PT99569B - Processo para a preparacao de novos derivados de eritromicina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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! !
: -- um jífadxcaX heterocáxQ.±co qu® suporta pelo menos .ura átomo de azoti) e evon tualment© um nutro h^teroáfcQiírQ, mono- ou bi-ciclioa., aturado ou insaturado s .aromático ou nao; : aromático "até,; dtaSBtr - «ã^^taplewtibé :eute%ituidO' - no átomo de 4zoto por um radical alquilo que possui até 4 ? ' . - . átcwaoe d© carfjfiono* •t · · ........ . . .. - - - - · utn ^çdical alquilo* alquelin© ou slqualirto d© ca-dei^Jlinear, ramificada ou cíclico, possuindo até ; lílf fr mos de carbono ©ventualmente substituído por um éy vários grupos: hidv||e«.lci, _ c ''báSJtísSKi &&„:-'v:· b--ff · ... -f ciaijip,....... .
Ritifí:, ..... amii|inilou .. r λ. . ..." „ . 1 guai|id±nilo,, grui||s heterociclioos tal como definidos antes * alc|áíll--oxo, alquenil-oxi ou aXquin±I-ox± possuindo b . ' . - · no máximo 6 átomos de carbono, alqàil-tio, alquenil-tio ou alquenil-tio possuindo na r&ixim© 6 átomos de carbono, sondo o átomo- de enxofre ©ventualmente oxidado- ®m sulfoxido tm. em íiylfuna* · - í · - 1. --f. ' ... " arilíi, _ aralqullof, x · . · ' · ... &rjX,foxi, aralquiX-oxxe aril|*t±o, aralquil-tio, sendo o átomo d© .snscofr® - - 5 - - - eveiitaulmente oxidado em ©ulfcwd.da ou em sultona*. c - (se^tío cada um desses radicais alquil-oxi, alque- ; v nil-jrf x±, alquinil-oxi, alquil-tio, alquenil-tie ou - alqikinil-tio, ari.1.o, aralquilo,, aril-oxi, aralquil™ i ! ' ' - oxi | i aril-tio eventualment© substituído por wicr»*· vãrib© grupo® seleooionados entrei hddtf &xi„ d® carbono alquxl-oxl,, alquil-tio, possuindo «Sir®-i: f:lÍÇfflOS- mono-alquil-amino possuindo até B átomos d® carbono, 11 dialquilo-amina: β u b ti po^ámiliótfati-fi:\Uli - f i toiq# d® - i
l r@clióe&m sralqy±I“ti©
«Pu radical amixiinál®* ' ewanidinid^.^'; coito definido antes,. s©mfo minda a® * ; €rxI”to«„, prilrtá», amlquiló^ - tualmente àwtetituidas por - radicais» itwgfcilo,, certoemallo* amiJM-~íTOtilo,- 'Ga»tilr-am»0"·; atilo, ípr:o[o^4p, «©tilo, aminiji j^tilo, . efeuTOtil‘™am&n o-6¾¾ oa^boKlloV': eè€ài~ oxi^carboptilc» | s fcil-o^L-mrbónile)
|.f .ífàdicais R"2- ' , elioriwtivemefvfca: répr®s®ntátíf » ‘ -R*2*- ou diferentes ãtcwa T d© hidras &fio , . «m -r adical alquilo; alqu&nila; op 11 aiquinilo,' ''&» ~ cadeia linear òa ramificada ou até 13 "' %iar'rââical: ©rílór
cieiico ou' ©vã^-ualiaeftl ' . ff : - ;: alq^tiiirOi.““OX:i-» fúi$jdX^íx>+: vii«í ou · ala^jlíj.Hio pdesuiu-idb até'3' atemos cte ceHjano^ aâinoV i»ií^®l^il^Ainoi, /poeâudLndp .até 4- átomos 'd®· ©ártenô,,. ssãcte ,i; cada ’ - tiro dassasess radteáis > β* ^ ® :ftè. aufostifcui#» por vário® radicais hidreodL< dialquAl“Ui - .- ' 1 *"4=" '* , ' cartexiio::... -1: oarfoaiRoUl© {TOssúinds até ‘"Θ âtôiwc^ d® |r®, &®terifiçada o« - «alificàdar, . 'ecilõ, ou do até 8 átomos der-· oarbonof; por -um racàoâ.' et® fórmula (alq}^ ou" SitBalq)y $$ qual. o sdrobolo alq representa -tugrf radical alquilo „ possuindo até 4 átomo® ;<** carteia , por os etefiaid®- radical /'tetsrèoldltep f Apl radicai* o fnrmin. conjurttemonte «ριό o átomo d® a^al© ao qual- ®staa ligados- um srupo heterocicliccf mofio- ou ^-“cdclico possuindo wmtualmsnte um ov.ttro hotoraâtemô* ífsataredo ou ins&turatfa, ar-crttótico ou nlo aromático, p^jsèuindo * até 12 lados; . - ot l^upí» amónio duaternário, -.1,2j-fetexi-rsrfcild ou urtt ^étdicaal resultante da dterfcura destes ®rypo@ oom um fpagent© nualèçtfUinb, - .
T um corao li!i; n· * 2 - Γ
ri · ..^;:'··'«β-·,'«μ|β1;·ό ©imbolo ,r»pr*«enfca alt®rnativi»@R%® u» riastia&i alcju^o ou u!fe*tuil» ·ο*± pde«u£nato no máxima B átonaa» ém[ cerbpft®,; ©u 'rèprsseivBã· um radical ' ariloaralquilo» ráril"©^.· 'Φ ^elcíuá.l~<^d* . ' * · ' ’ ">.··.··;···' .. forrtjil© livro ou protugiêlo, a&rtaxilo livra, est©~ · ‘rifxbado ou ©alifioada» fciooi«»al^p;*" . car^l.;, PL©*11 "i 7,.-V,.' : ·· · ;"7 qw@ _ΡΓ © repiAio efc uru · "t b çicid© m o SMfeolo.-n raproèenfca umrmmm^G .' - ; . intí >Íro ®om.pr©©n.dibo antro Μ ©β,'οω' 7-·’ o sc 'míbolo X ropro^enta u® radical f . 1 :.¾ . *
- m» || radical» ιγ® .. átomo. R* « '%» ’ ipaecUs... hildrosánio ou um radical hidrocartona^jj poasuindo até 1 18 átomos elo carbono, contendo ®v©ntualm»nté» um- ou vários' hefcaroêtwMeoe, evsirfcualrm&nfc® subétitudd© ιφτ · um bu vario® grujpo® funcionais, ou por um aaot©-»tT©: cnsè^fre © azoto, "mona-^tu.jbd^ciclieo,, ©aturado ou ;mn@®turado „ -< i^omãtico 7 ou · nSo aromático paâeuindo até 12 -ledos, aventt lileisnta ®ubs'bitití.d.o no átomo d» azoto por um •radioãllMqèiAo qu® possua até 4 éfcainaer de carbono, ' 1; «la ^«éioeX ’ toê&m '^c£d3JLe$o possuindo pggLo menos um ih® um outro btóbriéfeàisa : f éél®ecájB®lèdb. n ' . - -ΓΤ .· :·' - A 1 ·. :-. -- - - - o® j^adicals' Ra & Rj* ptjtíam ‘ ®veniuuliuento formar co® : c átomo· ete[^ azoto ao. qual ·; - estlío- .lièadbs - qm radical-NstorociclioM suportando >©1© flwsnoe .um ' átomo d® azoto «® arvsntualmentèí uru- 'qutrç ' hafcer&Stcriio solecoionecla ' rir;:! oxigénio to, ènjí^fr r® ®' azotov . rnçmo- ou fei-Oiolico, saturado ou í 3 í th ί=» f ·« \ ϊ ί, ί Ϊ-»I! f 1
insaturado„ aif cinético οα não aromática possuindo até 12 í * lactes,, tt os rejçficais Ra e Rg podem formar õorn o radical A um 'ciclo 9-N» 34?^» os sirgai os Y e Y*, iguais ou diferentes dos símbolos X e X’', posstjèin as mesrnas signifioaçSes doa símbolos X e X“, o siriibol© B fífepresente um átomo de hidrogénio ou um grupo OR4, em que jè radical R4 representa um átomo de hrixlrogénxo . . I [ ou forma corg; A um radical carbonato ou carbamato, o A forma com o átomo de .carbono qaa® «apearta. o e com o ãtorn^* de carbono da posição líá -urna ligação dupla·, - ji ... o ©inifciòrla A represente um grupo ORg 4 em que o radical 31 ‘ . . !*4 represenifã um átomo cie hidrogénio ou forma com B ur* carfcfônato, ou o siinholo A representa um grupo IMRj5 t - ...· ' . - “ '· . RYr . ou l;Rlg|!r®^ grupe. CfS- cp#®;-f©raá..c®e· p «11. f * 1 , Λ f grupo
to. radical Rv g representa urn átomo de hidrogénio 01K um radioal alquilo, aralquilo ou alquil-oxL' ( possuindo ate 12 " átomos de carbono, ou representa agrupamento j ί um. |Κ> !' f ' * 1 1
em
os radicais R iguais ou diferentes, representam mm átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou 0 aralquilo poèjminda até 18 átomos de carbono, ou formam com o ..átomo de aztpio um heterooiclo tal como definido antes, o siarbolo q representa- um numero inteiro compreendido entre 1 & . f - .. · ·. - 'S* .οα- ©-. sljiiaele : · - - -= ..... j ,.r .... .... ...
ji Ο-Οφ-Ο-\ τ jí { ! u
í I ίΐ : Μ ' ri . .11 . em quéj 1 , os pjádlcais Rq
© R-jj^ '; r^w?es®ai6ai® ^ mii - - itoper -d» .... -;. ' ' 9 r .. .. ; ··.- ... : ”” ; . ·’ . /;. . · : ' hddrogénio oLfuirn radical alquilo que possui, ale 8 átomo© de carbono» ou forma ooin um átomo do azoto um hoterociclo tal li .... corno dofi.nidcnanteso símbolo n representa um numero inteiro f-? ' coffitpro®fndido j$ntre 1 ® 6, - . ti o . i · o radical Rn rsprsssnta um .grupo alquilo possuindo; ·· {*· . - . até 8 átomos ?4t© carbono» ou um grupo CONH2 ou CONHCORti ou CONHSO^R-pj t|i|i que o radical R-| *j_ representa ' um grupo hidrocarbonaiè possuindo até 18 átomos cie carbono suportando Π sventualmentd fum ou vários heteroãtomos » ti !1 - t o ra d|.c átomo de átomos de na posição alfa ou beta r©pr®®©frte uar hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo até .8 ai oail|)ono ou um grupo de formula
na qu os r H hidrogénio* Ϋ? grupo carbono ou f^rrtam com c átomo de "azoto um heterocielo tal n repr
Rio -m representam - - ãlquil© *:;i^^iiâ0aiQv- atir como definida1 antes © o símbolo inteiro formula iffíendiclo entre 1 e ura átomo de 8 átomos de um numera ou rapneeenta - um -grupo d© > i f f. . í
qifil o© radicais r14 ® R jjjj* iguais ou diferentes» "átomo "de hidrogénio ou um grupo alquilo na representam t; possuindo at§! 8 átomos de carbono ou um heteroátamo ou um grupo alquii|i - ou alquil---axi possuindo ate. 8 átomos de carbono» o resíduo da . jf --" L- - ” o Z representa-urn- átomo de hiiârei^i»ià:;«ró;;:o|. sido carboxilico que possui -até 18 átomos cia ' 6 ···- - - *; t: ê
;·.ν; , , , . . " e-aHoe*1*©» · w^ntío as^ oxima» aeve^ualUaeRt» · rsproaenteçla* polo». ^tiboLgèvÉ @ j^e ou -¥ © t* ««sumir a ©onf&aurapHo ein ou antâ® * te®to§» ós íistis actiçlo Qíe ãs oe«
:1L doar oompoete® de formula geral (I) fw?
Gomo exemple dm .«wdfT ;.φΐ- ^"r'«dtíi^to · ::dtafr;. !derivados da |i|>res«nfcs invsènçSè d* fórmula geral Cl) obtido» com fetdns ^orgânico® ou onglteicc?®' <& jsmsssdvel' r®ferir o» «aàs forraarlíjif oom -o» ácido» «©fitiaà,, propiSnica, feri-flú^è®^licí| 4’ íaaleieoi tartário©» m«9tró_CM?ulffinioo„ bens:©nô~ sulfónipo, íç-bolu®-! o»-®uXfânico, clorídrico ., brooidrido*. iodídríco, ''«sJlfúricsOtt f asf orle©" ©, espenialmente as ácido® -':..lf ή «®teiricb« ©l|li^®ucc±ft±e© ou laur±l™euXTOricso„ - * >·L- ftfori
Wcr âmbito cte cfofSiiiçfe ;obtido© em oififormidacfe oom- -.o, processo' da presente invenp&o temo»* ii _ '**-" - Λ ' . ~ o ífleUcal ItetosnroolcXlco § _ dfe prefeHkicrfLe" ura grupo" Plrrolilo, -pi^olldinUo,' ptridilo, ptrasinilo» pirlsddllo, pipôridinilo|-(plpireainllo, quinuclidtftilov oxadolilo* Ί©α™ M&mLllo* imáolilo,» Imldaxolilo* ben^itei- • *2tóÚdtor*:, „ txtoKoUJbõe -es^ictotíjb*· r/d^riiisliç-" popsivsl· refdrir ' tte pro-Pc^êneia ’ tm radical©: hoterraslclifâdl adianta Indicados na parte axp&riWnfcel, alepllo, alqusnilor k ou aXqwtnile & da ; «tilo, -atilo,,. pro^La*;" l»s©propl3.©» n-butilo. iaob fâlo* tere.Houtiio, deedle ou dodaciic* vinilo, áMXà,r«tíM .propinilõi* - 'ciatc^bwtild, 'cádíó*i*»hfl|^,':·-Çfc»: · “ - ο -^dioal . Π . preferencia-úà erupe
à& halooêneo /çã».-^ áfeoesç® d® flâcr :fro~i& cloro, ou ainda o.étomo d® feromqi, - : r -o- n «doai arilo & d® preferâncd.a o grupo- fenrD.o, :·",m-radical «ralquiJkt § do pr&ferSnciu um grupo do fórmula (C^Hj J*-( GHj) a, «anda a um númãro intslró -bumprosssndicto í entra 1 © 6; l&ar exemplo» - o nfimern l.? 2U 3 ou 4 ou .um grupo naftilo. -* i- l f. , - .... Ϊ1 1 -~ * ί C .1
- α tf^dical alquil.-oxi ê de preferência um grupo ff ‘ ... rnetoxx * ©tosli * propil-oscl * if^propil-oxi „ a ^bubil—oxi» ί ! ‘ - · - - isobutil-axi jterc—butil^axi., n—pent±X~ox±±so-pentil—oxi ,,
II ί * t ! ί ί ϊ' see-p®iTtil-cr>jí|., tera-penfil-oxi, neopcntil-oxin-hexil-oxi, esc.....hex:Ll'-ci><4 \ terc-·hexil-a xi „ -rÍ , ' ' ;„ — a íy-adical alquil—tio , car reβροnc!©nte pode ser utilizado tavjândo os mesmos valore© e substituindo a átomo de oxigénio poriam átorno 'de enxofre, por exemplo | r met±X~f|io, etil—tia * | ....... .... ... ...
Além Idisso o átomo de enxofre pode ser oxidado „ por i » exemplo:: rnGrt:|l*····©uXf inil.o T metiX-sulfonilo. » -., -butenil-oxi. ox;u o rascai -oxi ê de preferência um grupo vinil-oxi„ . l-prop©nil~-o>^, alil-oxi* i-butenil-ovd., 2-butenil-oxi» :3b-butenil-oxi >, \v, metiX-X-foutenil-oxi, pentanil-oxx,, hexenil-<± s 3-m®t;.LXi^-'bute [radical alqutanil-tib correspondeis pode ser '-vè' utilizado· temèrado os mearmos vaiares © substituindo © átomo d© f r .· - * ' oxigénio por ^un átomo de enxofre evontualinent® oxidado,. - o Radical aXquil-oxi ê . de preferência um grupo «tdniX-oxl* ^ í propargELX-ojdi. r . •prapinil^cíxi, feutioil-oxi, h · peirtinil—oxi | f hexinil-dxi - o |radical alquil-tiu correspondente pode ser ϊ | . . utilizado toíjràndo o© mesmos valores © substituindo α átomo de oxigénio porfÇtm átomo de enxofre eventualmen t e oxidado,. - o rádloal aril—oxi -e de preferência um grupo fenil™ . 7 oxi „ ti©n:il-c^:i„ furil-oxi „ tlazoliX-oxi, tiadiazolil-oxi, oxazaXiX-oxi 5 > tetraxoll.il—oxl pirrolill.-oxi, imidazolil-oxi, i 1 pirazolil-ox^i ,isotiazolil-oxi, isoxazolil-oxi, triazolil- oxi, piridilU-oxi f ’} condensados» f-j benzotxonil—ox:i„ henzo—furil-oxi T indolil—oxi., benzi— j j! r . , mi d axolá .1-oxjl ' - Ds ; agrupamentos aril-tio - eventualrncn te oxidados eorra«pond®3T||js também podém _®er utilizados*. por exemplos fnn±14Íd.o, f eπ;i.l-suif:onilo„ fonil-suXfinllo ...... 1 !l ' : li n b -e- .
ii - 0 jr|4d±e®i3. aralciuil-oxi é d® preferência urov-tj^&pio banzil-oxi , ènil^etil-oxi, fenil^propil-Oxx„ fc-i®n£l-m®txl~ oxi, fcie-niil-eiil-oxi, tianH-rP^opU-axi, f uríiiril-oxi, furil- ®til"ox±, fd^il-propil-oxl ¥ tiazolil-metil-o xi» - triazolil“" ··. ····- ··-·. - - . ©til-oxi j, Wlr azoliX“-me bil-oxi ,, tlazolil“m©til“ax±, tia~- -i _ dlazolil-eti^oxi·.. 0© fégruparaentos «ralquil-*tio ©vantualrnenta oxidacfe* . ·' JM3»^i»epond®ni#®: também podem ser utilizados,. H possível refffir
Entre a® radicai© f ©radio protegido© „ & rnais especialment© o® radicai© do tipo preferenciais o© radicai© eegtuinfcèe:· acsrtal.. Con©^'®ram-s® X ,/3-«lioxolant$S”“ilo, dimetaxi-metiXo, dxetoxi-metilo, ! it
Como radicai© carbòxdwlsté o© radicai© alcoxi-carbonilo- qu© ρﮧ»®» intet-átomos de carbono - tais como o©· grupos metoxi-carbonil©* - J o:xi-'carbanile|^. - etoxi-Oarbonilo „ propil-exi-oarbonilo , opil-oxi^carbonilo, butil-oxi-carbonilo possível r©f; máximo ? ti[]
Também ê possivel referir o® racfclcai® alipil“QXi”a|íjuil“-oxi--carbonilo!, tais corna os grupos metoxi-«etoxi-“carboiiilo „ isoprop:U.~oxi~metaxi-carlMniIo,, om radicai» alqá|.l~fcio“metcíx±'-carbonilo * tais como os grupos m®tal”t±o^*nw|éxi“carb0nãla„ isopropll-tio-m© fcoxi-carteoixLlo, o® radicais é^ii-axi-alqud.l-bxi-TOarbonila tal como os grupos p±valail-”Oxi-|i|tatQx±-carbonilo* acetoxn.-©toxá.*-carbonilo. V - } | bntr© os ©ais ' lOrmado© por um grupo ΐ jf carboxilo ê fçossivel referir- os sais de ©ôdio, 'potássio, litio, _cãlcit|ii magnésio, amõnio ou- os sais formados com bases orgânica® attnÇAado© tais coito a trdLmettll-atmina, a dietil™ araina, a trifí il~ara±rta , o tri®( hi^oeri-mstil} ~-aroAn a~*m©tano -» g - referir : *I i.
{? H
Os OS
Entre" radicais acilo grupo® aoebilo „ é possível propionilo» clesiÉPse&ieiíite !l hutirilo, iaql^utirilc, n*-val©r±.l.o, isovalerilo, terc-valerilo •ffl pivalild» <' - f l· .- -"· ··>· ’ ..· - = di--- - ./ . ,. - . ----- .. - ; !: - í* Maia particularmonte a presente invenção tem como objetivo proporcionar um processo para a preparaçao de composto®jd® fórmula geral (X) na qual os símbolos X © X* formam con j ui'lamente com o ãtoitro d© carbono ao qual ostão ligados um gijúpo de formula O=N0R, em que o radical R possui““T““ il Entro os compostos obtidos «a eonformidadè\φουι o processo .da presente invenção § possivel referir desi4á«dexmente os compostos de fórmula geral (1) na qual o ©imbolp R representa um radical alquilo que tpasmuL-atê. 8 átomo© d® slèrfoono substá,tuid© .par um grupo- d® formula fj R’-[!ϊ, ^ í * I Π
M
R52 mesmas composto© em na qual os radicais R* ^ e R* 2 po®«,t®i® as significações definidas entes, por exemplo, os ‘CSêg §8®: © radiei^ «i^f|r«iala;*1
i na qual os radicais R’^ e-Rqg^ represente; um grupo alquilo possuindo ate 4 átomos de carbono ou muito ©«pecialraentífj um grupo -de formula ÇCHg) -j ou ° radical R*^ rfe-presenta um átomo-de hidrogénio e o Vedical R*^ representa ufrj grupo alquilo possuindo ate 4 êtornos de carbono substituído ppr um grupo heterociclico que possui pelo menos uin átomo de á^otc, e multo ospeclalinente um grupo de -fórmula I! - 1« - «8 . ® ·- ι ií \ \ ί f ί ί--4:-
t T ! ι r
Entre os compostos preferenciais obtidos em conformidade cora o processo da presente invenção bambem ê possivel ref#tfir os compostos em que α radical R representa um «rupo aquilo que possui até 8 átomos d® carbono, substituído l|èr um grupo alquilosçl que possui atê 0 átomo® de. 1 * carbono eveniçaimente substituído por um grupo metoxi, por exemplo „ os ò^rnpastos em que o radical R representa um grupo dè formula h
Entre os compostos pr«f^«re|^edi»··-'©J&tido©; o processo da presente invenção ainda é: em que o radical R representa um grupo het^ocxclico possuindo pelo rnenos um ãtorno de asioto -a designadara|ii te um grupo 3-qsiperidinilQ, em cortformicÍáéffò com t possivel reft^r ir os compostos ohjectivo preparação ddt símbolos X © A presente invenção também tem como tioular proporcionar- ' um processo para ; _ :® - compostos de .formula geral (I) oá qual os ;*· formara conjuntamanfc® com o * átomo de cartono 1: ao qual estaca f ligados um grupo (>--CL . - Entrai o®;- toetoste® ',7çr^eraneiais Mbfeitos corn ' o- proce®@o ‘da - -presente ‘ invenção ê possivel reféírir; ·“. os composto® -de formula geral Cl) na : os sdmbolos Y © - Y* for iram conjuntament® unb em .conformici qual Xe X'-1 grupo C«0* f «'
.qual os simbdi H - os compostos de formula gera L (X) na Y e ¥’ formam conjuntarnent© um grupo I>~NOR, t T_f] - 11 - ι:Μ η11 ti * JT . f I π
em que ο radial R possui as significações definidas antes, @ design adamentijí um grupo benzilo, jj o© compostos de formula geral (I) na qual o radit||CL 1¾. representa um grupo alquilo qu© poseux entre 1 «e 4 4'faitvCr® cie carbono, por - exemplo, urn grupo metmla, f í· ' !í “·· o© composto© de formula geral (I) na í » · ..... qual o radical Rq representa um átomo de hidrogénio, (alfa ai 3 I · li os composto© de formula geral (I) 1 i ' ; mm: α ©imboi^è A representa um grupo OH, ·» os compostos d® forraula geral (I) simbo^i) 13 representa uin grupo OH, í f - o® composto® de f ormula geral (1.3 na os simbiàio A e B formam oonjuntamente um grupo carbonato- na o oieXioo na p í 4 ri qual os fórmula li, 12, “* o® composto» d® fárrraul® geral (X) Los A © 13 formam ooiajuntameiTte um grupo pís tt -1 V li u
Uf, t* na qual n radical R’ 3 rep«i#isãáe «ã itii»" de hidri^ênièí'w r-%® Lgruisirβ!«ρ1ΐο^ -árayLqwSé possuindo atéf 12 átomo© de carbono du representa1 um grupo d® ff " j formula f I......... R. ,-H.sh
\RS : R»p· ®_. Rg-'::iguai©:v:;,oui. diferente© representam uio atorno de hidrogénio ou um grupe alquilo ou arf alquilo, possuindo abé 18 átomos de carbono, ou formam corn o j atorno de azoto um heterociclo tal como definido \ Ϊ Ϊ Π í 1 (| í \ 1? *ίΓ\
1! - f ti, .. t ‘fc t i H " T
rapraí&mite' um numera inteiro cbi#rMndidp i; eimtelc .»fcr®. 4 jr -E,
Entre ®©tee boreposto® ê posaiv®l referir mais pàrtifôul|ri»watfô . tM ;-*spoe>eetee «n dwe;. radical R* 'átomos de --cárter», per represente ur|; grupo aralqwx4o _«pue possui.- \atS 12 Exemplo, um, gruía® * ¢412¼¾1¾-'.= '· eonformi pèemvál r»ft j ' En-bra* ®s’; CMDBipçMStO» ède oorn t o PKOceHSaõ *. da ifir; s~ - - íi - 0® Dornposrtca® de presente liivwjç®® é
BrpBffllka, - ®»r^l ili '€&mS*. o aimboiè Z representa * um. áfcorno 'de hidrogé»ií>- ; i; |£ntre «s oempoato®· . pr®f arencdaia tetâdcs eonformi||id® com o ’ prooerôo da - presente inv®nç8o é' possível rt&fè^ir o® ^rnpostos descritas na .-parte experxfflsntal © d®s±amtdaé®nte oo comporto© do© exemplos 1» 2, 3, ?„ 1®« ia, S5 a 37. }| - · ti ' '
Cte eompeekc» da ‘-formula g®r«I ÍI) pcseuem ;-atoai.astlvidáè®. anfc±b±Sfcd««. «eesaelwit® «obre aé bectèri*»'·· tí& :j^ap. ipróitiw i^teds eoittc os estafiíocaaos^ a®'©ΑΜρΐ,όαεβΰί ® !í
o» pteuraocooéè i
Pm cojntsequêncla o© conwÉM&cto-; el^&dto®..· dej*· oct o prooeeso da' presente InwençSo· podam ser útliiaacha®. ρφβο .medicamento® ' para ç tratamento d© infecçSee' • r< · . — .·.-·· - ·. · _ ·-j ."··..· - .· -·· •sensíveis ® mspacialjrawtte _ ras -; estefilocjocciès, tale ocra» *% e^tieSraia» erovaoede® SW- .' i . . - estafllTOPooèi, «etafiloooocâa® ®al±gn&s do rosto ou cutanea». -forámahtoe , «IpticMMLeu ©upursfttea^ftS^^ eanfarsidacte pd-od©riait®e, antraz* fleitee·, erleip®!*»® * astófllocctcoiat® - talar priaiitivae ©« ’ ipoe-gripai®, áítgiina© i^íudae *· . * í,-·: -V".-..yL-·-' “ “ · , -' ·-* V T- r ’ — - - *: ·-.. c -:-;-.v'· J .". ^ teorteopnwumo^eu».J 'supuruc®©' pulmonar, aa «etreptococscias tais tna» aguda»» 'as . otites* ' a» coma a© -êomo as an «scsariatlnee #1 |ts ' pneuira^ccícoiã© tei© óõmo - a® pnouraonia©* a® Í - ' Λ - ’ ' * ^ £"“113 ?“ . \'~- » ’ ' ./ * J · 1 .: : *
'1 J* ··," ... · ··* ·,τ. · If· 'brucelos* * a ‘ d±ffc*rift, a gonouçcçia. irwençSo taffibom ©ao aefcivo® - contra as. por ' @ér®e@ * r 9 i ,*· · u li
com. o ; ©oa-jareparatçãd efectus- i método© habituais. _ D principio ou >|ii?#osr
d®' ©xcipáanto© bahibualràmte macoutica©. tais como· .o talco* a;gop& * ot ^teratb dm cu rtâo aeiuoso© * ee, 14 —: - ’. · ; goretes de ot* parafinicos „ dispersantes
ispi Iv^ tenaiteS, ’ ow\ sfet--'*'' y& glicois» os diversos agonies ertrulsionantes e os conservante#, «r: derilviteÍM humectante©„ >·
Essas composipSes também podem »er b a forma de pô destinado a ser dissolvido extemporaneamente num veiculo* adequado, por exemplos a agua estéril apiro^en ©a.. i - ----- - - -> A dos® administrada varia ,, consoante a afaco&» fcratuífa» o paciente em causa, a via de administração OQ« o coijtposto considerado. Por exemplo, pode estar compreendida jièntre 5® rng e 300 me por dia por via oral para. os seres humáços no caso de s© utilizar o composto descrito no lexeiiplo "L|| apresentadas í .·;0' - 'ptoade t av!-;v-l^epar®çSo. composto^ d@p formula geral (I) do acordo eom a invenção oar^terixa-s© pelo facto de se submeter um da formula g$yal (XI); --cl®#·
(II)
Kl -- .- · - yj! : : [ “ \)|í VlV I! CH, •ryaS-V; i ϊ ί 1
ί na qual os ®£rabcrlos X„ X‘ * B e  possuem as significativos definidas antes., ã acção de um ácido em meio aquoso para proporcionar um composto â® fórmula geral (III)r.
(III) hloerueia φ, Qompasto d®- a qual se submete à acçao de um agenie" d# |οης:Ηο hidroxilo em 2'» para proporcionar aii 'frmula geral (IV):
CH,
OH f1 H (<
(IV) hidroxi blo|ideadopossuindo o© outros substituintes as I^éuteist® ,|t; <á&- um agente àfe oxidação da função hidroxilo em 8, para proporcionarjten composta de formula geral (V) : II ' * h u - : í S! - 16 -
que e® submete* ©a desejado, è acgao d®-, susceptxvel de introduzir o" radical R*q» um reagente possuindo o radical -Rtg as mesmas'significações que o radical-R3 com ©xeéfela do átomo d© hidrogénio ® depois* ©m } l* ’ ........ ....... alternativa tâí|riforme à caso vertente» submete-se ã acçao de um agente dnj libertação da função - hidroxilo em 2’J para proporcionar’sm composto de fórmula gural (Ιή):
I "tp® "õÉiPfS6e tífe^iriiÉIa - ©arai Π&: de bsrl ©iilnbo.los Y e Y* formam oonjuntamente com σ átomo 14 „ , d ' .’ adiqual «®feSo ligado© uma função ©efcona e depois submete-···®©., kk desejado, este composto de fórmula qeràl (X-,) i|. .... _ ** ã acção de ?iim agente de oximaçao cia eetona ou cio beta- cetoestcr patlJt proporcionar um composto de fórmula geral H fí ff' M ...... - -
íí> 'ise^èfaàitifewáo,· «tf «tepo&e, m rie«e Jacto*. aubotater-^ir ‘-ãi'«o^jte*ft© otóJudo .i' fflcçÍEi d» um'agente'de ©sisrlficaçlo -^MysÈcaxilp ée ' 2*·· qú:éâ· _àt$êtrr«tivã' submete-*®» pidJHKÍ.ro i acplcr <fe~ «® ã^át® ;cfe imiiaçã© φφι funçjSo cetwana oti beta-oetoêeter e «m ôegMáUiat.'. ' í^fori^>»:.J«|èo vérfcmt®,·' aubmatw-^P ã acçao ti© um agen& d© : litejftaçSo dáf fundia íiLdroxild *m 2" para proporcionar um :&&φόφβ/d©j|ffirmula· -a*Hal . (Ϊ) pretendido © depoi®;.-;· -mm. doeejâcfo, tóMiet«--ee o -composto ela·'- fórmula geral (I) assei» :tMãjá»-:è acrçi$· de um .adido pãtrb proporsianar um.sal... ' D© acordo - coéi. *d tteçto-·. - réèíiEãpi® efoípnapepesa φ ^prsesrçbe' inveríçSo tomos:: . i - ‘ . è hSçlr61:Lss> da . cladinefl» realiaè”»®1 - «fcilizeids- .dp cloridrico aquoso pu pra metanol® -J-'} ' - o' blocfLi®:to -da \funpao hidroxilo em 2,* r®élize™«® .-par illixanôb uiíi acido -pu um derivado funcional de um mplil·., ' um anidrilb d© íirLcJou uva- ôe&iáè» ou ut 3dzarrtle · darivacto·:. de *t£±cdo; c«n*©e**i* ··$* aeenfc» dte bloqueio i|t£ÍIizeqidtí: assiSTos e^postee1 «te, e^«3. |¥)· podem oorfètituir om: d«Pf.p©®ta® d© ’’fêreuia; geral C ϊI - : '; -. 1 v a. Ιιφτοφρβο d©-,, radical ' j^jgf·.'«feqtua·»' treStodosr pov^teoidas' ‘ p©lQS®®peclall®te® .· na iilizandOOT :/v.1’ - .* ; ; Mterta^lr^ da funpSe -Mdroxife ém 2* efeotoa-Si fj por eetan&liee, ' ‘ ‘ \1.:,;.·.· :l-;; • ·' ,—>· · · ·· " ····.: '*' ' .a ocôclaCip;’ 'd®;, fundo hidroxilo ©víi S anidrido. cromico em cstw ; a reac pSoí· Cte' ou_ 'utilixancta di—imidas ©rn presen©® d® dimotil-suiférido |DteO)„ - - a reacplto d© 5 oximapto de' fuópao ^er ©fscfetjHadetxnuta - passo ún Lf^n utilizando uma
matéria, par íipisai^- ;aro alternativa * ãcidci ewlfur: .f»:·., dilttiqfo' mu coviforrriete€le oxidaçlo d®
oefcona pod® tódroxtl-aiidi^é d® formula RíMIg que guporta o mÍLret:!turr.nt®· R ‘itosrejador, ou Í^ecorrondo a urrt« hidrcsdU-emlna d® fêrmwla pera prqporciqnuk-. mti, òdinposto de- f rirtnule geral ον - - !; , '.:": -'. '· ff i: - ιβ.-ι - ® ç* t! !ílí
j i4i na qual o griipo
representa um agrupamento =11-0-- (Cl-lgJ n -Hal, que se submetén !i t,.. -t&f.
U se desejado „ S aoçdo de uma amina de formula
*'ι ' nàf -qual os radicais KP j_ e R,J2 possuem a® significacnesjdefinidas-antes, para proporcionar um composto de formula «I<tral (I) na qual o grupo · . ... 1 - · rí representa o agrupamento =M· -O-C Cl-l^r)n--N ί -- · - que, conformaio caso vertente» se transforma»; por meio tá© redução para desejado * MÍ 5’; :-:,: por exemplo, d®-. |lib agente d® aXquilaçSo, de sdleslo, ou proporcionar -ujn composto de formula geral ÇX) Ϊ ; j realiza-se ern a esteriflcapHo em 2y som processo© .clássico®, t j - a salinifioaçHto realiza-®® por rnedo jf *1 - de ácidos emfl?onformidade com processos clássicos,, conformidade
Os compostos do formula' geral (XI) produtos iniciais ©Ho preparados a partir de composto© cor fteeidos nas Patentes Europeias nSs 0218189, 41388 e 0180|4J5 recorrendo ao© processos adiante descritos na parto experimental. A exima . ‘ de 8-%-metll—critromieina encontra-se descrita, por exemplo, na Patente Europeia nS 0180415, Em c^enformiídacle com o processo da presente invenção l ti- ifâ ti
íí os diversos j ‘ passos podem sor executados por urna ordem diferente.. |f processo - para preparação dos
compostos tteijêriwiXa geral (I) ©m feon-fomidacte oom a presente invenção csr^éfc@m.z«“S® também pelo facto de para a obtenção d® compostos[Ite fórmula geral (I) na - qu@l ©a símbolos X © >C
U forma® conJmf|aiJÍentô um ‘ agrupamento GmWOH, s© preparar o composto de,formula geral' (XV^) utilizado em que os símbolos X e X’J repreéfmtam um agrupamento G=M-QR a partir dã eatona de fórmula gêtNil (II) correspondente por aoçao de JMHgQR em meio ácido» para proporcionar, de acordo com o valor do pl-I da mistura de f|Ãaçç?3fo» um composto de formula geral (IV^) carrespandenlte· saturado ou insaturado éin 10(11);
Π WR
' ií "íf· (H\) em* quem A .representa ura grupo OH mm nl©: houver insatu^açSo em 10(:.11) ou representa ura átomo de ! . · ...
hidrogénio st R , Rg, B e 'Z f-hoyv©r urna mnsaturaçlo ©m W(XÍ}» © os simbolo® possuem as mesmas'signifioaçótes definidas antes» r - O·.. - . .
I 0 processo para a preparação do© compostos de formula geral (I) ein conformidade com a presente invengto caraçteriza-s© ainda pelo facto de para se obter C!:| ém que *os símbolos X e X51 p oí^uinclo o radical R as antes.» s©~ submeter um composto de compostos de 1 .e fórmula geral ' í formam um áerupameriito t^HDR- signifieaçóeè)definidas1 ? 20 íi h'11 f
na qual os símbolos X <s X* formam formula geri 4(IA> con Juntament# i um grupo coto, è ãcção de urn comporto de { ' „ fórmula islBjjQlf ;para proporcionar um composto do fórmula geral CU ©orresporí^ente, em que os» símbolos X & X* formam um agrupamento QétIDR hidrogénio e-depois, conforme o caso vertente, K osterificapH^t cu ã-salifioaoto-í! representa um átomo de. procede-se ã ? í u 0 processo da presente invençSo perarit® preparar indxiftrialmentQ compostos novos, designadaraente to» d* [fórmula (XI), (XXX), (XV) e (V).. ΪΙ- li
Os exemplos seguinte© ilustram a preeèrtt©' sntwefeveí. --1 / v r ^ ' iftvffiwplo sem |φο - ji ‘ ' - : : EXEMPLO 1; 34j0-C2-CddUftatil-emino)etil]o>d.ntB] da 3-~des-[ (2,8- • didesoxá.-3-C- me l’dJ.r»3“0-met±I-alfa-L-ribo-hexoixLranosil) oxi],™ * 8-0-metil-3-&&o-eritroiDÍ©in'a t. í i PASSO A;: 9-|||ϊ“[2-(cdj-netil“-amino)etil’foxirna] de 3-0-des(2,6- d:Ldesoxi”3’-G- mietil-S-0-metil-alfaH.v~r±b!>4nexapiranosil)-8™ííÍ“ e® til-er itr oM -cin a ií s \. Preparou-se uma suspensão em 3 cm® d® água utilizando 100 mg do composto obtido na preparação 1. e ®,3 cm® de uitò solução de ácido cloridrico a 22° Bé. Manteve- suap©B*&o sob .agitação durante. ‘ 3 horas & temperatura ambiente,
Ajustou-se para o valiír ;:vçfe j#l: ;aléal&iei;.' ... ..... . - .. · 4 * , adicionou-se? algumas gotas de amoníaco a 205¾, adicionou-se 2 crn> uma
í |>Oluç:aO aquosa saturada de cloreto de sódnn, extraiu-se coto acetato de ©tilo & corn clorofórmio. Secou-se © l evaporou-se os solvente®, submeteu-se a croinátografia sobre silica fazendo a eluipSo primeiro com acetato de etilo puro e 5 ft
I - 21 - . Γ depois és» [08/2) -
misture; d@ acstato d® étiio/trietil-ãeiria,
Obteve-·®© deste modo 50 mg do composto phafàjsèdido, ÂMALJSES IV :: (Nujol pfobr© Nicoiet) ,C0 : 1733 onfi1 EM (BAR)
M (M + H)+ * pmji acefcil~9*~ í 0-· í 2- ( dimetil-arnin o ) etil ] oxiiia 1-3“ cies- (2 * B-did^oxi-B-C-metil-S-^-rtietilL-a Jf a-L-ribo-Π hexopiran aeipi) “8-0-metil-eritr amieina . .li .
Preparou-®© uma /^uspensSo :; ;áãí M- vcaPU-, d® 150 mg do composto preparado no passo. petâ©®ip:^ m; S3-'liiisr^iÈrQ®: Λ anidrido aoejdlca. Agitou-se a suspensão assim ahtida durante acetona contado anterior, 38| jng de carbono de 20 horas- uIt r í i
Adicioncu-sa-lhe 1 cm ^ de - gelo v agltou-- s® durante St- minutos © saturou-so com cloreto de sadio.. íi o · :·, ' ... Adicionou-se{J, oraci de égua, extraiu-se com acetato de ©tilo, secou-se ©otoj^ sulfato de .magnésio e procedeu-se a evaporação cfo® «olv©nt®£i Obteve·™·©© 110 mg de ' composto impuro que foi submetido a £jrouiatografia sobre sílica fazendo a ©luiçao com uma mistura |tÍ acetato de etilo/trietil-amina (98/4).. Isolou- s® d«t® rooeill 110 mg d® composto pretendido- áNâu^ss EM (BAR) £M + H)*1" b 22 ;i ϊ
PASSO. Q: a- {cEiwfciiÍ“amân'o)©tíJ«3©sclmI cte 3~d©s-(2»S- dÍdesoxi-3-[>|iWtitB3-0-m etil-at'1 .f a-L-rifo o-hexopá .r an osdl) oxi ] - B 6-@“raetil~3“i^j|<o*er±tt-*Qrd.cina
Cl " Q^âsSa !! soiuçao φ$
Sob uma atmosfera de argon preparou-2 cflt^ de cloreto de motileno contendo' 110 rng do -composto* preparado .no passo anterior, . 0,21 cur de diffl®.til“”Sulfíí^;Lc[o © 16® mg de cloridrato cte 1-£8- (dimetil- • em&no) propil! ^3~©fc±I*-oarfoo—di~intida (EDAG).. ‘ - Manteve-se a solução sob 4g:ltaçao durante 20 minutas e adicionau-se-lhe' 185 mg de trifLUioro-ctoetato de piridinio» Decorridas 2 horas, adicionou-se [?0 microlitros de ditneU.il--sulf óxido em 5b rn© de EDAG.. Agitoufto durante 20 minutos s adicionou··-se 55 m© de trifl;uerc"-®c4-iatc de piridinrf.o.. à* solução obtida adicionou·"-®® 2 cnf* de -se com agua, secou-se sobre sulfato de âgua, agitou-tee durante 10 minutos, removeu-se com cloreto de motileno * 1$' n:m-« magnésio e «M?aporou-se os solventes. Obteve-se 240 mg de composto imptò·© gue foi submetido a oromatografia sobre sílica fa2©n<í^ a oluiçlío com urna mistura de acetato de ©tilo ® de trietá.ll-amina ¢95/5), Obteve»-se deste modo 85 mg do composto pretendido.. " -
Passo C2: Li u ti?í
Preparou.....se uma solução cfe - 3 cm^ de 5 mg do composto obtido anteriorment®. Evaporou—se o solvente composto «[ue foi cromatografia faxèndo a eluiçao com uma mistura d© (Ç<ji«tato de etllo/trietil-amina (95/5) „ Obteve-se d»t® modo Tfyra do composto pretendido. oontéfedo ' "Η- ' ' · Agitou-se a #biução durante 24 horas.. . j | '· - ' sob pressão>' reduzida.. Obteve-se- ‘um purificado pbr metano.] \ii - 23 - f t f t
t>âtiauag' _ j IV · (CHCÍg slqbre IMicolet) OH : 8806, 31* 1744., Ífi4 UV" :" max 287 ' EM : (PD) •lv(+ a 673* RMN : (GDC13JÍ400 MHz, S ppm) 3,86 CH2), 3f.|2 (H4), 4,31 (Hg), 1,39 (CR3 _ em 6), 2,74 (QCHg am B), 3,58 |(HÔ), 2,6--2,65 (H10, GH2RM), 3,89' (K1:L), 1,22 ÍISHCHg), 54Í (K13), 0,86 (Hls), 4,00 (0-¾^¾). 2,2?ÍGH;r *0. 0,97-1,lá-j-l,28-1,3-1 „32 (CH3) , 4,31 3,19 ÍH*2), 2,6-<M*35, âjè* (H*g) |alfa]D = +4j((c» 0,5 % DHCI3), ’ j| . . . PREPARAGAO ;U E 0~ [2- (c&meldLX-ãmina)© fci! 3 exima ] cte ai s «' 10801; rn®t±l-eritroi|: Lcina S , Solo.;'; uma um*- solução φ -1.5 om^ de de õloridrat^ 'tisr elsràH2r<? atmosfera ei® azoto preparou-®» '.rnetil—sulf oxido contendo 180 mg N -d ;i..rn o til - a m:tn a , Adicion ou-»® 60 mgt d® hldret4tde sadio a 50% em óleo» Agitou—s® durante 30 minuto® ©a á|-|iosfera de azoto e depois adicionou-se 380 mg de 9-oxrlma de Sfè-metil-erltrocina, 0,5 Dioy do tetra-hidrofurano e 30 mg de hidreto 'de sódio.. Planteve-se a solução _ assim obtida durante. 4 horas sob atmosfera de azoto, \ Adicionou-se algumas gotas de uma solução saturada de cloreto de amónio. Adicionou-®© 20 cm1^ de acetato d® ©tilo, ^.ávou-se com , uma solução " aquosa saturada e carbonato aceito de soslo e ' depois com - uma solução aquosa saturada de. j|:loreto de' sódio.. Secou-se sobre sulfato de magnésio, Ev^arau·*·®© os solventes. Obteve-se um resíduo que -rã cromatografia,*sobre -silica fazendo a eluiçlo com uma mist&ra de clorofórmio, metanol, amoníaco 977/7/0,5.. Obteve-se deste modo 200 mg do composto pretendido, [alfa]^ * -βΐί»· to -slorofòrm») n - 24- - ΗΗ- π
Espectro de OH : 3800 cm' (01-10¾) m> I * η·λ D e 0 ; 1728ίφπΤ1 (FAB) 0 = N : 1626;:lrn“l r t
Espectro de jiéssa + H) + 834"lí EXEHPLQ 2:: 9-||0-~[(2“rnetoxi~atoxi)metil]axirnaj de 3-d©s[(2,8--ο»«1~3-θί·ΐιπ©·^χ1·“3--0--ΓηΘ til-alf a—L-ribo-hexo piranosil 5 oxi ]— ®^ι^1Χ~3·-φίίο·-·©ρ-1^Γθο±ηβ 9~ |í1h·[ (2~met oxi^etcrxi) ínebiljoxlmaJ de 3—0—de©(2,B— dide«”Ox±"3“IÍ^iHetá.I-3~0-metiI"-aIfa-“L“ribo“hexop:LranosiI)”6~0--mete.I-eritrarB.oina.. i\ \ '· - Λ ·. f i ' - ·
ÍÍ Procedendo .em . conformidade com o prooedimen bo j s?la passo A do Exemplo 1 a partir de 1,7 . g do composto abbltçiD na preparação 2 ob beve-se '1,25 g do composto pretendido,
Eelf*]D = - ° ± 1,5° (0*0,95% GHClg)..
Espectro de :: (Cl [01 q SCr5re Nieoleb) OH : 3420 0=0 r. 1725 (BAR) 0«M : 1838 cmf:l Espectro de íçéssa (M + H)'l“ ~ 88$ "l· PASSO B; 9»[ 0-|> [ (2rmetoxi-etoxi) 1 notil] oximaj de 2 ‘J *"0*»ííc®til™ 3-desC 2,8~dií|ê©oxi“3^C*“m©til---3--0™*me'bá.l'“a.lf a-L-ribo-H®xopiranosiÍ^"4l--0“'N’tietil“"eritroiriloina
U * Procedendo ®m conformidade com, o passo 13 cto Exemplo iffi partir de 348 h® do composto obtida no passo A ®v@-se Ssijmg -do oomposb© pretendido,,-
H n - ϊ .25
? \ . - . ANALISES f{. IV (CI-IGX3 ièbre IMicoXet) OH : 3620, .3(|0® cm’"1 ' EM : (BAR) íj CM + H)'1" a 7áé:I“ - ; lEsIfaJCJ * -5Í*5* X* (a ~ 1% CHClUj) í! . ‘ * -g-aesfeM-S-f-- PASSO C;: (2-metaxi-etoxi)met±I]oxima-] de 2 d©®·"” (2,6—did^éoxi—8-G-metiX—3—0—metil—alf a—L—ribo“" ^Kte&XX-"3“OXÔ-*eri'trcrffil«’Lna - Preparou-s© uma soXuiçStf @r® 'íMf,·v d© ©enteado 4 g da «mpasto preparado no passo B ® 2,,¾ cm® de reagámte de Janes- Agitau-se a mistura de r©aoçjS© durante ;t.. hof% â temperatura de 0^C,
Adicionoa-se-Iho X0 ctfPr :>-ás-íHpi%p€pol/ e agitaeao 3 temperatura dm. 'll^/x^riíát©·: 2® «iwfKse.^Eva^rou-se a acetona sob pressão reduzida,, Removeu-*, se o residuo11 som 50 cm® de cloreto de metxXeno e cora 20 cm® de água „ Ajltáiou-s© a solução para o vaiar d® ρΗ β utilizando potássio. Extraiu-®® cora cloreto de metileno, agua, secoa-se sobre sulfata de magnésio, ·· - ' ..... até â secagem sob pressão g d*· í eort^t® q«@ s®' ; #s#tat® èt®- r. 2) tendo sidb isolados 2,,45 ©/dtor- carbonato de j lavou-©© eor|j filtrou-se e idepois evaporou-se H . -; reduzida. Obteve-se deste modo 4,b submeteu a t o mato g r afia sobre etilo/triet::L· .farnina 98 composto pretendido. !]
Espectro IV {[ (Cl-IGlg sobre Hslicolet) C“M ; 1630 cfJíH· ’ C-Q ϊ 1742, :.j?16 cnf:l OH ϊ 3510, èfl-10 cmT1 ' í f ... . n
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I PASSO .jDs Íj4f0--[2-metoxi-etoxi)me tilJoxirna] d© 3-dea((2,8- d±des-axi-8™l37metd.l-8-0-meb:n“alfa"“t-r:.U3o-hexopirancss:iI oxl [·=· t í .-_. - e-®-motil-S-t|ío-©ritromieíná rí
Pr-ô©ecl©nck3 em eonlrârmiclad® corar- o passe cg do'Exemplo Ijja partir de 800 mg do composto obtido no passo G anterior oáfave-s© 0,2? © do composto pretendido. t ♦ f ! ' - - ·. i| . - ·-’. ,. . · . : ·. , - ' IV ; (Dl-tClo #èhra Mioolet} f 1.· - OH" :: 3430, 3Ç®5 οπΓ1 n“l C=0 : 1744, «14 cm* • ] t - RMN : (CDD13|J400 Mfe) 0,86 ppin (CHÍ|otilo), 1,00-1,17 pprn 1,26-1,30-1,32- ppm (GHg não atr 1 l:.iu::Ldarç), 1,23 pprn (Cl-Io ©m 12), 1,88 ppm (GHq em 8), 2,3? ppm 01((¾½}2h 2,61 ppm (M10 © 1-½.). 2,73 pprn (QCH3 em 8}, 3,13 ppmH43, 3,28 ppm (HgO / 3,38 pprn (OGHg de MEt), 3,58 ppm,’ 3, ff ppm (OCÍ-lgCHgO. d® MEM)* 3,59 pprn (Hg*}, 3,70 3 * © lo de 8-0- ppm (Hg), ppm (Hg)» 3,81 ppm 4,33 pprn (I- 5,14 pprn (OGljlgO), 5,18 ppm (l-ljjq) » EM : pico molecular (M1”} 890'*"
U PREPARAÇAQ___|*j: 3-(0-((S-metoxi-etOxi) metri.ll oxiina’1
κ i fr K II rnefcil—eritroifeeina A' .;"^sílai^pvete\;15 ’’ ãtsxip#;· 0-inet:i3.-eritifpin±o:una em 8® cm1"* de to-; bra-hldrof uran o ri adicionou—se| a urna temperatura de 4-5^6, urna quantidade de
1,35 si d© m®4&lato el© sÔdío, agitou-se durante 15 minute® â U temperatura φφ -J-S^U e depois no decurso de 1 hora adicionou- n „ se : 2,85 de cloreto do (2—matoxi-oboxij-metil© em solupSo ©m 2ÚI orn3 de tetra-hldrafurtmo; agitou-se durante 30 minutos a temperatura de +5*3 © doirais deixou-se a temperatura f|irnenbar ate ã temperatura ambiente,. Evaporou-o tetrahidrof|trano sob pressão reduzida, removeu-se o resíduo lavou-se . com água., seoou-s© -» 2? - com cloreto i&e metileno-,
II li . Η H t, iΠ
& JÉssiifie*:; j£f»efci!»|r·^ çfe g) sobre «ilxcs (©lueirte; cloreto d© iw&ilaaoew^QfcQijrol/amaniaco 95 :: 5 :: 0.,1) para proporcionar urna priíiieira fra|èao do 8,-1 g © depois uma segunda fracçao de 3»56-9 do corfàasto pretendido.. ' ' -íí - ’ ' ' t . - . Espectro de (CI-ICI3) OH : 3600 om“4 C»0 : 1728 cití1 C=N : 1830 eittf1 Espectro de rm|sssa (BAR) CM + H) + : 8i|Í+ - ©vaporou-se át§ residuó (1Θ|& P . ' âi 113~d»»[ (2 * 0^dxd«Scjxí^“O~m©txl”3"0~ro»fcãl-^fe~Lr·
JSSSEUL Klbo-hoíiOpit-^TOiDt.xil-B-a-.me-til-S-oxn-sH.tromiQinaÍL
PftSSO fe -0-dee (2 „ 6-d±desoxi-3-C-met±X“3™0-metiX-alf a-L~ ribo-haxopiramosil) -~8-0-mo til-eritromicina J l
Preparou.....se uma suspensão em 3 cm^ de M água contendo j 380 mg de 8-0-mctll-erihromicina.. Adioionou-se-
Ihe 0,3 cm 3' ácido clorídrico a 22ôBá. Manteve-se a mistura. d®.r©*cção èèb agitação durante 2 horas.. Ί . · /.' I ... : alcalina ( >
{ Ajustou-se a solução· para um valor de pl-I 8) adicionando-lhe algumas gotas de amoníaco à’ * - -'i - . i’-.· -1- - - .. ··- temperatura .κφ 20° 0 e depois dilui-se com 5· em':í de acetato de etilo. Satu||iU“S® a fase aquosa' com cloreto de sódio* decantou-se è?f extraiu-se com acetato de etilo „ Secou-se sobre sulfato de mágnesio e evaporou-se o solvente„‘Obteve-se deste modo 350 mlí do composto impuro que se submeteu a oromatografiál, sobre silica fazendo a 'eluiçSo j1 d© acetato d#J ot;:U.o/triot:CL-amina -(96 4).. còm uma mistura modo 20® mg composto pretendido 28
Espectro IV sobre Nicolet) OH - 3450 cnfjj C s 0 : :.L?25| 1:1889 ©m“^£&p©ctr© d© massa (BAR) CM -h H)"1" : S$è+ L PASSO_______Bz n -adet4J.“3--0'“dés( 26-"dido^o>cL---3--C-*-rn®til“3--0“ m©tiI-alfa-LH^ibo~h®xopiranosil)-e~0-met:Ll-eritrGmic±na 1 í Srjb agitação © sob uma atmosfera de azoto preparou-s© uiLa solução em 4 em® de acetona contendo 310 ma do composto ^©parado no passo anterior,. 80 microlitros de aniclrido acético e 90 mg de carbonato de potássio.. Decorridas 12 hora» â temperatura amfoiisnb© adicionou-s© 20 mdõrolifcro® d© anidrido acético © 10 mg de carbonato de potássio, · -Agitou--se novarneivtéj durante 12 horas ã temperatura ambiente Seguidam©ntef|id±aionou“-â©· gelo., agitou-se e ©xtraiu-s© com cloreto de evaporou-ae
n i ©no.. Secou-se sobre sulfato d© magnésio e solvente,. lí Submeteu» se o produto a cromatografia sofor© silicajfazendo· a eluiçSo ~©om um® mistura d® acetato dm etilo/Urietii^amina (98 ; 4)„ Obteve-se deste modo o produto pretendido. j ! ANALISE: Espectro de m£ssa (BAR) CM + H)+’: sr PASSO C:: 3-dçí s[ (2,8-d±desaxi-3-C-metil-3~0-m©til-elfa-L-ribo-hexopirano©i^|oxri]-e-0-]net::i\l-"8-oxci-erri.tromicina - Passo Cl; Ox: xlacão Preparou-se uma solução ein 5 cm® de r cloreto de iné^ilLeno contendo 420 mg do composto preparado no passo airheriíbf*’* uma quantidade de 0,84 cm® d© dirnetil™ eulfoxido e í £ 0,84 gr de clor:i.drato de 1-£3-(dá.in©til-
arni.no) propil J.....3.....etil.....carbo.....cli.....irnida Agitou.....se a solução obtida durante 4 horas à temperatura ambiente.. Adicionou.....se..... lhe 4 crn'·7* de água.. Agitou.....se durante 10 minutos e removeu.....se com 20 cm'-'* de cloreto de rnetileno,. Lavou-se com agua., Secou..... se sobresulfato de magnésio e evaporou.....se os solventes..
Submeteu.....se o produto obtido- a cr orna togr afia sobre silica fazendo a eluição com urna mistura de éter isopropilico/trietil.....a mina (9 :: 1) ., Obteve.....se deste modo 130 mg d o c o mposto p r e t e n cl 1. d o..
Passo 02:: Hidrólise
Procedendo em conformidade com o passo 02 do exemplo 1, a partir de 130 mg do produto preparado anteriorrnente, após crornatograf ia sobre silica (eluente: éter : i. s o p r o p i 1 i o o /1. r i e t ::L 1 - a rn i n a (9 :: 1) obtendo.....se? 100 mg do c o rn p o s t o p r e t e n d i d o.,
ANALISES IV :: (0 li 01 3 s o b r e N i. c o 1 e t)
OH :: 3475 crn.....L C=0 : 1745, 1714, 1689 crn.....1 EM :: (li + H)+ = 588f RMN :: (CDClg, 300 MHz, 8 pprn) 3,86 (H2), 2,6 (H4),- 1,35 (6-CH3) , 2,7 (6.....001-13) , 3,1 (Hg), 2,97 (H10), 3,91 (H1;L) , 1,22 (H12), 5,12 (H13) , 0,86 (Η, 5) , 4,32 (Ht) , 3,18 (H’2), 2,46 (H ’ 3) , 2,26 (M.....CH 3) , 3,57 (H’5).
[alfa]D - + 21° (C =.0,5%, CHClg) EXEMPLO......4: 9.....[ 0.....[ (2.....rn e t o x i.....etox i) rn e t il J o x i rn a J d e 3.....d e s [ ( 2,6..... d i d e s.....o x i.....3.....0.....rn e t .....3.....0.....met i I......a 1. f a.....I.........ri b o ·· h e x o p ira η o s i 1 )oxiJ..... 6-0.....rnetil--3·- [ (f enilr-rnetoxi) irnino J.....eritrornicina
Preparou.....se uma solução em 10 crn'-* de etanol contendo 500 -mg do composto preparada ern Exempla 2..
Adicionou.....se 172 rnicralitros de trietil.....arnina e 543 mg de cloridrato de 0.....benzil.....hidroxil.....arnina. Levou.....se a solução ao 30 -
refluxo e assim se manteve durante 4 horas.. Adicionou.....se 172 microlitros de trietil.....amina e 543 mg de cloridrato de 0- benzil.....hidroxil.--ami.na.. Manteve.....se a solução ao refluxo durante rnais 3 dias., Filtrou.....se o meio de reacçao. Evaporou..... se os solventes.. Removeu.....se o resíduo com cloreto de metileno e com água,. Neutralizou.....se com amoníaco. Decantou.....se, extraiu.....se a fase aquosa com cloreto de metileno,. Reuniu.....se as fases orgânicas, lavou.....se com agua, secou.....se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até á secagem.. Obteve-se 800 mg de um óleo que foi submetido a cromatografia sobre si.li.ca fazendo a eluiçao primeiro com acetato de etilo apenas e depois com uma mistura de AcOET/TEA (99 : 1) ..
Obteve.....se deste modo 500 mg de um sólido que foi purificado por CLER preliminar (cromatografia em liquido de elevado rendimento) ..
Fluente :: acetonitrilo/acetato de amónio 0,2M (4 : 1)
Obteve.....se uma quantidade de 130 mg do c o rn posto p r e i e n d i. d o.. RMN :: (CDGlg) 300 MHz 0,86 (t) pprn (CH3 etilo), 0,90 a .1,45 (os outros grupos me tilo) , 2,27 (s) (N(Me)2L 2,90 (dg) (Η;Ι0) , '''2,30 (m) (H30 , -'3,28 (rn) (H 4 ou II15·' blindado), 4,52 (q) (H2) . 2,70 (s) (6..... OMe) , 3,54 (rn) e 3,76 (rn) (OCH2CH20 de MEM) , ~5,13 (OOIlpO de MEM e 001-120) , 4,00 ( s largo) (H :I1) , 4,59 (d) (14 ;L ) , 3,1.8 (cld) (H20, 4.01 (cl) (H5) , 5,29 (cld) (H13). ~'7,31 (fenilo) .. Espectro de massa :: Pico molecular (M+M)+ = 796+
Espectro IV :: (CHCl^ sobre Nicolet) OH :: ''"3600 cm~^· + associado complexo 0=0 :: 1730 " C=N :: '11836 " 1606 "
Aromático :: 1494 " 31
EXEMPLO 5:: 9.....1..0-1.. (2.....rnetoxi.....etoxi) rnetil Joxirna .J de 3~desI.. (2,6.....
dides oxi 3····0 rneti 1. 3 0 rneLiI- aI.f a·· I.... ri.Ido hexop::Lranosi 1) oxi .J 3 h :i. d r o x i. :i. rn i. η o) 8 0 rn e t, i I - e r :i. t r o rn i. c i. n a
Preparou.....se urna solução ern 12,5 crn^ de etanol contendo 110 mg do composto preparado no Exernplo-4..
Adicionou.....se 52 rng de paládio a 10% sobre carvão activado
Manteve.....se sobre pressão ern atmosfera de hidrogénio durante 2 diasFiltrou se e evaporou.....se.. Obteve.....se um composto que foi purificado por crorriatografia sobre sílica fazendo a eluiçao c o rn u rn a mistura de eter i s o p r o p :i. 1 i c o / rn e t a η ο 1 /t r i - e t i 1 -- a rn i n a (90 : 5 :: 5) Obteve-se deste modo 39 mg do composto p ret e n cl i d o (1 i s ò rn e r o) .. RMIM :: (CDC13) 300 MHz 0,87 (t) ppm (CU 3 et ί Lu) , 0,99 (d) 1,18 (d) 1,26 (d) 1,4-0 (d) (os outros grupos rnetilo) , 1,23 (s) (12 Me), 1,36 (s) (6 Me) , 2,23 (s) ( M( Me)2 ) , 2,90 (dq) ( H10 , ''"2,30 (m) . (H3 - + 1 outro 1 i) , 4,49 (q) (H2) , 2,86 (s) (6.....OMe) , 3,38 (s) (OMe de MEM) , 3,54 (rn) e 3,76 (rn) (0CH2CH2C de MEM), 5,15 (ΟΟΗ2C) cie MEM), 4,56 (d) (H··, ·') , 3,27 (dd) (H20, 4,05 (s largo) 4,20 (cl) (Hs e hl "| -|) , 5,31 ( dd) ( H -| 3, ~3,31:; 4,39 ( s) 1,80 (14 rnõvels) , EM :: FLLco molecular M+ = 705"1" IV :: (ChlCI.3 sobre Nicolet) OH :: “"3590 ern ^ + associado 0=0 : 1725 " EXEMPLO 6: 9.....[ 0.....[. (2 -· rn e t o x i -e t o xi) rn e t i 1J o x i rn a J de 3 - de s | . (2,6.....
clidesoxi-3 C rneti 1 3·····0 rneti 1 alfa L·-·ribo hexopiranosi. 1) oxi J 2 rn e t i 1 6 0 meti 1 3 - o x o e r i t ro rn i c i n a .. PASSO A: 9.....|..0.....|„ (2......rnetoxi-etoxi) rnetil Joxirna J de 2 ’ -0.....acetil.....3..... cies [ (2,6.....didesoxi.....3.....C-rnetil-3-0-rnetil-alfa.....L.....ribo.....hexopira..... nosil) oxi. joxi. J -2·-·· rnetil.....6-0-met:.i. 1--3.....oxo.....eritrornicina - 32 .....
Preparou.....se um asoluçSo em 1 crn^ de cloreto de metileno contendo 0,1 g da composto preparado no passo c) do hxemplo 2 e 17 microlitros de iodeto de rnetilo.. Depois adicionou-sçj 0,046 g de hidrogen o-sulfato de L e t r a b u t ::L .1 ainuniu © u m a q u a nt á. d a d e d & 0,2 0 c rn ^ d e ã g u a e ainda 0,2? crn‘" de mu a solução normal de soda.. Agitou se durante 6 horas., Extraiu.....se com cloreto de metileno. Lavou-se com agua.. Reun..i..u.....as fases orgânicas, procedeu—se à sua secagem e tiltrou~Qe _ Evaporou-se até à secagem sob pressão reduzida,, Removeu--Se com acetato de etilo e filtrou-se.
Evaporou.....se o filtrado até á secagem- Obteve—se deste modo uma quantidade de 130 rng de composto que foi. submetido a cromatografia solar© silica fazendo a eluição corn uma mistura de acetato de etilo/trietil-a.mina (98 : 2) .. Obteve—se finalmente 49 mg do composto pretendido, rf = 0,2..
ANALISES RMN : (CDClg, 300 Mh2)
Verificou-se o desaparecimento do protão em 2 e uma modificação do protão H4 ·· 0,85 pprn (CH3 ( CH2 )) , 0,99 - 1,28 1,88 pprn ( CH3 (-CH)) , 1,25
..... 1,36 1,50 pprn (CHg(-C)), 2,03 pprn (QAc), 3,30 pprn (dq, J = 3 e 7 hz) (H4), 3,4 a 3,8 pprn (OCE^CH^O) .. PASSO......B;: 9.....[0- [ (2~metoxi-etoxi)rnetil]oxirna] de 3-des[(2,6- dides-oxi-3-C-metil.....3-0-metil-alfa.....L.....riba.....hexopiranosil) oxi] .....2-rnetil.....6.....0.....metil.....3-oxo-eritromicina
Preparou.....se uma solução em 5 cnf* de metanol contendo 0,095 9 do composto preparado no passo A..
Agitou-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Obteve-se uma quantidade de 0,95 mg de composto que foi purificado por cromatografia sobre silica fazendo a eluição com uma mistura de acetato de etilo/trietil-arnina (98 : ”). Obteve-se deste modo 46 mg do composto pretendido. '..... 33 .....
ANALISES: RMN :: (CDCIg, 300 MHz)
Verificou.....se o desaparecimento dos pro..... toes "OAc" .. 085 pprn (CH3(-CH2)), 0,99 ..... 1,18 ..... 1,23 -l,35ppm (CH3 (.....CH)) 1,26 ..... 1,32 ..... 1,37 ..... 1,52 pprn (CH3(.....C)) , 2,82 pprn ¢6.....OMe) , 3,54 a 3,76 pprn (OCI-^CHgO), 3,35 ..... 4,33 pprn (H moveis).. SM :: (Μ + H) 1 :: 705+ EXEMPLO.....7: 11,1.2.....carbonato cíclico de 3.....des[ ( 2,6.....didesoxi.....3..... C.....metil.....3.....0.....meti 1.....a 1 fa.....L.....ribo.....hexo p ira n os i 1) o x i J.....6.....0.....rnetil.....3™ oxo.....e r i t r o rn i c i n a.. PASSO A: 2’.....acetato·-·!!,12.....carbonato cíclico de 3--0.....des (2,6..... elides oxi 3 C metil-3 0-- rnetil alfa L ribo hexopiranosil) -6 0- rn e t i 1.....e r i t r o rn i c i n a A urna suspensão de 876 rng de 2’.....acetato..... 4 " (fenil rnetil carbonato) de 11,12-carbonatop cíclico de 6 0.....rn e t ::L 1.....e r 1.1 r o rn i cd. na (o b t i d o e rn c o n f o r rn i d a d e c o rn (W .. R..
Baker, J„ D.. Clark, R.. L... Stephens e l<.. H.. Kirn, J.. Org..
Chern.. , 1988, 53, 2340.....2345) ern 25 crn° de metanol, adicionou..... se 952 micro .1 i t ros d e ác::i. d o c 1. o r i d r i c o a 22° B e .. Ag i t o u - s e durante 16 horas à temperatura ambiente, evaporou.....se o metanol, e neutralizou.....©e o meio com uma solução de soda 2N„
Extraiu.....se com cloreto de rnetileno , secou.....se , filtrou.....se e evaporou.....se. até à secagem... Submeteu.....se o resíduo a cromatografia sobre sílica fazendo a eluição com urna mistura de acetato de etilo/trietil-arnina (95 :: 5) tendo-se obtido deste rnodo uma quantidade de 463 rng do composto pretendido..
Espectro de RMN :: (CDCIg) 300 MHz 0,87 (t) pprn (CHg de 1 ’ ethyle) ,. 1,28 (s) (6.....Me), 0,94 (d) ..... 1,11 (d) - 1,19 (d) ..... 1,24 (d) ..... 1,25 (cl) (outros Me), 1,49 (s) (12.....Me), 2,06 (s) (OAc), 2,26 (s) (N(Me)2), 2,5 A 2,75 34
(Η 2 * Η 3». Hg), 2,95 (q) (Η10), 2,92 (s) (6-OMe), 3,49 (m) (Η5· 5 e H3) , 3,70 ( d, J=2.5) (Hg) , 4,73 ( s) (H :11) , 4,58 (d, J=?,5) (H;:L·') , 4,75 (dd) (H20 , 5,13 (dd) (H'13). PASSO.....B: 2”.....acetato de 11,12.....carbonato cíclico de 3.....des|_(2,6..... d i d e s o x i.....3.....C.....rn e t il-3 -0 ···· m e t i 1.....a 1 f a.....L.....r ib o.....h ©xo p ::L r a η o s i 1) o x i J..... g.... 0.... meti 1 --3.....o x o ····· eri.tr o rn i c i n a ..
Preparou--se urna solução de 368 rng do composto obtido no passo A anterior e adicionou.....se.....lhe 952 microlitros de dirnetil.....sulfóxido e 752 rng de cloridrato de 1..... ©til.....3.....(3.....dirnetil.....arni.no.....propil) --carbo.....di.....irnida (EDAC) , agitou.....se à temperatura ambiente durante 20 minutos e depois adicionou.....se.....lhe 742 rng de trifluoro-acetato de piridinio e manteve.....se sob agitação durante 16 horas.. Adicionou.....se 10 cm° de agua, agitou-se e extraiu.....se corn cloreto de metileno, lavou.....se com urna solução de bicarbonato de sódio, secou-se, filtrou.....se e evaporou-se até â secagem.. Submeteu.....se o resíduo a cromatografia sobre sílica fazendo a eluição corn urna mistura de acetato de ©tilo/trietil.....arnina (98::2),. Obteve.....se deste modo 278 rng do composto pretendido que foi utilizado tal qual. no passo seguinte.. PASSO.....C: 11,12.....carbonato cíclico de 3-desL(2,6.....didesoxi.....3.....C..... rn e t ::L 1 3 ·- 0 rn e 11.1 a 1 f a - L. r 1. b o h e x o p i r a η o s i 1J o x i ) 6 0 me til. 3 oxo-·er i t r o mi crina
Durante 16 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 278 mg do composto obtido no passo B em solução 20 crnu de rnetanol. Evaporou.....se o solvente e submeteu.....se o resíduo a cr orna togr afia (245 rng a que se adicionou 75 rng de uma preparaç:ão precedente) sobre sílica tendo.....se obtido deste rnodo 254 rng do composto pretendido que cristalizou em éter para proporcionar 176 rng. do composto desejado:.
[alfa] D + 63° (c = 0,45%, CHC.I.3) 35
lEspectro de RIVIN : (QDCI.3) 400 lvIHz pprn 2,65 (s) (6.....0CH3), 2,68 (rn) (Hg), 2,97 (q) (H10), 3,04 (q) (H45 , 3,18 (dd) (H 2 -) , 3,81 (q) (H2), 4,31 (cl) (H;1 O , 4,18 (d) (H5), 4,61 (I Ij ·|) .. EXEMPLO 8:: ( 9 S) 3 - d e s ·-· [. ( 2 6 d::Ldesoxi-3 C rn et.il 3 0 metil- alfa.....L.....ribo.....hexopiranosil).....oxi J.....9-desoxi.....6.....0-TnetiI......3.....oxo.....9..... (1......p i p e r i d i. n i. 1).....e r i t r o rn ::L c i n a PASSO A:: 9.....d e s ο x α ·- 9 - i rn i η o --6.....0.....metil.....e r :i t r o mxcina A urna solução cie 8,4 g cie 9-oxirna de 6.....0~ metil-eritromicina (obtida ern conformidade com a Patente [Europeia n2 0180415) corn 220 crncS de metanol, e 44 g cie acetato de amónio adicionou-se 45,1 crn'-"* de cloreto de titânio a 1.5%.. Agitou.....se durante 3 horas à temperatura ambiente e verteu.....se
O sobre 500 crn° de cloreto de rnetileno.. Adicionou.....se uma solução de carbonato de potássio a 1.0%, filtrou.....se, decantou- se, lavou.....se com água, secou.....se e evaporou.....se até á secagem.
Obteve.....se deste modo urna quantidade de 7,08 g do composto pretendida que foi utilizado tal qual no passo seguinte.. PASSO B: 9.....amino-9.....desoxo.....6-0.....metil.....eritrornicina
Com 7,0 g do composto obtido no passo anterior preparou.....se uma solução em 140 · crn^ de ácido acético e efectuou.....se cataliticarnente a solução em presença de 700 mg de oxido de platina a 80%, sob uma atmosfera de hidrogénio e a urna pressão de 1400 rnbar.. Terminada a absorção filtrou.....se, la vou-se com cloreto de rnetileno e evaporou-se até à secagem. Efectuou-se a rernoçao com cloreto de rnetileno, lavou-se corn uma solução de bicarbonato de sõdio, secou.....se e evaporou-se no passo até a secagem para proporcionar uma quantidade de 6,71 g do composto pretendido que foi utilizado tal qual seguinte,. 36
PASSO C: 9 - a m ino.....3.....0~des(2,6 - cl i des o xi ···· 3.....C.....rn etil - 3.....0.....metil..... alfa.....L.....ribo.....hexop i ran o si 1).....9 - d esoxo - 6 - 0 ····· rn e t i 1 -er i tromicina
Durante 5 horas agitou-se a temperatura ambiente urna quantidade de 2 g do composto obtido antes con junta mente com 40 crn'* de água e 1 crn'* de ácido clorídrico a 22°Be. Depois adicionou.....se cloreto de sódio e ajustou.....se o valor do pii da solução para 8 9 utilizando amoníaco. Extraiu se com cloreto de rnetileno e secou se sob pressão reduzida..
Submeteu se o resíduo (2,2 g) a cromatografia sobre sílica fazendo a eluiçao com uma mistura de acetato de etilo/metanol/trietil--arnina (92 :: 5 :: 3). Obteve.....se deste modo uma quantidade de 1,22 g do composto pretendido que foi utilizado tal qual no passo seguinte;. PASSO D:: (9S) 3-0.....des (2,6-didesoxi.....3-C-rnetil.....3-0.....rnetil-alfa..... L.....ribo.....hexopiran osil).....9-desoxo.....6.....0~metil-9.....(1-piperidinil)..... eritrornicina A uma solução de 0,59 g do composto obtido no passo C em 2,8 cm'·* de rnetanol adicionou.....se 0,28 crn^
O de ácido acético e 0,6 crn° de glutaraldeido a 50% em água e depois adicionou-se 0,125 g de ciano.....boro-hidreto de sódio.. A g i t o u - s e d u r a n t e 1,5 h o r a s á te rn p erat u ra a rn b i e n te.. Ver t e u.....s e o meio de reacção sobre 90 crn'* de uma solução aquosa de fosfato rnonossódioo a 5%, extraiu-se corn cloreto de rnetileno, secou-se , filtrou.....se e evaporou.....se até à secagem.. Obteve.....se uma quantidade de 0,7 g de. resíduo que foi submetido a cromatografia sobre sílica (eluente: acetato de etilo/trietil-arni.no (98 :: 2)).. 0 b teve se 328 rn g d α c o rn p o s t o p r e t e n d i d o..
Espectro IV (CHClq sobre Nicolet). OH complexo 3490 - 3390 em""*· C = 0 1.723 crn.....1
Espectro de RIVIM (CD Cl 3) 300 MH z. ..... 37 ....
0,85 (t) pprn ( CH3 etilo) , 1,01 ( s) (12-CH3) 1,28 ( s) (6 CI-I3), 2,72 (dq) (H2) , 3,84 (dl) (Hg), -1,54 (rn) (H4) , =3,39 (oculto) (Hs), 3,10 (s) (6-OMe), 5,02 (dd) (H13), 1,47 (rn) e 1,89 (rn) (CH2 etilo) , 3,93 (s) (HX1) , 2,85 a 3,1 (rn) (Hg e H -| 0) , 2,65 (rnistur a) e 2,86 (mistura) (NCl 12·) 4,62 (d) (Η -·| ») , 3,24 (dd) (H? ·) , 2,50 (rn) (H3O, 1,27 (rn) e 1,66 (rn) (CH2em 4·) , 3,53 (rn) (H50 , PASSO E:: (9S) ~2” ·· acetato de 3 0 des (2,6-didesoxi 3 C metil 3 -· 0 rn e t i 1 alfa L. r i bo hex o p i r arrosil) 9 - d e s o xo 6 0 metil 9 (piperidinil.).....eritrornicina .. A urna solução de 160 rng do composto obtido no passo D ern 9 crn^ de acetona adicionou-se 242,8 rng de carbonato de potássio e 172,7 rnicrolitros de anidrido acético,. Agitou-se durante 72 horas à temperatura ambiente..
Verteu-se o meio de reacçao sobre gelo, extraiu.....se com éter, lavou.....se com urna solução de bicarbonato de sódio e depois corn água, secou.....se e evaporou.....se até á secagem para proporcionar 164 rng do composto pretendido..
Espectro IV :: (CHClg sobre Nicolet) OAc 1.743 cm'1 lactona 1.723 cm'”'·1 (II I -3520 cm.....1
Espectro de RMN :: (CDClg) 250 MH2 0,84 (t) pprn (CHg etilo), 1,05 a 1,30 (C! 13 dos grupos CHgCI-l) , 2,11 (s) (DAc), 3,12 (s largo) (6 OMe), =5,01 (H13), 3,94 (s largo) (ΙΙχχ), 2,6 a 3,1 (CH2M e H2, Hg, Ηχ0) , 4,85 (d) (ΗχΟ, 4,65 (dd) (H20, =3,46 CH5-). PASSO.....F: (9S).....2’acetato de 3.....desL(2,6.....didesoxi.....3.....C.....metil.....3-0..... rn e t i 1 a 1 f a - L ribopiranosi. 1) o x i J 9 - des o xo 6 0 rn e t i 1 3 o x o—9 (1.....piperidinil).....eritrornicina. 38
Procede.....se ern conformidade com o passo 13 do Exemplo 7, a partir de 207 rng de composto obtida conforme descrito no passo E, utilizando 488 rnierolitros de dirnetil sulfóxido , 374 mg de |..l~©til~3- (3 dimetil-arnino propil.) -- carbo.....di.....irnida] (E.D.A.. C..) e 374 mg de trifluoro.....acetato de piridinio.. Apôs crornatografia sobre silica (eluente : éter xsopropxlico/rnetanol/trxetxl-amxna (95 :: 5 : 5)) obteve.....se 120 mg do composto pretendido utilizado tal qual no passo seguinte..
Passo G:: ( 9S) 3-desL ( 2,6 didesoxi--3 0-rnetiX-alf a L ribo hexo piranosil) J.....9.....desoxo.....6.....0.....metil.....3-oxo~9-(1......piperidinil).....eri..... trornicina
Procedeu-se ern conformidade com o passo C do Exemplo 7 a partir de 120 mg do composto obtido no passo E anterior.. Após crornatograf ia sobre silica (eluente:: éter isopropxlico/meta- nol/trietil.....arnina (95::5::5)) e depois sobre Microbondapack^ C18 e 1 u e n t e :: a c e t o n i. t r ::i„ 1 o/água ( 8 0 :: 2.0) ( c o rn 0,075% d e á c 1. d o trif 1 u o ro.....acético) obteve-se 70 rn g d o c omposto pre t endido.
[alfa] [-)+39° (c=l% CHCI3) .Espectro de RlvlN:: (CDC13) 300 MHz 0,88 (t) pprn (CH3 éthyle) , 1,08 (s) (12.....Me), 1,23 (s) (6.....Me), 1,01 a 1,28; 1,44 (d) (CH3 dos grupos Cl·! 3CH), 2,34 (s) (N( Me) 2) > 2,5 a 2,8 (CH2M, H3 e outros), 3,13 (s) (OMe) , 3,51 (rn) (H5. e H20, 3,22 (s) (H:I10 , 3,98 (q) (H2) , 4,35 (d) (H:1 -), 4,78 (d) (H50 , 5,05 (dd) (H13·) - EX EM P Li1.....9: (9 S).....9.....a mi no.....3.....c!es| 2,6 - d i d esoxi.....3.....C - rn e t i 1.....3-0 - rn e..... til ·· alfa.....L.....r i b o.....hexopiranos i 1. )oxiJ - 9-des o xo.....6.....0 - rn e t i 1 - 3.....o xo- .....eritrornicina
Passo A 2 ’ f e n ::L ].. - rn e t ::i.. 1 c a r lo o n a t o) de 3 -· 0 d e s ( 2,6 d i d e s o x i - .....3.....C.....metil.....3.....0.....metil.....alfa.....L......ribo.....hexopiranosil).....9 •-desoxo-6--0..... —metil.....9.....[ [ (fenil.....rnetoxi) carfoonil J arni.no ].....eritrornicina 39 - -V • • • A uma mistura de 1,, 5 g do composto obtido no passo C do exemplo 8 com 11 cm° de dioxana e 0,88 g de o carbonato de potássio adicionou.....se 0,8 cm° de clorotorrnato de benzilo. Agitou.....se durante 5 horas à temperatura ambiente e adicionou.....se 0,44 g de carbonato de potássio e 0,4 g de cloroforrnato de benzilo. Manteve.....se a agitação durante rnais 2 horas, efectuou.....©e a remoção com cloreto de rnetileno, lavou-se com água, secou.....se e evaporou.....se até à secagem no vácuo.. Submeteu··"se o residuo (2,5 g) a cromatografia sobre sílica (eluente: cloreto de metileno/metanol/trietil-amina (96::3::1)).. Obteve.....se deste modo urna quantidade de 1,71 g do composto pretendido utilizado tal qual no passo seguinte.. Passo 13:: (9S).....2 ’.....(f enil.....me til.....carbonato) de 3--des [ (2,6--di.de..... soxi ·-- 3.....C - m etil.....3-0.....metil-alfa-L.....r i b o-hexapi r a η o s i lj.....9-desoxo..... .....6.....0.....rnetil.....3.....oxo-9.....[. [. (f enil-rnetoxi) carbonil Jarnino J-eritromi- cl na Procedeu.....se conforme descrito no passo B do exemplo 7 a partir de 2 g do composto obtido conforme descrito no passo A anterior, utilizando 1,5 crn^ de dirnetil·-•••sulf óxido, 1,8 g de E.D.A.C. e 1,8 g de trifluoro-acetato de piridinio. Após cromatografia sobre sílica (eluente: cloreto de rnetileno/rnetanol (97::3)) obteve-se uma quantidade de 757 rng do composto pretendido utilizando tal qual no passo seguinte.. Passo C: (9S).....3-des [. ( 2,6-didesoxi.....3.....C--rnetil.....3.....0.....rnetil,.....alfa..... - L - r á. b o.....h e x o p i ranid o .1.) o x i J - 9 - d e s o x o......6 -· 0 - rn e t i 1.....3.....οχ o - 9.....|„ [ (t e..... nil-rnetoxi).....carbonil J arnino.].....eritrornicina Pròcedeu~se ern conformidade com o passo b do exemplo 7 a partir de 0,75 g do composto obtido antes. Apôs cromatografia sobre sílica obteve-se urna quantidade de 372 rng do composto pretendido utilizado tai qual. no passo seguinte.. • • ..... 40 ····· .
Passo D:: (9S) ~3--des [ (2,6.....didesoxi—3—C—metil~3~U-metil.....alf a- .....L-ribo.....hexopiranidol) oxi. ]--9—desoxo-6-0--rnetil--3-oxo.....eritro- mieina
Durante 24 horas agitou-se sob urna atrnoe..... •fera de hidrogénio e à pressão de 1, 5 bar urna quantidade de 1.50 rng do composto obtido no passo E, 6 ern'^ de acido acético e 150 rng de paládio a 9,5% sobre carvão activado.. filtrou.....se-, lavou-se com etanol e evaporou-se até à secagem. Removeu.....se o resíduo com cloreto de rnetileno, lavou-se com urna solução de soda 2N e depois corn água, secou-se e evaporou-se até ã seca..... gem- Após crornatografia sobre sílica . (eluente: clorofórmio/ /metanol/amoníaco (9:1:0,1)) obteve-se urna quantidade de 50 rng do composto pretendido..
Espectro de RMN: (CDClq) ppm 1,88 (Hg), 1,94 (H10) , 2,48 (Hg.) , 2,55 (Hg), 3,08 (H4) , 3,28 (H2·), 3,65 (H:J1), 3,8 (H2) , 4,3 (I4:r) , 5,13 (H13) .. EXEMPLO......10:: 11,12.....didesoxi.....3.....des [. 2·, 6-didesox:i-3.....C.....rnetil.....3-0- rnetil.....alfa.....L......riba.....hexqpiranosil) oxi J.....6.....0.....rnetil.....3.....oxo.....12,11.....
[ o x i.....c a r b α n i ].. [ (4 -1" e n i 1 b u t i 1) i rn i η o ] ].....e r i t r o rn i c i n a
Passo A:: 2 *.....a c et a t o d e 11,12 -···did e so xi......3.....0.....d e s (2,8.....d ide s o x i- -3 - C - m e t i 1 - 3 - 0 - rn e t i I. - a 1 f a ···· L.....r i b o.....h e x o p i r a η o s i 1).....6.....0.....rnetil..... 12,11- [ oxi.....carbonil [ (4.....fenil.....butil) imino.] ]-eritrornicina
Adicionou-se urna quantidade de 649 rng de 2 * acetato-4 "-· (fenil-metil.· carbonato) de 11,12.....didesoxi.....G.....0..... -rnetil~12,11.....[ oxi-carbonil- [ (4-fenil-butil) imino ] ].....eritrorni..... cina cuja preparação se descreve rnais adiante, a uma solução contendo 13 ern^ de metanol, e 0,23 ern'-’ de ácido clorídrico concentrado,. Manteve.....se a mistura de reacção sob agitação durante 48 horas â temperatura ambiente.. Evaporou-se o meta..... nol sob pressão reduzida e adicionou.....se 10 ern^ de acetato de etilo. Arrefeceu-se, neutralizou.....se e decantou-se. Extraiu.....se a fase aquosa com acetato de etilo, lavou.....se e secou-se.
Obteve-se 626 rng de urn composto que foi submetido a croma..... tografia sobre silica utilizando como eluente urna mistura de ..... '41 -
acetato de etilo/metanol (95::5),. Obteve.....se deste modo 339 rng do cornpos t o pretendi d o ..
Espectro IV em CI-ICI.3 OH 36:1..8 cm”1 3594 cm.....1 C=0 1740 cm.....1 1711 crn.....1 c6h5c 1.4-92 crn.....1
Espectro de massa:: pico molecular 789,,6 Mli'1'
Espectro 2,45-2,8 (rn) 3,42 (dd) 3,65 (rn) 4,76 (dd) 7,11.....7„28 RMN CDC13 300 MHz (·'Η2,::'Η+Η2+Ι"Ι8"Ι"Η3’ ax "3 CH2M--C^0 H'2 ’ ax aromáticos
Passo B:: 2 ’ -acetato de 11,12~didesoxi~3~des L (2,6 didesoxi-3 C rn e t i 1 3 0 · rn e t i 1 alfa L r i b o hex o piranosi 1.) oxi, J 6 0 rn e 11.1 .....12 11- L oxi.....carbonil |.. ( 4.....f enil.....butil) imino J j.....eritrornicina A temperatura de 21°C verteu.....se uma solu..... çao contendo 300 mg do composto preparado no passo anterior e 2,15 crn^ de cloreto de rnetileno, numa suspensão contendo 0,4 crn^ de DIISO, 1,8 crid1 de cloreto de rnetileno e 438 mg de EDAC.,
Manteve.....se a mistura de reacçao sob agitação . â temperatura ambiente durante 30 minutos.. Arrefeceu.....se para a temperatura de 15°C e adicionou.....se uma solução de 438 mg de trifluoro..... .....acetato de piridinio em 1,5 crn° de cloreto de rnetileno..
Lavou.....se com uma solução de bicarbonato de sódio e depois com água, secou.....se e evaporou.....se até a secagem,. Obteve.....se deste rnodo uma quaantidade de 348 mg de um composto que foi ut ::11.1...... zado tal qual no passo seguinte, rf = 0,13. ..... 42
RMN CDC13 2,07 (s) 3,00 3,89 (q) 3,88 (rn) 7., 10 a 7,30 4,74 (dd) pprn OC CU3
II h4 h2
Cl i2 -N.....C I, H aromático H 2 *
Passo......C :: 11 , 12......diclesoxi.....3-des[. (2,8.....didesoxi.....3--C.....rnetil.....3.....0- .....metil.....alfa.....L......ribo.....hexopiranosil) oxi ].....8.....Q-rnetil.....12,11.....|.. oxi..... .....c a r b ο η i 1 [. (4.....f e n i 1.....b u t i. 1) i m i η o J J -e r i t r o rn i ci. n a
Preparou.....se urna suspensão de 278 mg do composto preparado no passo anterior em 3 crn^ de metanol... Man teve··-· se a mistura de reacçrao sob agitação durante 60 horas â temperatura ambiente.. Efectuou-se a cromatografia sobre sílica fazendo a eluição com ' uma rnsitura de acetato de etilo/metanol (95::5)., Evaporou.....se o .metanol sob pressão reduzida.. Obteve.....se deste modo uma quantidade de 280 rng de um composto que foi submetido a cromatogrãfia utilizando corno eluente urna mistura de cloreto de metileno e de metanol (9::1) .. Obteve.....se deste modo uma quantidade de 133 mg do com..... p o s t o p r e t e n d i d o..
Espectro IV:: OH :: 34-40 cm..... C=0 : 14-47 crn.....-L '1711 cm..... RMN 2,49 (dd) l-l3 3,20 dd h2 3,10 H4 3,86 '-'2 4-3 -
EEêBâEâfiâS......cio composto de partida.....do exenipl o10
Sob urna atmosfera de argon adicionou.....se 830 mg de 4.....fenil.....butil.....arnina a uma suspensão constituída por 1,17 g d e 2 ’’.....a c e t a t o.....12.....(1H.....i rn i d a z ο I o.....1.....c a r b o x i 1 ato).....4'1.....(f e..... ni 1 ···meti. 1 -carbonato) de 10,11 didesidro 11 desoxi 8 0 rneti 1 "•eritrornicina preparado conforme indicado em J.. Org.. Chern.. (1988) 53,2340.....2345 e c o n t e n d o a i n cl a 2,7 c m,j d e c i a ri e t o d e rnetileno e 0,27 cm^ de água.. Manteve......se a mistura de reacç:ao sob agitação durante 2 horas a temperatura de 50°C. Adicio.....
O nou.....se···lhe 150 crn° de cloreto de rnetileno e arrafeceu.....se ern banho de gelo.. Depois adicionou.....se 30 crn'^ de urna solução de fosfato ácido de sódio 0,5IVL Decantou.....se, extraiu-se corn cio..... reto de rnetileno, lavou-se secou se e evaporou se até à seca gern.. Submeteu se o produto obtido a cr orna t ogra fia sobre síli ca utilizando como eluente urna mistura de acetato de etilo/ /metanol (95::5),. Obteve.....se deste rnoclo uma quantidade de 952 rng do composto pretendido..
Espectro XV C=0 c6h5c 1739 ern.....1 1711 cm"1 1495 crcf
Espectro LI 1 tra-vío 1 eta inf :: 216 nrn E-| - 103 inf :: 259 nrn E-| - 4,5 inf :: 266 nrn E-| -- 3
Espectro de rnassa pico molecular = 1081,7 = MH"1'
Espectro de RMN
Ern -CDCI.3 a 400 MHz 2,5 a 2,8 Μ CH2 Cg H5 H8 Hg»
C
3,66 0 - 44 -·
3,60 Η ι ·· 710 a 7,25 C6H5 (CH2) 4 7; 35 C6Hj5 CH20 EXEMPLO......11:: 11,12.....didesoxi......3.....des I.. 2,6.....didesoxi.....3.....C.....metil.....3..... •O ·· meti I. - a 1 f a L. — ribo—hex o p i. ran o s i. 1) o x i. J 6 0 met :i. 1 3~oxo
12,11 [ oxi carbonil |. [ 2 [. metil (f en il-metil) a mi n o J etil J irnin o J J -eritrornicina
Passo A:: 11,12- d i. d e s o x i -3--0 d e s (2,6 -· d i d e s o x :i 3 C - met i 1 - 3 - - 0 .....metil.....alfa.....I......ribo.....hexopiranosil) -6.....0-rnetil.....12,11.....[.oxi-car..... b o n i 1L [ 2 [ rn e t i. ].. (f e n i 1 rn e t i 1) a rn i η o ..I e ti 1 ..I i rn i. η o J J e r i t r o rn i c i n a
Durante 1 hora manteve-se sob agitaçrão à temperatura ambiente uma mistura de 460 mg do composto adiante preparado (preparação do composto de partida do exemplo 11), de 9,2 crn^ de metanol e de 0,23 cm^ de uma solução de ácido clorídrico concentrada e depois manteve.....se sob agitação durante 48 horas â temperatura ambiente.. Ajustou.....se o pH para um valor alcalino.. Decantou.....se e extraiu.....se a fase aquosa com cloreto de metileno. Lavou.....se, secou-se e evaporou-se até à secagem.. Obteve.....se 432 mg de um composto que foi submetido a cromatografia sobre sílica utilizando corno eluente uma mistura de acetato de etilo/metanol (9:1). Obteve-se deste modo urna. quantidade de 312 rng do composto pretendido..
Espectro IV :: OH :: 361.8 crn.....^ 3594 C=0 :: 1.74-2 crn.....1
' 1.709 crn.....:L RMN em CDClg a 300 MHz 1,42 (s) 6Me 1,24 (s) 12Me 2,20 (s) CH3.....N< 3,48 (d).....3,77(d) >N-ÇH2-CGH5 3,80 (rn).....3,95(rn) C-M.....CH2 - 4-5 0
3 Cl- 3 3,40 4., 74 H2 · PASSO.....B: 2’acetato de 1.1., 12-dxdesoxi.....3.....des|_ (2,6.....didesoxi.....3.....C..... rneti 1 - 3 0 rnetil alfa L r i b o hexo p iran o s o x i J 6 0 rnetil 12
1.1 [. oxi-carbon::i..l [. 2 |_ rnetil (f en rne til) arnino J etil J irnirio J J eri.trornicina.. A temperatura de 20°C adicionou.....se 200 mg do composto preparado no passo a anterior em solução ern 1.. 4 crn'^ de cloreto de rnetileno a uma suspensão constituída por 288 mg de EDAC e por 0,28 mg de DMSO e ainda 1,2 crn^ de cloreto de rnetileno.. Manteve-se a mistura de reacçao sob agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente..
Arrefeceu.....se para a temperatura de 14°C e a essa temperatura adicionou.....se uma solução constituída por 286 mg de trifluoro-aceiato de piridinio e por 1,3 crrc' de cloreto de rnetileno. Agitou.....se durente 30 minutos à temperatura de 15°C e deixou.....se a temperatura aumentar até à temperatura ambiente.. Tratou.....se com bicabornato de ©ódio, dilui.....se com cloreto de rnetileno, lavou.....se, secou.....se e evaporou-see até à secagem.. Obteve-se 350 mg do composto pretendido impuro o qual foi purificado por crornatografia sobre sílica utilizando corno eluente uma mistura de acetato de etilo/rnetanol (95::5),. Obteve.....se deste modo uma quantidade de 145 mg do composto pretendido.
Espectro IJV ern Et OH rnax 258 nrn € - 400
em EtOH 0,IN rnax 292 nrn £„= 20100
Presença de .....cetoester ..... 46 -
3., 48( d).....3,70( d) N.....CH2.....Φ 3,80 H2 3,8? 0 0 N(CH2) 0 4„74(dd) H2· 7,1? â 7,30 ar o rn áticos PASSO............C:: 11,12-didesoxi.....3.....desL (2,6.....didesox::i..--3.....C.....rnetil.....3.....0..... rnetil.....alfa.....L.....ribo.....hexopiranosil) oxi J.....6·····rnetil......3.....oxo.....12,11......
Loxi.....carbonil.....I., [. 2.....|„ rn o t i. 1 (f e n i 1-rn eti 1) a rn ::i„ nojet :í. I. J.....1 rn i. noj J..... eritrornicina
Durante urna noite manteve.....se sob agitação à temperatura ambiente uma mistura de 106 mg do composto preparado no passo anterior e de 6 crri* de metanol. Manteve·····se a mistura de reacção durante uma noite â temperatura ambiente. Evaporou.....se o metanol... Obteve.....se 106 mg de um composto que foi submetido a crornatografia sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/trietil.....arnina (95::5) para proporcionar uma quantidade de 55 rng do composto pretendido..
Analise para C41H65 |s· 3° .1.0 759.....99 RMN:: 1,34 (s) 12 Me ..... 47 ..... 1,48 (s) 2,18 (s)
6 Me
I ch3 , CHo 2,27 (s) N Μ:;η3 3,00 â 3,24 lip ’ e 3,57 (s) HU 00 CM Nf (cl) e 4,28 (d) Hl· ® h5 2,48 Hg v Hg e CH2 $ PREPARAÇÃO DOCOMPOSTO DE......PARTIDA DO EXEMPLO.....11 11,12.....didesoxi.....8.....0.....me til.....1.2 , 11·- [. oxi-earbonil L [. 2.....[. rnetil. (f enil..... metil) -arnino Jetil Jirnino J J-eritrornicina PASSO ...........A: 11,12.....didesoxi.....6-0.....rnetil......12 , 11.....[ axi.....carbonil [ [2™ L (f en i 1 -rneti 1) arniη o .J e11.1. J irniη α J .J -er i.trornicin a
Adicionou.....se 1,1 g de 2’.....acetato.....12.....(1H..... irn i d a z o 1 o -1 - c a r b o x i 1 a t o) 4'1 (f e η i 1 - rn e t i 1 c a r b o n a t o ) d e 10,11 didesidro—1.1.....desoxi-6.....0.....rnetil.....eritr ornicina a uma mistura de 2,7 crn^ de cianeto de me tilo e de 0,27 cm'·’ de água.. Depois adicionou-se 1,8 crn'-’’ de M-benzi.l~etil.eno.....diarnina , Manteve-se a mistura de reacção sob agitação à temperatura de 50°C durante 5. horas.. Dilui--se com cloreto . de rnetileno e arrefeceu.....se em banho de gelo.. Adicionou.....se 30 crn^ de urna solução 0,5 M de fosfato monossôdico. Decantou.....se, extraiu.....se com cloreto de rnetileno, lavou-se, secou.....se e evaporou.....se até a secagem.. Obteve.....se 1,6 g de um composto que foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando corno eluente urna mistura de acetato de etilo/rnetanol. (98::2),. Obteve.....se deste modo uma quantidade de 800 mg do composto pretendido.. 48
ANALISES.....FÍSICAS
Es p e c tro de ::Lnfra.....verrne1hos C=0 1.739 cm 1
1710 cm'"-L
CfjHej :1.4-94- cm :L
Espectro de massa Pioornolecula:·- = 1082 = MH"1"
Espectro RMN em CDCla a 300 MHz 3,07 (q) 3,34 (s) 3,61 (s) 3,83 (m) 7,15 â 7,35 H10 3 " OMe H11 CH2M.....C=0 e N.....CH2Ph a r o rn ã ti. c os N -· C H 2P h PASSO......._JB:: 11,12 - d i d e s o x i.....6.....0.....rn e t i 1.....12,11.....|.. o >< i......c a r b o n i 1 [ [ 2..... L rn e t i 1......(f f e n ::i.. 1 - rn e t ::i.. 1) a rn ::L π o j et 111J i rn i η o J J.....e r i t r o rn 1. cina
Adicionou-·se 50 crn^ de urna solução de aldeido fòrrnico a 37% e de ácido forrnieo e urna solução contendo 13 crn'^ de cloreto de rnetileno e 00,60 g do composto preparado no passo anterior.. Agitou.....se a rnistura de reaeçao durante 4 horas è temperatura ambiente e depois agitou.....se á temperatura de 70°C durante 7 horas. Diluiu-se com cloreto de rnetileno, adicionou.....se água e neutralizou-se corn bicabornato de sódio.. Decantou.....se, lavou-se, secou-se e evaporou.....se até à secagem.. Ltectuou—se a crornatografia sobre sílica- uti.li.zando c o rn o e 1 uen t e urna rn i s t u r a d e a c e t a t o de et i 1 o / rn e t a η o 1. (9 5 :: 5) ..
Obteve.....se deste modo urna quantidade de 480 mg do composto pretendido..
ANALISES
Espectro IV: C=0 1.737 cm :l 1.708 crn.....1. C0H5 1.494 em”"-^·· - 49
Slvl :: 1096,9 + ΜΗ"1" =
Espectro de RMN 1,12 (s) 12 Me 1,40 (s) 6 Me 2,19 Chk,.....N <. 2,96 (©) 6..0 Me 3,62 (sl) H11 4,30 (rn) H5" ax 4,73 (dd) Hp" ax 7,15 â 7,39 aromáticos 2,87 h2 EXEMPLO.....12:: 9.....[. 0- (2-brorno-eti.I).....oxirna de 3-des [. ( 2,G-didesoxi..... 3 C.....rnetil.....3-0.....metil.....alf a-L-ribo.....hexopiranosil) oxi].....6.....0.....rnetil..... 3 "· o x o - · e r i. t r o mi cl na A urna mistura de 1,18 g do composto obtido no exemplo 3 e de 20 crn^ de metanol, adicionou-se 880 mg e depois adicionou.....se rnais 440 mg de brornidrato de 2..... bromo.....etil.....oxi.....arnina apõs 24 horas de agitação â temperatura ambiente mantendo o valor do pH igual a 3. Agitou.....se durante rnais 18 horas e adicionou.....se 30 οπΝ’ de água, enxaguou-se os cristais, efectuou-se a sua lavagem corn água e procedeu-se â secagem á temperatura de 60°C para proporcionar 1,2 g de (9R) .....9-desoxo.....12.....desoxi-3.....des [ ( 2., 6.....didesoxi.....3 C.....rnetil.....3-0.....rnetil..... a ].. f a -· L r ib o h e x o p i r a η o s i 1) o x i J 9,12 e p o x i 9 rn e t o x i eritrornicina (p.f, '= 188.....189°C) ern água e depois adicionou.....se amoníaco concentrado até se obter urn valor de pH compreendido entre 11 e 12, Extraiu.....se com acetato de etilo, concentrou.....se sob pressão reduzida e obteve-se urna quantidade de 1,0 g do c o rn posto preten d ± d o; p,f , = 150.....152°G..
Espectro RMN (pprn) CDCI3 :: 0,86 (t) GH3 etilo 50
:.!..., 23 (s) 12.....lie 1,4-0 (s) 6-Me 2,26 (s) M(Me)2 2,45 (rn) H3 2,60 (pD H10 2,76 (s) 6.....OMe 3,1.3 (rn) h4 3,18 (dd) h2 ’ 3,52 (rn) CH2Br 3,55 (rn) H’5 3,70 (rn) li3 isorn, 3,86 (q) h2 3,90 (d) '"'(ll 4,18 à 4,35 H’l’ h5 e 5,17 (dd) H13 3,26 (s) 3,45 . H rnõveis. EXEMPLO....... 13: (E).....9.....0.....|_ 2.....|_ [. 2.....(1.....pirrolidinil.....etil J alfaami.no J..... J-••oxirna de 3.....des L (2,6.....didesoxi......3 C.....rnetil.....3-~0.....meti!.....alfa..... L r i b o ···· h e x o p i r a η o s i 1) α x i J - 6 0 rnet i 1 3 -· o x o ···· eri.tr o rn i c i n a
Preparou-se uma mistura de 0,3 g do composto obtido no exemplo 12 e de 3 cm';í de M--arni.no.....e t pirrolidina e agitou.....se durante 72 horas à temperatura ambiente e depois adicionou.....se 5 cm^ de etanol e agitou.....se ruais durante 24 horas, evaporou.....se sob pressão reduzida, efectuou.....se a crornatografia do extracto seco' (0,35 g) sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/metanol/trietil.....amina (90 :: 8 ::2) para proporcionar uma quantidade de 0,204 g do composto pretendido..
Espectro de RMN (pprn) 300 MHz. GD Cl··.}:: 0,86 ch3.....ch2 0,98 8.....CHg 1,22 12.....CH3 1., 38 6.....CH3
1,75--2,49 2,213 2., 4 a 2.,6 2,74 2,8 à 3 4,0 à 4,2 HIM-GH2.....ch2-n_/ os radicais CH2 do grupo pirrolidinilo .....N.....(CH3)2 0.....CH2.....çh2-nh 3,19 3,86 5 „ 17
Procedendo conforme descrito no exemplo 12 a partir do composto obtido no exemplo 3 e do derivado adequado de hidroxil.....amina sob a forma de oloridrato foi possivel preparar os compostos indicados nos exemplos seguin tes:: EXEMPLO 14 :: ( E) 9 0 -· |_ (2 p i. r i. d i n i 1) rn e t i 1J - o x i rn a d e .3 d e s [(2,6.....didesoxi-3 C.....rnetil.....3.....0.....metil-alfa.....L.....ribo.....hexopiranosil) oxi J.....6-0-m'etil.....3-oxo-eritrornicinap.. f.. 167.....169°C .. EXEMPLO 15:: (E )~9.....0.....L (3,5.....dirneti 1.....4.....isoxa2o 1 i 1) meti 1J.....oxima de 3 - d e s |_ (2,6.....d i d e s o x i.....3 C - rn e t i 1......3.....0 --· rn e t i 1 - a 1 f a -1.........r i b o - hexopiranosil) -oxi J -6.....0.....rnetil.....3.....oxo-eritrornicina ; p .. f .. 222..... 224 °C.. EXEMPLO 16; (E) --9-0-- [ (4-nitro fenil) rnetil i-oxima de 3 des[(2,6.....didesoxi.....3 C.....rnetil.....3.....0.....metil-alfa.....L-ribo-hexopirano..... s i 1) o x i - 6 - 0 - rn e t i 1.....3 - o x o - e r i t r o rn i c i n ã ..
Rf = 0,40 (CH2C12.....MEOU.....9.....l) .. EXEMPLO 17; (E).....9.....oxima de 3.....desj.. (2,6.....didesoxi......3 C.....rnetil.....3-0..... rn e t i. 1 - a 1 f a.....I........r i b o - h e x o pi r a η o s i. 1) o x i. J -· 6.....0 - rn e t i 1 - 3.....o x o..... e r i t r o rn i cina; p.. f „ 268.....270 0 C ..
Procedendo ern conformidade com o descrito no exemplo 13 a partir do derivado bromado obtido no exemplo 52
compostos dos exemplos seguintes: EXEMPLO 18:: 9 - 0 - [ 2 - (d i e t i 1 - a m i η o) e t i 1J.....o x i m a cl e 3.....d e s L (2,6..... cl i des.....o x i.....3 C.....meti 1 -3.....0 - meti 1 - a 1 f a.....L.....r i b o.....hex o piranos i 1 )ox i J.....
6.....0-metil.....3-oxo.....eritromicina; p.. f.. 158~160°C
[alfa1D = +2.5 (c=0,5% CHC13) EXEMPLO............19: 9 - 0 [ 2.....(1. - p i r r o 1 i cl i n i. l)e t i. 1J.....o x i. :i. m a d e 3 - cl e s.....
[(2,6-d icles-αχ::i.......3 C-··rne t i 1.....3 ·-- 0 ~ rn e t i 1 - a 1 f a.....L - r :i. b o -h ex o pir a η o..... sil) oxi J.....6-0 -metil.....3.....oxo-eritrornicina F.. = 2.10-212 °0 [alfa]D = + 8,5 (c = 0,85% CHC13). EXEMPLO.......20:: 9-0-1..2-(1-azetidinil) etil J-oxirna de 3.....des [ (2,6- cl ± d es.....o x i.....3 C.....rn e t i. 1.....3.....0.....metil - a 1 f a.....L.....r ::L b o ·-·· h e x o p iranosi 1) o x i J..... 6.....0 - rn e t ::L 1.....3 - o x o -- e r i t r o rn i c ::L n a
Rf = 0,37 (AoOEt-MEOH-TEA 90-5--5) EXEMPLO 21: 9 0 [.2--(4 rn o r f o 1 ± n i 1) e t i 1J oxima de 3 de s I. (2,6 elides.....oxi.....3 C.....metil.....3-0.....rnetil-alf a.....L-ribo.....hexopiranosil) oxi J - 8.....0.....rn e t i I......3 - o x o e r i t r o rn o c i n a . F = 198.....200°C ..
[alf a]D = +5 à +8 (c = 0,85% CHCI.3) EXEMPLO 22:: 9.....0.....L2.....(1-piperidinil)etilJóxirna de 3.....desL (2,6..... dides-oxi.....3 C.....rnetil.....3.....0-rnetil.....alfa.....L.....riba.....hexopiranosil) oxi J..... 6-0.....rnetil......3.....ooxo.....eritromicina;
P.f. = 194 ..... 196°C
[alfa]D = +10° (c=0,6% CHCI.3) .. EXEMPLO.......23: (E).....9 ···· 0.....[ 2.....(p r o p i 1 - a rn i η o) e t ::i,. 1J -- õ x i rn a d & 3.....d e ©.....
[(2,6.....cl i d e s o x i. - 30.....rneet i 1.....3.....0.....rn etil.....alfa.....L.....r i. b o.....h e x o p i ran o..... sil) oxi J.....6.....0.....rnetil.....3.....oxo.....eritromicin a..
Rf = 0,34 (AcOEt.....TEA 95-5) 53
EXEMPLO 24:: ( E) 9 0 ·· |_ 2 ··- [. L 2 -·· (cl i rne t i 1 -· a rn ino) e t i. IJ a rn i η o J e t iI.j oxirna de 3-des [ (2, 9.....didesoxi......30.....rnetil.....3-0.....rnetil.....alf a-~L.....ribo..... h e x ο ρ ± r a η o s i. 1) o x i J.....6.....0.....rn etil.....3.....o x o.....e r i t r o rn i o i na..
Rf = 0,17 (AcQEt.....MEOU--TEA 80.....10-10) EXEMPLO 25:: (ΙΞ) -9.....0.....[2.....( 4.....rnetil.....1-piperazinil) etil J.....oxirna de 3 -· d e s I.. (2,6.....d i d e s o x i -3 C - rn e i i 1.....3.....0 - rn e t i 1.....a 1 f a.....L.....r ri., b o - h e x o p i r a -·- nosil) -oxi J-6 -0-metil.....3.....oxo.....eritrornicina ..
p.. f.. = 160.....162 °C
[alfa]D = -3o (c = 0,4% MEOH) EXEMPLO 26:: (E) .....9.....0 - L 2.....|„ [ 3.....(d i rn e 111.....a rn i η o) p y o p i 1J a rn i η o j etil J.....oxirna de 3-des [ (2,8.....didesoxi.....30.....rnetil-3.....0-metil.....alf a- L-ribo.....hexopi ranosíl) oxi J -8.....0.....rnetil.....3.....oxo.....eritrornicina..
[ alfa ] D = -i- 6° (c = 1% CHCI3) EXEMPLO............27: (E) .....9-0-[2.....[[2.....(1-piperidinil) etiljamino]..... etil J.....oxirna de 3.....des [ ( 2,8.....didesox:i-3C.....rnetil.....3.....0.....rnetiil.....alfa..... L.....r i b o - h e x o p i r a η o s 1.1) o x i ].....6.....0.....rn e t i 1.....3.....o x o.....e r 1.1 r o rn i c :i. n a „ ' [alfa]D = + 4° (c = 0,7¾ 014013) EXEMPLO.....28: (E)).....9.....0.....[2.....[ (1 - rn e t i 4.. - e t i 3, )arnxno]e t i I. ].....o x i rn a cl e 3.....des L (2,8.....didesoxi.....30.....rnetil.....3-0.....rnetil.....alfa-L.....ribo.....hexopi..... r a η o s i 1) -· o x i ].....6 - 0.....rn e t i 1......3 -0-- o x o.....er i t r o rn i c i na.. p .. f .. = 188-190°C.
[alfa]D = + 7o (c = 1% CHCI3) EXEMPLO 29:: (E) 9-0- [ 2 (hexa h:lclro-lH azepin 1 11) etil ] oxirna de 3-des [.(2.,, 6.....dide©oxi-3C-rnetil-3-0-rnetil—alf a-L.....ribo.....hexopi- r a η o s i 1) o x i J 6 - 0 rn e t i 1 -· 3 - o x o e r .1. t r o rn ::i.. c i n a ., p.. f .. = 206 208 0 0 ..
[alfa]D = + 1,2° (c = 0,85% MEOH) EXEMPLO .......30: (E).....9.....0 - ( 2 - a rn i η o - e t i 1) - o x i rn a cl e 3.....d e s |_ (2,8..... d i des o x i.....3 0.....rn e t i. 1 - 3 - 0.....rnetil.....a 1 f a.....I.........r i b o.....h e x o p i r a η o s i 1.) o x i ].....6..... 0 - rn e t i 1.....3.....o x o.....e r i i r o rn i. c i na.. P.. f .. = 190 ..... 192°0. .... 54. .... mtsstf
EXEMPLO.....31:: (E) 9.....0-· [ 2.....[ ( 2~propil) arnino J etil J -õxirna de 3..... d e s.....[ (2,6.....d :i. d e s o x i.....3 C.....rn etil.....3.....0.....rn e t ::i.. 1.....alfa ~ L.....r i b o - hexopiranosil) oxi. J-6-0-rne-til-3.....oxo.....eritrornicina .. p.. f.. = 152.....154·° C. EXEMPLO 32:: 9 - 0.....|„ 2 [. (f e n i. 1. - rn e t i1) a rn i η o J e t ± 1 .J — ó x :i rn a d e 3..... des [ (2, S.....didesoxi.....3C.....rnet:i. 1.....3···· 0.....rnet:i.I......a 1 f a.....I.........r i bo..... hexopiranosil) oxi J .....6.....0.....metil-3.....oxo-eritromicina.. p.. f .. = 200 e d e p o ± s 222. 224 ° C..
[alfa]D = -f 2o (c = 1% MEOU) EXEMPLO 33: (E) 9 0 -· [. 2 1. m e t i 1 (f e n i 1 rn e t i 1) a rn :i. η o J e t i I.. j óxima de 3 des L(2,6-didesoxi 3C rnetil 3 0 rnetil alfa L ribo hexo- p i ran o s i. 1) α x ::L J 8 0 rn e t i 3 o x o e r i t r o rn i o ::i.. n a.. p.f. = 130.....135°C.
[alfa]D = + 15° (e = 0,9% MEOU) EXEMPLO 34:: (E) -9.....0.....|.. 2-· [. [ 3-(dietil-amino) propil J rnetil.....arnino J..... etilJ.....exima de 3-desL(2,6-didesoxi~3C-metil.....3.....0.....rnetil-alfa--L..... r ib o.....hex o p i ran o s i 1) o x i J.....6.....0 -;· rn eti. 1.....3 ··· o xo ~ e r i t r o rn i c i n a..
Rf = 0,2 (CH2C12.....MEOH-NH4OH 90-10-1) EXEMPLO 35:: (3S) 9-0 1.. 2 (dirnetil amino) etilJ Õxima de 3--0 des.....I. (2,6, clidesoxi.....3C.....rnetil......3-0~metil-alfa~L~ribo~ hex o p i r a η o s i 1) o x i.J -· 6.....0.....rn e t i 1 ···· 3.....o x o.....e r i t r α rn i c i n a ..
Durante 4 horas aqueceu-se ao refluxo urna solução de 0,59 g do composto obtido no passo A do exemplo 3 e de 0,27 g de cloriclrato de N,N.....dirnetil-arnino.....etoxi-arnina em 12 crn'^ de metanol.. Removeu.....©e com uma soluçrao aquosa de etanol e ajustou-se o pH para urn valor entre 8 e 9 utilizando amoniaeo, decantou.....se, lavou.....se, secou.....se, filtrou.....se e evaporou-se até â secagern sob pressão reduzida.. Submeteu-se o resíduo (0,76 g) a crornatografia sobre silica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/trietil.....amina (95:5)
para proporcionar urna quantidade de 158 mg do composto pretendido o qual cristalizou em hexano.. p.. f .. = 156°
Espectro de RMN a 300 MHz (CDCI.3) :: 0. 87 (t) 1,33-1,41 (s) 2.72 (d„q) 3.48 (d,J=10,5Hz) 3.72 (d,J=l,5Hz) 4,32 (d,d) 1. , 84 ( d , J=lHz) 5,77 4,21.. 2,66 4,39 (d) 3,25 (dd) 2.48 (rn) CI-I3 et 11 o 6 e 12 rnetilo H 2 l-l3 H13 1.0 rnetilo
EXEHPLCl 36:: (E) --·9·-·0.....[2··· ( d 1.rnetil.....arniη o) e t i 1J.....ôxima de 3.....des.....
[.(2,6.....didesoxi.....3 C ··· rn e t i 1.....3.....0.....rn e t i. 1 -- a 1 f a ·-· L.....r i b o.....hex o p i r a η o s i 1) o x i. J.....1.1......desox i.....1.0,11......d i. d e s 1. d r o ···· 6-0.....rnetil......3.....o xo.....e r 1.1 rornicina .. PASSO......A:: A c e t a t o d e (3 S).....9 -· 0.....[. 2.....(d i. rn e t i 1......a rn i η o) etil J.....ô x i. rn a de 3.....0.....des [. (2,6.....didesox::L-----3C.....rnetil.....3.....0--rnetil.....alfa.....1....----riba..... h e x a p i r a η o sil) o x i J 6 0 rn etil eri. t r o rn icina..
Durante 24 horas agitou-se à temperatura ambiente uma solução de 228 mg do composto obtido no exemplo 35 e de 96 rng de carbonato de potássio e ainda 0,05 ortr ’ de anidrido acético ern 4 crn^ de acetona. Adicionou--se rnais 19 rng de carbonato de potássio e 0,010 cmh* de anidrido acético e agitou.....se durante 4 horas. Verteu.....se a mistura de reacção sobre gelo e ajustou.....se o pH para urn valor entre 8 e 9 utilizai'·)do arnoniaco. Extraiu-se - com cloreto de rnetileno, secou.....se , filtrou.....se e evaporou.....se até a secagern sob pressão 56
reduzida.. Obteve.....se 250 mg de composto que foi submetido a cr orna togr afia sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/trietil.....a mi. na (95 :: 5) para proporcionar uma quantidade de 175 mg do composto pretendido.,
Espectro de RMN 0,86 (t) 0,90 (d) 1,25.....1,40 1,83 (d,J=lHz) 2,06 (s) . 300 MHz (CDClg)
15 rnetilo 6 rnetilo 6 e 12 rnetilo 10 CH3 OAC H 2 H3 h13 H11 C!CH2N CI"I2IM H’l H*2 2.73 3,41 (d,J=Í0Hz) 4,91 (dd) 5.74 ( d , J =--.1 Hz) 4,18 (t) 2,66 4,60 (cl) 4,77 (dd) PASSO B:: (E) 9 0 |„2 (dirneti 1 - arnino)et óxirna de 3-desL (2,6 d i d e s o x i.....3 C.....rn e t :i „1.....3.....0.....rn e t i 1 ··· alfa.....I... -· r i. b o-hexo p i r a η o s 1.1) o x i J..... 11.....d i de s o x i.....10,11.....d :.i. cl e s i d r o.....6.....0 ··· rn e t ::i. 1 - 3.....o x o.....e r i t r o rn i c i n a.. A uma solução ele 240 rnierolitros de d irnet ::i. 1 su 1 f õ x i do e 240 rn g de 1 e t 3 - ( 3 d i rnetil. a rn i η o ··- p r o p i ) c a r b o d i - i rn i d a (E D AC) e rn 2 c rn'-’* d e c 1. o r e t o d e rn e t i 1. e η o adicionou-se 160 mg do composto obtido no passo A anterior em solução em 2 crn';·* de cloreto de rnetileno.. Durante 30 minutos agitou.....se â temperatura ambiente e depois arrefeceu.....se para a temperatura de 15°C. e mantendo sempre essa temperatura adicionou se 260 mg de trifluoro-acetaio de piridinio ern
O solução ern 2 ern de cloreto de rnetileno.. Agitou-se ainda durante 1 hora à temperatura de 15°C, adicionou-se 5 ern'··* de água, ajustou.....se o pH para um valor entre 8 e 9 utilizando amoníaco, extraiu.....se corn cloreto de rnetileno, lavou-se corn 57
água, secou.....se,, filtrou.....se, evaporou.....se até à secagem sob pressa o reuzi d a, r e m oveu.....se c o rn 10 c rn ^ d e rn e t a η o 1, agitou.....se durente 16 horas e evaporou.....se até á secagem sob pressão reduzida.. 0 extracto seco num total de 0,3 g foi submetido a cr orna togr afia sobre sílica gel utilizando como eluente uma rn i s t ura de acetato de e t i 1. o/tr i e t i 1.....a rn i n a (95 :: 5) .. Obteve.....se deste modo uma quantidade de 62 mg do composto pretendido..
Espectro RMN 300 MHz (CDCI3) 0,86 (t) 1.5 CI-I3 1,77 e 1,85 1.0 CH3 3,89 H2 4,91 (dd) h13 5,66 e 5,76 H11 4,10 a 4,30 0Ch2 2,65 ch2m 3,20 (dd) H’2 2,26 e 2,27.....2,30 N (Cl I3 ) 2 EXEMPLO...... 37:: (E).....9.....0.....(3.....piperidinil)-Óxima de 3.....des[ (2,6..... d i desox i - 3 C.....rn eti 1 · - 3 - 0 - rn e ti 1.....a 1 f a -·· L.....r i b o - h e x o p i ranos i 1) -- o x i J - 6--0.....rn e t i 1.....3.....o x o.....e r i t r o rn i c i. n a .. a) Durante 6 horas aqueceu.....se a temperatura de 65°C urna solução de 0,6 g do composto obtido no exemplo 3 e de 0,86 g do composto obtido na preparação anterior, em 12 crn':í de metanol,. Evaporou.....se o solvente, removeu.....se o resíduo com 10 orn^ de cloreto de rnetileno, adicionou.....se 10 crn'^ de água e ajustou-se o pH para o valor 8 utilizando amoníaco. Decantou..... se, lavou-se com uma solução salina, secou-se e evaporou-se até à secagem sob pressão reduzida após cromatografia sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/trietil-arnina (98 :: 2) para proporcionar 550 rng do deriva d o d e b e n z i 1 - o x i c a r b o n i 1 o i n t e r rn e d í á r i o .. 58
b) HidK:.oaenó:;!4se
Durante 12 horas agitou.....se â temperatura ambiente uma q solução cie 250 mg do composto obtido anteriorrnente em 10 crn‘· de metanol conjuntamente· com 100 mg de paládio sobre.carvão activaclo e em atmosfera de hidrogénio á pressão de 1,b bar-Filtrou-se, lavou-se com metanol e evaporou-se o filtrado ate ã secagem sob pressão reduzida.. Submeteu-se o residuo (200 mg) a cr ornatogr afia sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio/metanol/amoniaco (92 ; 8 : & ·,'ο) para proporcionar 160 mg cio composto pretendido. lEspectro de RivIN a 300 MHz (CDCI.3) 0,86 (t) GH3 atilo 1,39 (s,d) 6 CHg 2,26 (s) im(ch3)2 2,58 H10 2,67--3,16 -ÇH2.....NH-Çt 3,58 H’5 3,70 He 3,87 h3
Preparac:ao do exemplo 37:: cloridrato de 0~~[l.....(benz.il- oxi.....carbonil).....p:ireridin--3--il].....hidroxil-amina. PASSO A1 ····benzi.Il. ox 1. carbon:i. 1 3 hidroxi pi.per::Ldina.. A uma solução de 5 g de 3-hidroxi- piperidina em 50 cm'·"5 de dioxano adicionou.....se 8,2 g de carbonato de potássio e. gota a gota e à temperatura de 0°C adicionou-se também 7,7 cm3 de cloroforrnato de benzxlo em solução em 10 cm® cie dioxano. Agitou.....se durante 2 horas ã temperatura ambiente a adicionou-se rnais 5 g de carbonato de Potássio e 20 cm® cie água e ainda 3 cm® de cloroforrnato cie benzilo ern solução ern 10 ern'· de dioxano, agitou-se durante I hora à temperatura ambiente, concentrou-se sob pressão deduzida, rernoveu-s© corn 10 crn° de água, extraiu-se Crirn ^.|..pr ..... 59. ·····
secou.....se e concentrou.....se sob pressão reduzida,, Apõs erornatograf ia sobre sílica utilizando corno eluente urna rnistura de acetato de etilo/hexano (l :: l) obteve.....se urna quantidade de 10,8 g do composto pretendido,,
Espectro de IV CHCI3 OH 36:1..2 cm"1 L!=0 1.683 crn ^ aromáticos 1498 crn.....-1·
PASSO B:
N L [. 1 (ben zil oxi carbonil) piperidin--3 1.1. J oxi J f talirnida. A urna solução de 10,8 g do composto obtido no passo A, 8,24 g de N.....hidroxi~-ftalirnida e 13,25 g de trifenil-fosfina ern 225 crn° de tetra-hidrofurano adicionou..... se, â temperatura de 25°C e durente 30 minutos, urna quantidade de 10,05 g de azo.....dicarboxilato de dietilo..
Agitou se durante 4 horas e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida.. Submeteu-se o residuo obtido a erornatograf ia sobre sílica utilizando corno eluente urna mistura de acetato de etilo/hexano (1 :: 1) para proporcionar 13 g do composto pretendido sob a forrna de 2 d i a s t e r e o i s 6 rn e r o s ..
Espeotrο IV CHC13 GO ftalirnida 1790, 1732 crn ·*· (!) 0 c a r b o b e n z i 1 o x i 1693 c rn -'·· PASSO C: c 1 oridrato de 0 L1 -(beηzi 1 oxi. carboni 1) prperidin 3.....il J.....hidr oxi.....arnin a..
Durante 1 hora agitou.....se â temperatura de 60°C urna solução de 11,9 g do composto obtido no passo B e de 1,46 ern^ de hidrato de hidrazina ern 60 ern'^ de etanol..
Filtrou.....se o material insolúvel, lavou.....se corn éter e. éter ..... 60 -
cIori.dri.ca.. Enxaguou-se., lavou.....se corn éter e secou.....se.
Obteve.....se deste rnodo 6,32 g do cloridrato pretendido..
EspectroIVCHCl3 ONH2 3330, 1.5506 cm""'1 CO 1.688 cm-1 fenilo 1498 em.....1.
Espectro de RIVIN a 250 MHz (CDCI3) h4-h5 1 "b. ~~h3 GH2.....Bz nh2 benzi. Io 1,42.....1., 74 3,10-4,9 5 ,13 5,23 7,36 EXEMPLO......38: 9-0-L 2.....L I.. (2.....metoxi.....etil) amino Jetil J.....óxirna de 3..... d e s.....L ( 2., 6.....d i. d e s o x 1.....30.....meti. 1 -··- 3.....0 - meti.]. - a I f a -· L - r i. lo o.....hex o p i. r a..... η os 11) o xi J - 6.....0.....m e t :i 1.....3 - ox o.....er i t r orn i ci. n a .. PASSO......A: 9.....0.....[. 2 - (b r o rn o) e t ri 1. J.....ô x i. rn a d e 3.....0 - des(2,6.....d i. d e s o x i. - 3 C.....rn e t i 1.....3 - 0.....rn e t i I - a 1 f a.....L.....r i b o.....h e x o p i r a η o © i I).....6 - 0.....rn e t i 1 - eri.trorni.ci.na.. P rocede u --se e rn c o nforrnidade corn o descrito no exemplo 12 fazendo reagir o reagente bromado corn o composto 3—0.....des (2,6.....didesoxi.....3.....C.....rnetil.....3.....0.....rnetil-alf a.....L...... ribo hexop i ran o sri.l) 6-0 rn e t er i t r o rn i c i na p r e p a r a d o no passo A do exernplo 3.. Obteve-se deste rnodo o composto pretendido.. PASSO B: 9 0 [.2--1„ (2 rnetoxi etil) amino J etil J óxirna de 3 0 des (2,6.....didesoxi -•SC-metil.....3.....0-rnetil.....alfa.....L......ribo.....hexopiranosil)..... 6.....0 -·'· rn e t i I......e r i t r o rn ri. c i n a ..
Durante 20 horas agitou.....se â temperatura ambiente urna solução de 0,72 mg do composto obtido no passo A ern 3 crn° de 2.....metoxi......etil......a mina.. Evaporou.....se o solvente sob - 61 -
Ju i <..·du^ submeteu-®© o resíduo a orornato9ya 1"i.a sobre Li. ..-a ubilig^^ corno eluente urna mistura de acetato de trIctiJ- eimi.'na/metanol. (9::5::0.,5) para proporcionar uma quantidade cie 730 rng do composto pretendido o qual cristalizou ern éter_ EâSSQ.....Ç.. 2 --®-. ç fenil-metil-carbonato) de 9-0- L2-L (benzil.....oxi- carbonxl) - (2-tnetoxi.....etil) arnino ] etil ] •-óxirna de 3-0-des-(2,8..... dxdesoxx~30..........0.....rnetil.....alfa.....L-ribo-hexopiranosil).....6-0- rnetil.....eritro'‘'Mo::Lna„
Gota a gota adicionou.....se 0,44 om de doroL or rnuto ç;|e benzilo dissolvido ern 5 cm^ de dioxanu á rniotura con,·.·,b-j..buída por 620 rng do composto obtido no passo B por 430 rng carbonato d ta potássio ern 10 crn^ de dioxanu.. ^'IJU'’ ^ ^,0/de agitação â temperatura ambiente adicionou—se mu iv; 0, 4 ern cl tj» clorof orrnato de benzil o e 500 rng de carbonato do pubuN.>_»iu crçy:.i..-bou se á temperatura ambiente durante rnais 20 110, uo. Adi.ç;.j_anou_iiSe 3 cm^ de agua, agitou-se duranbe 30 minutos, extraiu.....se com acetato de etilo, secou-se e evaporou-se Q so].. vente.. Após cr ornatograf ia sobre sílica ubl.ii.zaiido corno eluente o acetato de etilo obteve—se uma quantidade de 02.0 rng do composto pretendido..
Rf = 0,2?.. PASSO D:; 2 *.....0.....(fenil-metil-carbonato) de 9.....0.....1..2L (benzil.....oxi..... carbonil)-(2.....metoxi.....etil)amino]etil].....óxirna de 3.....0-des-L(2,8..... didesoxi-3C-rnet:i.l.....3.....0.....rnetil.....alfa.....L......ribo-hexopiranosil) -oxi .] - 6.....0.....rnetil.....3.....oxo.....eritrornicin a,. A d x c i ο η o u—se 724 rn g d e 1.....et i .1. -3--(3..... dirnetil-arni.no.....propil) -carbo-di-imida (hDAU) a uma quan bidade de 0,670 cma de dirnet.il sulfõxido ern 4 cm3 de cloreto de rnetileno e depois adicionou-se 616 rng do cornposbo obtido no passo C ern solução ern 4 ern'^ de cloreto de rnetileno e a seguir agitou.....se durante 15 minutos mantendo a temperatura próxima 62
cte 16°C.. Gota a gota adicionou.....se 724 rng de trifluoro.....acetato de piridinioo dissolvido em 5 orn^ de cloreto de rnetileno.
Após 3 horas de agitação acrescentou.....se 10 crnJ de cloreto de rnetileno e 10 cm3 de águaa, aalcalinizou.....se para o valor de pH 8 utilizando amoníaco, decantou-se, lavou.....se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou.....®e e evaporou-se o solvente. Após cromatografia sobre sílica utilizando corno eluente o acetato de etilo obteve-se uma quantidade de 389 rng do composto pretendido Rf = 0,28. PASSO E- 9-0.....f 2-f (2-metoxi-etil) arni.no J etil ] -óxirna de 3.....des.....
[(2,6-didesoxi-eC-metil-3“®-metil.....alfa-L-ribo-hexopiranosil)..... oxi].....6-0~metil-3.....αχο-eri tr umicina
Hidrogenou.....se à pressão de 1,5 bar uma quantidade de 369 mg do composto obtida no passo D em 10 com3 de metanol em presença de 100 mg de. paládio a 9,5% sobre carvão aactivado. Agitou-se o meio de reaeçao durante 20 horas, filtrou.....se, lavou-se com metanol, evaporou.....se o solvente e submeteu-se o resíduo a cr orna togr afia sobre si 1 "i ca. Obteve.....se deste modo uma quantidade de 200 mg do c o rn ρ o s t o p r e 1 e n d i d o, R. f ® «2 3 EXEMPLO 39:: (E) -9.....0.....[ 2-C (3-dietil-arnino) propil J rnetil-arnino J - e·!···! X'1.....oxirna de 3.....des- [ (2,6-didesoxi.....30.....rnetil.....3-0.....rnetil.....alfa..... I. — ribo'"hexop::i ranosil)oxi J ® ® inefl.l,.·· 3 uxu—er..Ltroinj-dna»
Adicionou-se 7,5 1 de ácido fórrnico e 14,8 1. de aldeído fórrnico a 100 rng do composto (E).....9-0.....[2.....
[ (3- (dietil-arnino) propil J -arnino J etil J.....óxirna de 3.....des.....L (2,6..... d i d e s o x i - 3 C - rn e t i 1 - 3 - 0.....rnetil.....alfa.....L.-ribo-hexopiranasil.)oxi j-6- 0.....rnetil-3.....oxo.....eritromicina preparado conforme indicado no exemplo 34 em solução em 6 cm3 de clorofórmio.. Agitou.....se durante 1 hora â temperatura ambiente e depois aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas.. Deixou.....se variar a temperatura até 63
ao valor da temperatura ambiente, adicionou.....se 10 cm° de água, alcalinizou.....se o meio de reacçao até se obter o valor de pl-l 9 utilizando soda, extraiu.....se com uma solução aquosa de cloreto de rnetileno, secou.....se a fase orgânica e eliminou.....se o solvente sobre pressão reduzida.. Obteve-se 96 mg de composto impuro que foi submetido a c r 0 rn a 10 g r a f ia sobre si li. ca utilizando corno eluente urna rnistura de acetato de e t i 10 /1 r 1 e t i 1.....a rn i na (95 :: 5) .. Rernoveu.....se 0 resíduo com cloreto de rnetileno, filtrou.....se e - evaporou.....se o solvente para proporcionar uma quantia de 69 mg do composto pretendido..
Espectro de RMN (pprn) 1. ,02 (t) 2,5 2 (q) o s g r u p o s N C H gC H 3 de 2,35 a 2,75 os grupos NCHgCHo (6H)
Procedendo em conformidade com o descrito no exemplo 39 procedeu â preparação dos compostos dos exemplos 40 a 43 utilizando à partida respectivarnente os compostos obtidos nos exemplos 23, 24, 26, 13., EXEMPLO......40: (E).....9.....0.....[. 2.....(rn e t i 1.....p r o p i 1 - a m i η o) e t i 1J.....6 x 1. m a d e 3..... d e s I. (2,6.....d i d e s o x i.....3 C.....rn e t i 1.....3 ··· rn e t i 1 - a 1 f a -1... ····· r i b o.....h e x o p i r a η o..... s i I.).....o x i.] - 6 - 0 ··· rn e t i I......3.....o x o.....e r i t r o rn 1. e i n a.,
Rf.. = 0,39 (AcDEt-TEA 96.....4).. EXEMPLO............41: ( E).....9-0.....[2.....|_ |.,2.....( dirnetil.....arnino) etil J.....rnetil.....arninoj..... etil J.....ôxirna de 3-des 1(2,6-di.desoxi.-3C.....rnetil.....3-0.....rnetil -alfa.....L..... ri b o - h e x o p i r a η o s i 1) o x i. j - 6 - 0.....rn e t i. 1.....3 - o x o-er i t r o rn i. i. c ::i. na.
Rf = 0,25 (éter iso-MEQH.....TEA 80.....10-10)
EXEMPLO 42: (E) 9-0 |. 2 L L 3- (dimetil-arnino) rnetil-a mi no J etil J õxima de 3-des.....L (2,6-didesoxi.....3C.....rnetil.....3.....0.....rnetil.....alfa.....L.....ribo..... hexopiranosil) oxi J.....6.....0.....rnetil - 3.....oxo.....eritrornicina ..
Rf = 0,30 (CH;;>C12“··ΜΕ:ΌΗ”ΤΕA 94-3.....3) - 64· -
EXEMPLO 43:: (ΙΞ).....9.....0.....|„ 2·- L 1.. 2.-- (1......pirrolidinil) etil J metil-amino J..... et 1...1,. J.....óxirna de 3.....des [. ( 2., 6.....diidesoxi--3C.....rnetil--3.....0-rnetil.....alfa- l_-· r 1.bo.....hexop 1.ranosi. 1) oxi J.....6.....0.....meti 1.-3···· oxo-eritrorni.cina.
Rf ~ 0,2 CAcOEt.....MEOH.....TEA 92.....5.....3) EXEMPLO......44: 9-0.....( ( 2 -rnetoxi-etoxi) rnetil) óxirna de 3.....desoxi -2,3..... d i d e s i d r o - 3.....0.....des(2,6.....d i d e s o xi.....3-0.....metil.....3.....0.....rn etil.....alfa.....L..... r 1. b o.....hex o p i ran o si 1) 6.....0 -- rn eti 1.....eritromicina.
[alfa] D = .....32° (C = 1% CHCI.3) EXEMPLO............45:: 9.....0.....((2.....rnetil.....4.....tiazol.il) rnetil) óxirna de 3- des ( 2. „ 6.....d 1. d e s o x 1. - 3.....C.....rn e t i 1.....3.....0.....rn e t ::i, 1.....a 1 f a.....L -·· r i. b o -· hexopiranos i 1) - 8.....0.....rn e t i 1.....3.....oxo.....e r i t r o rn i cina;
p .. f.. = 116-118 °C EXEMPLO 46:: 9.....0- ((2.....metoxx.....etoxi) rnetil) óxirna de 3.....0.....des (2,6..... d i d e s o x i. 3 - G rn e t i. 1 a 1 f a L r ::i.. b o h e x o p 1. r a η o s 1.1) 3 - 0 f e n i 1 arnino-carbonil).....eritromicina..
[alfa] q : .....18,5° (C = 1% CI-ICI3) EXEMPLO 47: 3 -· d e s ( 2., 6 - d 1. d e s o x i.....3.....C.....rn e 11. .1.....3.....0.....rn e ti 1.....a 1 f a.....L...... r i b o.....h e x o p i r a η o s ::i.. 1).....o x 1. -6.....0.....meti. 1.—3.....o xo.....ei·· i. t r o rn i c i n a EXEMPLO.....48:: (E) -9.....0.....(2.....(.( (tetra-hidro.....2~f uran 1.1.) rnetil.) etil)..... õxima d e 3 des (2,6 d i des o x 1. ·-- 3 C rnetil -·· 3 0-metil-alfa L riba hexopiranosil) oxi.....6.....0-rnetil-3.....oxo.....eritrornicina .. P .. f.. = 129.....131.°C .. EXEMPLO............49: (E')9.....0.....(2.....((2.....p r o p e n i 1) a rn 1. η o) de 3 - d es(2,6..... d i d e s o x 1......3-C.....rn e 11.1 - 3 -- 0.....rneti 1.....a 1 f a.....L.....ri b o.....hexopiranosil) o xi)..... 6.....0.....rn e 11.1.....3.....o x o.....e r 1.1 r o rn 1. c 1. n a..
P.f. = 174.....176°C EXEMPLO......50: (Z).....9.....oxi. rn a d e 3 - d es(2„6.....d 1. d e s o x 1. -·· 3.....C ~rnet 1.1.....3.....0..... rn e 11.1.....a 1 f a.....L.....r 1. b o.....h e x o p i r a η o s 1.1) o x i).....6.....0 - rn e t i 1.....3.....o x o..... eritromicina.. 65
Ρ · f ·
228--230 °C EXEMPLO 51:: ( 2R) -(E)-·-(2-arnina.....3.....rnetoxi-3-.oxo.....propil).....õxirna de
Rf :: 0,33 (ETIso-MeOH-TEA 85/10/5) EXEMPLO...................52:: (E).....9-0- (2- ((3.....lH-imidazol.....1.....) propil) arni.no) etil) -õxirna de 3.....des (2 6-d±desoxi-3-C.....rnetil.....3-0.....rnetil.....alfa.....L- r ::i_ bo hexo pira η o s i 1) oxi) 6 0 rne t i 1 - 3 o x o e r ::L t r o rnici n a ..
Rf : 0,4 (CIICI3.....Μθ0Η-ΝΗ40Η 90/10/1) EXEMPLO 53:: (E).....9.....0.....((2.....piperidinil) rnetil.) õxirna de 3.....des ( 2,6..... didesoxi-3.....C.....rnetil-3-0.....rnetil-alf a-L.....ribo.....hexopir anosil) oxi)..... 6.....0.....rn e t i.1.....3.....o x o.....e r i t r o rn i c i n a ..
Rf = 0,5 (AcOEt.....MeOI-l.....TE A 10/5/5) EXEMPLO............54: (E).....9.....0.....((3.....piperidinil) õxirna de 3—des (2,6..... didesoxi 3 C rneti 1 3 0~rnet.il alfa L ribo hexopiranosi 1) oxi) 6.....0.....rn e 111.....3.....o x o ···· e r ::L t r o rn i c i n a
Isôrnero A
Rf :: 0,35 (CHCI3.....MeOI-l-Nl-140l-l 92/8/0,5) EXEMPLO........55:. (E).....9.....0.....((3.....pi p e r i d i n i 1) õ x ::L rn a de 3.....d es(2,6~ d i des o x i.....3.....C.....rneti 1.....3.....0.....rnetil.....alfa.....L.....ribo.....hexopiranosil)oxi)..... 8.....0.....rn etil.....3.....oxo-eritromicina
Isôrnero B
Rf :: 0,32 (CHClg-MeOH.....NH4OH 92/8/0,5) EXEMPLO 56:: (E) -9 0 (2 - rne t ::L 1 ( 2 pr o pe n i 1) a rn iη o) e t i 1) õ x i, rn a d e 3 de©(2,6 didesoxi~3 C meti1 3-0 meti1-a1fa L ribo hexopiranosil) -oxi.).....8-0—rnetil.....3.....oxo.....eritrornicina ..
p.f. = 164.....166°C 68
EXEMPLO 57: (E) --9.....0.....(2.....rnetil.....cirni.no) etil) õxima de 3.....des(2,6 - d 1. cl e s o x i......3 - 0 - rn e t :i. 1.....3.....0.....rn e t ::ί. I.....a I. f a.....I.........r i. b o - h e x o p ± r a η o s i. I.) o x i)..... 6.....0.....rnetil.....3.....o x o.....er i ! r o rn :i. c i n a..
P„f„ = 163-165°C EXEMPLO 58:: (E) 9 0-- (3 (1. (difenil-Tnetil) azetidinil) õxima de 3.....d e s (2,6 · - cl i. d e s o x 1. - 3 - - C.....rn e t i. 1 - 3---0.....meti 1 - a 1 f a -- L.....ri b o -·- hex o p i. ran o s i 1) -·-· o x i.) - B.....0 - rn e t i. 1 - 3 - o x o - e r i. t r o rn i c i n a.
Rf :: 0,2 (AGOEt.....TE A 98/2) EXEMPLO......59:: (E).....9-0.....( (.1......rnetil-·2.....piperidinil) rnetil) ---õxima de 3.....d e s (2,6.....d i cl e s o x i.....3 -· C -··· m e t i. 1.....3.....0 -~ rn e 11.1 --· a 1 f a.....L.....r i b o - h e x o p i r a η o s i 1) - o x i).....6.....0.....rn e 11.1. --3.....0.....o x o ··· e r :i t r o rn 1. c 1. na..
Rf :: 0,38 (ACOEt-TEA 95/5) EXEMPLO......60:: ( E).....9.....0.....((1.....azabiciclo (2.. 2 .. 2) octan.....3.....1.1.).....õxima d e 3.....d e s (2., 6 -- d i d e s o x ::L -- 3.....C -- rn e t i 1......3.....0.....rn e t i. ].. -- a 1. f a.....I.........r i. b o - h e x o p :i. -- ranosil).....oxi).....6.....0-rnetil.....3~-oxo-eritrarn±cina ( dioxalato) _ p.. f .. - 182---184°G ..
Como exemplos de compostos de formula geral (I) é possível referir os compostos seguintes correspondentes aos compostos dos exemplos anteriores em que os si.mbol.osX e X’ possuern as significações seguintes:
= NOH
67
68
69
—=NO(CH2)2Br 70
:N0—CH, R'
EXEMPLOS......DE.....ÇOMPOSIfiDES......FARMACOLÓGICAS
Procedeu-se à preparação de composiçoes contenda"
Composto do exemplo J................................ 150 mg
Excipiente q.. s.. p................................... 1 g P o r rn e n a r s a b re a exci p i e n t e:: a rn i. d o , 'ta 1 c o , estearato de magnésio..
Composto do exemplo 7 .............................. 1.50 mg
Excipiente q. s .. p........................................ 1 g P o r rn e η o r s o b r e o e x e i. p ie n te: a rn i d o , t a 1 c o, e s t earat o de magnésio,.
Composto do exernplo 10 ............................ 150 mg
Excipiente q.s.p........................................ 1 g
Pormenor sobre o excipiente:; amido, talco, estearato de magnésio..
ESTUDO......FARMACOLÓGICO......DOS......COMPOSTOS......DA......PRESENTE.......INVENÇÃO A) Actividade in......vitro Método das diluições em meio liquido..
Preparou.....se uma série de tubos de ensaio nos quais se repartiu uma mesma quantidade de meio nutriente estéril.
Distribuiu.....se por cada tubo quantidades crescentes do composto a estudar e depois cada tubo foi inoculado com uma estirpe bactéria na..
Após incubação durante 2.4 horas em estufa â temperatura de 37°C procedeu-se a avaliação da inibição do crescimento por trans-ilurninaçao, determinando-se as concentrações rn i n i rn a s i n i b 1. d o r a s (C,. M „ I,.) expressas e rn rn i c r o g r a rn as/em^..
Foram obtidos os resultados seguintes:: 1.) Composto do exernplo 1 ..... Leitura após:: 24- horas
Staphy 1.ococcus aureus 011 LiC4 0,08
Staphy1ococcus aureus 011ΗT17 0,08
Staphylococcus aureus 011G025I 1,2 S t r e p t o c o c c u s p y o genes <0,01. 72 .....
grupo A 02AU.JC1
Streptococclis aga 1 aciiae 0,01 grupo B 02B1HT1
Stroptocoocus sp 0,02 grupo C 02COCB3
Strepto coccus fa eca1i s 0,04 grupo D 02D2UC1
Streptococcus faeciurn 0,04 grupo D 02D3HT1
Streptococcus sanguis < 0,01 02sgGR18
Streptococcus rniti.s 0,02 02m:i bCBl
Streptococcus mitis 0,3 02rnitGR18
Streptococcus pneurnoniae 0,15 032UC1
Streptococcus pneumoniae 2,5 030S ll-
Stre p t o c o c c u © p n e u rn o n i a e 0,1.5 030SJ5 2) Composto dg.....exemplo2 ..... Leitura após :: 24 horas
Staphy1ococcus aureus 011UC4 0,3
Staphy1ococcus aureus 011ΗT17 0,3
Staphylococcus aureus 011GO25I 1,25
Streptocnccus pyogenes 0„15 grupo A 02AIUCl
Strept o co c c u s agal.acti.ae 0,08 grupo B 02B.1.!· Π 1
Streptococcus sp 0,3 grupo C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,6. grupo D 02.D2l.iCl
Streptococcus faeciurn 0,6 grupo D 02D3HT1 ..... 73 .....
Streptococcus sp 0.,3 grupa G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,3 02sgGR18 S'br θ p 'b o c α o cu© rn i. t i. s 0,1b 02MitCBl
Streptococcus ©p 5,0 grupo C 02COCB1 3) Composto cio exemplo. 7 ..... Leitura após :: 24 horas.
Staphyloeoccus aureus 011UC4 0,15 S t a phy1ococcus aureus 011ΗT17 0,08
Staphy1ococcus aureus 011G0251 0,3
Streptococcus pyogenes <0,02 grupo A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae < 0-,02 grupo 13 02B1HT1 S treptoeoccus sp 0,04 grupo (3 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,04 grupo D 02D2UC1
Streptococcus f aeciurn 0,04 grupo D 02D3HT1
Streptococcus sanguis 2,5 02sgGR18
Streptococcus mitis < 0,02 02mitCBl
Streptococcus pneurnoniae < 0,02 032UC1
Streptococcus pneurnoniae 0,3 03OSJ5 4) Composto do exemplo 10 ..... Leitura após :: 24 horas.
Estirpes bacterianas de GRAM"1" S t a p hi y 1 o c o c c u s a u r e u s 011LJ C 4 0,04
Sta p In y 1 o c o o cus aureus 011Η117 0,0 4 - 74 .....
Staphylococcus aureus 011G025I
S t a p h y 1 o c o c o u s e p i. cl e r rn ::i.. d ::i, s 012 G 01.1C
Streptococcus pyogenes grupo A 02A1UC1
Streptococous aga1actiae grupo B 02B1HT1
Streptocoecus sp grupo C 02COCB3
Strep'bococcus faeca1is grupo D 02D2UC1 S t r e p t o co oc us f:ae c á.urn grupo D 02D3HT1
Strep tococcus sp grupo G 02GOGR5
Streptococcus san guis 02sgGR18
Streptococcus rn i. t :i s 20rn±tCBl
Streptococcus aga 1 act::i..ae grupo B 02B1SJ1 Streptococcus sp grupo C 02COCB1 Streptococcus san guis 02sgGR10
Streptococcus rnitis 02rni.tGR16
Streptococcus pneurnoniae 032LJC1
Streptococcus pneurnoniae 03OSJ1 S t r e p t o c o c c u s p n e u rn o n i a e 03OSJ5
Estirpes bacterlanas de GRAU” II a e rn o p h 1.1 u s 1. n f 1 u enzae 351HT3 l-laernophilus influen zae 0,04 0,04 < 0,02 < 0,02 .< 0,02 <0,02 < 0,02 .< 0,02 0,3 < 0,02 0,3 0,15 0,08 0,15 .< 0,02 0 „ 3 0,04 2.5 2.5 75
351C1312
Haernophilus influenzae 5
351CAI H a e rn o p h i. 1 u s i n f I. u e n z a e 5 351GR6 5) Composto do exemplo......1.3 -·· Leitura apôs :: 24 horas
Estirpes bacterianas de GRAMf Staphylococcus áureas 01.ll.JC4 0,3
Staphy 1 oeoccus aureus 01.1ΗT1..7 0,3
Staphylococcus aureus 011GO25I 1,2
Staphylococcus epidermidi© 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,04 grupo A 02A1UC1 S t r e ρ t o c o c cu© a gala et. i. a e <0,02 grupo B 02B.1HT1 S t r e ρ to co ccu© sp 0,08 grupo G 02COCB3
Streptococcu© faecalis 0,15 grupo D 02D2UC1
Streptococcu© faeciurn 0,15 grupo D 02D3HT1
Streptococcu© sp - 0,04 grupo G 02GOGR5
Streptococcus ©anguis <0,02 02sgGR18
Streptococcu© mitis 0,04
02mitCBI
Streptococcu© agaalactiae grupo B 02B1SJ1 Streptococcu© sp grupo C 02COCB1
Streptococcu© sanguis 2,5 02sgGR10
Streptococcu© rnitis 02rnitGR16 6
St rep toco o cus pnen.imoni.ae 032UC1
Streptococcus pneurnoni.ae 0,6 030SJ1
Streptococcus pneurnoniae 1,2 030SJ5 6) Cornposto do......exemplo 36 ..... Leitura após :: 24 horas
Estirpes bacterianas de GRAM+
Staphy 1 ococous aureus 011.UC4 1,2
Staphy1ococcus aureus 011ΗT17 0,3
Staphy 1 ococcus aureus 01 '1G0251 Staphylococcus epidermidis 012.G011C 2,5
Streptococcus pyogenes 0,15 grupo A 02A1UC1
Str epto coccus a ga I. a ctia e 0,04 grupo 13 02Β1ΗΪ1
Streptococcus sp 0,3 grupo 0 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,3 grupo D 02D2UC1
Streptococcus f aeciurn 0,15 grupo D 02D3HT1
Streptococcus sp - 0,3 grupo G 02GOGR5 Streptococcus sanguis 02sgGR18
Streptococcus rnitis 0,08 02mitCBl
Streptococcus agalactiae grupo 13 002B1SJ1 Streptococcus sp grupo C 02COCB1 Streptococcus sanguis 02sgGR10
Streptococcus mitis 4* 02mitGR.16 S t r e p t o c o c c u s
pneurnoniae 008 032U.C1 S t r e p t o cοccαs pneurniniae 030SJ1
Streptocoecus pneurn:i.n::Lae 030SJ5 7) Composto dq exemplo 37 ..... Leitura após :: 24 horas
Estirpes bacterianas de GRAM'1'
Staphyloooccus aureus 01.1UC4 0,15
Staphylococcus aureus 011HT17 0.,08
Staphyloeoccus aureus 011GO25I Staphylococcus epiderrnidis 012GO11G 0 , 15
Streptococcus pyogenes 0,04 grupo A 02A1UC1
Streptococcus agalactiaè 1 0,02 grupo B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,04 grupo C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,08 grupo D 02D2UC1 S t r e p t o c o c c u s f a e c i u rn 0,08
grupo D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,04 grupo G 02GQGR5
Streptococcus sanguis 1,2 02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04 02rnitGBl
Streptococcus agalactiaè 1,2 grupo 13 02B1SJ1
Streptococcus sp 1,2 grupo G 02COCB1
Streptococcus sanguis .0,8 02sgGR10 78 S t r o p t o o o c e u s 02m::LtGRlL6 S t r e p b o c o c c u s 032L1C1 Streptococcus 030SJ1 S t r e p t o c occus 030SJ5 rnitis
pneurnoniae pneurnonxae pneurnoniae .< 0,02 2,5 0,3 13) Ac: bi.vi dado i.n vivo
Infecção experimental......corn......Staphylococcus......aureus
Estudou.....se a acçao do composto do exemplo 2 sobre uma infecçao experiirnental com Staphylococcus aureus em murganhos.. Infectou.....se lotes de 10 murganhos machos com peso cornpreend 1. d o entre 18 e 20 g, por injecçao 1. n t r a p e r i t o n i a 1 d e 0,5 crn ^ de urna cultura de 22 horas d esenv o 1 v i d a n u rn caldo de pl-l 7 contendo a estirpe de
Sttaphylococcus aureus n.Q 54 146, diluindo.....se na proporção de 1/6 corn soro fisiológico..
Efectuou.....se a administração pela boca (per os) no momento da infecção e também decorridas 4 horas após a infecção, urna quantidade determinada de composto. 79
Os resultados obtidos foram os seguintes:: MORTALIDADE AMIMAIS POSOLOGIA J1 J’2 J3 SOBREVIVENTES ern mg 2.4 h 48 h 72 h DECORRIDOS 3 DIAS CONTROLO 9 1/10 0.,1. 7 3 0/10 0,3 1 1 2 6/10 1 0 10/10 3 0 10/10
D P15 $ A d m i n i s t r a ç a o t o t a 1:: 12,4 9 rn g / K g (Método de Reed e Muench) ..
Conclusão:: os compostos da presente invenção exibem uma boa actividade antibiótica in vivo.. 80 —
..... 1§ .....
Processa para a preparação cie compostos
na qual. os símbolos X e X,J representam em conjunto c:orn o átorno de carbono ao qual estão ligados urn grupo C=0 ou C=NC)R, em que o radical R representa:: ··- urn á torno de hidrogénio, ..... urn radical heterocíclico possuindo pelo menos urn átorno de azoto e eventualrnente um outro heteroátomo, mono..... ou bi.....ciclioo, saturado ou insaturado, aromático ou não aromático possuindo ate doze lados, eventualrnente substituído no átorno de azoto por um radical alquilo que possui até 4 átomos de carbono, ..... urn radical alquilo, alqueli.no ou alquili.no de ca..... cl e i a linear, r a m i f i e a d a ou c i c 1 i. ca, possaind o a t é 18 ãtornos de carbono eventualrnente substituido por urn ou vários grupos seleccionados entre: hidroxilo, halogéneo, ciano, nitro, arnidinilo, guanidinilo, urn radie:a 1 heterocíclico tal corno anteriorrnente definidos, alquiloxi, alqueniloxi. ou alquiniloxi possuindo pelo menos 6 átomos de carbono, alquil-tio, alquenil.....tio ou alquinil......tio possuindo pelo rnenos 6 átomos de carbono, sendo o átomo de enxofre oxidado em sulfóxido ou sulfona, arilo, 81
Claims (1)
- aralquilo, ariloxi, aral.quil.oxi, ar 11 •tioaralquil.....tio, sendo o átomo de enxofre eventualmente oxidado ern sulfóxido ou suXf ona, (sendo cada urn desses radicais aXquil.....oxi, a 1 q u e η i X.....o x i , a X q u i n i X.....o x i, a 1 q u i 1.....t i o , a 1 q u e n i X -1 i o o u aXquinil.....tio, ariXo, aralquilo, aril.....oxi, aralquiX.....oxi, aril..... .....tio ou aralquiX-tio eventualrnente substituído por um ou vários grupos seleccionado© entre:: hidroxi, aXquiX.....oxi, aXquil-tio, possuindo entre 1 a 6 átomos de carbono, aXqueniX.....tio, alquiniX.....tio possuindo até 6 átomos de carbono, arnino, mono.....aXquil.....arnino possuindo até 8 átomos de carbono, dialquiXo.....arnino possuindo até 12 átomos de carbono, um radical arnidinilo, guanidinilo, um radical heterociclico tal. como ' anteriorrnente definido, sendo ainda os radicais arilo, aril~oxi, aril.....tio, aralquilo, aralquil.....oxi e aralquil.....tio eventualrnente substituídos por radicais me 1:.1.1 o, etilo, pro..... p i X o, c a r b a rn o 1.1. o , a rn 1. η o.....rn e t i. 1 o , d ::i, rn e t i 1 -· a m i η o.....rn e t i X o , a rn 1. η o - .....etilo , dirnet 1..1......arnino.....etilo , carboxilo , metl.l.....oxi.....carbonilo, etil-oxi.....carbonilo) , ou representa urn grupo de formulana qual: . os radicais R’ -| e R’ 2» iguais ou diferentes representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, alquenilo ou alquinilo, de cadeia linear ou ramificada ou cíclico possuindo até 18 átomos de carbono, urn radical arilo ou aralquilo, sendo cada um desses radicais R't| e eventualrnente substituídos por um ou vários grupos hidroxi, aXquil···-oxi., alquenil.....oxi , alquinil.....oxi, alquil.....tio , alquenil..... .....tio ou alquinil......tio possuindo até 8 átornos de carbono, arnino, rnono.....alquil.....arnino possuindo até 4 átomos de carbono, d ialquil-arnino possuindo até 8 átomos de carbono, cia no, carboxilo livre, esterifiçado ou salifiçado, ocila ou car..... barnoilo possuindo até 8 átomos de carbono, por urn radical de fórmula Si (31,0)3 ou Si(Qalc) 3 na qual o sirnbolo ale representa um radical alquilo possuindo até 4 âtornos de 82carbono, por um radical heteroci.cli.co tal corno de tini. d o anteriorrnente ou em alternativa, os radicais R e R ”2 formam conjuntamente com o âtorno de azoto ao qual estão ligados um radical heterociclico mono..... ou bi.....ciclico possuindo even..... tualmente um outro heteroâtomo, saturado ou insaturado, aro..... rnático ou não aromático, possuindo até 12 lados; .. um grupo arnõnio quaternário, .. u rn g r ri p o 1,2 e p o x i e t :i. 1 o o u 2,2 ··- d i rn e t :i. 1. -1,2 e p o x i .....et 1.1 o ou urn radical, resultante da abertura de urn desses grupos por rim nucl.eofil.ico reactivo, um grupo de formula - 0.....C.....B-| 0 na qual. o sornbolo El| representa ern alternativa urn radical, alquilo ou alquil oxi possuindo pelo menos 6 átornos de carbono, ou representa um radical, a ri lo, ar alquil. o, aril...... .....oxi. ou aralqui 1.....oxi, .. urn grupo forrnilo livre ou protegido, um grupo carboxilo livre, esterifiçado ou salifiçado, urn grupo tio-cianato, acilo ou carbarnoílo, .. um grupo de formula (CH2 )n R 'J , na qual o radical.. R’ representa o residuo de um aminoãcido e o sirnbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 8, ou ern alternativa o sirnbolo X representa um grupo de formulaRb ..... na qual. os radicais Ra e R|,,, iguais ou diferentes, representam um átorno de hidrogénio ou urn radical, hidro..... carboneto possuindo ate 18 átomos de carbono, suportando eventualmente um ou vários heteroátornos, even tualmente subs- - 83tituido por um ou vários grupos funcionais, ou por um radical heterociclico que suporte pelo menos um átomo de azoto e eventualmente um outro heteroãtorno seleccionado entre os átomos de oxigénio, enxofre e azoto, mono..... ou bi.....cíclico, saturado ou insaturado, aromático ou nao aromático possuindo até 12 lados, eventualmente substituído no átomo de azoto por um radical alquilo que possua até 4 átomos de carbono, ou os radicais Ra e R|~, podem eventualmente formar com o átomo de azoto ao qual estão ligados um radical heterociclico que possua pelo menos um átomo de azoto e eventualmente urn outro heteroátomo seleccionado entre os átomos de oxigénio, de enxofre ou de azoto, mono™ ou bi.....cíclico, saturado ou insaturado, aromático ou nao aromático que possua até .12 lados, ou os radicais R.=J e Rj.., podem formar com o radicai. A urn ciclo 9.....N, 11- -0, -· e o símbolo X’ representa um átomo de hidrogénio, os símbolos Y e Y’, iguais ou diferentes dos símbolos X e X’, possuem as significações definidas para X e X’, o símbolo B representa um átomo de hidrogénio ou um radical OR4, em que o radical R4 representa um átomo de hidrogénio ou forma com A um radical carbonato ou carbamato, ..... A forma com o átomo de carbono que o suporta e corn o átomo de carbono da posição 10 uma ligação dupla, ···- ou A representa um radical OR^ ern que R '4 representa urn átorno de hidrogénio ou forma corn B um radical carbonato, — ou A representa urn radical NR Ί5 , NR*5 : ‘ i r’6 R’b ern que o grupo de fórmula representa urn grupo C=0 que forma corn B urn grupo carbamato, o radicai. R”g um atorno de hidrogénio ou urn radical alquilo, ar alquilo ou alquil-oxi. possuindo até 12 átomos de carbono, ou urn grupo de fórmula .... 84 ·--(CH2)q.....Nna qual os radicais Ry e Rq, iguais ou diferentes. representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou aralquilo possuindo até 18 átomos de carbono, ou formando com o átorno de azoto um heterociclo tal como definido ante- riormente, o sirnbolo q representa um número inteiro compre..... enelido entre 1 e 6, ou A representa um radical, de fórmulana qual os radicais Rq e R-|0 representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo até 8 átomos de carbono, ou forma com um átomo de azoto um heterociclo tal como definido anteriormente, o sirnbolo n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 6, o radical R2 representa um grupo alquilo possuindo até 8 átomos de carbono, ou representa um. grupo de fórmulas COIMI-ly ou COMHCOR-|-| ou C0NHSQ2R-|-| ern que o radical R| j representa um grupo hidrocarboneto possuindo até 18 átomos de carbono suportando eventualrnente um ou vários heteroãtomos, o radical. Rq na posição alfa ou beta representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo até 8 átomos de carbono ou representa um grupo de fórmula85na qual os radicais R·ι o e R-|3 representam urn átomo de hidrogénio, urn grupo alquilo possuindo até 8 átomos de carbono ou que forma coro o átomo de azoto urn heterociclo tal. como definido anteriorrnente, o sirnbolo n representa um nurnero inteiro compreendido entre 1 e 6, ou representa um grupo de fórmulaK14 1.5 na qual os radicais R-j^ e R-|pj„ iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que suporta até 8 átomos de carbono ou um heteroátorno ou um grupo alquilo ou alquil.....oxi que possui até 8 átomos de carbono, o sirnbolo Z representa um átomo de hidrogénio ou um resíduo de um ácido carboxilico que suporta até 18 átomos de carbono, podendo as oxirnas representadas pelos sirnbolo© X e X1 e por Y e Y” estar na configuração sin ou antl, e também os sais de adição com ácido© dos compostos de formula geral. (I), caracterizudo pelo facto de se submeter um composto de(II) ..... 86 ·-possuem em rneio (III) Ma qual os símbolos X, X, R 2 , Be A as significações definidas antes, à acçao de um ácido aquoso para proporcionar um composto de formula geral(III) a qual por sua vez se submete à acçao de urn agente de bloqueio da função hidroxilo em 2’ , para proporcionar um composto de fórmu 1 a geral (IV):: X(IV) na qual o grupo OM representa um grupo hidroxilo bloqueado, possuindo os outros substituintes as significações definidas antes, o qual por sua. vez se submete à acçao de um agente de oxidação da função hidroxilo em 3, para proporcionar um composto de formula geral (V) :: 87o qual por sua vez, se desejado, se submete â acçao de um reagente susceptivel de introduzir o radical. R’ q, possuindo Rq as mesmas significações definidas para Rq com excepção do átorno de hidrogénio e depois, em alternativa conforme o caso vertente, submete.....se á acçao de um agente, de libertação da função hidroxilo em 2’ para proporcionar um composto de formula geral (I ::» na qual. os s:.i rnbolos Y e Yv formam conjuntamente com o á torno de carbono ao qual estão ligados urna função cetona e depois, se desejado, submete.....se este composto de formula geral (IV() â acçao de urn agente de oxirnação da cetona ou do beta.....cetoéster para proporcionar urn composto de fórmula geral (I) preten..... 88elido, e depois, se desejado, submete.....se o composto obtido â acçao de um agente de esteri.ficaç:ão da hidroxilo em 2 ’ ou alternativarnente submete.....se primeiro à acçao de um agente de oxirnação 'da função cetona ou beta.....cetoéster e em seguida, conforme α caso vertente, subrnete.....se ã acçao de um agente de libertação da função hidroxilo em 2’ para proporcionar um composto de fórmula geral (I) pretendida e depois, se dese..... judo, submete.....se o composto de fórmula geral (I) assim obtido â acçao de um ácido para proporcionar um sal... ..... 2Ê - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos Xe X* formam conjuntamente um grupo de fórmula C=M0Ra caracterizado pelo facto de o composto de fórmula geral (IV^) utilizado no qual os sirnbolos X e X ’ representam um grupo C=N.....OR, ser preparada a partir da cetona de fórmula geral (II) correspondente por ' acçao de NHçOR ern meio ácido, para proporcionar, segundo o valor do pH da mistura de reacçao, um composto de fórmula geral (IV^) correspondente s a t u r a d o o u i n s a t u r a d o o u 10(11) :: NORna qual A representa urn grupo OH se não houver insaturaçao em 1.0(11) ou representa um átomo de hidrogénio se houver urna insaturaçao em 10(11), e os símbolos R, R2e Z possuem as mesmas significações defini.das antes.. 89Processo de acordo coro a reivindicaç:ão 1 para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos X e X’ formam um grupo C=IMOR em que o símbolo R possui as significações anteriormente definidas, carac-terizado pelo facto de se submeter um composto de fórmula geral (Ιβ) na qual os símbolos X e X’J formam conjuntamente um grupo ceto, à a ας: a o de um composto de formula geral NI IpOR para proporcionar um composto de fórmula geral (l) correspondente na qual os símbolos X e Xv formam um grupo de fórmula C=M0R e o símbolo Z representa um ãtorno de hidrogénio e depois, no caso vertente, se efectuar a esterificaçao ou salif icaçao.. ..... 4ã - Processo de acordo corn a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o composto de fórmula geral (II) utilizado à partida não possuir qualquer insaturação ern 10(11). - 5S ..... Processo de acordo com qualquer das reivindicaçroes anteriores caracterizado pelo facto de a oximação da função cetona poder ser efectuada num só passo por meio de uma hidroxil.....a mina de fórmula RONIi^ suportando o substituinte R desejado, ou por rneio de uma hidroxil.....arnina de formula I I.....0 ( CH2) n"Hal para proporcionar um composto de fórmula geral (I) na qual o grupoX >C' representa um grupo de fórmula =IM~Q.....(CH2)n.....Hal, submetendo.....se depois, se desejado, a acçao de uma arnina de fórmula 90i;r2 na qual os radicais R’-| e R ’ 2 possuern as significações definidas antes, para proporcionar um composto X de fórmula geral (I) na qual o gruporepresen ta o grupo = M-0 (CHg) n N 4 que, no caso vertente, se transforma, por exemplo, por meio de um agente de alquilaçao, de acilaçao, ou de redução para proporcionar um composto de fórmula geral (I) desejado.. ..... 6§ - Processo de acordo com qualquer das reivi.ndicaç:óes anteriores carcterizado pelo facto de se preparar compostos de fõrrnula geral (1) na qual os símbolos X e X'J representam conjuntamente um grupo de fórmula C=NQR, utilizando um agente de o xi maça o de formula NH2OR na qual. o radical R possui as significações anteriormente definidas.. 7ã Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se utilizar um agente de oxirnação de fórmula NHgOR na qual o radical R representa um grupo alquilo que possui até 8 átorneis de carbono substituído por urn grupo de fõrrnulaN ..... 91na qual os radicais R’-| e R’ 2 possuem as s i g n i f i c a ç o e s a n t e r i o r rn e n te de f i n i d a s.. ..... 8§ Processo de acorda com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de se utilizar um agente de oxirnaçao de formula WH2OR na qual o radical R representa um grupo de 'fórmula =N.....G.....(Cll2)n -NR ’ 2 na qual os radicais Rv | e R’ 2 representam um grupo alquilo que possui até 4 átomos de carbono.. ..... 9§ ..... Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se utilizar um agente de oxirnaçao de fórmula NH9OR na qual o radical R representa urn grupo de fórmula (CH2) 2.....N(0H3) 2- ····· 10â - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto de se utilizar um agente de oxirnaçao de fórmula NH20R na qual o radical R representa um grupo de fórmula (CH2)2.....NR’i R12 na qual o radical R v| representa um átomo de hidrogénio e o radical R"2 representa urn grupo alquilo que possui até 4 átomos de carbono substituído por um grupo heterociclo que suporta pelo menos urn átomo de azoto., ..... 11 â · Processo de acordo com a reivindicação • 10, caracterizado pelo facto de se utilizar um agente de t ..... 92 .....oxirnaçao de fórmula NH2OR g r u p o d e f ó r rn u I a (C t-l q ) q N H na qual o radical .....( ch2) 2.....N R representa um ..... 123 ..... Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizaclo pelo facto de se utilizar um agente de oxirnaçao de fórmula WHgQR na qual. o radical R representa um grupo alquilo que possui até 6 àtornos de carbono, substituído por um grupo alquiloxi que possui até 6 êtornos de carbono eventualmente substituído por um grupo rnetoxi.. ..... .1.33 ..... Processa de acordo corn a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se utilizar um agente de oxirnaçao de fórmula NHgOR na qual o radical R representa um grupo de formula..... 143 ..... Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de se utilizar urn agente de oxirnaçao de fórmula NHçOR na qual o radical R representa um heterociclo que suporta pelo menos um átomo de azoto.. ..... 153 ~ Processo de acordo corn a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de se utilizar urn agente de oxirnaçao de formula NH2OR na qual. o radical R representa urn g r u p o 3.....p i p e r i d i. n i 1. o.. - :1..63 ..... Processo de acordo corn a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar urn composto de 93fõrrnula geral. (1^) na qual. os símbolos Xe X’J representam conjuntamente uma função cetona utilizando-se à partida um composto de fórmula geral (II) na qual. os símbolos X e X “ possuem as significações definidas antes.. ···· 172 ..... Processo de acordo com qualquer das reivindicaç:Ões 2 a 14, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral (l) na qual os símbolos Y e Y” formam conjuntamente um grupo de fórmula C=NOR, utilizando.....se um agente de oxirnação de fórmula NHgCW na qual o radical R as significações anteriorrnente definidas.. ..... 182 ..... Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de . se utilizar um agente de oxl.rnaçao de fórmula IslHgOR na qual. o radical R representa um grupo benzilo.. ..... ::i..9§ ..... Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se utilizar inicialmente um composto de fórmula geral (II) na qual o radical. 1¾ representa um grupo alquilo que possui entre 1 e 4 atornos de carbono., ..... 202 - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de se utilizar ã partida um composto de formula geral (II) na qual o radical Rp representa um grupo me tilo.. ..... 212 ..... Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se submeter um composto de formula geral (V), conforme o caso 94 estassKgtf V<'"H"tente, à acçao de um agente de libertação da função ^~'-droxil.o em 2’ para proporcionar um composto de forrnuJI a (1^) na qual o radical R’ g representa um átomo de * < :l r o g ê n i o, s u b rn e t e n d o.....s e d e p o i s, © e d ta © e jade:), a a c ç ã o d e u rn '^Qente de oximaça'0 da cetona ou do beta.....cetoester e depois, desejado, à acçao de um agente de esteri.fi cação do ’-i~clroxilo em 2’ , ou em alternativa submete.....se primeiro á ^''iJáo de um agente de oxirnaçào e depois conforme o caso ^•"tente, â acçao de um agente de libertação da função 'U.t:VD><:;j io ern 2,J para proporcionar urn composto de formula 9etal. (I) na qual o radical R;:, representa um átomo de hidrogénio e depois, se desejado, submete.....se o composto de formula geral (I) assim obtido à acçao de um acido para p r o p o r o i o n a r u m s a .1. ..... 22§ ·-· Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se utilizar à partida um composto de fórmula geral (II) na qual o símbolo A representa um grupo 0H„ ..... 23§ -- Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se utilizar à partida um composto de formula geral (II) na qual o símbolo B representa um grupo OH.. ..... 24§ ··· Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo facto de se utilizar â partida um composto de formula geral. (II) na qual. os símbolos A e B formam em conjunto um grupo 11,12.....carbonato cíclico, - 95..... 25S ..... Processa de acordo corn qualquer das reivindicações ' 1 a 21, caraeterizado pelo facto de se utilizar â partida um composto de formula geral (II) na qual os símbolos A e B formam conjuntamente um grupo divalente de fórmulaI 0 0 na qual o radical R’β representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, aralquilo ou alquil-oxi possuindo até 12 átomos de carbono ou representa um grupo de formula (cn2)C|-MR 7 Re na qual os radicais Ry e Rg, iguais ou diferentes, representam o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou aralquilo possuindo até 18 átomos de carbono , ou formam com o átomo de azoto um heterociclo tal como anteriormente definido, e o simbolo q representa um número inteiro compreendido entre 1 e 8.. - 26§ ..... Processo de acordo corn a reivindicação 25, caraeterizado pelo facto de se utilizar à partida um composto de formula geral (II) na qual. A e B formam conjuntamente um grupo divalente da formula 96na qual o radical Ρ’β representa um grupo aralquilo que possui até 12 átomos de carbono.. ..... 27§ ..... Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de se utilizar á partida um composto de formula geral (II) na qual A e 13 formam conjuntamente urn grupo divalente da fórmulana qual. o radical R ’J g representa um grupo d e f ò r m u 1 a ([..Ή2) 4 3β Hcj .. - 28§ ..... Processo de acordo com qualquer ’ das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se submeter um composto de fórmula geral (V) ou (Ιβ) â acção de libertação de função hidroxilo em 2“ para proporcionar um composto de fórmula geral (I) na qual. o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio.. -- 29 Ê ···· Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se seleccionar o composto de fórmula geral. (II) e os reagentes utilizados de tal. modo que s e o b t e rn o c o rn p o s t o 9 - [ 0 [ 2 ··- (di m e 11.1 a m 1. η o) e t i 1 ] o x i rn a ] d e 3 ~ ..... 97 .....des 1..(2,6.....didesox::L'-"3.....c~rnetil~3.....0.....met.il.....alfa.....L.....ribo..... hexopiranosil) oxi J.....6.....0~rnet.il.....3.....axoeritrornicina .. ..... 30§ ..... Processo de acordo com a reivindicação 1., caracterizado pelo facto de se selecc:ionar o composto de formula geral (II) e os reagentes utilizados de tal modo que s e o lotem o com p os to 11,12 d idesoxi 3 des [.(2,6 cli. d esoxi. 3 - C rne t i 1......3.....0.....rn e t i. 1......a 1. f a.....I.........r i b o.....h e x o p ir a η o s i 1.) o x i J 6.....0 ~ m e t i. 1.....3..... o x o.....12.....11.....[ o x ::L.....c a r b o n i. I. [ (4 ~ f e n i 1.....b u t i 1) i rn i η o.] J.....e r i t r o rn i. c i n a ..... 31 Ê ..... Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se seleecionar o composto de formula geral (II) e os reagentes utilizados de tal modo que se obtern um dos compostos de formula geral (I) seguintes:: 9.... [0-.(2.....metoxi-etoxi) meti 1J ~oximaj de 3-desL (2,6-didesoxi- 3 - C met i 1 3 0 rn e t i. 1 a 1 f a L ribo hex o p i r a η o s i 1) o x i J 6 0 met i. 1 3.....oxo.....eritrorni.ci.na, 3.....d e s I.. ( 2,6.....d i. d e s o x ::L.....3 -··· C.....rn e t ::i.. 1.....3.....0.....rn e t ::L 1.....a 1 f a -1.... ~ r i b o..... h e x o p i r a η o s i 1.) J o x i J - G.....0 --· rn e t i 1 ~ 3 ·· o x o.....e r i t r o rn 1. c ::L n a, 11, .12 carbona bo cIc 1 ico de 3 des[ (2,6-didesox::i.. 3 C rnet:i„ 1 3 0 rnetil alf a-L ribo—hexopiranosil) oxi. J 6 0~rnet.il 3- oxo eritrornicina.. - 32S ·- Processa de acordo com a reivindicaç:ão 1, caracterizado’ pelo facto de se seleecionar o composto de fórmula geral (II) e os reagentes utilizados de tal rnodo que se obtern um c:los compostos de fórmula geral. (I) seguintes:: (E) ~9.....0.....L2.....|„ L2.....(1.....pirrolinidil.....etil.....amino J.....etil J.....oxirna de 3..... des I. (2,6.....didesoxi~3C.....rnetil......3.....0~rnet:11--1.......ribohexopiranosil)..... oxi J.....6.....0.....metil-3.....oxo.....eritromicina, (E).....9-0.....(3~piperidinil).....oxirna de 3~cles[. (2,6.....didesoxi~3C..... m e t x 1 3 ~ 0 rn e t i 1 a 1 f a L r i b o h e x o pi r a η o s i 1) ~ o x i .J ~ 6 ~ 0 ~ rn e t i 1 3 o x o.....e r i. t r o rn i c ,i. n a , 98 (Ε).....9.....Θ.....L 2......(d i rn e t i 1.....a m i η o) e t i 1.....J ó x 1 rn a d e 3.....d e s [. (2,6 -·- d i d e s o x i..... 3 C.....rn e t i I......3.....0.....rnetil.....alfa.....L.....ri b o.....h e x o p iranosi.l).....o x i.. J.....11 - d esoxi..... 10,11.....d:i desidro.....8.....0.....rn e 11.1.....3 - a xo.....e r i t r o rn 1. c :i na.. ..... 33§ ..... Processo para a preparação de cornposiçoes farmacêuticas caracterizado pelo facto de se. incorporar oorno principio activo urn composta quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores ou urn dos seus sais por adição de ácidos farrnaceuticarnente aceitáveis em conjunto c o rn u rn v e i. c u 1 o o u a d j u v a n t e f a r rn a c o 1 o g ::L c a rn e n t e a c e i t á v e :i. s .. A r e q u ere n t e r e i v i n d i. c a. as p r i o r i d a d e s dos pedidos de patente franceses apresentados ern 21 de Novembro de 1990, 2? de Maio de 1991 e ern 29 de Agosto de 1991, sob os n9s. 90 14499, 91-06333 e 91 10728, respectivarnen te.. Lisboa, 21 de Novembro de 1991 0 ΑΘΙ&ΪΕ GMCIAL BA. EBOBBIEDADE ISBUSTKIAJj99 *»*ΜβθΒΟr......ε.....s......y......μ......g "PROCESSO PARA.......A......PREPARAÇSO......DE......NOVOS......DERIVADOSDE ERITROriICINA.....E......DE......COMPQSIÇQES.....FARMACÊUTICAS QUE......OS......CONTÊM" A invenção refere......se a um processo para a preparação de compostos de formula geral (I)(I) que còmpreeende nomeadamente submeter.....se um composto de formula geral (II)CH.proporcionar um composto de formula gera!!(III) o qual por sua vez se submete á acção de um agente de bloqueio da funtçao hidroxilo em 2", para proporcionar um composto de formula geral. (IV) »(IV) h i d r o x i b 1 o q u e a d o na qual o grupo ΟΙΊ representa um grupo o qual. por sua vez se submete é acçao deum agente de oxidação da fun<;:ao hidroxilo em 3, para proporcionar urn composto de formula geral (V)CH, 0 cr. (V) n
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