noći. Nastali talog se filtrira, opere metilenhloird/heksanom (1:1), i osuši pod vakuumom, dajući Jedinjenje 44, kao bezbojnu čvrstu supstancu (0.050 g, 30%). LCMS m/z (%) = 369 M+H<+>, (100),<1>H NMR (400 MHz, PMSO-cfe) 8: 8.59 (brs, 1H), 8.52 (br s, 1H), 7.42-7.35 (m, 4H), 7.28-7.27 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.057 (m, 3H), 6.07 (d,J=1.76Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1,24 (d, J=6.56Hz, 6H).
Primer 1. 86:
Pobijanje 1-( 3. 4- difluoro- fenil)- 3- f3-( 2- izopropil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi-
fenill- uree ( Jedinjenje 46).
U rastvor 3-(2-izopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamina (0.1 g, 0.433 mmol) u CH2CI2. doda se 3,4-difIuorofenilizocijanat (0.067 g, 0.476 mmol), pa se meša preko noći. Nastali talog se filtrira, opere metilenhloird/heksanom (1:1), i osuši pod vakuumom, dajući Jedinjenje 46, kao bezbojnu čvrstu supstancu (0.078 g, 42%). LCMS m/z (%) = 387 M+H\ (100),<1>H NMR (400 MHz, aceton-đe) 8: 8.45 (br s, 1H), 5.27 (br s, 1H), 7.65-7.59 (m, 3H), 7.485 (d, J=2.56Hz,1 H), 7.228-7.009 (m, 4H), 6.245 (d, J=1.73 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.418 (d, J=6.61Hz, 6H).
Primer 1. 87:
Pobijanje 1-( 3- hloro- 4- fluoro- fenin- 3r3-( 2- izopropil- 2H- pirazol- 3- in- 4-
metoksi- fenil]- uree ( Jedinjenje 47).
U rastvor 3-(2-izopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamina (0.1g, 0.433 mmol) u CH2CI2, doda se 3-hloro-4-fluorofenil izocijanat (0.075 g, 0.476 mmol) i meša preko noći. Nastali talog se filtrira, opere metilenhloird/heksanom (1:1) u suši pod vakuumom, dajući Jedinjenje 47, kao bezbojnu čvrstu supstancu (0.090 g, 52%). LCMS m/z (%) = 405 M+H<+>(<37>CI, 23), 403 M+H<+>(^Cl, 60),<1>H NMR (400MHz,aceton-đe) 5: 8.3 (br s, 1H), 8.1 (br s, 1H), 7.82-7.796 (dd, Ji=6.75 Hz, J2= 2.58 Hz, 1H), 7.536 (d, J=2.67 Hz, 2H), 7.514 (d,J=2.67Hz, 2H), 7.43 (d, J=1.57 Hz, 1H), 7.368 (d, J=2.65 Hz, 1H), 7.299 (d, J=1.23 Hz, 1H), 7.136 (t, 1H), 6.079 (d, J=1.69 Hz, 1H), 4.224 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.308 (d, J=6.61 Hz, 6H).
Primer 1. 88:
Pobijanje 1-( 2- hloro- 4- trifluorometil- fenil)- 3- f3-( 2- izopropil- 2H- pirazol- 3- il)- 4-
metoksi- fenil]- uree ( Jedinjenje 48).
U rastvor 3-(2-izopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamina (0.1 g, 0.433 mmol) u CH2CI2, doda se 2-hloro-4-trilfuorometilfenil izocijanat (0.106 g, 0.476 mmol) i meša preko noći. Nastali talog se filtrira, opere metilenhlorid/heksanom (1:1) i suši pod vakuumom, dajua Jedinjenje 48, kao bezbojnu čvrstu supstancu (0.109 g, 56%). LCMS m/z (%) = 455 M+H<+>(<37>CI, 35), 453 M+H<+>(<35>CI, 100),<1>H NMR (400 MHz, aceton-đe) 5: 8.78 (br s, 1H), 8.48 (d,J=8.97Hz, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.615 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.375 (d, J=1.41Hz, 1H), 7.337 (d, J=2.64 Hz, 1H), 6.973 (d, J=8.92 Hz, 1H), 6.027 (d, J=1.63 Hz, 1H), 4.151 (m, 1H), 3.676 (s, 3H), 1.244 (d, J=6.61 Hz, 6H).
Primer 1. 89:
Pobijanje 1- r3-( 4- bromo- 2- izopropil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-
( 4- hloro- fenil)- uree ( Jedinienie 49).
U rastvor 3-(4-bromo-2-izopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamina (0,08 g, 0.258 mmol) u CH2CI2, doda se 4-hlorofenilizocijanat (0.041 g, 0.263 mmol) i meša preko noći. Nastali talog se filtrira, opere metilenhlorid/heksanom (1:1) i suši pod vakuumom, dajući Jedinjenje 49, kao bezbojnu čvrstu supstancu (0.052 g, 42%). LCMS m/z (%) = 463 (M+H+ 79Br,<35>CI, 41), 465 M+H<+>(<81>Br, ^Cl, 88), 467 H+ (<81>Br3<7>CI, 21),<1>H NMR (400 MHz, aceton-đe) 5: 8.30 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.685 (d, J=2.66 Hz, 1H), 7.577 (d, J=1.92 Hz, 2H), 7.74 (d, J=2.65, 1H), 7.292 (d, J=1.9Hz, 2H), 7.280 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.135 (d, J=9.01Hz, 1H), 4.256 (m, 1H), 3.811 (s, 3H), 1.447 (d, J=6.61 Hz, 3H), 1.288 (d, J=6.61Hz, 3H).
Primer 1. 90:
Pobijanje 1- f3-( 4- bromo- 2- izopropil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenil1- 3-( 4- fluoro- fenil)- uree ( Jedinjenje 50).
U rastvor 3-(4-bromo-2-izopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamina (0.08 g,
0.258 mmol) u CH2CL2doda se 4-fluorofenilizocijanat (0.036g, 0.263 mmol) i meša preko noći. Nastali talog se filtrira, opere metilenhloird/heksanom (1:1) i suši pod vakuumom, dajući Jedinjenje 50, kao bezbojnu čvrstu supstancu (0.037 g, 32%). LCMS m/z (%) = 449 M+H<+>(<37>Br, 58), 447 M+H<+>(^Br, 63),<1>H NMR (400 MHz, CPCI3) 5: 7.5 (s, 1H), 7.346 (d, J=1.95 Hz, 2H), 7.326 (br s, 1H), 7.151 (d, J=4.77Hz, 1H), 7.124 (t, 1H), 6.995 (d, J=1.87 Hz, 2H), 6.869 (d,J=5.42Hz, 1H), 6.847 (d, J=4.71Hz, 1H), 4.045 (m, 1H), 3.651 (s, 3H), 1.333 (d, J=6.61 Hz, 3H), 1.160 (d,J=6.61 Hz, 3H).
Primer 1. 91:
Pobijanje 1- f3-( 4- bromo- 2- izopropil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 3, 4- difluoro- fenil)- uree ( Jedinjenje 51).
U rastvor 3-(4-bromo-2-izopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamina (0.08 g, 0.258 mmol) u CH2CI2doda se 3,4-difluorofenil izocijanat (0.041 g, 0.263 mmol) i meša preko noći. Nastali talog se filtrira, opere metilenhlorid/heksanom (1:1) i suši pod vakuumom, dajući Jedinjenje 51, kao bezbojnu čvrstu supstancu (0.096 g,80%). LCMS m/z (%) = 467 M+H<+>(<81>Br, 88), 465, M+H<+>("Br, 95),<1>HNMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5: 8.816 (br s, 1H), 8.681 (br s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.412 (d, J=2.51 Hz, 2H), 7.389 (d, J=2.51 Hz, 2H), 7.199 (t, 1H), 7.167 (s, 1H), 6.983 (t, 1H), 3.989 (m, 1H), 3.596 (s, 3H), 1.225 (d, J=6.61 Hz, 3H), 1.078 (d, J=6.61 Hz, 3H).
Primer 1. 92:
Dobiianie 1- r3-( 4- bromo- 2- izopropil- 2H- pirazol- 3- in- 4- metoksi- fenin- 3-( 3- hloro- 4- fluoro- fenil)- uree ( Jedinienie 52)
U rastvor 3-(4-bromo-2-izopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamina (0.08 g, 0.258 mmol) u CH2CI2, doda se 3-hloro-4-fluorofenil izocijanat (0.045g, 0.263 mmol) i meša preko noći. Nastali talog se filtrira, opere metilenhlorid/ heksanom (1:1) i suši pod vakuumom, dajući Jedinjenje 52, kao bezbojnu čvrstu supstancu (0.067 g, 54%). LCMS tn/z (%) = 485 M+H<+>(<81>Br<37>CI, 30), 483 M+H<+>(<37>Br ^Cl, 100), 481 M+H<+>(^Br ^Cl, 72),<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7.7 (s, 1H), 7.4 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.3 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.1-6.8 (m, 3H), 4.2 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 1.5 (d, J=6.61Hz, 3H), 1.3 (d, J=6.61 Hz, 3H).
Primer 1. 93:
Dobiianie 1-[ 3-( 4- bromo- 2- izopropil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenil]- 3-( 2- hloro- 4- trifluorometil- fenil)- uree ( Jedinjenje 53).
U rastvor 3-(4-bromo-2-izopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamina (0.08 g, 0.258 mmol) u CH2CI2doda se 3-hloro4-trifluorometil-fenil izocijanat (0.059 g, 0.263 mmol) i meša preko noći na temperaturi okoline. Nastali talog se filtrira, opere metilenhlorid/heksanom (1:1) i suši pod vakuumom, dajući Jedinjenje 53, kao bezbojnu čvrstu supstancu (0.1 g, 73%). LCMS m/z (%) = 535 M+H+(81Br<37>CI, 39), 533 M+H<+>(<37>Br<35>CI, 100), 531 M+H<+>(79Br 35CI, 63),<1>H NMR (400 MHz, PMSO-de) 6: 8.582 (br s, 1H), 8.456 (br s, 1H), 7.864 (s, 1H), 7.654 (d, J=8.28Hz, 1H), 7.557 (d, J=2.76 Hz, 1H), 7.536 (d, J=2.76 Hz, 1H), 7.369 (d, J=9.13 Hz, 1H), 4.133 (m, 1H), 3.752 (s, 3H), 1.375 (d, J=6.61Hz, 3H), 1.217 (d, J=6.61Hz, 3H).
Primer 1. 94:
Dobiianie 1- r3-( 4- hloro- 2- izopropil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 4- hloro- fenil)- uree ( Jedinjenje 45).
U rastvor 3(4-hloro-2-izopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamina (0.1 g, 0.433 mmol) u CH2CI2doda se 4-hloro-fenil izocijanat (0.073 g, 0.476 mmol) i meša preko noći. Nastali talog se filtrira, opere metilenhlorid/heksanom (1:1) i suši pod vakuumom, dajući Jedinjenje 45, kao bezbojnu čvrstu supstancu (0.097 g, 54%). LCMS m/z (%) = 421 M+H<+>(<37>CI, 53), 419 M+H<+>(^Cl, 77) 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5: 7.689 (br s, 2H), 7.617 (s, 1H), 7.460 (d, J=2.62Hz, 1H), 7.438 (d, J=2.52 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 3H), 6.947 (d, J=8.93 Hz, 1H) 4.245 (m, 1H), 3.808 (s, 3H), 1.575 (d, J=6.35 Hz, 3H), 1.381 (d, J=6.35 Hz, 3H).
Primer 1. 95:
Dobiianie 1- r3-( 4- hloro- 2- izopropil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 4- fluoro- fenil)- uree ( Jedinienie 54).
U rastvor 3-(4-hloro-2-izopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamina (0.1 g, 0.433 mmol) u CH2CI2doda se 4-fluoro-fenil izocijanat (0.065 g, 0.476 mmol) i meša preko noći. Nastali talog se filtrira, opere metilenhloird/heksanom (1:1), i suši pod vakuumom, dajući Jedinjenje 54, kao bezbojnu čvrstu supstancu (0.055 g, 33%). LCMS m/z (%) = 405 M+H<+>(<37>CI, 20), 404 M+H<+>(^Cl, 50),<1>H NMR (400 MHz, aceton-đe) 5: 8.62 (br s, 1H), 8.101 (s, 1H), 8.081 (d, J=2.3Hz, 2H), 7.967 (t, 1H), 7.885 (d, J=2.21Hz, 2H), 7.558 (d, J=8.91 Hz, 1H), 7.473 (t, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.238 (s, 3H), 1.873 (d, J=6.61 Hz, 3H), 1.713 (d, J=6.61 Hz, 3H).
Primer 1. 96:
Dobijanje 1-[ 3-( 4- hloro- 2- izopropil- 2H- pirazol- 3- il) 4- metoksi- fenil]- 3-( 3, 4- difluoro- fenil)- uree ( Jedinienie 55).
U rastvor 3-(4-hloro-2-izopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamina (0.1 g, 0.433 mmol) u CH2CI2doda se 3,4-difluoro-fenil izocijanat (0.075 g, 0.476 mmol) i meša preko noći. Nastali talog se filtrira, opere metilenhloird/heksanom (1:1) i suši pod vakuumom, dajući Jedinjenje 55, kao bezbojnu čvrstu supstancu (0.062 g, 35%). LCMS m/z (%) = 423 M+H<+>(<37>CI, 23), 421 M+H<+>(^Cl, 67),<1>HNMR (400 MHz, aceton-đe) 5: 8.199 (d, J=2.44 Hz, 1H), 8.181( d,J=2.42 Hz, 1H), 8.166 (d, J=2.37 Hz, 1H), 8.147 (d, J=2.08Hz, 1H), 8.106 (d, J=2.65 Hz, 1H), 8.085 (d, J=2.68Hz, 1H), 7.967 (s, 1H), 7.880 (d, J=2.61Hz, 1H), 7.627 (t, 1H), 7.594 (d, J=3.86 Hz, 1H) 7.563 (d,J=8.96Hz, 1H), 4.669 (m, 1H), 4.242 (s, 3H), 1.874 (d, J=6.61 Hz, 3H), 1.713 (d, J=6.61Hz, 3H).
Primer 1. 97:
Pobijanje 1-( 3- hloro- 4- fluoro- fenil)- 3-[ 3-( 4- hloro- 2- izopropil- 2H- pirazol- 3-
il)- 4- metoksi- fenin- uree ( Jedinienie 56).
U rastvor 3-(4-hloro-2-izopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamina (0,1 g, 0.433 mmol) u CH2CI2doda se 3-hloro-4-fluoro-fenil izocijanat (0.082 g, 0.476 mmol) i meša preko noći. Nastali talog se filtrira, opere metilenhloird/heksanom (1:1), i suši pod vakuumom, dajući Jedinjenje 56, kao bezbojnu čvrstu supstancu (0.052 g, 28%). LCMS m/z (%) = 439 M+H<+>(<37>CI, 29), 437 M+H<+>(^Cl, 46),<1>HNMR (400 MHz, aceton-đe) 5: 8.764 (br s, 1H), 8.673 (br s, 1H), 8.31-8.28 (m, 1H), 8.110 (d, J=2.72Hz, 1H), 8.088 (d, J=2.71Hz, 1H), 7.974 (s, 1H), 7.878 (d, J=2.68 Hz, 1H), 7.828-7.788 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.635-7.563 (m, 1H), 4.668 (m, 1H), 4.246 (s, 3H), 1.874 (d, J=6.61 Hz, 3H), 1.713 (d, J=6.61 Hz, 3H).
Primer 1. 98:
Pobijanje 1- f3-( 4- hloro- 2- izopropil- 2H- pirazol- 3- in- 4- metoksi- fenil1- 3-( 2- hloro4- trifluorometil- fenil)- uree ( Jedinienie 57).
U rastvor 3-(4-hloro-2-izo<p>ro<p>il-2H-<p>irazol-3-il)4-metoksi-fenilamina (0.1 g, 0.433 mmol) u CH2CI2doda se 2-hloro-4-trifluorometil-fenil izocijanat (0.107 g, 0.476 mmol) i meša preko noći. Nastali talog se filtrira, opere metilenhlorid/heksanom (1:1), i suši pod vakuumom, dajući Jedinjenje 57, kao bezbojnu čvrstu supstancu
(0.085 g, 40%). LCMS m/z (%) = 489 M+H<+>(<37>CI, 25), 488 M+H<+>(^Cl<37>CI, 25), 487 M+H<+>(<35>CI, 100),<1>H NMR (400 MHz, aceton-đe) 5: 8.88 (br s, 1H), 8.544 (br s, 1H), 8.063 (s, 1H), 7.669 (d, J=1.54 Hz, 1H), 7.606 (d, J=2.69 Hz, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.549 (d, J=1.51Hz, 1H), 7,385 (d, J=2.68 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.080 (d, J=8.98 Hz, 1H), 4.145 (m, 1H), 3.742 (s, 3H), 1.345 (d, J=6.61 Hz, 3H), 1.188 (d, J=6.61 Hz, 3H).
Primer 1. 99:
Pobijanje intermedijara 3-( 4- bromo- 2- metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- il-4- metoksi- fenilamina.
U mešani rastvor 4-bromo-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1 -metil-3-trifluorometil-1 H-pirazola (0.08 g, 0.20 mmol) u EtOH (0.7 mL) doda se SnCI2-2H20 (0.18 g, 0.80 mmol, 4.0 ekviv.), pa se smeša meša 2 h pod refluksom, a zatim EtOH ukloni pod vakuumom. Nastali talog se rastvori u EtOAc, pa dodaje 1 M NaOH dok se pH ne podesi na 6. Smeša se meša preko noći, pa filtrira kroz Celite. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (3x50mL). Kombinovane organske faze se osuše iznad anhidrovanog MgS04lfiltriraju i ispare, dajući 3-(4-bromo-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.06 g, 0.17 mmol, 99% prinos za dva koraka), kao belu čvrstu supstancu: LCMS m/z (%) = 350 (M+H<79>Br, 95), 352 (M+H<37>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, COCI3) 5: 6.78 (dd, J=14.0i 6.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.0 i 4.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (s, 3H) 3.36 (brs, 2H).
Intermedijar 4-bromo-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1 -metil-3-trifluorometil-1 H-
pirazol se dobija na sledeći način:
A. 2- metil- 5- tnfluorormetil- 2H- pirazol- 3- borna kiselina:
Rastvori se 1-metil-3-trrflurometil-1 H-pirazol (1.00 g, 6.66 mmol) u THF (25 mL) u balonu okrugolg dna, osušenom u sušnici, pa se ohladi na -78 °C u kupatilu aceton/suvi led. Dodaje se u kapima 2.5 M n-butil-litijum/heksan (3.196 mL, 7.99 mmol) u ovaj mešani rastvor, a zatim se ukapava triizopropilborat (5.01 g, 26.64 mmol). Smeša se zagreje na sobnu temperaturu i 3 h meša. Podesi se pH reakcionoj smešu na 6, sa 1M rastvorom HCI, a zatim THF ukloni pod vakuumom. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (3x100 mL). Kombinovane organske faze se operu rastvorom soli i osuše iznad anhidrovanog MgS04lfiltriraju i ispare, dajući 2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-bornu kiselinu (1.12 g, 5.80 mmol, prinos 87 %), kao belu čvrstu supstancu: LCMS m/z (%) = 195 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6: 8.37-8.40 (m, 2H), 7.57 (dd, J=4.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).
B. 5-( 2- metoksi- 5- nitro- fenil)- 1- metil- 3- trifluomm
Trifluorometansulfonska kiselina 2-metoksi-5-nitro-fenilestar (0.10 g, 0.34 mmol), 2-metil-5 -trifluorometil-2H-pirazol-3-borna kiselina (0.10 g, 0.52 mmol, 1.5 ekviv.) and Na2CO3(0.04 g.0.41 mmol, 1.2 ekviv.) se rastvore u smeši DME (6 mL) and H20 (0.6 mL) u balonu, okruglog dna, produvanom sa argonom. Smeša se 5 min produvava argonom, pa se doda Pd(PPh)3)4 (0.04 g, 0.03 mmol, 0,01 ekviv.). Reakciona smeša se još 5 min produvava argonom, pa preko noći meša na 70°C. Kada se reakcija završi, DME se ukloni pod vakuumom, a sirova reakciona smeša prečisti hromatografijom na koloni sa Si02(eluent: EtOAc/heksan = 5% do 30%). Konačno prečišćavanje se obavi sa HPLC, sa reversnom fazom C-18, dajući 5-(2-metoksi-5-nitrofenil)-1-metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol (0.05 g, 0.17 mmol, 49% prinos): LCMS m/z (%) = 302 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8.38 (dd, J=10.0 i 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
C. 4- bromo- 5-( 2- metoksi- 5- nitro- fenil)- 1- metil- 3- trifluorometil- 1 H- pirazol:
U kapima se dodaje NBS (0.03 g, 0.18 mmol, 1.1 ekviv.) u DMF (1/3 mL, na 0°C, u mešani rastvor 5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazola (0.05 g, 0.17 mmol) u DMF (2/3 mL). Reakciona smeša se meša 4 h na 0°C, kada TLC pokaže da nema proizvoda. Doda se još jedan ekvivalent NBS, pa se reakciona smeša meša preko noći na 70 °C. Sledećeg dana, dodaju se drugi i treći ekvivalent NBS, što dovede reakciju do završetka. DMF se ukloni pod vakuumom, sirova smeša se razblaži sa EtOAc (50 mL) i opere rastvorom soli (3^10 mL). EtOAc faze se osuše iznad anhidrovanog MgS04, filtriraju i ispare, dajući delimično prečišćen proizvod, 4-bromo-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol (0.08 g), kao svetlo-žutu čvrstu supstancu: LCMS m/z (%) = 380 (M<+>H<79>Br, 80), 382 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8.44 (dd, J=8.0 i 4.0 Hz, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
Primer 1. 100:
Dobiianie intermediiara 3-( 4- hloro- 2- metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol-3- il)- 4- metoksi- fenilamina.
U mešani rastvor 4-hloro-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazola (0.11 g, 0.33 mmol) u EtOH (1.0 mL) doda se SnCI2-2H20 (0.30 g, 1.31 mmol, 4.0 ekviv.), pa se smeša 2 h meša pod refluksom i zatim EtOH ukloni pod vakuumom. Natali talog se rastvori u EtOAc, pa se dodaje 1M NaOH da se pH podesi na 6. Smeša se preko noći meša, pa filtrira kroz Celite. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (3^50 mL). Kombinovane organske faze se osuše iznad anhidrovanog MgS04ifiltriraju i ispare, dajući 3-(4-hloro-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.067 g, 0.22 mmol, 66% prinos posle dva koraka), kao belu čvrstu supstancu: LCMS m/z (%) = 306 (M+H^CI, 100), 308 (M+H<37>CI, 33).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 6.86 (dd, J=14.0 i 6.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.0 i 4.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (S, 3H).
Intermedijar 4-hloro-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1 -metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol se dobija na sledeći način: Rastvori se NCS (0.05 g, 0.37 mmol, 1.1 ekviv.) u DMF (2/3 mL), pa se u kapima dodaje u mešani rastvor 5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazola, vidi Primer 1.99 (0.1 g, 0.33 mmol) u DMF (1 1/3 mL), na 0 °C. Reakciona smeša se meša na 0°C, TLC je pokazala da nema proizvoda. Reakcionoj smeši se doda sledeći ekvivalent NCS, a reakciona smeša se preko noći meša na 80 °C, što dovede do završetka reakcije. DMF se ukloni pod vakuumom, a sirova smeša se razblaži sa EtOAc (50 mL) i opere rastvorom soli (3x10 mL). EtOAc faze se osuše iznad anhidrovanog MgS04, filtriraju i ispare, dajući delimično prečišćen proizvod, 4-hloro-5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol (0.13 g) kao svetložutu čvrstu supstancu: LCMS m/z (%) = 336 (M+H^CI, 100), 382 (M+H<37>CI, 33).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8.37 (dd, J=8.0i 4.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=4.0 Hz 1H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
Primer 1. 101:
Pobijanje intermedijara 4- metoksi- 3-( 2- metil- 5- tritluorometil- 2H- pirazol- 3- il)-fenilamina.
Doda se SnCI2 ■ 2H20 (0.15 g, 0.66 mmol, 4.0 ekviv.) u mešani rastvor 5-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazola, vidi Primer 1.99, (0.05 g, 0.16 mmol) u EtOH (2.0 mL). Ova smeša se 4 h meša pod refluksom, pa se EtOH ukloni pod vakuumom. Nastali talog se rastvori u EtOAc, pa dodaje 1M NaOH sve dok se pH ne podesi na 6. Ova smeša se preko noći meša, pa filtrira kroz Celite. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (3x50 mL). Kombinovane organske faze se osuše iznad anhidrovanog MgS04, filtriraju i ispare, dajući 4-metoksi-3-(2-metil-5-trifIuorometil-2H-pirazol-3-il)-fenilamin (0.04 g, 0.15 mmol, 97% prinos): LCMS m/z (%) = 272 (M+H, 100).<1>H NMR(400 MHz, CDCI3) 5: 6.82 (dd, J=16.0 i 4.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=10.0i 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
Primer 1. 102: 1- r3-( 4- bromo- 2- metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenil1- 3-( 4- hloro- fenil)- urea ( Jedinjenje 38).
Sinteza ureee za Jedinjenje 38 ( opšta procedura za Phmere 1. 103- 1. 106) :
U mešani rastvor anilin 3-(4-bromo-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)4-metoks-fenilamina (0.03 g, 0.08 mmol) u CH2CI2(1 mL) doda se 4-hlorofenilizocijanat (0.01 g, 0.08 mmol, 1.0 ekviv.), na sobnoj temperaturi. Nastali beli talog se filtrira i opere hladnim CH2CI2, dajući Jedinjenje 38 (0.02 g, 0.04 mmol, 50% prinos), kao belu čvrstu supstancu: LCMS m/z (%) = 503 (M+H^Br, 67), 505 (M+H<81>Br, 100). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 6: 7.59 (dd,4=6.0i 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
Primer 1. 103: 1-[ 3-( 4- bromo- 2- metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenil]- 3-( 4- fluoro- fenil)- urea ( Jedinienie 39).
Tretira se 3-(4-bromo-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.03 g, 0.08 mmol) sa 4-fluorofenil izocijanatom (0.01 g, 8.99 pL, 0.08 mmol, 1.1 ekviv.) u CH2Cl2(2.0 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.102, dajući Jedinjenje 39 (0.03 g, 0.05 mmol, 64 % prinos) kao belu čvrstu supstancu: LCMS m/z (%) = 487 (M+H79Br, 100), 489 (M+H<81>Br, 93).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-c/4) 5: 7.58 (dd, 4=10.0 i 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=4.0 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=10.0 i 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=12.0i 8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
Primer 1. 104:
1-( 3-( 4- hloro- 2- metil- 5- tirfluorometil- 2H- pirazol- 3- il) 4- metoksi- fenil1 - 3-( 4- fluoro- fenil)- urea ( Jedinjenje 40).
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.03 g, 0.11 mmol) sa 4-fluorofenil izocijanatom (0.02 g, 14.6 pL, 0.13 mmol, 1.2 ekviv.) u CH2CI2(4.0 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.102. Ovaj proizvod se dalje prečišćava sa HPLC, sa reversnom fazom C-1 S, dajući Jedinjenje 40 (0.03 g, 0.07 mmol, 63 % prinos) kao belu čvrstu supstancu: LCMS m/z (%) = 443 (M+H<37>CI, 100), 445 (M+H<35>CI, 36).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-04) 8: 7.58 (dd, J=10.0 i 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, 4=4.0 Hz, 2H), 7.40 (dd, 4=8.0 i 4.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=10.0i6.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
Primer 1. 105: 1- f3-( 4- hloro- 2- metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- in- 4- metoksi- fenill- 3-( 4- hloro- fenil)- urea ( Jedinjenje 41).
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (0.03 g, 0.11 mmol) sa 4-hlorofenil izocijanatom (0.02 g, 0.13 mmol, 1.2 ekviv.) u CH2Cb(4.0 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.102. Ovaj proizvod se dalje prečićava sa HPLC, sa reversnom fazom C-18, dajući Jedinjenje 41 (0.03 g, 0.06 mmol, 56 % prinos) kao belu čvrstu supstancu: LCMS m/z (%)= 459 (M+H^CI, 100), 461 (M+H^CFCI, 84), 463 (M+H<37>CI, 10).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 8:7.59 (dd, J=8.0 i 4.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.0 i 8.0 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=8.0, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
Primer 1. 106: 1-( 4- hloro- fenil)- 3- f4- metoksi- 3-( 2- metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- il)-fenilj- urea ( Jedinjenje 42).
Tretira se 4-metoksi-3-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-fenilamin (0.02 g, 0.08 mmol) sa 4-hlorofenil izocijanatom (0.01 g, 10.45 pL, 0.093 mmol, 1.2 ekviv.) u CH2CI2(3.0 mL), na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.102. Ovaj proizvod se dalje prečišćava sa HPLC sa reversnom fazom C-18, dajući Jedinjenje 42 (0.03 g, 0.07 mmol, 88 % prinos) kao belu čvrstu supstancu: LCMS m/z (%) = 425 (M+H<37>CI, 100), 427 (M+H^CI, 34).<1>H NMR (400 MHz, McOH-đ4) 8: 7.50 (dd, J=10.0 i 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.0 Hz, 3H), 7.27 (dd, J=6.0 i 2.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
Primer 1. 107:
Dobiianie intermedijara 1 -( 4- hloro- fenil)- 3-( 4- okso- 4H- hromen- 6- il)- uree.
