SK281550B6 - Deriváty erytromycínu, spôsob a medziprodukty ich prípravy, ich použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom - Google Patents
Deriváty erytromycínu, spôsob a medziprodukty ich prípravy, ich použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK281550B6 SK281550B6 SK3508-91A SK350891A SK281550B6 SK 281550 B6 SK281550 B6 SK 281550B6 SK 350891 A SK350891 A SK 350891A SK 281550 B6 SK281550 B6 SK 281550B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- methyl
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims description 104
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 60
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- -1 2,2-dimethyl-1,2-epoxyethyl Chemical group 0.000 claims description 218
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 151
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 139
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 67
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 33
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 33
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 32
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000005109 alkynylthio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 8
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000004660 phenylalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 claims description 4
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine group Chemical group NO AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 claims description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M thiocyanate group Chemical group [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 claims 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 239000000047 product Substances 0.000 description 150
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 108
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 44
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 44
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 22
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 17
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 17
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 241001134658 Streptococcus mitis Species 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 11
- 241000194023 Streptococcus sanguinis Species 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 7
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 7
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10e,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclot Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/O)/[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N 0.000 description 4
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 4
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 4
- CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.CCN(CC)CC CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- OKRROXQXGNEUSS-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-1-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1C=CN=C1 OKRROXQXGNEUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- PQSOLLURQXDZSZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O.CCN(CC)CC PQSOLLURQXDZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTJNQHWEJNBLLS-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;methanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound OC.CCN(CC)CC.CC(C)OC(C)C GTJNQHWEJNBLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical compound C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEJQAPYSVNHDJF-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethyne Chemical compound [O]C#C QEJQAPYSVNHDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylbenzene Chemical compound [S]C1=CC=CC=C1 BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYRSGXAIHNMKOL-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylethane Chemical compound CC[S] WYRSGXAIHNMKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- JIKZRWFMSWZOLP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC=CO1 JIKZRWFMSWZOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHQZEEGNGSZBOL-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(CO)(CO)CO QHQZEEGNGSZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYDOQJPDRXMRRP-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-1-one Chemical compound CC(C)[C]=O RYDOQJPDRXMRRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- WIYGZFHPWRHTOX-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)N.CO.C(Cl)Cl Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)N.CO.C(Cl)Cl WIYGZFHPWRHTOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKWWADFZCTJFK-UHFFFAOYSA-N CC(C)C[C]=O Chemical compound CC(C)C[C]=O NHKWWADFZCTJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007247 Carbuncle Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- FTMUJWJPXDRXMR-UHFFFAOYSA-N Cl.CNN(NC)OCC Chemical compound Cl.CNN(NC)OCC FTMUJWJPXDRXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 206010017553 Furuncle Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCC1 Chemical compound [CH]1CCCC1 BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000022338 anthrax infection Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VAYQCRJZIJPOQD-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-aminooxypiperidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(ON)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VAYQCRJZIJPOQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDGWBAFATMSBHZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(O)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NDGWBAFATMSBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N butan-1-one Chemical compound CCC[C]=O PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZAEBLFKQMDEPDM-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl radical Chemical compound [CH]1CCC1 ZAEBLFKQMDEPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- GDNCXORZAMVMIW-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound [CH2]CCCCCCCCCCC GDNCXORZAMVMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical compound [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N n'-benzylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC1=CC=CC=C1 ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- HFMLWSMSMPBTFE-UHFFFAOYSA-N o-(2-bromoethyl)hydroxylamine;hydrobromide Chemical compound Br.NOCCBr HFMLWSMSMPBTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- IXAXVYMFIJYCSG-UHFFFAOYSA-N pentan-1-one Chemical compound CCCC[C]=O IXAXVYMFIJYCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom X a X' tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu C=O alebo C=NOR, kde R znamená atóm vodíka, heterocyklickú skupinu obsahujúcu aspoň jeden atóm dusíka alebo priamu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, ostatné všeobecné symboly majú špecifické významy, spôsob a medziprodukty jej prípravy. Ďalej je opísané jej použitie na liečenie infekcií spôsobených choroboplodnými zárodkami citlivými na antibiotiká a farmaceutická kompozícia obsahujúca uvedené deriváty ako účinnú látku.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov erytromycínu, použitia týchto derivátov ako liečiv, farmaceutickej kompozície obsahujúcej tieto deriváty, spôsobu prípravy týchto derivátov a medziproduktov na tento spôsob.
Doterajší stav techniky
Je známy celý rad derivátov erytromycínu, ktoré sú napríklad opísané v patentových dokumentoch EP-A-0 119431, EP-A-O 195 960 a EP-A-O 260 938 a ktoré sú účinné antimikrobiálne činidlá. Neustále však trvá potreba ďalších antimikrobiálnych činidiel s novým typom spektra účinnosti a s lepším antibakteriálnym účinkom. Nové deriváty erytromycínu podľa vynálezu sú výsledkom snahy dosiahnuť uvedený cieľ.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I)
v ktorom buď v prvom prípade
X a X' tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu C=O alebo skupinu C=NOR, kde
R znamená atóm vodíka alebo aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zhŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, ktorá obsahuje najviac 18 uhlíkových atómov a ktorá je pripadne substituovaná aspoň jedným substituentom z množiny zahŕňajúcej
- hydroxylovú skupinu,
- atóm halogénu,
- kyano-skupinu,
- nitro-skupinu,
- amidinylovú skupinu,
- guanidinylovú skupinu,
- aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zhŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy,
- alkyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkenyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov alebo alkinyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov,
- alkyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkenyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov alebo alkinyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlí kových atómov, pričom v týchto skupinách je atóm síry, prípadne oxidovaný na sufoxidovú skupinu alebo na sulfónovú skupinu,
- fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, naňylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, fenyloxyskupinu, naftyloxy-skupinu, fenylalkyloxy-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, alebo naftylalkyloxy-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov,
- fenyltio-skupinu, naftyltio-skupinu, fenylalkyltio-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, pričom v týchto skupinách je atóm síry prípadne oxidovaný na sulfoxidovú skupinu alebo na sulfónovú skupinu, pričom uvedená alkyloxy-skupina, alkenyloxy skupina, alkinyloxy-skupina, alkyltio-skupina, alkenyltio-skupina, alkinyltio-skupina, fenylová skupina, naftylová skupina, fenylakylová skupina, naftylalkylová skupina, fenyloxy-skupina, naftyloxy-skupina, fenylalkyloxy-skupina, naftylalkyloxy-skupina, fenyltio-skupina, naftyltio-skupina, fenylalkyltio-skupina alebo naftlyalkyltio-skupina je prípadne substituovaná aspoň jednou skupinou z množiny zahŕňajúcej hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkinyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, amino-skupinu, monoalkylaminoskupinu, v ktorej alkyový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, amidinylovú skupinu, guanidinylovú skupinu, aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fenylalkyloxy-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, naftylalkyloxy-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, fenloxy-skupinu, naftyloxy-skupinu, fenyltio-skupinu, naftyltioskupinu, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, naftylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, fenylalkyltio-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov a naftylalkyltioskupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, pričom tieto substituenty sú takisto prípadne substituované metylovou skupinou, etylovou skupinou, propylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, aminometylovou skupinou, dimetylaminometylovou skupinou, aminoetylovou skupinou, dimetylaminoetylovou skupinou, karboxylovou skupinou, metyloxykarbonylovou skupinou alebo etyloxykarbonylovou skupinou,
- skupinu i
N
v ktorej buď
R'i a R'2, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, priamu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, obsahujúcu najviac 18 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu,
SK 281550 Β6 fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, alebo naftylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, pričom každý z R1! a R'2 je prípadne substituovaný aspoň jednou skupinou z množiny zahŕňajúcej hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkenyloxy-skupinu, obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkinyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkenyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkinyltio-skupinu, obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, amino-skupinu, monoalkylamino-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje najviac 4 uhlíkové atómy, kyanoskupinu, voľnú, esterifikovanú alebo do formy soli prevedenú karboxylovú skupinu, acylovú skupinu alebo karbamoylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov, skupinu Si(alk)3, v ktorej alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 4 uhlíkové atómy, skupinu Si(Oalk)3, v ktorej alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 4 uhlíkové atómy a aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zhŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo
R j a R’2 tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zhŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry,
- kvartému amóniovú skupinu,
-1,2-epoxyetylovú skupinu alebo 2,2-dimetyl-l,2-epoxyetylovú skupinu alebo skupiny získané otvorením týchto skupín nukleofilným činidlom,
-skupinu -O-C-B],
O v ktorej B! znamená alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, naftylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, fenyloxy-skupinu, naftyloxy-skupinu, fenylalkyloxyskupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov alebo naftylalkyloxy-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov,
- voľnú alebo chránenú formylovú skupinu, voľnú, esterifikovanú alebo do formy soli predvedenú karboxylovú skupinu, tiokyanátovú skupinu, acylovú skupinu, obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov alebo karbamoylovú skupinu a
- skupinu (CH2)nR', v ktorej R1 znamená aminokyselinový zvyšok a n znamená celé číslo medzi 0 a 6, alebo v druhom prípade
X znamená skupinu Ra ν'
v ktorej buď
Ra a Rte ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu najviac 18 uhlíkových atómov, ktorá môže prípadne obsahovať aspoň jeden heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorá môže byť prípadne substituovaná aspoň jednou funkčnou skupinou alebo monocyklickou alebo bicyklickou, nasýtenou alebo nenasýtenou, aromatickou alebo nearomatickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou aspoň atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry, a majú najviac 12 členov, pričom táto skupiny môže byť prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou najviac 4 uhlíkové atómy, alebo
Ra a Rb, tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané monocyklickú alebo bicyklickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, aromatickú alebo nearomatickú, heterocyklickú skupinu, obsahujúcu aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm, zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry, a majúcej najviac 12 členov, alebo
Ra a Rb, tvoria so skupinou A 9-N, 11-O-kruh a X' znamená atóm vodíka,
Y a Y’ majú významy uvedené pre X respektíve X', pričom sú v rámci týchto významov rovnaké ako X a X' alebo odlišné ako X a X',
B znamená atóm vodíka alebo skupinu OR4, kde R4 znamená atóm vodíka, alebo tvorí so skupinou A karbonátovú skupinu alebo karbamátovú skupinu,
A buď tvorí s atómom uhlíka, ktorý túto skupinu nesie, a s atómom uhlíka v polohe 10 dvojitú väzbu alebo
A znamená skupinu OR'4, kde R'4 znamená atóm vodíka, alebo tvorí so skupinou B karbonátovú skupinu alebo A znamená skupinu NR's
R'í v ktorej
R'5 znamená skupinu C=O tvoriacu so skupinou B karbamátovou skupinu a
R'6 znamená atóm vodíka alebo alkylovú, aralkylovú alebo alkyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 12 uhlíkových atómov alebo skupinu
v ktorej
R7, a Rg, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu najviac 18 uhlíkových atómov alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy a q znamená celé číslo medzi 1 a 6, alebo
A znamená skupinu
v ktorej
R9 a Rlo znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrnujúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, a n znamená celé číslo medzi 1 a 6,
R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov, skupinu -CONH2, skupinu -CONHCORj i alcbo skupinu -CONHSO2Rn, kde Rn znamená uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu najviac 18 uhlíkových atómov a prípadne jeden alebo niekoľko heteroatómov,
R3 v alfa- alebo beta-polohe znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov alebo skupinu
R12
v ktorej
R12 a R13 znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrnujúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, a n znamená celé číslo medzi 1 a 6, alebo skupinu <Ru
R15 v ktorej
R14 a R15, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov alebo heteroatóm alebo alkylovú alebo alkyl-oxy-skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov a Z znamená atóm vodíka alebo zvyšok karboxylovej kyseliny obsahujúcej najviac 18 uhlíkových atómov, pričom oximy, ktoré môžu byť tvorené skupinami X a X' alebo Y a Y’, môžu mať konfiguráciu syn alebo anti, a adičné soli derivátov erytromycínu všeobecného vzorca (I) s kyselinami.
Ako príklad adičných solí derivátov všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu s minerálnymi alebo s organickými kyselinami možno uviesť soli vytvorené s kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou trifluóroctovou, kyselinou maleínovou, kyselinou vinnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou jodovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou a najmä kyselinou stearovou, kyselinou etyljantárovou alebo kyselinou laurylsírovou.
V definíciách zlúčenín podľa vynálezu:
- heterocyklický radikál výhodne znamená pyrrolylový radikál, pyrrolidinylový radikál, pyridylový radikál, pyrazinylový radikál, pyrimidylový radikál, piperidinylový radikál, piperazinylový radikál, chinuklídinylový radikál, oxazolylový radikál, izoxazolylový radikál, morfolinylový radikál, indolylový radikál, imidazolylový radikál, benzimidazolylový radikál, triazolylový radikál, tiazolylový radikál, azetidinylový radikál a aziridinylový radikál, pričom možno výhodne prirodzene uviesť heterocyklická radikály, ktoré sú ďalej uvádzané v príkladovej časti;
ako alkylový radikál, alkenylový radikál alebo alkinylový radikál možno výhodne uviesť metylový radikál, etylový radikál, propylový radikál, izopropylový radikál, n-butylový radikál, izobutylový radikál, terc.butylový radikál, decylový radikál, dodecylový radikál, vinylový radikál, allylový radikál, etinylový radikál, propinylový radikál, cyklobutylový radikál, cyklopentylový radikál alebo cyklohexylový radikál;
ako atóm halogénu možno výhodne uviesť atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu;
ako arylový radikál možno výhodne uviesť fenylový radikál;
ako aralkylový radikál možno výhodne uviesť radikál (C6H3)-(CH2)a, pričom a znamená celé číslo od 1 do 6, napríklad 1,2,3 alebo 4, alebo naftylový radikál;
ako alkoxylový radikál možno výhodne uviesť metoxylový radikál, etoxylový radikál, propyloxy-radikál, izopropyloxy-radikál, n-butyloxy-radikál, izobutyloxy-radikál, terc.butyloxy-radikál, n-pentyloxy-radikál, izopentyloxy-radikál, sek.pentyloxy-radikál, terc.pentyloxy-radikál, ncopentyloxy-radikál, n-hexyloxy-radikál, sek.hexyloxy-radikál, terc.hexyloxy-radikál;
ako alkyltio-radikál možno uviesť výhodne rovnaké radikály ako v predchádzajúcom odstavci s tým, že sa v nich atóm kyslíka nahradí atómom síry, napríklad metyltioradikál, etyltio-radikál...; okrem toho atóm síry môže byť oxidovaný a tomu odpovedajú napríklad metylsulfinylový radikál, metylsulfonylový radikál...; ako alkenyloxy-radikál možno výhodne uviesť vinyloxy-radikál, 1-propenyloxy-radikál, allyloxy-radikál, 1-butenyloxy-radikál, 2-butenyloxy-radikál, 3-butenyloxy-radikál, 2-metyl-l-butenyloxy-radikál, pentenyloxy-radikál, hexenyloxy-radikál, 3-metyl-2-butenyloxy-radikál;
ako alkenyltio-radikál možno výhodne uviesť rovnaké radikály ako v predchádzajúcom odstavci s tým, že sa v nich atóm kyslíka nahradí atómom síry;
ako alkinyloxy-radikál možno výhodne uviesť etinyloxy-radikál, propargyloxy-radikál, propinyloxy-radikál, butinyloxy-radikál, pentinyloxy-radikál a hexinyloxy-radikál;
ako alkinyltio-radikál možno výhodne uviesť rovnaké radikály ako v predchádzajúcom odstavci s tým, že sa v nich atóm kyslíka nahradí atómom síry;
ako aryloxy-radikál možno výhodne uviesť fenyloxy-radikál, tienyloxy-radikál, turyloxy-radikál, tiazolyloxy-radikál, tiadiazolyloxy-radikál, oxazolyloxy-radikál, tetrazolyloxy-radikál, pyrrolyloxy-radikál, imidazolyloxy-radikál, pyrazolyloxy-radikál, izotiazolyloxy-radikál, izoxazolyloxy-radikál, triazolyloxy-radikál, tiatriazolyloxy-radikál, pyridyloxy-radikál ako aj nasledujúce kondenzované skupiny: benzotienyloxy-, benzofuryloxy-, indolyloxy- a benzimidazolyloxy-;
môžu byť samozrejme použité i odpovedajúce prípadne oxidované aryltio-radikály, ako napríklad fenyltio-radikál, fenylsulfonylový radikál, fenylsulfinylový radikál...;
ako aralkyloxy-radikál možno výhodne uviesť benzyloxy-radikál, fenyletyloxy-radikál, fenylpropyloxy-radikál, tienylmetyloxy-radikál, tienyletyloxy-radikál, tienylpropyloxy-radikál, furfuryloxy-radikál, furyletyloxy-radikál, furylpropyloxy-radikál, tiazolylmetyloxy-radikál, tiazolyetyloxy-radikál, tetrazolylmetyloxy-radikál, tiadiazolylmetyloxy-radikál, tiadiazolyletyloxy-radikál;
môžu byť samozrejme použité aj zodpovedajúce prípadne oxidováné aralkyltio-radikály.
Z chránených formylových radikálov možno najmä uviesť radikály acetálového typu. Výhodné sú nasledujúce radikály: l,3-doxolan-2-ylový radikál, dimetoxymetylový radikál a dietoxy mety lovy radikál.
Ako esterifikované karboxylové radikály možno uviesť alkoxykarbonylové radikály, ktoré majú najviac 7 uhlíko vých atómov, ako napríklad metoxykarbonylový radikál, etoxykarbonylový radikál, propyloxykarbonylový radikál, izopropyloxykarbonylový radikál, butyloxykarbonylový radikál.
Rovnako je možné uviesť alkyloxyalkyloxykarbonylové radikály, ako napríklad metoxymetoxykarbonylový radikál, izopropyloxymetoxykarbonylový radikál, alkyltiometoxykarbonylové radikály, ako napríklad metyltiometoxykarbonylový radikál, izopropyotiometoxykarbonylový radikál, acyloxyalkyloxykarbonylové radikály, ako napríklad pivaloyloxymetoxykarbonylový radikál a acetoxyetoxykarbonylový radikál.
Zo solí vytvorených s karboxylovou skupinou možno uviesť sodné soli, draselné soli, lítne soli, vápenaté soli, horečnaté soli, amónne soli alebo soli vytvorené s organickými amínovými bázami, ako sú trimetylamín, dietylamín, trietylamín a tris (hydroxymetyl) aminoetán.
Z acylových radikálov možno najmä uviesť radikál, acetylový radikál, propionylový radikál, butyrylový radikál, izobutyrylový radikál, n-valerylový radikál, izovalerylový radikál, terc.valerylový radikál a pivalylový radikál.
Predmetom vynálezu sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X a X' tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu C=NOR, v ktorej R má uvedený význam.
Z týchto zlúčenín sa vynález týka najmä tých zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená alkylový radikál obsahujúci najviac 6 uhlíkových atómov, substituovaný radikálom
v ktorom R'! a R'2 majú uvedený význam, napríklad tých zlúčenín, v ktorých radikál R znamená radikál
v ktorom R', a R'2 znamenajú alkylový radikál obsahujúci najviac 4 atómy uhlíka, a najmä radikál (CH2)2-N(CH3)2, alebo R't znamená atóm vodíka a R'2 znamená alkylový radikál obsahujúci najviac 4 uhlíkové atómy, substituovaný heterocyklickým radikálom obsahujúcim aspoň jeden atóm dusíka, najmä radikál
Z výhodných zlúčenín podľa vynálezu je možné takisto uviesť zlúčeniny, v ktorých R znamená alkylový radikál obsahujúci najviac 6 uhlíkových atómov, substituovaný alkyloxy-radikálom, obsahujúcim najviac 6 uhlíkových atómov, prípadne substituovaným metoxylovým radikálom, napríklad tie zlúčeniny, v ktorých R znamená radikál
Z výhodných zlúčenín podľa vynálezu je tiež možné uviesť zlúčeniny, v ktorých R znamená heterocyklický radikál obsahujúci aspoň jeden atóm dusíka, najmä 3-piperidinylový radikál.
Predmetom vynálezu sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých X a X' tvoria spolu s atómom uhlíka, v ktorom sú viazané, skupinu C=O.
Z výhodných zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť:
- zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X a X' a Y a Y' tvoria spolu skupinu C=O,
- zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y a Y' tvoria spolu skupinu C=NOR, v ktorej R má uvedený význam a znamená najmä benzylový radikál,
- zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená alkylový radikál, obsahujúci najviac 4 uhlíkové atómy, napríklad metylový radikál,
- zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená atóm vodíka (alfa, beta),
- zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená radikál OH,
- zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom B znamená radikál OH,
- zlúčeniny všeobecného vzorca (1) v ktorom A a B tvoria spolu 11,12-cyklickú karbonátovú skupinu,
- zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A a B tvoria spolu radikál,
R's
N /
C
v ktorom R'5 znamená atóm vodíka alebo alkylový radikál, aralkylový radikál alebo alkyloxy-radikál, ktorý má najviac 12 uhlíkových atómov alebo skupinu
v ktorej R7 a Rg, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylový alebo aralkylový radikál obsahujúci najviac 18 uhlíkových atómov, alebo tvoria spoločne s atómom dusíka definovaný heterocyklický radikál, a q znamená celé číslo od 1 do 6.
Z týchto zlúčenín je možné najmä uviesť zlúčeniny, v ktorých R6 znamená aralkylový radikál obsahujúci najviac 12 uhlíkových atómov, napríklad radikál (CH2)4C6H5.
Z týchto výhodných zlúčenín je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená atóm vodíka.
Z výhodných zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny opísané v príkladovej časti a najmä produkty z príkladov 1, 2, 3, 7,10, 13, 36 a 37.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu majú veľmi dobrú antibiotickú účinnosť voči grampozitívnym baktériám, ako sú stafylokoky, streptokoky a pneumokoky.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť teda použité ako liečivá na liečenie infekcií spôsobených choroboplodnými zárodkami citlivými na antibiotiká, najmä preliečenie stafylokokových infekcií, ako sú stafylokoková septikémia, malígna stafylokoková infekcia tváre a kože, pyodermia, septické a hnisavé rany, furunkuly, karbunkuly, flegmóna, erysipel a akné, stafylokokové infekcie, ako sú napríklad primárna akútna alebo „post-chrípková“ angína, bronchopneumónia, zápal pľúc, streptokokové infekcie, ako sú napríklad akútne angíny, otitidy, sinusitídy, skarlatina, pneumokokové infekcie, ako sú pneumónie a bronchitídy, ďalej brucelóza, diftéria, antrax a gonokokové infekcie.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) sú takisto účinné proti infekciám spôsobeným choroboplodnými zárodkami, ako sú najmä Haemophillus influenzae, riketsie, Mycoplasma pneumoniae, chlamýdie, legionely, ureaplazmy, toxoplazmy.
Predmetom vynálezu sú teda takisto liečivá, najmä antibiotické liečivá, tvorené definovanými zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako aj ich adičnými soľami s farmaceutickými minerálnymi alebo organickými kyselinami.
Predmetom vynálezu sú najmä liečivá, hlavne antibiotické liečivá, tvorené definovanými výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I), t.j. zlúčeninami z príkladov 1, 2, 3, 7, 10, 13, 36 a 37, ako aj ich farmaceutický prijateľnými soľami.
Predmetom vynálezu sú takisto farmaceutické kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že ako účinnú látku obsahujú aspoň jedno definované liečivo.
Tieto kompozície môžu byť podávané bukálne, rektálne, parenterálne alebo lokálne topickou aplikáciou na kožu alebo sliznice, pričom výhodnou formou podania je bukálna aplikácia.
Tieto farmaceutické kompozície môžu mať pevnú alebo kvapalnú formu a môžu byť formulované v galenických formách, ktoré sa bežne používajú v humánnej medicíne a ktorými sú najmä tablety, dražé, želatínové tobolky, granuly, čapíky, injikovateľné preparáty, kozmetické masti, krémy a gély; tieto farmaceutické kompozície sa pripravia obvyklými metódami. Účinná látka alebo účinné látky môžu byť zabudované do pomocných látok (excipientov), ktoré sa pri príprave takýchto kompozícií bežne používajú a akými sú napríklad mastenec, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kakaové maslo, vodné alebo nevodné vehikulá, tuky živočíšneho alebo rastlinného pôvodu, parafínové deriváty, glykoly ako aj rôzne činidlá, akými sú najmä zmáčacie prostriedky, dispergačné alebo emulgačné činidlá a konzervačné prostriedky.
Uvedené kompozície sa tiež môžu vyskytovať vo forme prášku, určeného na okamžité rozpustenie vo vhodnom vchikule, napríklad sterilnej apyrogénnej vode.
Aplikovaná dávka zlúčenín podľa vynálezu bude závisieť od druhu liečeného ochorenia, stavu a typu pacienta, spôsobu podania a od konkrétnej aplikovanej zlúčeniny. Táto dávka môže napríklad byť 50 až 300 mg denne pri perorálnej aplikácii u človeka zlúčeniny z príkladu 1.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (II)
v ktorom X, X', B a A majú uvedený význam, pôsobí kyselinou vo vodnom prostredí pri vzniku zlúčeniny všeobec-
ná ktorú sa pôsobí činidlom spôsobujúcim zablokovanie hydroxylovej skupiny v polohe 2' pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
v ktorom OM znamená blokovanú hydroxylovú skupinu a ostatné substituenty majú uvedený význam, na ktorú sa pôsobí oxidačným činidlom na oxidáciu hydroxylovej skupiny v polohe 3 pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
na ktorú sa prípadne pôsobí činidlom schopným zaviesť radikál R3, pričom tento radikál R; má rovnakú hodnotu ako R3 s výnimkou vodíka, a potom sa buď prípadne pôsobí činidlom odblokujúcim hydroxylovú skupinu v polohe 2' pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Ta)
t.j. zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y a Y' tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, ketónovú skupinu, po čom sa na túto zlúčeninu všeobecného vzorca (LA) pôsobí prípadne oximačným činidlom ketónu alebo betaketoesteru pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a na takto získanú zlúčeninu sa potom prípadne pôsobí činidlom na esterifíkáciu hydroxylovej skupiny v polohe 2', alebo sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (V) najskôr pôsobí oximačným činidlom ketónovej alebo betaketoesterovej funkcie a potom sa prípadne pôsobí činidlom, ktoré odblokuje hydroxylovú skupinu v polohe 2' pri vzniku zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá sa prípadne uvedie do reakcie s kyselinou s cieľom vytvoriť požadovanú soľ.
Pri výhodnom vyhotovení spôsobu podľa vynálezu sa:
- hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca (II) uskutočňuje pomocou vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej alebo v metanole,
- blokovanie hydroxylovej skupiny v polohe 2' uskutočňuje pri použití kyseliny alebo funkčného derivátu kyseliny, ako je napríklad anhydrid kyseliny alebo halogenid kyseliny, alebo derivátov kremíka, pričom v závislosti od použitého blokujúceho činidla môžu alebo nemusia byť zlúčeniny všeobecného vzorca (V) tiež zlúčeninami všeobecného vzorca (I),
- zavedenie radikálu R'3 uskutočňuje o sebe známymi metódami, napríklad použitím halogenidu, odblokovanie hydroxylovej skupiny v polohe 2' uskutočňuje metanolýzou,
- oxidácia hydroxylovej skupiny v polohe 3 uskutočňuje pri použití buď oxidu chrómového v zriedenej kyseline sírovej reakciou podľa Jonesa alebo pri použití diimidov v prítomnosti dimetylsufoxidu (DMSO),
- oximácia ketónovej skupiny môže uskutočniť v jedinom stupni pomocou hydroxylamínu RONH2 nesúceho požadovaný substituent R, t. j. pomocou hydroxylamínu H2N-O-(CH2)n-Hal pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom x
ΧΊ znamená skupinu =N-O-(CH2)„-Hal, na ktorú sa prípadne pôsobí amínom všeobecného vzorca
v ktorom R'i a R'2 majú uvedený význam, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
znamená skupinu
ktorá sa prípadne prevedie pri použití napríklad alkylačného, acylačného alebo redukčného činidla na požadovanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I),
- esterifíkácia v polohe 2' uskutočňuje klasickými postupmi a
- prevedenie na soľ uskutočňuje pôsobením kyselinami pri použití klasických postupov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), ktoré sa pri spôsobe podľa vynálezu používajú ako východiskové látky, sa pripravia zo známych produktov, opísaných v európskych patentoch 0216169, 41355 a 0180415 pri použití postupov, ktoré sú opísané v príkladovej časti.
6-O-Metylerytromycínoxim je opísaný napríklad v európskom patente EP 0180415.
Predmetom vynálezu je takisto variant uvedeného spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), pri ktorej sú jednotlivé reakčné stupne uskutočňované v odlišnom poradí.
Predmetom vynálezu je okrem toho tiež variant uvedeného spôsobu na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom X a X' tvoria spoločne skupinu C=NOR, ktorého podstata spočíva v tom, že použitý produkt všeobecného vzorca (IV), v ktorom X a X' znamenajú skupinu C=N-OR, sa pripravia z ketónu všeobecného vzorca (II) pôsobením NH2OR v kyslom prostredí pri vzniku, podľa hodnoty pH reakcie, produktu všeobecného vzorca (IVA), ktorý je v 10 (11) nasýtený alebo nenasýtený
a v ktorom A znamená radikál OH v prípade, keď neexistuje nenasýtenosť v 10(11), alebo atóm vodíka v prípade, že v 10(11) existuje nenasýtenosť, a R, R2 a z majú uvedený význam.
Predmetom vynálezu je konečne aj variant uvedeného spôsobu na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom X a X' tvoria skupinu C=NOR, v ktorej má R uvedený význam, ktorého podstata spočíva v tom, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ia), v ktorom X a X' tvoria spolu skupinu ketónovú, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca NH2OR pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X a X' tvoria skupinu C=NOR a Z znamená atóm vodíka, po čom sa prípadne získaná zlúčenina esterifikuje alebo prevedie na soľ.
Medziprodukty získané pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu a produkt všeobecného vzorca (II) sú nové produkty, a teda patria takisto do rozsahu vynálezu.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho vyhotovenia. Tieto príklady majú len ilustratívny charakter a vôbec neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je definovaný formuláciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
9-/O-/-(Dimetylamino)etyl/oxim/ 3-de/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-mety 1-3 -oxoerytromycínu
Stupeň A 9-/O-/2-(Dimetylamino)etyl/oxím/ 3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-mctyl-3-O-mctyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metylerytromycínu
100 mg produktu získaného pri príprave 1 a 0,3 cm3 roztoku kyseliny chlorovodíkovej (22°Be) sa suspenduje v 3 cm3 vody. Takto získaná suspenzia sa potom mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Suspenzia sa zalkalizuje pridaním niekoľkých kvapiek 20 % amoniaku a potom sa ku zmesi pridajú 2 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom a chloroformom. Reakčná zmes sa potom vysuší a zbaví rozpúšťadiel. Zvyšok sa potom chromatografuje, pričom sa elúcia uskutočňuje tak, že sa najskôr ako elučné činidlo použije čistý etylacetát, a potom sa elúcia uskutočňuje pomocou zmesi etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 98 : 2. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaný produkt. Výťažok: 50 mg Infračervené spektrum: (nujol, nikol) CO = 1733 cm1, hmotové spektrum:
(ionizácia rýchlymi atómami) (M + H)+ = 675+.
Stupeň B 2'-Ó-Acetyl-9-/O-/2-(dimetylamino)etyl/oxím/ 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexapyranozyl)-6-O-metylerytromycínu
150 mg produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, 38 mg uhličitanu draselného a 33 mikrolitrov acetanhydridu sa suspenduje v 2 cm3 acetónu. Takto získaná suspenzia sa mieša počas 20 hodín. K suspenzii sa potom pridá 1 cm3 ľadu, zmes sa mieša počas 5 minút a ďalej sa nasýti chloridom sodným. Pridá sa 1 cm3 vody a zmes sa extrahuje etylacetátom, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadiel odparením. Týmto spôsobom sa získa 110 mg surového produktu, ktorý sa chromatografuje na silkagéli; pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 96 : 4. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt.
Výťažok: 110 mg, hmotové spektrum: (ionizácia rýchlymi atómami) (M + H)+ = 718+.
Stupeň C 9-/O-/2-(Dimetylamino)etyl/oxím/ 3-de-/(2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexapyranozyl)oxy/-6-O-mety 1-3 -oxoerytromy cínu
Stupeň Cl Oxidácia
110 mg produktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni, 0,21 cm3 dimetylsulfoxidu a 165 mg l-/3-(dimetylamino)propyl/-3-etylkarbodiimídhydrochloridu (EDAC) sa rozpustí v atmosfére argónu v 2 cm3 metylénchloridu. Takto získaný roztok sa mieša počas 20 minút a ďalej sa pridá 165 mg pyridíniumtrifluóracetátu. Po dvoch hodinách sa pridá 70 mikrolitrov dimetylsulfoxidu a 55 mg EDAC. Zmes sa mieša počas 20 minút a ďalej sa k nej pridá 55 mg pyridíniumtrifluóracetátu. K získanému roztoku sa potom pridajú 2 cm3 vody, roztok sa mieša počas 10 minút a ďalej sa extrahuje metylénchloridom, premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadiel odparením. Týmto spôsobom sa získa 240 mg surového produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 95 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt. Výťažok: 85 mg.
Stupeň C2
Uvoľnenie hydroxylovej skupiny v polohe 2' mg produktu získaného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 3 cm3 metanolu. Získaný roztok sa mieša počas 24 hodín a potom sa z neho odparí rozpúšťadlo pri zníženom tlaku. Získa sa produkt, ktorý sa prečistí chromatograficky, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 95 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt.
Výťažok: 75 mg, Infračervené spektrum: (CHClj, nikol)
OH = 3606, 3510, 3415 cm'1 CO= 1744, 1714 cm’1, UV-spektrum: max 287 nm, ε = 10900, hmotové spektrum: (desorpcia polom) M+ = 673+, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, 400 MHz, delta-ppm): 3, 86 (H2),
3,12 (H4),
4,31 (H5),
1,39 (CHj v polohe 6),
2,74 (OCH3 v polohe 6), 3,56 (H8), 2,5-2,65 (H1o, CH2-N), 3,89 (Hn),
1,22 (12-CH3),
5,17 (H13),
0,86 (H1S). 4,09 (O-CH2-CH2),
2,27 (CH3-N), 0,97-1,16-1,3-1,32 (CH3),
4,31 (H',),
3,19 (H'2),
2,5 (H’}),
3,64 (H'5), /alfa/D = +4° (c = 0, 5 % CHC13).
Príprava 1 9-/0-/2-(Dimetylamino)etyl/oxím/ 6-O-metylerytromicínu
160 mg chlór-2-N,N-dimetylaminhydrochloridu sa rozpustí v atmosfére dusíka v 1,5 cm3 dimetylsulfoxidu. K takto získanému roztoku sa pridá 60 mg 50 % hydroxidu sodného v oleji. Získaná zmes sa mieša počas 30 minút pod atmosférou dusíka, po čom sa k nej pridá 380 mg 9-oxímu 6-O-metylerytromicínu, 0,5 cm3 tetrahydrofuránu a 30 mg hydridu sodného. Takto získaný roztok sa udržuje počas 4 hodín v atmosfére dusíka. Pridá sa niekoľko kvapiek nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Potom sa pridá 20 cm3 etylacetátu a uskutoční sa premytie nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes chloroformu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 97:7: 0,5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaný produkt. Výťažok: 200 mg, /alfa/D = -99° (c = 1 %, chloroform), infračervené spektrum:
(CHClj)
OH = 3600 cm1, CO= 1728 cm‘, C=N = 1626 cm1, hmotové spektrom: (ionizácia rýchlymi atómami) (M + H)+ = 834+.
Príklad 2
9-/O-/(2-Metoxyetoxy)metyl/oxínV 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3 -oxoerytromy cínu
Stupeň A
9-/0-/ (2-Metoxyetoxy)metyl/oxím/ 3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metylerytromycínu
Postupuje sa rovnako ako v stupni A príkladu 1, pričom sa z 1,7 g produktu, získaného v príprave 2 získa 1,25 g požadovaného produktu.
/alfa/D = -28° ± 1, 5° (c = 0,95 % CHC13), infračervené spektrum:
(CHClj, nikol) OH = 3420 cm’1 C=O= 1725 cm1
C=N=163 6cm-l, hmotové spektrum: (ionizácia rýchlymi atómami) (M + H)+ = 693+.
Stupeň B 9-/O-/(2-Metoxyetoxy)metyl/oxím/ 2'-O-acetyl-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metylerytromycínu
SK 281550 Β6
Postupuje sa rovnako ako v stupni B príkladu 1, pričom sa z 346 mg produktu, získaného v stupni A, získa 351 mg požadovaného produktu.
Infračervené spektrum:
(CHClj, nikol)
OH = 3620,3600 cm’1
C=O = 1730 cm’1, hmotové spektrum: (ionizácia rýchlymi atómami) (M + H)+ = 735+, /alfa/D = -52, 5° ± 1° (c = 1 % CHClj).
Stupeň C 9-/O-/(2-Metoxyetoxy)mctyl/oxím/ 2'-O-acetyl-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu g produktu, pripraveného v stupni B, a 2,71 cm3 Jonesovho činidla sa rozpustí v 100 cm3 acetónu. Reakčná zmes sa potom mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C. K reakčnej zmesi sa potom pridá 10 cm3 propanolu a v miešaní sa pokračuje pri teplote 0 °C ešte počas 20 minút. Acetón sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa 50 cm3 metylénchloridu a 20 cm3 vody. Hodnota pH zmesí sa upraví uhličitanom draselným na 8. Zmes sa extrahuje metylénchloridom, premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získa 4,5 g produktu, ktorý sa potom chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 98 : 2. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt.
Výťažok: 2,45 g, infračervené spektrum: (CHClj, nikol) C=N= 1630cm’, C=O= 1742,1716 cm1, OH = 3 510,3 410 cm1.
Stupeň D
9-/Ó-/(2-Metoxyetoxy)metyl/oxim/ 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexapyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu
Postupuje sa rovnako ako v stupni C2 príkladu 1, pričom sa z 300 g produktu, získaného v stupni C, získa 0,27 g požadovaného produktu.
Infračervené spektrum: (CHClj, nikol) OH = 3430,3505 cm1, C=O= 1744,1714 cm1, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, 400 MHz, delta-ppm) 0,86 (CH3 v etyle), 1,00-1,17 a 1,26-1,30-
1.32 (CH3 nepriradené),
1,23 (CHj v polohe 12),
1,38 (CHj v polohe 6),
2.37 (N(CH3)2),
2,61 (HioaHj),
2,73 (OCHj v polohe 6),
3,13 (H4)
3,26 (H/),
3.38 (OCH z MEM),
3,53, 3,76 (OCH2CH2O z MEM),
3,59 (H5'), 3,70(H8),
3,86 (H2),
3,91 (H„),
4.33 (H'/ aH5),
5,14 (OCH2O), 5,18(H,j), hmotové spektrum: molekulárny pík (M4) = 690+.
Príprava 2
9-/O-/(2-Metoxyetoxy)metyl/oxím/ 6-O-metylerytromycínu
K roztoku 15,2 g 9-oxímu 6-O-metylerytromycínu v 80 cm3 tetrahydrofuránu sa pri teplote 5°C pridá 1,35 g metoxidu sodného, potom sa zmes mieša 15 minút pri teplote 5 °C a v priebehu jednej hodiny sa pridá 2,85 cm3 (2-metoxyetoxy)metylchloridu v roztoku v 20 cm3 tetrahydrofúránu. Zmes sa potom mieša 30 minút pri teplote 5 °C, potom sa nechá zohriať na teplotu okolia. Tetrahydrofurán sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa extrahuje metylénchloridom, premyje vodou, vysuší sa odparí do sucha. Odparok sa chromatografuje (hmotnosť odparku = 16, í g) na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes metylénchloridu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 95 : 5 : 0,1. Z eluátu sa získa prvá frakcia produktu (8,1 g) a potom aj druhá frakcia produktu (3,56 g).
Infračervené spektrum: (CHC13) OH = 3600 cm'1
C=0 = 1728 cm1
C=N = 1630 cm-1 hmotové spektrum: (ionizácia rýchlymi atómami) (M + H)+=851+.
Príklad 3
3-De/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexapyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycín
Stupeň A 3-0-De-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metylerytromycín
380 mg 6-O-metyl-erytromycínu sa suspenduje v 3 cm3 vody. K získanej suspenzii sa potom pridá 0,3 cm3 kyseliny chlorovodíkovej (22°Bé). Reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín. Pridaním niekoľkých kvapiek amoniaku pri teplote 20 °C sa zmes zalkalizuje (pH vyššie ako 8) a zalkalizovaná zmes sa zriedi 5 cm3 etylacetátu. Vodná zmes sa nasýti chloridom sodným, dekantuje a extrahuje etylacetátom. Po vysušení nad síranom horečnatým sa odparí rozpúšťadlo. Ako zvyšok sa získa 350 mg surového produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 96 : 4. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt.
Výťažok: 200 mg, infračervené spektrum: (CHC13, nikol) OH = 3450 cm1, C=O= 1725,1689 cm’1, hmotové spektrum: (ionizácia rýchlymi atómami) (M + H)+ = 590+.
Stupeň B 2'-O-Acetyl-3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metylerytromycín
310 mg produktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni, 80 mikrolitrov acetanhydridu a 90 mg uhličitanu draselného sa za miešania a v atmosfére dusíka rozpustí v 4 cm3 acetónu. Po 12 hodinách pri teplote okolia sa pridá 20 mikrolitrov acetanhydridu a 10 mg uhličitanu draselného. Zmes sa potom znova mieša pri teplote okolia počas 12 hodín. Pridá sa ľad a zmes sa mieša a extrahuje metylénchlo ridom. Po vysušení nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 96 : 4. Po čom sa z odpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaný produkt.
hmotové spektrum:
(ionizácia rýchlymi atómami) (M + H)+.
Stupeň C 3-De-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycín
Stupeň C1
Oxidácia 420 mg produktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni, 0,84 cm3 dimetylsulfoxidu a 0, 84 g 1-/3-(dimetylamino) propyl/-3-etylkarbodiimidhydrochloridu sa rozpustí v 5 cm3 metylénchloridu. Získaný roztok sa mieša počas 4 hodín pri teplote okolia. K. roztoku sa potom pridajú 4 cm3 vody, po čom sa roztok mieša počas 10 minút. Potom sa extrahuje 20 cm3 metylénchloridu. Po premytí vodou a vysušení nad síranom horečnatým sa odparia rozpúšťadlá. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes izopropyléteru a trietylamínu v objemovom pomere 9 : 1. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaný produkt.
Výťažok: 130 mg.
Stupeň C2 Hydrolýza
Postupuje sa rovnakým spôsobom ako v stupni C2 príkladu 1, pričom sa zo 130 mg produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, ziska po chromatografii na silikagéli pri použití elučnej sústavy, tvorenej zmesou izopropyléteru a trietylamínu v objemovom pomere 9 : 1, 100 mg požadovaného produktu. Infračervené spektrum;
(CHClj, nikol) OH = 3475 cm1,
C=O= 1745,1714,1689 cm1, hmotové spektrum:
(M + H)+ = 588+, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, 300 MHz, delta-ppm): 3,86 (H2),
2.6 (H4),
1,35 (6-CH3),
2.7 (6-OCHj), 3,1 (Hg), 2,97 (Hl0), 3,91 (H„), 1,22 (H12),
5,12 (H13), 0,86 (H15), 4,32(^),
3,18 (H'2),
2,46 (H'j), 2,26 (N-CHj) 3,57 (H's), /alfa/D = +21° (c = 0,5 %, CHClj).
Príklad 4
9-/0-/(2-Metoxyetoxy)metyl/oxím/ 3 -de-/(2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-/(fenylmetoxy)imino/erytromycínu
500 mg produktu, pripraveného v príklade 2, sa rozpustí v 10 cm3 etanolu. K získanému roztoku sa potom pridá 172 mikrolitrov trietylamínu a 543 mg O-benzylhy droxylaminhydrochloridu. Zmes sa potom zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa takto zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 dní. Potom sa k zmesi pridá 172 mikrolitrov trietylamínu a 543 mg O-benzylhydroxylaminhydrochloridu. Zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom ešte počas 3 dní. Reakčná zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlá sa odparia. Zvyšok sa extrahuje metylénchloridom a vodou. Po neutralizácii amoniakom a dekantácii sa vodná fáza extrahuje metylénchloridom. Organické fázy sa zlúčia, premyjú vodou, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia do sucha. Týmto spôsobom sa ziska 800 mg oleja, ktorý sa chromatografúje na silikagéli, pričom sa najskôr eluuje samým etylacetátom a potom zmesou etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 99 : 1. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa ziska 500 mg pevného produktu, ktorý sa prečistí preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou, pri ktorej sa ako elučná sústava použije zmes acetonitrilu a 0,2M octanu amónneho v objemovom pomere 4 : 1. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa 130 mg požadovaného produktu.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCI3,300 MHz, delta-ppm) 0,86 (t) (CH3 v etyle)
0,90 až 1,45 (ostatné metylové skupiny),
2.27 (s) (N(Me)2), 2,90 (dq) (Hlo),
2.30 (m) (H/),
3.28 (m) (H4 alebo H5’, tienený),
4,52 (q) (H2),
2,70 (s) (6-OMe),
3,54 (m) a 3,76 (m) (OCH2CH2O z MEM),
5,13 (OCH2O z MEM a OCH2p), 4,00 (s šir.) (Hu), 4,59 (d) (H/),
3,18 (dd) (H'2), 4,01 (d) (H5),
5.29 (dd) (H13),
7.31 (fenyl), hmotové spektrum:
molekulárny pík (M+H)+ = 796+, infračervené spektrum:
(CHC13, nikol)
OH = 3600 cm’1 + pridružený komplex,
C=O= 1730 cm’1, C=N= 1636 om·1 1606 cm’1, aromatický podiel = 1494 cm1.
Príklad 5
9-/O-/(2-Metoxyetoxy)metyl/oxím/ 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-3-(hydroxyimino)-6-O-metylerytromycínu
110 mg produktu, pripraveného v príklade 4, sa rozpustí v 12,5 cm3 etanolu. K takto pripravenému roztoku sa pridá 52 mg paládia na aktívnom uhlí (10 %). Táto zmes sa potom udržuje počas 2 dní pod tlakom vodíka. Hydrogenačná zmes sa potom prefiltruje a filtrát sa odparí. Získaný produkt sa chromatografúje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes izopropyléteru, metanolu a trietylamínu v objemovom pomere 90 : 5 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom izoluje 39 mg požadovaného produktu (1 izomér).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
SK 281550 Β6 (CDClj, 300 MHz, delta-ppm) 0, 87 (t) (CH3 v etyle)
0,99 (d) 1,18 (d) 1,26 (d) 1,40 (d) (ostatné metylové skupiny),
1.23 (s) (12-Me), 1,36 (s) (6-Me),
2.23 (s) (N(Me)2), 2,90 (dq) (Ht0),
2.30 (m) (H/+ 1 ďalšie H),
4,49 (q) (H 2),
2,86 (s) (6-OMe),
3,38 (s)(OMezMEM)
3,54 (m) a 3,76 (m) (OCH2CH2OzMEM),
5,15 (0CH20 zMEM),
4,56 (d) (H,-),
3,27 (dd) (H'2), 4,05 (s šír.), 4,20(d)(H5aHn),
5.31 (dd) (H1}), 3,31,4,39 (s) 1,80 (mobilné H), hmotové spektrum: molekulárny pík M* = 705+, infračervené spektrum: (CHClj, nikol) OH = 3590 cm’1 + pridružený komplex, C=O = 1725 cm·1.
Príklad 6
9-/O-/(2-Metoxyetoxy)metyl/oxím/ 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-2-metyl-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu
Stupeň A 9-/0-/(2-Metoxyetoxy)metyl/oxím/ 2'-O-acetyl-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-2-metyl-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu
0,1 g produktu, pripraveného v stupni C príkladu 2, a 17 mikrolitrov metyljodidu sa rozpustí v 1 cm3 metylénchloridu. K získanému roztoku sa potom pridá 0,046 g tetrabutylamóniumhydrogénsulfátu, 0,20 cm3 vody a 0,27 cm3 normálneho roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa mieša počas 5 hodín, po čom sa extrahuje metylénchloridom. Po premytí vodou sa organická fáza zlúči a vysuší. Po prefiltrovaní sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa extrahuje etylacetátom a prefiltruje. Filtrát sa potom odparí do sucha. Získa sa 130 mg produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 98 : 2. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa získa 49 mg požadovaného produktu s Rf = 0,2.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, 300 MHz, delta-ppm) Možno pozorovať neprítomnosť protónu v polohe 2 a modifikáciu protónu H4.
0,85 (CH3(-CH2))
0,99- 1,28 -1,88 (CHj(-CH))
1,25- 1,36 - 1,50 (CHj(-C)) 2,03 (OAc)
3,30 (dq, J=3 a 7 Hz) (H4)
3,4 až 3,8 (OCHjCHjO)
Stupeň B 9-/O-/(2-Metoxyetoxy)metyl/oxím/ 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-2-metyl-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu
0,095 g produktu, pripraveného v stupni A sa rozpustí v 5 cm3 metanolu. Získaný roztok sa potom mieša počas 24 hodín pri teplote okolia. Týmto spôsobom sa získa 0,95 mg produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu. Z odpovedajúcej fhtkcíe eluátu sa potom získa požadovaný produkt.
Výťažok: 46 mg, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13,300 MHz, delta-ppm)
Možno pozorovať neprítomnosť protónu skupiny „OAc“.
0,85 (CH3(-CH2)), 0,99- 1,18- 1,23-1,35 (CHj (-CH)),
1,26- 1,32- 1,37- 1,52 (CH3(-C)),
2,82 (6-OMe),
3,54 až 3,76 (OCH2CH2O), 3,35 až 4,33 (mobilné H), hmotové spektrum: (M + H)+ = 705+.
Príklad 7
Cyklický 1 l,12-karbonát3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-al fa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3 -oxoerytromycínu
Stupeň A
Cyklický 2'-acetát-l 1,12-karbonát 3-O-de-/(2,6-dideoxy-3-, -C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metylerytromycínu
K suspenzii 876 mg cyklického 2'-acetát-4-(fenylmetylkarbonát)-11,12-karbonátu 6-O-metylerytromycínu (získaného postupom, opísaným W. R. Bakerom, J. D. Clarkom, R-L. Stephensom a K. H. Kimom v J. Org. Chem., 1988, 53, 2340-2345) v 25 cm3 metanolu sa pridá 952 mikrolitrov kyseliny chlorovodíkovej (22°Be). Táto zmes sa potom mieša pri teplote okolia počas 16 hodín, po čom sa z nej metanol odparí a reakčná zmes sa neutralizuje 2N vodným roztokom hydroxidu sodného. Zmes sa potom extrahuje metylénchloridom, vysuší, prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa potom chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 95 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom izoluje 463 mg požadovaného produktu.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz, delta-ppm): 0, 87 (t) (CH3 v etyle)
1,28 (s) (6-Me),
0,94 (d)-1,11 (d)-1,19 (d)-
1,24 (d) -1,25 (d) (ostatné Me),
1.49 (s) (12-Me), 2,06 (s) (OAc), 2,26 (s) (N(Me)2),
2,5 až 2,75 (Hj, H3', Hs), 2,95 (q) (Hlo),
2,92 (s) (6-OMe),
3.49 (m) (H'5-a H3),
3,70 (d, J=2,5) (H5),
4,73 (s) (Hu),
4,58 (d, J=7,5) (H,'),
4,75 (dd) (H/),
5,13 (dd) (Hl4).
Stupeň B
Cyklický 2'-acetát-11,12-karbonát 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu
K roztoku 368 mg produktu, získaného v stupni A, sa pridá 962 mikrolitrov dimetylsulfoxidu a 752 mg l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu (EDAC), potom sa získaná zmes mieša pri teplote okolia 20 minút a potom sa k nej pridá 742 mg pyridíniumtrifluóracetátu a v miešaní sa pokračuje ešte počas 16 hodín. Pridá sa 10 cm3 vody a zmes sa extrahuje metylénchloridom, premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší, odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 98 : 2. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaný produkt, ktorý sa ako taký použije v nasledujúcom stupni.
Stupeň C
Cyklický 11,12-karbonát 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl/oxy)-6-0-metyl-3-oxo-erytromycínu
278 mg produktu, získaného v predchádzajúcom stupni B, v roztoku v 20 cm3 metanolu sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok (245 mg a k tomuto množstvu sa pridá 75 mg produktu z predchádzajúcej prípravy) sa chromatografuje na silikagéli, potom sa z odpovedajúcej frakcie eluátu získa 254 mg požadovaného produktu, ktorý sa nechá vykryštalizovať z éteru, pričom sa získa 176 mg požadovaného produktu. /alfa/D = +63° (c = 0,45 %, CHClj), nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13,400 MHz, delta-ppm) 2,65 (s) (6-OCH),
2,68 (m) (H8),
2,97 (q) (H,o) 3,04 (q) (H4),
3.18 (dd) (H/), 3,81 (q) (H2),
4,31 (d) (H,'),
4.18 (d) (H5),
4,61 (H,,).
Príklad 8 (9S)-3-de-/(2,6-Dideoxy-3-c-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl/oxy)-9-deoxo-6-0-metyl-3-oxo-9-(l-piperidinyl)erytromycín
Stupeň A 9-Deoxo-9-imino-6-O-metylerytromycín
K roztoku 8,4 g 9-oxímu 6-O-metylerytromycínu (získanému postupom opísaným v EP 0180415) v 220 cm3 metanolu a 44 g octanu amónneho sa pridá 45,1 cm3 15 % chloridu titánu. Zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny, potom sa naleje do 500 cm3 metylénchloridu. Pridá sa 10 % roztok uhličitanu draselného, zmes sa odfiltruje, premyje vodou, dekantuje, vysuší a odparí do sucha. Týmto spôsobom sa získa požadovaný produkt, ktorý sa ako taký použije v nasledujúcom stupni.
Výťažok: 7,08 g.
Stupeň B 9-Amino-9-deoxo-6-O-metylerytromycín
7,0 g produktu; získaného v predchádzajúcom stupni, sa rozpustí v 140 cm3 kyseliny octovej a redukuje mechanizmom katalytickej hydrogenácie v prítomnosti 700 mg 80 % oxidu platiničitého v atmosfére vodíka pri tlaku 140 kPa. Po ukončení absorpcie vodíka sa reakčná zmes odfiltruje, filtrát sa premyje metylénchloridom a odparí do sucha. Zvyšok sa extrahuje metylénchloridom, premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší a odparí do sucha, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorý sa ako taký použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Stupeň C 9-Amino-3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-9-deoxo-6-0-metyleiytromycin g produktu, získaného v predchádzajúcom stupni, 40 cm3 vody a 1 cm3 kyseliny chlorovodíkovej (22°Bé) sa mieša 5 hodín pri teplote okolia. Potom sa pridá chlorid sodný a pH zmesi sa upraví na hodnotu 8 až 9 amoniakom. Zmes sa extrahuje metylénchloridom a odparí sa do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok (2,2 g) sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu, metanolu a trietylamínu v objemovom pomere 92 : 5 : 3. Týmto spôsobom sa získa požadovaný produkt, ktorý sa ako taký použije v nasledujúcom reakčnom stupni. Výťažok: 1,22 g.
Stupeň D
-O-de-(2,6-dideoxy-3 -c-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-9-deoxo-6-0-metyl-9-( 1 -piperidinyl)eryfromycín
K roztoku 0,59 g produktu, získaného v predchádzajúcom stupni C, v 2,8 cm3 metanolu sa pridá 0,28 cm3 kyseliny octovej a 0,6 cm3 50 % glutaraldehydu vo vode a potom 0,125 g kyanoborohydridu sodného. Zmes sa mieša jednu hodinu a 30 minút pri teplote okolia. Reakčná zmes sa naleje do 90 cm3 vodného roztoku (5%) dihydrogénfosforečnanu sodného, zmes sa extrahuje metylénchloridom, vysuší, odfiltruje a odparí do sucha. Získa sa 0,7 g zvyšku, ktorý sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 98 : 2. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt.
Výťažok: 328 mg, infračervené spektrum: (CDClj, nikol)
OH-komplex = 3490-3390 cm1,
C=O= 1723 cm1, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, 300 MHz, delta-ppm) 0,85 (t) (CH3 v etyle),
1,01 (s)(12-CHj),
1,28 (s)(6-CH3)
2,72 (dq) (H2),
3.84 (dl) (H3),
1,54 (m) (H4),
3,39 (maskovaný) (H5),
3,10 (s) (6-OMe), 5,02(dd)(H13),
1,47 (m) a 1,89 (m) (CH2 v etyle),
3,93 (s) (Hu),
2.85 až 3,1 (m) (H9 a Hlo).
2,65 (zmes) a 2,86 (zmes) (NCH/),
4,62 (d) (H,'),
3,24 (dd)(H2),
2,50 (m) (H3'),
1,27 (m) a 1, 66 (m) (CH2 v polohe 4'),
3,53 (m) (H/)·
Stupeň E (9S)-2'-Acetát 3-O-de-(2,6-dideoxy-3-c-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-9-deoxo-6-O-metyl-9-( 1 -piperidinyl)erytromycínu
K roztoku 160 mg produktu, získaného v predchádzajúcom stupni D, v 9 cm3 acetónu sa pridá 242,8 mg uhličitanu draselného a 172,7 mikrolitru anhydridu kyseliny octovej. Zmes sa mieša pri teplote okolia 72 hodín. Reakčná zmes sa potom naleje na ľad, extrahuje sa éterom, premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší a odparí sa do sucha, pričom sa získa požadovaný produkt. Výťažok: 164 mg, infračervené spektrum: (CDClj, nikol) OAc = 1743 cm-1 laktón = 1723 cm’1 OH = 3520 cm’1, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 250 MHz, delta-ppm) 0, 85 (t) (CH3 v etyle),
1,05 až 1,30 (CH3 z CH,CH),
2.11 (s) (OAc),
3.12 (s šir.) (6-OMe), 5,01 (H13),
3,94 (s šir.) (Hu),
2,6 až 3,1 (CH2NaH2, H9, H,o).
4,85 (d) (H/),
4,65 (dd) (H/), 3,46 (H5’). Stupeň F (9S)-2'-Acetát3-de-/(2,6-dideoxy-3-c-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-9-deoxo-6-O-metyl-3-oxo-9-( 1 -piperidinyl)erytromycínu
Postupuje sa rovnako ako v stupni B príkladu 7, pričom sa vychádza z 207 mg produktu, získaného v predchádzajúcom stupni E, a použije sa 489 mikrolitrov dimetylsulfoxidu, 374 mg l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (EDAC) a 374 mg pyridíniumtrifluóracetátu. Po chromatografii na silikagéli, pri ktorej sa ako elučná sústava použije zmes izopropyléterumetanolu a trietylamínu v objemovom pomere 95 : 5 : 5, sa z odpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaný produkt, ktorý sa ako taký použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Výťažok: 120 mg.
Stupeň G (9S)-3-De-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-9-deoxo-6-0-metyl-3-oxo-9-(l-piperidiny 1 )erytromy cín
Postupuje sa rovnako ako v stupni C príkladu 7, pričom sa vychádza zo 120 mg produktu, získaného v stupni E. Po chromatografii na silikagéli, pri ktorej sa ako elučná sústava použije zmes izopropyléteru, metanolu a trietylamínu v objemovom pomere 95 : 5 : 5, a na produkte Microbondapack C 18 pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou acetonitrilu a vody v objemovom pomere 80.20 (s 0,075 % kyseliny trifluóroctovej) sa získa 70 mg požadovaného produktu.
(alfa)D = +39° (c = 1 % CHC13), nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz, delta-ppm) 0, 88 (t) (CH3 v etyle), l,08(s)(12-Me),
1,23 (s) (6-Me),
1,01 až 1,28, l,44(d)(CH3z CH3CH),
2.34 (s) (N(Me)2),
2,5 a ž 2,8 (CH2N, H3' a ostatné),
3,13 (s) (OMe),
3,51 (m) (H5'aH2'), 3,22(s)(Hn'), 3,98 (q) (H2), °
4.35 (d) (Hf) 4,78 (d) (H/), 5,05 (dd) (H,/).
Príklad 9 (9S)-9-Amino-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-9-deoxo-6-0-metyl-3-oxoerytromycín
Stupeň A 2'-(Fenylmetylkarbonát) 3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-9-deoxo-6-O-metyl-9-//(fenylmetoxy)karbonyl/amino/erytromycínu
K zmesi 1,5 g produktu získaného v stupni C príkladu 8,11 cm3 dioxánu a 0,88 g uhličitanu draselného sa pridá 0,8 cm3 benzylchlórformiátu. Zmes sa mieša 5 hodín pri teplote okolia, po čom sa k nej pridá 0,44 g uhličitanu draselného a 0,4 g benzylchlórformiátu. V miešaní sa potom pokračuje ešte 2 hodiny, po čom sa zmes extrahuje metylénchloridom, premyje vodou, vysuší a odparí do sucha vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje (2,5 g) na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes metylénchloridu, metanolu a trietylamínu v objemovom pomere 96 : 3 : 1. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požado.vaný produkt, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom stupni.
Výťažok: 1,71 g f
Stupeň B (9S)-2'-(F eny lmetylkarbonát) 3 -de-/(2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-9-deoxo-6-0-metyl-3-oxo-9-//(fenylmetoxy)karbonyl/amino/erytromycínu
Postupuje sa rovnako ako v stupni B príkladu 7, pričom sa vychádza z 2 g produktu, získaného v predchádzajúcom stupni A, a použije sa 1,5 cm3 dimetylsulfoxidu, 1,8 g EDAC a 1,8 g pyridíniumtrifluóracetátu. Po chromatografii na silikagéli, pri ktorej sa ako elučná sústava použije zmes metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 97 : 3, sa z odpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaný produkt, ktorý sa ako taký použije v nasledujúcom stupni. Výťažok: 757 mg.
Stupeň C (9S)-3-De-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-9-deoxo-6-0-metyl-3-oxo-9-//(fenylmetoxy)karbonyl/amino/erytromycín
Postupuje sa rovnako ako v stupni C príkladu 7, pričom sa vychádza z 0,75 g produktu, získaného v predchádzajúcom stupni B. Po chromatografii na silikagéli, sa z odpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaný produkt, ktorý sa ako taký použije v nasledujúcom stupni.
Výťažok: 372 mg.
Stupeň D (9S)-9-Amino-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)/oxy-9-deoxo-6-O-metyl-3-oxoerytromycín
150 mg produktu, získaného v stupni E, 6 cm3 kyseliny octovej a 150 mg 9,5 % paládia na aktívnom uhlí sa mieša pod vodíkom s tlakom 0,15 MPa 24 hodín. Hydrogenačná zmes sa prefiltruje, zachytený katalyzátor sa premyje etanolom a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa extrahuje metylénchloridom, premyje 2N roztokom hydroxidu sodného a potom vodou, vysuší a odparí do sucha. Po chromatografii na silikagéli, pri ktorej sa ako elučná sústava použije zmes chloroformu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 9 : 1 : 0,1, sa z odpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaný produkt.
Výťažok: 50 mg nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, delta-ppm) 1,88 (Ha)
1,94 (H10)
2,48 (Hý)
2,55 (H9) 3,08 (H4) 3,28 (Hý)
3,65 (Htl)
3,8 (H2) 4,3 (H,')
5,13 (H,3)
Príklad 10
11,12-Dideoxy-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxo-12,11-/oxykarbonyl-/(4-fenylbutyl)imino//erytromycín
Stupeň A
2'-Acetát 1 l,12-dideoxy-3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metyl-12,11-/oxykarbonyl-/(4-fenylbutyl)imino//erytromycin
649 mg 2'-acetát-4-(fenylmetylkarbonátu) 11,12-dideoxy-6-O-metyl-12,11 -/oxykarbonyl-/(4-fenylbutyl)imino//crytromycínu, ktorého príprava je opísaná ďalej, sa zavedie do roztoku obsahujúceho 13 cm3 metanolu a 0,23 cm' koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Táto reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 48 hodín. Metanol sa odparí pri zníženom tlaku a ku zvyšku sa pridá 10 cm3 etylacetátu. Zmes sa ochladí radom, neutralizuje a dekantuje. Vodná fáza sa extrahuje octanom etylnatým, premyje a vysuší. Získa sa 626 mg produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaný produkt. Výťažok: 339 mg, infračervené spektrum: (CHClj) OH = 3 618 cm-1
3594 cm'1 C-O= 1740 cm'1 1711 cm-1 C6H5C = 1492 cm’1 hmotové spektrum: molekulárny pík 789, 6 = MH4, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz, delta-ppm) 2,45-2,8 (m) CH2Ph+H2+H8+H3'ax, 3,42 (dd) H3,
3,65 (m) CH2N-C=O,
4,76 (dd) H2'ax,
7,11-7,28 aromatický podiel.
Stupeň B
2'-Acetát 1 l,12-dideoxy-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-12,11-/oxykarbonyl-/(4-fenylbutyl)imino//erytromycínu
Roztok obsahujúci 300 mg produktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni, a 2,15 cm3 metylénchloridu sa pri teplote 21 °C naleje do suspenzie obsahujúcej 0,4 cm3 dimetylsulfoxidu, 1,6 cm3 metylénchloridu a 438 mg EDAC. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 30 minút. Potom sa ochladí na teplotu 15 °C, potom sa do nej zavedie roztok 438 mg pyridíniumtrifluoracetátu v 1,5 cm3 metylénchloridu. Zmes sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší a odparí do sucha. Získa sa 348 mg produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom stupni. Rf=0,13 .
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, delta-ppm): 2,07 (s) OCCH3
O
3,00 H4
3,89 (q) H2
3,66 (m) CH2-N-C
O
7,10 až 7,30 H aromatický 4,74(dd)H2'.
Stupeň C
11,12-Dideoxy-3 -de-/(2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/)-6-O-metyl-3-oxo-12,ll-/oxykarbonyl/(4-fenylbutyl)imino//erytromycín
278 mg produktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni, sa suspenduje v 3 cm3 metanolu. Táto suspenzia sa mieša pri teplote okolia 60 hodín. Potom sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5. Metanol sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 280 mg produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 9 : 1. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt. Výťažok: 133 mg, infračervené spektrum: OH = 3440 cm1 C=O = 1747 cm’1
1711 cm-1 nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
2,49 (dd) H3'
3,20 (dd) H2'
3,10 H4
3,86 H2
Príprava východiskového produktu z príkladu 10
830 mg 4-fenylbutylamínu sa v atmosfére argónu zavedie do suspenzie obsahujúcej 1,17 g 2'-acetát-12-(lH-imidazol-l-karboxylát)-4-(fenylmetylkarbonátu) 10,11-didehydro-11 -deoxy-6-O-metylerytromycínu, pripraveného postupom, opísaným v J. Org. Chem. (1988) 53,2340-2345, 2,7 cm3 metylénkyanidu a 0,27 cm3 vody. Reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote 50 °C. Pridá sa 150 cm3 metylénchloridu a zmes na ochladí na ľade. Pridá sa 30 cm3 0,5M roztoku hydrogénfosforečnanu sodného. Zmes sa potom dekantuje, extrahuje metylénchloridom, premyje, vysuší a odparí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt.
Výťažok: 952 mg, infračervené spektrum:
C=O= 1739ctn'
1711 cm-1
C6H5C = 1495 cm1
UV-spektrum:
inf: 216 nm E, = 103 inf: 259 nm Ľ! = 4,5 inf: 266 nm E] = 3, hmotové spektrum: molekulárny pík 1081,7 = MH+, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDClj, 400 MHz)
2,5 a ž 2,8 NCH2C6H5H8Hj’,
3,66 CNCH2
II
O
3,60 Hf
7,10 až 7,25 C6H5(CH2)4,
7,35 C6H5 CH2O.
Príklad 11 ll,12-Dideoxy-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3 -oxo-12,11 -/oxykarbonyl-//2-/metyl(fenylmetyl)amino/etyl/imino//erytromycín
Stupeň A ll,12-Dideoxy-3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metyl-12,11 -/oxykarbonyl-//2-/metyl(fenylmetyl)amino/etyl/imino//-erytromycín
460 mg produktu, pripraveného ďalej uvedeným spôsobom (príprava východiskového produktu z príkladu 11), 9,2 cm3 metanolu a 0,23 cm3 koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa mieša pri teplote okolia jednu hodinu a v miešaní pri teplote okolia sa potom pokračuje ešte 48 hodín. Zvyšok sa extrahuje vodou a potom metylénchloridom. Po zalkalizovaní a dekantácii sa vodná fáza extrahuje metylénchloridom, premyje, vysuší a odparí do sucha. Získa sa 432 mg produktu, ktorý sa chromatografúje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 9 : 1. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt. Výťažok: 312 mg, infračervené spektrum: OH = 3618 cm'1
3594 cm’1 C=O = 1742 cm’1
1709 cm I nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, 300 MHz) 1,42 (s)
1,24 (s)
2,20 (s)
3,48 (d) -3, 77 (d) 3,80 (m) -3,95 (m)
3,40
Stupeň B
2'-Acetát 11,12-dideoxy-3 -de-/(2,6-dideoxy-3 -C-mety 1-3 -0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-12,11-/oxykarbonyl-/2-/metyl(fenylmetyl)amino/etyl/imino//erytromycinu
200 mg produktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni, v roztoku v 1,4 cm3 metylénchloridu sa pri teplote 20 °C pridá do suspenzie obsahujúcej 286 mg EDAC, 0,26 mg dimetylsulfoxidu a 1,2 cm3 metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote okolia. Zmes sa potom ochladí na teplotu 14 °C a pri tejto teplote sa zavedie do roztoku obsahujúceho 286 mg pyridíniumtrifluoracetátu a 1,3 cm3 metylénchloridu. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote 15 °C, po čom sa nechá zohriať na teplotu okolia. Pridá sa hydrogénuhličitan sodný a zmes sa zriedi metylénchloridom, premyje, vysuší a odparí do sucha. Získa sa 350 mg požadovaného produktu, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt.
Výťažok: 145 mg, UV-spektrum: (v EtOH) max. 258 nm (v EtOH-0,1 NaOH) max. 292 nm, prítomnosť beta-ketoesteru, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
2,25 (s)
3,48 (d) -3,70 (d)
3,80
3,87
4,74 (dd)
7,17 až 7,30
CH, CH,
V
I
N-CH2 - Φ
H2
O-C-N (CH2)
II o
h2’ aromatický podiel.
Stupeň C
11,12-Dideoxy-3 -de-/(2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxo-12,11-/oxykarbonyl-//2-/metyl(fenylmetyl)amino/etyl/imino/erytromycín
106 mg produktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni, a 6 cm3 metanou sa mieša cez noc pri teplote okolia. Metanol sa odparí. Získa sa 106 mg produktu, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 95 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt.
Výťažok: 55 mg, analýza pre C4iH65N3O10 = 759-99, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 1,34 (s) 12 Me
1,48 (s) 6Me
4,74
ch3 ch3
2,19
2,96 (s)
3,62 (s šir.)
4,30 (m)
4,73 (dd)
7,15 až 7,39
2,87
CH3-N
OMe
Hn
H5 ax
H2 ax aromatický podiel
H2
2,48 H3, HsaCH2<p
Príprava východiskového produktu z príkladu 11
11,12-Dideoxy-6-0-metyl-12,11 -/oxykarbonyl-//2-/metyl(fenylmetyl)amino/etyl/imino//erytromycín
Stupeň A ll,12-Dideoxy-6-0-metyl-I2,Il-/oxykarbonyl-//2-/(fenylmetyl)amino/etyl/imino//erytromycin
1,1 g 2'-acetát-12-(lH-imidazol-l-karboxylát)-4-(fenylmetylkarbonátu) 10,11-didehydro-l l-deoxy-6-Ο-metylerytromycínu sa zavedie do zmesi 2,7 cm3 metylkyanidu a 0,27 cm3 vody. K tejto zmesi sa pridá 1,8 cm3 N-benzyletyléndiamínu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 50°C 5 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedi metylénchloridom a ochladí na ľade. Pridá sa 30 cm3 0,5M roztoku dihydrogénfosforečnanu sodného. Zmes sa dekantuje, extrahuje metylénchloridom, premyje, vysuší a odparí do sucha. Získa sa 1,6 g produktu, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučná zmes použije zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 98 : 2. z odpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaný produkt. Výťažok: 800 mg, infračervené spektrum: C=O = 1739 cm'1
1710 cm’1 C6H5 1494 cm1, hmotové spektrum: molekulárny pík= 1082 = MH+, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC1,, 300 MHz) 3,07 (q) H10
3,34 (s) 3OMe
3,61 (s) H„
3,83 (m) CH,N-C=0 a N-CH,Ph
7,15 až 7,35 aromatické N-CH2Ph.
Stupeň B
11,12-Dideoxy-6-O-metyl-12,ll-/oxykarbonyl-//2-/metyl(fenylmetyl)amino/etyl/imino//erytromycín cm3 37 % roztoku formaldehydu a kyseliny mravčej sa pridá do roztoku obsahujúceho 13 cm3 metylénchloridu a 0,60 g produktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni. Táto reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote okolia a potom ešte 7 hodín pri teplote 70 °C. Zmes sa zriedi metylénchloridom, potom sa k nej pridá voda a neutralizuje sa hydrogénuhličitanom sodným. Po dekantácii, premytí, vysušení sa odparí do sucha: Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 95 : 4. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt. Výťažok: 480 mg, infračervené spektrum: C=O= 1737 cm'1
1708 cm’1 C6H5 1494 cm1, hmotové spektrum: MH± - 1096,9*, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 1,12 (s) 12 Me
1,40 (s) 6 Me
Príklad 12
9-/O-(2-Brómetyl)oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metylalfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu
K 1,18 g produktu, získaného v príklade 3, v 20 cm3 metanolu sa pridá 880 mg a po 24 hodinách miešania pri teplote okolia a udržovaní pH na hodnote 3 ďalších 440 mg 2-brometyloxyamínhydrobromidu. Reakčná zmes sa potom mieša ešte 18 hodín, po čom sa pridá voda, kryštály sa odstredia, premyjú vodou a vysušia pri teplote 60 °C, pričom sa získa 1,2 g (9R)-9-deoxo-12-deoxy-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-9,12-epoxy-9-metoxyerytromycinu (teplota topenia = 188-190 °C) v 10 cm3 vody. Pridá sa koncentrovaný amoniak až do dosiahnutia hodnoty pH 11 až 12. Po extrakcií etylacetátom a zahustení pri zníženom tlaku sa získa 1,0 g požadovaného produktu.
Teplota topenia: 150- 152 °C nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, delta-ppm) 0,86 (t) 1,23 (s)
1,40 (s)
2.26 (s) 2,45 2,60 (pl)
2,76 (s)
3,13 (m)
3.18 (dd) 3,52 (m)
3,55 (m) 3,70 (m)
3,86 (q)
3,90 (d)
4.18 až 4,35 5,17 (dd)
3.26 (s) 3,45
CH3 v etyle
12-Me
6-Me
N(Me) (m) H
Hio
6-OMe
H4 h2
CH2Br
H’5
Hg izom. E
H2
Hn
H'i', H5 a NOCH2 + 1H mobilný
H,3
H mobilný.
Príklad 13 (E)-9-O-/2-//2-(l-pyrolidinyletyl/amino/etyl/oxím3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycín
0,3 g produktu, získaného v príklade 12, a 3 cm3 N-aminoetylpyrrolidínu sa mieša 72 hodín pri teplote okolia, po čom sa pridá 5 cm3 etanolu a zmes sa mieša ďalších 24 hodín, potom sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje (0,35 g) na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu, metanolu a trietylamínu v objemovom pomere 90 : 8 : 2. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt.
Výťažok: 0,204 g, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13,300 MHz, delta-ppm)
0,86 CH3-CH2
0,98 8-CH3
1,22 12-CH3
1,38 6-CHj
1,75-2,49 CH2-skupiny pyrrolidinylu
SK 281550 Β6
| 2,8 až 3 j | O-CH-,-CH->-NH |
| 4, 0 až 4,2 | |
| 3,19 | H'2 |
| 3,86 | h2 |
| 5,17 | H,j. |
Ak sa postupuje rovnako ako v príklade 12, potom sa z produktu získaného v príklade 3, a príslušného hydroxylamínového derivátu vo forme hydrochloridu získajú nasledujúce produkty:
Príklad 14 (E)-9-O-/(2-pyridinyl) metyl/oxím 3-de-/ (2,6-dideoxy-3C-metyl-3 -O-metyl-al fa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu
Teplota topenia: 167-169 °C
Príklad 15 (E) -9-0-/(3,5-dimetyl-4-izoxazolyl)metyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu
Teplota topenia: 222-224 °C
Príklad 16 (E)-9-0-/(4-nitrofenyl)metyl/oxím3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu
Rf= 0,40 (CH2Cl2-MeOH 9 : 1).
Príklad 17 (E)-9-oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycmu Teplota topenia: 268-270 °C.
Ak sa postupuje rovnako ako v príklade 13, potom sa z brómovaného derivátu získaného v príklade 12 a príslušných amínových reakčných zložiek pripravia nasledujúce produkty.
Príklad 18
9-O-/2-(dietylamino)etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu.
Teplota topenia: 158-160 °C, /alfa/D = + 2,5 (c = 0,5 % CHClj).
Príklad 19
9-0-/2-(l-pyrrolidinyl)etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu
Teplota topenia: 210-212 °C, /alfa/D = + 8, 5 (c = 0, 85 % CHClj).
Príklad 20
9-O-/2-(l-azetidinyl)etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu
Rf = 0,37 (AcOEt-MeOH-trietylamín 90: 5: 5).
Príklad 21
9-O-/2-(4-morfolinyl)etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu
Teplota topenia: 198-200 °C, /alfa/D = + 5 až + 8 (c = 0, 85 % CHClj).
Príklad 22
9-0-/2-(1 -piperidinyl)etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu
Teplota topenia: 194-196 °C, /alfa/D = + 10° (c = 0,6 % CHClj).
Príklad 23 (E)-9-O-/2-(propylamino)etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyI-3-oxoerytromycínu
Rf = 0,34 (etylacetát-trietylamín 95 : 5).
Príklad 24 (E)-9-O-/2-//2-(dimetylammo)etyl/amino/etyl/oxím3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu
Rf = 0,17 (etylacetát-metylakohol-trietylamín 80:10 :10).
Príklad 25 (E) -9-O-/2-(4-metyl-l-piperazinyl) etyl/oxím 3-de-/(2,6dideoxy-3 C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozy l)oxy/-6-O-mety 1-3 -oxoerytromy cínu
Teplota topenia: 160-162 °C, /alfa/D = - 3 0 (c = 0,4 % metylakohol).
Príklad 26 (E)-9-0-/2-//3-(dimetylamino)propyl/amino/etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu /alfa/n = + 6° (c = 1 % CHClj).
Príklad 27 (E)-9-O-/2-//2-( 1 -piperidiny l)ety 1/amino/etyl/oxím 3 -de-(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu /alfa/D = + 4° (c = 0, 7 % CHClj).
Príklad 28 (E)-9-O-/2-/(l-metyletyl)amino/etyl/oxím3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-erytromycínu
Teplota topenia: 188-190 °C, /alfa/D = + 7° (c = 1 % CHClj).
Príklad 29 (E)-9-O-/2-(hexahydro-lH-azepín-l-yl) etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu
Teplota topenia = 206-208 °C, /alfa/D = + 1,2° (c = 0,85 % metylakohol).
Príklad 30 (E)-9-O-(2-aminoetyl)oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu
Teplota topenia = 190-192 °C.
Príklad 31 (E)-9-O-/2-/(2-propinyl) amino/etyl/oxím 3-de-/(2,6
SK 281550 Β6
-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu
Teplota topenia: 152-154 °C.
Príklad 32
9-0-2-/(2,6-fenylmetyl)amino/etyl/oxím3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu
Teplota topenia = 200 a potom 222-224 °C, /alfa/o = + 2° (c = 1 % metylalkohol).
Príklad 33 (E)-9-O-/2-/metyl (fenylmetyl) amino/etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3 C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycín
Teplota topenia = 130-135 °C, /alfa/n = + 15° (c = 0, 9 % metylakohol).
Príklad 34 (E)-9-O-/2-//3-(dietyIamino)propyl/metylamino/etyl/oxím 3-de/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu
Rf = 0,2 (Ch2Cl2-metylakohol-NH4OH 90 : 10: 1.
Príklad 35 (3S)-9-0-/2-(dimetylamino)etyl/oxlm3-0-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycín
Roztok 0,59 g produktu, získaného v stupni A príkladu 3, a 0,27 gN,N-dimetylaminoetoxyamínhydrochloridu v 12 cm3 metanolu sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 4 hodiny. Reakčná zmes sa extrahuje vodným etanolom, zalkalizuje amoniakom na pH 8-9, dekantuje, premyje, vysuší, prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje (0,76 g) na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 95 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa 158 mg požadovaného produktu, ktorý sa nechá vykryštalizovať z hexánu.
Teplota topenia = 156 °C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, 300 MHz)
0, 87 (t) 1,33-1,41 (s)
2.72 (d, q)
3.48 (d, J=10,5 Hz)
3.72 (d, J=l, 5 Hz) 4,32 (d, d) 1,84 (d, J=1 Hz)
5,77
4,21
2,66 4,39 (d)
3,25 (dd)
2.48 (m)
CH3 v etyle
6- a 12-metyl
H2 h3 h5
Hu
10-metyl
Htl och2, ch2n
H'!
H'í,
H'j.
Príklad 36 (E)-9-O72-(dimetylamino)etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-ll-deoxy-10,11 didehydro-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu
Stupeň A
Acetát (3S)-9-O-/2-(dimetylamino)etyl/oxímu 3-O-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metylerytromycínu
228 mg produktu, získaného v príklade 35, 96 mg uhličitanu draselného a 0,05 cm3 anhydridu kyseliny octovej v 4 cm3 acetónu sa mieša pri teplote okolia 24 hodín. Potom sa pridá ešte 19 mg uhličitanu draselného a 0,010 cm3 anhydridu kyseliny octovej a zmes sa mieša 4 hodiny. Reakčná zmes sa potom naleje na ľad a zalkalizuje amoniakom na dosiahnutie hodnoty pH 8-9. Zmes sa potom extrahuje metylénchloridom, vysuší, prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku. Získa sa 250 mg produktu, ktorý sa chromatograíuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 95 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt.
Výťažok: 175 mg, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, 300 MHz)
0,86 (t) 15-metyl
0,90 (d) 6-metyl
1,25-1,40
1,83 (d, J=1 Hz)
6- a 12-metyl
10-CH3
2,06 (s)
2.73
3,41 (d, J= 10 Hz)
4,91 (dd)
5.74 (d, J=1 Hz)
4,18 (t)
2,66
OAc
H2
Hj
H13
H„ och2n ch2n
4,60 (d) H',
4,77 (dd) H'2.
Stupeň B (E)-9-O-/2-(dimetylamino)etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-l 1 -deoxy-10,11 -didehydro-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu
K roztoku 240 mikrolitrov dimetylsulfoxidu a 240 mg l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (EDAC) v 2 cm3 metylénchloridu sa pridá 160 mg produktu, získaného v predchádzajúcom stupni A v roztoku v 2 cm3 metylénchloridu. Táto zmes sa mieša pri teplote okolia 30 minút, po čom sa ochladí na teplotu 15 °C a pri udržiavaní tejto teploty sa pridá 260 mg pyridíniumtrifluóracetátu v roztoku v 2 cm3 metylénchloridu. Zmes sa mieša pri teplote 15 °C ešte jednu hodinu, potom sa pridá 5 cm3 vody a zmes sa zalkalizuje amoniakom na hodnotu pH 8-9, extrahuje metylénchloridom, premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa extrahuje 10 cm3 metanolu, mieša 16 hodín a odparí do sucha pri zníženom tlaku. Odparok sa potom chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomer 95 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt. Výťažok: 62 mg, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, 300 MHz)
0,86 (t)
1,77 a 1,85
3,89
4,91 (dd)
5,66 a 5,76
4,10 až 4,30
2,65
3,20 (dd)
2,26 a 2,27-2,30
15CHj 10CH3 h2 H,j
Hn
OCH2, ch2n
H'2
N(CHj)2.
Príklad 37 (E)-9-O-(3-piperidinyl)oxím3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu
a) Roztok 0, 6 g produktu, získaného v príklade 3, a 0, 86 g produktu, získaného v ďalej uvedenej príprave, v 12 cm3 metanolu sa zahrieva na teplotu 65 °C 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa extrahuje 10 cm3 metylénchloridu, pridá sa 10 cm3 vody a zmes sa zalkalizuje amoniakom na pH = 8. Po dekantácii, premytí vodným roztokom chloridu sodného, vysušení a odparení pri zníženom tlaku sa zvyšok chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes atylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 98 : 2. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa 550 mg benzyloxykarbonylového medziproduktu.
b) Hydrogenolýza
Roztok 250 mg produktu, získaného v predchádzajúcom stupni, v 10 cm3 metanolu a 100 mg paládia na aktívnom uhlí sa mieša 12 hodín v atmosfére vodíka s tlakom 0,15 MPa Hydrogenačná zmes sa potom prefiltruje, katalyzátor na filtri sa premyje metanolom a filtrát sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje (200 mg) na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes chloroformu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 92 : 8 : 0,5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa 160 mg požadovaného produktu, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, 300 MHz)
0, 86 (t) CHj v etyle
1,39 (s, d)6 CH
2,26 (s) N(CH3)2
2.58H,o
2,67-3,16 -CH,-NH-CH--
3.58H'
3,70H
3,87H
Príprava príkladu 37
O-/l-(benzyloxykarbonyl)piperidín-3-yl/hydroxylamínhydrochlorid
Stupeň A l-Benzyloxykarbonyl-3-hydroxypiperidín
K roztoku 5 g 3-hydroxypiperidínu v 50 cm3 dioxánu sa pridá 8,2 g uhličitanu draselného a po kvapkách pri teplote 0 °C 7,7 cm3 benzylchlórformiátu v roztoku v 10 cm3 dioxánu. Zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny, potom sa pridá 5 g uhličitanu draselného, 20 cm3 vody a 3 cm3 benzylchlórformiátu v roztoku v 10 cm3 dioxánu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia jednu hodinu, po čom sa zahustí pri zníženom tlaku, extrahuje 10 cm3 vody, extrahuje éterom, vysuší a zahustí pri zníženom tlaku. Po chromatografii na silikagéli, pri použití elučnej sústavy, tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1 : : 1, sa z príslušnej frakcie eluátu získa požadovaný produkt. Výťažok : 10, 8 g, infračervené spektrum: (CHClj) OH = 3612 cm'1 C=O = 1693 cm'1 aromatický podiel = 1498 cm'1
Stupeň B N-//l-(benzyloxykarbonyl)piperidín-3-yl/oxy/ftalimid
K roztoku 10,8 g produktu, získaného v stupni A, 8,24 g N-hydroxyftalimidu a 13, 25 g trifenylfosfínu v 225 cm3 tetahydrofuránu sa pridá pri teplote 25 °C počas 30 minút 10,05 g dietylazodikarboxylátu. Zmes sa mieša 4 hodiny, po čom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pri použití elučnej sústavy, tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemo vom pomere 1 : 1. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa 13 g požadovaného produktu vo forme 2 diastereoizomérov.
Infračervené spektrum: (CHClj)
CO-ftalimid 1790,1732 cm’1 CO-karbobenzyloxy 1693 cm'1.
Stupeň C O-/l-(Benzyloxykarbonyl)piperidín-3-yl/hydroxylamínhydrochlorid
Roztok 11,9 g produktu, získaného v stupni B, a 1,46 cm3 hydrazínhydrátu v 60 cm3 etanolu sa mieša pri teplote 60 °C jednu hodinu. Nerozpustený podiel sa odfiltruje a premyje éterom a filtrát sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli, pri použití elučnej sústavy, tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 4 : 6. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa 6 g požadovaného produktu vo forme bázy.
Príprava hydrochloridu
Uvedeným spôsobom získaný produkt sa rozpusti v zmesi éteru a metanolu a k roztoku sa pridá éter nasýtený chlorovodíkom. Zrazenina sa odstredí, premyje éterom a vysuší. Získa sa 6,32 g požadovaného hydrochloridu. Infračervené spektrum:
(CHClj)
ONH2 3330,1586 om'1
CO 1688 cm’1 fenyl 1498 cm1, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDClj, 250 MHz)
1,42-1,74 H4H5
3,10-4,9
5,13
5,23 NH2
7,36 benzyl.
Príklad 38 9-0-/2-/(2-Metoxyetyl)amino/etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3 C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyljoxy/-6-O-metyl-3 oxoeiytromycín
Stupeň A 9-O-/2-(Bróm)ety l/oxím 3 -O-de-(2,6-dideoxy-3 C-metyl-3 -0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metylerytromycínu
Postupuje sa rovnako ako v príklade 12, pričom sa brómovaná reakčná zložka uvedie do reakcie s 3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metylerytromycínom, pripraveným v stupni A príkladu 3. Týmto spôsobom sa získa požadovaný produkt.
Stupeň B 9-0-/2-/(2-metoxyetyl)amino/ety l/oxím 3-O-de-(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metylerytromycínu
0,72 mg produktu, získaného v stupni A, v 3 cm3 2-metoxyetylamínu sa mieša 20 hodín pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje pri použití elučnej sústavy, tvorenej etylacetátom, trietylamínom a metanolom v objemovom pomere 9 : 0,5 : 0,5, pričom sa z odpovedajúcej frakcie eluátu získa 730 mg požadovaného produktu, ktorý sa nechá vykryštalizovať z éteru.
Stupeň C
2'-O-(fenylmetylkarbonát) 9-O-/2-/(benzyloxykarbonyl)-(2
-metoxyetyl)amino/etyl/oxímu 3-O-de-(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metylerytromycínu
Ku zmesi obsahujúcej 620 mg produktu, získaného v stupni B, a 490 mg uhličitanu draselného v 10 cm3 dioxánu sa pridá po kvapkách 0,44 cm3 benzylchlórformiátu rozpusteného v 5 cm3 dioxánu. Po 3 hodinách miešania pri teplote okolia sa pridá 0,4 cm3 chlórformiátu a 500 mg uhličitanu draselného a zmes sa mieša pri teplote okolia ešte 20 hodín. Pridajú sa 3 cm3 vody, zmes sa mieša 30 minút, extrahuje etylacetátom, vysuší a zbaví rozpúšťadla odparením. Po chromatografii na silikagéli pri použití elučného činidla tvoreného etylacetátom sa z odpovedajúcej frakcie eluátu získa 616 mg požadovaného produktu.
Rf=0, 27.
Stupeň D 2'-O-(fenylmetylkarbonát) 9-O-/(benzyloxykarbonyl)-(2-metoxyetyl)amino/etyl/oxímu 3-O-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu
K 0,670 cm3 dimetylsulfoxidu v 4 cm3 metylénchloridu sa pridá 724 mg l-etyl-3-(3-dimety laminopropyl)karbodiimidu (EDAC), potom sa k tej to zmesi pridá 616 mg produktu získaného v stupni C, v roztoku v 4 cm3 metylénchloridu a zmes sa mieša 15 minút pri teplote okolia 16 °C. Po kvapkách sa pridá 724 mg pyridíniumtrifluoracetátu rozpusteného v 5 cm3 metylénchloridu. Po 3 hodinách miešania sa pridá 10 cm3 metylénchloridu a 10 cm3 vody, zmes sa zalkalizuje amoniakom na hodnotu pH = 8, dekantuje, premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a zbaví rozpúšťadla odparením. Po chromatografii na silikagéli pri použití elučného činidla tvoreného etylacetátom sa z odpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaný produkt.
Výťažok: 369 mg, Rf = 0, 28.
Stupeň E 9-O-/2-/(2-metoxyetyl)amino/etyl/oxim3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu
369 mg produktu, získaného v stupni D, v 10 cm3 metanolu sa hydrogenuje pri tlaku vodíka 0,15 MPa v prítomnosti 9,5 % paládia na aktívnom uhlí. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín, potom sa prefiltruje, premyje metanolom a zbaví rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Získa sa 200 mg požadovaného produktu. Rf = 0,23 .
Príklad 39 (E)-9-0-/2-/(3-(dietylamino)propyl/metylamino/etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu
Ku 100 mg (E)-9-O-/2-/(3-(dietylamino)propyl/amino/etyl/oxímu 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-oxoerytromycinu, pripravenému postupom uvedeným v príklade 34, v roztoku v 6 cm3 chloroformu sa pridá 7,5 μΐ kyseliny mravčej a 14,8 μΐ formaldehydu. Zmes sa mieša pri teplote okolia jednu hodinu, potom sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 3 hodiny. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu okolia, potom sa k nej pridá 10 cm3 vody a zalkalizuje sa hydroxidom sodným na dosiahnutie hodnoty pH = 9 a potom sa extrahuje vodným metylénchloridom. Organická fáza sa vysuší a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Získa sa 96 mg surového produktu, ktorý sa chromatogra fuje na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 95 : 5. Získaný produkt sa extrahuje metylénchloridom, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením. Získa sa 69 mg požadovaného produktu. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (ppm):
1,02 (t) 2,52 (q) skupiny NCH2CH3 od 2,35 do 2,75 skupiny NCH2CH- (6H).
Ak sa postupuje ako v príklade 39, potom sa z východiskových produktov, získaných v príkladoch 23, 24, 26 a 13, pripravia produkty z príkladov 40 až 43.
Príklad 40 (E)-9-O-/2-(metylpropylamino)etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-Ó-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3oxoerytromycínu
Rf = 0, 39 (etylacetát-trietylamín 96 : 4).
Príklad 41 (E)-9-0-/2-//2-(dimetylamino)etyl/metylamino/etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu
Rf= 0,25 (izopropyléter-metanol-trietylamín 80 : 10 :10).
Príklad 42 (E)-9-0-/2//3-(dimetylamino)propyl/metylamino/etyl/oxím 3 -de-/(2,6-dideoxy-3 C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu
Rf = 0,30 (metylénchlorid-metanol-trictylamín 94:3: 3).
Príklad 43 (E)-9-O-/2//2-( 1 -pyrrolidinyl)etyl/metylamino/etyl/oxím de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-mety 1-3 -oxoerytromy cínu
Rf=0,2 (etylacetát-metanol-trietylamín 92 : 5 : 3).
Príklad 44
9-O-((2-metoxyetoxy)metyl)oxím 3-deoxy-2,3-didehydro-3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metylerytromycínu /alfa/D = -32° (c = 1 % CHC13).
Príklad 45
9-0-((2-metyl-4-tiazolyl)metyl/oxím3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu
Teplota topenia = 116 -118 °C.
Príklad 46
9-O-((2-metoxyetoxy)metyl)oxím 3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-3-O-fenylaminokarbonyl)erytromycínu /alfa/D = -18, 5° (c = 1 % CHC13).
Príklad 47
3-De-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy-6-0-metyl-3-oxoerytromycín
Príklad 48 (E)-9-O-(2-(((tetrahydro-2-furanyl)metyl)etyl)oxím 3 -de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu
Teplota topenia =129-131 °C.
Príklad 49 (E)-9-O-(2-((2-propenyl)amino)-de-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-020
-metyl-3-oxoerytromycín
Teplota topenia = 174 - 176 °C.
Príklad 50 (Z)-9-oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu Teplota topenia = 228 - 230 °C.
Príklad 51 (2R)-(E)-(2-amino-3-metoxy-3-oxopropyJ)oxím 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-mety 1-3 -oxoerytromycínu
Rf = 0,33 (izopropyléter-metanol-trietylamín 85 : 10: 5).
Príklad 52 (E)-9-O-(2-((3-1 H-imidazol-1 -yl)propyl)amino)ety l)oxím 3-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu
Rf = 0,4 (CHC13-metanol-NH4OH 90 : 10 : 1).
Príklad 53 (E)-9-O-((2-piperidinyl)metyl)oxím 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxoerytromycínu
Rf=0,5 (etylacetát-metanol-trietylamín 10 :5 : 5).
Príklad 54 (E)-9-O-((3 -piperidiny l)oxím 3 -de-(2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxoerytromycínu
Izomér A
Rf = 0,35 (CHClj-metanol-NILOH 92 : 8 : 0,5).
Príklad 55 (E)-9-O-((3 -piperidiny l)oxí m 3 -de-(2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3-Ô-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxoerytromycínu
Izomér B.
Rf = 0,32 (CHCl3-metanol-NH4OH 92 : 8: 0,5).
Príklad 56 (E)-9-O-(2-(metyl-(2-propenyl)amino)etyl) oxím 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu
Teplota topenia: 164 - 166 °C.
Príklad 57 (E)-9-O-(2-(metylamino)etyl)oxím 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-mety 1-3 -oxoerytromycínu
Teplota topenia: 163 - 165 °C.
Príklad 58 (E)-9-O-(3-(l-(difenylmetyl)azetidinyl)oxím 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyí-3-0-metyl-aIfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu
Ŕf = 0,2 (etylacetát-trietylamín 98 :2).
Príklad 59 (E)-9-O-((l-metyl-2-piperidmyl)metyl)oxím 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu
Ŕf = 0,38 (etylacetát-trietylamín 95: 5).
Príklad 60 (E)-9-0-((l-azabicyklo(2.2.2)oktán-3-yl)oxím 3-de-(2,6
-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxoerytromycínu (dioxolát)
Teplota topenia: 182- 184 °C.
Ako príklady produktov všeobecného vzorca (I) možno uviesť nasledujúce produkty, odpovedajúce produktom z predchádzajúcich príkladov, v ktorých X a X' majú nasledujúce významy:
= »MH
R = H.CHj
R*=H,CHa r=H.CHj
ŔsH.CH, R1“ aminokysellnový zvyiok
R’-K, CKj a·· «,
R*=H.CK,
r'
RS=H.CHj
K’
R‘ K, C«3
SÍ(OEt),
R'=XR.CH,
r'
r'
ť
R'= ».CHj
X-O.S
R’
= H0(CH2)j---H
/Λ = fC(CH1)2---N
\.K.
= *>(04,),---NH, = WO(CHJj--NH— •HOÍCHjljBr r~y = *>(«,)» __O
Príklady farmakologických kompozícií
Pripravia sa nasledujúce kompozície:
Produkt z príkladu 1 150 mg
Pomocné farmaceutické látky doplniť na1 g
Pomocné farmaceutické látky: škrob, mastenec, stearát horečnatý.
Produkt z príkladu 7 150 mg
Pomocné farmaceutické látky doplniť na1 g
Pomocné farmaceutické látky: škrob, mastenec, stearát horečnatý.
Produkt z príkladu 10 150 mg
Pomocné farmaceutické látky doplniť na1 g
Pomocné farmaceutické látky: škrob, mastenec, stearát horečnatý.
Farmakologické testy uskutočnené s produktmi podľa vynálezu
A) Účinnosť in vitro Metóda zriedenia v kvapalnom prostredí
Pripravia sa série skúmaviek, do ktorých sa zavedie rovnaké množstvo sterilného živného prostredia. Do každej skúmavky sa pridá vždy zvýšené množstvo testovaného produktu, potom sa živné prostredie naočkuje bakteriálnym kmeňom. Po 24 hodinovej inkubácii v autokláve temperovanom na teplotu 37 °C sa vyhodnotí inhibícia rastu bakteriálneho kmeňa presvietením živného prostredia a stanovením intenzity prechádzajúceho svetla, čo umožní určiť minimálne inhibičné koncentrácie (CMI) vyjadrené v mikrogramoch/cm3. Boli získané nasledujúce výsledky:
1. Produkt z príkladu 1 - vyhodnotenie po 24 h
Staphylococcusaureus011UC40,08
Staphylococcusaureus011HT170,08
Staphylococcus aureus 011GO2511,2
Streptococcus pyogenes < 0,01
SK 281550 Β6 skupina A 02A1UC1 4. Produkt z príkladu 10 - vyhodnotenie po 24 h
| Streptococcus agalactiae | <0,01 | Gram-pozitívne bakteriálne kmene | ||
| skupina B 02B1HT1 | Staphylococcus aureus 011UC4 | 0,04 | ||
| Streptococcus sp | 0,02 | Staphylococcus aureus 011HT17 | 0,04 | |
| skupina C 02C0CB3 | Staphylococcus aureus 011GO25I | 0,04 | ||
| Streptococcus faecalis | 0,04 | Staphylococcus epidermidis 012GO11C | 0,04 | |
| skupina D 02D2UC1 | Streptococcus pyogenes | <0,02 | ||
| Streptococcus faecium | 0,04 | skupina A02A1UC1 | ||
| skupina D 02D3HT1 | Streptococcus agalactiae | <0,02 | ||
| Streptococcus sanguis | < 0,01 | skupina B02B1HT1 | ||
| 02sgGR18 | Streptococcus sp | <0,02 | ||
| Streptococcus mitis | 0,02 | skupina C 02C0CB3 | ||
| 02mi tCBl | Streptococcus faecalis | <0,02 | ||
| Streptococcus mitis | 0,3 | skupina D 02D2UC1 | ||
| 02mitGR16 | Streptococcus faecium | <0,02 | ||
| Streptococcus pneumoniae | 0,15 | skupina D 02D3HT1 | ||
| 032UC1 | Streptococcus sp | <0,02 | ||
| Streptococcus pneumoniae | 2,5 | skupina G 02GOGR5 | ||
| 030SJ1 | Streptococcus sanguis | 0,3 | ||
| Streptococcus pneumoniae | 0,15 | 02sgGR18 | ||
| 030SJ5 | Streptococcus mitis | <0,02 | ||
| 02mitCB 1 | ||||
| 2. Produkt z príkladu 2 - vyhodnotenie po 24 h | Streptococcus agalactiae | 0,3 | ||
| Staphylococcus aureus 011UC4 | 0,3 | skupina B02B1SJ1 | ||
| Staphylococcus aureus 011HT17 | 0,3 | Streptococcus sp | 0,15 | |
| Staphylococcus aureus 011GO25I | 1,25 | skupina C 02C0CB1 | ||
| Streptococcus pyogenes | 0,15 | Streptococcus sanguis | 0,08 | |
| skupina A 02A1UC1 | 02sgGR10 | |||
| Streptococcus agalactiae | 0,08 | Streptococcus mitis | 0,15 | |
| skupina B 02B1HT1 | 02mitGR16 | |||
| Streptococcus sp | 0,3 | Streptococcus pneumoniae | <0,02 | |
| skupina C 02COCB3 | 032UC1 | |||
| Streptococcus faecalis | 0,6 | Streptococcus pneumoniae | 0,3 | |
| skupina D 02D2UC1 | 030SJ1 | |||
| Streptococcus faecium | 0,6 | Streptococcus pneumoniae | 0,04 | |
| skupina D 02D3HT1 | O3OSJ5 | |||
| Streptococcus sp | 0,3 | Gram-negatívne bakteriálne kmene | ||
| skupina G 02G0GR5 | Haemophilus influenzae | 2,5 | ||
| Streptococcus sanguis | 0,3 | 351HT3 | ||
| 02sgGR18 | Haemophilus influenzae | 2,5 | ||
| Streptococcus mitis | 0,15 | 351CB12 | ||
| 02MitCBl | Haemophilus influenzae | 5 | ||
| Streptococcus sp | 5,0 | 351CA1 | ||
| skupina C02C0CB1 | Haemophilus influenzae | 5 |
351GR6
3. Produkt z príkladu 7 - vyhodnotenie po 24 h
| Staphylococcus aureus 011UC4 | 0,15 | 5. Produkt z príkladu 13 - vyhodnotenie po 24 h | |
| Staphylococcus aureus 011HT17 | 0,08 | Gram-pozitívne bakteriálne kmene | |
| Staphylococcus aureus 011GO25I | 0,3 | Staphylococcus aureus 011UC4 | 0,3 |
| Streptococcus pyogenes | <0,02 | Staphylococcus aureus 011HT17 | 0,3 |
| skupina A 02A1UC1 | Staphylococcus aureus 011GO25I | 1,2 | |
| Streptococcus agalactiae | <0,02 | Staphylococcus epidermidis 012GO11C | 0,6 |
| skupina B02B1HT1 | Streptococcus pyogenes | 0,04 | |
| Streptococcus sp | 0,04 | skupina A 02A1UC1 | |
| skupina C 02C0CB3 | Streptococcus agalactiae | <0,02 | |
| Streptococcus faecalis | 0,04 | skupina B02B1HT1 | |
| skupina D 02D2UC1 | Streptococcus sp | 0,08 | |
| Streptococcus faecium | 0,04 | skupina C 02C0CB3 | |
| skupina D 02D3HT1 | Streptococcus faecalis | 0,15 | |
| Streptococcus sanguis | 2,5 | skupina D 02D2UC1 | |
| 02sgGR18 | Streptococcus faecium | 0,15 | |
| Streptococcus mitis | <0,02 | skupina D 02D3HT1 | |
| 02mitCBl | Streptococcus sp | 0,04 | |
| Streptococcus pneumoniae | <0,02 | skupina G 02GOGR5 | |
| 032UC1 | Streptococcus sanguis | <0,02 | |
| Streptococcus pneumoniae | 0,3 | 02sgGR18 |
030SJ5
| Streptococcus mitis 02mitCBl | 0,04 |
| Streptococcus agalactiae | - |
| skupina B02B1SJ1 | |
| Streptococcus sp | - |
| skupina C02C0CB1 | |
| Streptococcus sanguis | 2,5 |
| 02sgGR10 | |
| Streptococcus mitis | - |
| 02mitGR16 | |
| Streptococcus pneumoniae | - |
| 032UC1 | |
| Streptococcus pneumoniae | 0,6 |
| 030SJ1 | |
| Streptococcus pneumoniae | 1,2 |
| 030SJ5 | |
| 6. Produkt z príkladu 36 - vyhodnotenie po 24 h | |
| Gram-pozitívne bakteriálne kmene | |
| Staphylococcus aureus 011UC4 | 1,2 |
| Staphylococcus aureus 011HT17 | 0,3 |
| Staphylococcus aureus 011GO25I | |
| Staphylococcus epidermidis 012GO1 IC | 2,5 |
| Streptococcus pyogenes | 0,15 |
| skupina A02A1UC1 | |
| Streptococcus agalactiae | 0,04 |
| skupina B02B1HT1 | |
| Streptococcus sp | 0,3 |
| skupina C 02C0CB3 | |
| Streptococcus faecalis | 0,3 |
| skupina D 02D2UC1 | |
| Streptococcus faecium | 0,15 |
| skupina D 02D3HT1 | |
| Streptococcus sp | 0,3 |
| skupina G 02GOGR5 | |
| Streptococcus sanguis | - |
| 02sgGR18 | |
| Streptococcus mitis | 0,08 |
| 02mitCBl | |
| Streptococcus agalactiae | - |
| skupina B 02B1SJ1 | |
| Streptococcus sp | - |
| skupina C02C0CB1 | |
| Streptococcus sanguis | - |
| 02sgGR10 | |
| Streptococcus mitis | - |
| 02mitGR16 | |
| Streptococcus pneumoniae | 0,08 |
| 032UC1 | |
| Streptococcus pneumoniae | - |
| 030SJ1 | |
| Streptococcus pneumoniae | |
| 030SJ5 |
7. Produkt z príkladu 37 - vyhodnotenie po 24 h
Gram-pozitívne bakteriálne kmene
Staphylococcus aureus 011UC40,15
Staphylococcus aureus 011HT170,08
Staphylococcus aureus 011GO251
Staphylococcus epidermidis 012GO11C0,15
Streptococcus pyogenes0,04 skupina A02A1UC1
Streptococcus agalactiae < 0,02 skupina B02B1HT1
Streptococcus sp0,04 skupina C 02C0CB3
Streptococcus faecalis0,08
| skupina D02D2UC1 | |
| Streptococcus faecium skupina D 02D3HT1 | 0,08 |
| Streptococcus sp skupina G 02GOGR5 | 0,04 |
| Streptococcus sanguis 02sgGR18 | 1,2 |
| Streptococcus mitis 02mitCBl | 0,04 |
| Streptococcus agalactiae skupina B02B1SJ1 | 1,2 |
| Streptococcus sp skupina C 02C0CB1 | 1,2 |
| Streptococcus sanguis 02sgGR10 | 0,6 |
| Streptococcus mitis 02mitGR16 | 0,3 |
| Streptococcus pneumoniae 032UC1 | <0,02 |
| Streptococcus pneumoniae 030SJ1 | 2,5 |
| Streptococcus pneumoniae | 0,3 |
030SJ5
B) Účinnosť in vivo Experimentálna infekcia kmeňom Staphylococcus aureus
Pri tomto teste sa vyhodnocuje účinok produktu z príkladu 2 na experimentálnu infekciu kmeňom Staphylococcus aureus u myší. Skupiny po desiatich myších samčekoch s telesnou hmotnosťou od 13 do 20 g sa infikujú intraperitoneálnou injekciou 0, 5 cm3 22 hodinovej kultúry (v živnom prostredí s pH 7) kmeňa Staphylococcus aureus č. 54 146, zriedenej 1 : 6 fyziologickým roztokom. V okamihu infekcie a potom ešte 4 hodiny po infekcii sa perorálne podá stanovené množstvo testovaného produktu. Boli získané nasledujúce výsledky:
Úmrtnosť pokusných zvierat
| Dávka (mg) | Po 24 h | Po 48 h | Po 72 h | Počet pokusných zvierat, ktoré prežili po 3 dňoch |
| kontrolné | 9 | 1/10 | ||
| 0,1 | 7 | 3 | 0/10 | |
| 0,3 | 1 | 1 | 2 | 6/10 |
| 0 | 10/10 | |||
| 3 | 0 | 10/10 |
DP5o, - celkové podanie: 12,49 mg/kg (metóda Reeda a Muencha).
Záver: Produkty podľa vynálezu vykazujú in vivo dobrú antibiotickú účinnosť.
Claims (39)
1, hydrolyzuje roztokom kyseliny chlorovodíkovej vo vode alebo metanole pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca v ktorom X, X', R2, B a A maj ú významy uvedené v nároku 1 a potom sa zlúčenina všeobecného vzorca (III) vystaví účinku činidla blokujúceho hydroxylovú skupinu v polohe 2', tvoreného kyselinou alebo funkčným derivátom kyseliny, predovšetkým anhydridom kyseliny, alebo halogenidom kyseliny, alebo derivátom kremíka, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) v ktorom X, X', R2, B a A majú významy uvedené v nároku 1 a OM znamená blokovanú hydroxylovú skupinu, a potom sa v zlúčenine všeobecného vzorca (IV) oxiduje hydroxylová skupina v polohe 3 pôsobením oxidu chrómového v zriedenej kyseline sírovej alebo diimide v prítomnosti dimetylsulfoxidu pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca v ktorom X, X, R2, B a A maj ú významy uvedené v nároku 1 a OM znamená blokovanú hydroxylovú skupinu a potom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (V) pôsobí o sebe známym činidlom na zavedenie skupiny R3' ktorým je predovšetkým príslušný halogenid nesúci radikál R'3 pričom radikál R'3 má rovnaký význam ako R'3, uvedený v nároku 1 s výnimkou atómu vodíka, a potom sa buď v zlúčenine všeobecného vzorca (V) prípadne odblokuje hydroxylovú skupina v polohe 2' metanolýzou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), ktorá je zlúčeninou všeobecného vzorca (I), v ktorom Y a Y' tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, ketónovú skupinu, potom sa na túto zlúčeninu všeobecného vzorca (IA) pôsobí prípadne oximačným činidlom na ketón alebo betaketoester, ktorým je hydroxylamín nesúci požadovaný substituent R a majúci vzorec RONH2, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a na takto získanú zlúčeninu sa potom prípadne pôsobi o sebe známym činidlom na esterifikáciu hydroxylovej skupiny v polohe 2', alebo sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (V) po prípadnom pôsobení činidla na zavedenie skupiny R'3, najskôr pôsobi oximačným činidlom pre ketónovú alebo beta-ketoesterovú skupinu a potom sa prípadne metanolyzuje s cieľom odblokovať hydroxylovú skupinu v polohe 2' pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a potom sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) prípadne uvedie do reakcie s kyselinou pri vzniku príslušnej soli.
- 1,2-epoxyetylovú skupinu alebo 2,2-dimetyl-l,2-epoxyetylovú skupinu alebo skupiny získané otvorením týchto skupín nukleofilným činidlom,
-skupinu - O-C-Bi, II o, v ktorej B] znamená alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, naftylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, fenyloxy-skupinu, naftyloxy-skupinu, fenylalkyloxyskupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov alebo naftylalkyloxy-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov a
- voľnú alebo chránenú formylovú skupinu, voľnú, esterifikovanú alebo do formy soli predvedenú karboxylovú skupinu, tiokyanátovú skupinu, acylovú skupinu, obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov alebo karbamoylovú skupinu, alebo v druhom prípade
X znamená skupinu Ra
N v ktorej buď
Ra a Rb, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu najviac 18 uhlíkových atómov, ktorá môže prípadne obsahovať aspoň jeden heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a ktorá môže byť prípadne substituovaná aspoň jednou funkčnou skupinou alebo monocyklickou alebo bicyklickou, nasýtenou alebo nenasýtenou, aromatickou alebo nearomatickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou aspoň atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry, a majú najviac 12 členov, pričom táto skupiny môže byť prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou najviac 4 uhlíkové atómy, alebo
Ra a Rb, tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané monocyklickú alebo bicyklickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, aromatickú alebo nearomatickú, heterocyklickú skupinu, obsahujúcu aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry, a majúcej najviac 12 členov, alebo
Ra a Rb, tvoria so skupinou A 9-N,l 1-O-kruh, a
X' znamená atóm vodíka,
Y a Y' majú významy uvedené pre X respektíve X', pričom sú v rámci týchto významov rovnaké ako X a X' alebo odlišné ako X a X',
B znamená atóm vodíka alebo skupinu OR4, kde R4 znamená atóm vodíka, alebo tvorí so skupinou A karbonátovú skupinu alebo karbamátovú skupinu,
A buď tvorí s atómom uhlíka, ktorý túto skupinu nesie, a s atómom uhlíka v polohe 10 dvojitú väzbu, alebo
A znamená skupinu OR'4, kde R'4 znamená atóm vodíka, alebo tvorí so skupinou B karbonátovú skupinu, alebo A znamená skupinu NR'S
I
R'ó >
v ktorej
R'5 znamená skupinu C=O tvoriacu so skupinou B karbamátovou skupinu a
R'6 znamená atóm vodíka alebo alkylovú, aralkylovú alebo alkyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 12 uhlíkových atómov alebo skupinu v ktorej
R7 a Rs, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu najviac 18 uhlíkových atómov alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové ató my, a q znamená celé číslo medzi 1 a 6, alebo A znamená
Rs v ktorej
R9 a Rlo, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov, alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrnujúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, a n znamená celé číslo medzi 1 a 6,
R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov, skupinu -CONH2, skupinu -CONHCORn alebo skupinu -CONHSO2Rn, kde Rh znamená uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu najviac 18 uhlíkových atómov a prípadne aspoň jeden heteroatóm, zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka
Rj v alfa- alebo beta-polohe znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov alebo skupinu, v ktorej
R12 a R13 znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrnujúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je pripadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, a n znamená celé číslo medzi 1 a 6, alebo skupinu
Rl,
Ris
SK 281550 Β6 v ktorej
R]4 a R15, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov alebo heteroatóm alebo alkylovú alebo alkyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov a Z znamená atóm vodíka alebo zvyšok karboxylovej kyseliny obsahujúcej najviac 18 uhlíkových atómov, pričom oxímy, ktoré môžu byť tvorené skupinami X a X' alebo Y a Y', môžu mať konfiguráciu syn alebo anti, a adičné soli derivátov erytromycínu všeobecného vzorca (I) s kyselinami.
1. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I)
SK 281550 Β6
X a X' tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu C=O alebo skupinu C=NOR, kde
R znamená atóm vodíka alebo aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zaŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, ktorá obsahuje najviac 18 uhlíkových atómov, a ktorá je prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom z množiny zahŕňajúcej
- hydroxylovú skupinu,
- atóm halogénu,
- kyano-skupinu,
- nitro-skupinu,
- amidinylovú skupinu,
- guanidinylovú skupinu,
- aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zaŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy,
- alkoxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkenyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov alebo alkinyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov,
- alkyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkenyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov alebo alkinyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, pričom v týchto skupinách je atóm síry prípadne oxidovaný na sulfoxidovú skupinu alebo na sulfónovú skupinu,
- fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, naftylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, fenyloxyskupinu, naftyloxy-skupinu, fenylalkyloxy-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, alebo naftylalkyloxy-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov,
- fenyltio-skupinu, naftyltio-skupinu, fenylalkyltio-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, pričom v týchto skupinách je atóm síry prípadne oxidovaný na sulfoxidovú skupinu alebo na sulfónovú skupinu, pričom uvedená alkyloxy-skupina, alkenyloxy-skupina, alkinyloxy-skupina, alkyltio-skupina, alkenyltio-skupina, alkinyltio-skupina, fenylová skupina, naftylová skupina, fenylakylová skupina, naftylalkylová skupina, fenyloxyskupina, naftyloxy-skupina, fenylalkyloxy-skupina, naftylalkyloxy-skupina, fenyltio-skupina, naftyltio-skupina, fenylalkyltio-skupina alebo naftlyalkyltio-skupina je prípadne substituovaná aspoň jednou skupinou z množiny zahŕňajúcej hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkinyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, amino-skupinu, monoalkylamino-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, amidinylovú skupinu, guanidinylovú skupinu, aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyk lickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm, zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm dusíka a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fenylalkyloxy-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, naftylalkyloxyskupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, fenyloxy-skupinu, naftyloxy-skupinu, fenyltio-skupinu, naftyltio-skupinu, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, naftylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, fenylalkyltio-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov a naftylalkyltioskupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, pričom tieto substituenty sú takisto pripadne substituované metylovou skupinou, etylovou skupinou, propylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, aminometylovou skupinou, dimetylaminometylovou skupinou, aminoetylovou skupinou, dimetylaminoetylovou skupinou, karboxylovou skupinou, metyl oxykarbonylovou skupinou alebo etyloxykarbonylovou skupinou,
- skupinu v ktorej buď
R’i a R'2, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, priamu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, obsahujúcu najviac 18 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, alebo naftylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, pričom každý z R'i a R'2 je prípadne substituovaný aspoň jednou skupinou z množiny zahŕňajúcej hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkenyloxy-skupinu, obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkinyloxyskupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkenyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkinyltio-skupinu, obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, amino-skupinu, monoalkylamino-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje najviac 4 uhlíkové atómy, kyanoskupinu, voľnú, esterifikovanú alebo do formy soli prevedenú karboxylovú skupinu, acylovú skupinu alebo karbamoylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov, skupinu Si(alk)3, v ktorej alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 4 uhlíkové atómy, skupinu Si(Oalk)3, v ktorej alk znamená alkylovú skukpinu obsahujúcu najviac 4 uhlíkové atómy a aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslika a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo R'] a R’2 tvoria spoločne s atómom dusika, ku ktorému sú viazané, aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje prí padne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry,
- kvartému amóniovú skupinu,
2. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom X a X' tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu C=NOR, kde R má význam uvedený v nároku 1.
3. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R znamená alkylový radikál obsahujúci najviac 6 uhlíkových atómov, substituovaný radikálom v ktorom R', a R'2 majú význam uvedený v nároku 1.
4. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 3, v ktorom R znamená radikál v ktorom R’| a R'2 znamenajú alkylový radikál obsahujúci najviac 4 atómy uhlíka.
5. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 4, v ktorom R znamená radikál (CH2)2-N(CH3)2.
6, Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 3, v ktorom R znamená radikál v ktorom R'] znamená atóm vodíka a R'2 znamená alkylový radikál obsahujúci najviac 4 atómy uhlíka a substituovanú aromatickou alebo nearomatickou, nasýtenou alebo nenasýtenou, monocyklickou alebo bicyklickou heterocyklickou skupinou s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm, zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je pripadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinovú, obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka.
7. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 6, v ktorom R znamená skupinu
8. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (1) podľa nároku 2, v ktorom R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov a substituovanú alkyloxyskupinou, obsahujúcou najviac 6 uhlíkových atómov, ktorá je prípadne substituovaná metoxy-skupinou.
9-/0-/2-(metoxyetoxy)metyl/oxím/3-de/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycín, 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozy l)-oxy/-6-O-metyl-3 -oxoerytromycín a cyklický 11,12-karbonát 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycín.
9. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 6, v ktorom R znamená skupinu o ch, .
v ktorej R7 a R8, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylový alebo aralkylový radikál obsahujúci najviac 18 uhlíkových atómov, alebo tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zaŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka
SK 281550 Β6 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy a q znamená celé číslo medzi 1 a 6.
10. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, v ktorom R znamená aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a pripadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy.
11. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 10, v ktorom R znamená 3-piperidinylovú skupinu.
12. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom X a X' tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu C=O.
13. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom X a X’ a Y a Y' tvoria spolu skupinu C=O.
14. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 2 až 11, v ktorom Y a Y' tvoria skupinu C=NOR, v ktorej R má uvedený význam a znamená najmä benzylový radikál.
15. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 14, v ktorom R2 znamená alkylový radikál, obsahujúci 1 až 4 uhlíkové atómy.
16. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 15, v ktorom R2 znamená metylový radikál.
17. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 16, v ktorom R3 v polohe alfa- alebo beta- znamená atóm vodíka.
18. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 17, v ktorom A znamená radikál OH.
19. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 18, v ktorom B znamená radikál OH.
20. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 17, v ktorom A a B tvoria cyklickú 11,12-karbonátovú skupinu.
21. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 17, v ktorom A a B tvoria dvojvalenčnú skupinu /
C /\ * °\ v ktorej R'6 znamená atóm vodíka alebo alkylovú, aralkylovú alebo alkyloxy-skupinu, ktorá obsahuje najviac 12 uhlíkových atómov alebo skupinu
22. Deriváty crytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 21, v ktorom R'6 znamená aralkylovú skupinu obsahujúcu najviac 12 uhlíkových atómov.
23. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 21, v ktorom R'6 znamená skupinu (CH2)4CÓH5.
24. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 23, v ktorom Z znamená atóm vodíka.
25. Derivát erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je 9-/O-/2-(dimetylamino)etyl/oxím/ 3-de/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycín.
26. Derivát erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,ktorým je ll,12-dideoxy-3-de/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxo-l 2,11 -/oxykarbonyl-/(4-fenylbutyl)imino//erytromycín.
27. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, zvolené z množiny zahŕňajúcej
28. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, zvolené z množiny zahŕňajúcej: (E)-9-O-/2-//2-(l-pyrolidinyletyl/amino/etyloxím3-de/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyrano- zy l)oxy/-6-0-mety 1-3 -oxoerytromycín, (E)-9-O-(3-piperidinyl)oxím3-de/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycín a (E)-9-0-12-(dimetylamino)etyl/oxím3-de/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-11 -deoxy-10,1 l-didehydro-6-O-metyl-3-oxoerytromycín.
29. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 24, ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami na použitie ako liečivo.
30. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 25 až 28, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami na použitie ako liečivo.
31. Farmaceutická kompozícia na použitie na liečenie infekcií spôsobených choroboplodnými zárodkami, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje aspoň jeden derivát erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 28.
32. Spôsob prípravy derivátov erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 28, v y značujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorom X, X' R2, B a A majú významy uvedené v nároku
33. Spôsob prípravy derivátov erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom X a X' tvoria spoločne skupinu C=NOR a ostatné symboly majú významy uvedené v nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa zlúčenina všeobecného vzorca (Π), v ktorom X a X' tvoria spoločne skupinu C=O uvedie do reakcie v kyslom prostredí s NH2OR, pričom sa po blokovaní hydroxylovej skupiny v polohe 2’ získa zlúčenina všeobecného vzorca (VI a) v ktorom X, X ', R2, B a A majú významy uvedené v nároku 1.
34. Spôsob prípravy derivátov erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom X a X' tvoria spoločne skupinu C=NOR a ostatné všeobecné symboly majú významy uvedené v nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IA), v ktorom X a X' spoločne tvoria ketoskupinu, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca NH2OR, v ktorom R má význam uvedený v nároku 1 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X a X' tvoria spoločne skupinu C=NOR a Z znamená atóm vodíka a potom sa prípadne uskutoční esterifikácia alebo prevedenie na soľ.
35. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako východisková zlúčenina použije zlúčenina všeobecného vzorca (II), ktorá nie je nenasýtená v 10(11).
36. Zlúčenina všeobecného vzorca (II) ako medziprodukt spôsobu prípravy podľa nároku 32, v ktorom X, X', R2, B a A majú významy uvedené v nároku 1.
37. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) ako medziprodukt na spôsob prípravy podľa nároku 32 v ktorom v závislosti od pH uvedeného kyslého prostredia A znamená buď skupinu OH v prípade nasýtenosti 10 (11) alebo atóm vodíka v prípade nenasýtenosti 10(11) a ostatné všeobecné symboly majú významy uvedené v nároku 1 pre všeobecný vzorec (I) a potom sa zlúčenina všeobecného vzorca (IVa) ďalej spracuje spôsobom opísaným v nároku 32 na spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).
38. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) ako medzipro- dukt spôsobu prípravy podľa nároku 32 v ktorom X, X', R2, B a A majú významy uvedené v nároku 1 a OM znamená blokovanú hydroxylovú skupinu.
39. Zlúčenina všeobecného vzorca (V) ako medziprodukt spôsobu prípravy podľa nároku 32 v ktorom X, X', R2, B a A majú významy uvedene v nároku 1 a OM znamená blokovanú hydroxylovú skupinu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9014499A FR2669337B1 (fr) | 1990-11-21 | 1990-11-21 | Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. |
| FR9106333A FR2677025B1 (fr) | 1991-05-27 | 1991-05-27 | Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. |
| FR9110728A FR2680790B1 (fr) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK281550B6 true SK281550B6 (sk) | 2001-04-09 |
Family
ID=27252354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK3508-91A SK281550B6 (sk) | 1990-11-21 | 1991-11-20 | Deriváty erytromycínu, spôsob a medziprodukty ich prípravy, ich použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5444051A (sk) |
| EP (1) | EP0487411B1 (sk) |
| JP (1) | JP3130097B2 (sk) |
| KR (1) | KR100189597B1 (sk) |
| CN (1) | CN1033974C (sk) |
| AT (1) | ATE133683T1 (sk) |
| AU (1) | AU640290B2 (sk) |
| BR (1) | BR9105062A (sk) |
| CA (1) | CA2055912C (sk) |
| CZ (1) | CZ290651B6 (sk) |
| DE (1) | DE69116815T2 (sk) |
| DK (1) | DK0487411T3 (sk) |
| ES (1) | ES2082952T3 (sk) |
| FI (1) | FI102281B1 (sk) |
| GR (1) | GR3018848T3 (sk) |
| HU (1) | HU218787B (sk) |
| IE (1) | IE74713B1 (sk) |
| IL (3) | IL114589A (sk) |
| MA (1) | MA22344A1 (sk) |
| MX (1) | MX9102159A (sk) |
| NZ (1) | NZ240684A (sk) |
| OA (1) | OA09523A (sk) |
| PL (2) | PL167448B1 (sk) |
| PT (1) | PT99569B (sk) |
| RU (1) | RU2100367C1 (sk) |
| SK (1) | SK281550B6 (sk) |
Families Citing this family (141)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of erythromycin derivatives |
| US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
| WO1993021200A1 (en) * | 1992-04-22 | 1993-10-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-o-desosaminylerythronolide a derivative |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2707088B1 (fr) * | 1993-07-02 | 1995-08-25 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| EP0682038A4 (en) * | 1993-01-26 | 1996-12-27 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 5-0-DESOSAMINYLERYTHRONOLIDE DERIVATIVE. |
| FR2702480B1 (fr) * | 1993-03-09 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2713226B1 (fr) * | 1993-12-03 | 1996-01-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| HRP931480B1 (en) * | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2727969B1 (fr) * | 1994-12-09 | 1997-01-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| IT1276901B1 (it) * | 1994-12-13 | 1997-11-03 | Zambon Spa | Derivati dell'eritromicina a 9-0-ossina dotati di attivita' antibiotica |
| FR2732684B1 (fr) * | 1995-04-06 | 1997-04-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ES2191778T3 (es) * | 1995-11-08 | 2003-09-16 | Abbott Lab | Derivados de 3-desoxi-3-descladinosa de las eritromicinas a y b. |
| US5747466A (en) * | 1995-11-08 | 1998-05-05 | Abbott Laboratories | 3-deoxy-3-descladinose derivatives of erythromycins A and B |
| FR2742757B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| USRE38520E1 (en) * | 1996-02-28 | 2004-05-18 | Aventis Pharma S.A. | Erythromycin derivatives, method for preparing same, and use thereof as drugs |
| FR2745290B1 (fr) * | 1996-02-28 | 1998-04-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| AU710532B2 (en) * | 1996-05-07 | 1999-09-23 | Abbott Laboratories | 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives |
| AU2340797A (en) * | 1996-05-07 | 1997-11-26 | Abbott Laboratories | 6-o-substituted erythromycins and method for making them |
| US5750510A (en) * | 1997-04-04 | 1998-05-12 | Abbott Laboratories | 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives |
| FR2751656B1 (fr) * | 1996-07-24 | 1998-10-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
| DE69733723T2 (de) * | 1996-09-04 | 2006-04-20 | Abbott Laboratories, Abbott Park | 6-o-Substituierte Ketoliden mit antibakteriellen Wirkung |
| US5804565A (en) * | 1996-09-24 | 1998-09-08 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin A derivatives |
| FR2754821B1 (fr) * | 1996-10-23 | 2003-04-04 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2757168B1 (fr) * | 1996-12-12 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2757518B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2760017B1 (fr) * | 1997-02-27 | 1999-04-30 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US6165986A (en) * | 1997-03-10 | 2000-12-26 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin a derivatives |
| US6140479A (en) * | 1997-03-24 | 2000-10-31 | Taisho Pharmaceuticals Co., Ltd. | Erythromycin a derivatives |
| US5922683A (en) * | 1997-05-29 | 1999-07-13 | Abbott Laboratories | Multicyclic erythromycin derivatives |
| TR199902995T2 (xx) * | 1997-06-11 | 2000-02-21 | Pfizer Products Inc. | 9-Oksim eritromisin t�revleri |
| ZA987689B (en) * | 1997-09-02 | 1999-02-24 | Abbott Lab | 3-descladinose 6-O substituted erythromycin derivatives |
| US6034069A (en) * | 1997-09-30 | 2000-03-07 | Abbott Laboratories | 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity |
| DE69821964T2 (de) * | 1997-09-30 | 2004-12-30 | Abbott Laboratories, Abbott Park | 3'-n-modifizierte 6-0 substituierte erythromycin ketolide derivate mit antibakterieller wirkung |
| US6124269A (en) * | 1997-10-29 | 2000-09-26 | Abbott Laboratories | 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives |
| HN1998000159A (es) * | 1997-10-29 | 1999-02-09 | Monsanto Co | Derivados de 9- amino - 3 ceto eritromicina |
| US6046171A (en) * | 1997-10-29 | 2000-04-04 | Abbott Laboratories | 6,11-bridged erythromycin derivatives |
| WO1999021868A1 (fr) | 1997-10-29 | 1999-05-06 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'erythromycine a |
| CO4990960A1 (es) * | 1997-10-29 | 2000-12-26 | Abbott Lab | Derivados de cetolidos 2-halo-6-o sustituidos |
| WO1999029709A1 (fr) * | 1997-12-11 | 1999-06-17 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Derives d'erythromycine |
| AP1060A (en) * | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
| US5972898A (en) * | 1998-03-27 | 1999-10-26 | Abbott Laboratories | 3',3-N-bis-substituted macrolide LHRH antagonists |
| US5955440A (en) * | 1998-03-27 | 1999-09-21 | Abbott Laboratories | Macrolide LHRH antagonists |
| HRP980189B1 (en) * | 1998-04-06 | 2004-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel 15-membered lactams ketolides |
| FR2777282B1 (fr) * | 1998-04-08 | 2001-04-20 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 2-fluoro 3-de((2,6-dideoxy 3-c-methyl 3-0-methyl-alpha-l-ribohexopyranosyl) oxyl) 6-o-methyl 3-oxo erythromycine, leur procede de preparation et leur application a la synthese de principes actifs de medicaments |
| JP4573925B2 (ja) * | 1998-07-09 | 2010-11-04 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 |
| FR2780977B1 (fr) * | 1998-07-09 | 2000-09-01 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2781484B1 (fr) * | 1998-07-21 | 2001-08-10 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| IT1301967B1 (it) * | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Derivato di eritromicina ad attivita' antibiotica |
| US6387885B1 (en) * | 1998-08-26 | 2002-05-14 | Abbott Laboratories | 3′,3′-N-bis-desmethyl-3′-N-cycloalkyl erythromycin derivatives as LHRH antagonists |
| US6020521A (en) * | 1998-08-26 | 2000-02-01 | Abbott Laboratories | Macrolide LHRH antagonists |
| ES2243066T3 (es) | 1998-09-22 | 2005-11-16 | Pfizer Products Inc. | Antibioticos de carbamato y carbazato cetolida. |
| FR2784682B1 (fr) | 1998-10-15 | 2002-12-06 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives 2-halogene de 5-0-desosaminylerythronolide a, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| USRE39743E1 (en) * | 1998-10-15 | 2007-07-24 | Aventis Pharma S.A. | 2-halogenated derivatives of 5-0 desosaminyl-erythronolide a, their preparation process and their antibiotic use |
| FR2785612A1 (fr) * | 1998-11-10 | 2000-05-12 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| TR200200434T2 (tr) * | 1998-11-03 | 2002-09-23 | Pfizer Products Inc. | Yeni makrolit antibiyotikler. |
| KR100317907B1 (ko) * | 1998-11-24 | 2001-12-24 | 김 완 주 | 신규한 중간체, 이를 이용한 마크로라이드계 항생제의제조방법 |
| WO2000034297A1 (en) | 1998-12-10 | 2000-06-15 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
| ID30233A (id) | 1999-01-27 | 2001-11-15 | Pfizer Prod Inc | Antibiotika ketolida |
| KR100390159B1 (ko) * | 1999-03-09 | 2003-07-04 | (주)니드켐 | 불소를 함유한 산업폐수 처리제 및 처리방법 |
| US6054435A (en) * | 1999-03-19 | 2000-04-25 | Abbott Laboratories | 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity |
| US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6399582B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-06-04 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| KR20020007374A (ko) * | 1999-04-16 | 2002-01-26 | 추후제출 | 매크롤라이드 항감염제 |
| US6939861B2 (en) * | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
| HRP990116B1 (en) * | 1999-04-20 | 2007-10-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES |
| US6355620B1 (en) * | 1999-05-14 | 2002-03-12 | Abbott Laboratories | C-2 modified erythromycin derivatives |
| IL145739A0 (en) * | 1999-05-24 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | 13-methyl-erythromycin derivatives |
| US6420535B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-07-16 | Abbott Laboratories | 6-O-carbamate ketolide derivatives |
| ES2208334T3 (es) * | 1999-06-07 | 2004-06-16 | Abbott Laboratories | Derivados cetolida de 6-0 carbamato. |
| ID27331A (id) * | 1999-09-29 | 2001-03-29 | Pfizer Prod Inc | Pembuatan antibiotik-antibiotik ketolida karbamat |
| US6569836B2 (en) | 1999-12-02 | 2003-05-27 | Abbott Laboratories | 6-O-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives |
| JP4025548B2 (ja) * | 2000-02-24 | 2007-12-19 | アボット・ラボラトリーズ | 多薬剤耐性菌株に対して有用な抗感染症薬 |
| US6946446B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-09-20 | Abbott Laboratories | Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria |
| JP2001261694A (ja) * | 2000-03-06 | 2001-09-26 | Pfizer Prod Inc | ケトライド抗生物質 |
| EP1146051A3 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-31 | Pfizer Products Inc. | Erythromycin A derivatives |
| US6472372B1 (en) | 2000-12-06 | 2002-10-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials |
| US20020132782A1 (en) * | 2001-01-18 | 2002-09-19 | Zhenkun Ma | 9-amino erythromycin derivatives with antibacterial activity |
| US6713455B2 (en) | 2001-09-17 | 2004-03-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 6-O-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials |
| CN101327326A (zh) * | 2001-10-29 | 2008-12-24 | 哥伦比亚实验室(百慕大群岛)有限公司 | 阴道给药治疗骨盆痛和不孕症的抗节律障碍剂 |
| US8425892B2 (en) | 2001-10-29 | 2013-04-23 | Columbia Laboratories, Inc. | Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers |
| WO2003050132A1 (en) | 2001-12-05 | 2003-06-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 6-o-acyl ketolide derivatives of erythromycine useful as antibacterials |
| WO2005070918A1 (en) * | 2002-05-13 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of t-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| EP1509538A1 (en) * | 2002-05-13 | 2005-03-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US6878691B2 (en) * | 2002-05-13 | 2005-04-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US7135573B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-11-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine |
| US6753318B1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives |
| US7910558B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
| US7064110B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-06-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicycle ketolide derivatives |
| US7273853B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US6764998B1 (en) | 2003-06-18 | 2004-07-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US6841664B2 (en) | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
| CN1671726A (zh) | 2002-05-31 | 2005-09-21 | 詹森药业有限公司 | 3－脱克拉定糖基－6－o－氨基甲酰基和6－o－烷氧基羰基大环内酯抗菌药 |
| US6750204B2 (en) * | 2002-06-25 | 2004-06-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-C-substituted ketolides |
| US6812216B2 (en) | 2002-06-25 | 2004-11-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-C-substituted derivatives of clarithromycin |
| ITMI20021726A1 (it) * | 2002-08-01 | 2004-02-02 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| TW200420573A (en) * | 2002-09-26 | 2004-10-16 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
| EP3738591A3 (en) | 2003-03-10 | 2021-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel antibacterial agents |
| US6645941B1 (en) | 2003-03-26 | 2003-11-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US20050101548A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-05-12 | Xiaodong Lin | Antimicrobial derivatives |
| US7276487B2 (en) * | 2003-09-23 | 2007-10-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US20070270484A1 (en) * | 2003-09-25 | 2007-11-22 | Biswajit Das | 3'-N-Substituted-3-O-Substituted Erythronolide a Derivatives |
| EP1682563A1 (en) * | 2003-10-30 | 2006-07-26 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and mehtods of making and using the same |
| EP1699808A1 (en) * | 2003-11-18 | 2006-09-13 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
| US6953782B2 (en) * | 2003-12-24 | 2005-10-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-C-substituted erythromycin derivatives |
| US7414030B2 (en) * | 2004-01-07 | 2008-08-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives |
| WO2005070113A2 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| JP4737495B2 (ja) * | 2004-01-14 | 2011-08-03 | 塩野義製薬株式会社 | エリスロマイシン誘導体 |
| US8202843B2 (en) | 2004-02-27 | 2012-06-19 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| AU2005238313A1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Alembic Limited | Process for the preparation of telithromycin |
| US20080207536A1 (en) * | 2004-07-28 | 2008-08-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Antibacterial Agents |
| ATE419261T1 (de) | 2005-01-13 | 2009-01-15 | Glaxosmithkline Zagreb | Decladinosyl-macrolide mit entzündungshemmender wirkung |
| US7384922B2 (en) * | 2005-05-04 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives |
| US7582611B2 (en) * | 2005-05-24 | 2009-09-01 | Pfizer Inc. | Motilide compounds |
| JP2009502838A (ja) * | 2005-07-26 | 2009-01-29 | メルクレ，ゲーエムベーハー | ピロリジンおよびインドリジン化合物のマクロライド接合体 |
| CA2632779A1 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Pfizer Inc. | Method for demethylating the 3'-dimethylamino group of erythromycin compounds |
| CN101547931B (zh) * | 2006-12-05 | 2012-11-14 | 辉瑞有限公司 | 促动内酯多晶型 |
| CA2733706A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Y's Therapeutics Co., Ltd. | Modulation of immune responses by administration of roxithromycin or its derivative |
| US8273720B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
| WO2009075923A2 (en) * | 2007-09-17 | 2009-06-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6, 11-bridged biaryl macrolides |
| US8354383B2 (en) * | 2007-09-17 | 2013-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bridged biaryl macrolides |
| AU2008316830B2 (en) | 2007-10-25 | 2016-03-17 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of macrolide antibacterial agents |
| KR101026715B1 (ko) * | 2008-04-17 | 2011-04-14 | 한수케미칼 주식회사 | 불소이온 및 시안착화합물과 유리시안 제거제 및 이를이용한 폐수 처리방법 |
| TW200946109A (en) | 2008-05-09 | 2009-11-16 | Enanta Pharm Inc | Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides |
| US9072759B2 (en) | 2008-10-24 | 2015-07-07 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Biodefenses using triazole-containing macrolides |
| US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| ES2608285T3 (es) | 2009-09-10 | 2017-04-07 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Procedimientos para el tratamiento de paludismo, tuberculosis y enfermedades por MAC |
| ES2564097T3 (es) | 2010-03-22 | 2016-03-17 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Formas cristalinas de un macrólido, y usos de las mismas |
| ES2636948T3 (es) | 2010-05-20 | 2017-10-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Procesos para preparar macrólidos y cetólidos e intermediarios para los mismos |
| WO2012034058A1 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-15 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Hydrogen bond forming fluoro ketolides for treating diseases |
| CN103130852B (zh) * | 2011-11-25 | 2016-03-16 | 上海医药工业研究院 | 一种红霉素a衍生物、其制备方法、中间体及应用 |
| IN2014DN08939A (sk) | 2012-03-27 | 2015-05-22 | Cempra Pharmaceuticals Inc | |
| CN105163785A (zh) | 2013-03-14 | 2015-12-16 | 森普拉制药公司 | 用于治疗呼吸道疾病的方法及其制剂 |
| RU2015138797A (ru) | 2013-03-15 | 2017-04-24 | Семпра Фармасьютикалс, Инк. | Конвергентные способы получения макролидных антибактериальных агентов |
| KR102357884B1 (ko) | 2014-05-14 | 2022-02-03 | 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 | 아질산으로 후-처리된 복합 폴리아미드 멤브레인 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3923784A (en) * | 1973-09-10 | 1975-12-02 | Hoffmann La Roche | Erythromycin a derivatives |
| YU35363B (en) * | 1974-01-14 | 1980-12-31 | Pliva Zagreb | Process for obtaining n-(benzene-sulfonyl)-5-0desosaminyl-erythromycilamine derivatives |
| PL136968B1 (en) * | 1983-02-10 | 1986-04-30 | Tarchominskie Zaklad Farma | Process for preparing cyclic 11,12-carbonate of erythromycin a |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| GB8506380D0 (en) * | 1985-03-12 | 1985-04-11 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
| US4670549A (en) * | 1985-03-18 | 1987-06-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives |
| GB8521402D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
| DE3782994T2 (de) * | 1986-09-18 | 1993-04-08 | Taisho Pharma Co Ltd | Erythromycin-a-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
| US4921839A (en) * | 1987-02-24 | 1990-05-01 | Beecham Group P.L.C. | Erythromycin a 11,12-carbonate 9-oxime derivatives |
| US4857641A (en) * | 1987-08-14 | 1989-08-15 | Pfizer Inc. | C.12 modified erythromycin A derivatives |
| IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of erythromycin derivatives |
-
1991
- 1991-11-07 IL IL11458991A patent/IL114589A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-07 IL IL99995A patent/IL99995A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-11-19 MA MA22627A patent/MA22344A1/fr unknown
- 1991-11-20 PL PL91292455A patent/PL167448B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 DK DK91403119.0T patent/DK0487411T3/da active
- 1991-11-20 CA CA002055912A patent/CA2055912C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-20 HU HU622/91A patent/HU218787B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 IE IE402991A patent/IE74713B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 ES ES91403119T patent/ES2082952T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-20 SK SK3508-91A patent/SK281550B6/sk unknown
- 1991-11-20 AU AU87986/91A patent/AU640290B2/en not_active Expired
- 1991-11-20 AT AT91403119T patent/ATE133683T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 DE DE69116815T patent/DE69116815T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-20 FI FI915469A patent/FI102281B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 RU SU915010516A patent/RU2100367C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 PL PL91306130A patent/PL169422B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 KR KR1019910020684A patent/KR100189597B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-20 EP EP91403119A patent/EP0487411B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-20 CZ CS19913508A patent/CZ290651B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-21 JP JP03331561A patent/JP3130097B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-21 BR BR919105062A patent/BR9105062A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-11-21 CN CN91111875A patent/CN1033974C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-21 PT PT99569A patent/PT99569B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-11-21 NZ NZ240684A patent/NZ240684A/en unknown
- 1991-11-21 OA OA60098A patent/OA09523A/fr unknown
- 1991-11-21 MX MX9102159A patent/MX9102159A/es unknown
-
1993
- 1993-06-28 US US08/083,636 patent/US5444051A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-31 US US08/220,484 patent/US5561118A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-25 US US08/378,186 patent/US5770579A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 IL IL11458995A patent/IL114589A0/xx unknown
-
1996
- 1996-02-01 GR GR950401767T patent/GR3018848T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK281550B6 (sk) | Deriváty erytromycínu, spôsob a medziprodukty ich prípravy, ich použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom | |
| US6096714A (en) | Erythromycin derivatives, method for preparing same, and use thereof as drugs | |
| CS241069B2 (en) | Method of 4"-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycine a preparation | |
| HK586A (en) | Oximes derived from erythromycin a, their preparation, their application in pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5350839A (en) | 2'-position modified compound of erythromycin or its derivative | |
| EP0159856A2 (en) | 9a-Aza-9a-homoerythromycin derivatives | |
| US6140479A (en) | Erythromycin a derivatives | |
| KR100529980B1 (ko) | 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 의약으로서의용도 | |
| EP1328535B1 (en) | Macrolides | |
| CA2196878A1 (en) | Interleukin-5 production inhibitor | |
| US5032581A (en) | Tylosin derivatives | |
| EP0874863B1 (en) | 3-deoxy-3-descladinose derivatives of erythromycins a and b | |
| USRE38520E1 (en) | Erythromycin derivatives, method for preparing same, and use thereof as drugs | |
| MXPA99007812A (en) | Novel erythromycin derivatives, method of preparation and application as medicines | |
| HK1021537B (en) | 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity |