MX2007009092A

MX2007009092A - Derivados de tetrahidrofurano tetraciclicos heterociclicos como inhibidores de 5ht2 en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

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Publication number: MX2007009092A
Application number: MX2007009092A
Authority: MX
Inventors: Jose Maria Cid-Nunez; Antonius Adrianus Hendrrikus Petrus Megens; Andres Avelino Trabanco-Suarez
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2005-01-27
Filing date: 2006-01-25
Publication date: 2007-09-12
Also published as: CA2595170A1; AU2006209397A1; EP1846415B1; US7915249B2; US20110144094A1; EA200701583A1; KR20070098938A; CN101107254B; WO2006079637A1; BRPI0607088A2; AU2006209397B2; CN101107254A; WO2006079637A8; ES2391780T3; CA2595170C; EA013595B1; US20080108599A1; JP2008528548A; NZ556272A; US8404729B2

Abstract

Esta invencion se relaciona con nuevos derivados de tetrahidrofurano tetraciclicos heterociclicos sustituidos, con afinidades de union hacia los receptores de la serotonina, en particular, los receptores 5- HT2A y 5-HT2C y hacia los receptores de la dopamina, en particular, los receptores D2 de la dopamina, y con propiedades de inhibicion de la recaptacion de la norepinefrina, composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de acuerdo con la invencion, el uso de las mismas como una medicina, en particular para la prevencion y/o el tratamiento de una gama de trastornos psiquiatricos y neurologicos, en particular ciertos trastornos sicoticos, cardiovasculares y gastrocineticos y procedimientos para su produccion; los compuestos de acuerdo con la invencion pueden representarse por la Formula (1) general, y comprenden tambien las sales de adicion de acido o de base farmaceuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquimicamente isomericas de los mismos, la forma de N oxido de los mismos y profarmacos de los mismos, en donde todos los sustituyentes son como se define en la reivindicacion 1.

Description

DERIVADOS DE TETRAHIDROFURANO TETRACICLICOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE 5HT2 EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con nuevos derivados de tetrahidrofurano tetracíclicos heterocíclicos sustituidos, con afinidades de unión hacia los receptores de la serotonina, en particular receptores 5-HT2A y 5-HT2c y hacia los receptores de dopamina, en particular los receptores D2 de la dopamina y con propiedades de inhibición de la recaptación de la norepinefrina, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de acuerdo con la invención, el uso del mismo como una medicina, en particular para la prevención y/o tratamiento de una gama de trastornos siquiátricos y neurológicos, en particular ciertos trastornos sicóticos, cardiovasculares y gatrocinéticos, y procedimientos para su producción.

TÉCNICA ANTECEDENTE La WO 97/38991 , publicada en Octubre 23 de 1997 (Janssen Pharmaceutica N.V.), describe derivados de tetrahidrofurano tetracíclicos sustituidos que pueden utilizarse como agentes terapéuticos en el tratamiento o la prevención de trastornos del CNS, trastornos cardiovasculares o trastornos gastrointestinales. En particular, los compuestos muestran afinidad por los receptores 5-HT2 de la serotonina, particularmente por los receptores 5-HT2A y 5-HT2C. La WO 99/19317, publicada en Abril 22 de 1999 (Janssen Pharmaceutica N.V.), describe derivados de tetrahidrofurano tetracíclicos sustituidos con un patrón de sustitución de halógeno específico en el anillo de dibenzoacepina, dibenzooxepina, dibenzotiepína o dibenzosuberano. Los compuestos son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos del CNS, trastornos cardiovasculares o trastornos gastrointestinales y muestran un inicio de acción más rápido sobre los compuestos como se describen en la WO 97/38991. Tanto la WO 03/048146, publicada en Junio 12 del 2003 (Janssen Pharmaceutica N.V.) como la WO 03/048147, publicada en Junio 12 del 2003 (Janssen Pharmaceutica N.V.), describen procedimientos para la preparación de cada uno de los 4 diastereómeros de los derivados cis-, respectivamente transfusionados de 3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[l,2-b]furano en una forma estereoquímicamente pura de un solo precursor enantioméricamente puro. La WO 03/040122, publicada en Mayo 15 del 2003 (Janssen Pharmaceutica N.V.), describe sales de mandelato de los compuestos de acuerdo con la WO 97/38991 y la WO 99/19317. Se encontró de manera sorprendente que dichas sales son más estables a una temperatura y humedad relativa aumentadas que los compuestos descritos en la WO 97/38991 y la WO 99/19317. Además, debe mencionarse la WP 97/39001 , publicada en Octubre 23 de 1997 (Janssen Pharmaceutica N. V.), que describe derivados de isoxazolidina tetracíclicos heterocíclicos y que muestran afinidad por los receptores 5-HT2.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos análogos heterocíclicos de los derivados de tetrahidrofurano tetracíclicos de la WO 97/38991 y la WO 99/19317, que se ha encontrado que tienen ventajas sorprendentes sobre los últimos compuestos, con respecto a una afinidad mejorada por los receptores 5-HT2A y 5-HT2C y los transportadores de la recaptación de la norepinefrina. De manera sorprendente, los compuestos de la presente invención también mostraron una actividad de D2 de la dopamina de alta a moderada, haciendo a los compuestos interesantes para el tratamiento de condiciones reguladas por la dopamina, en particular la esquizofrenia. Ninguno de los compuestos de la técnica anterior se documentaron por exhibir dicha actividad de D2 de la dopamina y ninguno de los documentos de la técnica anterior ha indicado cómo introducir la actividad en una molécula que tiene afinidad por los receptores 5-HT2A y 5-HT2c, mientras que retienen la afinidad por los receptores 5-HT2A y 5-HT2C. Este objetivo se logra por los compuestos novedosos presentes de acuerdo con la Fórmula (I) R1 una forma de N óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde: n es un entero, igual a cero; 1 ; 2; 3; 4; 5 ó 6; i, j son enteros, de manera independiente uno del otro, iguales a cero; 1 ; 2; 3 ó 4; r es un entero, igual a cero; 1 ; 2; 3 ó 4; R1 y R2 cada uno de manera independiente uno del otro, son hidrógeno; alquilcarbonilo; alquilo; alquiloxialquilo; alquilcarboniloxialquilo; alquiloxicarbonilalquilo; arilalquilo; arilcarbonilo; alquiloxicarbonilo; ariloxicarbonilo; arilalquilcarbonilo; alquiloxi-carbonilalquilcarbonilo; mono- o di(alquil)aminocarbonilo; mono- o di(aril)aminocarbonilo; mono- o di(arilalquil)aminocarbonilo; mono- o di(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonilo; alquilsulfonilo; ariisulfonilo; arilalquilsulfonilo; mono- o di(alquil)aminotiocarbonilo; mono- o di(aril)aminotiocarbonilo; mono- o di(arilalquil)aminotiocarbonilo; mono-, di- o tri(alquil)amidino; mono-, di- o tri(aril)amidino y mono-, di- o tri(arilalquil)amidino; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un radical de Fórmula: (a- 1 ) (a-2) (a-3) (a"4) (a-5) ^ en donde: p es un entero igual a cero; 1 ; 2; 3 ó 4; q es un entero igual a 1 ó 2; m es un entero igual a cero; 1 ; 2 ó 3; cada R3 de manera independiente uno del otro, se selecciona del grupo de halo; hidroxi; ciano; alquilo; alquiloxialquilo; ariloxialquilo; mono- o di(alquil)aminoalquilo; hidroxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilo; mono- o di(alquil)aminocarbonilalquilo; mono- o di(aril)-aminocarbonilalquilo; mono- o di(alquil)aminocarboniloxialquilo; alquiloxicarboniloxialquilo; arilamino-carboniloxialquilo; arilalquilaminocarboniloxialquilo; arilo; alquiloxi; ariloxi; alquilcarboniloxi; arilcarboniloxi; arilalquilcarboniloxi; alquilcarbonilo; arilcarbonilo; ariloxicarbonilo; hidroxicarbonilo; alquiloxicarbonílo; mono- o dialquilamino; alquilcarbonilamino; arilalquílcarbonil-amino; arilcarbonilamino; alquiloxicarbonilamino; aminocarbonilamino; mono- o di(arilalquil)aminocarbonilamino; alquilsulfonilalquilamínocarbonilamino; o dos radicales R3 puede formar juntos un radical bivalente -CR5R5-CR5R5-0- (b-1 ) -O-CR5R5-CR5R5- (b-2) -O-CR5R5-CR5R5-O- (b-3) -O-CR5R5-CR5R5-CR5R5- (b-4) -CR5R5-CR5R5-CR5R5-0- (b-5) -0-CR5R5-CR5R5-CR5R5-0- (b-6) -0-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5- (b-7) -CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-0- (b-8) y -0-CR5R5-CR5R5-CR5R5-0- (b-9) en donde R5 se selecciona del grupo de hidrógeno; halo; hidroxi; alquiloxi y alquilo; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno; alquilo; arilalquilo; alquiloxialquilo; alquilcarboniloxialquilo; alquiloxícarbonilalquilo; arilcarbonilalquilo; alquilsulfoniloxialquilo; ariloxiarilo; alquiloxicarbonilarilo; alquilcarbonilo; arilalquilcarbonilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo; arilcarbonilo; alquiloxicarbonilo; ariloxicarbonilo; arilalquiloxicarbonilo; mono- o di(alquil)aminocarbonilo; mono- o di(aril)aminocarbonilo; mono- o di(arilalquil)aminocarbonilo; mono- o di(alquiloxicarbonilalquil)amínocarbonilo; alquiloxialquilaminocarbonilo; mono-, di- o tri(alquil)amidino; mono-, di- o tri(aril)amidino; mono-, di- o tri(arilalquil)amidino; alquilsulfonilo; arilalquilsulfonil o ariisulfonilo; cada R10 es de manera independiente uno del otro, alquilo o ciano; A y B son, cada uno de manera independiente uno del otro, un radical arilo o uno heteroarilo fusionado al anillo central y seleccionado del grupo de furilo; tienilo; pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; imidazolilo; isoxazolilo; isotiazolilo; oxadiazolilo; triazolilo; piridinilo; piridacinilo; pirimidinilo; piracinilo; indolilo; indolicinilo; isoindolilo; benzofurilo; isobenzofurilo; benzotíenilo; indazolilo; bencimidazolilo; benztiazolilo; quinolicinilo; quinolinilo; isoquinolinilo; ftalacinilo; quinazolinilo; quinoxalinilo; cromenilo; naftiridinilo y naftalenilo; con la condición de que al menos uno de A y B sea uno de los radicales heteroarilo anteriores; cada R9 es, de manera independiente uno del otro, seleccionado del grupo de hidrógeno; halo; ciano; hidroxi; carboxilo; nitro; amino; mono- o di(alquil)amino; alquilcarbonilamino; aminosulfonilo; mono- o di(alquil)aminosulfonilo; alquilo; alquenilo; alquiloxi; alquilcarbonilo y alquiloxicarbonilo; Y representa O; S; S(=0); S(=0)2 o NR8; X representa CR6R7; O; S; S(=0); S(0)2 o NR8; en donde R6 y R7 cada uno, se selecciona de manera independiente del grupo de hidrógeno; hidroxi; alquilo y alquiloxi; o R6 y R7 tomados juntos, pueden formar un radical seleccionado del grupo de metileno (es decir, =CH2); mono- o di(cíano)metileno; un radical divalente de Fórmula -(CH2)2-; -(CH2)3-; -(CH2)4-; -(CH2)5.; -0-(CH2)2-0-; -0(CH2)30-; o, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un carbonilo; R8 se selecciona del grupo de hidrógeno; alquilo; alquilcarbonilo; arilcarbonilo; arilalquilo; arilalquilcarbonilo; alquilsulfonilo; ariisulfonilo y arilalquilsulfonilo; arilo es fenilo o naftilo, cada uno, sustituido opcionalmente con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo; nitro; ciano; hidroxi; alquiloxi o alquilo; alquilo representa un radical hidrocarbono saturado lineal o ramificado, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un radical hidrocarbono saturado cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono o un radical hidrocarbono saturado que contiene una porción lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y una porción cíclica que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; cada radical está sustituido opcionalmente con uno o más radicales halo; ciano; oxo; hidroxi; formilo; carboxilo o amino; alquenilo representa un radical hidrocarbono no saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbono no saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; el radical tiene uno o más enlaces dobles y el radical está sustituido opcionalmente con uno o más radicales halo; ciano; oxo; hidroxi; formilo; carboxilo o amino; y halo representa flúor, cloro, bromo y yodo. La invención también se relaciona con un compuesto de acuerdo con la invención para utilizarse como una medicina. La invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como el ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención. La invención también se relaciona con el uso de un compuesto de acuerdo con la invención, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de condiciones, ya sea profiláctico o terapéutico o ambos, mediado a través del receptor 5-HT2 y D2 receptor, así como a través de la inhibición de la recaptación de la norepinefrina. En particular, la invención se relaciona con el uso de un compuesto de acuerdo con la invención, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos del sistema nervioso central como ansiedad, depresión y depresión leve, trastornos bipolares, trastornos del sueño y sexuales, psicosis, psicosis dudosa, esquizofrenia, migraña, trastornos de la personalidad o trastornos obsesivos- compulsivos, fobias sociales o ataques de pánico, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en niños, agresión, trastornos de la memoria y trastornos de la actitud en personas mayores, adicción, obesidad, bulimia y trastornos similares. Más en particular, la invención se relaciona con el uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, migraña y propiedades adictívas de fármacos de abuso.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad preferida, la invención se relaciona con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) general, las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma de N óxido del mismo y un profármaco del mismo, en donde R1 y R2 cada uno, de manera independiente uno del otro, son hidrógeno o alquilo, cada radical alquilo está sustituido opcionalmente con hidroxi; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical de Fórmula (a-3) o (a-5), en donde m = un entero, igual a 1 ó 2. De manera preferida, alquilo es metilo o etilo. En una modalidad preferida adicional, la invención se relaciona con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) general, las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma de N óxido del mismo y un profármaco del mismo, en donde A y B, cada uno de manera independiente uno del otro, es un radical arilo o heteroarilo seleccionado de tienilo y piridinilo, con la condición de que al menos uno de A y B sea un radical heteroarilo. De manera preferida, A es una porción fenilo y la porción tienilo es una porción tienilo en donde S está en la posición 9 u 11. En una modalidad preferida adicional, la invención se relaciona con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) general, las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma de N óxido del mismo y un profármaco del mismo, en donde X es S, A es una porción fenilo y B es una porción tienilo, en donde S está en la posición 9 u 11. De manera más preferida, S está en la posición 9. En una modalidad preferida adicional, la invención se relaciona con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) general, las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma de N óxido del mismo y un profármaco del mismo, en donde Y es O. En una modalidad preferida adicional, la invención se relaciona con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) general, las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma de N óxido del mismo y un profármaco del mismo, en donde Y es CR6R7, O, S, S(=0), S(=0)2 o NR8. De manera preferida, CR6R7 es CH2. De manera preferida, NR8 es N-bencilo. En una modalidad preferida adicional, la invención se relaciona con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) general, las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma de N óxido del mismo y un profármaco del mismo, en donde: n es un entero igual a 1 ; i es un entero igual a 0; j es un entero igual a 0 ó 1 ; r es un entero igual a 0; R1 y R2 son, cada uno de manera independiente uno del otro, hidrógeno, metilo, etilo o hidroxietilo; A es fenilo; B es tienilo o piridinilo R9 es hidrógeno; R10 es hidrógeno, hidroximetilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; Y es O; X es CH2, S o N-bencilo. En el esquema de esta solicitud, alquilo es definido como un radical hidrocarbono lineal o ramificado monovalente, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 1 , 1 -dimetiletilo, pentilo, hexilo; alquilo define además un radical hidrocarbono saturado cíclico monovalente, que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. La definición de alquilo también comprende un radical alquilo que está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino, por ejemplo, hidroxialquilo, en particular hidroximetilo e hidroxietilo y polihaloalquilo, en particular difluorometilo y trifluorometilo. En el esquema de esta solicitud, alquenilo se define como un radical alquilo como se definió anteriormente, que comprende además uno o más enlaces dobles, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, ciclopropenilo, metilciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciciohexenilo. La definición de alquenilo también comprende un radical alquenilo que está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino, por ejemplo, hidroxialquenilo, en particular hidroxietenilo. En el esquema de esta solicitud, halo es genérico de flúor, cloro, bromo y yodo. En el esquema de esta solicitud, con "compuestos de acuerdo con la invención" se quiere decir un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) general, las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma de N óxido del mismo y un profármaco del mismo.

En el esquema de esta solicitud, con "compuestos de acuerdo con la invención" se quiere decir un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) general, las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma de N óxido del mismo y un profármaco del mismo. En el esquema de esta solicitud, un elemento, en particular cuando se menciona con relación a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento, ya sea natural o producido sintéticamente, ya sea con abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. En particular, cuando se menciona hidrógeno, se entiende que se refiere a 1H, 2H, 3H y mezclas de los mismos; cuando se menciona carbono, se entiende que se refiere a 11C, 12C, 13C, 14C y mezclas de los mismos; cuando se menciona nitrógeno, se entienden que se refiere a 13N, 14N, 15N y mezclas de los mismos; cuando se menciona oxígeno, se entiende que se refiere a 140, 150, 160, 170, 180 y mezclas de los mismos; y cuando se menciona flúor, se entiende que se refiere a 18F, 19F y mezclas de los mismos. Los compuestos de acuerdo con la invención por lo tanto, también comprenden compuestos con uno o más isótopos de uno o más elementos, y mezclas de los mismos, incluyendo compuestos radiactivos, también llamados compuestos radiomarcados, en donde uno o más átomos no radiactivos se han reemplazado con uno de sus isótopos radiactivos. Por el término "compuesto radiomarcado" se quiere decir cualquier compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), una forma de N óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, que contiene al menos un átomo radiactivo. Por ejemplo, los compuestos pueden marcarse con un positrón o con isótopos radiactivos que emiten gamma. Para las técnicas de unión al radioligando (ensayo del receptor de la membrana), el átomo de 3H o el átomo de 125l es el átomo de elección para ser reemplazado. Para la formación de imágenes, los isótopos radiactivos que emiten positrones (PET) más comúnmente utilizados son 11C, 18F, 150 y 13N, todos los cuales se producen en un acelerados y tienen vidas medias de 20, 100, 2 y 10 minutos, respectivamente. Puesto que las vidas medias de estos isótopos radiactivos son tan cortas, sólo es factible utilizarlos en instituciones que tienen un acelerador en el sitio de su producción, limitando así su uso. Los más ampliamente utilizados de éstos son 18F, 99 Tc, 2oij| y 123| 1 manej0 e estos isótopos radiactivos, su producción, aislamiento e incorporación en una molécula son conocidos por la persona con experiencia. En particular, el átomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. De manera preferida, el átomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono y halógeno. En particular, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11 C 18p 122| j 123| ? 125, 131 , 75^ 76^ 7ß r y 82^ De ma nera preferÍda , ßl isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C y 18F.

Las sales farmacéuticamente aceptables se definen para que comprendan las sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) son capaces de formar. Dichas sales pueden obtenerse tratando la forma de base de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) con ácidos apropiados, por ejemplo, ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido hidrohálico, en particular, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico y ácido mandélico. De manera inversa, las formas de la sal de adición de ácido pueden convertirse en la forma de base libre mediante el tratamiento con una base apropiada. Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) que contienen protones ácidos también pueden convertirse en sus formas de sales de adición de metal o amina no tóxicas, farmacéuticamente activas, mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo, la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hibramina y sales con aminoácidos, por ejemplo, arginina y lisina. De manera inversa, las formas de las sales pueden convertirse en las formas libres mediante el tratamiento con un ácido apropiado. Las sales de amonio cuaternario de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) definen los compuestos que son capaces de formarse por una reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) y un agente cuaternizante apropiado, tal como por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo sustituido opcionalmente, en particular, yoduro de metilo y yoduro de bencilo. Otros reactivos con buenos grupos salientes también pueden utilizarse, tal como por ejemplo, trifluorometansulfonatos de alquilo, metansulfonatos de alquilo y p-toluensulfonatos de alquilo. Una sal de amonio cuaternaria tiene un nitrógeno cargado de manera positiva. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato e iones acetato. El término sal de adición como se utiliza en el esquema de esta solicitud, también comprende los solvatos que los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), así como las sales de los mismos son capaces de formar. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos. Las formas de N óxido de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) pretenden comprender aquellos compuestos de Fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados al llamado N óxido, particularmente aquellos N óxidos en donde uno o más nitrógenos terciarios (por ejemplo, del radical piperacinilo o piperidinilo) están oxidados. Tales N óxidos pueden obtenerse fácilmente por una persona con experiencia en la técnica sin ningún conocimiento inventivo, y son alternativas obvias para los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), puesto que estos compuestos son metabolitos, que se forman por la oxidación en el cuerpo humano tras la ingesta. Como se sabe generalmente, la oxidación es normalmente el primer paso involucrado en el metabolismo del fármaco (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70-75). También como se conoce generalmente, la forma del metabolito de un compuesto puede administrarse también a un humano en lugar del compuesto per se, con casi los mismos efectos. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden poseer al menos un nitrógeno oxidable (es decir, la porción de las aminas terciarias en el caso de R1 y R2 no son iguales a H). Caso en el cual, es altamente probable que los N óxidos se formen en el metabolismo humano. Los compuestos de Fórmula (I) pueden convertirse a las formas de N óxido correspondientes siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente a su forma de N óxido. La reacción de N oxidación puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar la materia prima de Fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo, ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, hídroperóxidos de alquilo, por ejemplo, hidroperóxido de ter-butilo. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol y lo similar, hidrocarbonos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarbonos halogenados, por ejemplo, diclorometano, y mezclas de tales solventes. El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se utiliza en la presente, define todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de Fórmula (I) pueden poseer. A menos que se mencione o indique de otra manera, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, las mezclas contienen todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más particularmente, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales saturados (parcialmente) bivalentes cíclicos pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que abarcan enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en el enlace doble. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de Fórmula (I) obviamente, pretenden estar abarcados dentro del alcance de esta invención.

Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, un descriptor R o S se asigna (basándose en la regla de la secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral con la numeración más baja, el centro de referencia. R* y S* indican cada uno, centros estereogénicos ópticamente puros con una configuración absoluta no determinada. Si "a" y "ß" se utilizan: la posición del sustituyente con la prioridad más alta en el átomo de carbono asimétrico en el sistema anular que tiene el número del anillo más bajo, arbitrariamente, siempre está en la posición "a" del plano medio determinado por el sistema anular. La posición del sustituyente de la prioridad más altas en el átomo de carbono asimétrico en el sistema anular (átomo de hidrógeno en los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I)) con relación a la posición del sustituyente con la prioridad más alta en el átomo de referencia se denomina "a", si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema anular, o "ß" si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema anular. Los compuestos de Fórmula (I) tienen al menos un centro asimétrico en el átomo de carbono en el anillo de cinco miembros unido a la cadena lateral de alquilamino. El centro asimétrico y cualquier otro centro asimétrico que puede estar presente (por ejemplo, ciertos grupos X), están indicados por los descriptores R y S. La invención también comprende compuestos derivados (usualmente llamados "profármacos") de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención, que se degradan in vivo para proporcionar los compuestos de acuerdo con la invención. Los profármacos son usualmente (pero no siempre) de potencia menor en el receptor objetivo que los compuestos a los cuales se degradan. Los profármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen la administración difícil o ineficiente. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo soluble de manera deficiente, puede ser transportado de manera deficiente a través del epitelio mucoso o puede tener una vida media en plasma corta de manera indeseada. Una discusión adicional de los profármacos puede encontrarse en Stella, V. J. et al, "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, y Drugs, 1985, 29, pp. 455-473. Las formas de los profármacos de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención serán generalmente los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N óxido de los mismos, que tienen un grupo ácido que está esterificado o amidado. Incluidos en tales grupos ácidos esterificados están los grupos de la Fórmula-COORx, en donde R es un alquilo de C?_6, fenilo, bencilo o uno de los siguientes grupos: Los grupos amidados incluyen grupos de la Fórmula-CONRyRz, en donde Ry es H, alquilo de C?-6, fenilo o bencilo y Rz es -OH, H, alquilo de C-?-6, fenilo o bencilo. Los compuestos de acuerdo con la invención que tienen un grupo amino pueden derivarse con una cetona o un aldehido tal como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con una cinética de primer orden en solución acuosa.

Farmacología Los compuestos de la presente invención, en particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) general, las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, la forma de N óxido de los mismos y un profármaco de los mismos, muestran afinidad por los receptores 5-HT2, particularmente para los receptores 5-HT2A y 5-HT2C (nomenclatura como se describe por D. Hoyer en "Serotonin (5-HT) in neurologic and psychiatric disorders" editado por M. D. Ferrari y publicado en 1994 por Comisión Boerhaave de la Universidad de Leiden) y afinidad por el receptor D así como actividad de inhibición de la recaptación de norepinefrina. Las propiedades antagonistas de la serotonina de los presentes compuestos pueden demostrarse por su efecto inhibidor en la "Prueba de 5-hidroxitriptófano en Ratas" que se describe en Drug Dev. Res., 13, 237-244 (1988).

Los compuestos de la presente invención, en particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) general, las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, la forma de N óxido de los mismos y un profármaco de los mismos también tienen propiedades fisicoquímicas favorables. Por ejemplo, son compuestos químicamente estables. En vista de su capacidad para bloquear los receptores 5-HT2 y en particular para bloquear los receptores 5-HT2A y 5-HT2C, así como el receptor D2 y también afectando la actividad de inhibición de recaptación de la norepinefrína, los compuestos de la presente invención, en particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) general, las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, la forma de N óxido de los mismos y un profármaco de los mismos, son útiles como una medicina, en particular en el tratamiento profiláctico y terapéutico de las condiciones mediadas a través de estos receptores. La invención, por lo tanto, se relaciona con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) general, las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma de N óxido del mismo y profármacos del mismo, para utilizarse como una medicina.

La invención también se relaciona con el uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) general, las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma de N óxido del mismo y profármacos del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de condiciones mediadas a través del receptor 5HT2, en particular el receptor 5HT2A y 5HT2C y el receptor D2, así como a través de la inhibición de la recaptación de norepinefrina. En vista de estas propiedades farmacológicas y fisicoquímicas, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) general, las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, la forma de N óxido de los mismos y profármacos de los mismos, son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento y/o prevención de trastornos del sistema nervioso central como ansiedad, depresión y depresión leve; trastornos bipolares incluyendo manía bipolar y depresión; trastornos del sueño y sexuales; psicosis; psicosis dudosa; esquizofrenia, migraña; trastornos de la personalidad; trastornos obsesivos-compulsivos; fobias sociales; ataques de pánico; trastornos de la atención, incluyendo trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD); trastornos mentales orgánicos; trastornos mentales en niños tales como ADHD; agresión, trastornos de la memoria y trastornos de la actitud, especialmente en personan mayores; adicción, obesidad; bulimia y trastornos similares.

En particular, ios presentes compuestos pueden utilizarse como ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, agentes antiesquizofrenia, agentes antimigraña y como agentes que tienen el potencial de anular las propiedades adictivas de los fármacos de abuso. Los compuestos de la presente invención, en particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) general, las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, la forma de N óxido de los mismos y un profármaco de los mismos, pueden utilizarse como agentes terapéuticos en el tratamiento de trastornos motores. Puede ser ventajoso utilizar los presentes compuestos en combinación con los agentes terapéuticos clásicos para tales trastornos. Los compuestos de la presente invención, en particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) general, las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, la forma de N óxido de los mismos y un profármaco de los mismos, pueden servir en el tratamiento o la prevención del daño al sistema nervioso central causado por trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativa, trastornos cognoscitivos tales como demencia y enfermedad de Alzheimer y lo similar; trastornos cardiovasculares como presión sanguínea alta, trombosis, apoplejía y lo similar y trastornos gastrointestinales como disminución de la motilidad del sistema gastrointestinal y lo similar.

En vista de los usos anteriores, resulta que la presente invención también proporciona un método para tratar a animales de sangre caliente, que sufren de tales enfermedades, el método comprende la administración sistémica de una cantidad terapéutica de un compuesto de la presente invención, en particular compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) general, las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, la forma de N óxido de los mismos y un profármaco de los mismos, efectivos para tratar los trastornos descritos anteriormente, en particular, para tratar la ansiedad, psicosis, depresión, trastornos bipolares incluyendo depresión bipolar, migraña y propiedades adictivas de los fármacos de abuso. La presente invención también se relaciona así con compuestos de la presente invención, en particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) general, las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, la forma de N óxido de los mismos y un profármaco de los mismos, para utilizarse como una medicina, en particular, los compuestos de Fórmula (I) pueden utilizarse para la fabricación de un medicamento para tratar la ansiedad, psicosis, depresión, trastornos bipolares incluyendo depresión bipolar, migraña y propiedades adictivas de los fármacos de abuso. Aquellos con experiencia en el tratamiento de tales enfermedades pueden determinar la cantidad terapéutica diaria efectiva de los resultados de la prueba presentados aquí posteriormente. Una cantidad terapéutica diaria efectiva sería de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, de manera más preferida, de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. La invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como el ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma de N óxido del mismo y un profármaco del mismo. Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, la forma de N óxido de los mismos y los profármacos de los mismos, o cualquier subgrupo o combinación de los mismos, pueden formularse en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas usualmente para la administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo, se combina en una mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, portador el cual puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en una forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para la administración de manera oral, rectal, percutánea, mediante inyección parenteral o mediante inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en la forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales puede emplearse, tal como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y lo similar, en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y lo similar en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación sólida más ventajosas, caso en el cual, obviamente, se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador usualmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad, pueden incluirse. Las soluciones inyectables, por ejemplo, pueden prepararse, en las cuales el portador comprende una solución de suero fisiológico, una solución de glucosa o una mezcla de una solución de suero fisiológico y glucosa. Las suspensiones inyectables también pueden prepararse, caso en el cual pueden emplearse portadores líquidos, agentes de suspensión y lo similar. También están incluidas las preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, poco antes del uso, a preparaciones de forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente que mejora la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos los cuales no introducen un efecto dañino significativo en la piel. Los aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de varias maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como un punto localizado o como un ungüento. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de dosificación unitarias son tabletas (incluyendo tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y lo similar, y múltiples segregados de los mismos.

Puesto que los compuestos de acuerdo con la invención son potentes compuestos administrares oralmente, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos para la administración oral son especialmente ventajosas. Para ayudar a mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos de fórmula (I), en las composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear a-, ß- o ?-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo, 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina. También, los cosolventes tales como los alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de acuerdo con la invención en las composiciones farmacéuticas.

Preparación Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse generalmente mediante una sucesión de pasos, cada uno de los cuales es conocido para la persona con experiencia. Los compuestos de Fórmula (I) como se preparan en los procedimientos descritos a continuación, pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de Fórmula (I) pueden convertirse en las formas de la sal diastereomérica correspondientes mediante la reacción con un ácido quiral adecuado. Las formas de la sal diastereomérica se separan posteriormente, por ejemplo, mediante la cristalización selectiva o fraccional y los enantiómeros se liberan de la misma mediante un álcali. Una manera alterna de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I) involucra la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivarse de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes, de las material primas apropiadas, con la condición de que la reacción ocurra de manera estereospecífica. De manera preferida, si se desea un estereoisómero específico, el compuesto se sintetizaría mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán de manera ventajosa materias primas enantioméricamente puras. Los esquemas de reacción adecuados para los compuestos de la invención incluyen lo siguiente: ESQUEMA DE REACCIÓN A (V) (IV) (lll) "agente de c,c P"a?saoet 3ón" Paso 1 Reacción del compuesto intermediario de acuerdo con la Fórmula (V) con un reactivo de Fórmula (VI). Esta reacción puede realizarse mediante cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica para la alquilación de cetonas en la posiciones a bajo condiciones de reacción acidas o básicas (por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano, con una base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio o N,N-diisopropilamina de litio y utilizando bromuro de alilo como el agente alquilante), y proporcionando un compuesto intermediario de acuerdo con la Fórmula (IV), en donde R9, i, j, anillo A, anillo B y X, todos tienen el significado como se describió anteriormente para un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (I). Para un compuesto de acuerdo con la Fórmula (VI), M es un grupo adecuado para una reacción de alquilación, tal como, por ejemplo, halo, hidroxi o acetoxi.

Paso 2 Reducción de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (IV), por ejemplo, con borohidruro de sodio en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano o metanol, típicamente a temperatura ambiente, para proporcionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula (lll).

Paso 3 Reacción de un compuesto intermediario de acuerdo con la Fórmula (lll) con un agente de ciclización, tal como, por ejemplo, yodo junto con carbonato ácido de sodio, en un solvente orgánico, tal como, por ejemplo, acetonitrilo o diclorometano, proporcionando un compuesto intermediario de acuerdo con la Fórmula (II), el cual es novedoso, en donde W representa un gripo saliente adecuado, de manera preferida, un halo, alquil- o ariisulfoniloxi, en particular, 4-(metilfenil)sulfoniloxi o yodo.

Paso 4 N alquilación de un compuesto intermediario de acuerdo con la Fórmula (II), con una amina de Fórmula HNR1R2, en donde R1 y R2 se definen como en la Fórmula (I), mediante cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica, proporcionando un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (I), el cual es novedoso. Por ejemplo, la N alquilación pueden llevarse a cabo de manera conveniente como se describió en la WO 97/38991 , en un solvente de reacción inerte tal como, por ejemplo, metanol, metilisobutilcetona, N,N-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, y opcionalmente en la presencia de una base adecuada. Agitando y temperaturas elevadas, por ejemplo, a temperatura de reflujo, puede mejorarse la velocidad de la reacción. Las condiciones de reacción típicas son de 8 horas a 130°C.

De manera alterna, la N alquilación puede realizarse utilizando el procedimiento descrito por Monkovic et al. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), p. 403-407), el cual involucra el uso de un recipiente de reacción presurizado. De manera alterna, la N alquilación puede realizarse calentando a temperatura alta, por ejemplo, 120°C, un compuesto intermediario de acuerdo con la Fórmula (II), una amina de Fórmula NHR1R2 y una base, por ejemplo, óxido de calcio en un solvente orgánico tal como THF, en un recipiente de reacción presurizado. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden convertirse en cualquier otra de las siguientes reacciones de transformación conocidas en la técnica. Por ejemplo, a) un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), en donde R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical de Fórmula (b), pueden convertirse en la amina primaria correspondiente mediante el tratamiento con hidracina o un álcali acuoso; b) un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), en donde R1 o R2 son trifluorometilcarbonilo, puede convertirse en la amina primaria o secundaria correspondiente mediante la hidrólisis con un álcali acuoso; c) un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), en donde R1 o R2 son alquilo de C1-6 sustituido con alquiloxicarbonilo de O e, puede hidrolizarse en un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), en donde R1 o R2 son alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi; d) un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), en donde R1 y R2 son ambos hidrógeno, puede estar mono- o di-N-alquilado para formar la amina correspondiente; e) un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), en donde R1 y R2 son ambos hidrógeno, o R1 o R2 son hidrógeno, puede estar N adiado a la amida correspondiente; f) un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), que contiene un grupo alquiloxicarbonilo de C?_6, puede estar hidrolizado al ácido carboxílico correspondiente; g) un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), en el cual R9 es hidrógeno, es decir, i y/o j son cero, puede convertirse al compuesto de alquiloxicarbonilo correspondiente mediante el tratamiento con un agente acilante apropiado, por ejemplo, el cloruro de alquiloxicarbonilo apropiado en la presencia de butillitio en hexano utilizando un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano; o h) un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), en el cual R9 es alquiloxicarbonilo, puede convertirse al compuesto de hidroximetilo correspondiente mediante reducción, por ejemplo, con LiAIH4, por ejemplo, en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano. Los compuestos intermediarios mencionados aquí anteriormente, están ya sea comercialmente disponibles o pueden hacerse siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermediarios de Fórmula (II) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito por Monkovic et al. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), p. 403-407). Los compuestos intermediarios de Fórmula (V), en los cuales X es CH2, A es un grupo fenilo y B es un grupo tienilo, representados por la Fórmula (V-a) siguiente, están comercialmente disponibles o pueden hacerse siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermediarios de Fórmula (V-a) pueden prepararse de acuerdo al procedimiento descrito por Protiva el al. (Collection of Czechoslovak Chemical Communications 1969, 34(2), 468-478).

(V-a) Los compuestos intermediarios de Fórmula (V), en los cuales X es S, A es un grupo fenilo y B es un grupo tienilo, representados por la Fórmula (V-b) siguiente, pueden prepararse mediante la reducción de un compuesto intermediario de acuerdo con la Fórmula (VI) con un agente reductor adecuado, tal como hidruro de aluminio, en un solvente orgánico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.

ESQUEMA DE REACCIÓN B Un compuesto intermediario de acuerdo con la Fórmula (VI), puede prepararse mediante los procedimientos descritos por Michal Majchrzak (Journal of Heterocyclic Chemistry 1985, 22(5), 1203-4; Journal of Heterocyclic Chemistry 1985, 22(5), 1205-6), y en las publicaciones de patente DE2625642 y PL158223. Los compuestos intermediarios de Fórmula (V), en los cuales X es S, A es un grupo fenilo y B es un grupo tienilo, representados por la Fórmula (V-c) siguiente, están comercíalmente disponibles o pueden hacerse siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermediarios de Fórmula (V-c) pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en las publicaciones de patente CS142473, CS217949 y/o CS200271.

(V-C) Los compuestos intermediarios de Fórmula (V), en los cuales X es NR8, A es un grupo fenilo y B es un grupo piridinilo, representados por la Fórmula (V-d) siguiente, pueden prepararse de acuerdo con la secuencia de reacción mostrada en el Esquema de Reacción C.

ESQUEMA DE REACCIÓN C ( Vl l l ( \ Hi t ( l \ i Paso 1 Reacción de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Vil) con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Vlll) a alta temperatura, tal como, por ejemplo, 200°C para proporcionar un compuesto intermediario de acuerdo con la Fórmula (IX), en donde R1, R2, R9, i, j, tienen los significados como se describió anteriormente para el compuesto final de acuerdo con la Fórmula (I).

Paso 2 Reacción de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (IX) con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (X), en la presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio en un solvente orgánico tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida. De manera alterna, la reacción puede llevarse a cabo mediante cualesquier procedimientos conocidos en la técnica para la alquilación de derivados de anilina. Para un compuesto de acuerdo con la Fórmula (X), X es un grupo adecuado para una reacción de alquilación, tal como, por ejemplo, halo, hidroxi o acetoxi y R8 tiene el significado como se describió anteriormente para el compuesto final de acuerdo con la Fórmula (I).

Paso 3 La ciclización de un compuesto intermediario de acuerdo con la Fórmula (XI) proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula (V-d), en donde R8, R9, i, j, tienen los significados como se describió anteriormente para el compuesto final de acuerdo con la Fórmula (I). La reacción de ciclización puede efectuarse mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como el procedimiento descrito por Lohse et al. (Tetrahedron Letters, 2001 , 42, 385-389). Las formas isoméricas estereoquímicamente puras de los compuestos de Fórmula (I) pueden obtenerse mediante la aplicación de los procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereómeros pueden separarse mediante métodos físicos tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo, distribución en contracorriente, cromatografía líquida y lo similar. Los compuestos de Fórmula (I), como se prepararon en los procedimientos descritos aquí anteriormente, son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros, los cuales pueden separarse uno del otro siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de Fórmula (I), que son suficientemente básicos o ácidos pueden convertirse en las formas de sal diastereomérica correspondientes mediante la reacción con un ácido quiral adecuado respectivamente con una base quiral adecuada. Las formas de sal diastereomérica se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de la misma mediante un álcali o un ácido. Una manera alterna de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I) involucra la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivarse de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de las materias primas, con la condición de que la reacción ocurra de manera estereospecífica. De manera preferida, si se desea un estereoisómero específico, el compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán de manera ventajosa materias primas enantioméricamente puras.

Los siguientes ejemplos pretenden ¡lustrar y no limitar el alcance de la presente invención.

Parte experimental De aquí en adelante, "DCM" se define como diclorometano; "THF" se define como tetrahidrofurano; "BuLi" se define como n-butil-litio; "EtOAc" se define como acetato de etilo; y "MeOH" se define como metanol.

A. Preparación de los compuestos intermediarios EJEMPLO A1 a) Preparación del compuesto intermediario 1 Reacción bajo una atmósfera de N2: una solución de tieno[2,3-b][1]benzotiepin-4(5H)-ona (0.03998 moles) en THF seco (750 ml), se enfrió a 0°C y a continuación se le agregó en porciones hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (0.040 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 0°C, a continuación a temperatura ambiente durante 1 hora.

Después de enfriar a 0°C, se agregó gota a una gota una mezcla de 3-bromo-1 -propeno (0.40 moles) en THF seco (250 ml), y la mezcla resultante se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante la noche. Se le agregó agua y el solvente orgánico se evaporó. El concentrado acuoso se extrajo dos veces con DCM; las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S0 ), y el solvente se evaporó (vacío), proporcionando 10.22 g del compuesto intermediario 1. b) Preparación del compuesto intermediario 2 mezcla racémica de los diastereoisómeros cis/trans 90/10 Una solución del intermediario del compuesto 1 (0.03744 moles) en THF (200 ml), se enfrió a 0°C y se le agregó tetrahidroborato de sodio en porciones (0.045 moles). Después de 10 minutos, se le agregó MeOH (100 ml) gota a gota, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante la noche. La mezcla se extinguió con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio, y el solvente orgánico se evaporó (vacío). El concentrado acuoso se extrajo dos veces con DCM; las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y con agua, a continuación se secaron (Na2S04). El solvente se evaporó (vacío), y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta corta. Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó, proporcionando (mezcla de isómeros: cis/trans 90/10) el compuesto intermediario 2. c) Preparación del compuesto intermediario 3 mezcla racémica Una solución de trifenilfosfina (0.073 moles) en THF (q.s.), se agitó bajo N2 a 0°C, se le agregó bis(1-metiletil)diacendicarboxilato (0.071 moles), y la suspensión resultante se agitó durante 0.5 horas. Una solución del compuesto intermediario 2 (0.036 moles) y ácido 4-nítro-benzoico (0.073 moles) en THF (q.s.) se agregó gota a gota, la mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua y con salmuera, a continuación se secó (Na2S0 ). El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto desempeño preparativa (eluyente: EtOAc/Heptano 2/8). Las fracciones puras se recolectaron y los solventes se evaporaron, proporcionando el compuesto intermediario 3. d) Preparación del compuesto intermediario 4 mezcla racémica Una mezcla del compuesto intermediario 3 (0.018 moles) se agitó en THF (200 ml) a 0°C, y a continuación se le agregó gota a gota una mezcla de hidróxido de litio (0.020 moles) en agua (50 ml). La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente durante 16 horas y el solvente orgánico se evaporó. El concentrado acuoso se lavó con DCM; la capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), y el solvente se evaporó bajo presión reducida, proporcionando 5.43 g del compuesto intermediario 4. e) Preparación de los compuestos intermediarios 5 y 6 compuesto intermediario 5 [2RS-(2ß, 3aa, 11bß)] compuesto intermediario 6 [2RS-(2a, 3aa, 11bß)] Se agregó en porciones tetrafluoroborato de bis(piridin)yodinio (0.0186 moles) a una mezcla del compuesto intermediario 4 (0.0169 moles) en DCM (q.s.) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2, y la solución resultante se agitó durante 1 hora, a continuación se agregó una solución acuosa de tiosulfato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alto desempeño. Las dos fracciones del producto se recolectaron y los solventes se evaporaron, proporcionado 2.5 g del compuesto intermediario 5 y 2.1 g del compuesto intermediario 6.

B. Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B1 Preparación del compuesto final 1 (base libre) y 2 Una mezcla del compuesto intermediario 5 (0.00127 moles), dimetilamina (0.020 moles, 2M en THF) y óxido de calcio (0.100 g) en THF (10 ml), se calentó a 120°C (temperatura del baño de aceite) en un recipiente de reacción Parr durante 8 horas, y a continuación la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y el solvente orgánico se evaporó. El residuo así obtenido se purificó en un colector (vacío), utilizando un cartucho de sílice Sep-Pak (eluyente: mezclas de DCM/(MeOH/NH3)). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto 1 , a saber, la base libre del compuesto 2. El residuo se convirtió en la sal del ácido etandioico mediante el tratamiento con ácido etandioico en éter dietílico. El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter dietílico frío y se secó, proporcionando el compuesto final 2 (mezcla de diastereoisómeros 80/20).

EJEMPLO B2 Preparación del compuesto 3 Una mezcla del compuesto intermediario 6 (0.00145 moles), dimetilamina 2M en THF (0.020 moles) y óxido de calcio (0.200 g) en THF (20 ml), se calentó en un recipiente de reacción Parr durante 10 horas a 120°C (temperatura del baño de aceite), a continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron. El solvente orgánico se evaporó y el residuo así obtenido se tomó en DCM y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHC03. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y el solvente se evaporó. El aceite residual se purificó en un colector (vacío), utilizando un cartucho de sílice Sep-Pak (eluyente: DCM/(MeOH/NH3)). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó, proporcionando el compuesto final 3.

EJEMPLO B3 Preparación del compuesto final 4 Reacción bajo una atmósfera de N2: una solución del compuesto final 3 (0.00104 moles) en THF seco (15 ml), se enfrió a -78°C y a continuación se le agregó gota a gota BuLi 1.6 M en hexano (0.0011 moles).

La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 35 minutos y se le agregó carbonato de dimetilo (0.003 moles). La mezcla resultante se dejó alcanzar la temperatura ambiente en 1 hora, se le agregó agua y la capa orgánica se evaporó. El residuo así obtenido se tomó en DCM y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHC03. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S0 ), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó en un colector (vacío), utilizando un cartucho de sílice Sep-Pak. Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía líquida de alto desempeño. Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó, proporcionando el compuesto final 4.

EJEMPLO B4 Preparación del compuesto final 5 Una mezcla del compuesto final 4 (0.0004 moles) en THF (q.s.), se agitó a temperatura ambiente bajo N2 y se le agregó tetrahidroaluminato de litio (0.00044 moles), a continuación la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 97/3). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó, proporcionando 0.153 g del compuesto final 5.

CUADRO 1 o C? cn CUADRO 2 Compuesto No. Ejemplo No. X Datos físicos 35 B1 -S- mezcla (80:15:5) de tres diastereoisómeros: (80) [2RS-(2a, 3aß, 11ba)]; otros diastereoisómeros no asignados; oxalato (1:1) n CUADRO 3 Compuesto Ejemplo R1 X Datos físicos n No. No. 36 B1 -H >N(bencilo)- mezcla (60:28:6:6) de cuatro díastereoisómeros: (60:28) [2RS-(3aß, 11 ba)], estereoquímica en la posición dos no asignada; (6:6) [2RS-3aa, 11 ba)], estereoquímica en la posición dos no asignada 37 B1 -H >N(bencilo)- mezcla de dos diastereoisómeros trans fusionados, estereoquímica en la posición 2 no asignada Los datos de la LCMS mostrados en el Cuadro 4 se han obtenido mediante el siguiente método. El gradiente del HPLC se suministró mediante un HP 1100 de Agilent con un calentador de la columna ajustado a 40°C. El flujo de la columna se pasó a través de un detector de un arreglo de fotodiodo (PDA) y a continuación se dividió a un detector de Dispersión de la Luz (ELSD) y a un espectrómetro de masas del Tiempo de Vuelo (ToF) Waters-Micromass, con una fuente de ionización de electrorrocío operada simultáneamente en el modo de ionización positivo y negativo. La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en un cartucho XDB- C18 (3.5 µm, 4.6 x 30 mm) de Agilent, con una velocidad de flujo de 1 ml/minuto. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 0.5 g/l de solución de acetato de amonio, fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol), para correr una condición de gradiente de 80% de A, 10% de B, 10% de C a 50% de B y 50% de C en 6.0 minutos, a 100% de B a 6.5 minutos, mantener hasta 7.0 minutos y reequilibrado con 80% de A, 10% de B y 10% de C a 7.6 minutos, que se mantuvo durante 9.0 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 5 µL. El espectro de Masas de Alta Resolución se adquirió explorando de 100 a 750 en 1 segundo, utilizando un tiempo de residencia de 1 segundo. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV, y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. Se utilizó nitrógeno como el gas del nebulizador. El voltaje del cono fue de 30 V para el modo de ionización positivo y negativo. La leucina-encefalina fue la referencia utilizada para el rocío de fijación. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos MassLynx-Openlynx de Waters-Micromass. Todas las masas de los picos originales corresponden a la base libre + H+.

CUADRO 4 C. Ejemplos farmacológicos EJEMPLO C1 Afinidad de unión in vitro para los receptores 5-HTgA V 5-HTg La interacción de los compuestos de Fórmula (I) con los receptores 5-HT2A y 5-HT2C se valoró en los experimentos de unión al radioligando in vitro. En general, una baja concentración de un radioligando con una alta afinidad de unión por el receptor se incuba con una muestra de una preparación del tejido enriquecida en un receptor particular (1 a 5 mg de tejido) en un medio amortiguado (0.2 a 5 ml). Durante la incubación, los radiolígandos se unen al receptor. Cuando se alcanza el equilibrio de unión, la radioactividad unida al receptor se separa la de la radioactividad no unida, y se contabiliza la actividad unida al receptor. La interacción de los compuestos de prueba con los receptores se valora en experimentos de competencia de la unión. Varias concentraciones del compuesto de prueba se agregan a la mezcla de incubación que contiene la preparación del tejido y el radioligando. La unión del radioligando se inhibirá por el compuesto de prueba en proporción a su afinidad de unión y su concentración. El radioligando utilizado para la afinidad de unión de 5-HT2A es 3H-ketanserina, y el tejido utilizado es la corteza frontal de la rata. El radioligando utilizado para la afinidad de unión de 5-HT2C es 3H-mesulergina y el tejido utilizado es el plexo coroide del cerdo.

EJEMPLO C2 Determinación in vitro de la inhibición de la recaptación de NET La corteza del cerebro de rata se recolectó y homogeneizó utilizando un Ultra-Turrax T25 y un homogeneizador Doble en amortiguador homogeneizante enfriado con hielo que contiene Tris, NaCI y KCl (50 mM, 120 mM y 5 mM, respectivamente, pH 7.4), antes de la dilución a una concentración de la proteína apropiada optimizada para la unión específica y no específica. La unión se realizó con el radioligando [3H]Nixosetina (NEN, NET-1084, actividad específica -70 Ci/mmol) diluida en un amortiguador de ensayo enfriado con hielo que contiene Tris, NaCI y KCl (50 mM, 300 mM y 5 mM, respectivamente, pH 7.4), a una concentración de 20 nmol/L. El radioligando preparado (50 µl) se incubó entonces (60 minutos, 25°C) con preparaciones de la membrana prediluidas a una concentración de la proteína apropiada (400 µl, y con 50 µl de control de DMSO al 10%, Mazindol (concentración final de 10"6 moles/L), o el compuesto de interés. La actividad unida a la membrana se detectó mediante filtración a través de un recolector Filtermate de Packard en placas de Unifiltro GF/B, lavadas con amortiguador de Tris-HCl enfriado con hielo, que contiene NaCI y KCl (50 mM, 120 mM y 4 mM; pH 7.4; 6 x 0.5 ml). Los filtros se dejaron secar durante 24 horas antes de agregar el fluido de centelleo. Se dejó que el fluido de centelleo saturara los filtros durante 24 horas antes de contar en un contador de centelleo Topcount. Las curvas del porcentaje de la unión específica y la unión por competencia se calcularon utilizando el programa S-Plus (Insightful).

EJEMPLO C3 Afinidad de unión in vitro para el receptor D^ humano Las membranas congeladas de células CHO transfectadas con el receptor D2 de Dopamina humana se descongelaron, se homogeneizaron brevemente utilizando un homogeneizador Ultra-Turrax T25 y se diluyeron en amortiguador de ensayo Tris-HCl que contiene NaCI, CaCI2, MgCI2, KCl (50, 120, 2, 1 y 5 mM, respectivamente, ajustando a pH 7.7 con HCl) a una concentración de la proteína apropiada optimizada para la unión específica y no específica. El radioligando [3H]Spiperone (NEN, actividad específica -70 Ci/mmol) se diluyó con amortiguador de ensayo a una concentración de 2 nmol/L. El radioligando preparado (50 µl), junto con 50 µl del control de DMSO al 10%, Butaclamol (concentración final de 10"6 moles/I), o el compuesto de interés, se incubaron (30 minutos, 37°C) con 400 µl de la solución de la membrana preparada. La actividad unidad a la membrana se filtró a través de un recolector Filtermate de Packard en placas de Unifiltro de GF/B y se lavaron con amortiguador de Tris-HCl enfriado con hielo (50 mM; pH 7.7; 6 x 0.5 ml). Los filtros se dejaron secar antes de agregar el fluido de centelleo y contar en un contador de centelleo Topcount. Las curvas del porcentaje de unión específica y de la unión por competencia se calcularon utilizando el programa S-Plus (Insightful).

Resultados Los resultados de los ensayos anteriores se proporcionan en el siguiente cuado como valores de (pCI50): "n.d." significa "no determinado".

CUADRO 5 D. Ejemplos de composición "Ingrediente activo" (A.l.) como se utiliza a través de estos ejemplos, se relaciona con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo o una forma de N óxido del mismo.

EJEMPLO D.1 Solución oral El 4-hidroxibenzoato de metilo (9 g) y el 4-hidroxibenzoato de propilo (1 g), se disolvieron en agua purificada a ebullición (4 I). En 3 I de esta solución, se disolvieron primero el ácido 2,3-dihidroxibutandioico (10 g) y posteriormente el A.l (20 g). La última solución se combinó con la parte restante de la primera solución y 1 ,2,3-propantriol (12 I) y una solución de sorbitol al 70% (3 I) se agregaron a la misma. Sacarina sódica (40 g) se disolvió en agua (500 ml) y se agregaron esencia de frambuesa (2 ml) y de grosella silvestre (2 ml). La última solución se combinó con la primera, se agregó agua q.s. a un volumen de 20 I, proporcionando una solución oral que comprende 5 mg del ingrediente activo por cucharadita (5 ml). La solución resultante se llenó en recipientes adecuados.

EJEMPLO D.2 Tabletas recubiertas con película Preparación del núcleo de la tableta Una mezcla del A.l. (100 g), lactosa (570 g) y almidón (200 g), se mezcló bien y posteriormente se humidificó con una solución de sulfato de dodecilo sódico (5 g) y polivinilpirrolidona (10 g) en agua (200 ml). La mezcla del polvo húmedo se tamizó, se secó y se tamizó nuevamente. A continuación, se agregó celulosa microcristalina (100 g) y aceite vegetal hidrogenado (15 g). Todo se mezcló bien y se comprimió en tabletas, proporcionando 10,000, cada una que contiene 10 mg del ingrediente activo.

Recubrimiento A una solución de metil celulosa (10 g) en etanol desnaturalizado (75 ml), se le agregó una solución de etil celulosa (5 g) en diclorometano (150 ml). A continuación, se agregó diclorometano (75 ml) y 1 ,2,3-propantriol (2.5 ml). El polietilenglicol (10 g) se fundió y disolvió en diclorometano (75 ml). La última solución se agregó a la primera y a continuación se agregó octadecanoato de magnesio (2.5 g), polivinilpirrolidona (5 g) y una suspensión de color concentrada (30 ml) y todo se homogeneizó. Los núcleos de las tabletas se recubrieron con la mezcla así obtenida en un aparato de recubrimiento.

EJEMPLO D.3 Solución inyectable El 4-hidroxibenzoato de metilo (1.8 g) y el 4-hidroxibenzoato de propilo (0.2 g), se disolvieron en agua en ebullición (500 ml) para la inyección. Después de enfriar a aproximadamente 50°C, se agregó ácido láctico (4 g), propilenglicol (0.05 g) y el A.l. (4 g) mientras se agita. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se suplemento con agua para inyección q.s. ad 1000 ml, proporcionando una solución que comprende 4 mg/ml del A.l. La solución se esterilizó mediante filtración y se llenó en recipientes estériles.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I)

R1 una forma de N óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde: n es un entero, igual a cero; 1 ; 2; 3; 4; 5 ó 6; i, j son enteros, de manera independiente uno del otro, iguales a cero; 1 ; 2; 3 ó 4; r es un entero, igual a cero; 1 ; 2; 3 ó 4; R1 y R2 cada uno de manera independiente uno del otro, son hidrógeno; alquilcarbonilo; alquilo; alquiloxialquilo; alquilcarboniloxialquilo; alquiloxicarbonilalquilo; arilalquilo; arilcarbonilo; alquiloxicarbonilo; ariloxicarbonilo; arilalquilcarbonilo; alquiloxi-carbonilalquilcarbonilo; mono- o di(alquil)aminocarbonilo; mono- o di(aril)aminocarbonilo; mono- o di(arilalquil)aminocarbonilo; mono- o di(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonilo; alquilsulfonilo; ariisulfonilo; arilalquilsulfonilo; mono- o dí(alquil)aminotiocarbonilo; mono- o di(aril)aminotiocarbonilo; mono- o di(arilalquil)aminotiocarbonilo; mono-, di- o tri(alquil)amidino; mono-, di- o tri(aril)amidino y mono-, di- o tri(arilalquil)amidino; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un radical de Fórmula: (a- l ) (a-2) (a-3) (a-4) (a-6) (a-5) en donde: p es un entero igual a cero; 1 ; 2; 3 ó 4; q es un entero igual a 1 ó 2; m es un entero igual a cero; 1 ; 2 ó 3; cada R3 de manera independiente uno del otro, se selecciona del grupo de halo; hidroxi; ciano; alquilo; alquiloxialquilo; ariloxialquilo; mono- o di(alquil)aminoalquilo; hidroxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilo; mono- o di(alquil)aminocarbonilalquilo; mono- o di(aril)-aminocarbonílalquilo; mono- o di(alquil)aminocarboniloxialquilo; alquiloxicarboniloxialquilo; arilamino-carboniloxialquilo; arilalquilaminocarboniloxialquilo; arilo; alquiloxi; ariloxi; alquilcarboniloxi; arilcarboniloxi; arilalquilcarboniloxi; alquilcarbonilo; arilcarbonilo; ariloxicarbonilo; hidroxicarbonilo; alquiloxicarbonilo; mono- o dialquilamino; alquilcarbonilamino; arilalquilcarbonil-amino; arilcarbonilamino; alquiloxicarbonilamino; aminocarbonilamino; mono- o di(arilalquil)aminocarbonilamino; alquilsulfonilalquilaminocarbonilamino; o dos radicales R3 puede formar juntos un radical bivalente -CR5R5-CR5R5-0- (b-1 ), -0-CR5R5-CR5R5- (b-2), -0-CR5R5-CR5R5-0- (b-3), -0-CR5R5-CR5R5-CR5R5-(b-4), -CR5R5-CR5R5-CR5R5-0- (b-5), -0-CR5R5-CR5R5-CR5R5-0- (b-6), -O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5- (b-7), -CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-0- (b-8) y -O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-0- (b-9), en donde R5 se selecciona del grupo de hidrógeno; halo; hidroxi; alquiloxi y alquilo; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno; alquilo; arilalquilo; alquiloxialquilo; alquilcarboniloxialquilo; alquiloxicarbonilalquilo; arilcarbonilalquilo; alquilsulfoniloxialquilo; ariloxiarilo; alquiloxicarbonilarilo; alquilcarbonilo; arilalquilcarbonilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo; arilcarbonilo; alquiloxicarbonilo; ariloxicarbonilo; arilalquíloxicarbonilo; mono- o di(alquil)aminocarbonilo; mono-o di(aril)aminocarbonilo; mono- o di(arilalquil)aminocarbonilo; mono- o di(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonilo; alquiloxialquilaminocarbonilo; mono-, di- o tri(alquil)amidino; mono-, di- o tri(aril)amidino; mono-, di- o tri(arilalquil)amidino; alquilsulfonilo; arilalquilsulfonil o ariisulfonilo; cada R10 es de manera independiente uno del otro, alquilo o ciano; A y B son, cada uno de manera independiente uno del otro, un radical arilo o uno heteroarilo fusionado al anillo central y seleccionado del grupo de furilo; tienilo; pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; imidazolilo; isoxazolilo; isotiazolilo; oxadiazolilo; triazolilo; piridinilo; piridacinilo; pirimidinilo; piracinilo; indolilo; indolicinilo; isoindolilo; benzofurilo; isobenzofurilo; benzotienilo; indazolilo; bencimidazolílo; benztiazolilo; quinolicinilo; quinolinilo; isoquinolinilo; ftalacinilo; quinazolinilo; quinoxalinilo; cromenilo; naftiridinilo y naftalenilo; con la condición de que al menos uno de A y B sea uno de los radicales heteroarilo anteriores; cada R9 es, de manera independiente uno del otro, seleccionado del grupo de hidrógeno; halo; ciano; hidroxi; carboxilo; nitro; amino; mono- o di(alquil)amino; alquilcarbonilamino; aminosulfonilo; mono- o di(alquil)aminosulfonilo; alquilo; alquenilo; alquiloxi; alquilcarbonilo y alquiloxicarbonilo; Y representa O; S; S(=0); S(=0)2 o NR8; X representa CR6R7; O; S; S(=0); S(0)2 o NR8; en donde R6 y R7 cada uno, se selecciona de manera independiente del grupo de hidrógeno; hidroxi; alquilo y alquiloxi; o R6 y R7 tomados juntos, pueden formar un radical seleccionado del grupo de metileno (es decir, =CH2); mono- o di(ciano)metileno; un radical divalente de Fórmula -(CH2)2-; -(CH2)3-; -(CH2)4-; -(CH2)5.; -0-(CH2)2-0-; -0(CH2)30-; o, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un carbonilo; R8 se selecciona del grupo de hidrógeno; alquilo; alquilcarbonilo; arilcarbonílo; arilalquilo; arilalquilcarbonilo; alquilsulfonilo; ariisulfonilo y arilalquilsulfonilo; arilo es fenilo o naftilo, cada uno, sustituido opcionalmente con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo; nitro; ciano; hidroxi; alquiloxi o alquilo; alquilo representa un radical hidrocarbono saturado lineal o ramificado, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un radical hidrocarbono saturado cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono o un radical hidrocarbono saturado que contiene una porción lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y una porción cíclica que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; cada radical está sustituido opcionalmente con uno o más radicales halo; ciano; oxo; hidroxi; formilo; carboxilo o amino; alquenílo representa un radical hidrocarbono no saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbono no saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; el radical tiene uno o más enlaces dobles y el radical está sustituido opcionalmente con uno o más radicales halo; ciano; oxo; hidroxi; formilo; carboxilo o amino; y halo representa flúor, cloro, bromo y yodo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 cada uno, de manera independiente uno del otro, son hidrógeno o alquilo, cada radical alquilo está sustituido opcionalmente con hidroxi; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical de Fórmula (a-3) o (a-5), en donde m = un entero, igual a 1 ó 2.

3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado además porque A y B, cada uno de manera independiente uno del otro, es un radical arilo o heteroarilo seleccionado de tienilo y piridinilo, con la condición de que al menos uno de A y B es un radical heteroarilo.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque A es arilo y B es tienilo en donde S está en la posición 9 u 1 1.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X es S.

6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque Y es O.

7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque Y es CR6R7, O, S, S(=0), S(0)2 o NR8.

8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque n es un entero igual a 1 ; i es un entero igual a 0; j es un entero igual a 0 ó 1 ; r es un entero igual a 0; R1 y R2 son, cada uno de manera independiente uno del otro, hidrógeno, metilo, etilo o hidroxietilo; A es fenilo; B es tienilo o piridinilo; R9 es hidrógeno; R10 es hidrógeno, hidroximetilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; Y es O; X es CH2, S o N-bencilo.

9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque es para utilizarse como una medicina.

10.- Una composición farmacéutica que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y como el ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

11.- El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de condiciones mediadas a través del receptor 5HT2, en particular el receptor 5HT2A y 5HT2C y el receptor D2, así como a través de la inhibición de la recaptación de norepinefrina.

12.- El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos del sistema nervioso central como ansiedad, depresión y depresión leve, trastornos bipolares, trastornos del sueño y sexuales, psicosis, psicosis dudosa, esquizofrenia, migraña, trastornos de la personalidad o trastornos obsesivos-compulsivos, fobias sociales o ataques de pánico, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en niños, agresión, trastornos de la memoria y trastornos de la actitud en personas mayores, adicción, obesidad, bulimia y trastornos similares.

13.- El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la ansiedad, psicosis, depresión, trastornos bipolares incluyendo depresión bipolar, migraña y propiedades adictivas de fármacos de abuso.

14.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), mediante la N alquilación de un intermediario de Fórmula (II), en donde R9, i, j, anillo A, anillo B y X tienen todos el significado definido en la Fórmula (I), y en donde W representa un grupo saliente adecuado, con una amina de Fórmula HNR1R2, en donde R1 y R2 son como se definió en la Fórmula (I), en un solvente inerte a la reacción y opcionalmente en la presencia de una base adecuada; y si se desea, convertir los compuestos de Fórmula (I) uno en el otro siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y además, si se desea, convertir los compuestos de Fórmula (I), en una sal de adición de ácido no tóxica terapéuticamente activa mediante el tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base no tóxica terapéuticamente activa mediante el tratamiento con una base, o de manera inversa, convertir la forma de la sal de adición de ácido en la base libre mediante el tratamiento con un álcali, o convertir la sal de adición de base en el ácido libre mediante el tratamiento con un ácido, y si se desea, preparar las formas estereoquímicamente isoméricas, N óxidos de los mismos y sales de amonio cuaternario de los mismos.