Korak 1: Dobijanje 6- amino- hromen- 4- ona.
U rastvor 6-nitrohromona (2.0 g, 10.5 mmol) u metanol/etilacetatu (100 mL/20 mL), produvan argonom, doda se 5% katalizator Pd/C (Degussa-wet, 0.5g). Kroz suspenziju se produvava vodonik, uz mešanje (2 h), sve dok LCMS i TLC ne pokažu da više nema polaznog materijala. Paladijumov katalizator se filtrira kroz Celite, i opere metanolom. Kombinovani filtrati i tečnost od ispiranja se ispare, dajući 6-amino-hromen-4-on, kao svetložutu čvrstu supstancu (1.58 g, 94%). LCMS m/z (%) = 162 (M+H, 100),<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7.79-7.81 (d, J=5.96 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.86 Hz, 1H), 7.29-731 (d, J=8.88 Hz, 1H), 7.01-7.04 (dd, J=8.80 i 2.8 Hz, 1H), 6.26-6.28 (d, J=5.96 Hz, 1H), 5.299 (s, 2H).
Korak 2: Dobijanje 1-( 4- hloro- fenil)- 3-( 4- okso- 4H- hromen- 6- il)- uree.
U suspenziju 6-aminohromona (3.0 g, 18.6 mmol), uz mešanje i zagrevanje na 80°C, u toluenu (200 mL), doda se 4-hlorofenil izocijanat (3.2 g, 20.5 mmol), pa se smeša 8 h refluksuje. Reakciona smeša se ohladi, a talog filtrira i opere metanolom. Ostatak se osuši pod vakuumom, dajući žuti prah (5.8 g, 99%), 1-(4-hloro-fenil)-3-(4-okso-4H-hromen-6-il)-uree. LCMS m/z (%) = 315 (M+H.^CI I00), 317 (M+H,<37>CI 32.2)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 9.098 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.28-8.30 (d, J=5.99 Hz, 1H), 8.20-8.21 (d, J=2.69 Hz, 1H), 7.81-7.84 (dd, J=9.0i 2.75 Hz, 1H), 7.62-7.64 (d, J=9.07 Hz, 1H), 7.52-7.55 (dd, J=6.84i 2.16 Hz, 2H), 7.35-7.37 (dd, J=6.85i 2.11 Hz, 2H), 6.33-6.34 (d, J=5.98Hz, 1H).
Primer 1. 108:
Pobijanje 1-( 4- hloro- fenil)- 3-[ 4- hidroksi- 3-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- fenil]- uree
( Jedinienie 119).
U ohlađeni i mešani rastvor metilhidrazina (1.46 g, 31.6 mmol) u piridinu, dodaje se tokom perioda od 10 min, gusta suspenzija 1-(4-hloro-fenil)-3-(4-okso-4H-hromen-6-il)-uree (2.5 g, 7.9 mmol) u piridinu. Reakciona smeša se ostavi na ovoj temperaturi još 2 h, a zatim lagano zagreje na sobnu temperaturu. Posle 6 h reakciona smeša se razbistri. Reakciona meša se na ovoj temperaturi meša 18 h. Zatim se ispari piridin. Tamno obojen ostatak se rastvori u DMSO, pa prečisti korišćenjem sistema preparataivne HPLC Varian. Razdvoje se dva regioizomera. Frakcije koje sadrže Jedinjenje 119 se osuše pod vakuumom, dajući bezbojan prah (1.78 g, 47%), 1-(4-hloro-fenil)-3-[4-hidroksi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uree. LCMS m/z (%) = 343 (M+H,<35>CI 100), 345 (M+H,<37>CI, 32.5).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6)5: 9.59 (brs, 1H), 8.72 (brs,1H), 8.48 (br s, 1H), 7.43-7.46 (dd, J=6.8 i 2.07 Hz, 2H), 7.41 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.28-7.30 (dd, J=7.13 i 2.09 Hz, 2H), 7.26 fd, J=2.72 Hz, 1H), 6.88-6.90 (d,J=9.36Hz, 1H), 6.21 (d, J=1.84 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H).
Primer 1. 109:
Dobiianie 1 -( 4- hloro- fenil)- 3- f4- hidroksi- 3-( 1 - metil- 1 H- pirazol- 3- il)- fenill- uree
( Jedinienie 154).
U hlađeni i mešani rastvor metilhidrazina (1.46 g, 31.6 mmol) u piridinu dodaje se, tokom perioda od 10 min, gusta suspenzija Jedinjenja 119 (2.5 g, 7.9 mmol) u piridinu. Reakciona smeša se još 2 h ostavi na ovoj temperaturi, a zatim lagano zagreje na sobnu temperaturu. Posle 6 h reakciona smeša se izbistri. Reakscona smeša se 18 h meša na toj temperaturi. Zatim se piridin ispari. Tamno obojeni ostatak se rastvori u DMSO i prečisti koristeći sistem preparativne HPLC Varian, sa protokom 60 mL/min iX= 240. Razdvoje se regioizomeri. Frakcije koje sadrže Jedinjenje 154 se osuše pod vakuumom, dajući beličastu čvrstu supstancu, 1-(4-hlorofenil)-3-[4-hidroksi-3-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-fenil]-ureu, (0.3 g, 12%). LCMS m/z (%) = 343 (M+H,35CI 100), 345 (M+H,<37>CI, 32.5).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5: 10.26 (brs, 1H), 8.73 (brs, 1H), 8.46 (brs, 1H), 7.82 (d, J=2.32Hz, 1H), 7.77 (d, J=3.62 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.16-7.19 (dd, J=8.74 i 2.62 Hz, 1H), 6.83-6.85 (d, J=8.72 Hz, 1H), 6.71-6.72 (d, J=2.36 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
Primer 1. 110:
Dobiianie 1- r3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- ih- 4- hidroksi- fenill- 3-( 4- hloro- fenil)- uree ( Jedinienie 121).
U mešani i ohlađeni rastvor Jedinjenja 119 (0.22 g, 0.63 mmol) u DMF (2.0 mL) doda se N-hlorosukcinimid (0.168, 1.26 mmol). Reakcija se meša sve dok LCMS ne pokaže da nema polaznog materijala (2.5 h). Reakciona smeša se prespe u ledom ohlađenu vodu, koja sadrži Na2S203i NaHC03, a nastali talog se filtrira, opere ledom ohlađenom vodom, i suši pod vakuumom, dajući beličastu čvrstu supstancu, 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroksi-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-ureu, (0.14 g, 58%). LCMS m/z (%) = 377 (M+H, ^Cl, ^Cl, 100), 379 (M+H, ^Cl,<37C>I, 59.4), 381 (M+H,37CI,<37>CI, 10.0).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-Oe) 5: 9.76 (br s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44-7.46 (dd, J=8.6 i 2.03 Hz, 2H), 7.34-7.37 (dd, J=8.79 i 2.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.85 i 2.07 Hz, 3H), 6.92-6.94 (d, J=6.78 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H).
Primer 1. 111:
Pobijanje 1-[ 3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4-( 3- dimetilamino- propoksi)-fenil1- 3-( 4- hloro- fenilRiree ( Jedinienie 128).
U mešani i ohlađeni rastvor Jedinjenja 119, 1-(4-hloro-fenil)-3-[4-hidroksi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-uree, (0.1 g, 0.2923 mmol), trifenilfosfina (0.291 g, 1.1078 mmol) i 3-dimetilaminopropanola (0.114 g, 1.099 mmol) u THF (25 mL) dodaje se lagano, tokom 10 min, diizopropil-azodikarboksilat (0.224 g, 1.104 mmol). Reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se 4 h meša na toj temperaturi. Ispari se THF, a nastali sirup se rastvori u DMSO, pa prečisti preparativnom HPLC, sa protokom 60 mL/min i X=240. Ispare se frakcije koje sadrže proizvod. Ružičasto obojeni ostatak se podvrgne sekundarnom prečišćavanju, koristeći fleš hromatografiju na Si02(eluent: 1 % metanol u DCM do 15% metanol u DCM). Ispare se frakcije koje sadrže proizvod, dajući bezbojnu čvrstu supstancu. Ohlađenom rastvoru ove supstance u metanolu doda se rastvor N-hlorosukcinimida (0.044 g, 0.3215 mmol) u metanolu. Reakciona smeša se 60 min meša, zatim se ispari metanol, a ostatak prečisti korišćenjem silicijum-dioksida, i 15% metanol u DCM kao eluent. Ispare se frakcije koje sadrže proizvod i osuše pod vakuumom, dajući beličastu čvrstu supstancu, 1 -[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-ilH-(3-dimetilamino-propoksi)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-ureu, (0.015 g, 12%). LCMS m/z (%) = 462 (M+H ^CI^CI 100), 464 (M+H,35CI,<37>CI, 70.2), 466 (M+H,<37>CI,<37>CI, 11.2) 1H NMR (400 MHz, aceton-đe) 5: 8.29 (br s, 1H), 8.21 (brs, 1H), 7.61-7.64 (dd, J=8,94i 2.73 Hz, 1H), 7.53-7.56 (dd, J=7.09 i 2.09 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.43-7.46 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7 26-7.28 (dd, J=7.09 i 2.07 Hz, 2H), 7.11-7.13 (d, J=8.98 Hz, 1H), 3.984.1 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.21-2.25 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.75-1.79 (m, 2H).
Primer 1. 112:
Dobiianie 1- f3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- in4-( 3- dimetilaminopropoksi)-fenil1- 3-( 3, 4- difluoro- feni0- uree ( Jedinienie 148).
U ohlađeni i mešani rastvor Jedinjenja 136 (0.03 g, 0.0698 mmol) u metanolu doda se N-bromosukcinimid (0.014 g, 0.077 mmol). Reakciona smeša se 10 min meša na ovoj temperaturi, pa se zagreje na temperaturu okoline. Ispari se metanol, a ostatak se prečisti na silicijum-dioksidu, koristeći 1 % MeOH/DCM do 15% MeOH/DCM kao eluent. Ispare se pod vakuumom frakcije koje sadrže proizvod, dajući 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoksi)-fenil]-3-(3,4-drfluoro-fenil)-ureu, kao beličastu čvrstu supstancu (0.014 g, 40%). LCMS m/z (%) = 508 (M+H,<79>Br, 100), 510 (M+H, 81 Br, 82.6),<1>H NMR (400 MHz, aceton-đe) 8: 8.69 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.59-7.62 (dd, J=8.95i 2.74 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.08-7.16 (m, 3H), 3.98-0.1 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.43-2.47 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.85-1.91 (m, 2H).
Primer 1. 113:
Dobiianie 1- r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4-( 3- dimetilaminopropoksi)-fenin- 3-( 2- hloro- fenil)- uree ( Jedinienie 149).
U ohlađeni i mešani rastvor Jedinjenja 140 (0.04 g, 0.0936 mmol) u metanolu, doda se N-bromosukcinimid (0.018 g, 0.102 mmol). Reakciona smeša se 10 min meša na ovoj temperaturi, pa se zagreje na temperaturu okoline. Ispari se metanol, a ostatak prečisti na silicijum-dioksidu, koristeći 1% MeOH/DCM do 15% MeOH/DCM kao eluent. Ispare se pod vakuumom frakcije koje sadrže proizvod, dajući 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoksi)-fenil]-3-(2-hloro-fenil)-ureu kao beličastu čvrstu supstancu (0.02 g, 42%). LCMS m/z (%) = 506 (M+H79Br,<35>CI, 83.9), 508 (M+H,<81>Br,<35>CI, 100), 510 (M+H,<81>Br,37CI, 30).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đe) 8: 8.59 (brs, 1H), 8.09-9.12 (dd, J=9.3 i 1.51 Hz, 1H) 7.63 (br s, 1H), 7.43-7.46 (dd, J1 =8.95 Hz, J2=2.75 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22-7.29 (d, J=2.72 Hz, 1H), 7.16-7.18 (dd, J=8.63 i 1.4 Hz, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 6.91-6.93 (d, J=8.98 Hz, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 3.48-3.91 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.01-2.05 (m, 2H), 1.89 (s, 6H), 1.56-1.61 (m, 2H).
Primer 1. 114:
Dobiianie 1- f3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- in- 4-( 3- dimetilaminopropoksi)-fenil1- 3-( 2- fluoro- fenil)- uree ( Jedinienie 150).
U ohlađeni i mešani rastvor Jedinjenja 138 (0.04 g, 0.0972 mmol) u metanolu, doda se N-bromosukcinimid (0.019 g, 0.107 mmol). Reakciona smeša se 10 min meša na ovoj temperaturi, pa se zagreje na temperaturu okoline. Ispari se metanol, a ostatak prečisti na silicijum-dioksidu, koristeći 1% MeOH/DCM do 15% MeOH/DCM kao eluent. Ispare se pod vakuumom frakcijekoje sadrže proizvod, dajući 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-ilH-(3-dimetilamino-propoksi)-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-ureu kao beličastu čvrstu supstancu (0.02 g, 42%). LCMS m/z (%) = 490 (M+H 79Br,100), 492 (M+H,<81>Br, 99.9).<1>H NMR (400 MHz, aceton-cfe) 6: 8.59 (brs, 1H), 8.37 (d, J=1.57 Hz, 1H) 8.1 (br s, 1H), 7.72-7.75(dd, J=8.95 i 2.75, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.53 (d, J=2.72 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.07 (m, 1H) 4.07-4.19 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.3-2.35 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.85-1.88 (m, 2H).
Primer 1. 115:
Pobijanje 1-[ 3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- hidroksi- fenil]- 3-( 2, 4- difluoro- fenil)- uree ( Jedinienie 103).
Rastvori se 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea (Jedinjenje 8, 1.44 g, 3.30 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(30 mL). Rastvor se meša dok se hladi na temperaturu 0°C, u kupatilu led/voda. Posle još 10 min mešanja, lagano se dodaje AICI3(1.76 g, 13.20 mmol). Zatim sledi još 20 min mešanja reakcije, pa povišenje temperature na 80°C. Posle 1 h, TLC i LCMS pokažu da je reakcija završena. Obradi se sa EtOAc (2x50 mL) i 10% kalijum-natrijum-tartaratom (2x50 mL). Posle ovog tretmana aluminijum se ukloni iz rastvora. Organski sloj se zatim osuši sa Na2S04, filtrira i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Zatim se ostatak prečisti sa HPLC, dajući 1.43 g (100%) Jedinjenja 103; LCMS m/z (%) = 425 (M+H<81>Br, 100), 423 (M+H^Br, 88).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6)8: 9.74 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (dd, Ji=8 Hz, J2=4 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.28 (d, J=2 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.95 (d, J=8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H).
Primer 1. 116:
Dobiianie 1- r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- in- 4-( 2- dimetilamino- etoksi)-fenill- 3-( 2. 4- dilfuoro- fenil)- uree ( Jedinienie 123).
Rastvori se Jedinjenje 103 (73.7 mg, 0.17 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL). Zatim se ovom rastvoru dodaju PPh, (173 mg, 0.64 mmol) i 2-dimetilaminoetanol (65.5 pL, 0.63 mmol), pa se reakcija meša na sobnoj temperaturi. Posle 5 min mešanja reakciji se dodaje u kapima DIAD (127 pL, 0.64 mmol). Nađeno je pomoću TLC i LCIMS da je reakcija završena posle 30 min. Zatim se ukloni rastvarač pod sniženim pritiskom. Ostatak se dvaput prečisti fleš hromatografijom (Biotage, Si02, dihlorometan/metanol, eluiranje sa gradijentom) i dvaput sa HPLC, dajući 26.4 mg (31%) Jedinjenja 123, kao svetlomrko ulje: LCMS m/z (%) = 496 (M+H81Br, 100), 494 (M+H<79>Br, 94).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 8: 8.99 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (dd, J!=8 Hz, J2=4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=4, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.17 (d, J=12 Hz, 111), 7.05-7.00 (m, 1H), 4.11 (dm, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.58 (dm, 2H), 2.11 (s, 6H).
Primer 1. 117: Dobiianie ( 2-{ 2-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- f3-( 2. 4- difluorofenin-
ureido1- fenoksi}- etil)- karbaminska kiselina terc- butilestar ( Jedinjenje 147).
Jedinjenje 147 se dobija na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.116, koristeći N-Boc-aminoetanol i DEAD, dajući 25 mg (39%) Jedinjenja 147. LCMS m/z (%) = 566 (M+H<79>Br, 21), 568 (M+H<81>Br, 12).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 8: 9.00 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (dd, J1=8 Hz, J2=2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=4 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.16 (d,J=8Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
Primer 1. 118:
Dobiianie 1- f3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- hidroksi- fenill- 3-( 4- hloro- fenil)- uree ( Jedinienie 58).
Rastvori se Jedinjenje 1, (1.56 g, 3.58 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(50 mL). Ovaj rastvor se meša, dok se hladi na temperatutu 0°C, u kupatilu led/voda. Posle još 10 min mešanja, lagano se dodaje AlCb (1.91 g, 14.32 mmol). Posle ovoga sledi još 20 min mešanja, a nakon toga temperatura se povisi na 80°C. Posle 1 h, TLC i LC/MS pokažu da je reakcija završena. Obradi se sa EtOAc (2^50 mL) i 10% kalijum-natrijum-tartaratom (2x50 mL). Po završetku ove obrade, ukloni se aluminijum iz rastvora. Organski sloj se zatim osuši sa I^SO-t, filtrira i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje 58 (402 mg, 27%): LCMS m/z (%) = 423 (M+H<37>CI, 100), 421 (M+H^CI, 98).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8: 9.74 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, J=8 Hz, 2H), 7.39 (dd, Ji=8 Hz, J2=4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8 Hz, 2H), 7.28 (d,J=2Hz, 1H), 6.96 (d, J=12 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H).
Primer 1. 119:
Dobiianie 1- f3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 3- hloro- fenil)- uree ( Jedinjenje 91).
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (30 mg, 0.13 mmol) sa 3-hlorofenil izocijanatom (17 pL, 0.14 mmol) na sličan način Primeru 1.53, dajući 25 mg (46%) Jedinjenja 91: LCMS m/z (%) = 391 (M+H^CI, 100), 393 (M+H<37>CI, 70).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đe) 8: 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.71 (dd, 4 =8 Hz, J2=4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.49(d, J=2Hz, 1H),7.38(d, J=8Hz, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.16 (d,J=8 Hz,1H), 7.01
(d, J=8 Hz, tH), 3.84 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
Primer 1. 120:
Dobiianie 1- r3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3- ( 3, 4- difluoor- fenil)- uree ( Jedinjenje 92).
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (30 mg, 0.13 mmol) sa 3,4-difluorofenil izocijanatom (17 uL, 0.14 mmol) na sličan način kao u Primeru 1.53, dajući 18.6 mg (34%) Jedinjenja 92: LCMS m/z (%) = 393 (M+H^CI, 100), 395 (M+H<37>CI, 38). 1H NMR (400 MHz, aceton-đe) 5: 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (dd, Jn=8 Hz, J2=4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d,J=2Hz, 1H), 7.09 (d, J=4Hz, 1H), 7.06 (d, J=2 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (s, 3H).
Primer 1. 121:
Dobiianie 1- f3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 3. 5- difluoro- fenil)- uree ( Jedinienie 93).
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (30 mg, 0.13 mmol) sa 3,4-difluorofenil izocijanatom (17 pL, 0.14 mmol) na sličan način kao u Primeru 1.53, dajući 24.6 mg (44%) Jedinjenja 93: LCMS m/z (%) = 393 (M+H^CI, 100), 395 (M+H<37>CI, 47). 1H NMR (400 MHz, aceton-đe) 5: 8.26 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.47 (dd,J^ =8Hz, J2=2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (d,J=2Hz, 1H), 7.04 (dd, J1=12 Hz, J^4 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8 Hz, 1H), 6.40 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.48 (s, 3H).
Primer 1. 122:
Dobiianie 1- benzoil- 3- r3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- uree
( Jedinienie 95).
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (20 mg, 0.08 mmol) sa benzilizocijanatom (14 mg, 0.09 mmol) na sličan način kao u Primeru 1.53, dajući 10 mg (31 %) Jedinjenja 95: LCMS m/z (%) = 385 (M+H^CI, 11), 387 (M+H<37>CI, 4).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8: 10.85 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.88 (d, J=12Hz, 2H), 7.58 (dd, Ji=8 Hz, J2=2 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d,J=4Hz, 1H), 7.41 (d, J=8 Hz, 2H), 6.95 (d,J=8Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (s, 3H).
Primer 1. 123:
Dobiianie 1- r3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 2- fluoro- fenil)- uree ( Jedinjenje 97).
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (20 mg, 0.08 mmol) sa 2-fluorofenil izocijanatom (10 pL, 0.09 mmol) na sličan način kao u Primeru 1.53, dajući 8.0 mg (26%) Jedinjenja 97: LCMS m/z (%) = 375 (M+H^CI, 100), 377(M+H<37>CI, 43).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 8.26 (t, 1H), 7.73 (dd, 4=8 Hz, J2=4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.35 (d,J=4Hz, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.24 (d,J=8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8 Hz, 1H), 7.17 (d,J=8Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
Primer 1. 124:
Dobiianie 1- r3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 3- ciiano- fenil)- uree ( Jedinienie 109).
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (55 mg, 0.23 mmol) sa 3-cijanofenil izocijanatom (37 mg, 0.26 mmol) na sličan način kao u Primeru 1.53, dajući 57 mg (65%) Jedinjenja 109: LCMS m/z (%) = 382 (M+H^CI, 100), 384 (M+H<37>CI, 38).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 6: 9.02 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.68 (d,J=8Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (dd, 4=12 Hz, Js=2 Hz, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.42 (d, J=4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (s, 3H).
Primer 1. 125:
Dobijanje 1- benzil- 3-[ 3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi-
fenilj- uree ( Jedinjenje 105).
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (59 mg, 0.25 mmol) sa benzil izocijanatom (34 pL, 0.28 mmol) na sličan način kao u Primeru 1.53, dajući 42.7 mg (46.1%) Jedinjenja 105: LCMS m/z (%) = 371 (M+H^CI, 100), 373 (M+H<37>CI, 40).<1>H NM (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8.55 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (dd, Ji=8 Hz, J2=4 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.30 (d,J=4Hz, 1H), 7.10 (d, J=12Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (s, 3H).
Primer 1. 126:
Dobiianie 1- f3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 3- nitrofenil)- uree ( Jedinjenje 110).
Tretira se 3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (36 mg, 0.15 mmol) sa 3-nitrofenil izocijanatom (28 mg, 0.17 mmol) na sličan način kao u Primeru 1.53, dajući 8.7 mg (15%) Jedinjenja 110: LCMS m/z (%) = 402 (M+H^CI, 100), 404 (M+H<37>CI, 38).<1>H NMR (400 MHz, DMSOcfe) 5: 9.22 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.83 (dd, Jn=8 Hz, J2=4 Hz, 1H), 7.72 (d,J=8Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61 (d,J=4Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.41 (d, J=4Hz, 1H), 7.19 (d, J=12Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (s, 3H).
Primer 1. 127:
Dobijanje 1- f3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenil]- 3-[ 3-d- hidroksi- etiD- fenilj- uree ( Jedinjenje 94).
Rastvori se Jedinjenje 17 (30.2 mg, 0.07 mmol, videti Primer 1.24) u etanolu (5 mL). Pod argonom se doda natrijum-borohidrid (3.1 mg, 0.08 mmol). Reakcija se meša preko noći, a TLC i LC/MS pokažu da je reakcija završena. Smeša se obradi sa 1M rastvorom hlorovodonika (10 mL) u EtOAc (2*15mL). Kombinuju se organski slojevi i operu vodom, osuše iznad Na2S04, filtriraju i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se zatim prečisti sa HPLC, dajući 19.4 mg (63%) Jedinjenja 94: LCMS m/z (%) = 445 (M+H<79>Br, 25), 447 (M+H<81>Br, 25).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7.34 (dd, Jn=8 Hz, J2=2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (d,J=8Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.95 (d,J=4Hz, 1H), 6.85 (d, J=8 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 1.27 (d, J=4Hz, 3H).
Primer 1. 128:
Dobiianie 1 - f3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3- f3-( 1 -
hidroksijmino- etiD- fenill- uree ( Jedinienie 96).
Rastvori se Jedinjenje 17 (54 mg, 0.12 mmol, vidi Primer 1.24) u etanolu (10 mL). Pod argonom se doda hidroksilamin hidrohlorid (17 mg, 0.24 mmol). Zatim se podesi pH rastvora na 4, sa 1M rastvorom hlorovodonika. Reakcija se preko noći meša na sobnoj temperaturi, kada TLC i LC/MS pokažu da je završena. Etanol se ukloni pod sniženim pritiskom. Zatim se ostatak obradi sa EtOAc (2x20mL) i rastvorom soli (20 mL). Kombinuju se organski slojevi, osuše iznad Na2S04)filtriraju, i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se zatim prečisti sa HPLC, dajući 8.8 mg (16%) Jedinjenja 96: LCMS m/z (%) = 458 (M+H^Br, 96), 460 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7.78 (s, 1H, 7.70 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (dd, J^12 Hz, J2=4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.41(dd, J1=8 Hz, J2=4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=4 Hz, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.19 (d,J=8Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (dd, Ji=12 Hz, J2=4 Hz, 1H), 6.88 (dd, Ji=12 Hz, J2=8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
Primer 1. 129:
Dobiianie 1- r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenil1- 3-( 4- hloro-2- hidroksi- fenil)- uree ( Jedinienie 107).
Rastvori se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (66 mg, 0.23 mmol) u dihloroetanu (1.5 mL). U drugom balonu rastvori se 4-nitrofenil hloroformijat u dihloroetanu (3 mL), pa se ovaj rastvor zagreva dok se potpuno ne rastvori, koristeći vrući vazduh za zagrevanje. Kombinuju se ova dva rastvora sa katalitičkom količinom piridina i mešaju na sobnoj temperaturi. Kada se u rastvoru stvori karbamat, doda se hvatač "Stratospheres". Smeša se snažno meša 2 h, pa filtrira. Zatim se reakciji doda 2-amino-5-hlorofenol rastvoren u piridinu (1 mL). Posle 5 h mešanja, TLC
i LC/MS pokažu da je reakcija završena. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti sa HPLC, dajući 36.5 mg (35%) Jedinjenja 107: LCMS m/z (%) = 451 (M+H7<9>Br, 80),453 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7.74 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, J=8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.28 (d,
J=2Hz, 1H), 7.12 (d,J=8Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d,J=8Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
Primer 1. 130:
Dobiianie 1-[ 3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 2. 2-difluoro- benzoM. 31dioksol- 5- il)- uree ( Jedinienie 115).
Kupluje se 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (63 mg, 0.22 mmol) sa 5-amino-2,2-difluoro-1,3-benzodioksolom, na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.129, dajući 32 mg (30%) Jedinjenja 115: LCMS m/z (%) = 481 (M+H79Br, 96), 483 (M+H<81>Br, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-đe) 5: 5.42 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.76 (d,J=4Hz, 1H), 7.70 (dd, J1=8 Hz, J2=4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J=2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=12 Hz, 1H), 7.16 (d,J=2Hz, 1H), 7.14 (d, J=4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 3H),
Primer 1. 131:
Pobijanje intermediiara 4-( 2- dimetilamino- etoksi)- 3-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- iD-
fenilamina.
Korak 1: Dobijanje N-[ 4- hidroksi- 3-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- fenil]- acetam
Smeša N-{4-metoksi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida (2.0 g, 8.15 mmol) u anhidrovanom 1,2-dihloroetanu (60 mL) ohladi se na 0°C u kupatilu sa ledom i meša 10 min. Doda se anhidrovani aluminijum-hlorid (4.35 g, 32.6 mmol), pa se reakciona smeša 20 min meša na 0°C, zatim prebaci u uljano kupatilo i 1 h meša na 80°C. Doda se etilacetat, pa se dvaput opere sa kalijum-natrijum-tartaratom (10%). Odvoji se organski sloj, osuši iznad anhidrovanog Na2S04, filtrira i koncentriše, dajući sirovi proizvod koji se prečisti preparativnom HPLC. Sakupe se odgovarajuće frakcije i liofilizuju, dajući N-[4-hidroksi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamid, kao belu čvrstu supstancu, sa prinosom 70.0 %. LCMS m/z (%) = 232 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 5: 7.39 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.74 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.70 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.80 (br s, 2H), 3.87 (t, J=5.80 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.44 (t, J=5.80 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H).
Korak 2: Dobijanje N-[ 4-( 2- dimetilamino- etoksi)- 3-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)-fenilj- acetamida.
U rastvor N-[4-hidroksi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida (0.85 g, 3.7 mmol) u THF (40 mL) dodaju se trifenilfosfin (2.91 g, 11.1 mmol) i 2-dimetilamino etanol (1.11 mL, 11.1 mmol), a zatim se u kapima dodaje diizopropilazodikarboksilat (DIAD) (2.15 mL, 11.1 mmol). Reakciona smeša se 2 h meša na sobnoj temperaturi, pa koncentriše, dajući sirovi proizvod koji se podvrgne prečišćavanju sa preparativnom HPLC. Sakupe se odgovarajuće frakcije, neutrališu sa 1 M NaOH i ekstrahuju sa EtOAc (*4), dajući N-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamid kao bezbojnu, voštanu čvrstu supstancu, sa prinosom 51.2%. LCMS m/z (%) = 303 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9.94 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.93 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.98 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.07 (t, J=5.82 Hz, 2H), 3.69 (S, 3H), 2.56 (t, J=5.80 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.05 (s, 3H).
Korak 3: Dobijanje 4-( 2- dimetilamino- etoksi)- 3-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)
fenilamina.
Jedinjenje N-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamid (0.50 g, 1.7 mmol) se rastvori u etanolu (25 mL), doda natrijum-hidroksid (1.5 g, pelete) u 8 mL vode, pa se reakciona smeša preko noći meša na 80°C, a zatim koncentriše. Dodaju se voda i rastvor soli, pa se ekstrahuje sa EtOAc (4*). Kombinuju se organski slojevi, osuše iznad anhidrovanog Na2S04i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom, dajući 4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamin, kao svetlomrko ulje sa prinosom 87.5 %. LCMS m/z (%) = 261 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 8: 9.82 (s, 1H), 9.71 (br s, 1H), 7.48-7.45 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.74 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.7 (s, 3H), 2.0 (s, 3H).
Primer 1. 132:
Dobiianie 1-( 4- hloro- fenil)- 3- r4-( 2- dimetilamino- etoksi)- 3-( 2- metil- 2H- pirazol-3- il)- fenil1- uree ( Jedinjenje 127).
Tretira se rastvor 4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (26.0 mg, 0.1 mmol) u metilenhloridu (1 mL) sa 4-hlorofenil-izocijanatom (13.3 pL, 0.105 mmol), a zatim se reakciona smeša preko noći meša na sobnoj temperaturi i koncentriše, dajući uljani ostatak koji se podvrgne prečišćavanju fleš hromatografijom (Si02, CH2Cb/MeOH, eluiranje sa gradijentom), dajući Jedinjenje 127, kao belu čvrstu supstancu, sa prinosom 69.8 %. LCMS m/z (%) = 414 (M+H<35>CI, 100), 416 (M+H<37>CI, 36).<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6) 5: 8.51 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.90 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.92 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.11 (t, J=5.86 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.61 (t, J=5.85 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H).
Primer 1. 133:
Dobiianie l- r4-( 2- dimetilamino- etoksi)- 3-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- fenin- 3-( 4-fluoro- fenil)- uree ( Jedinienie 142).
Tretira se 4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamin (26.0 mg, 0.1 mmol) sa 4-fluorofenil izocijanatom (11.8 pL, 0.105 mmol) na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 142, kao belu čvrstu supstancu, sa prinosom 66.4%. LCMS m/z (%) = 398 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6) 5: 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 3H), 8.49 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.11 (t,J=5.85Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.62 (t, J=5.85 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H).
Primer 1. 134:
Pobijanje 1-( 2. 4- difluoro- fenil)- 3- r4-( 2- dimetilamino- etoksi)- 3-( 2- metil- 2H-pirazol- 3- il)- fenil1- uree ( Jedinjenje 141).
Tretira se 4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamin (26.0 mg, 0.1 mmol) sa 2,4-difluorofenil izocijanatom (12.4 pL, 0.105 mmol) na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 141, kao belu čvrstu supstancu sa prinosom 73.3%. LCMS m/z (%) = 416 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, PMSO-d6)8: 8.95 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H) , 7.37 (d,J=2.7Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.95 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.24 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.03 (t, J=5.80 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.54 (t, J=5.73 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H).
Primer 1. 135:
Pobijanje 1 -( 3- acetil fenil)- 3-[ 4-( 2- dimetilamino- etoksi)- 3-( 2- metil- 2H- pirazol-3- ih- fenill- uree ( Jedinjenje 143).
Tretira se 4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamin (26.0 mg, 0.1 mmol) sa 3-acetilfenil izocijanatom (16.9 uL, 0.105 mmol) na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 143, kao bezbojnu voštanu čvrstu supstancu, sa prinosom 64.3%. LCMS m/z (%) = 422 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, PMSO-de) 5: 8.98 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 4H), 7.37 (d, J=8.06 Hz, 1H), 7.37 (d, J=6.75 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.15 (d, J=8.98 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.08 (t, J=5.80 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.54 (m, 6H), 2.12 (S, 6H).
Primer 1. 136:
Pobijanje 1- f4-( 2- dimetilamino- etoksi)- 3-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- fenin- 3-( 3- metoksi- fenin- uree ( Jedinienie 146^
Tretira se 4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamin (26.0 mg, 0.1 mmol) sa 3-metoksifenil izocijanatom (13.8 pL, 0.105 mmol) na sličan način kao što je opisano u Primeru 1.2, dajući Jedinjenje 146, kao bezbojnu voštanu čvrstu supstancu, sa prinosom 71.1%. LCMS m/z (%) = 410 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5: 8.70 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.37 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.91 (dd, J=8.02 i 1.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=7.71 i 2.05 Hz, 1H), 6.24 (d, J=1.83 Hz, 1H), 4.03 (t, J=5.80 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.52 (t, J=5.80 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H).
Primer 1. 137:
Pobijanje 1 -( 2. 2- difluoro- benzof 1. 31dioksol- 5- in- 3- f4-( 2- dimetilaminoetoksi)- 3-
( 2- metil- 2H- pirazol- 3- ilHenin- uree ( Jedinienie 144).
U rastvor 4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (26.0 mg, 0.1 mmol) u metilenhloridu (1 mL) dodaju se piridin (24.3 pL, 0.3 mmol) i 4-nitrofenil hloroformijat (20.2 mg, 0.1 mmol), pa se smeša 1 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se 5-amino-2,2-difluoro-1,3-benzodioksol (11.6 pL, 0.1 mmol), a reakciona smeša 48 h meša na sobnoj temperaturi i koncentriše, dajući uljasti ostatak, koji se podvrgne prečišćavanju fleš hromatografijom (Si02, CH2CI2/MeOH, eluiranje sa gradijentom), dajući Jedinjenje 144, kao beličastu čvrstu supstancu, sa prinosom 14.0%. LCMS m/z (%) = 460 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đeJ8: 10.30 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.96 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40-7.34 fm, 4H), 7.13 (d, J=8.92 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.10 (t, J=5.56 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.22 (s, 6H).
Primer 1. 138:
Dobiianie 1- r3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il) 4- hidroksi- fenin- 3-( 2. 4-difluoro- fenil)- uree ( Jedinjenje 120).
Smeša 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(2,4-difluorenil)-uree (Jedinjenje 77, Primer 1.61) (0.270 g, 0.69 mmol) u anhidrovanom 1,2-dihloroetanu (10 mL) ohladi se na 0°C, u kupatilu sa ledom i meša 10 min. Doda se anhidrovani aluminijum-hlorid (0.368 g, 2.76 mmol), a reakciona smeša se 20 min meša na 0°C, zatim prebaci u uljano kupatilo i meša 1 h na 80°C. Doda se etilacetat i 2* opere kalijum-natrijum-tartaratom (10 %). Odvoji se organski sloj, osuši iznad anhidrovanog Na2S04, filtrira i koncentriše, dajući sirovi proizvod, koji se dalje prečišćava sa HPLC. Sakupe se odgovarajuće frakcije i liofilizuju, dajući Jedinjenje 120, kao belu čvrstu supstancu sa prinosom 75.0 %. LCMS m/z (%) = 379 (M+H<35>CI, 100), 381 (M+H<37>CI, 40).<1>H NMR (400 MHz. DMSO-cfe) 8: 9.81 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.99 (d, J1=8.72 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H).
Primer 1. 139:
Dobiianie 1 - f3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4-( 2- dimetilamino- etoksO- fenill-3-( 2, 4- difluoro- fenil)- uree ( Jedinienie 132).
U rastvor 1 -[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroksi-fenil]-3-(2,4-difluorenil)-uree (videti gore) (0.035 g, 0.09 mmol) u THF (3 mL), dodaju se trifenilfosfin (0.071 g, 0.27 mmol) i 2-dimetilaminoetanol (27.1 uL, 0.27 mmol), a zatim se u kapima dodaje diizopropilazodikarboksilat (DIAD) (52.3 pL, 0.27 mmol). Reakciona smeša se 2 h meša na sobnoj temperaturi, pa koncnetriše, dajući sirovi proizvod koji se prečisti preparativnom HPLC. Sakupe se odgovarajuće frakcije, neutrališu sa 1M NaOH i ekstrahuju sa EtOAc. Drugo prečišćavanje sa fleš hromaogrfijom (Si02, CH2CI2/MeOH, eluiranje sa gradijentom), daje Jedinjenje 132, kao beličastu čvrstu supstancu sa prinosom 45.9%. LCMS m/z (%) = 450 (M+H3<5>CI, 100), 452 (M+H<37>CI, 32).<1>H NMR (400 MHz. DMSO-đe) 6: 9.11 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.95 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.17 (d, J=9.04 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 4.12-3.95 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.10 (s, 6H).
Primer 1. 140:
Dobiianie 1- f3-( 4- hloro- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4-( 3- dimetilamino- propoksi)-fenil]- 3-( 2. 4- difluoro- fenil)- uree ( Jedinjenje 133).
U rastvor 1 -[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroksi-fenil]-3-(2,4-difluoro
fenil)-uree (videti gore) (0.035 g, 0.09 mmol) u THF (3mL), dodaju se trifenilfosfin (0.071 g, 0.27 mmol) i 3-dimetilaminopropanol (31.6 pL, 0,27 mmol), pa sledi dodavanje u kapima diizopropilazodikarboksilata (DIAD) (52.3 pL, 0.27 mmol). Reakciona smeša se 2 h meša na sobnoj temperaturi, pa koncentriše, dajući sirovi proizvod koji se prečisti preparativnom HPLC. Sakupe se odgovarajuće frakcije, neutrališu sa 1M NaOH i 4* ekstrahuju sa EtOAc. Drugo prečišćavanje sa fleš hromatografijom (Si02, CH2CI2/MeOH, eluiranje sa gradijentom), daje Jedinjenje 133, kao beličastu čvrstu supstancu, sa prinosom 25.4%. LCMS m/z (%) = 464 (M+H<35>CI, 100), 466 (M+H<37>CI, 39).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5: 9.02 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.90 Hz, 1H),
7.38 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.15 (d, J=9.02Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 4.11-3.94 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.78-1.69(m, 2H).
Primer 1. 141:
Dobiianie 1-[ 3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- in- 4- trifiuorometoksi- fenil1-3-( 4- hloro- fenil)- uree ( Jedinjenje 108).
Korak A: Dobijanje ( 3- bmmo- 4- thfluorometoksi- fenil)- karbaminska kiselina
terc- butilestra
Rastvor 3-bromo-4-(trifluorometoksi)-anilina (3.84 g, 15 mmol) u dioksanu (15 mL) tretira se sa di-terc-butil-bikarbonatom (4.91 g, 22.5 mmol), a zatim se reakciona smeša preko noći zagreva na 80°C. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom dajući uljasti ostatak, koji se triturira heksanima. Talog se sakupi filtriranjem, dajući (3-bromo-4-trifluorometoksi-fenil)-karbaminska kiselina terc-butilestar, kao belu čvrstu supstancu sa prinosom 61.0%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 5: 9.78 (br s,1H), 7.87 (s, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
Korak B: Dobijanje [ 3-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- trifluorometoksi- fenil]-karbaminska kiselina terc- butilestra.
Balon okruglog dna od 25 mL šaržira se sa (3-bromo-4-trifiuorometoksi-fenil)-karbaminska kiselina ferc-butilestrom (230.0 mg, 0.65 mmol), 1-metil pirazol-5-bornom kiselinom (392.9 mg, 1.93 mmol), natrijum-karbonatom (137.8 mg, 1.3 mmol), DME (5 mL) i vodom (0.5 mL), u atmosferi argona. Doda se tetrakis(trifenil fosfin)paladijum (75.1 mg, 0.065 mmol), a reakciona smeša se ponovo produva argonom. Reakciona smeša se preko noći zagreva na 80°C, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Doda se etilacetat (10 mL) i opere rastvorom soli i vodom. Odvoji se organski sloj, osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše, dajući ostatak koji se podvrgne prečišćavanju fleš hromatografijom (Si02, heksani/EtOAc, eluiranje sa gradijentom), dajući [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoksi-fenil)-karbaminska kiselina ferf-butilestar, kao belu čvrstu supstancu, sa prinosom 36.5%. LCMS m/z (%) = 358 (M+H, 100).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 6: 9.83 (br s, 1H), 7.77 (d, J=8.95 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.84 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
Korak C: Dobijanje [ 3-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- trifluorometoksi- fenil)]-karbaminska kiselina terc- butilestra.
U rastvor [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)44rrfluorometoksi-fenil]-karbaminska kiselina terfc-butilestra (65 mg, 0.18 mmol) u DMF (1.5 mL), doda se, na 0°C, N-bromosukcinimid (35.6 mg, 0.2 mmol), a zatim se reakciona smeša preko noći meša na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša se razblaži etilacetatom, pa opere rastvorom soli i vodom. Odvoji se organski sloj, osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše, dajući žut uljasti ostatak, koji se podvrgne prečišćavanju fleš hromatografijom (Si02, heksani/EtOAc, eluiranje sa gradijentom), dajući [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoksi-fenil]-karbaminska kiselina terc-butilestar, kao belu čvrstu supstancu sa prinosom 89.2%. LCMS m/z (%) = 436 (M+H79Br, 100), 438 (M+H<81>Br, 98).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 7.79 (d, J=8.90 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.94 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
Korak D: Dobijanje 1-[ 3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- trifluoro- metoksi-
fenil]- 3-( 4- hloro- fenil)- uree ( Jedinjenje 108).
U rastvor [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il-4-trifluorometoksi-fenil]-karbaminska kiselina terc-butilestra (21.8 mg, 0.05 mmol) u metilenhloridu (0.5 mL), doda se triflurosirćetna kiselina (0.5 mL), pa se reakciona smeša 20 min meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, dajući 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoksi-fenilamin trifluoroacetat, kao bezbojno ulje, u kvantitativnom prinosu. LCMS m/z (%) = 336 (M+H<79>Br, 100),338(M+H<81>Br, 95). Ovo Jedinjenje se rastvori u metilenhloridu (0.8 mL), pa tretira saN, /V-diizopropiletilaminom,sve dok ne bude pH = 7-8. Doda se 4-hlorofenil izocijanat (8.5 mg, 0.055 mmol), a reakciona smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi i koncentriše, dajući ostatak koji se podvrgne prečišćavanju fleš hromatografijom (Si02, heksani/EtOAc, eluiranje sa gradijentom), dajući Jedinjenje 108, kao belu čvrstu supstancu sa prinosom 62.0%. LCMS m/z (%) = 489 (M+H79Br ^Cl, 93), 491 (M+H^Br^CI, 100), 493 (M+H^Br^CI, 34).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 7.71 (dd, J=8.98 Hz, 2.72 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 2H), 3.76 (s, 3H).
Primer 1. 142:
Dobiianie 1- f3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- tritluorometoksi- fenin-3-( 2, 4- difluoro- fenil)- uree ( Jedinjenje 113).
U rastvor [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-tirfluorometoksi-fenil]-karbaminska kiselina te/r-butilestra (21.8 mg, 0.05 mmol) u metilenhloridu (0.5 mL) doda se trifluorosirćetna kiselina (0.5 mL), pa se reakciona smeša 20 min meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, dajući 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoksi-fenilamin trifluoroacetat, kao bezbojno ulje, u kvantitativnom prisnosu. LCMS m/z (%) = 336(M+H<79>Br, 100), 338 (M+H<81>Br, 95). Ovo Jedinjenje se rastvori u metilenhloridu (0.8 mL) zatim tretira sa A/,A/-diizopropiletilaminom do pH=7-8. Doda se 2,4-difluorofenil izocijanat (8.5 mg, 0.055 mmol), pa se reakciona smeša preko noći meša na sobnoj temperaturi i koncentriše, dajući ostatak koji se podvrgne prečišćavanju fleš hromatografijom (Si02, heksani/EtOAc, eluiranje sa gradijentom), dajući Jedinjenje 113, kao belu čvrstu supstancu sa prinosom 46.3%. LCMS m/z (%) = 491 (M+H79Br, 100), 493 (M+H<81>Br, 98).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 8.06-8.00 (m, 1H), 7.71 (dd, J=9.00i 2.74 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.48 (d, J=9.00 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 3.76 (s, 3H).
Primer 1. 143:
Pobijanje 1-( 2. 4- difluoro- fenil)- 3-[ 4-( 3- dimetilamino- propoksi)- 3-( 2- metil-2H- pirazol- 3- il)- fenill- uree ( Jedinienie 124).
U rastvor 4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (21.4 mg, 0.078 mmol) u CH2CI2(2 mL) doda se 2,4-difluorofenil izocijanat (0.10 pL, 0.084 mmol) i meša 2 h. Pobijeni materijal se prečisti ekstrakcijom na čvrstoj fazi (SCX, kartridž od 1 g), uz eluiranje metanolom (30 mL), pa 2M NH3u metanolu (30 mL). Frakcije koje sadrže NH3se osuše pod vakuumom, dajući Jedinjenje 124, kao bezbojnu čvrstu supstancu (30.2 mg, 73%). LCMS m/z (%) = 430 (MH) (100),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8.94 (br s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.09-8.00 (m, 1H), 7.45 (d, J=1.80 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.89i 2.72 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.94 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.24 (d, J=1.83 Hz, 1H), 3.97 (t, J=6.32 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.23 (t, J=7.07 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.78-1.69 (m, 2H).
Primer 1. 144: Dobiianie 1-[ 4-( 3- dimetilamino- propoksi)- 3-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- fenin-3-( 2- fluoro- fenil)- uree ( Jedinienie 138).
U rastvor 4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (60.6 mg, 0.221 mmol) u CH2CI2(2 mL) doda se 2-fluorenilizocijanat (0.27 pL, 0.240 mmol) i meša 2 h. Dobijeni materijal se prečisti ekstrakcijom na čvrstoj fazi (SCX, kartridž od 1 g), uz eluiranje metanolom (30 mL), a zatim sa 2M NH3u metanolu (30 mL). Frakcije koje sadrže NH3se osuše pod vakuumom, dajući Jedinjenje 138, kao bezbojnu čvrstu supstancu (85.5 mg, 91%). LCMS m/z (%) = 412 (MH) (100),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 5: 9.36 (br s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.15 (dd, J=8.34 i 1.52 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.40 (d, J=2.78 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.11(d, J=9.09 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.25 (d, J=2.02Hz, 1H), 3.98 (t, J=6.32 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.19 (t, J=7.07 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.77-1.69 (m, 2H).
Primer 1. 145:
Pobijanje 1-[ 4-( 3- dimetilamino- propoksi)- 3-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- fenil1- 3-( 4- trifluorometil- fenil)- uree ( Jedinienie 137).
U rastvor 4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (45.8 mg, 0.167 mmol) u CH2CI2(2 mL) doda se 4-(trifluorometil)-fenil izocijanat (0.28 pL, 0.196 mmol) i meša 2 h. Pobijeni materijal se prečisti ekstrakcijom na čvrstoj fazi (SCX, kartridž od 1 g), uz eluiranje metanolom (30 mL), a zatim 2M NH3u metanolu (30 mL). Frakcije koje sadrže NH3se osuše pod vakuumom, dajući Jedinjenje 137, kao bezbojnu čvrstu supstancu (25.1 mg, 33%). LCMS m/z (%) = 462 (MH) (100),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5: 9.11 (brs, 1H), 8.75 (brs, 1H), 7.65 (d, J=9.08 Hz, 2H), 7.62 (d, J=9.35 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=9.09 i 2.78 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.77 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.78 Hz, ,1H), 7.10 (d, J=8.84 Hz, 1H), 6.24 (d, J=1.77 Hz, 1H), 3.98 (t, J=6.32 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.19 (t, J=7.07 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.77-1.69 (m, 2H).
Primer 1. 146:
Dobiianie 1- f4-( 3- dimetilamino- propoksiV3-( 2- metil- 2H- Dirazol- 3- in- fenin- 3-( 2- fluoro- 5- metil- fenil)- uree ( Jedinienie 139).
U rastvor 4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (43.9 mg, 0.160 mmol) u CH2Cb (2 mL) doda se 2-fluoro-5-metilfenil izocijanat (0.23 pL, 0.176 mmol) i meša 2 h. Dobijeni materijal se prečisti ekstrakcijom na čvrstoj fazi (SCX, kartridž od 1 g), uz eluiranje metanolom (30 mL), a zatim 2M NH3u metanolu (30 mL). Frakcije koje sadrže NH3se osuše pod vakuumom, dajući Jedinjenje 139, kao bezbojnu čvrstu supstancu (53.2 mg, 78%). LCMS m/z (%) = 426 (MH<+>) (100),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5: 8.98 (brs, 1H), 8.42 (brs, 1H), 7.96 (dd, J=7.89 i 1.96 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.82 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.24 (d, J=1.85 Hz, 1H), 3.98 (t, J=6.35 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (t, J=7.03Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.77-1.68 (m, 2H).
Primer 1. 147:
Dobiianie 1-( 2- hloro- fenil)- 3-[ 4-( 3- dimetilamino- propoksi)- 3-( 2- metil- 2H-pirazol- 3- il)- fenil1- uree ( Jedinjenje 140).
U rastvor 4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (51.4 mg, 0.187 mmol) u CH2CI2(2 mL) doda se 2-hlorofenil izocijanat (0.25 pL, 0.207 mmol) i meša 2 h. Dobijeni materijal se prečisti ekstrakcijom na čvrstoj fazi (SCX, kartridž od 1 g), uz eluiranje metanolom (30 mL), a zatim 2M NH3u metanolu (30 mL). Frakcije koje sadrže NH3se osuše pod vakuumom, dajući Jedinjenje 140, kao bezbojnu čvrstu supstancu (76.5 mg, 95%). LCMS m/z (%) = 428 (M+H^CI, 100), 430 (M+H<37>CI, 37)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 5: 9.36 (br s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.15 (dd, J=8.33 i 1.48 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.40 (d, J=2.70 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.92 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.25 (d, J=1.84 Hz, 1H), 3.98 (t, J=6.36 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.19 (t, J=7.04 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.77-1.69 (m, 2H).
Primer 1. 148:
Dobiianie 1-( 3- hloro- fenil)- 3- f4-( 3- dimetilamino- propoksi)- 3-( 2- metil- 2H-pirazol- 3- il)- fenil]- uree ( Jedinjenje 134).
U rastvor 4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (47.4 mg, 0.173 mmol) u CH2CI2(2 mL) doda se 3-hlorofenil izocijanat (0.24 pL, 0.197 mmol) i meša 2 h. Dobijeni materijal se prečisti ekstrakcijom na čvrstoj fazi (SCX, kartridž od 1 g), uz eluiranje metanolom (30 mL), a zatim 2M NH3u metanolu (30 mL). Frakcije koje sadrže NH3se osuše pod vakuumom, dajući Jedinjenje 134, kao bezbojnu čvrstu supstancu (31.0 mg, 42%). LCMS m/z (%) = 428 (M+H^CI, 100), 430 (M+H<37>CI, 39),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 5: 8.64 (brs, 1H), 8.59 (brs, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.45 (d, J=1.79 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.71Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.97Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.24 (d, J=1.85 Hz, 1H), 3.97 (t, J=6.36 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.19 (t, J=7.04Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.77-1.69 (m, 2H).
Primer 1. 149:
Dobiianie 1-[ 4-( 3- dimetilamino- propoksi)- 3-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- fenil1-3-( 4- metoksi- fenil)- uree ( Jedinjenje 131).
U rastvor 4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (38.3 mg, 0.140 mmol) u CH2CI2(2 mL) doda se 4-metoksifenil izocijanat (0.21 pL, 0.162 mmol) i meša 2 h. Dobijeni materijal se prečisti ekstrakcijom na čvrstoj fazi (SCX, kartridž od 1 g), uz eluiranje metanolom (30 mL), a zatim 2M NH3u metanolu (30 mL). Frakcije koje sadrže NH3se osuše pod vakuumom, dajući Jedinjenje 131, kao bezbojnu čvrstu supstancu (53.1 mg, 90%). LCMS m/z (%) = 424 (MH<+>) (100),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 8: 8.49 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.44 (d, J=1.86 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.92 i 2.73 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.71 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.09Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.96 Hz, 1H), 6.85 (d, J=9.09 Hz, 2H), 6.23 (d, J=1.82 Hz, 1H), 3.96 (t, J=5.35Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.18 (t, J=7.05 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.77-1.69 (m, 2H).
Primer 1. 150:
Dobiianie 1- r4-( 3- dimetilamino- propoksi)- 3-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- fenin-3- p- tolil- uree ( Jedinjenje 130).
U rastvor 4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (45.9 mg, 0.167 mmol) u CH2CI2(2 mL) doda se 4-metilfenil izocijanat (0.24 pL, 0.191 mmol) i meša 2 h. Dobijeni materijal se prečisti ekstrakcijom na čvrstoj fazi (SCX, kartridž od 1 g), uz eluiranje metanolom (30 mL), a zatim 2M NH3u metanolu (30 mL). Frakcije koje sadrže NH3se osuše pod vakuumom, dajući Jedinjenje 130, kao bezbojnu čvrstu supstancu (61.8 mg, 91%). LCMS m/z (%) = 408 (MH<+>) (100),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 5: 8.53 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 7.44 (d, J=1.77 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.91 i 2.73 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.70 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.43 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.92 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.32 Hz, 2H), 6.23 (d, J=1.82 Hz, 1H), 3.96 (t, J=6.36Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (t, J=7.05Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.77-1.69 (m, 2H).
Primer 1. 151:
Dobiianie 1-( 3- hloro- 4- fluoro- fenil)- 3- f4-( 3- dimetilamino- propoksi)- 3-( 2- metil-2H- pirazol- 3- il)- fenin- uree ( Jedinjenje 135).
U rastvor 4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (57.3 mg, 0.209 mmol) u CH2CI2(2 mL) doda se 3-hloro-4-fluorofenil izocijanat (0.30 pL, 0.241 mmol) i meša 2 h. Dobijeni materijal se prečisti ekstrakcijom na čvrstoj fazi (SCX, kartridž od 1 g), uz eluiranje metanolom (30 mL), a zatim 2M NH3u metanolu (30 mL). Frakcije koje sadrže NH3se osuše pod vakuumom, dajući Jedinjenje 135, kao bezbojnu čvrstu supstancu (66.2 mg, 71 %). LCMS m/z (%) = 446 (M+H^CI, 100), 448 (M+H<37>CI, 35),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đs) 6: 8.87 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.37 (d, J=2.71Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.98 Hz, 1H), 6.24 (d, J=1.83 Hz, 1H), 3.98 (t, J=6.36 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.19 (t, J=7.04 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.77-1.69 (m, 2H).
Primer 1. 152: Dobiianie 1-( 3. 4- difluoro- fenil)- 3- r4-( 3- dimetilamino- propoksi)- 3-( 2- metil-2H- pirazol- 3- il)- fenin- uree ( Jedinienie 136)
U rastvor 4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (61.1 mg, 0.223 mmol) u CH2CI2(2 mL) doda se 3,4-difluorofenil izocijanat (0.30 pL, 0.256 mmol) i meša 2 h. Dobijeni materijal se prečisti ekstrakcijom na čvrstoj fazi (SCX, kartridž od 1 g), uz eluiranje metanolom (30 mL), a zatim 2M NH3u metanolu (30 mL). Frakcije koje sadrže NH3se osuše pod vakuumom, dajući Jedinjenje 136, kao bezbojnu čvrstu supstancu (53.3 mg, 56%). LCMS m/z (%) = 430 (M+H, 100),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 5: 8.93 (br s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 7.71-7.61 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.37 (d, J=2.68 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.96Hz, 1H), 6.23 (d, J=1.82Hz, 1H), 3.97 (t, J=6.37 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.19 (t, J=7.05 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.77-1.68 (m, 2H).
Primer 1. 153:
Dobiianie 1- r4-( 3- dimetilamino- propoksi)- 3-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- fenil1-3- fenil- uree ( Jedinienie 145).
U rastvor 4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (45.6 mg, 0.166 mmol) u CH2CI2(2 mL) doda se fenil izocijanat (0.20 pL, 0.184 mmol) i meša 2 h. Dobijeni materijal se prečisti ekstrakcijom na čvrstoj fazi (SCX, kartridž od 1 g), uz eluiranje metanolom (30 mL), a zatim 2M NH3u metanolu (30 mL). Frakcije koje sadrže NH3se osuše pod vakuumom, dajući Jedinjenje 145, kao bezbojnu čvrstu supstancu (45.3 mg, 69%). LCMS m/z (%) = 394 (M+H, 100),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đb) 5: 8.64 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.37 (d, J=2.71Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.97 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.24 (d, J=1.85 Hz, 1H), 3.97 (t, J=6.36 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.19 (t, J=7.04Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.77-1.68 (m, 2H).
Primer 1. 154:
Dobiianie 1- f4-( 3- dimetilamino- propoksi)- 3-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- fenill- 3-( 4- fluoro- fenil)- uree ( Jedinienie 125).
U rastvor 4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (24.6 mg, 0.090 mmol) u CH2CI2(2 mL,) doda se 4-fluorofenil izocijanat (0.12 pL, 0.107 mmol) i meša 2 h. Dobijeni materijal se prečisti ekstrakcijom na čvrstoj fazi (SCX, kartridž od 1 g), uz eluiranje metanolom (30 mL), a zatim 2M NH3u metanolu (30 mL). Frakcije koje sadrže NH3se osuše pod vakuumom, dajući Jedinjenje 125, kao bezbojnu čvrstu supstancu (27.0 mg, 73%). LCMS m/z (%) = 412 (M+H, 100), 1H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 5: 8.67 (brs, 1H), 8.58 (brs, 1H), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.36 (d, J=2.70 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 3H), 6.23 (d, J=1.82 Hz, 1H), 3.97 (t, J=6.34Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.18 (t, J=7.05 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.77-1.68 (m, 2H).
Primer 1. 155:
Dobiianie 1-( 4- hloro- benzin- 3- f4-( 3- dimetilamino- propoksi)- 3-( 2- metil-2H- pirazol- 3- il)- fenin- uree ( Jedinienie 126).
U rastvor 4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (20.5 mg, 0.075 mmol) u CH2CI2(2 mL) doda se 4-hlorobenzilizocijanat (0.17 pL, 0.128 mmol) i meša preko noći. Dobijeni materijal se prečisti ekstrakcijom na čvrstoj fazi (SCX, kartridž od 1 g), uz eluiranje metanolom (30 mL), a zatim 2M NH3u metanolu (30 mL). Frakcije koje sadrže NH3se osuše pod vakuumom, dajući Jedinjenje 126, kao blago-žuto ulje (29,8 m, 90%). LCMS m/z (%) = 442 (M+H^CI, 100), 444 (M+H<37>CI, 40).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 8: 8.53 (br s, 1H), 7.43 (d,J=1.81Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 4H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.03 (d, J=8.94 Hz, 1H), 6.63 (d, J=3.00 Hz, 1H), 6.20 (d, J=1.83 Hz, 1H), 4.26 (d, J=5.96Hz, 2H), 3.94 (t, J=6.36Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.18 (t, J=7.05 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.77-1.69 (m, 2H).
Primer 1. 156:
Dobiianie 1 -( 2. 2- difluoro- benzoM . 31dioksol- 5- il)- 3- r4-( 3- dimetilamino-propoksi)- 3-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- fenil1- uree ( Jedinienie 129)
U rastvor 4-nitrofenil hloroformijata (55.1 mg, 0.273 mmol) u 1,2-dihloroetanu (7 mL) i piridinu (22 pL, 0.272 mmol) doda se 5-amino-2,2-difluoro-1,3-benzodioksol (28 pL, 0.241 mmol) i meša 1 h. Doda se špatula smole StratoSpheres PL-DETA, pa se sa mešanjem nastavi još 1 h. Nastala smeša se filtrira (pranje sa 3 mL 1,2-dihloroetana) u balon koji sadrži 4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il-fenilamin (49.7 mg, 0.181 mmol), pa se sa mešanjem nastavi preko noći. Dobijeni materijal se prečisti sa HPLC. Proizvod se suši pod vakuumiom, dajući Jedinjenje 129 kao belu čvrstu supstancu (29.0 mg, 34%). LCMS m/z (%) = 474 (M+H, 100),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) 5: 8.91 (brs, 1H), 8.61 (brs, 1H), 7.65 (d, J=2.09 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.86 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.88, 2.82 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.71Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.75 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.95Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.78i 2.18 Hz, 1H), 6.23 (d, J=1.81Hz, 1H), 3.97 (t, J=6.35 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.19 (t, J=7.03 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.77-1.67 (m, 2H).
Primer 1. 157:
Dobiianie dimetil-( 3- r2-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- nitro- fenoksi]- propil>- amina.
Dimetil-{3-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-phenoksi]-propil}-amin se sintetizuje iz 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenola (4.064 g) koristeći sličan način kao što je opisano u Primeru 1.139. Žuto ulje (3.147 g, 56%). LCMS m/z (%) = 305 (M+H, 100),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5: 8.35 (dd, J=9.19 i 2.90 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.88Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.86 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.26 Hz, 1H), 6.37 (d, J=1.86Hz, 1H), 4.21 (t, J=6.40 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.21 (t, J=6.98 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.85-1.76 (m, 2H).
Primer 1. 158:
Dobiianie A/- f4- hidroksi- 3-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- in- fenill- acetamida.
U suspenziju N-[4-metoksi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida (2.57 g, 10.48 mmol) u 1,2-dihloroetanu (75 mL) doda se BBr3(10 mL, 106 mmol) i meša 3 h. Ova nehomogena suspenzija zagreva se 15 min pod refluksom, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Reakcija se tretira laganim dodavanjem metanola. Nastali materijal se prečisti sa HPLC. Proizvod se suši pod vakuumom, dajući N-[4-hidroksi-3-(2-metil-2H-pirazol-3il)-fenil]-acetamid, kao belu čvrstu supstancu (508 mg, 21%). LCMS m/z (%) = 232 (M+H, 100),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 6: 9.77 (br s, 1H), 9.66 (brs, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 6.89 (d, J=8.85Hz, 1H), 6.37 (d, J=1.81 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
Primer 1. 159:
Dobiianie N-( 4-( 3- dimetilamino- propoksi)- 3-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- fenil1-acetamida.
N-[4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamid se sintetizuje iz N-[4-hidroksi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida (489 mg), koristeći sličan način kao što je opisano u Primeru 1.139. Bezbojno ulje (375.1 mg, 56%). LCMS m/z (%) = 317 (M+H, 100),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 5: 9.89 (brS, 1H), 7.58 (dd, J=8.92 i 2.66 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.65 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.84 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.98Hz, 1H), 6.21 (d, J=1.85 Hz, 1H), 3.97 (t, J=6.37 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.19 (t, J=7.03 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.77-1.68 (m, 2H).
Primer 1. 160:
Dobiianie 4-( 3- dimetilamino- propoksi)- 3-( 2- metil- 2H- pirazol- 3- ilHenilamina.
Postupak 1:
Dimetil-{3-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-phenoksi]-propil}-amin (1.4047 g, 4.62 mmol) i 5% Pd/C (114 mg) se mešaju 75 min u metanolu (50 mL), pod 1 bar vodonika. Ova suspenzija se filtrira kroz Celite i osuši pod vakuumom, dajući 4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamin, kao oranž ulje (1.27 g, 100%).
Postupak 2.
4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamin (375 mg, 1.18 mmol) i 50% NaOH u H20 (2.5 mL) se refluksuju preko noći u metanolu (20 mL). Nastali materijal se prečisti sa HPLC, dajući oranž ulje (230.2 mg, 71%). LCMS m/z (%) = 275 (M+H, 100),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 5: 7.40 (d, J=1.81Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.73 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.68 i 2.82 Hz, 1H), 6.47 (d, J=2.80 Hz, 1H), 6.15 (d, J=1.83 Hz, 1H), 4.80 (br s, 2H), 3.81 (t, J=6.35 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.13 (t, J=7.04 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.69-1.59 (m, 2H).
Primer 1. 161:
Dobiianie 1- r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 4- dimetilamino- fenil)- uree ( Jedinienie 116).
U 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenilamin (34.9 mg, 0.124 mmol) u CH2CI2(3 mL) doda se 4-(dimetilamino)-fenil izocijanat (21 mg, 0.129 mmol) i meša 2 dana. Nastali materijal se prečisti sa HPLC. Proizvod se osuši pod vakuumom, dajući Jedinjenje 116 kao voštanu čvrstu supstancu (13.5 mg, 25%). LCMS m/z (%) = 444 (M+H79Br, 100), 446 (M+H<81>Br,95),<1>HNMR (400 MHz, DMSO-đe) 5: 8.51 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.61 (S, 1H), 7.53 (dd, J=8.97 i 2.71 Hz, 1H), 7.34 (d,J=2. 70Hz, 1H), 7.24 (d, J=9.03 Hz, 2H), 7.12 (d, J=9.05 Hz, 1H), 6.68 (d, J=9,07Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.82 (s, 6H).
Primer 1. 162:
Dobiianie 1-( 4- hloro- fenin- 3- r4-( 3- dimetilamino- propoksi)- 3-( 2- metil- 2H-pirazol- 3- il)- fenin- uree ( Jedinjenje 122).
Jedinjenje 122 se sintetizuje iz Jedinjenja 119 (79.2 mg, 0.231 mmol), koristeći sličan način onom koji je opisan u Primeru 1.139. Bela čvrsta supstanca (19,6 mg, 20%).LCMS m/z (%) = 428 (M+H3<5>CI, 100), 430 )M+H<37>CI, 39).<1>H NMR
(400 MHz, DMSO-cfe) 5: 8,80 (br s, 1H), 8,63 (br s, 1H), 7,50-7,42 (m, 4H), 7.36 (d, J=2.71Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.90 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.96 Hz, 1H), 6,23 (d, J=1,81 Hz, 1H), 3.97 (t, J=6.35 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.19 (t, J=7.05 Hz, 2H), 2.07 (S, 6H), 1.77-1.68 (m, 2H).
Primer 1. 163:
Dobiianie 1- r3-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4-( 3- dimetilamino- propoksi)-fenin- 3-( 4- hloro- fenil)- uree ( Jedinienie 117).
Jedinjenje 117 je sintetizovano iz Jedinjenja 58 (65.1 mg, 0.154 mmol) koristeći sličan način kao stoje opisano u Primeru 1.139. Bela čvrsta supstanca (41.8 mg, 53%). LCMS m/z (%) = 506 (M+H<79>Br, 100), 508 (M+H<81>Br, 81),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 8,81 (brs, 1H), 8,71 (brs, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53(dd, J=8,96 i2,71 H, 1H), 8,47 (d, J=8,92 Hz, 2H), 7,35 (d, J=2,70 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,88 Hz, 2H), 7.14 (d, J=9.03 Hz, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.18 (t, J=6.58 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.77-1.66 (m, 2H).
Primer 1. 164:
Dobiianie ( 2-( 4- bromo- 2- metil- 2H- pirazol- 3- il)- 4- f3-( 4- hloro- fenil- ureido1-
fenoksiV- sirćetna kiselina ( Jedinjenje 118).
Sintetizuje se {2-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[3-(4-hloro-fenil)-ureido]-fenoksi}-sirćetna kiselina etilestar iz Jedinjenja 58 (125.5 mg, 0.298 mmol), koristeći sličan način kao što je opisano u Primeru 1.139. Nastali materijal se prečisti sa HPLC. Proizvod se osuši pod vakuumom, dajući etilestar kao nečistu mrku čvrstu supstancu (99.9 mg). U rastvor etilestra u metanolu (1 mL) and THF (5 mL) doda se 1M LiOH u H20 (1 mL). Posle 30 min dobijeni materijal se prečisti sa HPLC. Proizvod se osuši pod vakuumom, dajući Jedinjenje 118, kao belu čvrstu supstancu (54.0 mg, 38% za dva koraka). LCMS m/z (%) = 479(M+H7<9>Br, 71), 481 (M+H<81>Br, 100),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 5: 13.06 (br s, 1H), 8.80 (brs, 1H), 8.73 (br s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (dd, J=9.02 i 2.61 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.87 Hz, 2H), 7.38 (d, J=2.67 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.85 Hz, 2H), 7.00 (d, J=9.08 Hz, 1H), 4.75 (d, J=16.65 Hz, 1H), 4.68 (d, J=16.61Hz, 1H), 3.72 (s, 3H).
Primer 1. 165: Dobiianie 1- f3-( 4- bromo- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenin- 3-( 2, 4- drfluoro-
feniD- uree ( Jedinienie 152).
Korak 1: Dobijanje 3<Jietilamino- 1-( 2- hidmksi- 5- nitro- fenil)- propenona.
Rastvori se 6-nitrohromon (6.64g, 34.78 mmol) u piridinu (55 mL) zagrevanjem na 55°C. U kapima se dodaje dietilamin (3.05 g, 41.73 mmol), pod azotom, na 55°C, uz mešanje, pa se smeša 40 min meša [LCMS pokazuje da je konverzija u proizvod završena; pik na 265 (M+H)]. Dobijena smeša se ohladi na sobnu temperaturu, a rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući proizvod kao žutu čvrstu supstancu (8.94g, 97%). LCMS m/z (%) = 265 (M+H, 100),<1>H NMR (Bruker, 400 MHz, CDCb) 5: 15.3 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.22 (dd,J=12,4Hz, 1H), 8.01 (d, J=12 Hz, 1 H), 6.98 (d,J=8Hz, 1H), 5.85 (d, J=16 Hz, 1H), 3.45 (q, J=8 Hz, 4H), 1.31 (t, J=8 Hz, 6H).
Korak 2: Dobijanje 3- dietilamino- 1-( 2- metoksi- 5- nitro- fenil)- propenona.
U mešani rastvor 3-dietilamino-1-(2-hidroksi-5-nrtro-fenil)-propenona (6.5 g, 24.6 mmol) u acetonu (200 mL) doda se kalijum-karbonat (6.5 g, 49.2 mmol). Posle 30 min reakcionoj smeši se doda dimetilsulfat (3.73 g, 29.5 mmol), pa se 20 h meša na temperaturi okoline. Gusta suspenzija se odvoji filtriranjem, a filtrat ispari, dajući žutu čvrstu supsatncu. Ovaj sirovi proizvod se prečisti na silicijum-dioksidu (Biotage), koristeći heksan do 30% etilacetat u heksanu, kao eluent. Frakcije koje sadrže proizvod se ispare pod vakuumom, dajući svetložutu čvrstu supstancu (5.2 g, 76%). LCMS m/z (%) = 279 (M+H, 100),<1>H NMR (Bruker, 400 MHz, CDCI3) 6: 8.5 (brs, 1H), 8.23-8.26 (dd, J=9.1 i 2.1 Hz, 1H), 7.6 (brs, 1H), 6.98-7.01 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.51-5.54 (d, J=12.84 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.28-3.31 (q, J=6.95 Hz, 4H), 1.31 (t, J=6.68 Hz, 6H).
Korak 3: Dobijanje 1-( 5- amino- 2- metoksi- fenil)- 3- dietilamino- propenona.
U rastvor 3-dietilamino-1-(2-metoksi-5-nitro-fenil)-propenona (0.6 g, 2.16 mmol) u metanolu (30 mL), produvan argonom, doda se 5% Pd/C (Degussa, 0.25 g). Zatim se kroz smešu barbotira vodonik (30 min), dok LCMS i TLC ne pokažu da je obavljena konverzija u proizvod. Ova gusta suspenzija se filtrira kroz Celite, a filtrat ispari pod vakuumom, dajući žutu čvrstu supstancu (0.45g, 84%). LCMS m/z (%) = 249 (M+H, 100),<1>H NMR (Bruker, 400 MHz, CDCI3) 6: 6.9 (br s, 1H), 6.76-6.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.67-6.71 (dd, J=8.58i 2.61 Hz, 2H), 5.64 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.5 (brs, 1H), 3.28-3.31 (q, J=6.95 Hz, 4H), 1.22-1.24 (t, J=6.68 Hz, 6H).
Korak 4: Dobijanje 1-[ 3-( 3- dietilamino- akriloil)- 4- metoksi- fenil]- 3-( 2, 4-difluorofenil)- uree.
U rastvor 1-(5-amino-2-metoksi-fenil)-3-dietilamino-propenona (1.78 g, 7.18 mmol) u metilenhloridu (60 mL) dodaje se, tokom perioda od 10 min, rastvor 2,4-difluorofenil izocijanata (1.34 g, 8.62 mmol) u metilenhloridu (10 mL). Reakciona smeša se 18 h meša na temperaturi okoline. Rastvarač se ispari, a nastali talog prečisti na silicijum-dioksidu (Biotage), koristeći DCM do 30% etilacetat u DCM kao eluent. Ispare se pod vakuumom frakcije koje sadrže proizvod, dajući žutu čvrstu supstancu (2.7 g, 96%). LCMS m/z (%) 404 (M+H, 100),<1>H NMR (Bruker, 400 MHz, DMSO-de) 8: 8.91 (brs, 1H), 8.41 (brs, 1H), 8.06-8.12 (m, 1H), 7.46-7.48 (d, J=8.68Hz 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 5.5 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.27 (br s, 4H), 1.13-1.2 (t, J=7.01Hz, 6H).
Korak 5: Dobijanje 1-( 2A<1ifiuom- fenil)- 3-[ 4- metoksi- 3-( 2H- pirazol- 3- il)-fenil)- uree.
U rastvor 1 -[3-(3-dietilamino-akriloil)-4-metoksi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-uree (1,5 g, 3.72 mmol) u smeši metanol/sirćetna kiselina (50 mL/2.0 mL), doda se hidrazin (0.82g, 37.22 mmol). Reakciona smeša se 20 h refluksuje na 55°C. Iz reakcione smeše se ispari metanol/sirćetna kiselina, a čvrst ostatak se triturira sa etar/metanolom. Talog se filtrira i opere etrom. Zatim se ovaj talog suši pod vakuumom, dajući bezbojnu čvrstu supstancu (1,0 g, 76%). LCMS m/z (%) = 345 (M+H, 100),<1>H NMR (Bruker, 400 MHz, DMSO-đ6) 5: 13.0 (br s, 1H), 8.89 (brs, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.09-810 (d, J=6.05 Hz, 1H), 7.74-7.97 (br s, 1H), 7.52-7.64 (br s, 1H), 7.39-7.40 (d, J=5.94 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.01-7.09 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.82 (s, 3H) (glavni tautomer).
Korak 6: Dobijanje 1-[ 3-( 4- bromo- 2H- pirazol- 3- il)- 4- metoksi- fenil]- 3-( 2, 4- difluoro- fenil)- uree.
U hlađeni i mešani rastvor 1-(2,4-difluoro-fenil)-3-[4-metoksi-3-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-uree (0.6 g, 1.74 mmol) u DMF (15 mL) dodaje se, tokom perioda od 15 min, N-bromosukcinimid (0.378, 2.09 mmol). Reakciona smeša se lagano zagreje na temperaturu okoline, pa meša još 2 h. Reakciona smeša se prespe u dobro mešanu smešu led/voda, koja sadrži NaHC03/Na2S203. Nastali talog se filtrira i opere vodom ohlađenom u ledu (50 mL). Talog se suši pod vakuumom, dajući beličastu čvrstu supstancu (0,68 g, 92%). LCMS m/z (%) = 425 (M+H,<79>Br, 100), 427 (M+H,<81>Br, 99).<1>H NMR (Bruker, 400 MHz, DMSO-c/6) 6: 8,95 (br s, 1H), 8,44 (br, s 1H), 8,02-8,08 (m, 1H), 7,48 (br s, 2H), 7,27-7,32 (m, 1H), 6,99-7,08 (m, 1H), 3,73 (s, 3H)
(glavni tautomer).
Primer 2
A. Konstrukcija konstitutivno aktivne cDNK receptora 5- HT?c
1.Endogeni humani 5 - HT2c
cDNK koja kodira endogeni humani receptor 5-HT2Cdobijena je iz humanog mozga poli A<+>RNK pomoću RT-PCR. Prajmeri 5' i 3' su izvedeni iz netransliranih regiona 5' i 3<*>i sadržali su sledeće sekvencije: 5'-GACCTCGAGGTTGCTTAAGACTGAAGCA-3' (SEQ.ID.NO.:1) 5'-ATTTCTAGACATATGTAGCTTGTACCGT-3' (SEQ.ID.NO.:2)
PCR je obavljena koristeći ili preciznu polimerazu TagPlus™ (Stratagene) ili polimerazu rTthT™ (Perkin Elmer) sa puferskim sistemima koje isporučuju prozvođači, 0.25 pM svaki prajmer, i 0.2 mM svaki od četiri (4) nukleotida. Uslov ciklusa je bio 30 ciklusa na 94°C tokom 1 min, 57°C tokom 1 min i 72°C tokom 2 min. Fragment PCR od 1.5 kb se digestira sa Xho I i Xba I, pa subklonira na mesto Sal l-Xba I u pBluescript.
Izvedeni cDNK kloni su potpuno sekvencionirani i nađeno je da odgovaraju publikovanim sekvencijama.
2.AP - 1 cDNK
cDNK, koja sadrži mutaciju S310K (AP-1 cDNK) u trećini unutarćelijske petlje humanog receptora 5-HT2Ckonstruisana je zamenom fragmenta restrikcije Sty I koji sadrži aminokiselinu 310, sa sintetičkim dvostruko upredenim oligonukleotidima koji kodiraju željenu mutaciju. Ova sensna sekvencija vlakna koristi sledeću sekvenciju:
a antisensna sekvencija vlakna koristi sledeću sekvenciju:
B. Konstrukcija konstitutivno aktivne cDNK receptora 5- HT?A
1.Humani 5 - HT?a ( C322K: AP - 2 )
cDNK koja sadrži tačkastu mutaciju C322K u trećini unutarćelijske petlje konstruisana je korišćenjem mesta Sph I restrikcionog enzima, koji obuhvata aminokiselinu 322. U proceduri PCR, prajmer sadrži mutaciju C322K:
koristi se zajedno sa prajmerom iz netransliranog regiona 3' SEO.ID.N0.6.
Dobijeni fragment PCR se zatim koristi da zameni 3' kraj cDNK divljeg tipa 5-HT2Apomoću T4 polimeraze usmerenom na mesto Sph I. PCR je obavljana koristeći pfu polimerazu (Stratagene) sa puferskim sistemom koji dostavlja proizvođač i 10% DMSO, 0.25 mM svaki od prajmera, 0,5 mM svaki od 4 nukleotida. Uslovi ciklusa su 25 ciklusa na 94°C tokom 1 min, 60°C tokom 1 min, i 72°C tokom 1 min.
2.AP - 3 cDNK
Humani 5-HT2acDNK sa unutarćelijskom petljom 3 (IC3) ili IC3 i citoplazmičkim krajem zamenjen odgovarajućim humanim 5-HT2CcDNK, konstruisan je korišćenjem mutageneze na bazi PCR.
(a)Zamena petlje IC3
Petlja IC3 humanog 5-HT2AcDNK zameni se prvo sa odgovarajućim humanim 5-HT2CcDNK. Obavljene su dve odvojene procedure PCR da se generišu dva fragmenta, Fragment A i Fragment B, koji spajaju 5-HT2CIC3 petlje sa transmembranom 6 (TM6) u 5-HT2A. Fragment 237 bp PCR, Fragment A, koji sadrži 5-HT2CIC3 i polazni 13 bp 5-HT2ATM6, amplifikovan je korišćenjem sledećih prajmera:
Korišćeni šablon je bio humani 5-HT2CcDNK.
Fragment PCR 529 bp, Fragment B, koji sadrži sa C-kraja 13 bp IC3 iz 5-HT2C, a sa C-kraja 5-HT2a polazeći od početka TM6, amplifikovan je korišćenjem sledećih prajmera:
Korišćeni šablon je bio humani 5-HT^ cDNK.
Druga runda PCR je obavljena korišćenjem Fragmenta A i Fragmenta B kao ko-šablona sa SEQ.ID.NO.: 7 i SEQ.ID.NO.: 10 (napominje se da su sekvencije za SEQ.ID.NO.: 6 i 10 iste) kao prajmerima. Dobijeni PCR fragment 740 bp, Fragment C, sadrži IC3 petlju humanog 5-HT2c spojenu sa TM6 preko kraja citoplazmičkog repa humanog 5-HT^. PCR je obavljana korišćenjem polimeraze pfu™ (Stratagene), sa puferskim sistemom koji dostavlja proizvođač, i 10% DMSO, 0.25 mM svaki prajmer i 0.5 mM svaki od četiri (4) nukleotida. Uslovi ciklusa su 94°C tokom 1 min, 57°C (1. runda PCR) ili 60°C (2. runda PCR) tokom 1 min, i 72°C tokom 1 min (1. runda PCR) ili 90 s (2. runda PCR).
Da bi se generisao fragment PCR koji sadrži mesto spajanja između TM5 humanog 5-HT2Ai 5-HT2c petlje IC3, korišćena su četiri (4) prajmera. Dva spoljašnja prajmera, izvedena iz humanog 5-HT2A, imali su sledeće sekvencije:
Drugi upotrebljeni prajmer imao je SEQ.ID.NO.:6 (videti gornju napomenu u vezi sa SEQ.ID.NO. 6 i 11). Prvi unutrašnji prajmer, koji je korišćen, bilo je antisensno vlakno, koje sadrži 13 bp iz IC3 5-HT2C, koga sledi kraj 23 bp izveden iz TM5 5-HT^:
Drugi unutrašnji prajmer imao je sensno vlakno koje sadrži kraj 14 bp izveden iz TM5 5-HTm pa sledi početnih 24 bp izvedenih iz IC3 5-HT^:
PCR je obavljana korišćenjem endogenog humanog 5-HT2ai Fragmenta C, kao ko-šablona, u zapremini reakcije od 50 mL, koja sadrži pufer 1X pfu, 10% DMSO, 0.5 mM svaki od četiri (4) nukleotida, 0.25 mM svaki od spoljašnjih prajmera (SEQ.ID.NO. 10 i 11), 0.06 mM svaki od internih prajmera (SEQ.ID.NO. 12 i 13) i 1.9 jedinica polimeraze pfu (Stratagene). Uslovi ciklusa su bili, 25 ciklusa na 94°C tokom 1 min, 52°C tokom 1 min, i 72°C tokom 2 mins i 10 s. The PCR proizvod od 1,3 kb prečišćavan je pomoću gela i digestiran sa Pst I and EcoR I. Dobijeni fragment PCR, Pst l-EcoR I od 1 kb, korišćen je da zameni odgovarajući fragment u endogenoj humanoj sekvenciji 5-HT^ za generisanje sekvencije 5-HT2Akoja kodira IC3 petlju S-HT^.
(b) Zamena citoplazmičkog repa
Da bi se zamenio citoplazmički rep 5-HT2Asa onim iz 5-HT2c, obavljena je PCR korišćenjem sensnog prajmera koji sadrži sa C-kraja 22 bp od TM7 endogenog humanog 5-HT2A, zatim sledi početnih 21 bp citoplazmičkog repa endogenog humanog 5-HT2C:
Antisensni prajmer je izveden iz netransliranog regiona endogenog humanog 5-HT2c:
Dobijeni fragment PCR, Fragment D, sadržao je najmanje 22 bp endogenog humanog 5-HT2a TM7 spojenog sa citoplazmičkim repom endogenog humanog 5-HT2C. Druga runda PCR je obavljena korišćenjem Fragmenta D, a ko-šablon je bio endogeni humani 5-HT^, prethodno digestiran sa Acc1, kako bi se izbegla neželjena amplifikacija. Korišćen je antisensni prajmer sa SEQ.ID.NO.: 15 (sekvencije SEQ.ID.NO. 15 i 2 su iste), korišćeni sensni prajmer je izveden iz endogenog humanog 5-HT^:
Uslovi PCR su dati u Primeru 2, odeljak B2(a), za prvu rundu PCR, izuzev što je temperatura otpuštanja bila 48°C, a vreme produžetka je bilo 90 s. Dobijeni PCR proizvod od 710 bp je digestiran sa Apa I i Xba I, pa je korišćen da se zameni odgovarajući Apa l-Xba I fragment ili (a) endogenog humanog 5-HT^, ili (b) 5-HT2Asa 2C IC3da se generiše (a) endogeni humani 5-HT^ sa endogenim humanim 5-HT2Ccitoplazmičkog repa, i (b) AP-3, respektivno.
4.AP - 4 cDNK
Ovaj mutant je stvoren zamenom regiona endogenog humanog 5-HT2Aiz aminokiseline 247, sredine TM5 desno, posle Pro246, sa aminokiselinom 337, sredine TM6, neposredno ispred Pro<338>, sa odgovarajućim regionom AP-1 cDNK. Pogodnosti radi, spoj u TM5 se naziva "2A-2C spoj," a spoj u TM6 se naziva as the "2C-2A spoj."
Generisana su tri fragmenta PCR koji sadrže željene hibridne spojeve. Fragment 5' od 561 bp, koji sadrži 2A-2C spoj u TM5, generisan je pomoću PCR, koristeći endogeni humani 5-HT2Akao model, sensni prajmer SEO..ID. N0..11, a antisensni prajmer je izveden iz 13 bp 5-HT2C, pa sledi 20 bp sekvencije 5-HT2a:
Srednji fragment od 323 bp sadrži endogenu humanu sekvenciju 5-HT2Cizvedenu od sredine TM5 do sredine TM6, a bočno sa 13 bp sekvencija 5-HT2Aiz 2A-2C spoja i 2C-2A spoja. Ovaj srednji fragment je generisan korišćenjem AP-1 cDNK kao šablona sensnog prajmera koji sadrži 13 bp iz 5-HT2A, pa slede sekvencije od 20 bp 5-HT2cpoprečno od 2A-2C spoja, a imaju sekvenciju: i antisensnog prajmera koji sadrži 13 bp iz 5-HT2Apa slede sekvencije od 20 bp 5-HT2cpoprečno od 2C-2A spoja, a imaju sekvenciju:
Fragment 3' od 487 bp, koji sadrži 2C-2A spoj, generisan je pomoću PCR, korišćenjem endogenog humanog 5-HT2Akao modela i sensnog prajmera koji ima sledeću sekvenciju iz 2C-2A spoja:
a antisensni prajmer je bila SEQ.ID.NO.:6 (videti napomenu gore, u pogledu SEQ.ID.NO. 6 i 10).
Dve PCR reakcije u drugoj rundi su obavljene odvojeno da se povežu 5' i srednji fragment (5'M PCR) i sredina i 3' fragment (M3<1>PCR). Korišćeni ko-šablon 5'M PCR bio je 5' i sredina fragmenta PCR, kao što je opisano gore, sensni prajmer je bila SEQ.ID.NO.:11, a antisensni prajmer je bila SEQ.ID.N0.:19. Ova 5'M PCR procedura dala je PCR fragment od 857 bp.
M3' PCR koristi sredinu i M3" PCR fragment, opisan gore, kao ko-šablon, SEQ.ID.NO.:18 kao sensni prajmer, i SEQ.ID.NO.:6 (videti napomenu gore u pogledu SEQ.ID.NO. 6 10) kao antisensni prajmer, za generisanje amplifikacionog proizvoda sa 784 bp. Konačna runda PCR je obavljena korišćenjem fragmenata 857 bp i 784 bp iz druge runde PCR, kao ko-šablona, i SEQ.ID.NO.:11 SEQ.ID.NO:6 (videti gornju napomenu u pogledu SEQ.ID.NO. 6 i 10) kao sensni i antisensni prajmer, respektivno. Amplifikacioni proizvod od 1.32 kb iz konačne runde PCR digestiran je sa Pst I and Eco RI. Zatim se dobijeni Pst l-Eco RI fragment od 1 kb koristi da se zameni odgovarajući fragment endogenog humanog 5-HT2Aza generisanje mutanta 5-HT2Asa 5-HT2c: S310K/IC3. Fragment Apa l-Xba iz AP3 se koristi za zamenu odgovarajućeg fragmenta u mutantu 5-HT2asa 5-HT2c: S310K/IC3 za generisanje AP4.
Primer 3
Izlučivanje receptora:
AdCMV
Mada su u stanju tehnike dostupni razni vektori izlučivanja, u svrhu korišćenja i endogenih i non-endigenih receptora koji su ovde diskutovani, najpoželjnije je da vektor koji se koristi bude pCMV. Ovaj vektor je deponovan u American Type Culture Collection (ATCC), 13. oktobra 1998 (10801 University Blvd., Manassas, VA 20110-2209 USA), a snabdeva ga Budapest Treaty za International Recognition of the Deposit Microorganisms for the Purpose Patent Procedure. DNK se testira pomoću ATCC, i određeno je da je valjana. Ovaj ATCC ima sledeći deponovani broj za pCMV: ATCC #20335 1. Videti Sliku 8.
B . Procedura transficirania
Za generički test ([<35>S]GTPyS; Primer 4) test vezivanja antagonista (mesulergine; Primer 15), obavljeno je transficiranje ćelija COS-7 ili 293T, korišćenjem sledećeg protokola.
Prvog dana, zaseje se 5*10<6>ćelija COS-7 cells ili 1*10<7>ćelija 293T po ploči od 150 mm. Drugog dana, pripreme se dve epruvete za reakciju (proporcije koje se slede za svaku epruvetu su prema ploči): epruveta A se pripema mešanjem 20 pg DNK (npr., vektor pCMV; vektor pCMV AP-1 cDNK, itd.) u 1.2 mL DMEM, bez seruma (Irvine Scientific, Irvine, CA); epruveta B se dobija mešanjem 120 pL lipofectamin-a (Gibco BRL) u 1.2 mL DMEM bez seruma. Epruvete A i B se zatim mešaju prevrtanjem (nekoliko puta), pa sledi 30-45 min inkubacije na sobnoj temperaturi. Ova mešavina se naziva "transfekciona smeša". Zasejane ćelije COS-7 se operu sa 1X PBS, pa sledi dodavanje 10 mL DMEM, bez seruma. Zatim se ćelijama doda 2.4 mL transfekcione smeše, pa sledi 4 h inkubacije na 37°C/5% C02. Transfekciona smeša se zatim ukloni aspiracijom, pa sledi dodavanje 25 mL DMEM/10% seruma goveđeg fetusa. Ćelije se zatim inkubiraju na 37°C/5% C02. Posle 72 h inkubacije, sakupe se ćelije i koriste za analizu.
Primer 4
Test neposredne scintilacije vezivanja GTP za membranu
Pogodnost upotrebe vezivanja [<35>S]GTPyS za merenje konstituitivne aktivacije je sledeća: (a) vezivanje [^SjGTPvS je generički primenljivo na sve receptore sa kuplovanim G-proteinom; i b) vezivanje [^SJGTPvS je neposredno uz površinu membrane, pa je time manje verovatno da se okupe molekuli koji utiču na unutarćelijsku kaskadu. Test koristi svojstvo receptora kuplovanih sa G-proteionom da stimulišu vezivanja [^SjGTPvS za membrane koje izlučuju relevantne receptore. Prema tome, ovaj test se može koristiti za ispitivanje jedinjenja na opisanim receptorima serotonina.
Slika 9 prikazuje upotrebu testa neposredne scintilacije za praćenje vezivanja [<35>S]GTPyS za membrane koje izlučuju, npr. endogeni humani receptor 5-HT2Cu ćelijama COS: Ukratko, poželjan protokl za test je takav da se test 30 min inkubira u puferu za vezivanje, 20 mM HEPS, pH 7,4, sa 0,3 nM[<35>S]GTPySi 12,5 pg proteina membrane i 1 pM GDP. Zatim se dodaju perlice aglutinina iz pšenične plesni (25 pL; Amersham), pa se smeša još 30 min inkubira na sobnoj temperaturi. Epruvete se zatim centrifugiraju 5 min, sa 1500*g, na sobnoj temperaturi, pa zatim broje u scintilacionom brojaču. Kao što pokazuje Slika 9, serotonin, koji kao endogeni ligand aktivira receptor 5-HT2c, stimuliše vezivanje [<35>S]GTPyS za membrane, na način koji zavisi od koncentracije. Stimulisano vezivanje se potpuno inhibira sa 30 pM mianserinom, jedinjenjem koje se smatra klasičnim antagonistom 5-HT2C, ali takođe poznatim kao inverzni agonist 5-HT2C.
Mada ovaj test meri vezivanje [35S]GTPyS za membrane, indukovano agonistom, on se može rutinski koristiti za merenje konstitutivne aktivnosti receptora, gde sadašnja cena perlica aglutinina pšenične plesni može da predstavlja problem. Ona što manje košta, ali je jednako primelnjiva alternativa, udovoljava takođe potrebama ispitivanja na velikoj sklai. Fleš ploče vValIac™ scintstrips mogu se koristiti za formatiranje testa vezivanja [35S]GTPyS visokog protoka. Ova tehnika dozvoljava da se prati vezivanje tricijumovanog liganda za receptor, uz istovremeno praćenje efikasnosti, preko vezivanja [35S]GTPyS. Ovo je moguće zato što beta-brojač VVallac™ može da prebaci energetske prozore na analizu uzoraka obeleženih i sa tricijumom i sa ^S.
Ovaj test se takođe može korostiti za detekciju drugih vrsta aktivacionih zbivanja na membrai, koji dovode do aktivacije receptora. Na primer, test se može koristiti za praćenje<32>P fosforilovanja raznih receptora (uključujući receptore kuplovane sa G-proteinomi tirozin kinazom). Kada se membrane centrifugiraju na dno bazenčića, vezani [<35>S]GTPyS, ili<32>P-fosforilovani receptor akziviraju scintilant koji su obloženi bazenčići. Upotreba traka Scinti<®>(VVallac™) prikazuje ovaj princip. Pored toga, ovaj test se može koristiti za merenje vezivanja liganda za receptore, koristeći radioaktivno obeležene ligande. Na sličan način, radioaktivno obeleženi ligand se centrifugira na dno bazenčića i aktivira scintilant. Rezultati testa[<35>S]GTPyS su paralellni sa tradicionalnim testovima receptora sa drugim glasnikom.
Kao što pokazuje Slika 10, serotonin stimuliše vezivanje [<35>S]GTPyS za endogeni humani receptor 5-HT2c, dok mianserin inhibira ovaj odgovor. Pored toga, mianserin deluje kao delimični inverzni agonist, inhibiranjem bazalnog konstitutivnog vezivanja [^SjGTPvS za membrane koje izlučuju endogeni humani receptor 5-HT2A. Kao što se i očekivalo, nema odgovora agonista u odsustvu GDP, zato što nema prisutnog GDP za izmenu sa [^SJGTPvS. Ne samo da ovaj test pokazuje odgovor nativnog receptora 5-HT2C, već on takođe meri konstitutivnu aktivaciju drugih receptora.
Slike 11A i 11B prikazuju poboljšano vezivanje [^SjGTPvS za membrane, dobijene iz ćelija 293T, koje izlučuju samo kontrolni vektior, a opažen je nativni humani receptor 5-HT2cili receptor AP-1 (podaci nisu pokazani). Ukupna koncentracija upotrebljenog proteina u testu utiče na ukupnu količinu vezivanja [^SjGTPvS za svaki receptor. Razlika u imp/min između transficiranog CMV i konstitutivno aktivnog mutanta receptora, porasla je od približno 1000 imp/min pri 19 pg/bazenčić, na približno 8000 imp/min, pri koncentraciji proteina od 75 pg/bazenčić, kao što je pokazano na Slici 11.
Receptor Ap-1 je pokazao najviši nivo konstitutivne aktivacije, pa ga sledi divlji tip receptora, koji je takođe poboljšao vezivanje [^SjGTPvS iznad osnovnog. Ovo je saglasno sa svojstvom endogenog humanog receptora 5-HT^ da akumulira unutarćelijski IP3u odsustvu stimulacije sa 5-HT (Primer 6), a takođe je saglasno sa objavljenim podacima koji tvrde da endogeni humani receptor 5-HT^ ima visoku prirodnu osnovnu aktivnost. Stoga, receptor AP-1 pokazuje da se konstitutivna aktivnost može meriti pomoću neposrednog vezivanja ["^SjGTPvS za površinu membrane.
Primer 5
Test kompetitivnog vezivanja agonist/ antagonist na receptor serotonina
Membrane se dobijaju iz transficiranih ćelija COS-7 (videti Primer 3), homogenizacijom u 20 mM HEPES i 10 mM EDTA, pH 7,4, pa se 15 min centrifugiraju sa 49.000xg. Ova peleta se re-suspenduje u 20 mM HEPS i 0,1 mM EDTA, pH 7,4, pa 10 s homogenizuje u homogenizatoru Polvtron (Brinkman), sa 5000 o/min, i 15 min centrifugira sa 49.000*g. Konačno, peleta se re-suspenduje u 20 mM HEPES i 10 mM MgCb, pH 7,4, i 10 s homogenizuje, koristeći homogenizator Polvtron (Brinkman), sa 5000 o/min.
Test se obavlja u triplikatu, u zapremini 200 pL, na pločama sa 96 bazenčića. Za razblaživanje membrana se koristi pufer za testiranje (20 mM HEPS i 10 mM MgCI2, pH 7,4),<3>H-LSD,<3>H-mesulergine, serotonin (koji se koristi za ne-specifično vezivanje LSD) i mianserin sa 1 nM<3>H-LSD ili 1 nM<3>H-mesuleginom, 50 pg proteina membrana i 100 pM serotonin ili mianserin. LSD testovi se inkubiraju 1 h na 37°C, dok se mesulerginski testovi inkubiraju 1 h na sobnoj temperaturi. Testovi se prekidaju brzim filtriranjem u uređaju VVallac Filterman Type B, sa puferom za vezivanje ohlađenim u ledu, koristeći sakupljač ćelija Skatron. Radioaktivnost se određuje u brojaču VVallac 1205 BetaPlate counter.
Pimer6
Test unutarćelijske akumulacije IP3
Za test akumulacije IP3, koristi se različit protokol od protokola opisanog u Primeru 3. U primeru koji sledi, protokoli koji su korišćeni u dane 1-3 malo se razliku od podataka generisanih na Slikama 12 i 14, i Slikama 13 i 15.; protokol 4. dana bio je isti za sve uslove.
A . Ćelije COS - 7 i 293
Prvog dana ćelije COS-7, ili ćelije 293 se zaseju na ploče sa 24 bazebčića, obično 1*10<5>ćelija/bazenčić ili 2x1 o5 ćelija/bazenčić, respektivno. Drugog dana, ćelije se transficiraju prvo mešanjem sa 0,25 pg DNK (videti Primer 3) u 50 pL DMEM bez seruma/bazenčić, a zatim 2 pL lipofectamine-a u 50 pL DMEM bez seruma/bazenčić. Ovi rastvori ("medujum za transfekciju") se blago mešaju, pa inkubiraju 15-30 min, na sobnoj temperaturi. Ćelije se operu sa 0,5 mL OBS, a zatim sa 400 pL medijuma bez seruma, pa pomešaju sa medijumom za transficiranje i dodaju u ćelije. Ćelije se zatim inkubiraju 3-4 h na 37°C/5% C02. Zatim se ukoni medijum za transficiranje, pa zameni sa 1 mL/bazenčić, sa regularnim medijumom za rast. Trećeg dana, medijumi se uklone, a ćelije operu sa 5 mL PBS, posle čega sledi aspiracija. Zatim se doda 2 mL tripisna (0,05%) po ploči. Posle 20-30 s, pločama se doda topao medijum, ćelije blago resuspenduju i broje. Zatim se ukupno 55.000 ćelija doda na sterilne mikrotitarske ploče sa 96 bazenčića, tretirane poli-D-lizinom, ostave se da se vežu tokom 6 h inkubacije u inkubatoru. Zatim se aspirira medijum, pa u svaki bazenčić doda 0,1 mL medijuma, bez inozoitola i bez seruma (BIBCO BRL), sa 0,25 pCi<3>H-mio-inozitola po bazenčiću, i ćelije se inkubiraju 16 -18 h, preko noći, na 37°C/5% C02. Protokol A.
B . Ćeliie 293
Prvog dana, zaseje se 13*10<6>ćelija 293 po ploči od 150 mm. Drugog dana doda se 2 mL seruma Optimeml (Invitrogen Corporation) po ploči, a zatim 60 pL lipofectamine-a o 16 pg cDNK. Napominje se da se lipofectamine mora dodati u Optimeml i dobro promešati pre dodavanja cDNK. Dok se formiraju kompleksi između lipofectamine-a i cDNK, medijum se pažljivo aspirira, a ćelije pažljivo isperu sa 5 mL medijuma Optimeml, a ovaj zatim pažljvo aspirira. Zatim se na svaku ploču doda 12 mL Optimeml i 2 mL rastvora za transfekciju, pa sledi 5 h inkubacije, u inkubatoru, na 37°C i 5% C02. Ploče se zatim pažljivo aspiriraju, doda 25 mL medijuma Complete u svaku ploču, pa se inkubiraju sve do upotrebe. Trećeg dana, ćelije se tripsinizuju 20-30s, sa 2 mL 0,05% tripsina, a zatim sledi dodavanje 10 mL zagrejanog medijuma, blago trituriranje dok se ćelije ne disociraju, a zatim lagano dodavanje još 13 mL zagrejanog medijuma. Ćelije se zatim broje, pa se po 55.000 ćelija dodaje na sterilnu ploču sa 96 bazenčića, tretiranu sa sterilnim poli-D-lizinom. Ćelije se ostave da se pripoje tokom sledećih 6 h inkubacije na 37°C u 5% C02. Medijumi se zatim pažljivo aspiriraju, pa se doda 100 pL toplog medijuma bez inozitola, plus 0,5 pCi<3>H-inozitola, u svaki bazenčić, pa se inkubira18-20 h, u inkubatoru na 37°C, u 5% C02.
Četvrtog dana medijum se pažljivo aspirira, pa se doda 0,1 mL medijuma za testiranje, koji je bez inozitola i seruma, a sadrži 10 pM pargvline, 10 mM litijum-hlorid i testirano jedinjenje u naznačenim koncentracijama. Ploče se zatim inkubiraju 3 h na 37°C, pa se bazenčići pažljivo aspiriraju. Zatim se u svaki bazenčić doda 200 pL u ledu ohlađene 0,1 M mravlje kiseline. Ploče se zatim zamrznu na -80°C, do dalje obrade. Smrznuta ploča se otkravljuje tokom 1 h, a sadržaj bazenčića (približno 220 pL) se prebaci na 400 pL oprane jonoizmenjivačke smole (AG 1-X8), koji se nalazi na ploči za filtriranje Multi Screen Filtration plate, pa se inkubiraju 10 min, a zatim filtriraju pod vakuumom. Smola se zatim devet puta ispere sa 200 pL vode, a zatim se tricijumovani inozitolfosfat eluira u sabirnu ploču, dodavanjem 200 pL 1M amonijum-formijata, uz još 10 min inkubacije. Zatim se eluent prebaci u scintilacione fiole od 20 mL, doda 8 mL scintilacionog koktela SuperMix ili Hi-Safe, pa se fiole broje 0,5-1 min u scintilacionom brojaču VVallac 1414.
Slika 12 je ilustracija proizvodnje IP3 iz humanog receptora 5-HT2A, koji je mutiran, korišćenjem istog mesta za mutaciju, kao što je opisao Caseev, koji je davao konstituitvno aktivan pacovski receptor. Rezultati prikazani na Slici 12, potvrđuju stav da kada se mesto mutacije, za koje je pokazano da aktivira pacovski receptor, uvede u humani receptor, da se dobija mala aktivacija, koja omogućava odgovarajuće ispitivanje jedinjenja-kandidata, pri čemu je odgovor samo umereno iznad istog za endogeni humani receptor 5-HT2A. Obično je poželjan odgovor najmanje 2* iznad endogenog odgovora.
Slika 13 ilustruje poređenje proizvodnje IP3iz endogenog receptora 5-HT2ai mutacije AP4. Rezultati, ilustrovani na Slici 13, potvrđuju stav da kada se koristi nova mutacija, opisana ovde, da se dobija snažan odgovor konstitutivne akumulacije IP3(npr. više od 2* od endogenog receptora).
Slika 14 ilustruje proizvodnju IP3 iz AP3. Rezultati, ilustrovani na Slici 14, dokazuju stav da kada se koristi nova mutacija, opisana ovde, da se dobija snažan odgovor konstitutivne akumulacije IP3.
Slika 15 daje grafikon poređenja akumulacije IP3 između endogenog humanog receptora 5-HT2Ci AP-1. Napominje se da ovaj endogeni receptor ima visok stepen prirodne konstitutivne aktivnosti, relativno prema kontrolnim CMV transficiranim ćelijama (tj. izgleda da je endogeni receptor konstituitivno aktiviran).
Primer 7
Vezivanje za receptor 5 HT?Ain vitro
Životinje:
Životinje (pacovi Sprague-Dawley) su žrtvovane, a mozgovi brzo isečeni i smrznuti u izopentanu, i držani na - A2" C. Horizontalni isečci se pripremaju u kriostatu i drže na -20°C.
Protokol izmeštanja LSD:
Dietilamid lizerginske kiseline (LSD) je snažan ligand receptora 5-HT2Ai receptora dopamina D2. Indikacija selektivnosti jedinjenja, prema jednom ili oba ova receptora, sastoji se u izmeštanju radioaktivno obeleženog vezanog LSD, iz prethodno tretiranih isečaka mozga. U ovim ispitivanjima korišćen je radioaktivno obeleženi<125>I-LSD (NEN Life Sciences, Boston, Mass., broj kataloga NEX-199); a takođe je korišćen antagonist receptora 5-HT2Ai receptora dopamina D2, spiperone (RBI, Natick, Mass, broj kataloga s-128). Pufer je čino 50 nM TRIS-HCI, pH7,4.
Isečci mozga se inkubiraju 30 min, na sobnoj temperaturi, u: (a) puferu, plus 1 nM<125>I-LSD; (b) puferu, plus 1 nM<125>I-LSD i 1 pM spiperone; ili u puferu plus 1 nM<125>I-LSD i 1 pM Jedinjenje. Isečci se zatim peru 2x10 min, na 4°C, u puferu, pa 20 s u destilovanoj vodi. Slajdovi se zatim suše na vazduhu.
Posle sušenja, isečci se stave na film X-zraka (Kodak Hvpefilm) i izlažu 4 dana.
Analiza :
Slike 16A-C daju reprezentativnne autoradiograme sekcija, na sivoj skali, iz ovog ispitivanja. Slika 16A pokazuje tamne trake (izvedene iz vezivanja125I-LSD), koje su prvenstveno i u četvrtom sloju cerebralnog korteksa (primamo receptori 5-HT2A), i u repu jezgra (primamo receptori dopamina D2 i nešto receptora 5-HT2a). Kao što se može videti sa Slike 16B, spiperone, koji je antagonist 5-HT2Ai dopamina D2, izmešta<125>I-LSD sa ovih receptora i u korteksu i u repu. Kao što se može dalje videti sa Slike 16C, Jedinjenje S-1610, [3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-karbaminska kiselina 4-metoksi-fenilestar, izgleda da selektivno izmešta 125I-LSD iz korteksa (5-HT2a), ali ne iz repa (dopamin D2).
Primer 7
Ispitivanje jedinjenja za koja se zna da imaju aktivnost antagonista 5- HT?r. protiv
non- endogenog, konstitutivno aktiviranog humanog receptora serotonina: AP- 1
Konačna koncentracija od 12,5 pg membrana, pripremljenih iz ćelija COS-7 (videti Primer 3), prolazno izlučuje konstitutivno aktivni mutant humanog receptora 5-HT2c AP-1, inkubira se sa puferom za vezivanje (10 mM HEPES, pH 7,4, 100 mM NaCI, 20 mM MgCI-6H20, 0,2% saponin i 0,2 mM askorbat), sa GDP (1 pM) i jedinjenjem, u formatu ploče sa 96 bazenčića, u periodu od 60 min, na sobnoj temperaturi. Ploče se centrifuiraju 15 min sa 4.000 o/min, pa sledi aspiracija reakcione smeše i brojanje u trajanju 1 min, na scintilacionom brojaču VVallac™ MicroBeta plate scintilation counter. Niz jedinjenja, za koje se zna da poseduju aktivnost antagonista 5-HT^, određeno je da su aktivna u testu vezivanja pSjGTPvS, pri korišćenju AP-1. Urađena su određivanja IC50za ova komercijalna jedinjenja (RBI, Natick, Mass). Rezultati su sabrani u Tabeli 5. Za svako određivanje, testirano je osam koncentracija testiranog jedinjenja, u triplikatu. Negativna kontrola u ovim eksperimentima se sastojala od receptora AP-1 bez dodavanja testiranog jedinjenja, a pozitivna kontrola se satojala od 12,5 pg/bazenčić membrana ćelija COS-7, koje izlučuju promoter CMV, a bez izlučivanja receptora AP-1.
Rezultati za IC50potvrđuju da sedam testiranih jedinjenja pokazuju aktivnost antagonista za receptor AP-1.
Primer 8
Test vezivanja za receptor
Pored ovde opisanog postupka, sledeći način za vrednovanje testiranih jedinjenja je određivanje afiniteta vezivanja za receptor 5-HT2A. Ova vrsta testa obično zahteva radioaktivno obeleženi ligand za receptor 5-HT2A. U odsustvu upotrebe poznatih liganada za receptor 5-HT2Ai njegovih radioaktivno obeleženih varijanti, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu obeležiti radioaktivnim izotopom i koristiti u testu za vrednovanje afiniteta testiranog jedinjenja prema receptoru 5-HT2A-
Radioaktivno obeleženo 5-HT2ajedinjenje Formule (I) može se koristiti u testu za ispitivanje identifikacije/vrednovanja jedinjenja. Uopšteno, novo-sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj. testirano jedinjenje) može se vrednovati u pogledu njegovog svojstva da umanjuje vezivanje "radioaktivno obeleženog jedinjenja Formule (I)" za receptor 5-HT2A. Prema tome, svojstvo da se nadmeće sa "radioaktivno obeleženim jedinjenjem Formule (I)", ili radioaktivno obeleženim ligandom 5-HT2A, u vezivanju za receptor 5-HT2A, direktno je povezano sa afinitetom vezivanja testiranog jedinjenja za receptor 5-HT2A.
Protokol testa za određivanje vezivanja za receptor 5 - HT?A:
A. Dobijanje receptora 5- HTza
Ćelije 293 (humani bubreg, ATCC, prolazno transficirane sa 19 pg humanog receptora 5-HT2Ai 60 pL Lipofectamine-a (na petrijevu šolju od 15 cm), gaje se u šolji 24 h (75% konfluencija), sa pramenom medijuma i uklanjanjem sa 10 mUšolja pufera Hepes/EDTA (20 mM Hepes + 10 mM EDTA, pH 7,4). Ćelije se zatim centrifugiraju 20 min na centrifugi Bekman Coulter, sa 17.000 o/min (rotor JA-25,50). Zatim se peleta re-suspenduje u 20 mM Hepes + 1 mM EDTA, pH 7,4, i homogenizuje u homogenizatoru Dounce, od 50 mL, pa ponovo centrifugira. Posle uklanjanja supematanta, pelete se čuvaju na -80°C, sve dok se ne koriste u testu vezivanja. Kada se koriste u testu, membrane se 20 min otkravljuju u ledu, a zatim se doda 10 mL pufera za inkubaciju (20 mM Hepes, 1 mM MgCb, 100 mM NaCI, pH 7,4). Membrane se zatim snažno mešaju da se sirova peleta membrana re-suspenduje, pa se 15 min homogenizuju u homogenizatoru Brinkmann PT-3100 Polvtron, u položaju 6. Koncentracija proteina iz membrana se određuje korišćenjem testa za protein BRL Bradford.
B . Test vezivanja
Za totalno vezivanje, doda se ukupna zapremina od 50 pL odgovarajuće razblaženih membrana (razblaženih u puferu za testiranje, koji sadrži 50 mM Tris HCI (pH 7,4), 10 mM MgCb i 1 mM EDTA; 5-50 pg proteina) na mikrotitrasku polipropilensku ploču sa 96 bazenčića, pa sledi dodavanje 100 pL pufera za testiranje i 50 pL radioaktivno obeleženog liganda 5-HT2a- Za nespecifično vezivanje, dodaje se 50 mL pufera za testiranje, umesto 100 pL, i još 50 pL 10 pM hladnog 5-HT2A, pre 50 pL radioaktivno obeleženog liganda 5-HT2A. Ploče se zatim inkubiraju 60-120 min na sobnoj temperaturi. Reakcija vezivanja se prekida na test-pločama za filtriranje, kroz uređaj Microplate Devices GF/C Unifilter filtration plate, sa skupljačem sa ploče sa 96 bazenčića Brandell, posle čega sledi pranje hladnim 50 mM Tris HCI, pH 7,4, koji sadrži 0,9% NaCI. Zatim se dno ploče hermetizuje za filtriranje, u svaki vazenčić doda 50 pL Optiphase Supermix, hermetizuje vrh ovih ploča, pa se ploče broje u scintilacionom brojaču Trilux MicroBeta. Za ispitivanje kompeticije jedinjenja, umesto dodavanja 100 pL pufera za testiranje, doda se 100 pL odgovarajuće razblaženog testiranog jedinjenja u odgovarajuće bazenčiće, posle čega sledi dodavanje 50 pL radioaktivno obeleženog liganda 5-HT2A.
C. Izračunavanja
Testirana jedinjenja se za početak testiraju kao 1 i 0,1 pM, a zatim se odabere opseg koncentracije, tako da srednja doza izazove oko 50% inhibicie vezivanja radioaktivno obeleženog liganda 5-HT2A(tj. IC50). Specifično vezivanje, u odsustvu testiranog jedinjenja (B0) je razlika između ukupnog vezivanja (BT) i ne-specifičnog vezivanja (NSB) i slično, specifično vezivanje (u prisustvu testiranog jedinjenja) (B), je razlika izmeštenog vezivanja (BD) i ne-specifičnog vezivanja (NSB). IC50se određuje iz krive inhibicija-odgovor, log-log dijagrama za % B/B0prema koncentraciji testiranog jedinjenja.
Kjse izračunava, na primer pomoću Cheng-Prustoff-ove transformacije:
gde je [L] koncentracija radioaktivno obeleženog liganda 5-HT2A, koji se koristi u testu, a KDje konstanta disocijacije radioaktivno obeleženog liganda 5-HT2A, određena nezavisno, pod istim uslovima vezivanja.
Primer 9
Aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska u testu akumulacije IPg
Neka jedinjenja iz ovog pronalaska i njihove odgovarajuće aktivnosti u testu akumulacije IP, pokazana su u Tabeli 6.
Većina drugih jedinjenja iz Primera su testirana najmanje jedanput, i pokazala su IC50 aktivnosti za 5-HT2Au testu akumulacije IP3, od najmanje 10 pM.
Primer 10
Efikasnost jedinjenja iz ovog pronalaska u smanjenju otežanog hoda kod pacova.
izazvanog sa DOI
U ovom primeru jedinjenja iz ovog pronalaska, kao što su Jedinjenje 1 i Jedinjenje 26, su testirana na aktivnost inverznog agonista, određivanjem da li ova jedinjenja mogu da umanje otežani hod pacova izazvan sa DOI, u novoj sredini. DOI je snažan agonist receptora 5-HT2A/2Ckoji prolazi kroz barijeru krv-mozak.
Životinje:
Mužjaci pacova Sprague-Dawley (Harlan, San Diego, CA), mase između 200-300 g, korišćeni su u svim testovima. Pacovi su bili smešteni po četiri u kavezu. Ovi pacovi su bili intaktni u pogledu eksperimentalnog testiranja i tretmana lekovima. Pacovi se obrađuju jedan do tri dana pre testiranja da se aklimatizuju na eksperimentalnu manipulaciju. Noć pre testiranja pacovi su izgladnjivani.
Jedinjenja:
(R)-DOI HCI (CnHi6IN02 HCI) je dobavljen iz fiirme Sigma-Aldrich, i rastvoren u 0,9% salnom rastvoru. Jedinjenja iz ovog pronalaska su sintetizovana u Arena Pharmaceuticals Inc., i rastvorena su u 100% PEG400. DOI se injektira s.c. sa zapeminom 1 mL/kg, dok se jedinjenja iz ovog pronalaska ordiniraju p.o., u zapremini 2 mL/kg.
Procedura:
Za merenje svih aktivnosti koristi se "Motor Monitor" (Hamilton-Kinder, Poway, CA). Ovaj aparat registruje uspravljanje, korišćenjem infracrvenog zraka.
Testiranje aktivnosti kretanja se obavlja za vreme ciklusa osvetljavanja (06:30 - 18:30 h) između 9:00 h i 16:00 h. Životinjama je ostavljeno 30 min za aklimatizaciju na prostoriju za testiranje, pre nego počne testiranje.
Pri određivanju efekata jedinjenja iz ovog pronalaska na umanjenu aktivnost izazvanu sa DOI, životinje se prvo injektiraju sa tečnim nosačem, ili jedinjenjem iz ovog pronalaska (50 pmol/kg) u njihovim kavezima gde su smeštene. Posle 60 min injektira se slani rastvor ili DOI (0,3 mg/kg). Posle 10 min od ordiniranja DOI životinje se stavljaju u aparat za aktivnost i 10 min se meri aktivnost uspravljanja
Statistika i rezultati
Rezultati (ukupno uspravljanja za 10 min) se analiziraju t-testom. Vrednost P<0,05 se smatra signifikantnom. Kao što je pokazano na Slici 22, Jedinjenje 1 ublažava umanjeno kretanje pacova, izazvano sa DOI. Pored toga, kao što pokazuje Slika 23, Jedinjenje 26 takođe ublažava umanjeno kretanje pacova, izazvano sa DOI.
Primer 11
Ispitivanje zauzetosti receptora serotonina 5- HTgA kod majmuna
U ovom testu se meri zauzetost receptora 5-HT2Ajedinjenjem iz ovog pronalaska (mereno je Jedinjenje 1). Ispitivanje je obavljeno na rezus majmunima, koristeći PET i<18>F-altanserin.
Radioaktivni ligand:
Radioaktivni ligand PET, koji je korišćen za ispitivanja zauzetosti, bio je<18>altanserin. Radio-sinteza<18>F-altanserina se postiže sa visokim specifičnim aktivnostima i pogodna je za radioaktivno obeležavanje receptora 5-HT2Ain vivo(videti, Stalev et al.,Nucl. Med.B/o/ 2001, 28, 271-279, i citate literature u tom radu). Problem kontrole kvaliteta (hemijska i radiohemijska čistoća, specifična aktivnost, stabilnost itd.) i odgvoarajuće vezivanje radioaktivnogliganda su provereni pre upotrebe PET eksperimenata na isečcima mozga pacova.
Doze leka i formulacije:
Ukratko, radioaktivni farmaceutski proizvod se rastvori u sterilnom 0,9% slanom rastvoru, sa pH pribl. 6-7. Jedinjenja iz ovog pronalaska (Jedinjenje 1) se rastvaraju u 60% PEG400 - 40% sterilni slani rastvor, na sam dan PET eksperimenta.
Ispitivanja zauzetosti 5-HT2Aserotonina kod humanih bića, objavljena su za M100,907 (Grunder et al.,Neuropsychopharmacology,1997, 17, 175-185) i Talvik-Lofti et al.,Psychopharmacology,2000, 148, 400-403). Visoka zauzetost receptora 5-HT2Aobjavljena je za razne oralne doze (ispitivane doze su se kretale od 6 do 20 mg). Na primer, zauzetost >90% je objavljena za doze od 20 mg (Talvik-Lofti et al, v. gore), što se prevodi na pribl. 0,28 mg/kg. Prema tome, može se predvideti sa će i.v. doza od 0,1 do 0,2 mg/kg M100,907 verovatno obezbediti visoku zauzetost receptora. U ovim ispitivanjima korišćena je doza Jedinjenja 1 od 0,5 mg/kg.
Eksperimenti PET:
Majmun se anestezira ketaminom (10 mg/kg), a održava se sa 0,7 do 1,25% izofluranom. Tipično, majmun je imao dve i.v. linije, po jednu na svakoj ruci. Jedna i.v. linija se koristi za ordiniranje radioaktivnog liganda, dok se druga linija koristi za uzimanje uzoraka krvi za farmakokinetičke podatke radioaktivnog liganda, kao i za hladne lekove. Obično, se uzorci krvi brzo uzimaju kada se ordinira radioaktivni ligand, pa se zatim proređuju ka kraju skenovanja. Za svaku vremensku tačku se uzima približno 1 mL krvi, koja se rotira, a deo plazme se broji za radioaktivnost krvi.
Početno kontrolno ispitivanje se obavlja sa ciljem merenja osnovne gustine receptora. PET skeniranja na majmunu su razmaknuta najmanje dve nedelje. Neobeležen lek (Jedinjenje 1) se ordinira intravenozno, rastvoren u 80% PEG400:40% sterilni slani rastvor.
Analiza PET podataka:
PET podaci se analiziraju korišćenjem velikog mozga kao referentnog regiona i koristi se metoda regiona raspodele zapremine (DVR, od eng. Distribution Volume Region). Ova metoda se koristi za analizu PET podataka<18>F-altanserina kod nehumanih primata i u ispitivanjima na humanim bićima (Smith et al.,Synapse,1998, 30, 380-392).
Zauzetost 5-HT2A(eksperimentalne metode na rezus majmunima) Jedinjenja 1 je prikazana na Slikama 24-27. Pokazani su rezultati i 8-mo i 24-voro satnog ispitivanja. Testirano jedinjenje se ordinira i.v. infuzijom u 5,0 mL 80% PEG400. U 8-mo satnom ispitivanju uzimaju se uzorci venske krvi 5 min posle Jedinjenja 1 i 15 min pre skenovanja PET. U 24-voro satnom ispitivanju, uzimaju se uzoci venske krvi 5 min posle Jedinjenja 1 i 10 min pre skenovanja PET.
Rezultati pokazuju da je zauzetost receptora 5-HT2aJedinjenjem 1, sa dozom 0,5 mg/kg, 8 h posle ordiniranja leka približno 90% u kortikalnim regionima, što je oblast sa visokom gustinom receptora 5-HT2A- Ova zauzetost opadne na približno 80% 24 h posle injekcije, mada nisu merijive koncentracije testiranog jedinjenja u uzorcima plazme posle 8 h.
Primer 12.
Efekat jedinjenja iz ovog pronalaska i Zolpidem- a na delta snagu pacova
U ovom primeru, efekat jedinjenja iz ovog pronalaska, kao što su Jedinjenje 1 i Jedinjenje 26, na san i budnost je poređen sa referentnim lekom Zolpidem-om. Lekovi se ordiniraju sredinom svetlog perioda dana (period inaktivnosti).
Ukratko, četiri jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući Jedinjenje 1 (1,0 mg/kg) i Jedinjenje 25 (1,4 mg/kg) su testirana na njihov efekat na parametre sna, pa poređeni sa Zolpidem-om (5,0 mg/kg, Sigma, St. Louis, MO) i tečnim nosačem, kao kontrolom (80% Tween, Sigma, St. Louis, MO). Koriste se ponovljene mere u dizajnu, u kojima svaki pacov treba da primi sedam odvojenih doziranja kroz oralno kljukanje. Prvo i sedmo doziranje su tečni nosač, a od drugog do šestog su testirana jedinjenja i Zolpidem, davani u naspramno-uravnoteženom redosledu. Pošto su sva doziranja ordinirana, dok su pacovi bili priključeni na aparat za registrovanje, korišćen je 60% CO2/40% 02gas za sedaciju svetlom, tokom procesa oralnog kljukanja. Pacovi su bili potpuno oporavljeni tokom 60 s nakon ove procedure. Između doziranja proticalo je najmanje tri dana. Da bi se testirao efekat ovih jedinjenja na konsolidaciju sna, doziranje je obavljano tokom sredine normalno inaktivnog perioda pacova (6 sati nakon paljenja svetla). Tipično, doziranje se dešavalo između 13:15 i 13:45 h. Svi rastvori za doziranje su pravljeni sveži, na dan doziranja. Posle svakog doziranja, životinje su kontinualno registrovane sve dok se svetio ne ugasi sledećeg dana (-30 h).
Registrovanje životinje i hirurške procedure:
Životinje su smeštene u sobi za registrovanje, sa kontrolisanom temperaturom, i ciklusom 12/12 svetio/mrak (svetio se pali u 7:00) i imale su slobodan pristup hrani i vodi. Kontinualno se, preko kompjutera, prate temperatura prostorije (24±2°C), vlažnost (50 relativna vlažnost) i uslovi osvetljavanja. Lekovi se ordiniraju oralnim kljukanjem, kao što je opisano gore, sa najmanje tri dana između doziranja. Životinje se nadziru svakodnevno, u skladu sa uputstvima NIH.
Osam mužjaka pacova VVistar (300±25 g; Charles River, VVilmington, MA) je preparisano sa implantatima za hronično registrovanje kontinualnih elektroencefalograma (EEG) i elektromiografije (EMG). Pod anestezijom izofluranom (1-4%), krzno sa vrha lobanje se obrije, koža dezinfikuje sa Betadine-om i alkoholom. Napravi se središnji leđni rez, uvuče mišić temporalis, a lobanja kauterizuje i dobro očisti sa 2% rastvorom vodonik-peroksida. U lobanju se implantiraju zavrtnji od nerđajućeg čelika (#000), koji služe kao epiduralne elektrode. EEG elektrode se postave bilateralno na +2,0 mm AP od bregme i 2,0 mm ML i 6,0 mm AP i 3,0 mm ML. Elektrode od višestruke, upredene žice od nerđajućeg čelika se ušiju bilateralno u vratne mišiće, za registrovanje EMG. Elektrode za EMG i EEG se zaletuju za glavu priključnog utikača, fiksiranog za lobanju sa zubarskim akrilom. Šavovi se zašiju (svila 4-0), a antibiotici ordiniraju površinski. Bol se olakšava dugotrajnim anestetikom (Buprenorphine) ordiniranim intramuskulamo posle operacije. Posle hirurgije, svaka životinja se stavi u čist kavez i posmatra dok se ne oporavi. Životinjama je dato najamanje nedelju dana za post-operativni oporavak, pre ispitivanja.
Za registrovanje sna, životinje se povežu kablom i komutatorom sa sistemom za sakupljanje podataka Neurodata šablon 15 (Grass-Telefactor, West Warwick, RI). Životinjama je dozvoljen period aklimatizacije od najmanje 48 h pre početka eksperimenta, a povezane su sa aparatom za kontinualno registrovanje čitavim periodom eksperimenta, izuzev kada je potrebno zameniti oštećene kablove. Pojačani signali EEG i EMG se digitalizuju i čuvaju u kumpjuteru, korišćenjem SleepSign softvera (Kissei Comtec, Irvine, CA).
Analiza podataka:
Podaci za EEG i EMG se ocenjuju vizuelno u intervalima od 10 s za buđenje (W), REMS, NREMS. Ocenjeni rezultati se analiziraju i iskazuju kao vreme provedeno u svakom stanju, na svakih pola sata. Dužina perioda sna i broj perioda za svako stanje se izračunavaju svakog sata. "Period" se sastoji od najmanje dve uzastopna intervala datog stanja. EEG delta snage (0,5-3,5 Hz) tokom NREMS je takođe analiziran u razamacima od jednog sata. Spektri EEG tokom NREMS su dobijeni "offline" pomoću algoritma za brzu Fourier-ovu transformaciju, u svim intervalima, bez artefakata. Delta snaga se normalizuje sa prosečnom delta snagom u NREMS, između 23:00 i 1:00, u vremenu kada je delta snaga normalno najniža.
Podaci se analiziraju korišćenjem ponavljanjem merenja ANOVA. Podaci za fazu svetla i fazu mraka analiziraju se odvojeno. Analizirani su i efekat tretmana za svakog pacova i efekat vremena tretmana za svakog pacova. Pošto se naprave dva poređenja, zahteva se minimalna vrednost za P<0,025, za naknadne analize. Kada se nađe statistička signifikantnost iz Anova-e, obavljaju se t-testovi, poredeći sva jedinjenja sa tečnim nosačem, a testirana jedinjenja sa Zolpidem-om.
Rezultati:
Tri pacova su kompletirala ceo protokol doziranja od 7 stanja. Preostalih 5 životinja je kompletiralo samo 3 do 6, od 7 stanja, prvenstveno zbog gubitka implantata. Međutim, sva stanja leka su testirana na minimalno 5 pacova.
Mada je trajanje efekta variralo sa svakim testiranim jedinjenjem, delta snaga je signifikantno porasla (p<0,05) prvo nakon doziranja, za sva testirana jedinjenja, u poređenju sa tečnim nosačem (Videti Sliku 28). Postoji trend i statistička signifikantnost u nekim stanjima, za sva jedinjenja, da produžavaju period NREMS, dok je broj perioda budnosti NREMS perioda smanjen, u odnosu na tečni nosač. Nisu opaženi signifikantni efekti na dužinu budnog perioda, dužinu REMS perioda i broj perioda, ili ukupno vreme provedeno u svakom od stanja. Ovi rezultati pokazuju da jedinjenja iz ovog pronalaska promovišu konsolidaciju sna kod pacova, tokom vremena u njihovom 24-satnom ciklusu, gde je njihov san prirodno fragmentiran. Ovaj zaključak potvrđuje trend da ova jedinjenja produžavaju period NREMS, dok se broj budnih i NREMS perioda smanjuje. Delta snaga tokom NREMS je rasla tokom istog perioda u kome je olakšana konsolidacija sna, što ukazuje da ova jedinjenja mogu da promovišu "dublji" san, kao i konsolidaciju sna. Dakle, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti efikasna u tretmanu poremećaja sna.
Nisu nađene signifikantne razlike između tretmana, NREMS sna ili REMS sna. Međutim, delta snaga tokom NREMS se signifikantno razlikuje između stanja za lek i za kontrolni tečni nosač. Jedinjenje 1 i Jedinjenje 26 signifikantno povećavaju delta snagu tokom drugog sata nakon doziranja (15:00).
Nisu nađeni signifikantni efekti bilo na dužinu perioda budnog sna ili na broj perioda. Međutim, pronađene su signifikantne razlike u dužini perioda i NREMS i REMS. Jedinjenja 1 signifikantno povećava dužinu perioda NREMS tokom drugog sata. Broj NREMS perioda nije se pokazao signifikantnim. Dužina perioda REMS je signifikantno porasla sa Jedinjenjem 1 i Jedinjenjem 26, tokom četvrtog sata. Broj REMS perioda nije se pokazao signifikantnim.
Oni koji su verzirani u stanje tehnike shvataju da se mogu napraviti razne modifikacije, adicije, supstitucije i varijacije ilustrativnih primera koji su ovde opisani, bez odstupanja od duha ovog pronalaska, pa se stoga smatraju obuhvaćene obimom ovog pronalaska. Svi dokumenti koji su gore citirani, uključujući, ali bez ograničavanja, štampane publikacije i privremene i regionalne patentne prijave, priključeni su ovde u celini, kroz citiranje.

Claims (77)

1. Jedinjenje Formule (I): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, naznačeno time, što su: i) Rije aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa R9>R10, Rn, R12, R13, Ru i R15, od kojih se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine C1-6acil, d-e aciloksi, C2-6alkenil, C1-6alkoksi, C1-6alkil, C1-6alkilkarboksamid, C2-6alkinil, C1-6aikilsulfonamid, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkiltio, C1-6alkilureil, amino, C1-6alkilamino, C2-8dialkilamino, C1-6alkilimino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilkarboksamid, C2-8dialkilsulfonamid, halogen, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkilsulfinil, Ci-e haloalkilsulfonil, C1-6haloalkiltio, heterociklil, hidroksil, tiol, nitro, fenoksi i fenil, ili dva susedna R9, R10, R11, R12, R13, R14i R15, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju C5-7cikloalkil grupu ili heterociklil grupu, svaka opciono supstituisana sa F, Cl ili Br; gde su pomenuti C2^alkenil, C1-6alkil, C2-6alkinil, C1-6alkilamino, C1-6alkilimino, C2-8dialkilamino, heterociklil i fenil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1.6acil, C1-6aciloksi, C2-6alkenil, C1-6alkoksi, C1-6alkil, C1-6alkilkarboksamid, C2-6alkinil, C1-6aikilsulfonamid, Ci-ealkilsulfinil, Ci-ealkilsulfonil, Ci-ealkiltio, Ci-ealkilureil, amino, Ci-ealkilamino, C2-8dialkilamino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-a dialkilkarboksamid, halogen, Ci^haloalkoksi, C1-6haloalkil, Ci-ehaloalkilsulfinil, C1-6haloalkilsulfonil, C1-6haloalkiltio, hidroksil, tiol i nitro; ii) R2se bira iz grupe koju čine H, Ci^ alkil, C2^ alkenil, C2-ealkinil i C3-7cikloalkil; iii) R3se bira iz grupe koju čine H, C2^ alkenil, d-e alkil, dialkilkarboksamid, C2- 6 alkinil, d-e aikilsulfonamid, karbo-d-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7 cikloalkil, C2-8dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril i fenil; gde svaka od pomenutih C2-6alkenil, d-e a|ki|. C2-6alkinil, d-6aikilsulfonamid, C3-7cikloalkil, heteroaril i fenil grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-5 acil, d-5 aciloksi, C2-6alkenil, d-4 alkoksi, d-s alkil, Ci-ealkilamino, C2-edialkilamino, Ci^alkilkarboksamid, C2.ealkinil, C1-4aikilsulfonamid, Ci-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, C1-4alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3S cikloalkil, C2-8dialkilkarboksamid, halogen, C1.4haloalkoksi, Ci^»haloalkil, C1-4haloalkilsulfinil, Ci-4haloalkilsulfonil, C1-4haloalkiltio, hidroksil, nitro i sulfonamid; iv) R4se bira iz grupe koju čine H, C1-6acil, Ci-eaciloksi, C2-6alkenil, C1-6alkoksi, C1-6alkil, C1-6alkilkarboksamid, C2-6alkinil, C1-6aikilsulfonamid, C1-6alkilsulfinil, Ci-ealkilsulfonil, C1-6alkiltio, Ci-ealkilureil, amino, Ci-ealkilamino, C2-sdialkilamino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-sdialkilkarboksamid, C2-eaikilsulfonamid, halogen, Ci-e haloalkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkilsulfinil, C1-6haloalkilsulfonil, Ci-ehaloalkiltio, hidroksil, tiol, nitro i sulfonamid; v) R5se bira iz grupe koju čine Ci-e acil, Ci-e aciloksi, C2-ealkenil, C1-6alkoksi, Ci-ealkil, Ci-ealkilkarboksamid, C2.6alkinil, Ci-eaikilsulfonamid, Ci-ealkilsulfinil, Ci-ealkilsulfonil, Ci-ealkiltio, Ci-ealkilureil, amino, Ci-ealkilamino, C2.8dialkilamino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-edialkilkarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, halogen, Ci-ehaloalkoksi, C1-6haloalkil, d-ehaloalkilsulfinil, C1-6 haloalkilsulfonil, Ci-6haloalkiltio, hidroksil, tiol, nitro i sulfonamid, gde pomenuta C1-6alkoksi grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-ealkenil, C-m alkoksi, C1-8alkil, amino, C1-6alkilamino, C2-edialkilamino, C-m alkilkarboksamid, C2-ealkinil, C1-4aikilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, C-m alkilsulfonil, Ci? alkiltio, C-m alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, C-mhaloalkoksi, Ci^haloalkil, C-mhaloalkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfonil, C1-4haloalkiltio, hidroksil, nitro i fenil, i gde su pomenuti amino i fenil supstituenti, svaki opciono, još supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen i karbo-Ci-e-alkoksi; vi) R<5a, Ra>i R6c, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine H, C1-6acil, C1-6aciloksi, C2-ealkenil, C1-6alkoksi, C1-6alkil, C1-6alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Ci-6aikilsulfonamid, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkiltio, C1-6alkilureil, amino, Ci^alkilamino, C2-sdialkilamino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, C2_8dialkilkarboksamid, C2-adialkilsulfonamid, halogen, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkilsulfinil, C1-6haloalkilsulfonil, C1-6haloalkiltio, hidroksil, tiol, nitro i sulfonamid; vii) R7i R8, svaki nezavisno, je H ili Ci_8alkil; viii) X je 0 ili S; i ix) Q je C1-3alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Ci-3alkil, C14alkoksi, karboksi, cijano, d-3haloalkil, halogen i okso, ili Q predstavlja veza.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R-ipredstavlja fenil ili naftil, svaki opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, Ri2, R13, R14 i R15, od kojih se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine Ci-6acil, C1-6alkoksi, C1-6alkil, Ci-6 alkilsulfonil, amino, C1-6alkilamino, C2-edialkilamino, C1-6alkilimino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, halogen, C1-6haloalkoksi, d-ehaloalkil, heterociklil, hidroksil, nitro i fenil, ili dva susedna R9, R10, Rn, Ri2, R13, Ri4i R15, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju C5-7cikloalkil grupu ili heterociklil grupu, svaka opciono supstituisana sa F; gde su pomenuti Ci-e alkil, Ci-e alkilimino. i heterociklil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-e acil, d-e alkoksi, Ci-ealkil, Ci-ealkilsulfonil, amino, d-ealkilamino, C2-adialkilamino, karboksamid, cijano, C3-7cikloalkil, halogen, d-e haloalkoksi, d-ehaloalkil i hidroksil.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Ri predstavlja fenil ili naftil, svaki opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12, R13, Ru i R15, od kojih se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine d-6 acil, d-e alkoksi, d-e alkil, amino, d-6 alkilamino, C2-8dialkilamino, d-6 alkilimino, cijano, halogen, d-6 haloalkoksi, d-e haloalkil, heterociklil, hidroksil, nitro i fenil, ili dva susedna R9, R10, Rn, R12, R13, R14i R15, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju C5-7cikloalkil grupu ili heterociklil grupu, svaka opciono supstituisana sa F; gde su pomenuti d-e alkil, d-e alkilimino i heterociklil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-e alkil, d-e alkilamino, d-s dialkilamino i hidroksil.
4. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Ripredstavlja fenil ili naftil, svaki opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12, R13, R14i R15, od kojih se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine -C(0)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH3, cijano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metil-piperazin-1-il, morfolin-4-il, 4-metil-piperidin-1-il, hidroksil, nitro i fenil.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Ripredstavlja fenil ili naftil, svaki opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12, R-13, Ru i R15, od kojih se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine -OCH3, -CH3, cijano, -F, -Cl, -Br, -OCF3i -CF3.
6. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Ri predstavlja heteroaril, opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12i R13, od kojih se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine C1-6acil, C1-6alkoksi, C1-6alkil, amino, d-e alkilamino, C2-a dialkilamino, Ci-ealkilimino, cijano, halogen, d-e haloalkoksi, d_6 haloalkil, heterociklil, hidroksil, nitro i fenil, ili dva susedna R9, R10, Rn, R12, R13, Ru i R15, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju C5-7cikloalkil grupu ili heterociklil grupu, svaka opciono supstituisana sa F; gde su pomenuti C1-6alkil, C1-6alkilimino i heterociklil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C-i-e alkil, amino, d-e alkilamino, d-s dialkilamino i hidroksil.
7. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Ripredstavlja heteroaril, opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12i R13, od kojih se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine -C(0)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH3, cijano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metil-piperazin-1-il, morfolin-4-il, 4-metil-piperidin-1-il, hidroksil, nitro i fenil.
8. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Ripredstavlja heteroaril, opciono supstituisan sa R9, Rio, Rn, R12i Ri3, od kojih se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine -OCH3, -CH3, cijano, -F, -Cl, -Br, -OCF3i -CF3.
9. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja H ili Ci^alkil.
10. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se R2bira iz grupe koju čine -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 i -CH2CH2CH2CH3.
11. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavljaju -CH3ili -CH(CH3)2.
12. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja H.
13. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R3predstavljaju H ili halogen.
14. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R3predstavljaju H, F, Cl ili Br.
15. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se R4bira iz grupe koju čine H, d-6 alkil i Ci-6haloalkil.
16. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R4predstavljaju H ili -CF3.
17. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se Rs bira iz grupe koju čine C1.6alkoksi, C-i-e alkiltio, amino, Ci-ealkilamino, C2-sdialkilamino, halogen, Ci-6haloalkoksi i hidroksil, gde pomenuta Ci-6alkoksi grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-e alkilamino, C2-8dialkilamino, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, halogen i fenil, i gde su pomenuti amino i fenil supstituenti, svaki opciono, još supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen i karbo-C-i-e-alkoksi.
18. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se R5bira iz grupe koju čine C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi i hidroksil, gde pomenuta C1-6alkoksi grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine amino, C2-8dialkilamino, karboksi, cijano i fenil, i gde su pomenuti amino i fenil, svaki opciono, još supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen i karbo-Ci-e-alkoksi.
19. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se R5bira iz grupe koju čine -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroksil, benziloksi, 4-hloro-benziloksi, fenetiloksi, 2-dimetilamino-etoksi, 3-dimetilamino-propoksi, karboksimetoksi i 2-ferc-butoksikarbonilamino-etoksi.
20. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R5predstavlja -OCH3.
21. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se R&,, R6b i Rec, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine H, Ci-e alkoksi, Ci-e alkil, amino, Ci-6alkilamino, C2-8dialkilamino, cijano, halogen, C-i-ehaloalkoksi, C1-6haloalkil, hidroksil i nitro.
22. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se R&,, Reb i Rec, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine H, -OCH3>-CH3, -N(CH3)2, cijano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, hidroksil i nitro.
23. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R&,, R6bi Ri*svi predstavljaju -H.;
24. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R7predstavlja -H.;
25. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R8predstavlja -H.;
26. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što X predstavlja O.;
27. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što X predstavlja S.;
28. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Q predstavlja -C(O)-.;
29. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Q predstavlja -CH2-.;
30. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Q predstavlja veza.;
31. Jedinjenje prema Zahtevu 1, koje ima Formulu (Ma): naznačeno time, što su: Rije fenil ili naftil, svaki opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12, R13, Ru i R15, od kojih se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine C-i-e acil, C1-6alkoksi, d-e alkil, amino, C1-6alkilamino, C2-sdialkilamino, C1-6alkilimino, cijano, halogen, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, heterociklil, hidroksil, nitro i fenil, ili dva susedna R9lR10, R11, R12, R13, Ru i R15, zajedno sa atomima sa kojima su spojeni, formiraju C5-7cikloalkil grupu ili heterociklil grupu, svaka opciono supstituisana sa F, gde su pomenuti C1-6alkil, Ci^alkilimino i heterociklil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6alkil, amino, C1-6alkilamino, C2-8dialkilamino i hidroksil. R2je C1-6alkil; R3je -H ili halogen, R4se bira iz grupe koju čine -H, C1-6alkil i C1-6haloalkil; R5se bira iz grupe koju čine C1-6alkoksi, Ci-ehaloalkoksi i hidroksil, gde pomenuta C1-6alkoksi grupa može opciono biti supstituisana još sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine amino, C2-8dialkilamino, karboksi i fenil, i gde su pomenuti amino ii fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen i karbo-Ci-6-alkoksi; R<5a, Refci R&csvaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine H, C1-6alkoksi, C1-6alkil, amino, C1-6alkilamino, C2-8dialkilamino, cijano, halogen, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, hidroksil i nitro; R7i Rsoba predstavljaju H; X jeO; i Q je veza.;
32. Jedinjenje prema Zahtevu 1, koje ima Formulu (lla): naznačeno time, što su: R-ije fenil ili naftil, svaki opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12, R13, R-u i R15, od kojih se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine -C(0)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH3, cijano, -F, -Cl, -Br, -0CF3, -CF3, 4-metil-piperazin-1-il, morfolin-4-il, 4-metil-piperidin-1-il, hidroksil, nitro i fenil; R2je -CH3ili -CH(CH3)2; R3je -H, -F, -Cl ili -Br, R4se bira -H ili -CF3; R5se bira iz grupe koju čine -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroksil, benziloksi, 4-hloro-benziloksi, fenetiloksi, 2-dimetilamino-etoksi, 3-dimetilamino-propoksi, karboksimetoksi i 2-ferc-butoksikarbonilamino-etoksi; Rea, Rebi Rec svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine H, -OCH3, -CH3, -N(CH3)2, cijano, -F, -Cl, -Br, -OCFs, hidroksil i nitro; R7i R8oba predstavljaju H; X jeO; i Q je veza.;
33. Jedinjenje prema Zahtevu 1, koje ima Formulu (lla): naznačeno time, što su: Ri je fenil, opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12i R13, od kojih se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine -C(0)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH3, cijano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metil-piperazin-1 - il, morfolin-4-il, 4-metil-piperidin-1-il, hidroksil, nitro i fenil; R2je -CH3 ili -CH(CH3)2; R3je -H, -F, -Cl ili -Br; R4se bira -H ili -CF3; R5se bira iz grupe koju čine -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroksil, benziloksi, 4-hloro-benziloksi, fenetiloksi, 2-dimetilamino-etoksi, 3-dimetilamino-propoksi, karboksimetoksi i 2-te/c-butoksikarbonilamino-etoksi; R6a, Re* i Rec svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine -H, -OCH3, -CH3, -N(CH3)2, cijano, -F, -Cl, -Br, -OCF3lhidroksil i nitro; R7i R8oba predstavljaju H, X jeO; i Q je veza.
34. Jedinjenje prema Zahtevu 1, koje ima Formulu (lla): naznačeno time, što su: Rnje fenil, opciono supstituisan sa R9, Ri0, Rn, R12i R13, od kojih se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine -C(0)CH3, -OCH3, -CH3l -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, cijano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, hidroksil i nitro; R2je -CH3; R3je -H, -F, -Cl ili -Br; R4je -H; R5se bira iz grupe koju čine -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroksil, benziloksi, 4-hloro-benziloksi, fenetiloksi, 2-dimetilamino-etoksi, 3-dimetilamino-propoksi, karboksimetoksi i 2-terc-butoksikarbonilamino-etoksi; R6a, R6b i R&= svaki predstavlja -H; R7i Rsoba predstavljaju -H, X jeO; i Q je veza.
35. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se to jedinjenje bira iz grupe koju čine: 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(2,4-dihloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(4-metoksi-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(4-bromo-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(4-hloro-3-trifluorometil- fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metj|-2H-<p>irazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il}4-metoksi-fenil]-3-(4-hloro-2-trifluorometil- fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(3-trifluorometilfenil)- urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(4-trifluorometilfenil)-urea; 1-(3,5-bis-trrnuorometil-fenil)-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]- urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-naftalin-2-il-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(3-nitro-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(4-fluoro-3-nitro-fenil)- urea; 1-(3-ac«til-fenil)-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(3-fluoro-fenil) urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(4-trifluorometoks urea; 1-[3-(4-bromo-2 -metil-2H-pirazol-3 -il)-4 -metoksi-fenil] -3 {3-hloro-fenil) urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(3-cijano-fenil-urea; 1-bifenil-2-il-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(4-izopropil-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-naftalin-1-il-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-hloro-2HTietil-2H-pirazol-3-ilH-metoksi-fenil]-3-{4-hloro-fenil)-urea; 1-(4-hloro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-urea; 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-{4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(2,4-drfluoro-fen 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazo^ 1-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-(3,4<lifluoro-fenil)-3-[3-(4-lfuoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-rnetoksi-fenil]-urea; 1-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(2-trifluorometoksi- fenil)-urea; 1-(3-acetil-fenil)-3-[3-(4-hloro-2-methil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-urea; 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1-(2,4-difluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il}-4-metoksi-fenil]-3-(4-hloro- fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-5-trifluommetil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(4- fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-hloro-2-metil-54rifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(4- fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-hloro-2-metil-5-tirfluorom hloro-fenil)-urea; 1-(4-hloro-fenil)-3-[4-metoksi-3-(2-metil-5-tirfluorometil-2H-pirazol-3-i^ urea; 1-(3-hloro-fenil)-3-[3-(2-izopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-urea; 1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(2-izopropil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-urea; 1-[3-{4-hloro-2-izopropil-2H-pirazol-3-ilH-metoksi-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-^ 1-(3,4-dilfuoro-fenil)-3-[3-(2-izopropil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-urea; 1-(3-hloor4-fluoro-fenil)-3-[3-(2-izopropil-2H-pirazol-3-il)4-metoks^ 1-(2-hloro4-tjilfuorometil-fe^^ urea; 1-[3-(4-bromo-2-izopropil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea; 1-[3-{4-bromo-2-izopropil-2H-pirazol-3-ilH-metoksi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-jzopropil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(3,4-difluorofenil)- urea; 1-[3-{4-bromo-2-izopropil-2H-pirazol-3-il)-4-rnetoksi-fenil]-3-(3-hloro-4-fluoro- fenil)-urea; 1-[3-<4-bromo-2-izopropil-2H-pirazo trifluorometil-fenil)-urea; 1-[3-(4-hloro-2-izopropil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-hloro-2-izopropil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(3,4-difluorofenil)-urea; 1-(3-hloro4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-hloro-2-izopropil-2H-pirazol-3-il)4-metoksifenil]- urea; 1-[3-(4-hloro-2-izopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(2-hloro-4- trifluorometil-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroksi-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metii-2H-pirazol-3-il)-4-izopropoksi-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-izopropoksi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[4-benziloksi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea; 1-[4-benziloksi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil)-3-(4-fluoro-feni!)-urea; 1-[3-(4-bromo-2HTieUI-2H-pirazol-3-il)4-(4-hloro-benziloksi)-fenil]-3-(4h fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-hloro-benziloksi)-fenil]-3-(4-fluoro- fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-iI)4-fenetiioksi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazo 1-[3-{4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-«toksi-fenil)-3-(4-hloro-fenil)-ure 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etoksi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea, 1-(3-{4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-i!)4-(2<limetilamino-etoksi)-feni fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazo fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2HiDirazol-3-iO 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-fTietoksi-fenil]-3-(3-metoksi-fen 1-(4-hloro-fenil)-3-(4-metoksi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1-(3-(4-hloro-2HTietil-2H-pira^ 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenill-3-(2l4-d 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3^l)4-metoksi-fenil]-3-naftalin-1-^ 1-[3-{4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3^ fenil)-urea; 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-ilM-me urea; 1-(4-bromo-fenil)-3-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil)-urea; 1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi- fenil]-urea; 1-(3-hloro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-urea; 1-(4-hloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi- fenil]-urea; 1-(4-bromo-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-urea; 1-[3-{4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)- tiourea; 1-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(4-metoksi-fenil)-^ 1-(3-acetil fenil)-343-(4-fluoro 1-[3-(4-lfuoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-<4-trifluorometiW^ urea i 1-[3^4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(3-trrnuorometil-fenil)- urea.
36. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se to jedinjenje bira iz grupe koju čine: 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(3-hloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-t3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-[3-(1-hidroksi-etil)-fenil]- urea; 1-(3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-[3-(1-hidroksiimino-etil)- fenil]-urea; 1-[3-{4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1-(44itaro-fenil)-3-[3-(2-nietjl-2H-pira^ 1 -(2,4-drfluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2 H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoksi-fenil]-urea; 1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-ii)-4-trifluorometoksi-fenil]-urea; 1-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)4-trifluorom 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-[4-hloro-2-(4-metil- piperazin-1 -il)-fenil]-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroksi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(4-hloro-2-morfolin-4-il- fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-[4-hloro-2-(4-metil- piperidin-1 -il)-fenil]-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(4-hloro-2-hidroksi- fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoksi-fenil]-3-(4-hloro- fenil)-urea; 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-^ 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(3-nitro-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-{4-hloro-2-[(2- dimetilamino-etil)-metil-amino]-fenil}-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-piraz^ dimetilamino-propil)-metil-amino]-fenil}-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-trifluorometoksi-fenil]-3-(2,4-diflu fenil)-urea; 1-(3-aretil-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazo 1-[3-{4-bromo-2-metil-2H-pirazo benzo[1,3]dioksol-5-il)-urea; 1-[3-{4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-iO urea; 1-[3-(4-bromo-2HT)etil-2H-pirazo hloro-fenil)-urea; {2-<4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-[3-(4-hloro-fenil)-ureido]-fenoksi}- sircetna kiselina; 1-(4-hloro-fenil)-3-[4-hidroksi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3H^^ 1-t3-{4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroksi-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea; 1-(4-hloor-fenil)-3-[4-(3<iimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)- fenil]-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-3-(2,4- difluoro-fenil)-urea; 1-(2,4-difluoro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)- fenil]-urea; 1-[4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro- fenil)-urea; 1-(44iloro-fenil)-3-[4-(2<iimetilamino-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)- fenil]-urea; 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazo hloro-fenil)-urea; 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-3-[4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-m 2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1-[4-{3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-p-tolil-urea; 1-[4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-metoksi- fenil)-urea; 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-3-(2,4- difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-(3<limetilamino-propoksi)-fenil]-3- (2,4-difluoro-fenil)-urea; 1-(3-hloro-fenil)-3-[4-(3<limetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)- fenil]-urea; 1-(34iloro4-fluoro-fenil)-3-[4-(^ fenil]-urea; 1-(3,4-<jrnuoro-fenil)-3-(4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pira fenil]-urea; 1-[4-(3-dimetilamino-propo fenil)-urea; 1-[4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2-fluoro- fenil)-urea; 1-[4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5- metil-fenil)-urea; 1-(2-hloro-fenil)-3-[4-(3<limetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)- fenil]-urea; 1-(2,4-difluoro-fenil)-344-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)- fenil]-urea; 1-(4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro- fenil)-urea; 1-(3-acetil-fenil)-3-[4-(2<limetilamino-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)- fenil]-urea; 1-(2,2<lifluoro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-3-[4-(2-dimetila^ 2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1-[4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-fenil-urea; 1-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3^ urea; (2^2-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-ilH-[3-(2,4KJrnuoro-fenil)-ureido]-fenoksi}- etil)-karbaminska kiselina terc-butilestar; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dirnetilamino-propoksi)-fenil]-3-(2,4- difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-(3-dimetilamino-propoksi)-fenil]-3-(2 hloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-(3<limetilamino-propoksi)-fenil]-3-(2 fluoro-fenil)-urea; 1-(4-hloro-fenil)-3-[4-metoksi-3-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1-[3-(4-bromo-2H-pirazol-3-il)4-metoksi-fenil]-3-(2,4<lifluoro-fenil)-urea; 1-(2,4-difluoro-fenil)-3-[4-metoksi-3-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; i 1 -(4-hloro-fenil)-3-[4-hidroksi-3-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-fenil]-urea.
37. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine: 1-benzoil-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-urea; i 1-benzil-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-urea.
38. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine: 1-benzoil-3-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-urea; 1-benzil-3-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-urea; i 1-(4-hloro-benzil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)- fenil]-urea.
39. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine: 1-(4-hloro-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol3-il)- fenil]-urea; 1-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-{4-fluoro- fenil)-urea; 1-(2,4-difluoro-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-€toksi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3- il)-fenil]-urea; 1-(4-hloro-2-hidroksi-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H- pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-{4-fluoro-2- hidroksi-fenil)-urea; 1-(4-hloro-3-hidroksi-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H- pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-3- hidroksi-fenil)-urea; 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-3-(4-hloro- fenil)-urea; 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil)-3-(4-fluoro- fenil)-urea; 1-(4-hloro-2-hidroksi-fenil)-3-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino- etoksi)-fenil]-urea; 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-3-(4-fIuoro-2- hidroksi-fenil)-urea; 1-(4-hloro-3-hidroksi-fenil)-3-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino- etoksi)-fenil]-urea; 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-3-(4-fluoro-3- hidroksi-fenil)-urea; 1-(4-hloro-2-hidroksi-fenil)-3-(4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3- il)-fenil]-urea; 1-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-2- hidroksi-fenil)-urea; 1-(4-hloro-3-hidroksi-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(2-metil^ fenil)-urea; 1-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil)-3-(4-fl hidroksi-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazo 2-hidroksi-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol^ 2- hidroksi-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazo 3- hidroksi-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-(2Hjimetilamino-etoksi)-fenil]-3-(4-fl 3-hidroksi-fenil)-urea; 1-(44iloro-fenil)-3-[4-(3<limetil^^ fenilj-urea; 1-[4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(4-^ fluoro-fenil)-urea; 1-(2,4<lrlfuoro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(4-fluoro-2-meti 3-il)-fenil]-urea; 1-(44iloro-2-hidroksi-fenil^ pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1-[4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-feniO fluoro-2-hidroksi-fenil)-urea; 1-(4-hloro-3-hidroksi-fenil)-3-[4-(3Hdimetilamino-propoksi)-3-(4-fluoro-2-metil- 2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1-(4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(^ fluoro-3-hidroksi-fenil)-urea; 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-(3<limetilamino-propoksi)-fenil]-3-(4 ftuoro-fenil)-urea; 1-(4-hloro-2-hidroksi-fenil)-3-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3 dimetilamino-propoksi)-fenil]-urea; 1_[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3<limetilamino-propoksi)-fenin fluoro-2-hidroksi-fenil)-urea; 1-(4-hloro-3-hidroksi-fenil)-343-(4-hloro-2-metil-2H-pirazoi-3-il)4-(3-dimetilam propoksi)-fenil]-urea; 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)4-(3-dimetilamino-propoksi)-fen fluoro-3-hidroksi-fenil)-urea; 1-(4-hloro-2-hidroksi-fenil)-3-[4-(3<limetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H il)-fenil]-urea; 1-[4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-2 hidroksi-fenil)-urea; 1-(4-hloro-3-hidroksi-fenil^ il)-fenil)-urea; 1-[4-(3-dimetilamino-propoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-3 hidroksi-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-ilH-(3^ fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2H7ietjl-2H-pirazol-3-ilH-{3<limetilamino-propoksi)-fenil]- hloro-2-hidroksi-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2Hiietil-2H-pirazol-3-il)4-{3<limetilamino-propoksi)-fenil^^ fluoro-2-hidroksi-fenil)-urea; 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-ilH-(3-dimetilamino-propoksi)-fenil]-3-(4 hloro-3-hidroksi-fenil)-urea; i 1-[3-(4-bromo-2-metit-2H-pirazol-3-il)4-(3-dimetilamino-propoksi)-feni[]-3-(4 fluoro-3-hidroksi-fenil)-urea.
40. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ga predstavlja 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.
41. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ga predstavlja 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.
42. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ga predstavlja 1-[3-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.
43. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ga predstavlja 1-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-hloro-2-izopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.
44. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ga predstavlja 1-[4-benziloksi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.
45. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ga predstavlja 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetiloksi-fenil]-3-(4-hloro-fenil)-urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.
46. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ga predstavlja 1-(4-hloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoksi-fenil]-urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.
47. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ga predstavlja 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-{4-hloro-2-[(2-dimetilamino-etil)-amino]-fenil}-urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.
48. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ga predstavlja 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.
49. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ga predstavlja 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-4-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.
50. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ga predstavlja 1-benzil-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoksi-fenil]-urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.
51. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ga predstavlja 1-[4-(2-dimetilamino-etoksi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.
52. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema bilo kojem od Zahteva 1 do 51, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
53. Postupak za modulisanje aktivnosti receptora serotonina 5-HT2A, naznačen time, što se u kontakt dovodi ovaj receptor sa jedinjenjem prema bilo kojem od Zahteva 1 do 51.
54. Postupak za profilasku ili tretman agregacije trombocita u pojedincu, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja pomenutom pojedincu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 51.
55. Postupak za profilasku ili tretman indikacije, koja se bira iz grupe koju čine bolest koronarnih arterija, infarkt miokarda, prolazni ishemički napad, angina pektoris, moždani udar i atrijalna fibrilacija, kod pojedinca, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja pomenutom pojedincu, kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 51.
56. Postupak za profilasku ili tretman smanjenja rizika od stvaranja krvnih ugrušaka kod hirurgije angioplastike ili koronarnog bajpasa kod pojedinca, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja pomenutom pojedincu, kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 51.
57. Postupak za profilasku ili tretman smanjenja rizika od stvaranja krvnih ugrušaka kod pojedinca koji pati od atrijalne fibrilacije, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja pomenutom pojedincu, kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 51.
58. Postupak za profilasku ili tretman poremećaja sna kod pojedinca, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja pomenutom pojedincu, kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 51.
59. Postupak prema Zahtevu 58, naznačen time, što se pomenuti poremećaj sna sastoji arhitekture fragmentiranog sna.
60. Postupak prema Zahtevu 58, naznačen time, što efikasna količina pomenutog jedinjenja doprinosi konsolidaciji sna.
61. Postupak prema Zahtevu 58, naznačen time, što pomenuta efikasna količina pomenutog jedinjenja povećava delta snagu.
62. Postupak prema Zahtevu 58, naznačen time, što pomenuti poremećaj sna predstavlja disomnija.
63. Postupak prema Zahtevu 62, naznačen time, što se pomenuta disomnija bira iz grupe koju čine psihofiziološka insomnija, pogrešna percepcija stanja sna, idiopatska insomnija, sindrom opstruktivne apneje sna, sindrom centralne apneje sna, sindrom centralne alveolarne hipoventilacije, oboljenje periodičkog pokretanja udova, sindrom nemirne noge, neadekvatna higijena sna, poremećaj sna zbog okoline, visinska insomnija, poremećaj podešavanja sna, sindrom nedovoljnog sna, oboljenje postavljanja granice sna, oboljenje povezano sa padanjem u san, sindrom noćnog jedenja ili pijenja, oboljenje hipnotički zavisnog sna, poremećaj sna zavisan od stimulansa, poremećaj sna zavisan od alkohola, poremećaj sna izazvan toksinom, sindrom promene vremenskih zona (džet leg), poremećaj sna usled radne smene, nepravilan raspored sna-budnosti, sindrom odlaganja faze sna, sindrom napredovanja faze sna i poremećaj san-budnost koji nije 24-satni.
64. Postupak prema Zahtevu 58, naznačen time, što pomenuti poremećaj sna predstavlja parasomnija.
65. Postupak prema Zahtevu 64, naznačen time, što se pomenuta parasomnija bira iz grupe koju čine konfuzioni nadražaji, hodanje u snu i teror u snu, poremećaj ritmičkih pokreta, početak sna, govor u snu i noćni grčevi u nogama.
66. Postupak prema Zahtevu 64, naznačen time, što je pomenuti poremećaj sna povezan sa medicinskim ili psihijatrijskim oboljenjem.
67. Postupak za dobijanje preparata, naznačen time, što se pomešaju jedinjenje prema bilo kojem od Zahteva 1 do 51 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
68. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 51, za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava u profilaksi ili tretmanu oboljenja posredovanog sa 5-HT2a.
69. Upotreba prema Zahtevu 68, gde pomenuto oboljenje posredovano sa 5-HT2apredstavlja agregacija trombocita.
70. Upotreba prema Zahtevu 68, gde pomenuto oboljenje posredovano sa 5-HT2a predstavlja bolest koronarnih arterija, infarkt miokarda, prolazni ishemički napad, angina pektoris, moždani udar i atrijalna fibrilacija.
71. Upotreba prema Zahtevu 68, gde pomenuto oboljenje posredovano sa 5-HT2Apredstavlja stvaranje krvnih ugrušaka kod pojedinca posle hirurgije angioplastike ili koronarnog bajpasa.
72. Upotreba prema Zahtevu 68, gde pomenuto oboljenje posredovano sa 5-HT^ predstavlja stvaranje krvnih ugrušaka kod pojedinca koji pati od atrijalne fibrilacije.
73. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 51, u postupku tretmana humanog ili animalnog tela terapijom.
74. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 51, u postupku profilakse ili tretmana oboljenja posredovanog sa 5-HT2A, u humanom ili animalnom telu, terapijom.
75. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 51, u postupku profilakse ili tretmana poremećaja sna, u humanom ili animalnom telu, terapijom.
76. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 51, u postupku profilakse ili tretmana oboljenja povezanog sa dijabetesom, u humanom ili animalnom telu, terapijom.
77. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 51, u postupku profilakse ili tretmana agregacije trombocita, u humanom ili animalnom telu, terapijom.
YUP-2006/0035A 2003-07-22 2004-07-21 Derivati diaril i arilheteroaril uree kao modulatori receptora 5-ht2a serotonina korisni u profilaksi i lečenju poremećaja u vezi sa njima RS20060035A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48957203P 2003-07-22 2003-07-22
US50358603P 2003-09-16 2003-09-16
PCT/US2004/023488 WO2005012254A1 (en) 2003-07-22 2004-07-21 Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related therto

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060035A true RS20060035A (sr) 2008-08-07

Family

ID=34118806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2006/0035A RS20060035A (sr) 2003-07-22 2004-07-21 Derivati diaril i arilheteroaril uree kao modulatori receptora 5-ht2a serotonina korisni u profilaksi i lečenju poremećaja u vezi sa njima

Country Status (29)

Country Link
US (9) US8754238B2 (sr)
EP (1) EP1558582B1 (sr)
JP (3) JP4198733B2 (sr)
KR (1) KR101157272B1 (sr)
CN (3) CN101875961B (sr)
AR (1) AR045069A1 (sr)
AT (1) ATE313532T1 (sr)
AU (1) AU2004261582C1 (sr)
BR (1) BRPI0412263B1 (sr)
CA (1) CA2533369C (sr)
DE (1) DE602004000260T2 (sr)
DK (1) DK1558582T3 (sr)
EA (1) EA009732B1 (sr)
EC (1) ECSP066269A (sr)
ES (1) ES2258760T3 (sr)
HR (1) HRP20060100T3 (sr)
IL (1) IL172582A0 (sr)
IS (1) IS2232B (sr)
MA (1) MA28066A1 (sr)
MX (1) MXPA06000795A (sr)
MY (1) MY141862A (sr)
NO (1) NO20060877L (sr)
NZ (1) NZ544331A (sr)
PL (1) PL1558582T3 (sr)
PT (1) PT1558582E (sr)
RS (1) RS20060035A (sr)
TN (1) TNSN06017A1 (sr)
TW (1) TW200523253A (sr)
WO (1) WO2005012254A1 (sr)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA06000795A (es) 2003-07-22 2006-08-23 Arena Pharm Inc Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5-ht2a de serotonina utiles para la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con el mismo.
EP1727803B3 (en) 2004-03-23 2014-04-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n'-[3-(1h-pyrazol-5-yl)phenyl] ureas and intermediates thereof
PE20061130A1 (es) 2004-11-19 2007-01-05 Arena Pharm Inc Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a
US20080015223A1 (en) * 2004-12-03 2008-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto
WO2006078610A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis or treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy
AR052886A1 (es) * 2005-01-26 2007-04-11 Arena Pharm Inc Procedimientos para preparar fenilpirazol ureas sustituidas y para la obtencion de sus intermediarios de sintesis
WO2006089871A2 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Neurosearch A/S Diphenylurea derivatives useful as erg channel openers for the treatment of cardiac arrhythmias
JP4559262B2 (ja) 2005-03-07 2010-10-06 学校法人関西医科大学 動脈硬化および糖尿病性腎障害の判定方法
KR20080055963A (ko) * 2005-09-29 2008-06-19 아레나 파마슈티칼스, 인크. 5-ｈｔ2ａ 세로토닌 수용체 조절제와 관련된 장애의 치료에유용한 5-ｈｔ2ａ 세로토닌 수용체 조절제의 제약 조성물
WO2007136875A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Acetamide derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP5389642B2 (ja) * 2006-05-18 2014-01-15 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしての３−ピラゾリル−ベンズアミド−４−エーテル、二級アミンおよびその誘導体
ES2543718T3 (es) 2006-05-18 2015-08-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Formas cristalinas y procesos para la preparación de fenil-pirazoles útiles como moduladores del receptor de serotonina 5-HT2A
ES2536762T3 (es) 2006-05-18 2015-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Aminas primarias y sus derivados como moduladores del receptor de la serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con este
WO2008027483A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives as modulators of the 5-ht2a receptor
TWI415845B (zh) * 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
AU2008276278A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Allergan, Inc. Methods for treating anxiety
ES2421237T7 (es) 2007-08-15 2013-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
DK2222300T3 (da) 2007-12-13 2014-07-21 Vanda Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåde og præparat til behandling af en serotoninreceptormedieret tilstand
JP5729808B2 (ja) 2007-12-13 2015-06-03 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド αアドレナリン受容体介在状態を治療する方法及び組成物
US20110021538A1 (en) * 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
FR2930552B1 (fr) * 2008-04-24 2012-10-12 Centre Nat Rech Scient N-acylthiourees et n-acylurees inhibiteurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
PT2364142T (pt) 2008-10-28 2018-04-23 Arena Pharm Inc Composições de um modulador do recetor da serotonina 5-ht2a para o tratamento de distúrbios com ele relacionados
EP2308866A1 (de) * 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
JP5692838B2 (ja) * 2009-12-15 2015-04-01 公立大学法人横浜市立大学 感覚器障害モデル動物
US8980891B2 (en) 2009-12-18 2015-03-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
RU2013127636A (ru) 2010-11-22 2014-12-27 Аллерган, Инк. Новые соединения в качестве модуляторов рецепторов с терапевтической полезностью
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
MX388281B (es) 2015-06-12 2025-03-11 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamiento de un trastorno conductual del sueño rem.
HK1247555A1 (zh) 2015-07-15 2018-09-28 Axovant Sciences Gmbh 用於预防和治疗与神经变性疾病相关的幻觉的作为5-ht2a血清素受体的调节剂的二芳基脲和芳基杂芳基脲衍生物
US20190046506A1 (en) * 2017-08-10 2019-02-14 Axovant Sciences Gmbh Use of 5ht2a inverse agonists for treating psychosis
WO2019060298A1 (en) 2017-09-19 2019-03-28 Neuroenhancement Lab, LLC METHOD AND APPARATUS FOR NEURO-ACTIVATION
JP7271540B2 (ja) * 2017-11-17 2023-05-11 へパジーン セラピューティクス （エイチケイ） リミテッド Ａｓｋ１阻害剤としての尿素誘導体
US11717686B2 (en) 2017-12-04 2023-08-08 Neuroenhancement Lab, LLC Method and apparatus for neuroenhancement to facilitate learning and performance
US11318277B2 (en) 2017-12-31 2022-05-03 Neuroenhancement Lab, LLC Method and apparatus for neuroenhancement to enhance emotional response
US12280219B2 (en) 2017-12-31 2025-04-22 NeuroLight, Inc. Method and apparatus for neuroenhancement to enhance emotional response
JP7523351B2 (ja) 2018-01-31 2024-07-26 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 肥満細胞症の治療のための併用療法
SG11202007198WA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
US11364361B2 (en) 2018-04-20 2022-06-21 Neuroenhancement Lab, LLC System and method for inducing sleep by transplanting mental states
CN113382683A (zh) 2018-09-14 2021-09-10 纽罗因恒思蒙特实验有限责任公司 改善睡眠的系统和方法
US20210393621A1 (en) 2018-10-26 2021-12-23 The Research Foundation For The State University Of New York Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia
CN109705181A (zh) * 2019-01-24 2019-05-03 南开大学 一种大环内酯类衍生物的制备方法
TWI878335B (zh) 2019-08-12 2025-04-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
EP4013412A1 (en) 2019-08-12 2022-06-22 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
LT4084779T (lt) 2019-12-30 2024-11-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc 1-(4-brom-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il) -2- fluorfenil)-3-fenilkarbamido kompozicijos
IL293866A (en) 2019-12-30 2022-08-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Compositions of amorphous kinase inhibitors and methods of using them
CN113855784B (zh) * 2021-09-26 2025-04-15 深圳辰扬生物科技有限公司 多肽的抗抑郁、抗焦虑用途及复合体
US20250129025A1 (en) * 2021-12-10 2025-04-24 GATC Health Corp Methods of treating ptsd and neurological disorders
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
EP4631938A1 (en) 2022-12-08 2025-10-15 Shionogi & Co., Ltd Nitrogen-containing heterocycle with serotonin receptor-binding activity and carbocyclic derivative
WO2025140570A1 (zh) * 2023-12-29 2025-07-03 北京普祺医药科技股份有限公司 一种nek7抑制剂、药物组合物及其用途

Family Cites Families (258)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1643310A1 (de) * 1966-12-29 1971-06-03 Dow Chemical Co 4-Alkyl-2,5-dimethoxy-alpha-methyl-phenaethylamin und seine pharmakologisch vertraeglichen Salze
US4099012A (en) 1975-08-28 1978-07-04 Ciba-Geigy Corporation 2-pyrazolyl-benzophenones
DE2926517A1 (de) 1979-06-30 1981-01-15 Beiersdorf Ag Substituierte 3-aryl-pyrazole und 5-aryl-isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US4366158A (en) 1979-11-30 1982-12-28 Burroughs Wellcome Co. 1-(8-Quinolyl)-2-pyrrolidone and its pharmaceutical compositions
IL61721A (en) 1980-12-16 1984-03-30 Blank Izhak Nitroglycerin preparations
US4555399A (en) 1983-11-18 1985-11-26 Key Pharmaceuticals, Inc. Aspirin tablet
US4985352A (en) 1988-02-29 1991-01-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York DNA encoding serotonin 1C (5HT1c) receptor, isolated 5HT1c receptor, mammalian cells expressing same and uses thereof
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
JPH02262627A (ja) 1988-12-08 1990-10-25 Japan Synthetic Rubber Co Ltd 有機非線形光学素子
JPH03135978A (ja) 1989-08-08 1991-06-10 Merck Sharp & Dohme Ltd 置換ピリジン、その製法、処方並びに痴呆症における使用法
US5661024A (en) 1989-10-31 1997-08-26 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a human serotonic (5-HT2) receptor and uses thereof
US5128351A (en) 1990-05-04 1992-07-07 American Cyanamid Company Bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
US5077409A (en) 1990-05-04 1991-12-31 American Cyanamid Company Method of preparing bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
FR2682379B1 (fr) 1991-10-09 1994-02-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux phenylpyrazoles fongicides.
FR2690440B1 (fr) 1992-04-27 1995-05-19 Rhone Poulenc Agrochimie Arylpyrazoles fongicides.
JP3318365B2 (ja) * 1992-10-20 2002-08-26 富士通株式会社 定電圧回路
GB9300147D0 (en) 1993-01-06 1993-03-03 Minnesota Mining & Mfg Photothermographic materials
GB9311790D0 (en) 1993-06-08 1993-07-28 Minnesota Mining & Mfg Photothermographic materials
WO1995006044A1 (en) 1993-08-20 1995-03-02 Smithkline Beecham Plc Amide and urea derivatives as 5ht1d receptor antagonists
US5596001A (en) 1993-10-25 1997-01-21 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves
DK122693D0 (da) 1993-10-29 1993-10-29 Hempels Skibsfarve Fab J C Marin struktur
FR2722369B1 (fr) 1994-07-13 1998-07-10 Rhone Poulenc Agrochimie Compositions fongicides a base de derives 3-phenyl-pyrazoles pour le traitement du materiel vegetal de multiplication, nouveaux derives 3-phenyl-pyrazoles et leurs applications fongicides
EP0784612A1 (en) 1994-10-04 1997-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
CA2135253A1 (en) 1994-11-07 1996-05-08 Michael Dennis Compound screening based on a window of chemical-messenger-independent activity
US6540981B2 (en) 1997-12-04 2003-04-01 Amersham Health As Light imaging contrast agents
FI973205L (fi) 1995-02-02 1997-10-01 Smithkline Beecham Plc Indolijohdannaisia 5-HT-reseptoriantagonisteina
US5576338A (en) 1995-02-15 1996-11-19 Merck Frosst Canada, Inc. Bis (biaryl) compounds as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0809492A4 (en) 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
PT822808E (pt) 1995-04-20 2000-12-29 Eurand Int Composito com glicolato de amido e sodio como material de suporte e produtos seus derivados
US5861431A (en) 1995-06-07 1999-01-19 Iotek, Inc. Incontinence treatment
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6005008A (en) 1996-02-16 1999-12-21 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
AUPN842196A0 (en) 1996-03-05 1996-03-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
GB9607219D0 (en) 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2962297A (en) 1996-05-24 1998-01-05 Neurosearch A/S Phenyl derivatives useful as blockers of chloride channels
DE69716424T2 (de) 1996-05-24 2003-02-20 Neurosearch A/S, Ballerup Saure gruppen enthaltende phenylderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als chloridkanalblocker
AU3499497A (en) 1996-06-27 1998-01-14 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US6204285B1 (en) 1996-07-01 2001-03-20 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (R,R)-glycopyrrolate
FR2750988B1 (fr) 1996-07-11 1998-09-18 Adir Nouveaux derives de 2-(1h)-quinoleinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1998018452A1 (en) 1996-10-25 1998-05-07 Shire Laboratories, Inc. Soluble form osmotic dose delivery system
JP2001508767A (ja) 1996-12-02 2001-07-03 藤沢薬品工業株式会社 ５―ｈｔ拮抗作用を有するインドール―ウレア誘導体
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
US20010051719A1 (en) 1996-12-19 2001-12-13 Smithkline Beecham P.L.C. Novel compounds
EP0867477B1 (de) 1997-03-25 2002-05-02 Ciba SC Holding AG Polycyclische Verbindungen
US6420541B1 (en) 1998-04-14 2002-07-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
US6541209B1 (en) 1997-04-14 2003-04-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
ATE250035T1 (de) 1997-04-22 2003-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolin- und chinazolin-derivate als crf antagonisten
US6696475B2 (en) 1997-04-22 2004-02-24 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
AU728520B2 (en) 1997-04-22 2001-01-11 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
SK158199A3 (en) 1997-05-28 2000-06-12 Rhone Poulenc Rorer Pharma QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES
EP0991623A2 (en) 1997-06-19 2000-04-12 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US6103905A (en) 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
US6376670B1 (en) 1997-06-19 2002-04-23 Sepracor Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
WO1999002502A2 (en) 1997-07-11 1999-01-21 Smithkline Beecham Plc Sulphonamide derivatives being 5-ht6 receptor antagonists and process for their preparation
US6028083A (en) 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
EP1000017A4 (en) 1997-07-29 2000-10-18 Smithkline Beecham Corp ANTAGONISTS OF THE IL-8 RECEPTOR
AU750125B2 (en) 1997-08-27 2002-07-11 Hexal Ag New pharmaceutical compositions of meloxicam with improved solubility and bioavailability
WO1999023063A1 (en) 1997-10-31 1999-05-14 Aventis Pharma Limited Substituted anilides
JPH11183942A (ja) 1997-12-19 1999-07-09 Nippon Mitsubishi Oil Corp エレクトロクロミック素子
IL136690A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas
DK1042305T3 (da) 1997-12-22 2005-09-19 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibering af p38-kinase ved anvendelse af symmetriske og asymmetriske diphenylurinstoffer
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
GB9801392D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9803411D0 (en) 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6100291A (en) 1998-03-16 2000-08-08 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Pyrrolidine-indole compounds having 5-HT6 affinity
ES2156845T1 (es) * 1998-04-14 2001-08-01 Arena Pharm Inc Receptores de serotonina humana no endogenos constitutivamente activados y moduladores de moleculas pequeñas para estos.
US6251893B1 (en) 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
US6140509A (en) * 1998-06-26 2000-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
GB9816263D0 (en) 1998-07-24 1998-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9818916D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
GB9819384D0 (en) 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds II
GB9819382D0 (en) 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds I
GB9820113D0 (en) 1998-09-15 1998-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6358698B1 (en) 1998-10-07 2002-03-19 Acadia Pharmacueticals Inc. Methods of identifying inverse agonists of the serotonin 2A receptor
AP2001002103A0 (en) 1998-10-22 2001-03-31 Neurosearch As Substituted phenyl derivatives, their preparation and use.
US6403808B1 (en) 1999-12-10 2002-06-11 Virginia Commonwealth University Selective 5-HT6 receptor ligands
US6150393A (en) 1998-12-18 2000-11-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors
WO2000042026A1 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
US6180138B1 (en) 1999-01-29 2001-01-30 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption
CN1353605A (zh) 1999-03-26 2002-06-12 欧洲凯尔特股份有限公司 芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯及其应用
WO2000058313A1 (en) 1999-03-29 2000-10-05 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives as gaba receptor ligands
WO2000063203A1 (en) 1999-04-21 2000-10-26 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Piperidine-indole compounds having 5-ht6 affinity
GB9909409D0 (en) 1999-04-24 1999-06-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6469006B1 (en) 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
IT1312115B1 (it) 1999-06-24 2002-04-04 Nicox Sa Composti amorfi e relative composizioni farmaceutiche
PL354998A1 (en) 1999-07-28 2004-03-22 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US6541477B2 (en) 1999-08-27 2003-04-01 Scios, Inc. Inhibitors of p38-a kinase
MY125942A (en) 1999-09-07 2006-09-29 Upjohn Co Aminoalkoxy carbazoles for the treatment of cns diseases
WO2001021160A2 (en) 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
GB9926302D0 (en) 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU1542201A (en) 1999-11-05 2001-05-14 Nps Allelix Corp. Compounds having 5-HT6 receptor antagonist activity
US6531291B1 (en) 1999-11-10 2003-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Antimicrobial activity of gemfibrozil and related compounds and derivatives and metabolites thereof
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
EP1108720A1 (en) 1999-12-08 2001-06-20 Basf Aktiengesellschaft Herbicidal 2-Pyrazolyl-6-Aryloxy-Pyri(mi)dines
JP2003516967A (ja) 1999-12-16 2003-05-20 バイオストリーム セラピューティクス １，３，４−置換ピペリジン類似体および嗜癖の治療におけるそれらの使用
CA2397681C (en) 1999-12-20 2011-03-15 Neuromed Technologies, Inc. Partially saturated calcium channel blockers
AU2001241927A1 (en) 2000-02-28 2001-09-12 Scios Inc. Inhibitors of p38-alpha kinase
JP2001244773A (ja) 2000-02-29 2001-09-07 Miyota Kk 表面実装型圧電振動子用樹脂ケース及び表面実装型圧電振動子、その製造方法
US6310212B1 (en) 2000-03-28 2001-10-30 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives
PE20020063A1 (es) 2000-06-20 2002-01-30 Upjohn Co Bis-arilsulfonas como ligandos del receptor de 5-ht
FR2810979B1 (fr) 2000-06-29 2002-08-23 Adir Nouveaux derives de diphenyluree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SE0002754D0 (sv) 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
GB0021450D0 (en) 2000-08-31 2000-10-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6576644B2 (en) 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
GB0021885D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
CN1703403A (zh) 2000-10-02 2005-11-30 詹森药业有限公司 趋代谢的谷氨酸盐受体拮抗剂
CA2422717A1 (en) 2000-10-20 2002-04-25 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-n1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy
DE10053813A1 (de) 2000-10-30 2002-05-08 Bayer Ag Neue Verwendung von Sulfonamiden
PL213134B1 (pl) 2000-11-02 2013-01-31 Wyeth Corp 1-arylo- lub 1-alkilosulfonylo- heterocyklilobenzazole, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te zwiazki
WO2002039987A2 (en) 2000-11-14 2002-05-23 Neurosearch A/S Use of malaria parasite anion channel blockers for treating malaria
EP1341783A1 (en) 2000-11-21 2003-09-10 Smithkline Beecham Plc Isoquinoline derivatives useful in the treatment of cns disorders
WO2002041889A2 (en) 2000-11-24 2002-05-30 Smithkline Beecham P.L.C. Indolsulfonyl compounds useful in the treatment of cns disorders
ES2188344B1 (es) 2000-11-29 2004-09-16 Laboratorios Vita, S.A. Compuestos derivados de benzotiofeno, su procedimiento de obtencion y utilizacion de los mismos.
AR035521A1 (es) 2000-12-22 2004-06-02 Lundbeck & Co As H Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende
WO2002055496A1 (en) 2001-01-15 2002-07-18 Glaxo Group Limited Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
WO2002076464A1 (en) * 2001-03-22 2002-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Anti-psychosis combination
PT1859798E (pt) 2001-03-29 2016-03-31 Lilly Co Eli N-(2-ariletil)benzilaminas como antagonistas do receptor 5-ht6
GB0111186D0 (en) 2001-05-08 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
BR0210929A (pt) 2001-06-07 2004-06-08 Hoffmann La Roche Derivados de indol com afinidade para o receptor 5-ht6
CA2450245A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-piperazinylindole derivatives with 5-ht6 receptor affinity
ITRM20010356A1 (it) 2001-06-21 2002-12-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti "5-alogeno derivati della triptamina utili come ligandi del recettore5-ht6 e/o 5-ht7 della serotonina.
WO2003002097A1 (en) 2001-06-29 2003-01-09 Eurand Pharmaceuticals Ltd Process of thermodynamical activation of water-insoluble drugs loaded into cross-linked polymers
MXPA04001089A (es) 2001-08-03 2004-05-20 Upjohn Co 5-arilsulfonil indoles que tienen afinidad por el receptor de 5-ht.
US20040242589A1 (en) 2001-08-07 2004-12-02 Bromidge Steven Mark 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
CA2456250A1 (en) 2001-08-10 2003-02-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonyl derivatives with 5-ht6 receptor affinity
JP4733877B2 (ja) 2001-08-15 2011-07-27 富士通セミコンダクター株式会社 半導体装置
PT1425272E (pt) 2001-08-31 2011-10-19 Novartis Ag Isómeros óticos de um metabolito de iloperidona
CN102617567A (zh) 2001-09-21 2012-08-01 百时美施贵宝公司 含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
DK1438045T3 (da) 2001-10-23 2007-06-11 Biovitrum Ab Anvendelse af indol- og indolin-derivater ved behandling af obesitet eller til reduktion af födeindtag
SE0103649D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinoline compounds
EP1456178A1 (en) 2001-12-21 2004-09-15 Smithkline Beecham Plc 7-sulfonyl-3-benzazepine derivatives as modulators of the dopamine receptor and their use for the treatment of cns disorders
EP1509505A2 (en) * 2002-01-23 2005-03-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. SMALL MOLECULE MODULATORS OF THE 5&minus;HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO
GB0202679D0 (en) 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20070270432A1 (en) 2002-02-05 2007-11-22 James Hagan Novel Method
WO2003068751A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Glaxo Group Limited 7-arylsulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo'diazepine derivatives with 5-ht6 receptor affinity for the reatment of cns disorders
EP1478361A2 (en) 2002-02-22 2004-11-24 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Arylsulfone derivatives
US6743864B2 (en) 2002-03-12 2004-06-01 Basell Poliolefine Italia S.P.A. Polyolefin compositions having high tenacity
EP1497291B1 (en) 2002-03-27 2006-11-22 Glaxo Group Limited Quinoline and aza-indole derivatives and their use as 5-ht6 ligands
AR039127A1 (es) 2002-03-27 2005-02-09 Glaxo Group Ltd Compuesto de quinolina, procedimiento para su preparacion, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para la fabricacion de un medicamento
JP4307377B2 (ja) 2002-05-13 2009-08-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｈｔ６モジュレーターとしてのベンゾオキサジン誘導体及びそれらの使用
WO2004034963A2 (en) 2002-05-17 2004-04-29 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions using cholinesterase inhibitors
MXPA04012122A (es) 2002-06-05 2005-04-19 Hoffmann La Roche Derivados de 1-sulfonil-4-aminoalcoxi indol como moduladores del receptor 5-hidroxitriptamina 6 (5-5-ht6) para tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (snc).
JP4754821B2 (ja) 2002-06-20 2011-08-24 プロキシマゲン・リミテッド 肥満症、ｉｉ型糖尿病およびｃｎｓ障害の治療に有用な新規化合物
NZ552282A (en) 2002-06-20 2008-07-31 Biovitrum Ab Publ New compounds useful for the treatment of obesity, type II diabetes and CNS disorders
AU2003267063B2 (en) 2002-09-17 2009-08-06 F. Hoffman-La Roche Ag 2,4-substituted indoles and their use as 5-HT6 modulators
CN1314669C (zh) 2002-09-17 2007-05-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 2,7－取代的吲哚以及它们作为5－ht6调节剂的用途
AU2003275093A1 (en) 2002-09-24 2004-04-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Process of making phenylpyrazoles useful as selective 5ht2a modulators and intermediates thereof
US7635709B2 (en) 2002-09-26 2009-12-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Compositions and methods for bowel care in individuals with chronic intestinal pseudo-obstruction
WO2004035047A1 (en) 2002-10-18 2004-04-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-piperazinyl benzenesulfonyl indoles with 5-ht6 receptor affinity
ATE384054T1 (de) 2002-11-08 2008-02-15 Hoffmann La Roche Substituierte benzoxazinones und ihre verwendung
TWI258934B (en) 2002-11-08 2006-07-21 Interdigital Tech Corp Composite channel quality estimation techniques and systems for wireless receivers
WO2004046110A1 (ja) 2002-11-15 2004-06-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
DE60316180T2 (de) 2002-12-03 2008-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminoalkoxyindol-derivate als 5-ht6-rezeptorliganden zur bekämpfung von zns-krankheiten
WO2004058722A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
WO2004071426A2 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Kemia Inc. Compounds for the treatment of viral infection
ATE429228T1 (de) 2003-02-14 2009-05-15 Serono Lab Derivate von piperazine-2-carboxamide
AU2004213375A1 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-Hydroxytryptamine-6 ligands
CN100422171C (zh) 2003-02-14 2008-10-01 惠氏公司 作为5-羟色胺-6配体的杂环-3-磺酰基吲唑
BRPI0407976A (pt) 2003-03-03 2006-03-07 Hoffmann La Roche tetrahidroisoquinolinas substituìdas em 2,5 e 2,6 para uso como moduladores de 5-ht6
GB0305575D0 (en) 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI289141B (en) 2003-03-11 2007-11-01 Hoffmann La Roche F. Ag. Quinolinone derivatives and uses thereof
WO2004085433A2 (en) 2003-03-28 2004-10-07 Pharmacia & Upjohn Company Llc Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
GB0309781D0 (en) 2003-04-29 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
MXPA06000795A (es) 2003-07-22 2006-08-23 Arena Pharm Inc Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5-ht2a de serotonina utiles para la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con el mismo.
EP1695966A1 (en) 2003-07-22 2006-08-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7514438B2 (en) 2003-08-13 2009-04-07 Amgen, Inc. Melanin concentrating hormone receptor antagonist
US7091236B1 (en) 2003-08-20 2006-08-15 Sciele Pharma, Inc. Method for increasing the bioavailability of glycopyrrolate
US20050054691A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 St. Jude Children's Research Hospital Carboxylesterase inhibitors
GB0320320D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005021545A1 (en) 2003-09-03 2005-03-10 Galapagos Nv IMIDAZO[1,5-a]PYRIDINE OR IMIDAZO[1,5-a]PIPERIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE PREPARATION OF MEDICAMENT AGAINST 5-HT2A RECEPTOR-RELATED DISORDERS
GB0321473D0 (en) 2003-09-12 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0322510D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0322629D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Novel compound
SE0302760D0 (sv) 2003-10-20 2003-10-20 Biovitrum Ab New compounds
WO2005066157A1 (en) 2004-01-02 2005-07-21 Suven Life Sciences 3-(pyrolidin-3-l) indoles as 5-ht6 receptor modulators
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
US20070293539A1 (en) 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
EP1727803B3 (en) 2004-03-23 2014-04-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n'-[3-(1h-pyrazol-5-yl)phenyl] ureas and intermediates thereof
GB0407025D0 (en) 2004-03-29 2004-04-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0411421D0 (en) 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PL1753764T3 (pl) 2004-06-09 2009-04-30 Glaxo Group Ltd Pochodne pirolopirydyny
WO2006004722A2 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Biomol Research Laboratories, Inc. Compositions and methods for selectively activating human sirtuins
TW200616608A (en) 2004-07-09 2006-06-01 Forest Laboratories Memantine as adjunctive treatment to atypical antipsychotics in schizophrenia patients
US20060172992A1 (en) 2004-08-13 2006-08-03 Eisai Co., Ltd. Therapeutic agent for overactive bladder resulting from cerebral infarction
US20080261952A1 (en) 2004-08-16 2008-10-23 Jason Bloxham Aryl Urea Derivatives for Treating Obesity
US20060063754A1 (en) 2004-09-21 2006-03-23 Edgar Dale M Methods of treating a sleep disorder
GB0422263D0 (en) 2004-10-07 2004-11-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1838296B1 (en) 2004-10-20 2012-08-08 Resverlogix Corp. Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
EP1804785A2 (en) 2004-10-27 2007-07-11 Neurogen Corporation Diaryl ureas as cb1 antagonists
US7563785B2 (en) 2004-10-29 2009-07-21 Hypnion, Inc. Quetiapine analogs and methods of use thereof
CA2585471A1 (en) 2004-11-01 2006-05-11 Seo Hong Yoo Methods and compositions for reducing neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis
PE20061130A1 (es) 2004-11-19 2007-01-05 Arena Pharm Inc Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a
GB0425548D0 (en) 2004-11-19 2004-12-22 Glaxo Group Ltd Radiolabelled ligands
GB0426313D0 (en) 2004-12-01 2005-01-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AR051978A1 (es) 2004-12-01 2007-02-21 Divergence Inc Composiciones plaguicidas y metodos
US20080015223A1 (en) 2004-12-03 2008-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto
DE102004061593A1 (de) 2004-12-21 2006-06-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte N-heterocyclische Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
EP1831172B1 (en) 2004-12-28 2009-02-18 Council of Scientific and Industrial Research Substituted carbamic acid quinolin-6-yl esters useful as acetylcholinesterase inhibitors
PT1858877E (pt) 2005-01-14 2014-06-05 Gilead Connecticut Inc Ureias substituídas 1,3 diarilo, moduladoras da atividade de quinase
WO2006078610A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis or treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy
ATE469640T1 (de) 2005-01-21 2010-06-15 Teva Pharma Stabile pharmazeutische zusammensetzungen von zonisamide und verfahren zur deren herstellung
AR052886A1 (es) 2005-01-26 2007-04-11 Arena Pharm Inc Procedimientos para preparar fenilpirazol ureas sustituidas y para la obtencion de sus intermediarios de sintesis
MX2007009092A (es) 2005-01-27 2007-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de tetrahidrofurano tetraciclicos heterociclicos como inhibidores de 5ht2 en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
GT200600042A (es) 2005-02-10 2006-09-27 Aventis Pharma Inc Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a
WO2006089871A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Neurosearch A/S Diphenylurea derivatives useful as erg channel openers for the treatment of cardiac arrhythmias
GB0504828D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0505437D0 (en) 2005-03-17 2005-04-20 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0505725D0 (en) 2005-03-19 2005-04-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
WO2006116614A1 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Hypnion, Inc. Benzisoxazole piperidine compounds and methods of use thereof
EP1734039A1 (en) 2005-06-13 2006-12-20 Esbatech AG Aryl urea compounds as BETA-secretase inhibitors
CA2613517A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Exelixis, Inc. Pyrazole based lxr modulators
US7754724B2 (en) 2005-06-30 2010-07-13 Dow Agrosciences Llc N-substituted piperazines
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US7544685B2 (en) 2005-08-17 2009-06-09 H. Lundbeck A/S 2,3-dihydroindole compounds
TWI329641B (en) 2005-08-31 2010-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd (benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine compounds, pharmaceutical compositions comprising the same, uses of the same and processes for preparing the same
GB0519765D0 (en) 2005-09-28 2005-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0519760D0 (en) 2005-09-28 2005-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0519758D0 (en) 2005-09-28 2005-11-09 Glaxo Group Ltd Novel process
KR20080055963A (ko) 2005-09-29 2008-06-19 아레나 파마슈티칼스, 인크. 5-ｈｔ2ａ 세로토닌 수용체 조절제와 관련된 장애의 치료에유용한 5-ｈｔ2ａ 세로토닌 수용체 조절제의 제약 조성물
PE20071143A1 (es) 2006-01-13 2008-01-20 Wyeth Corp Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa y un antagonista 5-hidroxitriptamina-6
WO2007103286A2 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Spherics, Inc. Rate-controlled bioadhesive oral dosage formulations
EP2004627A2 (en) 2006-04-10 2008-12-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-pyridinyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
GB0608655D0 (en) 2006-05-03 2006-06-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic Treatment
WO2007136875A2 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Acetamide derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
ES2543718T3 (es) 2006-05-18 2015-08-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Formas cristalinas y procesos para la preparación de fenil-pirazoles útiles como moduladores del receptor de serotonina 5-HT2A
JP5389642B2 (ja) 2006-05-18 2014-01-15 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしての３−ピラゾリル−ベンズアミド−４−エーテル、二級アミンおよびその誘導体
ES2536762T3 (es) 2006-05-18 2015-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Aminas primarias y sus derivados como moduladores del receptor de la serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con este
WO2008027483A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives as modulators of the 5-ht2a receptor
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
TW200823204A (en) 2006-10-17 2008-06-01 Arena Pharm Inc Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine H3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2008054748A2 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US9034890B2 (en) 2006-11-15 2015-05-19 Steven A. Rich Combined acetylcholinesterase inhibitor and quaternary ammonium antimuscarinic therapy to alter progression of cognitive diseases
US8097633B2 (en) 2006-11-15 2012-01-17 Rich Steven A Uses for quaternary ammonium anticholinergic muscarinic receptor antagonists in patients being treated for cognitive impairment or acute delirium
US8969402B2 (en) 2006-11-15 2015-03-03 Steven A. Rich Combined acetylcholinesterase inhibitor and quaternary ammonium antimuscarinic therapy to alter progression of cognitive diseases
WO2008073825A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Exelixis, Inc. Lxr and fxr modulators
WO2008113818A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Glaxo Group Limited Use of quinoline derivatives in the treatment of pain and irritable bowel syndrome
ES2421237T7 (es) 2007-08-15 2013-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
EA201170512A1 (ru) 2008-10-03 2011-08-30 Х. Лундбекк А/С Композиция для перорального введения
PT2364142T (pt) 2008-10-28 2018-04-23 Arena Pharm Inc Composições de um modulador do recetor da serotonina 5-ht2a para o tratamento de distúrbios com ele relacionados
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
WO2013055386A2 (en) 2011-10-03 2013-04-18 The University Of Utah Research Foundation Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
JO3459B1 (ar) 2012-09-09 2020-07-05 H Lundbeck As تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر
JOP20210047A1 (ar) 2012-10-25 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd عامل وقائي و/أو علاجي للأعراض السلوكية والنفسية المصحوبة بمرض تنكسي عصبي أو الأعراض الإندفاعية المصحوبة بمرض ذهني، يحتوي على بريكسبيرازول أو ملحه
US9446037B2 (en) 2012-11-27 2016-09-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods for the treatment of parkinson's disease psychosis using pimavanserin
KR101472682B1 (ko) 2013-07-23 2014-12-15 고려대학교 산학협력단 메타물질 제조 방법, 이에 의해 제조된 메타물질 구조 필름 및 이를 이용한 광학 이미징 시스템
US9478471B2 (en) 2014-02-19 2016-10-25 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Apparatus and method for verification of bonding alignment
CA2985370A1 (en) 2015-05-07 2016-11-10 Axovant Sciences Gmbh Compositions and methods of treating a neurodegenerative disease
US20160324851A1 (en) 2015-05-07 2016-11-10 Axovant Sciences, Ltd. Methods of treating a neurodegenerative disease
HK1247555A1 (zh) 2015-07-15 2018-09-28 Axovant Sciences Gmbh 用於预防和治疗与神经变性疾病相关的幻觉的作为5-ht2a血清素受体的调节剂的二芳基脲和芳基杂芳基脲衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1558582A1 (en) 2005-08-03
DK1558582T3 (da) 2006-05-08
IL172582A0 (en) 2006-04-10
MA28066A1 (fr) 2006-08-01
AR045069A1 (es) 2005-10-12
US20180169070A1 (en) 2018-06-21
IS8241A (is) 2006-01-19
HRP20060100T3 (en) 2007-03-31
US8871797B2 (en) 2014-10-28
MXPA06000795A (es) 2006-08-23
EA200600295A1 (ru) 2006-08-25
ECSP066269A (es) 2006-07-28
NZ544331A (en) 2010-03-26
PT1558582E (pt) 2006-05-31
EP1558582B1 (en) 2005-12-21
WO2005012254A1 (en) 2005-02-10
US20050080124A1 (en) 2005-04-14
JP4198733B2 (ja) 2008-12-17
BRPI0412263A (pt) 2006-09-19
US20130237541A1 (en) 2013-09-12
US20200397755A1 (en) 2020-12-24
DE602004000260T2 (de) 2006-08-24
KR20060041260A (ko) 2006-05-11
US20160374990A1 (en) 2016-12-29
CA2533369C (en) 2009-07-14
MY141862A (en) 2010-07-16
JP2007039461A (ja) 2007-02-15
ES2258760T3 (es) 2006-09-01
CN101871931A (zh) 2010-10-27
BRPI0412263B1 (pt) 2019-10-15
US20150073141A1 (en) 2015-03-12
NO20060877L (no) 2006-02-22
HK1072943A1 (en) 2005-09-16
US9273035B2 (en) 2016-03-01
EA009732B1 (ru) 2008-02-28
CN101875961A (zh) 2010-11-03
US20070072857A1 (en) 2007-03-29
CN1826322A (zh) 2006-08-30
DE602004000260D1 (de) 2006-01-26
KR101157272B1 (ko) 2012-06-15
AU2004261582C1 (en) 2010-01-07
AU2004261582A1 (en) 2005-02-10
US8754238B2 (en) 2014-06-17
CN1826322B (zh) 2012-04-18
JP2006528195A (ja) 2006-12-14
PL1558582T3 (pl) 2006-05-31
ATE313532T1 (de) 2006-01-15
TNSN06017A1 (en) 2007-10-03
US20230277505A1 (en) 2023-09-07
CA2533369A1 (en) 2005-02-10
CN101875961B (zh) 2015-01-07
US9775829B2 (en) 2017-10-03
IS2232B (is) 2007-04-15
JP2008143908A (ja) 2008-06-26
US20070078134A1 (en) 2007-04-05
TW200523253A (en) 2005-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230277505A1 (en) Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
AU2004261582B2 (en) Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
TWI415845B (zh) 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
JP2006528195A5 (sr)
ES2536762T3 (es) Aminas primarias y sus derivados como moduladores del receptor de la serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con este
TWI409062B (zh) 作為５-ｈｔ２ａ５-羥色胺受體之調節子而有用於與該受體有關的疾病之治療之３-苯基吡唑衍生物
JP2009533442A (ja) ５−ｈｔ２ａセロトニン受容体関連障害の治療のために有用な５−ｈｔ２ａセロトニン受容体のモジュレータとしての３−ピリジニル−ピラゾール誘導体
US20060229335A1 (en) Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
EP1695966A1 (en) Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
ZA200600596B (en) Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
HK1094205A (en) Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
HK1072943B (en) Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto