[go: up one dir, main page]

RS20050708A - Aminoheteroaril jedinjenja kao inhibitori protein kinaze - Google Patents

Aminoheteroaril jedinjenja kao inhibitori protein kinaze

Info

Publication number
RS20050708A
RS20050708A YUP-2005/0708A YUP20050708A RS20050708A RS 20050708 A RS20050708 A RS 20050708A YU P20050708 A YUP20050708 A YU P20050708A RS 20050708 A RS20050708 A RS 20050708A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
amino
pyridin
ethoxy
dichloro
Prior art date
Application number
YUP-2005/0708A
Other languages
English (en)
Inventor
Jingjong Jean Cui
Dilip Bhumralkar
Iriny Botrous
Ji Yu Chu
Lee Funk
Cathleen Elizabeth Hanau
Jr.G.Davis Harris
Lei Jia
Joanne Johnson
Stephen Kolodziej
Pei Pei Kung
Sharon Li Xiaoyuan
Jason Qishen Lin
Jerry Jialun Meng
Mitchell David Nambu
Christopher Nelson
Mason Alan Pairish
Hong Shen
Dube Michelle Tran
Allison Walter
Fang Jie Zhang
Jennifer Zhang
Original Assignee
Sugen Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32930516&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS20050708(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sugen Inc., filed Critical Sugen Inc.,
Publication of RS20050708A publication Critical patent/RS20050708A/sr
Publication of RS53118B publication Critical patent/RS53118B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak obezbedjuje aminopiridin i aminopirazin jedinjenja formule (1), kompozicije koje obuhvataju ova jedinjenja i postupci za njihovu upotrebu. Preferirana jedinjenja formule 1 deluju kao inhibitori protein kinaze, uključivo kao inzibitori c-MET.

Description

AMIONOHETEROARIL JEDINJENJA KAO INHIBITORI PROTEIN
KINAZE
POLJE PRONALASKA
Ovaj pronalazak se generalno odnosi na nova hemijska jedinjenja i postupke. Preciznije, pronalazak obezbeđuje nova aminoheteroaril jedinjenja, posebno aminopiridine i aminopirazine, koja deluju na protein tirozin kinaze i postupke za sintezu i upotrebu ovih jedinjenja.
POREKLO PRONALASKA
Protein kinaze ("PKs") su enzimi koji katalizuju fosforilaciju
hidroksilnih grupa na tirozin, serin i treonin ostacima proteina. Važnost ovog naizgled jednostavnog delovanjaje iznenađujuća; rast ćelija, diferencijacija i proliferacija, to jest, praktično svi aspekti života ćelije na jedan ili drugi način zavise od delovanja PK. Isto tako, abnormalno delovanje PK je u vezi sa mnoštvom oboljenja, u rasponu od bolesti koje ne ugrožavaju život, kao stoje
psorijaza, do ekstremno virulentnih bolesti, kao što je glioblastoma (kancer mozga).
Pogodno je da se PKs podele u dve grupe, protein tirozin kinaze (PTKs) i serin-treonin kinaze (STKs).
Jedan od osnovnih aspekata delovanja PTK je njihovo uključivanje u receptore faktora rasta. Receptori faktora rasta su proteini površine ćelije. Kada se vežu sa ligandom faktora rasta, receptori faktora rasta se konvertuju u aktivni oblik koji reaguje sa proteinima na unutrašnjem delu površine ćelijske membrane. Ovo dovodi do fosforilacije na tirozin ostacima receptora i drugim proteinima i do formiranja kompleksa unutrašnjeg dela ćelije sa različitim molekulima citoplazme koje prenose signale, koji, s druge strane izazivaju brojne odgovore ćelije, kao što su deoba ćelije (proliferacija), diferencijacija ćelije, rast ćelije, pojava metaboličkih efekata u ekstracelularnoj mikrosredini, itd. Za potpuniju diskusiju videti Schlessinger i Ullrich,Neuron9:303-391 fl9S2), stoje ovde inkorporirano u reference zajedno sa svim crtežima, kako je dalje navedeno.
Receptori faktora rasta na koje deluje PTK su poznati kao receptori tirozin kinaze ("RTKs"). Oni obuhvataju veliku familiju transmembranskih receptora sa različitim biološkim delovanjem. Za sada je identifikovano najmanje devetnaest (19) posebnih podgrupa RTKs. Kao primer ovoga je podgrupa označena kao "HER" RTKs, koja obuhvata EGFR (epitelijalni receptor faktora rasta), HER2, HER3 i HER4. Ovi RTKs se sastoje od ekstracelularnog glikoziliranog liganda koji se vezuje za domaćina, transmembrane domaćina i katalitičkog intracelularnog citoplazmatičnog domaćina koji može da fosforizuje tirozin ostatake na proteinima.
Druga RTK podgrupa se sastoji od receptora insulina (IR), receptora faktora rasta sličnog insulinu I (IGF-1R) i receptora u vezi sa receptorom insulina (IRR). IR i IGF-1R su u interakciji sa insulinom, IGF-1 i IGF-2 da formiraju heterotetramer dva potpuno ekstracelularno glikozilirane a podgrupe i dve (3 podgrupe koje prelaze ćelijsku membranu i koje sadrže domaćina tirozin kinaze.
Treća RTK podgrupa je označena kao grupa pločica odvojenih receptora faktora rasta ("PDGFR"), koja obuhvata PDGFRa, PDGFR<p>, CSFIR, c-kit i c-fms. Ovi receptori se sastoje od glikoziliranih ekstracelularnih domaćina sastavljenih od različitog broja petlji slično imunoglobulinu i intracelularnog domaćina, pri čemu je domaćin tirozin kinaze presečen nepovezanim sekvencama amino kiseline.
Naredna grupa koja je, zbog svoje sličnosti sa PDGFR podgrupom ponekada podvedena pod ovu grupu, je podgrupa receptora kinaze jetre fetusa ("flk"). Veruje se daje ova grupa sastavljena od umetnute kinaze receptora domaćina kinaze-1 jetre fetusa (KDR/FLK-1), flk-lR, flk-4 i tirozin kinaze 1 slično fms (flt-1).
Naredni član familije receptora tirozin kinaze faktora rastaje podgrupa fibroblasta receptora faktora rasta ("FGF"). Ova grupa se sastoji od četiri receptora, FGFR1-4, i sedam liganda FGF1-7. Mada još uvek nije jasno definisano, izgleda da se receptori sastoje od glikoziliranog ekstracelularnog domaćina koji sadrži različit broj petlji sličnih imunoglobulinu i ekstracelularnog domaćina u kome je sekvenca tirozin kinaze presečena delovima nepovezanih sekvenci amino kiselina.
Još jedan član familije receptora tirozin kinaze faktora rastaje podgrupa receptora vaskularnog endotelijalnog faktora rasta ("VEGF"). VEGF je dimerički glikoprotein sličan sa PDGF ali ima različite biološke funkcije i pokazuje specifičnost prema ciljanoj ćelijiin vivo.Posebno, trenutno se smatra da VEGF igra osnovnu ulogu u vaskulogenezi i angiogenezi.
Još jedan član familije receptora tirozin kinaze faktora rastaje MET, često označen kao c-Met, takođe poznat kao receptor tirozin kinaze faktora rasta humanog hepatocita (hHGFR). Smatra se c-Met igra ulogu u rastu primarnog tumora i metastazama.
Potpuniji spisak poznatih RTK podgrupa je dat u Plowmani saradnici.,DN&P, 7(6):334-339 (1994), koji je ovde u potpunosti uključen u reference zajedno sa svim crtežima, kako je ovde navedeno.
Kao dodatak RTKs, takođe postoje grupe koje su u potpunosti intraceluiarni RTKs označeni kao "tirozin kinaze ne-receptora" ili "celularne tirozin kinaze". Ova zadnja oznaka, skraćenica "CTK " će ovde biti korišćena. CTKs ne sadrže ekstracelularne i transmembranske domaćine. Do sada je identifikovano preko 24 CTKs u 11 podgrupa (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes, Fps, Fak, Jak i Ack). Cvini se daje do sada Src podgrupa najveća grupa CTKs i obuhvata Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Bik, Hck, Fgr, AURI, AUR2 i Yrk. Za detaljniju diskusiju CTKS videti Bolen,Oncogene,6:2025-2031 (1993), koji je ovde u potpunosti uključen u reference zajedno sa svim crtežima, kako je ovde navedeno.
Serin/treonin kinaze, STKs, kao i CTKs, su predominantno intraceluiarni mada postoji nekoliko receptora kinaze STK tipa. STKs su najčešće citosolične kinaze; to jest, kinaze koje deluju u delu citoplazme bez citoplazmatičnih organela i citoskeltona. Citozol je region unutar ćelije u kome se odigrava većina ćelijskih intermedijarnih metaboličnih i biosintetičkih aktivnosti; na primer, u citozolima se na ribozomima sintetišu proteini. STKs obuhvata CDk2, Raf, ZC familiju kinaza, NEK familiju kinaza i BUB1.
RTKs, CTKs i STKs su implicirani u mnoštvo patogenih stanja, uključujući, kao posebno značajno, kancer. U druga patogena stanja koja su povezana sa PTKs, bez ograničenja, spadaju psorijaza, ciroza jetre, dijabetes, angiogeneze, restenoze, očne bolesti, reumatoidni artritis i druga inflamatorna oboljenja, imunološka oboljenja, kao što su autoimuna oboljenja, kardiovaskularne bolesti, kao stoje ateroskleroza i različita bubrežna oboljenja.
U vezi kancera, postoje dve glavne hipoteze koje objašnjavaju prekomernu proliferaciju ćelija koja dovodi do razvoja tumora, a koja je povezana sa funkcijama za koje se zna da ih regulišu PK. To jest, sugerisano je daje rast malignih ćelija rezultat prekida u mehanizmu koji kontroliše deobu i/ili diferencijaciju ćelija. Pokazano je da brojne proto-onkogeneze produkuju proteine koji su uključeni u transdukciju putanja signala koji regulišu rast i diferencijaciju ćelije. Ovi proteinski produkti proto-onkogeneza obuhvataju ekstracelularne faktore rasta, receptore faktora rasta PTK transmembrane (RTKs), citoplazmatične PTKs (CTKs) i citosolične STKs, koji su prethodno diskutovani.
Imajući u vidu očiglednu vezu između celularnih aktivnosti povezanih sa PK i velikog broja oboljenja kod ljudi, ne čudi da se čini veliki napor u pokušaju da se identifikuju načini moduliran)a aktivnosti PK. Neki od ovih načina su uključili biomimetičke pristupe koristeći uzorke velikih molekula koje su uključene u aktuelne celularne procese (na primer, ligandi mutanta (U.S. Prijava serijski broj 4,966,849); rastvorljivi receptori i antitela (Prijava broj WO 94/10202, Kendall i Thomas, Proc.Nat' lAcad. Sci.,90:10705-10709
(1994), Kim,i saradnici, Nature,362:841-644 (1983)); RNA ligandi (Jelinek,i saradnici, Biochemistry,33:10450-56); Taksno,i saradnici, Mol. Bio. Cell,4:358A (1993); Kinsella,i saradnici, Exp. CellRes.,199:56-62 (1992); Wright,i saradnici, J. Cellular Phys.,152:448-57) i inhibitori tirozin kinaze (WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14806; U.S. Patent broj 5,330,992; Mariani,i saradnici, Proc. Am. Assoc. Cancer Res.,35:2268
(1994)).
Pored gore iznetog, činjeni su pokušaji da se identifikuju male molekule koje deluju kao PK inhibitori. Na primer, biciklična i heterociklična aril jedinjenja (PCT WO 92/20642), derivati vinilen-azaindola (PCT WO 94/14808) i l-ciklopropil-4-piridilkvinoloni (U.S. patent broj 5,330,992) su opisani kao inhibitori tirozin kinaze. Jedinjenja stirila (U.S. patent broj 5,217,999), stiril-supstituisana piridil jedinjenja (U.S. Patent broj 5,302,606), derivati kvinazolina (EP Prijava broj 0 566 266 Al), selenindoli i selenidi (PCT WO 94/03427), triciklična polihidroksilna jedinjenja (PCT WO 92/21660) i jedinjenja benzilfosfonatne kiseline (PCT WO 91/15495) su svi opisani kao PTK inhibitori korisni u tretmanu kancera.
KRATAK SADRŽAJ
U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule 1
pri čemu:
YjeNili CR12 grupa; R<1>je izabran od C6-i2arU 5-12 člane heteroaril C3_i2cikloalkil, 3-12 člane heteroaliciklične, -0(CR<6>R<7>)nR<4>-C(0)R<4>-C(6)OR<4>-CN -N02 -S(0)mR4 -S02NR<4>R<5>, -C(0)NR<4>R<5>,-NR<4>C(0)R<5>, -C(=NR<Š>)NR<4>R<5>;C,.8alkil, C2-8alkenil, i C2.8alkinil grupe; a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa; R je vodonik halogen, C\-ualkil^C2_i2alkenil, C2.i2alkinil, C3.12cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR4 -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR4 -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN -C(0)R<4>, -OC(0)R4 -0(CR6R7)nR4 -NR<4>C(0)R<5>, -(CR6R7)nC(0)OR4, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -C(<=>NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>-NR<4>S(0)pR<5>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa, a svaki vodonik u R<2>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<8>grupa; R3 je halogen CM2alkil, C2.i2alkenil;C2.12alkinil;C3.12cikloalkil;C6.i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična 8-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>^ -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN,'-C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<s>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)pR<s>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa, svaki vodonik u R grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R grupa, a R grupe na susednim atomima mogu da se kombinuju da formiraju C6-i2aril, 5-12 članu heteroaril, C3.12 cikloalkil ili 3-12 članu heteroalicikličnu grupu;
svaka R<4>, R<5>R<6>iR<7>grupa je nezavisno vodonik halogen, CLi2alkil, C2_ i2alkenU C2.j2 alkinil, C3.12 cikloalkil, C6.j2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril grupa; ili bilo koje dveR<4>, R<5>, R<6>i R<7>grupe vezane za isti atom azota mogu, zajedno sa azotom za koji su vezane, da se kombinuju i formiraju 3 do 12 članu heteroalicikličnu ili 5-12 članu heteroaril grupu koja
opciono sadrži 1 do 3 dodatna heteroatoma izabrana od N, O, i S; ili bilo koje dve R<4>, R<5>, R<6>i R<7>grupe vezane za isti atom ugljenika mogu da se kombinuju da formiraju C3.i2cikloalkil, C6_i2aril, 3-12 članu heteroalicikličnu ili 5-12 članu heteroaril grupu; a svaki vodonik u R4 R<5>, R<6>i R<7>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<8>grupa;
svaka R grupa je nezavisno halogen, Ci_i2alkil, C2.i2 alkenil, C2.J2alkinil, C3_i2 cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -CN, -0-CM2alkil, -0-(CH2)nC3-i2 cikloalkil, -0-(CH2)nC6.12aril, -0-(CH2)n(3-12 člana heteroaliciklična) ili -0-(CH2)n(5-12 člana heteroaril) grupa; a svaki vodonik u R 8 grupi j• e opciono supstituisan sa jednom ili više R<11>grupa;
A^e-CCR^VA^zuzev:
(i) kada je Y N, a R<1>je supstituisana ili nesupstituisana aril grupa ili supstituisana ili nesupstituisana heteroaril grupa, A<1>je -(CR<9>R<10>)n-A<2>a n nije nula; i (ii) kada je Y N, a R 2 je H i A 1 je m-hlorobenzil grupa, R 1 nije nesupstituisana piperazin grupa; svaki R<9>i R10 je nezavisno vodonik, halogen, Ci_i2alkil, C3_i2cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR4R5 -S(0)2OR4, -N02 -NR4R5 -(CR6R7)nOR4 -CN -C(0)R4, ' -OC(0)R4, -NR4C(0)R5, -(CR6R7)nC(6)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -NR4C(0)NR5R6 -NR<4>S(0)pR<5>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa; R<9>i R<10>grupe mogu da se kombinuju da formiraju C3_i2 cikloalkil, 3-12 člani heteroaliciklični, C6-i2aril ili 5-12 člani heteroaril prsten; a svaki vodonik u R<9>i R<10>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa; A je C6-i2aril, 5-12 člana heteroaril, C3_i2cikloalkil ili 3-12 člana heteroaliciklična grupa, a A grupa je opciono supstituisana sa jednom ili više R<3>grupa; svaki R<11>je nezavisno halogen, CM2alkil, CM2alkoksi, C3.12cikloalkil, C6_i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -O- Ci.12alkil, -0-(CH2)nC3.12cikloalkil, -0-(CH2)nC6.i2 aril, -0-(CH2)n(3-12 člana eteroaliciklična), -0-(CH2)n(5-12 člana heteroaril) ili -CN grupa, a svaki vodonik u R11 je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, -OH, -CN, -Cm2 alkil grupe koja može da bude delimično ili potpuno halogenizovana, -0-Ci_i2alkil grupe koja može da bude delimično ili potpuno halogenizovana, -CO, -SO i -S02grupe; R<12>grupa je vodonik, halogen, CM2 alkil, C2.i2 alkenil, C2.i2 alkinil, C3.]2cikloalkil, C6.]2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -C(<=>NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)PR<5>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa, a svaki vodonik u R<12>grupi je o<p>ciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa;
12 1 12
R i R<z>ili R' i R<1Z>grupe mogu zajedno da se kombinuju da formiraju C6. 12 aril, 5-12 članu heteroaril, C3.i2 cikloalkil ili 3-12 članu heteroalicikličnu grupu;
m je 0,1 ili 2;
nje O, 1,2, 3 ili 4; i
pje 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, sol vat ili hidrat.
U posebnom delu ovog aspekta, Y je N. U preferiranom delu, R<1>nije piperazin.
U narednom preferiranom delu, R<1>nije heteroaliciklična grupa.
U narednom posebnom delu ovog aspekta, Y je CR 12 grupa.
U posebnim delovima ovog aspekta, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta, jedinjenje ima formulu la
pri čemu je A C6-i2aril ili 5-12 člana heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R grupa.
U posebnim delovima ovog aspekta, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta, R<1>je izabran od C6_i2 aril i 5-12 člane heteroaril grupe, a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R grupa.
U posebnim delovima ovog aspekta, i u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta koji nisu saglasni sa sledećom definicijom R<1>grupe, R<1>grupa je izabrana od C3.12cikloalkil, 3-12 člane heteroaliciklične, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -C(0)R<4>, -C(0)OR<4>, -CN, -N02, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -C(0)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, d.8alkil, C2.8alkenil, i C2-8alkinil grupe; a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa.
U posebnim delovima ovog aspekta, a u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta, A grupa je supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena.
U posebnim delovima ovog aspekta, a u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta, R2 je vodonik, R<9>i R<10>grupe su nezavisno Cm alkil grupa, a A2 je fenil grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena.
U posebnim delovima ovog aspekta, a u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta, koji nije u saglasnosti sa narednom definicijom R<1>grupe, R<1>grupa je turan, tiopen, pirol, pirolin, pirolidin, dioksolan, oksazol, tiazol, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pirazol, pirazolin, pirazolidin, izoksazol, izotiazol, oksadiazol, triazol, tiadiazol, piran, piridin, piperidin, dioksan, morfolin, ditian, tiomorfolin, piridazin, pirimidin, pirazin, piperazin, triazin, tritian ili fenil grupa, a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R grupa.
U posebnim delovima ovog aspekta, a u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta koji nije u saglasnosti sa narednom definicijom R<1>grupe, R<1>grupa je furan, tiopen, pirol, pirolin, pirolidin, dioksolan, oksazol, tiazol, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pirazol, pirazolin, pirazolidin, izoksazol, izotiazol, oksadiazol, triazol, tiadiazol, piran, piridin, piperidin, dioksan, morfolin, ditian, tiomorfolin, piridazin, pirimidin, pirazin, triazin, tritian ili fenil grupa, a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa. U još određenijem delu, R<1>nije heteroaliciklična grupa.
U posebnim delovima ovog aspekta, a u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta koji nije u saglasnosti sa narednom definicijom R<1>grupe, R<1>grupa je spojeni prsten heteroaril grupe, a svaki vodonik u R 1 grupi je opciono supstitui• san sa j• ednom i• li • vi• še R 3 grupa.
U posebnim delovima ovog aspekta, a u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta koji nije u saglasnosti sa narednom definicijom R<1>grupe, R<1>je -S02NR<4>R<5>grupa.
U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule 2
pri čemu
R<1>grupa je izabrana od Cć-i2aril, 5-12 člane heteroaril, C3.12cikloalkil, 3-12 člane heteroaliciklične, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -C(0)R<4>, -C(0)OR<4>, -CN, -N02, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -C(0)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, Cj.g alkil, C2-8alkenil, i C2-8alkinil grupe; a svaki vodonik u R 1 grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R 3 grupa;
R<z>grupa je vodonik, halogen, C1.12alkil, C2-i2 alkenil, C2.12alkinil, C3_i2cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril,
-S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)„NCR<4>R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR4S(0)PR5 ili -C(0)NR4R<5>grupa, a svaki vodonik u R<2>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R grupa; R3 je halogen, Ci_i2 alkil, C2-i2 alkenil, C2.j2 alkinil, C3_i2cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)PR<5>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa, svaki vodonik u R 3 grupi je opciono supstituisan sa jednom ili * vi* še R 8 grupa, a R<3>grupe na susednim atomima mogu da se kombinuju da formiraju C6-i2aril, 5-12 članu heteroaril, C3.i2cikloalkil ili 3-12 članu heteroalicikličnu grupu; svakaR4,R5,R6iR grupa je nezavisno vodonik, halogen, Cm2 alkil, C2. 12 alkenil, C2.J2 alkinil, C3.i2cikloalkil, C6.]2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril grupa; ili bilo koje dve R<4>, R<5>, R<6>i R<7><g>rupe koje su vezane za isti atom azota mogu, zajedno sa azotom za koji su vezane, da se kombinuju da formiraju 3-12 članu heteroalicikličnu ili 5-12 članu heteroarili grupu koja opciono sadrži 1 do 3 dodatna heteroatoma izabrana od N, O, i S; ili bilo koje dve R<4>, R<5>, R<6>i R<7>grupe koje su vezane za isti atom ugljenika mogu da se kombinuju da formiraju C3_i2cikloalkil, C6-12aril, 3-12 članu heteroalicikličnu ili 5-12 članu heteroaril grupu; a svaki vodonik u R<4>, R<5>, R<6>i R<7>grupi j<e>opciono supstituisan sa jednom ili više R o grupa; svaka R grupa je nezavisno halogen, Ci_i2alkil, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C3.12: cikloalkil, C6-12aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -CN, -0-CM2 alkil, -0-(CH2) C3-12 cikloalkil, -0-(CH2)nC6-i2aril, -0-(CH2)n(3-12 člana heteroaliciklična) ili -0-(CH2)n(5-12 člana heteroaril) grupa; a svaki vodonik u R grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<11>grupa; A'je-pVVA<2>; svaka R<9>i R<10>grupa je nezavisno vodonik, halogen, C1.12alkil, C3.i2; cikloalkil, C6.i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)PR<5>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa; R<9>i R<10>grupe mogu da se kombinuju da formiraju C3_i2 cikloalkil, 3-12 člani heteroaliciklični, C6.]2aril ili 5-12 člani heteroaril prsten; a svaki vodonik u R<9>i R<10>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa;
A je Cć-naril, 5-12 člana heteroaril, C3.12 cikloalkil ili 3-12 člana heteroaliciklična grupa, a A grupa je opciono supstituisana sa jednom ili više R<3>grupa;
svaka R<11>grupa je nezavisno halogen, Cm2 alkil, C1.12 alkoksi, C3.12cikloalkil,C^-naril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -O- Ci.
12alkil, -0-(CH2)nC3-12cikloalkil, -0-(CH2)„ C6.i2 aril, -0-(CH2)n(3-12 člana heteroaliciklična), -0-(CH2)n(5-12 člana heteroaril) ili -CN grupa, a svaki vodonik u R<11>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, -OH, -CN, -C1.12alkil grupe koja može da bude delimično ili potpuno halogenizovana, -O-C1.12alkil grupe koja može da bude delimično ili potpuno halogenizovana, -CO, -SO i -S02grupe; R 12 je vodonik, halogen, C1.12 alkil, C2-12 alkeni• l, C2.]2alkini*l, C3_i2cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>,-S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R\ -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>,-C(<=>NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>. -NR4S(0)PR5 ili -C(0)NR<4>R<5>grupa, a svaki vodonik u R<12>grupi je<op>ciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa;
12 112
R i R grupe ili R' i R grupe mogu zajedno da se kombinuju da formiraju C6-i2aril, 5-12 članu heteroaril, C3.i2 cikloalkil ili 3-12 članu heteroalicikličnu grupu;
m je 0,1 ili 2;
nje 0, 1,2, 3 ili 4; i
pje 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, sol vat ili hidrat.
U posebnom delu ovog aspekta, jedinjenje ima formulu 2a
pri • čemu j• e A 2 C6-12aril ili 5-12 člana heteroarili grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<3>grupa.
U posebnim delovima ovog aspekta, a u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta, R<1>je izabran od C6-i2aril i 5-12 člane heteroaril grupe, a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa.
U posebnim delovima ovog aspekta, a u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta koji nije u saglasnosti sa narednom definicijom R<1>grupe, R<1>grupa je izabrana od C3_i2cikloalkil, 3-12 člane heteroaliciklične, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -C(0)R<4>, -C(0)OR<4>, -CN, -N02, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -C(0)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)R<5>, -C(=NR6)NR<4>R<5>, d.8 alkil, C2.8alkenil, i C2.8alkinil grupe; a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa.
U posebnim delovima ovog aspekta, a u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta, A grupa je supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena.
U posebnim delovima ovog aspekta, a u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta,R<2>grupa je vodonik, R<9>i R<10>su nezavi* sno Ci.4alki■ l grupa, a A 2je fenil grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena.
U posebnim delovima ovog aspekta, a u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta koji nije u saglasnosti sa narednom definicijom R<1>grupe, R<1>je furan, pirol, pirolin, pirolidin, dioksolan, oksazol, tiazol, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pirazol, pirazolin, pirazolidin, izoksazol, izotiazol, oksadiazol, triazol, tiadiazol, piran, piridin, piperidin, dioksan, morfolin, ditian, tiomorfolin, piridazin, pirimidin, pirazin, piperazin, triazin, tritian ili fenil grupa, a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R grupa.
U posebnim delovima ovog aspekta, a u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta koji nije u saglasnosti sa narednom definicijom za R<1>grupu, R<1>je spojeni prsten heteroaril grupe, a svaki vodonik uR 1 grupi ■ je opciono supstituisan sa jednom ili više R 3 grupa.
U posebnim delovima ovog aspekta, a u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta koji nije u saglasnosti sa narednom definicijom za R<1>grupu, R<1>je -S02NR<4>R<5>grupa.
U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule 3
pri čemu:
R<1>grupa je izabrana od C6.i2aril, 5-12 člane heteroaril, C3.12cikloalkil, 3-12 člane heteroaliciklične, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -C(0)R<4>, -C(0)OR<4>, -CN, -N02, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -C(0)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, C,_8alkil, C2.8alkenil, i C2.8alkinil grupe; a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa; R grupa je vodonik, halogen, Ci_i2alkil, C2.i2alkenil, C2.]2 alkinil, C3.i2cikloalkil, Ce.\ 2 aril, 3-i2 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR4COR5, -(CR6R7)nC(0)OR4, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<S>, -NR<4>C(0)NR<5>R<G>, -NR<4>S(0)PR<5>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa, a svaki vodonik u R<2>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R o grupa; R grupa je halogen, Cm2 alkil, C2.i2 alkenil, C2.j2 alkinil, C3.i2 cikloalkil, C6.i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<S>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)PR<5>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa, a svaki vodonik u R<3>grupi je o<p>ciono supstituisan sa jednom ili više R grupa, a R grupe na susednim atomima mogu da se kombinuju da formiraju C6-i2aril, 5-12 članu heteroaril, C3.i2 cikloalkil ili 3-12 članu heteroalicikličnu grupu; svakaR<4>,R<5>,R<6>iR<7>grupa je nezavisno vodonik, halogen, Ci_i2alkil, C2.i2alkenil, C2.i2alkinil, C3.i2cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril grupa; ili bilo koje dveR<4>, R<5>, R<6>i R<7>grupe koje su vezane za isti atom azota mogu, zajedno sa atomom azota za koji su vezane, da se kombinuju da formiraju 3 do 12 članu heteroalicikličnu ili 5-12 članu heteroaril grupu koja opciono sadrži 1 do 3 dodatna heteroatoma izabrana od N, O, i S; ili bilo koje dve R<4>, R<5>, R6 i R<7>grupe koje su vezane za isti atom ugljenika, mogu da se kombinuju da formiraju C3.i2cikloalkil, C6.i2aril, 3-12 članu heteroalicikličnu ili 5-12 članu heteroaril grupu; a svaki vodonik u R<4>, R<5>, R<6>i R<7>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<8>grupa;. svaka R grupa je nezavisno halogen, C]_i2alkil, C2.12alkenil, C2.12alkinil, C3_i2cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -CN, -0-Ci.12alkil, -0-(CH2)nC3.12cikloalkil, -0-(CH2)nC6.,2aril, -0-(CH2)n(3-12 člana heteroaliciklična) ili -0-(CH2)n(5-12 člana heteroaril grupa); a svaki vodonik u R<8>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<11>grupa;
<A1>je -(CR<9>R<10>)n-A<2>izuzev što:
(i) kada je R1 grupa supstituisana ili nesupstituisana aril ili supstituisana ili nesupstituisana heteroaril grupa, A<1>je -
(CR<9>R<10>)n-A<2>grupa, a n nije nula; i
(ii) kadajeRz2 H, a A 1 je m-hlorobenzil grupa, R 1 nije nesupstituisana piperazin grupa; svaka R<9>i R<10>grupa je nezavisno vodonik, halogen, Ci. 12 alkil, C3.)2cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)PR<5>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa; R<9>i R<10>grupe mogu da se kombinuju da formiraju C3_i2 cikloalkil, 3-12 člani heteroaliciklični, C6-i2aril ili 5-12 člani heteroaril prsten; a svaki vodonik u R<9>i R<10>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa;
A2 je C6-i2aril, 5-12 člana heteroaril, C3.i2 cikloalkil ili 3-12 člana heteroali* ci* klična grupa, a A 2 grupa je opciono supstituisana sa jednom ili više R<3>grupa;
svaka R<11>grupa je nezavisno halogen, CM2alkil, CM2 alkoksi, C3.]2cikloalkil, C6.i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -0-Ci_i2alkil, -0-(CH2)nC3.12 cikloalkil, -0-(CH2)nC6.i2 aril, -0-(CH2)n(3-12 člana heteroaliciklična), -0-(CH2)n(5-12 člana heteroaril) ili -CN grupa, a svaki vodonik u R11 grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, -OH, -CN, -Ci_i2alkil grupe koja može da bude delimično ili potpuno halogenizovana, -O-C1.12alkil grupe koja može da bude delimično ili potpuno halogenizovana, -CO, -SO i -S02grupe;
R<1>iR<2>grupe mogu zajedno da se kombinuju da formiraju C6-i2aril, 5-12 članu heteroaril, C3.12 cikloalkil ili 3-12 članu heteroalicikličnu grupu;
m je 0,1 ili 2;
nje 0,1, 2, 3 ili 4; i
pje 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, sol vat ili hidrat.
U posebnom delu ovog aspekta, jedinjenje ima formulu 3 a
pri čemu je A C6.i2aril ili 5-12 člana heteroarili grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<3>grupa.
U posebnim delovima ovog aspekta, a u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta, R<1>je izabran od C6.12aril i 5-12 člane heteroaril grupe, a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa.
U posebnim delovima ovog aspekta, a u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta koji nije u saglasnosti sa narednom definicijom R<1>grupe, R<1>grupa je izabrana od C3.!2cikloalkil, 3-12 člane heteroaliciklične, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -C(0)R<4>, -C(0)OR<4>, -CN, -N02, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -C(0)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, Cw alkil, C2.8alkenil, i C2.8alkinil grupe; a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa.
U posebnim delovima ovog aspekta, a u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta, A grupa je supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena.
U posebnim delovima ovog aspekta, a u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta, R<2>grupa je vodonik, R<9>i R<10>su nezavisno Cmalkil grupa, a A je fenil grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena.
U posebnim delovima ovog aspekta, a u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta koji nije u saglasnosti sa narednom definicijom R<1>grupe, R<1>je furan, tiopen, pirol, pirolin, pirolidin, dioksolan, oksazol, tiazol, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pirazol, pirazolin, pirazolidin, izoksazol, izotiazol, oksadiazol, triazol, tiadiazol, piran, piridin, piperidin, dioksan, morfolin, ditian, tiomorfolin, piridazin, pirimidin, pirazin, piperazin, triazin, tritian ili fenil grupa, a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R grupa.
U posebnim delovima ovog aspekta, a u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta koji nije u saglasnosti sa narednom definicijom R<1>grupe, R<1>je furan, tiopen, pirol, pirolin, pirolidin, dioksolan, oksazol, tiazol, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pirazol, pirazolin, pirazolidin, izoksazol, izotiazol, oksadiazol, triazol, tiadiazol, piran, piridin, piperidin, dioksan, morfolin, ditian, tiomorfolin, piridazin, pirimidin, pirazin, triazin, tritian ili fenil grupa, a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R 3 grupa. Uj• oš specifičnijim delovima, R 1 nije heteroaliciklična grupa.
U posebnim delovima ovog aspekta, a u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta koji nije u saglasnosti sa narednom definicijom za R<1>grupu, R<1>je spojeni prsten heteroaril grupe, a svaki vodonik uR 1 grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R 3 grupa.
U posebnim delovima ovog aspekta, a u kombinaciji sa bilo kojim drugim posebnim delovima ovog aspekta koji nije u saglasnosti sa narednom definicijom za R<1>grupu, R<1>je -S02NR<4>R<5>grupa.
U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule 4
pri čemu:
R<1>grupa je izabrana od C6-i2aril, 5-12 člane heteroaril, C3.i2cikloalkil, 3-12 člane heteroaliciklične, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -C(0)R<4>, -C(0)OR<4>, -CN, -N02, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -C(0)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, d.8 alkil, C2_8alkenil, i C2.8alkinil grupe; a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R grupa; R grupa je halogen, Ci.J2 alkil, C2.i2 alkenil, C2.i2 alkinil, C3.i2 cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)OR<4>, -N02, -NR<4>R<S>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -C(<=>NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)PR<5>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa, a svaki vodonik u R<3>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R grupa, a R grupe na susednim atomima mogu da se kombinuju da formiraju C6-i2aril, 5-12 članu heteroaril, C3.i2 cikloalkil ili 3-12 članu heteroalicikličnu grupu; svakaR<4>,R<5>,R<6>i R<7>grupa je nezavisno vodonik, halogen, Ci_i2alkil, C2.i2alkenil, C2.i2alkinil, C3_]2cikloalkil, C6.i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril grupa; ili bilo koje dve R<4>, R<5>, R<6>i R<7>grupe koje su vezane za isti atom azota mogu, zajedno sa atomom azota za koji su vezane, da se kombinuju da formiraju 3 do 12 članu heteroalicikličnu ili 5-12 članu heteroaril grupu koja opciono sadrži 1 do 3 dodatna heteroatoma izabrana od N, O, i S; ili bilo koje dve R<4>, R<5>, R<6>i R<7>grupe koje su vezane za isti atom ugljenika, mogu da se kombinuju da formiraju C3_i2cikloalkil, C6.i2aril, 3-12 članu heteroalicikličnu ili 5-12 članu heteroaril grupu; a svaki vodonik u R<4>, R<5>, R6 i R<7>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<8>grupa; svaka R<8>grupa je nezavisno halogen, CM2alkil, C2.i2alkenil, C2-i2alkinil, C3.i2cikloalkil, C6.i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična 5-12 člana heteroaril, -CN, -0-CM2alkil, -0-(CH2)nC3.12cikloalkil, -0-(CH2)nC6-i2 aril, -0-(CH2)n(3-12 člana heteroaliciklična) ili -0-(CH2)n(5-12 člana heteroaril grupa); a svaki vodonik u R grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R11 grupa; svaka R<9>i R<10>grupa je nezavisno vodonik, halogen, C\.nalkil, C3.i2; cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)PR<5>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa; R<9>i R<10>grupa mogu da se kombinuju da formiraju C3_i2 cikloalkil, 3-12 člani heteroaliciklični, C6-i2aril ili 5-12 člani heteroaril prsten; a svaki vodonik u R<9>i R<10>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R grupa;
A 2 j• e C6-i2ari■l, 5-12 člana heteroaril, C3_i2 cikloalkil ili 3-12 člana heteroalici■ kli• čna grupa, a A 2 grupa je opciono supstituisana sa jednom ili više R<3>grupa;
svaka R11 grupa je nezavisno halogen, Ci. u alkil, Ci.i2alkoksi, C3.i2cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -0-Ci.i2alkil, -0-(CH2)nC3.12 cikloalkil, -0-(CH2)nC6.i2 aril, -0-(CH2)„(3-12 člana heteroaliciklična), -0-(CH2)n(5-12 člana heteroaril) ili -CN grupa, a svaki vodonik u R<11>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, -OH, -CN, -CM2 alkil grupe koja može da bude delimično ili potpuno halogenizovana, -O-C1.12alkil grupe koja može da bude delimično ili potpuno halogenizovana, -CO, -SO i -S02grupe;
m je 0,1 ili 2;
nje 0,1, 2, 3 ili 4; i
pje 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, sol vat ili hidrat.
U posebnom delu ovog aspekta, A je C6-12aril ili 5-12 člana heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<3>grupa.
U drugim posebnim delovima ovog aspekta, preferirani supstituenti i grupe supstituenata obuhvataju one koje su defmisane u posebnim delovima prethodnih aspekata.
U narednom aspektu, pronalazak občezbeđuje jedinjenje formule 5
pri čemu:
R<1>grupa je izabrana od C6-i2aril, 5-12 člane heteroaril, C3.12cikloalkil, 3-12 člane heteroaliciklične, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -C(0)R<4>, -C(0)OR<4>, -CN, -N02, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -C(0)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, d.8alkil, C2-8alkenil, i C2-8alkinil grupe; a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa; R grupa je halogen, C1.12 alkil, C2.12 alkenil, C2.12 alkinil, C3.12 cikloalkil, Cć-naril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)OR<4>, -N02, -NR<4>R<S>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -C(<=>NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR4S(0)PR5 ili -C(0)NR<4>R<5>grupa, a svaki vodonik u R<3>grupi je o<p>ciono supstituisan sa jednom ili više R O grupa, a R o grupe na susednim atomima mogu da se kombinuju da formiraju C6-12aril, 5-12 članu heteroaril, C3_i2cikloalkil ili 3-12 članu heteroalicikličnu grupu; svakaR<4>,R<5>,R<6>iR<7>grupa je nezavisno vodonik, halogen, C1.12alkil, C2.12alkenil, C2.i2alkinil, C3.12cikloalkil, C6.i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril grupa; ili bilo koje dve R<4>, R<5>, R<6>i R<7>grupe koje su vezane za isti atom azota mogu, zajedno sa atomom azota za koji su vezane, da se kombinuju da formiraju 3 do 12 članu heteroalicikličnu ili 5-12 članu heteroaril grupu koja opciono sadrži 1 do 3 dodatna heteroatoma izabrana od N, O, i S; ili bilo koje dve R<4>, R<5>, R<6>i R<7>grupe koje su vezane za isti atom ugljenika, mogu da se kombinuju da formiraju C3.12cikloalkil, C6.i2aril, 3-12 članu heteroalicikličnu ili 5-12 članu heteroaril grupu; a svaki vodonik u R<4>, R<5>, R6 i R<7>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<8>grupa; svaka R grupa je nezavisno halogen, Ci_i2alkil, C2.i2alkenil, C2.]2alkinil, C3.12cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -CN, -0-CM2alkil, -0-(C<H>2)nC3.i2 cikloalkil, -0-(CH2)nC6.12 aril, -0-(CH2)n(3-12 člana heteroaliciklična) ili -0-(CH2)n(5-12 člana heteroaril grupa); a svaki • vodoni* k u R 8 grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R!1 grupa; svaka R<9>i R<10>grupa je<n>ezavisno vodonik, halogen, CM2alkil, C3.i2; cikloalkil, C6_i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)PR<5>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa; R<9>i R<10>grupe mogu da se kombinuju da formiraju C3.]2 cikloalkil, 3-12 člani heteroaliciklični, C6.i2aril ili 5-12 člani heteroaril prsten; a svaki vodonik u R<9>i R<10>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa;
A2 je C6-i2aril, 5-12 člana heteroaril, C3.12 cikloalkil ili 3-12 člana heteroaliciklična grupa, a<A>grupa je opciono supstituisana sa jednom ili više R<3>grupa; izuzev što kada su sve R<8>, R<9>i R<10>grupe H, a A2 je m-hlorofenil grupa, R1 nije nesupstituisana piperazin grupa;
svaka R11 grupa je nezavisno halogen, Ci. 12 alkil, Ci.^alkoksi, C3.12cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -0-Ci.]2
alkil, -0-(CH2)„ C3.12 cikloalkil, -0-(CH2)nC6.12 aril, -0-(CH2)n(3-12 člana heteroaliciklična), -0-(CH2)n(5-12 člana heteroaril) ili -CN grupa, a svaki vodonik u R<11>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, -OH, -CN, -Cm2 alkil grupe koja može da bude delimično ili potpuno halogenizovana, -O-C1.12alkil grupe koja može da bude delimično ili potpuno halogenizovana, -CO, -SO i -S02grupe;
m je 0,1 ili 2;
nje 0,1, 2, 3 ili 4; i
pje 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, sol vat ili hidrat.
U posebnom delu ovog aspekta, A je C6-12aril ili 5-12 člana heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<3>grupa.
U drugim posebnim delovima ovog aspekta, preferirani supstituenti i grupe supstituenata obuhvataju one koji su definisane u posebnim delovima prethodnih aspekata.
U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži: 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenol; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(lH-indol-4-il)-piridin-2-ilamin; 3-[2-hloro-6-(lH-indol-4- il)-benziloksi]-5-(lH-indol-4-il)-piridin-2-ilamin; terc-butil estar 2-[6-amino-5- (2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-pirol-1 -karboksilne kiseline; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(lH-pirol-2-il)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(2-fluoro-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-ilamin; 5-(4-amino-fenil)-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamin; N-{4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-metansulfonamid; N-{4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-acetamid; 3-[6-ammo-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenol; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(4-metoksifenil)-piridin-2-ilamin; 5-(3-amino-fenil)-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(3-trifluorometoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 2- [6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenol; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(2-fenoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(3,4-difluoro-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(3-izopropil-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(2-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamin; N-{2-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-metansulfonamid; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-metanol; 5-benzo[l,3]dioksol-5-il-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamin; 3- (2,6-dihloro-benziloksi)-5-(2-trifluorometoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(4-metil-tiofen-2-il)-piridin-2-ilamin; 5-(2-benziloksi-fenil)-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(3-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(lH-indol-2-il)-piridin-2-ilamin; 5-(4-benziloksi-3-fluoro-fenil)-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamin; 4-|6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoatnu kiselinu; 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro- benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-dietilamino-etil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro- benziloksi)-piridin-S-il]-N-(3-dietilamino-propil)-benzamid; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; (4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il-metanon; {4-[6-Amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirolidin-i-ilmetil-pirolidin-i-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-pirolidin-l-il-piperidin-l-il)-metanon; {4-[6-amino-5 -(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} - [4-(2-hidroksi-etil)-piperidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3-dimetilamino-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3 -il]-fenil} -[(3R)-3 -dimetilamino-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -[(3 S)-3-ciklopropilaminometil-piperidin-1 -il]-metanon; 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-hidroksi-3 -pirolidin- l-il-propil)-benzamid; {4-[6-amino-5 -(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3 -il]-fenil} - [(2S)-2-(3 -fluoro-piperidin-1 -ilmetil)-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-ciklopropil-piperazin-l-il)-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-{(2R)-2-[(ciklopropilmetil-amino)-metil]-pirolidin-1-il}-metanon; 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-ciklopropilmetil-N-(2R)-pirolidin-2-ilmetil-benzamid; 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-hidroksi-3-pirolidin-l-il-propil)-N-metil-benzamid; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} - {(2 S)-2- [(3R)-3 -hidroksi-pirolidin-1 -ilmetil] - pirolidin-1 -il} -metanon; 3-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoevu kiselinu; {3-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -
[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-acetatnu kiselinu; 2-{4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-1 -[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin- 1 -il]-etanon; 2- {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-l-[(2S)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-etanon; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(lH-indol-5-il)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-[3-(1 -metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-lH-indol-5-il)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indol-5-il]-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(3-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-5-il)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(3-piperidin-l-ilmetil-lH-indol-5-il)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(3-pirolidin-l-ilmetil-lH-indol-5-il)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(3-dietilaminometil-lH-indol-5-il)-piridin-2-ilamin; terc-butil estar (l-{5-[6-amino-5-(2,6-dihloro-
benziloksi)-piridin-3-il]-lH-indol-3-ilmetil }-(^ kiseline; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-lH-indol-5-il]-piridin-2-ilamin; N-( 1 - {5-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3 -il] -1 H-indol-3 -ilmetil} -(3 R)-pirolidin-3 -il)-acetamid; 1 -(4- { 5 -[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-lH-indol-3-ilmetil}-piperazin-l-il)-etanon; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-(lH-indol-5-il)-piridin-2-ilamin; 1 -(4- {5 - [6-amino-5 -(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3 -il] -1H-indol-3-ilmetil}-piperazin-l-il)-etanon; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-lH-indol-5-il]-piridin-2-ilamin; N-(l-{5-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-lH-indol-3-ilmetil}-(3S)-pirolidin-3-il)-acetamid; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-(3-piperidin-1-ilmetil-lH-indol-5-il)-piridin-2-ilamin; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-(3-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-5-il)-piridin-2-ilamin; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5 -(3 -pirolidin-1 -ilmetil-1 H-indol-5 -il)-piridin-2-ilamin; etil estar 5-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il}-lH-indol-2-karboksilne kiseline; 5-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-1H-indol-2-karboksilna kiselina; (5-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-lH-indol-2-il}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; {5-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-lH-indol-2-il}-[(3R)-3-dimetilamino-pirolidin-l-il-metanon; {5-[6-amino-5-{2,6-dihloro- benziloksi)-piridin-3-il]-lH-indol-2-il}-[(2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; 5-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-lH-indol-2-karboksilna kiselina (2-pirolidin-l-il-etil)-amid; 5-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-lH-indol-2- karboksilna kiselina (2-morfolin-4-il-etil)-amid; terc-butil estar (1-{5-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-lH-indol-2-karbonil}-(3S)-pirolidin-3-il)-karbamatne kiseline; {5-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-lH-indol-2-il}-[(3S)-3-amino-pirolidin-l-il]-metanon; 5-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-1 H-indol-2- karboksilna kiselina (2-hidroksi-3-pirolidin-1 -il-propil)-amid; 4-(6-amino-5-benziloksi-piridin-3-il)-fenol; 3-benziloksi-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(3-metoksi-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(2-hloro-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(2,5-dihloro-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(2-hloro-5-trifluorometil-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(2,4-dihloro-5-fluoro-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(2-hloro-3-trifluorometil-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(3,4-dihloro-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 2-(2-amino-5-fenil-piridin-3-iloksimetil)-benzonitril; 3-(2-hloro-6-fluoro-3-metil-benziloksi)-5-fenil-piridin-2- ilamin; 5-fenil-3-(2,3,6-trifluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-difluoro-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-difluoro-3-metil-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(3-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3- (3-Fluoro-4-metoksi-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; N-[3-(2-amino-5-fenil-piridin-3 -iloksimetil)-fenil] -metansulfonamid; 5 - [4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(3-nitro-benziloksi)-piridin-2-ilamin; 5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(naftalen-1 -ilmetoksi)-piridin-2-ilamin; 3-(2-hloro-3,6-difluoro- benziloksi)-5 - [4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil] -piridin-2-ilamin; 2- { 2-amino-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-3-iloksi}-N-(4-izopropil-fenil)-2-fenil-acetamid; 3-(5-hloro-benzo[b]tiofen-3-ilmetoksi)-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; {4-[6-amino-5-(4-fluoro-2-trifiuorometil-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} - [(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-fluoro-6-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino- 5 -(5 -fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} - [(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)- [(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-bromo-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-1-il]-metanon; (4-t6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} - [(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin- 1-il] -metanon; 4- [6-amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenol; 3-(2,6-difluoro-benziloksi)-5-(lH-indol-4-il)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-difluoro-benziloksi)-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; 4-[6-amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoevu kiselinu; {4-[6-amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} - [(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il] - metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidin-l-il]-metanon; etil estar {4-[6-amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-acetatne kiseline; {4-|6-amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-acetatnu kiselinu; 2-{4-[6-amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-l-[(2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-etanon; 2-{4-|6-amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenoksi} -1 - [(2 S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin- 1-il] -etanon; 4- [6-amino-5-(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenol; 4-[6-amino-5-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenol; 4-[6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenol; 2-[2-amino-5-(4-hidroksi-fenil)-piridin-3-iloksimetil]-benzonitril; 4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenol; 4-[6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenol; 4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenol; N-{4-[6-amino-5-(2-cijano-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-metansulfonamid; 2-[2-amino-5-(4-metansulfonilamino-fenil)-piridin-3-iloksimetil]-benzamid; 2-[2-amino-5-(4-metansulfonilamino-fenil)-piridin-3-iloksimetil]-benzoevu kiselinu; N-(4-{6-amino-5-[2-(4-metil-piperazin-l-karbonil)-benziloksi]-piridin-3-il}-fenil)-metansulfonamid; 2-[2-amino-5-(4-metansulfonilamino-fenil)-piridin-3-iloksimetil]-N-(2-hidroksi-etil)-benzamid; 2-[2-amino-5-(4-metansulfonilamino-fenil)-piridin-3-iloksimetil]-N-izobutil-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-hloro-6-fmoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoevu kiselinu; {4-[6-amino-5-(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5 -(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} - [(3 S)-3 - dimetilamino-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-6-fiuoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3-amino-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5 -(2-hloro-6-fIuoro-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} -(4-metil-piperazin-1 - il)-metanon; 1 -(4- {4. [6-amino-5 -(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-piridin-3 -il] - benzoil}-piperazin-l-il)-etanon; 4-[6-amino-5-(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoevu kiselinu; {4-[6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-1-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} - [(3 S)-3 -dimetilamino-pirolidin-1 -il] -metanon; {4- [6-amino-5 -(2-hloro-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} - [(3 S)-3 -amino-pirolidin-1 -il] - metanon; {4-{6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; 1 -(4-{4-[6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoi}-piperazin-1 -il)-etanon; 4-[6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-cijano-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoevu kiselinu; 2-{2-amino-5-[4-((2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -karbonil)-fenil] -piridin-3 - iloksimetil} -benzonitril; 2- {2-amino-5-[4-((2S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-l-karbonil)-fenil]-piridin-3-iloksimetil}-benzonitril; 2-{2-amino-5-[4-((3S)-3-dimetilamino-pirolidin-l-karbonil)-fenil]-piridin-3-iloksimetil}-benzonitril; 2-{2-amino-5 - [-4-((3 S)-3-amino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-piridin-3-iloksimetil} -benzonitril; 2- {2-amino-5-[4-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 - karbonil)-fenil]-piridin-3-iloksimetil}-benzonitril; 2- {2-amino-5-[4-(4-metil-piperazin-1 -karbonil)-fenil]-piridin-3-iloksimetil} -benzonitril; 2- { 5-[4-(4-acetil-piperazin-l-karbonil)-fenil]-2-amino-piridin-3-iloksimetil}-benzonitril; 4- [6-amino-5 -(2-cij ano-benziloksi-piridin-3 -il] -N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-cijano-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-cijano-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoevu kiselinu; {4-[6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3-dimetilamino-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} - [(3 S)-3 -amino-pirolidin-1 -il] -metanon; {4- [6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-pirolidin-l-il-piperidin-1- il)-metanon; {4-{6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; l-(4-{4-[6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3 -il] -benzoil} -piperazin-1 -il)-etanon; 4- [6-amino-5 -(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoevu kiselinu; {4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2- pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-trifIuorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3- dimetilamino-pirolidin-1 -il]-metanon; [(3 S)-3-amino-pirolidin- 1-il]- {4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -metanon; {4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il)-fenil}-(4-pirolidin-l-il-piperidin-1 -il)-metanon; {4-[6-amino-5-(2-trifiuorometil-benziloksi)-piridin-3-il] -fenil} -(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; 1 -(4- {4-[6-amino-5 -(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3 -il] -benzoi} -piperazin-1 -il)-etanon; 4- [6-amino-5-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-3-il]- benzoevu kiselinu; {4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -[(2S)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} - [(3 R)-3 -dimetilamino-pirolidin-1 -il] -metanon; {4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; 1 -(4- {4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoi}-piperazin-1-il)-etanon; 4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; 4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoevu kiselinu; {4-[6-amino-5-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5 -(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} - [(3 S)-3 - dimetilamino-pirolidin-1-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-3-ill-fenil}-[(3S)-3-amino-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; l-(4-{4-[6-amino-5-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoil}-piperazin-l-il)-etanon; 4-[6-amino-5-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi-piridin-3 -il] -N-(3 -morfolin-4-il-propil)-benzamid; 4- [6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoevu kiselinu; (4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; {4- [6-amino-5 -(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3 -il]-fenil}-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-amino-piperidin-1-il)-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} - [(2S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il] - metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -
[(3S)-3-dimetilamino-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3R)-3-amino-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3-amino-pirolidin-l-il]-metanon; 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(3-pirolidin-l-il-propil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; 3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]- benzoevu kiselinu; {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -
(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; {3 - [6-amino-5 -(2-hloro-3,6-difiuoro-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} -(4-amino-piperidin-1 -il)-metanon; {3 - [6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} - [(3 S)-3 -dimetilamino-pirolidin-1-il]-metanon; (3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3E)-3-amino-pirolidin-i-il]-metanon; {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-amino-pirolidin-l-il]-metanon; 3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; 3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-pirolidin-l-il-etil)-benzamid; 3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(3-pirolidin-l-il-propil)-benzamid; 3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N- {2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 3-16-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(3-morphoiin-4-il-propil)-benzamid; N-[2-(4-acetil-piperazin-1 - il)-etill-3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzamid;
3 -(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5- [4-( 1,1 -diokso-1 ^-izotiazolidin-2-il)-fenil]-piridin-2-ilamin; 5-[4-(l,l-diokso-R<6->izotiazolidin-2-il)-fenil]-3-(2-fluoro-6-trifIuorometil-benziloksi)-piridin-2-ilamin; 2-dietilamino-etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-ciklopropilamino-etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -amid; 2-pirolidin-1 -il-etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)- etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro- benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-morfolin-4-il-etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-piperidin-l-il-etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-dimetilamino-etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-(ciklopropilmetil-amino)-etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -amid; 2-[(3R)-3-hidroksi-pirolidin-1 -il]-etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-[(2S)-2-hidroksimetil-pirolidin-l-il]-etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-[4-(2-hidroksi-acetil)-piperazin- 1-il]-etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etansulfonska kiselina {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-Pirolidin-l-il-etansulfonska kiselina {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-morfolin-4-il-etansulfonska kiselina {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-dietilamino-etansulfonska kiselina {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-dimetilamino-etansulfonska kiselina {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-Piperidin-l-il-etansulfonska kiselina {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-[(3R)-3-hidroksimetil-pirolidin-l-il-etansulfonska kiselina {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonska kiselina {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-[4-(2-hidroksi-acetil)-piperazin-l-il-etansulfonska kiselina {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -amid; 2-[(3R)-3-hidroksi-pirolidin-1 -il]-etansulfonska kiselina (3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-(ciklopropilmetil-amino)-etansulfonska kiselina {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-ciklopropilamino-etansulfonska kiselina {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-(2-dimetilaminometil-fenil)-piridin-2-ilamin; jedinjenje sa trifluoro-acetatnom kiselinom; 3-(2-hloro-3,6-difiuoro-benziloksi)-5-(3-pirolidin-l-il-fenil)-piridin-
2-ilamin; jedinjenje sa trifluoro-acetatnom kiselinom; N-{4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3 -il]-fenil} -metansulfonamid; j edinj enj e sa trifluoro-acetatnom kiselinom; 5-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difIuoro-benziloksi)-piridin-3-il]-tiofen-2-karboksilna kiselina; {5-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-tiofen-2-il}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; {5-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-bensiloksi)-piridin-3-il]-tiofen-2-il}-[(2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-metanon; 5-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-tiofen-2-karboksilna kiselina (1-metil-piperidin-4-il)-amid; {5-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-tiofen-2-il}-(3,5-dimetil-pipsrazin-l-il)-metanon; 5-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-tiofen-2-karboksilna kiselina (2-pirolidin-l-il-etil)-amid; {5-(6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-tiofen-2-il}-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 4-[6-amino-5-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeva kiselina; {4-[6-amino-5-(3-fluoro-2-tritluorometil-benziloksi)-piridin-3-ill-fenil} -(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 4-[6-aimino-5-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-N'-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; { 4- [6-amino-5 -(3 -fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} -(3,5 - dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; {4-[6-amino-5-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} -(3 -dimetilamino-pirolidin-1 -il)-metanon; {4- [6-amino-5-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin- 1-il]-metanon; 4-[6-amino-5-(3 -fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; {4-[6-amino-5-(3 -fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3 -il} -fenil} -(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; N-[2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etil]-4-[6-amino-5-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-benzamid; 2-Piperidin-l-il-etansulfonska kiselina (4-{6-amino-5-{ l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; 2-(4-hidroksi-piperidin- l-il)-etansulfonska kiselina (4- {6-amino-5 - [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -fenil)-amid; 2-dimetilamino-etansulfOnska kiselina (4-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; 2-ciklopropilamino-etansulfonska kiselina (4-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; 4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoeva kiselina; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; 4- {6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fiuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-[(3R)-3-amino-pirolidin-l-il)]-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 -
(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; 2-ciklopropilamino-etansulfonska kiselina (4-{6-amino-5-[l-
(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; 2-dimetilamino-etansulfonska kiselina (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fiuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-amid; 2-[(3R)-3-hidroksi-pirolidin-1 -il)]-etansulfonska kiselina (4- {6-amino-5- [ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} - fenil)-amid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate.
U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži: 4-[5-amino-6-(2,6-dihloro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenol; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-[4-( 1,1 -diokso-1 A.6-izotiazolidin-2-il)-fenil]-pirazin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-pirazin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-pirazin-2-ilamin; 5-(4-amino-fenil)-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-pirazin-2-ilamin; 4-[5-amino-6-(2,6-dihloro-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzoeva kiselina; {4-[5-amino-6-(2,6-dihloro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil} -[(2R)-2-pirolidin-1 - ilmetil-pirolidin- 1-il]-metanon; {4-[5-amino-6-(2,6-dihloro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 2-morfolin-4-il-etansulfonska kiselina { 4- [5 -amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-piperidin-l-il-etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amide; 2-(4-Hidroksi-piperidin-l-il)-etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-pirolidin-l-il-etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-1 -il]-fenil}-amid; 2-[(3R)-3-Hidroksi-pirolidin-l-il|- etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro- benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil} -amid; 2-[(2S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il]-etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-(ciklopropilmetil-amino)-etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-dimetilamino-etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-dietilamino-etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-[4-(2-Hidroksi-acetil)-piperazin-l-il-etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-ciklopropilamino-etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-[(3R)-3-Hidroksimetil-pirolidin-1-il]-etansulfonska kiselina {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil} - amid; 2-(4-Hidroksi-piperidin-l-il)-etansulfonska kiselina (3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-(4-acetil-piperazin-1 -il)-etansulfonska kiselina {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-piperidin-l-il-etansulfonska kiselina {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-dietilamino-etansulfonska kiselina {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-morfolin-4-il-etansulfonska kiselina {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-pirolidin-l-il-etansulfonska kiselina {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difiuoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-dimetilamino-etansulfonska kiselina {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-{4-(2-Hidroksi-acetil)-piperazin-1 -il]-etansulfonska kiselina {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-(ciklopropilmetil-amino)-etansulfonska kiselina {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difiuoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-[(3R)-3-Hidroksi-pirolidin-l-il]-etansulfonska kiselina {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-ciklopropilamino-etansulfonska kiselina {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il}-fenil}-amid; 4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzoeva kiselina; {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-1-il]-metanon; 4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(2-pirolidin-l-il-etil)-benzamid; {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2il]-fenil}-[(3S)-3-amino-pirolidin-l-il]-metanon; N-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etil]-4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzamid; 4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(3-pirolidin-l-il-propil)-benzamid; {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-[(3S)-3-dimetilamino-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-[(3R)-3-dimetilarnino-pirolidin-1-il]-metanon; {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil} -(3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-(4-pirolidin-1-il-piperidin-l-il)-metanon; 4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; 4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; 4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; 3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi )-pirazin-2-il]-benzoeva kiselina; {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil} -(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-[(3R)-3-arnino-pirolidin-l-il]-metanon; {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-[(3S)-3-amino-pirolidin-l-il]-metanon; {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; 3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil} -(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-[(3 S)-3-dimetilamino-pirolidin-1 -il]-metanon; 3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-dirluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(2-pirolidin-l-il-etil)-benzamid; 3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamid; {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-[(2S)-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-metanon; 3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; N-[2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etil]-3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro)-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzamid; 3-[5-amino-6- {2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(3-pirolidin-l-il-propil)-benzamid; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-(lH-indol-5-il)-pirazin-2-ilamin; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-(3-pirolidin-1 -ilmetil-lH-indol-5-il)-pirazin-2-ilamin; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-(3-dietilaminometil-lH-indol-5-il)-pirazin-2-ilamin; 1 -(4- {5-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-1 H-indol-3 - ilmetil}-piperazin-l-il)-etanon; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-lH-indol-5-il]-pirazin-2-ilamin; N-( 1 -{5-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-1 H-indol-3 -ilmetil} -(3 S)-pirolidin-3-il)-acetamid; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-(3-piperidin-l-ilmetil-lH-indol-5-il)-pirazin-2-ilamin; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-(3-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-5-il)-pirazin-2-ilamin; 3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-2-metil-propoksi]-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-pirazin-2-ilamin; 3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-pirazin-2-ilamin; jedinjenje sa trifluoro-acetatnom kiselinom; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-(2-morfolin4-il-etoksi)-fenil]-pirazin-2-ilamin; jedinjenje sa trifluoro-acetatnom kiselinom; N-(4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-metansulfonamid; 2-pirolidin-1 -il-etansulfonska kiselina (4- {5 -amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 2-(4-Hidroksi-piperidin-l-il)-etansulfonska kiselina (4- {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 2-piperidin-l-il-etansulfonska kiselina (4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 2-(ciklopropilmetil-amino)-etansulfonska kiselina (4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 2-[(3R)-3-Hidroksi-pirolidin-1-il]-etansulfonska kiselina (4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 2-[(2S)-2-Hidroksimetil-pirolidin-l-il]-etansulfonska kiselina (4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 2-dimetilamino-etansulfonska kiselina (4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 2-morfolin-4-il-etansulfonska kiselina (4- {5-amino-6- [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 2-dietilamino-etansulfonska kiselina (4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 2-ciklopropilamino-etansulfonska kiselina (4- {5-emino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difiuoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-}-fenil)-amid; 3-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -benzoeva kiselina; (3- { 5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-[(3S)-3-amino-pirolidin-l-il)-m-etanon; (3- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-[(3R)-3-amino-pirolidin-1 -il)-m-etanon; (3-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -pirazin-2-il} -fenil)- [(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; N-[2-(4-acetil-piperazin-1 -il)-etil]-3-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fmoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzamid; (3- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)- [(2S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin- 1 -il)-metanon; 3-{5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzoeva kiselina; 3- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamid; 3- {5-amino-6-[ 1 -
(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(3-pirolidin-l-il-propil)-benzamid; (3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 4-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzoeva kiselina; 4-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 4-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate.
U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži: (4- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} - fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; N- [2-(4-acetil-piperazin-1 -il)-etil] -4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzamid; 4-{ 6-amino-5 - [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -N-(3 -pirolidin-l-il-propil)-benzamid; 4-{6-amino-5-[l-{2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-3-amino-pirolidin-l-il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((R)-3-amino-pirolidin-l-il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-amino-piperidin-1 -il)-metanon; (4-{ 6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-((S)-3 - hidroksi-pirolidin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((R)-3-hidroksi-pirolidin-l-il)-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi} -piridin-3 -il} -fenil)-((R)-2-hidroksimetil-pirolidin-1 -il)-metanon; 4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-3-il} -N-(2-dietilamino-etil)-benzamid; 4- {6-amino-5-[ 1 -
(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid; 3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoeva kiselina; (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fIuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; 3- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il)-metanon; N-[2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etil-3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fIuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzamid; (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-3-amino-pirolidin-1 -il)-metanon; 3- {6-amino-5-[ 1 -
(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -N-(3 -morfolin-4-il-propil)-
benzamid; (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; 3- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid;
3 - { 6-amino-5 - [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -N-(3 - pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; 3-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 - il)-metanon; 2-dietilamino-etansulfonska kiselina (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; 2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etansulfonska kiselina (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; 2-piperidin-l-il-etansulfonska kiselina (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; 2-(ciklopropilmetil-amino)-etansulfonska kiselina (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-amid; 2-((R)-3 -Hidroksi-pirolidin-1 -il)-etansulfonska kiselina (4- {6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; 2-ciklopropilamino-etansulfonska kiselina (4- {6-amino-5 - [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} - fenil)-amid; 2-dietilamino-etansulfonska kiselina (4-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; 4-{6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoeva kiselina; 4-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 4-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamid; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -fenil)-((R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; (4- {6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} - fenil)-((R)-3 -amino-pirolidin-1 -il)-metanon; (4- {6-amino-5 - [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((3R,5S)-3i5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; 4-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(3 -pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; (4- {6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-((S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difiuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirolidin-l-il-piperidin-1-il)-metanon; 4-{6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(2-pirolidin-l-il-etil)-benzamid; (4-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-3-amino-pirolidin-1 -il)-metanon; 3- {6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi} -piridin-3-il} -benzoeva kiselina; (3- {6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; (3-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -fenil)-((R)-3 -amino-pirolidin-1 -il)-metanon; 3 - {6-amino-5 - [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamid; (3-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; 3- {6-amino-5-[ 1 - (2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -N-(3 -pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; 3- {6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} - N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid; (3-{6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-3-amino-pirolidin- l-il)-metanon; 3-{6-amino-5 - [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; (3-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; (3-{6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-((S)-2-pirolidin-1 - ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; 3-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamine; 3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-[3-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-{4-[2-(l-metil-pirolidin-2-il)-etoksi]-fenil}-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-5-[3-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; l-(4-{6-amino-5 - [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -fenoksi)-3 - morfolin-4-il-propan-2-ol; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-(2-dietilamino-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-(l-metil-piperidin-3-ilmetoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-(2-diizopropilamino-etoksi)-fenil]-piridin-2- ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-(l-metil-piperidin-4-iloksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; N-(4-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-metansulfonamid; 3 - [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-( 1,1 -diokso-1 A,6-izotiazolidin-2-il)-fenil]-piridin-2-ilamin; N-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-metansulfonamid; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-fenil-piridin-2-ilamin; N-(4-{6-amino-5-[(R)-l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-metansulfonamid; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-tiofen-3- il-piridin-2-ilamin; 5-benzo[b]tiofen-2-il-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; 4-metil-piperazin-1-karboksilna kiselina (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; l-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-3-(2-pirolidin-1 -il-etil)-urea; 1 -(4- (6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -fenil)-3 - {2-hidroksi-etil)-urea; 1 -(4- {6-amino-5- [ 1 -(2,6-dihloro-3-fmoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-urea; (R)-3-amino-pirolidin-1 -karboksilna kiselina (4- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; (S} -3-amino-pirolidin-1 - karboksilna kiselina {4- {6-amino-5-[ 1 -(2 6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-amid; 1 -(4- {6-amino-5- [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -fenil)-3 -(1 -metil-piperidin-4-il)-urea; 1 -(4- {6-amino-5 - [ 1 -
(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-3 -(1 -metil-piperidin-4-il)-urea; (R)-3-amino-pirolidin-l-karboksilna kiselina (4-{6-amino-5-[l-(2-
hloro-3,6-difiuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; (S)-3-amino-pirolidin-1 -karboksilna kiselina (4- {6-amino-5 - [ 1 -(2-hloro-3,6-difiuoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -fenil)-amid; 1 -(4- {6-amino-5 - [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -fenil)-3 -(2-hidroksi-etil)-urea; 4-metil-piperazin-1 - karboksilna kiselina (4-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difiuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-amid; 1 -(4- { 6-amino-5- [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-3-(2-pirolidin-l-il-etil)-urea; l-(4-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difiuoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -fenil)-3 -(2-morfolin-4-il-etil)-urea; (R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-1-karboksilna kiselina (4-{6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -fenil)-amid; 3 - {6-amino-5 -
[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoeva kiselina; (3-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-((3R,5 S} -3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon: (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-{4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 3 -{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid; 3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; (3-{6-amino-5-[l-(26-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1-il)-metanon; 3-{6-amino-5-[l-{2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(3-pirolidiin-1 i-il-propil)-benzamid; N-|2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etil]-3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzamid; 3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-{1 -metil-piperidin-4-il)-benzamid; (3- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksij-piridin-3-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; (3-{6-arnino-5-[ 1 -
(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin- 1 -il)-metanon; (3-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-3-amino-pirolidin-1 -il)-metanon; (3-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-((R)-3-amino-pirolidin-1 -il)-metanon; 4- {6-amino-5-[l-{2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoeva kiselina; 4-{6-amino-5 -[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid; 4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-enzamid; {4- {6-amino-5-( 1 - {2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; 4- {6-amino-5 - [ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamid; (4- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-({3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; N-[2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etil]-4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzamid; 4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(3-pirolidin-l-il-propil)-benzamid; (4- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-{(S)-3-aminopirolidin-l-il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-((R)-3 -amino-pirolidin-1 -il)-metanon; (4- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-((R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-l-il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-
dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fem (S)-2- pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -karboksilna kiselina (3 - {6-amino-5 - [1-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-amid; 4-metil-piperazin-1 -karboksilna kiselina (3-{6-amino-5-[l -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -prop-2-inil)-amid; 4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -karboksilna kiselina (3 - {6-amino-5 - [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -
prop-2-inil)-amid; (3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l- karboksilna kiselina (3-{6-amino-5- [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -prop-2-inil)-amid;
1 -(3 - { 6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -prop-2-inil)-3-( 1 -metil-piperidin-4-il)-urea; 1 -(3 - {6-amino-5- [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluorofenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -prop-2-inil)-3 -(3 -pirolidin-1 -il-propil)-urea; 1 -(3 - {6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-3-(2-pirolidin-l-il-etil)-urea; l-(3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -prop-2-inil)-3 -(2-morfolin-4-il-etil)-urea; 1 -(3 - {6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-3-(3-morfolin-4-il-propil)-urea; (R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -karboksilna scid (3 - { 6-amino-5 - [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -prop-2-inil)-amid; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(3-dimetilamino-prop-1 - inil)-piridin-2-ilamin; (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-urea; N-(3- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-2-piperidin-l-il-acetamid; N-(3-{6-am ino-5 - [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -prop-2-inil)-2-morfolin-4-il-acetamid; N-(3 - {6-amino-5 - [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -prop-2-inil)-2-pirolidin-1 -il-acetamid; N-(3 - {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -prop-2-inil)-2-((R)-3 - hidroksi-pirolidin-l-il)-acetamid; N-(3-{6-amino-5-|l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-acetamid; N-(3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-2-dimetilamino-acetamid; N-(3- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-2-dietilamino-acetamid; 2-(4-acetil-~ piperazin-l-il)-N-(3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]piridin-3- il}-prop-2-inil)-acetamid; 4-metil-piperazin-1-karboksilna kiselina (3-{6-amino-5 -[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -1,1 -dimetil-prop-2-inil)-amid; (3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l- karboksilna kiselina (3-{6-amino-5-[l -(2,6-dihloro-3-fiuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -1,1 -dimetil-prop-2-inil)-amid; (R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -karboksilna kiselina (3-{6-amino-5-[l -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -1,1-dimetil-prop-2-inil)-amid; (S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -karboksilna kiselina (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-l,l-dimetil-prop-2-inil)-amid; 1 -(3 - {6-amino-5 - [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 - il} -1,1 -dimetil-prop-2-inil)-3 -(2-morfolin-4-il-etil)-urea; 1 -(3 - {6-amino-5 -[ 1 -
(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-l,l-dimetil-prop-2-inil)-3-(2-pirolidin-l-il-etil)-urea; 4-pirolidin-1-il-piperidin-1-karboksilna kiselina (3-{6-
amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-l ,1-dimetil-prop-2-inil)-amid; 3- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} - propionska kiselina cikloheksilamid; 3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-3-il}-propionska kiselina iozopropilamid; 4-(3-amino-3-metil-but-l-inil)-2-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-fenilamin; (4-{6-amino-5 - [ 1 -(3 -fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(3-fluoro-trifluorometil-fenil-etoksi] -piridin-3 -il} -fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 il)-metanon; (4- {6-amino-5 - [ 1 -(3 -fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; (4- {6-amino-5-[ 1 -(3-fiuoro-2-trifluorometil-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -fenil)-((S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-l-il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; 4-{ 6-amino-5 - [ 1 -(3 -fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -N-( 1 - metil-piperidin-4-il)-benzamid; 4- {6-amino-5-[ 1 -(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid; 4-{6-amino-5-[ 1 -
(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 4-{6-amino-5-[l-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(3-pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; 4-{6-amino-5-[ 1 -(3-fluoro-2- trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; 6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-nikotinonitril; 6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-cijano-fenil)-etoksi]-nikotinonitril; 5-aminometil-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; (R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-1 -karboksilna kiselina {6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-3-ilmetil} -amid; N- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-3-ilmetil }-metansulfonamid; N-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fmoro-fenil)-etoksipiridin-3-ilmetil} -acetamid; N- {6-amino-5-[ 1 -
(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -ilmetil} -4-metil-benzensulfonamid; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-vinil-piridin-2-ilamin; (S)-l-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-etan-l,2-diol; (R)-l-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3- il}-etan-l,2-diol; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(-IH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoror-fenil)-etoksi]-5-[l-(2-pirolidin-1- il-etil)-IH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[ 1 -(2-diizopropilamino-etil)-1 H-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -
(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[l-(2-morfolin-4-il-etil)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamin; 5-bromo-3-(3-fluoro-2-metoksi-benziloksi)-piridin-2-ilamin; 5-bromo-3-[ 1 -(3-fluoro-2-metoksi-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; {4-[6-amino-5-(3-fluoro-2-metoksi-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(3-fluoro-2-metoksi-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-((3R,5S)-3,5 -dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; 5-bromo-3 -
(3-fluoro-2-izopropoksi-benziloksi)-piridin-2-ilamin; {4-[6-amino-5-(3-fluoro-2- izopropoksi-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-
il)-metanon; 5-(4-amino-fenil)-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenoksi)-acetatna kiselina metil estar; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenoksi)-acetatna kiselina; 2-(4- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenoksi)-l-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-etanon; 2-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -fenoksi)-1 -((R)-3 -hidroksi-pirolidin-1 -il)-etanon; 4- [2-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil}-etoksi]-piridin-3-il}-fenoksi)-acetil]-piperazin-l-karboksilna kiselina terc-butil estar; 2-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenoksi)-1 -((R)-2-pirolidin-1 - ilmetil-pirolidin-l-il)-etanon; 5-bromo-3-(3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-5-iloksi)-piridin-2-ilamin; {4-[6-amino-5-(3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-5-iloksi)-piridin-3-il]-fenil} -((3R,5 S)-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; 3-(3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-5-iloksi)-5-[4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; N-{4-[6-amino-5-(3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-5-iloksi)-piridin-3-il]-fenil}-metansulfonamid; 3-(3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-5-iloksi)-5-(1 H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamin; 5-bromo-3- [ 1 -
(2-hloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2-hloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil}-piridin-2-ilamin; 5'-benziloksi-[2,3 ']bipiridinil-6'-ilamin; 5-benziloksi-[3,3 ']-bipiridinil-6-ilamin; 3-benziloksi-5-pirimidin-5-il-piridin-2-ilamin; 5-benziloksi-[3,3'[bipiridinil-6,6'-diamin; 5'-(2-hloro-benziloksi)-[2,3']bipiridinil-6'-ilamin; 5-(2-hloro-benziloksi)-[3,3']bipiridinil-6-ilamin; 3-(2-hloro-benziloksi)-5-pirimidin-5-il-piridin-2-ilamin; 5-(2-hloro-benziloksi)-[3,3 ']bipiridinil-6,6'-diamin; 5'-(4-hloro-benziloksi)-[2,3']bipiridinil-6-ilamin; 5-(4-hloro-benziloksi)-[3,3']bipiridinil-6-ilamin; 3-(4-hloro-benziloksi)-5-pirimidin-5-il-piridin-2-ilamin; 5-(4-hloro-benziloksi)-[3,3'}bipiridinil-6,6'-diamin; 5'-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-[2,3']bipiridinil-6'-ilamin; 5-(2-hloro-3,6-difiuoro-benziloksi)-[3,3']bipiridinil-6-ilamin; 5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-][3,4']bipiridinil-6-ilamin; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-pirimidin-5-il-piridin-2-ilamin; 5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-[3,3']bipiridinil-6,6'-diamin; 5'-(2,6-dihloro-benziloksi)-[2,3']bipiridinil-6'-ilamin; 5-(2,6-dihloro-benziloksi)-[3,3']bipiridinil-6-ilamin; 5-(2,6-dihloro- benziloksi)-[3,4']bipiridinil-6-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-pirimidin-5-il-piridin-2-ilamin; 5-(2,6-dihlorobenziloksi)-[3,3']bipiridinil-6,6'-diamin; 5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-[3,3,]bipiridinil-6,6'-diamin; {6'-amino-5'-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-[2,3']bipiridinil-4-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanon; {6'-amino-5'-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-[2,3']bipiridinil-6-il}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; {6'-amino-5'-[l-(2,6-dihloro-3-lfuoro-fenil)-etoksi-[3,3']bipiridinil-5-il}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; {6'-amino-5'-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-[3,3,]bipiridinil-5-il}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; {6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-
fenil)-etoksi]-[3,4']bipiridinil-2'-il}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; 5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil-etoksi-[3,3']bipiridinil-6,6'-diamin; {6'-amino-5'-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-[2,3']bipiridinil-5-il}-(4-metill-piperazin-l-il)-metanon; {ć'-amino-S'-fl^-hloro-S^-difluoro-feni^-etoks^-p^'Jbipiridiriil-4- il}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; {6'-amino-5'-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-[2,3']bipiridinil-6-il}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; {6'-amino-5'- [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi] -[3,3'] bipiridinil-5 -il} -(4-metil-piperazin- 1 -il)-metanon; {6'-amino-5'-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-[3,3']bipiridinil-6-il} -(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; {6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-[3,4']bipiridinil-2'-il} -(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; 5'-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-[2,3']bipiridinil-6,-ilamin; 5'-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-[2,3]bipiridinil-6'-ilamin; 5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-[3,3']bipiridinil-6-ilamin; 3-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-pirimidin-5-il-piridin-2-ilamin; {6'-amino-5'-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-[2,3']bipiridinil-5-il}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; 5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difIuoro-fenil)-etoksi]-[3,4']bipiridinil-6-ilamin; 5-benziloksi-3-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-(2-etil-butoksi)-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-(3-metil-butoksi)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-butoksi-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-propoksi-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-cikloheksilmetoksi-piridin-2-ilamin; 6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-ol; 3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-(2-cikloheksil-etoksi)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-izobutoksi-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-fenetiloksi-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5- (piridin-2-ilmetoksi)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-(piridin-4-ilmetoksi)-piridin-2-ilamin; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -fenil)-((3 R,5 S)-3,5 -dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; 5-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-2-fluoro-benzonitril; 4-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-piperidin-4-ol; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-piperidin-1 -il-metanon; (4- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-pirolidin-l-il-metanon; 4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fiuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-3-metil-benzoeva kiselina metil estar; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-(dimetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamin; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-3,5-dimetoksi-fenil)-(dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 -
(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)- etoksi]-piridin-3-il}-2-fluoro-fenil)-(dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; (4- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -3-fluoro-fenil)-(dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; (4- {6-amino-5-
[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-3-metil-fenil)-(dimetil-piperazin-l-il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)- etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-metil-[ 1,4]diazepan-1 -il)-metanon; (4- {6-amino-5-[l -
(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-[1,4]diazepan -1-il-metanon; (4-{6-arnino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-piperazin-l-il-metanon; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-vinil-piridin-2-ilamin; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((3R,4S)-3,4-dihidroksi-pirolidin-l-il)-metanon; 5-[(l-benzil-pirolidin-3-ilamino)-metil]-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; 4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-azetidin-3-il-benzamid; 4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N,N-dimetil-benzensulfonamid; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(6-metoksi-lH-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(6-metoksi-1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-(4-metil-[1,4]diazepan-l-sulfonil)-fenil)-piridin-2-ilamin; 6-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -1 -metil-1 H-indazol-3 -karboksilna kiselina amid; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamin; 5-(3-hloro-fenil)-3 -[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fiuoro-fenil)-etoksi]-5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(3-fiuoro-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(3-trifluorometoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 5-benzo[l,3]dioksol-5-il-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; 3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenol; (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-metanol; 3-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzonitril; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi] -5 -(3 -metoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 3 - [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fmoro-fenil)-etoksi]-5-(3,5-dihloro-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-5-(2,5-dimetil-fenil)-piridin-2-ilamin; 5-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; 5-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(5-fiuoro-2-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(3-izopropil-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(3,4-dihloro-fenil)-piridin-2-ilamin; 4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzonitril; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(3,4-difluoro-fenil)-piridin-2-ilamin; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanon; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(2-etoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-{2,5-dimetoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(2,4-dimetoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[l-
(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi-5-(2,6-dimetoksii-fenil)-piridin-2-ilam 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamin; 5-(2-hloro-fenil)-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fIuoro-fenil)-etoksi]-5-(2-trifluorometoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 1 - il-{6-amino-5 -[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] - piridin-3-il}-fenil)-etanon; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(2-fluoro-fenil)-piridin-2-ilamin; (2-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-metanol; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-o-tolil-piridin-2-ilamina; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(2-metoksifenil)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(2,6-dimetil-fenil)-piridin-2-ilamin; (4- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-morfolin-4-il-metanon; (4- {6-amino-5 - [ 1 -(2,6-dihloro-3 - fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-2-hloro-fenil)-((3R,5S)-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; 4- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-2- metil-fenil)-((3R,5S)-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -{2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(3,5-dirnetil-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-m-tolil-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(3,4-dimetoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 5-bifenil-3-il-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; 5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi] - 5-(3,4-dihloro-fenil)-piridin-2-ilamin; 1 -(3 - {6-amino-5 - [ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-etanon; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(3,5-difluoro-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3- fluoro-fenil)-etoksi]-5-(2,5-dihloro-fenil)-piridin-2-ilamin; (4- {6-amino-5-[ 1 -
(2,6-dihloro-4-trifluorometil-fenil)-etoksi)-piridin-3-il}-fenil)-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(3-etoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; (4-{6-amino-5-[l-(2-trifluor6metil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(3-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; 7-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1 -karbonil)-fenil]-2-fenil-4H-pirido[3,2-b][l,4]oksazin-3-on; {4-[6-amino-5-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3 -il]-fenil} -(3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; [4-(6-amino-5 -benziloksi-piridin-3 -il)-fenil]-(3,5 -dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; (4- {6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-etil-piperazin-l-il)-metanon; [4-(6-amino-5-benziloksi-piridin-3-il)-fenil]-(4-etil-piperazinl-il)-metanon; (4-[6-amino-5-(2-metil-benziloksi)-piridin-3 -il]-fenil} -{3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; 3- {2-amino-5-[4-(4-pirolidin-1-il-piperidin-l-karbonil)-fenil]-piridin-3-iloksimetil}-benzoeva kiselina metil estar; 3-{2-amino-5-[4-(3,5-dimetil-piperazin-l-karbonil)-fenil]-
piridin-3-iloksimetil}-benzoeva kiselina metil estar; {4-[6-amino-5-(2-metil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; [4-(6-amino-5-cikloheksilmetoksi-piridin-3-il)-fenil]-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 4-( 1 -{2-amino-5-[4-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -karbonil)-fenil]-piridin-3-iloksi} -etil)-[2-(3-hidroksi-fenil)-etil]-benzamid; 4-( 1 - {2-amino-5-[4-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -karbonil)-fenil]-piridin-3 -iloksi} -etil)-[2-(2,6-dihloro-fenil)-etil]- benzamid; 4-(l- {2-amino-5-[4-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 - karbonil)-fenil]-piridin-3-iloksi}-etil)-(l-benzil-piperidin-4-il)-benzamid; 4-(l-{2-amino-5-[4-(4-pirolidin-l-il-piperidin-l-karbonil)-fenil]-piridin-3-iloksi}-etil)-[3-(2-okso-pirolidin-l-il)-propil]- benzamid; (4-{6-amino-5-{l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-etil-piperazin-l-il)-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; (6-amino-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il)-4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-hloro-3-fluoro-fenil-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-metanon; 5-[ 1 -
(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-6'-(2-morfolin-4-il- etoksi)-[3,3']bipiridinil-6-ilamin; 6'-amino-5'-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-1 -(2-pirolidin-1—il— etil)-lH-[3,3]bipiridinil-6-on; 5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-6'-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-[3,3']bipiridinil-6-ilamin; 6'-amino-5'-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-l-[2-(l-metil-pirolidin-2-il)-etil]-lH-[3,3']bipiridinil-6-on; (4-{6-amino-5-[l-(2,4,6-trimetil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(2-hloro-6-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-ilamin; 6'-amino-5'-[1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-lH-[3,3']bipiridinil-6-on; 5'-bromo-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-[3,3']bipiridinil-6-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(4-dimetilamino-fenil)-piridin-2-ilamin; 5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-2'-metoksi-[3,3,]bipiridinil-6-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-( 1 H-indol-5-il)-piridin-2-ilamin; (4- {6-amino-5 - [ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-propoksi] -piridin-3 -il} -fenil)-(3,5 -dimetil-piperazin-1 - il)-metanon; (4-(6-amino-5-benziloksi-piridin-3-il)-fenil]-(4-pirolidin-l-il-piperidin- 1 -il)-metanon; 3-(2,6-dihloro-3-fluoro-benziloksi)-5-tiazol-2-il-piridin-2-ilamin; (4-{6-amino-5-[l-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirolidin-l-il-piperidin-l-il)-metanon; 3-(2,6-dihloro-3-fluoro-benziloksi)-5-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-piridin-2-ilamin; {4-[6-amino-5-(2,4,6-trimetil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanon; {4-[6-amino-5-(2,3,5,6-tetrametil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; (4-[6-amino-5-(2,4,6-trifluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi-N-metil-nikotinamidin; 6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-nikotinamidin; (4- {6-amino-5-[ 1 -(2,4,5-trifluoro-fenil)-propoksi] -piridin-3-il} -fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-
metanon; (4-{6-amino-5-[l-(6-hloro-2-fluoro-3-metil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 3-(1 - {2-amino-5-[4-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -karbonil)-fenil] -piridin-3 -iloksi} -etil)-benzoeva kiselina; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate.
U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je izabrano iz grupe koja sadrži: 3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(3-pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; 3- { 5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -N-(3 -pirolidin-1 -il-propil)-benzamid;
3 - {5-amino-6- [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamid; 3-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid; 3-{5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)- etoksi]-pirazin-2-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; N-[2-(4-acetil-piperazin-1 -il)-etil]-3- {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzamid; (3-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; (3-{5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin- 1 -il)-metanon; (3- {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; (3-{5-amino-a6- [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi] -pirazin-2-il} -fenil)-((S)-2-pirolidin-1 - ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; (3- {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-((R)-3-amino-pirolidin-1 -il)-metanon; (3- {5-amino-6- [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi] -pirazin-2-il} -fenil)-((S)-3 -amino-pirolidin-l-il)-metanon; 4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -benzoeva kiselina; 4- {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -N-(3-pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; (4- {5-amino-6-[ 1 -
(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi] -pirazin-2-il} -fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; (4- {5 -amino-6- [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi] -pirazin-2-il} - fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 4-{5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-((3R,5 S)-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; (4-{5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; (4- {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-((R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-l-il)-metanon; (4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((R)-3-amino-pirolidin-1 -il)-metanon; 4- {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; 4- {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid; 4-{5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; N-[2-(4-acetil-piperazin-1 -il)-etil]-4- {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzamid; 2-[4-(2-Hidroksi-acetil)-piperazin-l-il]-etansulfonska kiselina (4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 3-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzoeva kiselina; {3-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-
pirazin-2-il]-fenil}-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 3-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-{2-[etil-(2-metoksi-etil)-amino]-etil} -benzamid; {3 - [5 -arnino-6-(3 -fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; 3-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(3 -pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; N-[2-(4-acetil-piperazin-1 -il)-etil] -3 - [5 -amino-6-(3 -fluoro-2-trifiuorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzamid; {4-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; {4-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifmorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-(4-metil-piperazin- 1 -il)-metanon; {4-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-((S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; (3- {5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; (3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; 3-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamid; 3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid; 3 -{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 3-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -N-(3 -morfolin-4-il-propil)-benzamid; (3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il)-fenil)-(4-ciklopropilamino-piperidin-l-il)-metanon; 3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -pirazin-2-il} -N-((S)-2-hidroksi-3 -morfolin-4-il-propil)-benzamid; 3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-((R)-2-hidroksi-3-pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; (3-{6-amino-5-[ 1 -
(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin- 1-il)-metanon; 2-dietilamino-etansulfonska kiselina (4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 2-(4-hidroksi-piperidin-l-il etansulfonska kiselina (4-{5-amino-6-{l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 2-dimetilamino-etansulfonska kiselina (4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etokši]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 2-((R)-3-Hidroksi-pirolidin-l-il) etansulfonska kiselina (4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 2-pirolidin-l-iletansulfonska kiselina (4- { 5 -amino-6- [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] - pirazin-2-il}-fenil)-amid; 4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzoeva kiselina; 4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-((R)-2-hidroksi-3-pirolidin-l-il-propil)-benzamid; (4-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -feni l)-(4-ciklopropilamino-piperidin-1 -il)-metanon; 4- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-((S)-2-hidroksi-3 -pirolidin-1-il-propil)-benzamid; 4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-((R)-2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; 4-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; (4-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-
fenil)-((S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; (4- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 - il)-metanon; 4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; (4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; (4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; 4- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzoeva kiselina; (4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; (4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; 4-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamid; (4- {5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il)-metanon; (4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-((S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; (4-{5-amino-6-[ 1 -
(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-rnetanon; (4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((R)-3-aminopirolidin-1 -il)-metanon; (4- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-metanon hidro hlorid; 4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(2-pirolidin-l-il-etil)-benzamid; 4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(3-pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; 3 - {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzoeva kiselina; 3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-M-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; 3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid; (3- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksiil-pirazin-2-il} -fenil)-((3R,5 S)-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; 3-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; (3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-((S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; (3-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-piiolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; N-[2- {4-acetil-piperazin-1 -il)-etil]-4- {5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzamid; N-[2-(4-acetil-piperazin-l-il)-eitil]-3-{5-amino-6-[li-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzamid; (3- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-[(R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; 3-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(3-pirolidin-l-il-propil)-benzamid; (3-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-((S)-3 -amino-pirolidin- 1 -il)-metanon; (3-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((R)-3-amino-pirolidin-l-il)-metanon hidrohloridna so; (3-{5-amino-6-[l -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; l-(4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-dilfuoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-urea; (R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-1-
karboksilna kiselina (4-{5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-amid; 1 -(4- {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-3 -(2-pirolidin-1 -il-etil)-urea; 4-metil-piperazin-1 - karboksilna kiselina (4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-amid; 1 -(4- {5 -amino-6- [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-3-(2-hidroksi-etil)-urea; (S)-3-amino-pirolidin-l-karboksilna kiselina (4- {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-amid; 1 -(4- {5 -amino-6- [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-3-(l-metil-piperidin-4-il)-urea; 4-metil-piperazin-1-karboksilna kiselina (4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-amid; 1 -(4- {5 -amino-6- [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fiuoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-3-(2-hidroksi-etil)-urea; (S)-3-amino-pirolidin-1-karboksilna kiselina (4- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-amid; 1 -(4- {5 -amino-6- [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-3-(l-metil-piperidin-4-il)-urea; 5-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-tiofen-2-karboksilna kiselina; {5-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-tiofen-2-il}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; {5-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-tiofen-2-il}-(4-pirolidin-l-il-piperidin-l-il)-metanon; {5-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-tiofen-2-il} -((3R,5 S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; {5-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il] -tiofen-2-il} -((R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 —il)— metanon; 5-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-tiofen-2-karboksilna kiselina (2-morfolin-4-il-etil)-amid; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)etoksi]-5- {5-[(4-metilpiperazin-1 -il)karbonil]piridin-2-il}pirazin-2-amin trifluoroacetat; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-piridin-4-il-pirazin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(lH-pirol-2-il)-pirazin-2-ilamin; (6-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -piridin-3-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; (2-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-piridin-4-il)-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; (6-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-piridin-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; (5- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-piridin-3-il)-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; (4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-piridin-2-il)-(4-rnetil-piperazin-1 -il)-metanon; 6-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-nikotinamid; 5-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-nikotinamid; 6-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(3-morfolin-4-il-propil)-nikotinamid; 5-{5 -amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] |-pirazin-2-il} -M-(3 - morfolin-4-il-propil.)-nikotinamid; (6-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-piridin-3-il)-(4-izopropil-piperazin-l-il)-metanon; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate.
U narednom aspektu pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži jedinjenja pokazana u Tabeli 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate.
U narednom aspektu pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži jedinjenja pokazana u Tabeli 2 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate.
U narednom aspektu pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži jedinjenja pokazana u Tabeli 3 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate.
U narednom aspektu pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži jedinjenja pokazana u Tabeli 4 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate.
U narednom aspektu pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži jedinjenja pokazana u Tabeli 5 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate.
U narednom aspektu pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži jedinjenja pokazana u Tabeli 6 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate.
U narednom aspektu pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži jedinjenja pokazana u Tabeli 7 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate.
U narednom aspektu pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži jedinjenja pokazana u Tabeli 8 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate.
U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja imaju sledeću hemijsku strukturu (Formula 6):
pri čemu
ZjeCH ili N;
Aril grupa je opciono spojena aril ili opciono spojena heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halogen, -OR<24>, -COR<24>, -COOR<24>, -CONR<24>R<25>, -CN, -N02, -S(0)mR<24>, -S02NR<24>R<25>, perfluoroalkil, nižu alkil, cikloalkil, heterocikličnu, alkenil, alkinil, aril, -N R<24>R<25>, -NR24C(0)R25 i -NR<24>S(0)pR<25>grupu;
R21i R<22>grupe su nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -COR<24>, -COOR<24>, -CONR<24>R<25>, -CN,<p>erfluoroalkil, nižu alkil, cikloalkil, heterocikličnu, alkenil, alkinil, i aril grupu;
R grupa je izabrana iz grupe koja sadrži:
opciono spojenu aril, heteroaril, alicikličnu ili heterocikličnu grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halogen, -(CH2)n-OR<24>, -COR<24>, -COOR<24>, -CONR<24>R<25>, -CN, -N02, -S(0)mR<24>, -S02NR<24>R<25>, perfluoroalkil, -O-perfluoroalkil, nižu alkil, cikloalkil, heterocikličnu, heteroaril, alkenil, alkinil, aril, -(CH2)n-NR<2>4R2<5>, -NR24C(0)R25 i -NR24S(0)PR25 grupu, pri čemu navedeni heterociklični, heteroaril i aril supstituenti mogu opciono da budu supstituisani sa grupom izabranom iz grupe koja sadrži nižu alkil, halogen, -C(0)NR</4>R<Z3>, NR R , NR<24>C(0)R<25>i NR<24>S(0)PR<25>grupu; -OR<24>, -COR<24>, -COOR<24>, -CN, -N02, -S(0)mR<24>, -S02NR<24>R25, perfluoroalkil, cikloalkil, heterocikličnu, alkenil, i alkinil grupu;
R24 i R<25>grupe su nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži vodonik, nižu alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, aril, aminoalkil, alkilaminoalkil, alkilaminocikloalkil, dialkilaminoalkil i -(CH2)n-heterocikičnu grupu, pri čemu navedena -(CH2)n-heterociklična grupa može dalje da bude supstituisana sa jednom ili više nižom alkil, -(CH2)n-hidroksi, heterocikličnom i -C(0)R grupom,
ili R24 i R<25>grupe mogu da se kombinuju da formiraju 5- do 6-člani heterociklični prsten koji ima jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe koja sadrži N, O, S, S(O) i S02, navedeni 5- do 6-člani heterociklični prsten može opciono da bude supstituisan sa nižom alkil, -(CH2)n-heterocikličnom, cikloalkii, halo, -(CH2)n-NR<26>R<27>, amino, -C(0)R<26>, -NR<26->C(0)0R<27>i -NR26-C(0)R<27>grupom;
pri cemu su R 26 i R 27 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži vodonik, nižu alkil, -(CH2)n-cikloalkil i -C(0)-(CH2)n-OH grupu;
izuzev što kada je Z N, a R<21>i R<22>su H, a aril grupa je m-hlorofenil, R<23>nije piperazin grupa;
m je 0,1 ili 2;
nje 0,1,2 ili 3;
pje 1 ili 2;
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
U preferiranom delu ovog aspekta, ujedinjenju formule (6), R<23>je aril ili heteroaril grupa.
U narednom preferiranom delu ovog aspekta, kada je Z N, R<23>nije heteroaliciklična grupa.
U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje bilo koje ovde opisano inventivno jedinjenje. U posebnim delovima ovog aspekta, farmaceutska kompozicija uključuje jedinjenje formule 1, jedinjenje formule 2, jedinjenje formule 3, jedinjenje formule 4, jedinjenje formule 5, jedinjenje formule 6 ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, uključujući njihove posebne delove kako je ovde opisano. U drugim posebnim delovima ovog aspekta, farmaceutska kompozicija uključuje jedinjenje izabrano od jedinjenja koja su pokazana u Tabeli 1, jedinjenje izabrano od jedinjenja koja su pokazana u Tabeli 2, jedinjenje izabrano od jedinjenja koja su pokazana u Tabeli 3, jedinjenje izabrano od jedinjenja koja su pokazana u Tabeli 4, jedinjenje izabrano od jedinjenja koja su pokazana u Tabeli 5, jedinjenje izabrano od jedinjenja koja su pokazana u Tabeli 6, jedinjenje izabrano od jedinjenja koja su pokazana u Tabeli 7, jedinjenje izabrano od jedinjenja koja su pokazana u Tabeli 8, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata ili solvata.
Preferirana jedinjenja pronalaska obuhvataju ona jedinjenja koja imaju c-MET inhibitorno delovanje, kako je defmisano sa jednom ili više IC50, Ki, ili procentom inhibicije. Stručnjak sa iskustvom u tehnici može lako da odredi da li jedinjenje ima takvo delovanje sprovođenjem odgovarajućeg ispitivanja. U jednom aspektu, posebno preferirana jedinjenja imaju c-MET IC50manju od 5 uM, ili manju od 2 uM, ili manju od 1 uM, ili manju od 500 nM, ili manju od 400 nM, ili manju od 300 nM, ili manju od 200 nM, ili manju od 100 nM, ili manju od 50 nM. U narednom aspektu, posebno preferiana jedinjenja imaju c-MET Ki manju od 5 uM, ili manju od 2 uM, ili manju od 1 uM, ili manju od 500 nM, ili manju od 400 nM, ili manju od 300 nM, ili manju od 200 nM, ili manju od 100 nM, ili manju od 50 nM. U narednom aspektu, posebno preferirana jedinjenja imaju c-MET inhibiciju sa 1 uM najmanje 10%, ili najmanje 20%, ili najmanje 30%, ili najmanje 40%, ili najmanje 50%, ili najmanje 60%, ili najmanje 70%, ili najmanje 80%, ili najmanje 90%.
U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za izradu jedinjenja Formule (6) koji uključuje
(i) brominaciju jedinjenja formule (a):
da se dobije jedinjenje formule (b).
i
(ii) reakciju (b) sa boratnom kiselinom ili estrom dobij enim iz formule R B(OR)2 u prisustvu paladijuma kao katalizatora;
pri čemu je R vodonik ili neka alkoholna zaštitna grupa, a aril, R21,R2<2>, i R<23>grupe su kako je prethodno definisano.
U narednom aspektu, R je arili ili heteroaril grupa.
U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje subjekata koji boluju od oboljenja za koje je indikovana inhibicija Met receptora tirozin kinaze, pri čemu postupak uključuje primenu na subjektu terapeutski efektivne količine bilo kog inventivnog jedinjenja koje je ovde opisano.
Hemijske formule koje su ovde navedene mogu da pokazuju fenomen tautomerizma i strukturne izomerije. Ovaj pronalazak obuhvata bilo koji tautomerni ili strukturno izomerni oblik i njihove mešavine koje poseduju sposobnost da moduliraju delovanje RTK, CTK i/ili STK i nije ograničen nekim tautomernim ili strukturno izomernim oblikom.
Dodatno, ovde date formule mogu takođe da pokažu stereoizomerizam, u kome ovakva jedinjenja mogu da imaju R ili S konfiguraciju u asimetričnim centrima. Prema tome, ovaj pronalazak takođe obuhvata bilo koji stereoizomerni oblik, njihove enantiomere (d- i 1- ili (+) i (-) izomere) i njihove diastereomere, i njihove mešavine koje poseduju sposobnost da moduliraju delovanje RTK, CTK i/ili STK i nisu ograničeni bilo kojim stereoizomernim oblikom.
U posebnim aspektima, jedinjenje je izabrano od jedinjenja koja su data u Tabelama 1-8.
Naredni aspekt pronalaska se odnosi na postupak za lečenje subjekta koji boluje od oboljenja za koje je indikovana inhibicija protein kinaze, a koji uključuje primenu na subjektu terapeutski efektivne količine bilo kog inventivnog jedinjenja koje je ovde opisano.
Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupak za modulaciju katalitičkog delovanja PK kontaktom PK sa jedinjenjem iz ovog pronalaska ili sa njegovom fiziološki prihvatljivom solju.
Naredni aspekt ovog pronalaska je to da modulacija katalitičkog delovanja PKs upotrebom jedinjenja iz ovog pronalaska može da se vrši in vitro ili in vivo.
Dalji aspekt ovog pronalaska je daje protein kinaza, čije je katalitičko delovanje modulirano jedinjenjem iz ovog pronalaska, izabrana iz grupe koja sadrži receptor protein tirozin kinaza, celularne tirozin kinaze i serin-treonin kinaze.
U jednom aspektu ovog pronalaska, receptor tirozin protein kinaze, čije je katalitičko delovanje modulirano jedinjenj em iz ovog pronalaska, je izabran iz grupe koja sadrži EGF, HER2, HER3, HER4, IR, IGF-1R, IRR, PDGFRa, PDGFRp, CSFIR, C-Kit, C-fms, Flk-IR, Flk4, KDR/Flk-1, Flt-1, FGFR-1R, FQFR-2R, FGFR-3R, FGFR-4R, MET, DDR-1 i DDR-2.
Dodatno, u jednom aspektu ovog pronalaska, celularna tirozin kinaza, čije je katalitičko delovanje modulirano jedinjenjem iz ovog pronalaska, je izabrana iz grupe koja sadrži Src, Frk, Btk, Csk, Abl, ZAP70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Bik, Hck, Fgr i Yrk.
Naredni aspekt ovog pronalaska je daje serin-treonin protein kinaza, čije je katalitičko delovanje modulirano jedinjenjem iz ovog pronalaska, izabrana iz grupe koja sadrži CDK2, Raf, NEKIBUBL.
Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupak za lečenje ili prevenciju oboljenja u organizmu povezanih sa protein kinazom koji uključuje primenu terapeutski efektivne količine bilo kog inventivnog jedinjenja koje je ovde opisano na organizam, kao što su sisari, posebno na ljudima.
U jednom aspektu ovog pronalaska, gore pomenuto oboljenje koje je povezano sa protein kinazom je izabrano iz grupe koja sadrži oboljenje povezano sa receptorom protein tirozin kinaze, oboljenje celularne tirozin kinaze i oboljenje povezano sa serin-treonin kinazom.
U još jednom aspektu ovog pronalaska, prethodno pomenuto oboljenje povezano sa protein kinazom je izabrano iz grupe koja sadrži oboljenje povezano sa Met, oboljenje povezano sa AUR2, oboljenje povezano sa ZC1, oboljenje povezano sa PDGFR, oboljenje povezano sa IGFR i oboljenje povezano sa flk.
U prethodno pomenuta oboljenja povezana sa protein kinazom spadaju, ali bez ograničenja, kanceri, kao što je kancer pluća, NSCLC (kancer velikih ćelija pluća), kancer kostiju, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave i vrata, kutenozni ili intraokularni melanom, kancer materice, kancer ovarijuma, kancer rektuma, kancer analnog regiona, kancer stomaka, kancer kolona, kancer dojke, ginekološki tumori (na primer, sarkomi materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom cerviksa, karcinom vagine ili karcinom vulve), Hočkinsova bolest, kancer ezofagusa, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema (na primer, kancer tiroidne, paratiroidne ili nadbubrežne žlezde), sarkomi mekih tkiva, kancer uretera, kancer penisa, kancer prostate, hronična ili akutna leukemija, čvrsti tumori kod dece, limfocitični limfomi, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera (na primer, karcinom bubrežne ćelije, karcinom renalne čašice), pedijatrički maligniteti, neoplazme centralnog nervnog sistema (na primer, primarni limfom CNS, tumori kičmene moždine, gliom stabla mozga ili pituitarni adenomi), kanceri krvi, kao što su akutna mijeloidna leukemija, hronična mijeloidna leukemija itd, Baretov ezofagus (pre-maligni sindrom), neoplastična kutenozna bolest, psorijaza, fiingoidne mikoze i benigna hipertrofija prostate, dijabetes povezan sa bolestima kao što su dijabetična retinopatija, retinalna ishemija i retinalna neovaskularizacija, ciroza jetre, kardiovaskularne bolesti, kao što je ateroskleroza, imunološka bolest, kao što je autoimuna bolest i renalna bolest. Preferirano, bolest je kancer kao što je akutna mijeloidna leukemija i kolonorektalni kancer.
U još jednom aspektu ovog pronalaska, u prethodno pomenuta oboljenja koja su povezana sa protein kinazom, spadaju oboljenja izabrana iz grupe koja sadrži dijabetes, hiper-proliferativno oboljenje, hiperproliferativna oboljenja bubrega, von Hippel-Lindau bolest, restenoze, fibrozu, psorijazu, osteoartritis, reumatoidni artritis, inflamatorno oboljenje i angiogenezu.
Kao dodatna oboljenja, koja mogu da se leče ili spreče upotrebom jedinjenja iz ovog pronalaska, spadaju imunološka oboljenja, kao što su autoimuna oboljenja (na primer, AIDS, lupus, itd) i kardiovaskularna oboljenja, kao što je ateroskleroza.
U jednom aspektu ovog pronalaska, oboljenje povezano sa protein kinazom, a koje se leči ili može da se spreči primenom jedinjenja iz ovog pronalaska, je oboljenje povezano sa met kinazom.
U još jednom aspektu ovog pronalaska su oboljenja povezana sa protein kinazom koja se leče ili mogu da se spreče kod ljudi.
U naredom aspektu ovog pronalaska, jedinjenje koje je ovde opisano, ili njegova so, može da se kombinuje sa drugim hemoterapeutskim sredstvima za tretman bolesti ili oboljenja koja su prethodno diskutovana. Na primer, jedinjenje ili so iz ovog pronalaska može da se kombinuje samo sa alkilirajućim sredstvima, kao što je fluorouracil (5-FU) ili još i sa leukovorinom; ili sa drugim alkilirajućim sredstvima, kao što su, bez ograničenja, drugi analozi pirimidina, kao što su UFT, kapecitabin, gemcitabin i citarabin, alkil sulfonatima, na primer, busulfanom (koristi se u tretmanu hronične granulocitne leukemije), improsulfanom i piposulfanom; aziridinima, na primer, benzodepom, karbokuonom, meturedepom i uredepom; etileniminima i metilmelaminima, na primer, alatretaminom, trietilenemelaminom, trietilenfosforamidom, trietilentiofosforamidom i trimetilolmelaminom; i nitro-slačicama, na primer, hlorambucilom (koristi se u tretmanu hronične limfocitne leukemije, primarne makroglobulinemije i ne-Hočkinsovog limfoma), ciklofosfamidom (koristi se u tretmanu Hočkinsove bolesti, multiple mijeloma, neuroblastoma, kancera dojke, kancera ovarijuma, kancera pluća, Wilmovog tumora i rabdomiosarkoma), estramustinom, ifosfamidom, novembricinom, prednimustinom i uracinol slačice (koristi se u tretmanu primarnih trombocitoza, ne-Hočkinsovog limfoma, Hočkinsove bolesti i kancera ovarijuma); i triazinima, na primer, dakarbazinom (koristi se u tretmanu sarcoma mekog tkiva).
Isto tako, može da se očekuje da jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegova so ima delotvoran efekat u kombinaciji sa drugim antimetabolitnim hemoterapeutskim sredstvima, kao što su, bez ograničenja, analozi folne kiseline, na primer, metotreksat (koristi se u tretmanu akutne limfocitne leukemije, horiokarcinoma, fungioidnih mukoza kancera dojke, kancera glave i vrata i osteogničnog sarkoma) i pteropterin; i analozi purina, kao što je merkaptopurin i tioguanin koji se koristi u tretmanu akutne granulocitne, akutne limfocitne i hronične granulocitne leukemije.
Može da se očekuje da jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegova so budu efikasni u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na bazi prirodnih produkata, kao što su, bez ograničenja, alkaloidi zimzelena, na primer, vinblastin (koristi se u tretmanu kancera dojke i testikularnog kancera), vinkristin i vindesin; epipodofilotoksini, na primer, etopozid i tenipozid, od kojih su oba korisna u tretmanu testikularnog kancera i Kapošijevog sarkoma; antibiotična hemoterapeutska sredstva, na primer, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, mitomicin (koristi se u tretmanu kancera stomaka, cerviksa, kolona, dojke, bešike i pankreasa), daktinomicin, temozolomid, plikamicin, bleomicin (koristi se u tretmanu kancera kože, ezofagusa i genitourinarnog trakta); i enizmatična hemoterapeutska sredstva, kao što je L-asparaginaza.
Kao dodatak prethodnom, može da se očekuje da jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegova so ima delotvoran efekat kada se koristi u kombinaciji sa koordinisanim kompleksima platine (cisplatin, itd.); supstituisanim ureama, kao što je hidroksiurea; derivatima metilhidrazina, na primer, prokarbazin; adrenokortikalnim supresantima, na primer, mitotan, aminoglutetimid; i hormonima i antagonistima hormona, kao što su adrenokortikosteroidi (na primer, prednizon), progestini (na primer, hidroksiprogesteron kaproat); estrogeni (na primer, dietilstilbestrol); antiestrogeni, kao što je tamoksifen; androgeni, na primer, testosteron propionat; i inhibitori aromataze (kao što je anastrozol).
Konačno, može da se očekuje da kombinacija jedinjenja iz ovog pronalaska bude posebno efikasna u kombinaciji sa mitoksantronom ili paklitakselom za tretman kancera čvrstog tumora ili leukemija, kao što je, bez ograničenja, akutna mijelogena (ne-limfocitna) leukemija.
Gore pomenuti postupak može da se izvede u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvom izabranim iz grupe koja sadrži inhibitore mitoze, alkilirajuća sredstva, antimetabolite, inhibitore ćelijskog ciklusa, enzime, inhibitore topoizomeraze, modifikatore biološkog odgovora, anti-hormone, antiangiogenična sredstva, kao što su inhibitori MMP-2, MMP-9 i COX-2 i anti-androgene.
Primeri korisnih COX-II inhibitora obuhvataju VIOXX™, CELEBREX™ (alekoksib), valdekoksib, parakoksib, rofekoksib i Cox 189. Primeri korisnih inhibitora matriksa metaloproteinaze su opisani u WO 96/33172 (objavljenoj 24. oktobra 1996), WO 96/27583 (objavljenoj 7. marta 1996), Evropskoj patentnoj prijavi broj. 97304971.1 (prijavljenoj 8. jula 1997), Evropskoj patentnoj prijavi broj. 99308617.2 (prijavljenoj 29. oktobra 1999), WO 98/07697 (objavljenoj 26. oktobra, 1998), WO 98/03516 (objavljenoj 29. januara, 1998), WO 98/34918 (objavljenoj 13 avgusta, 1998), WO 96/34915 (objavljenoj 13. avgusta, 1998), WO 98/33768 (objavljenoj 6. avgusta, 1998), WO 98/30566 (objavljenoj 16. jula, 1998), Evropskoj patentnoj publikaciji 606,046 (objavljenoj 13. jula, 1994), Evropskoj patentnoj publikaciji 931,788 (objavljenoj 28. jula, 1999), WO 90/05719 (objavljenoj 31. maja, 1990), WO 99/52910 (objavljenoj 21. oktobra, 1999), WO 99/52889 (objavljenoj 21. oktobra, 199), WO 99/29667 (objavljenoj 17. juna, 1999), PCT Internacionalnoj prijavi broj. PCT/IB98/01113 (prijavljenoj 21. jula 1998), Evropskoj patentnoj prijavi broj. 99302232.1 (prijavljenoj 25. marta, 1999), Britanskoj patentnoj prijavi broj 9912961.1 (prijavljenoj 3,. juna 1999), U.S. Privremenoj prijavi broj . 60/148,464 (prijavljenoj 12. avgusta, 1999), U.S. patentu broj. 5,863,949 (izdatom 26. januara, 1999), U.S. patentu broj 5,861,510 (izdatom 19. januaru, 1999), i Evropskoj patentnoj publikaciji 780,386 (objavljenoj 25. juna, 1997), koje su sve u celini ovde inkorporirane u reference. Preferirani MMP-2 i MMP-9 inhibitori su oni koji imaju malo ili nikakvo inhibitorno delovanje na MMP-1. Još poželjnije, to su oni inhibitori koji selektivno inhibiraju MMP-2 i/ili MMP-9 u odnosu na druge matriks-metaloproteinaze (to jest, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, i MMP-13).
Neki specifični primeri MMP inhibitora koji su korisni u ovom pronalasku su AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, i jedinjenja navedena u sledećoj listi: 3-r[4-(4-fiuoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(l-hidroksikarbamoil-ciklopentil)-aminoj-propionska kiselina; 3-egzo-3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-hidroksiamid karboksilne kiselina; (2R, 3R) l-[4-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-hidroksiamid karboksilna kiselina; 4-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-hidroksiamid karboksilna kiselina; 3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-( 1 -hidroksikarbamoil-ciklobutil)-amino]-propionska kiselina; 4-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-hidroksiamid karboksilna kiselina; (R) 3-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-hidroksiamid karboksilna kiselina; (2R, 3R) l-[4-(4-fiuoro-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-hidroksiamid karboksilna kiselina; 3-[[(4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(l-hidroksikarbamoil-l-metil-etil)-amino]-propionska kiselina; 3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(4-hidroksikarbamoil-tetrahidropiran-4-il)-amino]-propionska kiselina; 3-egzo-3-[4-(4-hloro-fenil)- benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2. l]oktan-3-hidroksiamid karboksilna kiselina; 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2. l]oktan-3-hidroksiamid karboksilna kiselina; i (R) 3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-hidroksiamid karboksilna kiselina; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenih j edinj enj a.
Druga anti-angiogenezna sredstva, uključujući druge COX-II inhibitore i druge MMP inhibitore, mogu takođe da se koriste u ovom pronalasku.
Jedinjenje iz pronalaska može takođe da se koristi sa inhibitorima transdukcije signala, kao što su sredstva koja inhibiraju EGFR (receptor epidermalnog faktora rasta) odgovore, kao što su EGFR antitela, EGF antitela i molekule koje su EGFR inhibitori; VEGF (faktori vaskularnog endotelijalnog rasta); i inhibitori erbB2 receptora, kao što su organske molekule i antitela koja se vezuju za erbB2 receptor, na primer, HERCEPTINS (Genentech, Inc. of South San Francisco, Calif., USA). EGFR inhibitori su opisani u, na primer, WO 95/19970 (objavljenoj 27. jula, 1995), WO 98/14451 (objavljenoj 9. aprila, 1998), WO 98/02434 (objavljenoj 22. januara, 1998), i U.S. Patentu broj. 5,747,498 izdatom 5. maja,1998), i ove supstance mogu da se koriste u ovom pronalasku kako je ovde opisano.
EGFR inhibirajuća sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na, monoklonalna antitela C225 i anti-EGFR 22Mab (ImClone Svstems Incorporated of New York, N.Y., USA), jedinjenja ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, N.J., USA), i OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, NJ, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) i EGF fusion toxin (Seragen Inc. of Hopkinton, Mass.).
Ova i druga EGFR inhibirajuća sredstva mogu da se koriste u ovom pronalasku.
VEGF inhibitori, na primer, 3-(2,4-Dimetilpirol-5-il)metilen-2-indolin, 5-(5-fluoro-2-okso-l,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-l H-pirol-3-karboksilna kiselina (2-dietilamino-etil)-amid, 3-[2,4-dimetil-5-okso-l,2-dihidroindol-3-ilidenmetil)-lH-pirol-3-il-propionska kiselina (Sugen Inc. of South San Francisco, Calif, USA), mogu takođe da se kombinuju sa inventivnim jedinjenjem koje je ovde opisano. VEGF inhibitori su opisani u, na primer, WO 99/24440, PCT Internacionalnoj prijavi PCT/IB99/00797 (prijavljenoj 3. maja, 1999), u WO 95/21613, WO 99/61422 (objavljenoj 2. decembra, 1999), U.S. Patentu broj. 5,834,504 (izdatom 10. novembra, 1998), WO 01/60814.WO 02/04407, WO 98/50356, U.S. Patentu broj. 5,883,113 (izdatoj 16. marta, 1999), U.S. Pat No. 5,886,020 (izdatom. 23. marta, 1999), U.S. Patentu broj. 5,792,783 (izdatom 11. avgusta, 1998), WO 99/10349 (objavljenoj 4. marta, 1999), WO 97/32856 (objavljenoj 12. septembra, 1997), WO 97/22596 (objavljenoj 26. juna, 1997), WO 98/54093 (objavljenoj 3. decembra, 1998), WO 98/02438 (objavljenoj 22. januara, 1998), WO 99/16755 (objavljenoj 8. aprila, 1999), i WO 98/02437 (objavljenoj 22. januara, 1998), koje su sve ovde u celini inkorporirane u referencama. Drugi primeri nekih specifičnih VEGF inhibitora koji su korisni u ovom pronalasku su IM862 (Cvtran Inc. of Kirkland, Wash, USA); anti-VEGF monoklonalno antitelo, Genentech, Inc. of South San Francisco, Calif.; i angiozim, sintetički ribozim od Ribozvme (Boulder, Colo.) i Chiron (Emervville, Calif). Ovi i drugi VEGF inhibitori mogu da se koriste u ovom pronalasku kako je ovde opisano.
Inhibitori erbB2 receptora, kao što je GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), i monoklonalna antitela AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of TheWoodlands, Tex, USA) i 2B-1 (Chiron), mogu pored toga da se kombinuju sa bilo kojim jedinjenjem koje pripada grupi ovde opisanih inventivnih jedinjenja, na primer, onih koji su opisani u WO 98/02434 (objavljenoj 22. januara, 1998), WO 99/35146 (objavljenoj 15. jula, 1999), WO 99/35132 (objavljenoj 15. jula, 1999), WO 98/02437 (objavljenoj 22. januara, 1998), WO 97/13760 (objavljenoj 17. aprila,1987), WO 95/19870 (objavljenoj 27. jula,1995), U.S. patentu broj. 5,587,458 (izdatom 24. decembra, 1996), i U.S. Patentu broj. 5,877,305 (izdatom 2. marta, 1999), koji su svi ovde u celini inkorporirani u referencama. Inhibitori erbB2 receptora, koji su korisni u ovom pronalasku, su takođe opisani u U.S. Privremenoj prijavi broj. 60/117,341, prijavljenoj 27. januara, 1999, i u Privremenoj prijavi broj. 60/i 17,346, prijavljenoj 27. januara, 1999, koje su obe ovde u celini inkorporirane u referencama. Jedinjenja i supstance, inhibitori erbB2 receptora, koji su opisani u prethodno pomenutim PCT prijavama, U.S. patentima i U.S. privremenim prijavama, kao i druga jedinjenja i supstance koje inhibiraju erbB2 receptor, mogu da se koriste sa ovde opisanim inventivnim jedinjenj ima.
Ovde opisana inventivna jedinjenja mogu takođe da se koriste sa drugim sredstvima koja su korisna u lečenju kancera, uključujući, ali bez ograničenja na, sredstva koja su sposobna da pojačaju antitumorne imune odgovore, kao što su CTLA4 (citotoksični limfocitni antigen 4) antitela, i druga sredstva sposobna da blokiraju CTLA4; i anti-proliferativna sredstva, kao što su drugi inhibitori farnesil protein transferaze, na primer, inhibitori farnesil protein transferaze opisani u referencama citiranim u delu "polje pronalaska" US Patenta broj, 6,258,824 BI. Specifična CTLA4 antitela koja mogu da se koriste u ovom pronalasku obuhvataju ona koja su opisana u u U.S. Privremenoj prijavi broj 60/113,647 (prijavljenoj 23. decembra, 1998) koja je u celini ovde inkorporirana u refernci, međutim i druga CTLA4 antitela mogu da se koriste u ovom pronalasku.
Prethodni postupak može takođe da se izvede u kombinaciji sa terapijom radijacije, pri čemu je količina inventivnog jedinjenja u kombinaciji sa radio terapijom efikasna u lečenju prethodno navedenih bolesti. Tehnike primene radio terapije su poznate u tehnici i te tehnike mogu da se koriste u kombinovanoj terapiji koja je ovde opisana. Primena jedinjenja iz pronalaska u ovoj kombinovanoj terapiji može da se odredi na način koji je ovde opisan.
Naredni aspekt pronalaska se odnosi na upotrebu bilo kog ovde opisanog inventivnog jedinjenja u izradi medikamenta koji je koristan u tretmanu bolesti u kojoj je posrednik abnormalno delovanje Met kinaze, kao što je kancer.
DETALJAN OPIS
Definicije
Nazivi piridin i pirazin se odnose na sledeće strukture, tim redom:
"Farmaceutski prihvatljiva so" ili "njegova farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine slobodnih baza, a koje se dobijaju reakcijom sa neorganskim ili organskim kiselinama, kao što su hidrohloridna kiselina, hidrobromidna kiselina, hidrojodidna kiselina, sulfatna kiselina, nitratna kiselina, fosfatna kiselina, metansulfonatna kiselina, etansulfonatna kiselina, p-toluensulfonatna kiselina, salicilna kiselina, acetatna kiselina, benzensulfonatna kiselina (besilat), benzoeva kiselina, kamforsulfonska kiselina, citratna kiselina, fumaratna kiselina, glukonatna kiselina, glutamatna kiselina, izetionatna kiselina, laktatna kiselina, maleatna kiselina, maliatna kiselina, mandelatna kiselina, mukoatna kiselina, pamoatna kiselina, pantotenatna kiselina, sukcinatna kiselina, tarataratna kiselina i slično.
"Farmaceutska kompozicija" se odnosi na mešavinu jednog ili više ovde opisanog jedinjenja ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli sa drugim hemijskim komponentama, kao što su fiziološki prihvatljivi nosači i ekscipijenti. Svrha farmaceutske kompozicije je da omogući primenu jedinjenja na organizam.
Kako se ovde koristi, "fiziološki prihvatljiv nosač" se odnosi na nosač ili razblaživač koji ne izaziva značajnu iritaciju u organizimu i ne anulira biološko delovanje i osobine primenjenog jedinjenja.
"Ekscipijent" se odnosi na inertnu supstancu koja se dodaje u farmaceutsku kompoziciju da se dodatno omogući primena jedinjenja. Primeri ekscipijenata, bez ograničenja, uključuju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različite šećere i vrste škroba, derivate celuloze (uključujući mikrokristalnu celulozu), želatin, biljna ulja, polietilen glikole, razblaživače, sredstva za granuliranje, lubrikanse, vezivna sredstva, dezintegratore i slično.
Jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu ali koja se razlikuju po prirodi ili redosledu vezivanja atoma ili rasporedu atoma u prostoru se nazivaju "izomeri". Izomeri koji se razlikuju po rasporedu atoma u prostoru se nazivaju "stereoizomeri ". Stereoizomeri koji nisu potpuno simetrični se nazivaju "diastereomeri", a oni koji su simetrični kao lik u ogledalu se nazivaju "enantiomeri ". Kada jedinjenje, na primer, ima asimetrični centar koji je vezan za četiri različite grupe, moguć je par enantiomera. Enantiomer može da se karakteriše apsolutnom konfiguracijom svog asimetričnog centra i opisan je po R- i S- pravilima sekvenciranja koja su dali Cahn i Prelog, ili na način u kome molekula rotira ravan polarizacionog svetla i označava se kao desnorotirajući ili levorotirajući (na primer, (+) ili (-)-izomer, tim redom). Jedinjenje sa asimetričnim centrom može da egzistira ili kao individualni enantiomer ili kao njegova mešavina. Mešavina koja sadrži jednake odnose enantiomera se naziva "racematna mešavina".
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da imaju jedan ili više asimetričnih centara; zbog toga, ovakva jedinjenja mogu da se produkuju kao pojedinačni (R)- ili (S)- stereoizomeri ili kao njihove mešavine. U koliko nije drugačije navedeno, opis ili označavanje određenog jedinjenja u specifikaciji i patentnim zahtevima treba da obuhvati i njihove pojedinačne enantiomere i mešavine, racematne ili bilo koje druge. Postupci za određivanje stereohemije i razdvajanje stereoizomera su dobro poznati u tenhici (videti diskusiju u poglavlju 4 "Advanced Organic Chemistrv", 4th edition J. March, John Wiley i Sons, New York, 1992).
Ovde data inventivna jedinjenja mogu da pokažu fenomen tautomerizma i strukturnog izomerizma. Ovaj pronalazak obuhvata bilo koji tautomerni ili strukturni izomerni oblik i njihove mešavine koji imaju sposobnost da moduliraju delovanje RTK, CTK i/ili STK i nije ograničen na bilo koji tautomerni ili strukturni izomerni oblik.
Treba imati u vidu da enzimi u telu organizma, kao kod čoveka, metabolišu ovde opisano inventivno jedinjenje da bi se dobio metabolit koji može da modulira delovanje protein kinaza. Ovakvi metaboliti su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska.
Kako se ovde koristi, "PK" se odnosi na receptor protein tirozin kinaze (RTKs), ne-receptor ili "celularne" tirozin kinaze (CTKs) i serin-treonin kinaze (STKs).
Naziv "postupak" se odnisi na način, sredstva, tehnike i procedure za sprovođenje datog cilja, uključujući, ali bez ograničenja, one načine, sredstva, tehnike i procedure koji su ili poznati ili mogu lako da se razviju od poznatih načina, sredstava, tehnika i procedura od strane stručnjaka za hemijsku, farmaceutsku, biološku, biohemijsku i medicinsku tehniku.
Kako se ovde koristi, naziv "modulacija" ili "moduliranje" se odnosi na alternaciju katalitičkog delovanja RTKs, CTKs i STKs. Posebno, moduliranje se odnosi na aktiviranje katalitičkog delovanja RTKs, CTKs i STKs, preferirano na aktiviranje ili inhibiciju katalitičkog delovanja RTKs, CTKs i STKs, u zavisnosti od koncentracije jedinjenja ili soli kojima su izloženi RTK, CTK ili STK, još poželjnije, inhibiciju katalitičkog delovanja RTKs, CTKs i STKs.
Kako se ovde koristi, naziv "katalitičko delovanje " se odnosi na brzinu fosforilacije tirozina pod direktnim ili indirektnim uticajem RTKs i/ili CTKs ili na brzinu fosforilacije serina i treonina pod direktnim ili indirektnim uticajem STKs.
Kako se ovde koristi, "kontaktiranje " se odnosi na dovođenje u direktan kontakt jedinjenja iz ovog pronalaska i ciljanog PK na takav način da jedinjenje može da utiče na katalitičko delovanje PK, ili direktno, to jest, interakcijom sa samom kinazom, ili indirektno, to jest, interakcijom sa drugom molekulom od koje zavisi katalitičko delovanje kinaze. Ovakvo "kontaktiranje " može da se izvede in vitro, to jest, u test epruvetama, petri šolji ili slično. U test epruveti, u kontaktiranju mogu da učestvuju samo jedinjenje i ciljani PK ili mogu da se uključe cele ćelije. Ćelije takođe mogu da rastu ili da se održavaju u posudama za ćelijske kulture i da kontaktiraju sa jedinjenjem u toj sredini. U ovom kontekstu, pokušano je da se sposobnost određenog jedinjenja da utiče na PK povezane sa oboljenjem, to jest, IC5o jedinjenja, kako je niže definisano, odredi sa više kompleksa živih organizama pre upotrebe jedinjenja in vivo. Za ćelije izvan organizma, postoje višestruki postupci koji su dobro poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici, da se PKs dovedu u kontakt sa jedinjenj ima direktnim mikroinjektiranjem ćelije i brojnim tehnikama transmembranskih nosača, između ostalog.
" In vitro"se odnosi na procedure koje se izvode u veštačkoj sredini, kao što su, bez ograničenja, na primer, test epruvete ili medijum ćelijske kulture. Stručnjak sa iskustvom će razumeti da, na primer, izolovani PK može da bude u kontaktu sa modulatorom u in vitro sredini. Alternativno, izolovana ćelija može da bude u kontaktu sa modulatorom u in vitro sredini.
Kako se ovde koristi, nazivi "oboljenje povezano sa PK", "oboljenje izazvano sa PK" i "abnormalno delovanje PK " se svi odnose na stanje koje karakteriše neodgovarajuće, to jest, smanjeno ili, mnogo češće, prekomerno katalitičko delovanje PK, gde određen PK može da bude neki RTK, CTK ili neki STK. Neodgovarajuće katalitičko delovanje može da nastane kao rezultat ili: (1) pojave PK u ćelijama u kojima se normalno ne pojavljuju PKS, (2) povećanja pojave PK koja dovodi do neželjene proliferacije, diferencijacije, i/ili rasta ćelije, ili (3) smanjenja pojave PK, što dovodi do neželjenih redukcija u proliferaciji, diferencijaciji i/ili rastu ćelija. Prekomerno delovanje PK se odnosi ili na amplifikaciju gena koji enkodira određeni PK ili produkciju nivoa delovanja PK koja može da bude u korelaciji sa oboljenjem povezanim sa proliferacijom, diferencijacijom i/ili rastom ćelije (to jest, kako raste nivo PK, tako raste ozbiljnost jednog ili više simptoma oboljenja ćelije). Naravno, smanjeno delovanje je suprotnost, pri čemu ozbiljnost jednog ili više simptoma oboljenja ćelije raste kako se smanjuje nivo delovanja PK.
Kako se ovde koristi, nazivi "sprečiti", "prevencija " i "preventivno " se odnose u prvom redu na postupak za odbranu organizma od razvoja oboljenja povezanih sa PK.
Kako se ovde koristi, nazivi "lečenje ", "tretiranje " i "tretman " se odnose na postupak za ublažavanje ili uništavanje oboljenja ćelije u kojima je posrednik PK i/ili pratećih simptoma tog oboljenja. Posebno u vezi sa kancerom, ovi nazivi jednostavno označavaju da će produžiti život jedinke koja je obolela od kancera ili da će se redukovati jedan ili više simptoma bolesti.
Naziv "organizam " se odnosi na živo biće koje čini najmanje jedna ćelija. Živi organizam može da bude prost, kao, na primer, jedna eukariotična ćelija, ili složen, kao sisari. U preferiranom aspektu, organizam je sisar. U posebno preferiranom aspektu, sisar je ljudsko biće.
Kako se ovde koristi, naziv "terapeutski efektivna količina " se odnosi na takvu količinu jedinjenja koje se primenjuje koja će u izvesnoj meri da ublaži jedan ili više simptoma oboljenja koje se tretira. U vezi sa tretmanom kancera, terapeutski efektivna količina se odnosi na onu količinu koja može da deluje na (1) redukciju veličine tumora, (2) inhibiciju (to jest, usporavanje u izvesnoj meri, preferirano zaustavljanje) metastaza tumora, (3) inhibiciju u izvesnoj meri (to jest, u izvesnoj meri usporavanje, preferirano zaustavljanje) rasta tumora i/ili (4) u izvesnoj meri uklanjanje (ili preferirano, eliminaciju) jednog ili više simptoma povezanih sa kancerom.
Pod "praćenje " se podrazumevaposmatranje ili beleženje efekta kontakta jedinjenja sa ćelijom u kojoj se pojavljuje određeni PK. Praćenje ili beleženje efekta može da se menja u fenotipu ćelije, u katalitičkom delovanju PK ili promeni u interakciji PK sa prirodno vezujućim partnerom. Tehnike za praćenje ili beleženje ovakvih efekata su dobro poznate u tehnici. Na primer, katalitičko delovanje PK može da se prati određivanjem brzine ili količine fosforilacije određene molekule.
Zajedno sa jedinjenj ima iz pronalaska, ovim pronalaskom su obuhvaćene i njihove farmaceutski prihvatljive soli, sol vati i hidrati.
"Ćelijski fenotip" se odnosi na spoljašnji izgled ćelije ili tkiva ili biološku funkciju ćelije ili tkiva. Primeri, bez ograničenja, ćelijskog fenotipa su veličina ćelije, rast ćelije, proliferacija ćelije, diferencijacija ćelije, preživljavanje ćelije, apoptoze i upotreba i uzimanje hranljivih materija. Ove fenotipne karakteristike su merljive tehnikama koje su dobro poznate u tehnici.
"Prirodni vezujući partner" se odnosi na polipeptid koji se vezuje za određeni PK u ćeliji. Prirodini vezujući partneri mogu da igraju ulogu u prenošenju signala u procesu transdukcije signala preko PK. Promena u interakciji prirodnog vezujućeg partnera sa PK može da se manifestuje kao povećanje ili smanjenje koncentracije kompleksa PK/prirodni vezujući partner, a kao rezultat toga je vidljiva promena u sposobnosti PK da posreduje u transdukciji signala.
Kako se ovde koristi, "primena" ili "primenjivati" se odnosi na predaju jedinjenja ili soli iz ovog pronalaska ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje ili so iz ovog pronalaska u organizam u svrhu prevencije ili tretmana obolj enj a u koj ima j e posrednik PK.
"Farmaceutska kompozicija" se odnosi na mešavinu jednog ili više ovde opisanih jedinjenja ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, sa drugim hemijskim komponentama, kao što su farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti. Cilj farmaceutske kompozicije je da omogući primenu jedinjenja na organizmu.
"Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" se odnosi na inertne supstance koje se dodaju u farmaceutsku kompoziciju da poboljšaju primenu jedinjenja. Primeri ekscipijenata, bez ograničenja, obuhvataju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različite šećere i različite vrste škroba, derivate celuloze, želatin, biljna ulja i polietilen glikole.
Naziv "farmaceutski prihvatljiva so " se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine osnovnog jedinjenja. U takve soli spadaju: (1) soli nastale dodatkom kiseline koje se dobijaju reakcijom slobodne baze osnovnog jedinjenja sa neorganskim kiselinama, kao što su hidrohloridna kiselina, hidrobromidna kiselina, nitratna kiselina, fosfatna kiselina, sulfatna kiselina i perhlorna kiselina i slično, ili sa organskim kiselinama, kao što su acetatna kiselina, oksalatna kiselina, (D) ili (L) maliatna kiselina, maleatna kiselina, metansulfonatna kiselina, etansulfonatna kiselina, p-toluensulfonatna kiselina, salicilatna kiselina, tartaratna kiselina, citratna kiselina, sukcinatna kiselina ili maloatna kiselina i slično, preferirano hidrohloridna kiselina ili (L)-maliatna kiselina; i (2) soli nastale kada se kiseli proton koji se nalazi u osnovnom jedinjenju ili zameni sa j onom metala, na primer, jonom nekog alkalnog metala, jonom nekog zemnoalkalnog metala, ili jonom aluminijuma; ili koordiniše sa nekom organskom bazom, kao što su etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin i slično.
Ovde opisana inventivna jedinjenja mogu takođe da deluju kao prolekovi. "Prolek " se odnosi na sredstvo koje se in vivo konvertuje u osnovni lek. Prolekovi su često korisni zbog toga što se, u nekim slučajevima, mogu primeniti lakše nego osnovni lek. Na primer, prolekovi mogu da budu bioraspoloživi nakon oralne primene, dok osnovni lek nije. Prolek može takođe da ima bolju rastvorljivost u farmaceutskim kompozicijama u odnosu na osnovni lek.
Indikacije
U PKs, čije je katalitičko delovanje modulirano jedinjenjima iz ovog pronalaska, spadaju protein tirozin kinaze od kojih postoje dva tipa, receptor tirozin kinaze (RTKs) i celularne tirozin kinaze (CTKs) i serin-treonin kinaze (STKs). Transdukcija signala posredstvom RTK je inicirana ekstracelularnom interakcijom sa specifičnim faktorom rasta (ligand), nakon toga dimerizacijom receptora, tranzietnom stimulacijom delovanja osnovne protein tirozin kinaze i fosforilacijom. Na taj način su mesta vezivanja stvorena za intracelularnu transdukciju signala molekula, što vodi do formiranja kompleksa sa spektrom citoplazmičnih signalirajućih molekula što omogućava odgovarajući celularni odgovor (na primer, deobu ćelije, metaboličke efekte na ekstracelularnu mikrosredinu itd.). Videti Schlessingsr i Ullrich, Neuron, 9:303-391 (1982).
Pokazano je da mesta fosforilacije tirozina na receptorima faktora rasta deluju kao mesta sa velikim afinitetom za vezivanje SH2 (src homolog) oblasti signalirajućih molekula. Fantl i saradnici, Cell, 69:413-423 (1992), Songvang i saradnici, Mol. Cell. Biol, 14:2777-2785 (1994), Songvang i saradnici. Cell, 72:767-778 (1993), i Koch i saradnici, Science, 252:668-678 (1991). Identifikovano je nekoliko intracelularnih substrata proteina koji su povezani sa RTKs. Oni mogu da se podele u dve osnovne grupe: (1) substrati koji imaju katalitičku oblast i (2) substrati koji nemaju ovakvu oblast ali koji služe kao adapteri i veza sa katalitički aktivnim molekulima. Songvang i saradnici. Cell, 72:767-778 (1993.). Specifičnost interakcija između receptora i SH2 oblasti njihovih substrata se određuje pomoću ostataka amino kiselina koje neposredno okružuju fosforilisani ostatak tirozina. Razlike u afinitetu vezivanja između SH2 oblasti i sekvenci amino kiselina koje okružuju fosfotirozin ostatke na određenim receptorima su konzistentne sa dobijenim razlikama u njihovim profilima fosforilacije substrata. Songvang i saradnici, Cell, 72:767-778 (1993). Ove observacije sugerišu daje funkcija svake RTK određena ne samo vidljivim delom i raspoloživošću liganda, već takođe mnoštvom opadajućih puteva transdukcije signala koji su aktivirani određenim receptorom. Stoga, fosforilacija obezbeđuje važnu regulacionu fazu koja određuje selektivnost puteva signala koji su privučeni specifičnim receptorima faktora rasta, kao što su receptori faktora diferencijacije.
STKs, pošto su primarno citosolni, utiču na unutrašnju biohemiju ćelije, često kao donja granica odgovora u slučaju PTK. STKs su implicirani u process signalizacije koji inicira sintezu DNA, a nakon toga mitoza koje dovode do proliferacije ćelije.
Stoga, transdukcija signala PK dovodi, između ostalog, do proliferacije ćelije, diferencijacije, rasta i metabolizma. Abnormalna proliferacija ćelija može da se javi u velikom broju oboljenja i bolesti, uključujući razvoj neoplazije, kao što su karcinom, sarkom, glioblastoma i hemangioma, oboljenja kao što su leukemija, psorijaza, ateroskleroza, artritis i dijabetična retinopatija i druga oboljenja povezana sa nekontrolisanom angiogenezom i/ili vaskulogenezom.
Za primenu ovog pronalaska ne zahteva se precizno razumevanje mehanizma kojim jedinjenja iz pronalaska, posebno jedinjenja koja su in vivo generisana od jedinjenja iz pronalaska, inhibiraju PKs. Međutim, bez namere da se vežemo za bilo koji određeni mehanizam ili teoriju, veruje se da jedinjenja stupaju u interakciju sa amino kiselinama u katalitičkom regionu PKs. PKs obično poseduju strukturu koja se sastoji iz dva režnja, pri čemu izgleda da se ATP vezuje u prostor između dva režnja u regionu gde se amino kiseline čuvaju između PKs. Veruje se da se inhibitori PKs vezuju ne-kovalentnim interakcijama, kao što su vodonične veze, van der Waals-ove sile i jonskim interakcijama u istom opštem regionu gde se prethodno pomenut ATP vezuje za PKs. Još određenije, smatra se da se jedinjenja iz ovog pronalaska vezuju u opštem prostoru u kome se normalno nalazi adeninski prsten ATP.
U narednom aspektu, protein kinaza, čije je katalitičko delovanje modulirano kontaktom sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, je protein tirozin kinaza, još određenije, receptor protein tirozin kinaze. Između receptora protein tirozin kinaze čije katalitičko delovanje može da se modulira sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, ili njegovom solju, su, bez ograničenja, oni koji su izabrani iz grupe koja sadrži Met, Flk, FGFR, PDGFR, HER, IR, IGF, IRR, CSFIR, C-Kit, C-fms, flt. U preferiranom aspektu, preferiranje receptor protein tirozin kinaze, čije katalitičko delovanje može da se modulira sa jedinjenjem iz ovog
pronalaska, ili njegovom solju.
Protein tirozin kinaze čije je katalitičko delovanje modulirano kontaktom sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, ili njegovom solju, može takođe da bude ne-receptorna ili celularna protein tirozin kinaza (CTK). Prema tome, katalitičko delovanje CTKs, kao što su, bez ograničenja, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, ZAP70, Fes, Fps, Fak, Jak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lek, Bik, Hck, Fgr, Aur2 i Yrk može da se modulira kontaktom sa jedinjenjem ili solju iz ovog pronalaska.
Naredna grupa PKs čije katalitičko delovanje može da se modulira kontaktom sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, su serin-treonin protein kinaze, kao što su, bez ograničenja, CDK2, Raf, NEK (uključujući NEK 4a, NEK 4b, NEK5 iNEK 6)iBUBl.
U narednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje ili prevenciju oboljenja u kojima je posrednik PK, primenom terapeutski efektivne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove soli, na organizam.
Takođe je aspekt ovog pronalaska da se farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovu so, primenjuje na organizmu u svrhu prevencije ili lečenja oboljenja povezanog sa PK.
Stoga se ovaj pronalazak odnosi na jedinjenja koja moduliraju transdukciju signala PK na taj način što utiču na enizmatičko delovanje RTKs, CTKs i/ili STKs, i na taj način ometaju transdukciju signala ovih proteina. Još određenije, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja moduliraju puteve transdukcije signala u kojima su posrednici RTK, CTK i/ili STK kao terapeutski pristup za lečenje velikog broja čvrstih tumora, uključujući, ali bez ograničenja, karcinome, sarkome, uključujući Kapošijev sarkom, eritroblastomu, glioblastomu, meningiomu, astrocitomu, melanomu i mioblastomu, kancere, kao što je kancer pluća, NSCLC (kancer velikih ćelija pluća), kancer kostiju, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave i vrata, kutenozni ili intraokularni melanom, kancer materice, kancer ovarijuma, kancer rektuma, kancer analnog regiona, kancer stomaka, kancer kolona, kancer dojke, ginekološki tumori (na primer, sarkomi materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom cerviksa, karcinom vagine ili karcinom vulve), Hočkinsovu bolest, kancer ezofagusa, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema (na primer, kancer tiroidne, paratiroidne ili nadbubrežne žlezde), sarkome mekih tkiva, kancer uretera, kancer penisa, kancer prostate, hroničnu ili akutnu leukemiju, čvrste tumore kod dece, limfocitne limfome, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera (na primer, karcinom bubrežne ćelije, karcinom renalne čašice), pedijatričke malignitete, neoplazme centralnog nervnog sistema (na primer, primarni limfom CNS, tumori kičmene moždine, gliom stable mozga ili pituitarni adenomi), kancere krvi, kao što su akutna mijeloidna leukemija, hronična mijeloidna leukemija itd, Baretov ezofagus (pre-maligni sindrom), neoplastičnu kutenoznu bolest, psorijazu, fungoidne mikoze i benignu hipertrofiju prostate, dijabetes povezan sa bolestima kao što su dijabetična retinopatija, retinalna ishemija i retinalna neovaskularizacija, cirozu jetre, kardiovaskularne bolesti, kao što je ateroskleroza, imunološku bolest, kao što je autoimuna bolest i renalna bolest. Preferirano, bolest je kancer kao stoje akutna mijeloidna leukemija i kolonorektalni kancer.
Dalji primeri, bez ograničenja, tipova oboljenja koji su povezani sa neodgovarajućim delovanjem PK, u kojima ovde opisana jedinjenja mogu da budu korisna u prevenciji, lečenju ili ispitivanju, su oboljenja proliferacije ćelija, fibrotička oboljenja, metabolička oboljenja i infektivne bolesti.
U oboljenja proliferacije ćelija, koja mogu da se spreče, leče ili dalje ispituju jedinjenjima iz ovog pronalaska, spadaju kancer, oboljenja proliferacije krvnih sudova i oboljenja proliferacije mesangijalnih ćelija.
Oboljenja proliferacije krvnih sudova se odnose na oboljenja koja su povezana sa abnormalnim vaskulogenezama (formiranje krvnog suda) i angiogenezama (širenje krvnih sudova). Dok vaskulogeneze i angiogeneze igraju važne uloge u brojnim normalnim fiziološkim procesima, kao što su razvoj embriona, formiranje žutog tela, zarastanje povreda i regeneracija organa, takođe igraju osnovnu ulogu u razvoju kancera gde dovode do formiranja novih kapilara koji su neophodni da se tumor održi u životu. Drugi primeri oboljenja proliferacije krvnih sudova obuhvataju artritis, gde novi kapilarni sudovi napadaju zglob i uništavaju hrskavicu i očne bolesti, kao što je dijabetična retinopatija, gde novi kapilari u retini napadaju staklasto telo, dovode do krvarenja i izazivaju slepilo.
Normalne vaskulogeneze i angiogeneze igraju važne uloge u različitim
fiziološkim procesima, kao što je razvoj embriona, zarastanje rana, regeneracija organa i reproduktivni procesi kod žena, kao stoje razvoj folikule u žutom telu u toku ovulacije i rast placente nakon trudnoće. Folkman & Shing, J. Biological Chem, 267(16):10931-10934 (1992). Nekontrolisana vaskulogeneza i/ili angiogeneza je povezana sa bolestima, kao što je dijabetes, kao i sa malignim
čvrstim tumorima čiji rast zavisi od vaskularizacije. Klagsburn & Soker, Current Biologv, 3(10):699-702 (1993); Folkham, J. Natl. Cancer Inst, 82:4-6
(1991); Weidner, i saradnici, New Engl. J. Med, 324:1-5 (1991).
Kako se sada smatra, uloga VEGF u proliferaciji endotelijalnih ćelija i migracija u toku angiogeneze i vaskulogeneze ukazuje na važnu ulogu KDR/FLK-1 receptora u ovim procesima. Bolesti kao što su dijabetes melitus (Folkman, 198, u Xlth Congress of Thrombosis i Haemostasis (Verstraeta, i saradnici, eds.), strane. 583-596, Leuven Universitv Press, Leuven) i artritis, kao i rast malignih tumora mogu da budu rezultat nekontrolisane angiogeneze. Videti, na primer, Folkman, N. Engl. J. Med, 285:1182-1186 (1971). Receptori za koje se VEGF posebno vezuju su važan i snažan terapeutski cilj za regulaciju i modulaciju vaskuklogeneze i/ili angiogeneze i brojnih ozbiljnih bolesti u kojima se javlja abnormalni rast ćelija izazvan ovakvim procesima. Plovvman, i saradnici, DN&P, 7(6):334-339 (1994). Još preciznije, KDR/FLK-1 receptor ima veoma specifičnu ulogu u neovaskularizaciji, čime on predstavlja izabrani cilj za terapeutske pristupe u tretmanu kancera i drugih bolesti u kojima se javlja nekontrolisano formiranje krvnih sudova.
Prema tome, jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja koja su sposobna da regulišu i/ili moduliraju transdukciju signala tirozin kinaze, uključujući transdukciju signala KDR/FLK-1 receptora kako bi se inhibirala ili poboljšala angiogeneza i/ili vaskulogeneza, to jest, jedinjenja koja inhibiraju, sprečavaju ili remete transdukciju signala sa KDR/FLK-1 kada je aktiviran sa ligandima, kao što je VEGF. Mada se veruje da jedinjenja iz ovog pronalaska deluju na receptor ili drugu komponentu duž puta transdukcije signala tirozin kinaze, mogu takođe da deluju direktno na ćelije tumora koje nastaju nekontrolisanom angiogenezom.
Prema tome, u jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja regulišu, moduliraju i/ili inhibiraju vaskulogenezu i/ili angiogenezu tako što utiču na enizmatičko delovanje KDR/FLK-1 receptora i što ometaju transdukciju signala sa KDR/FLK-1. U narednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja regulišu, moduliraju i/ili inhibiraju put transdukcije signala čiji je posrednik KDF/FLK-1 kao terapeutski pristup u tretmanu više vrsta čvrstih tumora, uključujući, ali bez ograničenja, glioblastomu, melanom i Kapošijev sarkom i karcinom ovarijuma, pluća, dojke, prostate, pankreasa, kolona i epidermisa. Dodatno, podaci ukazuju da primena jedinjenja koja inhibiraju put transdukcije signala posredstvom KDR/Flk-1 može takođe da se koristi u tretmanu hemangioma, restenoze i dijabetične retinopatije.
Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na inhibiciju vaskulogeneze i angiogeneze puteva u kojima su posrednici drugi receptori, uključujući put koji obuhvata flt-1 receptor.
Transdukcija signala posredstvom receptora tirozin kinaze je inicirana ekstracelularnom interakcijom sa specifičnim faktorom rasta (ligandom), zatim dimerizacijom receptora, kratkotrajnom stimulacijom delovanja unutrašnjeg proteina tirozin kinaze i autofosforilacijom. Na taj način su stvorena mesta vezivanja za molekule transdukcije intracelularnog signala koje dovode do formiranja kompleksa sa spektrom molekula citoplazmatične signalizacije, što omogućava odgovarajući celularni odgovor, na primer, deljenje ćelija i metaboličko delovanje na ekstracelularnu mikrosredinu. Videti, Schlessinger i Ullrich, Neuron, 9:1-20 (1992).
Bliska homologija intracelularnog regiona KDR/FLK-1 sa PDGF-0 receptorom (50.3% homologije) i/ili odgovarajućim flt-1 receptorom označava indukciju puteva transdukcije preklapajućeg signala. Na primer, za PDGF-p receptor, pokazano je da se članovi src familije (Twamley i saradnici, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:7696-7700 (1993)), fosfatidilinositol-3'-kinaza (Hu i saradnici, Mol. Cell. Biol, 12:981-990 (1992), fosfolipaza cy (Kashishian & Cooper, Mol. Cell. Biol, 4:49-51 (1993)), protein aktivirajuće ras-GTPaze, (Kashishian i saradnici, EMBO J, 11:1373-1382 (1992), PTP-ID/syp (Kazlauskas i saradnici, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6939-6943 (1993)), Grb2 (Arvidsson i saradnici, Mol. Cell. Biol, 14:6715-6726 (1994)), i pomoćne molekule She i Nek (Nishimura i saradnici, Mol. Cell. Biol, 13:6889-6896 (1993)), vezuju za regione koji obuhvataju različita mesta autofosforilacije. Videti generalno Claesson-Welsh, Prog. Growth Factor Res, 5:37-54 (1994). Prema tome, verovatno je da putevi transdukcije signala koji su aktivirani sa KDR/FLK-1 obuhvataju ras put (Rozakis i saradnici, Nature, 360:689-692 (1992)), puteve PI-3'-kinaze, puteve u kojima su posrednici sre i plcy. Svaki od ovih puteva može da ima kritičnu ulogu u angiogeničnom i/ili vaskulogeničnom efektu KDR/FLK-1 u endotelijalnim ćelijama. Zbog toga se dalji aspekt ovog pronalaska odnosi na upotrebu ovde opisanih organskih jedinjenja u modulaciji angiogeneze i vaskulogeneze pošto se ti procesi kontrolišu ovim putevima.
Nasuprot tome, oboljenja koja se odnose na skupljanje, kontrakciju ili zatvaranje krvnih sudova, kao što je restenoza, su takođe implicirana i mogu da se tretiraju ili spreče postupcima iz ovog pronalaska. -
Fibrotička oboljenja se odnose na abnormalno formiranje ekstracelularnih matriksa. Primeri fibrotičkih oboljenja obuhvataju cirozu jetre i oboljenje proliferacije mesangijalnih ćelija. Ciroza jetre se karakteriše povećanjem konstituenata ekstracelularnog matriksa, što dovodi do formiranja ožiljaka na jetri. Povećanje ekstracelularnog matriksa koji dovodi do ožiljaka na jetri može takođe da bude izazvano virusnom infekcijom, kao stoje hepatitis. Izgleda da lipociti igraju glavnu ulogu u cirozi jetre. Druga implicirana fibrotička oboljenja uključuju aterosklerozu.
Oboljenja proliferacije mesangijalnih ćelija se odnose na oboljenja do kojih dolazi zbog abnormalne proliferacije mesangijalnih ćelija. Oboljenja proliferativnih mesangijalnih ćelija obuhvataju različite bolesti bubrega kod ljudi, kao što su glomerulonefritis, dijabetička nefropatija i maligna nefroskleroza, kao i takva oboljenja kao što su sindromi trombotične mikroangiopatije, odbacivanje transplantanta i glomerulopatija. RTK PDGFR je impliciran u održavanju proliferacije mesangijalnih ćelija. Floege i saradnici, Kidney International, 43:47S-54S (1993).
Mnogi kanceri su oboljenja proliferacije ćelija i, kako je prethodno navedeno, PKs su povezani sa oboljenjima proliferacije ćelija. Prema tome, nije iznenađujuće što su PKs, kao što su, na primer, članovi RTK familije, povezani sa razvojem kancera. Neki od ovih receptora, kao EFGR (Tuzi i saradnici, Br. J. Cancer, 63:227-233 (1991), Torp i saradnici, APMIS, 100:713-719 (1992)) HER2/neu (Slamon i saradnici, Science, 244:707-712 (1989)) i PDGF-R (Kumabe i saradnici, Oncogene, 7:627-633 (1992)) se pojavljuju u povećanom broju u mnogim tumorima i/ili su perzistentno aktivirani sa sopstvenim omčama. Pokazano je u stvari, da se u najčešćim i ozbiljnim kancerima ovi receptori javljaju u povećanom broju (Akbasak i Suner-Akbasak i saradnici, J. Neurol. Sci, 111:119-133 (1992), Dickson i saradnici, Cancer Treatment Res., 61:249-273 (1992), Kore i saradnici, J. Clin. Invest, 90:1352-1360 (1992)) i sa sopstvenim omčama (Lee i Donoghue, J. Cell. Biol, 118:1057-1070 (1992), Kore i saradnici, supra, Akbasak i Suner-Akbasak i saradnici, supra). Na primer, EGFR je povezan sa karcinomom krljušastih ćelija, astrocitom, glioblastomom, kancerom glave i vrata, kancerom pluća i kancerom bešike. HER2 je povezan sa karcinomom dojke, ovarijuma, želuca, pluća, pankreasa i bešike. PDGFR je povezan sa glioblastomom i melanomom, kao i sa kancerom pluća, ovarijuma i prostate. RTK c-met je takođe povezan sa formiranjem malignih tumora. Na priemr, c-met je povezan, izmđu ostalih kancera, sa kolorektalnim, tireoidnim, pankreatnim, gastričnim i hepatocelularnim karcinomima i limfomima. Dodatno je c-met povezan sa leukemijom. Povećana pojava c-met gena je takođe zabeležena kod pacijenata sa Hočkinsovom bolešću i Burkittsovom bolešću
IGF-IR, osim što je impliciran u dodacima ishrani i u dijabetesu tip-2, takođe je povezan sa nekoliko tipova kancera. Na primer, IGF-I je impliciran kao autokrini stimulator rasta nekoliko tipova tumora, na primer, ćelija karcinoma kod kancera dojke kod ljudi (Arteaga i saradnici, J. Clin. Invest, 84:1418-1423 (1989)) i ćelija tumora bronhija (Macauley i saradnici, Cancer Res, 50:2511-2517 (1990)). Dodatno, IGF-I, pored toga što je integralno povezan sa normalnim rastom i diferencijacijom ćelija nervnog sistema, izgleda daje takođe i unutrašnji stimulator glioma kod ljudi. Sandberg-Nordqvist i saradnici, Cancer Res, 53:2475-2478 (1993). Značaj IGF-IR i njegovih liganda u proliferaciji ćelija je dalje podržan činjenicom daje rast mnogih tipova ćelija u kulturi (fibroblasti, epitelijalne ćelije, ćelije glatkih mišića, T-limfociti, mijeloidne ćelije, hondrociti i osteoblasti (stem ćelije koštane srži)) stimulisan sa IGF-I. Goldring i Goldring, Eukaryotic Gene Exression, 1:301-326 (1991). U nizu novijih publikacija, Baserga sugeriše da IGF-IR igra centralnu ulogu u mehanizmu transformacije i, kao takav, treba da bude preferirani cilj za terapeutske intervencije kod širokog spektra maligniteta kod ljudi. Baserga, Cancer Res, 55:249-252 (1995), Baserga, Cell, 79:927-930 (19P4), Coppola i saradnici, Mol. Cell. Biol, 14:4588-4595 (1994).
STKs su implicirane u mnogim tipovima kancera, uključujući posebno kancer dojke (Cance, i saradnici, Int. J. Cancer, 54:571-77 (1993)).
Veza između abnormalnog delovanja PK i bolesti nije ograničena samo na kancer. Na primer, RTKs su povezani sa mnogim bolestima, kao što su psorijaza, dijabetes mellitus, endometrioze, angiogeneze, razvoj ateromatoznog plaka, Alchajmerova bolest, von Hippel-Lindau-ova bolest, hiperproliferacija epiđerma, neurodegenerativne bolesti, makularna degeneracija povezana sa godinama i hemangiomi. Na primer, EGFR je indikovan kod zarastanja povreda kornee i kože. Defekti u insulin-R i IGF-IR su indikovani u dijabetes melitusu tip-II. Kompletnija korelacija između specifičnih RTKs i njihovih terapeutskih indikacija je navedena kod Plowmana i saradnika, DN&P, 7:334-339 (1994).
Kako je prethodno navedeno, ne samo RTKs već i CTKs, ali bez ograničenja, src, abl, fps, yes, fyn, lyn, Ick, bik, hck, fgr, AURI, AUR2 i yrk (Bolen i saradnici, FASEB J, 6:3403-3409 (1992)) su uključeni u puteve transdukcije proliferativnih i metaboličnih signala i zbog toga može da se očekuje, i pokazano je, da su uključeni u mnoga oboljenja u kojima je posrednik PTK, na koja se ovaj pronalazak odnosi. Na primer, pokazano je da je mutirani src (v-src) onkoprotein (pp60<v>"<src>) kod pileta. Isto tako, njegov celularni homolog, proto-onkogen pp60<c>"<src>transmituje onkogenične signale mnogih receptora. Povećana pojava EGFR ili HER2/neu u tumorima dovodi do konstitutivne aktivacije pp60<c>"<src>koji je karakterističan za maligne ćelije, ali ga nema u normalnim ćelijama. S druge strane, miš kod koga se ne pojavljuje c-src pokazuje osteopetrotični fenotip, što ukazuje na osnovnu participaciju c-src u funkciji osteoklasta i mogućeg učešća u oboljenjima povezanim sa tim.
Slično tome, Zap 70 je impliciran u signalizaciji T-ćelija, što može da se poveže sa autoimunim oboljenjima.
STKs je povezan sa inflamacijom, autoimunom bolešću, imunoodgovorima i hiperproliferativnim oboljenjima, kao što su restenoza, fibroza, psorijaza, osteoartritis i reumatoidni artritis.
PKs je takođe impliciran u implantaciji embriona. Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da obezbede efikasan postupak za prevenciju ove implantacije embriona i samim tim da budu korisna kao sredstva za kontrolu rađanja.
U još jednom aspektu, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da se koriste kao anti-infektivna sredstva.
Konačno, i za RTKs i CTKs se trenutno sumnja da su uključeni u hiperimuna oboljenja.
Farmaceutske kompozicije i upotreba
Jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegova fiziološki prihvatljiva so može kao takvo da se primeni na ljudima ili može da se primeni u farmaceutskim kompozicijama u kojima su prethodno pomenuti materijali izmešani sa pogodnim nosačima ili ekscipijentima. Tehnike za formulaciju i primenu leka mogu da se nađu u "Remington's Pharmacological Sciences," Mack Publishing Co, Easton, PA, najnovije izdanje.
Načini primene
Pogodni načini primene mogu, bez ograničenja, da obuhvate oralnu, intraoralnu, rektalnu, transmukoznu ili intestinalnu primenu, ili intramuskularne, epikutane, parenteralne, subkutane, transdermalne, intramedularne, intratekalne, direktne intraventrikularne, intravenozne, intravitrealne, intraperitonealne, intranazalne, intramuskularne, intraduralne, intrarespiratorne, intraokularne injekcije ili nazalnu inhalaciju. Preferirani način primene je oralno i parenteralno.
Alternativno, neko može radije da primeni jedinjenje lokalno nego sistemski, na primer, injektiranje jedinjenja direktno u čvrsti tumor, često u formulacijama sa depo delovanjem ili odloženim oslobađanjem.
Isto tako, lek može da se primeni u sistemu za oslobađanje određenog leka, na primer, u lipozomu koji je obložen sa tumor-specifičnim antitelom. Lipozomi su određeni i selektivno usmereni ka tumoru.
Kompozicija/ formulacija
Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu da se proizvedu procesima koji su dobro poznati u tehnici, na primer, sredstvima za uobičajeno mešanje, rastvaranje, granulaciju, dražiranje, levigaciju, emulgovanje, enkapsuliranje, pakovanje, procesom liofilizacije ili sušenja raspršivanjem.
Farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupcima iz ovog pronalaska mogu da se izrade bilo kojim farmaceutskim postupcima, ali svi postupci obuhvataju fazu spajanja aktivnog sastojka sa nosačem koji je sastavljen od jednog ili više neophodnih sastojaka. Posebno, farmaceutske kompozicije za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom, mogu da se formulišu na uobičajeni način upotrebom jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača, uključujući ekscipijente i pomoćna sredstva koja omogućavaju izradu aktivnog jedinjenja u obliku preparata koji može da se koristi kao farmaceutski preparat. Odgovarajuća formulacija zavisi od izabanog načina primene.
Dozirani oblici obuhvataju tablete, troheje, disperzije, suspenzije, rastvore, kapsule, sirupe, eliksire, gele, praškove, magme, lozenge, masti, kreme, paste, flastere, losione, diskove, supozitorije, nazalne ili oralne sprejove, aerosole i slično.
Za injekcije, jedinjenja iz pronalaska mogu da se formulišu u vodenim rastvorima, preferirano u fiziološki kompatibilnim puferima, kao što su puferi sa ili bez niske koncentracije surfaktanta ili korastvarača ili fiziološki rastvor. Za transmukoznu primenu, u formulaciji se koriste penetranti koji odgovaraju barijeri koja treba da se prođe. Ovi penetranti su generalno poznati u tehnici. Za oralnu primenu, jedinjenja mogu da se formulišu kombinacijom aktivnih jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim nosačima koji su dobro poznati u tehnici. Ovi nosači omogućavaju da se jedinjenja iz pronalaska formulušu u obliku tableta, pilula, lozengi, dražeja, kapsula, tečnosti, gela, sirupa, pulpi, suspenzija i slično, koje pacijent guta. Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu da se izrade korišćenjem čvrstog ekscipijenta, opciono mlevenjem dobijene mešavine i, nakon dodavanja drugih pogodnih pomoćnih materija, oblikovanjem izmešanog granulate da se dobiju tablete ili jezgra dražeja. Posebno pogodni ekscipijenti su punioci, kao što su šećeri, uključujući laktozu, saharozu, manitol ili sorbitol, preparati celuloze, kao što su, na primer, kukuruzni škrob, pšenični škrob, pirinčani škrob i krompirov škrob i drugi materijali, kao što su želatin, tragakanta, metil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, natrij um karboksimetilcelzuloza i/ili polivinil-pirolidon (PVP). U koliko se želi, mogu da se dodaju dezintegratori, kao što su unakrsno vezani polivinil pirolidon, agar ili alginatna kiselina. Takođe može da se koristi so, kao što je natrij um alginat.
Jezgra drežeja se podvrgavaju odgovarajućem oblaganju. U ovu svrhu mogu da se koriste koncentrovani rastvori šećera koji opciono sadrže arapsku gumu, talk, polivinil pirolidon, karbopolni gel, polietilen glikol i/ili titanijum dioksid, rastvori laka i pogodni organski rastvarači ili mešavine rastvarača. U omotače tableta ili dražeja mogu da se dodaju boje ili pigmenti zbog identifikacije ili karakterizacije različitih kombinacija doza aktivnog jedinjenja.
Farmaceutske kompozicije koje mogu da se koriste oralno obuhvataju dvodelne kapsule izrađene od želatina, kao i meke, zalepljene kapsule izrađene od želatina i plastifikatora, kao što su glicerol ili sorbitol. Dvodelne capsule mogu da sadrže aktivne sastojke u mešavini sa puniocem, kao što je laktoza, vezivnim sredstvom, kao što je škrob i/ili lubrikansom, kao što su talk ili magnezijum stearat i, opciono, sa stabilizatorom. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja mogu da budu rastvorena ili suspendovana u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin, tečni polietilen glikoli, kremofor, kapmul, mono-, di- ili trigliceridi srednjeg ili dugog lanca. U ove formulacije mogu takođe da se dodaju i stabilizatori.
Za primenu inhalacijom, jedinjenja za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom se uobičajeno daju u obliku aerosol spreja koristeći kontejner pod pritiskom ili neublizer i odgovarajući propelant, na primer, bez ograničenja, dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetra- fluoroetan ili ugljen dioksid. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica može da se kontroliše stavljanjem ventila koji oslobađa odmerenu količinu. Kapsule i kartridži izrađeni, na primer, od želatina za upotrebu u inhaleru ili insuflatoru, mogu da se formulišu tako da sadrže praškastu mešavinu jedinjenja i odgovarajuće baze, kao što su laktoza ili škrob.
Jedinjenja mogu takođe da se formulišu za parenteralnu primenu, na primer, u obliku injekcija velike zapremine ili kontinuirane infuzije. Formulacije za injekcije mogu da budu u jediničnom doznom obliku, na primer, u ampulama ili u multi-doznim kontejnerima sa dodatkom konzervansa. Ovakve kompozicije mogu da budu u obliku suspenzija, rastvora ili emulzija u uljanim ili vodenim vehikulima i mogu da sadrže formulacione materijale, kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju.
Farmaceutske kompozicije za parenteralnu primenu obuhvataju vodene rastvore oblika koji su rastvori)ivi u vodi, kao što je, na primer, bez ograničenja, so aktivnog jedinjenja. Dodatno, suspenzije aktivnih jedinjenja mogu da se izrade u lipofilnom vehikulumu. Pogodni lipofilni vehikulumi obuhvataju masna ulja, kao što su sezamovo ulje, sintetičke estre masnih kiselina, kao što su etil oleat i trigliceridi ili materijale kao što su lipozomi. Injekcije vodenih suspenzija mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskozitet suspenzije, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol ili dekstran. Opciono, suspenzija može takođe da sadrži pogodne stabilizatore i/ili sredstva koja povećavaju rastvorljivost jedinjenja kako bi se omogućila izrada rastvora visoke koncentracije.
Alternativno, aktivni sastojak može da bude u obliku praška za konstituciju sa pogodnim vehikulumom, na primer, sterilnom, apirogenom vodom, pre upotrebe.
Jedinjenja mogu takođe da se formulišu u kompozicije za rektalnu primenu, kao što su supozitorije ili klizme, koristeći, na primer, uobičajene podloge za supozitorije, kao što su kakao buter ili drugi gliceridi.
Kao dodatak formulacijama koje su prethodno opisane, jedinjenja mogu takođe da se formulišu kao depo preparati. Ovakve formulacije sa dugotrajnim delovanjem mogu da se primene implantacijom (na primer, subkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnim injekcijama. Za ovaj način primene, jedinjenje iz ovog pronalaska može da se formuliše sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer, u emulziji sa farmakološki prihvatljivim uljem), sa smolama jonskih izmenjivača ili kao slabo rastvorlj i v derivat, kao što je, bez ograničenja, slabo rastvorljiva so.
Alternativno, mogu da se koriste drugi sistemi oslobađanja hidrofobnih farmaceutskih jedinjenja. Lipozomi i emulzije su dobro poznati primeri vehikuluma za oslobađanje ili nosača za hidrofobne lekove. Dodatno, izvesni organski rastvarači, kao što je dimetilsulfoksid, takođe mogu da se koriste mada često po cenu veće toksičnosti.
Dodatno, jedinjenja mogu da se daju koristeći sistem odloženog oslobađanja, kao što su semipermeablini matriksi čvrstih hidrofobnih polimera koji sadrže terapeutsko sredstvo. Koriste se različiti materijali za odloženo oslobađanje i dobro su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Kapsule za odloženo oslobađanje mogu, u zavisnosti od svoje hemijske prirode, da oslobode jedinjenje za nekoliko nedelja pa do preko 100 dana. U zavisnosti od hemijske prirode i biološke stabilnosti terapeutskog reagensa, mogu da se primene dodatne strategije za stabilizaciju proteina.
Ovde date farmaceutske kompozicije mogu takođe da uključe pogodne nosače ili ekscipijente sa čvrstom ili gel fazom. Primeri ovakvih nosača ili ekscipijenata obuhvataju, ali bez ograničenja, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različite šećere, škrobove, derivate celuloze, želatin i polimere, kao što su polietilen glikoli.
Mnoga jedinjenja koja moduliraju PK mogu da se dobiju kao fiziološki prihvatljive soli, pri čemu jedinjenje za koje se traži zaštita može da gradi negativno ili pozitivno naelektrisane delove. Primeri soli u kojima jedinjenje gradi pozitivno naelektrisane radikale obuhvataju, bez ograničenja, kvaternerne amonijum (ovde definisane na drugom mestu) soli, kao što su hidrohlorid, sulfat, malat, karbonat, laktat, tartarat, maleat, sukcinat, pri čemu je atom azota kvaternerne amonijum grupe azot izabranog jedinjenja iz ovog pronalaska koji je reagovao sa odgovarajućom kiselinom. Soli u kojima jedinjenje iz ovog pronalaska formira negativno naelektrisane delove obuhvataju, bez ograničenja, natrijum, kalijum, kalcijum i magnezijum soli formirane reakcijom karboksilne grupe kiseline ujedinjenju sa odgovarajućom bazom, (na primer, natrijum hidroksidom (NaOH), kalijum hidroksidom (KOH), kalcijum hidroksidom (Ca(OH)2), itd.).
Doze
Farmaceutske kompozicije koje su pogodne za upotrebu u ovom pronalasku obuhvataju kompozicije koje sadrže aktivne sastojke u količini koja je dovoljna da se postigne željeni cilj, to jest, moduliranje delovanja PK ili lečenje ili prevencija oboljenja povezanih sa PK.
Još preciznije, terapeutski efektivna količina označava količinu jedinjenja koja je efikasna u prevenciji, ublažavanju ili uklanjanju simptoma bolesti ili produžavanju preživaljavanja subjekta koji se tretira.
Terapeutski efektivnu količinu će lako odrediti stručnjak sa iskustvom u tehnici, posebno u svetlu detaljnog otkrića koje je ovde dato.
Za bilo koje jedinjenje koje se koristi u postupcima iz ovog pronalaska, terapeutski efektivna količina ili doza može u početku da se ustanovi ispitivanjem ćelijske kulture. Nakon toga, doza može da se formuliše za upotrebu na modelu životinja tako da se postigne određeni raspon koncentracija koji obuhvata IC50kako je određeno u ćelijskoj kulturi (to jest, koncentracija test jedinjenja koja postiže polovinu od maksimalne inhibicije delovanja PK). Ova informacija može zatim da se koristi za mnogo preciznije određivanje korisnih doza kod ljudi.
Toksičnost i terapeutska efikasnost jedinjenja koja su ovde opisana mogu da se odrede standardnim farmaceutskim procedurama u ćelijskim kulturama ili na eksperimentalnim životinjama, na primer, određivanjem IC50i LD50(oba pojma su ovde diskutovana na drugom mestu) za određeno jedinjenje. Vrednosti koje su dobijene iz ovih ispitivanja ćelijske kulture i studija životinja mogu da se koriste u formulaciji raspona doze za upotrebu na ljudima. Doza može da varira u zavisnosti od doziranog oblika koji se koriste i izabranog načina primene. Tačnu formulaciju, način primene i dozu može da odredi lekar u skladu sa stanjem pacijenta. (Videti, na primer, Fingl, i saradnici, 1975, u "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Poglavlje 1 strana 1).
Količna doze i raspored primene mogu individualno da se podese kako bi se u plazmi obezbedile vrednosti aktivnog jedinjenja koje su dovoljne da održe efekte moduliran)a kinaze. Ove vrednosti u plazmi se odnose na minimalne efektivne koncentracije (MECs). MEC varira za svako jedinjenje ali može da se odredi iz vrednosti dobijenih in vitro, na primer, koncentracija koja je potrebna da postigne 50-90% inhibicije kinaze može da se utvrdi pomoću analiza koje su ovde opisane. Doze koje su potrebne da se dostigne MEC će zavisiti od individualnih karakteristika i načina primene. Za određivanje koncentracije u plazmi mogu da se koriste HPLC analize ili bioanalize. Pomoću MEC vrednosti mogu da se odrede intervali doziranja leka. Jedinjenja treba da se primene po režimu kojim se održavaju vrednosti u plazmi iznad MEC za 10-90%o u vremenu, preferirano između 30-90%, a najpoželjnije između 50-90%. Za sada, terapeutski efektivne količine inventivnih jedinjenja koja su ovde opisana mogu da budu u rasponu od aproksimativno 25 mg/m 2 do 1000 mg/m<2>po danu, a čak još poželjnije od 25 mg/m 2do150 mg/m 2.
U slučaju lokalne primene ili selektivnog uzimanja, efektivna lokalna koncentracija leka ne mora da se odnosi na koncentraciju u plazmi, već se koriste druge procedure koje su poznate u tehnici za određivanje korektne količine doze i intervala primene.
Količina primenjene kompozicije će naravno da zavisi od subjekta koji se tretira, ozbiljnosti stanja, načina primene, procene ordinirajućeg lekara, itd.
Pakovanje
U koliko se želi, jedinjenja mogu da se nalaze u pakovanju ili dispenzeru, kao što je FDA odobreni set koji može da sadrži jedan ili više doziranih oblika sa aktivnim sastojkom. Pakovanje može, na primer, da uključi aluminijumsku ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. Pakovanje ili dispenzer treba da sadrži uputstvo za upotrebu. U pakovanju ili dispenzeru takođe treba da se nalazi obaveštenje u kome se nalazi potvrda vladine agencije0dozvoli za proizvodnju, upotrebu ili prodaju farmaceutskih preparata koja se odnosi na dozvoljeni oblik kompozicije za ljudsku ili veterinarsku primenu. Na primer, ovakvo obaveštenje je zvanično registrovana dozvola od strane U.S. Food and Drug Administration za prepisivanje lekova ili dozvola za proizvodnju ili dozvola za dodatni produkt. Kompozicije koje uključuju jedinjenje iz ovog pronalaska formulisano u kompatibilnom farmaceutskom nosaču mogu takođe da se izrade, smeste u odgovarajući kontejner i registruju za tretman indikovanog stanja. Odgovarajuća indikovana stanja na dozvoli obuhvataju pretman tumora, inhibiciju angiogeneze, tretman fibroze, dijabetesa 1 slično.
PRIMERI
Naredni primeri su dati kao ilustracija ovog pronalaska. Međutim, jasno je da pronalazak nije ograničen na specifične uslove ili detalje koji su opisani u ovom primerima.
Broj• evi u pri• meri• ma odgovaraju brojevima u ovde datim Tabelama. Sveme reakcija i brojevi primera koji počinju sa slovom (I) odnose se na jedinjenja piridina, dok oni koji počinju sa slovom (II) se odnose na jedinjenja pirazina. Svi primeri koji počinju sa L su sintetisani u laboratoriji. Svi primeri koji su obeleženi slovima (a, b, c itd.) ilustruju sinteze i reagense koji su korišćeni u sintezama inventivnih jedinjenja koji su obeleženi brojevima (1, 2, 3, itd.). Reagensi mogu da se sintetišu na način koji je ovde pokazan ili su raspoloživi na tržištu (na primer, Aldrich, Mihvaukee, Wl; Acros, Morris Plains, NJ; Biosvnth International, Naperville, IL; Frontier Scientific, Logan, UT; TCI America, Portland, OR; Combi-Blocks, San Diego, CA; Matrix Scientific, Columbia, SC; Acros, Morris Plains, NJ; Alfa Aesar, Ward Hill, MA; Apollo Scientific, UK; itd.) ili mogu da se sintetišu postupcima koji su poznati u tehnici. Kada su u pitanju postupci opštih ili sinteza po primerima, stručnjak sa iskustvom u tehnici može lako da odredi odgovarajuće reagense, u koliko nisu naznačeni, ekstrapolacijom iz opštih i postupaka po primerima.
U opštim postupcima 1-43 koji su ovde opisani, mada su neki postupci generalizovani i dati u primerima, koristi se prošlo vreme da ukaže da su ovi opšti postupci u stvari postupci koji su korišćeni za sintezu jedinjenja. Neki od ovih opštih postupaka su dati kao primeri za izradu specifičnih jedinjenja. Stručnjak sa iskustvom u tehnici može lako da prilagodi ove postupke za sintezu drugih jedinjenja. Jasno je da R grupe koje su pokazane u opštim postupcima označavaju generiku i ne ograničavaju i nisu odgovarajuće sa definicijama R grupa na drugim mestima u ovom dokumentu. Svaka ova R grupa predstavlja jedan ili više hemijskih radikala koji mogu da budu isti ili različiti od drugih hemijskih radikala koji su takođe predstavljeni istim R simbolom. Osim toga, prikazivanje nesupstituisanog položaja u strukturama koje su pokazane ili se odnose na opšte postupke, je zbog pogodnosti i ne isključuje supstituciju koja je ovde opisana na drugom mestu. Za specifične grupe koje mogu da budu prisutne, ili kao R grupe u opštim postupcima ili kao opcioni supstituenti koji nisu pokazani, videti opise u preostalom delu ovog dokumenta, uključujući patentne zahteve, sažetak i detaljan opis. Dalje je jasno da su brojevi jedinjenja koja su pokazana u opštim šemama i opštim postupcima u Primerima samo zbog pogodnosti i ne odgovaraju brojevima koji su korišćeni na drugim mestima u ovom dokumentu. Na primer, nitropiridin jedinjenje (1) u opštoj šemi I se razlikuje od jedinjenja formule 1
koje je ovde opisano.
Opšta Šema I za sintezu 5-Aril-3-(supstituisanog-benziloksi)-piridin-2-ilamina (6): Opšta Šema II za sintezu 5-Aril-3-(supstituisanog-Benziloksi)-Pirazin-2- ilamina
Opšti postupak 1 za sintezu 5-Bromo-3-(supstituisanog-Benziloksi)-Piridin-2-ilamina (5): 1. Izrada 3-(supstituisanog-benziloksi)-2-nitro-piridina (3): u izmešani rastvor Cs2C03(1.0 molarni ekvivalent)) u DMF (0.2 M) koji sadrži 3-hidroksi-4-nitro-piridin (Aldrich, 1.0 molarni ekvivalent) u atmosferi N2se doda supstituisani benzil bomid (1.0 molarni ekvivalent). Mešavina se meša 6h na sobnoj temperaturi. Nakon toga se reakcija razblaži sa EtOAc i podeli sa H20. Vodeni sloj se dva puta ekstrahuje sa EtOAc. Nakon toga se organski slojevi kombinuju, isperu sa H20 i slanim rastvorom, suše preko Na2SC>4, filtriraju i koncentruju do sušenja pod vakuumom da se dobije 3-(supstituisani-benziloksi)-2-nitro-piridin (3) u čvrstom obliku. 2. Izrada 3-(supstituisanog-benziloksi)-piridin-2-ilamina (4): u izmešanu mešavinu AcOH i EtOH (1.3:1) se suspenduje 3-(supstituisani-benziloksi)-2-nitro-piridin (1.0 molarni ekvivalent, 1 M) i ljuspice gvožđa (1.0 molarni ekvivalent). Reakcija se polako zagreva na refluksu i ostavi da se meša lh. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, a nakon toga filtrira kroz celite ploču. Dobijeni filtrat se neutrališe sa konc. NH4OH, a zatim tri puta ekstrahuje sa ETOAc. Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa zasićenim NaHC03, H20, i slanim rastvorom, suše preko Na2S04, filtriraju i koncentruju do sušenja pod vakuumom da se dobije 3-(supstituisani-benziloksi)-piridin-2-ilamin (4) u čvrstom obliku. 3. Izrada 5-bromo-3-(supstituisanog benziloksi)-piridin-2-ilamina (5): izmešani rastvor 3-(supstituisanog-benziloksi)-piridin-2-ilamina (4) (1.0 molarni ekvivalent) u acetonitrilu se ohladi na 0 °C pomoću ledenog kupatila. U ovaj rastvor se u porcijama doda N-bromosukcinimid (Aldrich, 1.0 molarni ekvivalent). Reakcija se meša 15 minuta na 0°C. Reakcija se koncentruje do sušenja pod vakuumom. Dobijeno tamno ulje se rastvori u EtOAc i podeli sa H20. Nakon toga se organski sloj dva puta ispere sa NaHCOsi jedanput sa slanim rastvorom. U organski sloj se doda aktivni ugalj i zagreje do refluksa. Nakon toga se rastvor ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz celite ploču. Zatim se organski sloj koncentruje do sušenja pod vakuumom do jedne trećine početne zapremine. Čvrsti deo se izdvoji fitriranjem da se dobije 5-bromo-3-(supstituisani benziloksi)-piridin-2-ilamin (5) u čvrstom obliku. Opšti postupak 2 za sintezu 5-Bromo-3-(supstituisanog-Benziloksi)-Pirazin-2-ilamina
U ledeno hladan rastvor supstituisanog benzil alkohola (1.0 molarni ekvivalent) i anhidrovanog tetrahidrofurana (0.14 M) se polako u atmosferi azota doda natrijum hidrid (1.0 molarni ekvivalent). Nakon 30 minuta mešanja se preko levka za dodavanje brzo u kapima dodaje 3,5-dibromopirazin-2-ilamin (1.0 molarni ekvivalent) u tetrahidrofuranu (0.56 M). Kada je dodavanje završeno, ledeno kupatilo se ukloni, a reakcija se refluksuje pod azotom i prati reverzno faznom HPLC. Nakon 18h, HPLC pokazuje daje najveća količina početnog 3,5-dibromopirazin-2-ilamina utrošena i reakcija se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Reaktivna mešavina se koncentruje, razblaži sa etil acetatom i ispere sa slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti pomoću silika gela, uz eluiranje sa 1:1 etil acetat/dihlorometan da se dobije 5-bromo-3-(supstituisani-benziloksi)-pirazin-2-ilamin u obliku bele, čvrste supstance i u prinosu od 60-90%.
Opšti postupak 3 za sintezu 5-Aril-3-(supstituisanog-Benziloksi)-Piridin-2-ilamina i 5-Aril-3-(supstituisanog-Benziloksi)-Pirazin-2-ilamina.
Mešavina 5-bromo-3-(supstituisanog-benziloksi)-piridin-2-ilamina ili 5-bromo-3-(supstituisanog-benziloksi)-pirazin-2-ilamina (1 molarni ekvivalent), aril ili estar borne kiseline (1.2 molarni ekvivalent), bis(trifenilfosfin) paladijum II hlorida (0.03 molarni ekvivalent) i natrijum karbonata (3.0 molarni ekvivalent) u etilen glikol dimetil etru i vodi (10:0.5, 0.03 M) se tri puta degasira i napuni sa azotom, a zatim zagreva na refluksu u atmosferi azota u toku noći. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i razblaži sa etil acetatom. Mešavina se ispere sa vodom, slanim rastvorom, suši preko Na2S04i prečisti na koloni silika gela da se dobije 5-aril-3-(supstituisani-benziloksi)-piridin-2-ilamin, ili 5-aril-3-(supstituisani-benziloksi)-pirazin-2-ilamin.
Opšti postupak 4 za reakciju amidacije 6-amino-5-(supstituisanog-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline
U rastvor 6-amino-5-(supstituisanog-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline (1 molarni ekvivalent), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (HOBT, 1.2 molarni ekvivalent), i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (EDC, 1.2 molarni ekvivalent) u DMF (0.2 M) se doda amin (1.2 molarni ekvivalent). Reaktivni rastvor se meša u toku noći na sobnoj temperaturi, nakon toga razblaži sa EtOAc i razdvoji sa H20. Organski sloj se izdvoji, a vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Organski slojevi se kombinuju, isperu sa zasićenim NaHC03, i koncentruju do sušenja pod vakuumom. Materijal se prečisti pomoću hromatografije na koloni (silika gel, 99:1 do 95:5 CH2CI2/MeOH). Frakcije koje sadrže produkt se koncentruju pod vakuumom da se dobije amid.
Opšti postupak 5 za izradu 3-(supstituisanog-benziloksi)-5-(3-dialkilaminometil-lH-indol-5-il)-piridin-2-ilamina:
U rastvor benzotriazola (1.0 molarni ekvivalent) u dihlorometanu (0.2 M) se doda amin (1.0 molarni ekvivalent). Reakcija se meša 5 minuta na sobnoj temperaturi, nakon toga se doda formaldehid (37 % mt, 1.0 molarni ekvivalent) i reakcija se zatvori i meša 3h na sobnoj temperaturi. Kada se pomoću TLC (10 % etil acetat: dihlorometan) pokaže daje utrošen početni benzotriazol, reakcija se suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom (10 g), filtrira i koncentruje pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti na koloni sa silika gelom, uz eluiranje sa 1:1 etil acetat: dihlorometan da se dobije željeni produkt u obliku bele, čvrste supstance.
U rastvor međuproizvoda aminometilbenzotriazola (1.0 molarni ekvivalent) u dihlorometanu (0.43 M) se doda aluminij um hlorid (2.0 molarni ekvivalent), a nakon atoga 3-(2,6-Dihloro-benziloksi)-5-(lH-indol-5-il)-piridin-2-ilamin (1.1 molarni ekvivalent). Reakcija se zatvori i zagreva uz mešanje 3-4h na 40°C. Nakon toga se reakcija ukloni sa izvora toplote i ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Reaktivna mešavina se razblaži sa natrijum hidroksidom (0.2 M) i hloroformom, ponovo zatvori i intenzivno meša na sobnoj temperaturi da se rastvori ostatak u posudi. Hloroform se izdvoji ekstrakcijom iz vodenog sloja, suši preko anidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti na koloni silika gela, prvo uz eluiranje sa 1:1, etil acetat: dihlorometan, da se izdvoje manje polarne nečistoće, a nakon toga se produkt eluira sa mešavinom 90:9:1 loroform:metanol:amonijum hidroksid. (Prinosi 10-67%.)
Opšti postupak 6 za sintezu 3-(supstituisanog-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamina pomoću primera 1-88:
U rastvor 3-benziloksi-5-fenil-piridin-2-ilamina (Primer 1-87, 3.27g, 11.8mmol) u metanolu (30mL) se doda Pd(OH)2(2.5g, 2.37mmol). Mešavina se tri puta degasira i napuni sa vodonikom, a nakon toga meša 5h u balonu vodonika. Reakcija se filtrira kroz celite ploču, ispere sa metanolom i kondenzuje. Nakon sušenja pod jakim vakuumom, dobija se 2-amino-5-fenil-piridin-3-ol (2.04g, 93% prinos). MS m/z 187 [M+l].
U rastvor 2-amino-5-fenil-piridin-3-ola (2.04 g, 10.95 mmol) u THF (anhidrovan, 30 mL) se polako dodaje NaH (1.31 g, 32.85 mmol). Mešavina se meša 20 minuta u atmosferi azota, a nakon toga se doda tricijum hlorid (3.66 g, 13.14 mmol). Reakcija se meša u toku noći na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Rastvarač se upari, a ostatak se rastvori u dihlormetanu, ispere sa vodom i suši preko Na2S04. Nakon filtriranja i kondenzovanja, sirovi produkt se prečisti na koloni silika gela, uz eluiranje sa EtOAc-Heksan (1:10) da se dobije 5-fenil-2-(tricijum-amino)-piridin-3-ol (1.09 g, 23% prinos). MS m/z 427 [M+l].
U rastvor 5-fenil-2-(tricijum-amino)-piridin-3-ola (100 mg, 0.24 mmol) u THF (3 mL) se doda Cs2C03(79 mg, 0.24 mmol). Mešavina se meša 20 minuta na sobnoj temperaturi, a nakon toga se doda 3-metoksibenzilbomid (0.037 mL, 0.26 mmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi u toku noći, razblaži sa dihlormetanom (5 mL) i filtrira da se uklone soli. Rastvarači se upare, a ostatak se rastvori u 10% trifluoroacetatnoj kiselini u dihlorometanu (2 mL). Reakcija se meša 2h i upari. Ostatak se rastvori u dihlormetanu, ispere sa zasićenim NaHCOs, i suši preko Na2S04. Nakon filtriranja i koncentrovanja, sirovi produkt se prečisti na koloni silika gela uz eluiranje sa metanol-dihlorometan (od 3% to 15% gradijenta) da se dobije 3-(3-metoksi-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin u obliku bele, čvrste supstance (43.5 mg, 60% prinos).
Opšti postupak 7 za sintezu 3-(supstituisanog-benziloksi)-5-Aril-piridin-2-ilamina pomoću Primera 1-106:
U rastvor 2-amino-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-3-ola
(izrađen u skladu sa postupkom za 2-amino-5-fenil-piridin-3-ol u primeru 1-88)
(45.5 mg, 0.14 mmol) u DMF (3 mL) na 0°C se doda NaH (60% u ulju) (5.6 mg, 0.14 mmol) i mešavina se meša 20 minuta na 0°C. Nakon toga se doda 1-bromometil-3-nitro-benzen i mešavina se meša lh na 0°C i 2h na sobnoj temperaturi. Nakona toga se doda hladan 1 N vodeni rastvor HCI (0.1 mL) i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (CH2Cl2:MesOH:NH40H = 100:3:0.3) da se dobije 5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(3-nitro-benziloksi)-piridin-2-ilamin u obliku žute, čvrste supstance (44 mg, 68%).
Opšti postupak 8 za sintezu {4-[6-Amino-5-(supstituisanog-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il}-metanona pomoću Primera I-111:
1. 6-Amino-5-benziloksi-nikotinska kiselina se izrađuje u skladu sa postupkom 3 od 3-benziloksi-5-bromo-piridin-2-ilamina i 4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzoeve kiseline. MS m/z 321 (M+l). 2. [4-(6-amino-5-benziloksi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-2-pirolidin-1 - ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon se izrađuje u skladu sa postupkom 4 koristeći 6-amino-5-benziloksi-nikotinsku kiselinu i (2R)-pirolidin-l -ilmetil-pirolidin (izrađen u primeru 1-39). MS m/z 457 (M+l). 3. U rastvor [4-(6-amino-5-benziloksi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirolidin-1- ilmetil-pirolidin-1-il]-metanona (2.28 g, 5.00 mmol) u metanolu (25 mL) se doda 10% Pd/C (100 mg). Mešavina se tri puta degasira i napuni sa vodonikom, a nakon toga meša u toku noći u balonu vodonika. Reakcija se filtrira kroz celite ploču, ispere sa metanolom i kondenzuje. Nakon sušenja pod jakim vakuumom, dobija se [4-(6-amino-5-hidroksi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-2- pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il)-metanon (1.74 g, 95% prinos). 'H NMR(400 MHz, DMSO-d6) 5 7.79 (s, IH), 7.54 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.14 (s, IH), 5.68 (s, 2H), 4.22 (m, IH), 3.45 (m, 2H), 2.66 (m, IH), 2.52 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.64 (m, 4H); MS m/z 367 (M+l). 4. U izmešani rastvor [4-(6-amino-5-hidroksi-piridin-3-il)-fenil]-[ (2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-1-il]-metanona (100 mg, 0.27mmol) u anhidrovanom DMF(15 mL) u atmosferi koja sadrži N2se na 0°C doda natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 11 mg, 0.49mmol). Mešavina se ostavi da se meša 30 minuta na 0°C. Doda se l-(bromometil)-4-fluoro-2-(trifluorometil)benzen (0.046 mL, 0.27mmol). Mešavina se meša 2h na sobnoj temperaturi. Reakcija se razblaži sa EtOAc i razdvoji sa H20. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 25 mL). Organski slojevi se kombinuju, isperu sa H20 (1 x 15mL), slanim rastvorom (1 x 15mL), suše preko MgS04,
filtriraju, koncentruju i prečiste na koloni silika gela da se dobije {4-[6-amino-5-(4-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-1-il]-metanon u obliku beličastih kristala..
Opšti postupak 9 za sintezu [6-amino-5-(supstituisanog-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil-amida 2-dialkillamino-etansulfonske kiseline pomoću primera 1-243.
1. U rastvor 4-(4,4,5,5-Tetrametil-[l ,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilamina (5 g, 22.8 mmol) u dihlorometanu (120 mL ) se doda N-metil morfolin (7.5 mL, 68.4 mmol). Ova mešavina se ohladi na 0°C u atmosferi azota. Nakon toga se u kapima uz mešanje doda 2-hloroetansulfonil hlorid (2.5 mL, 23.9 mmol) u dihlorometanu (60 mL). Kada je dodavanje završeno, boca se meša lh na 0°C a nakon toga na sobnoj temperaturi uz praćenje TLC (1:1 etil acetat:heksan) i bojenjem sa ninhidrinom. Nakon 4h mešanja, izvesna količina estra borne kiseline se i dalje zadržala pa se na sobnoj temperaturi u kapima dodaju 0.2 ekvivalenta (0.5 mL) 2-hloroetansulfonil hlorida u dihlorometanu (25 mL). Nakon lh je utrošen boratni estar, kako je pokazano sa TLC, a ukupna zapremina reakcije se redukuje na jednu polovinu rotacionom evaporacijom. Sadržaji se razblaže sa etil acetatom (200 ml), isperu sa 50% slanim rastvorom (2 x 100 ml), suše preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti pomoću silika gela (120 g) i eluira sa 10% etil acetatom i dihlormetanom da se dobije [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amid etansulfonske kiseline u obliku bele, čvrste supstance (6.2 g, 20.2 mmol, 89% prinos).<!>H NMR (CDC13, 300 MHz), 8 7.76 (d, J = 8.4, 2H), 7.12 (d, J = 8.45, 2H) 6.65 (s, IH), 6.55 (dd, J = 9.77, 6.7, IH), 6.31 (d, J = 16.54, IH), 5.96 (d, J = 9.8, IH), 1.33 (s, 12H). 2. U rastvor [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida etansulfonske kiseline (0.500 g, 1.6 mmol) u metanolu (5 mL) se doda dietilamin (0.707 g, 4.0 mmol) u metanolu (5 mL), i reakcija se meša na sobnoj temperaturi i prati pomoću TLC (1:1 Etil acetat: heksan). Nakon 2h, reakcija se koncentruje pod vakuumom, a ostatak podeli između etil acetata (50 mL) i vode (50 mL). Nakon toga se etil acetat ispere sa 50% slanog rastvora (1 x 50 ml), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti pomoću 10 g prepakovanog silika gela u koloni uz eluiranje sa 1:1 etil acetat: dihlorometan da se dobije [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amid 2-dietilamino-etansulfonske kiseline u obliku bele, čvrste supstance (0.346 g, 0.90 mmol, 56%).<l>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.78 (d, J = 6.65, 2H) 7.15 (d, J = 6.66, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.0 (m, 2H),2.55 (q, J = 7.15, 7.16 4H), 1.34 (s, 12H), 1.05 (t,J = 7.19, 6H). 3. {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid 2-dietilamino etansulfonske kiseline se izrađuje po opštem postupku 3 Suzuki spajanja od 5-bromo-3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamina i [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-dietilamino etansulfonske kiseline koji je izrađen u delu 2 u obliku bele, čvrste supstance u prinosu 60%.
Opšti postupak 10:
1: 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioksaboralan-2-il)-anilin (3 g, 0.013 mol) se rastvori u dihlorometanu (350 mL) u koji se dodaju piridin (1.02 g, 0.013 mol) i 4-nitrofenil hloroformat. Reakcija se meša 13h nakon čega TLC analiza pokazuje utrošak celokupne količine početnih materijala. Rastvor se ispere sa
NaHC03(3 x 50 mL), vodom (3 x 50 mL) i slanim rastvorom (3 x 50 mL). Organski sloj se suši preko Na2S04i rastvarao ukloni da se dobiju beli, čvrsti kristali fenil estra [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-karbamatne kiseline, 4.45 g, 91%.<T>iNMR (CDCI3300 MHz) 5 1.4 (s, 12H), 7.1 (brs, IH), 7.3 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 8.3 (d, 2H).
2: [4-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-fenil estar karbamatne kiseline (500 mg, 1.3 mmol) se rastvori u anhidrovanom dihlormetanu (0.5 mL) i trietilaminu (0.187 mL, 1.3 mmol). U ovaj izmešani rastvor se doda 1-metil piperazin (ili bilo koji drugi amin) (0.144 mL, 1.3 mmol). Rastvor odmah promeni boju u žuto, a TLC analiza pokazuje daje celokupna količina početnog materijala utrošena. Reakcija se ispere sa vodom (3 x 500 mL), zasićenim natrijum bikarbonatom (2 :. 200 mL) i suši pre uklanjanja rastvarača pod vakuumom. Boratni estri se koriste bez prečišćavanja
3: U mešavinu 2.1 mL DME i 2.8 mL 2N Na2C03se doda 100 mg bromida, 1 ekvivalent borne kiseline i 5 mol % Pd(PPh3)4. Reakcija se meša i zagreva u toku noći na 80°C u posudi zapremine dva drama (2 x 1.77 g). Sirova mešavina se filtrira kroz celite ploču i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovani ekstrakti se isperu sa NaHC03(1 x 100 mL), zatim sa vodom (1 x 100 mL), a zatim sa zasićenim slanim rastvorom (lx lOOmL). Dobijena mešavina se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se rastvori u heksanu i prečisti hromatografijom na koloni.
Opšti postupak 11:
1: U rastvor 3-[l-(2,6-Dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamina (10.0 g, 33.2 mmol) u acetonitrilu (600 mL) i acetatnoj kiselini (120 mL) se doda N-jodosukcinimid (11.2 g, 49.8 mmol). Mešavina se meša 4h na sobnoj temperaturi, a nakon toga neutrališe sa rastvorom Na2S205. Nakon uparavanja, ostatak se podeli između etil acetata i vode. Organski sloj se ispere 2N rastvorom NaOH, slanim rastvorom i suši preko Na2S04. Sirovi produkt se prečisti na koloni silika gela da se dobije 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-jodo-piridin-2-ilamin (7.1 g, 50% prinos). MS m/z 427 [M+l]
2: U rastvor 3-[i-(2,6-Dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-jodo-piridin-2-ilamina (7.1 g, 16.6 mmol) i terc-butil estra prop-2-inil-karbamatne kiseline (3.1 g, 20.0 mmol) u THF (60 mL) i Et3M (60 mL) se doda Cul (63 mg, 0.3 mmol) i Pd(PPh3)4(384 mg, 0.3 mmol). Mešavina se meša u atmosferi azota i prati pomoću TLC sve dok reakcija ne bude kompletna. Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc i ispere sa vodom. Sirovi produkt se prečisti na koloni silika gela, uz eluiranje sa 20-40%) EtOAc u heksanu da se dobije terc-butil estar (3-{6-Amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-karbamatne kiseline (2.2 g, 29% prinos).
3: Rastvor terc-butil estra (3-{6-Amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-karbamatne kiseline u 25% TFA u dihlorometanu se meša 2h, nakon toga ispere sa 2N rastvorom NaOH, dva puta sa vodom, slanim rastvorom i suši preko Na2S04. Nakon filtriranja i evaporacije, dobija se 5-(3-amino-prop-l-inil)-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin u prinosu od 93%.
4: U rastvor 5-(3-amino-prop-l-inil)-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamina (0.282 mmol, 1 eq) i 4-nitrofenil hloroformata (1 eq) u anhidrovanom dihlorometanu (10 mL) se doda piridin (1 eq). Reakcija se meša 4h u atmosferi azota, a nakon toga se dodaju izabrani amin (1 eq) i
trietilamin (1 eq). Mešavina se refluksuje 5 minuta i ohladi na sobnu temperaturu. Reaktivna mešavina se ispere sa vodom. Organski sloj se upari i prečisti na koloni silika gela uz eluiranje 0-20% metanola u dihlorometanu na kolonama prepakovanog silika gela. Konačni prinos varira između 24% i 71%.
Opšti postupak 12:
1: U rastvor 5-(3-amino-prop-l-inil)-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamina (izrađen u postupku 11) (400 mg, 1.1 mmol) u dihlorometanu (17 mL) se doda hloroacetil hlorid (153 mg, 1.4 mmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi, uz praćenje pomoću TLC do potpunog završetka reakcije. Nakon završetka reakcije, rastvarač se upari da se dobije sirovi produkt.
2: U rastvor N-(3-{6-Amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-2-hloro-acetamida (1 eq) u acetonitrilu (5 eq) se doda određeni amin (5 eq). Mešavina se refluksuje u toku noći u atmosferi azota. Nakon uparavanja rastvarača, ostatak se prečisti na koloni silika gela uz eluiranje sa 1-10% metanola u dihlorometanu da se dobije produkt čiji prinos varira između 47% do 97%.
Opšti postupak 13:
1. U izmešani rastvor 2-amino-3-benziloksipiridina (42.0 g, 0.21 mol) u CH3CN (600 mL) na 0°C se u toku 30 minuta dodaje N-bromosukcinimid (37.1 g, 0.21 mol). Mešavina se meša 0.5h nakon čega se reakcija razblaži sa EtOAc (900 mL) i razdvoji sa H20 (900 mL). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom i suši (Na2S04), filtrira i koncentruje do sušenja pod vakuumom da se dobije 3-benziloksi-5-bromo-piridin-2-ilamin (31.0 g, 0.11 mol, 53%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 4.63-4.78 (brs, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.07 (d, IH, J, 1.8 Hz), 7.33-7.42 (m, 5H), 7.73 (d, IH, J, 1.8 Hz). 2. U izmešanu mešavinu 3-benziloksi-5-bromo-piridin-2-ilamina (31.0 g, 0.11 mol) u mešavini DME (600 mL) i H20 (600 mL) se dodaju 4-karboksimetilborna kiselina (29.9 g, 0.11 mol), Pd(PPh3)4(6.4 g, 5.55 mmol) i Na2C03(82.0 g, 0.78 mol). Reakcija se polako zagreva na refluksu i ostavi 3h da se meša. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, nakon toga razblaži CH2CI2(1.5 L) i razdvoji sa H20 (700 mL). Organski sloj se ispere sa zasićenim NaHC03(700 mL), suši (Na2S04), filtrira i koncentruje pod vakuumom. Sirovi material se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, 1:1 do 4:1 EtOAc:heksan) a frakcije koje sadrže produkt se kombinuju i koncentruju pod vakuumom da se dobije metil estar 4-(6-amino-5-benziloksi-piridin-3-il)-benzoeve kiselina (29.4 g, 0.086 mol, 79%). 'HNMR (CDC13, 300 MHz) 8 3.92 (s, 3H), 4.82-4.94 (brs, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.22 (d, IH, J, 1.8 Hz), 7.33-7.42 (m, 5H), 7.54 (d, 2H, J, 8.6), 7.98 (d, IH, J, 1.8 Hz), 8.06(d, 2H, J, 8.6 Hz). 3. U izmešani rastvor metil estra 4-(6-amino-5-benziloksi-piridin-3-il)-benzoeve kiseline (10.0 g, 0.03 mol) u EtOH:H20 (95:5, 600 mL) se doda Pd/C (15.9 g, 0.015 mol) (reakcija se degasira pod vakuumom). Rastvor se meša 22h u atmosferi H2. Rastvor se filtrira kroz navlaženu celite ploču i celite se ispere sa EtOH. Filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije metil estar 4-(6-Amino-5-hidroksi-piridin-3-il)-benzoeve kiseline (2.3 g, 9.3 mmol, 31%>).<*>H NMR (MeOD, 300 MHz) 8 3.90 (s, 3H), 7.21 (d, IH, J, 1.9 Hz), 7.62 (d, 2H, J, 8.5 Hz), 7.76 (d, IH, J, 1.9 Hz), 8.04(d, 2H, J, 8.5 Hz). 4. U izmešani rastvor metil estra 4-(6-amino-5-hidroksi-piridin-3-il)-benzoeve kiseline (2.3 g, 9.3 mmol) u CH2CI2(180 mL) se dodaju N,N-diizopropiletilamin (3.2 mL, 0.019 mol), 4-metil-benzensulfonil hlorid (2.66 g, 0.014 mol), i PS-DMAP (katalitička količina). Reakcija se meša 6h na sobnoj temperaturi, a nakon toga filtrira da se ukloni smola. Smola se ispere CH2CI2(3 x 20 mL), a kombinovane frakcije se isperu 10%> citratnom kiselinom (100 mL), zasićenim NaCI (100 mL), suše (Na2S04), filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Preostali sirovi materijal se prečisti hromatografijom na (silika gel, 100% CH2CI2do 95:5 CH2Cl2:MeOH), a frakcije koje sadrže željeni produkt se kombinuju i koncentruju pod vakuumom da se dobije metil estar 4-[6-Amino-5-(toluen-4-sulfoniloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline (3.3 g, 8.2 mmol, 86%).<!>H NMR (CDC13300 MHz) 8 2.47 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.81-4.88 (brs, 2H), 7.36-7.44 (m, 5H), 7.81 (d, 2H, J, 8.3 Hz), 8.05 (d, 2H, J, 8.4 Hz), 8.19-8.27 (brs, IH). 5. U izmešani rastvor 1 -(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etanola (2.0 g, 9.6 mmol) u anhidrovanom DMF (500 mL) se na 0°C, u atmosferi N2doda NaH (0.38 g, 9.6 mmol). Reakcija se meša 0.5h. U reaktivnu mešavinu se doda rastvor metil estra 4-[6-Amino-5-(toluen-4-sulfoniloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline (3.8 g, 9.6 mmol) u anhidrovanom DMF (30 mL), reakcija ostavi da polako dostigne sobnu temperaturu i na ovoj temperature se meša 21h. Reakcija se razblaži sa EtOAc (500 mL) i H20 (100 mL). Organski sloj se izdvoji, a vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa EtOAc (1 x 200 mL). Organski slojevi se kombinuju i isperu sa slanim rastvorom (1 x 100 mL), suše sa Na2S04i koncentruju do sušenja pod vakuumom. Sirova mešavina se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, 40:60 do 70:30 EtOAc:heksan), a frakcije koje sadrže produkt se kombinuju i koncentruju pod vakuumom da se dobije metil estar 4-{6-amino-5-[l-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoeve kiseline (1.4 g, 3.2 mmol, 34%).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 1.73 (d, 3H, J, 6.2 Hz), 3.91 (s, 3H), 4.87-4.64 (brs, 2H), 5.81 (q, IH, J, 6.1, 6.3 Hz), 6.92 (d, IH, J, 1.8 Hz), 7.38 (d, 2H, J, 8.5 Hz), 7.46-7.66 (m, 3H), 7.93 (d, IH, J, 1.8 Hz), 8.02 (d, 2H, J, 8.5 Hz). 6. U izmešani rastvor metil estra 4-{6-amino-5-[l -(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoeve kiseline (1.4 g, 3.2 mmol) u zagrejanom IPA (72 mL) se doda H20 (38 mL) koja sadrži LiOH (0.68 g, 16.2 mmol). Reakcija se zagreva na refluksu 3.5 h. Reakcija se neutrališe i razblaži sa EtOAc (200 ml), a nakon hlađenja se ekstrahuje. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (50 ml), suši preko Na2S04i koncentruje pod vakuumom da se dobije 4-{6-Amino-5-[l-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoeva kiselina (1.2 g, 2.8 mmol, 88%). 'H NMR (MeOD, 300 MHz) 5 1.75 (d, 3H, J, 6.2 Hz), 4.88-4.93 (m, IH), 7.01 (d, IH, J, 1.8 Hz), 7.39 (d, 2H, J, 8.3 Hz), 7.52-7.67 (m, 3H), 7.80 (d, IH, J, 1.8 Hz), 7.97 (d, 2H, J, 8.3 Hz). 7. Izrada amidnih jedinjenja: izmešani rastvor 4-{6-Amino-5-[l-(3-fluoro-2-trifiuorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoeve kiseline (50 mg, 0.12 mmol), EDC (27.0 mg, 0.13 mmol) i HOBt (18.0 mg, 0.13 mmol) u DMF (2 mL) se doda u posudu zapremine dva drama (2 x 1.77 g) koja sadrži NHRiR2(0.12 mmol). Reakcija se meša 18h na sobnoj temperaturi. Nakon toga se reakcija razblaži sa CH2CI2(3 mL) i razdvoji sa H20. Izdvojeni organski sloj se ispere sa zasićenim NaCl (1x2 ml) i NaHC03(1x2 mL). Organski sloj se koncentruje do sušenja pod vakuumom. Materijal se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, 99:1 to 95:5 CH2CI2/MeOH). Frakcije koje sadrže produkt se koncentruju pod vakuumom da se dobiju amidi.
Opšti postupak 14:
1: U mešavinu l-(2-hloroetil)pirolidin hidrohlorida (200 mg, 1.18 mmol) i 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)]-lH-pirazola (229 mg, 1.19 mmol) u DMF (6 mL) se doda CS2CO3. Mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Nakon toga se u mešavinu doda voda (10 ml). Produkt se ekstrahuje sa EtOAc (3x10 mL). Kombinovani ekstrakti se nakon toga isperu sa slanim rastvorom (5x10 mL) da se ukloni DMF, nakon toga suše preko Na2S04i koncentruju (142 mg, 41% prinos).
2: U mešavinu 3-[l-(2,6-Dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-jodo-piridin-2-ilamina (200 mg, 0.468 mmol), pinakol boratnog estra (1.2 eq), Na2C03(149 mg, 1.41 mmol) u vodi (1.25 mL), i dimetil etil glikolu (3.75 mL, 0.1 M) se doda Pd(PPh3)2CI2(16 mg, 0.020 mmol) u mikrotalasnoj reaktivnoj posudi.
Sistem se degasira i napuni sa azotom. Mešavina se meša 15 minuta na 160°C u mikrotalasnoj aparaturi. Mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, a nakon toga se doda voda (10 mL). Produkt se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 mL), suši preko Na2S04, i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti pomoću HPLC sa reverznom fazom sa 0.1 % TFA u vodi i acetonitrilu.
Opšti postupak 15:
1: U rastvor 3H-oksazol[4,5-b]piridin-2-ona (13.6 g, 100 mmol) u acetonitrilu (600 mL) i acetatnoj kislini (120 mL) se doda N-bromosukcinimid (21.4 g, 120 mmol). Mešavina se meša 4h na sobnoj temperaturi i reakcija se neutrališe sa rastvorom Na2S205. Nakon evaporacije, ostatak se podeli između etil acetata i vode. Organski sloj se ispere 2N rastvorom NaOH, slanim rastvorom i suši preko Na2S04. Sirovi produkt se prečisti na koloni silika gela da se dobije 6-bromo-3H-oksazol[4,5-b]piridin-2-on (11.5 g, 55% prinos).
2: 6-Bromo-3H-oksazol[4,5-b]piridin-2-on (21.5 g, 100 mmol) se suspenduje u rastvoru NaOH (2N, 250 mL, 500 mmol). Mešavina se refluksuje
u toku noći i dobij a se bistar rastvor. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivni rastvor se neutrališe do pH~7. Oslobodi se puno C02, a takođe se dobija precipitat. Produkt se filtrira, ispere sa vodom i suši pod velikim vakuumom da se dobije 2-amino-5-bromo-piridin-3-ol u obliku beličaste, čvrste supstance (17.8 g, 88% prinos).
3: U rastvor 2-amino-5-bromo-piridin-3-ola (358 mg, 1.89 mmol) u DMF (8 mL) se doda CS2CO3(620 mg, 1.89 mmol). Mešavina se meša lh na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. U reaktivnu mešavinu se polako doda jedinjenje broma (0.9 eq) u DMF (5 mL). Reaktivni rastvor se meša 5h u atmosferi azota, a nakon toga podeli između vode i etil acetata. Organski sloj se tri puta ispere sa slanim rastvorom i suši preko MgS04. Sirovi produkt se prečisti na koloni silika gela uz eluiranje sa heksan-etil acetat (4:1) da se dobije produkt u prinosu od 70%-80%.
Opšti postupak 16 pomoću primera 1-488:
1. U rastvor 3-benziloksi-5-bromo-piridin-2-ilamina (1 g, 3.58 mmol) u dimetilsulfoksidu (7 mL) se po redu dodaju bis(pinakolato)diboran (1.0 g, 3.94 mmol), kalijum acetat (1.05 g, 10.7 mmol) [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocin]dihloropaladijum (II), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (146 mg, 0.18 mmol). Mešavina se zagreva 16h na 80°C, a nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. Reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom (50 mL) i filtrira. Filtrat se ispere sa vodom (2X50 mL) i suši preko magnezijum sulfata. Koncentracijom pod vakuumom se dobija sirovi boronat u obliku smeđe, čvrste supstance (1.13 g, 97%).<!>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 1.32 (s, 12 H), 5.08 (s, 2H), 5.44 (br s, 2H), 7.33-7.42 (m, 6H), 8.03 (s, IH). 2. Reaktivna posuda zapremine 18 mL se napuni sa 3-benziloksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-piridin-2-ilaminom (161 mg, 0.49 mmol), dimetoksietanom (3 mL) i 2-bromopiridinom (117 mg, 0.74 mmol). U ovaj rastvor se doda [l,r-bis(difenilfosfino)ferocin]dihloropaladijum (II), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (20 mg, 0.05 mmol) i 2 M rastvor cezijum karbonata u vodi (0.75 mL, 1.5 mmol). Reaktor se zagreva 66h na 80°C u atmosferi azota, a nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. Reaktivna mešavina se podeli između etil acetata (5 mL) I vode (5 mL). Organski sloj se ispere sa dodatnom količinom vode (5 mL) i razblaži sa dimetilformamidom (5 mL). Sulfonska kiselina vezana za polimer (0.5 g, 2.1 mmol) se doda u organski rastvor, a dobijena mešavina se polako agituje u toku 2h. Smola se filtrira i ispere sa dimetilformamidom, metanolom i metilen hloridom (3X5 mL svakog rastvarača). Nakon toga polimer reaguje lh sa 2M rastvorom amonijaka u metanolu. Smola se filtrira i ispere sa dodatnom količinom 2M rastvora amonijaka u metanolu (2X5 mL) i kombinovani filtrati se koncentruju pod vakuumom. Prečišćavanjem sirovog produkta gasnom hromatografijom na koloni se dobija 52.2 mg produkta u obliku čvrste supstance, žutomrke boje, (38% prinos).
Opšti postupak 17:
1. U rastvor 3-(2-Hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina (postupak 16) (10.0 g, 24.3 mmol) u t-butil alkoholu (50 mL) se doda boe anhidrid (5.83 g, 26.7 mmol) i reakcija meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Nakon toga se doda nova količina boe anliidrida (2.25 g, 10.3 mmol) i reakcija ponovo meša u toku noći. Material se koncentruje do konzistencije viskoznog crnog ulja i kao takav koristi. 2. Sirovi boratni estar (24.3 mmol teoretski) u THF (150 mL) se doda u rastvor natrijum bikarbonata (16.3 g, 194 mmol) u vodi (150 mL) i acetonu (23 mL). Mešavina se ohladi na 2°C i polako se dodaje okson (13.5 g, 21.9 mmol), zadržavajući temperaturu ispod 8°C. Nakon završenog dodavanja, reakcija se meša 5 minuta, a nakon toga neutrališe sa natrijum bisulfitom (14.2 g) u vodi (28 mL). Nakon toga se doda etil acetat (200 mL) i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se neutrališe sa 6N rastvorom HC1 i ekstrahuje sa etil acetatom (2x200 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom (250 ml) i slanim rastvorom (250 ml), suše (Na2S04) i koncentruju do sirovog crnog ulja. Prečišćavanjem hromatografijom sa silika gelom (etil acetat/heksan) dobija se produkt u obliku svetio smeđe pene (4.78 g, 49.0 %).<*>H NMR (CDCI3) 5 1.48 (s, 9H), 1.74 (d, 3H), 5.75 (q, IH), 6.61 (d, IH), 76.89 (dt, IH), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.26(d, IH), 8.19 (bs, IH). MS m/z 401 (M+H)<+>. 3. U cezijum karbonat koji se nalazi u posudi zapremine 2 drama (2 x 1.77 g) se doda terc-butil estar [3-(2-Hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-hidroksi-piridin-2-il]-karbamatne kiseline (100 mg, 0.25 mmol) u anhidrovanom DMF (1 mL), a zatim se doda benzil bromid (89.2 uL, 0.75 mmol). Posuda se zatvori i meša u toku noći na 90°C. Reakcija se filtrira kroz 5 mL Chem-Elut kivetu koja je prethodno navlažena sa vodom (3.5 mL) i eluira sa 1:1 etil acetat:metilen hlorid. Nakon delimične koncentracije, doda se 4N HCI u dioksanu (1-2 mL) i rastvor koncentruje. Hromatografijom sa reverznom fazom (voda : acetonitril, 0.05% TFA), a zatim liofilizacijom se dobija željeni produkt u obliku beličaste, amorfne, čvrste supstance (25.3 mg, 20.0 %>) i bis-dodatni produkt u obliku žuto mrke amorfne čvrste supstance (35.2 mg, 23.7 %).
Opšti postupak 18:
Natrijum borohidrid (1.5 molarni ekvivalent) se doda u rastvor ketona (3.89 mmol) u 10 mL etanola u atmosferi azota. Dobijena mešavina se meša 12h na sobnoj temperaturi. Nakon toga se mešavina prenese u ledeno kupatilo i neutrališe sa razblaženim vodenim rastvorom HCI. Etanol se upari, a EtOAc se doda da se ekstrahuje vodeni rastvor. EtOAc sloj se suši Na2S04. Na2S04se izdvoji filtriranjem, a filtrat se upari da se dobije uljani ostatak, jedinjenje 5. Ostatak se koristi bez daljeg prečišćavanja.
3-Hidroksi-2-nitropiridin (1.1 molarni ekvivalent) i trifenilfosfin (1.5 molarni ekvivalent) se dodaju u rastvor jedinjenja A5 (1.1 mmol) u 10 mL THF. Nakon toga se reaktivna mešavina prenese u ledeno kupatilo i doda se diizopropil azodikarboksilat (1.5 molarni ekvivalent). Ledeno kupatilo se ukloni, a mešavina se meša 12h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari da se dobije ostatak u obliku žutog ulja. Ostatak se prečisti hromatografijom sa silika gelom (eluiranje EtOAc u heksanu) da se dobije jedinjenje Al. 2 M HCI (0.2 mL) se doda u rastvor jedinjenja Al (0.97 mmol) u 2 mL of etanola. Nakon toga se mešavina prenese u ledeno kupatilo i polako se dodaje Fe u prahu (365 mg). Reakcija se zagreva lh na 85°C i ohladi na sobnu temperaturu. Uz mešanje se doda celite (0.5 g), a dobij ena mešavina se filtrira kroz celite ploču i ispere sa etanolom. Filtrat se upari da se dobije smeđe ulje, jedinjenje A2. Ovaj ostatak se koristi bez naknadnog prečišćavanja.
Perjodna kiselina (0.25 molarni ekvivalent), jod (0.5 molarni ekvivalent), H20 (0.5 mL), i koncentrovana sulfatna kiselina (0.03 mL) se dodaju u rastvor jedinjenja A2 u 3 ml acetatne kiseline. Reaktivna mešavina se zagreva 5h 85°C. Nakon toga se reaktivna mešavina ohladi u ledenom kupatilu i zaalkališe sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03do pH 3-4. Etil acetat se doda da bi se ekstrahovao vodeni rastvor. EtOAc sloj se suši preko Na2S04. Na2S04se izdvoji filtriranjem, a filtrat se upari da se dobije ostatak u obliku smeđeg ulja. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa EtOAc i heksanom) da se dobije željeni produkt, jedinjenje A3.
Opšati postupak 19:
Boratni estar ili borna kiselina (1.3 molarni ekvivalent) se doda u rastvor jedinjenja A3 (0.47 mmol) u 5 mL DME. Mešavina se nekoliko puta prečisti sa azotom a zatim se doda dihlorobis(trifenilfosfmo) paladijum (II) (0.05 molarni ekvivalent). U reaktivnu mešavinu se doda natrijum karbonat (3 molarni ekvivalent) u 1 mL H20 i dobijeni rastvor se zagreva 12h na 85°C. U reaktivnu mešavinu se doda voda da bi se reakcija neutralisala. Nakon toga se doda EtOAc da bi se ekstrahovao vodeni rastvor. EtOAc sloj se suši preko Na2S04. Na2S04se izdvoji filtriranjem, a filtrat se upari da se dobije ostatak u obliku tamno smeđeg ulja. Ostatak se prečisti hromatografijom sa silika gelom (eluiranje sa CH3OH, CH2CI2, EtOAc, i heksanom) da se dobije željeni produkt, jedinjenje A4.
Opšti postupak 20:
Jedinjenje A6 se izrađuje po opštem postupku 19. 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum fosfor pentaflorid (HATU) (1.1 molarni ekvivalent), diizopropiletil amin (5 molarni ekvivalent) i amin (1.3 molarni ekvivalent) se dodaju u rastvor jedinjenja A6 (0.17 mmol) u 3 mL DMF u atmosferi azota. Reakcija se ostavi da se meša 12h na sobnoj temperaturi. Nakon toga se u reaktivnu mešavinu doda zasićeni rastvor NaHC03da se reakcija neutrališe. Zatim se doda EtOAc da se ekstrahuje vodeni rastvor. EtOAc sloj se suši preko Na2S04. Na2S04se izdvoji filtriranjem, a filtrat upari do ostatka u obliku smeđeg ulja. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa EtOAc I heksanom) da se dobije željeni amid, jednjenje A7, u obliku žutog ulja
Opšti postupak 21:
Kiselina (16 molarni ekvivalent ili manje) se doda u jedinjenje A7 (0.13 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor se meša na sobnoj temperaturi ili zagreva na 60°C 12 h. Reaktivna mešavina se upari, a ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa CH3OH, EtOAc i CH2CI2) da se dobije željeni amid, jedinjenje A8, u obliku žućkaste do bele, čvrste supstance.
Opšti postupak 22:
Jedinjenje A9 se izrađuje po opštem postupku 19. Di-terc-butil dikarbonat (3 molarni ekvivalent) i 4-(dimetilamino)piridin (0.14 molarni ekvivalent) se dodaju u rastvor jedinjenja A9 (3 mmol) u 20 mL DMF. Reaktivna mešavina se meša 12h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu mešavinu se doda voda da bi se reakcija neutralisala. Nakon toga se doda EtOAc da ekstrahuje vodeni rastvor. EtOAc sloj se suši preko Na2S04. Na2S04se izdvoji filtriranjem, a filtrat upari da se dobije ostatak u obliku smeđe žutog ulja. Ostatak se prečisti hromatografijom sa silika gelom ( eluiranje sa 25—»30 % EtOAc u heksanu) da se dobije željeni produkt, jedinjenje A10 u obliku žućkastog ulja (87.8% prinos). Kroz rastvor jedinjenja A10 u 50 ml CH2CI2se na -78°C propušta ozon, a nakon toga se doda dimetil sulfid da bi se neutralisala reakcija. U reaktivnu mešavinu se doda zasićeni rastvor natrijum hlorida, a EtOAc se dodaje da bi ekstrahovao vodeni rastvor. Kombinovani EtOAc sloj se suši preko Na2S04. Na2S04se izdvoji filtriranjem, a filtrat se upari da se dobije ostatak u obliku žutog ulja. Ostatak se prečisti hromatografijom sa silika gelom (eluiranje sa 35—»40 % EtOAc u heksanu) da se dobije željeni produkt, jedinjenje Al 1, u obliku žućkastog (58.4% prinos).
Opšti postupak 23: reduktivna aminacija
Hidrohloridna so amina (1.2 molarni ekvivalent), natrijum acetat (2 molarna ekvivalenta za hidrohloridnu so amina) se dodaju u rastvor jedinjenja Al 1 (0.45 mmol) u 4 mL CH3OH u atmosferi azota. U reaktivnu mešavinu se dodaju molekularna sita (0.5 g) a zatim se doda natrijum cijanoborohidrid (2 molarni ekvivalent). Dobij ena mešavina se meša 12h na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reaktivna mešavina se filtrira kroz celite ploču, a filtrat se upari i prečisti hromatografijom sa silika gelom (eluiranje CH3OH, EtOAc, i CH2CI2) da se dobije željeni produkt, jedinjenje A12 u obliku ulja (52.6% prinos). Ujedinjenje A12 (0.17 mmol) se na sobnoj temperaturi doda kiselina (16 molarni ekvivalent ili manje). Dobijeni rastvor se meša na sobnoj temperaturi ili zagreva na 60°C u toku 12 h. Reaktivna mešavina se upari, a ostatak se prečisti hromatografijom sa silika gelom (eluiranje sa CH3OH, EtOAc i CH2CI2) da se dobije željeni produkt, jedinjenje A13.
Opšti postupak 24:
O-fenildiamini (1.2 molarni ekvivalent) i natrijum bibisulfit (2.1 molarni ekvivalent) se dodaju u rastvor jedinjenja Al 1 (0.4 i mmol) u 5 mL DMA. Dobijeni rastvor se zagreva 12h na 110°C. U reaktivnu mešavinu se doda voda da se neutrališe reakcija. Nakon toga se doda EtOAc da se ekstrahuje vodeni rastvor. EtOAc se suši preko Na2S04. Na2S04se izdvoji filtriranjem, a filtrat se upari da se dobije ostatak u obliku smeđe žutog ulja. Ostatak se prečisti hromatografijom sa silika gelom (eluiranje sa EtOAc u heksanu ) da se dobije željeni produkt, jedinjenje A14. Ujedinjenje A14 (0.16 mmol) se na sobnoj temperaturi doda kiselina (16 molarnih ekvivalenta ili manje). Dobijeni rastvor se meša na sobnoj temperaturi ili zagreva na 60°C u toku 12 h. Reaktivna mešavina se upari, a ostatak se prečisti hromatografijom sa silika gelom
(eluiranje sa CH3OH, EtOAc i CH2CI2) da se dobije željeni amid, jedinjenje A15.
Opšti postupak 25:
Di-terc-butil dikarbonat (3 molarni ekvivalent), 4-(dimetilamino)piridin (0.14 molarni ekvivalent) se dodaju u rastvor jedinjenja A3b (2 mmol) u 10 mL DMF. Reaktivna mešavina se meša 12h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu mešavinu se doda voda da se neutrališe reakcija. Nakon toga se doda EtOAc da se ekstrahuje vodeni rastvor. EtOAc sloj se suši preko Na2S04. Na2S04se izdvoji filtriranjem, a filtrat se upari da se dobije ostatak u obliku smeđe žutog ulja (jedinjenje A16). Ostatak se koristi bez naknadnog prečišćavanja.
Bis(pinakolato)diboron (1.2 molarni ekvivalent) i kalijum acetat (3.4 molarni ekvivalent) se dodaju u rastvor jedinjenja A6 u 4 mL DMSO. Mešavina se nekoliko puta prečisti sa azotom, a zatim se doda dihlorobis (trifenilfosfino)paladijum(II) (0.05 molarni ekvivalent). Nastali rastvor se zagreva 12h na 80°C. U reaktivnu mešavinu se doda voda da se neutrališe reakcija. Nakon toga se doda EtOAc da se ekstrahuje vodeni rastvor. EtOAc sloj se suši preko Na2S04. Na2S04se izdvoji filtriranjem, a filtrat se upari da se dobije ostatak u obliku tamno smeđeg ulja. Ostatak se prečisti hromatografijom sa silika gelom (eluiranje sa 30% EtOAc u heksanu) da se dobije željeni produkt, jedinjenje A17 (76%> prinos). U rastvor jedinjenja A17 (0.43 mmol) u 4 mL CH2CI2se doda HCI (5 molarnih ekvivalenata). Dobij ena mešavina se zagreva 12h na 50°C. U reaktivnu mešavinu se doda zasićeni rastvor NaHC03da se neutrališe reakcija. Nakon toga se doda EtOAc da ekstrahuje vodeni rastvor. EtOAc sloj se suši preko Na2S04. Na2S04se izdvoji filtriranjem, a filtrat se upari da se dobije željeni produkt (jedinjenje A18) u obliku žute čvrste supstance (75%> prinos).
Opšti postupak 26:
Jedinjenje A17 (1.3 molarni ekvivalent) se doda u rastvor aril halida (0.36 mmol) u 3 mL DME. Mešavina se nekoliko puta pročisti sa azotom, a nakon toga se doda dihlorobis(trifenilfosfino) paladijum (II) (0.05 molarni ekvivalent). U reaktivnu mešavinu se doda natrijum karbonat (3 molarni ekvivalent) u 0.8 mL H20 i dobijeni rastvor se zagreva 12h na 85°C. U reaktivnu mešavinu se doda voda da neutrališe reakciju. Nakon toga se doda EtOAc da ekstrahuje vodeni rastvor. EtOAc sloj se suši preko Na2S04. Na2S04se izdvoji filtriranjem, a filtrat se upari da se dobije ostatak u obliku tamno smeđeg ulja. Ostatak se prečisti hromatografijom sa silika gelom (eluiranje sa EtOAc u heksanu) da se dobije željeni produkt, jedinjenje A19 (74.4% prinos). HCI (5 molarni ekvivalent) se doda u rastvor jedinjenja A19 (0.26 mmol) u 10 mL izopropil alkohola. Dobijena mešavina se zagreva 12h na 50°C. Rastvarač se upari da se dobije željeni produkt, jedinjenje A20.
Opšti postupak 27:
Jedinjenje A18 (1.3 molarni ekvivalent) se doda u rastvor aril halida (0.21 mmol) u 3 mL DME. Mešavina se nekoliko puta prečisti sa azotom, a nakon toga se doda dihlorobis(trifenilfosfino) paladijum (II) (0.05 molarni ekvivalent). U reaktivnu mešavinu se doda natrijum karbonat (3 molarna ekvivalenta) u 0.6 mL H20, a dobijeni rastvor se zagreva 12h na 85°C. U reaktivnu mešavinu se doda voda da neutrališe reakciju. Nakon toga se doda EtOAc da neutrališe vodeni rastvor. EtOAc sloj se suši preko Na2S04. Na2S04se izdvoji filtriranjem, a filtrat se upari da se dobije ostatak u obliku tamno smeđeg ulja. Ostatak se prečisti hromatografijom sa silika gelom (eluiranje sa CH3OH, CH2CI2, EtOAc, i heksanom) da se dobije željeni produkt, jedinjenje A21.
Opšti postupak 28:
Amin (1.5 molarni ekvivalent) i K2C03(1.5 molarni ekvivalent) se dodaju u rastvor 4-halobenzil halida (1.0 molarni ekvivalent) u 2 mL toluena. Dobijena mešavina se izloži mikrotalasima koristeći Smithsvnthesizer (150°C, 1 hr). U reaktivnu mešavinu se doda voda da se neutrališe reakcija. Nakon toga se doda EtOAc da se ekstrahuje vodeni rastvor. EtOAc sloj se suši preko Na2S04. Na2S04se izdvoji filtriranjem, a filtrat se upari da se dobije željeni produkt, jedinjenje A23. Ostatak se bez naknadnog prečišćavanja koristi u postupku 11 za sintezu jedinjenje A22.
Opšti postupak 29:
Amin (1.2 molarni ekvivalent) i diizopropilamin (5 molarnih ekvivalenata) se dodaju u rastvor 4-bromobenzensulfonil hlorida (0.77 mmol) u 5 mL CHC13u atmosferi azota. Dobijena mešavina se meša 4h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu mešavinu se doda voda da se neutrališe reakcija. Nakon toga se doda EtOAc da se ekstrahuje vodeni rastvor. EtOAc sloj se suši preko Na2S04. Na2S04se izdvoji filtriranjem, a filtrat se upari da se dobije željeni produkt, jedinjenje A25. Ostatak se bez naknadnog prečišćavanja koristi u postupku 11 za sintezu jedinjenje A24.
Opšti postupak 30:
Boratni estar ili borna kiselina (1.2 molarni ekvivalent) se dodaju u rastvor l-hloro-4-jodobenzena (0.84 mmol) u 10 mL etilen glikol diimetiletra (DME) u atmosferi azota. Mešavina se nekoliko puta prečisti sa azotom, a zatim se doda dihlorobis(trifenilfosfino)paladijum(II) (0.05 molarni ekvivalent). U reaktivnu mešavinu se doda natrijum karbonat (3 molarna ekvivalenta) u 1.8 mL H2O, a dobijeni rastvor se zagreva 12h na 85°C. U reaktivnu mešavinu se doda voda da se neutrališe reakcija. Nakon toga se doda EtOAc da ekstrahuje vodeni rastvor. EtOAc sloj se suši preko Na2S04. Na2S04se izdvoji filtriranjem, a filtrat se upari da se dobije ostatak u obliku tamno smeđeg ulja. Ostatak se prečisti hromatografijom sa silika gelom (eluiranje sa CH3OH, CH2CI2, EtOAc, i heksanom) da se dobije željeni produkt, jedinjenje A27. Jedinjenje A27 se koristi u postupku 11 za sintezu jedinjenja A26.
Opšti postupak 31 za razdvajanje asimetričnih racemata:
Uzorak racemata se prečisti upotrebom preparativne superkritične tečne hromatografije SFC-MS. Uslovi prečišćavanja su: kolona- Chiralpak AD-H, 250x21 mm, 5 mikrona, 100A kolona (Column #:ADH0CJ-C 1003); temperatura kolone 35°C; mobilna faza 35% metanol (sa 0.1% izopropilamin)-modifikovanim C02; preparativna brzina protoka 52 mL/min; izobarni pritisak na 120 bar. Specifična asimetričnost izomera nije definitivno određena.
Opšti postupak 32: upotrebom Primera 1-617
U mešavinu terc-butil estra 4-[4-(6-Amino-5-hidroksi-piridin-3-il)-benzoil]-2,6-dimetil-piperazin-l-karboksilne kiseline (100 mg, 0.23 mmol) i 1-(l-bromo-etil)-3-trifluorometil-benzena (64 mg, 0.25 mmol) u DMF se na 0°C doda NaH (12 mg, 0.47 mmol). Mešavina se meša u toku noći. Pomoću LCMS se odredi daje reakcija završena, a nakon toga se uklone DMF i voda. U ostatak se doda TFA (2 ml) i meša 3h na sobnoj temperaturi. TF se ukloni, a nakon toga se doda metanol. Ostatak se prečisti pomoću prep- HPLC da se dobije (4-{6-Amino-5-[l-(3-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon (30 mg, prinos 25.7%). Opšti postupak 33: upotrebom Primera 1-616
U mešavinu terc-butil estra 4-[4-(6-Amino-5-hidroksi-piridin-3-il)-benzoil]-2,6-dimetil-piperazin-l-karbQksilne kiseline (50 mg, 0.12mmol) i 1-(l-bromo-etil)-2-trifluorometil-benzena (32 mg, 0.12 mmol) u DMF (2 ml) se doda 2 M rastvor CS2CO3(0.18 mL, 0.35 mmol), a zatim voda (0.5 mL), mešavina se meša u toku noći, a nakon toga zagreva 8h na 70°C, nakon čega LCMS pokazuje daje reakcija završena. DMF i voda se uklone. U ostatak se doda TFA (2 ml) i meša 3h na sobnoj temperaturi. TFA se ukloni, a zatim se doda metanol. Ostatak se prečisti pomoću prep. FEPLC da se dobije (4-{6[amino-5-[l-(2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon (20 mg, prinos 34.2%).
Postupak 34: upotrebom Primera 1-624
U mešavinu terc-butil estra (2R,6S)-4-[4-(6-Amino-5-hidroksi-piridin-3-il)-benzoil]-2,6-dimetil-piperazin-l-karboksilne kiseline (100 mg, 0.23 mmol) i l-bromometil-2-metil-benzena (47 mg, 0.25 mmol) u DMF(2 mL) se doda 2 M rastvor CS2CO3(0.35 mL, 0.7 mmol), a nakon toga voda (0.5 mL). Mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. LCMS pokazuje daje reakcija završena, DMF se ukloni, nakon toga se doda 4N rastvor HCL u dioksanu (2 ml) i reakcija se meša 3h na sobnoj temperaturi. Isparljivi rastvarači se uklone, a nakon toga se doda metanol. Ovaj rastvor se prečisti pomoću prep-HPLC da se dobije {4-[6-Amino-5-(2-metil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon (47 mg, prinos 46.6%).
Postupak 35: upotrebom Primera 1-635
U mešavinu terc-butil estra [3-(4-jodo-benzoil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-karbamatne kiseline (100 mg, 0.234 mmol) i 3-[l-(2,6-dihloro-5-fluorofenil)-etoksi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioksaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina (100 mg, 0.234 mmol) u DME (2 mL) se doda Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(10 mg, 0.012mmol) i Cs2C03(351 mg, 0.702 mmol). Kroz mešavinu se 10 minuta propušta azot u mehurićima, a nakon toga se mešavina podvrgne mikrotalasima 30 minuta na 150°C. Pomoću LCMS se proveri da li je reakcija potpuno završena. Sirova reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom, a nakon toga se ispere sa vodom i slanim rastvorom. Rastvor se suši preko MgS04. Prečišćavanjem pomoću prep-HPLC se dobija čvrsti produkt. Čvrsti produkt se meša sa 4 N rastvorom HCI/dioksan (3 mL) 3 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanjem isparljivih rastvarača se dobija ostatak koji se prečisti pomoću prep-HPLC da se dobije (6-amino-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il)-(4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-metanon (30 mg, prinos 26%).
Postupak 36: upotrebom Primera 1-636
U mešavinu 6'-amino-5'-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-[3,3']bipiridinil-6-ola (78 mg. 0.20 mmol), trifenilfosfina (63 mg, 0.24 mmol) i 2-morfolin-4-il-etanola (0.026 mL, 0.22 mmol) se doda DEAD (0.034 mL, 0.22 mmol). Nakon mešanja u toku noći se dodaju nove količine PPh3(63 mg, 0.24 mmol) i DEAD (0.034 mL, 0.22 mmol). Nakon nekoliko sati, doda se nova količina alkohola (0.026 mL, 0.22 mmol). Nakon još nekoliko sati, dodaju se nove količine PPh3(63 mg, 0.24 mmol) i DEAD (0.034 mL, 0.22 mmol). Nakon mešanja u toku noći, mešavina se podeli između dinziormetana i poluzasićenog slanog rastvora. Faze se razdvoje, a vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom. Kombinovane organske faze se suše preko Na2S04i koncentruju rotacionom evaporacijom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći kao gradijent eluacije dihlormetan:metanol da se dobije 5-[l-(2,6-Dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-6'-(2-morfolin-4-il-etoksi)-[3,3']bipiridinil-6-ilamin (53 mg, 53%).
Postupak 37: upotrebom Primera 1-650 3 -(2,6-Dihloro-3 -fluoro-benziloksi)-54iazol-2-il-piridin-2-ilamin: u mikrotalasnoj kiveti koja je opremljena sa mešalicom se doda početni materijal jodo-piridil (300 mg, 0.702 mmol), tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (0) (40 mg, 5 mol%) i tetrahidrofuran (anhidrovan, 6 mL). Posuda se zatvori i 5 minuta prečišćava sa azotom. Nakon toga se špricem doda 2-tiazolilcink (0.5 M rastvor u THF, 1.4 mmol, 2.8 rnL). Posuda se 10 minuta zagreva pod mikrotalasima na 120°C. (1:1 etil acetat: metilen hlorid) pokazuje daje preostala velika količina početnog materijala. Doda se nova količina 2-tiazolilcink bromida (0.5 M u THF, 500 uL) i posuda se zagreva 20 minuta pod mikrotalasima na 120°C. TLC (1:1 etil acetat:metilen hlorid) pokazuje da je i dalje preostala velika količina početnog materijala. Doda se nova količina 2-tiazolilcink bromida (0.5 M u THF, 500 uL) i posuda se zagreva 60 minuta pod mikrotalasima na 120°C. TLC (1:1 etil acetat:metilen hlorid) i dalje pokazuje veliku količinu početnog materijala, koji postaje veoma onečišćen. Sadržaj posude se sipa u zasićen rastvor NH4CI (10 mL) i ovaj rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 30 mL). Kombinovani etil acetatni slojevi se suše preko Na2S04, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Sirovi produkt se nanese u kolonu sa 10 g prepakovanog silika gela i eluira sa 1:1 etil acetatmetilen hlorid da se dobije željeni produkt. (40 mg, 15%).
Postupak 38: upotrebom Primera 1-652
3-[l-(2,6-Dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-piridin-2-ilamin: N-metil imidazol (92 mg, 1.1 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (anhidrovan, 4 mL) u boci sa okruglim dnom zapremine 50 mL. Boca se ohladi u kupatilu suvi led/aceton u atmosferi azota. U toku 5 minuta se u porcijama od po 100 fil špricem doda N-butil litijum (2.5 M, 562 uL,l .4 mmol). Reakcija se meša 30 minuta na -70°C. Nakon toga se doda čvrsti cink hlorid (anhidrovan, 383 mg, 2.8 mmol) i reakcija se meša 15 minuta. Nakon toga se ukloni ledeno kupatilo i reakcija ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Kada je celokupna količina cink hlorida rastvorena i reakcija zagrejana na sobnu temperaturu, doda se jodo scaffold (400 mg, 0.936 mmol) u tetrahidrofuranu (anhidrovani, 4 mL), zatim tetrakis(trifenilifosfin) paladijum (0) (108 mg, 10 mol%) i reakcija zagreva na refluksu. Reakcija se prati LC/MS sve dok se ne utroši celokupna početna količina jodo scaffolda. Reakcija se ostavi da se ohladi, a zatim se razblaži sa zasićenim rastvorom NH4CI (20 mL). Ovaj rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 50 mL). Kombinovani etil acetatni slojevi se suše preko Na2S04, filtriraju i koncentruju
pod vakuumom. Sirovi produkt se nanese na kolonu napunjenu sa 10 g prepakovanog silika gela i eluira sa 1% metanoketil acetat da se dobije željeni produkt (25 mg, 7%).
Opšti postupak 39: upotrebom Primera 1-657
U 6-Amino-5-[ l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-nikotinonitril (400 mg, 1 .23 mmol) u 70 mL bezvodnog metanola se na 0°C u toku 3 minuta ubacuje HCI gas u mehurićima. Reakcija se meša u toku noći na 3°C. Isparljivi rastvarači se uklone, čvrsti deo ispere dietil etrom da se dobije kvantitativna količina imidata. U 200 mg imidata u 4 ml metanola se na 0°C doda 2N rastvor metilamina u THF (637 uL). Rastvor se meša na 0°C približno lh a zatim se ostavi u toku noći da se zagreje na sobnu temperaturu. Isparljivi rastvarači se uklone, a ostatak se prečisti hromatografijom sa 10-20% metanol/dihlorometan da se dobije 70 mg produkta.
Opšti postupak 40:
1. 6-Nitro-5-hidroksinikotinska kiselina (B2): U rastvor 5-hidroksinikotinske kiseline (BI) (7.0 g, 50 mmol) u koncentrovanoj H2SO4se doda 9 mL pušljive HNO3(90%) (9 mL). Reaktivna mešavina se četiri dana meša na 55-60°C u zatvorenoj kiveti. Nakon toga se mešavina sipa u led i pH se podesi na 3 sa 50% rastvorom NaOH. MgS04se doda da se zasiti vodena mešavina, koja se zatim se ekstrahuje sa izopropil alkoholom (4x45 mL). Nakon što se izopropil alkohol ukloni pod sniženim pritiskom, dobija se 5.93 g (64% prinos) B2 u obliku žute, čvrste supstance. MS (APCI), (M+H)<+>185.<!>HNMR (DMSO-d6) 5 8.01 (d, IH, Ar-H), 8.41 (d, IH, Ar-H). 2. 2,6-Dihlorobenzil-5-nitro-5-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]nikotinat (B3): 6-nitro-5-hidroksinikotinska kiselina (B2) (3.4 g, 18.5 mmol), 2,6-dihlorobenzil bromid (8.88 g, 37 mmol) i DIPEA (5.5 g, 42.5 mmol) se rastvore u DMF (25 mL) u boci sa okruglim dnom zapremine 250 mL i reakcija se meša 4.5 h na sobnoj temperaturi, a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijena mešavina se sipa u led i filtrira. Čvrsti deo se sakupi i suši pod sniženim pritiskom da se dobije 4.25 g (46% prinos) B3. MS (APCI) (Mi+H)<+>503.<*>HNMR (DMSO-d6) 8 5.47 (s, 2H, ArCH20), 5.71 (s, 2H, ArCH20), 7.24-7.43 (m, 6H, Ar-H), 8.26(d, IH, Ar-H), 8.66 (d, IH, Ar-H). 3. 2,6-Dihlorobenzil-6-amino-5-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]nikotinat (B4): Mešavina 2,6-dihlorobenzil-6-nitro-5-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]nikotinata (B3) (5.5 g, 10.96 mmol), gvožđa u prahu (0.92 g, 16.43 mmol), glacijalne acetatne kiseline (20 mL) i metanola (17mL) se meša 3h na 85°C. Reaktivna mešavina se koncentruje skoro do sušenja, a onda se doda amonijum hidroksid (30%) da neutrališe mešavinu. Doda se minimalna količina DMF da se rastvori mešavina, dobijeni rastvor se zatim prečisti gasnom hromatografijom na koloni (eluent: EtOAc-EtOH, 9:1) da se dobije 4.5 g (87%) B4 u obliku bledo žute, čvrste supstance. MS (APCI) (M+H)<+>473. 4. 6-Amino-5-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]nikotinska kiselina (B5): Mešavina 2,6-dihlorobenzil-6-amino-5-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]nikotinata (B4) (3.5 g, 7.4 mmol), litijum hidroksida (0.41 g, 17 mmol), vode (22 mL) i metanola (30 mL) se meša i refluksuje 5h na 85°C. Mešavina se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se rastvori u vodi, ekstrahuje sa mešavinom Et20/heksan (1:1, 4x25 mL), neutrališe sa IN rastvorom HCI da se formira beli precipitat koji se izdvoji filtriranjem i suši pod sniženim pritiskom da se dobije 1.83 grama (79%) B5 u obliku bele, čvrste supstance. MS (APCI) (M+H)<+>313.<1>HNMR (DMSO-d6) 8 5.26 (s, 2H, ArCH20), 6.37 (s, 2H, NH2), 7.43-7.48 (t, IH, Ar-H), 7.54 (s, 2H, Ar-H), 7.56 (s, IH, Ar-H), 8.18 (s, IH, Ar-H).
U 400 uL raspoređenog 0.2 M rastvora različitih amina u DMF u ploči sa 96-otvora se doda 400 uL (0.2 M u DMF) 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-3-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline, 80 uL trietilamina (IM u DMF) i 160 uL HATU (0.5 M u DMF) i reakcije se mešaju 2h na 70°C. Rastvarač se ukloni upotrebom SpeedVac aparature, a sirove reaktivne mešavine se ponovo rastvore u DMSO i prenesu ponoću pipeta u ploču sa 96 otvora zapremine 1 ml da se dobije konačna teoretska koncentracija~10 mM. Reakcije se ispituju, a pozitivna identifikacija produkta se dobija pomoću LC/MS. Zaliha osnovnog rastvora se razblaži do 50 nM i ispituje na procenat inhibicije c-MET pri 50nM.
Opšti postupaki 41:
U 400 uL raspoređenog 0.2 M rastvora različitih amina u DMF u ploči sa 96-otvora se doda 400 jiL (0.2 M u DMF) 6-amino-5-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]nikotinske kiseline, 80 uL trietilamina (IM u DMF) i 160 jiL HATU (0.5 M u DMF) i reakcije se mešaju 2h na 70°C. Rastvarač se ukloni upotrebom SpeedVac aparature, a sirove reaktivne mešavine se ponovo rastvore u DMSO i prenesu pomoću pipeta u ploču sa 96 otvora zapremine 1 ml da se dobije konačna teoretska koncentracija~10 mM. Reakcije se ispituju, a pozitivna identifikacija produkta se dobija pomoću LC/MS. Zaliha osnovnog rastvora se razblaži do 1 uM i ispituje.
Opšti postupak 42: [4-(6-Amino-5-hidroksi-piridin-3-il)-fenil]-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 - il)-metanon: U rastvor [4-(6-Amino-5-benziloksi-piridin-3-il)-fenil]-(4-pirolidin-1-il-piperidin-l-il)-metanona (3.67 g, 8.1 mmol) u 100 ml etanola se doda 25 ml cikloheksena i 367 mg crnog paladijuma. Mešavina se refluksuje u toku noći. Rastvor se filtrira i isparljivi rastvarači se uklone. U ostatak se doda 60 ml MeOH 20 mL cikloheksena i 350 mg crnog Pd. Refluksuje se u toku noći. Nakon toga se filtrira, isparljivi rastvarači se uklone, ostatak se resuspenduje u metanolu, doda 350 mg crnog Pd i hidrogenizuje u toku noći na 1 atm (potpuno angažovani reaktori pritiska). Reakcija se nakon toga filtrira i izdvoji se 3.0 grama čvrste pene.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 7.82 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 5.74 (s, 2 H) 3.33 (s, 5 H) 3.08 (s, 2 H) 1.95 (m, 8 H) 1.49 (s, 2 H). LC/MS(APCI) 367 m/e (M+l).
U poredane test kivete 10x75 mm se doda [4-(6-Amino-5-hidroksi-piridin-3-il)-fenil]-(4-pirolidin-l-il-piperidin-l-il)-metanon (0.2 M u DMF, 80 umol, 1.0 eq.), Cs2C03(2 M, 160 umol, 2.0 ekviv) i različiti alkil halidi (0.2 M u DMF, 88 umol, 1.1 eq.). Reakcije se mešaju u toku noći na sobnoj temperaturi. Da bi se izdvojile neorganske soli, dobijena suspenzija se upari i doda se DMF (625 uL). Nakon agitacije, mešavina se centrifiigira da se izdvoji čvrsti ostatak, a supernatant se prenese u novu test kivetu 10x75 mm. Reakcije se ispituju i pozitivna identifikacija produkta se vrši upotrebom LC/MS. Osnovni rastvor se razblaži do 1 uM i ispituje.
Opšti postupak 43:
Terc-butil estar (2R,6S)-4-[4-(6-Amino-5-hidroksi-piridin-3-il)-benzoil]-2,6-dimetil-piperazin-l-karboksilne kiseline: Videti opšti postupak IG. Prinos 83.5%.<]>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 7.81 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 5.70
(s, 2 H) 4.07 (s, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 1.39 (s, 10 H) 1.03 -1.14 (m, 7 H)
U poredane test kivete 10x75 mm se doda [4-(6-Amino-5-hidroksi-piridin-3-il)-fenil]-(4-pirolidin-1-il-piperidin-l-il)-metanon (0.2 M u DMF, 80 umol, 1.0 eq.), Cs2C03(2 M, 160 umol, 2.0 ekviv) i različiti alkil halidi (0.2 M u DMF, 88 umol, 1.1 eq.). Reakcije se mešaju u toku noći na sobnoj temperaturi. Da bi se izdvojile neorganske soli, dobijena suspenzija se upari i doda se DMF (625 uL). Nakon agitacije, mešavina se centrifiigira da se izdvoji čvrsti ostatak, a supernatant se prenese u novu test kivetu 10x75 mm. Čvrsti ostaci se ekstrahuju sa novom količinom DMF (400 (iL) i ekstrakti se kombinuju sa prvim organskim slojem. DMF se upari, a u dobijenu reaktivnu mešavinu u test kivetama se doda HCI (4 M u dioksanu, 2.5 mmol, 31 eq.). Reaktivna mešavina se meša 3h na sobnoj temperaturi. Reakcije se ispituju i pozitivna identifikacija produkta se dobija upotrebom LC/MS. Osnovni rastvor se razblaži do 1 jjM i ispituje.
Primer Ka) :
1. U izmešani rastvor Cs2C03(11.63 g, 35.69 mmol) u DMF (180 mL) koji sadrži 3-hidroksi-4-nitro-piridin (5 g, 35.69 mmol) se u atmosferi N2doda 2,6-dihlorobenzil bromid (8.56 g, 35.69 mmol). Mešavina se meša 6h na sobnoj temperaturi. Nakon toga se reakcija razblaži sa EtOAc (400 mL) i podeli sa
H20 (100 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 mL). Nakon toga se organski slojevi kombinuju i isperu sa H20 (2 x 50 mL) i slanim rastvorom (1 x 50 mL). Organski sloje se suši preko Na2S04, filitrira i koncentruje do sušenja pod vakuumom da se dobije 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-2-nitro-piridin (10.5 g, 88.4%) u obliku bele, čvrste supstance. 2. U izmešanu mešavinu AcOH (650 mL) i EtOH (500 mL) se suspenduje 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-2-nitro-piridin (37.4 g, 0.11 mol) i listići gvožđa (69A g, 0.11 mol). Reakcija se polako zagreva na refluksu i ostavi da se meša lh. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, a nakon toga filtrira kroz celite ploču. Dobijeni filtrat se neutrališe sa konc NH4OH (600 mL) a nakon toga ekstrahuje sa EtOAc (3 x 500 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa zasićenim NaHC03(2 x 100 mL), H20 (2 x 100 mL) i slanim rastvorom (1 x 100 mL), a nakon toga suše (Na2S04), filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamin (32.4 g, 0.11 mol, 99%) u obliku svetio žute, čvrste supstance.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) S 7.56 (m, 3H), 7.46 (dd, 2H), 7.36 (d, 1H), 6.62 (dd, IH), 6.18 (br s, 2H, NH2), 5.24 (s, 2H); MS m/z 270 [M+l]. 3. Izmešani rastvor 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamina (32.4 g, 0.11 mol) u acetonitrilu se ohladi na 0°C u ledenom kupatilu. U ovaj rastvor se u porcijama doda N-bromosukcinimid (19.5 g, 0.11 mol). Reakcija se meša 15 minuta na 0°C. Reakcija se koncentruje do sušenja pod vakuumom. Dobijeno tamno ulje se rastvori u EtOAc (500 mL) i podeli sa H20 (250 mL). Nakon toga se organski sloj ispere sa zasićenim NaHC03(2 x 200 mL) i slanim rastvorom (1 x 200 mL). U organski sloj se doda aktivni ugalj i reakcija zagreje pod refluksom. Nakon toga se rastvor ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz celite ploču. Nakon toga se organski sloj koncentruje do sušenja pod vakuumom do jedne trećine početne zapremine. Dobijeni čvrsti precipitat se izdvoji filtriranjem da se dobije 5-bromo-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamin (22.0 g, 0.07 mol, 64%) u obliku žuto mrke, čvrste supstance. Preostali filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije sirovi 5-bromo-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamin (12.1g, 0.04 mol, 35%) u obliku smeđe, čvrste supstance.
Primer I( b) : 3-Benziloksi-5-bromo-piridin-2-ilamin se dobija po postupku 1 od 3-benziloksi-piridin-2-ilamina u obliku žuto mrke, čvrste supstance u prinosu od 65%.
Primer I( c) : 5-Bromo-3-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamin se dobija po postupku 1. 3-(2,6-dilfuoro-benziloksi)-2-nitro-piridin se dobija u prinosu od 99%. *H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 8.15 (m, 2H), 7.79 (dd, IH), 7.52 (m, IH), 7.16 (m, 2H), 5.37 (s, 2H); MS m/z 266 [M+]. 3-(2,6-Difluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamin se dobija u prinosu od 100%. *HNMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 7.88 (s, 2H), 7.64 (dd, IH), 7.57 (m, 2H), 6.84 (dd,.lH), 5.24 (s, 2H); MS m/z 237 [M+l 1. 5-Bromo-3-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamin se dobija u prinosu od 91 %.
Primer I( d) : 5-Bromo-3-(2-bromo-benziloksi)-piridin-2-ilamin se dobija po postupku 1. 3-(2-bromo-benziloksi)-2-nitro-piridin međuproizvod se dobija u prinosu od 99% u obliku bele, čvrste supstance. 3-(2-bromo-benziloksi)-piridin-2-ilamin se u čvrstom obliku dobija u prinosu od 100%. 5-Bromo-3-(2-bromc-benziloksi)-piridin-2-ilamin se dobija u prinosu od 37% u obliku žuto mrke, čvrste supstance.
Primer I( e) : 5-Bromo-3-(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamin se dobija po postupku 1. 3-(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-2-nitro-piridin se dobija u prinosu od 90% u obliku beličaste čvrste supstance.<]>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 8.15 (m, 2H), 7.80 (m, IH), 7.50 (m, IH), 7.40 (m, IH), 7.30 (m, IH), 5.39 (s, 2H). 3-(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamin se dobija u prinosu od 68% u obliku žuto mrke, čvrste supstance.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 7.70-7.15 (m, 5H), 6.45 (m, IH), 5.45 (br s, 2H), 5.06 (s, 2H). 5-Bromo-3-(2-hloro-6-fiuoro-benziloksi)-piridin-2-ilamin se dobija u prinosu od 61%.
Primer I( f): 5-Bromo-3-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamin se izrađuje po postupku 1. 3-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-2-nitro-piridin se dobija u prinosu od 91% u obliku beličaste čvrste supstance.<]>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 8.08 (m, 2H), 7.75 (m, IH), 7.63 (m, IH), 7.55 (m, IH), 7.25 (m, IH), 5.45 (s, 2H). 3-(2-hloro-4-fluorc-benziloksi)-piridin-2-ilamin se dobija u prinosu od 100%) u obliku žuto mrke, čvrste supstance.<]>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 7.70 (m, 2H), 7.47 (m, IH), 7.20 (m, IH), 7.08 (m, IH), 6.45 (m, IH), 5.62 (br s, 2H), 5.08 (s, 2H). 5-Bromo-3-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamin se dobija u prinosu od 63%.
Primer l( g) : 5-Bromo-3-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamin se izrađuje po postupku 1. 3-(2,4-Dihloro-benziloksi)-2-nitro-piridin se dobija u prinosu od 96%) u obliku beličaste čvrste supstance.<]>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 8.05-7.50 (m, 6H), 5.39 (s, 2H); MS (m/z) 299 (M+l). 3-(2,4-Dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamin se dobija u prinosu od 98%) u obliku žuto mrke, čvrste supstance. 'HNMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 7.65-6.25 (m, 6H), 5.85 (br s, 2H), 5.06 (s, 2H). 5-Bromo-3-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamin se dobija u prinosu od 65%.
Primer l( h) : 2-(2-Amino-5-bromo-piridin-3-iloksirnetil)-benzonitril se izrađuje po postupku 1. 2-(2-Nitro-piridin-3-iloksimetil)-benzonitril se dobija u prinosu od 91% u obliku beličaste čvrste supstance.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 8.15-7.55 (m, IH), 5.50 (s, 2H). 2-(2-Amino-piridin-3-iloksimetil)-benzonitril se dobija u prinosu od 86% u obliku žuto mrke, čvrste supstance.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 7.95-6.45 (m, 7H), 5.65 (br s, 2H), 5.20 (s, 2H). 2-(2-Amino-5-bromo-piridin-3-iloksimetil)-benzonitril se dobija u prinosu od 77%.
Primer KO: 5-Bromo-3-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-2-ilamin se
izrađuje po postupku 1. 3-(2-trifmorometil-benziloksi)-2-nitro-piridin se dobija u prinosu od 92% u obliku beličaste čvrste supstance.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 8.05-7.58 (m, 7H), 5.45 (s, 2H). 3-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-2-ilamin se dobija u prinosu od 80% u obliku žuto mrke, čvrste supstance. 5-Bromo-3-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamin se dobija u prinosu od 43 % u čvrstom obliku.
Primer Ki): 5-Bromo-3-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-2-ilamin se izrađuje po postupku 1. 3-(4-terc-butil-benziloksi)-2-nitro-piridin se dobija u prinosu od 80% u obliku ulja. *H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 8.10-7.30 (m, 7H), 5.30 (s, 2H), 1.25 (s, 9H). 3-(4-terc-Butil-benziloksi)-piridin-2-ilamin se dobija u prinosu od 100% u obliku žuto mrke, čvrste supstance.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 7.45-6.25 (m, 7H), 5.58 (br s, 2H), 5.05 (s, 2H), 1.25 (s, 9H). 5-Bromo-3-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-2-ilamin se dobija u prinosu od 55%o u čvrstom obliku.
Primer Kk): 5-Bromo-3-(2-hloro-benziloksi)-piridin-2-ilamin se izrađuje po postupku 1. 3-(2-Hloro-benziloksi)-2-nitro-piridin se dobija u prinosu od 89% u obliku beličaste čvrste supstance.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 8.10-7.40 (m, 7H), 5.40 (s, 2H). 3-(2-Hloro-benziloksi)-piridin-2-ilamin se dobija u prinosu od 100% u obliku žuto mrke, čvrste supstance. 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 8.65-6.45 (m, 7H), 5.62 (br s, 2H), 5.10 (s, 2H). 5-Bromo-3-(2-hloro-benziloksi)-piridin-2-ilamin se dobija u prinosu od 22%> u čvrstom obliku.
Primer 1( 1) : 5-Bromo-3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamin se izrađuje po postupku 1. 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-2-nitro-piridin međuproizvod se dobija u prinosu od 89%) u obliku beličaste čvrste supstance.
'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 5.31 (s, 2H), 7.02-7.09 (dt, IH, J, 4, 8), 7.17-7.23 (dt, IH, J, 4.5, 8.4), 7.54-7.58 (dd. IH, J, 4.5, 8.4), 7.71-7.68 (dd, IH, J,1.21, 8.4), 8.14-8.16 (dd, IH, J, 1.23, 4.5). 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamin se dobija u prinosu od 100%> u obliku svetio žute, čvrste supstance. 'HNMR^DCls, 300 MHz) 8 4.6-4.8.(brs, 2H), 5.2 (s, 2m, 7.0-7.08 (dt, IH, J, 4.1,9.0), 7.09-7.12 (dd, IH, J, 1.0, 7.S), 7.15-7.22 (dt, IH, J, 4.8, 8.0), 7.69-7.71 (dd, IH, J, 1.2, 5.1). 5-Bromo-3-(2-hloro3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamin se dobija u prinosu od 64% u obliku žuto mrke, čvrste supstance.
Primer I( m) : 5-Bromo-3-(3-lfuoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-2-ilamin se izrađuje po postupku 1 koristeći kao početne sirovine 3-hidroksi-4-nitro-piridin i l-bromometil-3-fluoro-2-trifluorometil-benzen.
Primer Kn) :
1. 2,6-Dihloro-3-fluoroacetofenon (15 g, 0.072 mol) se meša u THF (150 mL, 0.5M) 10 minuta na 0°C u ledenom kupatilu. Nakon toga se polako doda litijum aluminijum hidrid (2.75 g, 0.072mol). Reakcija se meša 3h na sobnoj temperaturi. Reakcija se ohladi u ledenom kupatilu, nakon toga se u kapima dodaje voda (3 mL), a zatim se polako dodaje 15% rastvor NaOH (3 mL). Mešavina se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga se dodaju 15%> rastvor NaOH (9 mL) i MgS04i mešavina filtrrira da se uklone čvrste čestice. Čvrsti talog se ispere sa THF (50 mL), a filtrat se koncentruje da se dobije 1-(2,6-Dihloro-3-fluoro-fenil)-etanol (14.8 gm, 95%> prinos) u obliku žutog ulja. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.45 (d, 3H), 5.42 (m, 2H), 7.32 (m, IH), 7.42 (m, IH). 2. U izmešani rastvor trifenil fosfina (8.2 g, 0.03 mol) i DEAD (13.65 mL 40% rastvor u toluenu) u THF (200 mL) se na 0°C doda rastvor l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etanola(4.55 g, 0.021 mol) i 3-hidroksi-nitropiridina (3.35 g, 0.023 mol) u TFIF (200 mL). Dobijeni sjajno narandžasti rastvor se meša u atmosferi azota 4 sata na sobnoj temperaturi i za to vreme se utroši celokupna količina početnih sirovina. Rastvarač se ukloni, a sirovi materijal se osuši, nanese na silika gel i eluira sa etil acetatom-heksanom (20:80) da se dobije 3-(2,6-dihloro-3-fiuoro-benziloksi)-2-nitro-piridin (6.21 g, 0.021 mol, 98%) u obliku ružičaste čvrste supstance.<!>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 1.8-1.85 (d, 3H), 6.0-6.15 (q, IH), 7.0-7.1 (t, IH), 7.2-7.21 (d, IH), 7.25-7.5 (m, 2H), 8.0-8.05 (d, IH). 3. 3-(2,6-dihloro-3-fluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamin se izrađuje po postupku 1. U izmešanu mešavinu AcOH (650 mL) i EtOH (500 mL) se suspenduju 3-(2,6-dihloro-3-fluoro-benziloksi)-2-nitro-piridin (8.43 g, 0.028 mol) i ljuspice gvožđa (15.7 g, 0.28 mol). Reakcija se polako zagreva na refluksu i ostavi lh da se meša. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, a zatim se dodaju dietil etar (500 mL) i voda (500 mL). Rastvor se pažljivo neutrališe sa dodatnom količinom natrijum karbonata. Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa zasićenim NaHC03(2 x 100 mL), H20 (2 x 100 mL) i slanim rastvorom (1 x 100 mL), nakon toga suše (Na2S04), filtriraju i koncentruju do sušenja pod vakuumom da se dobije 3-(2,6-dihloro-3-fluoro-benziloksi)-piridin-2-il-amin (9.04 g, 0.027 mol, 99%) u obliku svetio ružičaste, čvrste supstance.<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5.1.8-1.85 (d, 3H), 4.9-5.2 (brs. 2H), 6.7-6.84 (q, IH), 7.0-7.1 (m, IH), 7.2-7.3 (m, IH), 7.6-7.7 (m, IH). 4. 5-bromo-3-(2,6-dihloro-3-fluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamin se izrađuje po postupku 1. Izmešani rastvor 3-(2,6-dihloro-3-fluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamina (9.07 g, 0.03 mol) u acetronitrilu se ohladi na 0°C u ledenom kupatilu. U ovaj rastvor se u porcijama dodaje NBS (5.33 g, 0.03 mol). Reakcija se meša 15 minuta na 0°C. Reakcija se koncentruje do sušenja pod vakuumom. Dobijeno tamno ulje se rastvori u EtOAc (500 mL) i prečisti hromatografijom na silika gelu. Nakon toga se rastvarači uklone pod vakuumom da se dobije 5-bromo-3-(2,6-dihloro-3-fluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamin (5.8 g, 0.015 mol, 51%) u obliku bele, kristalne, čvrste supstance.
Primer lfo) :
1. 2-Hloro-3,6-difluorobenzaldehid (1.0 molarni ekvivalent) se rastvori u THF (0.2M) i meša 5 minuta na 0°C. Nakon toga se doda odgovarajući rastvor metilmagnezijum hlorida (1.1 molarni ekvivalent). Reakcija se postepeno zagreje na sobnu temperaturu i meša 2h. U mešavinu se dodaju metanol i IN rastvor HCI i mešavina razblaži sa etil acetatom. Mešavina se ispere sa vodom, slanim rastvorom, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje da se dobije l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etanol u obliku ulja.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 1.42 (d, 3H), 5.21 (m, IH), 5.42 (m, IH), 7.09 (m, IH), 7.18 (m, IH). 2. 5-bromo-3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin se izrađuje po istom postupku kao i Primer l(n) koristeći kao početni materijal 1-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etanol i 3-hidroksi-nitropiridin.
Primer II( a) : U ledeno hladan rastvor (2,6-dihloro-fenil)-metanola (5 g, 28.2 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (200 mL) se polako, u atmosferi azota dodaje natrijum hidrid (1.13 g, 28.2 mmol, 60% disperzija). Nakon 30 minuta mešanja, pomoću levka za dodavanje se doda 3,5-dibromo-pirazin-2-ilamin (7.08 g, 28.2 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 mL). Kada je dodavanje završeno, ledeno kupatilo se ukloni, a reakcija se refluksuju pod azotom i prati reverzno faznom HPLC. Nakon 18h, HPLC pokazuje daje najveći deo početnog 3,5-dibromo-pirazin-2-ilamina utrošen i reakcija se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom sve do zapremine od 50 ml. Mešavina se razblaži sa etil acetatom (200 mL) i ekstrahuje sa 50% slanim rastvorom (2 x 200 mL). Organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti na koloni silika gela uz eluiranje sa 1:1 etil acetat/dihlorometan da se dobije 5-bromo-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-pirazin-2-ilamin u obliku bele, čvrste supstance (8.17 g, 83% prinos).
Primer ll( b) : 5-Bromo-3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-ilamin se izrađuje po postupku 2 od (2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-metanola i 3,5-dibromo-pirazin-2-ilamina.
Primer U( c) :
1. 2-Hloro-3, 6-difluorobenzaldehid- (1.0 molarni ekvivalent) se rastvori u THF (0.2M) i meša 5 minuta na 0°C. Nakon toga se doda odgovarajući rastvor metillmagnezijum hlorida (1,1 molarni ekvivalent). Reakcija se postepeno zagreva do sobne temperature i meša 2h. U mešavinu se dodaju metanol i IN rastvor HCI, a zatim se razblaži sa etil acetatom. Mešavina se ispere sa vodom, slanim rastvorom, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje da se dobije l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etanol u obliku ulja.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.42 (d, 3H), 5.21 (m, IH), 5.42 (m, IH), 7.09 (m, lH),7.18(m, IH). 2. 5-bromo-3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-ilamin se izrađuje po postupku 2 od l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etanola i 3,5-dibromo-pirazin-2-ilamina.
Primer ll( d) :
1. 1 -(2-Hloro-3,6-difluoro-fenil)-2-metil-propan-1 -ol se izrađuje po postupku iz Primer ll(c) upotrebom izopropilmagnezijum hlorida.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 0.63 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 2.19 (m, IH), 4.59 (m, IH), 5.54 (d, IH), 7.21 (m, IH), 7.36 (m, IH). 2. 5-bromo-3-[1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-2-metil-propoksi]-pirazin-2-ilamin se izrađuje po postupku 2 od l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-2-metil-propan-i-ola i 3,5-dibromo-pirazin-2-ilamina.
Primer II( e) :
1. 2,6-Dihloro-3-fluoroacetofenon (15 g, 0.072 mol) se meša u THF (150 mL, 0.5M) 10 minuta na 0°C u ledenom kupatilu. Nakon toga se polako doda litijum aluminijum hidrid (od Aldricha, 2.75 g, 0.072mol). Reakcija se meša 3h na sobnoj temperaturi. Nakon toga se reakcija ohladi u ledenom kupatilu, u kapima se dodaje voda (3 mL), a zatim se polako doda 15% rastvor NaOH (3 mL). Mešavina se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dodaju se 15% rastvor NaOH (9 mL) i MgS04i mešavina filtrira da se uklone čvrsti delovi. Čvrsti delovi se isperu sa THF (50 mL), a filtrat se koncentruje da se dobije l-(2,6-Dihloro-3-fluoro-fenil)-etanol (14.8 gm, 95%> prinos) u obliku žutog ulja. *H NMR (400 MHz, DMSO-d«) 8 1.45 (d, 3H), 5.42 (m, 2H), 7.32 (m, IH), 7.42 (m, IH). 2. 5-Bromo-3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-ilamin se izrađuje po postupku 2 od l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etanola i 3,5-dibromo-pirazin-2-ilamina.
Primer llff): 5-Bromo-3-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-ilamin se izrađuje po postupku 2 od (3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-metanola i 3,5-dibromo-pirazin-2-ilamina.
Primer 1- 1: Mešavina 5-bromo-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamina (primer l(a), 100 mg, 0.28 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-2-dioksabordan-2-il) fenola (85 mg, 0.35 mmol), bis(trifenilfosfln) paladijum(ll) hlorida (8 mg, 0.009 mmol) i natrijum karbonata (91 mg, 0.87 mmol) u etilen glikol dimetil etru (10 mL) i vodi (0.5 mL) se zagreva 18 sati pod refluksom u atmosferi azota. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i razblaži sa etil acetatom. Mešavina se ispere sa vodom, slanim rastvorom, suši preko Na2S04i prečisti na koloni silika gela da se dobije 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenol u obliku svetlih igličastih kristala (89 mg, 85% prinos).
Primer 1- 2:
1. U mešavinu 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3-2-dioksaborolan-2-il)fenola (5.00 g, 22,72 mmol) i Cs2C03(16.29 g, 49.98 mmol) u DMF (100 mL) se dodaju 4-(2-hloroetil)morfolin hidrohlorid (4.65 g, 24.99 mmol) i Kl (0.2 g, 0.6 mmol). Mešavina se meša u toku noći na 65°C u uljnom kupatilu, a nakon toga ohladi na sobnu temperaturu.
Reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom (600 ml) i podeli sa vodom. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani rastvor etil acetata se ispere sa slanim rastvorom (5X100 mL), suši preko Na2S04, filtrira, kondenzuje i suši pod visokim vakuumom da se dobije 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-etil}-morfolin (6.8 g, 90% prinos) u obliku beličaste, čvrste supstance.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.55 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 2.43 (m, 4H).
2. 3-(2,6-Dihloro-benziloksi)-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin se izrađuje od 5-bromo-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamina (primer l(a)) i 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-etil}-morfolina (izrađen u delu 1), a zatim se postupkom 3 dobija bela čvrsta supstanca
1. 3-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-etil}-morfolin se izrađuje po istom postupku kao 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-etil}-morfolin u Primeru 1-2 upotrebom 3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3-2-dioksabordan-2-il) fenola i dobija se u prinosu od 92% u obliku bele, čvrste supstance konzistencije voska. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.28 (t, IH), 7.22 (dt, IH), 7.14 (d, IH), 7.04 (ddd, IH), 4.06 (t, 2H), 3.56 (m, 4H), 2.49 (t, 2H), 2.45 (m, 4H). 2. 3-(2,6-Dihloro-benziloksi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin se izrađuje od 5-bromo-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamina (primer l(a)) i 3-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-etil}-morfolina izrađenog u delu 1, a zatim se postupkom 3 dobija svetio žuta, čvrsta supstanca.
Primer 1- 4:
1. U mešavinu 4-bromoindola (9.80g, 50 mmol), pinacol diborata (13.9/g, 55 mmol), i KOAc (14.72g, 150 mmol) u DMSO (200 mL) se doda paladijum katalizator PdCl2(dppf) CH2CI2(1.22g, 1.5 mmol). Sistem se tri puta degasira, a nakon toga napuni sa azotom. Mešavina se meša 22 sata na 80 °C u uljnom kupatilu u atmosferi azota. TLC pokazuje potpuni nestanak početnog materijala 4-bromoindola. Mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, a zatim sipa u vodu (1 1). Produkt se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti se pet puta isperu sa slanim rastvorom da se ukloni rastvarač DMSO, a zatim se suše preko Na2S04. U toku faze ispiranja, katalizator može da se istaloži, a talog se ukloni filtriranjem. Rastvor etil acetata se filtrira i kondenzuje. Ostatak se prečisti na koloni silika gela uz eluiranje sa EtOAc-heksan (9:1). Prva frakcija daje sporedni produkt indola (1.25g, 21%> prinos), Rf0.55 (EtOAc-Heksan 5:1). Druga frakcija daje 4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-lH-indol u obliku bele, čvrste supstacne (8.01 g, 66%), Rf 0.46 (EtOAc-Heksan5:l). Ti NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11.03 (bs, 1H,N-H)), 7.49 (d,
J 7.7 Hz, IH, H-5), 7.38 (dd, J 0.9 Hz, J 7.0 Hz, IH, H-7), 7.38 (t, J 2.6Hz, IH, H-2), 7.06 (dd, J 7.7 Hz, J7.0 Hz, IH, H-6), 6.73 (bd, J 2.2 Hz, IH, H-3), 1.32 (s, 12H, 4CH3); MS (m/z): 244 (M+H)<+>. 2. 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(lH-indol-4-il)-piridin-2-ilamin se izrađuje od 5-bromo-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamina (Primer l(a)) i 4-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-lH-indola po postupku 3. Prva frakcija je identifikovana kao 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(lH-indol-4-il)-piridin-2-ilamin.
Primer 1- 5: isti eksperiment se sprovodi kao u Primeru 4, a druga frakcija je identifikovana kao 3-[2-hloro-6-(lH-indol-4-il)-benziloksi]-5-(lH-indol-4-il)-piridin-2-ilamin.
Primer 1- 6: terc-butil estar 2-[6-Amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-pirol-l-karboksilne kiselina se izrađuje od 5-bromo-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamina (Primer l(a)) i N-Boc pirol-2-borne kiseline po postupku 3.
Primer 1- 7: U mešavinu terc-butil estra 2-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-pirol-l-karboksilne kiseline (Primer 6, 30 mg, 0.069 mmol) u etanolu/voda (2:1,10 mL) se doda natrijum karbonat (100 mg, 0.95 mmol). Mešavina se refluksuje u toku noći. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i ekstrahuje sa etil acetatom. Mešavina se ispere sa vodom, slanim rastvorom, suši Na2S04i prečisti na koloni silika gela da se dobije 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(lH-pirol-2-il)-piridin-2-ilamin.
Primeri 1- 8 do 1- 12: Jedinjenja iz Primera 1-8 do 1-12 se izrađuju u skladu sa postupkom 3 upotrebom 5-bromo-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamina i: 4-fluorofenil borne kiseline (Primer 1-5); fenil borne kiseline (Primer 1-9); 2-fluorofenil borne kiseline (Primer I-10); 3-fluorofenil borne kiseline (Primer 1-11); i 4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilamina (Primer 1-12).
Primer 1- 13: U rastvor 5-(4-amino-fenil)-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilarnina (100 mg, 0.28 mmol) u metilen hloridu (5 mL) se na 0°C dodaju metilensulfonil hlorid (0.021 mL, 0.28 mmol) i 4-metilmorfolin (0.16 mL). Mešavina se meša 2h na sobnoj temperaturi i razblaži sa etil acetatom. Organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata i koncentruju. Ostatak se prečisti na koloni silika gela uz eluiranje sa heksan-etil acetat (5:1) da se dobije N-{4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-metansulfonamid.
Primer 1- 14: U rastvor 5-(4-amino-fenil)-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamina (100 mg, 0.28 mmol) u acetonitrilu (3 mL) se na 0°C dodaju piridin (0.035 mL, 1.5 eq.) i acetoanhidrid (0.03 mL, 0.28 mmol). Mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi, a dobijeni precipitat se izdvoji filtriranjem da se dobije N-{4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-acetamid u obliku bele, čvrste supstance.
Primeri 1- 15 do 1- 35: Jedinjenja iz Primera 1-15 do 1-35 se izrađuju u skladu sa postupkom 3 od 5-bromo-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamina i: 3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenola (Primer 1-15); 4-metoksifenil borne kiseline (Primer 1-16); 3-aminobenzenborne kiseline (Primer 1-17); 4-trifluorometoksibenzenborne kiseline (Primer 1-18); 2-hidroksibenzen borne kiseline (Primer 1-19); 2-fenoksifenilborne kiseline (Primer 1-20); 3,4-difluorofenilborne kiseline (Primer 1-21); (3-izopropil)fenilborne kiseline (Primer 1-22); (2-trifluorometilfenil)borne kiseline (Primer 1-23); (2-metoksifenil)borne kiseline (Primer 1-24); (4-trifluorometilfenil)borne kiseline (Primer 1-25); [(2-metilsulfonilamino)fenil]borne kiselina (Primer 1-26); 4-hidroksimetilfenilborne kiseline (Primer 1-27); 3,4-metilendioksifenilborne kiseline (Primer 1-28); 2-trifluorometoksifenilborne kiseline (Primer 1-29); 4-metiltiopen-2-borne kiseline (Primer 1-30); 2-benziloksifenilborne kiseline (Primer 1-31); 3-metoksifenilborne kiseline (Primer 1-32); l-(terc-butoksikarbonil)indol-2-borne kiseline, a terc-butoksikarbonil grupa se ukloni upotrebom 20% trifluoroacetatne kiseline u dihlorometanu (Primer 1-33); (3-fluoro-4-benziloksifenil)borne kiseline (Primer 1-34); i 4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzoeve kiseline (Primer 1-35).
Primer 1- 36: U rastvor 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro~benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline (50 mg, 0.13 mmol), HOBT (21 mg, 0.156 mmol) i EDC (30 mg, 0.156 mmol) u DMF (2 mL) se doda N, N-dietiletilendiamin (0.022 mL, 0.156 mmol). Reakcija se meša 24h na sobnoj temperaturi, nakon toga razblaži sa EtOAc, i podeli sa H20. Organski sloj se izdvoji, a vodeni se ekstrahuje sa EtOAc. Organski slojevi se kombinuju, isperu sa zasićenim NaHC03i koncentruju do sušenja pod vakuumom. Materijal se prečisti pomoću hromatografije na koloni (silika gel, 99:1 do 95:5 CFLC^MeOH) da se dobije 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-dietilamino-etil)-benzamid (45 mg, 72% prinos) u obliku bele, čvrste supstance.
Primeri 1- 37 i 1- 38: Jedinjenja iz Primera 1-37 i 1-38 se izrađuju od 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline i N,N-dietil-1,3-propandiamina (Primer 1-37) i 1-metilpiperazina (Primer 1-38), po postupku 4.
1. Mešavina (+)-karbobenziloksi-D-prolina (1.5 g, 6 mmol), EDC (2.3 g, 12 mmol), HOBt (800 mg, 6 mmol), TEA (1.5 mL) i pirolidina (853 mg, 12 mmol) u DMF (20 mL) se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reakcija se razblaži sa vodom i natrijum bikarbonatom i ekstrahuje sa dihlormetanom (3x). Kombinovani DCM se koncentruju i prečiste na koloni silika gela da se dobije benzil estar (R)-2-(pirolidin-l-karbonil)-pirolidin-l-karboksilne kiseline. Benzil estar (R)-2-(pirolidin-l-karbonil)-pirolidin-l-karboksilne kiselina se hidrogenizuje 20h pomoću Pd/C u metanolu na sobnoj temperaturi da se dobije pirolidin-l-il-(R)-pirolidin-2-il-metanon. U rastvor pirolidin-1-il-(R)-pirolidin-2-il-metanona (1.2 g, 7.1 mmol) u TFIF (10 mL) se na 0°C doda B2H6(10 mL, 10 mmol). Mešavina se zagreva 16 sati pod refluksom. Reakcija se zakiseli sa HCI i koncentruje. Ostatak se zaalkališe do pH 10 sa 2N rastvorom NaOH i ekstrahuje sa 5% metanolom u DCM. Organski sloj se koncentruje i prečisti na koloni silika gela da se dobije 800 mg (73%) of (R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidina. 2. {4-[6-Amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidin-1-il]-metanon se izrađuje od 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline i (2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidina po postupku 4.
Primeri 1- 40 do 1- 45: Jedinjenja iz primera 1-40 do 1-45 se izrađuju u skladu sa postupkom 4 od 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiselina i: (2S)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidina (Primer 1-40); 4-pirolidin-l-il-piperidina (Primer 1-41); 4-piperidin etanola (Primer 1-42); (3S)-(3-dimetilamino-pirolidina (Primer 1-43); (3R)-(3-dimetilamino-pirolidina (Primer 1-44); i (S)-3-ciklopropilaminometil-piperidina (izrađen u skladu sa postupcima za (R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin u Primeni 1-39) (Primer 1-45).
Primer 1- 46:
1. U rastvor epihlorohidrina (od Aldricha, Milwaukee, 3.91 mL, 50.0 mmol) u EtOH (100 mL) se na sobnoj temperaturi doda pirolidin (4.18 mL, 50.0 mmol). Mešavina se meša 20h na 55~60°C, a nakon toga se refluksuje 3 h. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a sirovi l-hloro~3-pirolidin-1-il-propan-2-ol se dobija u obliku ulja (10 g). Ovaj uljani produkt se rastvori u 7 M rastvoru amonijaka MeOH (40 mL) i meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Zatim se doda 30 mL 7M amonijaka u MeOH i mešavina meša u toku noći na 40°C. NMR pokazuje daje početni materijal potpuno utrošen. Rastvarač se ukloni, a ostatak se rastvori u 2 N rastvoru HCI a zatim liofilizira da se dobije 10.6 g produkta uljane soli koji se rastvori u MeOH-H20 na 0°C, a nakon toga se, uz mešanje, u porcijama dodaje smola (AG1-X8, hidroksidni oblik) sve dok je pH rastvora iznad 9.0. Nakon filtriranja, filtrat se upari pod sniženim pritiskom da se dobije slobodni amin l-amino-3-pirolidin-l-il-propan-2-ola u obliku žućkastog ulja (8.6 g). Ovaj sirovi produkt se koristi za reakciju bez naknadnog prečišćavanja. 2. 4-[6-Amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-hidroksi-3-pirolidin-i-il-propil)-benzamid se izrađuje od 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline i l-amino-3-pirolidin-l-il-propan-2-ola po postupku 4.
Primeri 1- 47 do 1- 52: Jedinjenja iz Primera 1-47 do 1-52 se izrađuju u skladu sa postupkom 4 od 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline i: 3-fluoro-l-(2S)-pirolidin-2-ilmetil-piperidina (izrađen u skladu sa postupcima za (R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin) (Primer 1-47); 1-ciklopropil-piperazina (Primer 1-48); (R)-2-[(ciklopropilmetil-amino)-metil]-pirolidina (izraađen u skladu sa postupkom za (R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin) (prva frakcija, Primer 1-49; druga frakcija, Primer 1-50); N-(2-hidroksi-3-pirolidin-1-il-propil)-N-metil amina (izrađen u skladu sa istim postupkom kao i l-amino-3-pirolidin-l-il-propan-2-ol) (Primer 1-51); i (2S)-2-[(3R)-3-hidroksi-pirolidin-l-ilmetil)-pirolidina (izrađen u skladu sa postupkom za (R)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidin) (Primer 1-52).
Primer 1- 53: 3-r6-Amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-ill-
benzoeva kiselina se izrađuje od 5-bromo-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamina i 3-(4,4,5,5-tetrametil-[l ,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzoeve kiseline po postupku 3.
Primer 1- 54: {3-[6-Amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-metanon se izrađuje od 3-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline i (R)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidina po postupku 4.
Primer 1- 55:
1. U rastvor 4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3]dioksolan-2-il)-fenola (10.0 g, 45.5 mmol) i CS2CO3(23.5 g, 66.25 mmol) u DMF (60 mL) se doda etil a-bromoacetat (11.6 g, 68.25 mmol). Mešavina se meša 24 sata na sobnoj temperaturi, nakon toga razblaži sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko Na2S04. Nakon filtriranja i evaporacije, ostatak se suši pod visokim vakuumom da se dobije etil estar [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3]dioksolan-2-il)-fenoksi]-acetatne kiseline (12.52 o, 90% prinos) u obliku ulja. 2. Mešavina 5-bromo-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamina (Primer l(a)) (2.2 g, 6.3 mmol), etil estra [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3]dioksolan-2-il)-fenoksi]-acetatne kiseline (2.9 g, i.5 eq.), bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) hlorida (136 mg) i natrijum karbonata (1.93 g, 3.0 eq.) u etilen glikol dimetil etru (30 mL), DMF (5 mL) i vodi (8 mL) se zagreva 7h na 90-100°C u atmosferi azota. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i razblaži sa etil acetatom. Mešavina se ispere sa vodom, slanim rastvorom, suši i prečisti na koloni silika gela da se dobije etil estar {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]l-fenoksi}-acetatne kiseline. Ovaj estar se u toku noći tretira sa natrijum karbonatom i vodom na sobnoj temperaturi. Reakcija se razblaži sa etil acetatom. Mešavina se ispere sa vodom, slanim rastvorom, suši i prečisti na koloni silika gela da se dobije 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-acetatna kiselina.
Primer 1- 56: 2- {4-[6-Arnino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-l-[(2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-etanon se izrađuje od 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il}-fenoksi}-acetatne kiseline i (R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidina po postupku 4.
Primer 1- 57: 2-{4-["6-Amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-ill-fenoksi}-l-[(2S)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-etanon se izrađuje od 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-acetatne kiseline i (S)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidina po postupku 4.
Primer 1- 58: 3-(2,6-Dihloro-benziloksi)-5-(lH-indol-5-il)-piridin-2-ilamin se izrađuje od 5-bromo-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamina i indol-5-borne kiseline po postupku 3.
Primer 1- 59: U rastvor 3-(2,6-Dihloro-benziloksi)-5-(lH-indol-5-il)-piridin-2-ilamina (primer 1-58, 200 mg, 0.52 mmol) u acetatnoj kiselini (4 mL) i trifluoroacetatnoj kiselini (1 mL) se doda l-metil-4-piperidon (0.32 mL, 2.6 mmol). Rastvor se refluksuje u toku noći i upari. Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere sa zasićenim NaHC03i slanim rastvorom, suši preko Na2S04i kondenzuje. Sirovi produkt se prečisti na koloni silika gela uz eluiranje sa dihlorometan-metanol-trietil aminom (95:5:0.1) da se dobije 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-13-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-lH-indol-5-il]-piridin-2-ilamin (103.5 mg, 41% prinos) u obliku oranž, kristalne čvrste supstance.
Primer 1- 60: U degasiran rastvor 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-[3-(l-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-lH-indol-5-il]-piridin-2-ilamina (primer I-61, 130 mg, 0.27 mmol) u metanolu (50 mL) i acetatnoj kiselini (5 mL) se doda 10% Pd/C (50 mg). Rastvor se tri puta degasira i napuni vodonikom, a nakon toga se meša u toku noći u atmosferi vodonika. Mešavina se filtrira kroz celite ploču, ispere sa metanol om, a zatim kondenzuje. Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere sa zasićenim NaHC03i slanim rastvorom, suši preko Na2S04, i kondenzuje. Sirovi produkt se prečisti na koloni silika gela, uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan-metanol-trietil amin (95:5:0.1) da se dobije 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5 -[3 -(1 -metil-piperidin-4-il)-1 H-indol-5 -il] -piridin-2-ilamin u obliku bele, čvrste supstance.
Primeri 1- 61- 1- 68: Jedinjenja iz primera 1-61 do 1-68 se izrađuju u skladu sa postupkom 5 od 3-(2,6-Dihloro-benziloksi)-5-(lH-indol-5-il)-piridin-2-ilamina i: morfolina (Primer 1-61); piperidina (Primer 1-62); pirolidina (Primer 1-63); dietilamina (Primer 1-64); terc-butil estra pirolidin-3-il-karbamatne kiseline (Primer 1-65); 2,6-dimetil-morfolina (Primer 1-66); (R)-pirolidin-3-il-acetamida (Primer 1-67); i piperazin- 1-il-etanona (Primer 1-68).
Primer 1- 69: 3-(2-hloro-3,6-difmoro-benziloksi)-5-(l H-indol-5-il)-piridin-2-ilamin se izrađuje od 5-bromo-3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamina i indol-5-borne kiseline po postupku 3.
Primeri; 1- 70 do 1- 75: Jedinjenja iz primera 1-70 do 1-75 se izrađuju u skladu sa postupkom 5 od 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-( IH-indol-5-il)-piridin-2-ilamina i: piperazin-1-il-etanona (Primer 1-70); 2,6-dimetil-morfolina (Primer 1-71); (3S)-pirolidin-3-il-acetamida (Primer 1-72); piperidina (Primer 1-73); morfolina (Primer 1-74); i pirolidina (Primer 1-75).
Primer 1-76:
1. U izmešani rastvor etil 5-bromo-lH-indol-2-karboksilata (5g, 18.6mmol) u DMSO (75mL, 0.25M) se dodaju 4,4,4',4',5,5,5',5<,->oktametil-2,2 -bi-l,3,2-dioksaborolan (11.2g, 44.3mmol), kalijum acetat (5.5g, 56.0 mmol), i [bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum II (1.23mmol). Mešavina se tri puta degasira i napuni sa azotom, a zatim se zagreva u toku noći na 80°C u atmosferi azota. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i razblaži sa etil acetatom (2xlO0mL). Mešavina se ispere sa vodom (1x50 mL), salnim rastvorom (lx50mL), suši preko MgS04i prečisti na koloni silika gela da se dobije etil 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-indol-2-karboksilat u obliku beličaste, čvrste supstance.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.31 (t, 3H), 4.32 (m, 2H), 7.18 (s, IH), 7.42 (d, IH), 7.54 (d, IH), 8.05 (s, IH), 11.96 (s, IH); MSm/ z315 (M+l). 2. etil estar 5-[6-Amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-lH-indol-2-karboksilne kiseline se izrađuje od 5-bromo-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamina i etil estra 5-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-lH-indol-2-karboksilne kiseline po postupku 3.
Primeri 1- 78 do 1- 85: Jedinjenja iz primera 1-78 do 1-85 se izrađuju u skladu sa postupkom 4 od 5-[6-Amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-lH-indol-2-karboksilne kiseline i: A<f->metilpiperazina (Primer 1-78); (3R)-3-dimetilamino-pirolidina (Primer 1-79); (2R)-2-pirolidin-i-ilmetil-pirolidina (izrađenog kao u primeru 1-39) (Primer 1-80); 2-pirolidin-l-il-etilamina (Primer 1-81); 2-morfolin-4-il-etilamina (Primer 1-82); terc-butil estra (S)-pirolidin-3-il-karbamatne kiseline (Primer 1-83), a nakon toga deprotekcijom Boc-grupe sa 20 % trifluoroacetatnom kiselinom u dihlorometanu (Primer 1-84); 2-hidroksi-3 -pirolidin-1-il-propilamina (Primer 1-85).
Primer 1- 86: 4-(6-Amino-5-benziloksi-piridin-3-il)-fenol se izrađuje od 3-benziloksi-5-bromo-piridin-2-ilamina i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-2-dioksaborolan-2-il) fenola po postupku 3
Primer 1- 87: 3-benziloksi-5-fenil-piridin-2-ilamin se izrađuje od S-benziloksi-S-bromo-piridin-2-ilamina i fenilborne kiseline po postupku 3.
Primer 1- 88: 3-(3-Metoksi-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin se izrađuju u skladu sa postupkom 6.
Primeri 1- 89 do 1- 105: Jedinjenja iz primera 1-89 do 1-105 se izrađuju u skladu sa postupkom 6 od: 2-hloro-4-fluoro-benzilbromida (Primer 1-89); 2-hlorobenzilbromida (Primer 1-90); 2,5-dihlorobenzilbromida (Primer 1-91); 2-hloro-5-trifluorometil benzilbromida (Primer 1-92); 2,4-Dihloro-5-fluoro-benzilbromida (Primer 1-93); 2-hloro-3-trifluorometil-benzilbromida (Primer I-94); 2-hloro-3,6difluoro-benzilbromida (Primer 1-95); 3,4-dihlorobenzilbromida (Primer 1-96); 2-bromometil-benzonitrila (Primer 1-97); 2-hloro-6-fluoro-3-metil-benzilbromida (Primer 1-98); 2-bromometil-l,3,4-trifluoro-benzena(Primer 1-99); 2-bromometil-l,3-difluoro-benzena (Primer I-100); 2-bromometil-l,3-difluoro-4-rnetil-benzena(Primer 1-101); 2-bromometil-4-hloro-l,3-difluoro-benzena (Primer 1-102); 2-bromometil-l-hloro-3-fluoro-benzena (Primer 1-103); 4-bromometil-2-fluoro-l-metoksi-benzena (Primer I-104); i l-bromometil-3-nitro-benzena, a nakon toga redukcijom nitro grupe u amino grupu i reakcijom sa metansulfonil hloridom (Primer 1-105).
Primer 1- 106: 5-[4-(2-Morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(3-nitro-benziloksi)- piridin-2-ilamin se sintetiše u skladu sa postupkom 7.
Primeri 1- 107 do I- 110: Jedinjenja iz primera 1-107 do 1-110 se izrađuju u skladu sa postupkom 7 od: 1-bromometil-naftalena (Primer 1-107); 2-bromometil-3-hloro-l,4-difiuoro-benzena(Primer 1-108); 2-bromo-N-(4-izopropil-fenil)-2-fenil-acetamida (Primer 1-109); i 3-bromometil-5-hloro-benzo[b]tiofena (Primer 1-110).
Primer 1- 111: {4-[6-Amino-5-(4-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3 -il]-fenil} -[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon se sintetiše u skladu sa postupkom 8.
Primeri 1- 112 do 1- 117: Jedinjenja iz primera I-112 do I-117 se izrađuju u skladu sa postupkom 8 od: 2-bromometil-l-fluoro-3-trifiuorometil-benzena (Primer 1-112); 2-bromometil-4-fluoro-l-trifiuorometil-benzena (Primer 1-113); l-(l-bromo-etil)-2-trifluorometil-benzena (Primer 1-114); l-bromo-2-bromometil-benzena (Primer 1-115); l-bromometil-3-fluoro-2-trifluorometil-benzena (Primer 1-116); i 2-bromometil-3-hloro-l,4-difluoro-benzena (Primer 1-117).
Primeri 1- 118 do 1- 121: Jedinjenja iz primera 1-118 do 1-121 se izrađuju u skladu sa postupkom 3 od 5-bromo-3-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamina i: 4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3]dioksolan-2-il)-fenola (Primer 1-118); 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-etil}-morfolina (Primer 1-119); 4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3]dioksolan-2-il)-lH-indola (Primer I-120) ; i 4-(4,4,5,5-tetrametil-tl,3]dioksolan-2-il)-benzoeve kiseline (Primer I-121) .
Primer 1- 122: {4-[6-Amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-1-il]-metanon se izrađuje od 4-[6-amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-pvridin-3-il]-benzoeve kiseline i (2R)-2-pirolidin- 1-ilmetil-pirolidina po postupku 4.
Primer 1- 123: {4-[6-Amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-1-il]-metanon se izrađuje od 4-[6-amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline i (2S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidina po postupku 4.
Primer 1- 124: etil estar {4-[6-Amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-acetatne kiseline se izrađuje od 5-bromo-3-(2,6-difiuoro-benziloksi)-piridin-2-ilamina i etil estra [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3]dioksolan-2-il)-fenoksi]-acetatne kiseline po postupku 3.
Primer 1- 125: etil estar {4-[6-Amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-acetatne kiseline (1.0 g, 2.41 mmol) se tretira sa natrijum karbonatom (1.28 g, 12.05 mmol) i vodom (10 mL) u toku noći na 90-100°C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i razblaži sa etil acetatom. Mešavina se ispere sa vodom, slanim rastvorom, suši i prečisti na koloni sa silika gelom da se dobije 4-[6-amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-acetatna kiselina.
Primer 1- 126: 2-{4-[6-Amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-l-[(2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-1-il]-etanon se izrađuje od 4-[6-Amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-acetatne kiseline i (2R)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidina po postupku 4.
Primer 1- 127: 2-{4-[6-Amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-l-[(2S)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-etanon se izrađuje od 4-[6-
Amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-acetatne kiselina i (2S)-2-pirolidin- 1-ilmetil-pirolidina po postupku 4.
Primeri 1- 128 do 1- 134: Jedinjenja iz primera 1-128 do 1-134 se izrađuju u skladu sa postupkom 3 od 4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3]dioksolan-2-il)-fenola i: 5-bromo-3-(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamina (Primer 1-128); 5-bromo-3-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamina (Primer 1-129); 5-bromo-3-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamina (Primer 1-130); 2-(2-amino-5-bromo-piridin-3-iloksimetil)-benzonitrila (Primer 1-131); 5-bromo-3-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-2-ilamina (Primer 1-132); 5-bromo-3-(2-hloro-benziloksi)-piridin-2-ilamina (Primer 1-133); i 5-bromo-3-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-2-ilamina (Primer 1-134).
Primer 1-135:
1. U rastvor 4-(4,4,5,5-tatrametil-[i,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilamina (5.00 g, 22.8 mmol) u metilen hloridu (100 mL) i 4-metilmorfolinu (16 mL) se na 0°C doda metansulfonil hlorid (2.1 mL, 28 mmol). Mešavina se meša 2h na sobnoj temperaturi i razblaži sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l ,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-metansulfonamid u obliku bele, čvrste supstance (6.32 g, 83% prinos). MSm/ z298 (M+l). 2. N- {4- [6-Amino-5 -(2-cij ano-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} - metansulfonamid se izrađuju u skladu sa postupkom 3 od 2-(2-Amino-5-bromo-piridin-3-iloksimetil)-benzonitrila i N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-metansulfonamida.
Primer 1- 136: 10% rastvor NaOH (25 mL) se doda u N-{4-[6-amino-5-(2-cijano-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-metansulfonamid (Primer 1-135, 650 mg, 1.65mmol) u etilen glikolu (55 mL). Mešavina se zagreje pod refluksom i ostavi da se meša 24h. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu. Najveći deo rastvarača se upari, a mešavina se zakiseli. Čvrsti precipitat se izdvoji filtriranjem da se dobije 2-[2-Amino-5-(4-metansulfonilamino-fenil)-piridin-3-iloksimetil]-benzoeva kiselina u obliku svetio smeđe, čvrste supstance. Filtrat se neutrališe i ekstrahuje sa EtOAc (5 x 20 mL). Organski slojevi se kombinuju, suše preko MgS04i koncentruju da se dobije 2-[2-Amino-5-(4-metansulfonilamino-fenil)-piridin-3-iloksimetil]-benzamid u obliku beličaste, čvrste supstance.
Primer 1- 137: 2-[2-Amino-5-(4-metansulfonilamino-fenil)-piridin-3-iloksimetilj-benzoeva kiselina se izrađuje kao u Primeru 1-136.
Primer 1- 138 do 1- 140: Jedinjenja iz primera 1-138 do 1-140 se izrađuju u skladu sa postupkom 4 od 2-[2-amino-5-(4-metansulfonilamino-fenil)-piridin-3-iloksimetil]-benzoeve kiseline i: N-metil-piperazina (Primer 1-138); 2-hidroksietilamina (Primer 1-139); i izobutillamina (Primer 1-140).
Primer 1- 141: 5 -Bromo-3 -(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamin (Primer l(e). 9.00 g, 27.0 mmol), 4-karboksibenzenborna kiselina (4.41 g, 27.0 mmol), tetrakis(trifenilfosfm)paladijum(0) (0.99 g , 0.9 mmol), kalijum karbonat (13.1 g, 95.0 mmol), dimetilformamid (72 mL) i voda (36 mL) se stave u bocu sa tri grla sa okruglim dnom zapremine 250 mL koja je opremljena sa termometrom, refluksnim kondenzatorom i magnetnom mešalicom. Mešavina se prečisti azotom i postepeno zagreva od 81°C to 98°C u toku 4h. Hromatografija na tankom sloju (etil acetat:heksan:acetatna kiselina 4:6:0.5) pokazuje tragove početnog materijala na Rf 0.7, produkt na Rf 0.4 i mnogo malih nečistoća. Mešavina se ohladi na 45°C. Čvrsti delovi se izdvoje filtriranjem pod vakuumom, isperu sa 30 ml mešavine etanokvoda 1:1 i uklone. Filtrat se razblaži sa 400 ml vode i 8 ml 9 N rastvorom kalijum hidroksida (do pH 12-13), ohladi u ledenom kupatilu i meša 30 minuta. Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem pod vakuumom i ispere sa 5 ml vode. Filtrat se ohladi na ledenom kupatilu i zaalkališe do pH 7.5 sa acetatnom kiselinom koristeći pH metar.
Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem pod vakuumom, ispere sa 10 ml mešavine etanokvoda 1:1 i suši pod vakuumom da se dobije 2.5 g 4-[6-amino-5-(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline i drugo jedinjenje u obliku smeđe, čvrste supstance, u odnosu 1:1 određeno pomoću 'H-NMR. Ovaj materijal se ukloni. Filtrat se zakiseli do pH 6.5 sa acetatnom kiselinom koristeći pH metar. ČVvrsti deo se izdvoji filtriranjem pod vakuumom, ispere sa 10 mL mešavine etanokvoda 1:1 i suši pod vakuumom da se dobije 3.6 g (36 % prinos) 4- [6-amino-5 -(2 -hloro-6-fluoro-benziloksi)-piridin-3 -il] -benzoeve kiseline u obliku smeđe, čvrste supstance koja sadrži 5-10 % nečistoće, kako je određeno sa ^-NMR.
Primeri 1- 142 do 1- 149: Jedinjenja iz primera 1-142 do 1-149 se izrađuju u skladu sa postupkom 4 od 4-[6-amino-5-(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline i: (2R)-2-pirolidin-i-ilmetil-pirolidina (Primer I-I42); (2S)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidina (Primer 1-143); (3S)3-dimetilamino-pirolidina (Primer I-I44); terc-butil estra (S)-pirolidin-3-il-karbamatne kiseline, a nakon toga deprotekcijom Boc-grupe sa trifluoroacetatnom kiselinom u dihlorometanu (Primer 1-145); iV-metilpiperazina (Primer 1-146); 1-piperazin-1- il-etanona (Primer 1-147); 2-morfolin-4-il-etilamina (Primer 1-148); 3-morfolin-4-il-propilamina (Primer 1-149).
Primer 1- 150: 5-Bromo-3-(2-hloro-benziloksi)-piridin-2-ilamin (4.50 g, 14.3 mmol), 4-karboksibenzenborna kiselina (2.62 g, 15.8 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)palađijum(0) (0.56 g. 0.5 mmol), kalijum karbonat (6.90 g, 50 mmol), dimetilformamid (36 mL) i voda (18 mL) se stave u bocu sa tri grla sa okruglim dnom zapremine 250 mL koja je opremljena sa termometrom, refluksnim kondenzatorom i magnetnom mešalicom. Mešavina se prečisti sa azotom i postepeno zagreva od 82 do 93°C u toku 4h. Hromatografija na tankom sloju (etil acetat:heksan:acetatna kiselina 4:6:0.5) pokazuje produkt na Rf 0.3 i nekoliko malih nečistoća. Mešavina se ohladi na 45°C. Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem pod vakuumom, ispere sa 10 ml mešavine etanokvoda 1:1 i ukloni. Kombinovani filtrat se razblaži sa 216 mL vode i 4 mL 9 N rastvora kalijum hidroksida (do pH 12-13), ohladi u ledenom kupatilu i meša 30 minuta sa 3 g Celite i 3 g Norita. Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem pod vakuumom preko celite ploče i ispere sa 10 ml vode. Čvrsti deo se ukloni. Kombinovani filtrat se ohladi na ledenom kupatilu i zakiseli do pH 7 sa acetatnom kiselinom koristeći pH metar. Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem pod vakuumom, ispere sa 20 mL mešavine etanokvoda 1:1 i suši pod vakuumom da se dobije 2.7 g (53 % prinos) 4-[6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline.
Primeri 1- 151 do 1- 159: Jedinjenja iz primera 1-151 do 1-159 se izrađuju u skladu sa postupkom 4 od 4-[6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiselina i: (2R)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidina (Primer 1-151); (2S)-2- pirolidin- 1-ilmetil-pirolidina (Primer 1-152); (3S)-3-dimetilamino-pirolidina (Primer 1-153); terc-butil estra pirolidin-3-il-karbamatne kiseline, a zatim deprotekcijom Boc-grupe sa trifluoroacetatnom kiselinom u dihlorometanu
(Primer 1-154); 4-pirolidin- 1-il-piperidina (Primer 1-155); N-metilpiperazina (Primer 1-156); 1-piperazin-1-il-etanona (Primer 1-157); 2-morfolin-4-il-etilamina (Primer 1-158); i 3-morfolin-4-il-propilamina (Primer 1-159).
Primer 1- 160: 2-(2-Amino-5-brorno-piridin-3-iloksimetil)-benzonitril (9.0 g, 29.6 mmol), 4-karboksibenzenborna kiselina (5.4 g, 32.5 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (1.1 g, 1.0 mmol), anhidrovani kalijum karbonat (13.8 g, 70.0 mmol), dimetilformamid (72 mL) i voda (36 mL) se stave u bocu sa tri grla sa okruglim dnom zapremine 250 mL koja je opremljena sa termometrom, refluksnim kondenzatorom i magnetnom mešalicom. Mešavina se prečisti sa azotom i postepeno zagreva od 81 do 90°C u toku 2h. Hromatografija na tankom sloju (etil acetat:heksan:acetatna kiselina 4:6:0.5) pokazuje tragove početnog materijala na Rf 0.7, produkta na Rf 0.4 i nečistoće na Rf 0.5. Mešavina se ohladi na 45°C. Lepljivi čvrsti deo se izdvoji filtriranjem pod vakuumom, ispere sa 30 mL mešavine etanokvoda 1:1 i ukloni. Filtrat se razblaži 432 mL vode i 8 mL 9 N rastvora kalijum hidroksida (do pH 12-13), ohladi u ledenom kupatilu i meša 30 minuta. Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem pod vakuumom i ispere sa 20 mL vode. ČVvrsti deo se ukloni. Filtrat se ohladi u ledenom kupatilu, zakiseli sa acetatnom kiselinom do pH 7.5 koristeći pH metar. Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem pod vakuumom, ispere sa 20 ml vode i suši pod vakuumom da se dobije 8.5 g (83 % prinos) 4-[6-amino-5-(2-cijano-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline u obliku vrlo tamne, čvrste supstance.
Primeri 1- 161 do 1- 170: Jedinjenja iz primera 1-161 do 1-170 se izrađuju u skladu sa postupkom 4 od 4-[6-amino-5-(2-cijano-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline i: (2R)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidina (Primer 1-161); (2R)-2-pirolidin- 1-ilmetil-pirolidina (Primer 1-162); (3S)-3-dimetilamino-pirolidina (Primer 1-163); terc-butil estra (S)-pirolidin-3-il-karbamatne kiseline, a zatim deprotekcijom Boc-grupe sa trifluoroacetatnom kiselinom u dihlorometanu (Primer 1-164); 4-pirolidin-1-il-piperidina (Primer 1-165); N-metilpiperazina (Primer 1-166); 1-piperazin-1-il-etanona (Primer 1-167); 1-metil-piperidin-4-ilamina (Primer 1-168); 2-morfolin-4-il-etilamina (Primer 1-169); i 3-morfolin-4-il-propilamina (Primer 1-170).
Primer 1- 171: 5-Bromo-3-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamin (6.96 g, 20.0 mmol), 4-karboksibenzenborna kiselina (3.98 g, 24.0 mmol), tetrakis(trifenilofsfin)-paladijum(0) (0.74 g, 0.66 mmol), kalijum karbonat (9.7 g, 70 mmol), dimetilformamid (35 mL) i voda (17 mL) se stave u bocu sa tri grla sa okruglim dnom zapremine 250 mL koja je opremljena sa termometrom, refluksnim kondenzatorom i magnetnom mešalicom. Mešavina se prečisti sa azotom i postepeno zagreva od 81 do 95°C u toku 9 h. Hromatografija na tankom sloju (etil acetat:heksan:acetatna kiselina 4:6:0.5) pokazuje tragove početnog materijala na Rf 0.7, produkta na Rf 0.4 i nečistoća na Rf 0.5 i 0.3. Mešavina se ohladi na sobnu temperaturu i ostavi da stoji približno 48h. Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem pod vakuumom, ispere sa 30 ml etanokvoda 1:1 i sačuva. Filtrat se razblaži sa 210 mL vode i 8 mL 9 N rastvora kalijum hidroksida (do pH 12-13), ohladi u ledenom kupatilu i meša 30 minuta. Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem pod vakuumom i ispere sa 5 ml vode da se dobije približno lg mešavine produkta i meša 30 minuta. Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem pod vakuumom i ispere sa 5 ml vode da se dobije približno lg mešavine produkta i tragova početnog materijala. Ova mešavina se ukloni. Filtrat se ohladi u ledenom kupatilu i zakiseli do pH 5-6 sa približno 10 ml acetatne kiseline. Čvrsti deo se sakupi filtriranjem pod vakuumom, ispere sa 10 ml mešavine etanokvoda 1:1 i suši pod vakuumom da se dobije 2.9 g (37 % prinos) 4-[6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline u obliku smeđe, čvrste supstance.
Primeri I- 172 do 1- 181: Jedinjenja iz primera 1-172 do 1-181 se izrađuju u skladu sa postupkom 4 od 4-[6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline i: (2R)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidina (Primer 1-172); (2S)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidina (Primer 1-173); (3S)-3-dimetilamino-pirolidina (Primer 1-174); terc-butil estra (S)-pirolidin-3-il-karbamatne kiseline, a zatim deprotekcijom Boc-grupe sa trifluoroacetatnom kiselinom u dihlorometanu (Primer 1-175); 4-pirolidin-1-il-piperidina (Primer 1-176); N-metilpiperazina (Primer 1-177); 1-piperazin-1-il-etanona (Primer 1-178); 1-metil-piperidin-4-ilamina (Primer 1-179); 2-morfolin-4-il-etilamina (Primer I-180); i 3-morfolin-4-il-propilamina (Primer 1-181).
Primer 1- 182: 5-Bromo-3-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-2-ilamin (5.80 g, 16.7 mmol), 4-karboksibenzenborna kiselina (3.05 g, 18.4 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)-paladijum(0) (0.62 g, 0.6 mmol), kalijum karbonat (8.10 g, 58 mmol), dimetilformamid (47 mL) i voda (23 mL) se stave u bocu sa tri grla sa okruglim dnom zapremine 250 mL koja je opremljena sa termometrom, refluksnim kondenzatorom i magnetnom mešalicom. Mešavina se prečisti sa azotom i postepeno zagreva od 81 do 93°C u toku 4h. Flromatografija na tankom sloju (etil acetat:heksan:acetatna kiselina 4:1:6:0.5) pokazuje produkt na Rf 0.6 i nekoliko malih nečistoća. Mešavina se ohladi na 45°C. Čvrsti deo se sakupi filtriranjem pod vakuumom, ispere sa 10 ml mešavine etanol: voda 1:1 i ukloni. Filtrat se razblaži sa 300 ml vode i 4 ml 9 N rastvora kalijum hidroksida (do pH 12-13), ohladi u ledenom kupatilu i meša 30 minuta sa 3 g of Celite i 3 g Norita. Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem pod vakuumom kroz celite ploču i ispere sa 10 ml vode. Čvrsti deo se ukloni. Filtrat se ohladi u leđnom kupatilu i zakiseli do pH 7.3 sa acetatnom kiselinom koristeći pH metar. Čvrsti deo se sakupi filtriranjem pod vakuumom, ispere sa 20 ml etanokvoda 1:1 i suši pod vakuumom da se dobije 4.5 g (69 % prinos) 4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline u obliku smeđe, čvrste supstance.
Primeri 1- 183 do 1- 192: Jedinjenja iz primera 1-183 do 1-192 se izrađuju u skladu sa postupkom 4 od 4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeva kiseline i: (2R)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidina (Primer 1-183); (2S)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidina (Primer 1-184); (3S)-3-dimetilamino-pirolidina (Primer 1-185); terc-butil estra pirolidin-3-il-karbamatne kiseline, a zatim deprotekcijom Boc-grupe sa trifluoroacetatnom kiselinom u dihlorometanu (Primer 1-186); 4-pirolidin-1-il-piperidina (Primer 1-187); N-metilpiperazina (Primer 1-188); 1-piperazin-1-il-etanona (Primer 1-189); 1-metil-piperidin-4-ilamina (Primer 1-190); 2-morfolin-4-il-etilamina (Primer I-191); i 3-morfolin-4-il-propilamina (Primer 1-192).
Primer I- 193: 2-(2-Amino-5-bromo-piridin-3-iloksimetil)-benzonitril (9.0 g, 26.8 mmol), 4-karboksibenzenborna kiselina (4.9 g, 30.0 mmol), tetrakis(trifenilofsfm)-paladijum(0) (1.1 g, 1.0 mmol), anhidrovani kalijum karbonat (13.1 g, 95 mmol), dimetilformamid (72 mL), i voda (36 mL) se stave u bocu sa tri grla sa okruglim dnom zapremine 250 mL koja je opremljena sa termometrom, refluksnim kondenzatorom i magnetnom mešalicom. Mešavina se prečisti sa azotom i postepeno zagreva od 81 do 96°C u toku 2h. Hromatografija na tankom sloju (etil acetat:heksan:acetatna kiselina 4:6:0.5) pokazuje tragove početnog materijala na Rf 0.8, produkt na Rf 0.5 i nečistoće na Rf 0.4. Mešavina se ohladi na 45°C i filtrira da se uklone čvrsti delovi. Filtrat se razblaži sa 432 mL vode i 8 mL 9 N rastvora kalijum hidroksida (do pH 12-13), ohladi u ledenom kupatilu i doda se 4 g Celite i 2 g Norita. Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem pod vakuumom preko 4 g celite, ispere sa 30 ml mešavine etanokvoda 1:1 i ukloni. Filtrat se ohladi u ledenom kupatilu i zakiseli sa acetatnom kiselinom do pH 7.5 koristeći pH metar. Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem pod vakuumom, ispere sa 20 ml vode i suši pod vakuumom da se dobije 8.1 g (80 % prinos) 4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline u obliku tamne, čvrste supstance.
Primeri 1- 194 do 1- 201: Jedinjenja iz primera I-I94 do 1-201 se izrađuju u skladu sa postupkom 4 od 4-[6-Amino<A>5-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline i: (2R)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidina (Primer 1-194); (2S)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidina (Primer 1-195); (3S)-3-dimetilamino-pirolidina (Primer 1-196); N-metilpiperazina (Primer 1-197); 1-piperazin-l-il-etanona (Primer 1-198); l-metil-piperidin-4-ilamina (Primer 1-199); 2-morfolin-4-il-etilamina (Primer 1-200); i 3-morfolin-4-il-propilamina (Primer 1-201).
Primer 1- 202: 5-Bromo-3-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamin (9.00 g, 27.0 mmol), 4 karboksibenzenborna kiselina (4.41 g, 27.0 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)-paladijum(0) (0.99g, 0.9 mmol), kalijum karbonat (13.1 g, 95 mmol), tiimetilformamid (72 mL), i voda (36 mL) se stave u bocu sa tri grla sa okruglim dnom zapremine 250 mL koja je opremljena sa termometrom, refluksnim kondenzatorom i magnetnom mešalicom. Mešavina se prečisti sa azotom i postepeno zagreva od 81 do 98°C u toku 4 h. Hromatografija na tankom sloju (etil acetat:heksan:acetatna kiselina 4:6:0.5) pokazuje tragove početnog materijala na Rf 0.7, produkta na Rf 0.4 i nekoliko malih nečistoća. Mešavina se ohladi na 45°C. Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem pod vakuumom, ispere sa 20 ml mešavine etanokvoda 1:1 i ukloni. Filtrat se razblaži sa 432 ml vode i 8 ml 9 N rastvora kalijum hidroksida (do pH 12-13), ohladi u ledenom kupatilu i meša u toku 30 minuta. Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem pod vakuumom i ispere sa 5 ml vode da se dobije približno 1 g mešavine koja se ukloni. Filtrat se ohladi u ledenom kupatilu i zakiseli do pH 6.5 sa acetatnom kiselinom koristeći pH metar. Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem pod vakuumom, ispere sa 10 ml mešavine etanokvoda 1:1 i suši pod vakuumom da se dobije 3.6 g (36 % prinos) 4-[6-amino-5-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiselina u obliku smeđe, čvrste supstance.
Primeri 1- 203 do 1- 210: Jedinjenja iz primera 1-203 do 1-210 se izrađuju u skladu sa postupkom 4 od 4-[6-Amino-5-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline i: (2R)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidina (Primer 1-203); (2S)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidina (Primer 1-204); (3S)-3-dimetilamino-pirolidina (Primer 1-205); terc-butil estra (S)-pirolidin-3-il-karbamatne kiseline, a zatim deprotekcijom Boc-grupe sa trifluoroacetatnom kiselinom u dihlorometanu (Primer 1-206); iV-metilpiperazina (Primer 1-207); 1-piperazin-l-il)-etanona (Primer 1-208); 2-morfolin-4-il-etilamina (Primer I-209); i 3-morfolin-4-il-propilamina (Primer 1-210).
Primer 1- 211: metil estar 4-[6-Amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline se dobija po postupku 3 od 5-bromo-3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamina i 4-metoksikarbonilbenzenborne kiseline u obliku beličaste čvrste supstance u prinosu od 55%.<!>H NMR (CDCI3,300 MHz) 5 3.94 (s, 3H), 4.79 (brs, 2H), 5.29-5.30 (d, 2H,J,1.6), 7.06-7.19 (dt, IH,J,4.1, 9.0), 7.2-7.26 (m, IH), 7.37-7.38 (d, IH, 1.8), 7.58-7.61 (m, 2H), 8.01-8.02 (d,2H, J,1.8), 8.08-8.11 (m, 2H).
U izmešani rastvor metil estra 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difiuoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline (2.5 g, 6 mmol) u toplom izopropanolu (300 mL) se doda H20 (100 ml) koja sadrži LiOH (0.74 g, 31 mol). Reakcija trenutno postaje narandžasta i ostavi da se meša 18h na sobnoj temperaturi. Reakcija se razblaži sa EtOAc (200 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj se izdvoji, a vodeni se ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL). Organski slojevi se kombinuju i isperu sa slanim rastvorom (2 x 25 mL), suše sa Na2S04i koncentruju do sušenja pod vakuumom da se dobije 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeva kiselina (2.4 g, 6 mmol, 99%) u obliku beličaste, čvrste supstance.
Primeri 1- 212 do 1- 224: Jedinjenja iz primera 1-212 do 1-224 se izrađuju u skladu sa postupkom 4 od 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il)-benzoeve kiseline i: 7V-metilpiperazina (Primer 1-212); 4-pirolidin-1-il-piperidina (Primer 1-213); terc-butil estra piperidin-4-il-karbamatne kiseline, a zatim deprotekcijom Boc-grupe sa trifluoroacetatnom kiselinom u dihlorometanu (Primer 1-214); 3,5-dimetil-piperazina (Primer I-2I5); (2S)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidina (Primer 1-216); (3S)-3-dimetilamino-pirolidina (Primer l-2i7); terc-butil estra (R)-pirolidin-3-il-karbamatne kiseline a zatim deprotekcijom Boc-grupe sa trifluoroacetatnom kiselinom u dihlorometanu
(Primer 1-218); terc-butil estra (S)-pirolidin-3-il- karbamatne kiseline, a zatim deprotekcijom Boc-grupe sa trifluoroacetatnom kiselinom u dihlorometanu (Primer 1-219); 1-metil-piperidin-4-ilamina (Primer 1-220); 2-pirolidin-l-il-etilamina (Primer 1-221); 3-pirolidin-l-il-propilamina (Primer 1-222); 2-morfolin-4-il-etilamina (Primer 1-223); i 3-morfolin-4-il-propilamina (Primer I-224).
Primer 1- 225: 3-[6-Amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeva kiselina se izrađuje po istom postupku kao i 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeva kiselina od 5-bromo-3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamina i 3-metoksikarbonilbenzenborne kiseline.
Primeri 1- 226 do 1- 239: Jedinjenja iz primera 1-226 do 1-239 se izrađuju u skladu sa postupkom 4 od 3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline i: N-metilpiperazina (Primer 1-226); 4-pirolidin-1-il-piperidina (Primer 1-227); terc-butil estra piperidin-4-il-karbamatne kiseline, a zatim deprotekcijom Boc-grupe sa trifluoroacetatnom kiselinom u dihlorometanu (Primer 1-228); 3,5-dimetil-piperazina (Primer 1-229); (2S)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidina (Primer 1-230); (3S)-3-dimetilamino-pirolidina (Primer 1-231); terc-butil estra (R)-pirolidin-3-il-karbamatne kiselina, a zatim deprotekcijom Boc-grupe sa trifluoroacetatnom kiselinom u dihlorometanu (Primer 1-232); terc-butil estra (S)-pirolidin-3-il-karbamatne kiseline, a zatim deprotekcijom Boc-grupe sa trifluoroacetatnom kiselinom u dihlorometanu (Primer 1-233); l-metil-piperidin-4-ilamina (Primer 1-234); 2-pirolidin-l-il-etilamina (Primer 1-235); 3-pirolidin-l-il-propilamina (Primer 1-236); 2-morfolin-4-il-etilamina (Primer 1-237); 3-morfolin-4-il-propilamina (Primer I-238); i l-[4-(2-amino-etil)-piperazin-l-il]-etanona (Primer 1-239).
Primer 1- 240:
1. 4-(4,4,5,5-Tetrametil-l ,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (5 g, 22.8 mmol) se rastvori u DCM (100 mL, 0.2M) i u mešavinu se doda trietilamin (15 mL, 5.0 molarnih ekvivalenata). Reakcija se meša 5 minuta na 0°C. Nakon toga se u porcijama doda 3-hloropropan-l-sulfonil hlorid (4.2 g, 23.0 mmol). Mešavina se meša lh na 0°C, postepeno zagreje na sobnu temperaturu, a zatim zagreva 2h na 70°C pod refluksom. Mešavina se ohladi na sobnu temperaturu i razblaži sa EtOAc i vodom. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko MgSC>4, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti na koloni silika gela da se dobije 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]izotiazolidin-1,1 dioksid u obliku beličaste, čvrste supstance (5.2 g, 70% prinos).<*>H NMP. (400 MHi, DMSO-d6) 8 7.62 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.53 (1, 2H), 2.4 i (i, 2H), 1.28 ft I2H). 2. 3-(2-Hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-[4-(l,l-diokso-R<6->izotiazolidin-2-il)-fenil]-piridin-2-ilamin se izrađuje po postupku 3 od 5-bromo-3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamina i 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]izotiazolidin-1,1 -dioksida.
Primer 1- 241: 3-(2,6-Dihloro-benziloksi)-5-[4-(l, 1-diokso-1 A,6-izotiazolidin-2-
il)-fenil]-piridin-2-ilamin se izrađuje po postupku 3 od 5-bromo-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamina i 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]izo-tiazolidin-1,1 -dioksida.
Primer 1- 242: 5-|"4-(l,l-diokso-a6-izotiazolidin-2-il)-fenill-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benziloksi)-piridin-2-ilamin se izrađuje u skladu sa postupkom 8. Primer 1- 243: {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid 2-dietilamino-etansulfonske kiselina se sintetiše u skladu sa postupkom 9.
Primeri 1- 244 do 1- 266: Jedinjenja iz Primera 1-244 do 1-266 se izrađuju po postupku 9.
Primeri 1- 267 do 1- 269: Jedinjenja iz Primera 1-267 do 1-269 su izrađena u skladu sa postupkom 3 sa prečišćavanjem reverznom fazom preparativne HPLC uz eluiranje sa sistemom acetonitril-voda-trifluoroacetatna kiselina i dobijaju se u obliku soli trifluoroacetatne kiseline od 5-bromo-3-(2-hloro-3,6-ditluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamina i: 2-(dimetilaminometil)-fenilborne kiseline (Primer I-267);3-(pirolidin-l-il)-fenilborne kiseline (Primer 1-268) i N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-metansulfonamida (Primer 1-269).
Primer 1- 270: 5-[6-Amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-tiofen-2-karboksilna kiselina se izrađuje po postupku 3 počevši od 5-bromo-3-(2-hloro-3,6-difiuoro-benziloksi)-piridin-2-ilamina i 5-karboksitiofen-2-borne kiseline.
Primeri 1- 271 do 1- 276: Primeri 1-271 do 1-276 su izrađeni u skladu sa postupkom 4 od 5-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-tiofen-2-karboksilne kiseline i: TV-metilpiperazina (Primer 1-271); (2R)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidina (Primer 1-272); l-metil-piperidin-4-il)-amina (Primer 1-273); 3,5-dimetil-piperazina (Primer 1-274); 2-pirolidin-l-il-etilamina (Primer .1-275); i 4-pirolidin-1-il-piperidina (Primer 1-276).
Primer 1- 277: 4-[6-Amino-5-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeva kiselina se izrađuje istim postupkom kao i 4-[6-amino-5-(2-chtoro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeva kiselina od 5-bromo-3-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-2-ilamina i 4-metoksikarbonilbenzenborne kiseline.
Primeri 1- 278 to 1- 285: Primeri 1-278 to 1-285 su izrađeni u skladu sa postupkom 4 od 4-[6-amino-5-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeve kiseline i: 4-pirolidin-1-il-piperidina (Primer 1-278); 1-metil-piperidin-4-ilamina (Primer 1-279); 3,5-dimetil-piperazina (Primer 1-280); 3-dimetilamino-pirolidina (Primer 1-281); (2S)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidina (Primer 1-282); 2-morfolin-4-il-etilamina (Primer 1-283); N-metilpiperazina (Primer 1-284); i 4-acetil-piperazin-l-il)-etilamina (Primer 1-285).
Primeri 1- 286 do 1- 289- Jedinjenja iz Primera 1-286 do 1-289 se izrađuju po postupku 9.
Primer 1- 290: 4-{6-Amino-5-ri-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksil-piridin-3-
il}-benzoeva kiselina se izrađuje istim postupkom kao i 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeva kiselina od 5-bromo-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamina i 4-metoksikarbonilbenzenborne kiseline.
Primeri 1- 291 do 1- 296: Jedinjenja iz Primera 1-291 do 1-296 su izrađeni u skladu sa postupkom 4 od 4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoevae kiseline i: (2R)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidina (Primer 1-291); l-metil-piperidin-4-ilamina (Primer 1-292); terc-butil estra (R)-pirolidin-3-il-karbamatne kiseline, a zatim deprotekcijom Boc-grupe sa trifluoroacetatnom kiselinom u dihlorometanu (Primer 1-293); 4-pirolidin-1-il-piperidina (Primer 1-294); iV-metil-piperazina (Primer 1-295); i 3,5-dimetil-piperazina (Primer 1-296).
Primeri 1- 297 do 1- 299: Jedinjenja iz Primera 1-297 do 1-299 se izrađuju po postupku 9.
Primeri 1- 300 to 1- 661 se izrađuju u skladu sa postupcima koji su ovde navedeni u tabelama, izuzev specifičnosti koje su opisane u narednim paragrafima. Kada je veći broj procedura koji je naveden u tabelama razdvojen znakom 7" navedene procedure se izvode jedna za drugom.
Primer 1- 311: 3-{6-Amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoeva kiselina se izrađuje po istom postupku kao i 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeva kiselina od 5-bromo-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamina i 3-metoksikarbonilbenzenborne kiseline.
Primer 1- 312: 3-{6-Amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon se izrađuje po postupku 4 počevši od 3 - { 6-amino-5 - [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -benzoeve kiseline i l-metil-piperidin-4-ilamina.
Primer 1- 330: 4-{6-Amino-5-[l -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoeva kiselina se izrađuje po istom postupku kao i 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeva kiselina od 5-bromo-3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etiloksi]-piridin-2-ilamina i 4-metoksikarbonilbenzenborne kiseline.
Primer 1- 331: 4-{6-Amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid se izrađuje po postupku 4 počevši od 4-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difludro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoeve kiseline i odgovarajućeg amina.
Primer 1- 342: 3-{6-Amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoeva kiselina se izrađuje po istom postupku kao i 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeva kiselina od 5-bromo-3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamina i 3-metoksikarbonilbenzenborne kiseline.
Primer 1- 343: (3- {6-Amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 - il}-fenil)-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon se izrađuje po postupku 4 počevši od 3-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoeve kiseline i odgovarajućeg amina.
Primer 1- 359:
1. Izrada 2-hidroksi-7-okso-4azonija-spiro[f3.5]nonana: u rastvor morfolina (17.4 ml, 0.2 mol, 1.0 sq.) u etanolu (20 mL) se iz levka za dodavanje doda epihlorohidrin (16.1 ml, 1.0 eq.). Reakcija se ohladi u ledenom-vodenom kupatilu i postepeno zagreje do sobne temperature. Nakon 24h, reakcija se koncentruje na 50°C sve do potpune kondenzacije destilata. Dobijeno ulje se čuva od 24-48h na sobnoj temperaturi ili sve dok se ne dobije značajna masa kristala. Žitka masa se razblaži sa acetonom i filtrira. Čvrsti deo se suši pod visokim vakuumom. Na ovaj način se dobija 20 g kristalnog produkta. Osnovni rastvor može da se koncentruje i proces kristalizacije može da se ponovi sa povećanim povraćaj em. 2. Izrada l-morfolin-4-il-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-propan-2-ola: 4-(4,4,515-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenol (440 mg, 2mmol) se doda u izmešanu suspenziju NaH (96 mg, 2eq.) in DMF (10 mL) na 0°C. Nakon 1 h se doda 2-hidroksi-7-oksa-4-azonia-spiro[3.5]nonan (714mg, 2eq.). Mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se sipa u zasićen rastvor NH4CI i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše Na2S04i kondenzuju do sušenja. Sirovi produkt se prečisti na koloni silika gela uz eluiranje sa 2% meanola u metilen hloridu da se dobije 220mg produkta u obliku ružičaste, čvrste supstance (30%).<l>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.58 (d,J=8.2 Hz, 2H), 6.915 (d,J=7.8 Hz, 2H), 4.89 (d, /= 2.0 Hz, IH), 3.98 (m, 3H), 3.55 (m, 4H), 2.40 (m, 6H), 1.27 (s, 12H). MS (m/s): 364 [M+H]<+>(100%). 3. l-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenoksi)-3-morfolin-4-il-propan-2-ol se izrađuje po postupku 3 počevši od 5-bromo-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksil-piridin-2-ilamina i 1-morfolin-4-il-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-propan-2-ola.
Primer 1- 371: (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid 4-metil-piperazin-1-karboksilne kiseline se izrađuje po postupku 10.
Primer 1- 386: 3- {6-Amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} - benzoeva kiselina se izrađuje po istom postupku kao i 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeva kiselina od 5-bromo-3-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamina i 3-metoksikarbonilbenzenborne kiseline.
Primer 1- 387: (3-{6-Amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon se izrađuje po postupku 4 počevši od 3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoeve kiseline i 3,5-dimetil-piperazina.
Primer 399: 4-{6-Amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoeva kiselina se izrađuje po istom postupku kao i 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difiuoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeva kiselina od 5-bromo-3-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamina i 4-metoksikarbonilbenzenborne kiseline.
Primer 400: 4-{6-Amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(2-
pirolidin-l-il-etil)-benzamid se izrađuje po postupku 4 počevši od 4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoeve kiseline i 2-pirolidin-l-il-etilamina.
Primer 1- 454:
U rastvor 5-bromo-3-[l-(2,6-dihloro-3-fmoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamina (5.00 g, 13.15 mmol) u DMF (73 mL) i vodi (1 mL) se dodaju Zn(CN)2(4.50 g, 26.3 mmol), Pd2(dba)3(0.602 g, 0.65 mmol) i DPPF (0.86 g, 1.55 mmol). Mešavina se tri puta degasira i napuni sa azotom, a zatim se meša 3h na 100°C u atmosferi azota. Reaktivni rastvor se podeli između etil acetata i vode. Organski sloj se ispere sa zasićenim rastvorom NH^CI-konc. NFLtOH-voda (4:1:4), a nakon toga suši preko MgS04. Sirovi produkt se prečisti na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom etil acetat-heksan (1 : 4) da se dobije 6-Amino-5-[i-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-nikotinonitril u obliku bele, čvrste supstance (4.15 g, 97% prinos).
Primer 1- 455: 6-Amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-cijano-fenil)-etoksi]-nikotinonitril se dobija kao sporedni produkt pri izradi 6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3cfluoro-fenil)-etoksi]-nikotinonitrila.
Primer 1- 456: 5-Aminometil-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin se izrađuje redukcijom 6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksij-nikotinonitrila. U rastvor bora u THF (1.0 M, 16.8 mL, 16.8 mmol) se doda 6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]nikotinonitril (785 mg, 2.41 mmol) u anhidrovanom TF1F (8 mL) na 0°C u atmosferi azota. Reaktivni rastvor se meša 5h na 0°C u atmosferi azota, a zatim se polako doda rastvor HCI (6N, 12 mL), a zatim se dodaju voda (12 ml) i metanol (80 ml). Mešavina se meša u toku noći. Nakon evaporacije rastvarača, ostatak se podeli između dihlormetana i rastvora NaOH (IN). Vodeni sloj se tri puta ekstrahuje i kombinovani ekstrakti se suše MgS04. Nakon filtriranja, evaporacije i sušenja pod visokim vakuumom, dobija se beli, čvrsti produkt (750 mg, 94%> prinos). Primer 1- 457: {6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-ilmetil}-amid (R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-1-karboksilne kiseline se izrađuje po istom postupku kao Faza 4 u postupku 11.
Primer 1- 462: (,S)-l6-Amino-5-[l-(;2.6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-
il}-etan-l,2-diol se izrađuje na sledeći način: U rastvor asimetrične dihidroksilacione mešavine a (2.33 g) u 1:1 mešavini t-BuOH i vode (8 mL svaki), koja je ohlađena na 0°C, se doda 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-vinil-piridin-2-ilamin (500 mg, 1.67 mmol). Reaktivna mešvina se meša na 0°C sve dok se ne utroši početni materijal. Još tri puta se periodično doda AD-miks da se poveća brzina reakcije. Doda se voda (5 ml) i mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski sloj se suši preko Na2S04i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije (S)-l-{6-arnino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-etan-l,2-diol (320 mg, 53% prinos).
Primer 1- 463: (R)-1 -{6-Amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-etan-l,2-diol se izrađuje po istom postupku kao i Primer 1-462 sa AD-miksom a.
Primeri II- 1 do II- 6: Jedinjenja iz Primera II-1 do II-6 se izrađuje u skladu sa Suzuki spajanjem postupka 3 od 5-bromo-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-pirazin-2-ilamina i: 4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenola (Primer II-l); 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]izotiazolidin 1,1-dioksida (Primer II-2); 3-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-etil}-morfolina (Primer II-3); 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-etil}-morfolina (Primer II-4); 4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilamina (Primer II-5); i 4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzoeve kiseline (Primer II-6). Primer II - 7: (4-[5-Amino-6-(2,6-dihloro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-[(2R)- 2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-metanon se izrađuje amidacijom po postupku 4 od 4-[5-amino-6-(2,6-dihloro-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzoeve kiseline i (2R)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidina.
Primer II- 8: {4-[5-Amino-6-(2,6-dihloro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon se izrađuje amidacijom po postupku 4 od 4-[5-amino-6-(2,6-dihloro-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzoeve kiseline i 4-pirolidin-1 -il-piperidina.
Primeri II- 9 do 11- 32: Jedinjenja iz Primera II-9 do 11-32 se izrađuju po Suzuki spajanju po postupku 3 od 5-bromo-3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-ilamina i narednih jedinjenja koja su izrađena u skladu sa postupkom u primeru 1-243: 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida morfolin-4-il-etansulfonske kiseline (Primer II-9); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-piperidin-l -il-etansulfonske kiseline (Primer II -10); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etansulfonske kiseline (Primer II -11); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-pirolidin-l-il-etansulfonske kiseline (Primer II -12); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-[(3R)-3-Hidroksi-pirolidin-l-il]-etansulfonske kiseline (Primer II -13); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-[(2S)-2-Hidroksimetil-pirolidin-1-il]-etansulfonske kiseline (Primer II -14); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l ,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-(ciklopropilmetil-amino)-etansulfonske kiseline (Primer 11-15); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-dimetilamino-etansulfonske kiseline (Primer 11-16); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-dietilamino-etansulfonske kiseline (Primer 11-17); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etansulfonske kiseline (Primer 11-18); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida2-[4-(2-hidroksi-acetil)-piperazin-l-il]-etansulfonske kiseline (Primer II-19); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-ciklopropilamino-etansulfonske kiseline (Primer 11-20); [3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-[(3R)-2-Hidroksimetil-pirolidin-l-ilj-etansulfonske kiseline (Primer II-21); [3-(4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-(4-Hidroksi-piperidin-l-il)-etansulfonske kiseline (Primer 11-22); [3-(4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-(4-acetil-piperazin-1 -il)-etansulfonske kiseline (Primer 11-23); [3-(4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-piperidin-1 -il-etansulfonske kiseline (Primer 11-24); [3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amid 2-dietilamino-etansulfonske kiseline (Primer 11-25); [3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-morfolin-4-il-etansulfonske kiseline (Primer 11-26); [3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida2-pirolidin-1-il-etansulfonske kiseline (Primer 11-27); [3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-dimetilamino-etansulfonske kiseline (Primer 11-28); [3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-[4-(2-hidroksi-acetil)-piperazin-l-il]-etansulfonske kiseline (Primer 11-29); [3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-(ciklopropilmetil-amino)-etansulfonske kiseline (Primer 11-30); [3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-[(3R)-3-hidroksi-pirolidin-1 -il]-etansulfonske kiseline (Primer 11-31); i [3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-ciklopropilamino-etansulfonske kiseline (Primer 11-32).
Primer 11- 33: 4-r5-Amino-5-(2-hloro-3i6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-ill-
benzoeva kiselina se izrađuje po Suzuki spajanju postupka 3 od 5-bromo-3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-ilamina i 4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksa-borolan-2-il)-benzoeve kiseline.
Primer 11- 34: {4-[5-Amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil} - [(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -ilj -metanon se izrađuj e amidacijom po postupku 4 od 4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-enziloksi)-pirazin-2-il]-benzoeve kiseline i (2R)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidina.
Primeri 11- 35 do 11- 46: Jedinjenja iz Primera 11-35 do 11-46 su izrađena u skladu sa amidacijom iz postupka 4 od 4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzoeve kiseline i: 2-pirolidin-l-il-etilamina (Primer 11-35); terc-butil estra (S)-pirolidin-3-il-karbamatne kiseline, a zatim deprotekcijom Boc-grupe sa trifluoroacetatnom kiselinom u dihlorometanu (Primer 11-36); l-[4-(2-amino-etil)-piperazin-l-il]-etanona (Primer 11-37); 3-pirolidin-l-il-propilamina (Primer 11-38); (3S)-3-dimetilamino-pirolidina (Primer 11-39); terc-butil estra (R)-pirolidin-3-il-karbamatne kiseline, a zatim deprotekcijom Boc-grupe sa trifluoroacetatnom kiselinom u dihlorometanu (Primer 11-40); 3,5-dimetil-piperazina (Primer 11-41); 4-pirolidin-1-il-piperidina (Primer 11-42); 3-morfolin-4-il-propilamina (Primer 11-43); 1-metil-piperidin-4-ilamina (Primer 11-44); 2-morfolin-4-il-etilamina (Primer 11-45); i N-metilpiperazina (Primer 11-46).
Primer H- 47: 3-[5-Amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzoeva kiselina se izrađuje po Suzuki spajanju postupka 3 od 5-bromo-3-(2-hloro-3,6-dilfuoro-benziloksi)-pirazin-2-ilamina (Primer ll(b)) i 3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzoeve kiseline (Aldrich, Milwaukee). Primeri 11- 48 do H- 60: Jedinjenja iz Primera 11-48 do 11-60 su izrađena u skladu sa amidacijom iz postupka 4 od 3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzoeva kiseline i: N-metilpiperazina (Primer 11-48); terc-butil estra (R)-pirolidin-3-il-karbamatne kiseline, a zatim deprotekcijom Boc-grupe sa trifluoroacetatnom kiselinom u dihlorometanu (Primer 11-49); terc-butil estra (S)-pirolidin-3-il-karbamatne kiseline, a zatim deprotekcijom Boc-grupe sa trifluoroacetatnom kiselinom u dihlorometanu (Primer 11-50); 3,5-dimetil-piperazina (Primer 11-51); 3-morfolin-4-il-propilamina (Primer II-52); 4-pirolidin-1-il-piperidina (Primer 11-53); (3S)-3-dimetilamino-pirolidina (Primer 11-54); 2-pirolidin-1 -il-etil amina (Primer 11-55); l-metil-piperidin-4-ilamina (Primer 11-56); (2S)-pirolidin-1-ilmetil-pirolidina (Primer 11-57); 2-morfolin-4-il-etilamina (Primer 11-58); 2-(4-Acetil-piperazin-l-il)-etilamina (Primer 11-59); i 3-pirolidin-l-il-propilamina (Primer 11-60).
Primer 11- 61: 3-(2-Hloro-3,6-difiuoro-benziloksi)-5-(l N-indol-5-il)-pirazin-2-ilamin se izrađuje od 5-bromo-3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-ilamina i indol-5-borne kiselina po postupku 3.
Primeri H- 62 do 11- 68: Jedinjenja iz Primera 11-62 do 11-68 su izrađena u skladu sa postupkom 5 od 3-(2-Hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-(lH-indol-5-il)-pirazin-2-ilamina i: pirolidina (Primer 11-62); dietilamina (Primer 11-63); 1-piperazin-1-il-etanona (Primer 11-64); 2,6-dimetil-morfolina (Primer 11-65); N-(S)-pirolidin-3-il-acetamida (Primer il-66); piperidina (Primer 11-67); i morfolina (Primer 11-68).
Pri mer 11- 69: 3-fl-(2-Hloro-3,6-difluoro-fenil)-2-metil-propoksi"l-5-\ 4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-pirazin-2-ilamin se izrađuje po Suzuki spajanju postupka 3 od 5-bromo-3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-2-metil-propoksi]-pirazin-2-ilamina i 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l ,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-etil}-morfolina.
Primer 11- 70: (3-ri-r2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksil-5-r4-(2-morfolin-4-il-
etoksi)-fenil]-pirazin-2-ilamin, jedinjenje sa trifluoro-acetatnom kiselinom, se izrađuje po Suzuki spajanju postupka 3 od 5-bromo-3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-2-metil-propoksi]-pirazin-2-ilamina i 4-{2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-etil}-morfolina. Produkt se prečisti sa reverzno faznom C-18 preparativnom HPLC sa sistemom acetonitril-voda-trifluoroacetatna kiselina i dobija se kao so trifluoroacetatne kiseline.
Primeri 11- 71 do H- 83: Jedinjenja iz Primera 11-71 do 11-83 se izrađuje po Suzuki spajanju postupka 3 od 5-bromo-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-ilamina i: 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrailoksi-[l ,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-etil}-morfolina, a zatim prečišćavanjem sa reverzno faznom C-18 preparativnom HPLC uz eluiranje sa sistemom acetonitril-voda-trifluoroacetatna kiselina i dobija se kao so trifluoroacetatne kiseline (Primer II-71); N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-metan-sulfonamida (Primer 11-72); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-pirolidin-1-il-etansulfonske kiseline (izrađen kao u Primeru I-243) (Primer 11-73); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etansulfonske kiseline (izrađen kao u Primeru 1-243) (Primer 11-74); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-piperidin-1 -il-etansulfonske kiseline (izrađen u skladu sa postupkom u Primeru 1-243) (Primer 11-75); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-(ciklopropilmetil-amino)-etansulfonske kiseline (izrađen kao u Primeru 1-243) (Primer 11-76); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-[(3R)-3-Hidroksi-pirolidin-1-il]-etansulfonske kiseline (izrađen kao u Primeru 1-243) (Primer II-77); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l ,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-[(2S)-2-Hidroksimetil-pirolidin-l-il]-etansulfonske kiseline (izrađen kao u Primeru I-243) (Primer 11-78); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-dimetilaminoetansulfonske kiseline (izrađen kao u Primeru 1-243)
(Primer 11-79); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-morfolin-4-il-etansulfonske kiseline (izrađen kao u Primeru 1-243) (Primer II-80) ; [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-dietilamino-etansulfonske kiseline (izrađen kao u Primeru 1-243) (Primer II-81) ; [4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-amida 2-ciklopropilamino-etansulfonske kiseline (izrađen kao u Primeru 1-243); i 3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzoeve kiseline (Primer 11-83). Primeri 11- 84 do 11- 88: Jedinjenja iz Primera 11-84 do 11-88 su izrađena u skladu sa amidacijom iz postupka 4 od 3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzoeve kiseline i: terc-butil estra (S)-pirolidin-3-il-karbamatne kiseline, a zatim deprotekcijom Boc-grupe sa trifluoroacetatnom kiselinom u dihlorometanu (Primer 11-84); terc-butil estra (R)-pirolidin-3-il-karbamatne kiseline, a zatim deprotekcijom Boc-grupe sa trifluoroacetatnom kiselinom u dihlorometanu (Primer 11-85); (2R)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidina (Primer 11-86); 2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etilamina (Primer 11-87); i (2S)-pirolidin-1-ilmetil-pirolidina (Primer 11-88).
Primer H- 89: 3-{5-Amino-6-[l -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzoeva kiselina se izrađuje po Suzuki spajanju postupka 3 od 5-bromo-3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-ilamina i 3-[4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzoeve kiseline.
Primer H- 90: S-{5-Amino-6-[i-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il)-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid je izrađen u skladu sa amidacijom iz postupka 4 od 3-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzoeve kiseline i 1-metil-piperidin-4-ilamina.
Primer 11- 91: 3-{5-Amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fiuoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-
il}-N-(3-pirolidin-l-il-propil)-benzamid je izrađen u skladu sa amidacijom postupka 4 od 3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-lfuoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzoeve kiseline i 3-pirolidin-l-il-propilamina.
Primer H- 92: (3-{5-Amino-6-ri-(2,6-dihloro-3-lfuoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-pirolidin-l-il-piperidin-l-il)-metanon je izrađen u skladu sa amidacijom postupka 4 od 3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi}-pirazin-2-il}-benzoeve kiseline i 4-pirolidin-1 -il-piperidin- 1-ilamina. Primer 11- 93: 4- [5 -Amino-6-(3 -fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il] - benzoeva kiselina se izrađuje po Suzuki spajanju postupka 3 od 5-bromo-3-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-ilamina i 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzoeve kiseline.
Primer 11- 94: 4-[5-Amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-A/-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid je izrađen u skladu sa amidacijom postupka 4 od 4-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzoeve kiseline i 2-morfolin-4-il-etilamina.
Primer H- 95: 4-[5-Amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-A/-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid je izrađen u skladu sa amidacijom postupka 4 od 4-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzoeve kiseline i 1-metil-piperidin-4-ilamina.
Primeri 11- 96 do II- 211 su izrađeni u skladu sa postupcima koji su navedeni u ovde datim Tabelama, izuzev specifičnih koji su opisani u sledećim paragrafima.
Primer 11- 108: 4-{5-Amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzoeva kiselina se izrađuje po istom postupku kao i 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeva kiselina od 5-bromo-3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-ilamina i 4-metoksikarbonilbenzenborne kiseline.
Primer II- 109: 4- {5- Amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(3-pirolidin-1-il-propil)-benzamid se izrađuje po postupku 4 počevši od 4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzoeve kiseline i 3-pirolidin-l-il-propilamina.
Primer II- 121: 3-[5-Amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzoeva kiselina se dobija po istom postupku kao i 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeva kiselina od 5-bromo-3-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-ilamina i 3-metoksikarbonilbenzenborne kiseline.
Primer II- 122: {3 - [5 -Amino-6-(3 -fluoro-2-tri fluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-(4-pirolidin-l-il-piperidin-l-il)-metanon se izrađuje po postupku 4 počevši od 3-[5-Amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzoeve kiseline i 4-pirolidin-1-il-piperidin-1-ilamina.
Primer 11- 145: 4-{5-Amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzoeva kiselina se izrađuje po istom postupku kao i 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeva kiselina od 5-bromo-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-ilamina i 4-metoksikarbonilbenzenborne kiseline.
Primer 11- 148: 4-{5-Amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-
il}-N-((R)-2-hidroksi-3-pirolidin-l-il-propil)-benzamid se izrađuje po postupku 4 počevši od 4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzoeve kiseline i (R)-2-hidroksi-3-pirolidin-l-il-propilamina.
Primer II- 156: 4-{5-Amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzoeva kiselina se izrađuje po istom postupku kao i 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeva kiselina od 5-bromo-3-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-ilamina i 4-metoksikarbonilbenzenborne kiseline.
Primer 11- 157: (4-{5-Amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-
fenil)-(4-pirolidin-l-il-piperidin-l-il)-metanon se izrađuje po postupku 4 počevši od 4- {5- Amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzoeve kiseline i 4-pirolidin-1-il-piperidin-1-ilamina.
Primer 11- 168: 3-{5-Amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzoeva kiselina se izrađuje po istom postupku kao i 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeva kiselina od 5-bromo-3-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi] -pirazin-2-ilamina i 3 -metoksikarbonilbenzenborne kiseline.
Primer II- 169: 3-{5-Amino-6-[l -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid se izrađuje po postupku 4 počevši od 3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzoeva kiseline i 1-metil-piperidin-4-ilamina.
Primer 11- 193: 5-[5-Amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-tiofen-2-karboksilna kiselina se izrađuje po postupku 3 počevši od 5-bromo-3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-ilamina i 5-karboksitiofen-2-borne kiseline.
Primer II- 194: {5-[5-Amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-tiofen-2-il}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon se izrađuje po postupku 4 počevši od 5-[5-Amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-tiofen-2-karboksilne kiseline i 4-metil-piperazin-1-ilamina.
Primeri L-l do L-176 su izrađeni u skladu sa postupkom 40. U Tabeli 5, jedinjenja su grupisana po sekcijama, pri čemu je svaka sekcija označena slovom. Primeri brojeva su označeni s leva na desno po redovima. Na primer, u Delu A, jedinjenja u prvom redu, s leva na desno, su Primeri L-l do L-4, a jedinjenja u drugom redu, s leva na desno, su Primeri L-5-L-8. % inhibicije je procenat inhibicije c-MET pri 50nM.
Primeri L- l77 do L- 352 su izrađeni u skladu sa postupkom 41. U Tabeli 6, jedinjenja su grupisana po sekcijama, a svaka sekcija je označena slovom. Brojevi primera su dati s leva na desno, po redovima. % inhibicije je procenat inhibicije c-MET pri luM.
Primeri L- 353 do L- 548 su izrađeni u skladu sa postupkom 42. U Tabeli 7, jedinjenja su grupisana po sekcijama, a svaka sekcija je označena slovom. Brojevi primera su dati s leva na desno, po redovima. % inhibicije je procenat inhibicije c-MET pri 1 uM.
Primeri L- 549 do L- 636 su izrađeni u skladu sa postupkom 43. U Tabeli 8, jedinjenja su grupisana po sekcijama, a svaka sekcija je označena slovom. Brojevi primera su dati s leva na desno, po redovima. % inhibicije je procenat inhibicije c-MET pri 1 uM.
BIOLOŠKI PRIMERI
Jasno je daje u bilo kojoj datoj seriji jedinjenja praćen opseg biološkog delovanja. U preferiranim aspektima, ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja su sposobna da moduliraju, regulišu i/ili inhibiraju delovanje protein kinaze. Niže data ispitivanja mogu da se koriste za selekciju onih jedinjenja koja pokazuju optimalan stepen željenog delovanja.
Procedure ispitivanja
In vitroispitivanje koje sledi može da se koristi za određivanje nivoa delovanja i efekta različitih jedinjenja iz ovog pronalaska na jedan ili više PKs. Slična ispitivanja mogu da se koriste zajedno za iste vrste bilo kog PK koristeći tehnike koje su dobro poznate u tehnici. Reference su date u literaturi (Technikova-Dobrova Z, Sardanelli AM, Papa S FEBS Lett. 1991 Nov 4; 292: 69-72).
Opšta procedura je sledeća: reagensi za ispitivanje jedinjenja i kinaze su stavljeni u test posude. Ispitivanje se započinje dodavanjem enzima kinaze. Inhibitori enzima redukuju izmerenu aktivnost enzima.
U spektrofotometrijskom ispitivanju kontinuiranog spajanja, određuje se vremenski zavisna produkcija ADP od strane kinaze analizom brzine utroška NADH merenjem smanjenja absorpcije na 340 nm. Kako PK produkuju ADP, on se re-konvertuje u ATP reakcijom sa fosfofenol piruvijatom i piruvijat kinazom. Piruvijat se takođe projektuje u ovoj reakciji. Piruvijat se zatim konvertuje u laktat reakcijom sa laktat dehidrogenazom koja istovremeno konvertuje NADH u NAD. NADH ima merljivu apsorpciju na 340 nm dok NAD nema.
Važeći preferirani protokol za sprovođenje spektrofotometrijskih eksperimenata kontinuiranog spajanja za specifične PKS je dat u daljem tekstu. Međutim, prilagođavanje ovog protokola za delovanje jedinjenja na druge RTKs, kao i na CTKs i STKs je takođe u okviru znanja stručnjaka sa iskustvom u tehnici.
HGFR spektrofotometrijsko ispitivanje kontinuiranog spajanja
Ovo ispitivanje analizira delovanje HGFR tirozin kinaze na peptid Met-2 substrata, peptida koji je dobijen aktiviranjem omče HGFR.
Materiali i reagensi:
1. HGFR enzim Upstate (Met, active) Cat. # 14-526
2. Met-2 Peptid (HGFR aktivirana omča) Ac-ARDMYDKEYYSVHNK (MVV = 1960). Rastvoriti u 200 mM HEPES, pH 7.5 pri 10 mM stoka.
3. 1 M PEP (fosfo-enol-piruvijat) u 200 mM HEPES, pH 7.5
4. 100 mM NADH (B-Nikotinamid adenin dinukleotid, redukovani oblik) u 200mM HEPES, pH 7.5
5. 4 M MgCI2(Magnezijum hlorid) u ddH20
6. 1 M DTT (ditiotreitol) u 200 mM HEPES, pH 7.5
7. 15 jedinica/mL LDH (laktatna dehidrogenaza)
8. 15 j edinica/mL PK (piruvij at kinaza)
9. 5M NaCI rastvoren u ddH20
10. Tween-20 (Proteinski stepen) 10% rastvor
11. IM HEPES pufer: Natrijumova so (N-[2-hidroksietil]piperazin-N-[2-etansulfonske kiseline]). Rastvoren u ddH20, pH podešen na 7.5, zapremina domerena do 1 L. Filtrirati kroz 0.1 um. 12. HPLC stepen vode; Burdick i Jackson #365-4, 1 X 4 litara (ili ekvivalent)
13. 100% DMSO (SIGMA)
14. Costar # 3880 - crne, čiste podeljene ploče sa ravnim dnom za određivanje Kii % inhibicije 15. Costar # 3359 - polipropilenske ploče sa 96 otvora, sa ravnim dnom za serijsko razblaživanje
16. Costar # 3635 - UV-čiste ploče sa ravnim dnom za % inhibicije
17. Beckman DU-650 w/držači mikroćelije
18. Beckman sa 4 položaja mikroćelijskih kiveta
Procedura:
Izrada razblaženog pufera (DB) za enzim (za 30 mL preparata)
1. Finalna koncentracija DB je 2 mM DTT, 25 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 0. 01 % Tween-20, i 50 mM HEPES pufera, pH 7.5. 2. Izrada 50 mM HEPES dodavanjem 1.5 mL 1 M HEPES-a u 28.1 mL ddFI20. Dodati ostale reagense. U konusnu posudu zapremine 50 mL dodati 60 uL IM DTT, 150 uL 5M NaCI,150 uL IM MgCI2i 30 uL 10% Tween-20 da se dobije ukupna zapremina od 30 mL.
3. Vrtložiti 5-10 sekundi.
4. Podeliti DB po 1 mL/kiveta i obeležiti kivete sa "DB HGFR".
5. Napomena: Ovo može unapred da se izradi i čuva.
6. Neupotrebljene količine u mikrocentrifugalnim kivetama se zamrzunu na -20°C
Priprema j edinj enj a:
1. Za ploču razblaživanja jedinjenja, dodati 4 uL 10 mM stoka u kolonu 1 ploče i dopuniti zapreminu do 100 uL sa 100% DMSO. 2. Postaviti postupak razblaživanja Precision 2000. Konačna koncentracija 200 uM jedinjenja u 50% DMSO, 100 mM HEPES (serija razblaženja 1 : 2). Priprema enzimatičnog pufera za spajanje:
1. Konačna koncentracija u ispitivanju:
Reagens (koncentracija stoka.) Konačna koncentracija u ispitivanju
a. PEP (1 M) 1 mM
b. NADH(lOOmM) 300 uM
c. MgCI2 (4 M) 20 mM
d. DTT (1 M) 2 mM.
e. ATP (500 mM) 300 uM
f. HEPES 200 mM(pH 7.5) 100 mM
g. Piruvijat kinaza (PK) 15 jedinica/mL
h. Laktatna dehidrogenaza (LDH) 15 jedinica/mL
i. Met-2 peptid(lOmM) 0.500 mM
j. HGFR 50 nM
2. Za 10 mL reaktivnog pufera dodati 10 uL 1M PEP, 33 uL 100 mM NADH, 50 uL 4M MgCI2, 20 uL IM DTT, 6 uL 500 mM ATP i 500 uL 10 mM Met-2 peptida u 100 mM HEPES pufera pH 7.5 i vrtložiti/mešati. 3. U reaktivnu mešavinu dodati spojene enzime, LDH i PK. Mešati pažljivom inverzijom.
Uzimanje uzoraka
1. Podešavanje spektrofotometra:
i. talasna dužina absorpcije (A,): 340 nm
ii. Vreme inkubacije: lOmin
iii vreme izvođenja: lOmin
iv. temperatura: 37°C
2. U svaki otvor ploče za ispitivanje dodati po 85 uL CE reaktivne mešavine.
3. U svaki otvor ploče za ispitivanje dodati po 5 uL razblaženog jedinjenja
4. U poslednju kolonu ploče za ispitivanje dodati 5 uL 50% DMSO za šlepu probu.
5. Mešati sa multi-kanalnim pipetorom ili orbitalnim šejkerom.
6. Pre-inkubirati 10 minuta na 37°C.
7. U svaki otvor ploče za ispitivanje dodati 10 uL 500 nM HGFR; konačna koncentracija HGFR je 50 nM u ukupnoj konačnoj zapremini od 100 uL
8. Meriti aktivnost 10 minuta na A, = 340 nm i 37°C.
Narednain vitroispitivanja mogu da se koriste za određivanje nivoa delovanja i efekta različitih jedinjenja ovog pronalaska na jednu ili više PKs. Slična ispitivanja mogu da se koncipiraju između istih linija za bilo koje PK koristeći tehnike koje su dobro poznate u tehnici.
Nekoliko ovde opisanih ispitivanja je izvedeno u ELISA (enzim-vezano imunosorbentno umetnuto ispitivanje) formatu (Voller, i saradnici, 1980, "Enzvme-Linked Immunosorbent Assay, "Manual of Clinical Immunology, 2d ed. Rose i Friedman, Am. Soc. Of Microbiology, Washington, D.C, strane 359-371). Opšti postupak je sledeći: jedinjenje se uvede u ćelije koje se koriste za test kinaze, ili prirodno ili rekombinantno, određeni vremenski period nakon koga se, u koliko je test kinaza receptor, doda poznati ligand za aktiviranje receptora. Ćelije se liziraju, a lizat se transferiše do kiveta na ELISA ploči koje su prethodno obložene sa specifičnim antitelom koje prepoznaje substrat enizmatičke reakcije fosforilacije. Komponente ćelijskog lizata bez substrata se uklone ispiranjem, a količina fosforisanog substrata se registruje sa antitelom koje specifično prepoznaje fosfotirozin I poredi sa kontrolnim ćelijama koje nisu bile u kontaktu sa test jedinjenjem.
Aktuelno preferirani protokoli za sprovođenje ELISA eksperimenata za specifične PKs su dati u daljem tekstu. Međutim, prilagođavanje ovih protokola za određivanje delovanja jedinjenja na druge RTKs, kao i na CTKs i STKs, su takođe u okviru znanja stručnjaka sa iskustvom u tehnici.
Druga ovde opisana ispitivanja se koriste za merenje količine DNA koja se stvara kao odgovor na aktiviranje test kinaze, što se obično meri proliferativnim odgovorom. Generalna procedura za ovo ispitivanje je sledeća: jedinjenje se uvede u ćelije koje se koriste za test kinaze, ili prirodno ili rekombinantno, određeni vremenski period nakon koga se, u koliko je test kinaza receptor, doda poznati ligand za aktiviranje receptora. Nakon inkubacije najmanje u toku noći, doda se DNA obeleženi reagens, kao što je 5-bromodeoksiuridin (BrdU) ili H<3->timidin. Količina obeleženog DNA se utvrđuje ili sa anti-BrdU antitelom ili merenjem radioaktivnosti i upoređivanjem sa kontrolnim ćelijama koje nisu bile u kontaktu sa test jedi<n>jenjem.
ISPITIVANJE MET TRANSFOSFORILACIJE
Ovo ispitivanje se koristi za merenje nivoa fosfotirozina na poli(glutaminska kiselina : tirozin 4:1) substratu kao načinu za identifikaciju agonist/antagonist met transfosforilacije substrata.
Materijali i reagensi:
1. Corning ELISA ploče sa 96 otvora, Corning Catalog # 25805-96.
2. Poly(glu-tyr), 4:1, Sigma, Cat. No; P 0275.
3. PBS, Gibco Catalog # 450-1300EB
4. 50 mM HEPES
5. Pufer za blokiranje: rastvoriti 25 g albumina seruma govečeta, Sigma Cat. No A-7888, u 500 mL PBS, filtrirati kroz filter promera 4uM. 6. Prečišćen GST spojeni protein koji sadrži oblast Met kinaze, SUGEN, Inc.
7. TBST pufer.
8. 10% vodeni rastvor (MilliQue H20) DMSO.
9. 10 mM vodeni (dH20) adenozin-5'-trifosfat, Sigma Cat. No. A-5394. 10. 2X razblaženi kinaza pufer: za 100 mL, izmešati 10 mL IM HEPES na pH 7.5 sa 0.4 mL 5% BSA/PBS, 0.2 mL 0.1M natrijum ortovandata i 1 mL 5M natrijum hlorida u 88.4 mL dH20. 11. 4X ATP reaktivna mešavina: za 10 mL, izmešati 0.4 mL IM magnezijum hlorida i 0.02 mL 0.1M ATP u 9.56 mL dH20. 12. 4X mešavina za šlepu probu: za 10 mL, izmešati 0.4 mL IM magnezijum hlorida u 9.6 mL dH20. 13. NUNC polipropilenske ploče sa 96 otvora sa V dnom, Applied Scientific Catalog # S-72092
14. 500 mM EDTA.
15. pufer za razblaživanje antitela: za 100 mL, izmešati 10 mL 5% BSA/PBS, 0.5 mL 5% Carnation<®>instant mleka u PBS i 0.1 mL 0.1M natrijum ortovandata u 88.4 mL TBST.
16. poliklonalno antofosfotirozin antitelo zeca, SUGEN, Inc.
17. anti-rabit ren peroksidaza konjugovano antitelo koze, Biosource, Inc. 18. ABTS rastvor: za 1 L, izmešati 19.21 g citratne kiseline, 35.49 g Na2HP04i 500 mg ABTS sa dH20 da se dopuni do 1 L. 19. ABTS/H202: izmešati 15 mL rastvora ABST sa 2 \ iL H202pet minuta pre upotrebe.
20. 0.2 M HCI
Procedura:
1. ELISA ploče obložene sa 2 jag Poly(Glu-Tyr) u 100 uL PBS se čuvaju u toku noći na 4°C.
2. Ploče se 60 minuta blokiraju sa 150 uL 5% BSA/PBS.
3. Ploče se dva puta isperu sa PBS, a zatim jedanput sa 50 mM Hepes pufera pH 7.4. 4. U svaki otvor se doda 50 ul razblažene kinaze. (prečišćena kinaza je razblažena sa puferom za razblaživanje kinaze. Konačna koncentracija treba da bude 10 ng/otvor) 5. Doda se 25 uL test jedinjenja (u 4% DMSO) ili samo DMSO (4% u dH20) zbog kontrole na ploči.
6. Mešavina kinaza/jedinjenje se inkubira 15 minuta.
7. U otvore za šlepu probu se doda 25 uL 40 mM MnCI2.
8. 25 uL ATP/MnCI2mešavine se doda u sve druge otvore (izuzev za šlepu probu). Inkubira se 5 minuta.
9. Doda se 25 uL 500 mM EDTA da se zaustavi reakcija.
10. Ploča se ispere 3x sa TBST.
11. U svaki otvor se doda se 100 u.L poliklonalnog anti-Ptyr zeca razblaženog u odnosu 1:10,000 u puferu za razblaživanje antitela. Inkubira se 1 sat na sobnoj temperaturi uz mućkanje.
12. Ploča se ispere 3x sa TBST.
13. HRP konjugovano anti-rabit antitelo iz biološkog izvora se razblaži u odnosu 1: 6,000 sa puferom za razblaživanje antitela. U svaki otvor se doda 100 uL i inkubira 1 sat na sobnoj temperaturi uz mućkanje.
14. Ploča se IX ispere sa PBS.
15. U svaki otvor se doda 100 ul rastvora ABTS/H202.
16. U koliko je potrebno, razvoj reakcije se prekida dodavanjem 100 \ i\ 0. 2. HCI po otvoru. 17. Ploča se čita na Dvnatech MR7000 ELISA čitaču sa test filterom na 410 nM i na referentnom filteru na 630 nM.
ISPITIVANJE INKORPORIRANJA BrdU
U ovom ispitivanju se koriste ćelije koje su kreirane za pojavljivanje izabranog receptora, a zatim se procenjuje efekat jedinjenja koje se ispituje na aktivnost sinteze DNA indukovane ligandom određivanjem inkorporiran)a BrdU u DNA.
Naredni materijali, reagensi i procedure su zajednički za svako od narednih ispitivanja inkorporiranja BrdU. Varijante u specifičnim ispitivanjima su zabeležene.
Zajednički materijali i reagensi:
1. Odgovarajući ligand.
2. Odgovarajuće pripremljene ćelije.
3. BrdU reagens za obeležavanje: 10 mM u PBS. pH 7.4 (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). 4. FixDenat: rastvor za fiksaciju (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). 5. Anti-BrdU-POD: monoklonalno antitelo miša konjugovano sa peroksidazom (Chemicon, Temecula, CA). 6. Rastvor TMB substrata: tetrametilbenzidin (TMB, spreman za upotrebu, Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN).
7. PBS rastvor za ispiranje : IX PBS, pH 7.4.
8. Albumin, Bovine (BSA), frakcija V prašak (Sigma Chemical Co,
USA).
Generalna procedura:
1. Ćelije se zaseju na 8000 ćelija/otvor u 10% CS, 2mM Gln u DMEM, na ploči sa 96 otvora. Ćelije se inkubiraju u toku noći na 37°C u 5% C02. 2. Nakon 24 sata, ćelije se isperu sa PBS, a zatim se ostave u serumu bez medijuma (0% CS DMEM sa 0.1 % BSA) 24 sata. 3. Trećeg dana se u ćelije istovremeno dodaju odgovarajući ligand i test jedinjenje. U otvore za šlepu probu se stavi samo čist DMEM sa 0.1% BSA; u ćelije za pozitivnu kontrolu se doda ligand ali ne i test jedinjenje. Test jedinjenja se izrađuju u DMEM sa lingandom bez seruma u ploči sa 96 otvora i serijski razblaže za 7 test koncentracija. 4. Nakon 18 sati aktiviranja linganda, doda se reagens za obeležavanje BrdU (1:100 u DMEM, 0.1% BSA) i ćelije se inkubiraju 1.5 sati sa BrdU
(konačna koncentracija je 10 ji M)
5. Nakon inkubiranja sa reagensom za obeležavanje, medijum se ukloni dekantovanjem i ceđenjem okrenute ploče na papirnom ubrusu. Doda se FixDenat rastvor (50 |i l/otvor) i ploče se inkubiraju 45 minuta na sobnoj temperaturi na šejkeru. 6. FixDenat rastvor se ukoni dekantovanjem i ceđenjem okrenute ploče na papirnom ubrusu. Doda se mleko (5% dehidrisano mleko u PBS, 200 ul/otvor) kao rastvor za blokiranje i ploče se inkubiraju 30 minuta na sobnoj temperaturi na šejkeru. 7. Rastvor za blokiranje se ukloni dekantovanjem, a otvori se jedanput isperu sa PBS. Doda se anti-BrdU-POD rastvor (1:200 razblaženje u PBS, 1% BSA, 50 ul/otvor) i ploča se inkubira 90 minuta na sobnoj temperaturi na šejkeru 8. Konjugat antitela se ukloni dekantovanjem i ispiranjem otvora 5 puta sa PBS, a nakon toga se ploča suši okretanjem i ceđenjem na papirnom ubrusu. 9. Doda se rastvor TMB substrata (100 ul/otvor) i inkubira 20 minuta na sobnoj temperaturi na šejkeru, sve dok razvijena boja ne bude dovoljna za fotometrijsko određivanje. 10. Absorpcija uzoraka se meri na 410 nm (u modalitetu "dvostruka talasna dužina" sa filterom za čitanje na 490 nm, kao referentna talasna dužina) na Dvnatech čitaču ELISA ploče.
Ispitivanje inkorporacije BrdU koji je indukovan sa HGF
Materijali i reagensi:
1. Reklombinantni humani HGF (kataloški broj 249-HG, R&D Svstems, Inc. USA). 2. BxPC-3 ćelije (ATCC CRL-1667). Ostali materijali i reagensi su kao prethodno.
Procedura:
1. Ćelije se zaseju pri 9000 ćelija/otvor u RPMI 10% FBS u ploči sa 96 otvora. Ćelije se inkubiraju u toku noći na 37°C u 5% C02. 2. Nakon 24 sata, ćelije se isperu sa PBS, a nakon toga se ostave u 100fil medijuma bez seruma (RPMI sa 0.1 % BSA) u toku 24 sata. 3. Trećeg dana, 25 jal seruma koji sadrži ligand (izrađen kao 1 ug/mL u RPMI sa 0.1%o BSA; finalna koncentracija HGF je 200 ng/mL) i test jedinjenja se dodaju u ćelije. U otvore za šlepu probu se doda samo 25 jil RMPI bez seruma sa 0.1% BSA; u ćelije za pozitivnu kontrolu se doda ligand (HGF) ali bez test jedinjenja. Test jedinjenja se izrađuju na 5 puta njihove finalne koncentracije u RPMI bez seruma sa ligandom u ploči sa 96 otvora i serijski razblaže da se dobije 7 test koncentracija. Obično se koristi najveća finalna koncentracija test jedinjenja od 100 uM i razblaženje 1 : 3 (to jest, finalna koncentracija test jedinjenja je u rasponu 0.137-100 uM). 4. Nakon 18 sati aktiviranja liganda, 12.5 jul razblaženog reagensa za obeležavanje BrdU (1 : 100 u RPMI, 0.1% BSA) se doda u svaki otvor i ćelije se inkubiraju 1 sat sa BrdU (finalna koncentracija je 10 uM).
5. Isto kao generalna procedura.
6. Isto kao generalna procedura.
7. Rastvor za blokiranje se ukoni dekantovanjem i otvori se jedanput isperu sa PBS. Doda se anti-BrdU-POD rastvor (1:100 razblaženja u PBS, 1% BSA) (100 jal/otvor) i ploča se inkubira 90 minuta na sobnoj temperaturi na šejkeru.
8. Isto kao generalna procedura.
9. Isto kao generalna procedura.
10. Isto kao generalna procedura.
In Vivo modeli životinja
KSENOGRAFT MODELI ŽIVOTINJA
Sposobnost humanih tumora da rastu kao ksenograftovi u miševima bez timusa (na primer, Balb/c, nu/nu) obezbeđuje koristan model in vivo za studiju biološkog odgovora na terapiju za humane tumore. Od prve uspešne ksenotransplantacije humanih tumora kod miša bez timusa (Rvgaard i Povišen, 1969, ActaPathol. Microbial. Scand. 77:758-760), mnoge različite ćelijske linije humanih tumora (na primer, dojke, pluća, genitourinarnog, gastrointestinalnog trakta, glave i vrata, glioblastoma, kosti i maligni melanomi) su transplantirani i uspešno su rasli u ogoljenom mišu. Naredna ispitivanja mogu da se koriste za određivanje nivoa delovanja, specifičnosti i efekta različitih jedinjenja iz ovog pronalaska. Za procenu jedinjenja su korisna tri generalna tipa ispitivanja: celularno/katalitičko, celularno/biološko i in vivo. Predmet celularno/celularno ispitivanja je da odredi efekat jedinjenja na sposobnost TK da fosforiše tirozine na poznatom substratu u ćeliji. Predmet ispitivanja celularno/biološko je da odredi efekat jedinjenja na biološki odgovor stimulisan sa TK u ćeliji. Predmet in vivo ispitivanja je da odredi efekat jedinjenja na životinjskom modelu za određeno oboljenje, kao što je kancer.
Pogodne ćelijske linije za subkutane ksenograft eksperimente obuhvataju C6 ćelije (glioma, ATCC # CCL 107), A375 ćelije (melanoma, ATCC # CRL 1619), A431 ćelije (epidermoidni karcinom, ATCC # CRL 1555), Calu 6 ćelije (pluća, ATCC # HTB 56), PC3 ćelije (prostata, ATCC # CRL 1435), SKOV3TP5 ćelije, SI 14 (NIH3T3 linija fibroblast ćelija koje su genetički izrađene za cMet i HGF pojavljivanja od NCI), U-87MG (humani maligni gliom, ATCC HTB 14) i NIH 3T3 fibroblaste genetički izrađene za povećanu pojavu EGFR, PDGFR, IGF-IR ili bilo koje druge test kinaze. Naredni protokol može da se koristi za izvođenje ksenograft eksperimenata: Ženke miševa bez timusa (BALB/c, nu/nu) su dobijene od Simonsen Laboratories (Gilrov, CA). Sve životinje su smeštene u mikro-izolovanim kavezima u uslovima čiste prostorije sa Alfa-dri prostirkom. Primali su hranu i vodu iz sterilne rodente po želji.
Ćelijske linije su rasle u odgovarajućem medijumu (na primer, MEM, DMEM, Ham's F10, ili Ham's F12 plus 5% - 10% seruma fetusa govečeta (FBS) i 2 mM glutamina (GLN)). Svi medijumi ćelijske kulture, glutamin i serum fetusa govečeta su nabavljeni od Gibco Life Technologies (Grand Island, NY) u koliko nije drugačije navedeno. Sve ćelije su rasle u vlažnoj atmosferi sa 90-95% vazduha i 5-10% C02na 37°C. Sve ćelijske linije su rutinski ispitivane dva puta nedeljno i bile su negativne na mikoplazmu, kako je određeno Mvcotect postupkom (Gibco).
Ćelije su sakupljene na ili blizu izlivanja sa 0.05% Tripsin-EDTA i peletiraju se 10 minuta na 450 x g. Pelete se resuspenduju u sterilnom PBS ili medijumu (bez PBS) do određene koncentracije i ćelije se inplantiraju u zadnji bok miša (8-10 miševa po grupi, 2 -10 x IO6 ćelija/životinja). Rast tumora se meri nakon 3 do 6 nedelja pomoću venskih kalipera. Zapremina tumora se izračunava kao rezultat dužina x širina x visina, u koliko nije drugačije navedeno. P vrednosti se izračunavaju pomoću Students t-testa. Test jedinjenja u 50-100 uL ekscipijenta (DMSO, ili VPD:D5W) mogu da se daju IP injekcijama različitih koncentracija obično počevši od prvog dana nakon inplantacije.
Met fosforilacija - celularno ispitivanje
Materijali i reagensi:
1. Falcon 10 cm posude za kulturu.
2. A549 ćelije karcinoma pluća.
3. F12K medij um za rast (sa 2% FBS + 2mM glutamina).
4. F12K medijum za ispitivanje (sa 0.1 % BSA).
5. Fisher skalpeli ćelija.
6. Pufer za liziranje (HNTG, 1 mM natrijum ortovanidat, 1 mM PMSF i 2mM natrijum fTuorid).
7. Ependorf kivete 1.5 mL.
8. Ependorf mikrocentrifuge.
9. Reagensi A i B za ispitivanje BCA (#23223 i 23224, Pierce).
10. Rotator kiveta sa uzorcima.
11. Rotator kontejnera sa gel mrljom.
12. 5X pufer uzorka.
13. Novex 8%o akrilamid gelovi za izlivanje tris-glicina.
14. Bio-Rad komora za elektroforezu.
15. SDS-PAGE pufer.
16. TBS (pH 7.6) + 0.1% Triton X-100 (TBST), sa ili bez 5% mleka.
17. Western pufer za transfer mrlj e.
18. Osmonski nitrocelulozni papir.
19. Bio-Rad Transblot papir.
20. Aparatura za transfer gela.
21. Anti-fosfotirozin (monoklonalni miš).
22. Bio-Rad Kaleidoscope Prestained Standards (161 -0324).
23. Anti-h-met (C-28) rabbit polvclonalni, konjugovani i ne-konjugovani sa agarozom (#sc-161 AC i sc-161, Santa Cruz Biotechnologv, Inc.).
24. Donkey i anti-rabbit Ig-HRP (NA 934, Amersham).
25. Sheet anti-mouse lg-HRP (NA 931, Amersham).
26. SuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate (#34080, Pierce).
27. Omotač od šaran.
28. Kodak BioMax kasete za ekspoziciju.
29. Fuji X-ray film.
3 0. Kodak razvij ač filma.
Procedura:
1. Ćelije se stave u posude promera 10 cm sa medijumom za rast sa 2% PBS + 2 mM glutamina. Ostave se da rastu do blizu izlivanja. 2. Ćelije se ostave u toku noći u medijumu za ispitivanje sa 0.1% BSA. 3. Lek se stavi na ploče, jedna doza po ploči, obično u dvostrukim titracijama. Doda se medijum za ispitivanja (sa istom koncentracijom DMSO kao leka) za ploče bez leka.
Ovaj pronalazak ne treba da bude ograničen navedenim aspektima koji su dati kao ilustracija pojedinačnih aspekata pronalaska, a bilo koji klonovi, DNA ili sekvence amino kiselina koji su funkcionalno ekvivalentni su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska. Naravno, različite modifikacije pronalaska kao dodatak ovde opisanim biće razumljive stručnjaku sa iskustvom u tehnici iz prethodno datih opisa i pratećih crteža. Ove modifikacije treba da budu obuhvaćene okvirom priloženih patentnih zahteva.
Otkriće iz U.S. privremene prijave serijski broj 60/449,588, objavljene 26. februara 2003., i iz U.S. privremene prijave serijski broj 60/540,229, objavljene 29. januara 2004., su ovde u celini uključene u reference.
Sve reference koje su ovde citirane su time ovde u celini inkorporirane u reference.

Claims (48)

  1. Traži se patentna zaštita za: 1. Jedinjenje formule 1 » pri čemu: YjeNili CR12 grupa; R<1>je izabran odC^-naril, 5-12 člane heteroaril, C3.12cikloalkil, 3-12 člane heteroaliciklične, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -C(0)R<4>, -C(0)OR4 -CN -N02, -S(0)mR4 -S02NR<4>R<5>, -C(0)NR<4>R<5>,-NR<4>C(0)R<5>, -C(=NR<Š>)NR<4>R<5>, Ci'.8alkil, C2-8alkenil i C2-8alkinil grupe; a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R grupa; R je vodonik halogen Cn2 alkil, C2.i2alkenil, C2.j2alkinil, C3.]2cikloalkil, C6.i2aril 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR6R7)nOR4 -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(0)NR5R6 -NR<4>S(0)pR<5>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa, a svaki vodonik u R<2>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R Q grupa; R3 je halogen, C\.\ 2 alkil, C2.]2alkenil C2.i2alkinil, C3.]2cikloalkil, Cć-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična 8-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>,-0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<s>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)pR<s>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa, svaki vodonik u R3 grupi je opciono supstituisan sa j* ednom i• li ■ više R 8 grupa, a R 3 grupe na susednim atomima mogu da se kombinuju da formiraju C6.12aril, 5-12 članu heteroaril, C3.12 cikloalkil ili 3-12 članu heteroalicikličnu grupu; svaka R<4>, R<5>, R<6>i R<7>grupa je nezavisno vodonik halogen, Ci,12 alkil, C2.12 alkenil, C2-12 alkinil, C3.12 cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril grupa; ili bilo koje dve R<4>, R<5>, R<6>i<R7>grupe vezane za isti atom azota mogu, zajedno sa azotom za koji su vezane, da se kombinuju i formiraju 3 do 12 članu heteroalicikličnu ili 5-12 članu heteroaril grupu koja opciono sadrži 1 do 3 dodatna heteroatoma izabrana od N, O, i S; ili bilo koje dve R<4>, R<5>, R<6>iR<7>grupe vezane za isti atom ugljenika mogu da se kombinuju da formiraju C3.12cikloalkil, C6-12aril, 3-12 članu heteroalicikličnu ili 5-12 članu heteroaril grupu; a svaki vodonik u R<4>R<5>, R<6>i R grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R grupa; svaka R grupa je nezavisno halogen, C1-12alkil, C2-i2alkenil, C2-12alkinil, C3_ 12 cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -CN, -0-CM2alkil, -0-(CH2)nC3.i2 cikloalkil, -0-(CH2)nC6.12aril, -0-(CH2)n(3-12 člana heteroaliciklična) ili -0-(CH2)n(5-12 člana heteroaril) grupa; a svaki vodonik u R 8 grupi • j■ e opciono supstitui• san sa j*ednom ili više R11 grupa;
    A<1>je-(CR<9>R<l0>)n-A<2>izuzev: (i) kada je Y N, a R<1>je supstituisana ili nesupstituisana aril grupa ili supstituisana ili nesupstituisana heteroaril grupa, A<1>je -(CR<9>R<10>)n-A<2>a n nije nula; i (ii) kada je Y N, a R 9 je H i A 1 je m-hlorobenzil grupa, R 1 nije nesupstituisana piperazin grupa;
    svaki R<9>i R10 je nezavisno vodonik, halogen, Cm2 alkil, C3.i2cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR4 -S02NR4R5 -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>,-(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R4,' -OC(0)R<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)pR<5>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa; R<9>i R<10>grupe mogu da se kombinuju da formiraju C3.12cikloalkil, 3-12 člani heteroaliciklični, C6-12aril ili 5-12 člani heteroaril prsten; a svaki vodonik uR<9>i R<10>grupi j<e>opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa;
    A2 je C6-12aril, 5-12 člana heteroaril, C3-12cikloalkil ili 3-12 člana heteroali■ ciklična grupa, a A 2 grupa j• e opciono supstituisana sa jednom ili više R<3>grupa;
    svaki R11 je nezavisno halogen,C\_\ 2alkil, CM2alkoksi, C3.12cikloalkil, C6.12aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -O- Cm2 alkil, -O-(CH2)nC3.i2cikloalkil, -0-(CH2)nC6.12aril, -0-(CH2)n(3-12 člana eteroaliciklična), -0-(CH2)n(5-12 člana heteroaril) ili -CN grupa, a svaki vodonik u R11 je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, -OH, -CN, -Cm2 alkil grupe koja može da bude delimično ili potpuno halogenizovana, -OCi_i2 alkil grupe koja može da bude delimično ili potpuno halogenizovana, -CO, -SO i -S02grupe;
    R<12>grupa je vodonik, halogen, C1-12alkil, C2.i2alkenil, C2.i2alkinil, C3.]2cikloalkil, C6_i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)20R<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CRV^OR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -OCCRV^R<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(crV^ncrV, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR5R<6>, -NR4S(0)PR5 ili -C(0)NR4R5 grupa, a svaki vodonik u R 19 grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R 1 grupa;
    R 1 iR 9 ili R 1 iR 19 grupe mogu zajedno da se kombinuju da formiraju C6-i2aril, 5-12 članu heteroaril, C3_i2cikloalkil ili 3-12 članu heteroalicikličnu grupu;
    m je 0,1 ili 2;
    njeO, 1,2,3 ili 4; i
    pje 1 ili 2; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je YN.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je YCR<12>.
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što jedinjenje ima formulu la. pri čemu je A 2 C^.naril ili 5-12 člana heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<3>grupa.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačeno time što je R<1>izabran odC6. naril i 5-12 člane heteroaril grupe, a svaki vodonik u R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačeno time što je R<1>izabran od C3.12cikloalkil, 3-12 člane heteroaliciklične, -0(CR<6>R<7>)nR<4>-C(0)R4 -C(0)OR<4>, -CN -N02, -S(0)mR<4>-S02NR4R5 -C(0)NR4R5 -NR<4>C(0)R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, C,.8alkil, C2.8alkenil i C2.8alkinil grupe, a svaki vodonik u R1 grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa.
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačeno time što je A2 grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena.
  8. 8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačeno time što je R 2 vodonik, R 9 i* R 10 su nezavisno Cm alkil grupa, a A 2je fenil grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena.
  9. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<1>furan, tiofen, pirol, pirolin, pirolidin, dioksolan, oksazol, tiazol, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pirazol, pirazolin, pirazolidin, izoksazol, izotiazol, oksadiazol, triazol, tiadiazol, piran, piridin, piperidin, dioksan, morfolin, ditian, tiomorfolin, piridazin, pirimidin, pirazin, piperazin, triazin, tritian ili fenil grupa, a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa.
  10. 10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<1>spojeni prsten heteroaril grupe, a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa.
  11. 11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<1>-S02NR4R5 grupa.
  12. 12. Jedinj enj e formule 2 pri čemu
    R<1>grupa je izabrana od C6-i2aril, 5-12 člane heteroaril, C3.I2cikloalkil, 3-12 člane heteroaliciklične, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -C(0)R<4>, -C(0)OR<4>, -CN, -N02, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -C(0)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, Cj.8alkil, C2.8alkenil, i C2.8alkinil grupe; a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa;
    R<2>grupa je vodonik, halogen, CM2alkil, C2.i2alkenil, C2.12alkinil, C3.]2cikloalkil,Ce- naril?3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -C(<=>NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)PR<5>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa, a svaki vodonik u R<2>grupi je opciono supstituisan sa
    ■ • • • 8 jednom ili više R grupa;
    R je halogen, Cm2 alkil, C2_i2alkenil, C2.i2alkinil, C3.i2cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>,-0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -C(<=>NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)PR<5>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa, svaki vodonik u R<3>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili vi* še R 8 grupa, a R 3 grupe na susednim atomima mogu da se kombinuju da formiraju C6-i2aril, 5-12 članu heteroaril, C3.i2cikloalkil ili 3-12 članu heteroalicikličnu grupu;
    svaka R<4>, R<5>, R<6>i<R>' grupa je nezavisno vodonik, halogen, Cm2 alkil, C2.i2 alkenil, C2.i2 alkinil, C3.i2cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril grupa; ili bilo koje dve R<4>, R<5>, R<6>i R 7 grupe koj• e su vezane za i• sti • atom azota mogu, zaj■edno sa azotom za koji su vezane, da se kombinuju da formiraju 3-12 članu heteroalicikličnu ili 5-12 članu heteroarili grupu koja opciono sadrži 1 do 3 dodatna heteroatoma izabrana od N, O, i S; ili bilo koje dve R<4>, R<5>, R<6>i R<7>grupe koje su vezane za isti atom ugljenika mogu da se kombinuju da formiraju C3.j2cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 članu heteroalicikličnu ili 5-12 članu heteroaril grupu; a svaki vodonik u R<4>, R<5>, R<6>i R7 grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<8>grupa;
    svaka R 8 grupa j•e nezavisno halogen, Ci-i2alkil, C2.t2alkenil, C2.!2alkinil, C3.i2:cikloalkil, C6_i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -CN, -0-C,.12alkil, -0-(CH2) C3.12 cikloalkil, -0-(CH2)nC6-i2aril, -0-(CH2)n(3-12 člana heteroaliciklična) ili -0-(CH2)n(5-12 člana heteroaril) grupa; a svaki * vodonik u R 8 grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<11>grupa;
    AVCCRVVA<2>;
    svaka R<9>i R<10>grupa je nezavisno vodonik, halogen, Ci_i2alkil, C3.]2;cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR5R<6>, -NR4S(0)PR5 ili -C(0)NR4R5 grupa; R<9>i R<10>grupe mogu da se kombinuju da formiraju C3.i2cikloalkil, 3-12 člani heteroaliciklični, C6.i2aril ili 5-12 člani heteroaril prsten; a svaki vodonikuR<9>i R<10>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R grupa;
    A<2>je C6-i2aril, 5-12 člana heteroaril, C3.i2cikloalkil ili 3-12 člana heteroaliciklična grupa, a A grupa je opciono supstituisana sa jednom ili više R<3>grupa;
    svaka R<11>grupa je nezavisno halogen, Cj.i2alkil, C\.\ 2 alkoksi, C3.12cikloalkil, C6.i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -O-CM2 alkil, -0-(CH2)nC3-12 cikloalkil, -0-(CH2)n C6-i2aril, -0-(CH2)n(3-12 člana heteroaliciklična), -0-(CH2)n(5-12 člana heteroaril) ili -CN grupa, a svaki vodonik u R<11>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, -OH, -CN, -Cm2alkil grupe koja može da bude delimično ili potpuno halogenizovana, -0-Ci_i2alkil grupe koja može da bude delimično ili potpuno halogenizovana, -CO, -SO i -S02grupe;
    R12 je vodonik, halogen,C\.\ 2alkil, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C3.i2cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R\ -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR^NCRV. -C(=NR6)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>. -NR<4>S(0)pR<5>ili -C(0)NR4R5 grupa, a svaki vodoni• k u R 12 grupi je opciono supsti• tuisan sa j" ednom ili više R 3 grupa; 12 1 12
    R i R<z>grupe ili R i R<1Z>grupe mogu zajedno da se kombinuju da formiraju C6-i2aril, 5-12 članu heteroaril, C3_i2cikloalkil ili 3-12 članu heteroalicikličnu grupu;
    m je 0,1 ili 2;
    nje 0, 1,2, 3 ili 4; i
    pje 1 ili 2; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat.
  13. 13. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 12, naznačeno time što jedinjenje ima formulu 2a pri čemu je A C6.]2aril ili 5-12 člana heteroarili grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<3>grupa.
  14. 14. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačeno time što je R<1>izabran od C^-naril i 5-12 člane heteroaril grupe, a svaki vodonik u R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa.
  15. 15. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačeno time što je R1 izabran od C3.i2cikloalkil, 3-12 člane heteroaliciklične, -0(CR6R7)nR4 -C(0)R4 -C(0)OR4 -CN -N02, -S(0)mR<4>-S02NR<4>R<5>, -C(0)NR<4>R<5>, -NR<4>C(6)R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>;d.8alkil, C2.8 alkenil i C2.8alkinil grupe; a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa.
  16. 16. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačeno time što je A<2>grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena.
  17. 17. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačeno time što jeR 2 vodonik, R 9 iR 10 su nezavisno Ci.4alkil grupa, a A 2je fenil grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena.
  18. 18. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 12, naznačeno time što je R<1>furan, tiofen, pirol, pirolin, pirolidin, dioksolan, oksazol, tiazol, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pirazol, pirazolin, pirazolidin, izoksazol, izotiazol, oksadiazol, triazol, tiadiazol, piran, piridin, piperidin, dioksan, morfolin, ditian, tiomorfolin, piridazin, pirimidin, pirazin, piperazin, triazin, tritian ili fenil grupa, a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa.
  19. 19. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 12, naznačeno time što je R<1>spojeni prsten heteroaril grupe, a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa.
  20. 20. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 12, naznačeno time što jeR<1>-S02NR4R5 grupa.
  21. 21. Jedinj enj e formule 3 pri čemu: R<1>grupa je izabrana odCe-naril, 5-12 člane heteroaril, C3.12cikloalkil, 3-12 člane heteroaliciklične, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -C(0)R<4>, -C(0)OR<4>, -CN, -N02, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -C(0)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, Ci-8alkil, C2-8alkenil, i C2.8alkinil grupe; a svaki vodonik 1 * * * * ■ • 3 uR grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R grupa;
    R<2>grupa je vodonik, halogen, C1-12alkil, C2-12alkenil, C2-i2alkinil, C3_i2cikloalkil, C6-i2aril, 3-12-članaheteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>COR<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<S>, -NR<4>C(0)NR<5>R<G>, -NR<4>S(0)PR<5>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa, a svaki vodonik u R<2>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R grupa;
    R grupa je halogen, Ci.12alkil, C2.i2alkenil, C2.i2alkinil, C3.12cikloalkil, C6-12 aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<S>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -C(<=>NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR4S(0)PR5 ili -C(0)NR<4>R<5>grupa, a svaki vodonik u R<3>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R 8 grupa, a R 3 grupe na susednim atomima mogu da se kombinuju da formiraju C6-12aril, 5-12 članu heteroaril, C3.12 cikloalkil ili 3-12 članu heteroalicikličnu grupu;
    svaka R<4>, R<5>, R<6>i R<7>grupa je nezavisno vodonik, halogen, C1.12alkil, C2-i2alkenil, C2.i2alkinil, C3.i2cikloalkil, d-12 aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril grupa; ili bilo koje dveR<4>, R<5>, R<6>i R grupe koje su vezane za isti atom azota mogu, zajedno sa atomom azota za koji su vezane, da se kombinuju da formiraju 3 do 12 članu heteroalicikličnu ili 5-12 članu heteroaril grupu koja opciono sadrži 1 do 3 dodatna heteroatoma izabrana od N, 0, i S; ili bilo koje dve R<4>, R<5>, R<6>i<R7>grupe koje su vezane za isti atom ugljenika, mogu da se kombinuju da formiraju C3.12cikloalkil, C6.i2aril, 3-12 članu heteroalicikličnu ili 5-12 članu heteroaril grupu; a svaki vodonik u R<4>, R<5>, R<6>i R<7>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<8>grupa;
    svaka R 8 grupa je nezavisno halogen, Ci_i2alkil, C2-12alkenil, C2-12alkini•l, C3.12cikloalkil, Ce-naril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -CN, -0-CM2 alkil, -0-(CH2)nC3.12cikloalkil, -0-(CH2)nC6.i2 aril, -0-(CH2)n(3-12 člana heteroaliciklična) ili -0-(CH2)n(5-12 člana heteroaril grupa); a svaki vodonik u R grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<11>grupa;
    A1 je -(CRVVA<2>izuzev što: (i) kada je R<1>grupa supstituisana ili nesupstituisana aril ili supstituisana ili nesupstituisana heteroaril grupa, A'je-CCRVV A<2>grupa, a n nije nula; i (i* i) kada j• eR 2 H, a A l je m-hlorobenzil grupa, R 1 nije nesupstituisana piperazin grupa;
    svaka R<9>i R<10>grupa je nezavisno vodonik, halogen, C1.12alkil, C3.i2cikloalkil, Cć-narih 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)PR<5>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa; R<9>i R<10>grupe mogu da se kombinuju da formiraju C3.12cikloalkil, 3-12 člani heteroaliciklični, C6-12aril ili 5-12 člani heteroaril prsten; a svaki vodonik u R<9>i R<10>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R grupa;
    A je C6.12aril, 5-12 člana heteroaril, C3.12cikloalkil ili 3-12 člana heteroaliciklična grupa, a A grupa je opciono supstituisana sa jednom ili više R<3>grupa;
    svaka R<11>grupa je nezavisno halogen, Ci.12alkil, Ci.12alkoksi, C3-12cikloalkil, C6-12aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -O-Cj. 12 alkil, -0-(CH2)nC3-12 cikloalkil, -0-(CH2)nC6-i2aril, -0-(CH2)n(3-12 člana heteroaliciklična), -0-(CH2)n(5-12 člana heteroaril) ili -CN grupa, a svaki vodonik u R<11>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, -OH, -CN, -Ci.12alkil grupe koja može da bude delimično ili potpuno halogenizovana, -0-Ci.i2alkil grupe koja može da bude delimično ili potpuno halogenizovana, -CO, -SO i -SO2grupe;
    R 1 1• R 2 grupe mogu zajedno da se kombinuju da formiraju C6.i2aril, 5-12 članu heteroaril, C3.12cikloalkil ili 3-12 članu heteroalicikličnu grupu;
    m je 0,1 ili 2;
    nje 0,1, 2, 3 ili 4; i
    pje 1 ili 2; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat.
  22. 22. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 21, naznačeno time što jedinjenje ima formulu 3_a pri čemu je AC^-naril ili 5-12 člana heteroarili grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<3>grupa.
  23. 23. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 22, naznačeno time što je R<1>izabran od C(,.\ 2 aril i 5-12 člane heteroaril grupe, a svaki vodonik u R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa.
  24. 24. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 22, naznačeno time što jeR<1>izabran od C3.12cikloalkil, 3-12 člane heteroaliciklične, -0(CR6R7)nR4 -C(0)R<4>;-C(0)OR4 -CN -N02, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -C(0)NR<4>R<5>-NR4C(6)R5 -C(=NR6)NR4R5,'C,.8 alkil C2.8 alkenil i C2.8alkinil grupe; a svaki vodonik u R 1 grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R 3 grupa.
  25. 25. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 22, naznačeno time što je A grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena.
  26. 26. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 22, naznačeno time što jeR 9 vodonik, R 0 iR 10 su nezavisno C 1.4 alkil grupa, a A 9je fenil grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena.
  27. 27. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 21, naznačeno time što je R<1>furan, tiofen, pirol, pirolin, pirolidin, dioksolan, oksazol, tiazol, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pirazol, pirazolin, pirazolidin, izoksazol, izotiazol, oksadiazol, triazol, tiadiazol, piran, piridin, piperidin, dioksan, morfolin, ditian, tiomorfolin, piridazin, pirimidin, pirazin, piperazin, triazin, tritian ili fenil grupa, a svaki vodonik u R grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R grupa.
  28. 28. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 21, naznačeno time što je R<1>spojeni prsten heteroaril grupe, a svaki vodonik u R1 grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa.
  29. 29. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 12, naznačeno time što jeR<1>-S02NR4R5 grupa.
  30. 30. Jedinjenje formule 4 pri čemu: R<1>grupa je izabrana od Cć-naril, 5-12 člane heteroaril, C3.12cikloalkil, 3-12 člane heteroaliciklične, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -C(0)R<4>, -C(0)OR<4>, -CN, -N02, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -C(0)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, Ci_8alkil, C2.8 alkenil, i C2.8 alkinil grupe; a svaki vodonik u R<1>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa;R<3>grupa je halogen, CM2 alkil, C2-i2alkenil, C2.i2alkinil, C3.12cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)OR<4>, -N02, -NR<4>R<S>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -C(<=>NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)PR<5>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa, a svaki vodonik u R<3>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<8>grupa, a R<3>grupe na susednim atomima mogu da se kombinuju da formiraju C6.i2aril, 5-12 članu heteroaril, C3.]2 cikloalkil ili 3-12 članu heteroalicikličnu grupu;
    svaka R<4>, R<5>, R<6>i R<7>grupa je nezavisno vodonik, halogen, CM2alkil, C2.12alkenil, C2.i2alkinil, C3.12cikloalkil, C6.i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril grupa; ili bilo koje dve R<4>, R<5>, R<6>i R grupe koje su vezane za isti atom azota mogu, zajedno sa atomom azota za koji su vezane, da se kombinuju da formiraju 3 do 12 članu heteroalicikličnu ili 5-12 članu heteroaril grupu koja opciono sadrži 1 do 3 dodatna heteroatoma izabrana od N, O, i S; ili bilo koje dve R<4>, R<5>, R<6>iR<7>grupe koje su vezane za isti atom ugljenika, mogu da se kombinuju da formiraju C3_i2cikloalkil,C^. naril, 3-12 članu heteroalicikličnu ili 5-12 članu heteroaril grupu; a svaki vodonik u R<4>, R<5>, R<6>i R<7>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R grupa;
    svaka R grupa je nezavisno halogen, C\.\ 2 alkil, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C3_12cikloalkil, C6-12aril, 3-12 člana heteroaliciklična 5-12 člana heteroaril, -CN, -0-CM2alkil, -0-(CH2)nC3.12cikloalkil, -O-CCr^C^ aril, -0-(CH2)n(3-12 člana heteroaliciklična) ili -0-(CH2)n(5-12 člana heteroaril grupa); a svaki vodonik u R<8>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R11 grupa;
    svaka R<9>i R<10>grupa je nezavisno vodonik, halogen, Cm2alkil, C3.i2; cikloalkil, C6-12aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)PR<5>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa;R<9>i R<10>grupa mogu da se kombinuju da formiraju C3.12cikloalkil, 3-12 člani heteroaliciklični, C6.i2aril ili 5-12 člani heteroaril prsten; a svaki vodonik u R<9>i R<10>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa;
    A je C6-i2aril, 5-12 člana heteroaril, C3.J2cikloalkil ili 3-12 člana heteroaliciklična grupa, a A<2>grupa je opciono supstituisana sa jednom ili više R<3>grupa;
    svaka R11 grupa je nezavisno halogen, CM2alkil, CM2alkoksi, C3.i2cikloalkil, C6_i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -O-Cj. 12 alkil, -0-(CH2)nC3.12 cikloalkil, -0-(CH2)nC6-i2 aril, -0-(CH2)n(3-12 člana heteroaliciklična), -0-(CH2)n(5-12 člana heteroaril) ili -CN grupa, a svaki vodonik u R<11>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, -OH, -CN, -CM2alkil grupe koja može da bude delimično ili potpuno halogenizovana, -0-Ci„i2alkil grupe koja može da bude delimično ili potpuno halogenizovana, -CO, -SO i -S02grupe;
    m je 0,1 ili 2;
    nje 0,1, 2, 3 ili 4; i
    pje 1 ili 2; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat.
  31. 31. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 30, naznačeno time što je A<2>C6-i2aril ili 5-12 člana heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<3>grupa.
  32. 32. Jedinjenje formule 5 pri čemu: R<1>grupa je izabrana od C6-i2aril, 5-12 člane heteroaril, C3_i2cikloalkil, 3-12 člane heteroaliciklične, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -C(0)R<4>, -C(0)OR<4>, -CN, -N02, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -C(0)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, Cm alkil, C2.8alkenil, i C2.8alkinil grupe; a svaki vodonik uR 1 grupi je opciono supsti* tuisan sa j• ednom i• li • više R 3 grupa; R grupa je halogen, CM2 alkil, C2_i2alkenil, C2-i2alkinil, C3.i2cikloalkil, C6.i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)OR<4>, -N02, -NR<4>R<S>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -C(<=>NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)PR<5>ili -C(0)NR<4>R<5>grupa, a svaki vodonik u R<3>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R grupa, a R grupe na susednim atomima mogu da se kombinuju da formiraju C6-i2aril, 5-12 članu heteroaril, C3.J2 cikloalkil ili 3-12 članu heteroalicikličnu grupu;
    svaka R<4>, R<5>, R<6>i R<7>grupa je nezavisno vodonik, halogen, Cm2 alkil, C2_i2alkenil, C2.j2alkinil, C3_i2cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril grupa; ili bilo koje dve R<4>, R5,R6iR grupe koje su vezane za isti atom azota mogu, zajedno sa atomom azota za koji su vezane, da se kombinuju da formiraju 3 do 12 članu heteroalicikličnu ili 5-12 članu heteroaril grupu koja opciono sadrži 1 do 3 dodatna heteroatoma izabrana od N, O, i S; ili bilo koje dve R<4>, R<5>, R<6>i R<7>grupe koje su vezane za isti atom ugljenika, mogu da se kombinuju da formiraju C3.]2cikloalkil, C6-12aril, 3-12 članu heteroalicikličnu ili 5-12 članu heteroaril grupu; a svaki vodonik u R<4>, R<5>, R<6>i R<7><g>rupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<8>grupa;
    svaka R<8>grupa je nezavisno halogen, Ci_i2alkil, C2.i2alkenil, C2.12alkinil, C3.12cikloalkil, C6-i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -CN, -0-CM2 alkil, -0-(CH2)nC3.i2cikloalkil, -0-(CH2)nC6-i2 aril, -0-(CH2)n(3-12 člana heteroaliciklična) ili -0-(CH2)n(5-12 člana heteroaril grupa); a svaki vodonik u R<8>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R11 grupa;
    svaka R<9>i R<10>grupa je nezavisno vodonik, halogen, Ci_]2alkil, C3.i2; cikloalkil,C^- naril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)PR5 ili -C(0)NR4R5 grupa;R9i R<10>gru<p>e mogu da se kombinuju da formiraju C3.j2 cikloalkil, 3-12 člani heteroaliciklični, C6.12aril ili 5-12 člani heteroaril prsten; a svaki vodonik u R<9>i R<10>grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više R<3>grupa;
    A2 je C6.i2aril, 5-12 člana heteroaril, C3.j2cikloalkil ili 3-12 člana heteroaliciklična grupa, a A2 grupa je opciono supstituisana sa jednom ili više R<3>grupa; izuzev što kada su sve R<8>, R<9>i R<10>grupe H, a A2 je m-hlorofenil grupa, R<1>nije nesupstituisana piperazin grupa;
    svaka R11 grupa je nezavisno halogen, CM2alkil, CM2alkoksi, C3.j2cikloalkil, C6.i2aril, 3-12 člana heteroaliciklična, 5-12 člana heteroaril, -O-Ci. 12 alkil, -0-(CH2)nC3.12 cikloalkil, -0-(CH2)nC6.,2 aril, -0-(CH2)n(3-12 člana heteroaliciklična), -0-(CH2)n(5-12 člana heteroaril) ili -CN grupa, a svaki vodonik u R11 grupi je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, -OH, -CN, -CM2 alkil grupe koja može da bude delimično ili potpuno halogenizovana, -0-Ci_i2alkil grupe koja može da bude delimično ili potpuno halogenizovana, -CO, -SO i -S02grupe;
    m je 0,1 ili 2;
    nje 0,1, 2, 3 ili 4; i
    pje 1 ili 2; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat.
  33. 33. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 32, naznačeno time što je A<2>C6_i2aril ili 5-12 člana heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više R<3>grupa.
  34. 34. Jedinjenje formule 6 pri čemu
    ZjeCHiliN;
    Aril grupa je opciono spojena aril ili opciono spojena heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halogen, -OR<24>, -COR<24>, -COOR<24>, -CONR<24>R<25>, -CN, -N02, -S(0)mR<24>, -S02NR<24>R<25>, perfluoroalkil, nižu alkil, cikloalkil, heterocikličnu, alkenil, alkinil, aril, -N R<24>R<25>, -NR<24>C(0)R<25>i -NR<24>S(0)pR<25>grupu; 21 22
    Rz,iRzz grupe su nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -COR<24>, -COOR<24>, -CONR<24>R<25>, -CN,<p>erfluoroalkil, nižu alkil, cikloalkil, heterocikličnu, alkenil, alkinil, i aril grupu;
    R grupa je izabrana iz grupe koja sadrži: opciono spojenu aril, heteroaril, alicikličnu ili heterocikličnu grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halogen, -(CH2)n-OR<24>, -COR<24>, -COOR<24>, -CONR<24>R25,-CN, -N02, -S(0)mR<24>, -S02NR<24>R<25>, perfluoroalkil, -O-perfluoroalkil, nižu alkil, cikloalkil, heterocikličnu, heteroaril, alkenil, alkinil, aril, -(CH2)n-NR24R25, -NR24C(0)R25 i -NR<24>S(0)PR<25>grupu,<p>ri čemu navedeni heterociklični, heteroaril i aril supstituenti mogu opciono da budu supstituisani sa grupom izabranom iz grupe koja sadrži nižu alkil, halogen, -C(0)NR<24>R<25>, NR<24>R25, NR<24>C(0)R<25>i NR<24>S(0)PR<25>grupu; -OR<24>, -COR<24>, -COOR<24>, -CN, -N02, -S(0)mR<24>, -S02NR<24>R25, perfluoroalkil, cikloalkil, heterocikličnu, alkenil, i alkinil grupu; R<24>i R<25>grupe su nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži vodonik, nižu alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, aril, aminoalkil, alkilaminoalkil, alkilaminocikloalkil, dialkilaminoalkil i -(CH2)n-heterocikičnu grupu, pri čemu navedena -(CH2)n-heterociklična grupa može dalje da bude supstituisana sa jednom ili više nižom alkil, -(CH2)n-hidroksi, heterocikličnom i -C(0)R<26>grupom, ili R<24>i R<25>grupe mogu da se kombinuju da formiraju 5- do 6-člani heterociklični prsten koji ima jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe koja sadrži N, O, S, S(O) i S02, navedeni 5- do 6-člani heterociklični prsten može opciono da bude supstituisan sa nižom alkil, -(CH2)n-heterocikličnom, cikloalkii, halo, -(CH2)n-NR<26>R<27>, amino, -C(0)R<26>, -NR<26->C(0)OR<27>i -NR<26->C(0)R<27>; grupom;
    pri cemu suR 26 iR 27 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži vodonik, nižu alkil, -(CH2)n-cikloalkil i -C(0)-(CH2)n-OH grupu;
    izuzev što kada je Z N, a R<21>i R<22>su H a aril grupa je m-hlorofenil, R<23>nije piperazin grupa;
    m je 0,1 ili 2;
    nje 0,1,2 ili 3;
    pje 1 ili 2; ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
  35. 35. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 34, naznačeno time što je R aril ili heteroaril grupa.
  36. 36. Jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži: 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenol; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(lH-indol-4-il)-piridin-2-ilamin; 3-[2-hloro-6-( 1 H-indol-4-il)-benziloksi]-5-( 1 H-indol-4-il)-piridin-2-ilamin; terc-butil estar 2-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-pirol-l-karboksilne kiseline; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(lH-pirol-2-il)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(4-£luoro-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(2-fluoro-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-ilamin; 5-(4-amino-fenil)-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamin; N-{4-[6-amino-5-(2,6-diUoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-metansulfonamid; N-{4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-acetamid; 3-[6-arnmo-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenol; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 5-(3-amino-fenil)-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(3-trifluorometoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 2-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenol; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(2-fenoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(3,4-difluoro-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(3-izopropil-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamin; 3 -(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(2-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 3 -(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamin; N-{2-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-metansulfonamid; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-metanol; 5-benzo[l,3]dioksol-5-il-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(2-trifluorometoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(4-metil-tiofen-2-il)-piridin-2-ilamin; 5-(2-benziloksi-fenil)-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(3-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(lH-indol-2-il)-piridin-2-ilamin; 5-(4-benziloksi-3-fluoro-fenil)-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-2-ilamin; 4-|6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoatnu kiselinu; 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-dietilamino-etil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro- benziloksi)-piridin-S-il]-N-(3-dietilamino-propil)-benzamid; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il-metanon; {4-[6-Amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirolidin-i-ilmetil-pirolidin-i-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-pirolidin-l-il-piperidin-1 -il)-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[4-(2-hidroksi-etil)-piperidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridm-3-il]-fenil}-[(3S)-3-dimetilamino-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-dMoro-benziloksi)-piridm-3-il]-fernl}-[(3R)-3-dimetilamino-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3-ciWo<p>ro<p>ilaminometil-pi<p>eridin-l-il]-metanon; 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3 -il]-N-(2-hidroksi-3 -pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-(3-fluoro-piperidin-l-ilmetil)-pirolidin-1-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-ciklopropil-piperazin-l-il)-metanon; (4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-{(2R)-2-[(ciklopropilmetil-amino)-metil]-pirolidin-1 -il} -metanon; 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-ciklopropilmetil-N-(2R)-pirolidin-2-ilmetil-benzamid; 4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridm-3-il]-N-(2-Wdroksi-3-pirolidin-l-il-propil)-N-metil-benzamid; (4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-{(2S)-2-[(3R)-3-hidroksi-pirolidin-1 -ilmetil]-pirolidin-1 -il}-metanon; 3-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoevu kiselinu; {3-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-acetatnu kiselinu; 2-{4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-l-[(2R)-2- pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-etanon; 2-{4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi} -1 -[(2S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-etanon; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(lH-indol-5-il)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-[3-( 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1 H-indol-5-il)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-[3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indol-5 -il] -piridin-2-ilamin; 3 -(2,6-dihloro-benziloksi)-5 -(3 -morfolin-4-ilmetil-1H-indol-5-il)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(3-piperidin-l-ilmetil-1 H-indol-5-il)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(3-pirolidin-1 -ilmetil-lH-indol-5-il)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-(3-dietilaminometil-lH-indol-5-il)-piridin-2-ilamin; terc-butil estar (l-{5-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3 -il]-1 H-indol-3 -ilmetil} -(3R)-pirolidin-3 -il)-karbamatne kiseline; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-lH-indol-5-il]-piridin-2-ilamin; N-(l-{5-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3- il]-1 H-indol-3-ilmetil} -(3R)-pirolidin-3-il)-acetamid; 1 -(4- {5 -[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-lH-indol-3-ilmetil}-piperazin-l-il)-etanon; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-( 1 H-indol-5-il)-piridin-2-ilamin; 1 -(4-{5-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-1 H-indol-3-ilmetil} - piperazin- l-il)-etanon; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-1 H-indol-5-il]-piridin-2-ilamin; N-( 1 - {5-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3 -il]-1 H-indol-3 -ilmetil} -(3 S)-pirolidin-3 -il)-acetamid; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-(3-piperidin-1 -ilmetil-1 H-indol-5-il)-piridin-2-ilamin; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-(3-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-5-il)-piridin-2-ilamin; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-(3-pirolidin-1-ilmetil-lH-indol-5-il)-piridin-2-ilamin; etil estar 5-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il}-1 H-indol-2-karboksilne kiseline; 5-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-lH-indol-2-karboksilna kiselina; (5-[6-amino-5-(2,6-dmloro-benzilok5i)-pmdm-3-il]-lH-indol-2-il}-(4-metil-piperazm-l-il)-metanon; {5-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-lH-indol-2-il}-[(3R)-3-dimetilamino-pirolidin-1 -il-metanon; {5-[6-amino-5-{2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-lH-indol-2-il}-[(2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-metanon; 5-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-lH-indol-2-karboksilna kiselina (2-pirolidin- l-il-etil)-amid; 5-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-lH-indol-2- karboksilna kiselina (2-morfolin-4-il-etil)-amid; terc-butil estar (l-{5-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-lH-indol-2-karbonil}-(3S)-pirolidin-3-il)-karbamatne kiseline; {5-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-1 H-indol-2-il} -[(3 S)-3-amino-pirolidin-1 -il]-metanon; 5-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-lH-indol-2-karboksilna kiselina (2-hidroksi-3-pirolidin-l-il-propil)-amid; 4-(6-amino-5-benziloksi-piridin-3-il)-fenol; 3-benziloksi-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(3-metoksi-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(2-hloro-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(2,5-dihloro-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(2-hloro-5-trifluorometil-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(2,4-dihloro-5-fluoro-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(2-hloro-3-trifluorometil-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(3,4-dihloro-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 2-(2-amino-5-fenil-piridin-3-iloksimetil)-benzonitril; 3-(2-hloro-6-fluoro-3-metil-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 5-fenil-3-(2,3,6-trifluoro-benziloksi)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-difluoro-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-difluoro-3-metil-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(3-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; 3-(3-Fluoro-4-metoksi-benziloksi)-5-fenil-piridin-2-ilamin; N-[3-(2-amino-5-fenil-piridin-3-iloksimetil)-fenil]-metansulfonamid; 5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(3-nitro-benziloksi)-piridin-2-ilamin; 5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-3-(naftalen-1 -ilmetoksi)-piridin-2-ilamin; 3-(2-hloro-3,6-difluoro- benziloksi)-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; 2-{2-amino-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-3-iloksi}-N-(4-izopropil-fenil)-2-fenil-acetamid; 3-(5-hloro-benzo[b]tiofen-3-ilmetoksi)-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; {4-[6-amino-5-(4-fluoro-2-trifiuorometil-benziloksi)-piridin-3 -il]-fenil} - [(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-fluoro-6-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(5-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-bromo-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1- il]-metanon; {4-t6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -[(2R)-2-pirolidin-l -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; 4-[6-amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenol; 3-(2,6-difluoro-benziloksi)-5-(lH-indol-4-il)-piridin-2-ilamin; 3-(2,6-difluoro-benziloksi)-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; 4-[6-amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoevu kiselinu; {4-[6-amino-5-(2,6-difluoro- benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -[(2S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; etil estar {4-[6-amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-acetatne kiseline; {4-|6-amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-acetatnu kiselinu; 2-{4-[6-amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenoksi}-l-[(2R)-2- pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-etanon; 2-{4-|6-amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenoksi} -1 -[(2S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il] - etanon; 4-[6-amino-5-(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenol; 4-[6-amino-5-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenol; 4-[6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenol; 2-[2-amino-5-(4-hidroksi-fenil)-piridin-3-iloksimetil]-benzonitril; 4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenol; 4-[6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenol; 4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenol; N-{4-[6-amino-5-(2-cijano-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-metansulfonamid; 2-[2-amino-5-(4-metansulfonilamino-fenil)-piridin-3-iloksimetil]-benzamid; 2-[2-amino-5-(4-metansulfonilamino-fenil)-piridin-3-iloksimetil]-benzoevu kiselinu; N-(4-{6-amino-5-[2-(4-metil-piperazin-l-karbonil)-benziloksi]-piridin-3-il}-fenil)-metansulfonamid; 2-[2-amino-5-(4-metansulfonilamino-fenil)-piirdin-3-iloksimetil]-N-(2-hidroksi-etil)-benzamid; 2-[2-amino-5-(4-metansulfonilamino-fenil)-piridin-3-iloksimetil]-N-izobutil-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-hloro-6-fiuoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoevu kiselinu; {4-[6-amino-5-(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3-dimetilamino-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-6-fiuoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3-amino-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-6-fIuoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; l-(4-{4.[6-amino-5-(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoil} -piperazin-1 -il)-etanon; 4- [6-amino-5 -(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-hloro-6-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoevu kiselinu; {4-[6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-ammo-5-(2-Uoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -[(2S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin- 1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3-armetilamino-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3-amino-pirolidin-l-il]-metanon; {4-{6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} -(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; {4- [6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3 -il]-fenil} -(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; l-(4-{4-[6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoi}-piperazin-1 -il)-etanon; 4-[6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-hloro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-cijano-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoevu kiselinu; 2-{2-amino-5-[4-((2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 - karbonil)-fenil]-piridin-3-iloksimetil}-benzonitril; 2-{2-amino-5-[4-((2S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -karbonil)-fenil] -piridin-3 -iloksimetil} -benzonitril; 2-{2-amino-5-[4-((3S)-3-dimetilamino-pirolidin-l-karbonil)-fenil]-piridin-3-iloksimetil}-benzonitril; 2-{2-amino-5-[-4-((3S)-3-amino-pirolidin-l-karbonil)-fenil]-piridin-3 -iloksimetil} -benzonitril; 2- {2-amino-5- [4-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-l-karbonil)-fenil]-piridin-3-iloksimetil}-benzonitril; 2-{2-amino-5-[4-(4-metil-piperazin-l-karbonil)-fenil]-piridin-3-iloksimetil}-berLzonitril; 2-{5-[4-(4-acetil-piperazin-1 -karbonil)-fenil]-2-amino-piridin-3-iloksimetil}-benzonitril; 4-[6-amino-5-(2-cijano-benziloksi-piridin-3-il]-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-cijano-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-cijano-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]- benzoevu kiselinu; {4-[6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} -[(3 S)-3 -dimetilamino-pirolidin-1 -il] - metanon; {4-[6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3-amino-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; {4- {6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} -(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; 1 -(4- {4- [6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoil}-piperazin-1 -il)-etanon; 4-[6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2,4-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoevu kiselinu; {4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil }-[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-trifIuorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil }-[(2S)-2-pirolidin-1 - ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; (4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -[(3S)-3-dimetilamino-pirolidin-1 -il]-metanon; [(3S)-3-amino-pirolidin-l-il]-{4-[6-amino-5-(2-1rifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-metanon; {4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridm-3-il)-fenil}-(4-pirolidin-1 -il-pipeirdin-1 -il)-metanon; {4-[6-amino-5-(2-trifiuorometil-benzilok5i)-piridin-3-il] -fenil} -(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; 1 -(4- {4- [6-amino-5 -(2-trifluorometil-benziloksi)-pmdin-3-il]-benzoi}-piperazin-l-il)-etanon; 4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-N-( 1 -metil-pipeirdin-4-il)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-tirfluorometil-benziloksi)-piridm-3-il]-N-(2-morfoH benzamid; 4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(3-morfolin-4- il-propil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoevu kiselinu; {4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirolidm-l-ilmetil-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3R)-3-dimetilamino-pirolidin-1-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; 1 -(4- {4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoi}-piperazin-l-il)-etanon; 4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benziloksi)-piridin-3 -il] -N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamid; 4-[6-amino-5 - (4-terc-butil-benziloksi)-piirdin-3-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 4-[6-ammo-5-(4-terc-butil-benzilok5i)-piridin-3-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoevu kiselinu; {4-[6-amino-5-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3-dimetilamino-pirolidin-1-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-3-ill-fenil}-[(3S)-3-amino-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5- (2-Uoro-4-fluoro-berrziloksi)-piridm-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; l-(4-{4-[6-amino-5-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoil}-piperazin-1 -il)-etanon; 4-[6-amino-5-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi-piridin-3-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoevu kiselinu; {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -(4-pirolidin-1 -il-piperidin- 1 -il)-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-amino-piperidin-1 -il)-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -[(2S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3-dimetilamino-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3R)-3-amino-pirolidin-l-il]-metanon; {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3-amino-pirolidin-l-il]-metanon; 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benzilok5i)-piirdin-3-il]-N-(l-metil-piperidm-4-il)-benzam 4-[6-amino-5-(2-Moro-3,6-difluoro-benzilok]si)-piridm-3-il]-N-(2-pirolidin^ 4-[6-ammo-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(3-p^ benzamid; 446-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; 3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]- benzoevu kiselinu; {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-pirolidin-1-il-piperidin- 1 -il)-metanon; {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difiuoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-amino-piperidin-l-il)-metanon; {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; {3 - [6-amino-5 -(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} - [(3 S)-3 -dimetilamino-pirolidin-1 -il] -metanon; {3 - [6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3E)-3-amino-pirolidin-i-il]-metanon; {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -[(3 S)-amino-pirolidin-1 -il]-metanon; 3 - [6-amino-5 -(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; 3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pMdin-3-il]-N-(2-pirolidin-l-il-etil)-benzamid; 3 - [6-amino-5 -(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(3 - pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; 3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-{2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 3-16-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(3-morphoiin-4-il-propil)-benzamid; N-[2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etill-3-[6-ammo-5-(2-Woro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-benzamid; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-[4-( 1,1 -diokso-1X6-izotiazolidin-2-il)-fenil]-piridin-2-ilamin; 5-[4-( 1,1 -diokso-1 A6-izotiazolidin-2-il)-fenil]-3-(2-fluoro-6-trifIuorometil-benziloksi)-piridin-2-ilamin; 2-dietilamino-etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-ditluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-ciklopropilamino-etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3 -il]-fenil} -amid; 2-pirolidin-1 —il— etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)- etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro- benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-morfolin-4-il-etansulfonska kiselina {4- [6-amino-5 -(2-hloro-3,6-dilfuoro-benziloksi)-piridin-3 - il]-fenil}-amid; 2-piperidin-l-il-etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-dimetilamino-etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-(ciklopropilmetil-amino)-etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-[(3R)-3-hidroksi-pirolidin-l-il]-etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-[(2S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1 -il]-etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-[4-(2-hidroksi-acetil)-piperazin-1 -il]-etansulfonska kiselina {4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etansulfonska kiselina {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-Pirolidin-1 -il-etansulfonska kiselina {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-morfolin-4-il-etansulfonska kiselina {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-dietilamino-etansulfonska kiselina {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-dimetilamino-etansulfonska kiselina {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3 -il]-fenil} -amid; 2-Piperidin-1 -il-etansulfonska kiselina {3 -[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3 -il]-fenil} -amid; 2- [(3R)-3-hidroksimetil-pirolidin-1 -il-etansulfonska kiselina {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etansulfonska kiselina {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin- 3- il]-fenil}-amid; 2-[4-(2-hidroksi-acetil)-piperazin-l-il-etansulfonska kiselina {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-[(3R)-3-hidroksi-pirolidin-l-il]-etansulfonska kiselina {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 2-(ciklopropilmetil-amino)-etansulfonska kiselina {3 -[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3 - il]-fenil}-amid; 2-ciklopropilamino-etansulfonska kiselina {3-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-amid; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-(2-dimetilaminometil-fenil)-piirdin-2-ilamin; jedinjenje sa trifluoro-acetatnom kiselinom; 3-(2-hloro-3,6-difiuoro-benziloksi)-5-(3-pirolidin-l-il-fenil)-piridin-2-ilamin; jedinjenje sa trifluoro-acetatnom kiselinom; N-{4-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} -metansulfonamid; jedinjenje sa trifluoro-acetatnom kiselinom; 5-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difIuoro-benziloksi)-piridin-3-il]-tiofen-2-karboksilna kiselina; {5-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-tiofen-2-il}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; {5-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-bensiloksi)-piridin-3-il]-tiofen-2-il}-[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; 5-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-tiofen-2-karboksilna kiselina (1 -metil-piperidin-4-il)-amid; {5-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-tiofen-2-il}-(3,5-dimetil-pipsrazin-l-il)-metanon; 5-[6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-tiofen-2-karboksilna kiselina (2-pirolidin-1 -il-etil)-amid; {5-(6-amino-5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-tiofen-2-il}-(4-pirolidin-1 -il-pipeirdin-1 -il)-metanon; 4-[6-amino-5-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-benzoeva kiselina; {4-[6-amino-5-(3-fluoro-2-tritluorometil-benziloksi)-piirdin-3 -ill-fenil} -(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 4-[6-aimino-5-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-N'-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; {4-[6-amino-5-(3-fluoro-2-trifluorometil-beiiziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(3,5-& 1 -il)-metanon; {4-[6-amino-5-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piirdin-3-il]-fen pirolidin-l-il)-metanon; {4-[6-amino-5-(3-£luoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirolidm-l-ilrnetil-pirolidin-l-il]-metanon; 4-[6-amino-5-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-N-(2-morfo benzamid; {4-[6-amino-5-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il}-fenil}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon;N-[2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etil]-4-[6-amino-5-(3-fluoro-2-trifluorometil-benzilokši)-piridin-3-il]-benzamid; 2-Piperidin-1-il-etansulfonska kiselina (4-{6-amino-5-{ l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; 2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etansulfonska kiselina (4-{6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; 2-dimetilamino-etansulfonska kiselina (4- {6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; 2-ciklopropilamino-etansulfonska kiselina (4-{6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; 4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoeva kiselina; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; 4- {6-amino-5 -[ 1 -(2,6-dihloro-3-lfuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fiuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-[(3R)-3-amino-pirolidin-l-il)]-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; (4- { 6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; 2-ciklopropilamino-etansulfonska kiselina (4- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -fenil)-amid; 2-dimetilamino-etansulfonska kiselina (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fiuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; 2-[(3R)-3-hidroksi-pirolidin-l-il)]-etansulfonska kiselina (4- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate.
  37. 37. Jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži: 4-[5-amino-6-(2,6-dihloro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenol; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-[4-(l, 1 -diokso-1 X,6-izotiazolidin-2-il)-fenil]-pirazin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-[3-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-pirazin-2-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-pirazin-2-ilamin; 5-(4-amino-fenil)-3-(2,6-dihloro-benziloksi)-pirazin-2-ilamin; 4-[5-amino-6-(2,6-dihloro-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzoeva kiselina; {4-[5-amino-6-(2,6-dihloro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; {4-[5-amino-6-(2,6-dihloro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 2-morfolin-4-il- etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-piperidin-l-il-etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-<p>irazin-2-il]-fen }-amide; 2-(4-Hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-pirolidin-1 -il-etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-l-il]-fenil}-aniid; 2-[(3R)-3-Hidroksi-pirolidin-l-il|- etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-[(2S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1 -il]-etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-(ciklopropilmetil-amino)-etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-dimetilamino-etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il] -fenil} -amid; 2-dietilamino-etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il] -fenil} -amid; 2-[4-(2-Hidroksi-acetil)-piperazin-1 -il-etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil} -amid; 2-ciklopropilamino-etansulfonska kiselina {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-[(3R)-3-Hidroksimetil-pirolidin-1 -il]-etansulfonska kiselina {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil} -amid; 2-(4-Hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonska kiselina {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etansulfonska kiselina {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-piperidin-1 -il-etansulfonska kiselina {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-dietilamino-etansulfonska kiselina {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-morfolin-4-il-etansulfonska kiselina {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-pirolidin-1-il-etansulfonska kiselina {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difiuoro-berrziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-dimetilamino-etansulfonska kiselina {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-{4-(2-Hidroksi-acetil)-piperazin-l-il]-etansulfonska kiselina {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil} -amid; 2-(ciklopropilmetil-amino)-etansulfonska kiselina (3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difiuoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-[(3R)-3-Hidroksi-pirolidin-1 -il]-etansulfonska kiselina {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-amid; 2-ciklopropilamino-etansulfonska kiselina {3 - [5 -amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il}-fenil}-amid; 4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzoeva kiselina; {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil} -[(2R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; 4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid; {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2il]-fenil} -[(3 S)-3-amino-pirolidin-1 -il]-metanon; N-[2-(4-acetil-piperazin-1 -il)-etil]-4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzamid; 4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(3-piro benzamid; {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-[(3S)-3-dimetilamino-pirolidin-l-il]-metanon; (4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pkazin-2-il]-fenil}-[(3R)-3-dimetilammo-pirolidin-l^ metanon; {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil} -(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 4-[5-ammo-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(3-morfolin-4-il^ benzamid; 4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; 4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; {4-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; 3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi )-pirazin-2-il]-benzoeva kiselina; {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil} -(4-metil-piperazin-1 - il)-metanon; {3 - [5 -amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il] -fenil} - [(3R)-3-arnino-pirolidin-1 -il]-metanon; {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-[(3S)-3-amino-pirolidin-1 -il]-metanon; {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil} -(3,5 -dimetil-piperazin-l-il)-metanon; 3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il] -N-(3 -morfolin-4-il-propil)-benzamid; {3 -[5 -amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-(4-pirolidin-l-il-piperidin-l-il)-metanon; {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil} - [(3 S)-3 - dimetilamino-pirolidin-1 -il]-metanon; 3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il] -N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid; 3 -[5 -amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; {3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil} - [(2S)-pirolidin-1 - ilmetil-pirolidin-1 -il]-metanon; 3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; N-[2-(4-acetil-piperazin-1 -il)-etil]-3-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro)-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzamid; 3-[5-amino-6-{2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(3-pirolidin-l-il-propil)-benzamid; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-(lH-indol-5-il)-pirazin-2-ilamin; 3-(2-Moro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-(3-pirolidin-l-ilmetil-lH-indol-5-il)-pirazin-2-ilamin; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-(3-dietilaminometil-lH-indol-5-il)-pirazin-2-ilamin; l-(4-{5-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-lH-indol-3-ilmetil}-piperazin-l-il)-etanon; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-lH-indol-5-il]-pirazin-2-ilamin; N-( 1 - {5-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-1 H-indol-3-ilmetil}-(3S)-pirolidin-3-il)-acetamid; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-(3-piperidin-1 -ilmetil-1 H-indol-5-il)-pirazin-2-ilamin; 3-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-(3-morfolin-4-ilmetil-1 H-indol-5-il)-pirazin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-2-metil-propoksi]-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-pirazin-2-ilamin; 3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-pirazin-2-ilamin; jedinjenje sa trifluoro-acetatnom kiselinom; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-(2-morfolin4-il-etoksi)-fenil]-pirazin-2-ilamin; jedinjenje sa trifluoro-acetatnom kiselinom; N-(4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etok^i]-pirazin-2-il}-fenil)-metansulfonamid; 2-pirolidin-1 -il-etansulfonska kiselina (4- {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-amid; 2-(4-Hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonska kiselina (4- {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi] -pirazin-2-il} - fenil)-amid; 2-piperidin-l-il-etansulfonska kiselina (4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 2-(ciklopropilmetil-amino)-etansulfonska kiselina (4- {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)~etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 2-[(3R)-3-Hidroksi-pirolidin-l-il]-etansulfonska kiselina (4-{5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 2-[(2S)-2-Hidroksimetil-pirolidin-l-il]-etansulfonska kiselina (4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-amid; 2-dimetilamino-etansulfonska kiselina (4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 2-morfolin-4-il-etansulfonska kiselina (4-{5-amino-6-[l-(2-Uoro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 2-dietilamino-etansulfonska kiselina (4- {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piiazin-2-il}-fenil)-amid; 2-ciklopropilamino-etansulfonska kiselina (4-{5-emino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difiuoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-}-fenil)-amid; 3- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzoeva kiselina; (3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-[(3S)-3-amino-pirolidin-l-il)-m-etanon; (3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-[(3R)-3-amino-pirolidin-1 -il)-m-etanon; (3-{5-amino-6-[ 1 - (2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-[(2R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il)-metanon; N-[2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etil]-3-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fiuoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzamid; (3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-[(2S)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; 3 - {5-amino-6- [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzoeva kiselina; 3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamid; 3-{5-amino-6-[ 1 - (2,6-diWoro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(3-pirolidin-l-il-propil)-benzamid; (3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-pirolidin-l-il-piperidin-l-il)-metanon; 4-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzoeva kiselina; 4-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 4-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-( 1 - metil-piperidin-4-il)-benzamid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate.
  38. 38. Jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži: (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; N-[2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etil]-4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzaniid; 4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etok5i]-piridin-3-il}-N-(3-pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; 4-{6-amino-5-[l-{2,6-dMoro-3-fluoro-ferul)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(2-morfolm^ etil)-benzamid; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-3-amino-pirolidin-l-il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((R)-3-amino-pirolidin-l-il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-amino-piperidin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-3-hidroksi-pirolidin-l-il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dmloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((R)-3-hidroksi-pirolidin-l-il)-metanon; (4- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi}-piridin-3-il}-fenil)-((R)-2-hidroksimetil-pirolidin-1 -il)-metanon; 4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -N-(2-dietilamino-etil)-benzamid; 4-{6-amino-5-[l-(2,6-diMoro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(2-pirolidin-l-il-etil)-benzamid; 3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoeva kiselina; (3-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fIuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; 3-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamid; (3- {6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; N- [2-(4-acetil-piperazin-1 -il)-etil-3 - {6-amino-5-
    [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -benzamid; (3 - {6-amino-5 -[ 1 - (2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-3-amino-pirolidin-l-il)-metanon; 3-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; (3-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; 3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-lfuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(2-pirolidin-l-il-etil)-benzamid; 3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(3-pirolidin-l-il-propil)-benzamid; 3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-3-il} -N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; (3- {6-amino-5-[ 1 - (2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 - il)-metanon; 2-dietilamino-etansulfonska kiselina (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; 2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonska kiselina (4- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; 2-piperidin-l-il-etansulfonska kiselina (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; 2-(ciklopropilmetil-amino)-etansulfonska kiselina (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; 2-((R)-3-Hidroksi-pirolidin-1 -il)-etansulfonska kiselina (4-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; 2-ciklopropilamino-etansulfonska kiselina (4-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-ferm)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; 2-dietilamino-etansulfonska kiselina (4- {6-amino-5- [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -fenil)-amid; 4- {6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoeva kiselina; 4-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 4- {6-amino-5- [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamid; (4-{6-amino-5-[ 1 - (2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-((R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin- 1 -il)-metanon; (4- {6-amino-5-[l -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((R)-3-amino-pirolidin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((3R,5S)-3i5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; 4-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(3-pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; (4- {6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-((S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 - il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; (4- {6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difiuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 4-{6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid; (4- {6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-3-amino-pirolidin-1 -il)-metanon; 3-{6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi}-piridin-3-il}-benzoeva kiselina; (3-{6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; (3-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-((R)-3 -amino-pirolidin-1 -il)-metanon; 3 - {6-amino-5 - [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; (3-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; 3-{6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(3-pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; 3- {6-amino-5-[ 1 - (2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid; (3- {6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-3-amino-pirolidin-1 -il)-metanon; 3- {6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; (3-{6-amino-5- [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-((R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; (3-{6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-((S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 - il)-metanon; 3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamine; 3-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-[3-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-{4-[2-(l-metil-pirolidin-2-il)-etoksi]-fenil}-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[3-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; l-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenoksi)-3 -morfolin-4-il-propan-2-ol; 3 -[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fernl)-etoksi]-5-[4-(2-dietilamino-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; 3 -[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-5 -[4-( 1 -metil-piperidin-3 -ilmetoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-(2-diizopropilamino-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-( 1 -metil-piperidin-4-iloksi)-fenil]-piridin-2-ilaniin; N-(4- {6-amino-5-
    [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-metansulfonamid; 3 -[ 1 - (2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-( 1,1 -diokso-1 X6-izotiazolidin-2-il)-fenil]-piridin-2-ilamin;N-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fernl)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-metansulfonamid; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-fenil-piridin-2-ilamin; N-(4-{6-amino-5-[(R)-1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-metansulfonamid; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-tiofen-3-il-piridin-2-ilamin; 5-benzo[b]tiofen-2-il-3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; 4-metil-piperazin-1-karboksilna kiselina (4-{6-amino-5-[l-(2,6-diMoro-3-fluoro-feml)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; l-(4-{6-ammo-5-[l-(2,6-dmloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridm-3-il}-fenil)-3-(2-piron il-etil)-urea; 1 -(4- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} - fenil)-3-{2-hidroksi-etil)-urea; l-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fiuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-urea; (R)-3-amino-pirolidin-1 - karboksilna kiselina (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; (S}-3-amino-pirolidin-l-karboksilnakiselina {4-{6-amino-5-[l-(26-dihloro-3-lfuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-amid; 1 -(4- {6-amino-5-[ 1 - (2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -fenil)-3 -(1 -metil-piperidin-4-il)-urea; 1 -(4- {6-amino-5 -[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-3-(l-metil-piperidin-4-il)-urea; (R)-3-amino-pirolidin-l-karboksilna kiselina (4-{6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difiuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; (S)-3-amino-pirolidin-1 -karboksilna kiselina (4- {6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difiuoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -fenil)-amid; 1 -(4-{ 6-amino-5 -[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-3-(2-hidroksi-etil)-urea; 4-metil-piperazin-1 - karboksilna kiselina (4- {6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difiuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-amid; 1 -(4- {6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-3-(2-pirolidin-1 -il-etil)-urea; 1 -(4- {6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-urea; (R)-2-pirolidin-1-ilmetil-pirolidin-1 -karboksilna kiselina (4- {6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-amid; 3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoevakiselina; (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((3R,5S}-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon: (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dMoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-{4-pirolidin-l-il-piperidin-l-il)-metanon; 3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(2-pirolidin-l-il-etil)-benzamid; 3-{6-amino-5-[l-(2,6-diUoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; (3- {6-amino-5-[ 1 -(2 6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; 3-{6-amino-5-[ 1 - {2,6-diWoro-fenil)-etoksi]-piridm-3-il}-N^ |2-(4-acetil-piperazin-1 -il)-etil]-3 - {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dmloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzamid; 3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piirdin-3-il}-N-{l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; (3-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksij-piridin-3-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; (3-{6-arnino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-l-il)-metanon; (3- {6-amino-5- [ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-((S)-3 - amino-pirolidin-1 -il)-metanon; (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-((R)-3-amino-pirolidin-1 -il)-metanon; 4- {6-amino-5 - [ 1 - {2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzoeva kiselina; 4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid; 4-{6-amino-5-[l-(2,6-diHoro-fenil)-etoksi]-piridm^ {4-{6-amino-5-( 1 - {2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-((S)-2-pirolidin-1 - ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; 4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-( {3 R,5 S)-3,5 -dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; N-[2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etil]-4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzamid; 4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(3-pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)- {(S)-3-aminopirolidin-1 -il)-metanon; (4- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((R)-3-amino-pirolidin-l-il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 - (2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; (S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -karboksilna kiselina (3- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-amid; 4-metil-piperazin-1- karboksilna kiselina (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -prop-2-inil)-amid; 4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -karboksilna kiselina (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-amid; (3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l- karboksilna kiselina (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -prop-2-inil)-amid; 1 -(3 - {6-amino-5 -[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -prop-2-inil)-3 -(1 - metil-piperidin-4-il)-urea; 1 -(3- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -prop-2-inil)-3 -(3 -pirolidin-1 -il-propil)-urea; 1 -(3- {6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piirdin-3-il}-prop-2-inil)-3-(2-pirolidin-l-il-etil)-urea; 1 -(3- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-3 -(2-morfolin-4-il-etil)-urea; 1 -(3 - {6-amino-5- [ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-3-(3-morfolin-4-il-propil)-urea; (R)-2- pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -karboksilna scid (3- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3- fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-amid; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-5-(3-dimetilamino-prop-l-inil)-piridin-2-ilamin; (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -prop-2-inil)-urea; N-(3 - {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -prop-2-inil)-2-piperidin-1 -il-acetamid; N-(3 - {6-amino-5- [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} - prop-2-inil)-2-morfolin-4-il-acetamid; N-(3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-2-pirolidin-1 -il-acetamid; N-(3- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il) -prop-2-inil)-2-((R)-3-hidroksi-pirolidin-1 -il)-acetamid; N-(3 - {6-amino-5-| 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] - piridin-3 -il} -prop-2-inil)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-acetamid; N-(3 - {6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-lfuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-2-dimetilamino-acetamid; N-(3 - {6-amino-5 - [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} - prop-2-inil)-2-dietilamino-acetamid; 2-(4-acetil-piperazin-l-il)-N-(3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]piridin-3-il}-prop-2-inil)-acetamid; 4-metil-piperazin- 1 -karboksilna kiselina (3 - {6-amino-5 - [ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-1,1 -dimetil-prop-2-inil)-amid; (3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1- karboksilna kiselina (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fmoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-1,1 -dimetil-prop-2-inil)-amid; (R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 - karboksilna kiselina (3- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-1,1 -dimetil-prop-2-inil)-amid; (S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 - karboksilna kiselina (3-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-1,1 -dimetil-prop-2-inil)-amid; 1 -(3- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -1,1 -dimetil-prop-2-inil)-3 -(2-morfolin-4-il-etil)-urea; 1 -(3 - {6-amino-5 - [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -1,1 - dimetil-prop-2-inil)-3 -(2-pirolidin-1 -il-etil)-urea; 4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 - karboksilna kiselina (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3- il}-1,1 -dimetil-prop-2-inil)-amid; 3-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-propionska kiselina cikloheksilamid; 3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-propionska kiselina iozopropilamid; 4- (3-amino-3-metil-but-1 -inil)-2-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-fenilamin; (4-{6-amino-5-[l-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 -(3-fluoro-trifluorometil-fenil-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 il)-metanon; (4-{6-amino-5- [ 1 -(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-((3R,5 S)-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 -(3-fiuoro-2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-((S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; 4-{6-amino-5-[ 1 -(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamid; 4-{6-amino-5-[ 1 -(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid; 4-{6-amino-5-[ 1 -(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 4-{6-amino-5-[l-(3 -fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -N-(3 -pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; 4-{6-amino-5-[ 1 -(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; 6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-nikotinonitril; 6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-cijano-fenil)-etoksi]-nikotinonitril; 5-aminometil-3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; (R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-1 -karboksilna kiselina {6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-ilmetil} -amid; N- {6-amino-5-[ 1 - (2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-ilmetil}-metansulfonamid; N-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fiuoro-fenil)-etoksipiridin-3 -ilmetil} -acetamid; N- {6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-ilmetil}-4-metil-benzensulfonamid; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-vinil-piridin-2-ilamin; (S)-1 -{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-lfuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-etan-1,2-diol; (R)-1 -{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-etan-1,2-diol; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(-IH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoror-fenil)-etoksi]-5-[l-(2-pirolidin-1 -il-etil)-IH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[ 1 -(2-diizopropilamino-etil)-1 H-pirazol-4-il]-piridm-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[l-(2-morfolin-4-il-etil)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamin; 5-bromo-3-(3-fluoro-2-metoksi-berrziloksi)-piridin-2-ilamin; 5-bromo-3-[l-(3-fluoro-2-metoksi-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; {4-[6-amino-5-(3-fluoro-2-metoksi-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(3-fluoro-2-metoksi-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; 5-bromo-3-(3-fluoro-2-izopropoksi-benziloksi)-piridin-2-ilamin; {4-[6-amino-5-(3-fluoro-2-izopropoksi-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; 5-(4-amino-fenil)-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenoksi)-acetatna kiselina metil estar; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenoksi)-acetatna kiselina; 2-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenoksi)-1 -((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-etanon; 2-(4-{6-amino-5 -[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenoksi)-1 -((R)-3 - hidroksi-pirolidin-1 -il)-etanon; 4-[2-(4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluorofenil} -etoksi]-piridin-3 -il} -fenoksi)-acetil]-piperazin-1 -karboksilna kiselina terc-butil estar; 2-(4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenoksi)-1 -((R)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin- l-il)-etanon; 5-bromo-3-(3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-5-iloksi)-piridin-2-ilamin; {4-[6-amino-5-(3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-5-iloksi)-piridin-3-il]-fenil}-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; 3-(3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-5-iloksi)-5-[4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-piridin-2-ilamin; N-{4-[6-amino-5-(3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-5-iloksi)-piridin-3-il]-fenil}-metansulfonamid; 3-(3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-5-iloksi)-5-(lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamin; 5-bromo-3-[1-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2-hloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil}-piridin-2-ilamin; 5'-benziloksi-[2,3']bipiridinil-6'-ilamin; 5-benziloksi-[3,3']-bipiridiml-6-ilamin; 3-benziloksi-5-pirimidin-5-il-piridin-2-ilamin; 5-benziloksi-[3,3' [bipiridinil-6,6'-diamin; 5'-(2-hloro-benziloks^-P^^bipiridinil-ć'-ilamin; 5-(2-hloro-benziloksi)-[3,3']bipiridinil-6-ilamin; 3-(2-hloro-berLziloksi)-5-pirimidin-5-il-piridin-2-ilamin; 5- (2-hloro-benziloksi)-[3,3']bipiridinil-6,6'-diamin; 5'-(4-hloro-benziloksi)-[2,3']bipiridinil-6'-ilamin; 5-(4-hloro-benzilok5i)-[3,3']bipiridinil-6-ilamin; 3-(4-hloro-benziloksi)-5 -pirimidin-5 -il-piridin-2-ilamin; 5 -(4-hloro-berrziloksi)-[3,3'}bipiridinil-6,6'-diamin; 5'-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-[2,3']bipiridinil- 6- ilamin; 5-(2-hloro-3,6-difiuoro-benziloksi)-[3,3']bipiridinil-6-ilamin; 5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-] [3,4' ]bipiridinil-6-ilamin; 3 -(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-5-pirimidin-5-il-piridin-2-ilamin; 5-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-[3,3']bipiridinil-6,6'-diamin; 5'-(2,6-dihloro-benziloksi)-[2,3']bipiridinil-6,-ilamin; 5-(2,6-dihloro-benziloksi)-[3,3']bipiridinil-6-ilamin; 5-(2,6-dihloro- benziloksi)-[3,4']bipiridinil-6-ilamin; 3-(2,6-dihloro-benziloksi)-5-pirimidin-5-il-piridin-2-ilamin; 5-(2,6-dihlorobenziloksi)-[3,3']bipiridinil-6,6'-diamin; 5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-[3,3']bipiridinil-6,6'-diamin; {6'-amino-5'-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-[2,3']bipiridinil-4-il}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; {e'-amino-S'-fl^^-dihloro-S-fluoro-feniO-etoksiJ-P^'Jbipiridiml-ć-ilJ^-mefi piperazin-l-il)-metanon; {6'-amino-5'-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi-[3,3']bipiridinil-5-il}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; {6'-amino-5'-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-[3,3']bipiridinil-5-il}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; {6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-[3,4']bipiridinil-2'-il}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; 5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil-etoksi-[S^'Jbipiridinil-ć^'-diamin; {6'-amino-5'-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-[2,3']bipiridinil-5-il}-(4-metill-piperazin-l-il)-metanon; {6'-amino-5'-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-[2,3']bipiridinil-4-il}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; {6'-amino-5,-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-[2,3']bipiridinil-6-il}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; {6'-amino-5'-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-[3,3']bipiridinil-5-il}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; {6'-amino-5'-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-[3,3']bipiridinil-6-il} -(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; {6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-[3,4']bipiridinil-2'-il}-(4-metil-piperazin- l-il)-metanon; 5'-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-[2,3 ']bipiridinil-6'-ilamin; 5'-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-[2,3]bipiridinil-6'-ilamin; 5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-[3,3']bipiridinil-6-ilamin; 3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-pirimidin-5-il-piridin-2-ilamin; {6'-amino-5'-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-[2,3']bipiridinil-5-il}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; 5-[l-(2-hloro-3,6-difIuoro-fenil)-etoksi]-[3,4']bipiridinil-6-ilamin; 5-benziloksi-3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-(2-etil-butoksi)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-(3-metil-butoksi)-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-butoksi-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-propoksi-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-ciWoheksilmetoksi-piridin-2-ilamin; 6-amino-5-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-ol; 3-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etok5i]-5-(2-ciWoheksil-etok^i)-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-izobutoksi-piridin-2-ilarnin; 3-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etok5i]-5-fenetilok5i-piridm-2-ilamin; 3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-5-(piridm-2-ilmetoksi)-piridin-2-ilamin 3-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-feml)-etoksi]-5-(piridm-4-ilmetoksi)-piridin-2-ilarnin; (4- {6-amino-5-[ 1 - (2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; 5- {6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-2-fluoro-benzonitril; 4-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-piperidin-4-ol; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-piperidin-1 -il-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-pirolidin-1 -il-metanon; 4- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fiuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-3-metil-benzoeva kiselina metil estar; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-(dimetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamin; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-3,5-dimetoksi-fenil)-(dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)- etoksi] -piridin-3-il} -2-fluoro-fenil)-(dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-3-fluoro-fenil)-(dimetil-piperazin-l-il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi] -piridin-3 -il} -3 -metil-fenil)-(dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; (4- {6-amino-5 - [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)- etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-(4-metil-[ 1,4]diazepan-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-[1,4]diazepan -1-il-metanon; (4-{6-arnino-5-[l-(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-piperazin-1 -il-metanon; 3 - [ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-vinil-piridin-2-ilamin; (4-{6-amino-5-[ 1 - (2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((3R,4S)-3,4-dihidroksi-pirolidin-1 -il)-metanon; 5-[( 1 -benzil-pirolidin-3-ilamino)-metil]-3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; 4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-N-azetidin-3-il-benzamid; 4-{6-amino-5-[ 1 - (2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -N,N-dimetil-benzensulfonamid; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(6-metoksi-lH-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(6-metoksi-1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-[4-(4-metil-[l,4]diazepan-l-sulfonil)-fenil)-piridin-2-ilamin; 6-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -1 -metil-1 H-indazol-3-karboksilna kiselina amid; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamin; 5-(3-hloro-fenil)-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fiuoro-fenil)-etoksi]-5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(3-1rifluorometil-fenil)-piridin-2-ilarnin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(3-fiuoro-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(3-triiluorometoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 5-benzo[l,3]dioksol-5-il-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-ferul)-etoksi]-piridin-2-ilamiri; 3- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenol; (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-metanol; 3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzonitril; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(3-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fiuoro-fenil)-etoksi]-5-(3,5-dihloro-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(2,5-dimetil-fenil)-piridin-2-ilamin; 5-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; 5-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(5-fiuoro-2-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-5-(3-izopropil-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-5-(3,4-dihloro-fenil)-piridin-2-ilamin; 4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-benzonitril; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(3,4-difluoro-fenil)-piridin-2-ilamin; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanon; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(2-etoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-{2,5-dimetoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(2,4-dimetoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi-5-(2,6-dimetoksii-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamin; 5-(2-hloro-fenil)-3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fIuoro-fenil)-etoksi]-5-(2-trifluorometoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 1 -(2-{6-amino-5-[l -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-etanon; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(2-fluoro-fenil)-piridin-2-ilamin; (2-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-metanol; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-o-tolil-piridin-2-ilamina; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(2-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(2,6-dimetil-fenil)-piridin-2-ilamin; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-morfolin-4-il-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-2-hloro-fenil)-((3R,5S)-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; 4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-2-metil-fenil)-((3R,5S)-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-5-[4-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -{2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(3,5-dimetil-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-m-tolil-piridin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(3,4-dimetoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; 5-bifenil-3-il-3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-2-ilamin; 5-(3,5-bis-trifluorometil-fem^ ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(3,4-dihloro-fenil)-piridin-2-ilamin; l-(3-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-etanon; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(3,5-difluoro-fenil)-piridin-2-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(2,5-dihloro-fenil)-piridin-2-ilamin; (4-{6-amino-5-[l-(2,6-dihloro-4-trifluorometil-fenil)-etoksi)-piridin-3-il}-fenil)-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; 3-[l-(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -5 -(3 -etoksi-fenil)-piridin-2-ilamin; (4- {6-amino-5 - [ 1 -(2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-(3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(3-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; 7-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1 -karbonil)-fenil]-2-fenil-4H-pirido[3,2-b][ 1,4]oksazin-3-on; {4-[6-amino-5-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-difluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin- 1 -il)-metanon; [4-(6-amino-5-benziloksi-piridin-3-il)-fenil]-(3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanon; [4-(6-amino-5-benziloksi-piridin-3-il)-fenil]-(4-etil-piperazin 1 -il)-metanon; {4-[6-amino-5-(2-metil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-{3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; 3-{2-amino-5-[4-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -karbonil)-fenil]-piridin-3-iloksimetil }-benzoeva kiselina metil estar; 3-{2-amino-5-[4-(3,5-dimetil-piperazin-l-karbonil)-fenil]-piridin-3-iloksimetil}-benzoeva kiselina metil estar; {4-[6-amino-5-(2-metil-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; [4-(6-amino-5-cikloheksilmetoksi-piridin-3-il)-fenil]-(4-pirolidin-l-il-piperidin-1 -il)-metanon; 4-( 1 -{2-amino-5-[4-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 - karbonil)-fenil]-piridin-3-iloksi}-etil)-[2-(3-hidroksi-fenil)-etil]-benzamid; 4-(l-{2-amino-5-[4-(4-pirolidin-l-il-piperidin-l-karbonil)-fenil]-piridin-3-iloksi}-etil)-[2-(2,6-dihloro-fenil)-etil]- benzamid; 4-( 1 - {2-amino-5-[4-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-l-karbonil)-fenil]-piridin-3-iloksi}-etil)-(l-benzil-piperidin-4-il)-benzamid; 4-( 1 -{2-amino-5-[4-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -karbonil)-fenil]-piridin-3-iloksi}-etil)-[3-(2-okso-pirolidin-l-il)-propil]- benzamid; (4-{6-amino-5-{l-(2,6-dihloro-3-lfuoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-etil-piperazin-l-il)-metanon; {4-[6-amino-5-(2,6-dihloro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; (6-amino-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il)-4-(6-amino-5-[l-(2,6-hloro-3-fluoro-fenil-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-metanon; 5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-6'-(2-morfolin-4-il- etoksi)-[3,3']bipiridinil-6-ilamin; 6'-amino-5'-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-1 -(2-pirolidin-1 -il-etil)-lH-[3,3]bipiridinil-6-on; 5-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-6'-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-[3,3 ']bipiridinil-6-ilamin; 6'-amino-5'-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-1 -[2-( 1 -metil-pirolidin-2-il)-etil]-1 H-[3,3 ']bipiridinil-6-on; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2,4,6-trimetil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il} -fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[l-(2-hloro-6-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-ilamin; 6'-amino-5'-[l-(2,6-dihloro-3-nuoro-fenil)-etoksi]-lH-[3,3']bipiridinil-6-on;<5>'-bromo-5-[l-(2,6-dihloro-3-nuoro-fenil)-etoksi]-[3,3']bipiridinil-6-ilamin; 3-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(4-dimetilamino-fenil)-piridin-2-ilamin; 5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-2'-metoksi-[3,3']bipiridinil-6-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-( 1H-indol-5-il)-piridin-2-ilamin; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-propoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; (4-(6-amino-5-benziloksi-piridin-3 -il)-fenil] -(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 3-(2,6-dihloro-3-fluoro-benziloksi)-5-tiazol-2-il-piridin-2-ilamin; (4-{6-amino-5-[l-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirolidin-l-il-piperidin-1 -il)-metanon; 3-(2,6-dihloro-3-fluoro-benziloksi)-5-( 1 -metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-ilamin; {4-[6-amino-5-(2,4,6-trimetil-benziloksi)-piridin-3 -il] -fenil} -(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; {4-[6-amino-5 -(2,3,5,6-tetrametil-benziloksi)-piridin-3 -il]-fenil} -(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; {4-[6-amino-5-(2,4,6-trifluoro-benziloksi)-piridin-3-il]-fenil} -(4-pirolidin-1 -il-piperidin- 1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 -(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirolidin-l-il-piperidin-l-il)-metanon; 6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi-N-metil-nikotinamidin; 6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-nikotinamidin; (4- {6-amino-5-[ 1 -(2,4,5-trifluoro-fenil)-propoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin- 1 -il)-metanon; (4-{6-amino-5-[ 1 -(6-hloro-2-fluoro-3-metil-fenil)-etoksi]-piridin-3 -il} -fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 3 -(1 - {2-amino-5-[4-(4-pirolidin-l-il-piperidin-1 -karbonil)-fenil]-piridin-3-iloksi}-etil)-benzoeva kiselina; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate.
  39. 39. Jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži: 3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(3-pirolidin-l-il-propil)-benzamid; 3-{5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi] -pirazin-2-il} -N-(3 -pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; 3-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamid; 3-{5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid; 3-{5-amino-6-[ 1 - (2-hloro-3,6-difluoro-fenil)- etoksi]-pirazin-2-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; N-[2-(4-acetil-piperazin-l -il)-etil]-3 - {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzamid; (3-{5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; (3 - {5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; (3- {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; (3-{5-amino-a6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; (3 - {5 -amino-6- [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi] -pirazin-2-il} -fenil)-((R)-3 -amino-pirolidin-1 -il)-metanon; (3-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((S)-3-amino-pirolidin-1 -il)-metanon; 4-{5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi] -pirazin-2-il} -benzoeva kiselina; 4- {5 -amino-6- [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(3-pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; (4- {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-(4-metil-piperazin-1 - il)-metanon; (4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 4- { 5-amino-6- [ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-((3R,5 S)-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; (4- {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; (4- {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; (4- {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((R)-3-amino-pirolidin-1 -il)-metanon; 4-{5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamid; 4- {5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid; 4-{5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; N-[2-(4-acetil-piperazin-l-il)-etil]-4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzamid; 2-[4-(2-Hidroksi-acetil)-piperazin-l-il]-etansulfonska kiselina (4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 3-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzoeva kiselina; {3-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 3-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-{2-[etil-(2-metoksi-etil)-amino]-etil}-benzamid; {3-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; 3-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-N-(3-pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; N-[2-(4-acetil-piperazin-1 -il)-etil]-3-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifiuorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-benzamid; {4-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; {4-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifiuorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; {4-[5-amino-6-(3-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-pirazin-2-il]-fenil}-((S)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; (3- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; (3- {5-amino-6-[ 1 - (2,6-dihloro-3-lfuoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-((3R,5 S)-3,5-dimetil-piperazin- 1 -il)-metanon; 3-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamid; 3-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -pirazin-2-il} -N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid; 3 - {5 - amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; 3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; (3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi] -pirazin-2-il)-fenil)-(4-ciMopropilamino-piperidin-1 -il)-metanon; 3 - {5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-((S)-2-hidrok5i-3-morfolin-4-il-propil)-benzarnid; 3-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-((R)-2-hidroksi-3-pirolidin-l-il-propil)-benzamid; (3- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 2-dietilamino-etansulfonska kiselina (4- {5-amino-6- [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-amid; 2-(4-hidroksi-piperidin-l-il etansulfonska kiselina (4-{5-amino-6-{ l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 2-dimetilamino-etansulfonska kiselina (4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 2-((R)-3-Hidroksi-pirolidin-l-il) etansulfonska kiselina (4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 2-pirolidin-1 -iletansulfonska kiselina (4- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; 4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzoeva kiselina; 4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi] -pirazin-2-il} -N-((R)-2-hidroksi-3 -pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; (4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-ciklopropilamino-piperidin-1 -il)-metanon; 4-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-((S)-2-hidroksi-3-pirolidin-l-il-propil)-benzamid; 4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-((R)-2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propil)-benzamid; 4-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3- fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamid; (4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; (4- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 4- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -pirazin-2-il} -N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; (4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; (4- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; 4- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -benzoeva kiselina; (4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanon; 4-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; (4-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; 4- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamid; (4- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((R)-2-pirolidin-l -ilmetil-pirolidin- l-il)-metanon; (4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-((S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; (4-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-l-il)-rnetanon; (4-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((R)-3-aminopirolidin-1 -il)-metanon; (4-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-metanon hidro hlorid; 4-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid; 4- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2- il} -N-(3 -pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; 3 -{5 -amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzoeva kiselina; 3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)~ etoksi]-pirazin-2-il}-M-( 1 -metil-piperidin-4-il)-benzamid; 3- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi] -pirazin-2-il} -N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzamid; (3 - {5 - amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksiil-pirazin-2-il} -fenil)-((3R,5 S)-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-metanon; 3- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid; (3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((S)-2-pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; (3-{ 5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-(4-pirolidin-1 -il-piperidin- 1 -il)-metanon; N-[2- {4-acetil-piperazin-l -il)-etil]-4- {5-amino-6-[ 1 - (2,6-dihloro-fenil)-etoksi] -pirazin-2-il} -benzamid; N-[2-(4-acetil-piperazin-1 -il)-eitil]-3-{5-amino-6-[ 1 i-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-benzamid; (3-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-[(R)-2-pirolidin-1 - ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; 3- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(3-pirolidin-1 -il-propil)-benzamid; (3- {5-amino-6-[ l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-((S)-3-amino-pirolidin-l-il)-metanon; (3 - {5-amino-6- [ 1 -(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-((R)-3 -amino-pirolidin-l-il)-metanon hidrohloridna so; (3-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; 1 -(4-{5-amino-6-[ 1 - (2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-urea; (R)-2-pirolidin-l-ilmetil-pirolidin-1-karboksilna kiselina (4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-amid; 1 -(4- {5-amino-6-[ 1 - (2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-3-(2-pirolidin-1 -il-etil)-urea; 4-metil-piperazin-1-karboksilna kiselina (4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-amid; 1 -(4- (5-amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-3-(2-hidroksi-etil)-urea; (S)-3-amino-pirolidin-1 -karboksilna kiselina (4- {5 -amino-6-[ 1 -(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-amid; l-(4-{5-amino-6-[l-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-3 -(1 -metil-piperidin-4-il)-urea; 4-metil-piperazin-1 - karboksilna kiselina (4-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -fenil)-amid; 1 -(4- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fiuoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-fenil)-3-(2-hidroksi-etil)-urea; (S)-3-amino-pirolidin-l-karboksilna kiselina (4- {5 -amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluoro-fenil)-etoksi] -pirazin-2-il} -fenil)-amid; 1 -(4- {5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il }-fenil)-3- (l-metil-piperidin-4-il)-urea; 5-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-tiofen-2-karboksilna kiselina; {5-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-tiofen-2-il}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; {5-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-tiofen-2-il}-(4-pirolidin-1-il-piperidin-l-il)-metanon; {5-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-tiofen-2-il}-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanon; {5-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-te pirolidin-1 -ilmetil-pirolidin-1 -il)-metanon; 5-[5-amino-6-(2-hloro-3,6-difluoro-benziloksi)-pirazin-2-il]-tiofen-2-karboksilna kiselina (2-morfolin-4-il-etil)-amid; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluorofenil)etoksi]-5- {5-[(4-metilpiperazin-1 - il)karbonil]piridin-2-il} pirazin-2-amin trifluoroacetat; 3 - [ 1 -(2,6-dihloro-3 -fluorofenil)-etoksi]-5-piridin-4-il-pirazin-2-ilamin; 3-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-5-(lH-pirol-2-il)-pirazin-2-ilamin; (6-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -piridin-3 -il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; (2-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-piridin-4-il)-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; (6-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-piridin-2-il)-(4-metil-piperazin-l-il)-metanon; (5-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il} -piridin-3-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon; (4-{5-amino-6-[ 1 -(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-piridin-2-il)-(4-rnetil-piperazin-1 -il)-metanon; 6-{5-amino-6-[ 1 - (2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-nikotinamid; 5-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-nikotinamid; 6-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluorofenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-N-(3-morfolin-4-il-propil)-nikotinamid; 5-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]|-pirazin-2-il}-M-(3-morfolin-4-il-propil.)-nikotinamid; (6-{5-amino-6-[l-(2,6-dihloro-3-fluoro-fenil)-etoksi]-pirazin-2-il}-piridin-3-il)-(4-izopropil-piperazin-l-il)-metanon; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate.
  40. 40. Jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži jedinjenja pokazana u tabeli 5 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate.
  41. 41. Jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži jedinjenja pokazana u tabeli 6 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate.
  42. 42. Jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži jedinjenja pokazana u tabeli 7 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate.
  43. 43. Jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži jedinjenja pokazana u tabeli 8 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate.
  44. 44. Postupak za lečenje rasta abnormalnih ćelija kod sisara, naznačen time što postupak uključuje primenu na sisaru terapeutski efektivne količine bilo kog jedinjenja, soli, hidrata ili solvata, u skladu sa patentnim zahtevima 1-43.
  45. 45. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 44, naznačen time što je rast abnormalnih ćelija kancer.
  46. 46. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 45, naznačen time što je kancer izabran od kancera pluća, kancera kostiju, kancera pankreasa, kancera kože, kancera glave ili vrata, kutenoznog ili intraokularnog melanoma, kancera materice, kancera ovarijuma, kancera rektuma, kancera analnog regiona, kancera stomaka, kancera kolona, kancera dojke, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrijuma, karcinoma cerviksa, karcinoma vagine, karcinoma vulve, Hočkinsove bolesti, kancera ezofagusa, kancera tankog creva, kancera endokrinog sistema, kancera tiroidne žlezde, kancera paratiroidne žlezde, kancera nadbubrežne žlezde, sarkoma mekog tkiva, kancera uretera, kancera penisa, kancera prostate, hronične ili akutne leukemije, limfocitnih limfoma, kancera bešike, kancera bubrega ili uretera, karcinoma renalne ćelije, karcinoma renalne čašice, neoplazmi centrlnog nervnog sistema (CNS), primarnog limfoma CNS, tumora kičmene moždine, glioma baze mozga, pituitarnog adenoma i njihovih kombinacija.
  47. 47. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 45, naznačen time što je kancer izabran od tumora gastrointestinalnog parenhima, karcinoma renalne ćelije, kancera dojke, kancera kolorektuma, kancera velikih ćelija pluća, neuroendokrinih tumora, kancera tiroidee, kancera malih ćelija pluća, mastocitoze, glioma, sarkoma, akutne mijeloidne leukemije, kancera prostate, limfoma i njihovih kombinacija.
  48. 48. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 44, naznačen time što postupak dalje uključuje ko-primenu anti-tumornog sredstva izabranog iz grupe koja sadrži inhibitore mitoze, alkilirajuća sredstva, anti-metabolite, interkalatne antibiotike, inhibitore faktora rasta, inhibitore ćelijskog ciklusa, enzime, inhibitore topoizomeraze, modifikatore biološkog odgovora, antitela, citotoksine, anti-hormone, anti-androgene i njihove mešavine.
YU20050708A 2003-02-26 2004-02-26 Aminoheteroaril jedinjenja kao inhibitori protein kinaze RS53118B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44958803P 2003-02-26 2003-02-26
US54022904P 2004-01-29 2004-01-29
PCT/US2004/005495 WO2004076412A2 (en) 2003-02-26 2004-02-26 Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050708A true RS20050708A (sr) 2007-06-04
RS53118B RS53118B (sr) 2014-06-30

Family

ID=32930516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU20050708A RS53118B (sr) 2003-02-26 2004-02-26 Aminoheteroaril jedinjenja kao inhibitori protein kinaze

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7230098B2 (sr)
EP (2) EP2476667B1 (sr)
JP (1) JP4695588B2 (sr)
KR (1) KR101106905B1 (sr)
CN (1) CN103265477B (sr)
AP (1) AP2114A (sr)
AU (1) AU2004215428B2 (sr)
BR (1) BRPI0407827B8 (sr)
CA (1) CA2517256C (sr)
CY (2) CY1113837T1 (sr)
DK (2) DK2476667T3 (sr)
EA (1) EA010727B1 (sr)
EC (1) ECSP055988A (sr)
ES (2) ES2502490T3 (sr)
GE (1) GEP20084341B (sr)
HR (1) HRP20050714B1 (sr)
IL (1) IL170291A (sr)
IS (1) IS2910B (sr)
MA (1) MA27713A1 (sr)
ME (1) MEP52808A (sr)
MX (1) MXPA05009063A (sr)
NO (1) NO332188B1 (sr)
NZ (1) NZ541861A (sr)
OA (1) OA13151A (sr)
PL (1) PL216368B1 (sr)
PT (2) PT2476667E (sr)
RS (1) RS53118B (sr)
TN (1) TNSN05208A1 (sr)
WO (1) WO2004076412A2 (sr)

Families Citing this family (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2476667T3 (da) * 2003-02-26 2014-09-15 Sugen Inc Aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinase-inhibitorer
JP2007523188A (ja) * 2004-02-23 2007-08-16 スゲン，インコーポレイティド Ｃ−ｍｅｔ阻害薬及びｍ−ｔｏｒ阻害薬を使用する異常な細胞増殖の治療法
AU2005217325B2 (en) * 2004-02-27 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (1)
CA2561977A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Chiron Corporation Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents
PT1735278E (pt) 2004-04-01 2010-03-09 Lilly Co Eli Agentes receptores h3 de histamina, sua preparação e utilizações terapêuticas
US8008301B2 (en) 2004-04-01 2011-08-30 Eli Lilly And Company Histamine H3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
WO2006023462A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
RU2007106863A (ru) * 2004-08-26 2008-08-27 Пфайзер Инк. (US) Энантиоселективное биопреобразование для получения промежуточных соединений ингибитора белка тирозинкиназы
BRPI0514687A (pt) * 2004-08-26 2008-06-17 Pfizer compostos amino heteroarila como inibidores de proteìna tirosina cinase
SI1784396T1 (sl) * 2004-08-26 2011-03-31 Pfizer S pirazolom substituirane aminoheteroarilne spojine kot zaviralci protein-kinaze
MX2007002312A (es) 2004-08-26 2007-04-16 Pfizer Compuestos de aminoheteroarilo enantiomericamente puros como inhibidores de proteina quinasa.
GT200600042A (es) * 2005-02-10 2006-09-27 Aventis Pharma Inc Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a
WO2006094236A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl benzamide derivatives as sirtuin modulators
JP2008540575A (ja) * 2005-05-13 2008-11-20 レキシコン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 多環系化合物とその使用の方法
US8093401B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
EP2468752A1 (en) * 2005-08-04 2012-06-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Thiazolopyridine derivatives as sirtuin-modulators
US8088928B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US7855289B2 (en) * 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
ES2424651T3 (es) * 2005-08-24 2013-10-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nuevo derivado de piridina y derivado de pirimidina (3)
PL1959955T3 (pl) * 2005-12-05 2011-04-29 Pfizer Prod Inc Sposób traktowania nieprawidłowego wzrostu komórek
PT1963302E (pt) * 2005-12-05 2013-04-09 Pfizer Prod Inc Polimorfos de um inibidor de c-met/hgfr
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
JP2009529047A (ja) 2006-03-07 2009-08-13 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ヘテロ二環系ピラゾール化合物およびその使用
US7872031B2 (en) * 2006-03-22 2011-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated c-MET protein kinase inhibitors
EP3266867A1 (en) 2006-04-14 2018-01-10 Cell Signaling Technology, Inc. Gene defects and mutant alk kinase in human solid tumors
US8168383B2 (en) 2006-04-14 2012-05-01 Cell Signaling Technology, Inc. Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors
US7601716B2 (en) 2006-05-01 2009-10-13 Cephalon, Inc. Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors
JP2009538317A (ja) * 2006-05-26 2009-11-05 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 癌治療のための置換ジアリールウレアを用いた薬物の組み合わせ
WO2007146824A2 (en) * 2006-06-08 2007-12-21 Array Biopharma Inc. Quinoline compounds and methods of use
CA2660836A1 (en) 2006-08-07 2008-02-21 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
EP2062886B1 (en) * 2006-08-23 2011-11-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of phenoxypyridine derivative or crystal thereof and process for producing the same
US7790885B2 (en) * 2006-08-31 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing phenoxypyridine derivatives
WO2008042867A2 (en) * 2006-09-29 2008-04-10 Emiliem Inc. Modulators of multiple kinases
ES2555803T3 (es) 2006-10-23 2016-01-08 Cephalon, Inc. Fusión de derivados bicíclicos 2,4-diaminopirimidina como utilizar inhibidores ALK y c-Met
GB0621607D0 (en) * 2006-10-31 2006-12-06 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of c-Met
DK2497470T3 (en) 2006-11-22 2015-12-07 Incyte Holdings Corp Imidazotriaziner and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
MY148851A (en) 2006-12-14 2013-06-14 Bayer Ip Gmbh Dihydropyridine derivatives as useful as protein kinase inhibitors
WO2008087736A1 (ja) * 2007-01-19 2008-07-24 Ube Industries, Ltd. アラルキルオキシ又はヘテロアラルキルオキシ基を有する芳香族アミンの製法
US8551995B2 (en) * 2007-01-19 2013-10-08 Xcovery Holding Company, Llc Kinase inhibitor compounds
CA2683559C (en) * 2007-04-13 2019-09-24 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating cancer resistant to erbb therapeutics
MX2009011210A (es) 2007-04-16 2009-10-30 Abbott Lab Inhibidores de mcl1 de indol 7-no sustituido.
US8263585B2 (en) 2007-05-04 2012-09-11 Novartis Ag Organic compounds
CL2008001822A1 (es) * 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras.
SG183036A1 (en) 2007-07-17 2012-08-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP5485884B2 (ja) * 2007-07-26 2014-05-07 ノバルティス アーゲー 炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用なピリミジン誘導体
JP5973131B2 (ja) 2007-09-13 2016-08-23 コデクシス， インコーポレイテッド アセトフェノンの還元のためのケトレダクターゼポリペプチド
EP2215084B1 (en) * 2007-10-23 2016-09-28 Allergan, Inc. Therapeutic substituted lactams
BRPI0819093A2 (pt) * 2007-11-01 2017-05-02 Sirtris Pharmaceuticals Inc compostos moduladores de sirtuína
AU2008325148A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Solubilized thiazolopyridines
JP2009132660A (ja) 2007-11-30 2009-06-18 Eisai R & D Management Co Ltd 食道癌治療用組成物
WO2009073224A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Ambit Biosciences Corp. Methods of treating certain diseases using pyrimidine derivatives
JP2009203226A (ja) * 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R & D Management Co Ltd ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体を含有するレセプターチロシンキナーゼ阻害剤
JPWO2009096198A1 (ja) * 2008-02-01 2011-05-26 一般社団法人ファルマＩｐ 新規ビアリール誘導体
JP2011511005A (ja) 2008-02-04 2011-04-07 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド ２−アミノピリジン系キナーゼ阻害薬
AR070317A1 (es) 2008-02-06 2010-03-31 Osi Pharm Inc Furo (3,2-c) piridina y tieno (3,2-c) piridinas
US20100311972A1 (en) * 2008-02-18 2010-12-09 Mitsuo Nagai Method for producing phenoxypyridine derivative
US20110092452A1 (en) * 2008-03-05 2011-04-21 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for diagnosing and treating pancreatic cancer
US8268834B2 (en) * 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
FR2928924B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928922B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928923B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-heteroaryl-6-phenyl-imidazo °1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutiques
WO2009151800A1 (en) * 2008-05-07 2009-12-17 Merck & Co., Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors, compositions containing such compounds and methods of treatment
CN103936743B (zh) 2008-05-21 2018-04-24 因西特控股公司 2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺的盐及与其相关的制备方法
NZ590542A (en) * 2008-06-19 2012-12-21 Xcovery Holding Co Llc Substituted pyridazine carboxamide compounds as kinase inhibitor compounds
WO2010025414A2 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Genentech, Inc. Diagnostics and treatments for vegf-independent tumors
WO2010046780A2 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Institut Pasteur Korea Anti viral compounds
AT507187B1 (de) 2008-10-23 2010-03-15 Helmut Dr Buchberger Inhalator
JP2012509342A (ja) * 2008-11-20 2012-04-19 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジンおよび−ピラジン
WO2010077624A1 (en) * 2008-12-09 2010-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl carboxamides
AU2009327357C1 (en) 2008-12-19 2017-02-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine derivatives useful as inhibitors of ATR kinase
MY160006A (en) 2008-12-19 2017-02-15 Sirtris Pharmaceuticals Inc Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds
JP2012102018A (ja) * 2009-03-03 2012-05-31 Astellas Pharma Inc アミド化合物
TW201100441A (en) * 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
DE102009056886A1 (de) 2009-12-03 2011-06-09 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft cMet-Inhibitoren zur Behandlung der Endometriose
AU2011269788B2 (en) 2010-02-03 2015-12-10 Incyte Holdings Corporation Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazines as c-Met inhibitors
EP2566858A2 (en) * 2010-05-04 2013-03-13 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as alk inhibitors
JP2013529200A (ja) * 2010-05-12 2013-07-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
KR20130066633A (ko) 2010-05-12 2013-06-20 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물
EP2569287B1 (en) 2010-05-12 2014-07-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
WO2011143646A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
AU2011270165B2 (en) 2010-06-25 2015-12-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
WO2012007836A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Purdue Pharma .Lp. Pyridine compounds as sodium channel blockers
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
BR112013008523B1 (pt) 2010-10-08 2021-12-07 Xcovery Holdings, Inc Compostos de piridazina carboxamida substituídos e usos dos mesmos para tratar câncer, uma doença de proliferação, uma doença neurológica, uma doença psiquiátrica, obesidade, diabetes ou doença cardiovascular
JP6000273B2 (ja) 2010-11-29 2016-09-28 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 大環状キナーゼ阻害剤
GB201021103D0 (en) 2010-12-13 2011-01-26 Univ Leuven Kath New compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
EP2672847B1 (de) 2011-02-11 2015-04-22 Batmark Limited Inhalatorkomponente
MX2013009551A (es) * 2011-02-24 2013-09-06 Jiangsu Hanson Pharmaceutical Co Ltd Compuestos que contienen fosforo como inhibidores de proteina cinasa.
US9145390B2 (en) 2011-03-03 2015-09-29 Concert Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of pyrazole-substituted amino-heteroaryl compounds
JO3438B1 (ar) * 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
US20140113824A1 (en) 2011-05-10 2014-04-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Bicyclic (thio)carbonylamidines
JP2014513724A (ja) 2011-05-16 2014-06-05 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 融合二環キナーゼ阻害剤
EP2723746A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2739617A4 (en) * 2011-07-27 2015-01-28 Nanjing Allgen Pharma Co Ltd SPIROCYCLIC MOLECULES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
BR112014002141A2 (pt) 2011-08-02 2017-02-21 Pfizer crizotinib para uso no tratamento de câncer
CA3124539A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making 4-[chloro-n-hydroxycarbonimidoyl]phenyl derivative
CN103957917A (zh) 2011-09-30 2014-07-30 沃泰克斯药物股份有限公司 用atr抑制剂治疗胰腺癌和非小细胞肺癌
CA2863892C (en) 2012-03-06 2016-08-30 Pfizer Inc. Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases
WO2013136170A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
US20140044802A1 (en) 2012-04-05 2014-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase and combination therapies thereof
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN109745316B (zh) 2012-04-13 2023-01-24 Epizyme股份有限公司 用于治疗癌症的联合治疗
CN103387535B (zh) * 2012-05-10 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 取代的炔基吡啶化合物及其使用方法和用途
WO2013177092A1 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted alkynyl pyridine compounds and methods of use
GB201211310D0 (en) * 2012-06-26 2012-08-08 Chroma Therapeutics Ltd CSF-1R kinase inhibitors
BR112014032346A2 (pt) 2012-06-26 2017-06-27 Del Mar Pharmaceuticals métodos para tratamento de malignidades resistentes ao inibidor de tirosina-quinase em pacientes com polimorfismos genéticos ou desregulações de ahi1 mutações empregando dianidrogalactitol, diacetildianidrogalactitol, dibromodulcitol, ou análogos ou derivados destes
DK2898329T3 (en) 2012-09-24 2017-07-17 Ventana Med Syst Inc PROCEDURE FOR IDENTIFYING TREATMENT RESPONSIBLE NON-SMALL CELL LUNG CANCER USING ANAPLASTIC Lymphoma Kinase (ALK) AS MARKER
EP2904406B1 (en) 2012-10-04 2018-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
WO2014081816A1 (en) * 2012-11-21 2014-05-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Fluoro-derivatives of pyrazole-substituted amino-heteroaryl compounds
RS64234B1 (sr) 2012-12-07 2023-06-30 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidini korisni kao inhibitori atr kinaze za lečenje kancera
WO2014096941A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
WO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2014-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
AU2014211856C1 (en) * 2013-02-02 2018-04-12 Centaurus Biopharma Co., Ltd. Substituted 2-aminopyridine protein kinase inhibitor
US9663519B2 (en) 2013-03-15 2017-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CN105492011A (zh) 2013-04-08 2016-04-13 丹尼斯·M·布朗 不理想给药化学化合物的治疗增效
SG11201509278XA (en) 2013-05-14 2015-12-30 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2015034729A1 (en) * 2013-09-05 2015-03-12 Calitor Sciences, Llc Substituted pyridine compounds and methods of use
WO2015036898A2 (en) * 2013-09-10 2015-03-19 Shilpa Medicare Limited Novel salts of crizotinib and their preparation
RU2550346C2 (ru) 2013-09-26 2015-05-10 Общество с ограниченной ответственностью "Отечественные Фармацевтические Технологии" ООО"ФармТех" Новые химические соединения (варианты) и их применение для лечения онкологических заболеваний
WO2015046653A1 (ko) 2013-09-30 2015-04-02 한국화학연구원 신규한 트리아졸로 피라진 유도체 및 그의 용도
WO2015069922A2 (en) 2013-11-06 2015-05-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Alk antibodies, conjugates, and chimeric antigen receptors, and their use
SI3077397T1 (sl) 2013-12-06 2020-02-28 Vertex Pharmaceuticals Inc. 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-piridin-3-IL)pirazolo(1,5-A)pirimidin-3- karboksamidna spojina, koristna kot inhibitor kinaze ATR, njena priprava, različne trdne oblike in njeni radioaktivno označeni derivati
EP3083583B1 (en) 2013-12-20 2020-11-18 Sagimet Biosciences Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis and combinations thereof
CN103755627B (zh) * 2014-01-09 2016-02-17 定陶县友帮化工有限公司 2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶的合成方法
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
CA2943329A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Genentech, Inc. Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
US10052332B2 (en) 2014-04-29 2018-08-21 Emory University Prostaglandin receptor EP2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2015172747A1 (en) * 2014-05-16 2015-11-19 Zhaoyin Wang Spirocyclic molecules as mth1 inhibitors
SG11201610197XA (en) 2014-06-05 2017-01-27 Vertex Pharma Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
NZ727399A (en) 2014-06-17 2022-07-29 Vertex Pharma Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
WO2016019909A1 (zh) * 2014-08-07 2016-02-11 江苏豪森药业股份有限公司 一种抗癌化合物的新晶型及其制备方法和用途
CN107108581B (zh) 2014-08-21 2020-06-23 百时美施贵宝公司 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物
PL3524595T3 (pl) 2014-08-28 2022-10-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pochodna chinoliny o wysokiej czystości i sposób jej wytwarzania
ES2879441T3 (es) 2014-10-13 2021-11-22 Atrin Pharmaceuticals LLC Inhibidores de proteína quinasas relacionados con ataxia telangiectasia y RAD3 (ATR)
GB2535427A (en) 2014-11-07 2016-08-24 Nicoventures Holdings Ltd Solution
UY36391A (es) * 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
EP3215150B1 (en) * 2014-11-07 2022-07-20 The Regents of The University of Michigan Inhibitors of myocardin-related transcription factor and serum response factor (mrtf/srf)-mediated gene transcription and methods for use of the same
WO2016089760A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of neuroblastoma
CN107530430A (zh) 2015-01-13 2018-01-02 国立大学法人京都大学 用于预防和/或治疗肌萎缩性侧索硬化症的药剂
HUE064614T2 (hu) 2015-02-25 2024-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására
MA41598A (fr) * 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
KR20180011843A (ko) 2015-06-11 2018-02-02 바실리어 파마슈티카 인터내셔널 리미티드 유출-펌프 억제제 및 이의 치료적 용도
ES2886107T3 (es) 2015-06-16 2021-12-16 Prism Biolab Co Ltd Antineoplásico
US10405627B2 (en) * 2015-07-14 2019-09-10 Michael Charles Boland, III Luggage with fold out table
US12220398B2 (en) 2015-08-20 2025-02-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
HK1258570A1 (zh) 2015-09-30 2019-11-15 Vertex Pharmaceuticals Inc. 使用dna损伤剂及atr抑制剂的组合治疗癌症的方法
GB2542838B (en) 2015-10-01 2022-01-12 Nicoventures Trading Ltd Aerosol provision system
EP3389645A4 (en) 2015-12-18 2019-12-18 Ignyta, Inc. COMBINATIONS FOR TREATING CANCER
US11129808B2 (en) 2016-03-15 2021-09-28 University Of South Florida PKC-delta-I inhibitor formulations and uses thereof
WO2017180723A1 (en) 2016-04-12 2017-10-19 Atrin Pharmaceuticals LLC Ataxia telengiectasia and rad3-related (atr) inhibitors and methods of their use
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10933068B2 (en) * 2016-05-26 2021-03-02 Sonic Master Limited Modulators of DUX4 for regulation of muscle function
TWI646094B (zh) * 2016-06-01 2019-01-01 大陸商貝達藥業股份有限公司 Crystal form of inhibitory protein kinase active compound and application thereof
JP7120549B2 (ja) * 2016-12-15 2022-08-17 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ関連ｋチャネル）チャネルのアクチベータ
CN106866627B (zh) * 2017-01-24 2021-09-14 南方医科大学 3-(1-(氨基吡啶氧基)乙基)苯甲酰胺衍生物及其合成方法和应用
KR102539920B1 (ko) 2017-02-08 2023-06-05 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양-치료용 약제학적 조성물
CA3061888A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of hepatocellular carcinoma
JP2020527588A (ja) 2017-07-18 2020-09-10 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッドＮｕｖａｔｉｏｎ Ｂｉｏ Ｉｎｃ． アデノシンアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物
BR112020000962A2 (pt) 2017-07-18 2020-07-14 Nuvation Bio Inc. compostos de 1,8-naftiridinona e usos dos mesmos
KR102718538B1 (ko) 2017-07-19 2024-10-21 이그니타, 인코포레이티드 엔트렉티닙을 포함하는 약학적 조성물
JP7311498B2 (ja) 2017-10-17 2023-07-19 イグナイタ インコーポレイテッド 薬学的組成物および剤形
CN107794282B (zh) * 2017-11-20 2020-12-25 浙江工业大学 一种克唑替尼手性中间体的制备方法及菌株
WO2019154665A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-15 Basf Se New pyridine carboxamides
DK3749646T3 (da) * 2018-03-15 2022-05-02 Fujian Haixi Pharmaceuticals Co Ltd Heteroaryl-forbindelser som kinase-inhibitor
CN110372664A (zh) * 2018-04-13 2019-10-25 华东理工大学 选择性jak2抑制剂及其应用
WO2019206049A1 (en) * 2018-04-25 2019-10-31 Zhuhai Yufan Biotechnologies Co., Ltd Hpk1 inhibitors, preparation method and application thereof
CN110396088B (zh) 2018-04-25 2024-03-12 珠海宇繁生物科技有限责任公司 Hpk1激酶抑制剂、制备方法及其应用
CN108947895B (zh) * 2018-08-22 2021-09-24 肇庆中彩机电技术研发有限公司 一种抗癌活性的化合物
WO2020150677A1 (en) * 2019-01-18 2020-07-23 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
SG11202107810WA (en) * 2019-01-18 2021-08-30 Nuvation Bio Inc Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
WO2020150676A1 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Nuvation Bio Inc. 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof
US12240829B2 (en) 2019-03-20 2025-03-04 Emory University Prostaglandin receptor EP2 antagonists, derivatives, and uses related thereto
JP7345901B2 (ja) 2019-05-14 2023-09-19 テリジーン リミテッド キナーゼ阻害剤として有用な置換大員環類
KR102426921B1 (ko) * 2019-09-24 2022-07-29 주식회사 이노보테라퓨틱스 헤테로아릴아미도피리딘올 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN112552293A (zh) * 2019-09-25 2021-03-26 珠海宇繁生物科技有限责任公司 一种protac小分子化合物及其应用
KR102344185B1 (ko) * 2020-02-26 2021-12-27 계명대학교 산학협력단 신규한 Pim 키나아제 억제제 및 이의 용도
WO2021196655A1 (zh) * 2020-04-03 2021-10-07 中国药科大学 含苯并咪唑结构的化合物及其制备方法与用途
CN113493437B (zh) * 2020-04-03 2022-07-26 中国药科大学 含苯并咪唑结构的化合物及其制备方法和用途
EP4433445A1 (en) * 2021-11-15 2024-09-25 The Broad Institute, Inc. Compounds, compositions, and methods for inducing antimicrobial intracellular activity and for preventing and treating microbial infections
CN119451699A (zh) 2022-07-04 2025-02-14 中外制药株式会社 并用药物
EP4582104A1 (en) 2022-08-30 2025-07-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Combination drug

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4725601A (en) 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
US4966849A (en) 1985-09-20 1990-10-30 President And Fellows Of Harvard College CDNA and genes for human angiogenin (angiogenesis factor) and methods of expression
US5217999A (en) 1987-12-24 1993-06-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Styryl compounds which inhibit EGF receptor protein tyrosine kinase
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
ES2064101T3 (es) 1990-04-02 1995-01-16 Pfizer Compuestos de acido bencilfosfonico inhibidores de la quinasa de tirosina.
US5302606A (en) 1990-04-16 1994-04-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
CA2108889A1 (en) 1991-05-29 1992-11-30 Robert Lee Dow Tricyclic polyhydroxylic tyrosine kinase inhibitors
FI941572L (fi) 1991-10-07 1994-05-27 Oncologix Inc Anti-erbB-2-monoklonaalisten vasta-aineiden yhdistelmä ja käyttömenetelmä
GB9201693D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
DE69334255D1 (de) 1992-02-06 2009-02-12 Novartis Vaccines & Diagnostic Marker für Krebs und biosynthetisches Bindeprotein dafür
HUT71553A (en) 1992-08-06 1995-12-28 Warner Lambert Co 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
US5330992A (en) 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
HU221343B1 (en) 1992-10-28 2002-09-28 Genentech Inc Use of anti-vegf antibodies for the treatment of cancer
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5521190A (en) * 1993-05-27 1996-05-28 Fmc Corporation Insecticidal pterdines and 8-deazapteridines
JPH07109260A (ja) * 1993-10-12 1995-04-25 Fuji Photo Film Co Ltd ５−アミノ−２−ニトロピリジン誘導体及び２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシピリジン誘導体の製造方法
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
PT821671E (pt) 1995-04-20 2001-04-30 Pfizer Derivados do acido arilsulfonil hidroxamico como inibidores de mmp e tnf
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
DK0780386T3 (da) 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
IL125954A (en) 1996-03-05 2003-06-24 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments having an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ATE227283T1 (de) 1996-07-13 2002-11-15 Glaxo Group Ltd Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
TR199900048T2 (xx) 1996-07-13 1999-04-21 Glaxo Group Limited Protein tirozin kinaz inhibit�rleri olarak bisiklik heteroaromatik bile�ikler
SI0923585T1 (en) 1996-07-18 2002-08-31 Pfizer Inc. Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
PL331895A1 (en) 1996-08-23 1999-08-16 Pfizer Arylosulphonylamino derivatives of hydroxamic acid
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
PT950059E (pt) 1997-01-06 2004-10-29 Pfizer Derivados de sulfona ciclicos
HUP0000852A2 (hu) 1997-02-03 2001-05-28 Pfizer Products Inc. Aril-szulfonil-amino-hidroxámsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP0966438A1 (en) 1997-02-07 1999-12-29 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
JP3710489B2 (ja) 1997-02-11 2005-10-26 ファイザー・インク アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
SE9700661D0 (sv) * 1997-02-25 1997-02-25 Astra Ab New compounds
JP2002511852A (ja) 1997-05-07 2002-04-16 スージェン・インコーポレーテッド 蛋白質キナーゼ活性の調節剤としての２−インドリノン誘導体
AU734009B2 (en) 1997-05-30 2001-05-31 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US6294532B1 (en) 1997-08-22 2001-09-25 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
EP1017682A4 (en) 1997-09-26 2000-11-08 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
PL340589A1 (en) 1997-11-11 2001-02-12 Pfizer Prod Inc Derivatives of thienepyrimidine and thienepyridine useful as anticarcinogenic agents
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
SE9801526D0 (sv) * 1998-04-29 1998-04-29 Astra Ab New compounds
AU759226B2 (en) 1998-05-29 2003-04-10 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
US20010002396A1 (en) * 1998-07-16 2001-05-31 Charles Achkar Compositions and methods of treating skin conditions
ES2243228T3 (es) 1999-02-11 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Derivados quinolin-2-ona sustituidos con heteroarilo utiles como agentes anticancerigenos.
GB9908410D0 (en) 1999-04-13 1999-06-09 Pfizer Ltd Pyridines
CA2383546A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 William H. Parsons Src kinase inhibitor compounds
HN2001000008A (es) * 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
BRPI0108394B8 (pt) 2000-02-15 2021-05-25 Upjohn Co inibidores de proteína de quinase de 2-indolinona de pirrol substituído, seus sais e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos
CA2651825A1 (en) 2000-02-16 2001-08-23 Neurogen Corporation Substituted arylpyrazines
CN102336679A (zh) 2000-07-07 2012-02-01 塔夫茨大学信托人 7-取代的四环素化合物
EP1330452B1 (en) * 2000-09-20 2008-11-26 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Pyrazine derivatives as modulators of tyrosine kinases
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
JP4064818B2 (ja) * 2001-02-12 2008-03-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ６−置換ピリド−ピリミジン類
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
AU2002343557A1 (en) 2001-11-21 2003-06-10 Pharmacia And Upjohn Company Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
DK2476667T3 (da) * 2003-02-26 2014-09-15 Sugen Inc Aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinase-inhibitorer
SI1784396T1 (sl) * 2004-08-26 2011-03-31 Pfizer S pirazolom substituirane aminoheteroarilne spojine kot zaviralci protein-kinaze
MX2007002312A (es) * 2004-08-26 2007-04-16 Pfizer Compuestos de aminoheteroarilo enantiomericamente puros como inhibidores de proteina quinasa.
US9697529B2 (en) 2012-03-13 2017-07-04 American Express Travel Related Services Company, Inc. Systems and methods for tailoring marketing
US10884952B2 (en) 2016-09-30 2021-01-05 Intel Corporation Enforcing memory operand types using protection keys
JP6943759B2 (ja) 2017-12-28 2021-10-06 株式会社東海理化電機製作所 シフト装置

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006519232A (ja) 2006-08-24
EP1603570B1 (en) 2013-01-23
MXPA05009063A (es) 2005-12-12
CA2517256C (en) 2013-04-30
BRPI0407827B8 (pt) 2021-05-25
IL170291A (en) 2012-08-30
CA2517256A1 (en) 2004-09-10
CY1113837T1 (el) 2016-07-27
US8106197B2 (en) 2012-01-31
ES2502490T3 (es) 2014-10-03
OA13151A (en) 2006-12-13
HRP20050714A2 (en) 2006-03-31
AP2005003383A0 (en) 2005-09-30
PT1603570E (pt) 2013-03-26
ECSP055988A (es) 2006-01-16
WO2004076412A2 (en) 2004-09-10
EP2476667A2 (en) 2012-07-18
HRP20050714B1 (hr) 2016-07-15
CY1115472T1 (el) 2017-01-04
EA200501236A1 (ru) 2006-04-28
BRPI0407827B1 (pt) 2020-01-07
EP2476667A3 (en) 2013-01-02
MA27713A1 (fr) 2006-01-02
WO2004076412A3 (en) 2004-12-29
AU2004215428A1 (en) 2004-09-10
EP1603570B9 (en) 2013-10-23
KR101106905B1 (ko) 2012-01-25
NO20054080L (no) 2005-11-21
PT2476667E (pt) 2014-09-18
GEP20084341B (en) 2008-03-25
CN103265477B (zh) 2017-01-11
TNSN05208A1 (fr) 2007-06-11
NO20054080D0 (no) 2005-09-01
ES2401330T3 (es) 2013-04-18
EP2476667B1 (en) 2014-07-16
IS7990A (is) 2005-08-18
PL216368B1 (pl) 2014-03-31
AU2004215428B2 (en) 2009-08-27
MEP52808A (en) 2011-05-10
DK1603570T5 (da) 2013-12-09
NO332188B1 (no) 2012-07-23
BRPI0407827A (pt) 2006-02-14
EP1603570A2 (en) 2005-12-14
DK1603570T3 (da) 2013-05-21
PL378759A1 (pl) 2006-05-15
EP1603570A4 (en) 2008-05-21
NZ541861A (en) 2009-05-31
US20070072874A1 (en) 2007-03-29
EA010727B1 (ru) 2008-10-30
US7230098B2 (en) 2007-06-12
DK2476667T3 (da) 2014-09-15
AP2114A (en) 2010-03-04
CN103265477A (zh) 2013-08-28
RS53118B (sr) 2014-06-30
US20050009840A1 (en) 2005-01-13
JP4695588B2 (ja) 2011-06-08
KR20050111604A (ko) 2005-11-25
IS2910B (is) 2014-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050708A (sr) Aminoheteroaril jedinjenja kao inhibitori protein kinaze
JP4242911B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害薬としてのエナンチオピュアなアミノヘテロアリール化合物
TWI300411B (en) Pyrazole-substituted aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
TWI306860B (en) Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
JP2008510792A (ja) タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物
CN120826228A (zh) 用于fgfr抑制剂的化合物
HK1186725A (en) Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
HK1186725B (en) Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
HK1105414B (en) Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
HK1087030A (en) Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors