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MXPA06000795A - Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5-ht2a de serotonina utiles para la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con el mismo. - Google Patents

Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5-ht2a de serotonina utiles para la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con el mismo.

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MXPA06000795A
MXPA06000795A MXPA06000795A MXPA06000795A MXPA06000795A MX PA06000795 A MXPA06000795 A MX PA06000795A MX PA06000795 A MXPA06000795 A MX PA06000795A MX PA06000795 A MXPA06000795 A MX PA06000795A MX PA06000795 A MXPA06000795 A MX PA06000795A
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MX
Mexico
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phenyl
methyl
urea
pyrazol
chloro
Prior art date
Application number
MXPA06000795A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Ian Dosa
Original Assignee
Arena Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arena Pharm Inc filed Critical Arena Pharm Inc
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Abstract

La presente invencion se refiere a ciertos derivados de pirazol de Formula (I) y a las composiciones farmaceuticas de los mismos, que modulan la actividad del receptor de serotonina 5TH2A Los compuestos y las composiciones farmaceuticas de los mismos estan dirigidas a metodos que son utiles para la profilaxis o tratamiento de la agregacion de plaquetas, para la enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio, accidentes isquemicos transitorios, angina, apoplejia, fibrilacion auricular, reduccion del riesgo de formacion de coagulos, asma o sintomas del mismo, agitacion o un sintoma, desordenes de conductismo, psicosis inducidas por farmacos, psicosis excitativa, sindrome de Gilles de la Tourette, desorden maniaco, psicosis organica o de NOS, desorden psicotico, psicosis, esquizofrenia aguda, esquizofrenia cronica, esquizofrenia de NOS y desordenes relacionados, desordenes del sueno, desordenes relacionados con diabetes, y similares. La presente invencion se refiere tambien al metodo de profilaxis o tratamiento de desordenes intermediados por el receptor de serotonina 5HT2A en combinacion con el antagonista del receptor D2 de dopamina tal como haloperidol, administrado por separado o en forma conjunta (ver formula (I)).

Description

DERIVADOS DE DIARIL Y ARILHETEROARIL UREA COMO MODULADORES DEL RECEPTOR 5-HT?A DE SEROTONINA ÚTILES PARA LA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE DESÓRDENES RELACIONADOS CON EL MISMO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos derivados de diaril y arilheteroaril urea de Fórmula (I) y a las composiciones farmacéuticas de los mismos que modulan la actividad del receptor 5-HT2A de seretonina. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de los mismos están dirigidos a métodos útiles en la profilaxis o tratamiento de la agregación de plaquetas, enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio, accidente esquémico transitorio, angina, apoplejía, fibrilación auricular, reducción del riesgo de formación de coágulos sanguíneos, asma, o síntomas de la misma, agitación o un síntoma, desórdenes de conductismo, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilíes de ia Tourette, desorden maníaco, psicosis de NOS u orgánico, desorden psicótico, psicosis, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, esquizofrenia de NOS y desórdenes relacionados, desórdenes del sueño, desórdenes relacionados con la diabetes y similares. La presente invención se refiere también al método de profilaxis o tratamiento de los desórdenes intermediarios por el receptor de serotonina 5-HT2A en combinación con un antagonista del receptor D2 de dopamina tal como un haloperidol, administrado en forma separada o conjunta.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Receptores acoplados a la proteína G Los receptores acoplados a la proteína G comparten un motivo estructural común. Todos estos receptores tienen siete secuencias de entre 22 a 24 aminoácidos hidrofóbicos que forman siete hélices alfa, cada una de las cuales abarca la membrana. Las hélices de transmembrana están unidas por filamentos de amino ácidos que tienen un rizo más largo entre la cuarta y quinta hélice de transmembrana en el lado extracelular de la membrana. Otro rizo más grande compuesto principalmente por amino ácidos hidrofílicos, une las hélices de transmembrana cinco y seis sobre el lado intracelular de la membrana. El carboxi. terminal del receptor yace intracelularmente con el amino terminal con el espacio extracelular. Se cree que el rizo que une las hélices cinco y seis, así como también el carboxi terminal, interactúan con la proteína G. Corrientemente, las proteínas Gq, Gs, Gi y Go son proteínas G que han sido identificadas. La estructura general de los receptores acoplados a la proteína G se muestran en la Figura 1 . Bajo condiciones fisiológicas, los receptores acoplados a la proteína G existen en la membrana celular de equilibrio entre dos estados o conformaciones diferentes: un estado "inactivo" y un estado "activo" tal como se muestra esquemáticamente en la Figura 2, un receptor en un estado inacíivo es incapaz de unirse a la guía de transducción intracelular para producir una respuesta biológica. El cambio de conformación del receptor al estado activo permite la unión con la vía de transducción y se produce una respuesta biológica. Un receptor puede estar estabilizado en un estado activo medianíe un ligando endógeno o mediante un ligando agonista exógeno. Recientes descubrimientos tales como, incluyendo pero sin limitarlo exclusivamenfe a, modificaciones en la secuencia de amino ácido del receptor proveen medios distintos de los ligandos para estabilizar la conformación del estado activo. Estos medios estabilizan eficazmente el receptor en un estado activo simulando el efecto de la unión de un ligando al receptor. La estabilización medianíe estos medios independientes del ligando se denomina "acíivación constitutiva del receptor".
Receptores de serotonina Los receptores para la serotonina (5-hidroxitripíamina, 5-HT) son una importante clase de receptores acoplados son una imporíante clase de receptores acoplados a la proteína G. Se cree que la serotonína cumple una función en los procedimientos relacionados con el aprendizaje y la memoria, el sueño, la termorregulación, el carácter, la actividad motora, el dolor, los comportamientos sexuales y agresivos, el apetito la regulación neurodegenerativa y los ritmos biológicos. No es sorprendente que la serotonina esté ligada a estados patofisiológicos tales como ansiedad, depresión, desórdenes obsesivos-compulsivos, esquizofrenia, suicidio, aufismo, migraña, emesis, alcoholismo y desórdenes neurodegenerativos. Con respecto a los tratamientos anti-psicóíicos focalizados en los receptores de serotonina, estos tipos de agentes terapéuticos pueden dividirse generalmente en dos clases, la "típica" y la "atípica". Ambas liene efectos anti-psicóticos, pero la típica incluye también efectos secundarios concomitante relacionados con la motricidad (síndromes extra piramidales, por ejemplo producir chasquidos con los labios, movimientos bruscos de la lengua, movimiento locomotor, etc.). Se cree que eslos efectos secundarios están asociados con los compuestos que interactúan con otros receptores tales como el receptor D2 de dopamina humana en la guía nigroestriatal. Por lo tanío, se prefiere un tratamienío afípico. El haloperidol se considera un anfi-psicóíico fípico, y la clozapina se considera un antí-psicótico atípico. Los receptores de serotonina se dividen en siete subfamilias, denominadas 5-HT1 hasta 5-HT7, inclusive. Estas subfamilias se dividen además en subtipos. Por ejemplo, la subfamilia 5-HT2 se divide en tres subtipos de receptores: 5-HT2A, 5-HT2B, y 5-HT2c- El receptor 5-HT2C humano fue aislado y clonado primero en 1987, y el receptor 5-HT2A humano fue aislado y clonado primero en 1990. Se cree que esfos dos recepíores son el silio de acción de las drogas alucinógenas. Adicionalmenle, se cree que los aníagonistas para los receptores 5-HT2A y 5-HT2c son útiles en el tratamiento de la depresión, la ansiedad, la psicosis y los desórdenes de la alimentación. La Patente de E. U.A. N° 4, 985, 352 describe la aislación, caracterización y expresión de un clon de ADNc funcional que codifica el recepíor 5-HT?C humano enlero (conocido acíualmente como el receptor 5-HT2C). Las Patenles de E. U .A. Nos. 5,661 , 024 y 6, 541 ,209 describen la aislación, caracterización y expresión de un clon de ADNc funcional que codifica el receptor 5-HT2A humano. Se ha informado que las mutaciones de las formas endógenas de los receptores 5-HT2A y 5-HT2C de rata conducen a una activación constitutiva de estos receptores (5-HT2A: Casey, C. et al. (1996) Society for Neuroscience Abstracts, 22:699.10, a continuación "Casey"; 5-HT2C: Herrick-Daves, K. , y Teiíler, M. (1996; Society for Neuroscience Abstracts, 22:699.18, a coníinuación "Herrick-Daves 1 "; y Herrick-Daves, K. er al. (1997) J. Neurochemestry 69(3): 1 138, a continuación "Herrick-Daves-2"). Casey describe una mutación del residuo cisteina en la posición 322 del receptor 5-HT2A de rata para la lesina (C322K), glutamina (C322Q), y arginina (C322R) las cuales según se informan conducen a una activación constiíuliva. Herrick-Daves 1 y Herrick-Daves 2 describen muíaciones del residuo serina en la posición 312 del recepíor 5-HT2c de rafa a fenilalanina (S312F) y lesina (S312K), que de acuerdo a lo informado conducen a una activación consfitutiva.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Un aspecío de la présenle invención abarca cierlos derivados de diaril y arilheteroaril urea que se muestran en la (I): (I) o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables; en la cual: i) Ri es aril o heteroarilo cada uno opcionalmente sustiíuidos con R9, R10, Rn, R?2, R13, R? y R15 cada uno seleccionado independieníemeníe del grupo que consisle en acilo C1-6, aciloxi C1-6l alquenilo C2-6, alcoxi C?-6, alquilo C1-6, alquilcarboxamida C1-6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquiltio C ß, alquilureilo C1-6, amino, alquílamino C?-6, díalquilamíno C2-8, alquilimino C1-6, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-8, dialquilsulfonamida C2-8, halógeno, haloalcoxi ^.ß, haloalquilo C1-6, haloalquilsulfinilo C1-6, haloalquilsulfonilo C1-6, haloalquiltio C1-6, heterocíclico, hidroxilo, tiol, nitro, fenoxi y fenilo, o dos R9, R10, Rn, R?2, R13, R?4. y R15 adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo C5-7 o un grupo helerocíclico cada uno opcionalmenle sustituidos con F, Cl, o Br; y donde dicho alquenilo C2.6, alquilo C?-6, alquinilo C2_6, alquilamino C1-6, alquilimino C ß, dialquilamino C2-8, heterocíclico, y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 susíituyeníes seleccionados independienlemenle del grupo que consisle en acilo C ß, aciloxi C-?_ 6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alquilo C?-6, alquilcarboxamida C?-6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida _6, alquilsulfiniloC?-6, alquilsulfonilo C?-6, alquíltío C1-6, alquilureilo C?-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-8, carbo- alcoxi carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-8, halógeno, haloalcoxi d-6, haloalquilo C?_6, haloalquilsulfinilo C?_6, haloalquílsulfonílo C1-6, haloalquíltio C1-6, hídroxilo, tiol y nitro; ii) R2 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo -6. alquenilo C2-6> alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-7; iii) R3 es seleccionado del grupo consiste en H, alquenilo C2-6, alquilo C1-e, alquilcarboxamida C1-6, alquipilo C2-6, alquilsulfonamida C1-6, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquílcarboxamida C2-8, halógeno, heteroarilo y fenilo; y donde cada uno de dichos grupos alquenilo C2.6, alquilo C?-6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-6, cicloalquilo C3- , heteroarilo y fenilo pueden estar opcionalmente susfiíuidos con 1 a 5 susíituyentes seleccionados independientemeníe del grupo que consiste en acilo C?-5, aciloxi d.s, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C?-8, alquilamino C?-6, dialquilamino C2-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida d_4, alquilsulfinilo C?- , alquilsulfonilo C1-4, alquilíio C?-4, alquilureilo C1-4, amino, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2.6, halógeno, haloalcoxi C?-4, haloalquilo C?-4, haloalquílsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilíio C1- , hidroxilo, nilro y sulfonamida; iv) R4 eslá seleccionado del grupo que consiste en H, acilo C-i-e, aciloxi C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilcarboxamida C?-6, alquinílo C2-6> alquilsulfonamida C1-6, alquilsulfinilo C ß, alquilsulfonilo C?-6, alquiltio C1-6, alquilureilo C1-6l amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-8, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2.8, dialquilsulfonamida C2-8, halógeno, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquilsulfinilo C1-6, haloalquilsulfonilo C1-6) haloalquiltio d. 6, hidroxilo, tiol, nitro y sulfonamida; v) R5 está seleccionado del grupo que consiste en acilo C?.6, aciloxi C?-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilcarboxamida C1-6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilureilo C?-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-8, carbo-alcoxi C1-6, carboxamída, carboxi, ciano, cicloalq?ilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-8, dialquilsulfonamida C2,8, halógeno, haloalcoxi C ß, haloalquilo C1-6, haloalquilsulfinilo C1-6, haloalquilsulfonilo C1-6, haloalquiltio C1-6, hidroxilo, tiol, nitro y sulfonamida, donde dicho grupo alcoxi d_ 6 puede estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustiíuyentes seleccionados independienlemeníe del grupo que consisle en acilo C?-5, aciloxi C?_5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C?- , alquilsulfinilo C1- , alquilsulfonilo C1- , alquiltio C1-4, alquilureilo C1-4, amino, carbo-alcoxi C?-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2.6, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C-?-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1- , hidroxilo, nitro y fenilo, y donde dichos amino y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno y carbo-alcoxi C1-e; vi) R6a, R6b, y Rec están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, Ci acilo -6, aciloxi C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C?-6, alquilo C?_6, alquilcarboxamida C?-6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-6> alquilsulfinilo C?-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilíio C1-6, alquilureilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-8, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2_8, dialquilsulfonamida C2-8, halógeno, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C1-6, haloalquilsulfinilo C -6> haloalquilsulfonilo C?-6, haloalquilíio C?-6, hidroxilo, tiol, nitro y sulfonamida; vii) R7 y R8 son independientemeníe H o alquilo C1-8; viii) X es O o S; y ix) Q es alquileno C1-3 opcionalmenle sustituido con 1 a 4 susíiluyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C _3, alcoxi C1 -4, carboxi, ciano, haloalquílo C1 -3, halógeno y oxo; o Q es un enlace. Un aspecfo de la présenle invención abarca las composiciones farmacéuiicas que comprenden un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Un aspecto de la presente invención abarca métodos para modular la actividad de un receptor 5HT2A de serotonina por contacto del receptor con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades descriptas aquí o una composición farmacéutica. Un aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o tratamiento de la agregación de plaquetas en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas o una composición farmacéutica. Un aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o trafamienfo de un írastorno seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de las arterias coronarias, infarío de miocardio, accideníe isquémico íransitorio, angina, apoplejía y fibrilación auricular en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades descriptas aquí o una composición farmacéutica. Un aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o traíamienío para reducir el riesgo de formación de coágulos en la sangre en una cirugía individual de angioplastía o de bypass coronario, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descrita o una composición farmacéutica. Un aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o tratamiento para reducir el riesgo de formación de coágulos en la sangre en un individuo que sufre de fibrilación auricular, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticameníe eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas o una composición farmacéutica. Un aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o tratamiento de asma en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéulicamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas o una composición farmacéuíica.
Un aspeclo de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o tratamiento de un síntoma de asma en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acurdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas o una composición farmacéutica. Un aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o tratamiento de agitación o un síntoma de la misma en un individuo que comprende administrar a dicho individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuíicameníe eficaz de un compuesío de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descripías o una composición farmacéulica. En algunas realizacines, el individuo es un individuo de edad avanzada congniíivamenle infaclo. Un aspecío de la presenfe invención abarca métodos para la profilaxis o traíamienfo de agitación o un síntoma de la misma en un individuo que sufre de demencia que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticameníe eficaz de un compuesío de acuerdo con cualquiera de las modalidades descriptas aquí o una composición farmacéutica. En algunas modalidades, la demencia se debe a una enfermedad degenerativa del sistema nervioso. En algunas modalidades, la demencia es la enfermedad de Alzheimer, corpúsculos de Lewy, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Huntington. En algunas modalidades la demencia se debe a enfermedades que afectan los vasos sanguíneos. En algunas modalidades, la demencia se debe a apoplejía o a demencia por multi-infarfos. Un aspecfo de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o tratamiento de un individuo que sufre de por lo menos uno de los trastornos seleccionados del grupo que consiste en desorden de conductismo, psicosis inducida por fármacos, psicosis exciíaíiva, síndrome de Gilíes de la Toureíte, desorden maníaco, psicosis orgánica o de NOS, desorden psicótico, psicosis, esquizofrenia aguada, esquizofrenia crónica y esquizofrenia de NOS que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita, una cantidad terapéuíicamenfe eficaz de un antagonista del receptor D2 de dopamina y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades descriptas aquí o una composición farmacéuíica. En algunas modalidades, el aníagonisía del recepfor de D2 de dopamina es haloperidol. Un aspecío de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o traíamienío de un individuo con autismo infantil, corea de Huntingíon, o náuseas y vómitos causados por quimioíerapia o por anticuerpos quimioterapéuficos, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de D2 de dopamina y un compuesto de acuerdo con cualquiera de fas modalidades descriptas aquí o una composición farmacéutica. En algunas modalidades, el antagonista del receptor D2 de dopamina es haloperidol. Un aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o traíamienío de esquizofrenia en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuíicameníe eficaz de un aníagonisfa del receplor D2 de dopamina y un compuesfo de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriplas o una composición farmacéuíica. En algunas modalidades el anfagonisía del receptor D2 de dopamina es haloperidol. Un aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o trafamiento para aliviar síntomas negativos de esquizofrenia inducida por la administración de haloperidol a un individuo que sufre de dichas esquizofrenia, que comprende administrarle a dicho individuo que lo necesila una caniidad lerapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas o una composición farmacéutica. En algunas modalidades el haloperidol y el compuesto o composición farmacéutica se administran en formas de dosificación separada. En algunas modalidades, el haloperidol y el compuesto o composición farmacéutica se administran en una sola forma de dosificación. Un aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o traíamiento de un desorden del sueño en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidada terapéuticamente eficaz en un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas o una composición farmacéutica. En algunas modalidades, el desorden del sueño comprende una arquitectura de sueño fragmentada. En algunas modalidades, la cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas o una composición farmacéutica aquí descrita, promueve la consolidación del sueño. En algunas modalidades, la cantidad eficaz de compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades descripías aquí o una composición farmacéuíica descriía aquí, aumenta la potencia delta. En algunas modalidades, el desorden del sueño es disomnio. En algunas modalidades, el disomnio está seleccionado del grupo que consiste en insomnio psicofisiológico, mala percepción del estado del sueño, insomnio ídiopático, síndrome de apnea del sueño obslructiva, síndrome de apnea del sueño central, síndrome de hiperventilación alveolar, síndrome de movimiento periódico de los miembros, síndrome de pantorrilla inquieta, higiene de sueño inadecuada, desórdenes ambientales del sueño, insomnio por altiíud, desorden de ajuste del sueño, síndrome de sueño insuficiente, sueño insuficiente, desorden del sueño por imposición de límites, desorden del sueño asociado con el inicio, síndrome de sed o apetito nocturno, desorden del sueño de dependencia hipnótica, desorden del sueño que depende de estimulantes, desorden del sueño que dependen de alcohol, desorden del sueño inducido por toxinas, síndrome de alteración del ritmo círcadiano, desorden del sueño por cambio de trabajo, patrón irregular de acostarse y levantarse, síndrome de fase de sueño demorada, síndrome de fase de sueño adelantada, y desorden de no dormir en 24 horas. En algunas modalidades, el desorden del sueño es parainsomnio. En algunas modalidades el parainsomnio está seleccionado del grupo que consiste en fusión por transición de eslado de sueño a estado de vigilia, sonambulismo y pesadillas, desorden de movimiento rítmico, arranques de sueño, hablar en sueños y calambres nocturnos en las pantorrillas. En algunas modalidades, el desorden del sueño está asociado con un desorden médico o psiquiátrico. En algunas modalidades, el desorden médico o psiquiátrico está seleccionado del grupo que consiste en psicosis, desórdenes del carácter, desórdenes de ansiedad, desórdenes de pánico, alcoholismo, desórdenes cerebrales degenerativos, demencia, parkinsonismo, insomnios familiares fatales, epilepsia relacionada con el sueño, estados epilépticos eléctricos del sueño, dolores de cabeza relacionados con el sueño, enfermedad del sueño, isquemia cardíaca nocturna, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma relacionado con el sueño, reflujo gastroesofágico relacionado con el sueño, enfermedad de úlcera péptica, síndrome de fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia y desorden post-quirúrgico del sueño. U n aspecío de la présenle invención abarca métodos para la profilaxis o tratamiento de un desorden relacionado con la diabetes en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéulicamenle eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas o una composición farmacéutica. En algunas modalidades, el desorden relacionado con la diabetes es neuropatía diabética periférica. En algunas modalidades, el desorden relacionado con la diabetes es nefropatía diabética. En algunas modalidades, el desorden relacionado con la diabetes es retinopatía diabética. Un aspecto de la presente invención abarca procedimientos para preparar una composición que comprende mezclar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas y un portador farmacéuticamenle aceptable. Un aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A donde el desorden es la agregación de plaquetas. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A donde el desorden está seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, angina, apoplejía y fibrilación auricular. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o traíamiento de un desorden intermediado por 5HT2A donde el desorden es una formación de un coágulo de sangre en una angioplastía o cirugía de bypass (derivación) coronario individual. Una modalidad de la presente invenció es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A donde el desorden es la formación de un coágulo de sangre en un individuo que sufre de fibrilación auricular. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento del desorden intermediado por 5HT2A donde el desorden es asma. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A donde el desorden es un síntoma de asma. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A donde el desorden es agitación o un síntoma de la misma en un individuo. En algunas modalidades el individuo es un individuo de edad avanzada cognitivamente intacto. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tralamiento de un desorden intermediado por 5HT2A donde el desorden es agitación o un síntoma de ia misma en un individuo que sufre de demencia. En algunas modalidades la demencia se debe a una enfermedad degenerativa del sistema nervioso. En algunas modalidades la demencia es la enfermedad de Alzheimer, corpúsculos de Lewy, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Huntington. En algunas modalidades la demencia se debe a enfermedades que afectan los vasos sanguíneos. En algunas modalidades la demencia se debe a apoplejía o a demencia por multi-infartos.
Una modalidad de la presente invenció es el uso de un compuesto para la producción de uh medicamento para ser usado en la profilaxis o tratam iento de un desorden intermediado por 5HT2A que comprende adem ás un antagonista del receptor D2 de dopamina donde el desorden está seleccionado del grupo que consiste en un desorden de condu ctismo, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilíes de la Tourette, desorden maníaco, psicosis orgánica o de NOS , desorden psicótico, psicosis , esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica y esquizofrenia de NOS. En algunas modalidades el antagonista del receptor D2 de dopam ina es haloperidol . Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o traíam ienlo de un desorden inlermediado por 5HT2A q ue comprende además un aníagonisía del recepfor D2 de adopamina donde el desorden es auíismo infaníil , corea de Huníingíon , o nauseas y vómitos causados por anticuerpos de quim ioterapia o quim ioterapéutica. En algunas modalidades el antagonisía del recepfor D2 es haloperidol . Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o traíam ienfo o un desorden iníermediado por 5HT2A q ue comprende además un aníagonisía del recepfor D2 de dopam ina donde el desorden es esquizofrenia. En algunas modalidades el anfagonista del receptor D2 de dopamina es haloperidol .
Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o traíamienlo de un desorden inlermediado por 5HT2A donde el desorden es un síníoma negativo o síntomas de esquizofrenia inducidos por la administración de haloperidol. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A donde el haloperidol y el compuesto o composición farmacéutica son administrados en forma de dosificación separada. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A donde el haloperidol y el compuesto o composición farmacéutica son administrados en una forma de dosificación de una sola vez. Un aspecto de la presente invención son compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas para ser usadas en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia. Un aspecto de la presente invención son compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas para ser usados en un método para la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A tal como se describe aquí, en un cuerpo humano o animal mediante terapia. Un aspecto de la presente invención son compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas para ser usados en un método para la profilaxis o tratamiento de un desorden de un sueño tal como se describió aquí, en un cuerpo humano o animal mediante terapia. Un aspecto de la presente invención son compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas para ser usadas en un método para la profilaxis o tratamiento de la agregación de plaquetas en el cuerpo de un ser humano o un animal mediante terapia. Esta solicitud está relacionada con dos Solicitudes de Patentes de E. U.A. Provisionales Serie Nos. 60/489,572 presentada el 22 de Julio del 2003; y 60/503,586 presentada el 16 de Septiembre del 2003, incorporándose ambas aquí como referencia en su totalidad. Estos y otros aspectos de la invención descritos aquí se establecerán en forma más detallada a medida que prosiga la descripción.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS En las siguientes figuras, el tipo de letra en negrilla indica la ubicación de la mutación en el receptor constitutivamente activado no endógeno, con relación al correspondiente receptor endógeno. La Figura 1 muestra una estrucfura generalizada de un recepíor acoplado a la proíeína G con los números asignados a ias hélices de transmembrana, los rizos intracelulares, y los rizos extracelulares.
La Figura 2 muestra esquemáticameníe los esíados activo e inactivo para un receptor típico acoplado a la proteína G, y el en lace del estado activo con la seg unda vía de transducción mensajera. La Figura 3a provee la secuencia de ácido nucleico del receptor 5-HT2A h umano endógeno (SEC. I D. NO: 21 ). La Figura 3b provee la correspondiente secuencia de am ino ácido del receptor 5-HT2A humano endógeno (SEC. I D. NO: 22) . La Figura 4a provee la secuencia de ácido nucleico del receptor 5-HT2C humano endógeno (SEC. I D. NO: 23) . La Figura 4b provee la correspondiente secuencia de amino ácido del receptor 5-HT2c humano endógeno (S EC. I D. O: 24). La Figura 5a provee la secuencia de ácido nucleico de una forma constitutivamente activa del receptor 5-HT2C humano ("AP-1 ADNc"-SEC. I D. NO: 25) . La Figura 5b provee la correspondiente secuencia de am inoácido del AP-1 ADNc ("AP-l"-SEC. I D. NO: 26). La Figura 6a provee la secuencia de ácido nucleico de una forma constitufivamente activa del receptor 5-HT2A humano mediante la cual la porción I C3 y la porción de cola citoplásmica del receptor 5-HT2A endógeno han sido reemplazados con la porción IC3 y la porción de cola citoplásmica del receptor 5-HT2C humano ("AP-3 ADNc"-SEC. I D. NO: 27) . La Figura 6b provee la correspondiente secuencia de aminoácido de AP-3 ADNc ("AP-3" SEC. I D. NO: 28) . La Figura 6c provee una representación esquemática de AP-3, donde la línea de írazos representa la porción obtenida a partir del receptor 5-HT2c humano. La Figura 7a provee la secuencia de ácido nucleico de una forma constitutivamente activa del receptor 5-HT2A humano mediante el cual (1 ) la región comprendida eníre la prolina de TM5 y la prolina de TM6 del receptor 5-HT2A humano endógeno ha sido reemplazada con la correspondiente región del receptor 5-HT2C humano (incluyendo una mutación puntual S310K); y (2) la porción de cola citoplásmica del receptor 5-HT2A endógeno ha sido reemplazada con la porción de cola citoplásmica y el receptor 5-HT c humano endógeno ("AP-4 ADNc" - SEC. I D. N0:29) . La Figura 7b provee la correspondienfe secuencia de amino ácido de AP-4 ADNc ("AP-4" - SEC. I D. O: 30). La Figura 7c provee una represeníación esquemáíica del recepíor 5-HT2A mufado de la Figura 7b donde la línea de írazos represenía la porción obtenida a partir del receptor 5HT2C humano. La Figura 8 es una representación del vector preferido, pCMV, que se usa aquí. La Figura 9 es un diagrama que ilustra (1 ) la unión incrementada (35S)GTP?S a las membranas preparadas a partir de células COS que expresan el receptor 5-HT2c humano endógeno en respuesta a la serotonina, y (2) la inhibición mediante mianserina usando granulos de proximidad de centelleo de aglutinina de germen de írigo. La concentración de (35S)GTP?S se mantuvo constaníe a 0.3 nM, y ía conceníración de GDP se maníuvo a 1 µM. La concentración de la proleína de membrana fue de 12,5 µg. La Figura 10 es un diagrama que muesíra la eslimulación de serotonina de la unión (35S)GTP?S a las membranas que expresan los receptores AP-1 en las células 293T, y la inhibición con 30 µM de mianserina en tiras de centelleo Wallac™. La Figura 1 1 es un diagrama que muestra los efectos de la concentración de proteína en la unión de (35S)GTP?S en membranas preparadas a partir de células 293T transfectadas con los receptores 5-HT2C humanos endógenos y los receptores AP-1 en comparación con células transfectadas con el vector de control (pCMV) solo en ausencia (A) y en presencia (B) de 10 µM serotonina. La concentración radiorotulada de (35S)GTP?S se mantuvo constante a 0, 3 nM, y la concentración GDP se mantuvo constante a 1 µM. El ensayo se llevó a cabo en un formato de 96 receptáculos en tiras de centelleo Wallac™. La Figura 12 provee comparaciones en gráficos de barras de la producción de tris-fosfato de inositol ("I P3") entre el receptor 5HT2A humano endógeno y el AP-2, una forma mutada del receptor. La Figura 13 provee comparaciones en gráficos de barras de la producción de tris-fosfato de inositol ("I P3") entre el receptor de 5HT2A humano endógeno y el AP-4, una forma mutada del receptor. La Figura 14 provee comparaciones de gráficos de barras de la producción de I P3 entre el receptor 5-HT2A humano endógeno y AP-3, una forma mutada del receptor. La Figura 15 provee comparaciones del gráfico de barras de la producción I P3 entre el receptor 5-HT2C humano endógeno y AP-1. Las Figuras 16A, 16B y 16C muestran la reproducción en escala gris de autoradiogramas representativas que demuestran el desplazamiento de 125I-LSD de secciones de cerebro mediante espiperona y un compuesto de derivación precoz identificado por los inventores, al cual se hace referencia aquí como S-1610 y que tienen el nombre siguiente: éster 4-metoxi-fenílico de ácido [3-(4-Bromo-2-melil-2H-pirazo)-3-il)-fenil]-carbámico. La Figura 17 muesíra el esquema de síntesis general para la preparación de los compuestos intermediarios de la presente invención. La figura 17 muestra un método de acoplamiento general entre un ácido pirazol borónico y un triflaío de arilo, y se enliende que pueden usarse méíodos de acoplamiento similares en los cuales el trifallo es un haluro, íal como I , Br o Cl. La Figura 18 mueslra el esquema de síníesis general para la preparación de los compuesíos iníermediarios de la preseníe invención. La Figura 19 muesíra el esquema de síníesis general para la preparación de los compuestos intermediarios útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención. La Figura 20 muestra el esquema de síntesis general para la preparación de los compuestos intermediarios útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención. La Figura 21 muestra el esquema de síntesis general para la preparación de los compuestos de la presente invención. La Figura 21 muesíra un método de acoplamiento general entre una fenilamina, tal como se describió en las figuras previas, y un asocianato o tioisocianato para proporcionar ureas y tioureas respecfivameníe. La Figura 22 muestra el efecto del Compuesto 1 sobre la hipolocomoción en ratas inducida por DOI . La Figura 23 muestra el efecto del Compuesto 26 sobre la hipolocomoción en ratas inducida por DOI. La Figura 24 muestra el diseño experimental de los estudios de ocupancia de 5HT2A en monos. La Figura 25 muestra imágenes de escaneo PET de cerebros de monos a las 8 ó 24 horas después del tratamiento con el Compuesto 1 , en comparación con un escaneo de PET de línea de base (vista transaxial). La Figura 26 muesfra imágenes de escaneo PET de cerebros de monos a las 8 ó 24 horas después del fraíamienfo con el Compuesío 1 en comparación con un escaneo PET de línea de base (vista longitudinal). La Figura 27 muestra datos tabulados para la ocupancia porcentual de los receptores 5HT2A mediante el Compuesto 1 en monos. La Figura 28 muestra el efecto en ratas del Compuesto 1 y del Compuesto 26 sobre el sueño y vigilia, medida por energía delta en comparación con zolpidem. La Figura 29 muestra el esquema de síntesis general para la preparación de los compuestos intermediarios de la presente invención. La figura 29 muestra un método de acoplamiento general entre un ácido pirazol borónico y un triflaío de arilo, y se eníiende que pueden usarse íambién méíodos de acoplamienfos similares conocidos en el arfe, y que puede usarse en lugar del íriflato un haluro tal como I , Br o Cl. La Figura 30 muestra el esquema de síntesis general para la preparación de los compuestos intermediarios de la presente invención. La figura 30 ilusíra la formación de pirazoles a parlir de una variedad de cromen-4-onas susíiíuidas. Asimismo se muestra la alquilación y los ejemplos de "tipo Mitsunobu" para modificar el fenil, y reducciones ilustrativas de nitro a amina. La Figura 31 muestra el esquema de síntesis general para la preparación de los compuestos intermediarios útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención. La figura 31 ilustra la alquilación y los ejemplos de "tipo Mitsunobu" para modificar el fenol. Se entiende que pueden usarse en estas reacciones una variedad de halo-alquilos y alcoholes. Algunos alcoholes representativos son 2-dimetilamino etanol, 3-dimetilamino propanol, y similares. La Figura 32 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de los compuestos intermediarios útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención. La figura 32 ilustra los métodos generales para introducir una variedad de halógenos en los compuestos de la invención. Se entiende que esta reacción de halogenación puede llevarse también a cabo posteriormente en la síntesis, por ejemplo como etapa final. La Figura 33 muestra el esquema de síntesis general para la preparación de los compuestos de la presente invención. La figura 33 muestra un método de acoplamiento general entre una fenil amina, tal como se describió en las figuras previas, y los isocianatos de tioisocianaíos para proporcionar ureas y tioureas respectivameníe. La figura 33 muesíra también el método general para introducir R7 y R8 en los compuestos de la invención. La Figura 34 muestra un esquema de síntesis general alternativo para la preparación de los compuestos de la presenfe invención.
DEFINICIONES La liíerafura cienfífica que ha evolucionado alrededor de los recepfores ha adoptado una variedad de términos para referirse a ligandos que tienen varios efectos sobre los receptores. Por razones de claridad y consistencia, las siguientes definiciones se usarán a través de todo este documento de pateníes. AGONISTAS se refiere a porciones que iníeractúan y activan al receptor tales como el receptor 5-HT2A, y que inician una respuesta fisiológica farmacológica característica de ese receptor. Por ejemplo, cuando las porciones activan la respuesta intracelular al unirse al receptor, o incrementan la unión de GTP a las membranas.
LAS BREVIATURAS DE AMINOÁCIDOS usadas aquí se indican Cuadro 1: El término ANTAGON ISTAS se refiere a porciones que se unen competitivamente al receptor en el mismo sitio que los agonista (por ejemplo el ligando endógeno) pero que no activan la respuesta intracelular iniciada por la forma activa del receptor, y por lo tanto pueden inhibir las respuestas intracelulares de los agon ista o agonista parciales. Los antagon istas no dismi nuyen la respuesta intracelular básica en ausencia de un agonista o un agonista parcial.
GRUPO, PORCIÓN O RADICAL QUÍMICO: El término "acilo C -6" denota un radical alquiloC1 -6 unido a un carbonilo en el cual la definición de alquilo tiene la misma definición que se ha descrito aquí; algunas ejemplos incluyen pero no están limitados a acetilo, propion ilo, /7-butanoílo, /so-butanoílo, sec-bufano ílo , f-butanoílo (es decir pivaloílo) , pentanoílo y sim ilares. El término "aciloxi d-6" denota un radical acilo unido a un átomo de oxígeno donde el acilo tiene la misma definición que se ha descrito aquí; algunos ejemplos incluyen pero no están limitados a acetiloxi , propioni loxi , bulanoiloxi, /so-buíanoiloxi , sec-butanoiloxi, t-butanoiloxi y similares. El término "alquenilo C2-6n denota un radical que contiene 2 a 6 carbonos donde por lo menos un doble enlace de carbono-carbono está presente, y algunas modalidades son de 2 a 4 carbonos, algunas modalidades son de 2 a 3 carbonos, y algunas modalidades tienen 2 carbonos. Tanto los isómeros £ como Z están abarcados por el término "alquenilo". Además, el término "alquenilo" incluye di y tri-alquenilos. Por consiguienfe, si está presente más de un doble enlace, entonces los enlaces pueden ser todos £ o Z o una mezcla de £ o Z. Los ejemplos de un alquenilo incluyen vinilo, alilo, 2-buíenilo, 3-bulenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexanilo, 2,4-hexadienilo y similares. El término "alcoxi C1 -6" tal como se usa aquí denota un radical alquilo tal como se define aquí unido directameníe a un áíomo de oxígeno. Enfre los ejemplos se incluyen mefoxi, eíoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, f-bufoxi, so-bufoxi, sec-butoxi y similares. El término "alquilo C-?_8" denota un radical de carbono de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 8 carbonos, algunas modalidades son de 1 a 6 carbonos, algunas modalidades son de 1 a 4 carbonos, algunas modalidades son de 1 a 3 carbonos, y algunas modalidades son de 1 o 2 carbonos. Ejemplos de un alquilo incluyen, pero no están limitados a metilo, etil, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, sec-butilo, /so-butilo, í-butilo, penlilo, /so-penlilo, f-peníilo, neo-penfilo, 1 -meíilbulilo [es decir -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-meíilbuíilo [es decir -CH2CH(CH3)CH2CH3], n-hexilo y similares. El término "alquilcarboxamida C1 -6" o "alquilcarboxamida d-6" denota un grupo alquilo C -6 simple unido al nitrógeno de un grupo amida donde el alquilo tiene la misma definición que se da aquí. El alquilcarboxamida C1 -6 puede estar representado por las siguientes fórmulas: C Eníre los ejemplos se incluyen, pero no están limitados a N-melilcarboxamida, ?/-etilcarboxamida, ?/-n-propilcarboxamida, N- iso-propilcarboxamida, ?/-n-butilcarboxamida, ?/-sec-butilcarboxamida, N-/"ss-buiilcarboxamida, ?/-í-butilcarboxamida y similares. El término "alquileno C?-3" se refiere al grupo de carbono de cadena recta divalente C1 -3. En algunas modalidades alquileno .3 se refiere a, por ejemplo -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, y similares. En algunas modalidades, alquileno C?-3 se refiere a -CH-, - CHCH2-, -CHCH2CH2-, y similares donde esíos ejemplos se refieren en general a la variable o al elemenío de reivindicación "Q". El término "alquilimino C1 -6" denota un radical alquilo C1 -6 unido directameníe al carbono del grupo -C(=NH)- donde la definición de alquilo íiene la misma definición descrifa aquí; algunos ejemplos incluyen pero no eslán limitados a 1 -imino-eíilo [es decir, -C( = NH)CH3], 1 -imino-propilo [es decir, -C( = NH)CH2CH3], 1 -imino-2-metil-propilo [es decir, -C( = NH)CH(CH3)2], y similares. El término "alquilsulfinilo C?.6" denota un radical alquilo d-6 unido al radical sulfoxido de la fórmula: -S(O)- donde el radical alquilo tiene la misma definición que se refiere aquí. Entre los ejemplos se incluyen, pero no están limitados a metiisulfinilo, eíilsulfinilo, n-propilsulfínilo, i'so-propilsulfinilo, n-bufilsulfinilo, sec-buíilsulfinilo, /so-bufilsulfinilo, f-butilsulfinilo, y similares. El término "alquilsulfonamida C1 -6" se refiere a los grupos donde alquilo d-6 tiene la misma definición que se describe aquí. El término "alquilsulfonilo C1 -6" denota un radical alquilo C1 -6 unido a un radical sulfona de la fórmula: -S(O)2- donde el radical alquilo tiene la misma definición que se describe aquí. Entre los ejemplos se incluyen, pero no están limitados a metiisulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, /so-propilsulfonilo, n-buíilsulfonilo, sec-buíilsulfonilo, /'so-buíilsulfonilo, f-bulilsulfonilo, y similares. El término "alquiltio C1 -6" denota un radical alquilo C -6 unido a un sulfuro de la fórmula: -S- donde el radical alquilo tiene la misma definición que se describe aquí. Entre los ejemplos se incluyen pero no están limitados a metilsulfanilo (es decir CH3S-), etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, /so-propilsulfanilo, n-butilsulfanilo, sec-butilsulfanilo, so-bufilsulfanilo, f-butilsulfanilo, y similares. El término "alquiltiocarboxamida C?-6" denola una tioamida que tiene la siguiente fórmula: donde alquilo C?-4 tiene la misma definición que se describe aquí. El término "alquiltioureilo C1-6" denota el grupo de la fórmula: -NC(S)N- donde uno o ambos nitrógenos están sustituidos con los mismos grupos alquilo d-6 iguales o diferentes y el alquilo tiene la misma definición que se describe aquí. Ejemplos de un alquiltioureilo incluye, pero no están limitados a CH3NHC(S)NH-, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NCH3-, CH3CH2NHC(S)NH-, CH3CH2NHC(S)NCH3-, y similares. El término "alquilureilo C1 -6" denota el grupo de la fórmula: -NC(O)N- en la cual uno o ambos nitrógenos están sustituidos con el mismo grupo alquilo C1 -6 o uno diferente donde alquilo tiene la misma definición que se describe aquí. Ejemplos del alquilureilo incluyen pero no están limitados a CH3NHC(O)NH-, NH2C(O)NCH3-, (CH3)2NC(O)NH-, (CH3)2NC(O)NH-, (CH3)2NC(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3-, y similares. El término "alquinílo C2-e" denota un radical que contiene 2 a 6 carbonos y por lo menos un triple enlace de carbono-carbono, algunas modalidades son de 2 a 4 carbonos, algunas modalidades son de 2 a 3 carbonos y algunas modalidades tienen 2 carbonos. Ejemplos de un alquinilo incluyen, pero no están limitados a etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentonilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo. El término "alquinilo" incluye di- y tri-inas. El término "amino" denota el grupo -NH2. El término "alquilamino C-i denota un radical alquilo unido a un radical amino donde el radical alquilo tiene el mismo significado que se describe aquí. Algunos ejemplos incluyen, pero no están limitados a metilamino, etilamino, n-propilamino, /so-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, /so-butilamino, f-butilamino, y similares. Algunas modalidades son "alquilamino .,2." El término "arilo" denota un radical de anillo aromáíico que contiene 6 a 10 carbonos en el anillo. Enfre los ejemplos se incluye fenilo y nafíilo. El término "arilalquilo" define un alquileno C1-C4, tal como _CH2-, -CH2CH2- y similares, que está además sustituido con un grupo arilo. Ejemplos de un "arilalquilo" incluyen bencilo, fenetileno y similares. El íérmino "arilcarboxamido" denoía un grupo arilo simple unido al nitrógeno de un grupo amida, donde arilo tiene la misma definición qUe se encuentra aquí. El ejemplo es ?/-fenilcarboxamida. El término "arilureilo" denota el grupo -NC(O)N- en el cual uno de los nitrógenos está sustiíuido con un arilo. El íérmino "bencilo" denoía el grupo -CH2C6H5. El término "carbo-alcoxi C?_6" se refiere a un éster de alquilo C?-6 de un ácido carboxílico, donde el grupo alquilo es tal como se define aquí. Entre los ejemplos se incluyen, pero no están limitados a carbometoxi, carboefoxi, carbopropoxi, carboisopropoxi, carbobutoxi, carbo-sec-butoxi, carbo-/'so-butoxi, carbo-r-bufoxi, carbo-n-penloxi, carbo-/so-peníoxi, carbo-r-penfox¡, carbo-neo-pentoxi, carbo-n-hexiloxi, y similares. El término "carboxamida" se refiere al grupo -CONH2. El término "carboxi" o "carboxilo" denota el grupo -CO2H; también se refiere a un grupo de ácido carboxílico. El término "ciano" denota el grupo -CN . El término "cicloalquenilo C _7" denota un radical de anillo no aromático que coníiene 4 a 7 carbonos en el anillo y por lo menos un doble enlace; algunas modalidades coníienen 4 a 6 carbonos; algunas modalidades 4 a 5 carbonos; algunas modalidades conlienen 4 carbonos. Los ejemplos incluyen ciclobuíenilo, ciclopeníenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, y similares. El término "cicloalquilo C3.7" denota un radical de anillo saturado que contiene 3 a 7 carbonos; algunas modalidades contienen 3 a 6 carbonos; algunas modalidades contienen 3 a 5 carbonos; algunas modalidades contienen 5 a 7 carbonos; algunas modalidades contienen 3 a 4 carbonos. Eníre los ejemplos se incluye ciclopropilo, ciclobuíílo, ciclopeníilo, ciclopenilo, ciciohexilo, ciclohepíilo y similares. El íérmino "dialquilamino C2-8" denola un amino susfiíuido con dos de los mismos radicales alquilo C - o diferentes donde el radical alquilo tiene la misma definición que se describe aquí. Algunos ejemplos incluyen pero no están limitados a dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, melilisopropilamino, efilpropilamino, etilisopropilamino, dipropilamino, propilisopropilamino y similares. Algunas modalidades son "dialquilamino C2-4." El término "dialquilcarboxamido C2-8" o "dialquilcarboxamida C2-8" denota dos radicales alquilos que son iguales o diferentes, unidos a un grupo amida, donde el alquilo tiene la misma definición que se describe aquí. Un dialquilcarboxamido C2-8 puede estar representado por los siguientes grupos: donde C1 -4 tiene la misma definición que se describe aquí. Ejemplos de una dialquilcarboxamida incluyen pero no están limitadas a N, N-dimefilcarboxamida, ?/-mefil-N-efhilcarboxamida, N,N-diefilcarboxamida, ?/-melil-?/-isopropilcarboxamida, y similares. El término "dialquilsulfonamida C2-8" se refiere a uno de los siguientes grupos que se muestran a continuación: donde C - tiene la misma definición descrita aquí, como por ejemplo pero no limitada a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, y similares.
El término "dialquiltiocarboxamido C2.8" o "dialquilíiocarboxamida C2-8" denola dos radicales alquilo, que son iguales o diferentes, unidos a un grupo tioamida, donde el alquilo íiene la misma definición que se describe aquí. Un díalquiltiocarboxamido C2-8 o una dialquiltiocarboxamida C -8 pueden estar representados por los grupos siguientes: Ejemplos de una dialquiltiocarboxamida incluyen pero no están limitadas a ?/,?/-dimetiltiocarboxamida, ?/-meli!-?/-etiltiocarboxamida y similares. El íérmino "eíinileno" se refiere al grupo de íriple enlace de carbono-carbono represenfado a continuación: El término "formilo" se refiere al grupo -CHO. El término "haloalcoxi denota un haloalquilo, tal como el que se define aqu í, y está directameníe unido a un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos se incluyen pero no están limitados a difluormetoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, pentafluoretoxi y similares. El término "haloalquilo C1 -6" denota un grupo alquilo C1 -6, definido aquí , donde el alquilo está sustituido con un halógeno hasta estar totalmente sustituido, y un haloalquilo -6 totalmente sustituido puede estar representado por la fórmula CnL2n+ 1 en la cual L es un halógeno y "n" es 1 , 2, 3 o 4; cuando está presente más de un halógeno entonces pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br y I, preferiblemente F. Ejemplos de grupos haloalquilo C1 - incluyen, pero no están limitados a fluormetilo, difluornpetilo, írifluormetilo, clorodifluormetilo, 2,2,2-trifluorefilo, pentafluorelilo y similares. El íérmino "haloalquilcarboxamida C1 -6" denota un grupo alquilcarboxamida, definido aquí, donde el alquilo está sustituido con un halógeno hasta sustitución toíal, representado por la fórmula CnL2n+ 1 en la cual L es un halógeno y "n" es 1 , 2, 3 o 4. Cuando está presente más de un halógeno pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br y I , preferiblemente F. El término "haloalquilsulfinilo d.ß" denota un radical haloalquilo unido a un grupo sulfóxido de fórmula: -S(O)- donde el radical haloalquilo íiene la misma definición que se describe aquí. Eníre los ejemplos se incluyes pero no esíán limifados a trifluormetilsulfinilo, 2,2,2-trifluoretilsulfinilo, 2,2-difluoretilsulfinilo y similares. El férmíno "haloalquilsulfonilo C1 -6" denota un radical haloalquilo unido a un grupo sulfono de la fórmula: -S(O)2- en la cual haloalquilo tiene la misma definición descrita aquí. Entre los ejemplos se incluyen pero no están limitados a trifluormefilsulfonilo, 2,2,2-frifluorefilsulfonilo, 2,2-difluoretilsulfonilo y similares.
El íérmino "haloalquilíio C1-6" denota un radical haloalquilo unido directamente a un azufre donde el haloalquilo tiene el mismo significado que se describe aquí. Entre los ejemplos se incluyen pero están limitado a trifluormeíilfio (es decir CF3S-, definido también como trifluormetilsulfanilo), 1 , 1 -difluoretilíio, 2,2,2-trifluoreíiltio y similares. El término "halógeno" o "halo" denofa un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo. El lérmino "heteroarilo" denota un sistema de anillo aromático que puede ser un anillo siempre, dos anillos fusionados o tres anillos fusionados, donde por lo menos un carbono del anillo es reemplazado con un heteroáíomo seleccionado de, pero no limitado al grupo que consiste en O, S y N donde el N puede opcionalmente sustituido con H, acilo C1.4 o alquilo C1 -4. Ejemplos de grupos heteroarilos incluyen, pero o están limitados a piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinil, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1 H-benzimidazol, isoquinolina, quinazolína, quinoxalina y similares. En algunas modalidades el áíomo heferoarilo es O, S, NH, y entre los ejemplos incluyen pero no están limitados a pirrol, indol y similares. Otros ejemplos incluyen pero no están limitados a los del Cuadro 2, Cuadro 3, y similares. El término "heterocíclico" denota un anillo de carbono no aromático (es decir cicloalquilo C3.7 o cicloalquenilo C4-7 tal como se definen aquí) donde uno, dos o tres carbonos del anillo son reemplazados con un heteroátomo seleccionado de pero no limitado al grupo que consiste en O, S, N, donde el N puede estar opcionalmente sustituido con H, acilo C-?.4 o alquilo C1 -4, y los áíomos de carbono del anillo pueden esíar opcionalmeníe susfiíuido con oxo o con un íiooxo formando de esíe modo un grupo carbonilo o íiocarbonilo. El grupo heíerociclo es un anillo que contiene 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros Ejemplos de un heterocíclico incluyen pero no están limitados a aziridin-1 -ilo, aziridin-2-ilo, azetidin-1 -ilo, azelidin-2-ilo, azeíidin-3-ilo, piperidin-1 -ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1 -ílo, piperazin-4-ilo, pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-3-ilo, [1 ,3]-dioxolan-2-ilo y similares. El término "carboxamido heterocíclico" denota un grupo hetericíclico, fai como el que se define aquí, con un nifrógeno del anillo donde el niírógeno del anillo está unido directameníe al carbonilo que forma una amida. Enfre los ejemplos se incluyen pero no esíán limitados a y similares. El término "sulfonilo heterocíclico" denota un grupo heterocíclico tal como el que se define aquí, con un nitrógeno del anillo donde el nitrógeno del anillo esíá unido directamenfe a un grupo -SO2- que forma una sulfonamida. Entre los ejemplos incluyen pero no están limitados a, y similares. El lérmino "hidroxilo" se refiere al grupo -OH. El término "hidroxilamino" se refiere al grupo -NHOH. El término "nitro" se refiere al grupo -NO2. El término "oxo-cicloalquilo C4.7" se refiere a un cicloalquilo C4. 7 tal como se define aquí donde uno de los carbonos del anillo es reemplazado con un carbonilo. Ejemplos de oxo-cicloalquilo C4-7 incluyen pero no están limitados a 2-oxo-ciclobutilo, 3-oxo-ciclobutilo, 3-oxo-ciclopentilo, 4-oxo-ciclohexilo, y similares y están representadas por las siguientes estructuras, respectivamente: El término "perfluoralquilo" denota el grupo de la formula -Cr,F2n+ , dicho en otras palabras, un perfluoralquilo es un alquilo tal como el que se define aquí en el cual el alquilo está totalmente sustituido con átomos de flúor y por lo tanío se considera un subgrupo del haloalquilo. Ejemplos de perfluoralquilos incluyen CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3 y similares.
El férmino "fenoxi" se refiere al grupo C6H5O-. El término "fenilo" se refiere al grupo C6H5-. El término "ácido sulfónico" se refiere al grupo -SO3H. El término "tiol" denota el grupo -SH. CODON significa una agrupación de tres nucleótidos (equivalentes de núcleótidos) que generalmente comprenden un nucleósido [adenosina (A), guanosina (G), citidina (C), uridina (U) y timidina (T)] acoplado a un grupo fosfato y que, cuando se traduce codifica un aminoácido. COMPOSICIÓN significa un material que comprende por lo menos dos compuestos o dos componentes; por ejemplo, y sin limitación, una Composición Farmacéutica es una Composición que comprende un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticameníe aceptable. EFICACIA DEL COMPUESTO significa una medición de la capacidad de un compuesto para inhibir o estimular la funcionalidad del receptor, en oposición a la afinidad de unión al receptor. RECEPTOR ACTIVADO CONSTITUTIVAMENTE significa un receptor sujeto a activación constitutiva del receptor. ACTIVACIÓN CONSTITUTIVA DEL RECEPTOR significa la estabilización de un receptor en estado activo por medios distiníos de la unión del receptor con su ligando endógeno o un equivalente químico del mismo. CONTACTO o CONTACTANDO significa reunir las porciones indicadas entre sí, ya sea en un sistema in vitro o bien en un sistema in vivo. Por lo tanío, "coníacíando" un recepfor 5-HT2A con un compueslo de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo, preferiblemente a un ser humano, que tiene un receptor 5-HT2A, así como también por ejemplo introducir un compuesto de la invención dentro de una muestra que contiene una preparación celular o más purificada que contiene el receptor 5-HT2A. ENDÓGENO significa un material que produce un mamífero en forma natural ENDÓGENO, con referencia, por ejemplo y sin limitaciones, al término "receptor" significará aquello que es naturalmente producido por un mamífero (por ejemplo y sin limitaciones, un ser humano) o un virus. En contraste, el término NO-ENDÓGENO en este contexto significa que no es producido en forma natural por un mamífero (por ejemplo y sin limitaciones, un ser humano) o un virus. Por ejemplo, y sin limitaciones, un receptor que no es constiíuíivamenfe acíivo en su forma endógena, pero que cuando es manipulado se convieríe en constitutivamenle activo, se citará aquí preferiblemente como un "receptor constitutivamente activado, no endógeno". Ambos términos pueden utilizarse para describir tanto al sistema "in vivo" como al sistema "in vitro". Por ejemplo, y sin limitaciones, en una modalidad de rastreo, el receptor endógeno o no endógeno puede citarse como un sistema de rastreo in vitro. Como ejemplo adicional y no como limitación, cuando el genoma de un mamífero ha sido manipulado para incluir un receptor constituvamente activado no endógeno, el rastreo de un compuesto candidato mediante un sistema in vivo es viable. QUE NECESITA PROFILAXIS O TRATAMIENTO tal como se usa aquí se refiere a una opinión emitida por un profesional sanitario (por ejemplo un médico, una enfermera, un practicante de enfermería, etc, en el caso de seres humanos; un veterinario en el caso de animales; incluyendo mamíferos no humanos) , en el sentido de que un individuo o animal requiere o se beneficiará de una profilaxis o tratamiento. Esta opinión se emite en base a una variedad de factores que estaba en el realmo de la experiencia de un profesional sanitario, pero que incluye el conocimiento de que el individuo o animal está enfermo, o que se enfermará, como resultado de una enfermedad, trastorno o desorden que puede tratarse con los compuestos de la invención. En general, "que necesita profilaxis" se refiere a la opinión de profesional sanitario en el sentido de que el individuo se enfermará. En este contexto, los compuestos de la invención se usan de manera protectora o preventiva. Sin embargo, "que necesita tratamiento" se refiere a la opinión del profesional sanitario en el sentido de que el individuo ya está enfermo, y por lo tanfo, los compueslos de la presente invención se usan para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad, trastorno o desorden. INDIVIDUO tal como se usa aquí se refiere a cualquier animal incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos o primates y más preferiblemente seres humanos.
INHI BIR o INHIBICIÓN , en relación al término - respuesta" se refiere a q ue una respuesta dism in uye o se evita en presencia de un compuesto en oposición a la ausencia del compuesto AGONISTAS INVERSOS se refiere a porciones que se unen a la forma endógena del receptor o en la forma constitutivamente activa del receptor, y que inhiben ia respuesta intracelular basal iniciada por la forma acliva del receptor por debajo del nivel de actividad inicial normal que se observa en ausencia de agonistas o agonistas parciales, o disminuye la unión de GTP a las mem branas. Preferiblemente, la respuesta intracelular basal se in hibe en presencia del agonista inverso en por lo menos un 30%, más preferiblemente en por lo menos un 50%, y aún más preferiblemente en por lo menos un 75%, en comparación con la respuesta basal en ausencia del agonista inverso. LIGANDO significa una molécula endógena, natural específica para un receptor endógeno natural . Tal como se usa aquí, los términos MODULAR o MODULACIÓN se refiere a un aumento o dism inución de la cantidad , calidad respuesta o efecto de una actividad, función o molécula particular. COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA se refiere a una composición que comprende por lo menos un ingrediente activo; incluyendo pero sin limitarlo a, sales, solvatos, e hidratos de los compuestos de la Fórmu la (I) ; mediante lo cual la com posición es susceptible de investigación para obtener un resultado específico, eficaz en un mamífero (por ejemplo sin limitación, a un ser humano) . Los expertos en la maíeria comprenderán y apreciarán las íécnícas apropiadas para deíerminar si un i ngredieníe acíivo tiene el resultado de eficacia deseado en base a las necesidades del profesional. CANTI DAD TERAPÉUTICAM ENTE E FICAZ tal como se usa aq u í se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta medicinal o biológica en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano q ue está siendo cuidado por un investigador, un veterinario, un doctor en medicina u otro médico clínico que incluye uno o más de lo siguiente: ( 1 ) Prevenir la enfermedad; por ejemplo prevenir una enfermedad, trasíorno o desorden en un individuo que puede eslar predispuesto a sufrir la enfermedad , trastorno o desorden pero q ue todavía no experimentó o exhibió la patolog ía o sintomafolog ía de la enfermedad, (2) I nhibir la enfermedad ; por ejem plo, inhibir una enfermedad, írasíorno o desorden en un individuo q ue experimenía o exhibe la patología o sintomafología de la enfermedad, trasforno o desorden (es decir, deíener el desarrollo posterior de la paíolog ía y/o sinlomafolog ía), y (3) Mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad , un írastorno o un desorden en un individuo que experimenta o exhibe la patología o sintomaíología de la enfermedad, trastorno o desorden (es decir, invertir la patolog ía y/o la sintom atolog ía) COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN: Un aspecto de la presente invención abarca ciertos derivados de diaril y arilheteroaril urea que se muestran en la Fórmula (l): o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticameníe aceptables; donde R^ R2, R3, R4, R5, Rea, Rßb, Rec, R7, Re, X, y Q tienen las mismas definiciones que se describen aquí, supra e infra.
Algunas modalidades de la presente invención abarcan ciertos derivados de diaril y arilheteroaril urea que se m uestran en la siguiente Fórmula: en la cual: i) RÍ es arilo o heteroarilo opcionalmente susfituido con R9, R10 , R1 1 , R12, R13, R?4, y R15 seleccionado independientemente del grupo q ue consiste en acilo C1 -6, aciloxiC?-6 > alquenilo C2-6, alcoxi C?_6, alquilo d-6, alquilcarboxamida d.6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida -ß, alquilsulfinilo C?_6, alq uilsulfonilo C1 -6, alqu iltio d-ß, alquilureilo C1 -6, am ino , alquilamino C1 -6, dialquilamino C2-8, carbo-alcoxí C1 -6, carboxamida, carboxi, cíano, cicloalquílo C3-7, dialquilcarboxamida C -8, dialquilsulfonamida C2-8, halógeno, haloalcoxi C1 -6, haloalquilo C?.ß, haloalquilsulfinilo C1 -6, haloalquilsulfonilo C1 -6, haloalquiltio C1 -6, hidroxilo, tiol, nitro, fenoxi y fenílo, o dos R9, R1 0, Rn, R12, R13, R14 y R15 adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C5.7 o un grupo heterocíclico cada uno opcionalmente sustifuido con F, Cl, o Br; y donde cada uno de dichos grupos alquenilo C2-ß, alquilo C-?.6, alquinilo C2-6 y grupos fenilo pueden esfar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustiíuyeníes seleccionados independieníemeníe del grupo que consiste en acilo .e, aciloxi C1 -6, alquenilo C2-6, alcoxi C1 -6, alquilo C1 -6, alquilcarboxamida C1-6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C?-6, alquilsulfinilo C-?_6, alquilsulfonilo C -6l alquiltio C1 -6, alquilureilo C1 -6 l amino, alquilamino C1 -6, dialquilamino C2-8, carbo-alcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-8, halógeno, haloalcoxi C1-6, haloalquílo d-ß, haloalquilsulfinilo .e, haloalquilsulfonilo C?-6, haloalquiltio C -6, hidroxilo, tiol y nitro; ii) R2 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo d_ 6 j alquen ilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-7; iii) R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquenilo C2.6, alquilo C?-6, alquílcarboxamida C?_6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1 -6, carbo-alcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilcarboxamida C2-8, halógeno, heteroarilo y fenilo; y donde cada uno de dichos grupos alquenilo C2- 6, alquilo C?-6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamída C .6, cicloalquilo C3-7, heteroarilo y fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemenfe del grupo que consiste en acilo C1-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-e, alcoxi C1-4, alquilo d_8, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquilureilo C1- , amino, carbo-alcoxi C-,_6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquilcarboxamida C2-e, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquílo C1- , haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4, hidroxilo, nitro y sulfonamida; iv) R4 está seleccionado del grupo que consiste en H, acilo C1-6, aciloxi C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilcarboxamida C1-6, alquinilo C2.6, alquilsulfonamida C1-6, alquilsulfinilo C?-e, alquilsulfonilo C?-6, alquiltio C1-6, alquilureilo C1-6, amino, alquilamino C?-6, dialquilamino C2-s, carbo-alcoxi C?_6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-8, dialquilsulfonamida C2-8, halógeno, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquilsulfinilo C1-6, haloalquilsulfonilo C?_6, haloalquiltio d. 6, hidroxilo, tiol, nitro y sulfonamida; v) R5 está seleccionado del grupo que consiste en acilo C1-6, aciloxi C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilcarboxamida C1-6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-6, alquilsulfinilo C?-6, alquilsulfonilo d-6, alquiltio C?-6, alquilureilo C1-6, amino, alquilamino C?-6, dialquilamino C2-8, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-8, dialquilsulfonamida C2-8, halógeno, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-e, haloalquilsulfinilo C1-6, haloalquilsulfonilo .e, haloalquilíio C-i. 6, hidroxilo, tiol, nitro y sulfonamida donde dicho grupo alcoxi C1.6 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustiíuyenles seleccionados independieníemente del grupo que consiste en acilo -s, aciloxi -5, alquenilo C2-e, alcoxi C1-4, alquilo C?-8, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C?-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4l alquilureilo d_4, amino, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.6, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C-?- , haloalquilsulfinilo C1- , haloalquilsulfonílo C1- , haloalquiltio C1-4l hidroxilo, nitro y fenilo, y donde dicho fenilo está opcionalmente sustiíuido con 1 a 5 áfomos de halógeno; vi) R6 esfá seleccionado del grupo que consiste en H, acilo C1-6, aciloxi C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilcarboxamida d-e, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-6, alquilsulfinilo C?-6, alquilsulfonilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilureilo C1-6, amino, alquilamino C -6, dialquilamino C2-8) carbo-alcoxi C -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-8, dialquilsulfonamida C2-8, halógeno, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquilsulfiriilo C?_6, haloalquilsulfonilo d-e, haloalquiltio d-6, hidroxilo, tiol, nitro y sulfonamida; vii) R7 y R8 son independientemente H o alquilo C1-8; viii) X es O o S; y ix) Q es alquileno .3 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyenfes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1 -3, alcoxi C1 - ) carboxi, ciano, haloalquilo C1-3, halógeno y oxo; o Q es un enlace; o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. Se apreciará que algunas características de la invención que por razones de claridad se describen en el contexío de modalidades separadas, pueden proporcionarse también en combinación en una sola modalidad. A la inversa, varias características de la invención , que por razones de brevedad se han descrito en el contexto de una sola modalidad , pueden proveerse tam bién por separado o en una sub-com binación apropiada. Tal como se usa aq uí "sustiíuido" indica que por lo menos un átomo de hidrógeno del grupo químico es reemplazado con un sustituyenfe o grupo que no es hidrógeno, el sustituyente o grupo que no es hidrógeno puede ser monovalente o divalente. Cuando el sustituyente o grupo es divalente, entonces es necesario tener en cuenta que este grupo está adicionalmente sustifuido con ofro sustituyente o grupo. Cuando un grupo químico está aquí "sustituido" puede tener hasta una valencia de sustitución completa; por ejemplo, un grupo un gru po metilo puede estar sustiíuido con 1 , 2, ó 3 sustituyeníes, un grupo mefileno puede esfar susíiíuido con 1 ó 2 sustituyeníes, un grupo fenilo puede estar sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes, un grupo naftilo puede estar sustituido con 1 , 2, 3 , 4, 5, 6, ó 7 susíiíuyentes y similares. Asimismo, "sustiíuido con uno o más sustiluyentes" se refiere a la susíiíución de un grupo con un sustituyente hasta la cantidad total de sustifuyeníes físicamenle permitidos para el grupo. Además, cuando un grupo está sustiíuido con más de un grupo, estos pueden ser idénticos o pueden ser diferentes. Los compuestos de la invención pueden incluir también formas tautoméricas, tales como, tautómeros de ceto-enol y similares. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o pueden estar estéricamente impedidas en una forma mediante una sustitución apropiada. Se comprenderá que varias formas tauíoméricas están dentro del alcance de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la invención pueden incluir también todos los isótopos de átomos que ocurren en los intermediarios y/o compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y triíio. Se comprenderá y apreciará que los compueslos de. la presente invención pueden tener uno o más centros quirales, y que por lo tanlo pueden existir como enantiómeros y/o diastereómeros. Se entiende que la invención se extiende y abarca todos dichos enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, incluyendo pero sin limitarlo a los racematos. Por consiguiente, algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la presente invención que son enantiómeos R. Además, algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la presente invención que son enantiómeros S. En los ejemplos en los cuales está presente más de un centro quiral, algunas modalidades de la presente invención incluyen compuestos que son enantiómeros RS o SR. En otras modalidades, los compuestos de la presente invención son enantiómeros RR o SS. Se comprenderá que los compuestos de la presente invención se dan para representar todos los enantiómeros individuales y las mezclas de los mismos al menos que se indique o muestre lo contrario. En algunas modalidades, Rn es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con R9, Rí o, Rn , R-?2 > R?3, Rn4, y R-ts cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en acilo C,.6, aciloxi C?-6, alquenilo C2-6, alcoxi C?_6, alquilo d.6, alquilcarboxamida C1 -6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-6, alquilsulfinilo C?-6, alquilsulfonilo C?-6, alquiltio C1 -6, alquilureilo d.6, amino, alquilamino C?_6, dialquilamino C2-8, alquilimino .s, carbo-alcoxi C?-6, carboxamida, carboxi, cíano, cicloalquilo C3-7, dialquilarboxamida C2-8, dialquilsulfonamida C2-8, halógeno, haloalcoxi -ß, haloalquilo C?_6, haloalquilsulfinilo C1-6 > haloalquilsulfonilo -e, haloalquiltio d.6 l heterocíclico, hidroxilo, tiol, nitro, fenoxi y fenilo, donde dicho alquenilo C2-6, alquilo .s, alquinilo C2.6, alquilamino C1 -6, alquilimino C1 -6, dialquilamino C2-8, heterocíclico, y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C?_6, aciloxi C1 -6, alquenilo C2-6, alcoxi d-e, alquilo C1 -6, alquilcarboxamida C?-6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida d-6, alquilsulfinilo C1 -6, alquilsulfonilo d.6, alquiltio C1 -6, alquilureilo C-?.6, •amino, alquilamino C?-6, dialquilamino C2-8, carbo-alcoxi C?-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-8, halógeno, haloalcoxi C-,.6, haloalquilo C?-6, haloalquilsulfinilo Cn-e, haloalquilsulfonilo .e, haloalquiltio C1 -6, hidroxilo, tiol y nitro; Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R^ es fenilo o naftilo cada uno opcionalmente sustituido con R9, Río, Rn , R12, R13, R14, y R15 cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en acilo -ß, alcoxi C1 -6, alquilo d.s, alquilsulfonilo C?-6, amino, alquilamino .s, dialquilamino C2.8, alquilimino C?-6, carbo-alcoxi d_ 6, carboxamída, carboxí, ciano, cícloalquilo C3.7, halógeno, haloalcoxi .e, haloalquilo C?-6, heterocíclico, hidroxilo, nitro, y fenilo, o dos R9, R10, R11 , R12, Ris, R? ) y R15 adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C5-7 o un grupo heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con F; y donde dicho alquilo -ß, alquilimino C?.6, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C?.6, alcoxi C?.6l alquilo C?-6, alquílsulfonilo C1 -6, amino, alquilamino d_6, dialquilamino C2-8, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3.7, halógeno, haloalcoxi C1 -6, haloalquilo _6, e hidroxilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R-i es fenilo opcionalmente sustituido con R9, R 0, Rn, R 2, y R13 cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en acilo C1 -6, alcoxi d.6, alquilo C-?.ß, alquilsulfonilo C-t.6, amino, alquilamino C?.6 l dialquilamino C2-8, alquilimino C1 -6, carbo-alcoxi C?-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3- , halógeno, haloalcoxi C1 -6, haloalquilo C1 -6, heterocíclico, hidroxilo, nitro, y fenilo R9, R1 0, R-p , R12, y R13 adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C5-7 o un grupo heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con F; y donde dicho alquilo C1 -6, alquilimino .s, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C1-6, alcoxi C1 -6, alquilo C1-6, alquilsulfonílo .6, amino, alquílamino C1 -6, dialquilamino C2-8, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3-7, halógeno, haloalcoxi d-6, haloalquilo -e, e hidroxilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales Ri es fenilo o naftílo cada uno opcionalmente sustituido con R9, R1 0, Rn , R12, R13, R14, y R15 cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en acilo C1 -6, alcoxi d-6, alquilo C1 -6, amino, alquilamino C1 -6, dialquilamino C2-8, alquíiimíno d-e, ciano, halógeno, haloalcoxi C1 -6, haloalquilo d.e, heterocíclico, hidroxilo, nitro, y fenilo, o dos R9, R10, R11, R?2, R13, R? , y 15 adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C5.7 o un grupo heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con F; y donde dicho alquilo -e, alquilimino -ß, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C?.6 > amino, alquilamino d-e, dialquilamino C2.8, e hidroxilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos en los cuales R-¡ es fenilo opcionalmente sustituido con Rst, Río, R? ? , R12, y R13 cada uno independientemeníe seleccionado del grupo que consisle en acilo d-6 > alcoxi C -6, alquilo C1 -6, amino, alquilamino C?.6, dialquilamino C2-8, alquilimino C?-6, ciano, halógeno, haloalcoxi .s, haloalquilo .s, heterocíclico, hidroxilo, nitro, y fenilo, o dos R9, R-?0, R-n , R12, y R13 adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C5.7 o un grupo heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con F; y donde dicho alquilo C?-6, alquilimino .s, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustiluyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1 -6, amino, alquilamino C?.6, dialquilamino C2-8, e hidroxilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R1 es fenilo p naftilo opcionalmente sustituido con R9, R10, Rn , R12, R13, R?4, y R15 cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH3l -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimefilamino-elil)-melil-am¡no [es decir, -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2], (3-dimefilam¡no-propil)-meíil-amino [es decir. , -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2], -C(=NOH)CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metil-piperazin- 1 -ilo, morfolin-4-ilo, 4-melil-piperidin-1 -ilo hidroxilo, nitro, y fenilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R1 es fenilo opcionalmente sustituido con R9, R10, R11 , R12, y R13, R- cada uno seleccionado independientemenle del grupo que consiste en -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-elil)-meíil-amino [es decir. , -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2], (3-dimetilamino-propil)-metil-amino [es decir. , -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2], -C(=NOH)CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metil-piperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperidin-1 -ilo, hidroxilo, nitro, y fenilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R1 es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con R9, R10, R-M , R12, R13, R14, y R-15 cada uno seleccionado independientemeníe del grupo que consiste en -OCH3, -CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, y -CF3. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales Ri es fenilo opcionalmente sustiíuido con R9, R10, R111 R12, y R13 cada uno seleccionado independieníemeníe del grupo que consiste en -OCH3, -CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, y -CF3. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales Ri es fenilo y pueden estar representados por la Fórmula que se muestra a continuación: donde cada variable en la fórmula anterior tiene el mismo significado que se describe aqu í supra infra. En alg unas modalidades, R7 y R8 son ambas -H, Q es un enlace, y X es O. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R es fenilo y pueden estar representadas por la Fórm ula (la) q ue se muestra a continuación : en la cual: los sustiíuyentes R9 a R13 están cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, acilo C1 -6, aciloxi .s, alcoxi -6, alquilo C?-6, alquilcarboxam ida .e, alquilsulfonamida C1 -6, alquilsulfinilo C-?_6, alquilsulfonilo C1 -6, alquiltio .s, amino, alquilamino C1 -6, dialquilamino C2.8, carbo-alcoxi C-,.6, carboxamida, carboxi, ciano, halógeno, haloalcoxi -ß, haloalquilo C?-6, hidroxilo, n itro y fenilo, o dos sustituyeníes adyacentes conjuntamente con el fenilo forman un cicloalquilo C5-7 que comprende opcionalmente 1 a 2 átomos de oxígeno; y donde cada uno de dichos grupos alquilo d_e y fenilo puede estar opcionalmente sustiíuido con 1 a 5 susíituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi .e, alquilo d-s, amino, ciano, halógeno, haloalcoxi d.6l haloalquilo _6, hidroxilo y nitro. En algunas modalidades Rn es fenilo opcionalmente sustituido con los sustituyenfes R9 a R?3 seleccionados independientemeníe del grupo que consisle en acilo d.6) alcoxi C?-6, alquilo .6, ciano, halógeno, haloalcoxi C1 -6, haloalquilo d-6, nitro y fenilo; y donde dicho fenilo puede estar opcionalmente sustiluido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C?.6, alquilo .e, ciano, halógeno, haloalcoxi C?-6, haloalquilo d-6 y nitro. En algunas modalidades, R} es fenilo opcionalmente sustituido con los sustituyentes R9 a R13 seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C1 -6, alcoxi C?_6, alquilo d-6, ciano, halógeno, haloalcoxi -e, haloalquilo .6, nitro and fenilo. En algunas modalidades, R, es fenilo opcionaimente sustituido con los sustituyentes R9 a R13 seleccionados independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH2CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, ciano, F, Cl, Br, I, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -OCF2CF3, -OCH2CF3, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CF2CF3, -CH2CF3, nitro y fenilo. En algunas modalidades, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con R9 a R 3 que están cada uno seleccionados independientemenle del grupo que consiste en -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH3, ciano, ~F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metil-piperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperidin-1 -ilo , hidroxilo, nitro, y fenilo. En algunas modalidades, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con los sustituyentes R9, R 0, R11 , R?2 y R?3 seleccionados independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, nitro y fenilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R1 es naftilo, opcionalmente sustituido con los sustituyentes R9 R10 Rn R12 R13 R?4 y R15 seleccionados independientemente del grupo que cosniste en acilo d.6, aciloxi C?.6, alcoxi .e, alquilo C1 -6, alquilcarboxamida C1 -6, alquilsulfonamida C1. e, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C?.6, alquiltio C1 -6l amino, alquilamino C?-6, díalquilamino C2.8, carbo-alcoxi -e, carboxamida, carboxi, ciano, halógeno, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?.6, hidroxilo y nitro; y donde dicho alquilo -ß puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi -ß, alquilo .6, amino, ciano, halógeno, haloalcoxi .e, d_6 haloalquilo, hidroxilo y nitro.
En algunas modalidades, Ri es naftilo opcionalmente sustituido con los sustituyentes R9, R10, Rn , R?2, R13, R?4 y R15 seleccionados independientemenle del grupo que consiste en acilo -ß, alcoxi _6, alquilo .e, ciano, halógeno, haloalcoxi d-6, haloalquilo C1 -6 y nitro. En algunas modalidades, R1 es naftilo opcionalmente sustituido con los sustituyentes R9, R1 0, Rn , R?2, R13, R? y R15 seleccionados independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH (CH3)2, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH2CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, — OCH2CH(CH3)2, — CH3, — CH2CH3, — CH(CH3)2, — CH2CH2CH3, -CH2CH (CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -I , -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -OCF2CF3, -OCH2CF3, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CF2CF3, -CH2CF3 y nitro. En algunas modalidades, R1 es naftilo opcionalmente sustituido con los sustituyentes R9, R10, Rn , R12, R?3, R? y R15 seleccionados independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH3, ~C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH2CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, — OCH2CH(CH3)2, — CH3, — CH2CH3, — CH (CHs)2, — CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -I , -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -OCF2CF3, -OCH2CF3, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CF2CF3, -CH2CF3 y nitro. En algunas modalidades, Ri es naftilo opcionalmente sustituido con los sustituyentes R9, R10, R-n , R?2, R13, R? y R15 seleccionados independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3 y nitro. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales Ri es heteroarilo opcionalmente sustituido con R9 l R?Q, Ri i , R12, y R13 cada uno seleccionado independientemenle del grupo que consiste en acilo C?_6 , alcoxi C1 -6, alquilo C1 -6, amino, alquilamino C?.6, dialquilamino C2.8, alquilimino Ci.6, ciano, halógeno, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?.6, heterocíclico, hidroxilo, nitro, y fenilo, o dos R9, Río, Rn, ?2, R13, R? , y R?5 adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C5.7 o un grupo heterocíclíco cada uno opcionalmente sustituido con F; y donde dicho alquilo C?.6, alquilimino d.e, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustiluidos con 1 a 5 sustituyenles seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C?-6, amino, alquilamino .e, dialquilamino C2.8, e hidroxilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales Ri es heteroarilo opcionalmente sustiluido con R9, R10, R11 , R12, y R13 cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-elil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metil-piperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, 4-meíil-piperidin-1 -iIo, hidroxilo, nitro, y fenilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales Ri es heteroarilo opcionalmente sustituido con R9, R10, Rn , RI 2, y R13 cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OCH3, -CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, y -CF3. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales Ri es heteroarilo opcionalmente sustiiuido con R9, Río, Rn , R?2, y R?3 cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en acilo C?.6, aciloxi d-6, alcoxi C?-6, alquilo d-6 ) alquilcarboxamida C?-6, alquilsulfonamida C . s, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C?.6 l alquiltio C?-6, amino, alquilamino C?-6, dialquilamino C2.8, carbo-alcoxi C?.6, carboxamida, carboxi, ciano, halógeno, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?.6, hidroxilo, nitro y fenilo, o dos adyacentes de R9, R?0, R1 t , R?2, R?3, R?4, y R15 conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C5-7 o un grupo heterocíclico; y donde cada uno de dichos grupos alquilo C?.6 y fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustifuyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C?_6, alquilo d. 6, amino, cíano, halógeno, haloalcoxi d-ß, haloalquilo .e, hidroxilo y nitro. En algunas modalidades, Rn es heteroarilo opcionalmente sustituido con R9, Río, Rn , ?2 y R1 3 cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en acilo C?.6, alcoxi C?_6, alquilo C1 -6, ciano, halógeno, haloalcoxi .s, haloalquilo d-ß, nitro y fenilo; y donde dicho fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C?-6, alquilo C?_6, ciano, halógeno, haloalcoxi .6, haloalquílo C1 -6 y nitro. En algunas modalidades, Ri es heteroarilo opcionalmente 5 sustíluído con Rg, R?0, Rn, R?2 y R?3 y cada uno está seleccionado independientemente del grupo que consiste en acilo C?.6, alcoxi C1 -6, alquilo .e, ciano, halógeno, haloalcoxi C?-6, haloalquilo .e, nitro y fenilo. En algunas modalidades, Ri es heteroarilo opcionalmente 10 sustituido con RT, Rí o, Rn, R?2, y R13 cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH2CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, ~OCH2CH(CH3)2, — CH3, — CH2CH3, — CH(CH3)2, — CH2CH2CH3, 15 -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -I , -OCF3, -OCHF2 ) -OCFH2, -OCF2CF3, -OCH2CF3, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CF2CF3, -CH2CF3, nitro y fenilo. En algunas modalidades, R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con R9, R10, R-n , R?2, y R13 seleccionado 20. independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, nitro y fenilo. En algunas modalidades, R1 es heteroarilo opcionalmente sustiíuido con R9, R? 0, R11 , R?2, y R13 seleccionado independienlemente del grupo que consiste en H, -C(O)CH3, -OCH3, ~CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, 5 -CF3, nitro y fenilo. En algunas modalidades Ri es heteroarilo que tiene 5 átomos en el anillo aromático, ejemplos del cual están representados por las fórmulas siguientes: CUADRO 2 en las cuales el heteroarilo de 5 miembros está unido en cualquier posición disponible del anillo, por ejemplo, un anillo imidazolilo puede estar unido en uno de los nitrógenos del anillo (es decir, el grupo ¡midazol-1 -ilo) o en uno de los carbonos del anillo (es decir, el grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo). En algunas modalidades, Ri es un heteroarilo de 6 miembros, por ejemplo, un heteroarilo de 6 miembros tal como se muestra en el Cuadro 3: CUADRO 3 donde el grupo heferoarilo esíá unido en cualquier carbono del anillo. En algunas modalidades Ri esíá seleccionado del grupo que consisíe en piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. En algunas modalidades, Ri es piridinilo. En algunas modalidades Ri es un heleroarilo, por ejemplo pero sin limilarlo a los que se muesíran en los CUADROS 2 y 3, opcionalmenle sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C?.6, aciloxi C?.6, alquenilo C2-6, alcoxi C?.6, alquilo C?-6, alquilcarboxamida C?-6, alquinilo C2.6, alquilsulfonamida C?_6, alquilsulfinilo C1 -6, alquilsulfonilo .e, alquiltio C-?_6 > alquilureilo C?.6, amino, alquilamino C?-6, dialquilamino C2-8, carbo-alcoxi d.6, carboxamida, carboxi, ciano, cicl?alquilo C3.7, dialquilcarboxamida C2-8, dialquilsulfonamida C2-8, halógeno, haloalcoxi .e, haloalquilo C?-6, haloalquilsulfinilo C?.6, haloalquilsulfoniloCi-ß, haloalquiltio C?-6, hidroxilo, tiol, nitro, fenoxi y fenilo; y donde cada uno de dichos grupos alquenilo C2-6, alquilo Ci.6, alquinilo C2-6 y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustiluyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo Ci-6, aciloxi C?-6, alquenilo C2-6, alcoxi C?-6, alquilo -e, alquilcarboxamida C?-6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1 -6, alquilsulfinilo C1 -6, alquilsulfonilo C?-6, alquiltio C?-6, alquilureilo C?-6, amino, alquilamino C?-6, dialquilamino C2-8, carbo-alcoxi C?-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-8, halógeno, haloalcoxi C -6, haloalquilo C?-6, haloalquilsulfinilo C?.6, haloalquilsulfonilo C?-6, haloalquiltio C?-6, hidroxilo, tiol y nitro.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen al compuesto en los cuales R2 es H o alquilo d.6. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R2 es alquilo C?-6. En algunas modalidades, R2 está seleccionado del grupo que consiste en -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH (CH3)2 y -CH2CH2CH2CH3. En algunas modalidades, R2 es -CH3 o -CH(CH3)2.
Algu nas modalidades de la presente invención, pueden representarse mediante las Fórmulas (Ib) y (le) respectivamente tal como se muestra a continuación. : donde cada variable de las Fórmulas (Ib) y (le) tiene el mismo significado que se describió aquí, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R2 es H . Se entiende que cuando R2 es H, entonces son posibles los tautómeros Es bien comprendido y apreciado en el arte que los pirazoles pueden existir en varias formas tautoméricas. Dos posibles formas tauíoméricas se ilustran a continuación: Es además comprendido que las formas tautoméricas pueden íener también la correspondiente nomenclatura para cada taulómero representado, por ejemplo, Fórmula (Id) y Fórmula (Id') pueden estar representadas por los nombres químicos generales 1 H-pirazol-3-ilo y 2H-pirazol-3-ilo respectivamente. Por lo tanto, la presente invención incluye todos ios tautómeros y las varias designaciones de la nomenclatura. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos en los cuales R2 es alquenilo C2.6. En algunas modalidades, R2 es -CH2CH=CH2- Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R2 es alquinilo C2.6. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R2 es cicloalquilo C3.7. En algunas modalidades, R2 es ciclopropilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R3 está seleccionado del grupo q ue consiste en H, alquenilo C2.6, alquilo C?_6, alquilcarboxamida C1 -6, alquinilo C2-6, carbo-alcoxi d-6 ) carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, halógeno, heteroarilo o fenilo; y donde cada uno de dichos grupos alquenilo C2-6, alquilo C?.6, alquinilo C2-6, heteroarilo y fenilo pueden estar opcionalmente sustifuidos con 1 a 5 sustituyenles seleccionados independientemente del grupo que * cons iste en alquilamino C -6, dialquilamino C2-8, alquenilo C2-6, alcoxi d- ) alquilo C?-8, alquinilo C2.6, amino, halógeno, haloalcoxi -4 e hidroxilo. En algunas modalidades, R3 está seleccionado del grupo que consiste en H , alquenílo C2.6, alquilo .ß, alquinilo C2-6, carbo-alcoxi C?-6, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7 > halógeno, heteroarilo o fenilo; y donde cada uno de dichos grupos alquenilo C2-6, alquilo C1 -6, alquinilo C2-6 y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en dialquilamino C -8, alquenilo C2.6, alcoxi C?.4, alquinilo C2.6, halógeno, haloalcoxi C?_4 e hidroxilo. En algunas modalidades , R3 está seleccionado del grupo que consiste en H , -CH = CH2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -C=CH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, carboxi, ciano, ciclopropilo, F, Cl, Br, I , tiofen-2-ilo , tiofen-3-iIo, fenilo, -CH2CH2N(CH3)2, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, -CH=CH-C=CH, 4-fluorfenilo, 4-trifluormetoxifenilol, -CH2OH y -CH2CH2OH. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R3 es H o halógeno. En algunas modalidades, R3 es H, F, Cl o Br. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos de Fórmula (le) tal como se muestran a continuación: en la cual cada variable de la Fórmula (le) tiene el mismo significado descrito aquí supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos de Fórmula (If) tal como se muestra a continuación: (If) en la cual cada variable de la Fórmula (If) tiene el mismo significado descrito aquí supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos de Fórmula (Ig) tal como se muestra a continuación: en la cual cada variable de la Fórmula (Ig) tiene el mismo significado que se describe aquí como supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos de Fórmula (Ih) tal como se muestra a continuación: Oh) donde cada variable en la Fórmula (Ih) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos de Fórmula (li) tal como se muestra a continuación: donde cada variable en la Fórmula (li) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos de Fórrmula (Ij) tal como se muestra a continuación: <H) donde cada variable en la Fórmula (Ij) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos de Fórmula (Ik) tal como se muestra a continuación: donde cada variable en la Fórmula (Ik) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos de Formula (lk') tal como se muestra a continuación: (D donde cada variable en la Fórmula (lk') tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R4 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C?.6 y haloalquilo .e. En algunas modalidades, R4 está seleccionado del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, — CH CH(CH3)2, — CH2CH2CH2CH3, — CF3, — CHF2, — CFH2, — CF2CF3 y — CH2CF3. En algunas modalidades, R está seleccionado del grupo que consiste en H o -CF3. Algunas modalidades de la presente invención pueden estar representadas por las Fórmulas (Im) y (In) tal como se muestra a continuación: donde cada variable en las Fórmulas (Im) y (In) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pueden representarse mediante las Fórmulas (lo) y (lo') como se muestra a continuación: (lo) (lo') donde cada variable en las Fórmulas (lo) y (lo') tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R5 está seleccionado del grupo que consiste en alcoxi _6, alquiltio C?_6, amino, alquilamino C?.6, dialquílamino C2-8, halógeno, haloalcoxi C?.6, e hidroxilo, donde dicho grupo alcoxi d.6 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en amino, alquilamino d.6, dialquilamino C2.8, amino, carbo-alcoxí C?-6, carboxamída, carboxi, ciano, halógeno, y fenilo y donde dicho amino y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno carbo-alcoxi C?.6. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R5 es alcoxi .e, o hidroxilo, donde dicho grupo alcoxi C?-e pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi d.4, alquilamino Ci_6, dialquilamino C2.8, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo C?_4, alquiltio C1 -4, amino, halógeno, haloalcoxi C?- , haloalquilo C?-4, haloalquilsulfinilo C1.4, haloalquilsulfonilo d-4, haloalquiltio Ci_4, hidroxilo y fenilo, y donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R5 está seleccionado del grupo que consiste en alcoxi C?.6, haloalcoxi C?.6, e hidroxilo, donde dicho grupo alcoxi C?.6 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en amino, dialquilamino C2,8, carboxi, y fenilo, y donde dicho amino y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno y carbo-alcoxi d.6. En algunas modalidades, R5 es alcoxi C?_6, o hidroxilo, y dicho grupo alcoxi C?_6 puede estar opcionalmente sustiíuido con 1 a 5 suslituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aicoxi C?_4, alquilamino .e, dialquilamino C2.8, amino, haloalcoxi C .4, hidroxilo y fenilo, donde dicho fenilo está opcionalmente sustiluido con 1 a 5 átomos de halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R5 está seleccionado del grupo que consiste en -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroxilo, benciloxi, 4-cloro-benciloxi, fenetiloxi, 2-dimetilamino-etoxi [es decir, -OCH2CH2N(CH3)2J, 3-dimetilamino-propoxi [por ejemplo, -OCH2CH2CH2N(CH3)2], carboximetoxi [es decir. , -OCHC(O)OH], y 2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi [es decir, -OCH2CH2NHC(O)OC(CH3)3]- En alg unas modalidades , R5 está seleccionado del grupo que consiste en -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, hidroxilo, -OCH2CH2OH , -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH2CH3, -OCH2CH2OCH(CH3)2, -OCH2CH2OCH2CH2CH3, -OCH2CH2OCH2CH(CH3)2, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2N HCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2OCF3, -OCH2CH2OCH F2, -OCH2CH2OCFH2, -OCH2C6H5, -OCH2CH2C6H5, -OCH2C6H5-o-CI, -OCHsCeHs-m-CI y -OCH2C6H5-p-CI. 10 En algunas modalidades , R5 está seleccionado del grupo que consiste en -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, hidroxilo, -OC H2CH2N(CH3)2, -OCH2C6H5, -OCH2CH2C6H5 y -OCH2C6H5-p-CI. En algunas modalidades, R5 es -OCH3. 15 Algu nas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R6 está seleccionado del grupo que consiste en H, alcoxi -e, carbo-alcoxi C? -6, carboxamida, carboxi, ciano, halógeno e hidroxilo. E n algunas modalidades, R6 es H . Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a 20 compuestos en los cuales R6 a, R?b, y Rßc están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alcoxi C?-6, alquilo -e, amino, alquilamino C?_6, dialquilamino C2-8, ciano, halógeno, haloalcoxi -e, haloalquilo C1-6, hidroxilo , y nitro . „,. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R6a, Reb, y Rec esíán cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, -OCH3, -CH3, -N(CH3)2, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, hidroxilo, y nitro. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R6a, R6b, y ßc están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alcoxi C?-6, carbo-alcoxi C?-6, carboxamida, carboxi, ciano, halógeno e hidroxilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R6a, Reb, y ec son todos H. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R5 es alcoxi C?-6 y Rea, ßb, y ec son todos H. En algunas modalidades, R5 es -OCH3. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos representados por la Fórmula (Ip) tal como se muestra a continuación: donde cada variable en la Fórmula (Ip) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención tienen la Fórmula (Ip) y Q es un enlace. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos representados por la Fórrmula (Iq) tal como se muestra a continuación: donde cada variable en la Fórmula (Iq) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención tienen la Fórmula (Iq) y Q es un enlace. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R7 es H o alquilo C?.8. En algunas modalidades, R7 está seleccionado del grupo que consiste de H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3 ) — CH2CH(CH3)2 y — CH2CH2CH2CH3. En algunas modalidades, R7 es H. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales R8 es H o alquilo C1 -8. En algunas modalidades, R8 está seleccionado del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, — CH2CH(CH3)2 y — CH2CH2CH2CHs. En algunas modalidades, R8 es H.
Algunas modalidades de la présenle invención pertenecen a compuestos en los cuales ambos R7 y R8 son H. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos representados por la Fórmula (Ir) tal como se muestra a continuación: en la cual cada variable en la Fórmula (Ir) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos representados por la Fórmula (Is) tal como se muestra a continuación: donde cada variable en la Fórmula (Is) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales X es O (es decir, oxígeno). Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales X es S (es decir, azufre).
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales Q es alquileno Ci_3 opcionalmente sustituido con alqui lo d_3, haloalquilo C?_3, halógeno y oxo . Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales Q es a alquileno C?_3 opcionalmente sustituido con oxo. Tal como se usa aquí, oxo se refiere a un oxígeno de doble enlace. En algunas modalidades, Q es -C(O)- (es decir, un carbonilo). En alg unas modalidades, Q es -CH2-- Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en los cuales Q es un enlace. Algunas modalidades de la presente invención pueden representarse por la Fórm ula (It) tal como se muestra a continuación: Ctt) donde cada variable de la Fórmula (It) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pueden representarse por la Fórmula (lu) tal como se muestra a continuación : <» donde cada variable en la Fórmula (lu) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. En algunas modalidades, Ri es fenilo y puede representarse por la Fórmula (Iv) tal como se muestra a continuación: (Iv) donde cada Variable en la Fórmula (Iv) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. En algunas modalidades, R7 y R8 son ambos H. En algunas modalidades, X es O (es decir, oxígeno). En algunas modalidades, Ri es fenilo y puede estar representado por la Fórmula (Iw) tal como se muestra a continuación: (I ) donde cada variable en la Fórmula (Iw) tiene el mismo significado que se describe aquí supra e infra. En algunas modalidades, R7 y R8 son ambos H. En algunas modalidades, X es O (es decir, oxígeno) . Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos de Fórmula (Ha) : (Ha) en la cual: Ri es fenilo o naftílo opcionalmente sustituido con R9, Río, Rn , R12, R13, R14, y R15 cada uno independientemenle seleccionado del grupo que consiste en acilo C?-6, alcoxi d-6, alquilo C?-6, amino, alquilamino C?_6, dialquilamino C2-8, alquilimino C?.6, ciano, halógeno, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?.6, heterocíclico, hidroxilo, nitro, y fenilo, o dos R9] Río, Rn , R?2, R13, R? , y 15 adyacente conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C5-7 o un grupo heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con F; y donde dicho alquilo C?-6, alquilimino C?-6, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C?-6, amino, alquilamino C?.6, dialquilamino C2.8, e hidroxilo; R2 es alquilo d.6; R3 es H o halógeno; R4 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C?-6 y haloalquilo C?-6; R5 está seleccionado del grupo que consiste en ' alcoxi C?-6 ) haloalcoxi C?_6, e hidroxilo, donde dicho grupo alcoxi C?_e puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en amino, dialquilamino C2.8, carboxi, y fenilo, y donde dicho amino y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno y carbo-alcoxi Rea, Reb, y Rec están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H , alcoxi C?.6 ) alquilo C?.6, amino, alquilamino Ci.e, dialquilamino C2-8, ciano, halógeno, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?-6, hidroxilo, y nitro R7 y R8 son ambos H; X es O; y Q es un enlace. Alg unas modalidades de la presente invención pertenecen a com puestos de Fórm ula (lia) : (Ha) en la cual: Ri es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con R9, Río, Rn , R-?2, R13, R? , y R15 cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimelilamino-propil)-melil-amino, -C(=NOH)CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metil-piperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperidin-1 -ilo, hidroxilo, nitro, y fenilo; R2 es -CH3 o -CH(CH3)2; R3 es H, F, Cl, o Br; R4 es -H, o -CF3; R5 está seleccionado del grupo que consiste en -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCFg, hidroxilo, benciloxi, 4-cloro-benciloxi, fenetiloxi, 2-dimetilamino-etoxi, 3-dimetilamino-propoxi, carboximetoxi, y 2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi; Rea, Reb, y ec están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, -OCH3, -CH3, -N(CH3)2, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, hidroxilo, y nitro; R7 y R8 son ambos H; X es O; y Q es un enlace. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos de Fórmula (lia): (Ha) en la cual: Ri es fenilo opcionalmente sustituido con RT, Río, Rn, R12, y R?3 cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metil-piperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperidin-1 -ilo, hidroxilo, nitro, y fenilo; R2 es -CH3 o -CH(CH3)2; R3 es -H, -F, -Cl, o -Br; R4 es -H, o -CF3; R5 está seleccionado del grupo que consiste en -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroxilo, benciloxi , 4-cloro-benciloxi, fenetiloxi, 2-dimetilamino-etoxi, 3-dimetilamino-propoxi, carboximetoxi, y 2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi; Rea, eb, y Rec están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en -H, -OCH3, -CH3, -N(CH3)2, ciano, F, Cl, Br, -OCF3, hidroxilo, y nitro; R7 y R8 son ambos H; X es O; y Q es un enlace Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos de Formula (lia): (Ha) en la cual: Ri es fenilo opcionalmente sustituido con R9, R? 0, Rn , R?2, y R?3 cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2) -N(CH3)2, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, hidroxilo, y nitro; R2 es -CH3; R3 es -H, -F, -Cl, o -Br; R es -H; R5 está seleccionado del grupo que consiste en -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroxilo, benciloxi, 4-cloro-benciloxi, fenetiloxi, 2-dimetilamino-etoxi, 3-dimetilamino-propoxi, carboximetoxi, y 2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi; Rea, Reb, y Rec son cada uno -H; R7 y R8 son ambos -H; X es O; y Q es un enlace. Algunas modalidades de la presente invención incluyen los compuestos ilustrados en el Cuadro A que se m uestra a continuación: CUADRO A Comp.# Estructura Nombre Qu ímico 12 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H- pirazol-3-il)-4-metoxi- fenil]-3-(4-trifluorometil- fenil)-urea 13 1 -(3,5-Bis-trifluorometil- fenil)-3-[3-(4-bromo-2- metil-2H-pirazol-3-il)-4- metoxi-fenilj-urea 14 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H- pirazol-3-il)-4-metoxi- fenil]-3-naftalen-2-il-urea 15 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H- pirazol-3-il)-4-metoxi- fenil]-3-(3-nitro-fenil)-urea 16 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H- pirazol-3-il)-4-metoxi- fenil]-3-(4-fluoro-3-nitro- fenil)-urea 17 1 -(3-Acetil-fenil)-3-[3-(4- bromo-2-metil-2H-pirazol- 3-il)-4-metoxi-fenil]-urea Comp.# Estructura Nombre Qu ímico 42 1 -(4-Cloro-fenil)-3-[4- metoxi-3-(2-metil-5- trif I uoro metil-2 H-p i razo I-3- il)-fenil]-urea 43 1 -(4-Cloro-fenil)-3-[3-(2- isopropil-2H-pirazol-3-il)- 4-m etoxi-fen i l]-u rea 44 1 -(4-Fluoro-fenil)-3-[3-(2- isopropil-2H-pirazol-3-il)- 4-m etoxi-fen i l]-u rea 45 1 -[3-(4-Cloro-2-isopropil- 2H-pirazoi-3-il)-4-metoxi- fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea 46 1 -(3,4-Difluoro-fenil)-3-[3- (2-isopropi|-2H-pirazol-3- i l) -4-m etoxi-fen i l]-u rea 47 1 -(3-Cloro-4-fluoro-fenil)- 3-[3-(2-isopropil-2H- pirazol-3-il)-4-metox¡- fenil]-urea Com?.# Estructura Nombre Químico 80 1 -[3-(4-C!oro-2-metil-2H- pirazol-3-il)-4-metoxi- fenil]-3- (4-trif l u oro met i I- fenil)-urea 81 1 -(4-Bromo-feni l)-3-[3-(4- Cloro-2-metil-2H-pirazol-3- il)-4-metoxi-fenil]-urea 82 1 -(3;5-Bis-trifluorometil- fenil)-3-[3-(4-Cloro-2- metiI-2H-pirazol-3-il)-4- metoxi-fenil]-urea 83 1 -(3-Cloro-fenil)-3-[3-(4- fluoro-2-metil-2H-pirazol- 3-il)-4-metoxi-fenil]-urea 84 1 -(4-Cloro-3-trifluorometiI- fenil)-3-[3-(4-fluoro-2- metii-2H-pirazoi-3-íl)-4- metoxi-feniI]-urea 85 1 -(4-Bromo-fenil)-3-[3-(4- fluoro-2-metil-2H-pirazol- 3-ii)-4-metoxi-fenil]-urea Com?.# Estructura Nombre Químico 1 -(3 ,4-Difluoro-fenil)-3-[4- (3-d i met i l ami no- propoxi) -3- 136 (2-metil-2H-pirazol-3-il)- fenil]-urea 1 -[4-(3-Di metil ami no- pro poxi)-3- (2- metil-2 H- 137 pirazol-3-il)-fenil]-3-(4- trif luorometil-f enil)-u rea 1 -[4-(3-Dimetilamino- propoxi)-3-(2-metil-2H- 1 38 pirazol-3-il)-fenil]-3-(2- fluoro-fenil)-urea 1 -[4-(3-Di etilamino- propoxi)-3-(2-metil-2H- 139 pirazol-3-il)-fenil]-3-(2- fluoro-5-metil-fenil)-urea 1 -(2-Cloro-fenil)-3-[4-(3- dimetilamino-propoxi)-3-(2- 140 metiI-2H-pirazol-3-il)- fenil]-urea 10 15 20 25 Comp.# Estructura Nombre Químico 1 -(2,4-Difluoro-feniI)-3-[4- (2- imetiIamino-etoxi)-3- (4-fIuoro-2-metil-2H- 157 pirazol-3-il)-feniI]-urea M 1 -(4-Cloro-2-hid oxi-fenil)- 3-[4-(2-dimetilamino- etoxi)-3-(4-fluoro-2-metiI- 158 2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea 1 -[4-(2-Dimetilamino- etoxi)-3-(4-fluoro-2-metil- 2H-pirazol-3-iI)-feniI]-3-(4- 159 fluoro-2- hidroxi-fenil)-urea 1 -(4-Cloro-3-hidroxi-fenil)- 3-[4-(2-dimetilamino- etoxi)-3-(4-f!uoro-2-metil- 1 60 2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, tales como la Fórmula (I) y las Fórmulas relacionadas abarcan todas ias sales, solvatos y particularmente hidratos de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los esquemas generales de síntesis de las Figuras 17 hasta 21 y de las Figuras 29 hasta 33 así como también los procedimientos relevantes publicados en la literatura, que son empleados por los expertos en la materia. Ejemplos de reactivos y procedimientos para estas reacciones aparecerán a continuación en los Ejemplos operativos. La protección y desprotección puede llevarse a cabo mediante procedimientos generalmente conocidos en el arte (ver, por ejemplo, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M. , Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edición , 1 999 [Wiley]; que se incorpora aquí como referencia en su totalidad) . La presente invención abarca también diastereómeros así como también isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de enantiómeros , incluyendo mezclas racémicas, así como también enantiómeros individ uales y diastereómeros, que surgen como consecuencia de asimetría estructural en ciertos compuestos de la invención . La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se obtiene mediante la aplicación de varios métodos que son bien conocidos por los expertos en la materia. 5HT2A Hu mano Constitutivamente Activo Por razones de conveniencia, la información de la secuencia con respecto al 5-HT2A h u mano constitutivamente activo y los identificadores se establecen en el Cuadro 4: CUAD RO 4 IN D ICACIO NES Y M ÉTODOS DE PROFILAXIS Y/O TRATAM IENTO Además de los usos beneficiosos precedentes para los moduladores de la actividad del receptor 5-HT2A que se describen aquí, los compuestos aquí descriptos se consideran útiles para el tratamiento de varias enfermedades y desórdenes adicionales, y para mejorar los síntomas de los mismos. Sin lim itaciones, estos incluyen lo siguiente: 1 . Terapias Anti p laquetas (agregación de plaq ueta i ntermed iada por 5-HT2A) : Los agentes antiplaquetas (antiplaquetarios) se prescriben para una variedad de trastornos. Por ejemplo, en la enfermedad de la arteria coronaria se usan para ayudar a prevenir infarto de miocardio o apoplejía en pacientes que corren el riesgo de desarrollar coágulos de sangre obstructivos (por ejemplo, trombosis coronaria) . En un infarto de miocardio (ataque cardíaco), el músculo del corazón no recibe suficiente sangre rica en oxígeno como resultado de un bloqueo en los vasos sanguíneos coronarios. Si se toman mientras el ataque está en vías de progresar o inmediatamente a continuación (preferiblemente dentro de los 30 minutos) , las antiplaquetas pueden reducir el daño en el corazón . Un accidente isquémico transitorio ("TÍA" o "mini-apoplejía) es una breve interrupción del flujo de oxígeno al cerebro debido a la disminución del flujo de la sangre a través de las arterias, debido usualmente a un coágulo de sangre obstructor. Los fármacos antiplaquetas han demostrado que son eficaces para prevenir los TIAs .
La angina es un dolor de pecho temporario y a menudo recurrente, una presión o incomodidad causados por un flujo de sangre rico en oxígeno inadecuado (isquemia) algunas partes del corazón . En los pacientes con angina, la terapia antiplaquetas puede reducir los efectos de la angina y el riesgo de infarto de miocardio. La apoplejía es un evento en el cual el cerebro no recibe suficiente sangre rica en oxígeno, debido usualmente al bloqueo de un vaso sanguíneo cerebral causado por un coágulo de sangre. En los pacientes de alto riesgo, que toman antiplaquetas regularmente se ha hallado que se previene la formación de coágulos de sangre que causan primeros o segundos accidentes cerebrovasculares. La angioplastia es una técnica que se basa en catéteres, que se usa para abrir las arterias que están obstruidas por un coágulo de sangre. Si se usa o no el stenl inmediatamente después de este procedimiento para mantener la arteria abierta, las antiplaquetas pueden reducir el riesgo de que se formen coágulos de sangre adicionales después de los procedimientos. La cirugía de by-pass coronario es un procedimiento quirúrgico en el cual una arteria o vena es tomada de cualquier otra parte del cuerpo, y es insertada a una arteria coronaria bloqueada, redirigiendo la sangre alrededor del bloqueo y a través del vaso recientemente adherido. Después del procedimiento, las antiplaquetas pueden reducir el riesgo de que se formen coágulos de sangre secundarios. La fibrilación auricular es el tipo más común del ritmo card íaco irregular sostenido (arritmia). La fibrilación auricular afecta aproximadamente dos millones de americanos cada año. En la fibrilación auricular, las aurículas (las cámaras superiores del corazón) prenden rápidamente señales eléctricas que provocan un temblor en vez de una contracción normal. El resultado es un latido cardíaco anormalmente rápido y sumamente irregular. Cuando se produce después de un episodio de fibrilación auricular, las antiplaquetas pueden reducir el riesgo de coágulos de sangre formados en el corazón y que avanzan hasta el cerebro (embolismo) . Los receptores 5-HT2A se expresan en el músculo l iso de los vasos sanguíneos y el 5-HT secretado por las plaquetas activadas produce vasoconstricción así como también activación de plaquetas adicionales durante la coagulación. Existe evidencia de que un agonista inverso 5-HT2A inhibirá la agregación de plaquetas y por lo tanto proveerá un tratamiento potencial como terapia antiplaquetaria (ver Satimura, K, et al. , Clin Cardiol 2002 Jan. 25 (1 ):28-32; y Wilson, H .C et al. , Thromb Haemost 1991 Sep 2;66(3):355-60). Los agonistas inversos 5-HT2A descriptos proveen una mejora beneficiosa en la microcirculación para pacientes que necesitan terapia antiplaquetaria mediante la antagonización de los productos vasoconstricíores de las plaquetas que se agregan en, por ejemplo y sin limitación, los trastornos descriptos anteriormente. Por consiguiente, en algunas modalidades, la presente invención provee métodos para reducir la agregación de plaquetas en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una composición que comprende un agonista inverso 5-HT2A aquí descrito. En otras modalidades, la presente invención provee métodos para tratar la enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía, fibriíación auricular, o un síntoma de cualquiera de los precedentes, en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una composición que comprende un agonista inverso 5-HT2A descrito aquí. En otras modalidades, la presente invención provee métodos para reducir el riesgo de la formación de coágulos de sangre en un angioplastia o en un paciente con cirugía de by-pass coronario, o en un paciente que sufre de fibrilación auricular, que comprende administrar a dicho paciente una composición que comprende un agonista inverso 5-HT2A descrito aquí en un momento en el cual existe dicho riesgo. 2. Asma Se ha sugerido que la 5-HT (5-hidroxitriptamina) cumple una función en la patofisiología del asma agudo (ver Cazzola, M. y Matera, M. G. , TIPS, 2000, 21 , 13; y De Bie, J.J. et al. , British J. Pharm. , 1998, 124, 857-864). Los compuestos de la presente invención aquí descriptos son útiles en el tratamiento del asma, y el tratamienlo de los síntomas del mismo. Por consiguiente, en algunas modalidades, la presente invención provee métodos para el tratamiento del asma en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una composición que comprende un agonista inverso 5-HT2A aquí descrito. En otras modalidades, se proveen métodos para el tratamiento de un síntoma de asma en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una composición que comprende una agonista inverso 5-HT2A aquí descrito. 3. Agitación La agitación es un síndrome de conductismo bien reconocido con un rango de síntomas, que incluye la hostilidad, excitación extrema, poco control de los impulsos, tensión y falta de cooperación (ver Cohen-Mansfield J , y Billig , N. , (1986), Agitated Behaviors in the Elderly. I . A Conceptual Review. J Am Geriatr Soc 34(10): 71 1 -721 ).
La agitación ocurre comúnmente en las personas de edad avanzada y está a menudo asociada con demencia tal como la causada por la enfermedad de Alzheimer, corpúsculos de Lewy, Parkinson, y Huntington, que son enfermedades degenerativas del sistema nervioso y, por enfermedades que afectan los vasos sanguíneos, tales como apoplejía, o demencia por multi-infartos, que es causada por múltiples apoplejías en el cerebro que pueden inducir también demencia. La enfermedad de Alzheimer comprende aproximadamente 50 hasta 70% de todas las demencias (ver Koss E, et al. , (1997), Assessing patíerns of agitation in Alzheimer's disease patients with the Cohen-Mansfield Agitalion Inventory. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord 1 1 (suppl 2) :S45-S50). U na estimación del cinco por ciento de gente de 65 años y más y hasta un veinte por ciento de los de 80 años y más están afectados por demencia; entre estos pacientes, casi la mitad exhiben disturbios de conductismo tales como agitación, errar sin rumbo, y violentos arranques de ira. Las conductas agitadas pueden manifestarse también en personas de edad avanzada cognitivamente intactas, y en los que sufren de desórdenes psiquiátricos distintos de demencia. La agitación se trata a menudo con medicaciones antipsicóticas tales como haloperidol en residencias de ancianos y en otros establecimientos de cuidados asistidos. Existe cada vez más evidencia de que los agentes que actúan como receptores 5-HT2A en el cerebro tienen los efectos de reducir la agitación en pacientes, incluyendo demencia de Alzheimer (ver Katz, I. R. , et al. , J Clin Psychiatry 1 999 Feb. , 60(2) : 1 07-1 15; and Street, J .S. , et al. , Arch Gen Psychiatry 2000 Oct. , 57(1 0):968-976) . Los compuestos de la invención descriptos aquí son útiles para tratar agitación y síntomas de la misma. Por lo tanto, en algunas modalidades, la presente invención provee métodos para tratar la agitación en un paciente que necesita dicho tratamiento , que comprende administrar a dicho paciente una composición que comprende un agonista inverso 5-HT2A descrito aquí. En algunas modalidades, la agitación se debe a un desorden psiquiátrico distinto e demencia. En algunas modalidades, la presente invención provee métodos para el tratamiento de la agitación o de un síntoma de la misma en un paciente que sufre de demencia, que comprende administrar a dicho paciente una composición que comprende un agonista inverso 5-HT2A descrito aquí. En algunas modalidades de dichos métodos, la demencia se debe a una enfermedad degenerativa del sistema nervioso, por ejemplo y sin limitaciones, enfermedad de Alzheimer, corpúsculos de Lewy, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Huntington o demencia de debida a enfermedades que afectan los vasos sanguíneos, incluyendo sin limitación, apoplejía, demencia por multi-infartos. En algunas modalidades, se provee métodos para íratar la agitación o un síntoma de la misma en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde el paciente es un pacieníe de edad avanzada cognitivamente intacto, que comprende administrar a dicho paciente una composición que comprende un agonista inverso 5-HT2A descrito aquí. 4. Terapia de agregación al Haloperidol en el tratamiento de esquizofrenia y otros desórdenes : La esquizofrenia es un desorden psicopático de origen desconocido, que usualmente aparece por primera vez en la temprana adultez y que está marcado por una variedad de características, síntomas psicóticos, progresos, desarrollos fásicos y deterioros en el conductismo social y en la capacidad profesional en la región por debajo del nivel más alto jamás alcanzado. Los síntomas psicótícos característicos son desórdenes del contenido del pensamiento (múltiple, fragmentaria, incoherente, poco plausible o simplemente contenidos alucinantes o ideas de persecución) y de la mentalidad (pérdida de asociación, vuelo de la imaginación, incoherencia hasta la incomprensibilidad) así como también desórdenes de percepción (alucinaciones), de emociones (emociones superficiales o inadecuadas), de alto-percepción, de intenciones e impulsos, de relaciones interhumanas y finalmente desórdenes psicomotores (tales como catatonía). Otros síntomas están también asociados con este desorden. ( Ver, American Statistical and Diagnostic Handbook). El haloperidol (Haidol) es un potente antagonista del receptor D2 de dopamina. Ha sido ampliamente prescripto para síntomas de esquizofrenia aguda, y es muy eficaz para los síntomas positivos de la esquizofrenia. Sin embargo, el Haldol no es eficaz para los síntomas negativos de la esquizofrenia y en realidad puede inducir síntomas negativos así como también dísfunciones cognitivas. De acuerdo con algunos métodos de la invención, el agregado de un agonista inverso 5-HT2A concomitantemente con Haldol proporcionará beneficios que incluyen la capacidad de usar una dosis inferior de Haldol sin perder sus efectos sobre los síntomas positivos, al mismo tiempo que reduce o elimina sus efectos inductivos sobre los síntomas negativos, y prolongando el período hasta el relapso del siguiente evento esquizofrénico del paciente. El haloperidol se usa para el tratamiento de una variedad de desórdenes de conductismo, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilíes de la Tourette; desórdenes maníacos, psicosis (orgánica y NOS), desorden psicótico, psicosis, esquizofrenia (aguda, crónica y NOS) . Otros usos incluyen el tratamiento del autísmo infantil, corea de Huntington, y náuseas y vómitos causados por quimioterapia y anticuerpos quimioterapéuticos. La administración de agonistas inversos 5-HT2A aquí descriptos con haloperidol proveerá también beneficios en estos trastornos. En algunas modalidades, la presente invención provee métodos para el tratamiento de un desorden de conductismo, de psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilíes de la Tourette, desórdenes maníacos, psicosis (orgánica y NOS), desorden psicótico, psicosis, esquizofrenia (aguda, crónica y NOS) que comprende administrar a dicho paciente un antagonisla del receptor D2 de dopamina y un agonista inverso 5-HT2A aquí descrito. En algunas modalidades, la presente invención provee métodos para el tratamiento de un desorden de conductismo, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilíes de la Touretle, desórdenes maníacos, psicosis (orgánica y NOS), desorden psicótico, psicosis, esquizofrenia (aguda, crónica y NOS), que comprende administrar a dicho paciente haloperidol y un agonista inverso 5-HT2A aquí descrito. En algunas modalidades, la presente invención provee métodos para el tratamiento del autismo infantil, corea de Huntington, o náuseas y vómitos causados por quimioterapia o anticuerpos quimioterapéuticos, que comprende administrar a dicho paciente un antagonista del receptor D2 de dopamina y un agonista inverso 5-HT2A aquí descrito. En algunas modalidades, la presente invención provee métodos 5 para el tratamiento del autismo infantil, corea de Huntington, o náuseas y vómitos causados por quimioterapia o anticuerpos quimioterapéuticos, que comprende administrar a dicho paciente haloperidol y un agonista inverso 5-HT2A aquí descrito. En otras modalidades, la presente invención provee métodos 0 para tratar esquizofrenia en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente un antagonista del receptor D2 de dopamina y un agonista inverso 5- HT2A aquí descrito. Preferiblemente, el antagonista del receptor D2 de dopamina es haloperidol. ' La administración del antagonista del receptor D2 puede ser concomitante con la administración del agonista inverso 5-HT2A, o bien pueden administrarse en tiempos diferentes. Los expertos en la materia podrán determinar fácilmente los regímenes de dosificación apropiados para una reducción o eliminación más eficaz de los ^ efectos perjudiciales del haloperidol. En algunas modalidades, el haloperidol y el agonista inverso 5HT2A se administran en una forma de dosificación única, y en otras modalidades, se administran en forma de dosificación separada. La presente invención provee además métodos para aliviar los 5 síntomas negativos de la esquizofrenia inducida por la administración de haloperidol a un paciente que sufre de dicha esquizofrenia, que comprende administrar a dicho paciente un agonista inversor 5-HT2A descrito aquí. 5. Desórdenes del Sueño Se ha informado en la National Sleep Foundation's 2002 Sleep In America Poli, que más de la mitad de los adultos supervisados (58%) informaron haber experimentado uno o más síntomas de insomnio por lo menos unas pocas noches por semana durante el año pasado. Adicionalmente, aproximadamente tres de cada diez (35%) dijeron que habían experimentado sínlomas del tipo del insomnio cada noche o casi cada noche. El ciclo normal de sueño la arquitectura del sueño pueden interrumpirse debido a una variedad de causas orgánicas así como también de influencias ambientales, De acuerdo con la Clasificación Internacional de Desórdenes del Sueño, existen más de 80 desórdenes del sueño reconocidos. Entre estos, los compuestos de la presente invención son eficaces, por ejemplo, en cualquiera o más de los siguientes desórdenes del sueño (ICSD - International Classification of SIeep Disorders: Diagnostic and Coding Manual. Diagnostic Classification Steering Committee, American Sleep Disorders Association, 1990): A. DISOMNIAS a. Desórdenes del Sueño Intrínsecos: Insomnio psicofisiológico con mala percepción del estado del sueño, insomnio idiopático, síndrome de apnea del sueño obstructiva, síndrome de apnea del sueño central, síndrome de hipoventilación alveolar central, desorden del movimiento periódico de los miembros, síndrome de pantorrilla inquieía y desorden intrínseco del sueño NOS. b. Desórdenes Extrínsecos del Sueño: Higiene inadecuada del sueño, desorden ambiental del sueño, insomnio por altitud, desorden de ajuste del sueño, síndrome de sueño insuficiente, desorden del sueño por imposición de límites , desorden del sueño asociado con el inicio, síndrome apetifo (sed) nocturna, desorden del sueño dependiente de hipnosis, desorden del sueño dependiente de estimulantes, desorden del sueño dependiente de alcohol, desorden del sueño inducido por toxinas, y desorden extrínseco del sueño NOS. c. Desórdenes del Sueño Relacionados con el Ritmo Circadiano: Síndrome de alteración del ritmo circadiano por cambio de zona, desorden del sueño pro cambio de trabajo, patrón irregular de costarse y levantarse, síndrome de fase de sueño demorado, síndrome de fase de sueño avanzado, desorden de no dormir en 24 horas y desorden de! sueño de alteración del ritmo circadíano NOS. B. PARASOMN IAS a. Desórdenes por Transición de Estado de Sueño o Estado de Vigilia: Confusión por transición de Estado de Sueño o Estado de Vigilia, sonambulismo y pesadillas. b. Desórdenes de Transición del Sueño-Despertar: Desorden de movimiento rítmico, arranque de sueño, hablado en sueños y calambres de pantorrilla nocturna. C. DESÓRDENES DEL SUEÑO ASOCIADOS CON DESORDENES MÉDICOS/PSIQU IÁTRICOS a. Asociado con Desórdenes Mentales: Psicosis, desórdenes de carácíer, desórdenes de ansiedad , desórdenes de pánico y alcoholismo. b. Asociados con Desórdenes Neurológícos: Desórdenes cerebrales degenerativos, demencia, parkinsonismo, insomnio familiares fatales, epilepsia relacionada con el sueño, y estado eléctrico epiléptico del sueño y dolores de cabeza relacionados con el sueño. c. Asociado con Otros Desórdenes Médicos: Enfermedad del sueño, isquemia cardíaca nocturna, enfermedad pulmonar crónica obstrucliva, asma relacionado con el sueño, reflujo gastroesofágico relacionado con el sueño, enfermedad de úlcera péptica, síndrome de fibrosítis, osteoartritis, artritis reumatoidea, fibromialgia y post-quirúrgica. Los efectos de la privación de sueño son que un estado de somnolencia excesivo durante el día. Los insomnes crónicos informan sobre elevados niveles de stress, ansiedad, depresión y enfermedades médicas (National Institutes of Health, National Heart, Lung , and Blood Instiíute, Insomnia Facts Sheet, Oct. 1995). La evidencia preliminar sugiere que sufrir un desorden del sueño que causa una pérdida significativa de sueño puede contribuir a aumentar la susceptibilidad de sufrir infecciones debido a inmunosupresión, complicaciones cardiovasculares tales como hipertensión, arritmias cardíacas, apoplejía e infarto de miocardio, que compromete la tolerancia a la glucosa, aumenta la obesidad y síndrome metabólico. Los compuestos de la presente invención son útiles para evitar o aliviar estas complicaciones, al mejorar la calidad del sueño. La clase de medicaciones más comunes para la mayoría de los desórdenes del sueño son las benzodiazepinas, pero el perfil de efecto adverso de las benzodiazepinas incluye sedación diurna, disminución de la coordinación motora y deterioro cognitivo. Además, la conferencia del National Insíituíes of Health Consensus sobre Pildoras para Dormir e Insomnio en 1984 desarrollaron guías que desalientan el uso de dichos hipnóticos sedantes durante más de 4-6 semanas debido a los problemas que surgen con el mal uso de los fármacos, la dependencia, el síndrome de abstinencia y los rebrotes de insomnio. Por lo tanío, es deseable disponer de un agente farmacológico para el tratamiento del insomnio que sea más eficaz y/o que tenga menos efectos secundarios que los que producen los que se usan corrientemente. Además, las benzodiazepinas se usan para inducir sueño, pero tienen muy poco o ningún efecto sobre el mantenimiento del sueño, la consolidación del sueño, o un sueño de onda lenta. Por lo tanto, los desórdenes de mantenimiento del sueño no son corrientemente bien tratados.
Los estudios clínicos con agentes de un mecanismo de acción simi lar a la de los compuestos de la presente invención , han demostrado mejoras significativas en los parámetros de sueño objetivo y subjetivo en voluntarios sanos, normales así como también pacientes con desórdenes del sueño y desórdenes de carácter [Sharpley AL, et al. Slow Wave SIeep in Humans: Role of 5HT2A and 5HT2C Receptors. Neuropharmacology, 1994, Vol. 33(3/4) :467-71 ; Winokur A, et al . Acute Effects of Mirtazapine on SIeep Continuily and SIeep Architecture ín Depressed Patients: A Pilot Study. Soc of Biol Psych, 2000, Vol. 48:75-78; and Landolt HP, et al. Serotonin-2 Receptors and H uman SIeep: Effect of Selective Antagonist on EEG Power Spectra. Neuropsychopharmacology, 1 999, Vol. 21 (3) :455-66] . Algunos desórdenes del sueño se encuentran algunas veces conjuntamente con otras alteraciones y por consiguiente dichas alteraciones son traíables mediante los compuestos de la Fórmula (I). Por ejemplo, pero sin limitación, los pacientes que sufren de desórdenes de carácter sufren típicamente del desorden del sueño que puede tratarse mediante los compuestos de la Fórmula (I) . Disponiendo de un agente farmacológico para el traíamienío de dos o más alteraciones exísteníes o polenciales íal como sucede con la presente invención, es más eficaz con respecto a los costos , conduce a un mejor cumplim iento y tiene menos efectos secundarios q ue tomar dos o más agentes. Es un objeto de la presente invención proveer un agente terapéutico para el uso en el tratamiento de los Desórdenes del Sueño. Es otro objeto de la presente invención proveer un agente farmacéutico, que puede ser útil en el tralamiento de dos o más alteraciones de las cuales una de las alteraciones es un desorden del sueño. Los compuestos de la presente invención aquí descriptos pueden usarse solos o en combinación con un inductor de sueño suave (es decir, un antihistamina).
Arquitectura del Sueño: El sueño comprende dos estados fisiológicos: Sueño con movimiento no rápido de los ojos (NREM) y sueño con movimiento rápido de los ojos (REM). El sueño NREM consiste en cuatro etapas, cada una de las cuales se caracteriza por patrones de onda cerebrales progresivamente más lentas, donde los patrones más lentos indican un sueño más profundo. El denominado sueño delta, de etapas 3 y 4 del sueño NREM, es el tipo de sueño más profundo y más refrescante. Muchos pacientes con desórdenes del sueño son incapaces de lograr en forma adecuada la restauración del sueño de las etapas 3 y 4. En términos clínicos, los patrones del sueño de los pacientes se describen como fragmentados, lo cual indica que los pacientes pasan una gran cantidad de tiempo alternando entre las etapas 1 y 2 (semi-despertar) y permanecen despieríos y están muy poco tiempo en un sueño profundo. Tal como se usa aquí, el término "arquitectura de sueño fragmentada" se refiere a un individuo tal como un paciente con un desorden de sueño, que pasa la mayor parte de su tiempo de sueño en las etapas 1 y 2 del suelo NREM, con períodos más ligeros de sueño desde los cuales el individuo puede pasar fácilmente a una transición de estado de vigilia causado por estímulos externos limitados. Como resultado, el individuo tiene ciclos a través de frecuentes tandas de sueño liviano interrumpida por frecuentes vigilias a través del todo el período de sueño. Muchos desórdenes del sueño se caracterizan por una arquitectura de sueño fragmentada. Por ejemplo, muchos pacientes de edad avanzada con quejas referentes al sueño tienen dificultad para lograr tandas prolongadas del sueño profundo refrescante (etapas 3 y 4 de N REM) y en vez de esto pasan la mayor parte de su tiempo de sueño en las etapas 1 y 2 de sueño NREM. En contraste con la arquitectura de sueño fragmentada, tal como se usa aquí, el término "consolidación del sueño" significa un estado en el cual la cantidad de tandas de sueño de NREM, particularmente de Etapas 3 y 4, y la duración de estos períodos de sueño se incrementan, al mismo tiempo que disminuyen la cantidad y la duración de las tandas de vigilia. En esencia, la arquitectura del paciente con un desorden del sueño se consolida a un estado de sueño con períodos de sueño incrementados y con menos vigilia durante la noche y pasa más tiempo en un sueño de onda lenta (Etapas 3 y 4) con menores oscilaciones de sueño de las Etapas 1 y 2. Los compuestos de la presente invención han sido descriptos como eficaces para consolidar los patrones de sueño de modo que el paciente con sueño previamente fragmentado puede lograr un sueño restaurador, de onda delta por períodos de tiempo más prolongados y más coherentes. A medida que el sueño pasa desde la etapa 1 a etapas posteriores, baja el ritmo cardíaco y la presión sanguínea, cae el ritmo metabólico y el consumo de glucosa, y se relajan los músculos. En la arquitectura de sueño normal, el sueño NREM constifuye aproximadamenle el 75% del tiempo total del sueño; la etapa 1 constituye 5-10% del tiempo total del sueño, la etapa 2 aproximadamente 45-50%, la etapa 3 aproximadamente 12% y la etapa 4 13-15%. Aproximadamente 90 minutos después del inicio del sueño, el sueño N REM da lugar al primer episodio de sueño REM de la noche. El REM constiluye aproximadamente el 25% del tiempo total de sueño. En contraste con el sueño N REM, el sueño REM se caracteriza por un pulso, respiración y presión sanguínea elevados, así como también otros patrones fisiológicos similares a los que se observan en la etapa dirigida activa. Por lo tanto, el sueño REM se conoce también como "sueño paradójico". El inicio del sueño ocurre durante el sueño NREM e insume 10-20 minutos en adultos jóvenes sanos. Las cuatro etapas de! sueño NREM, conjuntamente con una forma de fase REM forman un ciclo de sueño completo que se repite a través de la duración del sueño usualmente cuatro o cinco veces. La naturaleza cíclica del sueño es regular y confiable; un período de REM ocurre aproximadamente cada 90 minutos durante la noche. Sin embargo, el primer período REM tiende a ser más corto, con a menudo una duración de menos de 10 minutos, mientras que los períodos posteriores REM pueden durar 40 minutos. Con la edad, el tiempo enlre el reíiro y el comienzo de un sueño se incrementa y la cantidad total de sueño nocturno disminuye debido a los cambios de la arquitectura del sueño que deterioran el mantenimiento del sueño así como también " la calidad del sueño. Tanto el sueño NREM (particularmente las etapas 3 y 4) como el sueño REM se reducen. Sin embargo, la etapa 1 del sueño N REM, que es el sueño más liviano, aumenta con la edad. Tal como se describe aquí, los compuestos de la presente invención tienen también la capacidad de aumentar la energía delta (ver Figura 28). Tal como se usa aquí, el término "energía delta" se refiere a una medida de la duración de la actividad de EEG en el rango de 0,5 a 3,5 Hz durante el sueño N REM, y se cree que es una medida de un sueño más profundo, y más refrescante. Se postula la hipótesis de que la energía delta es una medida del proceso teórico denominado Proceso S y se cree que está inversamente relacionado con la cantidad de sueño que experimenta un individuo durante un período de sueño determinado. El sueño se controla por mecanismos homioestáticos; por lo tanto, cuanto menos se duerme, más impulso se tiene de dormir. Se cree que e! Proceso S acumula a través de todo el período de vigilia y es descargado en forma muy eficiente duraníe el sueño de energía delta. La energía delta es una medida de la magnitud del Proceso S antes del período de sueño. Cuanto más tiempo se permanece despierto, mayor es el Proceso S o el impulso de dormir y por lo tanto mayor es la energía delta durante el sueño N REM. Sin embargo, los individuos con desórdenes del sueño tienen dificultad para lograr y mantener el sueño de onda delta, y por lo tanto tienen una mayor acumulación de Proceso S con capacidad limitada para descargar esta acumulación durante el sueño. Los agonistas inversos 5-HT2A ensayados preclínicamente y clínicamente -imitan el efecto de la privación de sueño sobre la energía delta, sugiriendo que los sujetos con desórdenes del sueño tratados con un agonista inverso 5-HT2A serán capaces de lograr un sueño más profundo y más refrescante. Estos mismos efectos no se observaron con las farmacoterapias corrientemente comercializadas. Además, las farmacoterapias corrientemente comercializadas para el sueño tienen efectos secundarios tales como efectos de resaca u adicción que están asociados con el receptor GABA. Los agonistas inversos 5-HT2A no apuntan al receptor GABA y por lo tanto estos efectos secundarios no son de interés.
Determinaciones subjetivas y objetivas de los desórdenes del sueño: Existe una variedad de formas para determinar si el inicio, la duración o la calidad del sueño (por ejemplo, sueño no restaurador o sueño restaurador), está deteriorado o mejorado. Un método es una determinación subjetiva del paciente, por ejemplo, si se sienten pesados o descansados cuando se despiertan. Otros métodos involucran la observación del paciente por otra persona durante ei sueño, por ejemplo, para ver cuanto tarda el paciente en dormirse, cuanías veces se despierla el paciente durante la noche, si está intranquilo el paciente durante el sueño, etc. Otro método consiste en medir objetivamente las etapas de sueño usando polisomnografía. La polisomnografía es el monitoreo de múltiples parámetros electrofisiológicos durante el sueño e incluye en general la medición de la actividad EEG, la actividad electroculográfica y la actividad electromiográfica, así como también otras mediciones. Estos resultados, junto con las observaciones, pueden medir no solamente la latencia del sueño (la cantidad de tiempo requerido para quedar dormido) , sino también la continuidad del sueño (el equilibrio general de sueño y vigilia), y la consolidación del sueño (porcentaje de tiempo de sueño que transcurre en onda delta o sueño restaurador), lo cual puede ser una indicación de la cualidad del sueño. Existen cinco etapas distintas de sueño, que pueden medirse por polisomnografía: sueño con movimiento rápido de los ojos (REM) y cuatro etapas de sueño de movimiento no rápido de los ojos (NREM) (etapas 1 , 2, 3 y 4). La etapa 1 de sueño NREM es una transición desde la vigilia al sueño y ocupa aproximadamente el 5% del tiempo en ei que permanecen dormidos adultos sanos. La etapa 2 e sueño N REM, se caracteriza por formas de onda EEG específicas (husos de sueño y complejos K), ocupa aproximadamente el 50% del tiempo en que permanece dormido. Las etapas 3 y 4 del sueño N REM (conocidos también colectivamente como el sueño de onda lenta y sueño de onda delta) son los niveles más profundos de sueño y ocupan aproximadamente 10-20% del tiempo de sueño. Ei sueño REM durante el cual ocurren la mayoría de sueños vividos ocupa aproximadamente 20-25% del sueño toíal. Estas etapas de sueño tienen una organización temporal caracteríslica a íravés de la noche. Las eíapas 3 y 4 de NREM íienden a ocurrir en el primer lercio hasta la mitad de la noche y su duración aumenta en respuesta a la privación de sueño. El sueño REM ocurre cíclicamente a través de la noche. Alterna con el sueño N REM aproximadamente cada 80-100 minutos. Los períodos de sueño REM aumentan la duración hacia la madrugada. El sueño humano ^ varía también característicamente a través d la vida. Después de una estabilidad relativa con grandes cantidades de sueño de onda lenta durante la niñez y la adolescencia temprana, la continuidad y profundidad del sueño se deteriora a través de un rango en la edad adulta. Este deterioro se refleja por un aumento de la vigilia y de ' sueño de etapa 1 y por una disminución de las etapas 3 y 4 de un sueño. Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de los desórdenes del sueño caracterizados por un exceso de sueño durante el día tal como narcolepsia. Los agonistas inversos en el receptor 5HT2A de serotonina mejoran la cualidad del sueño durante la noche lo cual puede disminuir el exceso de sueño diurno. Por consiguiente, otro aspecto de la preseníe invención se refiere al uso terapéutico de los compuestos de la presente invención ^ para el tratamiento de los Desórdenes del Sueño. Los compuestos de la presente invención son potentes agonistas inversos en el receptor 5HT2A de serotonina y son eficaces en el tratamiento de los Desórdenes del Sueño ai promover uno o más de lo siguiente: reducción del período de latencia de inicio del sueño (medida de la inducción del sueño), reducción de la cantidad de vigilias nocturnas y prolongación de la cantidad de tiempo en sueño de onda delta (medida del mejoram iento de la cualidad del sueño y de la consolidación del sueño) sin afectar el sueño REM. Además, los compuestos de la presente invención son eficaces como monoterapia o bien en combinación con agentes inductores del sueño, por ejemplo pero sin limitarlo a antihistaminas. 6. Patologías Relacionadas Con Diabéticos : Aunque la hiperglicemia es la causa principal de la patogénesis de las complicaciones diabéticas tales como neuropatía periférica diabética (DPN), nefropatía diabética (DN) y retinopatía diabética (DR), el aumento de la concentración de serotonina en el plasma en pacientes diabéticos ha sido implicada también como participante en el progreso de la enfermedad (Pietraszek, M. H . , et al. Thrombosis Res. 1992 , 66(6) , 765-74; and Andrzejewska-Buczko J , et al. , Klin Oczna. 1 996; 98(2), 1 01 -4). Se cree que la serotonina cumple una función en el vasoespasmo y aumenta la capacidad de agregación de las plaquetas. Si se mejora el flujo sanguíneo microvascular, pueden beneficiarse las complicaciones diabéticas. En un estudio reciente de Cameron y Cotter in Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2003 Jun; 367(6):607-14, se usó el fármaco AT-1015 experimental antagonista de 5HT2A y otros antagonisías de 5H.T2A no específicos que incluyen riíanserina y sarpogrelato. Estos estudios hallaron que los tres fármacos eran capaces de producir una marcada corrección (82,6-99,7%) de un 19,8% de déficit de conducción motora ciática en ratas diabéticas. De manera similar, las reducciones de 44,7% y 14,9% del flujo de sangre endoneur?al ciática y la velocidad de conducción sensorial de la safena se invirtieron completamente. En un estudio separado en un paciente, se evaluó el sarpogrelato para la prevención del desarrollo o progreso de las nefropatías diabéticas (Takahashi, T. , et al. , Diabetes Res Clin Pract. 2002 Nov; 58(2): 123-9). En la prueba de 24 meses de tratamiento, el sarpogrelato redujo significativamente el nivel de excreción de albúmina urinaria. 7. Glaucoma La administración ocular tópica de los antagonistas del receptor 5-HT2 dieron como resultado una disminución en la presión ¡ntraocular (lOP) en monos (Chang et al. , J. Ocul Pharmacol 1 :137-147 (1985)) y en seres humanos (Mastropasqua et al. , Acta Ophthalmoi Scand Suppl 224:24-25 (1997)) lo cual indica la utilidad para compuestos similares tales como agonistas inversos 5-HT2A en el traíamiento de la hipertensión ocular asociada con glaucoma. El antagonista del receptor 5-HT2 quetanserina (Mastropasqua supra) y el sarpogrelato (Takenaka et al. , Investig Ophthalmol Vis Sci 36:S734 (1995)) demostraron que disminuían significativamente la lOP en pacientes con glaucoma.
Métodos Representativos de ia Invención : Un aspecto de la presente invención abarca los métodos para modular la actividad de un receptor de serotonina 5HT2A mediante el contacto del receptor con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades descríptas aquí o una composición farmacéutica. Un aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o tratamiento de la agregación de plaquetas en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas o una composición farmacéutica. Un aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o tratamienío de un írastorno seleccionado del grupo que consiste en enfermedades de las arterias coronarias, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, angina, apoplejía, y fibrilación auricular en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas o una composición farmacéutica. Un aspecto de la presente invención abarca métodos para ia profilaxis o tratamiento para reducir el riesgo de formación de coágulos de sangre en una angioplastia o una cirugía de by-pass coronario individual que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas o una composición farmacéutica. Un aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o tratamiento para reducir el riesgo de formación de coágulos de sangre en un individuo que sufre de fibrilación auricular, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades descriptas aquí o una composición farmacéutica. Un aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o tratamiento de asma en un individuo que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades descriptas aquí o una composición farmacéutica.
Un aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o tratamiento de un síntoma de asma en un individuo que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas o una composición farmacéutica. Un aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o traíamiento de la agitación o un síntoma de la misma en un individuo que comprende administrar a dicho individuo que necesita dicho tralamienfo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas o una composición farmacéutica. En algunas modalidades, el individuo es un individuo de edad avanzada cognitivamente intacto. Un aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o tratamiento de agitación o un síntoma de la misma en un individuo que sufre de demencia, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas o una composición farmacéutica. En algunas modalidades, la demencia se debe a una enfermedad degenerativa del sistema nervioso. En algunas modalidades, la demencia es la enfermedad de Alzheimer, corpúsculos de Lewy, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Huntíngton. En algunas modalidades, la demencia se debe a enfermedades que afectan los vasos sanguíneos. En algunas modalidades, la demencia se debe a apoplejía o demencia por multi-infartos. Un aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o tratamiento de un individuo que sufre de por lo menos uno de los trastornos seleccionados del grupo que consiste en desorden de conductismo, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilíes de la Tourette, desorden maníaco, psicosis orgánica o de NOS, desorden psicótico, psicosis, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica y esquizofrenia de NOS que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuíicamente eficaz de un antagonista del receptor D2 de dopamina y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas o una composición farmacéutica. En algunas modalidades el antagonista del receptor D2 de dopamina es haloperidol . U n aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o tratamiento de un individuo con autismo infantil , corea de Huntinglon, o náuseas o vómitos de quimioterapia o anticuerpos quimioterapéuticos que comprenden administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonisla del receptor D2 de dopamina y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas o una composición farmacéutica. En algunas modalidades, el antagonista del receptor D2 de dopamina es haloperidol . Un aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o tratamiento de la esquizofrenia en un individuo que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor D2 de dopamina y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas o una composición farmacéutica. En alg unas modalidades, el antagonista del receptor D2 de dopamina es haloperidol . U n aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o tratamiento de alivio de síntomas negativos de la esquizofrenia inducida por administración de haloperidol a un individuo que sufre de dicha esquizofrenia, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas o una composición farmacéutica. En algunas modalidades el haloperidol y el compuesto o la composición farmacéutica se administran en formas de dosificación separada. En algunas modalidades, el haloperidol y el compuesto o la composición farmacéutica se administran en una forma de dosificación única. Un aspecío de la presenfe invención abarca métodos para la profilaxis o tratamiento de un desorden del sueño en un individuo que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas o una composición farmacéutica. En algunas modalidades, el desorden del sueño es una disomnia. En algunas modalidades, la disomnia está selecciona del grupo que consiste en insomnio psicofisiológico, mala percepción del estado del sueño, insomnio idiopático, síndrome de apnea del sueño obstructiva, síndrome de apnea del sueño central, síndrome de hipoventilación alveolar central, desorden del movimiento periódico de los miembros, síndrome de pantorrilla inquieta, higiene inadecuada del sueño, desorden ambiental del sueño, insomnio por altitud , ajuste del desorden del sueño, síndrome de insuficiencia de sueño, desorden del sueño por imposición de l ímites, desorden del sueño asociado con el inicio, síndrome de apetito o sed nocturna, desorden del sueño de dependencia hipnótica, desorden del sueño de dependencia de estimulantes, desorden del sueño de dependencias alcohólicas, desorden del sueño inducido por toxinas, síndrome de alteración del ritmo circadiano por cambio de zona de tiempo, desorden del sueño por cambio de trabajo, patrón irregular de sueño vigilia, síndrome de fase de sueño demorada, síndrome de fase de sueño adelantada, y desorden de sueño por no dormir en 24 horas. En algunas modalidades, el desorden del sueño es una parasomnia. En algunas modalidades, la parasomn ia está seleccionada del grupo que consiste en confusión por transición de estado de sueño a estado de vigilia, sonambulismo, y pesadillas, desorden de movimiento rítmico, arranques de sueño, hablar dormido y calambres nocturnos de pantorrillas. En algunas modalidades el desorden del sueño se caracteriza por un excesivo sueño diurno tal como narcolepsia. En algunas modalidades, el desorden del sueño está asociado con un desorden médico o psiquiátrico. En algunas modalidades, el desorden médico o psiquiátrico está seleccionado del grupo que consiste en psicosis, desórdenes del carácter, desórdenes de ansiedad, desórdenes de pánico, alcoholismo, desórdenes cerebrales degenerativas, demencia, parkinsonismo, insomnios famil iares fatales, epilepsia relacionada con el sueño, estado eléctrico epiléptico del sueño, dolores de cabeza relacionados con el sueño, enfermedad del sueño , isquemia cardíaca nocturna, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma relacionado con el sueño, reflujo gastroesofágico relacionado con el sueño, enfermedad de úlcera péptica, síndrome de fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoidea, fibromialgia y desorden post-quirúrgico del sueño. U n aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o tratamiento de un desorden relacionado con diabéticos en un individuo que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamenle eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades descriptas aquí o una composición farmacéutica. En algunas modalidades, el desorden relacionado con diabéticos es neuropatía diabética periférica. En algunas modalidades, el desorden relacionado con diabéticos es nefropatía diabética. En algunas modalidades, el desorden relacionado con diabéticos es retinopatía diabética. ( n aspecto de la presente invención abarca métodos para la profilaxis o tratamiento de glaucoma u otras enfermedades de los ojos con presión intraocular anormal. Un aspecto de la presente invención abarca procedimientos para preparar una composición que comprende mezclar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas y un portador farmacéuticamente aceptable. Un aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5-HT2A. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A donde el desorden es la agregación de plaquetas. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A donde el desorden está seleccionado del grupo que consiste en enfermedades de las arterias coronarias, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, angina, apoplejía y fibrilación auricular. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A donde el desorden es la formación de un coágulo de sangre en una angioplastia o una cirugía de by-pass coronario individual. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A donde el desorden es la formación de un coágulo de sangre en un individuo que sufre de fibrilación auricular.
Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A donde el desorden es asma. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A donde el desorden es un síntoma de asma. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A donde el desorden es agitación o un síntoma de la misma en un individuo. En algunas modalidades el individuo es un individuo de edad avanzada cognitivamente intacto. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A donde el desorden es agitación o un síntoma de la misma en un individuo que sufre de demencia. En algunas modalidades la demencia se debe a una enfermedad degenerativa del sistema nervioso. En algunas modalidades la demencia es la enfermedad de Alzheimer, corpúsculos de Lewy, enfermedad de Parkinson, o enfermedad de Huntington. En algunas modalidades la demencia se debe a enfermedades que afectan los vasos sanguíneos. En algunas modalidades la demencia se debe a infarto o a demencia por multi- infartos. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A que comprende además un antagonista del receptor D2 de dopamina donde el desorden está seleccionado del grupo que consiste en un desorden de conductismo, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilíes de la Tourette, desorden maníaco, psicosis orgánica o de NOS, desorden psicótico, psicosis, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica y esquizofrenia de NOS. En algunas modalidades el antagonista del receptor D2 de dopamina es haloperidol. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A que comprende además un antagonista del receptor D2 de dopamina donde el desorden es autismo infantil, corea de Huntington, o náuseas y vómitos por quimioterapia o anticuerpos quimioterapéuticos. En algunas modalidades el antagonista del receptor D2 de dopamina es haloperidol. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A que comprende además un antagonista de un receptor D2 de dopamina donde el desorden es esquizofrenia. En algunas modalidades el antagonista del receptor D2 de dopamina es haloperidol. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A donde el desorden es un síntoma o síntomas negativos de esquizofrenia inducida por la administración de haloperidol. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A donde el haloperidol y el compuesto o composición farmacéutica se administran en formas de dosificación separada. Una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para ser usado en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A donde el haloperidol y el compuesto o composición farmacéutica son administrados en una forma de dosificación única. Un aspecto de la presente invención son los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas para ser usados en un método de tratamienlo del cuerpo humano o animal mediante terapia. Un aspecto de la presente invención son los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas para su uso en un método para la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A, tal como se describe aquí, en un cuerpo humano o animal mediante terapia. Un aspecto de la presente invención son los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades descriptas aquí para ser usados en un método para la profilaxis o tratamiento de un desorden del sueño , tal como se describió aquí, en un cuerpo humano o animal mediante terapia. Un aspecto de la presente invención son los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades aquí descriptas para ser usados en un método para la profilaxis o tratamiento de la agregación de plaquetas en un cuerpo humano o animal mediante terapia.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Otro aspecto de la presente invención pertenece a las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos tal como se describen aquí y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Algunas modalidades pertenecen a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Algunas de las modalidades de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar por lo menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades del compuesto aquí descriptas y un portador farmacéuticamente aceptable. Pueden prepararse formulaciones mediante cualquier método apropiado, típicamente mezclando uniformemente los compuestos activos con líquidos o con portadores sólidos finameníe divididos, o con ambos, en las proporciones requeridas, y luego, si es necesario, formar la mezcla resultante dándole la configuración deseada. Pueden usarse excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, rellenadores, agentes humectantes apropiados, lubricantes para tabletas y desintegrantes, en tabletas y cápsulas para administración oral. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener la forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas y jarabes. Alternativamente, las preparaciones orales pueden tener la forma de polvo seco el cual puede ser reconstituido con agua o con otro vehículo líquido apropiado antes de uso. Los aditivos adicionales tales como agentes emulsionantes o de suspensión, vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), preservadores y aromatizantes y colorantes pueden agregarse a las preparaciones líquidas. Las formas de dosificación parenteral pueden prepararse disolviendo el compuesto de la invención en un vehículo líquido apropiado y esterilizando por filtración la solución antes de rellenar y sellar un frasco o ampolla apropiada. Estos constituyen unos pocos ejemplos de los muchos métodos apropiados que son bien conocidos en el arte para preparar las formas de dosificación. Un compuesto de la presente invención puede formularse en composiciones farmacéuticas usando técnicas bien conocidas por ios expertos en la materia. Los portadores apropiados farmacéuticamente aceptables, fuera de los mencionados aquí son conocidos en el arte; por ejemplo, ver Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro, A. R., et al.). Es posible, para uso en la profilaxis o tratamiento, que un compuesto de la invención pueda ser administrado, en un uso alternativo, en forma de un producto químico crudo o puro, se prefiere sin embargo, presentar el compuesto o ingrediente activo en forma de una formulación o composición farmacéutica que comprende además un portador farmacéuticamente aceptable. La invención provee por lo tanto adicionalmente formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal o derivado del mismo farmacéuticamenfe aceptable conjuntamente con una o más portadores farmacéuticamente aceptables del mismo y/o ingredientes profilácticos. Los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y que no sean demasiado perjudiciales para el receptor de los mismos. Las formulaciones farmacéuticas incluyen las apropiadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma apropiada para la administración por inhalación, insuflación o mediante emparche transdérmico. Los parches transdérmicos dispensan un fármaco a un régimen controlado, presentando el fármaco para absorción de una manera eficiente con un mínimo de degradación del fármaco. Típicamente, los parches transdérmicos comprenden una capa de soporte impermeable, un adhesivo sensible a una sola presión y una capa protectora removible con un forro líberable. Un experto en la maíeria comprenderá y apreciará las técnicas apropiadas para la manufactura de un parche transdérmico eficaz deseado en base a las necesidades del especialista. Los compuestos de la invención, conjuntamente con un coadyuvante, porlador o diluyenle convencional, pueden colocarse por lo tanto en forma de una formulación farmacéutica y de dosis unitaria de la misma, y de esta forma pueden emplearse como sólidos tales como tableías o cápsulas rellenadas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o cápsulas rellenadas con los mismos, todos para uso oral, en forma de supositorios para administración rectal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutánea). Dichas composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin adición de compuestos o principios activos, y dichas formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz apropiada del ingrediente activo conmensurado con el rango de dosis diaria propuesto que debe ser empleado. Para la administración oral, la composición farmacéuíica puede esíar en forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Ejemplos de dichas unidades de dosificación son cápsulas, tabletas, polvos, granulos o una suspensión, con aditivos convencionales tales como lactosa,, manitol , almidón de maíz o almidón de papa; con aglutinaníes tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con desintegradores tales como almidón de maíz, almidón de papa o carboximetilcelulosa de sodio; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El ingrediente activo puede administrarse también por inyección en forma de una composición en la cual puede usarse, por ejemplo, solución salina, dextrosa o agua como portador apropiado farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención o un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo pueden usarse como ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas, específicamente como moduladores del receptor 5-HT2A. El término "ingrediente activo" se define en el contexto de una "composición farmacéutica", y significa un componente de una composición farmacéutica que provee el efecto farmacológico primario, en oposición a un "ingrediente inactivo" el cual generalmente se reconocería como incapaz de proveer un beneficio farmacéutico. La dosis, cuando se usan los compuestos de la presente invención, puede variar dentro de amplios límites, y tal como es habitual y conocido por el médico, debe ajustarse a los requisitos individuales de cada caso individual. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se está tratando, del estado del paciente, del compuesto que se emplea o de sí se trata de una enfermedad aguda o crónica o si se lleva a cabo una profilaxis o si se administran compuestos activos adicionales además de los compuestos de la presente invención. Las dosis representativas de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, aproximadamente 0,001 mg hasta aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 0,001 mg hasta aproximadamente 2500 mg, aproximadamente 0,001 mg hasta aproximadamente 1000 mg , 0,001 mg hasta aproximadamente 500 mg, 0,001 mg hasta aproximadamente 250 mg, aproximadamente 0,001 mg hasta 100 mg, aproximadamente 0,001 mg hasta aproximadamente 50 mg, y aproximadamente 0,001 mg hasta aproximadamente 25 mg. Pueden administrarse múltiples dosis durante el día, especialmente cuando se estima necesarias cantidades relativameníe grandes, por ejemplo 2, 3 o 4 dosis. Dependiendo del individuo y de acuerdo a lo que el médico o profesional sanitario considere apropiado puede ser necesario desviar hacia arriba o hacia abajo la dosis aquí prescripta. La cantidad de ingrediente activo, o una sal o derivado activo del mismo, requerido para ser usado en el tratamiento variarán no solamente con la sal particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza de la enfermedad que se está tralando y la edad y estado del paciente y finalmente quedarán a discreción del médico o clínico de cabecera. En general, un experto en la materia sabe la forma de extrapolar los datos in vivo obtenidos en un modelo de sistema, típicamente en un modelo animal, o en otro, tal como un ser humano. En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden basarse simplemente en el peso del modelo animal en comparación con otro, tal como un mamífero, preferiblemente un ser humano, pero sin embargo, muy a menudo, estas extrapolaciones no se basan simplemente en el peso, sino que incorporan una variedad de factores. Los factores representativos incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y el estado médico del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración , las consideraciones farmacológicas tales como actividad, eficacia, farmacocinética y los perfiles de toxicología del compuesto particular empleado, de sí se utilizan un sistema de liberación de fármaco, o si se trata la enfermedad aguda o crónica o si se efectúa una profilaxis o de si se administran compuestos activos adicionales además de los compuestos de la presente invención y como parte de la combinación de un fármaco. El régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores tai como se cita anteriormente. Por lo tanto, el régimen de dosis real empleado puede variar ampliamente y por lo tanto puede desviarse de un régimen de dosificación preferido, y un experto en la materia reconocerá que la dosis y el régimen de dosificación fuera de los rangos típicos, pueden ensayarse, y cuando es apropiado, pueden usarse en los métodos de esta invención.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una sola dosis o en dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. La sub-dosis misma puede estar adicionalmente dividida, por ejemplo, en una variedad de administraciones discretas espaciadas ampliamente. La dosis diaria puede dividirse, especialmente cuando se administran cantidades relativameníe grandes de acuerdo a lo que se considere apropiado, en varias adminisíraciones, por ejemplo, 2, 3 ó 4 administraciones parciales. Si es apropiado, dependiendo del conductismo individual, puede ser necesario desviar hacia arriba o hacia abajo la dosis diaria indicada. Los compuestos de la présente invención pueden administrarse en una amplía variedad de formas de dosificación oral y parenleral. Resultará obvio para los expertos en la materia que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como ingrediente activo, un compuesto de la invención o bien una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de a invención. Para la preparación de composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, la selección de un portador apropiado farmacéuticameníe aceptable puede ser un sólido, un líquido o una mezcla de ambos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser uno o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes suspendedores, aglutinantes, preservadores, agentes desintegradores de tabletas o un material encapsulante. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene la capacidad de unión necesaria en las proporciones apropiadas y que está compactado en el tamaño y forma deseados. Los polvos y tableías pueden contener cantidades porcentuales variables del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o tableta puede contener desde 0, 5 hasta aproximadamente 90 por ciento del compuesto activo; sin embargo, un experto sabrá cuales cantidades fuera de este rango son necesarias. Los portadores apropiados para los polvos y tabletas son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón , gelatina, tragacanto , metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" incluye la formulación del compuesto activo con material encapsulante como portador lo cual proporciona una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, es rodeado por un portador, el cual está de este modo en asociación con el mismo. De manera sim ilar, se incluyen sellos y comprimidos. Las tabletas, polvos , cápsulas, pildoras , sel los y comprimidos pueden usarse como formas sólidas para la administración oral. Para la preparación de supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, se funde primero y se dispersa el componente activo homogéneamente en el mismo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes del tamaño conveniente, se deja enfriar y de este modo se solidifica. Las formulaciones apropiadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rocíos que contienen además del ingrediente activo portadores que se consideran apropiados en el arte. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilen glicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden formularse en forma de soluciones en una solución acuosa de polietilen glicol. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados. La preparación inyectable estéril puede ser también una suspensión o solución inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo en forma de una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, y una solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite blando fijo incluyendo mono- o diglicéridos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico son útiles para la preparación de inyectables. Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden formularse por lo tanto para administración parenteral (por ejemplo por inyección, por ejemplo inyección de bolos o infusión continua) y pueden presentarse en una forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas pre-llenadas, infusiones de pequeño volumen o en recipientes de multi-dosis con un preservador agregado. Las composiciones farmacéuticas pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos que pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede tener forma pulverulenta puede obtenerse por aislación aséptica de un sólido estéril o por liofilización a partir de una solución, para la reconstitución con un vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril , libre de pirógeno, antes de su uso. Las formulaciones acuosas apropiadas para uso oral pueden prepararse disolviendo o suspendiendo el componente activo en agua y agregando agentes colorantes, suavizantes, estabilizadores y espesantes apropiados según se desee. Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral, pueden prepararse dispersando el componente activo finalmente dividido en agua con un material viscoso tal como gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión bien conocidos. Se incluyen también las preparaciones de forma sólida que están destinadas a convertirse, poco tiempo antes de su uso a preparaciones de forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones deben contener, además del componente activo colorantes, saborizantes, estabilizadores, buffers, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares. Para la administración tópica en la epidermis, los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse en forma de ungüentos, cremas o soluciones, o como parches transdérmicos. Los ungüentos o cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con adición de agentes espesantes y/o gelificantes apropiados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y en general contienen una o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes suspendedores, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las formulaciones apropiadas para administración tópica en la boca incluyen comprimidos que comprenden en agente activo en una base aromatizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tales como gelatina y giicerina o sucrosa y goma acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingredieníe aclivo en un portador líquido apropiado. Las soluciones o suspensiones se aplican direclamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un gotero, una pipeta o un rociador. Las formulaciones pueden proveerse en forma simple o de multi-dosis. En este último caso de un gotero o una pipeta, esto puede lograrse administrando al paciente un volumen predeterminado, apropiado de la solución o suspensión. En el caso de un rocío, esto puede lograrse por ejemplo mediante una bomba de rocío atomizante dosificadora. La administración ai tracto respiratorio puede lograrse también mediante una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo se provee en un paquete presurizado con un propelente apropiado. Si los compuestos de la presente invención o las composiciones farmacéuticas que los comprenden se administran en forma de aerosoles, por ejemplo, como aerosoles nasales o por inhalación, esto puede llevarse a cabo por ejemplo usando un rociador, un nebulizador, un nebulizador de bomba, un aparato de inhalación, un inhalador dosificador o un inhalador de polvo seco. Las formas farmacéuticas para la administración de los compuestos de la presente invención en forma de un aerosol pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia. Para su preparación, por ejemplo, pueden emplearse soluciones o dispersiones de los compuestos de la presente invención en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas apropiadas usando aditivos habituales por ejemplo alcohol bencílico u otros preservadores, mejoradores de absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y otros apropiados, y, si es adecuado, propelentes habituales, que incluyen por ejemplo dióxido de carbono, CFC's, lales como, diclorodifluormeíano, triclorofluormetano, o dicloroíefrafluortano; los similares. El aerosol puede contener convenientemente un agente tensoactivo tal como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante la provisión de una válvula dosificadora. En las formulaciones destinadas a la adminislración al tracto respiratorio incluyendo las formulaciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un pequeño tamaño de partícula por ejemplo del orden de 10 micrones o menos. Dicho tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en el arte, por ejemplo por micronización. Cuando se desea, pueden emplearse formulaciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo. Alternativamente los ingredientes activos pueden proveerse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo apropiada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición de polvo puede presentarse en una forma de dosificación unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o paquetes blister a partir de los cuales pueden administrarse el polvo mediante un inhalador. Las preparaciones farmacéuticas son preferiblemente formas de dosificación unitaria. En dichas formas, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las caníidades apropiadas de componeníe acíivo. La forma de dosificación unilaria puede ser una preparación envasada, donde el envase contiene cantidades discretas de la preparación tal como tableías en paqueíes, cápsulas, y polvos en frascos y ampollas. Asimismo la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sello o el comprimido mismo, o puede ser una cantidad apropiada de cualquiera de estos en forma envasada. Las tabletas o cápsulas para administración oral y los líquidos para administración intravenosa son las composiciones preferidas. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables incluyendo las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuíicameníe aceplables incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Entre los ácidos representativos se incluyen, pero no están limitados a, ácido acético ácido bencensulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etensulfónico, dícloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, gluíámico, hippúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoíénico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluensulfónico y similares, tales como las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en el Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977); que se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Las sales de adición de ácido pueden obtenerse como productos directos de la síntesis de compuestos. Alternativamente, la base libre puede disolverse en un solvente apropiado que contiene el ácido apropiado, y la sal puede aislarse por evaporación del solvente o la sal y el solvente pueden separarse de otra manera. Los compuestos de esta invención pueden formar solvatos con solventes de bajo peso molecular convencionales usando métodos conocidos por los expertos en la materia. Los compuestos de la presente invención pueden convertirse a "pro-fármacos". El término "pro-fármacos" se refiere a compuestos que han sido modificados con grupo químicos específicos conocidos en el arte y cuando se administran a un individuo estos grupos sufren una biotransformación que proporciona el compuesto principal. Los pro-fármacos pueden por lo tanto considerarse compuestos de la invención que contienen uno o más grupos protectores no tóxicos especializados usados de manera transitoria para alterar o para eliminar una propiedad del compuesto. En un aspecto general, la modalidad de "pro-fármacos" se utiliza para facilitar la absorción oral. Una profunda discusión ha sido provista en T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, " Vol. 14 of the A. C.S. Symposium Series; and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, incorporándose ambas aquí como referencia en su totalidad . Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica para "terapia de combinación" que comprende mezclar por lo menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades del compuestos aquí descrito conjuntamente con por lo menos un agente farmacéutico conocido tal como se describe aquí y un portador farmacéuticamente aceptable. Se observa que cuando se utilizan los moduladores del receptor 5-HT2A como ingredientes activos en una composición farmacéutica, estos no proveen para su uso o únicamente en seres humanos, sino también para otros mam íferos no humanos. En realidad, los resientes avances en el área del cuidado de la salud animal nos ordenan dar la consideración debida al uso a agentes activos tales como moduladores del receptor 5-HT2A, para el tratamiento de u na enfermedad o desorden intermediado por 5-HT2A en animales domésticos (por ejemplo, gafos y perros) y en otro animales domésticos (por ejemplo, vacas, pollos, peces, etc.). Los que tienen experiencia en la materia apreciarán rápidamente y comprenderán la uíilidad de dichos compuesíos para íales propósitos.
OTRAS UTILIDADES Otro objeto de la presente invención se refiere a compuestos radio-rotulado de la presente invención que serían útiles no solamente en la formación de radio imágenes sino también en ensayos tanto in vitro y in vivo, para localizar y cuantificar el receptáculo 5-HT2A en muestras de tejido, incluyendo de seres humanos, y para identificar los ligandos del receptor 5-HT2A mediante inhibición de la adhesión de un compuesto radio-rotulado. Es otro objeto de la invención desarrollar nuevos ensayos del receptor 5-HT2A que comprenden dichos compuestos radio-rotulados. La presente invención abarca los compuestos isotópicamente-rotulados de la presente invención. Compuestos "isotópicamente" o "radio-rotulado" son aquellos que son idénticos a los compuestos aquí descriptos, excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados o sustituidos con un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o de un número de masa que se encuentra típicamente en la naturaleza (es decir, natural). Los radionúclidos apropiados que pueden incorporarse a los compuestos de la preseníen incluyen pero no están limitados a 2H (que se escribe también como D para deuterio) , 3H (que se escribe como T por tritio, 1 1C, 13C, 4C, 13N, 15N, 15O, 1 7O, 180 j 1 ß F j 35S j 36c | ? 82 B rj 75^ 76^ 7 ^ 123 ^ 124^ 125 , y 131 , E , radionúclido que se incorpora a los compuestos radio-rotulados de la preseníe dependerá de la aplicación específica del compueslo radio-rotulado. Por ejemplo, para la rotulación del receptor 5-HT2A in vitro y para los ensayos de competición, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125l, 131 l , 35S serán generalmente los más útiles. Para aplicaciones de radio-formación de imágenes, 1 1 C/-* , 18 Fr-, 125 ? 123 ? 124 13 1 , 75Br, 76Br o 77Br serán generalmente más útiles. Se entiende que un "compuesto rotulado" o "radio-rotulado" es un compuesto de Fórmula (I) que ha incorporado por lo menos un radionúclido, en algunas modalidades el radionúclido está seleccionado del grupo que consisíe en 3H , 14C, 125l , 35S y 82Br. Algunos compuestos roíulados isotópicamente de la presente invención son útiles en los ensayos de distribución del tejido en el compuesto y/o substrato. En algunas modalidades el radionúclido a la 3H y/o los isótopos 14C son útiles en estos estudios. Además, la sustitución con isótopos mas pesados tales como deuterio (es decir, 2H) pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que dan como resultado mayor estabi lidad metabólico (por ejemplo , aumentan la vida media in vivo o reducen los requisitos de dosificación) y por lo tanto pueden preferirse en ciertas circunstancias. Los compuestos isotópicamente rotulados de la presente invención pueden prepararse en general siguiente procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas supra y en los Ejemplos infra, mediante sustitución de un reactivo isotópicamente rotulado con un reactivo que no está isotópicamente rotulado. Otros métodos de síntesis que son útiles se discutirán infra. Además, debe entenderse que todos lo átomos representados en los compuestos de la invención pueden ser o bien los isótopos más comunes de dichos átomos o el radio-isótopo más escaso o isótopo no radioactivo. Los métodos de síntesis para la incorporación de radio- isótopos a los compuestos orgánicos son aplicables a los compuestos de la invención y son bien conocidos en el arte. Estos métodos de síntesis, por ejemplo, los que incorporan niveles de actividad de tritio a las moléculas objetivo, son los siguientes: A. Reducción Catalílica con Gas de Tritio - Este procedimiento provee normalmente productos de alta actividad específica y requiere precursores halogenados o insaturados. B. Reducción con Borohidruro de Sodio [3H] - Este procedimiento es bastante económico y requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehido, cetonas, lactonas, esteres, y similares. C. Reducción con Hidruro de Litio Aluminio [3H] - Este procedimiento ofrece productos con actividades específicas casi teóricas. También requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehidos, cetonas, lactonas, esteres y similares. D. Rotulación de Exposición a Gas de Tritio - Este procedimiento involucra exponer precursores que contienen protones intercambiables a gas de tritio, en presencia de un catalizador apropiado. E. ?/-Metilación usando Yoduro de metilo [3H] - Este procedimiento se emplea usualmente para preparar productos O-metilo o N-metilo (3H) mediante el tratamiento de precursores apropiados con yoduro de metilo de actividad específica elevada (3H). Este método permite en general una actividad específica superior tal como por ejemplo, de aproximadamente 70-90 Ci/mmoles. Los métodos de Síntesis para incorporar niveles de actividad de 125l a las moléculas objetivo incluyen: A. Reacciones Sandmeyer y similares - Este procedimiento transforma una aril o heteroaril amina en una sal de diazonio, tal como sal de tetrafluorborato, y subsiguientemente a un compuesto rotulado a 125l usando Na125I. Un procedimiento representado fue descrito por Zhu, D.-G. y colaboradores en J . Org. Chem. 2002, 67, 943-948. B. Orto 125Iodación de fenoles - Este procedimiento permite la incorporación de 1 5l en la posición orto de un fenol tal como fue informado por Collier, T. L. y colaboradores en J. Labeled Compd Radiopharm. 1999, 42, S264-S266. C. Intercambio de Bromuro de Arilo y Heteroarilo con 125l - Este método generalmente es un proceso de dos etapas. La primera etapa es la conversión del bromuro de arilo o heteroarilo al correspondiente intermediario de tri-alquilestaño usando, por ejemplo una reacción catalizada por Pd [es decir Pd(Ph3P)4] o a tarvés de un aril o heteroaril litio, en presencia de un haluro de tri-alquilo o un hexaalquildiestaño [por ejemplo, (CH3)3SnSn(CH3)3J. Se informó un procedimiento representado por Bas, M.-D. Y colaboradores en J. Labeled Compd Radiopharm. 2001 , 44, S280-S282. Puede usarse un compuesto receptor 5-HT2A rotulado de Formula (I) en un ensayo de rastreo para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recientemenfe siníetizado o identificado (es decir, el compuesto de ensayo) puede evaluarse por su capacidad para reducir la unión de "compuesto radio-rotulado de la Fórmula (I)" al receptor 5-HT2A. Por consiguiente, la capacidad del compuesto de ensayo para competir con el "compuesto radio-rotulado de Fórmula (I)" para la adhesión al receptor 5-HT2A está directamente correlacionada con su afinidad de unión. Los compuestos rotulados de la preseníe invención se unen al receptor 5-HT2A. En una modalidad, el compuesto rotulado tiene una CI5o inferior a aproximadamente µM, en otra modalidad el compuesto rotulado tiene una CI50 inferior a aproximadamente 100 µM, y en otra modalidad, el compuesto rotulado tiene una Cl50 inferior a aproximadamente 10 µM, y en oíra modalidad más el compuesío roíulado tiene un CI50 inferior a aproximadamente 1 µM, y aún en otra modalidad más el inhibidor del rotulado tiene una Cl50 inferior a aproximadamente 0, 1 µM. Otros usos de los receptores y métodos descritos resultaron aparentes para los expertos en la maíeria en base a, entre otras cosas, una revisión de esta descripción Tal como podría reconocerse, no es necesario llevar a cabo las etapas de los métodos de la presente invención una cantidad particular de veces o en cualquier secuencia particular. Los objetos, ventajas y nuevas características adicionales de esta invención resultaron aparentes para los expertos en la materia mediante el examen de los siguientes,, ejemplos de la misma, se proveen en forma ilustrativa y no pretenden ser limitativos.
EJEMPLOS 5 EJEMPLO 1 : Síntesis de los Compuestos de la presente invención Las síntesis ilustradas para los compuestos de la présenle invención se muestran en las Figuras 17 a 21 y las Figuras 29 a 34 donde los símbolos tienen las mismas definiciones que se usan en toda esta descripción. ,pw Los compuestos de la invención y su síntesis se ¡lustran adicionalmente mediante los ejemplos siguientes. Los ejemplos siguientes se proveen para definir adicionalmente la invención sin, sin embargo, limitar la invención a los particulares de estos ejemplos. Los compuestos aquí descriptos supra y infra, se denominan de acuerdo con la CS Chem Draw Ultra Versión 7.0.1 , AutoNom versión 2,2. En algunos casos se usan nombres comunes y se comprenderá que estos nombres comunes serán reconocidos por los expertos en la materia. Química: Se registraron los espectros de resonancia magnética 0 nuclear protónica (1 H RMN) en una Varian Mercury Vx-400 equipada con sonda auto conmutable de 4 núcleos y un gradiente z o un Bruker Avance-400 equipado con QNP (Quad Nucleus Probé) o un BBI (Broad Band Inverse) y gradiente z. Los cambios químicos se dan en partes por millón (ppm), usando la señal de solvente residual como referencia. Las abreviaturas de RMN se usan de la manera siguiente: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete, br = ancho. Se llevaron a cabo irradiaciones de Microonda usando el Sintetizador Emyrs (Personal Chemistry). La cromatografía de capa delgada (TLC) se llevó a cabo sobre gel de sílice 60 F254 (Merck), la cromatografía de capa delgada preparatorio (TLC prep.) se efectuó sobre PK6F con gel de sílice 60 A en placas de 1 mm (Whatman), y la cromatografía en columna se llevó a cabo sobre una columna de gel de sílice usando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). La ' evaporación se efectuó al vacío en un evaporador rotatorio Buchi. Se usó Celite 545 ® durante las filtraciones de paladio. Especto de LCMS: 1 ) PC: Bombas para HPLC-pumps: LC-10AD VP, Shimadzu Inc. ; controlador de sistema de H PLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; UV-Deteclor: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Autosampler: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Espectro de masa: API 150EX con frente rociadora Turbo Iónico, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1 ,2. 2) Mac: bombas de H PLC: LC-8A VP, Shimadzu Inc; H PLC controlador de sistema: SCL-10A VP, Shimadzu Inc. UV-Detector: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Automostrador: 215 Liquid Handler, Gilson Inc; Espectrómetro de Masa: API 150EX con frente Rociadora Turbo Iónica, AB/MDS Sciex Software: Masschrom 1 .5.2.
Ejemplo 1.1 : Preparación del intermediario 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina. A una solución agitada de 4-bromo-5-(2-metoxi-5-n¡tro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazol (1 ,799 g, 5,76 mmoles) en EtOH (20 mL) se le agregó SnCI2'2H2O (5,306 g, 23,05 mmoles, 4, 0 eq.), la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas y se extrajo EtOH al vacío. El sólido resultaníe se disolvió en EtOAc, se agregó NaOH 1 N (30 mL), y la mezcla se agitó durante ia noche. El precipitado blanco se separó por filtración a través del celite, y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3? 80 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO anhidro, se filtró y evaporó La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna de SiO2 (Eluyente: EtOAc/Hexano = 1 /3 luego 1/1 ) para proporcionar 3-(4-bromo-2-meíil-2H-pirazol-3-iI)-4-metoxi-fenilamina (1 ,430 g, 5, 07 mmoles, 88%) como un sólido blanco: LCMS m/z (%) = 282 (M + H79Br, 98), 284 (M + H81 Br, 100). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7,52 (s, 1 H) , 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J = 2, 8, 8, 8 Hz, 1 H), 6,22 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,25 (s amplia, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H). El intermediario 4-bromo-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazol se preparó de la manera siguienle: A. Acido 2-Metil-2H-pirazol-3-borónico: Se disolvió ?/-metil pirazol (25 mL, 0,3 mol) en 500 mL de THF. Luego la solución se enfrió a -78°C en un baño de hielo seco/isopropanol. Una vez que la solución alcanzó los -78°C, se agregó por goteo n-BuLi (140 mL, 0,40 mol) mediante una cánula. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 ,5 horas. Luego, se agregó borato de triisopropilo (280 mL, 1 ,2 mol) a la mezcla anterior a íravés de una cánula. Mientras se agitaba durante la noche, la temperatura de reacción se incrementó gradualmente desde -78°C a 0°C. El pH de la mezcla se agitó a o 6 con HCl 1 N . Se extrajo el TH F bajo presión reducida, y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 100mL) . Luego se filtró el sólido para proporcionar 108 g (100%) de ácido 2-metil-2H-pirazol-3-borónico en forma de un sólido de color amarillo. (El producto final contiene aproximadamente 60% de sal inorgánica). B. Esler 2-metoxi-5-nitro-fenílico de ácido trifluoro-metansulfónico. A una solución agitada de 2-metoxi-5-nitrofenol (5,092 g, 30 mmoles) en una mezcla de CH2CI2 (3 mL) y piridina (20 mL) se le agregó anhídrido tríflico (16,478 g, 9,8 mL, 2 ,0 eq.) por goteo a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se extrajo la mayor parte de la piridina al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N y agua, se exírajo la fase acuosa con EtOAc (3? 100 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con salmera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna de SiO2 (Eluyente: EtOAc/Hexano = 1/3 luego 1/2) para proporcionar el compuesío Inflado del ésler 2-meloxi-5-nilro-fenílico de ácido írifluoro-meíansulfónico (8,943 g, 30 mmoles, 100%) en forma de un sólido amarillo: LCMS m/z (%) = 302 (M+ H , 100). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8,30 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 1 H), 8, 16 (d, J = 4, 0 Hz, 1 H), 7, 15 ( d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3H).
C. 5-(2-Metoxi-5-nilro-fenil)-1-metil-1H-pirazoI: Ester 2-metoxi-5-nitro-fenílico de ácido trifluoro-metansulfónico de la Eíapa B. (2,561 g, 8,50 mmoles), ácido 2-metil-2H-pirazol-3-borónico de la Etapa A. (4,283 g, 34,01 mmoles, 4,0 eq.) y Na2CO3 (10,816 g, 102,04 mmoles, 12,0 eq.) se disolvieron en una mezcla de THF (200 mL) y H2O (100 mL). La mezcla resultaníe se desgasificó con N2 duranle 5 minutos, seguido de adición de Pd(PPh3) (0,486 g, 0,42 mmol, 0,05 eq.). Después de la desgasificación durante 5 minutos más se agitó bajo Ar a 70°C durante la noche. Una vez completada la reacción, se extrajo el THF bajo presión reducida y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (4*100 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna de SiO2 (Eluyente: EíOAc/Hexano = 1/1) para proporcionar compuesto 5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (1,799 g, 7,71 mmoles, 91%) en forma de un sólido blanco: LCMS m/z (%) = 234 (M + H, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d: 8,34 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,56 ( d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,74 (s, 3H). D. 4-Bromo-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol: A una solución agitada de 5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol (1,787 g, 7,66 mmoles) en DMF (20 mL) se agregó NBS (1,515 g, 8,43 mmoles, 1,1 eq.) en DMF (5 mL) por goteo a 0 °C. Después de agitar a 0°C durante 3 horas, la TLC mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se diluyó con EtOAc (300 mL), se lavó con agua (3x10 mL) y salmuera. La fase de EtOAc se secó sobre MgSO anhidro, se filtró y se evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna de SiO2 (Eluyente: EtOAc/Hexano = 1/3 luego 1/1) para proporcionar el producto 4-bromo-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (2,214 g, 7,09 mmoles, 93%) en forma de un sólido de color amarillo claro: LCMS m/z (%) = 312 (M + H79Br, 100), 314 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8,40 (dd, J = 2,4, 6,9 Hz, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,14 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 1.2: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cIoro-2-trifluorometil-fenil)-urea (Compuesto 9). Síntesis de Urea (Procedimiento General): A una solución agitada de 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,034 g, 0,12 mol, Ejemplo 1,1) en CH2Cl2 (1 mL) se agregó isocianato de 4-cloro-2-(trifluormetiIo)fenilo (0,029 g, 20,0 µL, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) a temperatura ambiente. Precipitó un sólido blanco y se filtró y lavó con CH2CI2 frío para proporcionar el Compuesto 9 (0,037 g, 0,074 mmol, 60 %) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 503 (M + H79Br, 77), 439 (M + H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-cf6) d: 8,82 (s, 1H), 8,22 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,62-7,72 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.3: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fen?l]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 2). Se trató 3-(4-Bromo~2- metil-2 H-pirazol-3-il)-4-m etoxi-fen ¡lamina (2,965 g, 10,5 mmoles) con isocianato 4-fluorfenilo (1,601 g, 1,31 mL, 11,6 mmoles, 1,1 equiv.) en CH2CI2 (20 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para proporcionar el compuesto 2 (3,755 g, 8,94 mmoles, 85 %) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 419 (M + H79Br, 99), 421 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,49 (ancho s, 2H), 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,98-7,06 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.4: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea (Compuesto 3). Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-meloxi-fenilamina (0,031 g, 0,11 mmol) con isocianato de 2,4-diclorofenilo (0,021 g, 0,11 mmol, 1,0 equív.) en CH2CI2 (2 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para proporcionar el Compuesto 3 (0,036 g, 0,076 mmol, 69 %) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 469 (M+H79Br35CI35CI, 60), 471 (M + H79Br35CI37Cl&81Br35CI35CI, 100), 473 (M + H81Br35CI37CI 79Br37CI37CI, 54), 475 (M+H81Br37CI37Cl, 4). 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,81 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.5: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea (Compuesto 4). Se trató 3-(4-Bromo-2- metil-2 H-pirazol-3-il)-4-m etoxi-fen ¡lamina (0,031 g, 0,11 mmol) con isocianato de 4-metoxifenilo (0,016 g, 14,2 µL, 0,11 mmol, 1,0 equiv.) en CH2CI2 (2 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para proporcionar el Compuesto 4 (0,037 g, 0,086 mmol, 78 %) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 431 (M + H79Br, 89), 433 (M + H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,02 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.6: Preparación de 1-I3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazoI-3-il)-4-metoxi-feniI]-3-(4-bromo-fenil)-urea (Compuesto 5). Se. traíó 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fen ¡lamina (0,032 g, 0,11 mmol) con isocianato de 4-bromofenilo (0,022 g, 0,11 mmol, 1,0 equiv.) en CH2CI2 (2 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para proporcionar el Compuesto 5 (0,040 g, 0,08 mmol, 75 %) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 479 (M+H79Br79Br, 51), 481 (M + H79Br81Br, 100), 483 (M+H81Br81Br, 50). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,39-7,46 ( , 3H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.7: Preparación de 1-[3-(4-Bromo~2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-f en i l]-3-(4Cloro-3-trif luorometil-f en i I )-u rea (Compuesto 6). Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,035 g, 0,12 mmol) con isocianato de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo (0,027 g, 0,12 mmol, 1,0 equiv.) en CH2CI (2 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para proporcionar Compuesto 6 (0,051 g, 0,10 mmol, 81 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z (%) = 503 (M+H79Br35CI, 78), 505 (M+H81Br35CI, 100), 507 (M+H81Br37CI, 28). H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,52 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.8: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 7). Se írató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,032 g, 0,11 mmol) con isocianato de 3,5-difluorfenilo (0,018 g, 14 µL, 0,11 mmol, 1,0 equiv.) en CH2Cl2 (2 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para proporcionar Compuesto 7 (0,038 g, 0,09 mmol, 77 %) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 437 (M+H79Br, 100), 439 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,47 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 2,7 , 9,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,18-7,27 (m, 2H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,59 (ttt, J = 2,3, 9,1, 9,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.9: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 8). Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,027 g, 0,095 mmol) con isocianato de 2,4-difluorfenilo (0,015 g, 11,5 µL, 0,095 mmol, 1,0 equiv.) en CH2CI2 (2 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para proporcionar Compuesto 8 (0,030 g, 0,069 mmol, 71 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z (%) = 437 (M+H79Br, 100), 439 (M + H81Br, 91). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,45 (s, 1H), 8,23 (dt, J = 6,1, 9,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 2,7, 8,7, 11,3 Hz, 1H), 6,93-7,02 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.10: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3Cloro-fenil)-urea (Compuesto 20). A una solución agitada de 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,015 g, 0,051 mmol) en CH2CI2 (1 mL) se le agregó isocianato de 3-clorofenilo (0,008 g, 7 µL, 0,054 mol, 1,05 equiv.). Después que la TLC mostró el consumo del material de partida, se aisló mediante cromatografía de capa delgada preparativa (TLC) (Eluyente: EtOAc/Hexano = 1/1) y se obíuvo el Compuesío 20 (0,020 g, 0,047 mmol, 92%) en forma de una película sólida. LCMS m/z (%) = 435 (M+H79Br, 68), 437 (M + H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,29 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,80 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.11: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-ciano-fenil)-urea (Compuesto 21). Se írató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,037 g, 0,13 mmol) con ísocianato de 3-cianofenilo (0,020 g, 0,14 mol, 1,05 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para proporcionar el Compuesto 21 (0,032 g, 0,08 mmol, 58 %) en forma de un polvo blanco. LCMS m/z (%) = 426 (M+H79Br, 99), 428 (M + H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,45 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.12: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3,4-dif!uoro-fenil)-urea (Compuesto 10). Se traló 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fen ¡lamina (0,035 g, 0,12 mmol) con isocianato de 3,4-difluorfenilo (0,021 g, 16,0 µL, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descriía en el Ejemplo 1.2 para proporcionar el Compueslo 10 (0,021 g, 0,047 mmol, 38 %) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 437 (M + H79Br, 100), 439 (M+H81Br, 99). 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,29 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,74 (dddd, J = 2,5, 7,4, 13,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11-7,26 (m, 2H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.13: Preparación de 1-Bifenil-2-il-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 22). Se trató 3-(4-Bromo-2- metil-2 H-pirazol-3-i!)-4-metoxi-fen ¡lamina (0,036 g, 0,13 mmol) con isocianato de 2-bifenililo (0,027 g, 24,0 µL, 0,14 mmol, 1,05 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para proporcionar el Compuesto 22 (0,031 g, 0,06 mmol, 51 %) en forma de un polvo blanco. LCMS m/z (%) = 477 (M + H79Br, 100), 479 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,41 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,43-7,51 (m, 3H), 7,37-7,43 (m, 3H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 1,0, 7,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 1.14: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-i I) -4-met ox?-f en i l]-3-(3-trif luorometil-f en i l)-u rea (Compuesto 11). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,035 g, 0,12 mmol) se írató con isocianato de isocianato de a,a,a-trifluoro-m-tolilo (0,025 g, 18,0 µL, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descriía en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 11 (0,038 g, 0,080 mmol, 65%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 469 (M+H79Br, 91), 471 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,42 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,64-7,73 (m, 2H), 7,45-7,53 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.15: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-iI)-4-metoxi-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea (Compuesto 12). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,035 g, 0,12 mmol) se traló con isocianato de isocianato de a,a,a-trifluoro-p-tolilo (0,024 g, 19,0 µL, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para proporcionar el Compuesto 12 (0,048 g, 0,102 mmol, 83%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 469 (M+H79Br, 92), 471 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,51 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,71 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 1.16: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-Cloro-fenil)-urea (Compuesto 1). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-iI)-4-metoxi-fenilamina (0,260 g, 0,92 mmol) se trató con isocianato de isocianato de 4-clorofenilo (0,144 g, 0,92 mmol, 1,0 equiv.) en CH2C(2 (5 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 1 (0,340 g, 0,78 mmol, 84%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 435 (M+H79Br35CI, 77), 437 (M + H81Br35CI, 100), 439 (M+H81Br37CI, 25). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7,56 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 2,7, 8,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 1.17: Preparación de 1-(3,5-Bis-trifIuorometil-fenil)-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil3-urea (Compuesto 13). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-íl)-4-metoxi-f en ¡lamina (0,037 g, 0,13 mmol) se trató con isocianato de isocianato de 3,5-bis(frifluoromeíil)fenilo (0,036 g, 24,0 µL, 0,14 mmol, 1,05 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 13 (0,030 g, 0,06 mmol, 43%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 537 (M + H79Br, 99), 539 (M + H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,77 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 7,73 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (s, 3H).
Ejemplo 1.18: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-¡sopropil-fenil)-urea (Compuesto 23). 3- (4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-feni lamina (0,035 g, 0,12 mmol) se traló con ¡socianato de isocianato de 4-isopropilfenilo (0,022 g, 21,0 µL, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para obtener el Compuesto 23 (0,028 g, 0,06 mmol, 50%) en forma de una película sólida. LCMS m/z (%) = 443 (M+H79Br, 100), 445 (M + H81Br, 99). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,08 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,09-7,17 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,78-2,92 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
Ejemplo 1.19: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazoI-3-il)-4-metoxi-fepil]-3-naftalen-2-il-urea (Compuesto 14). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol~3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,035 g, 0,12 mmol) se írató con isocianato de isocianato de 2-naftilo (0,023 g, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 14 (0,040 g, 0,09 mmol, 70%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 451 (M+H79Br, 95), 453 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,30 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56-7,84 (m, 3H), 7,72 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,1, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (l, J = 8,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 1.20: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-naftalen-1-il-urea (Compuesto 24). 3-(4-Bromo-2-meíil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,036 g, 0,13 mmol) se trató con isocianato de isocianato de 1-naftilo (0,023 g, 0,14 mmol, 1,05 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para obtener el Compuesto 24 (0,039 g, 0,09 mmol, 68%) en forma de un polvo blanco. LCMS m/z (%) = 451 (M+H79Br, 95), 453 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,58 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44-7,57 (m, 5H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.21: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-tiourea (Compuesto 71). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,037 g, 0,13 mmol) se trató con isocianato de isotiocianato de 4-clorofenilo (0,024 g, 0,14 mmol, 1,05 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para obtener el Compuesto 71 (0,048 g, 0,10 mmol, 80%) en forma de una película sólida. LCMS m/z (%) = 451 (M + H79Br35CI, 85), 453 (M+H81Br35CI, 100), 455 (M+H81Br37CI, 35). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d: 8,00 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 4H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Ejemplo 1.22: 1-[3-{4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-nitro-fenil)-urea (Compuesto 15). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,036 g, 0,13 mmol) se írató con isocianato de isocianato de 3-nitrofenilo (0,023 g, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) en CH2Cl2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 15 (0,040 g, 0,09 mmol, 70%) en forma de un sólido amarillo. LCMS m/z (o/0) = 446 (M+H79Br, 100), 448 (M+H81Br, 89). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,80-7,86 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.23: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-3-nitro-feniI)-urea (Compuesto 16). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,037 g, 0,13 mmol) se trató con isocianato de isocianato de 4-fluoro-3-nitrofenilo (0,025 g, 0,14 mmol, 1,05 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 16 (0,042 g, 0,09 mmol, 69%) en forma de un sólido amarillo. LCMS m/z (%) = 464 (M + H79Br, 100), 466 (M+H81Br, 96). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,55 (s, 1H), 8,44-8,50 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,77-7,83 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,37-7,46 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.24: Preparación de 1-(3-Acetil-fenil)-3-t3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fen?l]-urea (Compuesto 17). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-f enilamina (0,031 g, 0,11 mmol) se trató con isocianato de isocianato de 3-acetilfenilo (0,019 g, 15.8 µL, 0,11 mmol, 1,05 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 17 (0,038 g, 0,09 mmol, 79%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 443 (M + H79Br, 99), 466 (M + H81Br, 100). H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,30 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,4, 8,1 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (í, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
Ejemplo 1.25: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea (Compuesto 72). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,032 g, 0,12 mmol) se trató con isocianato de isocianato de 3-metoxifenilo (0,018 g, 16,0 µL, 0,14 mmol, 1,05 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para obtener el Compuesto 72 (0,047 g, 0,11 mmol, 94%) en forma de una película sólida. LCMS m/z (%) = 431 (M + H79Br, 100), 433 (M+H81Br, 93). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,13 (s, 2H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,16 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.26: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 18). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-f enilamina (0,033 g, 0,12 mmol) se trató con isocianato de isocianato de 3-fluorfenilo (0,017 g, 14,3 µL, 0,12 mmol, 1,05 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 18 (0,040 g, 0,09 mmol, 82%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 419 (M+H79Br, 100), 421 (M + H81Br, 91). 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,31-(s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 2,2, 12,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,1, 15.0 Hz, 1H), 7,11-7,19 (m, 2H), 6,73 (ddd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,69 (s, 1H).
Ejemplo 1.27: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 25). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,034 g, 0,12 mmol) se trató con isocianato de 2-fluorfenilo (0,018 g, 14,4 µL, 0,12 mmol, 1,05 equiv.) en CH2Cl2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para obtener el Compuesto 25 (0,045 g, 0,11 mmol, 91%) en forma de una película sólida. LCMS m/z (%) = 419 (M+H79Br, 99), 421 (M + H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8,08 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H); 7,54 (s, 1H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,95-7,12 (m, 3H), 6,94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 1.28: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-i l)-4- met oxi-fe ni I] -3-(4-trif luorometoxi-f en i I) -urea (Compuesto 19). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-ii)-4-metoxi-fen ¡lamina (0,032 g, 0,11 mmol) se trató con isocianato de 4-(trifIuorometoxi)fenilo (0,025 g, 18,4 µL, 0,12 mmol, 1,05 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 19 (0,032 g, 0,07 mmol, 58%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 485 (M+H79Br, 92), 487 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,31 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 1.29: Preparación de 1-Benzoil-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 73). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,033 g, 0,12 mmol) se trató con isocianato de benzoilo (0,020 g, 0,12 mmol, 1,05 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 73 (0,036 g, 0,08 mmol, 72%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 429 (M + H79Br, 99), 431 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 10,92 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,71 (s, 3H).
Ejemplo 1.30: Preparación de 1-Bencil-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 74). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-mefoxi-fen ¡lamina (0,034 g, 0,12 mmol) se trató con isocianato de bencilo (0,017 g, 16,0 µL, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para obtener el Compuesto 74 (0,031 g, 0,08 mmol, 62%) en forma de una película sólida. LCMS m/z (%) = 415 (M + H79Br, 86), 417 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,05 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,40 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,27-7,37 (m, 4H), 7,22 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,41 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 1.31: Preparación del intermediario 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etoxi-fenilamina. 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etoxi-feni lamina se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 usando 4-bromo-5-(2-efoxi-5-nítro-feni!)-1-melil-1H-pirazol, SnCl2,2H2O en EtOH [0,225 g, 0,76 mmol, 81% para las tres etapas a partir de 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol]. LCMS m/z (%) = 296 (M + H79Br, 100), 298 (M+H81Br, 98). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7,52 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,82-4,00 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,24-3,58 (ancho s, 2H), 1,24 (t, J = 6,8 Hz, 3H). El ¡níermediario 4-bromo-5-(2-etoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol se preparo de la manera siguiente: A. 2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol: A metil hidrazina (1,106 g, 1,3 mL, 23,5 mmol, 4,0 equív.) se le agregó 4-nitrocromona en DMSO (1,159 g/40 mL, 5.88 mmol, 1,0 equiv.) por goteo con una bomba de jeringa a 70°C, se aisló la mezcla de reacción cruda mediante HPLC para proporcionar 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0,567 g, 2,59 mmol, 44%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z = 220 (M+H). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,24 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H). B. 5-(2-Etoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol (Procedimiento de Alquilación General): A una solución agitada de 2-(2-metii-2H-pirazol-3-il)-4-niíro-fenol (0,206 g, 0,94 mmol) en una mezcla de DMF/THF (1 mL/5 mL) se le agregó (60%, 0,082 g, 1,88 mmol, 2,0 equiv.) a 0°C. Se agitó durante 30 minutos, luego se le agregó iodoetano (0,444 g, 0,23 mL, 3,0 equiv.), la mezcla se calentó hasta 70°C y se agitó hasta que se consumió el material de partida. Se apagó con NH4Cl saturado, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. La mezcla de reacción cruda se sometió a bromación sin ninguna purificación. LCMS m/z = 248 (M + H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8,33 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,22 (dd, J = 7,0, 13,9 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,44 (t, J = 6,8 Hz, 3H). C. 4-Bromo-5-(2-etoxí-5-niíro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol: La mezcla de reacción cruda de 5-(2-etoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H- p?razol se trató con NBS en DMF, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, Etapa D, y proporcionó el Compuesto bromado 4-bromo-5-(2-etoxi-5-nitro-fen¡I)-1-metil-1 H-pirazol. Se redujo directamente a la anilina tal como se describió en este Ejemplo anterior. LCMS m/z (%) = 326 (M+H79Br, 88), 328 (M + H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8,38 (dd, J = 2,7, 9,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,14-4,32 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,43 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 1.32: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-iI)-4-etoxi-fenil]-3-(4Cloro-fenil)-urea (Compuesto 67) 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etoxi-fenilamina (0,040 g, 0,13 mmol) se trató con isocianato de 4-clorofenilo (0,023 g, 0,15 mmol, 1,1 equiv.) en CH2Cl2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 67 (0,034 g, 0,08 mmol, 56%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 449 (M + H79Br35CI, 72), 451 (M+H81Br35CI, 100), 453 (M + H81Br37CI, 26). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,98-4,18 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 1.33: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 68). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etoxi-fenilamina (0,039 g, 0,13 mmol) se trató con isocianato de 4-fluorfenilo (0,020 g, 16,6 µL, 0,14 mmol, 1,1 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 68 (0,034 g, 0,08 mmol, 59%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 433 (M+H79Br, 100), 435 (M+H81Br, 99). 1H RMN (400 MHz, acetona-ds) d: 8,13 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 2,7, 8,9 Hz, 1H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,96-4,18 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 1.34: Preparación del intermediario 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-isopropoxi-fenilamina. La mezcla de reacción cruda de 4-bromo-5-(2-isopropoxi-5-nitro-fenil)-1-met?l-1H-pirazo! (tal como se describió anteriormeníe) se redujo en presencia de SnCI2,2H2O, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, proporcionando 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-isopropoxi-fenilamina (0,043 g, 0,14 mmol, 50% para tres etapas). LCMS m/z (%) = 310 (M + H79Br, 99), 312 (M + H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d: 7,51 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,7, 8,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,08 (ddd, J = 6,1, 6,1, 12,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Intermediario 4-bromo-5-(2-isopropoxi-5-nitro-feniI)-1 -metil-1 H-pirazol se preparó de la manera siguiente: A. 5-(2-lsopropoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol: A una solución agitada de 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0,061 g, 0,28 mmol) en DMF (3 mL) se le agregó K2CO3 (0,077 g, 0,56 mmol, 2,0 equív.) a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos y se le agregó bromuro de isopropilo (110 µL, 0,146 g, 1,16 mmol, 4,0 equiv.). La mezcla se agitó a 50°C hasta completar el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. LCMS m/z = 262 (M + H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8,31 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,3 (s, 1H), 4,74 (ddd, J= 6,1, 6,1, 12,1 Hz, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). B. 4-Bromo-5-(2-isopropoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol: La mezcla de reacción cruda de 5-(2-isopropoxi-5-niíro-fenil)-1-metil-1H-pirazol se bromó, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, Etapa D, proporcionando 4-bromo-5-(2-isopropoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol. LCMS m/z (%) = 340 (M+H79Br, 85), 342 (M + H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8,36 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,73 (ddd, J = 6,1, 6,1, 12,1 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 1.35: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-isopropoxi-fenil]-3-(4-Cloro-fenil)-urea (Compuesto 59). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-isopropoxi-f en ¡lamina (0,024 g, 0,08 mmol) se trató con isocianato de 4-cIorofenilo (0,014 g, 0,09 mmol, 1,1 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para obtener el Compuesto 59 (0,034 g, 0,07 mmol, 91%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 463 (M+H79Br35CI, 82), 465 (M + H81Br35CI, 100), 467 (M+H81Br37CI, 29). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,24 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,42-4,52 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 1.36: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metiI-2H-pirazol-3-¡l)-4-isopropoxi-feniI]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 60). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-isopropoxi-feniIamina (0,027 g, 0,09 mmol) se trató con isocianato de 4-fluorfenilo (0,013 g, 11,0 µL, 0,10 mmol, f,1 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 60 (0,015 g, 0,03 mmol, 38%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (o/0) = 447 (M+H79Br, 98), 449 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,11 (s, 2H), 7,65 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 4,9, 8,7 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,40-4,52 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 1.37: Preparación de 4-Bertciloxi-3-(4-bromo-2-meti!-2H-pirazol-3-il)-fenilamina.
La mezcla de reacción de 5-(2-Benci!oxi-5-nitro-fenil)-4-bromo-1-metil-1 H-pirazol se redujo en presencia de SnCI2,2H2O, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, proporcionando 4-benciloxi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazoI-3-il)-fenilamina (0,079 g, 0,22 mmol, 39% durante tres etapas). LCMS m/z (%) = 358 (M+H79Br, 98), 360 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7,45 (s, 1H), 7,15-7,26 (m, 3H), 7,10 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 2,8, 8,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,83 (AB cuarteto, J = 12,0, 17,2 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H). El intermediario 5-(2-benciloxi-5-nitro-fenil)-4-bromo-1-metil- 1 H-pirazol se prepare de la manera siguieníe: A. 5-(2-Benciloxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol: 2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0,124 g, 0,57 mmol) se trató con de NaH (0,049 g, 1,13 mmol, 2,0 equiv.) y bromuro de bencilo (0,297 g, 0,21 mL, 1,70 mmol, 3,0 equiv.) en una mezcla de DMF/THF (2 mL/4 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.31, Etapa B, proporcionando 5-(2-benciloxi-5-nitro-fen¡l)-1-meí¡l-1 H -pirazol. LCMS m/z = 310 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8,32 (dd, J = 2,8, 9,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,22-7,45 (m, 5H), 7,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3,77 (s, 3H). B. 5-(2-Benciloxi-5-nitro-fenil)-4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol: La mezcla de reacción cruda de 5-(2-Benciloxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol se trató con NBS (0,113 g, 0,63 mmol, 1,1 equiv.), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, Etapa D, proporcionando 5-(2-benciloxi-5-nitro-fenil)-4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol. LCMS m/z (%) = 388 (M+H79Br, 100), 390 (M + H81Br, 94). H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8,36 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,25-7,42 (m, 5H), 7,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5.24 (S, 2H), 3,73 (s, 3H).
Ejemplo 1.38: Preparación de 1-[4-Benciloxi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-CIoro-fenil)-urea (Compuesto 61). 4-Benciloxi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (0,023 g, 0,09 mmol) se trató con isocianato de 4-clorofenilo (0,016 g, 0,10 mmol, 1,1 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 61 (0,019 g, .0,04 mmol, 42%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 511 (M + H79Br35CI, 82), 513 (M + H81Br35CI, 100), 515 (M+H81Br37Ci, 33). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,22 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 5H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5.13 (AB cuarteto, J = 12,0, 24,3 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.39: Preparación de 1-[4-Benciloxi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 62). 4-Benciloxi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fen i lamina (0,031 g, 0,09 mmol) se trató con isocianato de 4-fluorfenilo (0,013 g, 11,0 µL, 0,10 mmol, 1,1 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 62 (0,011 g, 0,02 mmol, 26%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 511 (M+H79Br, 82), 513 (M + H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,12 (s, 2H), 7,66 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 4,8, 9,0 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,25-7,36 (m, 5H), 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5.13 (AB cuarteto, J = 12,0, 24,4 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.40: Preparación del intermediario 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazoI-3-il)-4-(4-cloro-benciloxi)-fenilamina. La mezcla de reacción cruda de 4-bromo-5-[2-(4-cloro-benciloxi)-5-nifro-feniI]-1-metil-1 H-pirazol (tal como se describirá a continuación) se írató con SnCI2,2H2O (0,378 g, 1,64 mmol, 4,0 equiv.) en EtOH (5 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, proporcionando anilina 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-cloro-benciloxi)-fenilamina (0,114 g, 0,29 mmol, 71% para dos etapas). LCMS m/z (%) = 392 (M + H79Br35CI, 70), 394 (M+H81Br35CI, 100), 396 (M+H81Br37CI, 23). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7,54 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,86 (AB cuarteío, J = 12,1, 20,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H). El iníermediario 4-bromo-5-[2-(4-cloro-benciloxi)-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-pirazol se prepare de la manera siguiente: A. 5-[2- (4- Cloro- Ben ciloxi)-5-nitro-f enil]- 1-meti 1-1 H-pirazol: 2-(2-Melil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0,143 g, 0,65 mmol) se trató con NaH (0,057 g, 1,30 mmol, 2,0 equiv.) y bromuro de 4-clorobencilo (0,332 g, 1,96 mmol, 3,0 equiv.) en una mezcla de DMF/THF (0,9 mL/2,5 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.31, Etapa B, proporcionando 5-[2-(4-cloro-bencilox¡)-5-nilro-fenil]-1-metil-1H-pirazol (0,142 g, 0,41 mmol, 63%) en forma de un aceile. LCMS m/z (%) = 344 (M+H35CI, 100), 346 (M+H37CI, 39). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8,33 (dd, J = 2,8, 9,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,58 (d. J = 1,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3,75 (s, 3H). B. 4-Bromo-5-[2-(4-cloro-benciloxi)-5-nilro-fenil]-1-melil-1H-p i razo I: 5-[2-(4-cloro-benciloxi)-5-nitro-fenil]-1 -metil-1 H-pirazol se trató con NBS (0,082 g, 0,45 mmol, 1,05 equiv.), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, Etapa D, proporcionando 4-bromo-5-[2-(4-cIoro-benciloxi)-5-nitro-fenil]-1-metil-1 H-pirazol. LCMS m/z (%) = 422 (M+H79Br35CI, 85), 424 (M + H81Br35CI, 100), 426 (M + H81Br37CI, 26). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8,37 (dd, J = 2,7, 9,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5.20 (AB cuarteto, J = 12,1, 15.2 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H).
Ejemplo 1.41: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metiI-2H-pirazoI-3-il)-4-(4-cloro-benciloxi)-fenil]-3-(4-cloro-feniI)-urea (Compuesto 63). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-cloro-benciloxi)-fenilamina (0,029 g, 0,08 mmol) se írató con isocianato de 4-clorofenilo (0,014 g, 0,09 mmol, 1,2 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 63 (0,027 g, 0,05 mmol, 65%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 545 (M+H79Br35CI35Cf, 65), 547 (M + H7 Br35Cl37CI 81Br35CI35CI, 100), 549 (M+H81Br35CI37CI79Br37CI37CI, 45), 551 (M + H81Br37CI37CI, 6). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,23 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5.14 (AB cuarteto, J = 12,3, 24,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.42: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-cIoro-bencíIoxi)-fen?l]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 64). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-cloro-benciloxi)-fenilamina (0,032 g, 0,08 mmol) se trató con isocianato de 4-fluorfenilo (0,014 g, 11,1 µL, 0,10 mmol, 1,2 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 64 (0,023 g, 0,04 mmol, 54%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 545 (M+H79Br35Cl, 65), 547 (M+H81Br35CI, 100), 549 (M + H81Br37CI, 25). 1H RMN (400 MHz, aceíona-d6) d: 8,13 (s, 2H), 7,66 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,51-7,56 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,05-7,75 (m, 2H), 5.14 (AB cuarteto, J = 12,3, 24,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.43: Preparación del intermediario 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetiloxi-fenilamina. La mezcla de reacción cruda de 4-bromo-1-metil-5-(5-nilro-2-fenetiloxi-fenil)-1 H-pirazol (tal como se describirá a continuación) se redujo con SnCI22H2O (0,387 g, 1,68 mmol, 4,0 equiv.) en EtOH, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, proporcionando anilina 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetiloxi-fenilamina (0,124 g, 0,33 mmol, 80% para dos etapas) en forma de un aceite. LCMS m/z (%) = 372 (M + H79Br, 94), 394 (M + H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7,54 (s, 1H), 7,18-7,33 (m, 3H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,99-4,15 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,10-3,40 (ancho s, 2H), 2,83-3,00 (m, 2H). El intermediario 4-bromo-1-metil-5-(5-nitro-2-feneliloxi-fenil)-1 H-pirazol se prepare de la siguiente manera: A. 1-Metil-5-(5-nilro-2-fenetiloxi-fenil)-1 H-pirazol: 2-(2- Metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0,125 g, 0,57 mmol) se trató con NaH (0,049 g, 1,14 mmol, 2,0 equiv.) y (2-bromoetil)benceno (0,323 g, 0,24 mL, 1,71 mmol, 3,0 equiv.) en una mezcla de DMF/THF (0,9 mL/2,5 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.31, Etapa B, proporcionando 1-metil-5-(5-nitro-2-fenetiloxi-fenil)-1 H- pirazol (0,137 g, 0,42 mmol, 74%) en forma de un aceite. LCMS m/z (%) = 324 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8,31 (dd, J = 2,8, 9,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,20-7,36 (m, 3H), 7,09 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,33 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,05 (l, J = 6,6 Hz, 2H). B. 4-Bromo-1-metiI-5-(5-nitro-2-fenetiloxi-fenil)-1 H-pirazol: 1-Metii-5-(5-nitro-2-fenetiloxi-fenil)-1H-pirazol (0,137 g, 0,42 mmol) se trató con NBS (0,084 g, 0,46 mmol, 1,05 equiv.) en DMF (5 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, Etapa D, proporcionando 4-bromo-1-metil-5-(5-nitro-2-fenetiloxi-fenil)-1 H-pirazol. LCMS m/z (%) = 402 (M+H79Br, 100), 404 (M+H81Br, 97). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8,27 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,16-7,24 (m, 3H), 6,94-7,03 (m, 3H), 4,18-4,28 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,88-3,02 (m, 2H).
Ejemplo 1.44: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetiloxi-fenil]-3-(4-Cloro-fenil)-urea (Compuesto 66). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetiloxi-fenilamina (0,028 g, 0,07 mmol) se írató con isocianato de 4-clorofenilo (0,014 g, 0,09 mmol, 1,2 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para obíener el Compuesto 66 (0,025 g, 0,05 mmol, 66%) en forma de una película sólida. LCMS m/z (%) = 525 (M + H79Br35CI, 85), 527 (M+H81Br35CI, 100), 529 (M + H81Br37CI, 31). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,34 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 2,7, 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,16-7,31 (m, 5 H), 7,09-7,16 (m, 3H), 4,11 4,30 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,86-3,06 (m, 2H).
Ejemplo 1.45: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetiloxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 65). 3-(4-Bromo-2-metiI-2H-pirazol-3-il)-4-fenetiloxi-fenilamina (0,029 g, 0,08 mmol) se trató con isocianato de 4-fluorfenilo (0,013 g, 11,0 µL, 0,09 mmol, 1,2 equiv.) en CH2CI2 (1 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para obtener el Compuesto 65 (0,030 g, 0,06 mmol, 74%) en forma de una película sólida. LCMS m/z (%) = 509 (M + H79Br, 100), 511 (M + H81Br, 97). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,22 (s, 2H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,48-7,56 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,15-7,28 (m, 3H), 7,08-7,16 (m, 3H), 7,03 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,08-4,30 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,86-3,06 (m, 2H).
Ejemplo 1.46: Preparación del intermediario 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamina. {2-[2-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoxi]-etil}-dimetil-amina (0,128 g, 0,35 mmol) se trató con SnCI22H2O (0,319 g, 1,39 mmol, 4,0 equiv.) en EtOH (20 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, obteniéndose 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamina (0,067 g, 0,20 mmol, 56%) en forma de un aceite. LCMS m/z (%) = 339 (M+H79Br, 78), 341 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 7,68 (dd, J = 2,5, 8, 9 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,45-7,51 (m, 2H), 4,62-4,82 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,65-3,76 (m, 2H), 2,87 (s, 6H) . El intermediario {2-[2-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoxi]-eíil}-dimeíil-amina se prepare de la manera siguiente: A. Dimetil-{2-[2-(2-metil-2H-pi razol-3-il)-4-nitro-fenoxi]-etil}-amina: 2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0,344 g, 1 ,57 mmol) se trató con NaH (0,252 g, 6,29 mmol, 4,0 equiv.) y clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)etilo (0,458 g, 3, 14 mmol, 2,0 equiv.) en una mezcla de DMF/THF (2 mL/10 mL), de manera similar a la descriía en el Ejemplo 1.31 , Etapa B, proporcionando dimetil-{2-[2-(2-meíil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoxi]-etil}-amina (0,280 g, 0, 96 mmol, 62%) en forma de un sólido amarillo. LCMS m/z (%) = 291 (M + H). 1 H RM N (400 MHz, CDCI3) d: 8,31 (dd, J = 2,8, 9, 1 Hz, 1 H) , 8, 18 ( d, J = 2, 8 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 1 ,9 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 9, 1 Hz, 1 H), 6, 30 (d, J = 1 ,9 Hz, 1 H), 4,20 (l, J = 5.7 Hz, 2H) , 3,76 (s, 3H), 2,69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2,22 (s, 6H). B. {2-[2-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoxi]-etil}-di metil-amina: A dimetil-{2-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoxi]-etil}-amina (0,239 g, 0,82 mmol) en CH2CI2 (10 mL) se le agregó Br2 (47 µL, 0, 145 g, 0,91 mmol, 1 , 1 equiv.) en CH2CI2 (3,5 mL) por goteo a 0°C, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 3 horas. Se agregó mas Br2 (40 µL) y la mezcla se agitó durante 2 horas más para que se consumiera el resto del material de partida.
Se apagó con Na2S2O3 saturado, se lavó con NaHCO3 salurado y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por HPLC para proporcionar {2-[2-(4-bromo-2-meíil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoxi]-etil}-dimetil-amina (0,128 g, 0,35 mmol, 42%). LCMS m/z (%) = 369 (M + H79Br, 100), 371 (M+H81Br, 97). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8,45 (dd, J = 2,6, 9,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,34-4,56 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,23-3,50 (m, 2H), 2,59 (s, 6H).
Ejemplo 1.47: Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxí)-fenil]~3-(4-Cloro-fenil)-urea (Compuesto 69). A una solución agitada de 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamina (0,033 g, 0,10 mmoles) en CH2CI2 (2,0 mL) se le agregó isocianato de 4-clorofenilo (0,017 g, 0,11 mmoles, 1,1 equiv.). El solvente se exírajo una vez compleíada la reacción, y se purificó por HPLC. Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el CH3CN al vacío. El residuo se diluyó con ElOAc y se neutralizó con NaHCO3 saturado, la fase EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. Se obtuvo el compuesto 69 con un rendimiento del 85 %. LCMS m/z (%) = 492 (M+H79Br35CI, 78), 494 (M+H81Br35CI, 100), 496 (M+H81Br37CI, 28). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,27 (s, 1H), 8,20 (1H), 7,66 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,98-4,20 (m, 2H), 3,73 (s, 1H), 2,48-2,68 (m, 2H), 2,16 (s, 6H).
Ejemplo 1.48: Preparación de 1 -[3-(4-Bromo-2-meti l-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-feni l)-urea (Compuesto 70). Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazoI-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamina (0,034 g, 0, 10 mmoles) son isocianato de 4-fluorfenilo (0,015 g, 12,5 µL, 0, 11 mmoles, 1 , 1 equiv.) en CH2CI2 (2 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.47 para proporcionar el Compuesto 70 (0, 020 g, 0,04 mmoles, 42%). LCMS m/z (%) = 476 (M+H79Br, 100), 478 (M+H81 Br, 87). 1 H RM N (400 MHz, acetona-d6) d: 8, 17 (s, 2H), 7,66 (dd, J = 2,7, 9, 0 Hz, 1 H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,48 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7, 13 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,98-4,20 (m, 2H), 3,73 (s, 3H) , 2,49-2,66 (m, 2H), 2, 16 (s, 6H).
Ejemplo 1.49: Preparación de 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-i l)-4-hidroxi-fenil]-3-(4-Cloro-fenil)-urea (Compuesto 58). Al Compuesto 1 (ver Ejemplo 1.16) en CH2CI2 (1 , 170 g, 2,68 mmoles) se le agregó AICI3 anhidro (1 ,432 g, 10,74 mmoles, 4,0 equiv.) lentamente a 0°C, se agitó bajo reflujo durante la noche y luego se apagó con NaHCO3, La mezcla se extrajo con EtOAc, la fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y se evaporó. Primero se purificó con cromatografía en columna de SiO2 (Eluyente: EtOAc/Hexano = 1 /3 a 1/1 ) y luego se purificaron mediante HPLC las fracciones principales que contenían el Compuesto 58. Las fracciones puras se neutralizaron con NaHCO3 saturado, se extrajeron con. EtOAc y se secaron con MgSO4 anhidro. Se filtró el MgSO4 y el solvente se extrajo al vacío para proporcionar el Compuesto 58 en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 421 (M+H79Br35CI, 69), 423 (M+H8 Br35CI, 100), 425 (M + H81Br37Cl, 21). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,47 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,26 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H).
Ejemplo 1.50: Preparación del Intermediario 4-Metoxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina. 5-(2-Metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (2,11 g, 9,06 mmoles) se trató con SnCI2,2H2O (8,341 g, 36,22 mmoles, 4,0 equiv.) en EtOH (50 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, obteniéndose 4-metoxi-3-(2-metil-2H-pirazoI-3-iI)-feniIamina (1 ,592 g, 7,83 mmoles, 87 %) en forma de un aceite. LCMS m/z (%) = 204 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,8, 8,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,24-3,55 (ancho s, 2H).
Ejemplo 1.51: Preparación de 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-metoxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 75). 4-Metoxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (0,291 g, 1,43 mmoles) se trato con isocianato de 4-Clorofeniio (0,247 g, 1,57 mmoles, 1,1 equiv.) en CH2CI2 (5 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para proporcionar el Compuesto 75 (0,415 g, 1,16 mmoles, 81%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 357(M + H). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,21 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,8, 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.52: Preparación del Intermediario 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina. 4-Cloro-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (2,27 g, 8,5 mmoles) se disolvió en EtOH seco (150 mL) y se calentó a 75°C. La solución caliente se trató luego con dihidrato de cloruro de Sn(ll) (9,6 g, 42,5 mmoles) y se agitó a 75°C. Después de tres horas, se halló que la reacción estaba completa, mediante TLC y LCMS. El solvente se extrajo bajo presión reducida. El residuo se diluyó subsiguientemente con EtOAc (100 mL) y NaOH 1N, neutralizando la reacción a un pH de aproximadamente 6 o 7. Luego la mezcla se filtró a través de celite. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x50mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y el solvente se extrajo bajo presión reducida. Luego el residuo se purificó por cromatografía evaporativa (Biotage, SiO2, Hexanos/EtOAc gradiente de elución) para proporcionar el 1,73 g (86%) de 3-(4-Cloro-2-melil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina en forma de un sólido de color castaño claro. LCMS m/z (%) = 240 (M+H37CI, 37), 238 (M + H35CI, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7,48 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8, 1H), 6,81 (dd, J = 8, J2 = 4, 1H), 6,63 (d, J = 4, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,70 (s, 3H). El intermediario 4-Cloro-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol se preparó de la manera siguiente: 5-(2-Metoxi-5-nitro-fenil)-1-metiI-1H-pirazol (2,37 g, 10,17 mmoles) se disolvió en DMF (100 mL). Luego la solución se calentó a 80°C. Se agregó ?-clorosuccinimida (1,49 g, 11,1 mmoles) a 80°C bajo gas de argón. Después de dos horas de agitación continua, la reacción se controlo mediante TLC y LCMS, y se encontró incompleta. Se agregó una alícuota adicional de NCS (0,5 g, 3,7 mmoles), llevando la reacción hasta su completamienío después de 1,5 horas. Mientras se agitaba, se agregó una porción de agua (200 mL) para forzar el producto a precipitar desde la solución. Una vez completada la precipitación, el frasco que contenía el sólido se enfrío en un baño de agua helada . durante 10 minutos. Luego el sólido se filtró al vacío y se enjuagó con agua, proporcionando 2,4 g (89%) de 4-Cloro-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol. Este material se usó en la etapa siguiente sin purificación. LCMS m/z (%) = 267 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8,41 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,14 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,72 (s, 3H).
Ejemplo 1.53: Preparación de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 28). 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (20 mg, 0,08 mmoles) se disolvió en CH2CI2 anhidro (150 mL) y se trató con isocianato de 4-Fluorfenilo, y Compuesto 28 comenzó a precipitar inmediatamente en forma de un sólido blanco. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego, el frasco que contenía el sólido fue enfriado en un baño de agua helada durante 20 minutos. El sólido fue luego filtrado al vacío y enjuagado con CH2CI2, proporcionando 17,7 mg (26%) del Compuesto 28, LCMS m/z (%) = 377 (M + H37CI, 39), 375 (M + H35CI, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 8,95 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (dd, J, = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J-, = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 2, 1H), 7,41 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 12 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 1.54: Preparación de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 36). 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-i!)-4-metoxi-fenilamina se trató con isocianato de 3-fluorfenilo similar a la descrita en el Ejemplo 1.53, proporcionando 0,5 mg (1%) del Compuesto 36: LCMS m/z (%) = 377 (M+H37CI, 40), 375 (M+H35CI, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,23 (s, 1H), 7,45 (dt, J = 12, Jz = 4, J3 = 2 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,17 (d, J = 24 Hz, 1H), 7,15 (dd, J, = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J, = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,63 (td, J = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,52 (s, 3H).
Ejemplo 1.55: Preparación de 1-[3-(4-Cloro-2-metiI-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 29). 3-(4-C lo ro-2-metil-2H-pirazol-3- i l)-4-metoxi-f enilamina se trato con isocianato de 2,4-difluorfenilo de manera similar a la descriía en el Ejemplo 1.53, proporcionando 26,7 mg (36%) del Compueslo 29: LCMS m/z (%) = 395 (M + H37CI, 35), 393 (M+H35CI, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) d: 9,00 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,03 (m, J, = 12 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,28 (m, J, = 12 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H),7,01 (m, J? = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s, 3H).
Ejemplo 1.56: Preparación de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea (Compuesto 30). 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina se trato con isocianato de 3-metoxifenilo de manera similar a la descriía en el Ejemplo 1.53, proporcionando 7,5 mg (27%) del Compueslo 30 (Nofa: El Compuesto 30 no precipitó. Por lo tanto, el CH2CI2 se extrajo bajo presión reducida, el residuo se disolvió en 5 mL de DMSO, y se purificó por HPLC preparativa): LCMS m/z (%) = 389 (M+H37CI, 39), 387 (M+H35CI, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 7,99 (s, 1H), 7,49 (dd, J-i = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,12 (t, J = 2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,81 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).
Ejemplo 1.57: Preparación de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea (Compuesto 34). 3-(4-C lo ro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-f enilamina se traío con isocianato de 2-tp'fluormetoxifenilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.53, proporcionando 1,5 mg (3%) del Compuesto 34: LCMS m/z (%) = 440 (M + H37CI, 14), 438 (M + H35CI, 14). 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,19 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,43 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,04 (t, J = 12 Hz, 2H), 6,99 (dd, J, = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,45 (s, 3H).
Ejemplo 1.58: Preparación de 1-(3-Acetil-feniI)-3-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 35). 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-f enilamina se trató con isocianato de 3-acetilfenilo de manera similar a la descrifa en el Ejemplo 1.53, proporcionando 3,7 mg (6%) del Compuesfo 35 (Nofa: El Compueslo 35 no precipitó. Por lo tanto, es extrajo el CH2CI2 bajo presión reducida, el residuo se disolvió en 5 mL de DMSO, y se purificó por HPLC preparativa): LCMS m/z (%) = 401 (M+H37CI, 27), 399 (M+H35CI, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,91 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J? = 12 Hz, J2 = 3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,42 (s, 3H).
Ejemplo 1.59: Preparación de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-feni!]-3-(4-Cloro-fenil)-urea (Compuesto 26). 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina se trató con isocianato de 4-CIorofenilo de manera similar a la descrifa en el Ejemplo 1.53, proporcionando 12 mg (30%) de! Compuesío 26: LCMS m/z (%) = 393 (M+H37CI, 60), 391 (M + H.35CI, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 8,80 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (dd, J! = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J-, = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,33 (dd, -¡ = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,62 (s, 3H).
Ejemplo 1.60: Preparación de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-isopropil-fenil)-urea (Compuesto 76). 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina se trató con isocianato de 4-isopropiifenilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.53, proporcionando 1,3 mg (2%) del Compuesto 76 (Nota: El Compuesto 76 no precipitó). Por lo tanto, se extrajo el CH2CI2 bajo presión reducida, el residuo se disolvió en 5 mL de DMSO, y se purificó mediante HPLC preparativa): LCMS m/z (%) = 401 (M + H37CI, 31), 399 (M + H35CI, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona- d6) d: 8,63 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J, = 12 Hz, J2 = 2 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 3H).
Ejemplo 1.61: Preparación de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea (Compuesto 77). 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3- i l)-4-metoxi-f enilamina se trató con isocianato de 2,4-diclorofenilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.53, proporcionando 16,4 mg (24%) del Compuesto 77 (Nota: El Compuesto 77 no precipitó. Por lo tanlo, el CH2CI2 se extrajo bajo presión reducida, el residuo se disolvió en 5 mL DMSO, y se purificó por HPLC preparativa): LCMS m/z (%) = 427 (M+H37CI, 72), 425 (M+H35CI, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,85 (s, 1H), 8,26 (dd, J? = 12 Hz, J2 = 4 Hz, 1H) 7,90 (s, 1H), 7,59 (dd, J-, = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,24 (dd, J? = 12 Hz, J2 - 4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s, 3H).
Ejemplo 1.62: Preparación de 1-[3-(4-Cioro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-naftalen-1-?l-urea (Compuesto 78). 3-(4-Cioro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-f enilamina se trató con isocianato de 1-naftilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.53, proporcionando 21,1 mg (60%) del Compuesto 78: LCMS m/z (%) = 409 (M+H37Cl, 38), 407 (M + H35CI, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 9,02 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (í, J = 2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J, = 4 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,60 (s, 3H).
Ejemplo 1.63: Preparación de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-i I) -4-metoxi-f en i l]-3-(4-Cloro-2-trif luorometil-f en i l)-u rea (Compuesto 79) 3-(4-C!oro-2-meti!-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina se trató con isocianato de 4-Cloro-2-trifluormetilfeniIo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.53, proporcionando 4,4 mg (8%) del Compuesto 79 (Nota: el Compuesto 79 no precipitó. Por lo tanto, el CH2CI2 se extrajo bajo presión reducida, el residuo se disolvió en 5 mL de DMSO, y se purificó por HPLC preparativa): LCMS m/z (%) = 461 (M+H37CI, 60), 459 (M + H35CI, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,99 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,64 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,63 (S, 3H).
Ejemplo 1.64: Preparación de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea (Compuesto 80). 3-(4-Cloro-2-metiI-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina se trató con isocianato de 4-trifluormetilfenilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.53, proporcionando 8 mg (15%) del Compuesto 80 (Nota: el Compuesto 80 no precipitó. Por lo tanto, se extrajo el CH2CI2 bajo presión reducida, el residuo se disolvió 5 mL de DMSO, y se purificó por HPLC preparativa): LCMS m/z (%) = 427 (M+H37Cl, 22), 425 (M+H35CI, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,48 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,50 (dd, J, = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,96 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,46 (s, 3H).
Ejemplo 1.65: Preparación de 1-(4-Bromo-fenil)-3-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 81). 3- (4-C I o ro-2- metil-2 H-pirazol -3- i I) -4-m etoxi -f enilamina se trató con isocianato de 4-bromofenilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.53, proporcionando 2,3 mg (6%) del Compuesto 81: LCMS m/z (%) = 437 (M + H37CI, 100), 435 (M+H35CI, 82). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,97 (d, J = 2 Hz, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (dd, J1 = 12 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 7,44 (l, J = 4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (S, 3H).
Ejemplo 1.66: Preparación de 1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 82). 3-(4-CIoro-2-metil-2H-pirazol-3-iI)-4-meíoxi-fenifamina se trató con isocianato de 3,5-Bis(trifluorometil)feniIo de manera similar a la descriía en el Ejemplo 1.53, proporcionando 21 ,5 mg (32%) del Compuesío 82: LCMS m/z (%) = 495 (M+H37CI, 41), 493 (M+H35CI, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9,58 (s, 1 H), 9, 18 (s, 1 H), 8,31 (s, 2H), 7,80 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7, 79 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,36 (d, = 8 Hz, 1 H), 3, 96 (s, 3H), 3, 80 (s, 3H) .
Ejemplo 1.67: Preparación del Intermediario 3-(4-fluoro-2-metiI-2H-p ¡razo l-3-il)-4- metox i-fe ni la mina. Se utilizaron dos métodos de reducción en la Preparación de la 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-i!)-4-meíoxi-fenilamina tal como se muestra a continuación: Método de Reducción A: Se traíó 4-fluoro-5-(2-mefoxi-5-niíro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazol (205 mg, 0,817 mmoles) en EtOH (25 mL) con dihidrato de cloruro de Sn(l l) (626,3 mg, 2,45 mmoles) y se calentó a 50°C durante 12 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó 10% de NaOH (100 ml) . Se agregó. EtOAc (50 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x 50 mL) y los orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se extrajo el solvente bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO (5 ml), y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el 85 mg (47%) de 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxí-fen¡Iamina en forma de un aceite de color castaño claro. LCMS m/z (%) = 222 (M+H , 100) .
H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7,38 (d, JH.F= 4,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J-, = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz ,1H), 6,64 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s,3H), 3,21 (s, 2H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d: -175,50 (d, JH,F = 5,3 Hz, 1F). Método de Reducción B: Se traíó 4-fluoro-5-(2-meíoxi-5-niíro-fenil)-1-metil-1H-pirazoI (109 mg, 0,434 mmoles) en EtOH (10 mL) con Pd-C (10 % en peso, Degussa) y se dejó burbujear a través de la suspensión en balón de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el solvente se extrajo bajo presión reducida para proporcionar 93 mg (97%) de 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-iI)-4-metoxi-fenilamina en forma de un aceite de color castaño claro. LCMS m/z (%) = 222 (M + H, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7,38 (d, JH,F = 4,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, « = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz ,1H), 6,63 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,68 (s,3H), 3,53 (s, 2H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d: -175,50 (d, JH,F = 5,3 Hz, 1F). El intermediario 4-f I uoro-5- (2-metoxí-5-nitro-f enil)- 1 -metil- 1H-pirazol usado en Métodos de Reducción A y B se preparó de la manera siguiente: 5-(2-Metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (300,0 mg, 1,29 mmoles) se disolvió en ACN (15 ml) en un frasco de centelleo de polipropileno de 20 mL. A esta solución, se le agregó (913,9 mg, 2,58 mmoles) y la mezcla se desgasificó con argón y se calentó a 80°C durante 6 horas. El solvente se extrajo bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 50 mL de EtOAc y 30 mL de HCl 3N. La capa orgánica se separó y ia capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x50ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y el solvente se extrajo bajo presión reducida. El residuo fue luego purificado por cromatografía evaporativa (Biotage SiO2, Hexanos (.01%TEA)/EtOAc gradiente de elución) para proporcionar 108 mg (33%) de 4-fluoro-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1 H-pirazol en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 252 (M + H, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,44 (d, JH,F = 4,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 3,98 (s, 3H), 3,77 (s,3H). 1SF RMN (376 MHz, CDCl3) d: -175,50 (d, JH>F = 5,3 Hz, 1F).
Ejemplo 1.68: Preparación de 1-(4-Cloro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-meti!-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil3-urea (Compuesto 27). 3-(4-Fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-mefoxi-fenilamina (49 mg, 0,22 mmoles) se disolvió en 3 mL de CH2Cl2, se trató con isocianato de 4-clorofenilo (40 mg, 0,27 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se extrajo bajo presión reducida, se disolvió en DMSO (5 ml), y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto 27 en forma de un sólido blanco, 41 mg, 49% de rendimiento: LCMS m/z (%) = 377 (M+H37CI, 31), 375 (M + H3SCI, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,77 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,66 (ddd, J-, = 9,0 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,38 (d, JH,F = 4,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, acetona-de) d: -177,39 (d, JH.F = 5,3 Hz, 1 F).
Ejemplo 1.69: Preparación de 1 -[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 31 ). 3-(4-Fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (45 mg, 0,20 mmoles) se disolvió en 3 mL de CH2CI2, se trató con isocianato de 4-fluorfenilo (28 uL, 0,24 mmoles), y se agitó a temperaíura ambienle durante la noche. El Compuesto de interés precipitó de la solución y se filtró y lavó con CH2CI2 para proporcionar el Compuesto 31 en forma de un sólido blanco, 56 mg, 77% de rendimiento: LCMS m/z (%) = 359 (M+H, 100). 1 H RM N (400 MHz, acetona-d6) d: 8, 12 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,63 (ddd, ? = 9,0 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1 H) , 7,54 (m, 2H), 7,48 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,38 (d, JH,F = 4, 8 Hz, 1 H), 7, 13 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,05 (dd, = 9,0 Hz, J2 = 9,0 Hz, 2H), 3,83 (s , 3H), 3,65 (s, 3H). 19F RM N (376 MHz, acetona-d6) d: -123,08 (m, 1 F), -177,41 (d, JH,F = 5,3 Hz, 1 F).
Ejemplo 1.70: Preparación de 1 -(3,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 32). 3-(4-Fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina se trató con isocianato de 3,4-difIuorofenilo, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.69, lo cual proporcionó 27 mg (63% de rendimiento) del Compuesto 32: LCMS m/z (%) = 377 (M+H, 100). 1 H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,28 (s, 1 H), 8, 12 (s, 1 H), 7,74 (ddd, J = 13,5 Hz, J2 = 7,3 Hz, J3 = 2,5 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J-, = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,38 (d, JH.F = 4,4 Hz, 1H), 7,16 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, acetona-d6) d: -138,89 (m, 1F), -148,38 (m, 1F), -177,40 (d, JH,F = 5,3 Hz, 1F).
Ejemplo 1.71: Preparación de 1-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 33). 3-(4-Fluoro-2-metiI-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina se trató con isocianato de 3-fluorfenilo, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.68, proporcionando 15 mg (55% de rendimiento) del Compuesto 33: LCMS m/z (%) = 359 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, J acetona-d6) d: 8,38 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,64 (dd, J? = 9,0 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,39 (d, JH.F = 4,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J, = 14,8 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,72 (dd, J-, = 9,6 Hz, J2 = 7,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, acetona-d6) d: -114,00 (m, 1F), -177,35 (d, JH,F = 3,8 Hz, 1F).
Ejemplo 1.72: Preparación de 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metiI-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 37). 3-(4-Fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-f enilamina se trató con isocianato de 2,4-difluorfenilo, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.68, lo cual proporcionó 21 mg (58% de rendimiento) del Compuesto 37: LCMS m/z (%) = 377 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,50 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,64 (dd, J? = 9,0 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (d, JH,F = 4,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J? = 11,4 Hz, J2 = 8,6 Hz, J3 = 2,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, i = 9,6 Hz, J2 = 9,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, acetona-d6) d: -119,93 (m, 1F), -127,63 (m, 1 F) -177,41 (d, JH,F = 4,1 Hz, 1F).
Ejemplo 1.73: Preparación de 1-(3-Cloro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-p¡razol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 83). 3-(4-Fluoro-2~metil-2H~pírazol-3-il)-4-meloxi-fenilamina se írató con isocianato de 3-clorofenilo, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.68. Fue necesaria una purificación adicional por cromatografía evaporativa (SiO2, Hexanos/EtOAc gradiente de elución), lo cual proporcionó 10 mg (27% de rendimiento) del Compuesto 83: LCMS m/z (%) = 377 (M + H37CI, 25), 375 (M + H35CI, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,28 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,64 (dd, J? = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz 1H), 7,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,38 (d, JH,F = 4,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J? = 9,2 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J-, = 8,2, J2 = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J, = 8,8 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, acetona-de) d: -177,35 (d, JH,F = 4,1 Hz, 1F).
Ejemplo 1.74: Preparación de 1-(4-Bromo-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metox?-fen?l]-urea (Compuesto 85). 3-(4-Fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina se trató con isocianato de 4-bromofenilo, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.68, lo cual proporcionó 27 mg (60% de rendimiento) del Compuesto 85: LCMS m/z (%) = 421 (M + H81Br, 100), 419 (M+H79Br, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,24 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,63 (dd, J, = 9,0 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J H>F = 4,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, aceíona-de) d: -177,39 (d, JH,F = 5,3 Hz, 1F).
Ejemplo 1.75: Preparación de 1-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-i I) -4- met oxi -f en i I] -3 -(4-trif luorometil-f en i I) -tiourea (Compuesto 86). 3-(4-Fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina se traló con isocianato de 4-trifluormetilfeniltio, de manera similar a ia descrita en el Ejemplo 1.69, Fue necesaria una purificación adicional por cromatografía evaporativa (Biotage SiO2, Hexanos/EtOAc gradiente de elución), lo cual proporcionó 38 mg (68% de rendimiento) del Compuesto 86: LCMS m/z (%) = 425 (M + H, 100). *H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 9,32 (d, J = 20,0 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (d, JH,F = 4,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz , 1H), 3,88 (s, 3H), 3,67 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, aceíona-d6) d: -63,10 (s, 3F), -176,49 (d, JH,F = 4,1 Hz, 1F).
Ejemplo 1.76: Preparación de 1-(4-CIoro-3-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 84). 3-(4-Fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-f enilamina se traíó con isocianato de 4-Cloro-3-trifluormetilfenilo, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.68, proporcionando 15 mg (29% de rendimiento) del Compuesto 84: LCMS m/z (%) = 445 (M + H37CI, 34), 443 (M+H35CI, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,69 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, Jn = 8,6 Hz, J2=2,2 Hz 1H), 7,65 (dd, J-^9,0 Hz, J2=2,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (d, JH,F =4,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, acetona-d6) d: -63,75 (s, 3F), -177,40 (d, JH,F = 5,3 Hz, 1F).
Ejemplo 1.77: Preparación de 1-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fen?I]-3-(4-metox¡-fenil)-urea (Compuesto 87). 3- (4-Fluoro-2-meíil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-f enilamina se trató con isocianato de 4-metoxifenilo, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.68. Adicionalmente el residuo se lavó con CH2CI2, proporcionando 18 mg (29% de rendimiento) del Compuesto 87: LCMS m/z (%) = 371 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,06 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, JH,F = 4,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). 19F RMN (376MHz, acetona-tí6) d: - 177,41 (d, JH,F = 4, 1 Hz, 1 F).
Ejemplo 1.78: Preparación de 1 -(3-AcétiI-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 88). 3-(4-Fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi~fenilamina se trató con isocianato de 3-acetilfenilo, de manera similar a la descriía en el Ejemplo 1 .68. Fue necesario una purificación adicional por cromatografía evaporativa (SiO2, Hexanos/EtOAc gradiente de elución), proporcionando 36 mg (53% de rendimiento) del Compuesto 88: LCMS m/z (%) = 383 (M+H, 100). 1 H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,31 (s, 1 H), 8, 17 (s, 1 H), 8, 13 (s, 1 H), 7,79 (dd, Ji = 9,0 Hz, J2 = 2,2 Hz, 1 H), 7,63 (d, J, = 15,5 Hz, J2 = 8,3 Hz, J3 = 2,7 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,41 (m, 3H), 7, 14 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, acelona-d6) d: -177, 39 (d, JH,F = 4, 1 Hz, 1 F).
Ejemplo 1.79: Preparación de 1 -[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea (Compuesto 89). 3-(4-Fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-f enilamina se traíó con isocianalo de 4-trifIuormetilfenilo, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.69, proporcionando 24 mg (49% de rendimiento) del Compuesto 89: LCMS m/z (%) = 409 (M+H, 100). H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,56 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,65 (dd, J, = 9,0 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,38 (d, JH ) F = 4,4 Hz, 1 H), 7, 14 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). 9F RMN (376 MHz, aceíona-de) d: -62,80 (s, 3F), -177,39 (d, JH,F = 4, 1 Hz, 1 F) .
Ejemplo 1.80: Preparación de 1 -[3-(4-fluoro-2-metiI-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea (Compuesto 90). 3-(4-F l uoro-2- metil-2 H-pirazol-3-il)-4-metoxi-f enilamina se trafó con isocianato de 3-trifluormetilfenilo, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 .69, proporcionando 37 mg (48% de rendimiento) del Compuesto 90: LCMS m/z (%) = 409 (M+H, 100). 1 H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,50 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) , 7,49 (m, 2H) , 7,38 (d, JH.F = 4,8 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7, 14 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, acetona-d6) d: -63,85 (s, 3F), -177,42 (d, JH,F = 4, 1 Hz, 1 F) .
Ejemplo 1.81 : Preparación del Intermediario 3-(4-Bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina. A una solución de 4-bromo-1 -isopropil-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)- 1 H-pirazol (0, 50 g, 1 ,47 mmoles) en etanol (5,0 mL), se le agregó SnCI2,2H2O (1 ,3 g, 5,88 mmoles) y la mezcla se calentó a 55°C durante la noche. El etanol se evaporó y el residuo se recogió en acétalo de etilo (50 mL) y se lavó con 10% NaOH (10 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó para proporcionar un sólido de color amarillo claro. El material crudo se purificó a través de cromatografía de sílice Biotage (hexano/EtOAc, 3/1 ) para proporcionar un sólido de color amarillo pálido de 3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-meíoxi~fenilamina (0,38 g, 85%). LCMS m/z (%) = 311 M+H+, (79 Br, 100), (81Br, 96,5), 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7,47 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,72 (dd, J? = 8,01 Hz, J2 = 2,78 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,4 (d, J = 6,57 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,57 Hz, 3H). El intermediario 4-Bromo-1-isopropil-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1 H-pirazol se preparó de la manera siguiente: A. 1-lsopropil-1H-pirazol: A una solución de pirazol (50,0 g, 735,3 mmoles) en hidróxido de sodio acuoso (123,5 g NaOH/200 mL de agua), se le agregó bromuro de isopropilo (180,0 g, 1470,1 mmoles) y la mezcla se calentó luego a reflujo durante 6-7 días. La mezcla de reacción se enfrío y se extrajo con acetato de etilo (3x 300ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4j La remoción de los volátiles al vacío proporcionó un aceite de color amarillo claro, el cual se destiló a través de 140°C y 10 Torr, para proporcionar 1-isopropil-1 H-pirazol en forma de un aceite incoloro (43 g, 53%). LCMS m/z (%) = 111 M + H+, (100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 7,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,41 (t, 1H), 6,21 (t, 1H), 4,5 (q, 1H), 1,41-1,37 (d, J = 11,1 Hz). B. Ácido 2-lsopropil-2H-pirazol-3-borónico: n-BuLi (17,46 g, 110 mL, 273 mM, en Hexanos) se agregó lentamente durante 30 minutos a -78°C a una solución de THF de 1-isopropil-1 H-pirazol (25,0 g, 227 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 horas. Se agregó leniameníe una solución de boronaío de triisopropoxi frío (170,0 g, 909 mmoles) a través de una cánula durante 45 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se ajustó a pH 6-7 con HCl (1 M, 170 mL). El solvente se evaporó hasta sequedad y el residuo resultanle se trituró con 1 : 1 de acetato de etilo:diclorometano, la suspensión se filtró y el solvente se evaporó al vacío para proporcionar ácido 2-isopropil-2H-pirazol-3-borónico en forma de un sólido incoloro (20,0 g, 58%). LCMS m/z (%) = 154 M + H+, (100). 1 H RM N (400 M Hz, DMSO-d6) d: 8, 14 (s, 2H) , 7,2 (s, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 5,05 (m, 1 H), 1 ,2 (d, J = 9, 0 Hz, 6H) . C. 1 -lsopropil-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1 H-pirazol: A una mezcla de ésler 2-metoxi-5-nitro-fenílico de ácido trifluoro-metansulfónico (4, 1 g, 13,6 mmoles; ver Ejemplo 1.1 , Etapa B para la preparación) , ácido 2-isopropil-2H-pirazol-3-borónico (5,2 g, 34, 1 mmoles) , y Cs2CO3 anhidro (17,7 g, 54,4 mmoles) en DME bajo argón, se le agregó Pd (PPh3) (0,79 g, 0,68 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrío, se filtró a través de Celite y se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en acetafo de etilo y la solución se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó para proporcionar un producto crudo en forma de un sólido de color castaño. El material crudo se purificó a través de cromatografía de sílice Biotage (hexano/EtOAc, 3/1 ) para proporcionar un sólido incoloro, 1 -isopropii-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1 H-pirazol (1 , 88 g, 52%). LCMS m/z (%) = 261 M+H+ (100), 1 H RMN (400 M Hz, CDCI3) d: 8,36 (dd, J-, = 9,09 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,18 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,16 (dd, J? = 13,14 Hz, J2 = 6,57 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,82 Hz, 6H). D. 4-Bromo-1-isopropil-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1H-pirazol: A una solución enfriada con hielo, agitada, de 1-isopropil-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1H-pirazol (1,0 g, 3,83 mmoles) en DMF (10 mL) se le agregó NBS (0,75 g, 4,22 mmoles) lentamente en un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperaíura ambieníe y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se calentó a temperaíura ambiente y se agiíó duraníe 2 horas. La reacción se vertió en una mezcla de agua helada con agilación vigorosa para formar un sólido blanco, el cual se filtró u lavó con agua fría hasta que se libere DMF. El sólido se secó al vacío para dar un sólido incoloro de 4-bromo-1-isopropil-5-(2-metoxi-5-nilro-feni!)-1 H-pirazol (1,25 g, 96%). LCMS m/z (%) = 340 M + H+, (79 Br, 100), 342 (81Br, 96,5). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8,4 (dd, J? = 9,09 Hz, J2 = 2,78 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,78), 7,6 (s, 1H), 7,14 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,52 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 6,52 Hz, 3H).
Ejemplo 1.82: Preparación del Intermediario 3-(4-Cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina. A una solución de 4-Cloro-1-isopropil-5-(2-meíoxi-5-nifro-fenil)-1H-pirazol (0,18 g, 0,61 mmoles) en etanol (5,0 mL), se le agregó SnCI2,2H2O (0,56 g, 2,44 mmoles) y la mezcla se calentó a 55°C durante la noche. El etanol se evaporó y el residuo se recogió en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con 10% de NaOH (10 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó para proporcionar un sólido de color amarillo claro. El material crudo se purificó a través de cromatografía de sílice Biotage (hexano/EtOAc, 3/1 ) para proporcionar un sólido de color amarillo pálido de 3-(4-Cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-iI)-4-metoxi-fenilamina (0, 1 16 g, 75%). LCMS m/z (%) = 267 M + H+, (35 Cl, 100), 269 (37Cl, 28,5)), 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7,47 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) , 6,72 (dd, J? = 8,01 Hz, J2 = 2,78 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 2,78 Hz, 1 H), 4, 14 (m, 1 H), 3,63 (s, 3H), 1 ,4 (d, J = 6,57 Hz, 3H), 1 ,23 (d, J = 6,57 Hz, 3H). El intermediario 4-Cloro-1 -isopropil-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1 H-pirazol se preparó de ia manera siguiente: A una solución enfriada con hielo, agitada, de 1 -isopropil-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1 H-pirazol del Ejemplo 1.81 , Etapa C (1 ,0 g, 3,83 mmoles) en DMF (10 mL) se le agregó NCS (0,56 g, 4,22 mmoles) en un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a 55°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrío y se vertió en una mezcla de agua helada con agitación vigorosa para formar un sólido blanco, el cual se filtro y lavó con agua fría hasta que quedó libre de DMF. El sólido se secó al vacío para proporcionar 4-Cloro- 1-isopropil-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1 H-pirazol (1 , 1 g, 97%). LCMS m/z (%) = 296 M + H+, (35CI, 100), 298 (37CI, 28,5). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8,4 (dd, J, = 9,09 Hz, J2 = 2,78 Hz, 1 H), 8, 19 (d, J = 2, 8 Hz), 7,6 (s, 1 H) , 7, 14 (d, J = 9, 18 Hz, 1 H), 4, 10 (m, 1 H), 3,94 (s, 3H), 1 ,49 (d, J = 6,62 Hz, 3H), 1 ,36 (d, J = 6,62 Hz, 3H) .
Ejemplo 1.83: Preparación del Intermediario 3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina. A una solución de 1 -isopropil-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1 H-pirazol, del Ejemplo 1.81 , Eíapa C (0,57 g, 2, 18 mmoles) en eíanol (5,0 mL), se le agregó SnCI2.2H2O (1 ,97 g, 8,74 mmoles) y la mezcla se calentó a 55°C durante la noche. El etanol se evaporó y el residuo se recogió en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con 10% de NaOH (10 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO y se evaporó para proporcionar un sólido de color amarillo claro. El material crudo se purificó a través de cromatografía de sílice Biotage (hexano/EtOAc, 3/1 ) para proporcionar un sólido de color amarillo pálido de 3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,465 g, 94%). LCMS m/z (%) = 232 M+H+ (100), 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7,47 (s, 1 H) , 6,78 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J = 8,01 Hz, J2 = 2,78 Hz, 1 H) , 6,54 (d, J = 2,78 Hz, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 4, 14 (m, 1 H), 3,63 (s, 3H) , 1 ,4 (d, J = 6,57 Hz, 3H) , 1 ,23 (d, J = 6,57 Hz, 3H).
Ejemplo 1.84: Preparación de 1 -(4-cloro-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 43). A una solución de 3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0, 1 g, 0,433 mmol) en CH2Cl2, se le agregó isocianato de 4-clorofenilo (0,0733 g, 0,476 mmol) y se agitó durante la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metiieno/hexano (1:1), y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 43 en forma de un sólido incoloro (0,050 g, 30%). LCMS m/z (%) = 386 M + H+ (37CI, 26), 385 M + H+ (35CI, 94), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,84 (bs, 1H), 8,77 (bs, 1H), 7,48 (d, J = 1,91 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,65 Hz, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,68 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,13 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 1,3 (d, J = 6,76 Hz, 6H).
Ejemplo 1.85: Preparación de 1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 44). A una solución de 3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxí-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) en CH2CI2, se agregó isocianato de 4-fluorfenilo (0,0652g, 0,476 mmol) y se agitó durante la noche. El precipitado resultaníe se fillró y se lavó con cloruro de metiieno/hexano (1:1), y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 44 en forma de un sólido incoloro (0,050 g, 30%). LCMS m/z (%) = 369 M + H+, (100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,59 (bs, 1H), 8,52 (bs, 1H), 7,42-7,35 (m, 4H), 7,28-7,27(d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,057 (m, 3H), 6,07 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,56 Hz, 6H).
Ejemplo 1.86: Preparación de 1-(3,4-difluoro-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metox?-fenil]-urea (Compuesto 46). A una solución de 3-(2-isopropiI-2H-pirazol~3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) en CH2CI2, se le agregó isocianato de 3,4-difluorfeniIo (0,067g, 0,476 mmol) y se agitó durante la noche. El precipitado resultante se filtró y lavó con cloruro de metiieno/hexano (1:1), y se secó al vacío para proporcionarle! Compuesto 46 en forma de un sólido incoloro (0,078 g, 42%). LCMS m/z (%) = 387 M + H+, (100), 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,45 (bs, 1H), 8,27 (bs, 1H), 7,65-7,59 (m, 3H), 7,485 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 7,228-7,009 (m, 4H), 6,245 (d, J = 1,73 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,418 (d, J = 6,61 Hz, 6H).
Ejemplo 1.87: Preparación de 1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 47). A una solución de 3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) en CH2CI2, se le agregó isocianato de 3-cloro-4-fluorfenilo (0,075 g, 0,476 mmol) y se agitó durante la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavo con cloruro de metiieno/hexano (1:1), y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 47 en forma de un sólido incoloro (0,090 g, 52%). LCMS m/z (%) = 405 M+H+ (37CI, 23) 403 M+H+ (35CI, 60), 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,3 (bs, 1H), 8,1 (bs, 1H), 7,82-7,796 (dd, J? = 6,75 Hz, J2 = 2,58 Hz, 1H), 7,536 (d, J = 2,67 Hz, 2H), 7,514 (d, J = 2,67 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 1,57 Hz,1H), 7,368 (d, J = 2,65 Hz, 1H), 7,299 (d, J = 1,23 Hz, 1H), 7,136 (t, 1H), 6,079 (d, J = 1,69 Hz, 1H), 4,224 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,308 (d, J = 6,61 Hz, 6H).
Ejemplo 1.88: Preparación de 1-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 48). A una solución de 3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) en CH2CI2, se le agregó isocianato 2-cloro-4-trifluormetilfenilo (0,106 g, 0,476 mmol) y se agitó durante la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metíleno/hexano (1:1), y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 48 en forma de un sólido incoloro (0,109 g, 56%). LCMS m/z (%) = 455 M+H+ (37CI, 35), 453 M+H+ (35CI, 100), 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,78 (bs, 1H), 8,48 (d, J = 8,97 Hz, 1H), 7,99 (bs, 1H), 7,615 (s, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,375 (d, J = 1,41 Hz, 1H), 7,337 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 6,973 (d, J = 8,92 Hz,1H), 6,027 (d, J = 1,63 Hz, 1H), 4,151 (m, 1H), 3,676 (s, 3H), 1,244 (d, J = 6,61 Hz, 6H).
Ejemplo 1.89: Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (Compuesto 49).
A una solución de 3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,08 g, 0,258 mmol) en CH2Cl2, se le agregó isocianato de 4-cloro fenilo (0,041g, 0,263 mmoi) y se agitó durante ia noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metiieno/hexano (1:1), y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 49 en forma de un sólido incoloro (0,052 g, 42%). LCMS m/z (%) = 463 (M + H+79Br, 35CI, 41), 465 M+H+ (81Br 35Cl 88), 467 H + (81 Br 37CI, 21), 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,30 (bs, 1H), 8,24 (bs, 1H), 7,685 (d, J = 2,66 Hz, 1H), 7,577 (d, J = 1,92 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 2,65, 1H), 7,292 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,280 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,135 (d, J = 9,01 Hz, 1H), 4,256 (m, 1H), 3,811 (s, 3H), 1,447 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,288 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Ejemplo 1.90: Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-f en íl]-3-(4-f luoro-f en ¡l)-urea (Compuesto 50). A una solución de 3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenüamina (0,08 g, 0,258 mmol) en CH2CI2, se le agregó isocianato de 4-fluorfenilo (0,036 g, 0,263 mmol) y se agitó durante la noche. El precipitado resultante se filtró y lavó con cloruro de metiieno/hexano (1:1), y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 50 en forma de un sólido incoloro (0,037 g, 32%). LCMS m/z (%) = 449 M+H+ (81Br, 58), 447 M+H+ (79 Br, 63), 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7,5 (s, 1H), 7,346 (d, 1,95 Hz, 2H), 7,326 9bs, 1H), 7,151 (d, J = 4,77 Hz, 1H), 7,124 (t, 1H), 6,995 (d, J = 1,87 Hz, 2H), 6,869 (d, J = 5,42 Hz, 1H), 6,847 (d, J = 4,71 Hz, 1H), 4,045 (m, 1H), 3,651 (s, 3H), 1,333 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,160 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Ejemplo 1.91 : Preparación de 1 -[3-(4-bromo-2-?sopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3,4-difIuoro-fenil)-urea (Compuesto 51 ). A una solución de 3-(4-bromo-2-ísopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,08 g, 0,258 mmol) en CH2CI2, se le agregó isocianato de 3,4-difluoro-fenilo (0,041 g, 0,263 mmol) y se agitó durante la noche. El precipitado resultante se filtró y lavó con cloruro de metiieno/hexano (1 : 1), y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 51 en forma de un sólido incoloro (0,096 g, 80%). LCMS m/z (%) = 467 M+H+ (81 Br, 88), 465, M+ H+ (79Br, 95) , 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,816 (bs, 1 H), 8,681 (bs, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 7,412 (d, J = 2,51 Hz, 2H), 7,389 (d, J = 2, 51 Hz, 2H), 7, 199 (t, 1 H), 7, 167 (S, 1 H), 6,983 (t, 1 H), 3,989 (m, 1 H), 3,596 (s, 3H), 1 ,225 (d, J = 6,61 Hz, 3H) , 1 ,078 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Ejemplo 1.92: Preparación de 1 -[3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-cIoro-4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 52) A una solución de 3-(4-bromo-2-isopropii-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,08 g, 0,258 mmol) en CH2CI2, se le agregó isocianato de 3-cloro-4-fluorfenilo (0,045 g, 0,263 mmol) y se agitó durante la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metiieno/hexano (1 : 1 ), y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 52 en forma de un sólido incoloro (0, 067 g, 54%). LCMS m/z (%) = 485 M+H+ (81 Br 37CI, 30), 483 M+H+ (81 Br 35CI, 100), 481 M+H+ (79Br 35CI, 72), 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7,7 (s, 1H), 7,4 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,1-6,8 (m, 3H), 4,2 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 1,5 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,3 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Ejemplo 1.93: Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-urea (Compuesto 53). A una solución de 3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,08 g, 0,258 mmol) en CH2CI2, se le agregó isocianato de 3-cloro-4-trifluormetilfenilo (0,059 g, 0,263 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metiieno/hexano (1:1), y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 53 en forma de un sólido incoloro (0,1 g, 73%). LCMS m/z (%) = 535 M + H+ (81Br 37 Cl, 39), 533 M+H+ (81Br 35CI, 100), 531 M+H+ (79Br 35CI, 63), 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) d: 8,582 (bs, 1H), 8,456 (bs, 1H), 7,864 (s, 1H), 7,654 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,557 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,536 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,369 (d, J = 9,13 Hz, 1H), 4,133 (m, 1H), 3,752 (s, 3H), 1,375 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,217 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Ejemplo 1.94: Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (Compuesto 45). A una solución de 3-(4-cIoro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) en CH2C(2, se le agregó isocianato de 4-clorofenilo (0,073 g, 0,476 mmol) y se agitó durante la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metiieno/hexano (1:1), y se "secó al vacío para proporcionar el Compuesto 45 en forma de un sólido incoloro (0,097 g, 54%). LCMS m/z (%) = 421 M + H+ (37CI, 53), 419 M + H+ (35CI, 77) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7,689 (bs, 2H), 7,617 (s, 1H), 7,460 (d, J = 2,62 Hz, 1H), 7,438 (d, J = 2,52 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 3H), 6,947 (d, J = 8,93 Hz, 1H) 4,245 (m, 1H), 3,808 (s, 3H), 1,575 (d, J = 6,35 Hz, 3H), 1,381 (d, J = 6,35 Hz, 3H).
Ejemplo 1.95: Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 54). A una solución de 3-(4-cloro-2-isopropiI-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) en CH2CI2, se le agregó isocianato de 4-fluorfenilo (0,065 g, 0,476 mmol) y se agitó durante la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metiieno/hexano (1:1), y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 54 en forma de un sólido incoloro (0,055 g, 33%). LCMS m/z (%) = 405 M+H + (37CI, 20), 404 M+H+ (35CI, 50), 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,62 (bs, 1H), 8,101 (s, 1H), 8,081 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,967 (t, 1H), 7,885 (d, J = 2,21 Hz, 2H), 7,558 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 7,473 (t, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,238 (s, 3H), 1,873(d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,713 (d, J= 6,61 Hz, 3H).
Ejemplo 1.96: Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-f eni l]-3-(3, 4-d if luoro-f eni l)-urea (Compuesto 55). A una solución de 3-(4-cloro-2-isopropiI-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) en CH2CI2, se le agregó isocianato de 3,4-difluorfenilo (0,075 g, 0,476 mmol) y se agitó durante la noche. El precipitado resultante se filtró y lavó con cloruro de metiieno/hexano (1:1), y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 55 en forma de un sólido incoloro (0,062 g, 35%). LCMS m/z (%) = 423 M+H+ (37CI, 23), 421 M+H+ (35CI, 67), 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,199 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 8,181 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 8,166 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 8,147 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 8,106 (d, J = 2,65 Hz,1H), 8,085 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,967 (s, 1H), 7,880 (d, J = 2,61 Hz, 1H), 7,627 (t, 1H), 7,594 (d, J = 3,86 Hz, 1H) 7,563 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 4,669 (m, 1H), 4,242 (s, 3H), 1,874 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,713 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Ejemplo 1.97: Preparación de 1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-isopropii-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 56). A una solución de 3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxí-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) en CH2CI2, se le agregó isocianato de 3-cloro-4-fluorfenilo (0,082 g, 0,476 mmol) y se agitó durante la noche. El precipitado resultante se filtró y lavó con cloruro de metiieno/hexano (1:1), y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 56 en forma de un sólido incoloro (0,052 g, 28%). LCMS m/z (%) = 439 M + H+ (37CI, 29), 437 M + H+ (35CI, 46), 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,764 (bs, 1H), 8,673 (bs, 1H), 8,31-8,28 (m, 1H), 8,110 (d, J = 2,72 Hz, 1H), 8,088 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,974 (s, 1H), 7,878 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,828-7,788 (m, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,635-7,563 (m, 1H), 4,668 (m, 1H), 4,246 (s, 3H), 1,874 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,713 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Ejemplo 1.98: Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-feniI)-urea (Compuesto 57). A una solución de 3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenílamina (0,1 g, 0,433 mmol) en CH2CI2, se le agregó isocianato de 2-cloro-4-trifluorometil-fenilo (0,107g, 0,476 mmol) y se agitó durante la noche. El precipitado resultanle se filtró y se lavó con cloruro de metiieno/hexano (1:1), y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 57 en forma de un sólido incoloro (0,085 g, 40%). LCMS m/z (%) = 489 M + H+ (37CI, 25), 488 M + H+ (35CI 37CI, 25), 487 M + H+ (35CI, 100), 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,88 (bs, 1H), 8,544 (bs, 1H), 8,063 (s, 1H), 7,669 (d, J = 1,54 Hz, 1H), 7,606 (d, J = 2,69 Hz, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,549 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 7,385 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,080 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 4,145 (m, 1H), 3,742 (s, 3H), 1,345 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,188 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Ejemplo 1.99: Preparación del Intermediario 3-(4-bromo-2-metil-5-trifluorometil-2H-p?razol-3-?l)-4-metoxi-fenila ina. A una solución agitada de 4~bromo-5-(2-metoxi-5-nÍtro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol (0,08 g, 0,20 mmol) en EtOH (0,7 mL) se le agregó SnCI2'2H2O (0,18 g, 0,80 mmol, 4,0 eq.) y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas seguido de remoción de EtOH al vacío. El sólido resultante se disolvió en EtOAc y se le agregó NaOH 1N hasta que el pH se ajustó a 6. La mezcla se agitó durante la noche y se filtró a través de celite. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x50 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO anhidro, se filtró y evaporó para proporcionar 3-(4-bromo-2-meti!-5-trifluoromeíil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,06 g, 0,17 mmol, 99% de rendimiento. después de dos etapas) en forma de un sólido blanco: LCMS m/z (%) = 350 (M + H79Br, 95), 352 (M + H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 6,78 (dd, J = 14,0, 6,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H) 3,36 (s amplia, 2H). El intermediario 4-bromo-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol se preparó de la manera siguiente: A. Ácido 2~metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-borónico: 1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol (1,00 g, 6,66 mmoles) se disolvió en THF (25 mL) en un frasco de fondo redondo secado al horno y se enfrió a -78°C en un baño de acetona/hielo seco. Se agregó por goteo 2,5 M de n-butil litio/hexano (3,196 mL, 7,99 mmoles) a la solución agitada, seguido de adición por goteo de borato de isopropilo (5,01 g, 26,64 mmoles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se ajustó a pH 6 con una solución de HCl 1 N seguido de remoción de THF al vacío. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO anhidro, se filtró y evaporó para proporcionar ácido 2-meti!-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-borónico (1 , 12 g, 5,80 mmoles, 87% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: LCMS m/z (%) = 195 (M+H, 100). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,37-8,40 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3H). B. 5-(2-Metoxi-5-nitro-fenil)-1 -metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol: Éster 2-metoxi-5-nitro-fenílico de ácido trifluorometansulfónico (0, 10 g, 0,34 mmol), ácido 2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-borónico (0, 10 g, 0,52 mmol, 1 ,5 eq.) y Na2C?3 (0,04 g, 0,41 mmol, 1 ,2 eq.) se disolvieron en una mezcla de DME (6 mL) y H2O (0,6 mL) en un frasco de fondo redondo inundado con argón. La mezcla se desgasificó con argón durante 5 minutos, seguido de adición de Pd(PPh3)4 (0,04 g, 0,03 mmol, 0, 01 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó bajo argón durante 5 minutos más y se agitó a 70°C durante la noche. Una vez completada la reacción, se extrajo el DME al vacío y la mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía en columna de SiO2 (Eluyente: EtOAc/Hexano = 5% a 30%). Se llevó la purificación final a través de HPLC C-18 de fase inversa para obtener 5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1 -meli!-3-trifluorometiI-1 H-pirazol (0,05 g, 0, 17 mmol, 49% de rendimiento): LCMS m/z (%) = 302 (M + H, 100). 1 H RMN (400 MHz, CDCIs) d: 8,38 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1 H), 8, 19 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7, 12 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 3,98 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) . C. 4- B rom o-5- (2- metoxi -5-nitro-f enil)- 1 -m eti l-3-trif l uorom etil -1 H-pirazol: NBS (0,03 g, 0, 18 mmol, 1 , 1 eq.) en DMF (1/3 mL) se agregó por goteo a una solución agitada a 0°C de 5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1 -metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol (0,05 g, 0, 17 mmol) en DMF (2/3 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 4 horas y la TLC indicó que no había producto. Se agregó un equivalente adicional de NBS, y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. Se agregó un segundo y tercer equivalentes de NBS al día siguientes, lo cual dio como resultado el completamiento de la reacción. Se extrajo la DMF al vacío y la mezcla cruda se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con salmuera (3* 10 mL). La fase de EtOAc se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto parcialmente purificado 4-bromo-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1 -metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol (0,08 g) en forma de un sólido de color amarillo claro: LCMS m/z (%) = 380 (M+H79Br, 80), 382 (M+H81 Br, 100). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) d: 8,44 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 7, 15 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3, 98 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
Ejemplo 1.100: Preparación del Intermediario 3-(4-cloro-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-H)-4-metoxi-fenilamina. A una solución agitada de 4-cloro-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1 - metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol (0, 1 1 g, 0,33 mmol) en EtOH (1 ,0 mL) se le agregó SnCI2 2H2O (0,30 g, 1.31 mmol, 4,0 eq.) y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas seguido de remoción de EtOH al vacío. El sólido resultante se disolvió en EtOAc y se le agregó NaOH 1 N hasta que se ajusto el pH a 6. La mezcla se agito durante ia noche y se filtró a través de celíte. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3?50 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y evaporó para proporcionar 3-(4-cloro-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,067 g, 0,22 mmol, 66% de rendimiento después de dos etapas) en forma de un sólido blanco: LCMS m/z (%) = 306 (M+H35CI, 100), 308 (M+H37CI, 33). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 6,86 (dd, J = 14,0, 6,0 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H). El intermediario 4-cloro-5-(2-metoxi-5-nitro-f enil)- 1 -metí I-3-trifluorometiI-1 H-pirazol se preparó de la manera siguiente: NCS (0,05 g, 0,37 mmol, 1 , 1 eq.) disuelto en DMF (2/3 mL) se agregó por goteo a una solución agitada de 5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1 -metil-3-trifIuorometil-1 H-pirazol, ver el Ejemplo 1 .99 (0, 1 g, 0,33 mmol) en DMF (1 1/3 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C y la TLC indicó que no había producto. Se agregó un equivalente adicional de NCS y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche lo cual dio como resultado el completamiento de la reacción. Se extrajo el DMF al vacío y la mezcla cruda se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con salmuera (3? 10 mL). La fase de EtOAc se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto 4-cloro-5-(2-metoxi-5-nitro-f enil)- 1 -metiI-3-trif luoro metil- 1 H-pirazol purificado (0, 13 g) en forma de un sólido de color amarillo claro: LCMS m/z (%) = 336 (M+H35CI, 100), 382 (M + H37Ci, 33). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8,37 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1 H), 8, 16 (d, J = 4,0 Hz 1 H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.101 : Preparación del Intermediario 4-metoxi-3-(2-meti l-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina. Se agregó SnCI2 2H2O (0, 15 g, 0,66 mmol, 4,0 eq.) a una solución agitada de 5-(2-metoxi-5-nilro-feniI)-1 -metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol, ver Ejemplo 1.99, (0,05 g, 0, 16 mmol) en EtOH (2,0 mL). La mezcla se agitó a reflujo durante 4 horas y se extrajo el EtOH al vacío. El sólido resultante se disolvió en EtOAc y se agregó NaOH 1 N hasta que el pH se ajustó a 6. La mezcla se agitó durante la noche y se filtró a través de celite. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3*50 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar 4-metoxi-3-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pírazol-3-i!)-fenilamina (0,04 g, 0, 15 mmol, 97% de rendimiento): LCMS m/z (%) = 272 (M+H, 100). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 6,82 (dd, J = 16,0, 4,0 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 1.102: 1 -[3-(4-Bromo-2-meti I -5-trif luorometil -2 H-p i razo I-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-feniI)-urea (Compuesto 38). Síntesis de urea para el Compuesto 38 (procedimiento general para los Ejemplos 1.103-1.106): A una solución agitada de anilina 3-(4-bromo-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,03 g, 0,08 mmol) en CH2CI2 (1 mL) se le agregó isocianato de 4-clorofenilo (0,01 g, 0,08 mmol, 1 ,0 eq.) a temperatura ambiente. El sólido blanco precipitó y se filtró y se lavó con CH2Cl2 frío para proporcionar el Compuesto 38 (0,02 g, 0,04 mmol, 50% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: LCMS m/z (%) = 503 (M+H79Br, 67), 505 (M + H81 Br, 100). 1 H RMN (400 M Hz, MeOH-d4) d: 7,59 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7, 38 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7, 16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Ejemplo 1.103: 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fIuoro-fenil)-urea (Compuesto 39). 3-(4-Bromo-2-metil-5-trifIuoromefil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,03 g, 0,08 mmol) se trató con isocianato de 4-fluorofenilo (0, 01 g, 8,99 µL, 0,08 mmol, 1 , 1 equiv.) en CH2CI2 (2,0 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.102, para proporcionar el Compuesto 39 (0,03 g, 0,05 mmol, 64% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: LCMS m/z (%) = 487 (M + H79Br, 100), 489 (M+H81Br, 93). 1 H RMN (400 MHz, MeOH-d4) d: 7, 58 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 4,0 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 12,0, 8,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Ejemplo 1.104: 1-[3-(4-Cloro-2-metil-5-trifIuorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-feniI]-3-(4-fluoro-fenÍI)-urea (Compuesto 40). 3-(4-Cloro-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,03 g, 0,11 mmol) se trató con isocianato de 4-fluorofenilo (0,02 g, 14,6 µL, 0,13 mmol, 1,2 equiv.) en CH2CI2 (4,0 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.102. El producto se purificó adicionalmente a través de HPLC C-18 de fase inversa para proporcionar el Compuesto 40 (0,03 g, 0,07 mmol, 63% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: LCMS m/z (%) = 443 (M + H37CI, 100), 445 (M + H35CI, 36). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) d: 7,58 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 4,0 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 10,0, 6,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 1.105: 1-[3-(4-Cloro-2-met¡I-5-tríf luoro met i I-2 H-pirazol -3-il)-4-metoxi-feniI]-3-(4-cIoro-fenil)-urea (Compuesto 41). 3-(4-Cloro-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,03 g, 0,11 mmol) se trató con isocianato de 4-clorofenilo (0,02 g, 0,13 mmol, 1,2 equiv.) en CH2CI2 (4,0 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.102. El producto se purificó adicionalmente a través de HPLC C-18 de fase inversa para proporcionar el Compuesto 41 (0,03 g, 0,06 mmol, 56% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: LCMS m/z (%)= 459 (M+H35CI, 100), 461 (M+H35CI37CI, 84), 463 (M+H37CI, 10). 1 H RMN (400 MHz, MeOH-d4) d: 7,59 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8,0, 1 H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7, 17 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 1.106: 1 -(4-Cloro-fenil)-3-[4-metoxi-3-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 42). 4- Metoxi-3- (2- meti l-5-trifl uorom eti I-2 H-pirazol -3- i I) -f enilamina (0,02 g, 0,08 mmol) se traíó con isocianaío de 4-clorofenilo (0,01 g, 10,45 µL, 0,093 mmol, 1 ,2 equiv.) en CH2CI2 (3, 0 mL), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.102. El producto se purificó adicionalmente a través de HPLC C-18 de fase inversa para proporcionar el Compuesto 42 (0,03 g, 0,07 mmol, 88% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: LCMS m/z (%) = 425 (M+H37CI, 100) , 427 (M+ H35CI, 34). 1 H RMN (400 MHz, MeOH-d4) d: 7,50 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,0 Hz, 3H), 7,27 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 2H), 7, 12 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
Ejemplo 1.107: Preparación del Intermediario 1 -(4-cloro-fenil)-3-(4-oxo-4H -cromen -6-il) -urea. Etapa 1 : Preparación de 6-amino-cromen-4-ona. A una solución de 6-nitrocromona (2,0 g, 10,5 mmoles) en metanol/acetato de etilo (100 mL/20 mL) purgado con argón, se le agregó un catalizador al 5% de Pd/C (Degussa-húmedo, 0,5 g). Se hizo burbujear gas de hidrógeno a través de la suspensión con agitación hasta que la LCMS y la TLC mostraron que no había material de partida. El catalizador de paladio agotado se separó por filtración a través de celite, y el sólido se lavó con metanol. El filtrado y las lavazas combinadas se evaporaron para producir 6-amino-cromen-4-ona en forma de un sólido de color amarillo claro (1 ,58 g, 94%). LCMS m/z (%) = 162 (M + H, 100), 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7,79-7,81 (d, J = 5,96 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 2,86 Hz, 1 H), 7,29-7,31 (d, J = 8, 88 Hz, 1 H), 7,01 -7,04 (dd, J = 8, 80, 2, 8 Hz, 1 H) , 6,26-6,28 (d, J = 5,96 Hz, 1 H), 5,299 (s, 2H).
Etapa 2: Preparación de 1 -(4-cloro-fenil)-3-(4-oxo-4H-cromen-6-il)-urea. A la suspensión de 6-aminocromona (3,0 g, 18,6 mmoles) agitada y calentada a 80°C en tolueno (200 mL) se le agregó isocianato de 4-clorofenilo (3,2 g, 20,5 mmoles) y la mezcla se reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado se filtro y lavó con metanol. El residuo se secó al vacío para proporcionar un polvo de color amarillo (5,8 g, 99%) de 1 -(4-cloro-fenil)~3-(4-oxo-4H-cromen-6~il)-urea. LCMS m/z (%) = 315 (M+H, 35CI 100), 317 (M + H, 37CI 32,2) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 9,098 (bs, 1 H), 8,94 (bs, 1 H), 8,28-8,30 (d, J = 5,99 Hz, 1 H), 8,20-8,21 (d, J = 2,69 Hz, 1 H), 7,81 -7,84 (dd, J = 9,0, 2,75 Hz, 1 H) , 7,62-7,64 (d, J = 9,07 Hz, 1 H), 7,52-7,55 (dd, J = 6, 84, 2, 16 Hz, 2H), 7,35-7,37 (dd, J = 6,85, 2, 11 Hz, 2H), 6,33-6,34 (d, J = 5,98 Hz, 1 H).
Ejemplo 1.108: Preparación de 1 -(4-cloro-fenil)-3-[4-hidroxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 119). A una solución enfriada y agitada de metil hidrazina (1 ,46 g, 31 ,6 mmoles) en piridina se le agregó una suspensión de 1-(4-cloro-fenil)-3-(4-oxo-4H-cromen-6-il)-urea (2,5 g, 7,9 mmoles) en piridina en un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó a esta temperatura durante 2 horas más y luego se calentó a temperatura ambiente lentamente. Después de 6 horas la mezcla de reacción se aclaró. La reacción se agitó a esta temperatura durante 18 horas y la piridina se evaporó. El residuo de color oscuro se disolvió en DMSO y se purificó usando un sistema de H PLC Varian Prep. (Los dos regioisómeros se separaron. Las fracciones que contenían el Compuesto 119 se secaron al vacío para producir un polvo incoloro (1 ,78 g, 47%) de 1 -(4-cloro-fenil)-3-[4-hidroxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea. LCMS m/z (%) = 343 (M+H, 35CI 100), 345 (M + H , 37Cl, 32,5). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9,59 (bs, 1 H), 8,72 (bs, 1 H), 8,48 (bs, 1 H), 7,43-7,46 (dd, J = 6,8, 2,07 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 1 ,83 Hz, 1 H) , 7,28-7,30 (dd, J = 7, 13, 2,09 Hz, 2H) , 7,26 (d, J = 2,72 Hz, 1 H), 6, 88-6, 90 (d, J = 9,36 Hz, 1 H), 6,21 (d, J = 1 , 84 Hz, 1 H) , 3,67 (s, 3H).
Ejemplo 1.109: Preparación de 1 -(4-cIoro-fenil)-3-[4-hidroxi-3-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 154). A una solución enfriada y agitada de metil hidrazina (1 ,46 g, 31 ,6 mmoles) en piridina se le agregó una suspensión del Compuesto 119 (2, 5 g, 7,9 mmoles) en piridina en un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó a esta temperatura durante 2 horas más y luego se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de 6 horas la mezcla de reacción se aclaró. La reacción se agitó a esta temperatura durante 18 horas. Luego se evaporó la piridina. El, residuo de color oscuro se disolvió en DMSO y se purificó usando un sistema de HPLC preparativa Varian a un régimen de flujo de 60 mL/min. y ? = 240. Se separaron los regioisómeros. Las fracciones que contenían el Compuesto 154 se secaron al vacío para producir un sólido blancuzco 1 -(4-cloro-fenil)-3-[4-hidroxi-3-(1 -meíil-1 H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (0,3 g, 12%). LCMS m/z (%) = 343 (M+H, 35CI 100), 345 (M + H, 37CI, 32,5). 1 H RM N (400 MHz, DMSO-d6) d: 10,26 (bs, 1 H), 8,73 (bs, 1 H), 8,46 (bs, 1 H), 7,82 (d, J = 2,32 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 3,62 Hz, 1 H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7, 16-7, 19 (dd, J = 8,74, 2,62 Hz, 1 H) , 6,83-6,85 (d, J = 8,72 Hz, 1 H), 6,71-6,72 (d, J = 2,36 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 1.110: Preparación de 1 -[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-i l)-4-hidroxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (Compuesto 121 ). A una solución agitada y enfriada del Compuesto 1 19 (0,22 g, o,63 mmol), en DM F (2,0 mL) se le agregó ?/-clorosuccinimida (0, 168, 1 ,26 mmoles). La reacción se agitó hasta que la LCMS no mostró material de partida (2,5 horas). La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo que contenía Na2S2O3 y NaHCO3 y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua enfriada con hielo y se secó al vacío para proporcionar un sólido blancuzco 1-[3-(4-cIoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (0, 14 g, 58%). LCMS m/z (%) = 377 (M + H, 35CI, 35CI, 100), 379 (M + H , 35CI, 37CI , 59,4), 381 (M+ H, 37CI, 37CI, 10,0). 1 H RM N (400 M Hz, DMSO-d6) d: 9,76 (bs, 1 H), 8,73 (bs, 1 H), 8,56 (bs, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,44-7,46 (dd, J = 8,6, 2,03 Hz, 2H), 7,34-7,37 (dd, J = 8,79, 2,7 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,85, 2,07 Hz, 3H), 6,92-6,94 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 3,64 (s, 3H) .
Ejemplo 1.1 1 1 : Preparación de 1 -[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(4-cIoro-fenil)-urea (Compuesto 128). A una solución agitada y enfriada del Compuesto 119, 1-(4-cloro-fenil)-3-[4-hidroxi-3- (2- metil-2 H-pirazol-3-il)-f eni I]- urea, (0, 1 g, 0,2923 mmol), trifenil fosfina (0,291 g, 1 , 1078 mmoles) y 3-dimetiI amino propanol (0, 1 14 g, 1 ,099 mmoles) en THF (25 mL) se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo (0,224 g , 1 , 104 mmoles) lentamente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas a esta temperatura. El THF se evaporó y el jarabe se disolvió en DMSO y se purificó usando H PLC preparativa bajo un flujo de 60 mL/min y ? = 240. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron. El residuo de color rosado se sometió a una segunda purificación usando cromatografía evaporativa de SiO2 (eluyente: 1 % de metanol en DCM hasta 15% de metanol en DCM). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para proporcionar un sólido incoloro. A una solución enfriada del sólido en metanol se le agregó una solución de ?/-clorosuccinimida (0,044 g, 0,3215 mmol) en metanol. La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos. A continuación , el metanol se evaporó y el residuo se purificó usando sílice y 15% de metanol en DCM como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y secaron al vacío para producir un sólido blancuzco de 1 -[3-(4-cIoro-2-metil-2H-pirazoI-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (0,015 g, 12%). LCMS m/z (%) = 462 (M + H 35CI, 35CI 100), 464 (M + H, 35CI, 37CI, 70,2), 466 (M + H , 37CI, 37Cl, 1 1 ,2) 1 H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,29 (bs, 1 H), 8,21 (bs, 1 H), 7,61-7,64 (dd, J = 8,94, 2,73 Hz, 1 H), 7,53-7,56 (dd, J = 7,09, 2, 09 Hz, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,43-7,46 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,26-7,28 (dd, J = 7, 09, 2,07 Hz, 2H), 7, 1 1 -7, 13 (d, J = 8,98 Hz, 1 H), 3,98-4, 1 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,21 -2,25 (m, 2H), 2,09 (s, 6H), 1 ,75-1 ,79 (m, 2H).
Ejemplo 1.112: Preparación de 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 148). A una solución enfriada y agitada del Compuesto 136 (0,03 g, 0,0698 mmol), en metanol, se le agregó ?/-bromosuccinimida (0,014 g, 0,077 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 10 minutos y se calentó a temperatura ambiente. El metanol se evaporó y el residuo se purificó sobre sílice usando 1 % de MeOH/DCM a15% de MeOH/DCM como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron a/ vacío para producir 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3~dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(3,4-difluoro-feniI)-urea en forma de un sólido blancuzco (0,014 g, 40%). LCMS m/z (%) = 508 (M+ H, 79Br, 100), 510 (M+H , 81 Br, 82,6), 1 H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,69 (bs, 1 H), 8,53 (bs, 1 H), 7,70-7,76 (m, 1 H), 7,59-7,62 (dd, J = 8,95, 2,74 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,08-7, 16 (m, 3H), 3,98-4, 1 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,43-2,47 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 1 ,85-1 ,91 (m, 2H).
Ejemplo 1.1 13: Preparación de 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-iI)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea (Compuesto 149). A solución enfriada y agitada del Compuesto 140 (0, 04 g, 0,0936 mmol), en metanol, se le agregó ?/-bromosuccinimida (0, 018 g, 0, 102 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 10 minutos y se calentó a temperatura ambiente. El metanol se evaporó y el residuo se purificó sobre sílice usando 1 % de MeOH/DCM a 15% de MeOH/DCM como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron al vacío para producir 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimeíilamino-propoxi)-fenil]-3-(2- cloro-fenil)-urea en forma de un sólido blancuzco (0,02 g, 42%). LCMS m/z (%) = 506 (M+H 79Br, 35CI, 83,9), 508 (M + H, 81Br, 35CI, 100), 510 (M+H, 81Br, 37Cl, 30) 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,59 (bs, 1H), 8,09-9,12 (dd, J = 9,3, 1,51 Hz, 1H), 7,63 (bs, 1H), 7,43-7,46 (dd, J = 8,95 Hz, J2 = 2,75 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,22-7,29 (d, J = 2,72 Hz, 1H), 7,16-7,18 (dd, J = 8,63, 1,4 Hz, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 6,91-6,93 (d, J= 8,98 Hz, 1H), 6,77-6,81 (m, 1H), 3,48-3,91 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,01-2,05 (m, 2H), 1,89 (s, 6H), 1,56-1,61 (m, 2H).
Ejemplo 1.114: Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazoI-3-il)-4-(3-dimetilamino-propox?)-fenil]-3-(2-fIuoro-fenil)-urea (Compuesto 150). A una solución enfriada y agitada del Compuesto 138 (0,04 g, 0,0972 mmol), en metanol, se le agregó ?-bromosuccinimida (0,019 g, 0,107 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 10 minutos y se calentó a temperatura ambiente. Se evaporó el metanol y el residuo se purificó sobre sílice usando 1% de MeOH/DCM a 15% de MeOH/DCM como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron ai vacío para producir 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea en forma de un sólido blancuzco (0,02 g, 42%). LCMS m/z (%) = 490 (M+H 79Br, 100), 492 (M+H, 81Br, 99,9). 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,59 (bs, 1H), 8,37 (d, J = 1,57 Hz, 1H) 8,1 (bs, 1H), 7,72-7,75 (dd, J = 8,95, 2,75, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52-7,53 (d, J = 2,72 Hz, 1H), 7,18-7,22 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 4,07-4,19 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,3-2,35 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,85-1,88 (m, 2H).
Ejemplo 1.115: Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-fenií]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 103). La 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-iI)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 8, 1,44 g, 3,30 mmoles) se disolvió en CH2Cl2 anhidro (30 mL). La solución se agitó mientras se enfriaba a la temperatura de 0°C en un baño de agua helada. Después de dejarla bajo agitación durante otros 10 minutos se agregó lentamente AlCl3 (1,76 g, 13,20 mmoles). Esto fue seguido de agitación de la reacción durante 20 minutos adicionales, aumentando subsiguientemente la temperatura a 80°C. Al cabo de una hora, la reacción demostró que estaba completa mediante TLC y LC/MS. Se elaboró con EtOAc (2 x 50 mL) y 10% de tartrato de sodio y potasio (2 x 50 mL). Después de tratamienío con esta elaboración, se extrajo el aluminio de la solución. Luego se secó la capa orgánica con Na2SO , se filtró y el solvente se extrajo bajo presión reducida. Luego se purificó el residuo mediante HPLC, obteniéndose 1,43 g (100%) del Compuesto 103: LCMS m/z (%) = 425 (M + H81Br, 100), 423 (M + H7 Br, 88). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9,74 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,08-8,03 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36 (dd, Jn = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,28 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H).
Ejemplo 1.116: Preparación de 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-di etilamino-etoxi)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 123). El Compuesto 103 (73,7 mg, 0, 17 mmol) se disolvió en TH F anhidro (5 mL). Luego se agregaron PPh3 (173 mg, 0,64 mmol) y 2-dimeíilamino etanol (65,5 µL, 0,63 mmol) a la solución y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, se agregó DIAD (127 µL, 0,64 mmol) a la reacción, por goteo. La reacción demostró que estaba completa mediante TLC y LC/MS después de 30 minutos. Luego se exírajo el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó dos veces por cromatografía evaporativa (Biotage, SiO2, diclorometano/metanol gradiente de elución) y dos veces por HPLC para proporcionar 26,4 mg (31 %) del Compuesto 123 en forma de un aceite de color castaño claro: LCMS m/z (%) = 496 (M + H81Br, 100), 494 (M+H79Br, 94). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 8,99 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,07-8,01 (m, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,52 (dd, J, = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 4, 1 H), 7,32- 7,26 (m, 1 H), 7, 17 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 4, 1 1 (dm, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,58 (dm, 2H), 2, 11 (s, 6H).
Ejemplo 1.1 17: Preparación de éster ter-butílico de ácido (2-{2-(4-bro mo-2-metil-2H-p?razoI-3-il)-4-[3-(2, 4-d if luoro-f enil )-urei do] -fenoxi}-etil)-carbámico (Compuesto 147). El Compuesto 147 se preparó de manera similar al descrito en el Ejemplo 1.1 16 usando ?í-Boc-aminoetanol y DEAD , lo cual proporcionó 25 mg (39%) del Compuesto 147. LCMS m/z (%) = 566 (M+H79Br, 21), 568 (M + H81Br, 12). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d&) d: 9,00 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,07-8,00 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (dd, Ji = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,89-6,87 (m, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,98-3,92 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,34-3,29 (m, 1H), 3,22-3,17 (m, 1H), 1,36 (s, 9H).
Ejemplo 1.118: Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-fenil]-3-(4-cIoro-fenil)-urea (Compuesto 58). El Compuesto 1, (1,56 g, 3,58 mmoles) se disolvió en CH2Cl2 anhidro (50 mL). La solución se agitó mientras la temperatura se enfriaba hasta 0°C en un baño de agua helada. Después de dejarlo bajo agitación durante otros 10 minutos se agregó lentamente AICI3 (1,91 g, 14,32 mmoles). Esto fue seguido de agitación de la reacción durante 20 minutos adicionales, y subsiguientemente la temperatura aumentó hasta 80°C. Al cabo de 1 hora la reacción demostró que estaba completa mediante TLC y LC/MS. Se elaboró con EtOAc (2 x 50 mL) y 10% de tartrato de sodio potasio (2 x 50 mL). Después del tratamiento con esta elaboración, se extrajo el aluminio de la solución. Luego se secó la capa orgánica con Na2SO4, se filtró y el solvente se extrajo bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto 58 (402 mg, 27%): LCMS m/z (%) = 423 (M + H37CI, 100), 421 (M+H35CI, 98). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9,74 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,39 (dd, J-, = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H).
Ejemplo 1.119: Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea (Compuesto 91). 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (30 mg, 0,13 mmol) se trató con isocianato de 3-cIorofenilo (17 µL, 0,14 mmol) de manera similar al Ejemplo 1.53, lo cual proporcionó 25 mg (46%) del Compuesto 91: LCMS m/z (%) = 391 (M+H35Cl, 100), 393 (M+H37CI, 70). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,51 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,71 (dd, , = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.120: Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3,4-difIuoro-fenil)-urea (Compuesto 92). 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (30 mg, 0,13 mmol) se trató con isocianato de 3,4-difluorofenilo (17 µL, 0,14 mmol) de manera similar al Ejemplo 1.53, lo cual proporcionó 18,6 mg (34%) del Compuesto 92: LCMS m/z (%) = 393 (M + H35Cl, 100), 395 (M+H37CI, 38). 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,18 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,57 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,33 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,55 (s, 3H).
Ejemplo 1.121: Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3,5- ifluoro-fenil)-urea (Compuesto 93). 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-f enilamina (30 mg, 0,13 mmol) se trató con isocianato de 3,4-difluorofenilo (17 µL, 0,14 mmol) de manera similar al Ejemplo 1.53, lo cual proporcionó 24,6 mg (44%) del Compuesto 93: LCMS m/z (%) = 393 (M + H35CI, 100), 395 (M+H37CI, 47). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,26 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,47 (dd, Jt = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J, = 12 Hz, J2 = 4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,40 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,48 (s, 3H).
Ejemplo 1.122: Preparación de 1-benzoil-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 95). 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-íl)-4-metoxi-fenilamina (20 mg, 0,08 mmol) se trató con isocianato de bencilo (14 mg, 0,09 mmol) de manera similar al Ejemplo 1.53, lo cual proporcionó 10 mg (31%) del Compuesto 95: LCMS m/z (%) = 385 (M+H35CI, 11), 387 (M + H37CI, 4). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 10,85 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,88 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,58 (dd, J, = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,95 (d, J= 8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,64 (s, 3H).
Ejemplo 1.123: Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 97). 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-meíoxi-fenilamina (20 mg, 0,08 mmol) se trató con isocianato de 2-fluorofenilo (10 µL, 0,09 mmol) de manera similar al Ejemplo 1.53, lo cual proporcionó 8,0 mg (26%) del Compuesto 97: LCMS m/z (%) = 375 (M+H35CI, 100), 377(M + H37CI, 43). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8,26 (t, 1H), 7,73 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,35 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 1.124: Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fen¡I]-3-(3-ciano-fenil)-urea (Compuesto 109). 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-f enilamina (55 mg, 0,23 mmol) se traló con isocianato de 3-cianofenílo (37 mg, 0,26 mmol) de manea similar al Ejemplo 1.53, lo cual proporcionó 57 mg (65%) del Compuesto 109: LCMS m/z (%) = 382 (M+H35CI, 100), 384 (M + H37CI, 38). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9,02 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (dd, J, = 12 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,42 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 8 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,62 (s, 3H).
Ejemplo 1.125: Preparación de 1-benciI-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 105). 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazoi-3-il)-4-metoxi-fenilamina (59 mg, 0,25 mmol) se trató con isocianato de bencilo (34 µL, 0,28 mmol) de manera similar al Ejemplo 1.53, obteniéndose 42,7 mg (46.1%) del Compuesto 105: LCMS m/z (%) = 371 (M+H35CI, 100), 373 (M+H37CI, 40). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,55 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (dd, Ji = 8 Hz, J2 - 4 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,30 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,58 (s, 3H).
Ejemplo 1.126: Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-nitro-fenil)-urea (Compuesto 110). 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3- i l)-4- metoxi-fenilamina (36 mg, 0,15 mmol) se trató con isocianato de 3-nitrofenilo (28 mg, 0,17 mmol) de manera similar al Ejemplo 1.53, lo cual proporcionó 8,7 mg (15%) del Compuesto 110: LCMS m/z (%) = 402 (M+H3SCI, 100), 404 (M+H37CI, 38). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9,22 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,83 (dd, J, = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,61 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,41 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,62 (s, 3H).
Ejemplo 1.127: Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-met?l-2H-pirazol-3-?l)-4-metoxi-fenil]-3-[3-(1-hidroxi-etil)-fenil]-urea (Compuesto 94).
El Compuesto 17 (30,2 mg, 0,07 mmol, ver Ejemplo 1.24) se disolvió en etanol (5 mL). Se agregó borohidruro de sodio (3,1 mg, 0,08 mmol) bajo gas argón. La reacción se agitó durante la noche y se encontró que estaba completa mediante TLC y LC/MS. La mezcla se elaboró con una solución de cloruro de hidrógeno 1N (10 mL) y con EtOAc (2 x 15 mL). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se extrajo bajo presión reducida. El residuo se purificó luego mediante HPLC para proporcionar 19,4 mg (63%) del Compuesto 94: LCMS m/z (%) = 445 (M + H79Br, 25), 447 (M+H81Br, 25). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7,34 (dd, J? = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,95 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 1,27 (d, J = 4 Hz, 3H).
Ejemplo 1.128: Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fen¡I]-3-[3-(1-hidroxiimino-etil)-fenil]-urea (Compuesto 96). El Compuesto 17 (54 mg, 0,12 mmol, ver Ejemplo 1.24) se disolvió en etanol (10 mL). El clorhidrato de hidroxilamina (17 mg, 0.24 mmol) se agregó bajo gas de argón. El pH de la solución se ajustó luego a pH = 4 con una solución de cloruro de hidrógeno 1N. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se halló que estaba completa mediante TLC y LC/MS. Se extrajo el etanol bajo presión reducida. Luego, el residuo se elaboró con EtOAc (2 x 20 mL) y salmuera (20 mL). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre Na2SO , se filtraron, y se extrajo el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó luego mediante HPLC para proporcionar 8,8 mg (16%) del Compuesto 96: LCMS m/z (%) = 458 (M+H79Br, 96), 460 (M+H81Br, 100).1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7,78 (S, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,48 (dd, Ji = 12 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,41(dd, J-, = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,08 (dd, Ji = 12 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 12 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
Ejemplo 1.129: Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fen?l]-3-(4-cloro-2-hidroxi-fenil)-urea (Compuesto 107). 3-(4-Bromo-2-metii-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (66 mg, 0,23 mmol) se disolvió en dícloroetano (1,5 mL). En otro frasco, se disolvió cloroformiato de 4-nifrofen?lo en dicloroetano (3 mL) y la solución se calentó hasta que se disolvió completamente usando una pistola de calor. Las dos soluciones se combinaron con una cantidad catalítica de piridina y se agitaron a temperaíura ambiente. Una vez que el carbamato se formó en solución, se agregó un depurador "Stratospheres". La mezcla se agitó rápidamente y se filtró después de 2 horas. Luego se disolvió 2-amino-5-clorofenol en piridina (1 mL) y se agregó a la reacción. Después de 5 horas de agitación, se halló que la reacción estaba completa mediante TLC y LC/MS. El solvente se extrajo bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC lo cual proporcionó 36,5 mg (35%) del Compuesto 107: LCMS m/z (%) = 451 (M+H79Br, 80), 453 (M+H81Br, 100). 1H RMN (400 MHz, CDC ) d: 7,74 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,28 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
Ejemplo 1.130 : Preparación de 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-i l)-4-met oxi -f en iI]-3-(2, 2-d iflu oro-be nzo[1 ,3]d ¡oxo I-5-i I)- urea (Compuesto 1 15). 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-meloxi-fenilamina (63 mg, 0,22 mmol) se acopló a 5-amino-2,2-difluoro-1 ,3-benzodíoxol de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.129, lo cual proporcionó 32 mg (30%) del Compuesto 115: LCMS m/z (%) = 481 (M+H79Br, 96), 483 (M+H81 Br, 100). 1 H RMN (400 MHz, acetona-de) d: 8,42 (s, 1 H) , 8,28 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,70 (dd, , = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7, 19 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7, 16 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7, 14 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3, 83 (s, 3H), 3,70 (s, 3H) .
Ejemplo 1.131 : Preparación del Intermediario 4-(2-dimetilam ino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina. Etapa 1 : Preparación de W-[4-hidroxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida. Una mezcla de ?/-[4-metoxi~3~(2-metil-2H-pirazo!-3-il)-fenil]-acetamida (2 ,0 g , 8, 15 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano anhidro (60 mL) se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se agitó durante 10 minutos. Se agregó cloruro de aluminio anhidro (4,35 g, 32,6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos, y luego se introdujo en un baño de aceite y se agitó a 80°C durante 1 hora. Se agregó acetato de etilo y se lavó con tarírato de sodio potasio (10%) dos veces. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto crudo que se purificó por HPLC preparativa. Se recogieron las fracciones correspondientes y se liofilizaron para proporcionar ?/-[4-hidroxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-iI)-fenil]-acetamida en forma de un sólido blanco con un rendimienío del 70,0%. LCMS m/z (%) = 232 (M + H, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 7,39 (s,1H), 6,86 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,80 (bs, 2H), 3,87 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,44 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 2,08 (s, 6H).
Etapa 2: Preparación de ?f-[4-(2-dimetilamino-etox¡)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida. A una solución de ?/-[4-hidroxí-3-(2-metiI-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acelamida (0,85 g, 3,7 mmoles) en THF (40 mL), se le agregó írifenilfosfina (2,91 g, 11,1 mmoles) y 2-dimetilamino etanol (1,11 mL, 11,1 mmoles) seguido de adición por goteo de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (2,15 mL, 11,1 mmoles). La mezcla se reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró para proporcionar un producto crudo el cual se sometió a purificación sobre HPLC preparativa. Se recogieron las fracciones correspondientes, se neutralizaron con NaOH 1N y se exírajeron con EíOAc cuaíro veces para proporcionar ?-[4-(2-dimelilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazoI-3-iI)-fenil]-acetamida en forma de un sólido ceroso incoloro con un rendimiento del 51,2% LCMS m/z (%) = 303 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9,94 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,93 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,07 (t, J = 5,82 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,56 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,05 (s, 3H).
Etapa 3: Preparación de 4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil- 2H-pirazol-3-il)-fenilamina. El Compuesto ?f-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2- metil-2 H-pirazoI-3-iI)-fenil]-acetamida (0,50 g, 1,7 mmoles) se disolvió en etanol (25 mL), se agregó hidróxido de sodio (1,5 g, granulado) en 8 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche y luego se concentró. Se agregaron agua y salmuera y luego se extrajo con EtOAc cuatro veces. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro luego se extrajo el solvente bajo presión reducida para proporcionar 4-(2-dimetilammo-etox¡)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina en forma de un aceite de color castaño claro con un rendimiento del 87,5%. LCMS m/z (%) = 261 (M+H, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9,82 (s, 1H), 9,71 (bs, 1H), 7,48-7,45 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,7 (s, 3H), 2,0 (s, 3H).
Ejemplo 1.132: Preparación de 1-(4-cloro-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 127). Una solución de 4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (26,0 mg, 0,1 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se trato con isocianato de 4-clorofenilo (13,3 µL, 0,105 mmol) y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró para proporcionar un residuo oleoso que se sometió a purificación por cromatografía evaporativa (SiO2, CH2CI2/MeOH gradiente de elución) para proporcionar el Compuesto 127 en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 69,8%. LCMS m/z (%) = 414 (M + H 35Cl, 100), 416 (M + H 37Cl, 36).1H RMN (400 MHz, acetona-de) g: 8,51 (s,1H), 8,36 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,90 Hz, ,2H), 7,12 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,11 (t, J = 5,86 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,61 (t, J = 5,85 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H).
Ejemplo 1.133: Preparación de 1-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazoI-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro- en¡I)-urea (Compuesto 142). Se trató 4-(2-dimetilamino-efoxi)-3-(2-metii-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (26,0 mg, 0,1 mmol) con isocianato de 4-fluorofenilo (11,8 µL, 0,105 mmol) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 142 en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 66,4%. LCMS m/z (%) = 398 (M + H, 100). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d: 8,33 (s,1H), 8,25 (s, 1H), 7,61-7,56 (m, 3H), 8,49 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,11-7,04 (m, 3H), 6,24 (s, 1H), 4,11 (l, J = 5,85 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,62 (t, J = 5,85 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H).
Ejemplo 1.134: Preparación de 1-(2,4-difluoro-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil3-urea (Compuesto 141). Se trató 4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (26,0 mg, 0,1 mmol) con isocianato de 2,4-difluorofenilo (12,4 µL, 0,105 mmol) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para proporcionar el Compuesto 141 en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 73,3%. LCMS m/z (%) = 416 (M + H, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,95 (s,1H), 8,46 (s, 1H), 8,08-8,02 (m, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,37 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,95 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,54 (t, J = 5,73 Hz, 2H), 2,12 (s, 6H).
Ejemplo 1.135: Preparación de 1-(3-acetil-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 143). Se trató 4-(2-dímetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (26,0 mg, 0,1 mmol) con isocianato de 3-acetilfenilo (16,9 µL, 0,105 mmol) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para proporcionar el Compuesto 143 en forma de un sólido ceroso incoloro con un rendimiento del 64,3%. LCMS m/z (%) = 422 (M + H, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,98 (s,1H), 8,73 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,52-7,42 (m, 4H), 7,37 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 6,75 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 4H), 7,15 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,08 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,54 (m, 6H), 2,12 (s, 6H).
Ejemplo 1.136: Preparación de 1-[4-(2-d?metilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(3-metoxi-feniI)-urea (Compuesto 146) Se írató 4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (26,0 mg, 0,1 mmol) con isocianato de 3-metoxifenilo (13,8 µL, 0,105 mmol) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para proporcionar el Compuesto 146 en forma de un sólido ceroso incoloro con un rendimiento del 71,1%. LCMS m/z (%) = 410 (M + H, 100). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,70 (s,1H), 8,63 (s, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,37 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,91 (dd, J = 8,02 Hz, 1,2 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 7,71 Hz, 2,05 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,52 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 2,12 (s, 6H).
Ejemplo 1.137: Preparación de 1-(2,2-difluoro-benzo[1,33dioxol-5-il)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metiI-2H-pirazol-3-?l)-fenil3-urea (Compuesto 144). A una solución de 4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (26,0 mg, 0,1 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se agregaron piridina (24,3 µL, 0,3 mmol) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (20,2 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 5-amino-2,2-difluoro-1,3- benzodioxol (1 1 ,6 µL, 0, 1 mmol) , se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 horas y se concentró para proporcionar un residuo oleoso que se sometió a purificación por cromatografía evaportiva (SiO2, CH2Cl2/MeOH gradiente de elución) para proporcionar el Compuesto 144 en forma de un sólido blancuzco con un rendimiento del 14,0%. LCMS m/z (%) = 460 (M+H , 100). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 10,30 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 8,96 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,40-7,34 (m, 4H), 7, 13 (d, J = 8, 92 Hz, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 4, 10 (t, J = 5,56 Hz, 2H) , 3,65 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,76-2,65 (m, 2H), 2,22 (s, 6H).
Ejemplo 1.138: Preparación de 1 -[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-fenil3-3-(2,4-difIuoro-fenil)-urea (Compuesto 120). Una mezcla de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-feniI]-3-(2,4-difluoro-fenill)urea (Compuesto 77, Ejemplo 1.61) (0,270 g, 0,69 mmol) en 1 ,2-dicloroetano anhidro (10 mL) se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se agitó durante 10 minutos. Se agregó cloruro de aluminio anhidro (0,368 g, 2,76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos, y luego se traspasó a un baño de aceite y se agito a 80°C durante 1 hora. Se agregó acetato de etilo y se lavó con tartrato de sodio potasio (10 %) dos veces. Se separaron las capas orgánicas, se secaron sobre Na2SO anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto crudo que se purificó adicionalmente mediante HPLC. Las fracciones correspondientes se recogieron y liofilizaron para proporcionar el Compuesto 120 en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 75,0 %. LCMS m/z (%) = 379 (M+H 35CI, 100), 381 (M+H 37CI, 40). H RMN (400 MHz. DMSO-d6) d: 9,81 (s,1H), 8,92 (s,1H), 8,45 (s, 1H), 8,12-8,06 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,40-7,31 (m, 3H), 7,09-7,04 (m, 1H), 6,99 (d, Ji = 8,72 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.139: Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 132). A una solución de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)urea (ver anteriormente) (0,035 g, 0,09 mmol) en THF (3 mL), se le agregaron trifenil fosfína (0,071 g, 0,27 mmol) y 2-dimetilamino etanol (27,1 µL, 0,27 mmol) seguido de adición por goteo de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (52,3 µL, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró para proporcionar un producto crudo que se purificó por HPLC preparativa. Se recogieron las fracciones correspondientes y se neutralizaron con NaOH 1N y se extrajeron con EtOAc. Una segunda purificación por cromatografía evaporativa (SiO2, CH2CI2/MeOH gradiente de elución) proporcionó el Compuesto 132 en forma de un sólido blancuzco con un rendimiento de 45,9%. LCMS m/z (%) = 450 (M+H 35CI, 100), 452 (M+H 37CI, 32). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) d: 9,11 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,06-8,00 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,95 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,17 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 1H), 4,12-3,95 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,55-2,51 (m, 2H), 2,10 (s, 6H).
Ejemplo 1.140: Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3- i etilamino-propoxi)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 133). A una solución 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)urea (ver anteriormeníe) (0,035 g, 0,09 mmol) en THF (3mL), se le agregaron írifenil fosfina (0,071 g, 0,27 mmol) y 3-dimetilamino propanol (31,6 µL, 0,27 mmol) seguido de adición por goteo de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (52,3 µL, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró para proporcionar el producto crudo que se purificó por HPLC preparativa. Se recogieron las fracciones correspondientes, se neutralizaron con NaOH 1N y se extrajeron con EtOAc cuatro veces. Una segunda purificación por cromatografía evaporatíva (SiO2, CH2CI2/MeOH gradiente de elución) proporcionó el Compuesto 133 en forma de un sólido blancuzco con un rendimiento del 25,4%. LCMS m/z (%) = 464 (M + H 35CI, 100), 466 (M + H 37CI, 39). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 9,02 (s,1H), 8,47 (s, 1H), 8,07-8,01 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,90 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,15 (d, J = 9,02 Hz, 1H), 7,03-6,97 (m, 1H), 4,11-3,94 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,28-2,18 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 1,78-1,69(m, 2H).
Ejemplo 1.141 : Preparación de 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-¡l)-4-trifluorometox?-fenil3-3-(4-cloro-fenil)-urea (Compuesto 108). Etapa A: Preparación de éster ter-butílico de ácido {3-bromo-4-trifluorometoxi-fenil)-carbámico. Una solución de 3-bromo-4-(trifluorometoxi)anilina (3,84 g, 15 mmol) en dioxano (15 mL) se trató con dicarbonato de di-íer-butilo (4, 91 g, 22,5 mmol) y luego la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. El solvente se extrajo bajo presión reducida para proporcionar un residuo oleoso, el cual se trituró con hexanos. El precipitado se recogió por filtración para proporcionar éster ter-butílico de ácido (3-bromo-4-trífluorometoxi-fenil)-carbámico en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 61 , 0%. 1 H RM N (400 MHz, DMSO-d6) d: 9,78 (bs, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,54-7,43 (m, 2H), 1 ,51 (s, 9H) .
Etapa B: Preparación de éster ter-butílico de ácido [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil3-carbámico. Un frasco de fondo redondo de 25 mL se cargó con éster ter-butílico de ácido (3-bromo-4-trifluorometoxi-fenil)-carbámico (230,0 mg, 0,65 mmol), ácido 1-metil pirazol-5-borónico (392,9 mg, 1 ,93 mmol), carbonato de sodio (137,8 mg, 1 ,3 mmol), DME (5 mL) y agua (0,5 mL) bajo atmósfera de argón. Se agregó tetraquis(trifenilfosfina)paladio (75, 1 mg, 0,065 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con argón nuevamente. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó acétalo de etilo (10 mL) y luego se lavó con salmuera y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un residuo, el cual se sometió a una purificación por cromatografía evaporativa (SiO2, Hexanos/EtOAc gradiente de elución) para proporcionar éster ter-butílico de ácido [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-feniI]-carbámico, en forma de un sólido blancuzco con un rendimiento de 36,5%. LCMS m/z (%) = 358 (M + H , 100). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9,83 (bs, 1 H), 7,77 (d, J = 8,95 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 3, 78 (s , 3H), 1 ,60 (s, 9H).
Etapa C: Preparación de éster ter-butílico de ácido [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fen i I] -carbámico. A una solución de éster ter-butílico de ácido [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-carbámico (65 mg, 0, 18 mmol) en DMF (1 ,5 mL) se le agregó W-bromosuccinimida (35,6 mg , 0,2 mmol) a 0°C y luego se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultanle se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un residuo oleoso amarillo, el cual se sometió a purificación por cromatografía evaporativa (SiO2, Hexanos/EtOAc gradiente de elución) para proporcionar éster ter-butílico de ácido [3- (2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-carbámico en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 89,2%. LCMS m/z (%) = 436 (M+ H 79Br, 100), 438 (M + H 81 Br, 98). 1 H RM N (400 M Hz, CD3OD) d: 7,79 (d, J = 8,90 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,43 (d , J = 8, 94 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3H), 1 ,55 (s, 9H).
Etapa D: Preparación de 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazoI-3-i I )-4-trif luorometoxi-f en i l]-3-(4-cloro-f en i l)-u rea (Compuesto 108).
A una solución de éster ter-butílico de ácido [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-carbámico (21 ,8 mg, 0,05 mmol) en cloruro de metileno (0,5 mL) , se le agregó ácido trifluoracético (0,5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El solvente se extrajo bajo presión reducida para proporcionar trifluoracetato de 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-frifluoromeloxi-fenilamina en forma de un aceite incoloro con un rendimiento cuantitativo. LCMS m/z (%) = 336 (M + H 79Br, 100) , 338 (M+H 81 Br, 95). Este compuesto se disolvió en cloruro de metileno (0,8 mL) y luego se trafó con ? ,? -diisopropiletilamina hasta pH = 7-8. Se agregó isocianato de 4-clorofenilo (8,5 mg, 0, 055 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró para proporcionar un residuo, el cual se sometió a purificación medíante cromatografía evaporativa (SiO2, Hexanos/EtOAc gradiente de elución) para proporcionar el Compuesto 108 en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 62,0%. LCMS m/z (%) = 489 (M + H 79Br 35CI, 93), 491 (M+ H 81 Br 35Cl , 100), 493 (M+H d1Br 37CI, 34). 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 7,71 (dd, J - 8,98 Hz, 2,72 Hz, 1 H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,49-7,45 (m, 3H) , 7,33-7,30 (m, 2H), 3,76 (s, 3H).
Ejemplo 1.142: Preparación de 1 -[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-¡l)-4-trifluorometox?-fenil3-3-(2,4-d?fluoro-fenil)-urea (Compuesto 113). A una solución de éster ter-butílico de ácido [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-carbámico (21 ,8 mg, 0, 05 mmol) en cloruro de metileno (0,5 mL) , se le agregó ácido trifluoracético (0, 5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El solvente se extrajo bajo presión reducida para proporcionar trifluoracetato de 3-(4-bromo-2-metil-2W-pirazol-3-il)-4-frifluoromeloxi-fenilamina en forma de un aceite incoloro con un rendimiento cuantitativo. LCMS m/z (%) = 336 (M+H 79Br, 100), 338 (M + H 81 Br, 95). Este compuesto se disolvió en cloruro de metileno (0,8 mL) y luego se trató con ?/,? -diisopropiletilamina hasta pH = 7- 8. Se agregó isocianato de 2,4-difluorofenilo (8,5 mg, 0,055 mmol) y i la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró para proporcionar un residuo, el cual se sometió a una purificación por cromatografía evaporativa (SiO2, Hexanos/EtOAc gradiente de elución) para proporcionar el Compuesto 1 13 en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 46,3%. LCMS m/z (%) = 491 (M+H 79Br, 100), 493 (M+H 81 Br, 98). 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 8,06-8, 00 (m, 1 H), 7,71 (dd, J = 9,00 Hz, 2,74 Hz, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,48 (d, J= 9,00 Hz, 1H), 7,09-7,00 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 3,76 (s, 3H).
Ejemplo 1.143: Preparación de 1-(2,4-difluoro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil3-urea (Compuesto 124). A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-mefil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (21,4 mg, 0,078 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se le agregó isocianato de 2,4-difluorof.enilo (0,10 µL, 0,084 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó por extracción de la fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 mL) seguido de NH3 2M en metanol (30 mL). Las fracciones que contenían NH3 se secaron al vacío para proporcionar el Compuesto 124 en forma de un sólido incoloro (30,2 mg, 73%). LCMS m/z (%) = 430 (MH+) (100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 8,94 (bs, 1H), 8,46 (bs, 1H), 8,09-8,00 (m, 1H), 7,45 (d, J = 1,80 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,89, 2,72 Hz, 1H), 7,34-7,26 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,94 Hz, 1H), 7,06-6,99 (m, 1H), 6,24 (d, J = 1,83 Hz, 1), 3,97 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,23 (t, J = 7,07 Hz, 2H), 2,10 (s, 6H), 1,78-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 1.144: Preparación de 1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-iI)-fenil3-3-(2-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 138). A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil~2H- pirazol-3-il)-feni!amina (60,6 mg, 0,221 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se le agregó isocianato de 2-fluorofenilo (0,27 µL, 0,240 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultaníe se purificó por extracción de la fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 mL) seguido de NH3 2M en metanol (30 mL). Las fracciones que contenían NH3 se secaron al vacío para proporcionar el compuesto 138 en forma de un sólido incoloro (85,5 mg, 91 %). LCMS m/z (%) = 412 (M H+) (100), 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9,36 (bs, 1 H), 8,25 (bs, 1 H), 8, 15 (dd, J = 8,34, 1 ,52 Hz, 1 H), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,40 (d, J = 2,78 Hz, 1 H), 7,31 -7,26 (m, 1 H), 7, 1 1 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 7, 05-6, 99 (m, 1 H), 6,25 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 3,98 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2, 19 (t, J = 7,07 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1 ,77-1 ,69 (m, 2H) .
Ejemplo 1.145: Preparación de1 -[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil3-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea (Compuesto 137). A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (45,8 mg, 0, 167 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se le agregó isocianato de 4-(trifluorometil)fenilo (0,28 µL, 0, 196 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó por extracción de la fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 mL) seguido de NH3 2M en metanol (30 mL). Se secaron las fracciones que contenían NH3 al vacío para proporcionar el Compuesto 137 en forma de un sólido incoloro (25, 1 mg, 33%) .
LCMS m/z (%) = 462 (MH+) (100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9,11 (bs, 1H), 8,75 (bs, 1H), 7,65 (d, J = 9,08 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9,35 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 9,09, 2,78 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,07 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 1.146: Preparación de 1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metiI-2H-pirazol-3-iI)-fen?l]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea (Compuesto 139). A una solución de 4-(3-dimetiIamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-iI)-fenilamina (43,9 mg, 0,160 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se le agregó isocianato de 2-fluoro-5-metilfenilo (0,23 µL, 0,176 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó por extracción de la fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 mL) seguido de NH3 2N en metanol (30 mL). Las fracciones que contenían NH3 se secaron al vacío para proporcionar el Compuesto 139 en forma de un sólido incoloro (53,2 mg, 78%). LCMS m/z (%) = 426 (MH+) (100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,98 (bs, 1H), 8,42 (bs, 1H), 7,96 (dd, J = 7,89, 1,96 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,82 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,82-6,75 (m, 1H), 6,24 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,35 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,03 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 1.147: Preparación de 1 -(2-cloro-fenil}-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 140). A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (51 ,4 mg, 0, 187 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se le agregó isocianato de 2-cIorofenilo (0,25 µL, 0,207 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó por extracción de la fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 mL) seguido de N H3 2M en metanol (30 mL). Las fracciones que contenían el NH3 se secaron al vacío para proporcionar el Compuesto 140 en forma de un sólido incoloro (76,5 mg, 95%). LCMS m/z (%) = 428 (M + H35CI, 100), 430 (M+ H37CI, 37) 1 H RM N (400 MHz, DMSO-d6) d: 9,36 (bs, 1 H), 8,25 (bs, 1 H), 8, 15 (dd, J = 8,33, 1 ,48 Hz, 1 H), 7,48-7,42 (m, 3H), 7,40 (d, J = 2,70 Hz, 1 H), 7,31-7,26 (m, 1 H), 7, 1 1 (d, J = 8,92 Hz, 1 H), 7,05-6,99 (m, 1 H), 6,25 (d, J = 1 ,84 Hz, 1 H), 3, 98 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2, 19 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 2, 07 (s, 6H), 1 ,77-1 ,69 (m, 2H).
Ejemplo 1.148: Preparación de 1 -(3-cloro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-met?l-2H-pirazol-3-il)-fenil3-urea (Compuesto 134). A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (47,4 mg, 0, 173 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se le agregó isocianato de 3-clorofenílo (0,24 µL, 0, 197 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó por extracción de la fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 mL) seguido de NH3 2M en metanol (30 mL). Se secaron las fracciones que contenían NH3 al vacío para proporcionar el Compuesto 134 en forma de un sólido incoloro (31,0 g, 42%). LCMS m/z (%) = 428 (M+H35CI, 100), 430 (M+H37Cl, 39), 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 8,64 (bs, 1H), 8,59 (bs, 1H), 7,47-7,41 (m, 3H), 7,45 (d, J = 1,79 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,97 Hz, 1H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,24 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 1.149: Preparación de 1-[4-(3-d?metilamino-propóxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-iI)-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea (Compuesto 131). A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (38,3 mg, 0,140 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se le agregó isocianato de 4-metoxifeníIo (0,21 µL, 0,162 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó por extracción de la fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 mL) seguido de NH32M en metanol (30 mL). Las fracciones que contenían NH3 se secaron al vacío para proporcionar el Compuesto 131 en forma de un sólido incoloro (53,1 mg, 90%). LCMS m/z (%) = 424 (MH+) (100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,49 (bs, 1H), 8,43 (bs, 1H), 7,44 (d, J = 1,86 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,92, 2,73 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 1,82 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 6,35 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,18 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 1.150: Preparación de 1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-p-tol?l-urea (Compuesto 130). A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (45,9 mg, 0,167 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se le agregó isocianato de 4-metilfenilo (0,24 µL, 0,191 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó por extracción de la fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con mefanol (30 mL) seguido de NH32M en meíanol (30 mL). Las fracciones que contenían el NH3 se secaron al vacío para proporcionar el Compuesto 130 en forma de un sólido incoloro (61,8 mg, 91%). LCMS m/z (%) = 408 (MH+) (100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-tí6) d: 8,53 (bs, 1H), 8,52 (bs, 1H), 7,44 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,91, 2,73 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,70 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 1,82 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 1.151: Preparación de 1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil3-urea (Compuesto 135). A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H- pirazol-3-iI)-fenilamina (57,3 mg, 0,209 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se le agregó isocianato de 3-cIoro-4-fluorofenilo (0,30 µL, 0,241 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resulante se purificó por exlracción de la fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 mL) seguido de NH3 2M en metanol (30 mL). Las fracciones que contenían NH3 se secaron al vacío para proporcionar el Compuesto 135 en forma de un sólido incoloro (66,2 mg, 71%). LCMS m/z (%) = 446 (M + H35CI, 100), 448 (M+H37CI, 35), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,87 (bs, 1H), 8,69 (bs, 1H), 7,81-7,77 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,37 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 1.152: Preparación de 1-(3,4-difluoro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil3-urea (Compuesto 136). A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (61,1 mg, 0,223 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se le agregó isocianato de 3,4-difluorofenilo (0,30 µL, 0,256 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó por extracción de la fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 mL) seguido de NH3 2M en metanol (30 mL). Las fracciones que contenían NH3 se secaron al vacío para proporcionar el Compuesto 136 en forma de un sólido incoloro (53,3 mg, 56%).
LCMS m/z (%) = 430 (M + H, 100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 8,93 (bs, 1H), 8,72 (bs, 1H), 7,71-7,61 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,37 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 1,82 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,37 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 1.153: Preparación de 1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil3-3-fenil-urea (Compuesto 145). A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-mefil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (45,6 mg, 0,166 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se le agregó isocianato de fenilo (0,20 µL, 0,184 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó por extracción de la fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 mL) seguido de NH3 2M en metanol (30 mL). Las fracciones que contenían NH se secaron al vacío para proporcionar el Compuesto 145 en forma de un sólido incoloro (45,3 mg, 69%). LCMS m/z (%) = 394 (M+H, 100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 8,64 (bs, 1H), 8,59 (bs, 1H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,37 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,97 Hz, 1H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,24 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 1.154: Preparación de 1-[4-(3-dimetilamino-propox¡)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil3-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 125). A una solución de 4-(3-dimetiIamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (24,6 mg, 0,090 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se le agregó isocianato de 4-fluorofenilo (0,12 µL, 0,107 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó por extracción de la fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 mL) seguido de NH3 2M en metanol (30 mL). Las fracciones que contenían el NH3 se secaron al vacío para proporcionar el Compuesto 125 en forma de un sólido incoloro (27,0 mg, 73%). LCMS m/z (%) = 412 (M+H, 100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,67 (bs, 1H), 8,58 (bs, 1H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,36 (d, J = 2,70 Hz, 1H), 7,14-7,06 (m, 3H), 6,23 (d, J = 1,82 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,34 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,18 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 1.155: Preparación de 1-(4-cloro-bencil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-feniI3-urea (Compuesto 126). A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamína (20,5 mg, 0,075 mmol) en CH2CI2 (2 L) se le agregó isocianato de 4-clorobencilo (0,17 µL, 0,128 mmol) y se agitó durante la noche. El material resultante se purificó por extracción de la fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 mL) seguido de NH3 2M en metanol (30 mL). Las fracciones que contenían el NH3 se secaron al vacío para proporcionar el Compuesto 126 en forma de un aceite ligeramente amarillo (29,8 mg, 90%) . LCMS m/z (%) = 442 (M + H35CI, 100), 444 (M+ H37Cl, 40) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-dß) d: 8,53 (bs, 1 H), 7,43 (d, J = 1 ,81 Hz, 1 H), 7,41 -7,36 (m, 4H), 7,34-7,28 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,94 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 6, 00 Hz, 1 H) , 6,20 (d, J = 1 ,83 Hz, 1 H), 4,26 (d, J = 5, 96 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2, 18 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2, 06 (s, 6H), 1 ,77-1 ,69 (m, 2H).
Ejemplo 1.156: Preparación de 1 -(2,2-difluoro-benzo[1 ,33dioxol-5-il)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazoI-3-il)-fenil3-urea (Compuesto 129). A una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (55, 1 mg, 0,273 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (7 mL) y piridina (22 µL, 0,272 mmol) se le agregó 5-amino-2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol (28 µL, 0,241 mmol) y se agitó durante una hora. Se agregó una espátula de resina StratoSpheres PL-DETA y se prosiguió la agitación durante una hora más. La mezcla resultanle se filtró (lavando con 3 mL de 1 ,2-dicloroetano) en un frasco que contenía 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazoI-3-il)-fenilamina (49,7 mg, 0, 181 mmol) y se prosiguió la agitación durante la noche. El material resultante se purificó por HPLC. El producto se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 129 en forma de un sólido blanco (29, 0 mg, 34%). LCMS m/z (%) = 474 (M+H, 100), 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,91 (bs, 1 H), 8,61 (bs, 1 H) , 7,65 (d, J = 2,09 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 1 , 86 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,88, 2,82 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,95 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,78, 2,18 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,35 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,19 (l, J = 7,03 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,67 (m, 2H).
Ejemplo 1.157: Preparación de dimetil-{3-[2-(2-metiI-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenox¡3-propil}-amina. Se sintetizó dimetil-{3-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoxi]-propil}-amina a partir de 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (4,064 g) usando una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.139. Aceite amarillo (3,147 g, 56%). LCMS m/z (%) = 305 (M + H, 100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,35 (dd, J = 9,19, 2,90 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 2,88 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 1,86 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,26 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,86 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,21 (t, J = 6,98 Hz, 2H), 2,08 (s, 6H), 1,85-1,76 (m, 2H).
Ejemplo 1.158: Preparación de V-[4-hidrox?-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida. A una suspensión de ?-[4-metoxi-3-(2-metil-2H-pirazoI-3~il)-fenilj-acetamida (2,57 g, 10,48 mmol) en 1,2-dicloroetano (75 mL) se le agregó BBr3 (10 mL, 106 mmol) y se agitó durante tres horas. La suspensión homogénea se calentó a reflujo durante 15 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se apagó por lenta adición de etanol. El material resultaníe se purificó por HPLC. El producío se secó al vacío para proporcionar ?-[4-hidroxi-3-(2-metiI-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida en forma de un sólido blanco (508 mg, 21%). LCMS m/z (%) = 232 (M + H, 100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 9,77 (bs, 1H), 9,66 (bs, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
Ejemplo 1.159: Preparación de W-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-met?l-2H-pirazol-3-¡I)-fenilj-acetamida. Se sintetizó ?/-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida a partir de ?/-[4-hidroxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida (489 mg) usando una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.139. Aceite incoloro (375,1 mg, 56%). LCMS m/z (%) = 317 (M+H, 100), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9,89 (bs, 1H), 7,58 (dd, J = 8,92, 2,66 Hz, 1H), 7,48 (d, J - 2,65 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,37 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,03 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 1,77-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 1.160: Preparación de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilam?na. Método 1 : Dimetil-{3-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoxi]-propil}-amina (1,4047 g, 4,62 mmol) y 5% Pd/C (114 mg) se agiíaron en metanol (50 mL) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 75 minutos. La suspensión se filtró a través de celite y se secó al vacío para proporcionar 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2- metil-2 H-p i razo 1-3-il)-fenilamina en forma de un aceite de color naranja. (1,27 g, 100%). Método 2. Se reflujo 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-ii)-fenilamina (375 mg, 1,18 mmol) y NaOH al 50% en H2O (2,5 mL) durante la noche en metanol (20 mL). El material resultante se purificó por HPLC para proporcionar un aceite de color naranja. (230,2 mg, 71%). LCMS m/z (%) = 275 (M+H, 100), H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 7,40 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,68, 2,82 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,80 Hz, 1H)., 6,15 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 4,80 (bs, 2H), 3,81 (t, J = 6,35 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,13 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 2,05 (s, 6H), 1,69-1,59 (m, 2H).
Ejemplo 1.161: Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil3-3-(4-dimetilamino-fenil)-urea (Compuesto 116). A 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-f enilamina (34,9 mg, 0,124 mmol) en CH2Cl2 (3 mL) se le agregó isocianato de 4-(dimeíilamino)fenilo (21 mg, 0,129 mmoles) y se agitó durante dos días. El material resultante se purificó por HPLC. El producto se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 116 en forma de un sólido (13,5 mg, 25%). LCMS m/z (%) = 444 (M+H79Br, 100), 446 (M+H8 Br, 95), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,51 (bs, 1H), 8,26 (bs, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,97, 2,71 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,70 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 9,07 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,82 (s, 6H).
Ejemplo 1.162: Preparación de 1-(4-cloro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metii-2H-pirazol-3-il)-fenil3-urea (Compuesto 122). Se sintetizó el Compuesto 122 a partir del Compuesto 119 (79,2 mg, 0,231 mmol) usando una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.139. Sólido blanco (19,6 mg, 20%). LCMS m/z (%) = 428 (M + H35CI, 100), 430 (M+H37CI, 39), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.80 (bs, 1H), 8,63 (bs, 1H), 7,50-7,42 (m, 4H), 7,36 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,90 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,35 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 1.163: Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-di etiIamino-propoxi)-fenil3-3-(4-Cloro-fenil)-urea (Compuesto 117). Se sintetizó el Compuesto 117 a partir del Compuesto 58 (65,1 mg, 0,154 mmol) usando una manera similar a la descrita en el Ejemplo Ejemplo 1.139. Sólido blanco (41,8 mg, 53%). LCMS m/z (%) = 506 (M+H79Br, 100), 508 (M + H81Br, 81), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,81 (bs, 1H), 8,71 (bs, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,96, 2,71 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,92 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 2,70 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,88 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 4,07-3,99 (m, 1 H), 3,98-3,89 (m, 1 H), 3,64 (s, 3H), 2, 18 (t, J = 6,58 Hz, 2H), 2, 07 (s, 6H), 1 ,77-1 ,66 (m, 2H).
Ejemplo 1.164: Preparación de ácido {2-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[3-(4-cloro-fenil)-ureido3-fenoxi}-acético (Compuesto 1 18). Se sintetizó éster etílico de ácido {2-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-fenoxi}-acético a partir del Compuesto 58 (125,5 mg, 0,298 mmol) usando una manera similar a a descrita en el Ejemplo 1.139. El materjal resultaníe se purificó por H PLC. El produelo se secó al vacío para proporcionar el éster etílico en forma de un sólido de color castaño impuro (99.9 mg) . A una solución del éster etílico en metanol (1 mL) y THF (5 mL) se le agregó LiOH 1 M en H20 (1 mL). Después de 30 minulos el material resultanfe se purificó por H PLC. El producto se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 1 18 en forma de un sólido blanco (54,0 mg, 38% en dos etapas). LCMS m/z (%) = 479 (M + H79Br, 71 ) , 481 (M+H81 Br, 100), 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 13,06 (bs, 1 H), 8,80 (bs, 1 H), 8,73 (bs, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,51 (dd, J = 9,02, 2,61 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,87 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 2,67 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,08 Hz, 1 H), 4,75 (d, J = 16,65 Hz, 1 H), 4,68 (d, J = 16,61 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3H).
Ejemplo 1.165: Preparación de 1 -[3-(4-bromo-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil3-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 152). Etapa 1 : Preparación de 3-dietilamino-1- (2-hidroxi-5-nitro-feniI)-propenona. Se disolvió 6-nitrocromona (6,64g, 34,78 mmol) en piridina (55 mL) por calentamiento a 55°C. Se agregó dietilamina (3, 05 g, 41 ,73 mmol) por goteo bajo nitrógeno a 55°C con agitación y la mezcla se agitó durante 40 minutos [La LCMS mostró una completa conversión al producto, con un pico en 265(M + H)]. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo el solvente al vacío para obtener el producto en forma de un sólido de color amarillo (8,94 g, 97%). LCMS m/z (%) = 265 (M+H, 100), 1 H RM N (Bruker, 400 MHz, CDCI3) d: 15,3 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,22 (dd, J = 12 ,4 Hz, 1 H) , 8,01 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5,85 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,45 (q, J = 8 Hz, 4H), 1 ,31 (t, J = 8 Hz, 6H).
Etapa 2: Preparación de 3-dietilam'mo-1 - (2-metoxi-5-nitro-fenil)-propenona. A una solución agitada de 3-dietilamino-1 -(2-hidroxi-5-nitro-fenil)-propenona (6,5g, 24,6 mmoles) en acetona (200 mL) se le agregó carbonato de potasio (6,8g, 49,2 mmoles). Después de 30 minutos se agregó sulfato de dimetilo (3,73g, 29,5 mmoles) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La suspensión se separó por filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar un sólido de color amarillo. El produelo crudo se purificó sobre sílice (Biotage) usando hexano a un 30% de acetato de etilo y hexano como eluyente. Las fracciones que contenían e! producto se evaporaron al vacío para proporcionar un sólido de color amarillo claro (5,2g, 76%). LCMS m/z (%) = 279 (M + H, 100), 1 H RMN (Bruker, 400 MHz, CDCI3) d: 8,5 (bs, 1 H) , 8,23-8,26 (dd, J = 9, 1 , 2, 1 Hz, 1 H), 7,6 (bs, 1 H), 6,98-7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,51 -5,54 (d, J = 12,84 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3H), 3,28-3,31 (q, J = 6,95 Hz, 4H), 1 ,31 (t, J = 6,68 Hz, 6H) .
Etapa 3: Preparación de 1 -(5-Amino-2-metoxi-feniI)-3-dietila mino-pro pe nona. A una solución de 3-dietilamino-1-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-propenona (0,6g, 2, 16 mmoles) en metanol (30 mL) purgado con argón se le agregó 5% de Pd-C (Degussa, 0,25g). Luego se hizo burbujear gas de hidrógeno (30 minutes) a través de la mezcla hasta que la LCMS y la TLC mostraron una conversión completa al producto. La suspensión se separó por filtración a través de celite y el filtrado se evaporó al vacío para proporcionar un sólido amarillo (0,45g, 84%). LCMS m/z (%) = 249 (M + H , 100), 1 H RMN (Bruker, 400 MHz, CDCI3) d: 6,9 (bs, 1 H), 6,76-6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,67-6,71 (dd, J = 8,58, 2,61 Hz, 2H) , 5,64(bs, 1 H), 3,78 (s, 3H), 3,5 (bs, 1 H), 3,28-3,31 (q, J = 6,95 Hz, 4H), 1 ,22-1 ,24 (t, J = 6,68 Hz, 6H).
Etapa 4: Preparación de 1-[3-(3-dietilamino-acriloiIo)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea. A una solución de 1-(5-amino-2-metoxi-fenil)-3-dietilamino-propenona (1,78g, 7,18 mmoles) en cloruro de metileno (60 mL) se le agregó una solución de isocianato de 2,4-difluorofenilo (1,34 g, 8,62 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) en un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evaporó y el sólido resultante se purificó sobre sílice (Biotage) usando DCM hasta 30% de acetato de etilo en DCM como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron al vacío para proporcionar un sólido de color amarillo (2,7g, 96%). LCMS m/z (%) = 404 (M + H, 100), 1H RMN (Bruker, 400 MHz, DMSO-de) d: 8,91 (bs, 1H), 8,41 (bs, 1H), 8,06-8,12 (m, 1H), 7,46-7,48 (d, J = 8,68 Hz 1H), 7,42 (bs, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,01-7,08 (m, 2H), 5,5 (bs, 1H), 3,78(s, 3H), 3,27 (bs, 4H), 1,13-1,2 (t, J = 7,01 Hz, 6H).
Etapa 5: Preparación de 1-(2,4-difluoro-fenii)-3-[4-metoxi-3-(2H-pirazol-3-il)-fen?l]-urea A una solución de 1-[3-(3-dietilamino~acriloilo)-4-metoxi-fenil]- 3-(2,4-difluoro-feniI)-urea (1,5 g, 3,72 mmoles) en una mezcla de metanol/ácido acético (50 mL/2,0 mL) se le agregó hidrazina (0,82g, 37,22 mmoles). La mezcla de reacción se reflujo a 55° C durante 20 horas. El metanol/ácido acético se evaporó a partir de una mezcla de reacción y el sólido se trituró con éter/metanol. El sólido se filtró y se lavó con éter. A continuación el sólido se secó al vacío para proporcionar un sólido incoloro (1 ,0g, 76%). LCMS m/z (%) = 345 (M + H , 100), 1 H RMN (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6) d: 13,0 (bs, 1 H), 8,89 ( bs, 1 H), 8,37 (bs, 1 H), 8,09-810 (d, J = 6,05 Hz, 1 H), 7,74-7,97 (bs, 1 H), 7,52-7,64 (bs, 1 H), 7,39-7,40 (d, J = 5,94 Hz, 1 H) , 7,27-7,32 (m, 2H), 7,01 -7,09 (m, 2H), 6,73 (s, 1 H), 3,82 (s, 3H) (tautómero mayor).
Etapa 6: Preparación de 1 -[3-(4-bromo-2H-pirazol-3-iI)-4-metoxi-fenil3-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea. A una solución enfriada y agitada de 1 -(2,4-difluoro-fenil)-3-[4-metoxi-3-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (0,6g, 1 ,74 mmoles) en DM F (15 mL) se le agregó ?/-bromosuccinimida (0,37g, 2 ,09 mmoles) en un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se vertió en agua helada bien agitada que contenía NaHCO3/Na2S2O3. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua helada (50 mL). El sólido se secó al vacío para proporcionar un sólido blancuzco (0,68 g, 92%). LCMS m/z (%) = 425 (M+ H, 79Br, 100), 427 (M + H, 81 Br, 99). 1H RMN (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6) d: 8,96 (bs, 1 H), 8,44 (bs, 1 H), 8,02-8, 08 (m, 1 H), 7,48 (bs, 2H), 7,27-7,32 (m, 1 h) , 6,99-7,08 (m, 2H), 3,73 (s, 3H) (tautómero mayor).
Ejemplo 2 A. Construction de ADNc del receptor 5-HT2C constitutivamente activo 1. 5-HT2c Humano Endógeno. El receptor 5-HT2c humano endógeno que codifica ADNc, se obtuvo a partir de poli-A+ ARN de cerebro, mediante RT-PCR. Se derivaron los cebadores 5' y 3' de las regiones 5' y 31 no traducidas y que contenían las secuencias siguientes: 5'-GACCTCGAGGTTGCTTAAGACTGAAGCA-3' (SEC.ID.NO. : 1 ) 5'-ATTTCTAGACATATGTAGCTTGTACCGT-3' (SEC. ID. O. :2) La PCR se llevó a cabo usando, o bien la polimerasa de precisión TaqPlus™ (Straíagene) o bien la polimerasa rTth™ (Perkin Elmer) con los sistemas buffer provislos por los fabricaníes, 0,25 µM de cada cebador y 0,2 mM de cada uno de los cuatro (4) nucleótidos. La condición de ciclado fue de 30 ciclos de 94°C durante 1 minuto, de 57 °C durante 1 minuto y de 72 °C durante 2 minutos. El fragmento de PCR de 1 , 5 kb se digirió con Xho I y Xba I y se sub-clonó en el sitio Sal l-Xba I de pBluescript. Los clones de ADNc derivados se secuenciaron completamente y se halló que correspondían a las secuencias publicadas. 2. ADNc de AP-1 El ADNc que contenía la mutación S310K (AP-1 ADNc) en el tercer rizo intracelular del receptor 5-HT2C humano, se construyó mediante el reemplazo del fragmento de restricción Sty I que contenía el aminoácido 310 con oligonucleótidos sintéticos de doble filamento que codifican la mutación deseada. La secuencia del filamento de sentido utilizada tenía la siguiente secuencia: 5'-CTAGGGGCACCATGCAGGCTATCAACAATGAAAGAAAAGCTAAGAAAG TC-3' (SEC. ID. O: 3) y la secuencia de filamento de antisentido utilizada tenía la siguiente secuencia: 5'- CAAGGACTTTCTTAGCTTTTCTTTCATTGTTGATAGCCTGCATGGTGCC C-3' (SEC. ID. NO: 4).
B. Construcción del ADNc del receptor 5-HT2A constitutivamente activo. 1. 5-HT2A Humano (C322K; AP-2) El ADNc que contenía la mutación puntual C322K en el tercer rizo intracelular, se construyó mediante el uso del sitio de la enzima de restricción Sph I que abarca el amino ácido 322. Para el procedimiento de la PCR, se usó un cebador que contenía la mutación C322K: 5'-CAAAGAAAGTACTGGGCATCGTCTTCTTCCT-3' (SEC.ID.NO:5) junto con el cebador de la región 3' no traducida de la SEC.lD.NO:6. 5'-TGCTCTAGATTCCAGATAGGTGAAAA CTTG-3' (SEC. ID. NO:6) El fragmento resultante de PCR se usó luego para reemplazar el extremo 31 del ADNc de 5- HT2A de tipo salvaje mediante el sitio Sph I romo de polimerasa T4. La PCR se llevó a cabo usando polimerasa pfu (Stratagene) con el sistema buffer provisto por el fabricante y 10% de DMSO, 0,25 mM de cada cebador, 0.5mM de cada unc de los 4 nucleótidos. Las condiciones de ciclado fueron 25 ciclos de 94° C durante 1 minuto, 60°C durante 1 minuto, y 72°C durante 1 minuto. 2. AD Nc de AP-3 El ADNc de 5-HT2A humano con el rizo intracelular 3 (IC3) o I C3 y la cola citoplásmica reemplazada con el correspondiente ADN c de 5- HT2C se construyó usando mutagénesis en base a PCR. (a) Reemp lazo del rizo 1C3 El rizo IC3 de ADNc de 5-HT2A humano, fue reemplazado primero con el correspondiente ADNc de 5-HT c humano. Se efectuaron dos procedimientos de PCR por separado para generar los dos fragmentos, el fragmento con A y el Fragmento B, que fusiona el rizo 1C3 de 5-HT2C con la transmembrana 6 (TM6) de 5-HT2A. El fragmento de PC R de 237 pb, Fragmento A, que contenía 1C3 de 5-HT2C y las 13 pb iniciales de TM6 de 5-HT2A se am plificaron mediante uso de los siguientes cebadores: 5'-CCGCTCGAGTACTGCGCCGACAAGCTTTGAT-3' (SEC. ID. NO:7) 5'-CGATGCCCAGCACTTTCGAAGCTTTTCTTTCATTGTTG- 3'(SEC. ID. NO :8) El molde usado fue ADNc de 5-HT2C humano. El fragmento de PCR de 529 pb, Fragmento B, que contenía las 13 pb C-terminales de IC3 de 5-HT2c y el C-terminal de 5-HT2A comenzando al inicio de TM6, se amplificó mediante el uso de los siguientes cebadores: 5'-AAAAGCTTCGAAAGTGCTGGGCATCGTCTTCTTCCT-3' (SEC.ID. NO:9) 5'-TGCTCTAGATTCCAGATAGGTGAAAACTTG-3' (SEC. ID. O: 10) El patrón usado fue ADNc de 5-HT2A- La segunda vuelta de PCR se llevó a cabo usando el Fragmento A y el Fragmento B como co-moldes con las SEC. I D. NO:7 y SEC. ID. NO.10 (cabe observar que las secuencias para las SEC. I D. NOS. : 6 y 10 son las mismas) como cebadores. El fragmento de PCR resultante de 740 pb, Fragmento C, contenía el rizo IC3 humano del 5-HT2c fusionado con TM6 a través del extremo de la cola citoplásmica del 5-HT2A humano. La PCR se llevó a cabo usando polimerasa pfu™ (Stratagene) con el sistema buffer provisto por el fabricante y 10% de DMSO, 0,25 mM de cada cebador, y 0,5 mM de cada uno de los cuatro (4) nucleótidos. Las condiciones de ciclación fueron 25 ciclos de 94 °C durante 1 minuto, 57 °C (primera vuelta de PCR) ó 60 °C (segunda vuelta de PCR) durante 1 minuto, y 2 °c durante 1 minuto (primera vuelta de PCR) ó 90 segundos (segunda vuelta de PCR). Para generar un fragmento de PCR que contuviera una conexión de fusión entre el 5-HT2A humano, el TM5 y el rizo IC3 de 5-HT2c, se usaron cuatro (4) cebadores. Los dos cebadores externos, derivados de 5-HT2A humano, tenían las siguientes secuencias: 5'-CGTGTCTCTCCTTACTTCA-3' (SEC. ID. NO. : 11) El otro cebador usado fue la SEC. ID. NO. :6 (ver nota anterior con respecto a las SEC. ID. NOS. 6 y 1 1 ). El primer cebador interno utilizado fue un filamento de anti-sentido que contenía los 13 pb iniciales de IC3 de 5-HT2C seguido de los 23 pb terminales de TM5 de 5-HT2A: 5J-TCGGCGCAGTACTTTGATAGTTAGAAAGTAGGTGAT-3' (SEC.ID.NO. : 12) El segundo cebador interno era un filamento de sentido que contenía las 14 pb derivadas de TM5 del 5-HT2A seguido de las 24 pb iniciales derivadas de IC3 de 5-HT2C: 5,-TTCTAACTATCAAAGTACTGCGCCGACAAGCTTTGATG-3' (SEC.ID. NO. :13). La PCR se llevó a cabo usando 5-HT2A endógeno y un co-molde, el Fragmento C, en un volumen de una reacción de 50 ml que contenía buffer 1X pfu, 10% de DMSO, 0,5 mM de cada uno de los cuatro (4) nucleótidos, 0,25 mM de cada cebador externo (SEC. I D. NOS. 10 y 1 1 ), 0,06 mM de cada cebador interno (SEC. I D. NOS. 12 y 13) y 1 ,9 unidades de polimerasa de pfu (Stratagene). Las condiciones de ciclado fueron 25 ciclos de 94°C durante 1 minuto, 52°C durante 1 minuto, y 72 °C durante 2 minutos y 10 segundos. El producto de PCR de 1 .3 kb fue luego purificado con gel y digerido con Pst l y EcoR l. El fragmento de 1 kb Pst l-EcoR l resultante se usó para reemplazar el fragmento correspondiente en la secuencia del 5-HT2A humano endógeno para generar la secuencia de 5-HT2A mutante que codifica el rizo IC3 del 5-HT2C. (b) Reemplazo de la cola cítoplásmica: Para reemplazar la cola citoplásmíca del 5-HT2A con el 5-HT2c, se efectuó una PCR usando un cebador de sentido que contuviera los 22 pb C-terminales del TM7 del 5-HT2A endógeno, seguido de 21 pb de la cola citoplásmica del 5-HT2c endógeno humano: 5'-TTCAGCAGTCAACCCACTAGTCTATACTCTGTTCAACAAAATT-3' (SEC.ID. NO: 14) El cebador antisentido fue derivado de la región no traducida 3' del 5-HT2c humano endógeno: 5'-ATTTCTAGACATATGTAGCTTGTACCGT-3' (SEC. ID. O: 15). El fragmento de PCR resultante, Fragmento D, contenía los últimos 22 pb del 5-HT2A humano endógeno, TM7 fusionado a la cola citoplásmica del 5-HT2C humano endógeno. La segunda vuelta de PCR se llevó a cabo usando el Fragmento D y el co-molde fue 5-HT2A humano endógeno, el cual fue previamente digerido con Acc I para evitar una amplificación indeseable. El cebador anti-sentido usado fue la SEC. I D. NO: 15 (la secuencia para las SEC. ID. NOS. 15 y 2 son iguales) y el cebador de sentido usado fue derivado del 5-HT2A humano endógeno: 5'-ATCACCTACTTTCTAACTA-3' (SEC.ID.NO: 16). Las condiciones de PCR fueron las mismas que las del Ejemplo 2 sección B2(a) para la primera vuelta de PCR, excepto que la temperatura de hibridación fue de 48 °C y el tiempo de extensión fue de 90 segundos. El producto de PCR resultante de 710 pb fue digerido con Apa I y Xba I y se usó para reemplazar el correspondieníe fragmenío de Apa l-Xba I de cualquiera de (a) 5-HT2A o (b) 5-HT2A humano endógeno, con 2C de 1C3 para generar (a) 5-HT2A humano endógeno con cola citoplásmica de 5-HT C humano endógeno y (b) AP-3, respectivamente. 4. ADNc de AP-4 Este mutante fue creado mediante reemplazo de la región del 5-HT2A humano endógeno del aminoácido 247, el medio de TM5 justo después de Pro246, hasta el aminoácido 337, el medio de TM6 justo antes de Pro338, por la correspondiente región del ADNc de AP-1 . Por razones de conveniencia, la conexión en TM5 se denomina "la conexión 2A-2C," y la conexión en TM6 se denomina "la conexión 2C-2A". Se generaron tres fragmentos de PCR que contenían las conexiones híbridas deseadas. El fragmento 5' de 561 pb que contenía la conexión 2A-2C en TM5 fue generada mediante PCR usando 5-HT2A humano endógeno como modelo, SEC. I D. O. : 1 1 como cebador de sentido, y el cebador de antisenfido fue derivado de 13 pb de 5-HT2C seguido de 20 pb de la secuencia de 5-HT2A: 5'-CCATAATCGTCAGGGGAATGAAAAATGACACAA-3' (SEC. ID. O: 17) El fragmenío medio de las 323 pb coniiene la secuencia de 5- HT2C humana endógena derivada del medio de TM5 hasía el medio de TM6, flanqueada por 13 pb de las secuencias de 5-HT2A de la conexión 2A-2C y de la conexión 2C-2A. Este fragmento del medio se generó usando ADNc de AP-1 como molde, un cebador de sentido que contiene 13 pb de 5-HT2A seguido de 20 pb de la secuencia de 5-HT2C a través de la conexión de 2A-2C y que tiene la secuencia: 5'-ATTTTTCATTCCCCTGACGATTATGGTGATTAC-3' (SEC. ID. NO: 18); y un cebador de antisentido que contiene 13 bp de 5-HT2A seguido de 20 bp de las secuencias de 5-HT2c a través de la conexión 2C-2A y que tiene la secuencia : 5'-TGATGAAGAAAGGGCACCACATGATCAGAAACA-3' (SEC.ID. NO: 19). El fragmento 3' de 487 pb que contiene la conexión 2C-2A fue generado mediante PCR usando 5-HT2A humano endógeno como molde y un cebador de sentido que tiene la siguiente secuencia a partir de la conexión 2C-2A: 5'-GATCATGTGGTGCCCTTTCTTCATCACAAACAT-3' (SEC. ID. NO:20) y el cebador de antisentido fue SEC. ID. NO:6 (ver nota anterior con respecto a las SEC. ID. NOS. 6 y 10). Se llevaron a cabo dos reacciones de PCR de segunda vuelta, por separado, para ligar el fragmento 5' y el fragmento medio (PCR 5'M) y el fragmento medio y 3' (PCR M3'). El co-molde de PCR 5' M usado fue 5' y el fragmento de PCR del medio tal como se describió anteriormente, y el cebador de sentido fue la SEC ID. NO: 1 1 y el cebador de antisentido fue la SEC. I D. NO. : 19. El procedimiento de PCR 5'M dio como resultado un fragmento de PCR de 857 pb. El PCR M3J usó el fragmento de PCR del medio y M35 descrito anteriormente como co-molde, la SEC. I D. O. : 18 como cebador de sentido y la SEC. I D. NO. :6 (ver nota anterior con respecto a las SEC. I D. NOS. 6 y 10) como cebador anti-sentido, y generó un producto de amplificación de 784 pb. La vuelta final de PCR se llevó a cabo usando los fragmentos de 857 pb y 784 pb de la PCR de la segunda vuelta como co-molde, y la SEC. ID. NO: 1 1 y SEC. ID. NO: 6 (ver nota anterior con respecto a las SEC. ID. NOS. 6 y 10) como cebador de sentido y anti-sentido, respectivamente. El producto de amplificación de 1 ,32 kb de la vuelta final de PCR fue digerido con Pst I y Eco Rl. Luego, se usó el fragmento Pst l-Eco Rl resultante de 1 kb, para reemplazar el correspondiente fragmento del 5-HT2A humano endógeno para generar 5-HT2A mutante con 5-HT2C: S310K/1C3. El fragmento Apa l-Xba de AP3 se usó para reemplazar el correspondiente fragmento en el 5-HT2A mutante con 5-HT2C: S310K/IC3 para generar AP4.
EJEMPLO 3 Expresión del Receptor: A. pCMV Aunque se encuentran a disposición de los expertos en la materia, una variedad de vectores de expresión, para los propósitos de utilización tanto de los receptores endógenos como de los no endógenos aquí discutidos, es preferible que el vector utilizado sea pCMV. Este vector fue depositado en la American Type Culture Collection (ATCC) el 13 de Octubre de 1998 (10801 University Bivd. , Manassas, VA 201 10-2209 USA) bajo los requisitos del Tratado de Budapest para el Reconocimiento Internacional del Deposito de Microorganismos con Propósitos de Procedimiento de Patentes. El ADN fue ensayado mediante el ATCC y se determinó que era viable. Al ATCC se le asignó el siguiente número de deposito: pCMV: ATCC #203351 . Ver Figura 8.
B. Procedimiento de Transfección Para el ensayo genérico ([35S]GTP?S; Ejemplo 4) y para el ensayo de unión antagonista (mesulergina; Ejemplo 15), la transfección de las células COS-7 ó 293T se llevó a cabo usando el protocolo siguiente: El primer día, se depositaron 5x106 células COS-7 ó 1 x107 células 293T en cada placa de 150 mm. El segundo día, se prepararon dos tubos de reacción (las proporciones que se siguen para cada tubo son por placa): el tubo A se preparó mezclando 20 µg de ADN (por ejemplo, el vector pCMV; el vector pCMV, ADNc de AP-1 etc.) en 1 ,2 ml de DMEM libre de suero (Irvine Scientific, Irvine, CA) ; el tubo B se preparó mezclando 120 µl de lipofectamina (Gibco BRL) en 1 ,2 ml libre de suero. Los tubos A y B se mezclaron luego mediante inversiones (varias veces), seguido de incubación a temperatura ambiente durante 30-45 minutos. La mezcla se denomina "mezcla de transfección". Se lavaron células COS-7 depositadas con 1 X PBS, seguido de adición de 10 ml de DMEM libre de suero. Luego se agregaron a las células 2,4 ml de la mezcla de transfección, seguido de incubación durante 4 horas a 37°C/5% de CO2. La mezcla de transfección se extrajo luego por aspiración, seguido de adición de 35 ml de DMEM/10% de Suero Bovino Fetal. Las células " luego se incubaron a 37°C/5% de CO2. Después de una incubación de 72 horas, se cosecharon las células y se utilizaron para el análisis.
EJEMPLO 4 Ensayo de Proximidad por Centelleo de Union a la Membrana de GTP Las ventajas de usar la unión [35S]GTP?S para medir la activación constituíiva son que: (a) la unión [35S]GTP?S es genéricamente aplicable a todos los receptores acoplados a la proteína G; y (b) la unión de [35S]GTP?S es próxima a la superficie de la membrana, lo cual hace que sea menos probable la recolección de moléculas que afectan la cascada intracelular. El ensayo utiliza la capacidad de los receptores acoplados a la proteína G para estimular la unión de [35S]GTP?S a las membranas que expresan los receptores relevantes. Por lo tanto, el ensayo puede usarse para rastrear directamente compuestos en los receptores de serotonina descriptos. La Figura 9 demuestra la utilidad de un ensayo de proximidad por centelleo para monitorear la unión del [35S]GTP?S a las- membranas que expresan, por ejemplo, el receptor 5-HT2C humano endógeno expresado en las células COS. Resumiendo, un protocolo preferido para el ensayo es aquel en el cual ei ensayo se incuba en 20 mM de HEPES, a pH 7.4, uniendo el buffer con 0,3 nM de [35S]GTP?S y 12,5 µg de proteína de membrana y 1 µM de GDP durante 30 minutos. Luego se agregaron granos de aglutinina de germen de trigo Wheatgerm (25 µl; Amersham) y la mezcla se incubó durante otros 30 minutos a temperatura ambiente. Luego los tubos se centrifugaron a 1500 x g durante 5 minutos a temperatura ambiente y luego se contaron en un contador por centelleo. Tal como se muestra en la Figura 9, la serotonina, que como ligando endógeno activa el receptor 5-HT2c, estimula la unión de [35S]GTP?S a las membranas en una forma que depende de la concentración. La unión estimulada quedó completameníe inhibida con 30 µM de mianserina, un compuesío considerado un anlagonista clásico del 5-HT2C pero que se conoce también como un agonista inverso, 5-HT2C. Aunque este ensayo inhibe la unión inducida por agonistas de [35S]GTP?S a membranas y puede usarse rutinariamente para medir la actividad constilutiva de los receptores, el costo actual de los granos de aglutinina de germen de trigo puede resultar prohibitivo. Otra alternaíiva menos costosa pero igualmente aplicable cumple con los requisitos del rastreo a gran escala. Pueden usarse tiras de centelleo Wallac™ y placas de evaporación para un formato de un ensayo de unión de [35S]GTP?S de alto rendimiento. Esta técnica permite monitorear la unión del ligando tritiado al receptor, al mismo tiempo que monitorea simultáneamente la eficacia a través de la unión de [35SJGTP?S. Esto es posible debido a que el contador beta Wallac™ puede transferir ventanas de energía para analizar tanto tritio como sondas rotuladas con 35S- como tritio. Asimismo, este ensayo puede usarse para deteclar otros tipos de eventos de activación de membranas que dan como resultado la activación del receptor. Por ejemplo, el ensayo puede usarse para monitorear la fosforilación a la 3 P de una variedad de receptores (que incluye los receptores de tirosina quinasa y los acoplados a la proteína G) . Cuando las membranas se centrifugan en el fondo del receptáculo, el [35S]GTP?S adherido o el receptor 32P-fosforilado activaran el centelleador que cubre los receptáculos. El uso de tiras Scinti® (Wallac™) demuestra este principio. Adicionalmente, este ensayo puede usarse para medir la unión del ligando a los receptores, usando ligandos radiorrotulados. De manera similar, el ligando unido radiorrotulado es centrifugado en el fondo del receptáculo y activa el centelleador. Los resultados del ensayo [35S]GTP?S son paralelos a los resultados obtenidos con los ensayos de receptores de segundo mensajero tradicionales. Tal como se muestra en la Figure 10, la seroton'ma estimula la unión de [35S]GTP?S al receptor 5-HT2C humano endógeno, mientras que la mianserina inhibe esta respuesta. Además, la mianserina actúa como agonista parcial inverso mediante la inhibición de la unión constitutiva basal de [35S]GTP?S a membranas que expresan el receptor 5-HT2c humano endógeno. Tal como cabía esperar, no hay ninguna respuesta agonista en ausencia de GDP debido a que no hay GDP presente para intercambiarse con [35S]GTP?S. Este sistema de ensayo no solo demuestra la respuesta del receptor 5HT2C natural, sino que mide también la activación constitutiva de otros receptores. La Figura 11A y la Figura 1 1 B demuestran la unión mejorada de [35S]GTP?S a las membranas preparadas a partir de células 293T que expresan el vector de control solamente, se observaron el receptor 5-HT2C humano natural o el receptor AP-1 (no se muestran datos) . La concentración toíal de proíeína usada en el ensayo afecta la cantidad toíal de unión de [35S]GTP?S para cada receptor. El diferencial de c.p.m . entre el CMV transfectado y el receptor mutante constitutivamente activo se incrementó desde aproximadamente 1000 c. p. m a 10 µg/receptáculo hasta aproximadamente 6-8000 c. p. m. en una concentración de proteína de 75 µg/receptáculo tal como se muestra en la Figura 1 1. El receptor de AP-1 mostró el nivel más elevado de activación constilutiva siguiendo el receptor de tipo salvaje, lo cual muestra también una unión [ S]GTP?S mejorada por arriba de la basal. Esto es coherente con la capacidad del receptor 5-HT2c humano endógeno para acumular I P3 en ausencia de la estimulación de 5HT (Ejemplo 6) y es también coherente con los datos publicados que reivindican que el receptor 5-HT2c humano endógeno tiene una actividad basal natural elevada. Por lo tanto, el receptor AP-1 demuestra que la actividad constitutiva puede medirse mediante eventos de unión de [35SJGTP?S a la interfase de membrana.
EJEMPLO 5 Ensayo de Unión Competitiva de Agonista/Antagonista del Receptor de Serotonina: Se prepararon membranas a partir de células COS-7 (ver Ejemplo 3) mediante homogeneización en 20 mM de H EPES y 10 mM de EDTA, a pH 7,4 y se centrifugaron a 49, 000 x g durante 15 min. El granulado se resuspendión en 20 mM de HEPES y 0, 1 M de EDTA, pH 7,4, se homogeneizó durante 10 segundos usando un homogeneizador Polytron (Brinkman) a 5000 rpm y se centrifugó a 49,000 x g durante 15 min. El granulado final se resuspendió en 20 mM de H EPES y 10 mM de MgCI2, pH 7,4, se homogeneizó durante 10 segundos usando un homogenizador polytron (Brinkman) a 5000 rpm. Se llevaron a cabo ensayos por triplicado con volúmenes de 200 µl en placas de 96 receptáculos. Se usó un buffer de ensayo (20 mM de H EPES y 10 mM de MgCI2, pH 7,4) para diluir membranas, 3H-LSD, 3H-mesulergina, serotonina (usado para definir la unión no específica para LSD) y mianserina (usado para definir la unión no específica a mesulergina). Las concentraciones finales de ensayo consistían en 1 nM 3H-LSD o 1 nM 3H-mesulergina, 50 µg de proteína de membrana y 100 µm de serotonina o mianserina. Los ensayos de LSD se incubaron durante una hora a 37° C, mientras que los ensayos de mesulergina se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Los ensayos se terminaron mediante rápida filtración sobre Wallac Filtermat Tipo B con buffer de unión enfriado con hielo usando un cosechador de células Skatron. La radioactividad se determinó en un contador Wallac 1205 BetaPlate.
EJEMPLO 6 Ensayo de acumulación de IP3 Intracelular. Para el ensayo de acumulación de IP3, se utilizó un protocolo de transfección diferente del protocolo establecido en el Ejemplo 3. En el Ejemplo siguiente, los protocolos usados para los días 1 -3 fueron ligeramente diferentes para los datos generados para las Figuras 12 y 14 y para las Figuras 13 y 15; el protocolo para el día 4 fue el mismo para todas las condiciones.
A. Células COS-7 y 293 El primer día, se depositaron las células COS-7 o células 293 en placas de 24 receptáculos, usualmente a razón de 1 x105 células/receptáculo o 2x105 células/receptáculo, respectivameníe. En el segundo día, las células fueron transfectadas mezclando primero 0.25 ug de ADN (ver Ejemplo 3) con 50 µl de DMEM libre de suero/receptáculo, y luego 2 µl de lipofeclamina con 50 µl de DMEM Ubre de suero/receptáculo. Las soluciones ("medio de transfección") se mezclaron suavemente y se incubaron durante 15-30 minutos a temperatura ambiente. Las células se lavaron con 0, 5 ml de PBS y luego se mezclaron con 400 µi de medio libre de suero, con el medio de transfección y se agregaron a las células. Las células fueron luego incubadas durante 3-4 horas a 37°C/5%CO2. Luego se extrajo el medio de transfección y fue reemplazado con 1 ml/receptáculo de medio de crecimiento regular. Al tercer día, se extrajo el medio y las células se lavaron con 5 ml de PBS seguido de aspiración. Luego se agregaron 2ml de tripsina (0,05%) por placa. Después de 20-30 segundos, se agregó a las placas medio 293 caliente, se resuspendieron suavemente las células, y se contaron las células . Luego se agregó un tolal de 55.000 células a placas microtrituiadoras de 96 receptáculos tratadas con poli-D-lisina estéril, y se dejaron unir las células en una incubación de 6 horas en una incubadora. Luego se aspiró el medio y se agregó 0, 1 ml de medio libre de suero/libre de inositol (GIBCO BRL) a cada uno de los receptáculos con 0,25 µCi de 3H-mio-inositol/receptácuIo y las células se incubaron durante 16-18 horas durante la noche a 37°C/5% CO2 . Protocolo A.
B. Células 293 El primer día, se depositaron 13x106 células 293 por cada placa de 150 mm. Al segundo día, se agregaron 2 ml de suero Optimeml (Invitrogen Corporation) por placa, seguido de adición de 60 µL de lipofectamina y 16 µg de ADNc. Cabe observar que la lipofectamina debe agregarse al Optimeml y mezclarse bien antes de la adición del ADNc. Mientras se forman complejos entre la lipofectamina y el ADNc, el medio es cuidadosamente aspirado, las células son cuidadosamente enjuagadas con 5 ml de medio Optímeml seguido de una cuidadosa aspiración. Luego se agregan 12 ml de Optimeml a cada una de las placas y se agregan 2 ml de solución de transfección seguido de una incubación de 5 horas a 37°C en una incubadora con CO2 al 5%. Luego las placas se aspiran cuidadosamente y se agregan 25 ml de Medio Completo a cada una de las placas y luego se incuban las células hasta que se usan. Al tercer día, se tripsinizan las células con 2 mi de 0,05% de tripsina durante 20-30 segundos seguidos de adición de 10 mL de medio caliente, triturado cuidadosamente para disociar las células, y luego se agregan cuidadosamente 13 ml adicionales de medio calentado. Luego se cuentan las células y a continuación se agregan 55.000 células a las placas de 96 receptáculos traíadas con poli-D-lisina estéril. Las células se dejan adherir en una incubación de 6 horas a 37°C en una incubadora de CO2 al 5%. Luego se aspira cuidadosamente el medio y se agregan 100 µL de medio libre de inositol caliente además de 0,5 de µCi -í H-inositol a cada uno de los receptáculos, y las placas se incuban durante 18-20 horas a 37°C en una incubadora de CO al 5%. Al cuarto día, el medio es cuidadosamente aspirado y luego se agrega 0, 1 ml de medio de ensayo que contiene medio libre de suero/libre de inositol, 10 µM de pargilina, 10 mM de cloruro de litio y el Compuesto de ensayo en las concentraciones indicadas. Luego se incuban las placas durante 3 horas a 37° C y a continuación los receptáculos son cuidadosamente aspirados. Luego se agregan 200 µL de ácido fórmico 0.1 M, enfriado con hielo, a cada uno de los receptáculos. Las placas pueden ser luego congeladas en este punto a -80°C hasta que se procesan adicionalmente. Las placas congeladas son luego descongeladas en el curso de una hora, y el contenido de los receptáculos (aproximadamente 220 µL) se coloca sobre 400 µL de resina de intercambio iónico lavada (AG 1 -X8) contenida en una placa de Filtración de Multi Rastreo y se incuba durante 10 minutos, seguido de filtración bajo presión al vacío. La resina se lava luego 9 veces con 200 µL de agua y luego los fosfatos de inositol tritiado son elu?dos en una placa de recolección mediante la adición de 200 µL de formiato de amonio 1 M y con una incubación adicional de 10 minutos. El eluyente es luego transferido a frascos de centelleo de 20 ml, se agregan 8 mL de cóctel de centelleo SuperMix o Hi-Safe y se cuentan los frascos durante 0,5-1 minutos en un contador de centelleo Wallac 1414. La Figura 12 es una ilustración de la producción de IP3 a partir del receptor 5-HT2A humano que ha sido mutado usando el mismo punto de mutación indicado por Casey, el cual convirtió al receptor de rata en un receptor constitutivamente activo. Los resultados representados en la Figura 12, apoyan la posición de que cuando la mutación puntual que demuestra que activa el receptor de rata, es introducida dentro del receptor humano, la activación del receptor es débil para permitir un rastreo apropiado de los compuestos candidatos, estando la respuesta únicamente solo moderadamente por arriba de la del receptor 5-HT2A endógeno humano. En general, se prefiere una respuesta de por lo menos 2X por arriba de la respuesta endógena.
La Figura 1 3 provee una ilustración que compara la producción de I P3 del receptor 5-HT2A endógeno humano y la mutación A P4. Los resultados ilustrados en la Figura 1 3 apoyan la posición de que cuando se utiliza la nueva mutación descrita aquí, se obtiene una sólida respuesta de la acumulación de I P3 constitutiva (por ejemplo, por encima de 2X con respecto a la del receptor endógeno). La Figura 14 provee una ilustración de la producción de I P3 a partir de AP3. Los resultados ilustrados en la Figura 14 apoyan la posición de que cuando se utiliza la nueva mutación descrita aquí, se obtiene una sólida respuesta de la acumulación de I P3 constitutiva. La Figura 15 provee comparaciones de gráficos de barras de la acumulación de I P3 entre el receptor 5-HT2c humano endógeno y el AP- 1 . Cabe observar que el receptor endógeno tiene un elevado grado de actividad constitutiva natural en relación a las células de control transfectadas con CMV (es decir, el receptor endógeno parece estar constilutivamente activado) .
Ejemplo 7 : Unión In vitro del receptor 5HT2A . Animales: Se sacrificaron animales (ratas Sprague-Dawley) y los cerebros fueron rápidamente disectados y congelados en isopentano mantenido a -42° C. Se prepararon secciones horizontales en un criostato y se maníuvieron a -20 ° C. Proíocolo de Desplazamiento de LSD La dietilamida de ácido lisergico (LSD) es un potente receptor 5HT2A y un ligando receptor D2 de dopamina. U na indicación de la selectividad de los compuestos para cualquiera o para ambos receptores, involucra ei desplazamiento de LSD unido por radiorrotulación a partir de secciones de cerebro pre-tratadas. Para estos estudios , se utilizó 12SI-LSD (N EN Life Sciences, Boston , Mass. , Catalogue number N EX-1 99) radiorrotulado; espiperona (RBI , Naíick, Mass. Número de catálogos-128) y se utilizaron también u n receptor 5HT2A y un antagonista del receptor D2 de dopamina. El buffer consistía en TRIS-HCI, 50 nanomolar, a pH 7,4. Se incubaron secciones de cerebro en (a) Buffer más 125I-LSD 1 nanomolar; (b) Buffer más 1251-LS D nanomolar y espiperona 1 micromolar; o buffer más 12SI-LSD 1 nanomolar y un Compuesto 1 1 micromolar durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se lavaron las secciones 2x durante 1 0 minutos a 4 ° C. en Buffer, seguido de 20 segundos en H2O destilada. Las platinas se secaron al aire. Después del secado, se sometieron las secciones a películas de rayos X (Kodak Hyperfilm) y se expusieron durante 4 días . Análisis: Las Figuras 16A-C proveen secciones autorradiográficas representativas de escala gris de este estudio. La Figura 16A evidencia bandas más oscuras (derivadas de la unión de 125 I-LSD) principalmente tanto en la cuarta capa de la corteza cerebral (principalmente el receptor 5HT2A) , como en el núcleo caudal (principalmente los receptores de dopamina D2 y alg unos receptores 5HT2A). Tal como puede observarse en la Figura 16B, la espiperona, que es un 5HT2A y el antagonista D2 de dopamina desplazan el I125-LSD de estos receptores, tanto en la corteza como en el núcleo caudal. Tal como puede observarse adicionalmente en la Figura 16C, el Compuesto S-1610, éster 4-metoxi-fenílico de ácido [3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-feniI]-carbámico, parece desplazar respectivamente el 125I-LSD desde la corteza (5HT2A) y no el núcleo caudal, (dopamina D2).
Ejemplo 7 Rastreo de Compuestos que se sabe que tienen actividad antagonista de 5-HT2C Contra el Receptor AP- de Serotonina Humano Activado Constitutivamente no Endógeno: AP-1 Una concentración final de 12,5 µg de membranas preparadas a partir de células COS7 (ver Ejemplo 3) que expresan transitoriamente AP-1 del receptor 5HT2C humano mutante constitutivamente activo, fueron incubados con buffer de unión (20 mM de H EPES, pH 7,4, 100 mM de NaCI, 20 mM de MgC12°6H2O, 0,2% saponina, y ascorbato 0,2 mM), GDP (I µM) y el compuesto en un formato de placa de 96 receptáculos por un período de 60 minutos a temperatura ambiente. Luego las placas se centrifugaron a 4.000 rpm durante 15 minutos seguido de aspiración de la mezcla de reacción y de recuento durante 1 minuto en un contador de centelleo de placa Wallac™ MicroBeta. Se comprobó que una serie de compuestos que se sabe que poseen, según se informa, actividad antagonista de 5HT2c eran activos en el ensayo de unión de [35S]GTP?S usando AP-1. Se efectuaron determinaciones Cl50 para estos compuestos comercialmente obtenibles (RBI, Natick, Mass.) . Los resutados se resumen en el CUADRO 5. Para cada determinación, se ensayaron por triplicado ocho concentraciones de los compuestos de ensayo. El control negativo en estos experimentos consistía en el receptor AP-1 sin adición del compuesto de ensayo, y el control positivo consistía en 12,5 µg/receptáculo de membranas de células COS7 que expresan el promotor CMV sin expresar el promotor AP-1.
CUADRO 5 Los resultados de la Cl50 confirman que los siete compuestos ensayados mostraron actividad antagonista en el receptor AP-1.
Ejemplo 8 Ensayo de Unión al Receptor A'demás de los métodos aquí descriptos, otros medios para evaluar un compuesto de ensayo, consiste en determinar las afinidades de unión al receptor 5-HT2A. Este tipo de ensayo requiere generalmente un ligando radiorrotulado para el recepíor 5-HT2A. En ausencia del uso de ligandos conocidos para el receptor 5-HT2A y los radiorrótulos del mismo, los compuestos de la presente invención pueden rotularse con un radioisótopo y pueden usarse en un ensayo para evaluar la afinidad de un compuesto de ensayo con el receptor 5-HT2A. Un compuesto 5-HT2A radiorrotulado de Formula (I) puede usarse en un ensayo de rastreo para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de ensayo), puede evaluarse por su capacidad para reducir la unión del "compuesto radiorrotulado de Formula (I)" al receptor 5-HT2A. Por consiguiente, la capacidad para competir con el "compuesto radiorrotulado de la Fórmula (I)" o con el Ligando 5-HT2A radiorrotulado para la unión al receptor 5-HT2A está directamente correlacionada con la afinidad de unión del compuesto de ensayo al receptor 5-HT2A.
PROTOCOLO DE ENSAYO PARA DETERM INAR LA UNION DEL RECEPTOR PARA 5-HT2A: A. PREPARACIÓN DEL RECEPTOR 5-HT2A 293 células (riñon humano, ATCC), transfectadas transitoriamente con 10 µg del receptor 5-HT A humano y 60 ul de Lipofectamina (por placa de 15 cm), se cultivaron en la placa durante 24 horas, (75% de confluencia) con un cambio de medio y se extrajeron con 10 ml/placa de buffer Hepes-EDTA (20mM de Hepes + 10 mM de EDTA, pH 7,4). Luego las células se centrifugaron en una centrifugadora Beckman Coulter durante 20 minutos, a 17.000 rpm (JA-25.50 rotor). Subsiguientemenle, el granulado se resuspendió en 20 mM de Hepes + 1 mM de EDTA, pH 7,4 y se homogeneizó con un homogeneizador Dounce de 50 mi y se centrifugó nuevamente. Después de remover el sobrenadante, los granulos se almacenaron a -80°C, hasta su uso en el ensayo de unión. Cuando se usaron en el ensayo, las membranas se descongelaron en hielo durante 20 minutos y luego se agregaron 10 mL de buffer de incubación (20 mM de Hepes, 1 mM de MgCl2, 100 mM de NaCI, pH 7,4). Luego las membranas se sometieron a agitación con remolino para resuspender el granulado de membrana cruda y se homogeneizaron con un homogeneizador Brinkmann PT-3100 Polytron durante 15 segundos en punto 6. La concentración de la proteína de membrana se determinó usando el ensayo de proteína BRL Bradford.
B. ENSAYO DE UNION Para la unión total, un volumen total de 50 µl de membranas apropiadamente diluidas (diluidas en buffer de ensayo que contenía 50mM de Tris HCl (pH 7.4) , 10mM de MgCI2 l y 1 mM de EDTA; 5-50 µg de proteína) se agregó a placas microtituladoras de polipropileno de 96 receptáculos, seguido de adición de 100 µl de buffer de ensayo y 50 µl de ligando 5-HT2A radiorrotulado. Para la unión no específica, se agregaron 50 µl de buffer de ensayo en lugar de 100 µl, y se agregaron 50 µl de 10 µM de 5-HT2A frío antes de agregar 50 µl de Ligando 5-HT2A radiorotulado. Luego se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 60-120 minutos. La reacción de unión se terminó filtrando las placas de ensayo a través de una placa de filtración de Microplate Devices GF/C Unifilter con un cosechador de placas de 96 receptáculos Brandell seguido de lavado con 50 mM de Tris HCl, a pH 7,4 que contenía 0,9% de NaCl. Luego se selló el fondo de la placa de filtración, se agregaron a cada receptáculo 50µl de Optiphase Supermix, la parte superior de las placas se raspó, y se contaron las placas en un contador de cetelleo Trilux i MicroBeta. Para los estudios de competición del compuesto, en lugar de agregar 100 µl de buffer de ensayo, se agregaron 100. µl del compuesto de ensayo apropiadamente diluido a los receptáculos apropiados seguido de adición de 50 µl de ligando 5-HT2A radiorrotulado.
C. CÁLCULOS Los compuestos de ensayo fueron inicialmente ensayados a 1 y a 0, 1 µM y luego a un rango de concentraciones elegidas de modo que ia dosis media causara aproximadamente 50% de inhibición de una unión de Radio-5-HT2A Ligando (es decir, una Clso)- La unión específica en ausencia del compuesto de ensayo (B0) es la diferencia de la unión tolal (Bt) menos la unión no específica (NSB) y unión similarmente específica (en presencia del compuesto de ensayo) (B) es la diferencia de unión de desplazamiento (BD) menos unión no específica (NSB). La CI5o se determinó a partir de la curva de respuesta a la inhibición, por un gráfico logarítmico de curva tipo logit de un % de B/B0 vs concentración del compuesto de ensayo. El K¡ se calculó por ejemplo, mediante la transformación de Cheng y Prustoff: K? = Cleo / (l+ [L]/KD) en la cual [L] es la concentración de Radio-5-HT2A Ligando usado en el ensayo y KD es la constante de disociación de un Radio-5-HT2A Ligando determinado independientemente bajo las mismas condiciones de unión.
Ejemplo 9 Actividad de los Compuestos de la Presente Invención en el Ensayo de Acumulación de IP3: Algunos compuestos de la presente invención y sus correspondientes actividades en el ensayo de acumulación de I P se muestran en el CUADRO 6.
CUADRO 6 Los valores informados son promedios de por lo menos dos pruebas.
La mayoría de los otros compuestos de los ejemplos, se ensayaron por lo menos una vez y mostraron actividades de Ci50 en el Ensayo de Acumulación de 5-HT2A I P3 de por lo menos aproximadamente 10 µM.
Ejemplo 10 Eficacia de los Compuestos de la Invención en la atenuación de hipolocomoción inducida por DOI en ratas.
En este ejemplo, los compuestos de la invención tal como el Compuesto 1 y el Compuesto 26, se ensayaron para la actividad agonista inversa mediante la determinación de si estos compuestos podían atenuar la hipolocomoción inducida por DOI en ratas en un nuevo ambiente. El DOI es un potente agonista receptor 5HT2A/2C que atraviesa la barrera sangre/cerebro.
Animales: Se usaron en todos los ensayos ratas macho Sprague-Dawley (Harían, San Diego, CA) de un peso de entre 200-300g. Las ratas fueron alojadas a razón de tres a cuatro por jaula. Estas raías eran nuevos para ensayos experimentales y no habían recibido tratamiento previo. Las ratas fueron manipuladas tres días antes del ensayo para aclimatarlas a la manipulación experimental. Las ratas se mantuvieron en ayunas durante la noche antes del ensayo.
Compuestos: Los (R)-DOI HCl (Cn H?el NO2 HCI) se obtuvieron en Sigma- Aldrich, y se disolvieron en 0,9% de solución salina. Los compuestos de la invención se sintetizaron en Arena Pharmaceuticals Inc. Y se disolvieron en 100% de PEG 400. Se inyectó DOI vía s.c. en un volumen de 1 ml/kg, mientras que los compuestos de la invención se administaron p.o. en un volumen de 2ml/kg.
Procedimiento: Se usó el "Motor Monitor" (Hamilton-Kinder, Poway, CA) para todas las mediciones de actividad. Este aparato registró movimientos usando fotohaces infrarrojos.
El ensayo de actividad locomotora se llevó a cabo bajo el ciclo de luz (0630- 1830) entre 9: 00 a. m. y 4: 00 p. m. Los animales se dejaron aclimatar durante 30 min en la sala de pruebas antes de comenzar el ensayo. Para determinar los efectos de los compuestos de la invención sobre la hipoactividad inducida por DO I , los animales fueron inyectados primero con veh ículo o con el compuesto de la invención (50 µmol/kg) en las jaulas en las que se los alojaba. Sesenta minutos después se les inyectó solución salina o DOl (0,3 mg/kg de sal). 10 min después de la administración de DOl , los animales se colocaron en el aparato de actividad y se midió la actividad de los movimientos durante 1 0 minutos.
Estadísticas y Resultados: Los resultados (movimientos totales en 10 minutos) fueron analizados mediante el ensayo t. P<0,05 fue considerado significativo. Tal como se muestra en la figura 22 , el Compuesto 1 atenuó la hipolocomoción inducida por DOl en ratas. Además, tal como se muestra en la Figure 23 , el Compuesto 26 atenuó también la hipolocomoción inducida por DOl en ratas.
Ejemplo 1 1 Estudio de Ocupancia del Receptor 5-HT2A de Seroton ina e n M onos. En este Ejemplo, se midió la ocupancia del receptor 5HT2A de un compuesto de la invención, Compuesto 1 . El estudio se llevó a cabo en monos rhesus usando PET y 18F-altanserina.
Radioligando: El radioligando PET usado para los estudios de ocupancia fue 1 8F-altanserina. La radiosintesis de 18F-altanserina se logró con actividades específicas elevadas y es apropiada para la radiorrotulación de los receptores 5HT2a in vivo (ver Staley et al . , Nucí. Med. Biol.. 28:271 -279 (2001 ) y las referencias allí citadas) . Los pormenores del control de calidad (pureza química y radioquímica, actividad específica, estabilidad, etc) y uniones de radioligando apropiadas, se verificaron en trozos de cerebro de rata antes del uso en los experimento con PET.
Formulaciones y Dosis de Droga Resumiendo, el radiofármaco se disolvió en 0, 9% de solución salina estéril , a un pH aproximado de 6-7. Los compuestos de la invención (Compuesto 1 ) se disolvieron en 60% de PEG 400 - 40% de solución salina estéril el mismo día del experimento PET. Los estudios de ocupancia de 5HT2a de serotonina en seres humanos fueron informados para M 1 00.907 (Grunder et al . , europsychopharmacology, 17: 175-1 85 (1997), y Talvik-Lofti et al . , Psychophamacology, 148:400-403 (2000)) . Ocupancias elevadas de los receptores 5HT2a fueron informados para varias dosis orales (las dosis estuvieron en un rango de 6 a 20 mg) . Por ejemplo, una ocupancia de >90% fue informada para una dosis de 20 mg (Talvik-Lofti et al . , supra) , lo cual se traduce en aproximadamente 0,28 mg/kg . Por lo tanto puede anticiparse que una dosis i .v. de 0, 1 a 0 ,2 mg/kg de M 1 00,907 proporcionará probablemente una elevada ocupancia de receptor. Se usó en estos estudios una dosis de 0,5 mg/kg del Compuesto 1 .
Experimentos PET: El mono fue anestesiado usando cetamina ( 1 0 mg/kg) y se mantuvo usando 0 ,7 a 1 ,25% de isoflurano. Típicamente, el mono, tenía dos l íneas i .v. , una en cada brazo. Una l ínea i .v. se usó para administrar el radioligando mientras que la otra línea se usó para extraer muestras de sangre con el fin de obtener los datos farmacocinéticos del radioligando, así como también , de los fármacos fríos. En general, se tomaron muestras de sangre rápidas a medida que se administraba el radioligando, y l uego se afinaron al final de rastreo. Se extrajo un volumen de aproximadamente, 1 mi de sangre, por vez, la cual fue centrifugada, y se examinó una porción del plasma para determinar la radioactividad en la sangre. Se llevó a cabo un estudio de control inicial para medir las densidades de base del receptor. Los rastreos de PET en monos se separaron en por lo menos dos semanas. Se administró el fármaco no rotulado (Compuesto 1 ) por vía intravenosa, disuelto en 80% de PEG 400 :40% de solución salina estéril .
Análisis de los Datos PET: Se analizaron los datos PET mediante el uso de cerebelo como región de referencia y se usó el método de región de distribución de volumen (DVR). Este método ha sido aplicado para el análisis de los datos de 18F-altanserina PET en estudios en primates no humanos y en seres humanos (Smith et al. , Synapse, 30:380-392 (1998). La ocupancía 5HT2A (métodos experimentales en monos rhesus) del Compuesto 1 se muestra en las Figuras 24-27. Se muestran los resultados de estudios de 8 horas y de 24 horas. El compuesto de ensayo se administró por vía de infusión i.v. en 5,0 ml de 80% de PEG 400. Para el estudio de 8 horas, se extrajeron muestras de sangre venosa a los 5 minutos después de rastrear el Compuesto 1 y 15 minutos antes del PET. Para el estudio de 24 horas, se extrajeron muestras de sangre venosa a los 5 minutos después del Compuesto 1 y a los 10 minutos antes de rastreo PET. Los resultados muestran que la ocupancia del receptor 5HT2A del Compuesto 1 en la dosis de 0,5 mg/kg después de 8 horas a continuación de la administración de (a droga fue de aproximadamente 90% en las regiones corticales, que es un área de densidad del receptor 5HT2A alta. Esta ocupancia cayó hasta aproximadamente 80% a las 24 horas después de la inyección aunque no resultó aparente ninguna concentración ponderable del fármaco de ensayo en las mueslras de plasma al cabo de 8 horas.
Ejemplo 12 Efecto de los Compuestos de la Invención y Zolpidem en la energía Delta en Ratas. En este ejemplo, se comparó el efecto de los compuestos de la invención, tales como el Compuesto 1 y el Compuesto 26, sobre el sueño y la vigilia, con el fármaco de referencia zolpidem. Los fármacos se administaron duranle la mitad del período de luz (período de inactividad). Resumiendo, se ensayaron cuatro compuestos de la invención, incluyendo el compuesto 1 (1 , 0 mg/kg) y el Compuesto 26 (1 ,4 mg/kg) , para determinar sus efectos sobre los parámetros del sueño y se compararon con zolpidem (5,0 mg/kg, Sigma, St. Louis, MO) y el vehículo de control (80% Tween 80, Sigma, St. Louis, MO) . Se empleó un diseño de medidas repetidas en el cual cada rata recibía siete dosis separadas a través de administración oral forzada. La primera y la séptima dosis estaban constituidas por vehículo y la segunda hasta la sexta estaba constituidas por los compuestos de ensayo y el zolpidem se administró con el propósito de equilibrar. Debido a que todas las dosis se administraron mientras las ratas estaban conectadas al apáralo registrador, se empleó 60% de CO2/40% de gas O2 para toda la sedación con luz durante el proceso de administración oral forzada. Las ratas aparecieron totalmente recuperadas al cabo de 60 segundos después del procedimiento. Transcurrió un mínimo de tres días entre las dosis. Con el fin de ensayar el efecto de los compuestos sobre la consolidación del sueño, la dosis se administró durante la mitad del período de inactividad normal de las ratas (6 horas después de prender la luz) . La dosis se administró típicamente entre las 13: 15 y 13:45 usando un período de 24 horas. Todas las soluciones para las dosis se prepararon frescas el mismo día de la administración de la dosis. Después de cada dosis, los animales fueron continuamente registrados hasta que se apagaron las luces al día siguiente (-30 horas).
Registro de Datos de los Animales y Procedimientos Quirúrgicos: Los animales fueron alojados en una sala de registro de datos, con temperatura controlada, bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12/12h (con luz desde las 7:00 am.) y con comida y agua disponibles ad fibitum. La temperatura ambiente (24+2 °C), la humedad (50+20% de humedad relativa) y las condiciones de iluminación se monitorearon continuamente a través de una computadora. Los fármacos se administraron por alimentación oral forzada, tal como se describió anteriormente, con un mínimo de tres días entre cada dosis. Los animales fueron inspeccionados diariamente de acuerdo con las líneas generales de NIH. Ocho ratas macho Wistar (300 + 25 g; Charles River, Wilmington, MA) se prepararon con implantos para un registro crónico mediante electroencefalografía (EEG) y electromiografía (EMG). Bajo anestesia con isoflurano (1-4%), se afeitó la piel desde la parte superior del cráneo y la piel se desinfectó con Betadine y alcohol. Se practicó una incisión en la línea media dorsal, el músculo temporal se contrajo, y el cráneo se cauterizó y se li mpió concienzudamente con una solución de peróxido de hidrógeno al 2% . Se implantaron tornillos de acero inoxidable (#000) en el cráneo que sirvieron como electrodos epidurales. Los electrodos para la EEG se colocaron bilateral mente a +2,0 mm del AP desde el bregma y a 2, 0 mm del ML y a -6, 0 mm del AP y 3,0 del M L. Para registrar la EMG , electrodos de alambre de acero inoxidable (#000) retorcidos con múltiples filamentos, fueron suturados bilateralmente en los músculos del cuello. Los electrodos de la EMG y la EEG se soldaron a un conector con un cordón princi pal que se fijó al cráneo con acrílico dental. Se cerraron las incisiones mediante sutura (seda 4-0) y se administraron antibióticos tópicamente. El dolor se alivió mediante un analgésico de larga duración (Buprenorfina), que se administró una vez, post-operativamente, por vía intramuscular. Después de la cirug ía, cada animal se colocó en una jaula limpia , bajo observación, hasta que se recuperó. Se permitió que los animales tuvieran un mínimo de una semana de recuperación después de la operación, antes de efectuar el estudio . Para el registro del sueño, los animales fueron conectados a través de un cable y un conmutador equilibrados, a un sistema de recolección de datos Neurodata, modelo 1 5 (Grass-Telefactor, West Warwick, Rl) . Se permitió a los animales un período de aclimatación de por lo menos 48 horas antes de comenzar el experimento, y permanecieron conectados al aparato registrador continuamente a través del período experimental, excepto para reemplazar los cables dañados. Las señales de EEG y EMG amplificadas se digitalizaron y se almacenaron en una computadora usando el software SleepSign (Kissei Comtec, Irvine CA).
Análisis de Datos: Los datos de EEG y EMG se examinaron vísualmente en períodos de 10 segundos para la vigilia (W), REMS, NREMS. Los datos relevados se analizaron y se expresaron como tiempo transcurrido en cada estado, durante medía hora. La duración de las tandas de sueño y la cantidad de tandas para cada estado, se calcularon en acumulaciones horarias. Una "tanda" consistía en un mínimo de dos períodos consecutivos de un estado determinado. También se analizó en acumulaciones horarias la energía delta de la EEG (0,5-3,5 Hz) dentro de N REMS. Los espectros de la EEG durante los NREMS se obtuvieron fuera de línea con un algoritmo de transformación Fourier rápido en todos los períodos sin artefactos. La energía delta se normalizó a la energía delta promedio entre las 23:00 y la 1 :00, unas horas en las cuales la energía delta es normalmente la más baja. Los datos fueron analizados usando mediciones ANOVA repetidas. La fase de luz y la fase de oscuridad fueron analizadas por separado. Se analizaron, tanto el efecto del tratamiento en cada rata, como la duración del efecto del trafamiento en cada rata. Dado que se efectuaron dos comparaciones, se necesitó un valor de P<0,025 para el análisis post hoc. Cuando se halló significado estadístico a partir de los ANOVAs, se efectuaron ensayos t que comparan todos los compuestos con el vehículo y los compuestos de ensayo con zolpidem.
Resultados: Tres ratas completaron el protocolo de dosificación entero de 7 condiciones. Los 5 animales restantes completaron solamente 3 a 6 de las 7 condiciones, debido principalmente a la pérdida del implanto. Sin embargo, todas las condiciones del fármaco se ensayaron en un mínimo de 5 ratas. Aunque la duración del efecto varió con cada compuesto de ensayo, la energía delta aumentó significativamente (p< 0, 05) inicialmente después de las dosis para todos los compuestos de ensayo, en comparación con el vehículo (ver Figura 28). Se observó una tendencia, de significado estadístico en ciertas condiciones, para todos los compuestos, a aumentar la duración de la tanda de NREMS, mientras que la cantidad de tandas de vigilia y tandas de N REMS disminuyó en comparación con el vehículo. No se observaron efectos significativos en la duración de la tanda de vigilia, la duración de la tanda de REM y la cantidad de tandas, o el tiempo total empleado en cada estado. Estos resultados demuestran que los compuestos de la invención promueven la consolidación del sueño en las ratas durante un tiempo en su ciclo de sueño circadiano en el que el sueño es naturalmente fragmentado. Esta conclusión está apoyada por la tendencia de todos los compuestos a incrementar la duración de la tanda de N REMS, mientras que la cantidad de tandas de vigilia y N REMS disminuyó. La energía delta durante los N REMS aumentó d urante el mismo período , cuando se facilitó la consolidación del sueño , lo cual indica que estos compuestos pueden promover un sueño "más profundo" así co mo también la consolidación del sueño. Por lo tanío, los compuesíos de esía invención pueden conslilui r trafamientos eficaces para los desórdenes del sueño. No se hallaron d iferencias significativas entre los tratamientos para la vigilia, sueño N REMS, o sueño REMS. La energía delta durante REMS, sin embargo, fué significativameíne difereníe enlre las condiciones del fármaco y el vehículo de control. El compuesto 1 y el Compuesto 26 incrementaron significativamente la energía delta durante la segunda hora después de la dosis (1 5: 00) . No se hallaron efectos significativos ni en la duración de la tanda de vigilia en el sueño ni en la cantidad de tandas. Se hallaron diferencias significativas, sin embargo, tanlo en la duración de las tandas de N REMS como de REMS. El compuesto 1 aumentó significativameníe la duración de las tandas de N REMS durante la segunda hora. La cantidad de tandas de N REMS no fué significativa. La duración de la tanda de REMS aumentó significativamente con el Compuesto I y el Compuesto 26 durante la cuarta hora. La cantidad " de tandas de REMS no fué significativa. Los expertos en la materia reconocerán que pueden efectuarse varias modificaciones, adiciones, substituciones y variaciones en los ejemplos ilustrativos establecidos aquí, sin apartarse del espíritu de la invención y, por lo tanlo, se consideran dentro del alcance de la invención. Todos los documentos a los que se ha hecho referencia anteriormente, se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

Claims (1)

  1. REIVIN DICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I): 09 o una sal, hidrato solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; donde: i) Ri es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con R3, Río, R-n , R12, i3, ? , y R15 cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en acilo C?-6, aciloxi d.e, alquenilo C2.6, alcoxi C?-6, alquilo C?-6, alquilcarboxamida C?-6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamido d-6, alquilsulfinilo d-6, alquilsulfonilo C?-6, alquiltio C?-6, alquilureilo C1 -6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2.8, alquilimino C?.6, carbo-alcoxi C?_6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-8, dialquilsulfonamida C2-8, halógeno, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?.6, haloalquilsulfinilo C?-6, haloalquilsulfonilo d-6, haloalquiltio C?_6, heterocíclico, hidroxilo, tiol , nitro, fenoxi y fenilo , o Rg, R 10, R n , R?2, i3, Ri4, y is adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C5-i o un grupo heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con F, Cl, o Br; y donde dicho alquenilo C2.6, alquilo d.e, alquinilo C2-6, alquilamino C?-6 l alquilimino C?-6, dialquilamino C2-8, heterocíclico, y fenilo están cada uno opcionalmente sustiíuidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C?-6, aciloxi d-6, alquenilo C2-6, al coxi C?-6, alquilo C1-6, alquilcarboxamida C?-6 , alquinilo C2-6, alquilsu lfonamida C?-6, alquilsulfinilo -e, alquilsulfonilo Ct-6, alquiltio Ci-e, alquilureilo C?.6, amino, alquilamino C?-6, dialquilamino C2-8, carbo-alcoxi C?-6 , carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-8, halógeno, haloalcoxi -ß, haloalquilo Ci-ß, haloalquilsulfinilo C1 -6, haloalquilsulfonilo d-6, haloalquiltio C1 -6, hidroxilo, tiol y nitro; ii) R2 está seleccionado del grupo que consiste en H , alquilo C?-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-ß y cicloalquilo C3-7; iii) R3 está seleccionado del grupo que consiste en H , alquenilo C2.6, alquilo C?-6, alquilcarboxamida C?-6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C?-S, carbo-alcoxi C?-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-8, halógeno, heteroarilo y fenilo; y donde cada uno de dichos grupos alquenilo C2-s, alquilo C -6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida -e, cicloalquilo C3-7, heteroarilo y fenilo pueden estar opcionalmente sustiluidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C?_5, aciloxi C1 -5, alquenilo C2.6, alcoxi C1 - , alquilo C1 -8, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-s, alquilcarboxamída C?- , alquinilo C2-e, alquilsulfonamida C?- , alquílsulf inilo C?- , alquilsulfonilo C?-4, alquiltio C -4, alquilureilo C?- , amino, carbo-alcoxi C?-6, carboxamida, carboxi , ciano, cicloalqui lo C3-e, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno , haloalcoxí C -4, haloalquilo C?-4, haloalqulsulfinilo C?- , haloalquilsulfonilo C?-4, haloalquiltio C?-4, hidroxilo, nitro y sulfonamida; iv) R está seleccionado del grupo que consiste en H , acilo C?-6, aciloxi C?_6, alquenilo C2-6, alcoxi C?-6, alquilo C?-6, alquilcarboxamida C?-6, alquinilo d-ß, alquilsulfonamida C?-6, alquilsulfinilo d-e, alquilsulfonilo C?-6, alquiltio C?-6, alquilureilo C?_6, amino, alquilamino C?-e, dialquilamino C2.8, carbo-alcoxi C?-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalqui lo C3-7, dialquilcarboxamida C2.&, dialquilsulfonamida C2-8, halógeno, haloalcoxi C?-6, haloalquilo -e, haloalquilsulfinilo C?.e, haloalquilsulfonilo C?-6, haloalquiltio C?-6, haloalquiltio, hidroxilo , tiol, nitro y sulfonamida; v) R5 está seleccionado del grupo que consiste acilo C?-6, aciloxi C?-6, alquenilo C2.6l alcoxi .e, alquilo C?-6, alquilcarboxamida C?-6, alquinilo C2-e, alquilsulfonamida C1 -6, alquilsulfinilo C -6, alquilsulfonilo C?.6, alquiltio d-6 , alquilureilo C?-6, amino, alquilamino C?-6, dialqui lamino C2-8, carbo-alcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2.8, dialquilsulfonamida C2-8, halógeno , haloalcoxi C1 -6, haloalquilo C?_s, haloalquilsulfinilo d-e, haloalquilsulfonilo d.e, haloalquiltio C?-6, hidroxilo , tiol , nitro y sulfonamida, donde dicho grupo alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en acilo C?_5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C?- , alquilo C?_s, amino, alquilamino C?-6, dialquilamíno C2.8, alquilcarboxamida C?-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C?-4, alquilsulfinilo C?-4, alquilsulfonilo C?-4, alquiltio C?- , alquilureilo C?-4, amino, carbo-alcoxi C?-6, carboxamida, carboxi , ciano, cicloalquilo C3.6 l dialquilcarboxamida C2_6, halógeno, haloalcoxi C?.4, haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo C?- , haloalquilsulfonilo C?_ , haloalquiltio C1-4, hidroxilo, nitro y fenilo , y donde dichos sustituyentes amino y fenilo cada uno está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en de halógeno y carbo-alcoxi -6,' vi) R6a, Reb, y Rßc están independientemeníe seleccionados del grupo que consiste en H , acilo -e, aciloxi C?-6, alquenilo C2-e, alcoxi Ci-e, alquilo C?-6, alquilcarboxamida C?-6, alquinilo C2-6, alquilsunfonamida C?-6, alquilsulfinilo C?_6, alquilsulfonilo C?.6, alquiltio C?-6, alquilureilo -e, amino, alquilamino C?.6, dialqui lamino C2-8, carbo-alcoxi C?-6 ) carboxamida, carboxi , ciano , cicloalquilo d-?, dialquilcarboxamida C2.8, dialquilsulfonamida C2-8, halógeno, haloalcoxi d-6, haloalquilo Ci-ß, haloalquilsulfinilo -6, haloalquilsulfonilo C?-6, haloalquiltio Ci-e, hidroxilo, tiol , nitro y sulfonamida; vii) R7 y R8 son independientemente H o alquilo C?_8; viii) X es O o S; y ix) Q es alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C?-3, alcoxi C -4, carboxi, ciano, haloalquilo d_3, halógeno y oxo; o Q es un enlace. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual Ri es fenilo o naftilo y cada uno está opcionalmente sustituido con R9, Río, R-M , R12, R13, ? , y 15 independientemente del grupo que consiste en acilo C1-6, alcoxi d-ß, alquilo C?.6, alquilsulfonilo Ci-e, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-8, alquilimino C1 -6, carbo- alcoxi C?-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, halógeno, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, heterocíclico, hidroxilo, nitro, y fenilo, o dos R9, R10, n, R12, R13, R?4, y R15 adyacentes conjuntameníe con los áfomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C5-7 o un grupo heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con F; y donde dicho alquilo C1-6, alquilimino d_6, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemeníe del grupo en acilo C1-6, alcoxi C?-6, alquilo d-e, alquilsulfonilo C?-6, amino, alquilamino C?-6, dialquilamino C2.8, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3-7, halógeno, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?-ß, e hidroxilo. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual Ri es fenilo o naftilo cada uno opcionalmente sustituido con R9, R10, R11 , R12, R13, R?4, y 15 cada uno es seleccionado independientemeníe del grupo que consisíe en acilo C?-6, alcoxi C1-6, alquilo C?-6, amino, alquilamino C?_6, dialquilamino C2-8, alquilimino C1-6, ciano, halógeno, haloalcoxi Ci-e, haloalquilo C?-6, heterocíclico , hidroxilo, nitro, y fenilo, o dos R9, R10, Rn , R12, Ri3, R?4, y R15 adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquílo C5. o un grupo heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con F; y donde dicho alquilo C1-6, alquilimino C1 -6, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo d_6, amino, alquilamino d_6, dialquilamino d-ß, e hidroxilo. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual Ri es fenilo o naftilo cada uno opcionalmente sustituido con R9, Río, R11 , i2, i3, i4, y R15 y cada uno es seleccionado independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propiI)-metil-amino, -C(=NOH)CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metil-piperazin-1-iIo, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperidin-1 -iIo, hidroxilo, nitro, y fenilo. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R1 es fenilo o naftilo cada uno opcionalmente sustituido con R9, R10, R11. R12, R13, ? , y R15 y cada uno es seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OCH3, -CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, y -CF3. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con R9, R10, Rn , R12, y R13 cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en acilo C?-6, alcoxi C1-6, alquilo C?-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2.s, alquilimino d-6, ciano, halógeno, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C?.6, heterocíclico, hidroxilo, nitro, y fenilo, o dos R9, R10, R11 , R12, R13, R? , y 15 adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo d- o un grupo heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con F; y donde dicho alquilo C?_6, alquilimino C?-6, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C?-6, amino, alquilamino C1 -6, dialquilamino C2-8, e hidroxilo. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual Ri es heteroarilo opcionalmente sustituido con R9, R10, Rn , R12, y R13 cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metil-piperazin-1 -ilo, morfolin-4-iIo, 4-metil-piperidin-1 -ilo, hidroxilo, nitro, y fenilo. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual Ri es heteroarilo opcionalmente sustituido con R9, R10, Rn , R12, y R13 cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OCH3, -CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, y -CF3. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R2 es H o alquilo C?-6. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R2 está seleccionado del grupo que consiste en -CH3, -CH2CH3, — CH (CH3)2, — CH2CH2CH3, — CH2CH (CH3)2 y — CH2CH2CH2CH3 1 1. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R2 es -CH3 o -CH(CH3)2. 12. El compueslo de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R2 es H. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R3 es H o halógeno. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R3 es H , F, Cl, o Br. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C?-6 y haloalquilo C?-6- 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R4 es H o -CF3. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R5 está seleccionado dei grupo que consiste en alcoxi d.e, alquiltio C?-ß, amino, alquilamino Ci.e, dialquilamino C2.8, halógeno, haloalcoxi C?-6, e hidroxilo, donde dicho grupo alcoxi C?-6 debe estar opcionalmente sustiluido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en amino, alquilamino Ci. ß, dialquílamino C2.8, amino, carbo-alcoxi Ci-ß, carboxamida, carboxi, ciano, halógeno, y fenilo, y donde dichos sustituyentes amino y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno y carbo-alcoxi C?_6. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R5 está seleccionado del grupo que consiste en alcoxi d_6, haloalcoxi C1-6, e hidroxilo, donde dicho grupo alcoxi d.e puede estar opcíonalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en amino, dialquilamino C2.8, carboxi, y fenilo, y donde dichos amino y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno y carbo-alcoxi 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R5 está seleccionado del grupo que consiste en -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3 l hidroxilo, benciloxi, 4-cloro-benciloxi, fenetiloxi, 2-dimetilamino-etoxi, 3-dimetilamino-propoxi , carboximetoxi, y 2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R5 es -OCH3. 21 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual ßa, ßb, y ßo están cada uno independientemeníe seleccionados del grupo que consiste en H, alcoxi d.6, alquilo _6, amino, alquilamíno C1-6, dialquilamino C2.8, ciano, halógeno, haloalcoxi C-?.6l haloalquilo C?.6l hidroxilo, y nitro. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R6a, R?b, y Reo están cada uno independientemenfe seleccionados del grupo que consiste en -H, -OCH3, -CH3, -N(CH3)2, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, hidroxilo, y nitro. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R6a, R6b, y Rsc son todos -H. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R7 es -H. 25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R8 es -H. 26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual X es O. 27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual X es S. 28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el 5 cual Q es -C(O)-. 29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual Q es -CH2-. 30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual Q es un enlace. 10 31 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , de Fórmula (lia): (na) en la cual: Ri es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con R9, R10, R1 1 , R12, R13, ? , y R15 cada uno independientemeníe seleccionados del grupo que consiste en acilo C?-6, alcoxi C?-6, alquilo C?.6, am ino, 20 alquilamino C?.6 l dialquilamino C2.8, alquilimino C?.6, ciano, halógeno, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?-6, heterocíclico, hidroxilo, nitro , y fenilo o dos R9, Río, Rn , R?2, R13, R?4, y R15 adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un „,. grupo cicloalquilo C5.7 o un g rupo heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con F; y donde dicho alquilo d.6, alquilimino C1-6, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados i ndependientemente del grupo que consiste en alquilo C?.6, amino, alquilamino C?-6, dialquilamino C2-8, e hidroxilo; R2 es alquilo C?-6; R3 es H o halógeno; R4 está seleccionado del grupo que consiste en H , alquilo C1-6 y haloalquilo C?_6; Rs está seleccionado del grupo que consiste en alcoxi C?-6, haloalcoxi C1 -6, e hidroxilo, donde dicho grupo alcoxi C?-6 debe estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en amino , dialquilamino C2-8, carboxi , y fenilo, y donde dicho amino y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyeníes adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno y carbo-alcoxi d-6; ea, Reb, y Rec están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H , alcoxi C?-6, alquilo C?-6, amino, af quilamino C?-6, dialquilamino C2-8, ciano, halógeno, haloalcoxi C?.6, haloalquilo d-6, hidroxilo, y nitro; R7 y R8 son ambos H ; X es O; y Q es un enlace. 32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula (Ha): (Ha) en la cual: Ri es fenilo o naftilo opcionalmente sustifuido con R9, R10, R11, R12, i3, R14, y is cada uno seleccionado independieníemente del grupo que consiste en ~C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2 , -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-dimetilamino-etiI)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(= NOH)CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metil-piperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperidin-1 -ilo, hidroxil, nitro, y fenilo; R2 es -CH3 o -CH (CH3)2; R3 es -H, -F, -Cl, o -Br; R es -H , o -CF3; R5 está seleccionado del grupo que consiste en -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroxilo, benciloxi, 4-cloro-benciloxi, fenetiloxi, 2-dimetilamino-etoxi, 3-dimetilamino-propoxi , carboximeíoxi y 2-íerc-buloxicarbonilamino-etoxi; ea, eb, y ec están cada uno independientemenle seleccionados del grupo que consiste en -H , -OCH3, -CH3, -N(CH3)2, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, hidroxilo, y nitro; R7 y R8 son ambos -H; X es O; y Q es un enlace. 33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , de Fórmula (Ha): (Ha) en la cual : Ri es fenilo opcionalmente sustituido con R9, R10, R1 n , R12, y R?3 cada uno seleccionado independientemente def grupo que consiste en -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-di metila mino-eíil)-meti l-am i no, (3-di metilam i no-pro pil)-metii-amino, -C(=NOH)CH3, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-metíI-piperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperidin-1 -ilo, hidroxilo, nitro, y fenilo; R2 es -CH3 o -CH(CH3)2; R3 es -H, -F, -Cl, o -Br; R4 es -H, o -CF3; R5 está seleccionado del grupo que consiste en -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroxilo, benciloxi, 4-cloro-benciloxi, fenetiloxi, 2-dimetilamino-etoxi, 3-dimetilamino-propoxi , carboximetoxi, y 2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi; ea, ßb, y ec están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en -H, -OCH3, -CH3, -N(CH3)2, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, hidroxilo, y nitro; R7 y R8 son ambos -H; X es O; y Q es un enlace. 34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , de Fórmula (lia): donde: Ri es fenilo opcionalmente sustituido con R9, R10, Rn , R?2, y R13 cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -N (CH3)2, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, hidroxilo, y nitro; R2 es -CH3; R3 es -H, -F, -Cl, o -Br; R4 es -H; R5 está seleccionado del grupo que consiste en -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, hidroxilo, benciloxi, 4-cloro-benciloxi, fenetiloxi, 2-dimetilamino-etoxi, 3-dimetilamino-propoxi , carboximetoxi, y 2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi; Rea, Reb, y Rec son ambos -H; R7 y R8 son ambos -H; X es O; y Q es un enlace. 35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en: 1 -[3- (4-Bromo-2- metil-2 H-pirazol-3-il)-4-m etoxi-fen i I J - 3 - (4-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-feniI]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenii)-urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazoI-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-bromo-fenil)-urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)~urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-feniI]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-2-trifluorometil-feniI)-urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3,4-difluoro-feniI)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pi razol-3-iI)-4-metoxi-feniI]-3-(3-trif luorometil-f en il)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-trifluorometiI-fenil)-urea; 1 -(3, 5-Bis-trif luorometil-f enil)-3-[3-(4-bromo-2-meti I-2 H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-naftalen-2-il-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-nitro-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metii-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-, fluoro-3-nitro-fenil)-urea; 1 -(3-Acetíl-feniI)-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pi razol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-iI)-4-metoxi-fenil]-3-(3-fiuoro-fenil)-urea; 1 -[3-(4- Bromo-2-meíil-2 H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3- (4-trif I uorom etoxi-fen i l)-u rea ; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-ciano-fenil)-urea; 1 -Bifenil-2-il-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea ; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pi razol-3-i l)-4-metoxi-fenil]-3- (4- is o prop i 1-f enil) -urea ; 1-[3-(4-Bromo-2- metil-2 H-pirazol-3-il)-4-metoxi-f eni l]-3-naftalen-1-il-urea; 1-[3-(4-Bromo-2-melil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-ii)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-(4-Cloro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea; 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-dif luoro-f enil)-urea; 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazoI-3-il)-4-metoxi-feniI]-3-(3-metoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-fluoro-2-meíil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1 -(3, 4-Dif luoro-f enil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-i!)-4-metoxi-fenil]-urea; 1-[3-(4-fluoro-2-metiI-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-feniI]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazoi-3-il)-4-metoxi-feniI]-3-(2-trifl uorom etoxi-fen il)-u rea; 1-(3-Acetil-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-feniI]-urea; 1 -[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1 -(2 ,4-DifIuoro-fenil)-3-[3-(4-fIuoro-2-meíil-2H-pirazol-3-il)-4-m etoxi-fen i l]-u rea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-5-trifIuorometil-2 H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-5-trifiuorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Cloro-2-metil-5-trifluorometil-2 H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Cloro-2-metil-5-trifluorometil-2 H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1 -(4-Cloro-fenil)-3-[4-metoxi-3-(2-meíil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1 -(3-Cloro-fenil)-3-[3-(2-isopropiI-2 H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea; 1 -(4-f luoro-f enil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazo!-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea; 1 -[3-(4-Cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3- (4-cloro-fenil)-u rea; 1 -(3, 4-Dif luoro-f enil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea; 1 -(3-Cloro-4-f luoro-f enil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-i l)-4-metoxi-fenil]-urea; 1 -(2-Cloro-4-trifIuorometil-feniI)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3- i I) -4- m etoxi-fen i I]- urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-iI)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-isopropil-2 H-pi razol-3-il)-4-m etoxi-fen i l]-3-(3 , 4-d if luoro-f en il)-u rea; 1 -[3-(4-Bromo-2-isopropil-2 H-pirazoI-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-cloro-4-f luoro-f enil)-u rea; 1 -[3- (4-B rom o-2- isopropiI-2H-pi razo l-3-il)-4-m etoxi-fen il]-3- (2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-iI)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Cloro-2-isopropi l-2 H-pi razo l-3-il)-4-metoxi-f eni l]-3-(3 ,4-difluoro-fenil)-urea; 1 -(3-Cloro-4-f luoro-f eni l)-3-[3-(4-Clo ro-2-isopropi I-2 H -pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea; 1 -[3-(4-Cloro-2-isopropi l-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2-Cloro-4-trlfluoro metí I-fenil)-u rea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-iI)-4-hidroxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2 H-pirazol-3-il)-4-isopropoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-u rea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pi razol-3-il)-4-isopropoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[4-Benciloxi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[4-Benciloxi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazoi-3-iI)-4-(4-cíoro-benciloxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-cloro-benciloxi)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-iI)-4-fenetiloxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2- metil-2 H-pirazot-3-il)-4-fenetiloxi-f eni l]-3- (4-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Bromo-2- metil-2 H-pirazol-3-il)-4-etoxi-f en ii]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2- metil-2 H-pirazol-3-i l) -4- (2-dimeti lam ino-etoxi) -fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-f eni l]-3- (4-f luoro-f en i l)-u rea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-feniI]-3-(4-cloro-fenil)-tiourea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-iI)-4-metoxi-fenil]-3-(3-m etoxi-fen i l)-u rea; 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-metoxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]- urea; 1 -[3- (4-Cl oro-2-meti 1-2 H-pirazo l-3-il)-4-metoxi-fe n il]-3-(4-isopropil-fenil)-urea; 1 -[3-(4-CIoro-2-meti I-2H-pírazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2 ,4-dicloro-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Cloro-2-metil-2 H-pi razol-3-iI)-4-metoxi-fen il]-3-naftalen-1 -il-urea; 1 -[3-(4-Cloro-2-meíil-2H-pirazol-3-iI)-4-metoxi-feniI]-3-(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-frifluorometil-fenil)-urea; 1 -(4-Bromo-feniI)-3-[3-(4-cloro-2-metil-2 H-pirazoI-3-il)-4-meíoxi-fenil]-urea; 1 -(3, 5-Bis-trif luorometil-f en i l)-3-[3-(4-cloro-2- meti l-2 H-pirazo I 3-il)-4-metoxi-fenil]-urea; 1 -(3-Cloro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pi razol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea; 1 -(4-Cloro-3-trif luorometil-f enil)-3-[3-(4-f luoro-2-metil-2 H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea; 1 -(4-Bromo-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metiI-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea; 1 -[3-(4-fluoro-2-meíil-2H-pi razol-3-i l)-4-metoxi-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-tiourea; 1 -[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pi razol-3-iI)-4-metoxi-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)7urea; 1-(3-Acetil-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea; 1-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-trif luorometil-f eni l)-urea y 1-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea. 36. El compuesío de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el compuesío esíá seleccionado del grupo que consisle en: 1-[3-(4-Cloro-2-meíil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-M)-4-metoxi-fenil]-3-(3,5-difluoro-feniI)-urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metiI-2H-pirazoI-3-il)-4-metoxi-feniI]-3-[3-(1-hidroxi-etil)-fenil]-urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-[3-(1-hidroxiimino-efil)-fenil]-urea; 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1-(4-Cloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazoI-3-iI)-4-trifl uorom etoxi-fen il]-u rea; 1-(2,4-DifIuoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-urea; 1 -(4-f luoro-f enil)-3-[3-(2-metiI-2 H-pi razol-3-il)-4-írif I uorom etoxi-fen i I]- urea; 1 -[3-(2-Metil-2 H-pi razol-3-il)-4-trif!uorometoxi-f eni l]-3-(4-trifl uorom eti l-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metii-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-[4-cloro-2- (4-metil-piperazin- 1 -il)-fenil]-u rea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2 H-pi razol-3-il)-4-hidroxi-fenil]-3-(2 ,4-difluoro-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-meíiI-2H-pi razol-3-iI)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-2-morfolin-4-i i-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-[4-cloro-2-(4-metil-piperidin-1-il)-fenil]-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2 H-pirazol-3-i l)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-2-hid roxi-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2 H-pi razol-3-iI)-4-trif luorometoxi-f en il]- 3-(4-cIoro-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Cloro-2-metil-2H-?i razol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-ciano-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pi razol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-nitro-fenil)-u rea; 1 -[3-(4-Bromo-2- metil-2 H-pi razol-3-i l)-4-metoxi-feni l]-3-{4-cloro-2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-fenil}-u rea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-{4-cloro-2-[(3-dimetilam ino-propil)-metil-amino]-fenil}-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazoI-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-3- (2, 4-d if luoro-f en i l)-u rea; 1-(3-Acetil-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,2-difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenii]-3-(4-dimelilamino-fenil)-urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-iI)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; Acido {2-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-fenoxi}-acéíico; 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-hidroxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-fenii]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-i!)-fenil]-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2- metil-2 H-pi razol-3-il)-4-(2-dimetiIam i no-etoxi)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1 -(2, 4-Dif luoro-f enil)-3-[4-(3-dimeti lam ino-propoxi)-3- (2-meíi I-2H-pirazol-3-iI)-fenil]-urea; 1-[4-(3- Di metil amino-propoxi)-3-(2-metil-2 H-pi razol-3-il)-f enil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1 -(4-Cloro-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1 -[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1 -(2,2-Difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-3-[4-(3-di metilamino-propoxi)-3-(2-metil-2 H-pi razol-3-il)-fenil]-u rea; 1 -[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2 H-pi razol-3-il)-f eni I]-3-p-tolil-urea; 1 -[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-3-(2-melil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Cloro-2-metiI-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(2,4-difIuoro-feniI)-urea; 1 -[3-(4-CIoro-2-metil-2 H-pi razol-3-il)-4- (3-d i metila mi no-pro poxi)-fenil]-3-(2,4-dif luoro-f eni l)-u rea; 1 -(3-CIoro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1 -(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2 H-pi razol-3-il)-fenil]-u rea; 1-(3,4-Difluoro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1 -[4-(3- Di metilam i no-pro poxi)-3-(2-meliI-2 H-pi razo l-3-il)-fen il]-3-(4-trif luoro melil-f eni l)-urea; 1 -[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1 -[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazoi-3-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-metiI-fenil)-urea; 1 -(2-CIoro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1 -(2 , 4-Dif luoro-f enil)-3-[4-(2-dimetilam ino-etoxi)-3-(2-metii-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1 -[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-3-(2-meti l-2 H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-feniI)-urea; 1 -(3-AcetiI-feniI)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1 -(2,2-Difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-5-M)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2 H-pi razol-3-il)-fenil]-u rea; 1 -[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-3-(2-metiI-2H-pirazol-3-il)-feníl]-3-fenil-urea; 1 -[4-(2-Dimetilam ino-etoxi)-3-(2-meti l-2 H-pirazol-3-iI)-fenil]-3-(3-metoxi-feniI)-urea; Ester ter-buíílico de ácido (2-{2-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[3-(2,4-difluoro-fenil)-ureido]-fenoxi}-eti l)-carbámico; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2 H-pirazol-3-il)-4-(3-di metilam ino-propoxi)-fenil]-3-(2 ,4-difluoro-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metiI-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1 -(4-Cloro-feniI)-3-[4-metoxi-3-(2H-pirazol-3-iI)-feniI]-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2 H-pi razol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2 , 4-d if luoro- fenil)-urea; 1 -(2, 4-Dif luoro-f eniI)-3-[4-metoxi-3-(2 H-pi razol-3-il)-fenil]-urea; y 1-(4-Cloro-feniI)-3-[4-hidroxi-3-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-fenil]-urea. 37. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en: 1-Benzoil-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazoI-3-il)-4-meíoxi-fenil]-urea; y 1-Bencil-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea. 38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el compuesto eslá seleccionado del grupo que consiste en: 1-Benzoil-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea; 1-Bencil-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-iI)-4-metoxi-fenil]-urea; y 1-(4-Cloro-bencil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-mefil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea. 39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en: 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(4-fluoro-2-m eti I-2 H-pi razo l-3-il)-fenil]-u rea; 1-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1 -(2, 4-Dif luoro-f eni l)-3-[4-(2-dimeti lam in o-ethoxi)-3-(4-f luo ro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1-(4-Cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-dimetiIamino-etoxi)-3-(4-fluori-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-urea; 1-(4-Cloro-3-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazoI-3-il)-4-(2-dimefilamino-etoxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Cloro-2-meííl-2 H-pi razol-3-il)-4-(2-d¡ metila mino-eloxi)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-(4-Cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-feniI]-urea; 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-urea; 1-(4-Cloro-3-h id roxí-f en il)-3-[3-(4-cIoro-2-metil-2 H-pirazo I-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-feniI]-urea; 1 -[3-(4-Cloro-2-metil-2 H-pi razol-3- i l)-4-(2-di metila mi no-etoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-urea; 1-(4-Cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-urea; 1 -(4-Cloro-3-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-dim etilamino-etoxi)-3- (2-m eti I-2 H-pi razol-3-il)-fenil]-u rea; 1 -[4-(2- Dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2 H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilam ino-etoxi) -fenil]-3-(4-cloro-2-hid roxi-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2 H-pirazol-3-i l)-4-(2-di metilam ino-etoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2- metil-2 H-pi razol-3-il)-4-(2-di metilam i n o-etoxi)-fenil]-3-(4-cloro-3-hidroxi-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metiI-2 H-pi razol-3-il)-4-(2-d? metila m ino-etoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-urea; 1 - (4-Cl oro-fenil)-3-[4- (3-di metilamino- propoxi)-3- (4-f I uoro-2-metil-2 H-pi razol-3-il)-fenil]-u rea; 1 -[4-(3- Dimetilamino-propoxi)-3-(4-fluoro-2-metil-2 H-pi razol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-feniI)-urea; 1 -(2 ,4-DifIuoro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(4-fluoro-2-metil-2 H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1 -(4-CIoro-2-hidroxi-fenil)-3-[4-(3-dimetilam?no-propoxi)-3-(4-fluoro-2-metil-2 H-pi razol-3-il)-f eni l]-urea; 1 -[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-3-(4-fluoro-2-meti l-2 H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-urea; 1 -(4-CIoro-3-hidroxi-fenil)-3-[4-(3-di met?lamino-propoxi)-3-(4-fluoro-2-metil-2 H-pi razol-3-il)-fenil]-u rea; 1 -[4-(3-Dimetilam ino-propoxi)-3-(4-fIuoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Cloro-2-metil-2 H-pi razol-3-il)-4-(3-d i metila mino-propoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1 -(4-Cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-meíil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-urea; 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-urea; 1 -(4-Cloro-3-hidroxi-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-metil-2 H-pi razo I-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-urea; 1 -[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-urea; 1 -(4-Cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-m eti I-2 H-pi razol-3-il)-fenil]- urea; 1 -[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]- 3-(4-fluoro-2-hídroxi-fenil)-urea; 1 -(4-CIoro-3-hidroxi-feníl)-3-[4-(3-di metilamino- pro poxi)-3- (2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; 1 -[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenii]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-ii)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(4-cloro-2-hidroxi-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2- metil-2 H-pi razol-3-il)-4-(3-d i metilamino- propoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-urea; 1 -[3-(4-Bromo-2- metil-2 H-pi razoI-3-il)-4-(3-dim eti lam ino-propoxi)-fenil]-3-(4-cloro-3-hidroxi-fenil)-urea; y 1 -[3-(4-Bromo-2- metil-2 H-pi razol-3-il)-4- (3-di m eti lamín o-propoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-urea. 40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual es 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 41. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual es 1 -[3-(4-Bromo-2- metil-2 H-pi razo l-3-il)-4-m etoxi-fen i l]-3- (2, 4-difluoro-fenil)-urea o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual es 1 -[3-(4-CIoro-2-metil-2 H-pi razol-3-il)-4-meíoxi-f eni l]-3-(4-cloro-fenil)-urea o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual es 1 -(3-Cloro-4-f luoro-f enil)-3-[3-(4-cloro-2-isopropil-2 H-pi razo I-3-il)4-metoxi-fenil]-urea o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 44. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual es 1 -[4- Benciloxi-3-(4-bromo-2- metil-2 H-pi razo l-3-il)-f eni l]-3-(4-fluoro-fenil)-urea o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 45. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual es 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazo!-3-il)-4-fenetiloxi-fenil]-3-(4- cloro-fenil)-urea o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 5 46. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual es 1 -(4-Cloro-fenil)-3-[3-(2 -metil-2 H-pi razol-3-il)-4-tpfluorometoxi- fenil]-urea o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 47. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual ° es 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-feniI]-3-{4-cloro-2- [(2-dimeti!amino-etiI)-metiI-amino]-fenil}-urea o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 48. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual es 1 -[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-iI)-4-metoxi-fenil]-3-(2,2-5 difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-urea o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 49. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual es 1 -[3-(4-Bromo-2- metil-2 H-pi razol-3-il)-4-(2-di metilam ino-etoxi)- fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 50. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual es 1 -bencil-3-[3-(4-bromo-2-metiI-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea o una sal, solvaío o hidraío farmacéuticamente aceptable del mismo. 51. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual es 1 -[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4- fluoro-2-hidroxi-fenil)-urea o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 52. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 , 5 y un portador farmacéuticamente aceptable. 53. Un método para modular la actividad de un receptor de serotonina 5HT2A por contacto del receptor con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51. 54. Un método para la profilaxis o tratamiento del agregado 0 de plaquetas en un individuo que comprende la administración a dicho individuo que lo necesita de una cantidad terapéuíicamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 . 55. Un método para la profilaxis o tratamiento de una 5 indicación seleccionada del grupo integrado por la enfermedad de arteria coronaria, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía, y fibrilación auricular en una individuo que comprende la administración a dicho individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con ° cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51. 56. Un método para la profilaxis o tratamiento para reducir el riesgo de formación de un coágulo sanguíneo en una angioplastía o cirug ía de bypass coronario individual que comprende la administración a dicho individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51. 57. Un método para la profilaxis o tratamiento para reducir el riesgo de formación de un coágulo sanguíneo en un individuo que sufre de fibrilación auricular, que comprende la administración a 5 dicho individuo que lo necesita de una canlidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 . 58. Un método para la profilaxis o tralamienío del írastorno del sueño en un individuo que comprende la administración a dicho individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 . 59. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde dicho trastorno del sueño comprende una arquitectura del sueño ^ fragmentada. 60. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde dicha cantidad eficaz de dicho compuesto promueve la consolidación del sueño. 61. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde 0 dicha cantidad eficaz de dicho compuesto incrementa la potencia delta. 62. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde el trastorno del sueño es una disomnia. 63. El método de acuerdo con la reivindicación 62 en donde dicha disomnia se selecciona del grupo integrado por insomnio psicofisiológica, mala percepción del estado del sueño, insomnio idiopático, síndrome de apnea del sueño obstructiva, síndrome de apnea del sueño central, síndrome de hiperveníilación alveolar, síndrome de movimiento periódico de los miembros, síndrome de pantorrilla inquieta, higiene de sueño inadecuada, desórdenes ambientales del sueño, insomnio por altitud, desorden de ajuste del sueño, síndrome de sueño insuficiente, sueño insuficiente, desorden del sueño por imposición de límites, desorden del sueño asociado con el inicio, síndrome de sed o apetito nocturno, desorden del sueño de dependencia hipnótica, desorden del sueño que depende de estimulaníes, desorden del sueño que depende de alcohol, desorden del sueño inducido por toxinas, síndrome de alteración del ritmo circadiano, desorden del sueño por cambio de trabajo, patrón irregular de acostarse y levantarse, síndrome de fase de sueño demorada, síndrome de fase de sueño adelantada, y desorden de no dormir en 24 horas. 64. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde dicho trasíorno del sueño es parasomnio. 65. El método de acuerdo con la reivindicación 64 en donde dicho parasomnio se selecciona del grupo integrado por fusión por transición de estado de sueño a estado de vigilia, sonambulismo y pesadillas, desorden de movimiento rítmico, arranques de sueño, hablar en sueños y calambres nocturnos en las pantorrillas. 66. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde dicho trasíorno del sueño esfá asociado con un írastorno médico o psiquiátrico. 67. U n procedimiento para preparar una composición que comprende administrar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 , y un portador farmacéuticamente aceptable. 68. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 , para la producción de un medicamento para usar en la profilaxis o tratamiento de un desorden intermediado por 5HT2A- 69. El uso' de acuerdo con la reivindicación 68, en el cual dicho desorden que está intermediado por 5HT2A es agregación de plaquetas. 70. El uso de acuerdo con la reivindicación 68, en el cual dicho desorden intermediado por 5HT A está seleccionado del grupo que consiste en una enfermedad en las arterias coronarias, infarto de miocardio, un ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía y fibrilación auricular. 71 . Ei uso de acuerdo con la reivindicación 68, en el cual dicho desorden intermediado por 5 HT2A es la formación de un coágulo en la angioplastia o en la cirugía de bypass coronario individual. 72. El uso de acuerdo con la reivindicación 68, en el cual dicho desorden intermediado por 5HT2A es la formación de un coágulo en un individuo que sufre de fibri lación auricular. 73. u n compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 , para ser usado en un método de tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal mediante terapia. 74. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 , para ser usado en un método para la profilaxis o tratamiento del desorden intermediado por 5HT2A en un cuerpo humano o de animal mediante terapia. 75. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 , para ser usado en un método para la profilaxis o tratamiento de un desorden del sueño en el cuerpo de un ser humano o de un aminal, mediante terapia. 76. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 , para ser usado en un método para la profilaxis o tralamiento de un desorden relacionado con diabetes en el cuerpo de un ser humano o un animal mediante terapia. 77. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 , para ser usado en un método para la profilaxis o tratamiento de la agregación de plaquetas en el cuerpo de un ser humano o un animal mediante terapia. RESU M EN La presente invención se refiere a ciertos derivados de pirazol de Fórmula (I) y a las composiciones farmacéuticas de los mismos, que modulan la actividad del receptor de serotonina 5TH2A Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de los mismos están dirigidas a métodos que son útiles para la profilaxis o tratamiento de la agregación de plaquetas, para la enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio, accidentes isquémicos transitorios, angina, apoplejía, fibrilación auricular, reducción del riesgo de formación de coágulos, asma o síntomas del mismo, agitación o un síntoma, desórdenes de conductismo, psicosis inducidas por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilíes de la Tourette, desorden maníaco, psicosis orgánica o de NOS, desorden psicótico, psicosis, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, esquizofrenia de NOS y desórdenes relacionados, desórdenes del sueño, desórdenes relacionados con diabetes, y similares. La presente invención se refiere también al método de profilaxis o tratamiento de desórdenes intermediados por el receptor de serotonina 5HT2A en combinación con el anlagonista del receptor D2 de dopamina tal como haloperidol, administrado por separado o en forma conjunta. (I)
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