PT99402B - Processo para a preparacao de derivados de imino ciclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE IMINO CÍCLICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
Dr. Frank Himmelsbach, Dr. Volkhard iwcMTnDnc Austel, Dr. Helmut Pieper, Prof. Dr. INVbNlUKbb: Dr. Dr. Wolgang Eisert, Dr. Thomas
Muller, Dr. Johannes Weisenberger,
Dr. Sunter Linz e Dr. Serd Kruger
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
República Federal Alemã em 2 de Novembro de 1990, sob o No. P 40 35 961
INPI. MOD. 113 R F 16732
Descrição referente à patente de invenção de DR. KARL THOMAE
GESELLSCHAFT MIT BESCHRÃNKTER
HAFTUNG, alemã, industrial e comercial, com sede em D-7950 Biberach an der Riss, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Frank Himmelsbach, Dr. Volkhard Austel, Dr. Helmut Pieper, Prof. Dr.Dr.Dr.wolgang Eisert, Dr. Thomas Muller, Dr. Johannes Weisenberger, Dr. Gunter Linz e Dr. Gerd Kruger, residentes na República Federal Alemã) PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE IMINO CÍCLICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
DESCRIÇÃO
A invenção refere-se a derivados de imino cíclicos com a fórmula geral
B-X-A-Y-E (I) aos seus estereoisómeros, misturas e sais de adição de ácido, em particular aos seus sais de adição de ácido
fisiologicamente aceitáveis obtido com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos que têm, propriedades farmacológicas valiosas, efeitos de inibição da agregação, entre outras, de preferência a composições farmacêuticas que contêm estes compostos e a processos para a sua preparação.
Na fórmula geral I anterior
A representa um grupo alquilenoimino cíclico com 4, 5, 6 ou 7 membros em que um grupo etileno pode ser substituído por um grupo etinileno ou um grupo metileno pode ser substituído por um grupo carbonilo e que são opcionalmente substituídos com os grupos R1# R2 e R3, em que ! representa um grupo arilo ou um grupo cicloalquilo, alguilsulfonilo, alquilsulfinilo, aralguilcarbonilo, alquilo(1-6C) mono- ou poli-insaturado que pode ser substituído com um ou dois grupos arilo, com um grupo alquilsulfenilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, R^OCO, (R5)2NCO ou RgCO ou com um grupo arilo bi- ou tricíclico que pode ser totalmente ou parcialmente hidrogenado, mas uma tripla ligação do grupo alquilo insaturado não pode estar directamente ligada ao átomo de azoto cíclico do grupo A e uma dupla ligação pode apenas estar ligada ao átomo de azoto cíclico se um grupo carbonilo estiver adjacente à dupla ligação, ou, se R-l não estiver ligado ao átomo de azoto do grupo A, então se A representar um anel de lactama, R^
pode representar um grupo carbonilo que é substituído com um grupo alquilo, aralquilo, arilo, (R5)2N, R40-C0, (R5)2NC0-, alcoxi, aralcoxi, alquilcarbonil-NR5-alquilo, R40alquilo, CO, (R^^N-alquilo, alquil-S02-NR5-alquilo, aralquil-S02-NR5-alquilo ou aril-S02-NRjj-alquilo.
ou Rj pode representar um grupo alquilo(1-6C) que é substituído com R6, com um ou dois grupos hidroxi, com um grupo alcoxi, ariloxi, aralcoxi, arilsulfenilo, aralquilsulfenilo, arilsulfinilo, aralquilsulfinilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, N(R5)2-sulfonilo, R6sulfonilo, (R5)2N-, alquilcarbonil-NR5-, arilcarbonil-NR5-, aralquilcarbonil-NR5-, alquil-sulfonil-NR5-, arilsulfonilNR5-, aralquilsulfonil-NR5-, (R5)2N-CO-NR5- ou (R5)2N-SO2NR5-, em que se R-^ estiver ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, os substituintes do grupo alquilo podem aparecer apenas desde a posição 2 em diante, ou, se o grupo Rj não estiver ligado ao átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto cíclico e não estiver ligado a um átomo de carbono insaturado do grupo A, Rj pode também representar um grupo hidroxi, alquilcarbonil-NR5-, arilcarbonil-NR5-, aralquilcarbonil-NR5-, alquil-sulfonilNR5-, arilsulfonil-NR5-, aralquilsulfonil-NR5-, (R5)2N-COnr5- ou (r5)2n-so2-nr5ou, se Rj^ não estiver ligado ao átomo de azoto do grupo A, então se A representar um anel de lactama e Rj não estiver ligado ao átomo de carbono adjacente ao azoto cíclico, R-l pode também representar um grupo alquilsulfonilo,
aralquilsulfonilo ou ariloxi, aralcoxi, aralquilsulfenilo, arilsulfanilo, (R5)2N-so2ou, se o grupo R^ não estiver ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, nem a um átomo de carbono do grupo A adjacente ao átomo de azoto cíclico, nem a um átomo de carbono insaturado do grupo A, R-l pode também representar um grupo alcoxi, alquilsulfenilo, arilsulfenilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo ou aralquilsulfinilo, ou, se R-j_ não estiver ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, P°de também representar um grupo carboxi, em que
R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, podem cada um representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, aralquilo, arilo ou alcoxialquilo, mas o grupo alcoxi não pode estar localizado no mesmo átomo de carbono do grupo carboniloxi ou carbonilamino, e R6 representa um grupo alquilenoimino com 5 a 7 membros, ligado através do átomo de azoto, em que um grupo metileno pode ser substituído na posição 3 ou 4, ou, se Rg não estiver ligado a um grupo carbonilo ou sulfonilo, também na posição 2, por um grupo carbonilo, ou na posição 4 por um átomo de oxigénio ou por um grupo sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, imino, alquilimino, aralquilimino, arilimino, formilimino, alcanoilimino, aralcanoilimino, arilcarbonilimino, (R5)2Ncarbonilimino, alquilsulfonilimino, aralquil-sulfonilimino, arilsulfonilimino ou (R5)2N-sulfonilimino, em que R5 é como
acima definido e o radical alcanoílo pode conter de 1 a 4 átomos de carbono,
R2 e R3, que podem ser iguais ou diferentes, representam grupos alquilo, arilo ou aralquilo,
B representa um grupo ciano ou nitro, um grupo amino ou aminoalquilo(l-6C) opcionalmente substituído no átomo de azoto com um ou dois grupos alquilo(1-5C) ou com um grupo aralquilo, um grupo amidino, guanidino, amidinoalguilo ou guanidinoalguilo opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos alquilo(1-5C) ou com um grupo aralquilo, em que o radical alquilo pode conter 1 a 6 átomos de carbono e dois átomos de azoto de um grupo amidino ou guanidino podem estar ligados em conjunto com um grupo alquileno(2-4C), em que adicionalmente um átomo de azoto nos grupos acima mencionados, desde que este não forme uma estrutura amoniacal, pode ser substituído com um grupo ciano, hidroxi, alcoxi, amino, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo ou alcoxicarbonilo contendo um total de 2 a 6 átomos de carbono, ou um grupo amónio ou amónioalquilo(l-õC) substituído com três grupos alquilo(1-3C),
| E, | que está ligado a um átomo de carbono | do | |
| grupo Y | ou do | grupo A e cuja distância mais curta, até | ao |
| primeiro | átomo | ' de azoto do grupo B, é de pelo menos | 10 |
ligações, representa um grupo vinilo, hidroximetilo, bis(hidroxicarbonil)-metilo, bis(alcoxicarbonil)-metilo, ciano, sulfo, fosfono, O-alquil-fosfono ou 5-tetrazolilo ou
um grupo carbonilo substituído com um grupo alcoxi(l-7C) ou com um grupo amino, hidroxi, aralcoxi, heteroarilalcoxi, aminoalcoxi ou aminocarbonilalcoxi, em que os grupos amino podem cada um ser mono- ou dissubstituídos com grupos alquilo, arilo ou aralquilo, ou um grupo alquilenoiminoalcoxi contendo um anel com 5 a 7 membros, em que um grupo metileno do anel alquilenoimino com 5 a 7 membros pode ser substituído com um grupo carbonilo, ou na posição 4 com um átomo de oxigénio ou com um grupo sulfenilo, sulfinilo, imino, alquilimino, aralquilimino ou arilimino, ou na posição 2 ou 4 com um grupo sulfonilo, em que, se o grupo B estiver ligado através de um átomo de azoto a um grupo arilo do grupo X, E não pode ser simultaneamente um grupo vinilo ligado através de um grupo metileno ao a2oto cíclico do grupo A, se o último representar um anel de pirrolidina,
X representa um grupo com a fórmula — — X2 ” X2 — X4 — Xg “ / na qual
ΧΣ está ligado ao grupo A e X5 ao grupo B e representa uma ligação, um grupo alquileno mono- ou poliinsaturado ou um grupo arileno, em que entre o grupo alquileno e o grupo adjacente X2 pode existir adicionalmente um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo -so-, -so2-, -nr7-, -co-, -co-nr8-, -nr8-co-, -so2-nr8-, -nr8-so2-, -nr8-co-nr8- ou -nr8-so2-nr8-, ou, se o grupo Xj não estiver ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, então se A representar um anel
de lactama, pode representar um grupo carbonilo, alquileno-carbonilo, -CONRg- ou -C0-0- ou, se o grupo não estiver ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto cíclico e não estiver ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, então se A representar um anel de lactama, Χχ pode representar um grupo -S02- ou -SO2-NRg-, ou, se o grupo não estiver ligado ao átomo de carbono do grupo A adjacente ao átomo de azoto cíclico, Xj_ pode também representar um grupo oxigénio ou -NRg-CO- ou -NRq-SO2”,
-NR,
7' alguilcarbonilo, alquilsulfonilo, ou, se o grupo não estiver ligado ao átomo de azoto cíclico e não estiver ligado ao átomo de carbono do grupo A adjacente ao átomo de azoto cíclico, Χχ pode também representar um átomo de enxofre ou um grupo sulfinilo, em que R? pode representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, aralquilo, arilo, aralquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, aminocarbonilo ou aminossulfonilo, em que os grupos amino acima mencionados podem ser mono- ou dissubstituídos com um grupo alquilo, aralquilo ou arilo e os substituintes podem ser iguais ou diferentes, e
R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo ou aralquilo,
X2 representa um anel fluorenileno, o grupo metileno que pode ser substituído com um grupo carbonilo ou hidroximetileno, um anel arileno em que 2 átomos de carbono
adjacentes do anel arileno podem estar ligados através de uma ponte adicional de propileno, propenileno, butileno, butenileno, butadienileno, pentileno, pentenileno ou pentadienileno, um anel naftaleno que pode ser total ou parcialmente hidrogenado em ambos os anéis, ou um anel arileno tricíclico que pode opcionalmente ser total ou parcialmente hidrogenado, em que em adição, nos sistemas cíclicos acima mencionados, um grupo metileno pode ser substituído com um grupo carbonilo ou hidroximetileno, um grupo cicloalquileno opcionalmente mono- ou poli-insaturado, um grupo bicicloalquileno(6-12C) opcionalmente mono- ou poli-insaturado ou um grupo espiroalquileno(8-12C) opcionalmente mono- ou poliinsaturado, cada um dos quais pode adicionalmente conter 1 a 3 substituintes alquilo, um grupo alquileno(1-8C) que pode ser mono- ou poli-insaturado, mas em que uma dupla ou tripla ligação não pode estar adjacente ao heteroátomo,
X3 representa uma ligação, um grupo alquileno(17C) que pode ser mono- ou poli-insaturado, mas em que uma dupla ou tripla não pode estar adjacente a uma tripla ligação do grupo X2 ou X3 representa um grupo hidroxialguileno, ou, se X3 não for directamente seguido por um grupo amino opcionalmente alquilado, um grupo trialquilamónio ou nitro ou uma tripla ligação do grupo B, X3 pode também representar um grupo -C0-, -CO-NRg- ou
-NRg-CO-, em que o último pode não estar directamente ligado a uma dupla ou tripla ligação alifática do grupo x2, ou, se X3 não for directamente seguido por um heteroátomo ou um átomo de carbono insaturado do grupo B, X3 pode também representar um grupo -S02-, ou, se X3 não contiver um dupla ou tripla ligação alifática no fim e X3 não for directamente seguido por um heteroatomo ou um átomo de carbono insaturado do grupo B, X3 pode representar um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -S0-, -NRy-, -NRgSO2- ou -SO2-NRg-, em que Ry e Rg são como acima definidos,
X4 representa uma ligação, um anel arileno em que 2 átomos de carbono adjacentes podem ser adicionalmente ligados através de uma ponte propileno, propenileno, butileno, butenileno, butadienileno, pentileno, pentenileno ou pentadienileno, ou um grupo cilcoalquileno ou um grupo bicicloalquileno(6-12C) e
X5 representa uma ligação, um grupo alquileno que pode ser mono- ou poli-insaturado, mas em que a dupla ou tripla ligação não está adjacente ao heteroatomo do grupo B ou do grupo X3, ou a uma tripla ligação terminal do grupo X3 se X4 representar uma ligação, ou X5 representa um grupo -CO-alquileno ou, se X5 não for directamente seguido por um grupo amino opcionalmente alquilado, um grupo trialguilamónio ou nitro ou uma tripla ligação do grupo B, X3 pode representar um
grupo -CO-, -CO-NRg- ou -NRg-CO-, em que o último grupo não se segue directamente a um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo carbonilo do grupo X3 ou uma dupla ou tripla ligação, ou, se X5 for seguido por um grupo alquileno do grupo B e X5 não estiver directamente adjacente a um átomo de oxigénio ou a um grupo sulfenilo ou sulfinilo do grupo X3 ou uma dupla ou tripla ligação, X5 pode também
| representar um grupo -NRy-, | ||||
| ou, | se X5 for seguido | por uma | cadeia de | |
| alquileno | do | grupo B e Xg não | estiver | directamente |
| adjacente | a um | átomo de oxigénio ou | enxofre ou a um grupo | |
| carbonilo | do grupo X3 ou uma dupla | ou tripla | ligação, X5 |
pode também representar um grupo -NRg-SO2-, -SO2-NRg- ou
-so2-, ou, se X5 não estiver directamente adjacente a um heteroátomo ou um grupo -CO- do grupo X3 ou uma dupla ou tripla ligação, X5 pode representar um grupo O-alquileno, S-alquileno ou SO-alquileno, em que adicionalmente um heteroátomo do grupo B não pode estar situado no mesmo átomo de carbono como -O-, -S- ou -S0- e os grupos Ry e Rg acima mencionados são como acima definidos, e
Y representa um grupo com a fórmula - Yl - Y2 - Y3 na qual Υχ está ligado ao grupo A e Y3 está ligado ao grupo E e Y^ representa uma ligação, um grupo alquileno que
pode ser mono- ou poli-insaturado, mas em que uma tripla ligação do grupo alquilo não pode estar directamente ligada ao átomo de azoto cíclico do grupo A e uma dupla ligação pode apenas estar ligada ao átomo de azoto cíclico se um grupo carbonilo se seguir de forma adjacente à referida dupla ligação, ura grupo hidroxialguileno era que, se Y^ estiver ligado ao átomo de azoto cíclico, não pode conter o grupo hidroxi no átomo de carbono que estiver ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, um grupo -CO- ou -CO-NRg-, desde que este não esteja ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, se o último representar um anel de lactama, ou, se Y-^ não estiver ligado ao átomo de carbono do grupo A adjacente ao átomo de azoto cíclico e não estiver localizado no átomo de azoto cíclico do grupo A, então se A representar ura anel de lactama, Y^ pode também representar um grupo -S02- ou -SO2NRg-, ou, se Yj não estiver ligado ao átomo de azoto cíclico ou a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto cíclico ou a um átomo de carbono insaturado do grupo A, Υχ pode também representar um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -S0-, -NR?- ou -NR8-S02-, em que R? e R8 são como acima definidos,
Y2 representa uma ligação, um grupo alguileno que pode ser mono- ou poli-insaturado, mas em que uma dupla ou tripla ligação não pode estar adjacente a um heteroãtomo ou a uma tripla ligação do grupo Ylf ou Y2 representa um
grupo arileno, ou, se Y-j. nã° terminar com um átomo de oxigénio ou de enxofre ou com uma tripla ligação ou um grupo -CO-, Y2 pode representar um grupo -CO-, -S02~ ou -CO-NRg-, ou, se Yj_ não terminar com um átomo de oxigénio, um grupo sulfenilo ou sulfinilo ou com uma tripla ligação, Y2 pode representar um grupo -NR?-, ou, se Υχ não terminar com um heteroátomo, um dupla ou tripla ligação ou um grupo -CO-, Y2 pode representar um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo -S0- ou -0-C0-, ou, se não terminar com uma dupla ou tripla ligação ou com um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo -CO-, Y2 pode representar um grupo -NRg-CO-, -NRg-SO2- ou -SO2-NRg-, em que R7 e Rg são como acima definidos,
Yg representa um ligação, um grupo arileno, alquileno-arileno, alquilenoxi-arileno, alquilenossulfenilarileno, alquilenossulfinil-arileno, alquilenossulfonilarileno, alquileno-NRg-arileno, alquileno-N(alquilcarbonil)-arileno, alquileno-N(aralquilcarbonil)-arileno, alquileno-N(arilcarbonil)-arileno, alquileno-NRg-carbonilarileno, alquilenocarbonil-NRg-arileno, bisarileno, alquileno-bisarileno ou alguilenooxi-bisarileno, em que Rg é como acima definido, ou, se Y]_ e Y2 cada um representar uma ligação, Yg pode representar um grupo hidroxialquileno, N(R5)2alquileno, alquilcarbonil-NR8-alquileno, aralquilcarbonil12
NR8-alquileno, arilcarbonil-NRg-alquileno, alquilsulfonilNRg-alquileno ou arilsulfonil-NRg-alquileno, em que, se Y estiver ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, um grupo hidroxi, -NRq- e -N(R^)2 não pode estar ligado ao átomo de carbono do grupo A ligado ao átomo de azoto cíclico, e R5 e Rg são como acima definidos, em que, a menos que se diga o contrário, o termo um grupo alquileno acima mencionado indica um grupo alquileno(1-6C) de cadeia linear ou ramificada, ”um grupo alquilo” significa um grupo alquilo(14C) de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcoxi significa um grupo alcoxi(13C), um grupo cicloalquilo ou um grupo cicloalquileno significam um anel cicloalquilo(3-7C) que pode adicionalmente ser substituído com um ou dois grupos alquilo(1-3C), e um grupo arilo ou arileno significa um grupo hidrocarboneto aromático mono-, bi- ou tricíclico que pode ser monossubstituído com um grupo arilo, aralquilo ou nitro e/ou mono-, di- ou trissubstituído com átomos de flúor, cloro ou bromo ou com grupos alquilo(1-5C), ou com grupos hidroxi, alcoxi, aralcoxi, trifluorometilo, mercapto, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbo- 13 -
nilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, Nalguilcarbonil-alguilamino, N-aralquilcarbonil-alquilamino, N-arilcarbonil-alquilamino, N-alcoxicarbonil-alquilaraino, N-alquilsulfonil-alquilamino, N-arilsulfonil-alquilamino, ciano, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo, dialquilaminossulfonilo, alquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, arilcarbonilo, carboxi, sulfo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilamino, N-aminocarbonilalquilamino ou aminoalquilo, em que os substituintes podem ser iguais ou diferentes e o grupo amino nos grupos aminocarbonilamino, N-aminocarbonil-alquilamino ou aminoalquilo acima mencionados podem adicionalmente ser mono- ou dissubstituídos com grupos alquilo ou aralquilo.
Os compostos preferidos com a fórmula geral I anterior são aqueles em que
À representa um anel de pirrolidina, pirrolina, 2-pirrolidinona, 2-pirrolinona, piperidina ou 2piperidinona opcionalmente substituídos com os grupos R-l e R2 em que
Rx representa um grupo fenilo que pode ser substituído com um grupo carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, aminossulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilamino ou alcanoilamino, um grupo alcenilo(2-4C) em que a dupla ligação não pode estar situada directamente no átomo de azoto
cíclico do grupo A, um grupo alquilo(l-4C) que pode ser substituído com dois grupos fenilo, com um grupo cicloalquilo(3-7C), naftilo, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou fenilo, em que o último pode ser substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo, com um grupo alquilo(1-4C), com um grupo alcoxi(1-6C), com um grupo alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilo, fenilalquilo, fenilalcoxi, hidroxi ou trifluorometilo, com dois grupos alcoxi ou com dois átomos de cloro ou de bromo, um grupo alquilo(1-4C) que é substituído com um grupo fenilsulfenilo, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, amino, alcanoilamino, benzoilamino, N-alquil-alcanoilamino, alcanossulfonilamino, feniisulfonilamino, hidroxi, alcoxi ou fenoxi, em que, se o grupo Rx estiver localizado no átomo de azoto cíclico do grupo A, estes grupos não podem estar situados no mesmo átomo de carbono do azoto cíclico, um grupo metilo que é substituído com um grupo carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, benzilaminocarbonilo, bis(2-metoxietil)aminocarbonilo, pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, hexametilenoiminocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, 1-óxido-tiomorfolinocarbonilo, 1,1-dióxido-tiomorfolinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-alquil-piperazinocarbonilo, N-alcanoilpiperazinocarbonilo, N-alquilsulfonil-piperazinocarbonilo, N-benzoil-piperazinocarbonilo, N-fenilsulfonil-piperazino- 15 -
carbonilo ou bifenililo, um grupo carbonilo que é substituído com um grupo alquilo, fenilo, alcoxialquilo, amino, alquilamino, aminoalquilo, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo ou dialguilaminocarbonilo, em que este grupo não pode estar situado no átomo de azoto cíclico do grupo A se A representar um anel de lactama ou, se Rg_ não estiver situado no átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto cíclico do grupo A, Rj pode representar um grupo hidroxi ou um grupo sulfonilo substituído com um grupo alquilo, dialquilamino, fenilo ou metoxifenilo, em que este grupo sulfonilo substituído não pode estar no átomo de azoto cíclico do grupo A se À representar um anel de lactama, e
R2 representa um grupo alquilo(1-4C) opcionalmente substituído com fenilo,
B representa um grupo ciano, amino, dimetilamino, trimetilamónio ou imidazolrn-2-ilo, um grupo aminoalquilo(1-5C), um grupo amldlno, guanldino ou guanidino-alquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono, em que um dos átomos de azoto nos grupos acima mencionados pode ser substituído com um grupo ciano, hidroxi ou metoxi ou com um ou dois grupos alquilo (1-4C) ou com um grupo benzilo, benzoílo, metoxibenzoilo, benziloxicarbonilo, feniloxicarbonilo ou alguiloxicarbonilo com um total de 2 a 5 átomos de carbono, desde que isto não forme uma estrutura de amónio, o grupo Y-E representa um grupo alquilo(1-5C) de
cadeia linear ou ramificada que pode ser substituído com um grupo vinilo, hidroximetilo, 1,2-dihidroxietilo, carboxi, 5-tetrazolilo, fosfono ou O-alquil-fosfono, com um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 7 átomos de carbono, com um grupo alquilaminocarbonilo com um total de 2 a 5 átomos de carbono, com um grupo aminocarbonilo, dialquilaminocarbonil-alcoxicarbonilo, morfolinoalcoxicarbonilo, (2-oxo-l-pirrolidinil)-alcoxicarbonilo, piridilalcoxicarbonilo ou fenilalcoxicarbonilo em que o núcleo fenilo pode ser adicionalmente substituído com um ou dois grupos metoxi, em que a menor distância entre estes substituintes e o primeiro átomo de azoto do grupo B é de pelo menos 10 ligações, ou, se o grupo Y-E não estiver ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, Y-E pode também representar um grupo carboxi, carboxi-hidroximetilo, alcoxicarbonilo ou alcoxicarbonil-hidroximetilo ou, se o grupo Y-E não estiver ligado ao átomo de carbono do grupo A adjacente ao átomo de azoto cíclico, Y-E pode também representar um grupo carboxi-metoxi, alcoxicarbonil-metoxi, carboximetilsulfenilo, alcoxicarbonilmetilsulfenilo, N-metilcarboximetilamino ou N-metil-alcoxicarbonilmetilamino, um grupo feniloximetilo ou bifenililoximetilo substituído no radical arilo com um grupo carboxi, carboximetilo ou aminocarbonilo, em que a menor distância entre o grupo carboxi ou alcoxicarbonilo e o primeiro átomo de azoto do grupo B é de pelo menos 10 ligações, e desde que o grupo B
esteja ligado a um grupo arilo do grupo X através de um átomo de azoto, o grupo Y-E não possa representar um grupo alilo que está ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A se o último representar um anel pirrolidina, e
X representa um grupo com a fórmula - Xl - X2 - X3 - X4 - X5 na qual Χτ representa uma ligação, um grupo alquileno(1-2C), em que entre o grupo alquileno e o grupo X2 adjacente pode existir adicionalmente um grupo -CO- ou -CONH- ou um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo sulfonilo, imino, alguilimino, fenilalquilimino, -N(COalquilo), -N(S02alquilo), -NH-CO-, -N(alquil)-CO-, -NH-SO2- ou -NH-CO-NH-, em que, se o grupo alquilo estiver ligado ao átomo de azoto do anel A, estes últimos átomos e grupos não podem estar situados ao mesmo átomo de carbono do azoto cíclico, ou X-l representa um grupo -COCH2,
X2 e X3, que podem ser iguais ou diferentes representam, cada um grupo fenileno que pode ser substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo ou com um grupo alquilo, alcoxi, trifluorometilo, alquilsulfenilo, alguilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro, alcanoilamino ou alcanossulfonilamino ou com outro grupo alquilo, um grupo alquileno(1-3C) opcionalmente mono- ou poli-insaturado de cadeia linear ou ramificada em que uma dupla ou tripla ligação não pode estar adjacente a um heteroátomo, um grupo alquileno(4-7C) de cadeia linear, um
grupo cicloalquileno(3-6C), um grupo bicicloalquileno(710C) ou um grupo naftileno, em que X4 pode adicionalmente representar uma ligação,
X3 representa uma ligação ou um grupo metileno que, desde que não seja seguido por um heteroátomo do grupo B, pode ser substituído com um grupo hidroxi ou, se X3 não for directamente seguido por um grupo amino opcionalmente alquilado, um grupo trialquilamónio ou uma tripla ligação do grupo B, X3 pode representar um grupo -CO-, -CONH- ou -NHCO-, em que o último pode não estar ligado a uma dupla ou tripla ligação alifática do grupo X2 ou, se X2 não contiver uma dupla ou tripla ligação alifática no final e X3 não for imediatamente seguido por um heteroátomo ou por um átomo de carbono insaturado do grupo B, X3 pode também representar um átomo de oxigénio ou um grupo sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, imino, sulfonilimino ou iminossulfonilo ou
X2 em conjunto com X3 e X4 representa um grupo fenantrenileno ou naftileno que pode ser total ou parcialmente hidrogenado, um grupo fluorenileno em que o grupo metileno pode ser substituído por um grupo hidroximetileno ou carbonilo, um grupo indanileno ou indanileno-metileno, um grupo n-alquileno(l-7C), um grupo bicicloalquileno(7-llC) ou um grupo espiroalquileno(8-llC) e
X5 representa uma ligação ou, se X5 não for imediatamente seguido por um grupo amino opcionalmente
alquilado, um grupo trimetilamónio ou uma tripla ligação do grupo B, x5 pode representar um grupo -CO- ou -NH-CO-, em que o último pode não estar ligado pelo átomo de azoto a uma dupla ou tripla ligação alifática, em que, a menos que se indique o contrário, os radicais alquilo, alcoxi e alcanoilo acima mencionados podem cada um conter de 1 a 3 átomos de carbono, em particular os compostos em que R^ está ligado ao átomo de azoto cíclico ou à posição-3 do grupo A.
Outro grupo de compostos preferidos com a fórmula geral I consiste nos compostos em que
A representa um anel de pirrolidina, 2pirrolidinona ou 2-pirrolinona opcionalmente substituído com os grupos Rj e R2, em que
R-L representa o grupo fenilo que pode ser substituído com um grupo carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, aminossulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilamino ou alcanoilamino, um grupo alquilo(l-4C) que pode ser substituído com um grupo hidroxi, alcoxi, fenoxi, alguilsulfenilo, alguilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilsulfenilo, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, amino, alcanoilamino, benzoilamino, N-alquil-alcanoilamino, alcanossulfonilamino ou benzenossulfonilamino, em que estes grupos não estão na posição 1 se R-j^ for ligado ao azoto cíclico do grupo A, um grupo alquilo(1-4C) substituído com um grupo
cicloalquilo(3-7C), com dois grupos fenilo ou com um grupo fenilo, em que o último pode ser susbtituido com um átomo de flúor, cloro ou bromo, com um grupo alquilo(1-4C), com um grupo alcoxi(l-6C), um grupo fenilo, fenilalquilo, fenilalcoxi, alquilsulfenilo, alquilsulfonilo, hidroxi ou trifluorometilo, com dois grupos alcoxi ou com dois átomos de cloro ou de bromo, um grupo metilo que é substituído com um grupo carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, fenilalquilaminocarbonilo, pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, hexametilenoiminocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, 1,1-dióxidotiomorfolinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N— alquilpiperazinocarbonilo, N-alcanoilpiperazinocarbonilo, N-alquilsulfonil-piperazinocarbonilo, N-benzoil-piperazinocarbonilo ou N-benzenossulfonil-piperazinocarbonilo, ou, se Rg não estiver no átomo de azoto cíclico, se A representar um grupo 2-pirrolidinona ou 2-pirrolinona, pode representar um grupo carbonilo que é substituído com um grupo alquilo, fenilo, alcoxialquilo, amino, alquilamino, aminoalquilo, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo ou dialquilamino-carbonilo, ou, desde que Rj não esteja localizado num átomo de carbono adjacente ao azoto cíclico, R-^ pode representar um grupo sulf onilo substituído com um grupo alquilo, dialquilamino, fenilo ou alcoxifenilo e
R2 representa um grupo alquilo(1-4C)
opcionalmente substituído com fenilo,
B representa um grupo amino, um grupo amino(alquilo(1-4C)), um grupo guanidino ou guanidinoalquilo contendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo amidino, em que os grupos acima mencionados podem ser substituídos num dos átomos de azoto com um grupo hidroxi ou com um ou dois grupos alquilo(l-4C) ou com um grupo benzoilo, benziloxicarbonilo, feniloxicarbonilo ou alquiloxicarbonilo contendo um total de 2 a 5 átomos de carbono, o grupo Y-E representa um grupo alquilo(1-4C) de cadeia linear ou ramificado que é substituído com um grupo vinilo, hidroximetilo, carboxi, fosfono ou O-alquilfosfono, com um grupo alcoxicarbonilo contendo um total de 2 a 7 átomos de carbono, com um grupo dialquilaminocarbonilalcoxicarbonilo, morfolinoalcoxicarbonilo, (2-oxo1-pirrolidinil)alcoxicarbonilo, piridilalcoxicarbonilo ou fenilalcoxicarbonilo em que o núcleo fenilo pode ser substituído com um ou dois grupos alcoxi, em que a distância mais curta entre estes substituintes e o primeiro átomo de azoto do grupo B é de pelo menos 10 ligações e, desde que o grupo B esteja ligado a um grupo arilo do grupo X através de um átomo de azoto, o grupo Y-E não pode representar um grupo alilo que esteja ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo B se este último representar um anel pirrolidina, e
X representa um grupo com a fórmula
na qual representa uma ligação, um grupo metileno ou etileno, em que entre o grupo metileno ou etileno e o grupo adjacente X2 poderá adicionalmente existir um grupo -CONH-, ou entre o grupo etileno, ou um grupo metileno que não esteja ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo À, e o grupo adjacente x2 poderá adicionalmente existir um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo sulfonilo, imino, -N(COalquilo), -N(S02alguilo), -N(COfenilo), -N(S02fenilo), -NH-CO-, -N(alquil)-CO-, -NH-SO2~ ou -NH-CO-NH-, ou um grupo -COCH2-,
X2 e X4, que podem ser idênticos ou diferentes, podem cada um representar um grupo fenileno que pode ser substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo ou com um grupo alquilo, alcoxi, trifluorometilo, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro, alcanoilamino ou alcanossulfonilamino ou com outro grupo alquilo, um grupo alquileno(l-3C) de cadeia linear opcionalmente mono- ou poli-insaturado, contudo, não deve estar adjacente uma dupla ou tripla ligação ao heteroátomo, um grupo alquileno(4-6C) de cadeia linear, um grupo cicloalquileno(3-6C), um grupo bicicloalguileno(710C) ou um grupo naftileno, em que X4 pode adicionalmente também representar uma ligação,
X3 representa uma ligação, um grupo metileno ou, se X3 não for directamente seguido com um heteroátomo do grupo B, um grupo -CO-, -CO-NH- ou -NHCO-, em que este grupo pode não estar imediatamente adjacente a uma ligação alif ática dupla ou tripla do grupo X2, ou, se X2 não contiver uma ligação alifática dupla ou tripla no final e X3 não for directamente seguido por um heteroátomo ou um átomo de carbono insaturado do grupo B, X3 pode representar um átomo de oxigénio ou um grupo sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, hidroximetileno, imino, sulfonilimino ou iminossulfonilo ou
X2 juntamente com X3 e X4 representa um grupo fenantrenileno ou naftileno que pode ser totalmente ou parcialmente hidrogenado, um grupo fluorenileno em que o grupo metileno pode ser substituído com um grupo hidroximetileno ou carbonilo, um grupo indanileno ou um grupo espiroalquileno contendo 8 a 11 átomos de carbono, e
Xg representa uma ligação, em particular so compostos em que R-^ se encontra nas posições 1 e 3 do grupo A, em que, a menos que se diga o contrário, os radicais acima mencionados alquilo, alcoxi e alcanoílo podem cada um conter de 1 a 3 átomos de carbono.
Os compostos particularmente preferidos com a fórmula geral I anterior são os compostos em que
A representa um anel de pirrolidina, 2pirrolidinona ou 2-pirrolinona opcionalmente substituído com os grupos R^ e R2, em que
R^ representa um grupo fenilo que pode ser
aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metanossulfonilamino ou acetilamino, um grupo alquilo(1-4C) que pode ser substituído com um grupo hidroxi, metoxi, fenoxi, metilsulfenilo, metilsulfinilo, metilsulfenilo, amino, acetilamino, benzoilamino, N-metil-acetilamino, metanossulfonilamino ou benzenossulfonilamino, em que estes grupos não podem estar na posição 1 se R-^ estiver ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, ou um grupo alquilo(1-4C) que é substituído com dois grupos fenilo, um grupo ciclohexilo ou um grupo fenilo, em que este último pode ser substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo, com um grupo alquilo(1-4C), com um grupo alcoxi(l-6C), com um grupo fenilmetilo, hidroxi, benziloxi, metilsulfenilo, metilsulfonilo ou trifluorometilo, com dois grupos metoxi ou com dois átomos de cloro, um grupo metilo substituído com um grupo carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, benzilaminocarbonilo, pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, hexametilenoiminocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, 1-óxido-tiomorfolinocarbonilo, 1,1dióxido-tiomorfolinocar-bonilo, piperazinocarbonilo, Nmetil-piperazinocarbonilo, N-acetil-piperazinocarbonilo ou N-metanossulfonil-piperazinocarbonilo,
ou, se R-l não estiver no átomo de azoto cíclico, se A representar um grupo 2-pirrolidinona ou 2-pirrolinona, Rj pode representar um grupo carbonilo substituído com um grupo metilo, fenilo, metoximetilo, amino, metilamino, etilamino, aminometilo, dimetilamino, carboxi, metoxicarbonilo ou dimetilaminocarbonilo, ou, se não estiver também situado num átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto cíclico, R^ pode representar um grupo sulfonilo substituído com um grupo metilo, dimetilamino, fenilo ou metoxifenilo e
R2 representa um grupo alquilo(1-4C) opcionalmente substituído com um grupo fenilo,
B representa um grupo amino(alquilo(1-5C)), um grupo amino, amidino, guanidino ou guanidinoalquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono, em que os grupos acima mencionados amino, aminoalquilo ou amidino são substituídos num dos átomos de azoto com um grupo hidroxi ou com um grupo alquilo(1-4C) ou com um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, feniloxi-carbonilo ou benzoílo, o grupo Y-E representa um grupo alquilo(1-3C) de cadeia linear substituído com um grupo vinilo, carboxi, fosfono, O-metil-fosfono ou hidroximetilo, com um grupo alcoxicarbonilo contendo um total de 2 a 7 átomos de carbono, com um grupo dialquilaminocarbonilmetoxicarbonilo em que cada radical alquilo pode conter 1 a 3 átomos de
carbono, com um grupo morfolinoetoxicarbonilo ou (2-oxo-lpirrolidinil)-etoxicarbonilo, com um grupo fenilalcoxicarbonilo contendo de 1 a 3 átomos de carbono no radical alcoxi em que o núcleo fenilo pode ser substituído com um ou dois grupos metoxi, ou com um grupo piridilmetiloxicarbonilo, em que a distância mais curta entre estes substituintes e o primeiro átomo de azoto do grupo B é de pelo menos 10 ligações e, se o grupo B estiver ligado a um grupo arilo do grupo X através de um átomo de azoto, o grupo Y-E não pode representar um grupo alilo que esteja ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A se o último representar um anel de pirrolidina, e
X representa um grupo com a fórmula
- Xl - X2 na qual
X-^ está ligado ao grupo A e X2 ao grupo B e Xrepresenta uma ligação, um grupo metileno ou etileno, em que entre o grupo metileno, desde que não esteja ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, e o grupo adjacente X2, poderá haver adicionalmente um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo sulfonilo, imino, -N(COCH3), -N(SO2CH3), -CONH-, -NH-CO-, -NH-SO2- ou -NH-CO-NH- ou entre o grupo etileno e o grupo adjacente X2 poderá haver adicionalmente um grupo imino, -NHCO- ou -N(C2H,-)CO-,
X2 representa um grupo fenileno ou bifenileno que pode ser substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo, com um grupo metilo, metoxi, trifluorometilo.
metilsulfenilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, nitro, acetilamino ou metanossulfonilamino ou com outro grupo metilo, um grupo fenileno(alquileno(l-3C)) de cadeia linear opcionalmente mono- ou poli—insaturado, embora uma dupla ou tripla ligação não possa estar adjacente a um heteroátomo, um grupo fenilenocicloalguileno ou cicloalquilenofenileno contendo cada um 4 a 6 átomos de carbono no radical cicloalquilo, um grupo fenilenonaftileno, fenantrenileno ou dihidrofenantrenileno ou um grupo naftileno, que pode ser totalmente ou parcialmente hidrogenado, um grupo fluorenileno em que o grupo metileno pode ser substituído por um grupo hidroximetileno ou carbonilo, um grupo indanileno, espiroundecileno ou fenilenobicicloheptileno ou um grupo fenileno-W-fenileno em que W representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo imino, carbonilo, hidroximetileno, sulf inilo ou sulfonilo, ou, se X2 não for directamente seguido por um heteroátomo ou um átomo de carbono insaturado do grupo B, X2 pode também representar um grupo oxifenileno ou carbonilaminofenileno, em particular os compostos em que R-j. se encontra ligado ao átomo de azoto cíclico ou na posição 3 do grupo
A.
Os compostos mais particularmente preferidos com a fórmula geral I anterior são os compostos em que
A representa um anel de pirrolidina ou 2pirrolidinona opcionalmente substituído pelos grupos e
R2,
R^ representa um grupo fenilo que pode ser substituído com um grupo carboxi, metoxicarbonilo ou dimetilaminocarbonilo, um grupo alquilo(1-4C) de cadeia linear que pode ser terminalmente substituído com um grupo fenilo (que por sua vez pode ser substituído com um grupo alquilo(1-4C), um grupo alcoxi(l-6C), com um grupo fenilo, benzilo, metilsulfenilo, metilsulfonilo ou trifluorometilo, com dois grupos metoxi ou com dois átomos de cloro, ou com um grupo ciclohexilo ou com dois grupos fenilo, um grupo alquilo(2-4C) substituído na posição 2, 3 ou 4 com um grupo hidroxi, metoxi ou fenoxi, um grupo metilo substituído com um grupo carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, benzilaminocarbonilo, pirrolidino-carbonilo ou morfolinocarbonilo, ou, se R^ não estiver no átomo de azoto cíclico, se A representar um grupo 2-pirrolidinona, R·^ pode representar um grupo carbonilo substituído com um grupo metilo, fenilo, etilamino, dimetilamino, metoximetilo ou aminometilo, ou, se Rx não estiver também situado num carbono adjacente ao azoto cíclico, R-l pode também representar um grupo sulfonilo substituído com um grupo metilo, metoxifenilo ou dimetilamino, e
R2 representa um grupo alquilo(1-4C),
B representa um grupo guanidinometilo ou um grupo amidino gue pode ser substituído num dos átomos de azoto com um grupo alquilo(1-4C) ou com um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, feniloxicarbonilo, benziloxicarbonilo ou benzoílo, o grupo Y-E representa um grupo metilo substituído com um grupo carboxi, fosfono, O-metil-fosfono ou dimetilaminocarbonilmetoxicarbonilo ou com um grupo alcoxicarbonilo contendo um total de 2 a 7 átomos de carbono, em que um radical metoxi pode ser substituído com um grupo fenilo ou piridilo, o radical etoxi pode ser terminalmente substituído com um grupo fenilo, dimetoxifenilo, morfolino ou 2-oxo-l-pirrolidinilo e o radical n-propoxi pode ser terminalmente substituído com um grupo fenilo, em que a distância mais curta entre estes substituintes e o primeiro átomo de azoto do grupo B é de pelo menos 10 ligações, e
X representa um grupo com a fórmula - χχ - X2 na qual X^ representa uma ligação, um grupo metileno, que, desde que não esteja ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, está ligado através de um átomo de oxigénio a um grupo sulfonilo, imino, -N(COCH3), -NH-COou -NH-SO2- ao grupo adjacente X2 ou um grupo etileno ligado através de um grupo -NH-CO- ao grupo adjacente X2, e
X2 representa um grupo bifenilileno que pode ser substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo, com um grupo metilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, metilsulfenilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, nitro, acetilamino ou metanossulfonilamino ou com outro grupo metilo, um grupo fenilenocicloalquileno contendo um total de 10 a 12 átomos de carbono, um grupo fenilenossulfenilfenileno, fenilenossulfinilfenileno, dihidrofenantrenileno, indanileno ou naftileno ou um grupo fluorenileno, em que o grupo metileno pode ser substituído com um grupo hidroximetileno ou carbonilo, mas em particular os compostos em que está ligado ao átomo de azoto cíclico ou posição 3 do grupo A.
De acordo com a invenção, os novos compostos com a fórmula geral I são obtidos, por exemplo, pelos seguintes processos que são conhecidos:
a) Para preparar compostos com a fórmula geral I em que B representa um grupo amidino, que pode ser mono-, diou trissubstituído num átomo de azoto com um grupo amino, hidroxi ou alcoxi ou em ambos os átomos de azoto com grupos alquilo(1-5C), e os dois átomos de azoto do grupo amidino podem estar ligados por um grupo alquileno(2-4C), fazer-se reagir um composto com a fórmula geral Ζχ - C(=NR10) -X-À-Y-E (II) opcionalmente formado na mistura reaccional, em que A, E, X e Y são como acima definidos, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(1~5C) e Zj representa um
grupo alcoxi, aralcoxi, alquiltio, aralquiltio ou amino, com uma amina com a fórmula geral r1:l - NH - R12 (III) na qual
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(1-5C) e R12 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(1-5C), um grupo hidroxi, um grupo alcoxifl3C), um grupo amino ou um grupo alquilo(2-4C) de cadeia linear ou ramificada terminalmente substituído com um grupo amino, ou com os seus sais de adição de ácido.
A reacção é convenientemente efectuada num solvente tal como o metanol, etanol, n-propanol, água, metanol/água, tetrahidrofurano ou dioxano a temperaturas compreendidas entre 0 e 150°C, de preferência entre 20 e 120°C, com uma amina livre correspondente ou com um sai de adição de ácido correspondente tal como o carbonato de amónio.
Um composto com a fórmula geral I é obtido por exemplo fazendo reagir um nitrilo correspondente com um álcool correspondente tal como o metanol, etanol, npropanol, isopropanol ou álcool benzilico na presença de um ácido como por exemplo o ácido clorídrico ou fazendo reagir uma amida correspondente com um sal de trialquilamónio como por exemplo o tetrafluoroborato de trietiloxónio num solvente tal como o cloreto de metileno, tetrahidrofurano ou dioxano a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C, mas de preferência a 20°C, ou um nitrilo correspondente com sulfureto de hidrogénio, adequadamente num solvente tal
como a piridina ou a dimetilformamida na presença de uma base tal como a trietilamina e a posterior alquilaçáo da tioamida formada com um halogeneto de alquilo ou de aralquilo correspondente.
b) para preparar compostos com a fórmula geral I em que B contém um grupo amino, reduzir-se um composto com a fórmula
NC-X-A-Y-E (IV) na qual
A, E, X e Y sáo como acima definidos.
A redução é de preferência efectuada num solvente adequado tal como o metanol, metanol/água, metanol/água/amoníaco, metanol/ácido clorídrico, etanol, éter, tetrahidrofurano, dioxano ou ácido acético glacial na presença de hidrogénio cataliticamente activado, por exemplo hidrogénio na presença de níquel de Raney, platina ou paládio em carvão, ou na presença de um hidreto metálico tal como o borohidreto de sódio, borohidreto de alumínio ou hidreto de lítio e de alumínio a temperaturas compreendidas entre 0 e 100°C, de preferência entre 20 e 80°C.
c) para preparar compostos com a fórmula geral I em que B representa um grupo guanidino:
Fazer-se reagir um composto com a fórmula H2N -X-A-Y-E (V) na qual
A, E, X e Y sáo como acima definidos, ou um seu sal ;«rii6áai
de adição de ácido, com cianamida.
A reacção é adequadamente efectuada num solvente como por exemplo dioxano, dioxano/água ou tetrahidrofurano, de preferência a temperaturas compreendidas entre 80 e 120°C, por exemplo à temperatura de ebulição da mistura reaccional.
d) para preparar compostos com a fórmula geral I em que B representa um grupo guanidino que pode ser mono-, diou trissubstituído com grupos alquilo(1-5C) e em que dois átomos de azoto podem também estar ligados com um grupo alquileno(2-4C), e um dos átomos de azoto pode também ser substituído com um grupo ciano, hidroxi, alcoxi, amino, alcoxicarbonilo ou aralcoxicarbonilo, em que os radicais alquilo, alcoxi e aralquilo acima mencionados são como acima definidos:
Fazer-se reagir um composto com a fórmula geral r13 -nh-x-a-y-e (vi) na qual
A, E, X e Y são como acima definidos e R^3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(15C), com uma amidina com a fórmula geral r14 -z2 (VII) na qual
R14 representa um grupo amidino opcionalmente mono-, di- ou trissubstituído com grupos alquilo(1-5C), em que dois átomos de azoto podem também estar ligados por um grupo alquileno(2-4C), e um dos átomos de azoto pode também
ser substituído com um grupo ciano, hidroxi, alcoxi, amino, alcoxicarbonilo ou aralcoxicarbonilo, em que os radicais alquilo, alcoxi e aralquilo acima mencionados são como acima definidos, e
Z2 representa um grupo clivável, como por exemplo 3,5-dimetilpirazol-l-ilo, sulfo, metoxo, ou metiltio.
A reacção é adequadamente efectuada num solvente como por exemplo dimetilformamida, água, dimetilformamida/água, dioxano, dioxano/água ou tetrahidrofurano, opcionalmente na presença de uma base orgânica terciária como por exemplo trietilamina a temperaturas compreendidas entre 0 e 100°C, de preferência a temperaturas compreendidas entre 20 e 50°C.
e) para preparar compostos com a fórmula geral I em que B representa um grupo amino:
Reduzir-se um composto com a fórmula geral Z3-X-A-Y-E (VIII) opcionalmente formado na mistura reaccional, em que A, E, X e Y são como acima definidos e Z3 representa um grupo nitro ou azido.
A reacção é adequadamente efectuada num solvente como por exemplo água, metanol, metanol/água, etanol, etanol/água, ácido acético glacial, acetato de etilo ou dimetilformamida, de preferência com hidrogénio na presença de um catalizador de hidrogenaçâo como por exemplo níquel de Raney, platina ou palãdio/carvão, ou com hidrazina na presença de níquel de Raney a temperaturas compreendidas
entre 0 a 1OO°C, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre 20 a 80°C.
A redução de um grupo nitro pode também ser efectuada com metais como por exemplo o ferro, estanho ou zinco na presença de um ácido como por exemplo o zincoácido acético ou zinco/cloreto de cálcio ou com sais como por exemplo sulfato de ferro (II), cloreto de estanho (II), sulfureto de sódio, hidrogenosulfito de sódio ou ditionito de sódio num solvente como por exemplo o ácido acético glacial, etanol, etanol/água, água, água/ácido clorídrico ou água/ácido sulfúrico.
f) Para preparar compostos com a fórmula geral I em que E representa um grupo carboxi ou bis(hidroxicarbonil)metilo:
Converter-se um composto com a fórmula geral B-X-A-Y-E' (IX) na qual
A, Β, X e Y são como acima definidos e E', que está ligado a um átomo de carbono, representa um grupo que pode ser convertido num grupo carboxi ou bis(hidroxicarbonil)metilo por hidrólise, tratamento com ácidos, termólise ou hidrogenólise, num grupo carboxi ou bis(hidroxicarbonil)metilo, opcionalmente com a posterior descarboxi1ação.
Por exemplo, os derivados funcionais do grupo carboxilo como por exemplo as amidas, ésteres, tioésteres, ésteres de trimetilsililo, ortoésteres, iminoésteres,
amidinas ou anidrididos não substituídos ou substituídos, ou o grupo nitrilo podem ser convertidos por hidrólise num grupo carboxilo, ésteres com álcoois terciários, como por exemplo o éster de t-butilo, pode ser convertido por tratamento com um ácido ou termólise num grupo carboxilo, ésteres com aralcanóis, por exemplo o éster de benzilo, podem ser convertidos por hidrogenólise num grupo carboxilo, e os grupos bis(alcoxicarbonil)metilo podem ser convertidos por hidrólise ou tratamento com ácido num grupo bis(hidroxicarbonil)metilo.
A hidrólise é convenientemente efectuada na presença de um ácido como por exemplo o ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, tricloacético ou trifluoroacêtico, na presença de uma base como por exemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio num solvente adequado como por exemplo a água, água/metanol, etanol, água/etanol, água/isopropanol ou água/dioxano a temperaturas compreendidas entre -10°C e 120°C, por exemplo a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaccional. No caso do tratamento com um ácido orgânico como por exemplo o ácido tricloroacético ou trifluoroacêtico, quaisquer grupos hidroxi alcoólicos presentes podem ser simultaneamente convertidos num grupo aciloxi correspondente como por exemplo o grupo trifluoroacetoxi.
Se E' num composto com a fórmula IX representar um grupo ciano ou aminocarbonilo, estes grupos podem também ser
convertidos no grupo carboxilo com um nitrito, como por exemplo o nitrito de sódio, na presença de um ácido como por exemplo o ácido sulfúrico, que pode ser convenientemente utilizado como solvente ao mesmo tempo, a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C.
Se E' num composto com a fórmula IX representar, por exemplo, o grupo c-butiloxicarbonilo, o grupo t-butilo pode também ser clivado com tratamento com um ácido como por exemplo o ácido trifluoroacético, o ácido fórmico, ácido ptoluenossulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido polifosfórico, opcionalmente num solvente inerte como por exemplo o cloreto de metileno, clorofórmio, benzeno, tolueno, tetrahidrofurano ou dioxano, de preferência a temperaturas compreendidas entre -10 e 120°C, por exemplo a temperaturas compreendidas entre 0 e 60 °C, ou termicamente, opcionalmente num solvente inerte como por exemplo o cloreto de metileno, clorofórmio, benzeno, tolueno, tetrahidrofurano ou dioxano de preferência na presença de uma quantidade catalítica de um ácido como por exemplo o ácido p-toluenossulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido polifosfórico de preferência à temperatura de ebulição do solvente utilizado, por exemplo a temperaturas compreendidas entre 40 a 100°C.
Se E' num composto com a fórmula IX representar, por exemplo, o grupo benziloxicarbonilo, o grupo benzilo pode também ser clivado hidrogenoliticamente na presença de um catalizador de hidrogenaçáo como por exemplo paládio/carvão
num solvente adequado como por exemplo metanol, etanol, etanol/água, ácido acético glacial, acetato de etilo, dioxano ou dimetilformamida, de preferência a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C, por exemplo à temperatura ambiente, a uma pressão de hidrogénio compreendida entre 1 e 10 bar. Durante a hidrogenólise, podem ser reduzidos outros grupos ao mesmo tempo por exemplo um grupo nitro para um grupo amino ou um grupo benziloxi para um grupo hidroxi.
A descarboxilaçáo posterior opcional é de preferência efectuada num solvente como por exemplo o ácido acético glacial a temperaturas elevadas, por exemplo à temperatura de ebulição da mistura reaccional.
g) Para preparar compostos com a fórmula geral I em que E representa um grupo bis(alcoxicarbonil)metilo em gue a parte alcoxi pode conter 1 a 4 átomos de carbono:
Fazer-se reagir um composto com a fórmula geral B - X - A - Y - Z4 (X) na qual
A, B, X e Y são como atrás definidos e Z4 representa um grupo substituível como por exemplo um átomo de halogéneo, por exemplo um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo um grupo metanossulfoniloxi , fenilsulfoniloxi ou ptoluenossulfoniloxi, com um malonato de dialquilo em que o radical alcoxi pode conter de 1 a 4 átomos de carbono.
A reacção é de preferência efectuada num solvente
como por exemplo o dioxano, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo na presença de uma base como por exemplo o carbonato de potássio ou hidreto de sódio a uma temperatura compreendida entre 0 e 80° C, de preferência a temperaturas compreendidas entre 20 e 70°C.
h) Para preparar compostos com a fórmula geral I em que E representa um dos grupos éster ou amida atrás mencionado:
Fazer-se reagir um composto com a fórmula geral B-X-A-Y- COOH (XI) na qual
A, Β, X e Y são como atrás definidos, ou os seus derivados reactivos, com um composto com a fórmula geral
H - R15 (XII) na qual
R15 representa um grupo alcoxi(1-7C), um grupo amino, aralcoxi, heteroarilalcoxi, aminoalcoxi, alquilenoiminoalcoxi ou aminocarbonilalcoxi, em que os grupos amino acima mencionados podem cada um deles ser mono- ou dissubstituídos com grupos alquilo, arilo ou aralquilo e um grupo metileno do anel alquilenoimino com 5 a 7 membros pode ser substituído com um grupo carbonilo ou na posição 4 com um átomo de oxigénio ou com um grupo sulfenilo, sulfinilo, imino, alquilimino, aralquilimino ou arilimino ou, na posição 2 ou 4, com um grupo sulfonilo.
A reacção é adequadamente efectuada num solvente como por exemplo o tetrahidrofurano, clorofórmio,
dimetilformamida ou num álcool correspondente na presença de agente de activação ácido ou de um agente de desidratação, por exemplo na presença de cloroformato de isobutilo, cloreto de tionilo, trimetilclorossilano, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, N, N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida ou l-hidroxibenztriazole, N,N'-carbonildiimidazole ou N,N'tionildiimidazole ou trifenilfosfina/tetracloreto de carbono, ou de um agente que efectua a activação do grupo amino, por exemplo o tricloreto de sódio, e opcionalmente na presença de uma base como por exemplo o carbonato de sódio, carbonato de potássio, t-butóxido de potássio ou 1hidroxi-benztriazole/trietilamina ou na presença de uma base orgânica terciária como por exemplo a trietilamina, Netil-diisopropilamina, N-metil-morfolina ou piridina, que pode simultaneamente servir como solvente a temperaturas compreendidas entre -30 e 100°C, mas de preferência a a temperaturas compreendidas entre -10 e 80°C. Contudo, a reacção pode também ser efectuada com um halogeneto de acetilo ou com um anidrido de ácido, opcionalmente na presença de um agente de ligação de ácido da forma acima descrita.
i) Para preparar compostos com a fórmula geral I em que E representa um grupo carboxi:
Oxidar-se um composto com a fórmula geral
B-X-A-Y- CHO (XIII) na qual
A, Β, X e Y sáo como atrás definidos.
A oxidação é de preferência efectuada num solvente como por exemplo o cloreto de metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano/água, dioxano/água ou acetona/água na presença de um agente oxidante como por exemplo o permanganato de potássio ou trióxido de crómio e na presença de um ácido como por exemplo o ácido sulfúrico, ãcido clorídrico ou ácido trifluoroacético a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C, de preferência à temperatura ambiente.
(j) para preparar compostos com a fórmula geral I em que o grupo B-X-A representa um grupo B-Gj-T-G2-à ou um grupo B-G-^-A, em que G2 corresponde a parte de X e G^-T corresponde à outra parte de X e adicionalmente G^ e G2 ou G^-T podem também representar uma ligação e G^ pode também representar X, e T representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo imino, aiquilimino, aralquilimino, arilimino, alcanoilimino, aroilimino, alquilsulfonilimino ou arilsulfonilimino:
Fazer-se reagir um composto com a fórmula geral B - Gx - T - Η (XIV) com um composto com a fórmula geral
Z5 - G2 - A - Y - E (XV) ou um composto com a fórmula geral
H-T-G2-A-Y-E (XVI)
com um composto com a fórmula geral B - Gx - Z5 (XVII) ou um composto com a fórmula geral
H - A - Y - E (XVIII) com um composto com a fórmula geral B - G1 - z5 (XVII) nas quais
A, B, E e Y sâo como atrás definidos, G2 corresponde a uma parte de X e Gx-T corresponde à outra parte de X, em gue adicionalmente G-^ e G2 ou G-^-T podem representar uma ligação e G-^ pode também representar X e X é como trás definido,
T representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo imino, alguilimino, aralquilimino, arilimino, alcanoilimino, aroilimino, alquilsulfonilimino ou arilsulfonilimino e
Z5 representa um grupo substituível, e com sais de metal alcalino ou alcalino-terroso tais como sais de lítio, sódio, potássio, césio, magnésio ou cálcio ou sais de MgHal de um composto com a fórmula geral XIV,
XIV ou XVII.
Se Zg estiver ligado a um grupo metilo opcionalmente substituído com um grupo alquilo ou arilo, o grupo substituível é de preferência um átomo de halogêneo, por exemplo, um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo hidroxi substituído, por exemplo um grupo metanossulfoniloxi, etanossulfoniloxi, benzenossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi ou um grupo trifenilfosfoniloxi, ou se Z5 estiver ligado a um grupo carbonilo ou sulfonilo, o grupo substituível pode, por exemplo, ser um átomo de halogéneo, por exemplo um átomo de cloro de bromo, um grupo alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, azido, imidazolilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi ou alcoxicarboniloxi, em que as partes de alquilo e arilo acima mencionadas são como anteriormente referidas.
A reacção é adequadamente efectuada num solvente como por exemplo metanol, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, sulfolano ou dimetilformamida, opcionalmente na presença de uma base inorgânica ou orgânica, opcionalmente na presença de um acelerador de reacção como por exemplo cobre ou cloreto de cobre (I) ou, se Z5 representar um grupo hidroxi ligado ao grupo carbonilo, opcionalmente na presença de um agente de activaçâo ácido, opcionalmente na presença de um agente de desidratação ou opcionalmente na presença de um agente que efectua a activaçâo do grupo amino, a temperaturas compreendidas entre -20 e 200°C, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre -10 e 160°C.
A alquilação é de preferência efectuada num solvente como por exemplo tetrahidrofurano, acetona, dioxano, sulfóxido de dimetilo, sulfolano, dimetilformamida ou dimetilacetamida na presença de uma base inorgânica como por exemplo carbonato de potássio, carbonato de césio,
hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio ou na presença de bases orgânicas terciárias como por exemplo N-etil-diisopropilamina que pode também opcionalmente ser utilizado como solvente, e opcionalmente na presença de um catalizador de transferência de fase como por exemplo o polietileno glicol-750-éter monometílico em poliestireno ou cloreto de hexadecil-trimetilamónio a temperaturas compreendidas entre 0 e 180°C, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre 10 e 160°C.
As reacções em que Z5 representa um grupo substituível ligado a um grupo carbonilo ou sulfonilo, são de preferência efectuadas num solvente como por exemplo tetrahidrofurano, cloreto de metileno, clorofórmio, acetonitrilo, sulfolano ou dimetilformamida e, se Z5 representar um grupo hidroxi ligado a um grupo carbonilo, na presença de um agente de activaçáo ácido, ou de um agente de desidratação, por exemplo na presença de cloroformato de isobutilo, cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, N,Nrdiciclohexilcarbodiimida, N,N'-diciclohexiIcarbodi imida/Nhidroxisuccinimida ou 1-hidroxibenzotriazole, N,N'carbonildiimidazole ou Ν.Ν'-tionildiimidazole ou trifenilfosfina/tetracloreto de carbono, ou um agente que efectua a activaçáo do grupo amino, por exemplo tricloreto de fósforo, e opcionalmente na presença de uma base como por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio ou t45
butóxido de potássio ou na presença de uma base orgânica terciária como por exemplo 4-dimetilamino-piridina, trietilamina, N-etil-diisopropilamina, N-metil-morfolina ou piridina, que podem simultaneamente servir como solvente, a temperaturas compreendidas entre -50 e 100°C, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre -30 e 50°C. As acilações e sulfonações podem, contudo, ser também efectuadas com um halogeneto de acilo correspondente ou anidrido ácido correspondente, opcionalmente na presença de um agente de ligação de ácido da forma anteriormente descrita.
k) para preparar compostos com a fórmula geral I em que Rx representa um dos grupos alquilo acima mencionados para R^:
Alquilar-se um composto com a fórmula geral B - X - A' -Y-E (XIX) na qual
B, E, X e Y são como atrás definidos e A' representa um grupo alquilenoimino cíclico com 4, 5, 6 ou 7 membros que é opcionalmente substituído no esqueleto de carbono pelos grupos R2 e R3, em que o grupo alquilenoimino e etileno pode ser substituído por um grupo etenileno ou um grupo metileno por um grupo carbonilo, sendo R2 e R3 como atrás definidos com um composto com a fórmula geral
Rx' - Z6 (XX) na qual
R-j^' representa um dos grupos alquilo acima mencionados para R-^ e
Zg representa um grupo substituível como por exemplo um átomo de halogéneo, por exemplo um átomo de cloro ou de iodo, ou um grupo sulfoniloxi substituído, por exemplo um grupo metanossulfoniloxi, etanossulfoniloxi , fenilsulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi.
A alquilaçâo é efectuada de preferência num solvente como por exemplo metanol, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, acetonitrilo, sulfolano ou dimetilformamida na presença de uma base inorgânica como por exemplo carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio ou na presença de uma base orgânica terciária como por exemplo N-etil-diisopropilamina que pode também opcionalmente ser utilizada como solvente, e opcionalmente na presença de um catalizador de transferência de fase como por exemplo o polietileno glicol-75O-éter monometílico em poliestireno ou cloreto de hexadecil-trimetilamónio a temperaturas compreendidas entre 0 e 180°C, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre 10 e 160°C.
1) para preparar compostos com a fórmula geral I em que R-^ representa um dos grupos acilo ou sulfonilo anteriormente mencionados e A não representa um anel de lactama:
- 47 Acilar-se ou sulfonar-se um composto com a fórmula geral
B-X-A -Y-E (XXI) na qual
B, E, X e Y são como atrás definidos e AK representa um grupo alquilenoimino cíclico com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído no esqueleto de carbono com os grupos R2 e R3 e em que o grupo alquilenoimino e etileno pode ser substituído por um grupo etenileno, em que R2 e R3 são como atrás definidos, com um composto com a fórmula geral r-l - Z7 (XXII) na qual
R-j_” representa um dos grupos acilo ou sulfonilo acima mencionados para R^ e
Z7 representa um grupo hidroxi, um grupo substituível tal como um átomo de halogéneo, por exemplo um átomo de cloro ou de bromo, um grupo azido ou um grupo aciloxi, por exemplo um grupo acetoxi, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi ou isobutoxicarboniloxi, ou Z7 juntamente com o átomo de hidrogénio de um grupo imino adjacente ao grupo carbonilo pode representar outra ligação carbonoazoto.
A reacção é adequadamente efectuada num solvente como por exemplo metanol, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, acetonitrilo, sulfolano ou
dimetilformamida, opcionalmente na presença de uma base inorgânica ou orgânica, opcionalmente na presença de um agente de activação ácido, opcionalmente na presença de um agente de desidratação ou opcionalmente na presença de um agente gue efectua a activação do grupo amino, a temperaturas compreendidas entre -20 e 200°C, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre -10 e 160°C.
Se Zy representar um grupo hidroxi, a acilaçâo é convenientemente efectuada num solvente como por exemplo tetrahidrofurano, cloreto de metileno, clorofórmio, sulfolano ou dimetilformamida na presença de um agente de activação ácido ou de um agente de desidratação por exemplo na presença de cloroformato de etilo, cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida/Nhidroxisuccinimida ou 1-hidroxibenztriazole, N,N'carbonildiimidazole ou N.Ν'-tionildiimidazole ou trifenilfosfina/tetracloreto de carbono, ou um agente gue efectua a activação do grupo amino, por exemplo tricloreto de fósforo, e opcionalmente na presença de uma base como por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio ou tbutóxido de potássio ou na presença de uma base orgânica terciária como por exemplo 4-dimetilamino-piridina, trietilamina, N-etil-diisopropilamina, N-metil-morfolina ou piridina, que podem simultaneamente servir como solvente, a temperaturas compreendidas entre -10 e 100°C, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre 0 e 50“c.
Contudo, a acilaçáo e sulfonilaçáo é de preferência efectuada com um balogeneto de acilo correspondente ou anidrido ácido correspondente, opcionalmente na presença de um agente de ligação de ácido da forma anteriormente descrita.
m) para preparar compostos com a fórmula geral I, em que E contém um grupo hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo ou aralcoxicarbonilo:
Oxidar-se um composto com a fórmula geral B-X-A-Y-E (XXIII) na qual
A, B, X e Y são como atrás definidos e
E” representa um grupo vinilo ou 1,2dihidroxialquilo, e pósteriormente se necessário esterificar-se com um álcool correspondente.
A oxidação é de preferência efectuada num solvente como por exemplo cloreto de metileno, acetonitrilo, acetonitrilo/água, cloreto de metileno/acetonitrilo/água ou tetracloreto de carbono/acetonitrilo/água na presença de um agente oxidante como por exemplo permanganato de potássio ou tetróxido de ruténio, sendo o tetróxido de ruténio de preferência formado na mistura reaccional por reacçáo de um sal de ruténio como por exemplo o tricloreto de ruténio com um agente de oxidação como por exemplo periodato de sódio, a temperaturas compreendidas entre -10 e 60 °C, de preferência a temperaturas compreendidas entre 0 e 40°C.
^¾¾¾¾1.
A esterificaçáo posterior opcional é convenientemente efectuada num solvente adequado, por exemplo num correspondente álcool, piridina, tolueno, cloreto de metileno, tetrahidrofurano ou dioxano, na presença de um agente de activaçáo de ácido, e/ou agente de desidratação como por exemplo cloreto de hidrogénio, ácido sulfúrico concentrado, cloreto de tionilo, cloroformato de etilo, carbodiimidazole ou Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida ou os seus ésteres de isoureia, opcionalmente na presença de um acelerador da reacção como por exemplo cloreto de cobre, ou por transesterificaçáo, por exemplo com um diéster do ácido carbónico correspondente, a temperaturas compreendidas entre 0 e 100°C, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre 20°C e a temperatura de ebulição do solvente em questão.
n) para preparar compostos com a fórmula geral I em que E representa um dos grupos carbonilo acima mencionados substituídos com um grupo alcoxi, aralcoxi ou heteroarilalcoxi:
Pazer-se reagir um composto com a fórmula geral B-X-A-Y- COOH (XI) na qual
A, B, X e Y são como atrás definidos, com um formamido acetal com a fórmula geral (r16)2n - ch(or17)2 (XXIV) na qual
R16 representa um grupo alquilo inferior como por exemplo um grupo metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo e
R17 representa um grupo alquilo(1-7C) ou um grupo aralquilo ou heteroarilalquilo.
A reacção é aâequadamente efectuada num solvente como por exemplo tetrahidrofurano, dioxano ou tolueno a temperaturas compreendidas entre 40 e 160°c, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre 60 e 120°C.
o) para preparar compostos com a fórmula geral I em que A não representa um anel de lactama e Rx representa um grupo (R5)2NC0 que está ligado ao átomo de azoto do grupo A:
Fazer-se reagir um composto com a fórmula geral B - X -A' -Y-E (XXV) na qual
B, E, X e Y são como atrás definidos e A''' representa um grupo alquilenoimino cíclico com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com os grupos R2 e R3 e substituído no átomo de azoto com um grupo halocarbonilo ou N-azolilcarbonilo, e em que, ao mesmo tempo, um grupo etileno pode ser substituído por um grupo etenileno, com uma amina com a fórmula geral
H - N(R5)2 (XXVI) na qual R5 é como atrás definido, ou com os seus derivados reactivos.
A reacção é convenientemente efectuada num solvente
como por exemplo cloreto de metileno, dioxano, tetrahidrofurano ou tolueno, opcionalmente na presença de uma base tal como a trietilamina, N-etil-diisopropilamina, N-metil-morfolina ou piridina, que pode ser simultaneamente utilizada como solvente, a temperaturas compreendidas entre -10 e 60°C, mas de preferência à temperatura ambiente.
p) para preparar compostos com a fórmula geral I em que E representa um grupo hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo ou aralcoxicarbonilo, Y representa uma ligação e A representa um dos anéis de lactama com 5 a 7 membros anteriormente mencionados e o grupo B-X está ligado ao átomo de azoto do anel de lactama:
Fazer-se reagir um composto com a fórmula geral B - X - NH2 (XXVII) na qual
B e X sáo como atrás definidos, com um composto com a fórmula geral r18oco - c - (CH2)n - coor18 (XXVIII)
II ch2 na qual
R18 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(l-7C) ou um grupo aralquilo e n representa o número 1, 2 ou 3.
A reacção é efectuada num solvente tal como o dioxano, tolueno, xileno ou decalina, mas de preferência sem um solvente, a temperaturas elevadas, por exemplo a temperaturas compreendidas entre 60 e 200°C, mas de
preferência a temperaturas compreendidas entre 100 e 180°C.
Se, de acordo com a invenção, for obtido um composto com a fórmula geral I que contém como substituinte um grupo nitro, este pode ser convertido por redução num composto de amino correspondente com a fórmula geral I e/ou se for obtido um composto com a fórmula geral I que contém um grupo amino, alquilamino ou imino este pode ser convertido por acilaçáo, sulfonilação ou alquilaçáo num composto correspondente com a fórmula geral I e/ou se for obtido um composto com a fórmula geral I que contém um grupo hidroxi este pode ser convertido por alquilação ou acilaçáo num composto correspondente com a fórmula geral I e/ou se for obtido um composto com a fórmula geral I que contém uma ponte carbonilo este pode ser convertido por redução num composto de hidroximetileno correspondente com a fórmula geral I e/ou se for obtido um composto com a fórmula geral I que contém uma ponte carbonilo este pode ser convertido por redução num composto de metileno correspondente com a fórmula geral I e/ou se for obtido um composto com a fórmula geral I que contém um grupo alquilsulfenilo ou arilsulfenilo ou uma ponte de tioéter, este pode ser convertido por oxidação num composto de S-óxido correspondente com a fórmula geral I, e/ou
se for obtido um composto com a fórmula geral I que contém um grupo alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, arilsulfenilo ou arilsulfinilo ou uma ponte de tioéter, ou um composto de S-óxido com a fórmula geral I, este composto poder ser convertido num composto de S,S-dióxido correspondente com a fórmula geral I e/ou se for obtido um composto com a fórmula geral I que contém um grupo aromático substituído com um grupo amino, este composto poder ser convertido por reacção de Sandmeyer num composto de ciano correspondente com a fórmula geral I e/ou se for obtido um composto com a fórmula geral I que contém um grupo éster, este composto poder ser convertido por reacção com uma amina numa amida correspondente e/ou se for obtido um composto com a fórmula geral I gue contém um grupo éster, este composto poder ser convertido por redução num composto de hidroximetilo correspondente com a fórmula geral I e/ou se for obtido um composto com a fórmula geral I que contém um grupo éster, este composto poder ser convertido por trans-esterificaçáo num éster correspondente e/ou se for obtido um composto com a fórmula geral I que contém um grupo amidino ou guanidino, este composto pode ser convertido por acilaçáo ou cianação num composto correspondente com a fórmula geral I.
A redução posterior do grupo nitro é de preferência efectuada num solvente como por exemplo água, água/etanol,
metanol, ácido acético glacial, acetato de etilo ou dimetilformamida, convenientemente com hidrogénio na presença de um catalizador de hidrogenaçáo como por exemplo níquel de Raney, platina ou paládio/carvão com metais como por exemplo ferro, estanho ou zinco na presença de um ácido como por exemplo zinco/ácido acético ou zinco/cloreto de cálcio, com sais tais como o sulfato de ferro (II), cloreto de estanho (II), sulfureto de sódio, hidrogeno sulfureto de sódio ou ditionito de sódio, ou com hidrazina na presença de níquel de Raney a temperaturas compreendidas entre 0 e 100°C, mas de preferência a temperatura entre 20 e 80°C.
A acilaçáo ou sulfonilaçáo posterior de um grupo amino, alquilamino, imino ou hidroxi é convenientemente efectuada num solvente como por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, acetonitrilo ou dimetilformamida, opcionalmente na presença de um agente de activação de ácido, ou na presença de um agente de desidratação por exemplo na presença de cloroformato de etilo, cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, N,Ν'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida ou N,N'carbonildiimidazole ou N . N'-tionildiimidazole ou trifenilfosfina/tetracloreto de carbono, opcionalmente na presença de uma base inorgânica como por exemplo carbonato de sódio ou uma de base orgânica terciária como por exemplo a trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, que pode
simultaneamente servir como solvente, a temperaturas compreendidas entre -25 e 150°C, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre -10 °C e a temperatura de ebulição do solvente utilizado. Contudo, a acilação e sulfonilaçao posterior é de preferência efectuada com um halogeneto de ácido correspondente ou anidrido de ácido correspondente, da forma anteriormente descrita, e também pode ser efectuada sem um solvente.
A alquilação posterior de um composto de amino, alquilamino, ou imino é efectuada, por exemplo, num solvente como por exemplo o cloreto de metileno, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, benzeno, clorobenzeno, tetrahidrofurano benzeno/tetrahidrofurano ou dioxano na presença de um agente de alquilação como por exemplo o iodeto de metilo, brometo de metilo, brometo de etilo, sulfato de dimetilo ou cloreto de benzilo, por exemplo na presença de um agente de ligação de ácido, como por exemplo um alcóxido tal como o t-butóxido de potássio, um hidróxido de metal alcalino como por exempio o hidróxido de sódio ou de potássio, um carbonato de metal alcalino como por exemplo o carbonato de potássio, uma amida de metal alcalino como por exemplo a amida de sódio ou um hidreto de metal alcalino como por exemplo o hidreto de sódio, convenientemente a temperaturas compreendidas entre 0 e 150°C, de preferência a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C.
A alquilação posterior de um composto de amino ou de alquilamino pode também ser efectuada por aminaçáo redutora
num solvente adequado como por exemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo ou suas misturas com água na presença de um agente redutor adequado tal como um complexo adequado de hidreto metálico, mas de preferência na presença de cianoborohidreto de sódio ou com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação como por exemplo paládio/carváo a temperaturas compreendidas entre 0 e 50 °C, mas de preferência à temperatura ambiente.
A O-alquilaçâo posterior é convenientemente efectuada num solvente ou mistura de solventes como por exemplo cloreto de metileno, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, benzeno, clorobenzeno, tetrahidrofurano, benzeno/tetrahidrofurano ou dioxano, na presença de um agente de alquilação como por exemplo iodeto de metilo, brometo de metilo, brometo de etilo, sulfato de dimetilo ou cloreto de benzilo, de preferência na presença de um agente ligação de ácido, por exemplo um alcóxido tal como tbutóxido de potássio, um hidróxido de metal alcalino como por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio, um carbonato de metal alcalino tal como um carbonato de potássio, uma amida de metal alcalino como por exemplo a amida de sódio ou um hidreto de metal alcalino como por exemplo o hidreto de sódio, adequadamente a temperaturas compreendidas entre 0 e 150°C, de preferência a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C.
A O-acilaçáo posterior é convenientemente efectuada num solvente como por exemplo cloreto de metileno,
clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, acetonitrilo ou dimetilformamida, opcionalmente na presença de um agente de activaçâo de ácido, ou na presença de um agente de desidratação por exempio na presença de cloroformato de etilo, cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, N,Ν'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida ou N,N'carbonildiimidazole ou NjN'-tionildiimidazole ou trifenilfosfina/tetracloreto de carbono, opcionalmente na presença de uma base inorgânica como por exemplo carbonato de sódio ou de uma base orgânica terciária como por exemplo piridina, 4-dimetilaminopiridina ou trietilamina, que pode simultaneamente servir como solvente, a temperaturas compreendidas entre -25 e 150°C, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre -10°C e a temperatura de ebulição do solvente utilizado. Contudo, a O-acilaçáo posterior é de preferência efectuada com um halogeneto de ácido correspondente ou anidrido de ácido correspondente, da forma anteriormente descrita, e também pode ser efectuado sem um solvente.
A redução posterior da ponte de carbonilo para uma ponte de hidroximetilo é efectuada num solvente adequado como por exemplo metanol, metanol/água, etanol, éter, tetrahidrofurano, dioxano ou ácido acético glacial na presença de hidrogénio cataiiticamente activado, por exemplo hidrogénio na presença de platina ou paládio/carvâo, ou na
presença de um hidreto de metal como por exemplo borohidreto de sódio, borohidreto de lítio ou hidreto de alumínio e de lítio a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C, mas de preferência à temperatura ambiente.
A redução posterior da ponte de carbonilo para uma ponte de metileno é efectuada num solvente adequado tal como metanol, etanol, éter, tetrahidrofurano, dioxano ou ácido acético glacial na presença de hidrogénio cataiiticamente activado, por exemplo hidrogénio na presença de platina ou paládio/carvão, ou na presença de um hidreto de metal como por exemplo borohidreto de sódio, borohidreto de lítio ou hidreto de alumínio e de lítio a temperaturas elevadas, como por exemplo a temperaturas compreendidas entre 30 e 150°C, de preferência a temperaturas compreendidas entre 50 e 100°c.
A oxidação posterior do tioéter é de preferência efectuada num solvente ou mistura de solventes como por exemplo em água, água/piridina, acetona, ácido acético glacial, cloreto de metileno, ácido acético glacial/anidrido acético, ácido sulfúrico diluído ou ácido trifluoroacético a temperaturas compreendidas entre -80 e 100° C dependendo do agente de oxidação utilizado.
Para preparar um composto de S-óxido correspondente com a fórmula geral I, a oxidação é convenientemente efectuada com um equivalente do agente de oxidação utilizado, por exemplo com peróxido de hidrogénio em ácido acético glacial, ácido trifluoroacético ou ácido fórmico
entre 0 e 20°C ou em acetona entre 0 e 60°C, com um perácido tal como o ácido perfómico em ácido acético glacial ou ácido trifluoroacético entre 0 e 50°C ou com ácido cloroperbenzóico em cloreto de metileno ou clorofórmio entre -20 e 60°C, com metaperiodato de sódio em metanol ou etanol aquoso entre -15 e 25° C, com bromo em ácido acético glacial ou ácido acético aquoso, com N-bromosuccinimida em etanol, com hipoclorito de t-butilo em metanol entre -80 e -30°C, com benzodicloreto de iodo em piridina aquosa entre 0 e 50°C, com ácido nítrico em ácido acético glacial entre 0 e 20°C, com ácido crómico em ácido acético glacial ou em acetona entre 0 e 20°C e com cloreto de sulfurilo em cloreto de metileno a -70°C e o complexo de tioéter-cloro resultante é convenientemente hidrolisado com etanol aquoso.
Para preparar um composto de S,S-dióxido com a fórmula geral I, a oxidação é convenientemente efectuada com um ou dois ou com mais equivalentes do agente de oxidação utilizado, por exemplo com peróxido de hidrogénio em ácido acético glacial/anidrido acético, ácido trifluoroacético ou ácido fórmico entre 0 e 20c ou em acetona entre 0 e 60°C, com um perácido tal como ácido perfómico ou ácido mcloroperbenzóico em ácido acético glacial, ácido trifluoroacético, com ácido nítrico em ácido acético glacial entre 0 e 20 °C, com ácido crómico ou permanganato de potássio em ácido acético glacial, água/ácido sulfúrico ou em acetona entre 0 e 20°C.
A reacção posterior de um sal de diazónio, por
exemplo o sulfato de hidrogénio em ácido sulfúrico ou o cloreto em ácido clorídrico aquoso é convenientemente efectuada na presença de tetracianeto de trissódio-cobre (I) num solvente como por exemplo água, metanol/água ou água/ácido clorídrico. 0 sal de diazónio é convenientemente preparado num solvente, por exemplo em água/ácido clorídrico, água/ácido clorídrico, metanol/ácido clorídrico, etanol/ácido clorídrico ou dioxano/ácido clorídrico, por diasotização de um composto de amino correspondente com um nitrito, por exemplo o nitrito de sódio ou um éster dos ácidos nitrosos, a baixas temperaturas, por exemplo a temperaturas compreendidas entre -10 e 5°C.
A reacção posterior de um éster com uma amina é de preferência efectuada num solvente como por exemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano ou num excesso da amina utilizada, a temperaturas compreendidas entre 0 e 70°C, de preferência a temperaturas compreendidas entre 20 e 50°C.
A reacção posterior de um grupo éster é de preferência efectuada num solvente como por exemplo éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano com um complexo de hidreto de metal tal como borohidreto de lítio ou hidreto de alumínio e de lítio a temperaturas compreendidas entre -20 e 80°C, mas de preferência com borohidreto de lítio ou hidreto de alumínio e de lítio a temperaturas compreendidas entre 0 e 25°C.
A reacção posterior de um grupo éster com um álcool é de preferência efectuada num álcool correspondente como
solvente, opcionalmente na presença de outro solvente como por exemplo cloreto de metileno ou éter, de preferência na presença de um ácido tal como ácido clorídrico a temperaturas compreendidas entre 0 e 100°C, de preferência a temperaturas compreendidas entre 20 e 80°C.
A acilaçào ou cianaçáo posterior de um grupo amidino ou guanidino é convenientemente efectuada num solvente como por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, dioxano, tetrahidrofurano ou dimetilformamida, de preferência com um halogeneto de ácido ou anidrido, mais particularmente com um cloreto de éster de ácido carbónico, ou com um composto de halocianogénio na presença de uma base inorgânica como por exemplo solução de carbonato de sódio ou hidróxido de sódio ou uma base orgânica terciária tal como trietilamina, N-etil-diisopropilamina, piridina ou 4-dimetilaminopiridina, que pode simultaneamente servir como solvente, a temperaturas compreendidas entre -25 e 100°C, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C.
Nas reacções a) a p) acima descritas e nas reacções posteriores, qualquer grupo reactivo presente como por exemplo hidroxi, carboxi, fosfono, amidino, guanidino, amino ou alquilamino, pode ser opcionalmente protegido durante a reacção por meio de grupos protectores convencionais que são clivados de novo após a reacção.
Por exemplo, um grupo protector adequado para um grupo hidroxi pode ser um grupo trimetilsililo, acetilo benzoilo, t-butilo, tritilo, benzilo ou tetrahidropiranilo,
enquanto que os grupos protectores para um grupo carboxilo podem ser um grupo trimetilsililo, metilo, etilo, t-butilo, benzilo ou tetrahidropiranilo, grupos protectores para um grupo amidino ou guanidino podem ser o grupo benziloxicarbonilo e um grupo protector adicional para o grupo guanidino pode ser o grupo 4-metoxi2,3,6-trimetil-fenilsulfonilo, grupos protectores para um grupo fosfono podem ser o grupo trimetilsililo, metilo, etilo ou benzilo e grupos protectores para um grupo amino, alquilamino ou imino podem ser o grupo acetilo, benzoilo, etoxicarbonilo, tbutoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, benzilo ou metoxibenzilo e um grupo protector adicional para o grupo amino pode ser o grupo ftalilo.
A clivagem posterior opcional de um grupo protector é efectuada, por exemplo, hidroliticamente num solvente aquoso, como por exemplo a água, metanol/água, isopropanol, água, tetrahidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido como por exemplo ácido trifluroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na presença de um iodotrimetilsilano, a temperaturas compreendidas entre 0 e 100°C, de preferência a temperaturas compreendidas entre 10 e 50°C.
Contudo, é clivado um grupo benzilo, metoxibenzilo ou benziloxicarbonilo, por exemplo, por hidrogenólise, por exemplo com hidrogénio na presença de um catalisador tal como paládio/carváo num solvente como por exemplo metanol,
etanol, dioxano, acetato de etilo ou ácido acético glacial, opcionalmente com a adição de um ácido tal como ácido clorídrico a temperaturas compreendidas entre 0 e 50 °C, mas de preferência à temperatura ambiente, sob pressão de hidrogénio de 1 a 7 bar, mas de preferência de 3 a 5 bar.
A clivagem de um grupo metoxibenzilo pode também ser efectuada na presença de um agente de oxidação como por exemplo nitrato de Ce(IV) e amónio num solvente tal como cloreto de metileno, acetonitrilo ou acetonitrilo/água a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C, mas de preferência à temperatura ambiente.
Um grupo t-butilo ou t-butiloxicarbonilo é de preferência clivado por tratamento com um ácido como por exemplo o ácido trifluoroacético ou clorídrico, utilizando opcionalmente um solvente como por exemplo cloreto de metileno, dioxano, acetato de etilo, ou éter.
A clivagem de apenas um grupo alquilo de um grupo 0,Or-dialquilfosfono é efectuada, por exemplo, com iodeto de sódio num solvente como por exemplo acetona, etilmetilcetona, acetonitrilo ou dimetilformamida a temperaturas compreendidas entre 40 e 150°C, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre 60 e 100°C.
A clivagem de ambos os grupos alquilo de um grupo 0,0*-dialalquilfosfono é efectuada por exemplo com iodotrimetilsilano, bromotrimetilsilano ou clorometrimetilsilano/iodeto de sódio num solvente como por exemplo clorofórmio ou acetonitrilo a temperaturas compreendidas entre 0°C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre 20 e 60 °C.
A clivagem de um grupo ftalilo é de preferência efectuada na presença de hidrazina ou de uma amina primária como por exemplo metilamina, etilamina ou n-butilamina num solvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/água ou dioxano a temperaturas compreendidas entre 20 e 50°C.
Além disso, os compostos com a fórmula geral I obtidos podem, tal como já anteriormente mencionado, ser resolvidos nos seus enanteómeros e/ou diastereómeros. Assim, por exemplo, as misturas cis/trans podem ser resolvidas nos seus isómeros cis e trans e os compostos que possuem pelo menos um carbono opticamente activo podem ser resolvidos nos seus enanteómeros.
Assim, por exemplo, as misturas cis/trans obtidas podem ser separadas por cromatografia nos seus isómeros cis e trans, e os compostos com a fórmula geral I obtidos sob a forma de racematos podem ser separados por processos conhecidos (ver Alliger N.L. e Eliel E.L. em Topics in Stereochemistry Vol. 6, Wiley Interscience 1971) nos seus antípodas ópticos e os compostos com a fórmula geral I possuindo pelo menos 2 átomos de carbono assimétricos podem ser separados com base nas suas diferenças físico-quimicas nos seus distereómeros por processos conhecidos, por exemplo por cromatografia e/ou cristalização com fraccionaçâo, e se estes diastereómeros forem obtidos sob a forma racémica eles
podem ser posteriormente separados nos enanteómeros da forma acima mencionada.
A separação dos enanteómeros é de preferência conseguida por separação em coluna em fase guirais ou por recristalização a partir de um solvente opticamente activo ou fazendo reagir com uma substância opticamente activa que forma sais com o composto racémico, mais particularmente ácidos, e separando a mistura de sais diastereoméricos obtidos desta forma, por exemplo com base nas diferentes solubilidades, enquanto gue os antípodas podem ser libertados dos sais diastereoméricos puros pela acção de agentes adequados. Os ácidos opticamente activos particularmente bons sáo, por exemplo as formas D e L do ácido tartárico ou dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, mandélico e canforsulfónico, ácido glutâmico, ácido aspártico, ou ácido quínico.
Além disso, os compostos com a fórmula I obtidos podem ser convertidos nos seus de adição de ácido, mais particularmente para utilização farmacêutica os seus sais fisiologicamente aceitáveis obtidos com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos adequados incluem o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumarico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico e ácido maléico.
Além disso, os novos compostos com a fórmula I assim obtidos, se contiverem um grupo carboxilo, podem se desejado ser posteriormente convertidos nos seus sais de adição de
ácido obtidos com bases inorgânicas ou orgânicas, mais particularmente para utilização farmacêutica nos seus sais de adição fisiologicamente aceitáveis. Exemplos de base adequadas incluem o hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina.
Os compostos com as fórmulas II a XXVIII utilizados como materiais de partida são conhecidos da literatura em alguns casos ou podem ser obtidos por processos conhecidos da literatura (ver os Exemplos).
Os compostos com a fórmula geral XXV utilizados como materiais de partida são obtidos fazendo reagir um composto com a fórmula geral XXI com um dihalogeneto de carbonilo ou com N,N'-carbonil-bis-azole.
Tal como já acima mencionado, os novos derivados de iminos cíclicos com a fórmula geral I e os seus sais de adição, em particular os seus sais de adição fisiologicamente aceitáveis obtidos com ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas, têm propriedades valiosas. Assim, os compostos com a fórmula geral I em B contêm um grupo amino ou imino opcionalmente substituído ou um grupo que pode ser opcionalmente convertido in vivo num grupo amino ou imino opcionalmente substituído, por exemplo um grupo amino ou imino substituído com um grupo alcoxicarbonilo, e Y-E contém um grupo carboxilo, sulfo, fosfono, 0-alquil-fosfono ou 5-tetrazolilo ou um grupo que pode ser convertido in vivo num grupo carboxilo, sulfo, fosfono, O-alquil-fosfono ou
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tetrazolilo, por exemplo um grupo carboxilo substituído por um grupo alcoxi, têm propriedades farmacológicas valiosas, nâo apenas um efeito anti-inflamatório que inibe a ruptura de ossos mas em particular efeitos anti-trombóticos e antiagregaçáo e efeitos inibidores em tumores ou metástases. Os outros compostos com a fórmula geral I são, em particular, produtos intermédios valiosos para a preparação dos compostos farmacologicamente activos acima mencionados.
Por exemplo, os compostos com a fórmula geral I foram ensaiados para determinar os seus efeitos biológicos da seguinte forma:
1. Ligação de fibrinogénio a trombócitos humanos
É feita a anti-coagulação de sangue obtido por incisão numa veia antecubital com citrato de trissódio (concentração final de 13 mM) e o conjunto é centrifugado durante 10 minutos a 170 g. 0 plasma sobrenadante rico em plaquetas é colocado numa coluna de Sepharose 2B (Pharmacia) e é eluído com uma solução de sal comum a 90 mM, citrato de trissódio 14 mM, glicose 5 mM e tris(hidroximetil)aminometano 50 mM, ajustado a pH 7,4. As plaquetas filtradas em gel (GFP) que aparecem à frente das proteínas do plasma são utilizadas para o ensaio de ligação.
São adicionados 50 ul de uma solução 60 mM de cloreto de cálcio, 50 ul de uma solução 0,6 mM de difosfato de adenosina, 100 ul de uma solução de uma substância ou solvente e 50 ul de uma solução de fibrinogénio (contendo 3 ug de 125-J-fibrinogénio) a 750 ul de GPP e a mistura é
incubada durante 20 minutos à temperatura ambiente. A ligação não específica é medida na presença de 3 mg/ml de fibrinogénio frio.
São cuidadosamente transferidos por meio de uma pipeta 900 ul da solução de incubação para 250 ul de óleo de silicone (AP 38: AR 20, 1:2 v/v, Wacker Chemie) em vasos de Eppendorf e o conjunto é centrifugado durante 2 minutos a 10000 g. O sobrenadante aquoso e parte do óleo sáo removidos, e a ponta do vaso com a pastilha de plaquetas é cortada e é medida a quantidade de fibrinogénio ligado num contador gama. A concentração de substância que inibe a ligação de fibrinogénio em 50% é calculada a partir de uma série de concentrações e apresentada como valor de IC5Q.
2. Efeito anti-trombótico
Processo
A agregação de trombócitos é medida pelo processo de Cross (J.Physiol. 170: 397 (1964) em plasma rico em plaquetas a partir de indivíduos de ensaio saudáveis. Para inibir a coagulação, é adicionado citrato de sódio a 3,14% ao sangue numa proporção em volume de 1:10.
Agregação induzida por colagénio
É medida a curva da diminuição na densidade óptica da suspensão de plaquetas e é registada fotometricamente após a adição da substância que induz a agregação. A velocidade de agregação é determinada a partir do ângulo de inclinação da curva de densidade. 0 ponto de curva em que ocorre a transmitância máxima é utilizado para calcular a densidade
óptica.
A quantidade de colagénio é tornada tão pequena quanto possível mas suficiente para produzir uma curva de reacção irreversível. É utilizado colagénio comercial convencional preparado por Hormonchemie de Munique. Antes da adição de colagénio, o plasma é incubado durante 10 minutos com a substância a 37°C.
A partir dos resultados das medidas obtidos, é determinado graficamente o valor de EC50 que se refere a uma alteração de 50% na densidade óptica no sentido de uma inibição da agregação.
A Tabela seguinte contém os resultados obtidos:
| Substância (Exemplo N.) | Ensaio de ligação de fibrinogénio IC50[uM] | Inibição da agregação de plaquetas EC5Q[uM] |
| 6(2) | 2,3 | 1,9 |
| 6(184) | 0,42 | 1,0 |
| 7 | 0,032 | 0,9 |
| 7(1) | 0,024 | 0,17 |
| 7(3) | 0,031 | 0,06 |
| 7(10) | 0,05 | 2,6 |
| 7(36) | 0,041 | 0,41 |
| 7(40) | 0,17 | 2,0 |
| 7(41) | 2,8 | 19,0 |
| 7(46) | 0,69 | 12,0 |
| 7(51) | 0,027 | 0,08 |
| 7(56) | 0,02 | 0,06 |
| 7(58) | 0,02 | 0,21 |
| 7(70) | 0,4 | 19,0 |
| 7(89) | 0,23 | 2,8 |
| 7(93) | 0,026 | 0,1 |
| 23(8) | 4,6 | 20,0 |
| 31(1) | 4,7 | 66,0 |
| 32 | 1,2 | 5,8 |
| 32(1) | 2,2 | 33,0 |
| 71 | 4,6 | 11,0 |
Além disso, o composto do Exemplo 70(1) por exemplo, inibe a agregação de trombócitos induzida por colagénio ex vivo em macacos rhesus após a administração oral de 1 mg/kg durante mais de 8 horas.
Os novos compostos são bem tolerados dado que o valor de LD50 aproximado em ratos é, por exemplo, para o composto do Exemplo 7(3) anterior de 100 mg/kg após a administração intravenosa e para o composto do Exemplo 70(1) anterior de 2000 mg/kg após a administração oral.
Dado o seu efeito inibidor nas interacções célula-célula e célula-matriz os novos derivados de imino cíclicos com a fórmula geral I e os seus sais de adição fisiologicamente
aceitáveis sáo adequados para combater ou evitar doenças em que sáo produzidos agregados mais pequenos ou maiores de células ou de célula-matriz em que estáo envolvidas interacções, por exemplo no combate ou na prevenção de tromboses venosas e arteriais, doenças cérebro-vasculares, embolias pulmonares, enfartes cardíacos, arterioesclerose, osteoporose e metástases de tumores e a terapia de doenças geneticamente provocadas ou adquiridas resultantes da interacção de células umas com as outras ou com estruturas sólidas. Eles sáo também adequados na terapia de acompanhamento na trombólise com intervenções fibrinolíticas ou vasculares como por exemplo angioplastia transluminal ou no tratamento de choque, psoríase, diabetes e inflamação.
Para combater ou evitar as doenças acima mencionadas, a dose está compreendida entre 0,1 ug e 30 mg/kg de peso corporal, de preferência 1 ug a 15 mg/kg de peso corporal, até 4 doses por dia. Para este objectivo, os compostos com a fórmula I preparados de acordo com a invenção podem ser formulados opcionalmente em associação com outras substâncias activas como por exemplo antagonistas dos receptores de tromboxano e inibidores da síntese de tromboxano ou suas combinações, antagonistas da serotonina, antagonistas de receptores a, nitratos de alquilo por exemplo trinitrato de glicerol, inibidores da fosfodiesterase, prostaciclina e seus análogos, fibrinoliticos como por exemplo tPA, prouroquinase, uroquinase, estreptoquinase, ou anticoagulantes como por exemplo a heparina, sulfato de dermatano, proteína C
activada, antagonistas da vitamina K, hirudina, inibidores da trombina ou outros factores de coagulação activados, em associação com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes convencionais, por exemplo amido de milho, lactose, glicose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerol, água/sorbitol, água/polietileno glicol, propileno glicol, álcool esteárico, carboxilmetilcelulose, ciclodextrinas tais como hidroxipropil-B-ciclodextrina ou substâncias gordas como por exemplo gordura dura ou suas misturas adequadas, para produzir composições galénicas convencionais como por exemplo comprimidos simples ou revestidos, cápsulas, pós, suspensões, soluções, pulverizações ou supositórios.
Os Exemplos que se seguem pretendem ilustrar a invenção:
Preparação dos compostos de partida:
Exemplo I f S )-1-f Penilbutil)—5—Γ ftritiloxi)metil1-2-pirrolidinona
A 6 g de hidreto de sódio (dispersão a 55-60% em óleo de parafina) em 50 ml de dimetilformamida seca, são adicionados gota a gota com agitação e arrefecendo com gelo 40 g de (S)-5-[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona em 150 ml de dimetilformamida seca. A mistura é depois agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e em
seguida são adicionados gota a gota 32 g de brometo de 4fenilbutilo em 50 ml de dimetilf ormamida seca. Após agitação durante 18 horas à temperatura ambiente a mistura é deitada em gelo, extraída por três vezes com acetato de etilo, as fases orgânicas combinadas sáo lavadas com água, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O produto bruto é purificado numa coluna de gel de sílica com tolueno/acetona (4:1).
Rendimento: 51,5 g (94% da teoria),
Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica; tolueno/acetona = 4:1)
São obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) (5S)-1-(4-metoxibenzil)-5-[(tritiloxi)metil]-2pirrolidinona
Valor de R^: 0,50 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 80,48 H 6,54 N 2,93
Determinada: 80,21 6,74 2,75 (2) (S)-1-[-3-(4-benziloxifenil)propi1]-5[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica; tolueno acetona = 4:1)
Exemplo II (S)-I-(3-Fenilpropil)-5-Γ(tritiloxi)metil1-2-pirrolidinona
Agitam-se vigorosamente durante 25 horas à temperatura
ambiente em árgon 203,7 g de (S)-5-[(tritiloxi)metil]-2pirrolidinona, 3 litros de tolueno, 1,4 litros de solução aquosa de hidróxido de sódio a 50%, 139,4 g de brometo de 3-fenilpropilo e 10 g de cloreto de metil-trioctil amónio. Em seguida adicionam-se à mistura 40 ml de brometo de 3fenilpropilo e agita-se durante mais 24 horas. Distribuise a mistura em tolueno e água, a fase orgânica é separada, seca com sulfato de magnésio, em seguida agitada durante meia hora com 5 colheres de carvão activado, filtrada e concentrada por evaporação rotativa. O resíduo da evaporação é cromatografado numa coluna de gel de sílica com cloreto de metileno e em seguida com acetato de etilo. O resíduo da evaporação cristalina é em seguida recristalizado a partir de isopropanol/água 4:1.
Rendimento: 234,3 g (86% da teoria),
Ponto de fusão: 103-104°C
Valor de Rf: 0,71 (gel de sílica? acetato de etilo)
São obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) (S)-l-(3-ciclohexilpropil)-5-[(tritiloxi)metil]-2pirrolidinona
Valor de R^: 0,14 gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 100:1) (2) (R)-1-(3-fenilpropil)-5-[(tritiloxi)metil]-2pirrolidinona
Ponto de fusão: 109°C
Valor de Rf: 0,37 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
Calculada: C 83,33 H 6,99 N 2,94
Determinada: 83,31 7,15 2,95 (3) (R,S)-5-(4-metoxifenil)-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,09 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
Calculada: C 77,64 H 7,49 N 4,53
Determinada: 77,33 7,58 4,53 (4) (S)-l-benzil-5-[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona Ponto de fusão: 103-104°C (5) (S)-1-[2-(2-naftil)etil]-5-[(tritiloxi)metil]-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,33 (gel de sílica? tolueno/acetona = 4:1) (6) (S)-l-[2-(l-naftil)etil]-5-[(tritiloxi)metil]-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,42 (gel de sílica? tolueno/acetona = 4:1) (7) (S)-l-isobutil-5-[(tritiloxi)metil]-2“pirrolidinona Ponto de fusão: 91:93°C
Valor de Rf: 0,68 (gel de sílica? acetato de etilo)
(8) (S)-l-(2-feniletil)-5-[(tritiloxi)metil]-2pirrolidinona
Ponto de fusão: 95-98°C (9) (S)-1-(4-feniloxibutil)-5-[(tritiloxi)metil]-2pirrolidinona
Ponto de fusão: 69-72°C (10) (S)-l-[2-(benziloxi)etil-5-[(tritiloxi)metil]-2pirrolidinona
Ponto de fusão: 78-80°C
Valor de Rf: 0,60 (gel de sílica; acetato de etilo) (11) (S)-l-metil-5-[(tritiloxi)metil)-2-pirrolidinona Valor de R^: 0,41 (gel de sílica; acetato de etilo)
Exemplo III f S)-1-f 3-Fenilpropil)-5-[f tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
São adicionados 741 g de t-butóxido de potássio em partes a 2255 g de (S)-[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona e 1005 ml de brometo de 3-fenilpropilo em 4,5 litros de tolueno, com agitação vigorosa à temperatura ambiente e a mistura é em seguida agitada durante 17 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional é misturada com 4 litros de água e acidificada com ácido cítrico. A fase aquosa é separada, extraída com 1 litro de tolueno e as fases combinadas de tolueno sáo lavadas por três vezes com
1.5 1 de água de cada vez. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio, filtrada e dividida em duas porções iguais. As soluções são separadamente concentradas por evaporação rotativa e os resíduos da evaporação são de cada vez misturados com 4 litros de ciclohexano quente. As soluções são arrefecidas com agitação e os dois lotes de cristais são filtrados por sucção. Os dois lotes são lavados com ciclohexano e secos.
Rendimento: total de 2532 g (88,7% da teoria),
Ponto de fusão: 103“c
Valor de R^: 0,26 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 50:1)
Exemplo IV f 3R,5S)-3-Alil-l-f 3-fenilpropiI)-5-Γ ftritiloxi)metil1-2pirrolidinona
São dissolvidos 225 ml de diisopropilamina em 250 ml de tetrahidrofurano e enquanto se arrefece num banho de gelo/metanol, são adicionados em lotes 1000 ml de solução
1.6 molar de n-butil-lítio em n-hexano. A mistura é arrefecida para -75°C e é adicionada gota a gota uma solução de (S)-l-(fenílpropil)-5-[(tritiloxi)metil]-2~ pirrolidinona em 2000 ml de tetrahidrofurano para que a temperatura se mantenha entre -75 e 65°C. A mistura é agitada por mais três horas a -75°C, em seguida numa 1 hora é adicionada uma solução de 134 ml de brometo de alilo em 150 ml de tetrahidrofurano, sendo a temperatura
mantida entre -75 e 65 °C, em seguida a mistura é agitada durante mais 1 hora a -75°C. Fez-se a mistura voltar à temperatura ambiente e a solução reaccional é deitada em 2000 ml de solução salina comum semissaturada. Extrai-se com acetato de etilo, as fases orgânicas sáo lavadas com água, secas com sulfato de sódio e o solvente é destilado em vazio. 0 produto bruto restante é em seguida feito reagir sem mais nenhuma purificação e contendo ainda uma baixa percentagem do isómero (3S,5S) [valor de Rf: 0,55 (gel de sílica; ciclohexano, acetato de etilo = 2:1)] Rendimento: 788 g (100% da teoria),
Valor de R^: 0,63 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
São preparados analogamente os seguintes compostos :
(1) (3R,5S)-3-alil-l-fenil-5-[(tritiloxi)metil]-2pirrolidinona
Valor de R^: 0,53 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 83,69 H 6,60 N 2,96
Determinada: 83,40 7,08 2,83 (2) (3R,5S)-3-alil-l-(3-ciclohexilpropil)-5-[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rj: 0,50 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 8:1)
Calculada: C 82,88 H 8,31 N 2,68
(3) (3R,5S)-3-alil-l-(4-metoxibenzil)-5-[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 130-132°C
Valor de Rjí 0,38 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 8:1)
Calculada: C 81,21 H 6,81 N 2,71
Determinada: 81,16 6,85 2,53 (4) (3R,5S)-3-alil-l-(3-fenilpropil)-5-[(tritiloxi)metil]2-pirrolidinona
Valor de Rj: 0,60 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (5) (3R,S;5S,R)-3-alil-5-(4-metoxifenil)-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,23 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
Calculada: C 79,05 H 7,79 N 4,01
Determinada: 78,82 7,60 4,18 (6) (3R,5S)-3-alil-l-(4-fenilbutil)-5-[(tritiloxi)metil]2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,53 (gel de sílica; tolueno/acetona = 4:1) (7) (3R,5S)-3-alil-l-[2-(2-naftil)etil]-5-[(tritiloxi)81
metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,65 (gel de sílica? tolueno/acetona = 4:1) (8) (3R,5S)-3-alil-l-[2-(1-naftil)etil]-5-[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,70 (gel de sílica? tolueno/acetona = 4:1) (9 ) (3R,5S)-3-alil-l-isobutil-5-[(tritiloxi)metil]-2pirrolidinona
Ponto de fusão: 75-77°C
Valor de Rf! 0,25 (gel de sílica? éter do petróleo/éter de t-butil-metilo = 2:1) (10) (6R,8S)-6-alil-3-ciclohexil-perhidropirrolo-[1,2-c)oxazol-5-ona
Valor de Rf: 0,43 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo =2:1)
Sub-produto: (8S)-3-ciclohexil-6,6-dialilperhidropirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona
Valor de Rj: 0,52 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 4:1) (11) (6R,8S)-6-alil-3-t-butilperhidropirrolo-[1,2-c]-oxazol-5-ona Valor de Rf: 0,29 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 4:1) (12) (3R,5S)-3-ali1-3-meti1-1-(3-fenilpropil)-5[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,63 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (13) (3R,5S)-3-metil-l-(3-fenilpropil)-5-[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rp 0,59 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (14) (3R,5S)-3-alil-l-benzil-5-((tritiloxi)metil]-2pirrolidinona
Ponto de fusão: 113-116°C (15) (3R,5S)-3-alil-l-(2-feniletil)-5-((tritiloxi)-metil]2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica; tolueno acetona = 8:1) (16) (3R, 5S)-3-alil-l-(4-fenilbutil)-5-[(tritiloxi)metil)2-pirrolidinona
Valor de Rp 0,53 (gel de sílica; tolueno acetona = 4:1) (17) (3R, 5S)-3-alil-l-(1-feniloxibutil)-5-[(tritiloxi)metil]-2-pírrolidinona
Valor de R^: 0,38 (gel de sílica; tolueno acetona = 8:1) (18) (3R,5S)-3-alil-l,3-bis-(3-fenilpropil)-583
[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,66 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (19) (3R,5S)-3-alil-l,3-bis-(3-fenilpropil)-5[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Agente de alquilação: brometo de 3-fenilpropilo
Valor de Rf: 0,66 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (20) (3R,5S)-3-alil-3-(n-butil)-1-(3-fenilpropil)-5[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,70 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (21) (3R,5S)-3-(n-butil)-1-(3-fenilpropil)-5-[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Agente de alquilação: iodeto de n-butilo
Valor de Rf: 0,69 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (22) (3R,5S)-3-alil-l-[3-(4-benziloxifenil)propil]-5[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rj: 0,63 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 4:1) (23) ( 3R,s,-5R,s)-3-alil-3-metil-l-(3-f enilpropil)-584
[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Agente de alquilação: iodeto de metilo
Valor de : 0,72 (gel de sílica; cloreto de metileno/etanol = 15:1) (24) (3R,S;5S,R)-3-alil~l-(3-fenilpropil)-5-[(tritiloxi)metil ] -2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,36 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 5:1) (25) (3R,5S)-3-(l-buten-4-il)-l-(3-fenilpropil)-5[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rj: 0,60 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 19:1) (26) (3R,S;4R,S)-3-alil-l-(3-fenilpropil)-4-[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,87 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 30:1) (27) (6S,8S)-6-alil-3-t-butil-perhidropirrolo-[l,2-c]oxazol-5-ona (sub-produto cromatograficamente separado do Exemplo IV (11)
Valor de Rf: 0,48 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 4:1)
(28) (6R,8S)-6-alil-3-ciclohexil-6-metil-perhidropirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona
Valor de R^: 0,53 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 7:3)
Calculada: C 72,96 H 9,57 N 5,32
Determinada: 73,10 9,74 5,50 (29) (6R,S;8S)-3-ciclohexil-6-metil-perhidropirrolo-[1,2c]oxazol-5-ona
Valor de Rjí 0,33 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 7:3) (30) (3R,5S)-3-alil-l-[2-(benziloxi)etil]-5-[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rj: 0,50 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 7:3)
Calculada: C 81,30 H 7,00 N 2,60
Determinada: 81,15 7,20 2,49 (31) (6R,8S)-6-alil-ciclohexil-perhidropirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona
Valor de Rf: 0,29 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 4:1)
Calculada: C 72,25 H 9,30 N 5,62
Determinada: 71,96 9,46 5,44 (32) (3R,5S)-1-(benziloxicarbonil)-3-[(t-butiloxi86
carbonil)metil-5-[(tritiloxi)-metil]-2-pirrolidinona Foi utilizada a hexametildisilazida de lítio como base e foi usado o bromoacetato de butilbromo como agente de alquilação.
Valor de R^: 0,66 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
Calculada: C 75,35 H 6,49 N 2,31
Determinada: 75,17 6,65 2,50 (33) (3R,5S)-3-(3-cianopropil)-l-metil-3-[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Agente de alquilação: ácido nitrilo 4-isobutírico
Valor de R^: 0,66 (gel de sílica; acetato de etilo) (34) (3R,5S)-3-(5-cianopentil)-l-isobutil-5-[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Agente de alquilação: ácido nitrilo 6-iodocapróico Valor de Rf: 0,53 (gel de sílica; tolueno/acetona 4:1) (35) (3R,5S)-3-(3-cianopropil)-l-isobutil-5-[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Agente de alquilação: ácido nitrilo 4-iodobutírico Valor de Rj: 0,50 (gel de sílica; acetato de etilo) (36) (3R,5S)-3-(l-penten-5-il)-1-(3-fenilpropil)-5[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Agente de alquilação: 5-bromo-l-penteno
Valor de Rf: 0,29 (gel de sílica? éter/hexano 1:1) (37) (3R,5S)-3-(5-cianopentil)-1-(3-fenipropil) -5[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Agente de alguilação: ácido nitrilo 4-iodocapróico Valor de Rf: 0,55 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano 1:1) (38) (3R,S;4S,R)-3-alil-l-(4-metoxibenzil)-4-[(tritiloxi)i metil]-2-pirrolidinona
I Valor de Rf: 0,22 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 4:1) (39) (3R,5S)-1-- (benziloxicarbonil)-3-[(metoxicarbonil)metil-5-[(tritiloxi)-metil]-2-pirrolidinona.
Foi utilizada a hexametil dissilazida de lítio como base e foi usado o bromoacetato de metilo como agente de alquilaçáo.
Valor de R^: 0,54 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
Calculada: C 74,58 H 5,90 N 2,49 Determinada: 74,61 6,09 2,43 (40) (3R,S;4S,R)-3-alil-l-(4-metoxibenzil)-3-metil-4[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 3:1)
I · | ·
- 88 I
(41) (3R,S;4S,R)-l-(4-metoxibenzil)-3-metil-4-[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Foi usada a 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidona como co-solvente.
Valor de R^: 0,36 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
Exemplo V (3R,5S)-l-Alil-s-hidroximetil-l·-f 3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Mistura-se uma solução de 690 g de (3R,5S)-3-alil-l-(3fenilpropil)-5-[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona em 2000 ml de metanol com 650 ml de ácido clorídrico 5N, em seguida agita-se durante 3 horas a 40° C e 2 dias à temperatura ambiente. O precipitado formado é redissolvido por aquecimento a 50°C e agitado durante mais 16 horas à temperatura ambiente. 0 precipitado formado é filtrado e o filtrado é concentrado até ao inicio da cristalização (até cerca de 1500 ml). Após o precipitado ter sido filtrado o filtrado é evaporado, o resíduo é retomado em cloreto de metileno, a fase orgânica é lavada com água e evaporada. Rendimento: 365 g (100% da teoria),
Valor de R : 0,12 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 30:1)
São obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) (3R,5S)-3-alil-l-(3-ciclohexilpropil)-5-hidroximetil2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,20 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) (2) (3R,5S)-3-alil-l-(4-metoxibenzil)-5-hidroximetil-2pirrolidinona
Valor de R^: 0,33 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:2) (3) (3R,5S)-3-alil-5-hidroximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rj: 0,43 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 15:1)
Calculada: C 74,69 H 8,48 N 5,12
Determinada: 74,85 8,56 5,00 (4) (3R,5S)-3-alil-5-hidroximetil-l-(4-fenilbutil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,18 (gel de sílica; tolueno/acetona = 4:1) (5) (3R,5S)-3-alil-5-hidroximetil-l-[2-(2-naftil)etil]-2pirrolidinona
Valor de R^: 0,20 (gel de sílica; tolueno/acetona = 2:1) (6) (3R,5S)-3-alil-5-hidroxiraetil-l-[2-(2-naftil)etil]-2pirrolidinona
Valor de R^: 0,28 (gel de sílica? tolueno/acetona = 2:1) (7) (3R,5S)-3-alil-5-hidroximetil-l-isobutil-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,26 (gel de sílica; acetato de etilo) (8) (3R,5S)-3-alil-5-hidroximetil-3-metil-l-isobutil-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,16 (gel de sílica; cixlohexano/acetato de etilo 2:1) (9) (3R, 5S)-3-alil-l-benzil-5-hidroximetil-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,63 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol 10:1) (10) (3R,5S)-3-alil-5-hidroximetil-l-(2-feniletil)-2pirro1idinona
Valor de Rf: 0,49 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 10:1) (11) (3R,5S)-3-alil-5-hidroximeti1-1-(4-fenilbutil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,28 (gel de sílica; tolueno/acetona = 4:1) (12) (3R,5S)-3-alil-5-hidroximetil-l-(4-feniloxibutil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,36 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 10:1) (13) (3R,5S)-3-alil-5-hidroximetil-l,3-bis(3-fenilpropil)2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,28 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (14) (3R,5S)-3—alil-3—(n-butil)-5-hidroximetil-l-(3fenilpropil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,25 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 1:2) (15) (3R,5S)-3-alil-l-[3-(4-benziloxifenil)propil]-5hidroximetil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,13 (gel de sílica? tolueno/acetona = 4:1) (16) (3R,5S)-3-alil-5-hidroximeti1-3-meti1-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de R : 0,39 (gel de sílica? cloreto de metileno/etanol = 15:1) (17) (3R,5S)-3-(l-buten-4-il)-5-hidroximetil-3-metil-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,70 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 9:1) (18) (3R,S ? 4R,S)-3-alil-4-hidroximetil-l-(3-fenilpropil)2-pirro1idinona
Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (19) (3R,5S)-3-alil-l-[2-(benziloxi)etil]-5-hidroximetil2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica; acetato de etilo)
Cale. X 0,5 H2O: C 68,43 H 8,11 N 4,68 Determinada: 68,59 8,14 4,41 (20) (3R,S;4R,S)-3-alil-4-hidroximetil-l-(4-metoxibenzil)2- pirrolidinona
Valor de Rf: 0,31 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:2)
Calculada: C 69,80 H 7,69 N 5,09
Determinada: 69,84 7,84 4,96 (21) (3R,S;4R,S)-3-alil-4-hidroximetil-l-(4-metoxibenzil)3- metil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,44 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:2)
Calculada: C 70,56 H 8,01 N 8,84
Determinada: 70,40 8,07 4,82 (22) (3R,5S)-3-(3-cianopropil)-5-hidroximetil-l-metil-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,33 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 9:1)
(23) (3R,5S)-3-(3-cianopropil)-5-hidroximetil-l-isobutil2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 46-48°C
Valor de Rj: 0,45 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 9:1)
Exemplo VI f 3R.5S)-3-Α1ίΙ-5-Γfmetanossulfoniloxi)meti!1-1-(3f enilpropil)-2-pirrolidinona
Uma solução de 54,7 g de (3R, 5S)-3-alil-5(hidroximetil)-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona em 500 ml de cloreto de metileno é arrefecida a -10°C e são adicionados em primeiro lugar 16 ml de cloreto de metanossulfonilo e em seguida uma solução de 29,4 ml de trietilamina em 50 ml de cloreto de metileno com agitação, enquanto a temperatura é mantida a -10°C. A mistura é aquecida para a temperatura ambiente e feita reagir durante mais 1 hora. A solução resultante é lavada sucessivamente com água, solução aquosa 0,5N de amoníaco e ãgua e depois é evaporada.
Rendimento: 70 g (100% da teoria),
Valor de Rf: 0,61 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 30:1) (após se revelar por duas vezes)
São obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) (3S,5S)-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-3-[(metoxi94
carbonil)metil]-1-fenil-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,63 (gel de sílica; clorofórmio/metanol = 95:5) ( 2) (3S,5S)—3—alil—1—(3—ciclohexilpropil)-5—[(metanossulfoniloxi)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,26 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 6:4)
Calculada: C 60,47 H 8,74 N 8,97
Determinada: 60,30 8,79 8,92 (3) (3S,5S)-3-alil-l-(4-metoxibenzil)-5-[(metanossulfoniloxi )metil ]-2-pirrolidinona
Valor de Rj: 0,38 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 57,77 H 6,56 N 3,96 S 9,07
Determinada: 57,89 6,76 3,75 8,93 (4) (3S,5S)-3-alil-5-[(4-metanossulfoniloxi)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,63 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:2)
Calculada: C 61,51 H 7,17 N 3,99 S 9,12
Determinada: 61,30 7,37 3,70 8,88 (5) (3S,5S)-3-alil-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-1-(4fenilbutil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica; tolueno/acetona = 4:1) (6) (3S,5S)-3-alil-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-1-[2-(2naftil)etil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,79 (gel de sílica; acetato de etilo) (7) (3S,5S)-3-alil-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-1-[2-(1naftil)etil]-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,86 (gel de sílica; acetato de etilo) (8) (3S,5S)-3-alil-l-isobutil-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,69 (gel de sílica; acetato de etilo) (9) (3S,5S)-3-alil-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-2pirrolidinona
Ponto de fusão: 62-63°C
Valor de R^: 0,40 (gel de sílica; acetato de etilo) (10) (3S,5S)-3-alil-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-3-metil1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 15:1) (11) (3S,5S)-3-alil-l-benzil-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,75 (gel de sílica; acetato de etilo) (12) (3S,5S)-3-alil-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-1-(2feniletil)-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,73 (gel de sílica; acetato de etilo) (13) (3S,5S)-3-alil-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-l-(4fenilbutil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica? tolueno/acetona = 4:1) (14) (3S,5S)-3-alil-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-1-(4feniloxibutil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,64 (gel de sílica; acetato de etilo) (15) (3S,5S)-3-alil-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-1,3-bis(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,53 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol =40:1) (16) (3S,5S)-3-alil-3-(n-butil)-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-1,3-bis-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,53 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 40:1) (17) (3S,5S)-3-alil-l-[3-(4-benziloxifenil)propi1]-5[(metanossulfoniloxi)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica; tolueno/acetona = 2:1) (18) (3S,5S)-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,36 (gel de sílica; cloreto de metileno/etanol = 15:1) (19) (3R,S;5R,S)-3-alil-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-3metil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
A piridina é usada como base.
Valor de R^: 0,58 (gel de sílica; cloreto de metileno/etanol = 15:1) (20) l-benziloxi-3-[3-(metanossulfoniloxi)propil]-benzeno Efectuada em piridina.
Valor de Rf: 0,92 (gel de sílica; cloreto de metileno) (21) l-benziloxi-4-[3—(metanossulfoniloxi)propil)-benzeno Efectuada em piridina.
Valor de R^: 0,75 (gel de sílica; cloreto de metileno) (22) 4-[4-(metanossulfoniloxi)butil]anisole tetrahidrofurano é usado como solvente e a piridina como base.
Valor de Rf: 0,81 (gel de sílica; cloreto de metileno) (23) (3R,5S)-3-alil-l-(t-butiloxicarbonil)-5-[(metanossulf oniloxi )metil]-pirrolidina
Valor de R^: 0,65 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de
etilo - 1:1) (24) (3S , 5S)-3-alil-5-[(metanossulfoniloxi)meti1]-2pirrolidinona
Ponto de fusão: 74-76°c
Valor de Rf: 0,32 (gel de sílica; acetato de etilo) (25) (3R,5S)-3-alil-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-3-metil2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,46 (gel de sílica; acetato de etilo) (26) (3R,5S)-3-alil-l-[2-(benziloxi)etil]-5-[(metanossulf oniloxi) metil ]-2-pirrolidinona
Valor de Rp 0,59 (gel de sílica; clorofórmio/metanol = 95:5) (27) (3S,5R)-3-alil-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-2pirrolidinona
Valor de R^: 0,38 (gel de sílica; acetato de etilo) (28) (3S,5S)-3-[(t-butiloxicarbonil)metilJ-5-[(metanossulf oniloxi ) metil ]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica; tolueno/acetona = 1:3) Calculada: C 46,89 H 6,89 N 4,56 S 10,43
Determinada: 46,90 6,79 4,84 10,17 (29) (3R,5S)-3-(3-cianopropil)-5-[(metanossulfoniloxi)99
metil]-l-metil-2-pirrolidinona
Valor de Kj; 0,29 (gel de sílica? acetato de etilo) (30) (3R,5S)-3-(5-cianopentil)-l-isobutil-5-[(metanossulfoniloxi )metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,72 (gel de sílica? acetato de etilo/metanol = 9:1) (31) (3R,5S)-3-(3-cianopropil)-l-isobutil-5-[(metanossulfoniloxi) metil ]-2-pirrolidinona
Valor de Rf! 0,63 (gel de sílica? acetato de etilo/metanol = 9:1) (32) (3R,5S)-5-[2-(metanossulfoniloxi)etil)-3[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,68 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 19:1) (após desenvolver-se por duas vezes) (33) (3R,5S)-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-3-[(metoxicarbonil )propil ]-l- (3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,36 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 19:1) (34) (3R,5S)-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-3-[(metoxicarbonil )pentil ]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de R : 0,38 (gel de sílica? cloreto de
100
metileno/metanol = 19:1) (35) (S)-3,3-diali1-5-[2-(metanossulfoniloxi)metil]-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,56 (gel de sílica,· acetato de etilo) (36) (3R,S;4R,S)-3-alil-4-[(metanossulfoniloxi)metil]-1(4-metoxibenzil)-2-pirrolidinona
Valor de Rj: 0,38 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:2)
Calculada: C 57,77 H 5,56 N 3,96 S 9,07
Determinada: 57,60 6,40 4,02 9,31 (37) (3S,5S)-5-[2-(metanossulfoniloxi)metil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 85-87°C
Valor de R^: 0,42 (gel de sílica; acetona/petróleo do éter = 4:1)
Calculada: C 40,75 H 5,70 N 5,28 S 12,09
Determinada: 40,63 5,50 5,45 12,01 (38) (3R,S;4R,S)-3-alil-4-[(metanossulfoniloxi)metil]-1(4-metoxibenzil)-3-metil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,53 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:2)
Calculada: C 58,83 H 6,86 N 3,81 S 8,73
Determinada: 58,52 6,70 3,71 8,70
101
(39) l-(4z-ciano-4-bifenilil)-4-[(metanossulfoniloxi)metil]-2-pirrolidinona Ponto de fusão: 183-186°C
Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica; acetato de etilo) Calculada: C 61,61 H 4,90 N 7,56 S 8,65 Determinada: 61,43 4,90 7,47 8,62
Exemplo VII f 3R,5S1-3-A1Í1-5-Γf 4-nitrofeni11oximeti1Ί i-1-f 3fenilpropil1-2-pirrolidinona
Foi preparado de forma análoga ao Exemplo 2 a partir de (3R,5S)—3—alil—5—[(metanossulfoniloxi)metil]-1-(3fenilpropil)-2- pirrolidinona e 4-nitrofenol.
Valor de Sf: 0,50 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
Calculada: C 70,03 H 6,64 N 7,10
Determinada: 69,88 6,72 7,04
Exemplo VIII (3R,5S)-5-Γ(4z-Aminocarbonil-3'-cloro-4-bifenilil)oximetil1-3-Γ fmetoxicarbonil)metil1-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Foi preparado de forma análoga ao Exemplo 3 a partir de (3R,5S)-5-[(metanossulfoniloxi)-metil]-3-[(metoxicarbonilil)-metil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona e 4'aminocarbonil-3'-cloro-4-hidroxibifenilo.
102
Valor de Rf: Calculada:
Determinada:
0,40 (gel C 67,34
67,25 de sílica; acetato de etilo) H 5,84 N 5,24 Cl 6,63
5,92 5,23 6,52
É obtido o composto seguinte de forma análoga:
(1) (3R,5S)-3-[4-(t-butiloxicarbonilamino)butil]-5-[(3formil-4-bifenilil)oximetil]-l-metil-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica; acetato de etilo)
Exemplo IX (3R.5S)-3-ΓfMetoxicarboníI)metil1-5-Γ(4nitrof enilil1) oximetil 11-1- (3-f enilpropil1) -2-pirrolidinona
Foi preparado de forma análoga ao Exemplo 5 por oxidação de (3R,5S)—3—alil-5-(4-nitrofenil)oximetil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona e esterificação subsequente com metanol.
Valor de Rf: 0,40 (gel de sílica;ciclohexano/acetato de etilo =1:1)
Calculada: C 64,78 H 6,15 N 6,57
Determinada: 64,95 6,31 6,51
Produto intermediário:
(3R,5S)-3-carboximetil-5-(4-nitrofenil)oximetil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de R : 0,90 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 10:1)
103
Calculada: C 64,07 H 5,87 N 6,79
Determinada: 63,88 5,91 6,63
Exemplo X fSl-l-Fenil-5-Γ ftritiloxiImetill-2-pirrolidinona Um frasco de duas bocas de 500 ml é equipado com um agitador magnético, um dispositivo de Soxhlet que contem uma manga de extracção com 10 g de carbonato de potássio e 20 g de gel de sílica, e um condensador de refluxo. Neste aparelho são submetidos a refluxo 17 g de (S)-5[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona, 24,3 g de iodobenzeno, 1,3 g de pó de cobre e 11,8 g de acetato de potássio com 120 ml de dimetilformamida durante 7 horas. A mistura é arrefecida, a manga de extracção é mudada e continua-se o refluxo durante mais uma hora e meia. Após este tempo a dimetilformamida é evaporada rotativamente em vazio obtido com jacto de água e o resíduo é misturado com 400 ml de acetato de etilo e 400 ml de água e é agitado durante 30 minutos. Em seguida ele é filtrado por sucção e o resíduo do filtrado é lavado com acetato de etilo e metanol. A fase orgânica do filtrado é separada e lavada com água e solução salina comum, em seguida seca e evaporada. 0 óleo residual escuro é cromatografado numa coluna de gel de sílica com ciclohexano/acetato de etilo (1:1). As fracções do produto são evaporadas, o resíduo é agitado com éter diisopropílico e filtrado por sucção. Após a secagem, permanecem 10,5 g (51% da teoria) de produto cristalino.
104
Ponto de fusão: 144-146°C
Valor de Rp 0,24 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 83,11 H 6,28 N 3,23
Determinada: 83,06 6,46 3,28
Exemplo XI f 3S,5S)-3-Carboximetil-l-fenil-5-Γftritiloxilmetill^p irro1idinona
Dissolvem-se 8 g de (3R,5S)-3-alil-l-fenil-5[(tritiloxi)metil]-2 -pirrolidinona em 40 ml de cloreto de metileno e 40 ml de acetonitrilo e a solução é arrefecida a 5°C. Após a adição de 0,45 g de cloreto de ruténio (III) trihidratado, sao adicionados 19,8 g de metaperiodato de sódio em 160 ml de água de modo gue a temperatura se mantenha inferior a 10°C. Após 2 horas, introduzem-se com agitação 20 g de kieselguhr” e a mistura é filtrada por sucção. 0 resíduo do filtrado é lavado com água e cloreto de metileno e as fases do filtrado são separadas. A fase aquosa é extraída por duas vezes com cloreto de metileno, as fases orgânicas combinadas são lavadas com água, secas e evaporadas. Permanecem 11,7 g de produto bruto como uma resina escura, viscosa.
Valor de Rf: 0,60 (gel de sílica; acetato de etilo)
Valor de Rf; 0,62 (gel de sílica;
tolueno/dioxano/etanol/acetato de etilo = 90:10:10:6)
105
Sâo obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) (3S,5S)-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-5-(Nftalimidometil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,51 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol =8:1) (2) (3S,5S)-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-5[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Valor de R : 0,32 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (3) (3S,5S)-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-5-[[[2-(Nftalimidometil)-5-indanil]sulfonilamino]meti1-2pirrolidinona
Valor de R^: 0,15 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (4) (3S,5S)-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-5-[[[2-(Nftalimido)-5-indanil]sulfonilamino]metil-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,25 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (5) (3S,R;4R,S)-3—carboximetil-1-(3-fenilpropil)-4-(Nftalimidometil)-2-pirrolidinona
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Valor de Rf: 0,48 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 9:1) (6) (3R,5S)-3-(3-carboxipropil)-1-(3-fenilpropil)-5[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,33 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 19:1) (7) (3S,5S)-5-aminocarbonilmetil-3-carboximetil-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,18 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (8) (3S,5S)-3-carboximeti1-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 19:1)
Exemplo XII (3R.5S)-5-Hidroximetil-3-r(metoxicarbonil)metil1-1-fenil2-pirrolidinona
São misturados 11,7 g de (3R,5S)-3-carboximetil-l-fenil5-[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona com 50 ml de metanol. É introduzido cloreto de hidrogénio durante 5 minutos, com agitação, após o que se forma uma solução escura. Após mais 30 minutos de agitação, a solução é concentrada por evaporação e a resina restante é extraída por três vezes
107
com acetato de etilo com aquecimento. Os filtrados de acetato de etilo são evaporados e o resíduo é cromatografado com ciclohexano/acetato de etilo (1:1), ciclohexano/acetato de etilo (4:6) e acetato de etilo em gel de sílica. São obtidos 1,2 g de um óleo (25% da teoria) que cristaliza lentamente.
Valor de Rf: 0,16 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 63,86 H 6,51 N 5,32
Determinada: 63,60 6,56 5,06
São obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) (3R,5S)-5-hidroximetil-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,27 (gel de sílica; cloreto de metileno/etanol = 15:1)
Fez-se reagir em ácido clorídrico metanóiico/ácido clorídrico aquoso concentrado (2) (3R,5S)-5-hidroximetil-3-[3-(metoxicarbonil)propil]-1(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,45 (gel de sílica? cloreto de metileno/etanol = 9:1)
Exemplo XIII (3R,5S)-3-Alil-l-f 3—fenilpropil)—5—(N-ftalimidometil)-2— pirrolidinona
108
Sáo adicionados lentamente gota a gota 34 g de azodicarboxilato de dietilo, enquanto se arrefece com gelo, a 28,7 g de ftalimida, 50 g de (3R,5S)-3-alil-5hidroximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona e 51,15 g de trifenilfosfina em 900 ml de tetrahidrofurano seco. Em seguida a mistura é agitada durante 18 minutos à temperatura ambiente. A solução é evaporada e o resíduo é retomado num pouco de tolueno. O material não dissolvido é filtrado por sucção, lavado com tolueno e o filtrado é evaporado. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em gel de sílica com tolueno/acetona (4:1). Sáo obtidos 76 g do produto (100% da teoria) no qual ainda está presente algum tolueno.
Valor de Rf: 0,57 (gel de sílica; tolueno/acetona = 4:1)
Sáo obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) (3R,5S)-3-alil-l-(4-fenilbutil)-5-(N-ftalimidometil)2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,56 (gel de sílica; tolueno/acetona = 4:1) (2) (3R,5S)-3-alil-l-(2-feniletil)-5-(N-ftalimidometil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,87 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 10:1) (3) (3R,5S)-3-alil-l-benzi1-5-(N-ftalimidometil)-2pirrolidinona
109
Valor de Rjí 0,69 (gel de sílica; tolueno/acetona - 2:1) (4) (3R,5S)-3-alil-l-[2-(l-naftil)etil]-5-(Nftalimidometil)-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,60 (gel de sílica; tolueno/acetona - 2:1) (5) (3R,5S)-3-alil-l-[2-(2-naftil)etil]-5-(N-ftalimidometil)-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,63 (gel de sílica; tolueno/acetona = 2:1) (6) (3R,5S)-3-ali1-1-isobuti1-5-(N-ftalimidometil)-2pirrolidinona
Ponto de fusão: 75-87°C
Valor de R^: 0,78 (gel de sílica; éter de t-butil-metilo) (7) (3R,5S)-3-(l-buten-4-il)-l-(3-fenilpropil)-5-(Nftalimidometil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,70 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (8) (3R,S;4R,S)-3-alil-l-(3-fenilpropil)-4-(N-ftalimidometil ) -2-pirrolidinona
Valor de : 0,45 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 30:1) (9) (3R,S;4R,S)-3-alil-l-(4-metoxibenzil)-4-(N-ftalimidometil )-2-pirrolidinona
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Valor de R^: 0,63 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Exemplo XIV f 3R,5S)-3-Γ(Metoxicarbonil)metil)-5-[Γ f 3z-nitro-3-bifeniliDcarbonillaminometill-l-f 3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Foi preparado de forma análoga ao Exemplo 16 a partir de ácido 3z—nitrobifenil—3—carboxilico, cloridrato de (3R,5S)-5-aminometil-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona e trietilamina.
Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica; cloreto de metileno/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 68,04 H 5,90 N 7,93 Determinada: 67,84 6,00 7,66
Exemplo XV f 3R.S;5S.R)-3-Alil-5-f4-hidroxifeníl)-l-f 3-fenilpropil)-2pirrolidinona
São adicionados gota a gota 62,6 g de tribrometo de boro, com vigorosa agitação, a uma solução de 39 g de (3R,s;5S,R)-3-alil-5-(4-hidroxifenil)-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona em 1 litro de 1,2-dicloroetano seco arrefecendo a -50°C. Após 2 horas a -50°C a mistura é feita voltar à temperatura ambiente e agitada durante mais 3 horas. A solução transparente é adicionada em lotes a 1 litro de etanol aquoso a 50% e a mistura é concentrada por
111
evaporação em vazio para cerca de 600 ml. O concentrado é deitado em 1,5 kg de gelo e a mistura é deixada em repouso durante a noite. 0 precipitado formado é filtrado por sucção, retomado em cloreto de etileno e a solução é seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada por evaporação. 0 óleo restante endurece quando deixado em repouso durante a noite. O bolo de cristal é digerido com éter dietílico, filtrado por sucção e seco.
Rendimento: 35,6 g (95% da teoria),
Ponto de fusão: 108-lll°C
Valor de Rf: 0,18 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
Calculada: C 78,77 H 7,52 N 4,18
Determinada: 78,55 7,31 4,32
São obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) 4,-ciano-3-fluoro-4-hidroxibifenilo x 0,2 água Ponto de fusão: 203-204°C
Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica; cloreto de metileno) Calculada: C 72,02 H 3,90 K 6,57
Determinada: 72,19 3,91 6,39 (2) 4'-ciano-4-hidroxi-3-trifluorometilbifenilo
Ponto de fusão: 201-203°C
Valor de Rf: 0,67 (gel de sílica; cloreto de metileno/acetato de etilo = 9:1) ( 3) 4·-aminocarbonil-3 ·-cloro-4-hidroxibifenilo
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Ponto de fusão: 215-216°C
Valor de R : 0,67 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (4) 4'-ciano-4—hidroxi—2'—metilbifenilo
Valor de R^: 0,12 (gel de sílica? cloreto de metileno/petróleo do éter = 1:1) (5) 4 *-ciano-2,3-dimetil-4-hidroxibifenilo
Ponto de fusão: 174-176°C
Valor de Rf: 0,72 (gel de sílica; cloreto de metileno) (6) 6-ciano-2-hidroxinaftaleno
Ponto de fusão: 160-164°C
Valor de Rf: 0,40 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo - 2:1) (7) 4- (4-hidroxifenil)butinitrilo
Ponto de fusão: 52-54°C (8) 2-ciano-7-hidroxi-fluorenona
Ponto de fusão: 275-277°C (9) 4— (4-cianobenzoilamino)fenol
Ponto de fusão: 190-192°C
Calculada: C 70,58 H 4,53 N 11,76
Determinada: 70,73 4,38 11,50
113
(10) 4-(4-hidroxibenzoilamino)benzonitrilo
Ponto de fusão: 228-231°C (11) 4-[(4-hidroxifenil)sulfonilaminojbenzonitrilo
Ponto de fusão: 230-233°C
Calculada: C 56,88 H 3,67 N 10,21 S 11,69
Determinada: 56,88 3,75 10,03 11,87 (12) sulfato de 3-ciano-4'-hidroxi-difenilo
Ponto de fusão: 120-124°C (13) 3-ciano-4'-hidroxi-benzofenona
Ponto de fusão: 165-168°C
Calculada: C 75,33 H 4,06 N 6,28
Determinada: 75,25 4,04 6,42 (14) 4'-ciano-4-hidroxi-3-metilsulfenil-bifenilo
Valor de Rf: 0,39 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (15) 2-ciano-7-hidroxi-9,10-dihidrofenantreno
Valor de 0,42 (óxido de alumínio; cloreto de metileno/metanol = 30:1) (16) 4'-ciano-3r-fluoro-4-hidroxibifenilo
Ponto de fusão: 200-202°C
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Valor de Rf: 0,45 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 7:3)
Calculada: C 73,23 H 3,78 N 6,57
Determinada: 72,97 3,83 6,54
Exemplo XVI f 3S)-3-Ciclohexil-perhidro—pirroloí1.2-c1oxazol-5-ona
Submetem-se a ebulição 150 g de (s)-5-hidroximetil-2pirrolidinona e 209 ml de ciclohexanoaldeído, com agitação, com 5 g de ácido p-toluenossulfónico e 1,5 litros de tolueno durante 3 horas utilizando um separador de água. Após o arrefecimento, o resíduo viscoso é decantado, a solução de tolueno é lavada com solução saturada de hidrogeno sulfito de sódio, ãgua e solução saturada de bicarbonato de sódio, em seguida seca com sulfato de sódio e concentrada por evaporação. Após a destilação em vazio, são obtidos 197 g (71% da teoria). Ponto de ebulição: 105-lll°C (0,05 mbar)
Ponto de fusão: 42-43°C
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 15:1)
São obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(l) (8S)-3-t-butil-perhidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona Ponto de ebulição: 90-94°C
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Valor de Rj: 0,40 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 65,54 H 9,35 N 7,64
Determinada: 65,33 9,64 7,64 (2) (8S)-3-ciclohexil-perhidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona Valor de R^: 0,42 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 68,87 H 9,15 N 6,69
Determinada: 68,73 9,30 6,55
Exemplo XVII f 3R,5S)-3-Alil-5-hidroximetil)-2-pirrolidinona
Sáo adicionados 800 ml de ácido clorídrico semiconcentrado a 94,7 g de (6R,8S)-6-alil-3-ciclohexilperhidro-pirrolo[l,2-c]oxazol-5-ona em 900 ml de acetona e a mistura é agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. Em seguida a cetona é retirada, a fase aquosa é lavada com acetato de etilo, a fase de acetato de etilo é extraída com água e as fases combinadas aquosas são evaporadas à secura. 0 resíduo é retomado em 750 ml de cloreto de metileno, em seguida neutralizado com hidrogeno carbonato de potássio e um pouco de água. Em seguida os sais são removidos por filtração por sucção, a fase orgânica é seca com sulfato de sódio, filtrada em carvão activado e evaporada. São obtidos 58,9 g de um óleo (100% da teoria), que cristaliza lentamente.
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Ponto de fusão: 53-55°C
Valor de Rf: 0,51 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 4:1)
A clivagem de (6R,8S)-6-alil-t-butil-perhidropirrolo[l,2cjoxazol -5-ona com ácido clorídrico semi-concentrado e um pouco de dioxano dá-se da mesma maneira e conduz ao mesmo produto.
São obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) (3S,5S)-3-alil-5-hidroximetil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,15 (gel de sílica; acetato de etilo) (2) (3R,5S)-3-alil-5-hidroximetil-3-metil-2-pirrolidinona Valor de Rj? 0,22 (gel de sílica; acetato de etilo) (3) (3S,5R)-3-alil-5-hidroximetil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,12 (gel de sílica; acetato de etilo) (4) (S)-3,3-dialil-5-hidroximetil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,35 (gel de sílica; acetato de etilo)
Exemplo XVIII (3Rr 5S)-3-Alil-(3—fenilpropil·)-5-Γ(p-toluenossulfoniloxi)metil1-2-pirrolidinona
São adicionados em lotes 76,4 g de sulfocloreto de 4tolueno, a -20°C, a uma mistura de 54,6 g de (3R,5S)-3117
alil-5-hidroximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona, 500 ml de cloreto de metileno, 32 ml de piridina e 0,2 g de 4dimetilaminopiridina. A mistura é mantida por mais 2 horas a -20°C e deixada em repouso durante 64 horas à temperatura ambiente. O cloreto de metileno é evaporado em vazio, o resíduo é retomado em éter e lavado com ácido clorídrico IN. 0 produto bruto obtido após evaporação é purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: éter/éter de petróleo = 10:1)
Rendimento: 56,6 g (66% da teoria),
Valor de Rj: 0,68 (gel de sílica; éter)
Exemplo XIX (3R,5S)—3—Alll-l-(3—fenilpropil)-5-Γ2-fN-ftalimidometil)5-indanil1sulfonilaminometil1-2-pirrolidinona
São dissolvidos 6,8 g de (3R,5S)-3-alil-5-aminometil-l(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona numa mistura de 150 ml de tetrahidrofurano e 7,5 mi de trietilamina, arrefece-se a 0°C e mistura-se com 9,4 g de indan-5-sulfocloreto de 2-(N-ftalimidometilo). A mistura é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente, deitada em ácido clorídrico diluído e é extraída com acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é evaporada e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/etanol = 15:1).
Rendimento: 11,7 g (81% da teoria),
Valor de R^: 0,86 (gel de sílica; cloreto de
118
metileno/etanol = 15:1)
São obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) (3R,5S)-3-alil-l-(3-fenilpropil)-5-[[2-(N-ftalimido)5-indanil)sulfonilaminometil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,69 (gel de sílica; cloreto de metileno/etanol = 15:1) (2) 4—[(4-metoxifenil)sulfonilamino]benzonitrilo
Solvente: piridina
Ponto de fusão: 187-189°C
Calculada: C 58,32 H 4,20 N 9,72 S 11,12
Determinada: 58,11 4,27 9,44 11,07
Exemplo XX
1-f3-Fenilpropil)-4-r ftritiloxiImetill-2-pirrolidinona
Uma mistura de 74,1 g de 4-hidroximetil-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona, 81 ml de trietilamina, 1,8 g de 4-dimetilaminopiridina, 97,1 g de trifenilclorometano e 1100 ml de dimetilformamida é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional é evaporada, o resíduo é deitado em 2 500 ml de água com gelo e extraído com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de amónio, tratada com carvão activado, concentrada por evaporação, e o resíduo é purificado em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/metanol = 50:1)
119
Rendimento: 109,9 g (73% da teoria),
Valor de Rf:0,69 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1)
É obtido o composto seguinte de forma análoga:
(1) l-(4-metoxibenzil)-4-[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 171-173°C
Valor de Rf: 0,80 (gel de sílica; acetato de etilo)
Exemplo XXI
4-Hidroximetil-l-f 3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
São dissolvidos 88,5 g de ácido 1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona-4-carboxilico e 36,2 g de trietilamina em 1400 ml de tetrahidrofurano. A mistura é arrefecida para -20°C, são adicionados gota a gota 38,8 g de cloroformato de etilo, a mistura é agitada durante mais 30 minutos e o precipitado formado é filtrado. 0 filtrado é adicionado gota a gota a -10°C a uma solução de 33,8 g de brometo de sódio em 700 ml de água. A mistura é agitada durante mais 2 horas, a mistura é deixada em repouso à temperatura ambiente, ajustada a um valor de pH 4 com ácido clorídrico concentrado e deixada voltar por mais 16 horas à temperatura ambiente. A solução é tornada alcalina com hidrogeno carbonato de sódio e extraída com cloreto de metileno. o resíduo restante após a evaporação da fase de cloreto de metileno é feito reagir sem mais purificação.
120
Rendimento: 57,7 g (69% da teoria),
Valor de R^: 0,53 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Exemplo XXII acido 1-f 3-f enilpropil·) ^-pirrolidinona^-carboxílico
É aquecida a 160°C durante 1 hora uma mistura de 48 g de ácido itacónico e 50 g de 3-fenilpropilamina. Após arrefecimento, a mistura é retomada com 500 ml de solução de hidróxido de sódio 2N, lavada com acetato de etilo e acidificada com ácido clorídrico. É efectuada a extracção com acetato de etilo e a fase orgânica é evaporada. Rendimento: 88,5 g (97% da teoria),
Valor de Rf: 0,86 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 5:1)
É obtido o composto seguinte de forma análoga;
(1) l-(4-metoxibenzil)-2-pirrolidinona-4-carboxilato de metilo
O produto bruto ácido 1-(4-metoxibenzi1)-2pirrolidinona-4-carboxílico é convertido directamente com metanol/cloreto de tionilo em éster de metilo.
Valor de Rj; 0,54 (gel de sílica; acetato de etilo) Calculada: C 63,86 H 6,51 N 5,32
Determinada: 63,65 6,46 5,20
121
Exemplo XXIII
4-Amino-4’-ciano-bifenilo
Foi preparado de forma análoga ao Exemplo 11 por redução de 4,-ciano-4-nitrobifenilo.
Ponto de fusão: 171-173°C
Sáo obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) 3-amino-4'-ciano-bifenilo
Ponto de fusão: 120-121°C (2) 2-amino-7-metoxi-9,10-dihidro-fenantreno
Valor de Rf: 0,63 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 19:1:0,1)
Exemplo XXIV
Cloridrato de 3-Γ4-(aminometil)fenil1proplonato de metilo São dissolvidos 3,7 g de ácido 4-(aminometil)cinâmico em
200 ml de metanol e 10 ml de ácido clorídrico etéreo. São adicionados 0,3 g de paládio em carvão a 10% e a mistura é hidrogenada durante 4 horas à temperatura ambiente sob uma pressão de hidrogénio de 3 bar. Após o catalisador ter sido filtrado a solução é evaporada e o resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/metanol 9:1)
Rendimento: 2,1 g (50% da teoria),
122
Valor de Rf: 0,28 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Exemplo XXV
4-f 4-Cianobenzoiloamino)anisole
Foi preparado de forma análoga ao Exemplo 18 a partir de cloreto de 4-cianobenzoilo e 4-aminoanisole.
Ponto de fusão: 178-181°C
Calculada: C 71,42 H 4,79 N 11,11
Determinada: 71,44 4,89 11,00
Sâo obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) 4-(4-metoxibenzoilamino)benzonotrilo
Solvente: piridina
Ponto de fusão: 152-155°C
Calculada: C 71,42 H 4,79 N 11,11
Determinada: 71,23 4,67 11,19 (2) (3S,5S)-3-[(metoxicarbonil)metil]-5-[2-[[(3'-nitro-4bifenilil)carbonil]amino]etil]-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,46 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 19:1:0,1) (3) (3S,5S)-3-[(metoxicarbonil)metil]-5-[[(3/-nitro-4bifenilil)carbonil]amino]etil]-1-(3-fenilpropil)-2123 pirrο1idinona
Valor de R^: 0,53 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Exemplo XXVI
Cloridrato de 4 - f 5-aminopentil)feno!
Sáo aquecidos 20 ,8 g de 4-(5-aminopentil)anisole com
350 ml de ácido clorídrico semi-concentrado numa bomba de vidro durante 10 horas a 180°C. A solução é concentrada por evaporação em vazio, o resíduo é dissolvido em etanol e tratado com carvão activado. Após evaporação o resíduo é depois utilizado como um produto bruto.
Rendimento: 23 g (99% da teoria).
Exemplo xxvil
3-f 4-Aminobutil)-1-benziloxi-benzeno
Foi preparado analogamente ao Exemplo 23 por redução de l-benziloxi-3-(3-cianopropil)benzeno.
Valor de R^: 0,50 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/solução aquosa concentrada de amoníaco = 68:15:15:2)
São obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) 4-(4-aminobutil)-1-benziloxi-benzeno
Efectuada em amoníaco metanólico
Valor de Rf: 0,18 (gel de sílica; cloreto de
124
metileno/metanol = 8:1) (2) 2-aminometil-indano
Valor de Rf: 0,44 (gel de sílica? cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/solução aquosa concentrada de amoníaco = 68:15:15:2) (3) 4-(5-aminopentil)anisole
Valor de Rf: 0,59 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/soluçáo aquosa concentrada de amoníaco = 68:15:15:2) (4) ácido 4-aminometil-cinâmico
Valor de Rf: 0,22 (gel de sílica; etanol/água = 9:1) (5) (3R,5S)-3-(4-aminobutil)-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-l-metil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,13 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 4:1) (6) (3S,5S)-5-(2-aminoetil)-3-carboximetil-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,23 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/ácido acético glacial = 1:1:0,1)
Exemplo XXVIII
6-Carboxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxilato de
125 metilo
Foi preparado de forma análoga ao Exemplo 25 por hidrólise de 6-carboxi-5,6,7/8-tetrahidronaftaleno-2carboxilato de metilo.
Ponto de fusão: 187-189°C
Valor de Rf: 0,68 (gel de sílica;
tolueno/dioxano/etanol/ãcido acético glacial = 90:10:10:6)
Exemplo XXIX
Cloreto de 6-ciano-2-naftil·carbonilo
São refluxados durante 5 horas 2,8 g de monoamida do ácido naftaleno-2,6-dicarboxílico, 10 ml de cloreto de tionilo e 1 gota de dimetilformamida. A solução amarela transparente é evaporada em vazio e o resíduo sólido da evaporação é misturado com 20 ml de éter dietílico e 20 ml de éter do petróleo, em seguida é agitada e filtrada por sucção. O bolo filtrado é lavado com éter de petróleo e éter dietílico e seco em vazio.
Rendimento: 2,5 g (89% da teoria),
Ponto de fusão: 150-155°C
Exemplo XXX
Monoamida do ácido naftaleno-2.6-dicarboxílico
São refluxados durante 1 hora 3,5 g de monoamida de naftaleno-2,6-dicarboxilato de metilo, 40 ml de etanol e 2 ml de solução de hidróxido de sódio 15N. A mistura reaccional é evaporada, o resíduo é dissolvido em 100 ml
126
de água e extraído por duas vezes com 50 ml de cloreto de metileno/metanol (4:1). A fase aquosa é filtrada e acidificada com ácido clorídrico com aquecimento. O precipitado é filtrado por sucção, lavado com água e seco a ioo°c.
Rendimento: 2,9 (88,6% da teoria),
Ponto de fusão: > 260° C
Valor de Rf: 0,35 (gel de sílica;
tolueno/dioxano/etanol/ácido acético glacial = 90:10:10:6) Calculada: C 66,97 H 4,21 N 6,51
Determinada: 66,46 4,16 6,25
São obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) ácido 7-ciano-2-naftalenocarboxílico
Ponto de fusão: 294-297°C
Valor de Rf: 0,62 (gel de sílica; 1,2-dicloroetano/acetato de etilo/ácido acético glacial = 100:30:5) (2) ácido 6-ciano-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2carboxílico
Ponto de fusão: 231-236°C
Valor de Rf: 0,58 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) (3) ácido 6-aminocarbonil-5,6,7,3-tetrahidronaftaleno-2carboxílico
Ponto de fusão: > 260°C
127
Valor de Rf: 0,34 (gel de sílica?
tolueno/dioxano/etanol/ácido acético glacial = 90:10:10:6) (4) ácido 3'-nitro-3-bifenilcarboxílico
Ponto de fusão: 271-272°C
Valor de Rf: 0,58 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 1:2)
Calculada: C 64,20 H 3,73 N 5,76
Determinada: 63,96 3,78 5,98
Exemplo XXXI
Monoamida do éster de monometilo do ácido metilnaftaleno2,6-dicarboxílico
São refluxados durante 1,5 horas 3,7 g de éster de monometilo do ácido naftaleno-2,6-dicarboxílico, 15 ml de cloreto de tionilo e 1 gota de dimetilformamida. Em seguida, o excesso de cloreto de tionilo é destilado em vazio e o resíduo sólido é suspenso à temperatura ambiente, com agitação, durante 15 minutos e em seguida agitado durante mais 18 horas à temperatura ambiente. O solvente é depois evaporado, o resíduo é misturado com água e a suspensão é filtrada por sucção. Após a lavagem com 1 litro de água/metanol e secagem, permanecem 3,66 g (99,8% da teoria).
Ponto de fusão: 226-228°C
Valor de Rf: 0,45 (gel de sílica?
tolueno/dioxano/etanol/ácido acético glacial = 90:10:10:6)
128
Calculada: C 68,11 H 4,84 N 6,11
Determinada: 67,98 4,87 6,28
É obtido o composto seguinte de forma análoga:
(1) metil 6-aminocarbonil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2carboxilato
Ponto de fusão: 162-164°C
Valor de R^: 0,44 (gel de sílica;
tolueno/dioxano/etanol/ácido acético glacial = 90:10:10:6)
Exemplo XXXII
Éster de monometilo do ácido naftaieno-2,6-dicarboxílico É rapidamente adicionada uma suspensão de 1,96 g de npropilmercaptido de sódio (preparado a partir de npropilmercaptano e de hidreto de sódio) em 20 ml de dimetilformamida a uma solução a 70-75°C de 5 g de naftaleno-2,6-dicarboxilato de dimetilo em 80 ml de dimetilformamida. Após 2 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura reaccional é arrefecida um pouco e misturada com água com gelo e solução de peróxido de hidrogénio. A mistura reaccional é acidificada com ácido clorídrico, o precipitado é filtrado por sucção e lavado com água/metanol (3:1) e em seguida seco. Após a recristalização de dioxano, permanecem 3,2 g (69% da teoria).
Ponto de fusão: 277-280°C (decomp.)
129
Valor de
Rf:0,59 (gel
de tolueno/dioxano/etanol/ácido glacial acético Calculada: C 67,82 H 4,38
Determinada: 67,64 4,17 sílica?
90:10:10:6)
Exemplo XXXIII
7-Ciano-2-naftaleno-carboxilato de metilo
São refluxados durante 20 horas 8,4 g de 7-bromo-2naftalenocarboxilato de metilo e 3,0 g de cianeto de cobre (I) em 30 ml de dimetilformamida. Após arrefecimento, é adicionada água, a mistura é acidificada com ácido clorídrico e agitada com acetato de etilo. As fracções não dissolvidas são filtradas, as fases são separadas e a fase aquosa é extraída por quatro vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, secas com sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo é cromatografado numa coluna de gel de sílica com ciclohexano/acetato de etilo.
Rendimento: 1,4 g (21% da teoria),
Ponto de fusão: 137-139°C
Valor de Rf: 0,52 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 8:2)
Calculada: C 73,92 H 4,30 N 6,63
Determinada: 73,94 4,39 6,65 são obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
130
(1) ácido 3-(4-cianofenil)ciclobutano carboxilico
Valor de Rf: 0,48 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo/ácido acético glacial = 40:20:1)
Calculada: C 71,63 H 5,51 N 6,96
Determinada: 71,97 5,51 7,04 (2) 4-(4-cianofenil)ciclohexanona-etileno cetal
Ponto de fusão: 132-133°C
Valor de R^ 0,40 (gel de sílica? éter do petróleo/acetato de etilo = 30:1)
Calculada: C 74,04 H 7,04 N 5,76
Determinada: 73,84 7,10 5,58 (3) 4/-ciano-3-bifenililcarboxilato de metilo
Valor de Rjí 0,39 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 4:1)
Exemplo XXXIV
7-Bromo-2-naftaleno-carboxilato de metilo
Sáo lentamente misturados 15,7 g de 2,7-dibromonaftaleno em 160 ml de tetrahidrofurano seco a -70°C com 22 ml de solução de n-butil-lítio 2,5 M em hexano. Após 1 hora de agitação a -70°C é introduzida uma fraca corrente de dióxido de carbono sendo a temperatura mantida abaixo de -60°C. Após a reacção exotérmica ter acabado termina-se a introdução de dióxido de carbono- A mistura reaceional é misturada com éter dietílico e o precipitado é filtrado
131
por sucção e lavado com éter. O precipitado é suspenso em água, acidificado com ácido clorídrico concentrado, agitado durante 20 minutos, filtrado por sucção, lavado com água e seco. O produto intermediário é em seguida refluxado durante 3 horas com 400 ml de metanol e 7 ml de cloreto de tionilo. Após arrefecimento a matéria insolúvel é removida por filtração com sucção e o filtrado é evaporado. Após a cromatografia de coluna em gel de sílica com ciclohexano/acetato de etilo (98:2) sáo isolados 7,6 g do produto (52% da teoria)
Ponto de fusão: 120-122°C
Valor de R^: 0,47 (gel de sílica; ciclohexano acetato de etilo = 95:5)
Exemplo XXXV
6-ciano-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxilato de metilo
Sáo combinados e agitados durante 4 horas a 60°C 6,8 g de 6-aminocarbonil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2carboxilato de metilo, 9,65 g de trifenilfosfina, 4,7 g de tetracloreto de carbono, 3,1 g de trietilamina e 40 ml de clorofórmio. Após a adição de mais 2,7 g de trifenilfosfina a mistura é agitada por mais 1 hora a 60°C. Após arrefecimento a solução reaccional é concentrada por evaporação, o resíduo é agitado com acetato de etilo e em seguida filtrado por sucção para remover a matéria insolúvel. 0 filtrado é concentrado por
132
evaporação e em seguida cromatografado numa coluna de gel de sílica com ciclohexano/acetato de etilo (85:15) e em seguida (1:1).
Rendimento: 5,4 g (86% da teoria),
Ponto de fusão: 79-81°C
Valor de Rf: 0,70 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 72,53 H 6,09 N 6,51
Determinada: 72,66 6,18 6,57
Exemplo XXXVI
N-Γ 4-Γ 4-Benziloxifenil)butil1-N-t-butiloxicarbonil-amina
São dissolvidos 16,8 g de 4-(4-benziloxifenil)butilamina em 200 ml de metanol. A solução é arrefecida para o ponto de saturação e em seguida adiciona-se gota a gota uma solução de 17 g de pirocarbonato de di-t-butilo. A mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, concentrada por evaporação, misturada com solução salina comum e extraída com cloreto de metileno. A fase de cloreto de metileno é concentrada por evaporação e o produto restante é re-utilizado sem mais purificação.
Valor de Rj: 0,57 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 5:2)
São obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) 4-[(t-butiloxicarbonilamino)metil]fenol
133 solvente: metanol/tetrahidrofurano
Valor de Rf: 0,54 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1) (2) 4-(2-(t-butiloxicarbonilamino)etil]fenol
Solvente: metanol/tetrahidrofurano
Valor de Rf : 0,61 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1) (3) l-benziloxi-3-[4-(t-butiloxicarbonilamino)butil]benzeno
Solvente: tetrahidrofurano
Valor de Rf: 0,69 (gel de sílica; cloreto de metileno) (4) l-benziloxi-4-[4-(t-butiloxicarbonilamino)butil]benzeno
Redução em tetrahidrofurano/metanol
Valor de R^: 0,57 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo) (5) (3R,5S)-3-(4-(t-butiloxicarbonilamino)butil]-5[(metanossulfoniloxi)metil]-l-metil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 20:1)
Exemplo XXXVII ãcido 6-ft-butiloxicarbonilamino)-5.6,7,8-tetrahidro134
naftaleno-2-carboxílico
Sáo combinados 180 mg de ácido 6-amino-5,6,7,8tetrahidronaftaleno-2-carboxilico com 6 ml de dioxano, 2 ml de água e 0,9 ml de solução de hidróxido de sódio IN. Em seguida são adicionados 220 mg de pirocarbonato de di-t-butilo, com arrefecimento com gelo. Após 2 horas de agitação à temperatura ambiente, o dioxano é eliminado em vazio e o resíduo é diluído com um pouco de água com gelo. 0 produto é precipitado por adição de 200 mg de ácido cítrico em 2 ml de água e em seguida seco.
Rendimento: 210 mg (81% da teoria),
Ponto de fusão: 185-187°C
Valor de Rf: 0,71 (gel de sílica?
tolueno/dioxano/etanol/ácido glacial acético = 90:10:10:6) Calculada: C 65,96 H 7,26 N 4,81
Determinada: 65,95 7,48 4,83
São obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) ácido 4-[3-(t-butiloxicarbonilamino)ciclobutil]benzóico
Valor de R^: 0,52 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) (2) ácido 4-[3-(t-butiloxicarbonilamino)fenil]butírico Valor de Rf: 0,20 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 19:1)
135
(3) ácido 2-(t-butiloxicarbonilamino)indano-5-carboxílico
Valor de Rf: 0,44 (gel de sílica; cloreto de metileno/etanol = 15:1) (4) ácido 2-[(t-butiloxicarbonilamino)metil]indano-5acético
Ponto de fusão: 123-124C
Valor de Rf: 0,56 (gel de sílica; cloreto de metileno/etanol — 10:1) (5) 3-[3-(t-butiloxicarbonilamino)propil]fenol
Valor de Rf: 0,45 (gel de sílica; cloreto de metileno/etanol = 15:1) (6) 4-[5-(t-butiloxicarbonilamino)pentil]f enol
Valor de Rf: 0,70 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (7) ácido 3-[3-(t-butiloxicarbonilamino)fenil]propiónico Valor de Rf: 0,40 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (8) ácido 3-[4-(t-butiloxicarbonilamino)fenii]propiónico Valor de Rf: 0,54 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1)
136 (9) ácido 4-[4-(t-butiloxicarbonilamino)fenil]butírico Valor de Rf: 0,54 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (10) ácido 8-(t-butiloxicarbonilamino)octano carboxilico
Valor de R^: 0,63 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (11) cis-4-[4-(t-butiloxicarbonilamino)ciclohexil]fenol Fez-se reagir a mistura cis/trans e precipitado do composto cis com ácido clorídrico 2N
Ponto de fusão: 210-213°C
Valor de Rf: 0,53 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 20:1) (12) trans-4-[4-(t-butiloxicarbonilamino)ciclohexil]fenol Fez-se reagir a mistura cis/trans, precipitou-se o composto cis com ácido clorídrico 2N e processou-se o filtrado.
Ponto de fusão: 211-214°C (etanol)
Valor de Rf: 0,53 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 20:1) (13) ácido 4-[cis-trans-4-(t-butiloxicarbonilamino)ciclohexiljbenzóico
Valor de Rf: 0,52 (gel de sílica; cloreto de
137
metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (14) 4- [cis-4- (t-butiloxicarbonilamino) aminometil ] ciclohexil]fenol
Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (15) 4-[trans-4-(t-butiloxicarbonilamino)-aminometil]ciclohexil]fenol
Valor de Rf: 0,46 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (16) ácido 4-(t-butiloxicarbonilamino)-cinâmico
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 15:1)
Exemplo XXXVIII ácido 2-Γ ft-butiloxicarbonilamino)metil]indano-5-carboxílico
São dissolvidos 4,5 g de eloridrato do ácido 2aminometilindano-5-carboxílico numa mistura de 75 ml de tetrahidrofurano, 75 ml de água e 5,6 ml de trietilamina e 5,2 g de pirocarbonato de t-butilo com agitação. A mistura é agitada durante mais 64 horas à temperatura ambiente, o tetrahidrofurano é evaporado em vazio, a fase aquosa é extraída com éter e acidificada com ácido cítrico. 0 produto é extraído com éter e a fase orgânica obtida é
138
evaporada.
Rendimento: 5,0 g (86% da teoria),
Valor de Rf : 0,58 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/ácido glacial acético = 9:1:0,1)
São obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) 3-[(t-butiloxicarbonilamino)metil]fenol
Solvente: metanol/tetrahidrofurano
Valor de R^: 0,43 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 30:10:1) (2) 3-[2-(t-butiloxicarbonilamino)metil]fenol
Solvente: metano1/tetrahidro furano
Valor de R^: 0,49 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 12:1) (3) ácido 3-[2-(t-butiloxicarbonilamino)etil]benzóico Solvente: metanol/tetrahidrofurano
Ponto de fusão:115-120°C
Valor de Rf: 0,51 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 10:1) (4) ácido 4-[2-(t-butiloxicarbonilamino)etil]benzóico Solvente: metanol/tetrahidrofurano
Valor de R^: 0,42 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 10:1)
139
(5) ácido 2-(t-butiloxicarbonilamino)indano-5-acético
Solvente: metanol
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 10:1) (6) (3R,5S)-3-alil-l-(t-butiloxicarbonil)-5-hidroximetilpirrolidinona
Valor de R^: 0,60 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Exemplo XXXIX ácido ^diirXtrbutiJpxiçarbonidamingijnetjJJfeniJJjsprgpió^ nico
São dissolvidos 2 g de 3-[4-(aminometil)fenil]propionato de metilo em 80 ml de metanol, depois são misturados com uma solução de 8,7 ml de hidróxido de sódio 2N e a mistura é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura é evaporada em vazio, o resíduo é retomado em 30 ml de mistura 2:1 de dioxano e água, são adicionados 2,1 g de pirocarbonato de t-butilo e a mistura resultante é deixada em repouso durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura é evaporada para cerca de 10 ml, ajustada a um valor de pH 2 a 3 com ácido cítrico e extraída com acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é lavada com água, tratada com carvão activado e evaporada.
140
Rendimento: 1,7 g (71% da teoria),
Valor de Rf: 0,63 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Exemplo XL acido 6-amino-5,6,7.8-tetrahidronaftaleno-2-carboxilico São agitados durante 38 horas ã temperatura ambiente 500 mg de ácido 6-aminocarbonil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno2-carboxílico, 1,42 g de [bis-(trifluoroacetoxi)iodo]benzeno, 3 ml de água e 10 ml de acetonitrilo. 0 acetonitrilo é evaporado, o resíduo é diluído com água e a mistura é extraída por duas vezes com acetato de etilo. A fase aquosa é concentrada um pouco e em seguida ajustada a um valor de pH 4 a 5 com solução de hidróxido de sódio 2N. O precipitado é filtrado por sucção, lavado com água e seco.
Rendimento: 250 mg (54% da teoria),
Ponto de fusão: > 260°C
Valor de R f: 0,04 (gel de sílica; tolueno/dioxano/etanol/ácido glacial acético = 90:10:10:6)
São obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) 4-(3-aminociclobutil)benzonitrilo
Valor de Rf: 0,27 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 3:1)
Calculada: C 76,71 H 7,02 N 16,26
141
«um
Determinada: 76,40 7,18 15,95
Exemplo XLI acido 3-f4-bromofenil·)ciclobutano carboxilico
Sáo aquecidos a 210°C 2 g de ácido 3-(4-bromofenil)ciclobutano dicarboxílico em azoto durante 15 minutos. Após arrefecimento para a temperatura ambiente o resíduo é retomado em 20 ml de solução de hidróxido de sódio 2N e extraída por três vezes com cloreto de metileno. A fase aquosa é misturada com 20 ml de ácido clorídrico 2N, com formação de gelo, e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e evaporada. Rendimento: 1,6 g (90% da teoria),
Ponto de fusão: 85-90°C
Valor de R^: 0,51 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo =2:1)
Calculada: C 51,79 H 4,35 Br 31,32
Determinada: 51,60 4,30 31,37
Exemplo XLII ácido 3-(4-bromofenil)ciclobutano dicarboxílico
São aquecidos a 90°C em azoto 17,5 g de l,3-[bis(ptosiloxi)]-2-(bromofenil)-propano, 5,2 ml de malonato de dietilo e 100 ml de dioxano seco. São cuidadosamente adicionados 2,83 g de hidreto de sódio (55% em óleo) (formação de espuma vigorosa!) em lotes e a mistura é em seguida refluxada durante 18 horas. Após o arrefecimento o
142
solvente é evaporado, o resíduo é misturado com 25 ml de etanol/água (1:1) e 4 g de hidróxido de potássio e refluxado durante 3 horas. A mistura é em seguida evaporada à secura, o resíduo é retomado em água e extraído por duas vezes com éter t-butilmetílico. A fase aquosa é acidificada com ácido clorídrico concentrado, com arrefecimento com gelo, e o precipitado é filtrado por sucção e seco.
Rendimento: 7,58 g (78% da teoria),
Valor de Rf: 0,27 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 48,19 H 3,71 Br 26,71
Determinada: 48,10 3,84 26,96
Exemplo XLIII
Cloridrato do ácido 4-(3-aminociclobutil')benzóico
Sâo refluxados 1,8 g de 4-(3aminociclobutil)benzonitrilo com 20 ml de ácido clorídrico concentrado. Após o arrefecimento o precipitado é filtrado por sucção, lavado com 10 ml de água com gelo e seco a 60°C.
Rendimento: 2,4 g (100% da teoria),
Ponto de fusão: > 200 °C
Calculada: C 58,03 H 6,20 N 6,15 Cl 15,57
Determinada: 57,85 6,36 6,25 15,59
É obtido o composto seguinte de forma análoga:
143
(1) ácido 3'-nitro-bifenil-4-carboxílico
Foi usado o ácido sulfúrico a 75% e efectuado o aquecimento durante 16 horas a 150°C.
Ponto de fusão: 311-314°C (decomp.)
Exemplo XLIV
4-f 3-fAminocarboniDcicIobutilIbenzonitrilo
São dissolvidos 6,22 g de ácido 3-(4-cianofenil)ciclobutano carboxilico em 20 ml de tetrahidrofurano seco, adicionam-se 5,01 g de carbonildiimidazole e a mistura é agitada durante 2 horas a 50°C. A mistura reaccional é em seguida adicionada a uma mistura concentrada de 15 ml de amoníaco e 50 g de gelo. 0 precipitado é filtrado por sucção, lavado com água com gelo e seco.
Rendimento: 5,39 g (87% da teoria),
Ponto de fusão: > 200°C
Valor de Rj: 0,34 (gel de sílica; acetato de etilo) Calculada: C 71,98 H 6,04 N 13,99
Determinada: 72,00 6,15 14,00
Exemplo XLV
3-Bromo-4z-ciano-4-hidroxibifenilo
Sáo dissolvidos 3,9 g de 4'-ciano-4-hidroxibifenilo em
250 ml de clorofórmio à temperatura de ebulição. É adicionado gota a gota 1 1 de bromo em 20 ml de clorofórmio a esta solução com mais refluxo. A solução incolor é arrefecida e evaporada.
144
Rendimento: 5,48 g (100
Ponto de fusão: 186-189 Valor de Rf: 0,66 (gel de etilo = 9:1) Calculada: C 56,96
Determinada: 57,07 % da teoria) °C de sílica? 1,2-dicloroetano/acetato
H 2,94 N 5,11
Br 29,15
3,15 5,03 29,14
Exemplo XLVI
4'-Ciano-4-hidroxl-3-nitrobifenilo
Uma mistura de 5,3 ml de ácido nítrico a 65% e 5,3 ml de água é lentamente adicionada gota a gota a 15,3 g de 4'ciano-4-hidroxibifenilo em 900 ml de ácido acético glacial. Em seguida a mistura é agitada durante 1,5 horas a 100C. Após o arrefecimento, a mistura é deixada em repouso durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional é adicionada a 3 litros de água, o precipitado é filtrado por sucção, lavado com água e dissolvido em cloreto de metileno. Após a secagem em sulfato de sódio e remoção do solvente, permanecem 17,8 g (100% da teoria). Ponto de fusão: 179-180°C
Valor de R^: 0,83 (gel de sílica; 1,2-dicloroetano/acetato de etilo =9:1)
Calculada: C 64,99 H 3,36 N 11,6
Determinada: 64,89 3,47 11,69
Sáo obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
145
(1) 4-ciano-4'-nitro-bifenilo
Efectuada em ácido nítrico fumante a temperatura máxima de 30°C
Ponto de fusão: 187-190°C
Exemplo XLVII
4'-Ciano-3-fluoro-4-metoxibifenilo
Sâo agitados 6,7 g de ácido 3-fluoro-4metoxifenilbórico/ anidrido do ácido 3-fluoro-4metoxifenilbórico, 4,9 g de 4-bromobenzonitrilo, 11,3 ml de trietilamina, 0,5 g de tri-o-tolilfosfina e 0,2 g de acetato de paládio (II) em 110 ml de dimetilformamida durante 3 dias a 100°C. A mistura é em seguida repartida entre ácido clorídrico com gelo e acetato de etilo, a fase orgânica é separada e a fase aguosa é re-extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, secas com sulfato de sódio e evaporadas. 0 resíduo é triturado com cloreto de metileno e filtradas. O filtrado é evaporado e purificado numa coluna de gel de sílica com cloreto de metileno/éter de petróleo (1:1).
Rendimento: 2,75 g (45% da teoria),
Ponto de fusão: 103-104°C
Valor de R^: 0,55 (gel de sílica; cloreto de metileno/éter de petróleo = 1:1)
São obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
146
(1) 41-ciano-4-metoxi-3-trifluorometilbifenilo
Ponto de fusão: 126-127°C
Valor de R^: 0,51 (gel de sílica? cloreto de metileno/éter
| do petróleo = 1:1) | ||
| Calculada: C | 64,98 H 3,64 | N 5,05 |
| Determinada: | 64,75 3,79 | 4,97 |
(2) 4*-aminocarbonil-3 *-cloro-4-metoxibifenilo
Ponto de fusão: 207-208”C
Valor de Rj: 0,78 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (3) 4’-ciano-4-metoxi-27-metilbifenilo
Ponto de fusão: 77-78°C
Valor de R^: 0,50 (gel de sílica? cloreto de metileno/éter do petróleo = 1:1)
Calculada: C 80,69 H 5,87 N 6,27 Determinada: 80,48 5,94 5,98 (4) 47-ciano-2,3-dimetil-4-metoxibifenilo
Ponto de fusão: 114-115°C
Valor de 0,65 (gel de sílica; cloreto de metileno/éter
| do petróleo = Calculada: C | 1:1) 80,97 | H 6,37 | N 5,30 |
| Determinada: | 81,17 | 6,56 | 5,86 |
(5) 37-nitro-3-bifenilcarboxilato de metilo
147
Ponto de fusão: 88-89°C
Valor de R^: 0,61 (gel de sílica; cloreto de metileno) (6) 4'-ciano-3'-nitro-bifenilo
Ponto de fusão: 164-165°C (7) 3-nitro-31 -(N-ftalimido)bifenilo
Ponto de fusão: 222 °C (decomp.) (8) 4'-bromo-3bifenililcarboxilato de metilo
Valor de Rf: 0,59 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 4:1) (9) 4'-ciano-3'-fluoro-4-metoxibifenilo
Efectuada à temperatura ambiente
Ponto de fusão: 154-156°C
Calculada: C 74,00 H 4,44 N 6,16
Determinada: 73,93 4,55 6,20
Exemplo XLVIII ácido 3-fluoro-4-metoxifenilbórico/ácido 3-fluoro-4metoxifenilbórico anidrido
São adicionadas algumas gotas de 4-bromo-2-fluoroanisole a 18 g de aparas de magnésio em 15 ml de tolueno/tetrahidrofurano (8:2). Após a reacçâo ter começado, adicionam-se gota a gota 15 g de 4-bromo-2fluoroanisole em 85 ml de tolueno/tetrahidrofurano (8:2).
148
A temperatura é mantida a 35-40°C. Continua-se a agitação durante meia hora a 40°C, em seguida a solução é arrefecida e adicionada gota a gota, com vigorosa agitação, a uma solução arrefecida a -70°C de 33,5 ml de borato de triisopropilo em 100 ml de tolueno/tetrahidrofurano (1:1). Após 2 horas de agitação a -70°C a mistura é aquecida durante a noite para a temperatura ambiente. Adiciona-se a água com gelo e a mistura é extraída por três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas e evaporadas. 0 resíduo é triturado com éter t-butilmetílico e a maior parte do produto (5,15 g) é filtrada por sucção. Obtêm-se mais 1,5 g a partir das águas mães por re-precipitaçáo e em seguida por cromatografia de coluna em gel de sílica com acetato de etilo/cloreto de metileno (1:1).
Rendimento total: 6,75 g (69% da teoria),
Ponto de fusão: 216-218°C
Valor de Rf: 0,68 (gel de sílica; cloreto de metileno/acetato de etilo = 1:1)
São obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) ácido 4-metoxi-3-trifluorometilfenilbórico/ácido 4metoxi-3-trifluorometilfenilbórico-anidrido
Ponto de fusão: 217-218°C
Valor de Rf: 0,70 (gel de sílica; cloreto de metileno/acetato de etilo = 1:1)
149
(2) ácido 2,3-dimetil-4-metoxifenilbórico/ácido 2,3dimetil-4-metoxifenilbórico-anidrido
Ponto de fusão: 251-253WC, sinteriza acima de 239 °C
Valor de Rf: 0,65 (gel de sílica? cloreto de metileno/acetato de etilo = 1:1)
Exemplo XLIX trans-4- f Cianofenil) ciciohexanoi
São adicionados em lotes 0,8 g de borohidreto de sódio a 1 g de 4-(4-cianofenil)ciciohexanona em 40 ml de metanol, com agitação e com arrefecimento com gelo. Após mais 4 horas de agitação sem arrefecimento, a mistura é evaporada, o resíduo é misturado com água com gelo, adicionam-se 5 ml de solução de hidróxido de sódio 2N e a mistura é agitada durante 15 minutos. A mistura é extraída com éter t-butilmetílico, a fase orgânica é seca e evaporada. Após cromatografia de coluna em gel de sílica com acetato de etilo/éter de petróleo (3:1) são obtidos 0,8 g (80% da teoria).
Valor de Rf: 0,61 (gel de sílica? acetato de etilo)
Exemplo L
4-f 4-Cianofenil)ciciohexanona
São refluxados durante 24 horas 4 g de 4-(4-cianofenil)ciclohexanona-etileno cetal, 120 ml de acetona, 12 ml de água e 0,5 g de sal de piridínio do ácido
150
toluenossulfónico. A mistura é evaporada e retomada em éter t-butilmetílico. A solução é lavada com solução salina saturada e água, seca com sulfato de magnésio e evaporada. São obtidos por cromatografia de coluna em gel de sílica com éter de petróleo/acetato de etilo (3:1) 2,4 g do material de partida e 1,1 g do produto final (33,5% da teoria).
Ponto de fusão: 127-128°C
Valor de R^: 0,33 (gel de sílica; éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1)
Exemplo LI
4-f4-Bromofenil)ciclohexanona-etilena cetal
São hidrogenados durante 8 minutos 8 g de 4-(4bromofenil)ciclohex-3-enona-etileno cetal em 80 ml de etanol com 0,8 g de dióxido de platina à temperatura ambiente sob pressão de hidrogénio de 3 bar. A solução é misturada com hidrogeno carbonato de potássio sólido e evaporada. O resíduo é repartido entre acetato de etilo e água, a fase orgânica é separada, seca e evaporada. Após a cromatografia de coluna em gel de sílica com éter de petróleo/acetato de etilo (9:1), são obtidos 1,6 g (20% da teoria).
Ponto de fusão: 70-71“c
Valor de Rf: 0,44 (gel de sílica; éter de petróleo/acetato de etilo = 9:1)
Calculada: C 56,58 H 5,76 Br 26,89
151
5,94 26,72
Determinada: 56,84
Exemplo LII
4-f 4-Bromofenil)ciclohex-3-enona-etileno cetai
São submetidos a ebulição durante 3 horas utilizando um separador de água 34,2 g de 4-(4-bromofenil)-4hidroxiciclohexanona-etileno cetal, 0,4 g de ácido ptoluenossulfónico, 40 ml de etilenoglicol e 350 ml de tolueno. Após o arrefecimento, a mistura é diluída com acetato de etilo e lavada com solução aquosa saturada de carbonato de potássio e solução salina aquosa comum. A fase orgânica é seca, concentrada por evaporação e cromatografada numa pequena coluna de gel de sílica com cloreto de metileno.
Rendimento: 25 g (77% da teoria),
Ponto de fusão: 108-109°C
Valor de Rf: 0,52 (gel de sílica; cloreto de metileno.
Exemplo LIII
4xfj4zRroiaof&niJ4x42ÍiidroxiçiçIohexanona-etiIerio cetal
São adicionados gota a gota a 0-5 C 64,8 ml de uma solução de 2,5M de n-butil-lítio em hexano a 38,1 g de 1,4dibromobenzeno em 220 ml de éter seco e a mistura é em seguida agitada durante 20 minutos a 0°C. Em seguida entre -10 e +5°C, são adicionados 25,2 g de 1,4ciclohexanodiona-monoetileno cetal em 100 ml de tetrahidrofurano seco e a mistura é agitada durante a
152
noite à temperatura ambiente. A mistura é deitada em gelo e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução salina saturada aquosa, seca, evaporada para 80 ml e misturada com 700 ml de éter de petróleo. Os cristais (34,4 g) são filtrado por sucção. São obtidos mais 4,3 g do produto por evaporação das águas mães. Rendimento total: 38,7 g (76% da teoria),
Ponto de fusão: 156-158c
Valor de Rf:0,50 (gel de sílica? acetato de etilo/éter de petróleo = 2:3)
Sáo obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) l-benziloxi-4-[cis/trans-4-(dibenzilamino)-l-hidroxiciclohexil ]benzeno
Valor de Rf: 0,52 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 4:1) (2) 2-[4-[4-(dibenzilamino)-1-hidroxi-ciclohexil)-fenil]4,4-dimetil-oxazolina produto-trans: Valor de Rf : 0,30 (gel de sílica?
ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) produto-cís: Valor de Rf: 0,16 (gel de sílica;
ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (3) l-benziloxi-4-[cis/trans-4-(dibenzilaminometil)-1hidroxiciclohexiljbenzeno
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Valor de R^: 0,45 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 4:1)
Exemplo LIV
4z-fN-Benziloxicarbonilamidino)-4-hidroxibifenilo x 0.25 água
São adicionados 3,6 g de cloroformato de benzilo a 2,5 g de hemicarbonato de 4'-amidino-4-hidroxibifenilo suspenso em 30 ml de dioxano. Em seguida sáo adicionados gota a gota à temperatura ambiente 3,05 g de trietilamina em 5 ml de dioxano. Após 1 hora de agitação à temperatura ambiente, a temperatura é aumentada para 80°C por mais 30 minutos. Após o arrefecimento, a mistura reaccional é concentrada utilizando um evaporador rotativo e o resíduo da evaporação é retomado em 50 ml de acetato de etilo. Quando é extraído com água com gelo à qual se adicionou algum ácido clorídrico diluído, o produto intermediário diacilado começa a cristalizar. Os cristais são filtrados por sucção, retomados em metanol, misturados com 1,5 ml de solução de hidróxido de sódio 15N e em seguida é aquecida esta solução durante 10 minutos em banho de vapor. A mistura reaccional é em seguida acidificada com ácido acético glacial e concentrada por evaporação. 0 resíduo da evaporação é dissolvido em acetato de etilo/metanol, lavado com água e solução salina aquosa, sendo adicionado um pouco de metanol, e a fase orgânica é seca e evaporada. Este resíduo é agitado com um pouco de acetato de etilo, e
154
suspensão é arrefecida e os sólidos sâo filtrados por sucção e lavados com acetato de etilo/éter de petróleo. O produto bruto é em seguida decantado com acetona, filtrado e a acetona filtrada é evaporada.
Rendimento: 1,45 g (46% da teoria),
Ponto de fusão: 178-180°C (decomp.)
Valor de R^: 0,38 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 71,89 H 5,32 N 7,98
Determinada: 71,82 5,25 7,88
Exemplo LV l,3-TBis-fp-tosiloxi)1-2-f4-bromofenil·)propano
Sâo adicionados em lotes a 5C 153,9 g de cloreto do ácido p-toluenossulf ónico a 89,7 g de
2-(4-bromofenil)-1,3-dihidroxipropano em 300 ml de piridina e a mistura é depois agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. São em seguida adicionados gota a gota 200 ml de água com gelo, a mistura reaccional é ajustada a um valor de pH 3 com ácido clorídrico e agitada durante 1 hora num banho com gelo. O precipitado é filtrado por sucção, lavado com gelo e água/ácido clorídrico 2N (1:1), seco e recristalizado de etanol. Rendimento: 61,1 g (30% da teoria),
Ponto de fusão: 128-130°C
Valor de Rf: 0,45 g (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 3:1)
155
Calculada: C 51,21 H 4,30 Br 14,81 S 11,88
Determinada: 51,46 4,35 14,52 12,10
Exemplo LVI
2—f 4-Bromofenil)-l,3-dihídroxipropano
São adicionados gota a gota 111,5 g de (4bromofenil)malonato de dimetilo em 200 ml de tetrahidrofurano, durante 1 hora e 45 minutos, a 17,7 g de hidreto de lítio e alumínio em éter dietílico à temperatura de 25 °C. Após mais 3 horas de agitação à temperatura ambiente, são cautelosamente adicionados gota a gota 50 ml de água com arrefecimento com gelo. Em seguida é adicionado à mistura 1 litro de ácido sulfúrico a 15%, a mistura é extraída com acetato de etilo e a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio. Após o solvente ter sido evaporado, permanecem 90,0 g de produto bruto (100% da teoria).
Valor de Rj: 0,39 (gel de sílica; acetato de etilo)
Sáo obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) 3-(benziloxifenil)propanol
Solvente: tetrahidrofurano com refluxo
Ponto de fusão: 52-56°C
Valor de Rf: 0,15 (gel de sílica; cloreto de metileno) (2) 3-(3-benziloxifenil)propanol
156
Solvente: tetrahidrofurano com refluxo
Valor de Rf: 0,23 (gel de sílica; cloreto de metileno)
Exemplo LVII ffl-BromofeniDmalonato de dimetilo
São lavados 3,8 g de hidreto de sódio (55% em óleo de parafina) em tolueno seco e em seguida são suspensos em 100 ml de tolueno seco. É adicionada gota a gota durante 30 minutos, a 60°C, uma solução de 10 g de (4bromofenil)acetato de metilo e 11 ml de carbonato de dimetilo em 10 ml de tolueno. A mistura reaccional é agitada durante mais 1,5 horas a 60°C e o precipitado formado é filtrado por sucção. Após o precipitado ter sido lavado com tolueno é adicionado em lotes a uma mistura de
100 ml de solução salina comum aquosa e 25 ml de ácido acético glacial. A mistura é extraída com éter dietilieo, a fase de éter é seca e evaporada. O resíduo é triturado com éter de petróleo, filtrado por sucção e seco.
Rendimento: 7 g (56% da teoria),
Ponto de fusão: 77-79°C
Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 3:1)
Calculada: C 46,02 H 3,86 Br 27,83
Determinada: 45,99 3,86 27,88
Exemplo LVIII
Cloridrato do ácido 2-aminoindano-5-acético
157
Sao refluxados durante 3 horas 3,6 g cloridrato de 2aminoindano-5-acetato de metilo em 160 ml de ácido clorídrico semi-concentrado. O ácido clorídrico é destilado e o produto restante é triturado com um pouco de etanol, filtrado por sucção e seco em vazio.
Rendimento: 2,5 g (73,5% da teoria),
Ponto de fusão: 225-230°C
Exemplo LIX
3-[4-f t-Butiloxicarbonilamino)butil1fenol
São agitados 13,5 g de l-benziloxi-3-[4-(tbutiloxicarbonilamino)butil]-benzeno com 6 g de paládio (10% em carvão activado) em 200 ml de acetato de etilo a 40°C sob pressão de hidrogénio a 3 bar. Após 5 minutos terminou a absorção teórica de hidrogénio. A mistura é arrefecida e filtrada e o filtrado é evaporado.
Rendimento: 9,6 g (95% da teoria),
Valor de Rf: 0,51 (gel de sílica; cloreto de metileno/etanol = 15:1)
É obtido o composto seguinte de forma análoga:
(1) 4— [4-t-butiloxicarbonilamino)butil)fenol
Valor de R^: 0,33 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 5:2)
Exemplo LX
- 158 -
3- f3-Benziloxifenil)propionato de benzilo
Sáo agitados à temperatura ambiente durante 17 horas 16,6 g de ácido 3-(3-hidroxifenil)propiónico, 27,7 g de carbonato de potássio e 36 ml de brometo de benzilo em 150 ml de dimetilformamida. Em seguida sáo adicionadas mais 10 g de carbonato de potássio e 10 ml de brometo de benzilo e a mistura é agitada durante 7 horas à temperatura ambiente, em seguida durante 1 dia a 50°C e depois por um dia a 100°C. Após o arrefecimento, a mistura é adicionada a um litro de água, extraída com acetato de etilo e a fase orgânica é seca com sulfato de sódio e evaporada. Após a cromatografia numa coluna de gel de sílica com ciclohexano/cloreto de metileno (5:1), são obtidos 17,7 g (51% da teoria).
Valor de Rf: 0,76 (gel de sílica? cloreto de metileno)
É obtido o composto seguinte de forma análoga:
(1) 3-(4-benziloxifenil)propionato de benzilo
Valor de Rf: 0,63 (gel de sílica? cloreto de metileno)
Exemplo LXI
4- [3-(Benziloxicarbonilamino)propil1fenol
Sáo dissolvidos 2,5 g de 4-(3-aminopropil)fenol em 8,3 ml de solução de hidreto de sódio e entre 0 e 5°C, sáo adicionados em lotes, com agitação, 5 ml de solução de hidróxido de sódio 4N e 3,2 g de cloroformato de benzilo
159
em 3 ml de tolueno. A mistura é agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, em seguida acidificada com ácido clorídrico diluído, extraída com acetato de etilo e a fase orgânica é seca com sulfato de sódio, filtrada em carvão activado e evaporada. O produto bruto é purificado numa coluna de gel de sílica com cloreto de metileno/metanol (100:1)
Rendimento: 3,1 g (66% da teoria),
Valor de R^: 0,51 (gel de sílica; cloreto de etileno/metanol = 15:1)
Exemplo LXII
4-f 4-Metoxifenil)butironitrilo
São dissolvidos 12,4 g de cianeto de sódio em 60 ml de sulfóxido de dimetilo com aquecimento a 100°C e são adicionados gota a gota 57,3 g de iodeto de 3-(4metoxifenil)propilo de modo a que a temperatura se mantenha entre 100 e 120°C. A mistura é deixada em repouso durante 16 horas à temperatura ambiente, agitada em 200 ml de água, extraída com éter e as fases orgânicas são evaporadas.
Rendimento: 97 g (100% da teoria),
Valor de Rf: 0,22 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 5:1)
Exemplo LXIII
4-(4-Benziloxifenil)butironitrilo
160
São dissolvidos 29,4 g de 3-(4-benziloxifenil)-l-metanosulfoniloxi-propano em 300 ml de dimetilf ormamida, e são adicionados 6 g de cianeto de sódio e a mistura é aquecida durante 2 dias a 100°C. 0 solvente é destilado em alto vazio, o resíduo é agitado com água e extraído com acetato de etilo. Após a evaporação o resíduo restante de acetato de etilo é purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno).
Rendimento: 16,6 g (72% da teoria),
Valor de Rf: 0,72 (gel de sílica; cloreto de metileno)
É obtido o composto seguinte de forma análoga:
(1) 4-(3-benziloxifenil)butironitrilo
Valor de Rf: 0,69 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano = 1:1)
Exemplo LXIV (3Rf 5S)-3-Alil-5-cianometil-l·-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
São dissolvidos 56,6 g de (3R,5S)-3-alil-l-( 3fenilpropil)-5-[(p-toluenossulfoniloxi)metil]~2-pirrolidinona em 60 ml de dimetilformamida, misturam-se com 7,8 g de cianeto de sódio e agita-se durante 45 minutos a 90°C. São adicionados 500 ml de água com gelo à mistura, que é em seguida extraída com éter. Após o éter ter sido evaporado o produto é obtido sob a forma de um óleo.
161
Rendimento: 36,6 g (98% da teoria),
Valor de R^: 0,41 (gel de sílica; éter/éter de petróleo = 10:1 (após revelação por duas vezes).
É obtido o composto seguinte de forma análoga:
(1) nitrilo do ácido 5-(4-metoxifenil) valérico
Preparado a partir de 4-[4-(metanossulfoniloxi)butil]anisole e cianeto de sódio.
Valor de Rfí 0,44 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 5:1)
Exemplo LXV
2-Ciano-5-hidroxiindano
São dissolvidos 19,6 g de 5-acetoxi-2-cianoindano em 200 ml de metanol, adicionam-se 20 g de hidróxido de potássio e a mistura é refluxada durante 1 hora. Os sólidos são filtrados, o filtrado é evaporado, misturado com ácido clorídrico e extraído com acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é tratada com carvão activado, filtrada com gel de sílica e concentrada por evaporação.
Valor de R^: 0,47 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 15:1)
Exemplo LXVI
5-Ãcetil-2-cianoindano
São suspensos 40 g de cloreto de alumínio em 180 ml de
162
1,2-dicloroetano e adicionam-se 13,2 ml de cloreto de acetilo com agitação. Em seguida são adicionados em lotes 17,2 g de 2-cianoindano, sendo a temperatura mantida abaixo de 40 °C. A mistura é agitada durante mais 3 horas à temperatura ambiente, deitada em gelo, tornada muito ácida com ácido clorídrico e extraída com cloreto de metileno ao qual tinha sido adicionado metanol. As fases orgânicas são lavadas com solução salina saturada e água e concentrada após secagem com sulfato de sódio. Por trituração com éter diisopropílico, o produto cristaliza.
Rendimento: 19,3 g (87% da teoria),
Valor de Rf: 0,34 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
É obtido o composto seguinte de forma análoga:
(1) 5-acetil-2-(acetilaminometil)indano
Ponto de fusão: 90-92°C
Exemplo LXVII
5-Acetoxi-2-cianoindano
Uma mistura de 18,4 g de 5-acetil-2-cianoindano, 34 g de ácido m-cloroperoxibenzóico e 300 ml de clorofórmio é agitada durante 1 semana à temperatura ambiente, no escuro. Os sólidos constituintes são filtrados, o filtrado é diluído com 300 ml de cloreto de metileno e extraído sucessivamente com solução de sulfito de sódio, solução de
163
bicarbonato de sódio e solução salina saturada. Quando a fase orgânica é concentrada o produto bruto restante é ainda processado desta forma.
Rendimento: 19,6 g (98% da teoria),
Valor de Rf: 0,44 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
Exemplo LXVIII ácido 4-f3-Cianofenil)butírico
São dissolvidos 12,7 g de cloridrato do ácido 4-(3aminofenil)-butírico em 50 ml de água e 5 ml de ácido clorídrico concentrado. É adicionada a esta solução gota a gota de 0 a -5°C uma solução de 4,07 g de nitrito de sódio em 20 ml de água durante um período de 30 minutos. Esta solução é adicionada gota a gota a 70 °C a uma mistura de 40 ml de água, 17,3 g de cianeto de potássio e 5,9 g de cianeto de cobre(I). A mistura é mantida a esta temperatura por mais 15 minutos, arrefecida à temperatura ambiente e é ajustada a um valor de pH 5 a 6 com ácido acético glacial. A mistura é extraída com acetato de etilo e após evaporação o produto bruto é purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/metanol = 19:1)
É obtido o composto seguinte de forma análoga:
(1) 2-ciano-7-metoxi-9,10-dihidrofenantreno
164
-Τ'
Valor de Rf: 0,52 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano = 3:1)
Exemplo LXIX
Clorídrato do ácido 2-(aminometil)indano-5-carboxílico
São refluxados durante 2 dias 7,5 g de ãcido 2(acetilaminometil)-indano-5-carboxílico em 180 ml de ãcido clorídrico semi-concentrado. o produto restante da evaporação é utilizado directamente.
Rendimento: 6,6 g (90% da teoria),
Valor de Rf: 0,34 (gel de sílica; metanol com 2% de amoníaco aquosa)
É obtido o composto seguinte de forma análoga:
(1) clorídrato do ãcido 2-aminoindano-5-carboxílico Valor de Rf; 0,67 (gel de sílica; metanol/amoníaco aquoso concentrado = 1:0,02)
Exemplo LXX ácido 2-facetilaminometil)indano-5-carboxilico
São agitados 18 g de 5-acetil-2-(acetilaminometil)indano juntamente com uma solução de 47 g de hidróxido de sódio em 500 ml de água e 15 ml de bromo durante 64 horas à temperatura ambiente. Adicionam-se 7,5 ml de bissulfito de sódio a 40% e a mistura é agitada com éter. A fase aquosa é ajustada a um valor de pH 4 com ácido sulfúrico e
- 165 V
evaporada para 250 ml em vazio. 0 precipitado formado é filtrado e o filtrado é extraído com cloreto de metileno.
A fase orgânica é concentrada por evaporação e o resíduo é triturado numa forma cristalina com acetato de etilo. Rendimento: 7,5 g (41% da teoria),
Ponto de fusão: 184-185C
É obtido o composto seguinte de forma análoga:
(1) ácido 2-acetilaminoindano-5-carboxílico
Valor de R^: 0,31 (gel de sílica; cloreto de metileno/etanol = 15:1)
Exemplo LXXI
2-f Acetilaminometil)indano
São dissolvidos 29,6 g de 2-aminometilindano em 200 ml de acetato de etilo, são adicionados 35 ml de trietilamina e são adicionados gota a gota 14,3 ml de cloreto de acetilo, com arrefecimento com gelo. A mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, filtrada para remover o precipitado, o filtrado é lavado com ácido clorídrico diluído e evaporado.
Rendimento: 35,5 g (96% da teoria),
Valor de Rf: 0,56 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2)
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Exemplo LXXII
5-Sulfocloreto de 2-fN-ftalimidometil)indano
São agitados em lotes 7,4 g de 2-(Nftalimidometil)indano em 15 ml de ácido clorosulfónico arrefecido para 0°C. A mistura é agitada durante mais 30 minutos à temperatura ambiente, deitada em 200 ml de gelo e água e o produto sólido precipitado é filtrado.
Rendimento: 9,4 g (94% da teoria),
Valor de R^: 0,39 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
É obtido o composto seguinte de forma análoga:
(1) 5-sulfocloreto de 2-(N-ftalimido)indano
Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
Exemplo LXXIII
2-(N-Ftalimidometil)indano
Uma mistura de 7,4 g de 2-aminometilindano, 8,9 g de anidrido de ácido ftálico e 40 ml de dioxano é refluxada durante 4 horas. Após o arrefecimento a mistura é deitada em água, o precipitado é filtrado e triturado com cloreto de metileno. A fase de cloreto de metileno é seca com sulfato de sódio e evaporada.
Rendimento: 7,4 g (53% da teoria),
Valor de R^: 0,91 (gel de sílica; cloreto de
167
metileno/ciclohexano/metanol/airtoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2)
Exemplo LXXIV ácido 2-aminometilindano-5-acético
Uma mistura de 25,5 g do produto reaccional obtido no
Exemplo LXXV (contendo cerca de 17 g de ácido 2(acetilaminometil)-indano-5-tioacético-morfolido), 20 g de hidróxido de potássio dissolvidos em 30 ml de água, e 20 ml de etanol é refluxada durante 1 dia. A mistura é substancialmente evaporada em vazio, adicionam-se 200 ml de gelo e água ao resíduo e este é extraído com cloreto de metileno. A fase aquosa é neutralizada com ácido clorídrico, após o que o produto é precipitado. É obtida outra fracção por evaporação das águas mães.
Rendimento: 7,0 g (64% da teoria),
Ponto de fusão: 249°C (decomp.)
Exemplo LXXV ácido 2—(acetilaminometil)-indano-5-tioacético - morfolído É aquecida a 140°C durante 1 dia uma mistura de 12,3 g de 5-acetil-2-(acetilaminometil)indano, 2,6 g de enxofre e 10,8 ml de morfolina. A mistura reaccional obtida é utilizada directamente no Exemplo LXXXIV.
Exemplo LXXVI
4-f 4-Hidroxibutil)anisole
168
IJMgWFU
São adicionados gota a gota 100 g de ácido 4-(4metoxifenil)-butírico, dissolvidos em 50 ml de tetrahidrofurano, a uma solução em ebulição de 30,3 g de analato de lítio em 1000 ml de tetrahidrofurano. A mistura é ref luxada por mais 4 horas, em seguida após o arrefecimento, são adicionadas gota a gota 30 ml de solução a 20% de hidróxido de sódio e finalmente mais 90 ml de água, o precipitado é filtrado e evaporado.
Rendimento: 89,8 g (97% da teoria),
Valor de Rf: 0,71 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2)
Exemplo LXXVII
Sulfureto de 3-ciano-4'-metoxi-difenilo
Uma solução de 1,6 g de nitrito de sódio em 10 ml de água, é lentamente adicionada gota a gota a Q°C e com agitação a uma solução de 5 g de sulfureto de 4-amino-3ciano-4z-metoxi-difenilo em 5 ml de água e 15 ml de ácido clorídrico concentrado. Após ter sido tudo adicionado, a mistura é agitada durante mais 15 minutos a 0°C, em seguida são adicionados 40 ml de etanol e a mistura é aquecida para 40°C. A mistura é ientamente aquecida para 80 °C e a temperatura é mantida até o desenvolvimento do azoto não ser mais detectado. Em seguida é deitada em gelo e é extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados são secos e evaporados à secura. 0 resíduo é purificado
169
numa coluna de gel de sílica, utilizando diclorometano como eluente. 0 sulfureto de 3-ciano-4/-metoxi-difenilo assim obtido é triturado com éter de petróleo e filtrado por sucção.
Rendimento: 2,7 g (58% da teoria),
Valor de Rf: 0,65 (gel de sílica; diclorometano)
Exemplo LXXVIII
Sulfureto de 4-amino-3-ciano-4'-metoxi-difenilo
São adicionados em lotes e com agitação 13,2 g de dicloreto de estanho monohidratado a uma solução de 5 g de sulfureto de 3-ciano-4z-metoxi-4-nitrodifenilo em 25 ml de ácido clorídrico concentrado. Após duas horas de agitação, deita-se a mistura em gelo e solução 10N de hidróxido de sódio e extrai-se com diclorometano. Os extractos combinados são secos, agitados com carvão activado e evaporados à secura com éter/éter de petróleo.
Rendimento: 3,7 g (82% da teoria),
Ponto de fusão: 95-98°C
Calculada: C 65,38 H 5,76 N 11,44
Determinada: 65,20 5,80 11,54
Exemplo LXXIX
Sulfureto de 3-ciano-4‘-metoxi-4-nitro-difenilo
Uma solução aquecida de 34 g de sulfureto de 5-cloro-2nitro-benzonitrilo em etanol é adicionada gota a gota à temperatura ambiente e com agitação, a uma solução de 23
170
ml de 4-metoxitiofenol e 20,2 g de carbonato de sódio em 250 ml de água. Após ter sido tudo adicionado, a mistura é refluxada durante 4 horas. O precipitado amarelo é filtrado por sucção e dissolvido em diclorometano. Esta solução é seca e evaporada à secura em vazio. O resíduo é cristalizado de tolueno/éter de petróleo.
Rendimento: 45,2 g (85% da teoria),
Ponto de fusão: 99-101°C
Exemplo LXXX (3R,5S)-3-Alil-5-amirtometil-l-f 3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Sáo agitados vigorosamente durante 4,5 dias à temperatura ambiente 73 g de (3R,5S)-3-alil-l-(3fenilpropil)-5-(N-ftalimidometil) -2-pirrolidinona, 600 ml de solução aquosa de metilamina a 40% e 1000 ml de tolueno. A fase de tolueno é separada e a fase aquosa é extraída uma vez mais com tolueno. As fases de tolueno combinadas são evaporadas e o resíduo é purificado numa coluna de gel de sílica com cloreto de metileno/metanol (10:1). São obtidos 41,6 g (89% da teoria) de um óleo. Valor de Rf: 0,40 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 10:1)
Sáo obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) (3R,S;4S,R)-3-alil-4-aminometil-l-(4-metoxibenzil)-2171 pirrolidinona
Valor de Rjí 0,28 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 9:1)
Calculada: C 70,04 H 8,08 N 10,21
Determinada: 69,98 8,25 10,00 (2) (3S,5S)-5-aminometil-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)2-pirrolidinona
Por processamento e purificação por cromatografia na fase aquosa
Ponto de fusão: 188-192°C
Valor de R^: 0,44 (gel de sílica? metanol/água = 95:5) (3) (3R,5S)—3—alil—5—aminometil—l—(4-fenoxibutil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,46 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 10:1) (4) (3R,5S)-3-alil-5-aminometil-l-(4-feniletil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,37 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 10:1) (5) (3R,5S)-3-alil-5-aminometil-l-benzil)-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,43 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 10:1)
172
(6) (3R,5S)-3-alil-5-aminometil-l-[2-(l-naftil)etil]-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,28 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 12:1) (7) (3R,5S)-3-alil-5-aminometil-l-[2-(2-naftil)etil]-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,27 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 12:1) (8) (3R,5S)-3-alil-5-aminometil-l-isobutil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,62 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 4:1) (9) (3R,5S)-3-alil-5-aminometil-3-(1-buten-il)-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,40 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (10) (3R,S;4S,R)-4-aminometil-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil )-2-pirrolidinona
Por processamento e purificação por cromatografia na fase aquosa
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica; etanol/água = 10:1) (11) 3-amino-3'-nitro-bifenilo
173
Valor de Rf: 0,35 (gel de sílica? cloreto de metileno/ciclohexano = 2,5:1)após desenvolvimento por duas vezes)
Exemplo LXXXI (3R,5S)—3—Alil-5—hidroximetil—pirrolidinona
São adicionados gota a gota à temperatura ambiente 40 g de (3R,5S)“3-alil-5-hidroximetil-pirrolidinona dissolvidos em 500 ml de tetrahidrofurano seco a 13,3 g de hidreto de alumínio e lítio em 600 ml de tetrahidrofurano seco. Em seguida a mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e 4 horas a 60°C e em seguida deixada em repouso por mais 18 horas ã temperatura ambiente. Após a adição de mais 5,7 g de hidreto de alumínio e lítio, a mistura é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura é arrefecida com gelo e água e é adicionada cuidadosamente água gota a gota, com agitação. O precipitado é filtrado por sucção, lavado com éter e os filtrados combinados são filtrados em vazio.
Rendimento: 35,4 g (97,2% da teoria),
Valor de R^: 0,22 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 3:1)
Exemplo LXXXII (S)-1-fBenziloxicarbonil)-5-Γ(tritiloxi)metil1-2pirrolidinona
Uma solução de 160 g de (S)-5-[(tritiloxi)metil]-2174 pirrolidinona em 1600 ml de tetrahidrofurano seco é misturada num período de 35 minutos a -65°C com 179 ml de uma solução 2,5 M de butil lítio em hexano. Após 10 minutos a -65°C é adicionada gota a gota uma solução de 66,8 ml de cloroformato de benzilo em 100 ml de tetrahidrofurano seco e a mistura resultante é agitada durante 1 hora. Em seguida são adicionados 200 ml de solução salina saturada e o tetrahidrofurano é evaporado. 0 resíduo é repartido entre 3,5 litros de acetato de etilo e 200 ml de água, a fase orgânica é separada e lavada por duas vezes uma vez com água e outra com solução salina. A fase orgânica é separada, seca e evaporada. O produto bruto é recristalizado a partir de um pouco de etanol. Rendimento: 181 g (82% da teoria),
Ponto de fusão: 103-105°C
Valor de Rf: 0,53 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
Calculada: C 78,19 H 5,95 N 2,85
Determinada: 78,34 6,00 3,10
Exemplo LXXXIII (3S,5S)—3-Γf t-Butiloxicarbonil)meti11-5-meti1-2pirrolidinona
São hidrogenados durante 1,5 dias a 50°C sob pressão de 5 bar de hidrogénio 246 g de (3S,5S)-1[(benziloxicarbonil)-3-[(t-butiloxicarbonil)- metil]-5[(tritiloxi)metil]-2-pirrolidinona em 1,6 litros de t175
mistura é em seguida diluída com acetona, o catalisador é filtrado e o filtrado é evaporado. 0 resíduo é agitado com um total de 2 litros de éter de petróleo em 3 lotes. O óleo restante é seco em vazio.
Rendimento: 77,8 g (84% da teoria),
Valor de Rf: 0,43 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 15:1)
É obtido o composto seguinte de forma análoga:
(1) (3S,5S)-5-hidroximetil-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,36 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol =10:1
Exemplo LXXXIV f 3R.5S)-3-f 3-Cianopropil)-l-isobutll-5-iodometil-2pirrolidinona
Sáo refluxados durante 1 dia 2,5 g de (3R,5S)-3-(3cianopropil)- l-isobutil-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-2pirrolidinona, 2 g de iodeto de sódio e 80 ml de acetona seca. Após o arrefecimento, a mistura é filtrada e o filtrado é evaporado, retomado em cloreto de metileno e lavado com água, solução de dissulfito de sódio e água outra vez. A fase orgânica é seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo é purificado por cromatografia de gel de sílica
176
com tolueno/acetona = 4:1.
Rendimento: 1,95 g (71% da teoria),
Ponto de fusão: 45-50°c
Valor de Rjí 0,35 (gel de sílica; tolueno/acetona = 4:1)
É obtido o composto seguinte de forma análoga:
(1) 1-(47-ciano-4-bifenilil)-4-iodometil-2-pirrolidinona Ponto de fusão: 178-179°C
Valor de R^: 0,75 (gel de sílica; acetato de etilo)
Exemplo LXXXV f 3S,5S)-5-f 2-Hidroxietil)-3-Γ(metoxicarbonil)metil1-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
São dissolvidos 36,5 g de (3S,5S)-5-(2-aminoetil)-3[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona em 750 ml de água com adição de 13 ml de ácido acético glacial e a 0°C é adicionada uma solução de 15,8 g de nitrito de sódio em 50 ml de água por um período de 10 minutos. A mistura é aquecida durante 30 minutos e aquecida por 3 horas num banho de vapor. A mistura é extraída com cloreto de metileno e após a concentração da fase orgânica o resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: acetona/metanol = 40:3).
Rendimento: 19 g (52% da teoria),
Valor de Rf: 0,70 (gel de sílica; acetona/metanol = 7,5:1)
Exemplo LXXXVI
177
f 33,55)-5-1- 2-ΓΝ-Γ l^Nitro-S-bifeniliDbenzilaminoletil-lΓ(metoxicarbonil)metill-l-f 3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
São aquecidos 3,2 g de (3S,5S)-3-[(metoxicarbonil)metil]5-[2-[(3'-nitro-3-bifenil)amino]etil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona com 1,5 ml de etil-diisopropilamina e 0,75 ml de cloreto de benzilo durante 7 horas, com agitação, num banho de vapor. A mistura reaccional é agitada com éter e água, a fase de éter é concentrada por evaporação e o resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: éter)
Rendimento: 3,1 g (83% da teoria),
Valor de Rf: 0,43 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano — 1:1)
Exemplo LXXXVII ácido 4-Γcis/trans-4-AminociclohexilIbenzóico
Uma solução de 23,5 g de eloridrato de ácido 4-[4(dibenzilamino)-ciclohex-l-enil]-benzóico em 1,2 litros de ácido acético glacial e 23,5 g de dihidróxido de paládio em carvão é hidrogenada sob pressão de hidrogénio de 5 bar a 50°C. Após a reacção ter terminado o catalisador é filtrado e lavado várias vezes com ácido acético glacial. O filtrado é evaporado, o resíduo sólido é triturado com etanol, filtrado por sucção e seco em vazio.
Rendimento: 9,8 g (86% da teoria),
Valor de Rf: 0,19 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25)
178
São obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) 4-[cis-4-(aminometil)ciclohexil]fenol
Preparado por hidrogenaçáo da mistura cis/trans, trituração do produto bruto com etanol e isolamento da matéria não dissolvida.
Valor de Rf: 0,59 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (2) 4-[trans-4—(aminometil)ciclohexil]fenol
Preparado por hidrogenaçáo da mistura cis/trans e processamento das águas mães de etanol.
Valor de Rf : 0,59 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (3) cis/trans-4-(4-(aminociclohexil)fenol
Valor de Rf: 0,52 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,2)
Exemplo LXXXVIII
Cloridrato do ácido 4-[ 4-fdibenzilamino)ciclohex-1enillbenzoico
É refluxada uma solução de 1,0 g de 2-[4-[4(dibenzilamino)-1-hidroxiciclohexil]fenil]-4,4-dimetiloxazolilo em 40 ml de ácido clorídrico 3N durante 30 minutos. A solução é deixada arrefecer e é cristalizada e
179
filtrada por sucção. A solução sólida é dissolvida em 40 ml de metanol, são adicionados 10 ml de hidróxido de sódio 10N à solução e a suspensão é de novo refluxada durante 30 minutos. É deixada arrefecer, filtrada por sucção e evaporada usando um evaporador rotativo. A fase aquosa que permanece é acidificada com ácido clorídrico a 32%, com arrefecimento, o precipitado é filtrado por sucção e lavado com água.
Os sólidos são depois recristalizados de metanol.
Rendimento: 0,65 g (68% da teoria),
Valor de Rf: 0,71 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 8:2).
Exemplo LXXXIX
4-f Dibenzilamino)ciclohexanona
São lentamente adicionados 9,4 g de sulfóxido de dimetilo absoluto gota a gota a uma solução de 7,4 g de cloreto de oxalilo em 150 ml de cloreto de metileno absoluto, em atmosfera de gás inerte a -78°C. A mistura é agitada durante 10 minutos e depois é adicionada gota a gota uma solução de 15,0 g de trans-4-(dibenzilamino)ciclohexanol em 60 ml de cloreto de metileno absoluto. A mistura é agitada durante uma hora a uma temperatura de -78°C e depois são adicionados 25,3 g de trietilamina absoluto. 0 banho de arrefecimento é deixado voltar á temperatura ambiente durante a noite com agitação e a solução reaccional é deitada numa mistura de 500 ml de
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«aS9 gelo/água. A fase aquosa é extraída por três vezes com cloreto de metileno, as fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com água, a fase orgânica é seca com sulfato de sódio e evaporada. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia em gel de sílica com ciclohexano/acetato de etilo = 4:1.
Rendimento: 13,9 g (95% da teoria),
Valor de Rf: 0,45 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 4:1)
Ê obtido o composto seguinte de forma análoga:
(1) 4-(dibenzilaminometil)ciclohexanona
Valor de R^: 0,45 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 4:1)
Exemplo XC trans-4-f Dibenzilamino)ciclohexanol
São lentamente adicionados 154 g de brometo de benzilo gota a gota a uma solução bem agitada de 60,65 g de cloridrato de trans-4-amino-ciclohexanol e 110.6 g de carbonato de potássio em 700 ml de água/metanol = 1:1 e a mistura resultante é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. É refluxada durante uma hora, arrefecida e misturada com um pouco de água. O precipitado sólido é filtrado por sucção, lavado com água, seco e recristalizado de cerca de 1,5 litros de ciclohexano. Rendimento: 109 g (92% da teoria).
181
Valor de Rf: 0,57 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1).
É obtido o composto seguinte de forma análoga:
(1) cis/trans-4-(dibenzilaminometil)ciclohexanona
Valor de Rf do produto trans: 0,30 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 6:1)
Valor de Rf do produto cis: 0,25 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 6:1)
Exemplo XCI
4'-Ciano-4-metoxi-3-metilsulfenil-bifenilo
Uma solução de 17 g de 4/-aminocarbonil-4-metoxi-3metilsulfenil-bifenilo bruto em 70 ml de oxicloreto de fósforo é aquecida num banho de vapor durante 1 hora. A solução reaccional é arrefecida e misturada com água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água, seca, filtrada em carvão activado e evaporada. 0 produto obtido bruto é purificado por cromatografia em gel de sílica com ciclohexano/acetato de etilo = 2:1.
Rendimento: 4,6 g (29% da teoria),
Valor de Rf: 0,63 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
Exemplo XCII
4'-Aminocarbonil-4-metoxi-3“metilsulfenil-bifenilo
É agitada uma suspensão de 18 g de 4/-aminocarbonil-4182
metoxi-3-mercapto-bifenilo bruto em 200 ml de solução metanólica a 5% de hidróxido de potássio durante 30 minutos à temperatura ambiente. São adicionados 10 ml de sulfato de dimetilo e a mistura é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. É depois diluída com água, o precipitado é filtrado por sucção e seco em vazio. Rendimento: 17 g (90% da teoria),
Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 7:1,5:1,5:0,2)
Exemplo XCIII
4z-Aminocarbonil-4-metoxi-3-mercapto-bifenilo
Sáo refluxadas 8,3 g de fósforo vermelho e 0,4 g de iodo em 35 ml de ácido acético glacial e sáo adicionados 30,8 g de 4,-ciano-3-clorossulfonil-4-metoxi-bifenilo em lotes. A mistura é refluxada durante 5 horas, depois é adicionada água e a mistura é refluxada durante 30 minutos. A mistura é deixada arrefecer, a solução reaccional é transferida para água e o precipitado é removido por filtração com sucção. 0 precipitado é dissolvido em acetato de etilo, seco em sulfato de sódio, filtrado em carvão activado e evaporado.
Rendimento: 42,5 g de produto bruto,
Valor de Rf: 0,16 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
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É obtido o composto seguinte de forma análoga:
(1) 4-ciano-4-mercapto-bifenilo
Após a adição de água a solução reaccional não volta a ser aquecida.
Valor de Rf: 0,61 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
Exemplo xciv
4'-Ciano-3-clorossulfonil-4-metoxi-bifenilo
São refluxados 31 g de 4/-ciano-4-metoxi-bifenil-3sulfonato de sódio durante 3,5 horas em 150 ml de oxicloreto de fósforo. À mistura é deixada arrefecer e a solução reaccional é transferida para água. Q precipitado é filtrado por sucção e seco em vazio.
Rendimento: 30,8 g (100% da teoria),
Valor de R^: 0,28 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1
É obtido o composto seguinte de forma análoga:
(1) 4-clorossulfonil-4'-ciano-bifenilo
Valor de Rf: 0,61 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
Exemplo XCV
4'-Ciano-bifenil-4-sulfonato de sódio
São adicionados gota a gota a -10°C 75 ml de ácido clorossulfónico a uma solução de 50 g de 4-cianobifenilo
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em 400 ml de cloreto de metileno absoluto. A mistura é agitada durante 15 minutos a -10°C, depois durante mais 2 horas à temperatura ambiente. A solução reaccional é transferida para 1,5 litros de água e o cloreto de metileno é evaporado. Depois da adição de 60 g de hidróxido de sódio o precipitado fino é filtrado por sucção e seco em vazio.
Rendimento: 78,6 g (100% da teoria),
Valor de Rf: 0.33 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25)
É obtido o composto seguinte de forma análoga:
(1) 4f-ciano-4-metoxi-bifenil-3-sulfonato de sódio
Valor de Rfí 0,31 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso conc. = 4:1:0,25)
Exemplo XCVI f 3R.5S)-5-Hidroximetil-3-r5-fmetoxicarbonil)pentin-l-f 3fenilpropil1-2-pirrolidinona
Preparado de forma análoga ao Exemplo 29 por esterificação de (3R,5S)-3-(5-carboxipentil)-5-hidroximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona com metanol.
Valor de Rf; 0,67 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1)
É obtido o composto seguinte de forma análoga:
(1) (3R,5S)-5-aminocarbonilmetil-3-[(metoxicarbonil)185
metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de R^; 0,58 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Exemplo XCVII f 3R,5S)-3-Alíl-5-aminQcarbonilmetil-l-Γ 3-fenilpropil)-2pirrolidinona
É introduzido cloreto de hidrogénio gasoso numa solução de 9 g de (3R,5S)-3-alil-5-cianometil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona em 5 ml de ácido fórmico durante 2,5 horas e a mistura é agitada toda a noite. Em seguida são adicionados 5 ml da ácido fórmico e a mistura é agitada durante 2 horas a 50°C, durante 2,5 dias à temperatura ambiente e depois durante mais 2 horas a 50 °C. A solução reaccional é deitada em água, extraída por duas vezes com acetato de etilo, lavada com água, seca e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica.
Rendimento: 6,1 g (64% da teoria),
Valor de R^: 0,16 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 40:1)
Exemplo XCVIII (3R,5S)-3-f 5-Carboxipentil)-5-hidroximetil-l-f 3fenilpropil)-2-pirrolidinona
É aquecida uma solução de 17,0 g de (3R,5S)-3-(5cianopentil)-1-(3-fenilpropil)-5-[(tritiloxi)metil]-2186
pirrolidinona em 100 ml de ácido acético e 150 ml de ácido clorídrico concentrado durante 15 horas num banho de vapor. A solução é depois evaporada e o resíduo é dissolvido em água e éter. A fase de éter é separada e extraída com hidróxido de sódio. A fase aquosa é extraída com éter, depois a fase aquosa é acidificada com ácido clorídrico 2N e extraído com mistura de éter/tetrahidrofurano. A fase orgânica é seca e evaporada. Rendimento:8,8 g (84% da teoria)
Valor de Rf: 0,20 (gel de sílica? cloreto de metileno/etanol = 19:1).
Exemplo XCIX acido 4'-ciano-3-ácido bifenilil carboxílico
É agitada uma solução de 1,7 g de 4'-ciano-3-bifenil carboxilato de metilo e 1,28 g de hidróxido de lítio hidratado em 12,5 ml de tetrahidrofurano e 10 ml de água durante 16 horas à temperatura ambiente. Depois o solvente é evaporado, o resíduo é acidificado com ácido clorídrico IN e é filtrado por sucção.
Rendimento: 1,0 g (59% da teoria),
Valor de R^: 0,23 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25)
Exemplo C
3-Cioro-l-f 4-cianofenil)-1-propeno
A -10°C, são adicionados gota a gota 8,6 g de cloreto de
187
mesilo a uma solução bem agitada de 7,5 g de 1-(4cianofenil)-3-hidroxi-l-propeno e 6,4 g de piridina em 50 ml de cloreto de metileno absoluto. Depois o banho de arrefecimento é removido e a mistura é agitada durante 2 dias à temperatura ambiente. A solução reaccional é transferida para 200 ml de ácido clorídrico IN e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica é seca, concentrada por evaporação e o óleo obtido é cromatografado com ciclohexano/acetato de etilo= 4:1 em gel de sílica.
Rendimento: 4,8 g (58% da teoria),
Valor Rf: 0,48 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo= 4:1)
Exemplo Cl
4-Hidroximetil-l·-(4-metoxibenzil)-2-pirrolidinona
Sáo adicionados 47,7 g de borohidreto de sódio em porções a 151 g de 1-(4-metoxibenzil)-4-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona em 1 litro de metanol. Após 1 hora, foram adicionados mais 9,3 g de borohidreto de sódio e mais tarde 9,3 g e 5,2 g de borohidreto de sódio e a mistura é depois agitada durante 2 dias à temperatura ambiente. Após a evaporação, o resíduo obtido é repartido entre acetato de etilo e água, a fase orgânica é separada, seca, filtrada e evaporada.
Rendimento: 118.8 g (94% da teoria),
Valor de R^: 0,25 (gel de sílica; acetato de etilo)
188
Exemplo CII
2-Metoxi-7-nitro-9,10-dihidro-fenantreno
São tomados 8 g de 2-hidroxi-7-nitro-9,10-dihidrofenantreno em 250 ml de acetona e 35 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN e à temperatura ambiente são adicionados gota a gota 3,3 ml de sulfato de dimetilo. Após 30 minutos são adicionados mais 3,5 ml de hidróxido de sódio IN e 0,35 ml de sulfato de dimetilo. A mistura é depois aquecida durante 45 minutos sobre um banho de vapor e após o arrefecimento ê extraída com 300 ml de acetato de etilo. Após a lavagem com uma solução de hidróxido de sódio IN e água, a fase de acetato de etilo é evaporada e o resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/ciclohexano = 1:2).
Rendimento: 7,4 g (88% da teoria),
Valor de Rf: 0,96 (gel de sílica; cloreto de metileno)
Exemplo CIII
2-Hidroxi-7-nitro-9,lQ-dihidro-fenantreno
Sáo adicionados 5,6 g de nitrito de sódio a uma solução de 16 g de 2-amino-7-nitro-9,10-dihidro-fenantreno em 50 ml de ácido sulfúrico concentrado, com agitação, a -5°C, durante 30 minutos. A mistura é agitada durante mais uma hora e meia entre -5°C e 0°C, deitada em 500 ml de gelo e aquecida durante 45 minutos a 75°C. A mistura é extraída com acetato de etilo e o produto obtido por evaporação da
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fase de acetato de etilo é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 75:1:0,1) Rendimento: 8,1 g (50% da teoria),
Valor de Rf: 0,39 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 30:1:0,1)
Exemplo CIV ácido exo-5-f 4-cianofenil)bicicio Γ2,2,1lheptano-exo-2carboxílico
Uma solução de 3,38 g de ácido exo-2-biciclo[2,2,l]heptenocarboxílico, 5,5 g de 4-iodobenzonitrilo, 6,8 g de piperidina e 1,0 g de acetato de bis(trifenilfosfina)paládio-(II) em 30 ml de dimetilformamida é misturada em atmosfera de gás inerte com 2,8 g de ácido fórmico. A solução reaccional é aquecida a 60°C durante 4 horas, depois arrefecida, misturada com água e extraída por diversas vezes com acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada. É obtido um óleo que é cromatografado sobre gel de sílica com cloreto de metileno/metanol (20:1). As fracções obtidas com um valor de Rf de 0,58 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) são evaporadas e os sólidos obtidos são recristalizados em acetato de etilo.
Rendimento: 470 mg (8% da teoria),
Ponto de fusão: 210-220°C
190
Valor de Rf: 0,58 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Exemplo CV
1— f 4z-Ciano-4-bifenilil)-4-f Q , 0z-dimetil-fosfonometil)-2pirrolidinona
Sao misturados 2,2 g de fosfato de dimetilo em 100 ml de dimetilformamida com 830 mg de hidreto de sódio (55% em óleo de parafina). Após 15 minutos de agitação à temperatura ambiente, sâo adicionados 7,5 g de l-(4z-ciano-4-bifenilil)-4-iodometil-2-pirrolidinona e a mistura é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e durante mais 1 hora a 40°C. Após o arrefecimento, a mistura á ligeiramente acidificada com ácido acético glacial, é adicionada água com gelo e a mistura é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e solução salina, e depois seca e evaporada. Após a purificação sobre uma coluna de gel de sílica com cloreto de metileno/metanol (97,5:2,5 e 96:4) são obtidos 1,5 g (21% da teoria)
Ponto de fusão: 154-157°C
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica;
tolueno/dioxano/etanol/ácido acético glacial = 90:10:10:6) Calculada: C 62,50 H 5,51 N 7,29
Determinada: 62,68 5,61 7,13
Exemplo CVI
191
Cloridrato de f3S,5S)-5-aminoetil-3-r (metoxicarbonil)metil1-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
É agitada uma mistura de 77 g de (3S,5S)-5metanossulfoniloxi)metil]-3-[(metoxicarbonil)-metil]-1-(3fenil-propil)-2-pirrolidinona, 17 g de azida de sódio, 500 ml de metanol e 50 ml de água durante 6 horas a 100°C num recipiente de pressão. Após o arrefecimento, sáo adicionados 10 g de paládio em carvão a 10% e a mistura é hidrogenada durante 3 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio a 5 bar. Após o catalisador ter sido separado por filtração, a mistura é evaporada em vazio, o resíduo é retomado com acetato de etilo, a fase orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio, tratada com carvão activado e evaporada. O resíduo é retomado com metanol, misturado com ácido clorídrico etéreo e o solvente é separado por destilação.
Rendimento: 53,2 g (78% da teoria),
Valor de R^: 0,25 (gel de sílica; cloreto de metileno/etanol = 15:1)
Exemplo CVII
Cloridrato de f 3S > 5S)-5-f 2-aminoetil)-3-Γ(metoxicarbonil)metil1-1-f 3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Preparado de forma análogo ao Exemplo 42 por reacção de (3S,5S)-5-(2-aminoetil)-3-carboxilmetil-l-(3-fenilpropil)2-pirrolidinona com ácido clorídrico metanólico.
Valor de R^: 0,42 (gel de sílica;
192
tolueno/dioxano/metanol/amoníaco aquoso concentrado (20:50:20:5)
Preparação dos produtos finais:
Exemplo 1 (3R,5S)-3-Alil-5-[ (4/-ciano-4-bifenilil'loximetil't-l-metil2-pirrolidinona
Preparado de forma análoga ao Exemplo I de (3R,5S)-3alil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-2-pirrolidinona e iodeto de metilo
Valor de Rf: 0,31 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 4:6)
Calculada: C 76,28 H 6,40 N 8,08
Determinada: 75,99 6,77 7,87
São obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) (3R,5S)-3-alil-l-[(aminocarbonil)metilo]-5-[(4'-ciano4-bifenilil)oximetilo]“2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,60 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 9:1)
Calculada: C 70,93 H 5,95 N 10,79
Determinada: 70,96 5,90 10,64 (2) (3R,5S)-3-alil-5-[(47-ciano-4-bifenilil)oximetil]-l[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,70 (gel de sílica? acetato de
193
Bi ΐΛίβιυαϋββτ**’ ik etilo/ciclohexano = 4:1)
Calculada: C 71,27 H 5,98 N 6,93
Determinada: 71,19 6,18 6,81 (3) (3S,5S)-5-[(4 *-ciano-4-bifenilil)oximetil]-1-[3-(3,4dimetoxifenil)propil]-3-[(metoxicarboni1)metil]-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano = 4:1) (4) (3S,5S)-5-[(4/-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-1-[3-(4-hexiloxifenil)-propil]-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,83 (gel de sílica? acetato de etilo) (5) (3S,5S)-l-[3-(4-t-butilfenil)propil-5-[(4z-ciano-4bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,78 (gel de sílica? acetato de etilo) (6) (3S,5S)-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-l-[3-(3-trifluorometilfenil)propil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,78 (gel de sílica; acetato de etilo) (7) (3S,5S)—5—[(4 z-ciano-4—bifenilil)oximetil]-1-[3(2,4-diclorofenil)propil] -3- [(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona
194
Valor de Rf; 0,71 (gel de sílica; acetato de etilo) (8) (3S,5S)-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-1-[3-(3-benzilfenil)propil]-2pirrolidinona
Valor de R^: 0,81 (gel de sílica; acetato de etilo) (9) (3S,5S)-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-1-(4,4difenilbutil)-3-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,81 (gel de sílica; acetato de etilo) (10) (3S,5S)-5—[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-1-[3-(4-metilsulfenil)-propil]-2pirrolidinona
Valor de R^: 0,78 (gel de sílica; acetato de etilo) (11) (3S,5S)-1-(4-bifenililmetil)-5-[(4'-ciano-4bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,81 (gel de sílica; acetato de etilo) (12) (3S,5S)-1-[3-(4-t-butiloxicarbonil)metil-5-[ ( 4 ' ciano-4-bifenilil)oximetil]-1-[(pirrolidina-Ncarbonil)metil]-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,35 (gel de sílica; acetato de etilo) (13) (3 S,5S)-1-[3—(4-t-butiloxicarbonil)metil-5-[(4·195
ciano-4-bifenilil)oximetil]-1-[(morfolina-N-carbonil)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,44 (gel de sílica; acetato de etilo)
Exemplo 2.
(3R.5S)-3-A1Í1-5-Γ(4z-ciano-4-bifenilil)oximetil1-1-f3fenil propil)-2-pirrolidinona
A uma mistura de 132 g de 4-ciano-4z-hidroxi-bifenilo,
500 ml de dimetilformamida e 112,2 g de potassa, é adicionada com agitação uma solução de 246 g de (3R,5S)-3alil-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona. A mistura é agitada durante mais 20 íioras a 60°C e depois a dimetilformamida é bastante evaporada em vazio. 0 resíduo é agitado com 750 ml de acetato de etilo e 500 ml de água. A fase de acetato de etilo é lavada com uma solução salina diluída e as fases aquosas são extraídas de novo com acetato de etilo. As fases orgânicas são evaporadas e agitadas com 1000 ml de éter e cristais de nucleação. O produto bruto obtido é filtrado e lavado com éter. Das águas mães, é obtida outra fracção por cromatografia de gel de sílica (eluente: éter/amoníaco aquoso concentrado 10:0,05). Os produtos brutos são recristalizados de cloreto de metileno/éter.
Rendimento: 257 g (85% da teoria),
Ponto de fusão: 74-76°C
São obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
196 wcueJvwtuuusB
(1) (3S,5S)-5-[[4'-(Benziloxicarbonilamidino)-4-bifenilil]-oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-fenil-2pirrolidinona
Ponto de fusão: 157-159°C
Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica; clorofórmio/metanol = 95:5)
Calculada: C 71,05 H 5,62 N 7,10
Determinada: 70,98 5,66 7,07 (2) (3R,5S)-3-alil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-1(3-ciclohexilpropil)-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 157-159°C
Valor de Rf: 0,37 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 7:3)
Calculada: C 78,91 H 7,99 N 6,13
Determinada: 79,00 8,11 5,94 (3) (3R,5S)-3-alil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil]oximetil]-1(metoxibenz i1)-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 120-122“C
Valor de Rj: 0,56 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 76,97 H 6,24 N 6,19
Determinada: 76,95 6,38 6,26 (4) (3S,5R)-3-alil-5-[(4z-ciano-4-bifenilil]oximetil]-1(3—fenilpropil—2—pirrolidinona
Valor de R^: 0,60 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de
197
etilo = 1:1)
Calculada: C 79,97 H 6,71 N 6,22
Determinada: 80,10 7,00 6,00 (5) (3R,5S)-3-alil-5-[(4z-ciano-4-bifenilil)-oximetil]-2pirrolidinona
Ponto de fusão: 99-101°C
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 1:4)
Calculada: C 75,88 H 6,06 N 8,43
Determinada: 75,86 6,26 8,36 (6) (3R,5S)-3-alil-5-[[4—[(4-cianofenil)aminocarbonil]fenil]oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,65 (gel de sílica? cloreto de metileno/etanol = 9:1) (7) (3R,5S)-3-alil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)-oximetil]-2pirrolidinona
Ponto de fusão: 169-171°C
Valor de Rf: 0,27 (gel de sílica? acetato de etilo/ciclohexano = 8:2)
Calculada: C 75,88 H 6,06 N 8,43 Determinada: 75,72 6,14 8,50 (8) (3R,5S)-3-alil-l-[2-(benziloxo)etil]-5-[(4'-ciano-4bifenilil]oximetil]-2-pirrolidinona
198
Valor de Rf: 0,39 etilo = 1:1) Calculada: C 77,23 Determinada: 76,97
H 6,48 N 6,00
6,57 5,97 (9) (3S,5R)-3-alil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)-oximetil]-2pirrolidinona
Ponto de fusão: 99-101°C
Valor de Rf: 0,42 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:4) calculada: C 75,88 H 6,06 N 8,43
Determinada: 75,75 6,09 8,17 (10) (3S,5S)-3-[(t-butiloxicarbonil)metil]-5-[(4'-ciano4-bifenilil)oximetil]-2-pirrolidinona t-butóxido de potássio foi utilizado como base.
Ponto de fusão: 158-159°C,
Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano = 1:9)
Calculada: C 70,91 H 6,45 N 6,89 Determinada: 71,00 6,69 7,04 (11) (S)-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3,3-dialil-2pirrolidinona
Valor de Rfí 0,44 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
199
(12) (3R,S;4R,S)-3—alil-4-[(4r-ciano-4-bifenilil)oximetil]-1-(4-metoxibenzil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,22 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
Calculada: C 76,97 H 6,24 N 6,19
Determinada: 77,10 6,47 5,98 (13) (3S,5S)-5-[[4z-(N-beziloxicarbonilamidino)-4bifenilil]oximetil]-3-[(t-butiloxícarbonil)metil]-2pirrolidinona
Ponto de fusão: 136-140°C
Valor de Rf: 0,39 (gel de sílica; acetato de etilo) (14) (3S,5S)-5-[[4'-(N-beziloxicarbonilamidino)-4bifenilil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirro1idinona
Ponto de fusão: 160-164°C
Valor de Rf·: 0,43 (gel de sílica; acetato de etil)
Calculada: C 67,56 H 5,67 N 8,15
Determinada: 67,31 5,63 8,09 (15) (3S,5S)-5-[(7-ciano-9,10-dihidro-2-fenantrenil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,52 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 30:1:0,1) (16) (3R,S;4R,S)-3-alil-4-[(4 ’-ciano-4-bifenilil)oxi200
metil]-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,32 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
Exemplo 3.
(3R,5S)—3—Alil—5—Γ(4'-ciano-4-bifenil)oximetil1-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
São misturados 3,9 g de 4-ciano-4r-hidroxibifenilo em 30 ml de dimetilf ormamida com 9,8 g de carbonato de césio e a mistura é vigorosamente agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Depois são adicionados 7,03 g de (3R,5S)-3-alil-5-[(metanossulfoniloxi)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona em 20 ml de dimetilformamida e a mistura é agitada durante 18 horas a 55-60°C. A mistura é arrefecida, deitada em 200 ml de água e extraída por três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, secas com sulfato de sódio e evaporadas. Depois da purificação com uma coluna de gel de sílica com ciclohexano/acetato de etilo = 1:1 são obtidos 6,9 g (76% da teoria).
Ponto de fusão: 74-76“C
Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1).
São obtidos os seguintes compostos de forma análoga:
(1) (3R,5S)-3-alil-5-[[3-bromo-4'-ciano-4-bifenilil)201
oximetil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,55 (gel de sílica; 1,2-dicloroetano/acetato de etilo = 3:1)
Calculada: C 68,05 H 5,52 N 5,29 Br 15,09
Determinada: 68,18 5,61 5,34 15,38 (2) (3R,5S)-3-alil-5-[[4'-ciano-3-nitro-4-bifenilil)oximetil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,54 (gel de sílica; 1,2-dicloroetano/acetato de etilo = 3:1)
Calculada: C 72,71 H 5,90 N 8,48
Determinada: 72,45 5,79 8,24 (3) (3R,5S)—3-alil—5—[(4'-ciano-3-trifluorometil-4bifenilil)-oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,49 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 71,80 H 5,64 N 5,40
Determinada: 71,51 5,79 5,06 (4) (3R, 5S)-3-ali1-5-[(4'-ciano-3-fluoro-4-bifenilil)oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,51 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 76,90 H 6,24 N 5,98
Determinada: 77,10 6,59 5,94
202
(5) (3R,5S)-3-alil-5-[(4'-ciano-2,3-dimetil-4-bifenilil)oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de 0,65 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
Calculada: C 80,30 H 7,16 N 5,85
Determinada: 79,98 7,32 5,59 (6) (3S,5S)-5-[(4'-ciano-2 '-metil-4-bifenilil)-oxi-metil]3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,39 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 74,97 H 6,50 N 5,64
Determinada: 74,70 6,51 5,64 (7) (3R,5S)—3—alil-5—[ [4-[4-t-butiloxicarbonilamino)butil]fenil]oximetil]-l-(4-fenilbutil)-2-pirrolidinona Valor de Rp 0,58 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) (8) (3R,5S)-3-alil-5-[(6-ciano-2-naftil)oximetil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,55 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) (9) (3R,5S)-3—alil-5-[[4-[4-t-butiloxicarbonilamino)butil]fenil]oximetil]-1-[2-(2-naftil)etil]-2-pirrolidinona
203
Ponto de fusão: 79-83“C
Valor de Ρ^: 0,35 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (10) (3R, 5S)-3-alil-5-[[4-[4-t-butiloxicarbonilamino)butil]fenil]oximetil]-1-[2-(1-naftil)etil]-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,43 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (11) (3R,5S)-3-alil-l-benzil-5-[[4-[4-t-butiloxicarbonilamino)-butil]fenil]oximetil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,35 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (12) (3R,5S)-3-alil-5-[[4-[4-t-butiloxicarbonilamino)butil]fenil]oximetil]-1-(4-fenoxibutil)-2-pirrolidinona Valor de Rfí 0,86 (gel de sílica; acetato de etilo) (13) (3R,5S)-3-alil-5-[[4-[4-t-butiloxicarbonilamino)butil]fenil]oximetil]-1-(2-feniletil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,26 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (14) (3R,5S)—3-alil—5—[[4-[3-t-butiloxicarbonilamino)butil]fenil]oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rfí 0,54 (gel de sílica; t-butilmetiléter/éter do petróleo = 4:1)
204
(15) (3R,5S)-3-alil-5-[[4-[(t-butiloxicarbonilamino)metil]fenil]oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,37 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 20:1) (16) (3R,5S)-3-alil-5-[[3-[(t-butiloxicarbonilamino)metil]-fenil]oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,34 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 20:1) (17) (3R,5S)-3-alil-5-[[3-[4-[(t-butiloxicarbonilamino)butil]fenil]oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rfí 0,45 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 20:1) (18) (3R,5S)-3-alil-5-[[3-[2-(t-butiloxicarbonilamino)etil]fenil]oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,39 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 20:1) (19) (3R,5S)-3-alil-5-[[4-[2-(t-butiloxicarbonilamino)etil]fenil]oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,22 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 50:1) (20) (3R,5S)-3-alil-5-[[4-[2-(t-butiloxicarbonilamino)205
etil]fenil]oximetil]-l-isobutil-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,33 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 20:1) (21) (3R,5S)—3-alil-5—[[4-[cis-4-(t-butiloxicarbonilamino)ciclohexil]fenil]oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,77 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (22) (3R,5S)-3-alil-5-[[trans-4-[(t-butiloxicarbonilamino)-ciclohexil]fenil]oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de R^: 0,79 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (23) (3R,5S)-3-alil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3metil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (24) (3R,5S)-3-alil-l-benzil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]2-pirrolidinona
Valor de Rj: 0,41 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (25) (3R,5S)-3-alil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-l206 (2-feniletil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,39 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (26) (3R,5S)—3-alil—5—[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3metil-1-(4-fenilbutil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,35 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (27) (3R,5S)-3-alil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3metil-1-(4-feniloxibutil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (28) (3R,5S)-3-alil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3metil-1,3-bis-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,60 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (29) (3R,5S)-3-alil-3-(n-butil)-5-[(4 z-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3-metil-l-(3-fenilpropil)-2—pirrolidinona
Valor de Rf: 0,66 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (30) (3R,5S)-3-alil-5-[[4-(3-cianopropil)fenil)oximetil]3-metil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rfí 0,36 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de
207
etilo = 2:1) (31) (3R,5S)-3-alil-5-[[4-(3-cianopropil)fenil]oximetil)1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona .
Valor de Rfi 0,39 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (32) (3R,5S)-3-alil-l-[3-(4-benziloxifenil)propil]-5-[[4[4-(t-butiloxicarbonilamino)butil]fenil]oximetil]-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,55 (gel de sílica; tolueno/acetona = 2:1) (33) (3R,5S)-3-alil-5-[(2-ciano-5-indanil)oximetil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,32 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (34) (3R,5S)-5-[(7-ciano-9-ceto-2-fluorofenil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,55 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) (após dois runs) (35) (3S,5S)-3-alil-5-[(4-ciano-4-bifenilil)oximetil]-1(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Preparado a partir de licores mães da preparação (3R,5S) isómero.
Valor de Rf: 0,55 (gel de sílica; éter/amoníaco aquoso
208 concentrado = 10:0,1) (36) (3R,5S)-3-alil-5-[[3-[3-[(t-butiloxicarbonilamino)propil]fenil]oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,36 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (37) (3R,5S)—3-alil-5—[[4-[5-[(t-butiloxicarbonilamino)pentil]fenil]oximetil]-3-(fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (38) (3R,S;5R,S)-3-alil-5-[[4-[(t-butiloxicarbonilamino)metil]fenil]oximetil]-3-meti1-1-(3-fenilpropil) - 2pirrolidinona
Valor de R^: 0,44 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (39) (3R,S;5R,S)-3-alil-5-[[4—[2—[(t-butiloxicarbonilamino)etil]fenil]oximetil]-3-metil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,39 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (40) (3R,S;5R,S)-3-alil-5-[[4-[4-[(t-butiloxicarbonilamino)butil]fenil]oximetil]-3-metil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
209
Valor de Rf: 0,35 (gel de sílica,· ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) (41) (3R,5S)-3-alil-5-[[4-[(4-cianofenil)carbonilamino]fenil]oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,63 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 3:1) (42) (3R,5S)-3-alil-5-[[4-[(4-cianofenil)amínossulfonil]fenil]oximetil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,84 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 4:1) (43) (3S,5S)-5—[[4—[(3-cianofenil)sulfenil]fenil]oximetil] -3- [ (metoxicarbonil)metil]-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,36 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) (44) (3S,5S)-5-[[4-[(3-cianofenil)carbonil]fenil]oximetil ]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,36 (gel de sílica? acetato de etilo/ciclohexano = 1:1) (45) (3R,5S)-3-[4-(t-butiloxicarbonilamino)butil]-5-[[4'[(metoxicarbonil)metil]-4-bifenilil]oximetil]-l-metil-2210 pirrolidinona
Valor de Rj: 0,28 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 1:4) (46) (3S,5S)-5-[[4-[cis-4-(t-butiloxicarbonilaminometil)ciclohexil]fenil]oximetil]-3-[metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,45 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) (47) (3S,5S)-5-[[4-[trans-4-(t-butiloxicarbonilaminometil)-ciclohexil]fenil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de RfX 0,45 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) (48) (3S,5S)-5-[(4'-ciano-3-metilsulfenil-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,75 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 15:1) (49) (3R,5S)-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)-oximetil]-3[(metoxicarbonil)propil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,40 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 19:1)
211
(50) (3R,5S)-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)-oximetil]-3-[5(metoxicarbonil)pentil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rfí 0,33 (gel de sílica; éter/petróleo do éter = 9:1) (51) (3S,5S)-3-[(t-butiloxicarbonil)metil]-5-[(4'-ciano3'-fluoro-4-bifenilil)oximetil]-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 142-144°C
Valor de Rf: 0,29 (gel de sílica; cloreto de metileno/acetato de etilo = 8:2)
Calculada: C 67,91 H 5,94 N 6,00 Determinada: 67,69 5,94 6,64 (52) (3S,5S)-3-[(t-butiloxicarbonil)metil]-5-[(3'-cloro4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 140-142°C
Valor de Rf: 0,36 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 3:7)
Calculada: C 65,38 H 5,72 N 6,35 Cl 8,04
Determinada: 65,32 5,75 6,41 8,11 (53) (3S,5S)-5-(3-bromo-4'-ciano-4-bifenilil]-oximetil ] -3- [(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,52 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 15:1)
Calculada: C 56,90 H 4,32 N 6,32 Br 18,03
Determinada: 56,78 4,41 6,17 17,92
212
(54) (3S,5S)-5-[(6-guanidinocarbonil-2-naftil)oximetil]-3((metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona
Exemplo 4 (3R,S ? 5S,R)-3-A1Í1-5-Γ 4- Γ (4-cianobutil)oxi1fenil1-1-f3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Uma mistura de 3,6 g de (3R,S?5S,R)-3-alil-5-(4hidroxifenil)-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona, 1,8 g de nitrilo de ácido 5-bromovalérico, 7,6 g de carbonato de potássio e 100 ml de acetona é refluxada durante 24 horas. Após o arrefecimento, a mistura é filtrada e o filtrado é evaporado em vazio, o resíduo oleoso é cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica com clorofórmio.
Rendimento: 3,9 g (88,3 g da teoria),
Valor de Rf: 0,10 (gel de sílica; clorofórmio)
Calculada: C 77,85 H 7,74 N 6,73
Determinada: 77,56 7,84 6,66
Exemplo 5 f3S,5S)-5-r(4 z-Ciano-4-bifenilil)oximetil)-3Γ (metoxicarbonil) metill-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
A uma mistura de 203 g de (3R,5S)-3-alil-5-[(4'-ciano-4bifenilil)oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona, 1800 ml de cloreto de metileno, 1800 ml de acetonitrilo e 2 g de tricloreto de ruténio trihidratado, é adicionada gota a gota uma solução de 580 g de metaperiodato de sódio
213 em 3200 ml de água durante
1,75 horas com vigorosa agitação, sendo a temperatura mantida entre 25 e 31°C. A mistura é depois agitada durante 4 horas e são adicionados mais 1800 ml de cloreto de metileno. A fase orgânica é separada e lavada sucessivamente com 1000 ml de água, 1000 ml de solução de dissulfito de sódio a 10% e 1000 ml de água. As fases aquosas são extraídas por duas vezes mais com 350 ml de cloreto de metileno. As fases combinadas do cloreto de metileno são secas com sulfato de magnésio, tratadas com carvão activado e evaporadas. O resíduo de (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona gue permanece é utilizado nesta forma.
Rendimento: 208 g (84% da teoria),
Valor de Rf: 0,66 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 15:1) (após se revelar duas vezes).
O produto bruto acima obtido é dissolvido em 1200 ml de metanol, misturado com 10 ml de ácido clorídrico metanólico saturado e agitado durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura é evaporada e o resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: ciclohexano/acetato de etilo = 1,5:1). 0 produto oleoso que fica após a evaporação do eluente é agitado com 750 ml de éter e cristais de nucleação. 0 produto cristalizado obtido é filtrado e lavado por duas vezes com 150 ml de éter. É obtida outra fracçáo das águas mães.
Rendimento: 147 g (67% da teoria nas duas fases)
214
São obtidos os compostos seguintes de forma análoga:
(1) (3S,5S)-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-l-(3ciclohexilpropil)-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona
Valor de Rf :0,59 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 4:6)
Calculada: C 73,74 H 7,43 N 5,73
Determinada: 73,52 7,60 5,46
Produto intermediário:
(35.55) -3-carboximetil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]1-(3-ciclohexilpropil)-metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,24 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 4:6) (2) (3S,5S)-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-1-(3metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 140-142°C
Valor de Rf: 0,42 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 100:2)
Calculada: C 69,22 H 5,53 N 7,69 Determinada: 68,95 5,59 7,50
Produto intermediário:
(35.55) -3-carboximetil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil)215
2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,35 (gel de sílica? 1,2-dicloroetano/acetato de etilo/ácido acético glacial = 100:30:5) (3) (3S,5S)-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil ) metil ]-l-metil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 100:2)
Calculada: C 69,83 H 5,86 N 7,40 Determinada: 69,60 6,10 7,20 (4) (3S,5S)-5-[(3-bromo-4-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,62 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 4:1)
Calculada: C 64,17 H 5,21 N 4,99
Determinada: 64,20 5,43 5,06
Produto intermediário:
(3S,5S)-5-[(3-bromo-4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,75 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 9:1) (5) (3S,5S)-5-[(4'-ciano-3-nitro-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-l-(3-fenilpropil-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,53 (gel de sílica; 1,2-dicloretano/acetato
216
de etilo = 3:1) Calculada: C 68,30 Determinada: 68,28
H 5,54 N 7,97 5,34 7,75
Produto intermediário:
(3S,5S)-3-carboximetil-5-[(4'-ciano-3-nitro-4bifenilil)oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,51 (gel de sílica? acetato de etilo/metanol = 10:1) (6) (3R,5R)-5-[(4z-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,70 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 2:3)
Calculada: C 74,66 H 6,27 N 5,81
Determinada: 74,51 6,74 5,63 (7) (3S,5S)-5-[(4'-ciano-3-trifluorometil-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,45 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 67,62 H 5,31 N 5,09
Determinada: 67,73 5,48 5,08
Produto intermediário:
(3S,5S)-3-carboximetil-5-[(4’-ciano-3-trifluorometil-4217
MHaKwatwíT;
bifenilil)oximetil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,58 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 20:1) (8) (3S,5S)-5-[(4'-ciano-3-fluoro-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,34 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Produto intermediário:
(35.55) -3-carboximetil-5-[(4'-ciano-3-fluoro-4bifenilil)oximetil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,61 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 20:1) (9) 3S,5S)-5-[(4'-ciano-2,3-dimetil-4-bifenilil)oximetil]3-[(metoxicarbonil)metil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 4:1)
Calculada: C 75,27 H 6,71 N 5,49
Determinada: 74,96 7,00 5,37
Produto intermediário:
(35.55) -3-carboximetil-5-[(4'-ciano-2,3-dimetil-4bifenilil)oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,73 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 19:1)
218 (10) (3S,5S)-5-[[trans-4-(4-cianofenil)ciclohexil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona-semihidrato
Valor de Rf: 0,52 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 72,41 H 7,50 N 5,63
Determinada: 72,35 7,61 5,62 (11) (3S,5S)-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-3-metil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,74 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 15:1)
Produto intermediário:
(3S,5S)-3-carboximetil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)-oximetil ] -3-metil-l- (3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rfí 0,40 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (12) (3S,5S)-l-benzil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil)3—[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,69 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 15:1)
219
Produto intermediário:
(35.55) -l-benzil-3-carboximetil-5-[(4'-ciano—4-bifenilil)oximetil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (13) (3S,5S)-5-[(4 '-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-l-(2-feniletil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,44 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo/metanol = 64:32:4)
Produto intermediário:
(35.55) -3-carboximetil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)-oximetil]-1-(2-feniletil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (14) (3S,5S)-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-1-(4-fenilbutil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo/metanol = 64:32:4)
Produto intermediário:
(35.55) -3-carboximetil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)-oximetil ]-1-(4-fenilbutil)-2-pirrolidinona
220
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica? cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (15) (3S,5S)-5-((4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-1-(4-feniloxibutil) - 2pirrolidinona
Valor de R^: 0,41 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo/metanol = 64:32:4)
Produto intermediário:
(35.55) -3-carboximetil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)-oximetil ]-1-(4-feniloxibutil)-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,34 (gel de sílica? cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (16) (3S,5S)-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-1,3-bis-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
Produto intermediário:
(35.55) -3-carboximetil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil)1,3-bis-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica? cloreto de
221
metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (17) (3S,5S)-3-(n-butil)-5-[(4 '-ciano-4-bifenilil)oximetil]— 3—[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil) -2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,42 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1)
Produto intermediário:
(3S,5S)-3-(n-butil)-3-carboximetil-5-[(4'-ciano-4bifenilil)oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (18) (3S,5S)-5-[(4'-ciana-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-l-(3-fenilpropil)~2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,59 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 19:1)
Produto intermediário:
(3S,5S)-3-carboximetil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,52 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 8:2:0,1)
222
(19) (3S,5S)-5-[[4-[(cianofenil)carbonilamino]fenil]oximetil]—3 — [(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,35 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano = 1:1) (20) (3S,5S)-5-[[4-[(cianofenil)aminossulfonil]fenil]oximetil]-3-((metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,28 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano = 3:1) (21) (3S,5S)-5-[(4z-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-3-metil-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 105-107C,
Valor de Rf: 0,27 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:4)
Calculada: C 69,83 H 5,86 N 7,40
Determinada: 69,64 5,73 7,70
Produto intermediário (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]3-metil-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 178-181°C,
Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica;
tolueno/dioxano/etanol/ácido acético glacial = 90:10:10:6)
223
(22) (3S,5S)-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)-oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-1-(2-metoxietil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,55 (gel de sílica?
tolueno/dioxano/etanol/ácido acético glacial = 90:10:10:6) Calculada: C 68,23 H 6,20 N 6,63
Determinada: 68,02 6,22 6,55
Produto intermediário:
(3S,5S)-3-carboximetil-5-[(4 z-ciano-4-bifenilil)oximetil]1-(2-metoxietil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,43 (gel de sílica?
tolueno/dioxano/etanol/ácido acético glacial = 90:10:10:6) (23) (3S,5S)-1-(2-acetoxietil)-5-[(4’-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,26 (gel de sílica? acetato de etilo) (24) (3S,5S)-5—[(4/-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil ) metil ] -2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 138-140°C,
Valor de R^: 0,51 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 100:2)
Calculada: C 69,22 H 5,53 N 7,69 Determinada: 68,98 5,51 7,62 (25) (3R,S;4R,S)-4-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3224 [(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,29 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 98:2) (26) (3R,S;4R,S)-4-[(4'-ciano-4-bifenilil)carbonilamino]metil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,16 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 97:3) (27) (3R,S;4R,S)-4-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-3-metil-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 163-164°C
Valor de Rf: 0,39 (gel de sílica; acetato de etil)
Calculada: C 69,82 H 5,86 N 7,40
Determinada: 70,00 6,10 7,55
Exemplo 6
Cloridrato de (3S,5S)-5-f(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil 1-3-Γ(metoxicarbonil)metil1-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona semihidrato
São dissolvidos 140 g de (3S,5S)-5-[(4'-ciano-4bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona em 1100 ml de metanol e arrefeceu-se a -20°C. À esta temperatura, é borbulhado gás de cloreto de hidrogénio durante 4 horas com agitação e a mistura é agitada durante mais 16 horas à temperatura
225
ambiente, o solvente é evaporado em vazio, deixando o cloridrato de iminoéster bruto como um resíduo oleoso viscoso (172 g). Este produto bruto é dissolvido em 1500 ml de metanol e após a adição de 144 g de carbonato de amónio agitado durante 2 horas à temperatura ambiente. Sáo adicionados mais 48 g de carbonato de amónio e a mistura é agitada durante mais 1,5 horas. A mistura reaccional é ajustada a pH 3,5, com agitação, com ácido clorídrico metanólico. E depois concentrada para cerca de 800 ml em vazio e o precipitado de cloreto de amónio é filtrado. O filtrado é depois evaporado até se iniciar a cristalização (a cerca de 350 ml). Após a cristalização ter terminado o precipitado é filtrado e lavado com 75 ml de metanol refrigerado com gelo e finalmente com acetona e éter. É obtida outra fracçáo por evaporação dos filtrados. Os dois lotes de cristais são combinados e recristalizados de metanol.
Rendimento: 128,7 (83% da teoria),
Ponto de fusão: 184-187°C (decomp.)
Calculada: C 66,11 H 6,47 N 7,71 Cl 6,50
Determinada: 65,98 6,41 7,67 6,67
É obtido o composto seguinte como sub-produto:
(3S,5S)-5-[(4 f-aminocarbonil-4-bifenilil)oximetil]-3[(aminocarboni1)meti1]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Ponto de fusão: 197-198°C
226
São obtidos os seguintes compostos de forma análoga:
(1) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4z-amidino-4-bifenilil)oximetil] -l-(3-ciclohexilpropil)-3-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,36 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:5) (2) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona x 1,25 HC1 Ponto de fusão: para 141°C (decomp.)
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 85:15)
Calculada: C 59,07 H 5,72 N 9,84 Cl 10,38
Determinada: 58,96 5,96 9,68 10,10 (3) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4z-amidino-4bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-metil-2pirrolidinona
Ponto de fusão: para 138°C (decomp.)
Valor de Rf: 0,31 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:5) (4) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4z-amidino-3-bromo-4bifenilil)-oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 104-106°C (decomp.)
227
Valor de Rf: 0,46 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 40:10:2) Calculada: C 58,59 H 5,41 N 6,83
Determinada: 58,70 5,66 6,64 (5) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-3-nitro-4bifenilil)-oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de RfX 0,63 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:5) (6) semi-cloridrato de (3S,5S)-5-[(4 8 9-amidino-4bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,43 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:5) Calculada: C 69,58 H 6,52 N 8,11 Cl 3,42
Determinada: 69,69 6,73 7,97 2,86 (7) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4/-amidino-3-trifluorometil4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,37 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:5) (8) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4’-amidino-3-fluoro-4bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3228
fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,36 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:5) (9) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4z-amidino-2,3-dimetil-4bifenilil)oximetil)-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,42 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:5) (10) cloridrato de (3S,5S)-5-[(3-acetilamino-4,-amidino2,3—dimetil—4—bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:5) (11) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-3-metanossulfonilamino-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,42 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:5) (12) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-2'-metil-4bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,44 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:5)
229
(13) cloridrato de ( 3S,5S)-5-([(4z-amidino-2z-4bifenilil)carbonil]aminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,34 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 40:10:2) (14) cloridrato de (3S,5S)-5-[[trans-4*-amidino-4bifenilil)carbonil]aminometil]— 3 —[(metoxicarbonil)metil]1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,25 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:5) (15) cloridrato de (3S,5S)—5—[2-[(6-amidino—2-naftilcarbonil)amino]etil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,26 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:5) (16) cloridrato de (3S,5S)-5-[2-[(6-amidino-2-naftilcarbonil)aminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,26 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:3) (17) cloridrato de ( 3S , 5S)-5-[(7-amidino-2-naftilcarbonil)aminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3230 «swaíaí»
fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,19 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1) (18) cloridrato de (3S,5S)-5-[2~[(7-amidino-2-naftilcarbonil)aminometil] -3- [(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,25 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1) (19) cloridrato de (3S,5S)-5-[[trans-3(4-amidinofenil)ciclobutil]-carbonilaminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,42 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 35:15:4) Calculada: C 61,31 H 7,10 N 9,86
Determinada: 61,45 7,18 9,64 (20) cloridrato de (3S,5S)-5-[[cis-3-(4-amidinofenil)~ ciclobutil]-carbonilaminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona x 1,5 água Valor de Rf: 0,42 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 35:15:4) Calculada: C 61,31 H 7,10 N 9,86
Determinada: 61,67 6,98 9,80 (21) cloridrato de (3S,5S)-2-[[cis-3-(4-amidinofenil)231
ciclobutil]-carbonilamino]etil] -3- [(metoxicarbonil)-metil]1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,48 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 35:15:4) (22) cloridrato de (3S,5S)-2-[[trans-3-(4-amidinofenil)ciclobutil]-carbonilamino]etil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,48 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 35:15:4) (23) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4bifenilil)oximetil]-3-(aminocarbonil)metil]-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
O aminoéster foi agitado com amoníaco metanólico durante 6 dias à temperatura ambiente. A purificação foi efectuada por cromatografia em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso = 4:1:0,25)
Valor de Rf: 0,35 (gel de sílica/cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (24) cloridrato de (3S,5S)-3-alil-5-[[-3-(3-amidinofenil)propil]-carbonilaminometil]-1-(3-fenilpropil) - 2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,1)
232
(25) cloridrato de (3S,5S)-5-[[3-(3-amidinofenil)propil]carbonilaminonetil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 4:1) (26) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,25 (gel de sílica? cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (27) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4,-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,19 (gel de sílica? cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (28) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-(2feniletil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,22 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (29) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)233
oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(4-fenilbutil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (30) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-(4-feniloxibutil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (31) cloridrato de (3S,5S)-5-[[4'-n-butilamidino)-4bifenilil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
O aminoéster é retomado no metanol absoluto e é adicionada 20 vezes a quantidade molar de n-butilamina à solução Valor de Rfí 0,38 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) cloridrato de (3S,5S)-5-[[4'-n-butilamidino)-4bifenilil]oximetil]-3-[(n-butilaminocarbonil)metil]-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona é obtido como produto secundário.
Valor de Rf: 0,60 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,2)
234
(32) cloridrato de (3S,5S)-3-[(metoxicarbonil)-metil]-5[(4,-metilamidino)-4-bifenilil]oximetil]-l-(3-fenilpropil )-2-pirrolidinona
A reacção é conduzida de forma análoga ao Exemplo 6 (31) Valor de Rf: 0,22 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) cloridrato de (3S,5S)-5-[[4'-n-metilamidino-4bifenilil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona é obtido como produto secundário Calculada: C 67,80 H 6,79 N 10,20 Cl 6,46
Determinada: 67,35 6,68 10,23 6,43 (33) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-isopropilamidino-4bifenilil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona cloridrato
A reacção é conduzida de forma análoga ao Exemplo 6 (31) Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (34) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)-metil]-1,3-bis-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,31 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado =
235
68:15:15:2) (35) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-(η-butil)metil]-3-[(metoxicarbonil)metil-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,22 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (36) cloridrato de (3S,5S)-3-alil-5-[(4'-amidino-4bifenilil)oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Ponto de fusão: sinteriza acima de 100°C
Valor de R^: 0,26 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 8:1:0,25) (37) cloridrato de (3S,5S)-3-alil-5-[(6-amidino-2-naftil)oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,27 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (38) cloridrato de (3S,5S)-3-alil-5-[(7-amidino-9-ceto-2fluorometil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-!-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona-hidrato
Calculada: C 64,13 H 5,69 N 7,24 Cl 6,12
Determinada: 64,90 5,86 7,39 6,76 (39) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)236 oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,33 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/ácido clorídrico metanólico = 9:1:0,50) (40) (3S,5S)-5-[ (4'-amidino-4-bifenilil)aminometil]-3[(metoxicarbonil)metil]-!-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona X 1,25 HC1
Calculada: C 66,15 H 6,48 N 10,29 Cl 8,15
Determinada: 65,96 6,66 10,38 7,96 (41) cloridrato de (3S,5S)-5-[[N-(4'-amidino-4-bifenilil)N-metanossulfonil]aminometil]-3-[(metoxicarbonil)-metil]1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Calculada: C 60,62 H 6,25 N 9,12 Cl 5,77
Determinada: 60,87 6,14 8,93 5,66 (42) cloridrato de (3S,5S)-5-[[N-(4'-amidino-4-bifenilil)N-acetil]aminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Calculada: C 66,59 H 6,47 N 9,71 Cl 6,14
Determinada: 66,61 6,85 9,52 5,94 (43) cloridrato de (3S,5S)-5-[[2-[(4-amidinofenil)amino]fenil]carbonilaminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: acima de 150°C (decomp.)
237
Valor de Rf: 0,27 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo/metanol = 2:1:0,6) (44) cloridrato de (3S,5S)-5-[[4-[(4-amidinofenil)aminocarbonil]fenil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,63 (gel de sílica; cloreto de metileno/etanol = 4:1)
Espectro de massa: (M + M)+ = 543 (45) cloridrato de (3S,5S)-5-[[4-[(4-amidinofenil)carbonilamino ] fenil ] oximetil ] -3- [ (metoxicarbonil)metil ] -1(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 16:4:1) (46) cloridrato de (3S,5S)-5-[[4-[(4-amidinofenil)aminossulfonil]fenil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,33 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 16:2:1) Espectro de massa: (M + M)+ = 579 (47) cloridrato de (3S , 5S)-5-[[4-[(3-amidinofenil)sulfenil]fenil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,42 (gel de sílica; acetato de
238
etilo/ciclohexano = 3:2) (48) cloridrato de (3S,5S)-5-[[4-[(3-amidinofenil)carbonil]fenil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,21 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 16:4:1) (49) cloridrato de (3S,5S)-5-[[4-[(3-amidinofenil)sulfonil]fenil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolídinona
Valor de Rf: 0,37 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 16:4:1) Espectro de massa: (M + M)+ = 564 (50) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)aminometil]-l,3-bis-((metoxicarbonil)-metil]-2pirrolidinona-semihidratado
Valor de R^: 0,40 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 15:5:1)
| Calculada: C 57,77 | H 5,86 N | 8,42 | Cl 7,11 |
| Determinada: 57,97 | 5,95 | 8,38 | 7,37 |
| Espectro de massa: | (M + M)+ = | 454 |
(51) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-l-[(etilaminocarbonil)metil]-3[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona x 0,25 água
239
Valor de Rf: 0,27 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 30:10:2) Calculada: C 59,17 H 6,26 N 11,04 Cl 6,99
Determinada: 59,13 6,47 10,91 6,78 (52) clorídrato de (3S,5S)-5-[(47-amidino-4-bifenilil)oximetil]-l-[(dimetilaminocarbonil)-metil]-3[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona-semihidratado Valor de Rf: 0,33 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 30:10:2) Calculada: C 58,65 H 6,30 N 10,94 Cl 6,92
Determinada: 58,50 6,55 10,79 6,80 (53) clorídrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-l-[(benzilaminocarbonil)metil]-3[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 30:10:2) Calculada: C 63,88 H 5,72 N 9,93 Cl 6,29
Determinada: 64,06 6,00 9,92 6,31 (54) clorídrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4--bifenilil)oximetil]-1-[(benzoil)-3-[(3-metoxicarbonil)metil]pirrolidinona-semihidratado
Valor de Rf: 0,18 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 10:1)
Calculada: C 65,05 H 6,04 lí 8,13 Cl 6,86
240
Determinada: 65,00
6,30
7,99
6,61 (55) cloridrato de (3S,5S)oximetil]-l-metanossulfonil-: pirrolidinona
Valor de Rf: 0,24 (gel metileno/metanol = 10:1) Calculada: C 54,82 H 5,85 N Determinada: 54,68 5,82
5-[(4 *-amidino-4-bifenilil)-[(3-metoxicarbonil)metil]de sílica; cloreto de
8,72 Cl 7,36
8,47 7,20 (56) cloridrato de (3S,5S)-5-[(47-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,16 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 10:1)
Calculada: C 61,95 H 6,33 N 9,42 Cl 7,95
Determinada: 61,76 6,31 9,11 7,84 (57) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)aminometil]-l-[(etilaminocarbonil)-3-[(metoxicarbonil)metil]-pirrolidinona x 0,25 água
Valor de R^: 0,13 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 10:1)
Calculada: C 59,58 H 6,51 N 11,58 Cl 9,16
Determinada: 59,73 6,56 11,33 9,07 (58) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-!-[(dimetilaminosulfonil)-3-[(metoxicarbonil)241
metil]-pirrolidinona
Ponto de fusão: 196-198°C
Valor de Rf: 0,18 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 10:1)
Calculada: C 54,06 H 6,11 N 10,96 Cl 6,94 S 6,27 Determinada: 53,92 6,14 10,77 7,02 6,32 (59) eloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-metil-pirrolidinona Valor de R^: 0,18 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 10:1)
Espectro de massa: (M + M)+ = 382 (60) eloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,20 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Calculada: C 57,86 H 6,01 N 9,64 Cl 8,13
Determinada: 58,06 5,93 9,66 8,25 (61) eloridrato de (3S,5S)-5-[(4r-amidino-4-bifenilil)oximetil] -3- [(metoxicarbonil)-metil]-3-meti1-2pirrolidinona-semihidratado
Valor de Rf: 0,28 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:2) Calculada: C 59,93 H 6,17 N 9,53 Cl 8,04
Determinada: 59,70 6,08 9,37 8,21
242
(62) cloridrato de (3S,5S)-5-[ (4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(2-metoxietil)-2pirrolidinona amoníaco aquoso concentrado foi utilizada como base. Valor de Rfi 0,39 (fase inversa de gel de sílica (RP8); metanol/solução salina aquosa a 10% = 6:4) (63) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-carboximetil-l-(2-hidroxietil)-3[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona amoníaco aquoso concentrado foi utilizada como base. Valor de Rf: 0,55 (fase inversa de gel de sílica (RP8); metanol/solução salina aquosa a 10% = 6:4) e
(3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)-oximetil]-3carboximetil-1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,70 (fase inversa de gel de sílica (RP8); metanol/solução salina aquosa a 10% = 6:4) (64) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(etoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona 0 ácido clorídrico etanólico foi utilizado como o ácido. Valor de Rf: 0,44 (fase inversa de gel de sílica (RP8)? metanol/solução salina aquosa a 10% = 6:4)
Calculada x 0,25 água: C 60,55 H 6,12 N 9,63 Cl 8,12
243
Inaw
Determinada: 60,49 6,23 9,65 8,21 (65) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4/-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3- [(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinonasemicloridrato
Ponto de fusão: 138 °C (decomp.)
Valor de R^: 0,52 (fase inversa de gel de sílica (RP8); metanol/solução salina aquosa a 10% = 6:4)
Calculada: C 59,08 H 5,90 N 9,84 Cl 8,31 Determinada: 58,96 6,19 9,68 8,93 (66) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)amino]etil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,39 (gel de sílica? clorofórmio/metanol = 3:1) (67) cloridrato de (3S,5S)-5-[2-[[(3'-amidino-4-bifenilil)-carbonil]amino]etil]-3-[(metoxicarbonil)-metil]-1(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,39 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 3:1) (68) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-3-metilsulfonil-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)-metil]1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,24 (gel de sílica; cloreto de
244
'5
metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso = 7:1,5:1,5:0,2)
Espectro de massa: (Μ + M) = 578 (69) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-3-metilsulfenil-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,25 (gel de sílica? cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso = 7:1,5:1,5:0,2)
Calculada: C 63,96 H 6,23 N 7,22 S 5,51 Cl 6,09 Determinada: 64,12 6,50 7,03 5,36 5,88 (70) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)sulfonil]aminometil]-3-[(metoxicarbonil)meti1]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,19 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 7:1,5:1,5:0,2) (71) cloridrato de (3S,5S)-5-[2-[(4/-amidinocinamoil)amino]etil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,29 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2)
245 (72) semicloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)-oximetil]-l-[3-3,4-dimetoxifenil)-propil-3[(metoxicarbonil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,24 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) Calculada: C 66,51 H 6,54 N 7,27 Cl 3,07
Determinada: 66,34 6,31 7,07 2,92 (73) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil] - 3 - [(metoxicarbonil)metil]-l-[3-(4hexiloxifenil)propil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,23 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (74) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-1-[3-(4-t-butilfenil)propil-3-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,22 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (75) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-[3-(3trifluorometil)fenil)propil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,22 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (76) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-hifenilil)246 oximetil)-1-(3-(2,4-diclorofenil)propil]-3[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,28 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (77) cloridrato de (3S,5S)-5-((4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-[3-(3-benzilfenil)propil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,34 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (78) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-1-(4,4-difenilbutil)-3-[(metoxicarbonil)metil]2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,29 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (79) cloridrato de ( 3S,5S)-5-[(4 *-amidino-4bifenilil)oximetil]-3- ((metoxicarbonil)metil)-1-(3-(4metilsulfenil)f enil)propil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,23 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (80) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-[3-(4-metilsulfonil)-fenil)propil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,25 (gel de sílica? cloreto de
247
metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:2:0,25) (81) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4z-amidino-4-bifenilil)oximetil]-1-bifenililmetil)-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,28 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:2:0,25) Calculada: C 69,91 H 5,87 N 7,19 Cl 6,07
Determinada: 69,82 5,86 7,39 6,17 (82) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil)-3-[3-(metoxicarbonil)propil)-1-(3-fenilpropil)2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,51 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/ãgua = 8:2:0,10)
Calculada: C 68,13 H 6,79 N 7,45 Determinada: 67,94 7,03 7,26 (83) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4z-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[5-(metoxicarbonil)pentil]-1-(3-fenilpropil)2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,65 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/água = 8:2:0,10)
Calculada: C 68,96 H 7,15 N 7,10 Determinada: 68,82 7,22 6,97 (84) cloridrato de (3S,5S)-5-[[(3'-amidino-4-bifenilil)248
carbonil]aminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,37 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) Espectro de massa: (M + M)+ = 527 (85) cloridrato de (3S,5S)-5-[[(3'-amidino-4-bifenilil)carbonil]aminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,25 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) Espectro de massa: (M + M)+ = 527 (86) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)sulfonil)metil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil )-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,16 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/ciclohexano/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (87) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)sulfenil)metil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil) -2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,81 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (88) cloridrato de (3S,5S)-5-[[[l-(4-amidinofenil-1249
propen-3-il]-aminocarbonil]metil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,15 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) composto seguinte é obtido como um produto secundário cloridrato de (3S,5S)-5-[[[l-(4-amidinofenil-l-propen-3il]-aminocarbonil]metil]-3-[(aminocarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,13 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) Espectro de massa:(M + M)+ = 476 (89) cloridrato de (S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil)-3,3-dialil-2-pirrolidinona-semihidratado
Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:5) Calculada: C 66,27 H 6,72 N 9,66 Cl 8,15
Determinada: 66,32 6,90 9,65 7,90 (90) cloridrato de ( 3R,5S)-3-alil-5-[(4'-amidino-4bifenilil)oximetilj-2-pirrolidinona
Valor de Rfí 0,68 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 4:1)
Calculada x 0,5 de água: C 63,87 H 6,38 N 10,64 Cl 8,98 Determinada: 63,60 6,39 10,45 9,25 (91) (3R,S?4R,S)-4-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3250
[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:5) (92) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-(2hidroxietil)-2-pirrolidinona x 1,25 HC1 x 1 água
Valor de R^: 0,29 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 85:15)
Calculada: C 57,61 H 6,34 N 10,07 Cl 10,63
Determinada: 57,89 6,22 9,94 10,46 (93) cloridrato de (3S,5S)-5-[(7-amidino-9,10-dihidro-2fenantrenil)oximetil]1-3-[(metoxicarbonil)metil] -2p irro1idinona
Valor de Rf: 0,39 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/água = 8:2:0,1) (94) cloridrato de (3S,5S)-5-[(3-amidinobenzoil)aminometil3“3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,27 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) Espectro de massa:(M + M)+ = 451 (95) cloridrato de (3S,5S)-5-[[exo-5-(4-amidinofenil)biciclo(2,2,l]heptil-exo-2-carbonil]aminometil]-3[(metoxicarbonil)metil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
251
Valor de Rf: 0,27 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (96) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4,-amidino-3-fluoro-4bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(2metoxietil)-2-pirrolidinona-semihidratado
Valor de Rf: 0,56 (fase inversa de gel de sílica; metanol/soluçáo salina aquosa a 10% = 6:4)
Calculada: C 56,70 H 5,43 N 9,45 Cl 7,97 Determinada: 56,61 5,45 9,49 8,01 (97) (3S,5S)-5-[[4 7 — (N-benzilamidino)-4—bifenilil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil)-2-pirrolidinona x 1,5 cloridrato
A reacção é conduzida fora de forma análoga ao Exemplo 6 (31)
Ponto de fusão: 206-208°C Valor de Rf: 0,44 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Calculada: C 63,78 H 6,02 N 7,97 Cl 10,09 Determinada: 63,99 6,00 8,09 9,97 (98) cloridrato de (3S,5S)-5-[[4,-amidino-4-bifenilil]oximetil)-3-[(metoxicarbonil)metil)-l-[(4metoxifenil)sulfonil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,55 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol - 9:1)
252
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(99) cloridrato de (3S,5S)-5-[[4z-amidino-3'-cloro-4bifenilil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,33 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 4:1)
Espectro de massa: (M + M)+ = 416 e 418 (100) cloridrato de (3R,S;4R,S)-4-[(4 *-amidino-4bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-3-metil-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,53 (fase inversa de gel de sílica; metanol/soluçâo aquosa salina = 6:4) (101) cloridrato de (3R,S?4R,S)-4-[(41-amidino-4bifenilil)carbonilamino]metil]-3-[(metoxicarbonil)metil]2- pirrolidinona
Valor de Rf: 0,23 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/ácido acético glacial = 80:20:5) (102) cloridrato de (3R,S?4R,S)-4-[(4'-amidino-4bifenilil)carbonilamino]metil]-3-[(metoxicarbonil)metil]3- metil-2-pirrolidinona (103) cloridrato de (3S,5S)-4-[(4'-amidino-4bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-(2(metoxicarbonil)fenil]-2-pirrolidinona
253
(104) cloridrato de (3S,5S)-4-[(4'-amidino-4 bifenilil)oximetil]-1-[2 - (aminocarbonil)fenil]-3 [(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona (105) cloridrato de (3S,5S)-4-[(4z-amidino-4-bifenilil) oximetil]-l-[2-(etilaminocarbonil)fenil]-3[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona (106) cloridrato de (3S,5S)-4-[(4z-amidino-4-bifenilil) oximetil]-1-[2-(dimetilaminocarbonil)fenil]-3[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona (107) cloridrato de (3S,5S)-4-[(4'-amidino-4-bifenilil) oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-[3(metoxicarbonil)fenil]-2-pirrolidinona (108) cloridrato de (3S,5S)-4-[(4z-amidino-4-bifenilil) oximetil]-1-[3-(aminocarbonil)fenil]-3-[(metoxicarbonil) metil]-2-pirrolidinona (109) cloridrato de (3S;5S)-4-[(4'-amidino-4 bifenilil)oximetil]-l-[3-(etilaminocarbonil)fenil]-3[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona (110) cloridrato de (3S,5S)-4-[(4'-amidino-4-bifenilil) oximetil]-1-[3-(dimetilaminocarbonil)fenil]-3254
[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona (111) cloridrato de (3S,5S)-4-[(47-amidino-4~bifenilil)· oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-!-[4-(metoxicarbonil ) fenil]-2-pirrolidinona (112) cloridrato de (3S,5S)-4-[(4'-amidino-4-bifenilil)· oximetil]-l-[4-(aminocarbonil)fenil]-3-[(metoxicarbonil) metil]-2-pirrolidinona (113) cloridrato de (3S,5S)-4-[(4'-amidino-4-bifenilil) oximetil]-1-[4-(etilaminocarbonil)fenil]-3-[(metoxicarbonil ) metil ]-2-pirrolidinona (114) cloridrato de (3S,5S)-4-[(4'-amidino~4-bifenilil) oximetil]-1-[4-(dimetilaminocarbonil)fenil]-3-[(metoxicarbonil )metil]-2-pirrolidinona (115) cloridrato de (3S,5S)-4-[(4'-amidino-4-bifenilil) oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-[3-(metanossulfonilamino)fenil-2-pirrolidinona (116) cloridrato de (3S,5S)-l-[3-acetaminofenil]-5-[(4' amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona (117) cloridrato de (3S,5S)-5-[[(6-amidino-l,2,3,4
255
tetrahidro-2-naftil)aminocarbonil]aminometil]-3-[(metoxi carbonil)metil]-2-pírrolidinona (118) eloridrato de (3S,5S)-5-[[N-acetil-N-[trans-4-(4 amidinofenil)ciclohexil]]aminometil]-3-[(metoxicarbonil) metil]-2-pirrolidinona (119) eloridrato de (3S,5S)-5-[[N-[trans-4-(4-amidino fenil)-ciclohexil]-N-metanossulfonil]aminometil]-3[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona (120) eloridrato de (3S,5S)-5-[[trans-4-(4-amidinofenil) ciclohexil]oximetil-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona (121) eloridrato de (3S;6S)-6-[(4'-amidino-4-bifenilil) oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2-piperidinona (122) eloridrato de (4R,6S)-6-[(4'-amidino-4-bifenilil) oximetil]-4-metoxicarbonil-2-piperidinona (123) eloridrato de (3S,5S)-5-[(4r-amidino-3-etoxi-4 bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona (124) eloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-3-bromo-4 bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil] -2256
pirrolidinona
Valor de Rf: 0,25 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (125) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4,-amidino-4-bifenilil)oximetil]—3 —[(metoxicarbonil)metil]-1-[2-(fenilsulfonil)et il ]-2-pirrolidinona (126) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-[2-(fenilsulfenil)etil]-2-pirrolidinona (127) cloridrato de (3R,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metiloxi]-1-[3-(fenilpropil)etil]-2-pirrolidinona (128) cloridrato de (3R,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metilsulfenil]-1-(3-fenilpropil )-2-pirrolidinona (129) cloridrato de (3R,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[[N-[(metoxicarbonil)metil]-N-metil]-amlno]-l(3-fenilpropil)-etil]-2-pirrolidinona (130) cloridrato de (3S,5S)-5-[[[l-(4-amidinofenil)-lpropin-3-il]-aminocarbonil]metil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona
257
(131) cloridrato de (3Sz5S)-5-[7-amidino-2-fenantrenil) oximetil]-3-3-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona (132) cloridrato de (3R,5S)-3-[(4z-amidino-4-bifenilil) metil]-2-pirrolidinona (133) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil) oximetil]-5-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona (134) cloridrato de 3-[(4'-amidino-4-bifenilil)metil]-l [2-(metoxicarbonil)etil]-2-pirrolidinona (135) cloridrato de 3-[2-(4'-amidino-4-bifenilil)etil]-3 [(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona (136) cloridrato de (3R,5S)-3-[2-(4'-amidino-4-bifenilil) etil]-5-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona (137) cloridrato de (2S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil) oximetil]-2-[(metoxicarbonil)metil]-1-metanossulfonil-2pirrolidinona (138) cloridrato de (2S,5S)-l-acetil-5-[(4'-amidino-4 bifenilil)-oximetil]-2-[(metoxicarbonil)metil]pirrolidinona
258
(139) clorídrato de (3S,5S)-5-[ [ (47-amidino-4-bifenilil)· sulfonilamino]metil]-3-[(metoxicarbonil)metil] - 2pirrolidinona (140) clorídrato de (3S,5S)-5-[[(37-amidino-4-bifenilil)· carbonilamino]metil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona (141) clorídrato de (3S,5S)-5-[(47-amidino-4-bifenilil) oximetil]-1-(2-aminoetil)-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona (142) clorídrato de (3S,5S)-l-[2-(acetilamino)etil]-5 [(4 7 -amidino-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona (143) clorídrato de (3S,5S)-5-[(47-amidino-4-hifenilil) oximetil]-1-[2-(metanossulfonilamino)etil]-3[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona (144) clorídrato de (3S,5S)-5-[[(47-amidino-4-bifenilil) oximetil]-1-[2-(benzoilamino)etil]-3-[(metoxicarbonil) metil]-2-pirrolidinona (145) clorídrato de (3S,5S)-5-[(47-amidino-4-bifenilil) oximetil]-3-[(metoxicarbonil)-metil]-1-[2-(fenilsulfonil amino)etil]-2-pirrolidinona
259
(146) cloridrato de (3S,5S)-l-[2-(N-acetil-metilamino)etil]-5-(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]—3-[(metoxicarbonil) metil ] -2-pirrolidinona (147) cloridrato de (3S,5S)-5-[[(4-(4-amidinofenil)naftil]-oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona (148) cloridrato de (3S,5S)-5-[[[2-[(4-amidinofenil]carbonilamino]metil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona (149) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidinobifenilil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona (150) cloridrato de (3S,5S)-5-[2-[[2-[(4-amidinofenil]ciclopropil]carbonilamino]etil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona (151) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-l-[(N,N-dimetilamino)carbonil]-3-[(metoxicarbonil ) metil ]-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,42 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 4:1)
260 (152) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4z-amidino-4-bifenilil) oximetil]-1-(dimetilaminooxalilo)-3-[(metoxicarbonil)metil]-pirrolidinona (153) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4z-amidino-4-bifenilil) oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-metoxioxalilo pirrolidinona (154) dicloridrato de (3S,5S)-5-[(4z-amidino-4-bifenilil) oximetil]-l-aminoacetil-3-[(metoxicarbonil)metil]pirrolidinona (155) cloridrato de (3S,5S)-5-[2-[[N-(6-amidino-2 naftilcarbonil)-N-etil]amino]etil]-3-[(metoxicarbonil) metil]-2-pirrolidinona (156) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4z-amidino-4-bifenilil) oximetil]-1-[(metoxifenil)sulfonil]pirrolidina (157) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4z-amidino-4-bifenilil) oximetil]-l-aminocarboni1-3-[(metoxicarbonil)metil] pirrolidina (158) cloridrato de (3S,5S)-5-[[4z-(2-imidazolinil)-4 bifenilil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil] - 2pirrolidinona
Efectuada com etilenodiamina
261
(159) cloridrato de l-[(4'-amidino-4-bifenilil)acetil]-3[(metoxicarbonil)metil]pirrolidina (160) cloridrato de (2S,4R)-4-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-l-metanossulfonil-2-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidina (161) cloridrato de 5-[(4'-amidino-4-bifenilil)-oximetil]3-[2-(metoxicarbonil)etil]-1- (3-fenilpropil)-5H-2pirrolidinona (162) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metanossulfonil)metil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona (163) cloridrato de (3S,5S)-5-[[cis-5-(4-amidinofenil)-2octahidropentalenil]aminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona (164) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-[(pirrolidina-Ncarbonil)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,46 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 30:10:2) (165) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)262
oximetil)-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-[(piperidina-Ncarbonil)metil]-2-pirrolidinona (166) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-l-[(azepin-N-carbonil)metil)-3-((metoxicarbonil )-metil]-2-pirrolidinona (167) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-[(morfolina-Ncarbonil)metil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,46 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 30:10:2) (168) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil)-3-((metoxicarbonil)metil)-1-((N-metilpiperazinaN *-carbonil)metil]-2-pirrolidinona (169) cloridrato de (3S,5S)-l-[(N-acetilpiperazina-N'carbonil)metil)-5-((47-amidino-4-bifenilil)-oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona (170) cloridrato de (3S,5S)-5-((47-amidino-4-bifenilil)oximetil)-!-[(N-metanossulfonilpiperazina-N7-carbonil)metil)-3—((metoxicarbonil)metil)-2-pirrolidinona (171) cloridrato de (3S,5S)-5-[(47-amidino-4-bifenilil)oximetil)-3-((metoxicarbonil)metil)-1-((tiomorfolina-N263
carbonil)metil]-2-pirrolidinona (172) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil)-l-[[(tiomorfolina-Sdióxido)-N-carbonil]metil]-2-pirrolidinona (173) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-[(piperazinilcarbonil)metil]-2-pirrolidinona (174) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-1-(4-bromobenzil)-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona (175) cloridrato de ( 3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(4-metilbenzil)-2pirrolidinona (176) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(4-metilbenzil)-2pirrolidinona (177) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-[3-(metilsulfenil)propil]-2-pirrolidinona (178) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)264
oximetil]-3- [(metoxicarbonil)metil]-1-[3-(metilsulfonil)propil-2-pirrolidinona (179) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-fenilsulfonil)-2pirrolidinona (180) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amxdino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona (181) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-1-[[bis-(2-metoxietil)-aminocarbonil]metil]-3[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona (182) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amxdino-4-bifenilil)oximetil]-1-metoxiacetil)-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidina
Valor de Rf: 0,10 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 10:1) (183) cloridrato de 1-(4'-amidino-4-bifenilil)-4-[(metoxicarbonil ) metil ] -2-pirrolidinona (184) 1—(4'-amidino-4-bifenilil)-4-fosfonometil-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,73 (fase inversa de gel de sílica? metanol/solução salina aquosa a 10% = 1:1)
265 (185) 1- (4'-amidino-4-bifenilil)-4-(O-metilfosfonometil)2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,55 (fase inversa de gel de sílica; metanol/solução salina aquosa a 10% = 1:1)
Exemplo 7
Cloridrato de f 3S.5S)-5-r(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil)-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Foram dissolvidos 125,7 g de cloridrato de (3S,5S)-5[(4'-amidino-4-bifenilil)-oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-!-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona em 1000 ml de metanol com aquecimento. A solução é arrefecida para 20°C e são adicionados 355 ml de hidróxido de sódio IN com agitação. Após l hora, são adicionados 120 ml e após mais 3 horas mais 40 ml de solução de hidróxido de sódio IN e a mistura é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. É adicionada uma solução de 32 g de cloreto de amónio em 200 ml de água à mistura reaccional, após o que o produto começa a cristalizar. Quando a cristalização está completa, o produto é filtrado, lavado por duas vezes com mais 100 ml de uma mistura de 4 partes de metanol e uma parte de água e finalmente é digerido por duas vezes com 250 ml de acetona. O produto bruto obtido é recristalizado por duas vezes com 400 ml de uma mistura de metanol, água e amoníaco aquoso concentrado (40:1:1,5)
Rendimento: 74,7 g (63% da teoria),
266
Ponto de fusão: 168 °C (decomp.)
Calculada: C 69,17 H 6,61 N 8,48
Determinada: 69,45 6,47 8,48
Após evaporação e cromatografia em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 3:1:0,2) é obtida a (3S,5S)-5-[(4-aminocarbonil-4bifenilil)oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona a partir das águas mães obtidas por purificação do produto bruto.
Rendimento: 10,5 g (9% da teoria),
Ponto de fusão: 183-186°C
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
(1) (3S,5S)-5-[(4'—amidino—4—bifenilil)oximetil]-3carboximetil-l-fenil-2-pirrolidinona-diliidrato
Ponto de fusão: acima de 215°C (decomp.)
Valor de R^: 0,45 (gel de sílica de fase inversa (RP8); metano1/solução salina aquosa a 10% = 6:4)
Calculada: C 65,12 H 6,09 N 8,76
Determinada: 65,32 5,94 8,75 (2) (3S,5S)-5-[(4’-amidino-4-bífenilil)oximetil]-1-(3ciclohexilpropil)-3-carboximetil-2-pirrolidinona-hidrato Ponto de fusão: 182-190°C (decomp.)
Valor de R^: 0,13 (gel de sílica de fase inversa (RP8); metanol/solução salina aquosa a 10% = 6:4)
Calculada: C 68,34 H 7,71 N 8,24
267
Determinada: 68,24
7,87
(3) (3S,5S) —5 —[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximeti1-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 292-294°C (decomp.)
Valor de R^: 0,63 (gel de sílica de fase inversa (RP8); metanol/solução salina aguosa a 10% = 6:4)
Calculada: C 65,38 H 5,76 N 11,44
Determinada: 65,20 5,80 11,54 (4) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-l-metil-2-pirrolidinona x 0,25 de água Ponto de fusão: 278-281°C (decomp.)
Valor de Rf: 0,20 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:5) Calculada: C 65,36 H 6,14 N 10,89
Determinada: 65,32 5,97 10,84 (5) (3S,5S)-5-[(4/-amidino-3-bromo-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona-hidrato Ponto de fusão: 236-238°C (decomp.)
Valor de Rf: 0,45 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 40:40:5) Calculada: C 59,80 H 5,54 N 7,21 Br 13,72
Determinada: 60,00 5,73 6,97 13,56 (6) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-3-nitro-4-bifenilil)oximetil]-3268
carboxímetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona-hidrato Ponto de fusão: acima de 192°C (decomp.), sinteriza acima de 18O°C.
Valor de Rf: 0,18 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:30:5) calculada: C 63,49 H 5,88 N 10,21
Determinada: 63,64 5,93 10,33 (7) (3R,5R)-5-[(4/-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona-semihidrato Ponto de fusão: 183-185°C (decomp.)
Valor de Rf: 0,23 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:5) Calculada: C 70,43 H 6,52 H 8,50
Determinada: 70,82 6,78 8,54 [a]D 20 = -39,8 c = l, ácido acético glacial (8) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-3-trifluorometil-4-bifenilil)oximetil]-3-carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinonahidrato
Ponto de fusão: 238-240°C (decomp.)
Valor de Rf: 0,33 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:6) Calculada: C 63,00 H 5,64 N 7,35
Determinada: 63,16 5,98 7,37 9 (9) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-3-fluoro-4-bifenilil)oximetil]- 269 I
Calculada: C 66,78 H 6,19 N 8,06 Determinada: 66,90 6,20 8,06 (lo) (3S,5S)—5—[(4'-amidino-2,3-dimetil-4-bifenilil)oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinonahidrato
Ponto de fusão: 211-213°C (decomp.)
Valor de R^: 0,14 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 14:5:1) Calculada: C 70,04 H 7,02 N 7,90
Determinada: 70,22 6,79 8,06 (11) Cloridrato de (3S,5S)-5-[(3-acetilamino-4'-amidino4-bifenilil)oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona-semibidrato
Ponto de fusão: 183-185°C (decomp.)
Valor de R^: 0,17 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 40:10:3) Calculada: C 63,31 H 6,17 N 9,53
Determinada: 63,59 6,31 9,65 (12) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-3-metanossulfonilamino-4bifenilil)oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona x 0,25 de água
270
Ponto de fusão: 219-220°C (decomp.)
Valor de Rf: 0,23 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:5) Calculada: C 61,78 H 5,96 N 9,61
Determinada: 61,82 6,22 9,48 (13) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-2'-metil-4-bifenilil)oximetil ]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinonasemihidrato
Ponto de fusão: acima de 187 °C (decomp.)
Valor de : 0,27 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 12:6:1) Calculada: C 70,85 H 6,74 N 8,26
Determinada: 71,08 6,77 8,20 (14) (3S,5S)-5-[(47-amidino-3’cloro-4-bifenilil)-oximetil3 3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Ponto de fusão: acima de 166°C (decomp.)
Valor de R^: 0,13 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 35:15:2) Calculada: C 66,98 H 5,82 N 8,08
Determinada: 66,63 5,87 8,07 15 (15) (3S,5S)-5-[(4z-amidino-4-bifenilil)carbonil3aminometil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona-dihidrato
Ponto de fusão: 208-214°C
271
Valor de Rf: 0,40 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 6:3:1) Calculada: C 65,68 H 6,61 N 10,21
Determinada: 65,48 6,20 9,99 (16) (3S,5S)-5-[[trans-4-(4-amidinofenil)ciclohexil]oximetil-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinonasemihidrato
Ponto de fusão: 186-198°C
Valor de Rf? 0,25 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 30:15:3) Calculada: C 69,57 H 7,65 N 8,39
Determinada: 69,60 7,58 8,38 (17) (3S,5S)-5—(2-[(6-amidino-2-naftilcarbonil)amino jetil]3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona x 2,5 de água
Ponto de fusão: sinteriza acima de 166°C, 205°C (decomp.) Valor de Rf? 0,09 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 70:30:2) Calculada: C 63,84 H 6,84 N 10,24
Determinada: 64,00 6,77 10,13 (18) (3S,5S)-5-[(6-amidino-2-naftilcarbonil)-amino]etil]-3carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona-dihidrato Ponto de fusão: 189-202°C (decomp.)
Valor de Rf: 0,10 (gel de sílica; cloreto de
272
metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 70:30:2)
Calculada: C 64,35 H 5,56 N 10,72
Determinada: 64,55 5,53 10,55 (19) (3S,5S)-5-[(7-amidino-2-naftilcarbonil)-aminometil]-3carboximetil-l-( 3-fenilpropil)-2-pirrolidinona-trihidrato Ponto de fusão: 195-207°C (decomp.)
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica de fase inversa (RP8); metanol/solução salina aquosa a 10% = 6:4)
Calculada: C 62,21 H 6,71 N 10,36
Determinada: 61,98 6,75 io,55 (20) (3S,5S)-5-[2-(7-amidino-2-naftilcarbonil)-amino]etil]3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona x 2,5 de água
Ponto de fusão: 185-200°C (decomp.)
Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica de fase inversa (RP8); metanol/solução salina aquosa a 10% = 6:4)
Calculada: C 63,84 H 6,83 N 10,27
Determinada: 63,73 6,51 10,18 (21) (3S,5S)-5-[[trans-4-(4-amidinofenil)ciclobutil]oximetil-3-carbonilaminoimetil]-3-carboximetil-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona x 1,5 de água
Valor de Rf: 0,31 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 30:15:4) Calculada: C 65,35 H 7,25 N 10,89
273
Determinada: 65,60
7,26
10,61 (22) (3S,5S)-5-[[cis-3-(4-amidinofenil)ciclobutil]-3carbonilmetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rfí 0,38 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 30:15:4) (23) (3S,5S)-5-[2-[[cis-3-(4-amidinofenil)ciclobutil]-3carbonilamino]etil)-3carboximetil-l-(3-fenilpropil) -2pirrolidinona x 1,5 de água
Valor de Rf: 0,34 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 30:15:4) Calculada: C 65,51 H 7,39 N 10,54
Determinada: 65,04 7,24 10,26 (24) (3S,5S)-5-[[trans-3-(4-amidinofenil)ciclobutil]carbonilamino]etil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona-dihidrato
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 30:15:4) Calculada: C 64,43 H 7,45 N 10,36
Determinada: 64,24 7,28 9,98 (25) (3S,5S)-5-[[3-(4-amidinofenil)propil]carbonilaminometil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,16 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso = 4:1:0,2)
274
(26) (3S,5S)-5-((4'-amidino-4-bifenilil)oximetilJ-3carboximetil-3-metil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinonadihidrato
Calculada: C 67,27 H 6,96 N 7,85
Determinada: 67,46 6,85 8,13
É obtido o composto (3S,5S)-5-[(4'-aminocarbonil-4bifenilil)-oximetil]-3-carboximetil-3-metil-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona como um produto secundário e separado por cromatografia em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/metanol/amoníaco aguoso concentrado = 4:1:0,25).
Valor de R^: 0,81 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (27) (3S,5S)-5-[(4'—amidino—4—bifenilil)oximetil]-1-benzil3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona-dihidrato
Calculada: C 65,71 H 6,33 N 8,51
Determinada: 66,08 6,13 8,48 (28) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-(2-feniletil)-2-pirrolidinona-hidrato Calculada: C 68,69 H 6,38 N 8,58
Determinada: 68,43 6,08 8,41 ( 29) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3275
carboximetil-l-((4-fenilbutil)-2-pirrolidinona-hidrato Calculada: C 69,61 H 6,81 N 8,12
Determinada: 69,29 6,57 8,35 (30) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-(4-feniloxibutil)-2-pirrolidinona-dihidrato Calculada: C 65,32 H 6,76 N 7,62
Determinada: 65,67 6,48 8,17 (31) (3S,5S)-5-[ [ 4' - (n-butilamidino)-4-bifenilil]oximetil]3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona x 1,5 de água
Calculada: C 69,69 H 7,44 N 7,39
Determinada: 69,42 7,37 7,35 (32) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(4'-metilamidino-4bifenilil)oximetil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinonahidrato
Calculada: C 69,61 H 6,81 N 8,12
Determinada: 69,22 6,88 7,98 (33) (3S,5S)-3-carboximetil—5—[(4'-isopropilamidino-4bifenilil)oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinonadihidrato
Calculada: C 68,18 H 7,33 N 7,45
Determinada: 67,87 7,47 7,91
276
(34) (3S,5S)-5-((4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-i,3-bis-(3-feniloxibutí1)-2-pirrolidinonasemihidrato
Calculada: C 74,48 B 6,91 N 6,86
Determinada: 74,67 7,02 6,78 (35) (3S,5S)-5-[(4 f-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-(nbutil)-3-carboximetil-l-(3-feniloxibutil)-2-pirrolidinonahidrato
Calculada: C 70,81 H 7,38 N 7,51
Determinada: 70,54 7,33 7,47 (36) (3R,5S)-5-((7-amidino-9-ceto-2-fluorofenil)-oximetil]3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 2 2 6C (decomp.) (37) (3R,5S)-5-[(4/-amidino-4-bifenil)oximetil]-3carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 225-227°C (decomp.) (38 ) (3S,5S)-5-((4'-amidino-4-bifenil)aminometil]-3carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Ponto de fusão: 208°C (decomp.) (39) (3S,5S)-5-([N-(4z-amidino-4-bifenilil)-Nmet anos sulf onil ] aminometil ] -3-carbon.ximetil-l - ( 3fenilpropil)-2-pirrolidinona
277
Ponto de fusão: mais que 200°C
Calculada: C 64,03 H 6,10 N 9,96 S 5,70
Determinada: 63,96 5,91 9,73 5,60 (40) (3S,5S)-5-[[N-(4'-amidino-4-bifenilil)-N-acetil]aminometil]-3-carbonximetil-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona hidrato
Calculada: C 68,29 H 6,61 N 10,28
Determinada: 68,57 6,62 10,15 (41) (3S,5S)-5-[[2-[(4-amidinofenil)amino]fenil]carbonilaminometil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil) - 2pirrolidinona
Ponto de fusão: a partir de 172°C (decomp.)
Valor de 0,30 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo/metanol = 2:1:0,6) (42) (3S,5S)-5-[[4-[(4-amidinofenil)aminocarbonil]-fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,45 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado - 4:2:1) Calculada: C 68,16 H 6,10 N 10,60
Determinada: 68,46 6,19 10,44
Espectro de massa: (M + H)+ = 529 (43) (3S,5S)-5-[[4-[(4-amidinofenil)carbonilamino]-fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
278
Ponto de fusão: >250°C
Valor de Rf: 0,43 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:2:1) Espectro de massa: (M + H)+ = 529 (44) (3S,5S)-5-[[4—[(4-amidinofenil)aminossulfonil]fenil]-oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: >250*0
Valor de Rf: 0,40 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:2:1) Espectro de massa: (M + H)+ = 565 (45) (3S,5S)-5-[[4-[(3-amidinofenil)sulfenil)-fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,14 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 16:4:1) Espectro de massa: (M + H)+ = 518 (46) (3S,5S)-5-[[4-[(3-amidinofenil)carbonil)-fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,21 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 8:2:1) Espectro de massa: (M + H)+ = 514 (47) (3S,5S)—5—[[4-[(3-amidinofenil)sulfenil]-fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
279
Ponto de fusão: 205-207°C
Valor de Rf: 0,20 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:4:1) Calculada: C 63,37 H 5,69 N 7,63 S 5,83
Determinada: 63,10 5,90 7,59 5,92
Espectro de massa: (M + H)+ = 550 (48) (3S,5S)-5-[[4-[(3-amidinofenil)sulfinil]-fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,25 (gel de sílica; cloreto de metileno/etanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:4:1) Espectro de massa: (M + H)+ = 534 (49) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenifenilil)-oximetil]-l,3bis-(carboximetil)-2-pirrolidinona x 0,25 de água
Valor de Rf: 0,56 (gel de sílica; metanol/amoníaco aquoso concentrado = 25:1)
Calculada: C 61,46 H 5,51 N 9,77 Determinada: 61,46 5,55 9,57
Espectro de massa: (M + H)+ = 426 (50) Cloridrato de (3S,5S)-5-[(4zamidino-4-bífenilil)oximetil]-3-(carboximetil)-1-[(etilaminocarbonil)metil]-2pirrolidinona-hidrato
Valor de Rf: 0,36 (gel de sílica; metanol/amoníaco aquoso concentrado = 50:3)
Calculada: C 56,86 H 6,16 K 11,05 Cl 6,99
280
11,26
6,95
Determinada: 56,87 6,39
Espectro de massa: (M + H) + = 426 (51) Cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-(carboximetil)-1-[(dimetilaminocarbonil)metil]-2-pirrolidinona-semihidrato
Valor de Rf: 0,24 (gel de sílica; metanol/amoníaco aquoso concentrado = 50:3)
Calculada: C 57,89 H 6,07 N 11,25 Cl 7,11 Determinada: 57,76 6,08 11,34 7,23 (52) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)-oximetil]-l[(benzilaminocarbonil]-3-(carboximetil)-2-pirrolidinona Ponto de fusão: > 200°C
Valor de Rf: 0,37 (gel de sílica; metanol/amoníaco aquoso concentrado = 50:2)
Espectro de massa: (M + H)+ = 515 (53) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)-oximetil]-1[(aminocarbonil)metil]-3-(carboximetil)-2-pirrolidinona Ponto de fusão: > 200°C,
Valor de R^: 0,30 (gel de sílica; metanol/amoníaco aquoso concentrado = 50:2)
Calculada: C 55,17 H 5,68 N 11,70 Cl 7,40 Determinada: 57,35 5,68 11,88 7,20
Espectro de massa: (M + H)+ = 425
281
(54) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4—bifenilil)—oximetil]—1— benzoil-3-(carboximetil)-2-pirrolidinona-semihidrato Ponto de fusão: 234-237°C (decomp.)
Valor de Rf-: 0,51 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 70:30:8) Calculada: C 69,51 H 6,05 N 9,01
Determinada: 69,34 6,22 8,90 (55) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)-oximetil]-3(carboximetil)-l-metanossulfonilo-pirrolidinona-semihidrato
Ponto de fusão: 266-268°C (decomp.)
Valor de Rf: 0,31 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 100:4:10) Calculada: C 56,23 Ή 5,84 N 9,37 S 7,15
Determinada: 56,41 5,78 9,16 7,64 (56) (3S,5S)-l-acetil-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-(carboximetil)-pirrolidinona-semihidrato Ponto de fusão: 265-268°C (decomp.),
Valor de Rf: 0,05 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 100:30:4) Calculada: C 65,30 H 6,48 N 10,39
Determinada: 65,58 6,55 10,20 (57) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)-oximetil]-3(carboximetil)-1-(etilaminocarbonil)-pirrolidinona-dihidrato
282
Ponto de fusão: 195-200°C (decomp.),
Valor de R^: 0,30 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 100:30:4) calculada: c 60,00 H 7,00 N 12,17
Determinada: 60,18 6,98 12,34 (58) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)-oximetil]-3(carboximetil)-1-(dimetilaminossulfonil)-pirrolidinona x
0,24 de água
Ponto de fusão: 278°C (decomp.),
Valor de R^: 0,37 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 100:30:4) Calculada: C 56,81 H 6,18 N 12,05 S 6,89
Determinada: 56,69 6,16 H/76 7,17 (59) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)-oximetil]-3carboximetil-l-metil-pirrolidinona
Valor de R^: 0,57 (gel de sílica de fase inversa;
metanol/soluçáo salina aquosa a 10% = 6:4)
Espectro de massa: (M + H)+ = 368 (60) (3R,5S)-5-[(47amidino-4-bifenilil)-oximetil]-3carboximetil-2-pirrolidinona-hidrato
Ponto de fusão: 288°C (decomp.),
Valor de Rf: 0,80 (gel de sílica de fase inversa; metano1/solução salina aquosa a 10% = 6:4)
Calculada: C 62,33 H 6,01 N 10,90
283
Determinada: 62,53
5,90
11,03 (61) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)-oximetil]-3carboximeti1-3-meti1-2-pirro1idinona-hidrato
Ponto de fusão: 204 °C (decomp.),
Valor de Rf: 0,74 (gel de sílica de fase inversa?
metanol/solução salina aguosa a 10% = 6:4)
Calculada: C 63,14 H 6,31 H 10,52
Determinada: 63,31 6,53 10,41 (62) (3R,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)-oximetil]-3carboximetil-1-(2-metoxietil)-pirrolidinona
Ponto de fusão: 230 °C (decomp.),
Valor de Rf: 0,75 (gel de sílica de fase inversa? metanol/solução salina aquosa a 10% = 6:4) (63) (3R,5R)-5-[(41amidino-4-bifenilil)-oximetil]-3carboximetil-2-pirrolídinona-semihidrato
Ponto de fusão: 286-288°0 (decomp.),
Valor de Rf: 0,63 (gel de sílica de fase inversa? metanol/solução salina aquosa a 10% = 6:4)
Calculada: C 63,82 H 5,89 N 11,16
Determinada: 64,04 5,82 10,89 (64) (3S,5S)-5-[2-[(4'amidino-3-bifenilil)-amino]etil]3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinonasemihidrato
284
Calculada:
C 70,98 H 6,90 N 11,04
Determinada: 70,72 6,99 10,86 (65) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[2-((3 z-guanidino-3bifenilil)amino]etil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona x NH3 x 2 H2O x 0,75 HC1
Valor de Rf: 0,43 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 8:2:0,1) Calculada: C 60,65 H 7,25 N 14,15 Cl 4,48
Determinada: 60,49 7,60 14,07 4,29 (66) Semicloridrato de (3S,5S)-5-[2-[[(3z-amidino-4bifenilil)carbonil]-amino]etil-3-carboximetil-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona-hidrato
Ponto de fusão: 214°C (decomp.),
Calculada: C 66,20 H 6,54 N 9,96 Cl 3,15 Determinada: 66,41 6,53 9,91 3,22 (67) (3S,5S)-5-[(4z-amidino-3-meti1sufeni1-4bifenilil)oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,28 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 2:1:0,25) Espectro de massa: (M + H)+ = 564 (68) (3S,5S)-5-[(4z-amidino-3-metilsulfeni1-4bifenilil)oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2285
pirrolidinona-hidrato
Valor de Rf: 0,28 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 2:1:0,25) Calculada: C 65,55 H 6,42 N 7,64 S 5,83
Determinada: 65,70 6,58 7,64 5,50 (69) (3S,5S)-5-[(47-amidino-3-metilsulfenil-4bifenilil)oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona-hidrato
Valor de Rf: 0,31 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 2:1:0,25) Calculada: C 63,70 H 6,07 N 7,43 S 5,67
Determinada: 63,55 6,31 7,34 5,69 (70) Semicloridrato de (3S,5S)-5-[(47-amidino-4bifenilil)sulfonil]aminometil]-3-carboximetil-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf : 0,22 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 2:1:0,25) Calculada: C 61,44 H 5,78 W 9,88 S 5,66 Cl 3,13
Determinada: 61,27 5,98 9,65 5,58 2,92 (71) (3S,5S)-5-[2-[(4-amidinocianomoi1)amino]etil-3carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rfi 0,29 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 2:1:0,25) Espectro de massa: (M + H)+ = 477
286
(72) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-[3-(3,4-dimetoxifenil)propil]-2pirrolidinona x 1,5 de água
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aguoso concentrado = 2:1:0,25) Calculada: C 65,02 H 6,69 N 7,34
Determinada: 65,20 6,73 7,42 (73 ) (3S,5S)-5-[(4’-amidino-4-bifenilil)oximetil] -3carboximetil-1-[3-(4-hexiloxifenil)propil]-2-pirrolidinona hidrato
Valor de Rf: 0,31 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 2:1:0,25) Calculada: C 69,63 H 7,51 N 6,96
Determinada: 69,54 7,67 6,92 (74) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-[3-(4-t-butilfenil)propil]-3-carboximetil-2 pirrolidinona-semihidrato
Valor de Rf: 0,25 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 2:1:0,25) Calculada: C 71,97 H 7,32 N 7,63
Determinada: 72,22 7,24 7,70 (75) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-[3-(3-trifluorometilfenil)propil]-2287
Valor de Rf: 0,31 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 2:1:0,25) Calculada: C 63,03 H 5,64 N 7,35
Determinada: 63,16 5,53 7,41 (76) (3S,5S)-5-[(4z-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-[3-(2,4-diclorofenil)-propil]-2pirrolidinona-hidrato
Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 2:1:0,25) Calculada: C 60,84 H 5,46 N 7,34 Cl 12,39
Determinada: 61,09 5,59 7,26 12,71 (77) (3S,5S)-5-[(4r-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-[3-(3-benzilfenil)-propil]-2-pirrolidinonasemibidrato
Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 2:1:0,25) Calculada: C 73,95 H 6,55 N 7,19
Determinada: 73,85 6,79 6,90 (78) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-1-(4,4difenilbutil-3-carboximetil-2-pirrolidinona-hidrato Valor de Rf: 0,22 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 2:1:0,25) Calculada: C 72,51 H 6,43 N 7,25
288
Determinada:
72,73 6,61
7,29 (79) (3S,5S)-5-[(47-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-[3-(4-metilsulfenilfenil)-propil]-2pirrolidinona x 1,5 água
Valor de Rf: 0,28 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 2:1:0,25) Calculada: C 64,49 H 6,50 N 7,52 S 5,74
Determinada: 64,62 6,34 7,35 5,84 (80) (3S,5S)-5-[(47-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-l-[3-(4-metilsulfenilfenil)-propil]-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 2:1:0,25) Espectro de massa: (M + H)+ = 564 (81) (3 S,5S)-5-[(4 7-amidino-4-bifenilil)oximetil]-1-(4bifenililmetil)-3-carboximetil-2-pirrolidinona x 1,5 água Valor de Rf: 0,33 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 2:1:0,25) Calculada: C 70,70 H 6,11 N 7,50
Determinada: 70,58 6,09 7,39 (82) (3S,5S)-5-[(47-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-(3carboxipropil)-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf? 0,26 (gel de sílica; cloreto de
289
metileno/metanol/água = 8:2:0,10)
Calculada: C 72,49 H 6,87 N 8,18 Determinada: 72,29 7,02 8,34 (83) (3S,5S)-5-[(41-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-(5carboxipentil)-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,31 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/água = 8:2:0,10)
Calculada: C 73,17 H 7,26 N 7,76 Determinada: 73,16 6,95 7,70 (84) cloridrato de (3S,5S)-5-[[(3'-amidino-4-bifenilil)carbonil]-aminometil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona-hidrato
Efectuado com hidróxido de lítio e processada com ácido clorídrico
Valor de Rf: 0,33 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) Calculada: C 63,54 H 6,22 N 9,88 Cl 6,25
Determinada: 63,79 6,08 9,61 6,40 (85) (3S,5S)-5-[[(4'-amidino-4-bifenilil)carbonil]aminometil]-3-carboximetil-l - (3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,13 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) Espectro de massa: (M + H)+ = 513
290
(86) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)sulfonil-metil]-3carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,25 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 2:1:0,25) Espectro de massa: (M + H)+ = 534 (87) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)sulfenilmetil]-3carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) Espectro de massa: (M + H)+ = 502 (88) (3S,5S)-5-[[[l-(4-amidinofenil)-l-propen-3-il]aminocarbonil]metil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,14 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) Espectro de massa: (M + H)+ = 477 (89) (3R,S;4R,S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)-oximetil]-3carboximetil-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: > 260°C
Valor de Rf: 0,67 (gel de sílica de fase inversa RP 18; metanol/solução salina aquosa a 10% = 6:4) (90) (3S,5S)-5-[(7-amidino-9,10-dihidro-2-fenantrenil)291
oximetil]-3-carboximeti1-2-pirrolidinona x 1,5 H20 x 0,2
HCl
Valor de Rf: 0,57 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 1:1:0,2) Calculada: C 62,43 H 6,12 N 9,93 Cl 1,68
Determinada: 62,46 6,13 9,96 1,64 (91) (3S,5S)-5-[(3-amidinobenzoil)aminometil]-3carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,13 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) Espectro de massa: (M + H)+ = 437 (92) (3S,5S)-5-[[exo-5-(4-amidinofenil)biciclo[2,2,1]heptil-exo-2-carbonil]aminometil]-3-carboximetil-l-· (3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,45 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) Espectro de massa: (M + H)+ = 531 (93) (3S;5S)-5-[(4'amidino-3'-fluoro-4-bifenilil)oximetil]3-carboximetil-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 265-267°C (decomp.)
Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica de fase inversa; metanol/solução salina aquosa a 10% = 6:4) (94) (3R,S;4R,S)-4-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3292
carboximetil-3-meti1-2-pirro1idinona Ponto de fusão: 278”C (decomp.)
Valor de Rf: 0,59 (gel de sílica de fase inversa; metanol/solução salina aquosa a 10% - 6:4) (95) (3R,S;4,RS)-4-[(4'amidino-3’-fluoro-4-bifenilil)carbonilamino]metil]-3-carboximetil-2-pirrolidinona Ponto de fusão: 278-280°C (decomp.)
Valor de Rf: 0,64 (gel de sílica de fase inversa;
metanol/solução salina aquosa a 10% = 6:4) (96) (3R,S;4R,S)-4-[(4'amidino-4-bifenilil)carbonilamino]meti1]-3-carboximeti1-3-meti1-2-pirrolidinona (97) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-(2-carboxifenil)-2-pirrolidinona (98) (3S,5S)-5-[(4/amidino-4-bifenilil)oximetil]-l-[(2aminocarbonil)fenil]-3-carboximetil-2-pirrolidinona (99) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximeti1-l-[2-(eti1aminocarboni1)feni1]-2-pirro1idinona (100) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-l-[2-(dimetilaminocarboni1)fenil]-2pirrolidinona
293
(101) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-(3-carboxifenil)-2-pirrolidinona (102) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-1-[3aminocarbonil)fenil]3-carboximetil-2-pirrolidinona (103) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-[3-(etilaminocarbonil)fenil]-2-pirrolidinona (104) (3S,5S)-5-[(4,amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-[3-(dimetilaminocarbonil)fenil]-2pirrolidinona (105) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-[4-carboxifenil]-2-pirrolidinona (106) (3S,5S)-5-[(4,amidino-4-bifenilil)oximetil]-1-[4(aminocarbonil)fenil]3-carboximetil-2-pirrolidinona (107) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-[4-(etilaminocarbonil)fenil]-2-pirrolidinona (108) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-l-[4-(dimetilaminocarbonil)fenil]-2pirrolidinona (109) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3294 carboximetil-1-[3-(metanossulfonilamino)fenil]-2pirrolidinona (110) (3S,5S)-l-[3-(acetamino)fenil]-5-[(4zamidino-4 bifenilil)oximetil]-3-carboximetil-2-pirrolidinona (111) (3S,5S)-5-[[(6-amidino-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil) aminocarbonil]aminometil]-3-carboximetil-2-pirrolidinona (112) (3S,5S)-5-[[N-acetil-N-[trans-4-(4-amidinofenil) ciclohexil)]aminometil]-3-carboximetil-2-pirrolidinona (113) (3S,5S)-5-[[N-[trans-4-(4-amidinofenil)-ciclohexil] N-metanossulfonil]aminometil]-3-carboximetil-2pirrolidinona (114) (3S,5S)-5-[(trans-4-(4-amidinofenil)-ciclohexil)] oximetil]-3-carboximetil-2-pirrolidinona (115) (3S,6S)-6-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3 carboximetil-2-pirrolidinona (116) (4R,6S)-6-[(4'amidino—4—bifenilil)oximetil]-4 carboxi-2-piperidinona (117) (3S,5S)-5-[(4 zamidino-3—etoxi-4—bifenilil)oximetil]
3-carboximeti1-2-pirrolidinona
295
(118) (3S,5S)-4-[(4'amidino-3'-cloro-4-bifenilil)oximetil]3-carboximetil-2-pirrolidinona x 1,5 água Ponto de fusão: 258-260’C (decomp.)
Valor de Rf: 0,66 (fase inversa de gel de síli(26) (3S,5S)3-carboximetil-5-[[4-[2-butiloxicarbonil-ca? metanol/solução salina aquosa a 5% = 6:4)
Calculada: C 56,01 H 5,40 N 9,80
Determinada: 56,24 5,18 9,58 (119) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-3-bromo-4-bifenilil)oximetil]3-carboximetil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,20 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 2:1:0,25) (120) (3S,5S)-5—[(4'-amídino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-l-[2-(fenilsulfonil)etil]-2-pirrolidinona (121) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-[2-(fenilsulfenil)etil]-2-pirrolidinona (122) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-[2-(fenilsulfinil)etil]-2-pirrolidinona (123) (3S,5S)-5-[(4’-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3[(carboximetil)oxi]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
296 (124) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3[(carboximetil)sulfenil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona (125) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(Ncarboximetil-N-metil)amino]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona (126) (3S,5S)-5-[[[l-(4-amidinofenil)-l-propin-3-il]aminocarbonil]metil]-2-pirrolidinona (127) (3S,5S)-5-[(7-amidino-2-fenantrenil)-oximetil]-3carboximet il-2-pirrolidinona (128) (3S,5S)-5-[(4'amidino—4—bifenilil)metil]—5— carboximeti1-2-pirrolidinona (129) (3S,5S)—5—[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-5carboximetil-2-pirrolidinona (130) 3-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-1-(2-carboxietil)-2-pirrolidinona (131) 1-[2-[(4'amidino-4-bifenilil)etil]-3-carboximetil-2pirrolidinona (132) (3R,5S)—3—[2—[(4'amidino-4-bifenilil)etil] -5carboximeti1-2-pirrolidinona
297
(133) (2S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-2carboximetil-l-metanossulfonil-2-pirrolidinona (134) (2S,5S)-l-acetil-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]2-carboximetil-pirrolidinona (135) (3S,5S)-5-[[(4'amidino-3-bifenilil)sulfonilamino]metil]-3-carboximetil-2-pirrolidinona (136) (3S,5S)-5-[[(3'amidino-4-bifenilil)carbonilamino]metil]-3-carboximeti1-2-pirrolidinona (137) (3S,5S)—5—[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-1-(2aminoetil)-3-carboximetil-2-pirrolidinona (138) (3S,5S)-1-[2-(acetilamino)etil] -5-[(4'amidino-4bifenilil)oximetil]-3-carboximetil-2-pirrolidinona (139) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-[2-(metanossulfonilamino)etil]-2pirrolidinona (140) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-1-[2(benzoilamino)etil]-3-carboximetil-2-pirrolidinona (141) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3298 carboximetil-1-[2-(fenilsulfonilamino)etil-2-pirrolidinona (142) (35,53)-1-(2-((N-acetil-N-metil)amino]etil]-5[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-carboximetil-2pirrolidinona (143) (3S,5S)-5-[[(4-(4-amidinofenil)naftil]-oximetil]-3carboximeti1-2-pirrolidinona (144) (3S,5S)-5-([[2—[(4-amidinofenil)oxi]feniljcarbonilamino]metil-3-carboximetil-2-pirrolidinona (145) (3S,5S)-5-[ (4' amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-(1carboxi-l-etil)-2-pirrolidinona (146) (3S,5S)-5-(2-((2-(4-amidinofenil)ciclopropil]carbonilamino ] etil ] -3-carboximetil-2-pirrolidinona (147) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)-oximetil]-3carboximetil-1- [ (N,N-dimetilamino) carbonil ] -pirrolidinona x 1,3 H20
Valor de R-p: 0,56 (gel de sílica de fase inversa; metanol/soluçáo salina aquosa a 5% = 6:4)
Calculada: C 61,67 H 6,89 N 12,51
Determinada: 61,70 6,66 12,50
Espectro de massa: (M + H)+ = 425
299
(148) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-(dimetilamino-oxalil)-pirrolidinona (149) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-l-hidroxioxalil-pirrolidinona (150) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-1aminoacetil-3-carboximetil-pirrolidinona (151) (3S,5S)-5-[2—[[N-(6-amidino-2-naftilcarbonil)-Netil]amino]etil]-3-carboximetil-2-pirrolidinona (152) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-pirrolidinona x 0,5 H20
Valor de Rf: 0,39 (gel de sílica de fase inversa; metanol/solução salina aquosa a 10% = 6:4)
Calculada: C 60,88 H 5,68 N 7,89
Determinada: 61,00 5,87 7,63 (153) (3S,5S)—5—[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-1aminocarboni1-3-carboximeti1-pirrolidinona (154) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[4'-(2-imidazolinil)-4bifenilil)oximetil]-2-pirrolidinona (155) 1-[(4'-amidino-4-bifenilil)acetil]-3-carboximetil300
pirrolidinona (156) (2S,4S)-4-[(47—amidino—4—bifenilil)oximetil]-2carhoximetil-l-metanossulfonil-pirrolidinona (157) 5-[(47-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-(2carboxietil)-1-(3-fenilpropil)-5H-2-pirrolidinona (158) (3R,5S)-5-[(4 7-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil)-3-[(metanossulfonil)metil]-l-(3-fenilpropil)2-pirrolidinona (159) (3S,5S)-5-[[cis-5-(4-amidinofenil)-2-octahidropentalenil]aminometil]-3-carboximetil)oxi-2-pirrolidinona (160) (3S,5S)-5-[(47-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-l-[(pirrolidina-N-carbonil)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,64 (gel de sílica de fase inversa; metanol/soluçáo salina aquosa a 10% = 6:4) (161) (3S,5S)-5-[(47amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-[(piperidina-N-carbonil)metil]-2pirrolidinona (16 2) (3S,5S)-5-[(4 7amidino-4-bifenilil)oximetil]-ΙΕ (azepina-N-carbonil)metil]-3-carboximetil-2-pirrolidinona
301
(163) (3S,5S)-5-[(47-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-[(morfolina-N-carbonil)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,55 (gel de sílica de fase inversa?
metanol/solução salina aquosa a 10% = 6:4) (164) (3S,5S)-5-[(47amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-l-[(N-metilpiperazina-N7-carbonil)metil]-2pirrolidinona (165) (3S,5S)-l-[(N-acetilpiperazina-N7carbonil)metil]-5[(47amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-carboximeti1-2p irro1idinona (166) (3S,5S)-5-[(4 7amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-[(N-metanossulfonilpiperazina-N7-carbonil)metil]-2-pirrolidinona (167) (3S,5S)-5-[(47amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-l-[(tiomorfolina-N-carbonil)metil]-2-pirrolidinona (168) (3S,5S)-5-[(47 amidino-4-bifenilil)oximetil)-3carboximetil-1-[(tiomorfolina-S-oxido)-N-carbonil]metil]-2pirrolidinona
302
(169) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-l-[(tiomorfolina-S-dióxido)-N-carbonil)metil]2-pirrolidinona (170) (3S,5S)-5—[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-l-[(l-piperazinilcarbonil)metil]-2-pirrolidinona (171) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-l-(4bromobenzil)-3-carboximetil-2-pirrolidinona (17 2) (3S,5S)-5-[(4'amidino—4—bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-(4-metilbenzil)-2-pirrolidinona (173) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-(4-metoxibenzil)-2-pirrolidinona (174) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-l-[3-(metilsulfenil)propil]-2-pirrolidinona (175) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-l-[3-(metilsulfinil)propil]-2-pirrolidinona (176) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-l-[3-(metilsulfonil)propil]-2-pirrolidinona (177) (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3303 carboximetil-l-fenilsulfonil-2-pirrolidinona (178) (3S,5S)-5-[ (47amidino-3-metoxi-4-bifenilil)oximetil]3-carboximetil-2-pirrolidinona (179) (3S,5S)-5-[(47amidino-4-bifenilil)oximetil] -3carboximetil-l-3-hidroxi-l- (3- (f enilpropil) -2-pirrolidinona (180) (3S,5S)-5-[(47 amidino-4-bifenilil)oximetil]-3(carboxi-íiidroximetil) -1- (3-f enilpropil) -2-pirrolidinona (181) (3S,5S)-5-((47amidino-4-bifenilil)oximetil]-l-[[bis(2-metoxietil)aminocarbonil]metil]-3-carboximetil-2pirrolidinona (182) (3S,5S)-5-[(47amidino-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-l-metoxiacetil-pirrolidinona
Ponto de fusão: 130-133°C
Valor de Rf: 0,06 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 10:2:0,4) (18 3) l-(4 7amidino-4-bifenilil)-4-carboximetil-2pirrolidinona (184) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(6-guanidinocarbonil-2naftil)oximetil]-2-pirrolidinona
304
Exemplo 8 (3S,R;5S,R)-3-Carboximetil-5-r4-Γf4-cianobutil)oxiΊ-fenil·Ί
1-(3-(fenilpropil)-2-pirrolidinona Preparado de forma análoga ao Exemplo XI por oxidação de (3S,R;5S,R)-3-alil-5-[4-[(4-cianobutil)oxi]-fenil]-1-(3(fenilpropil)-2-pirrolidinona. Valor de Rf: 0,78 (gel metileno/metanol = 10:1) Calculada: C 71,86 H 6,96
Determinada: 71,62 6,68 de sílica; cloreto de
N 6,45
6,42
Os compostos seguintes sáo obtidos de forma análoga:
(1) (3S,5S)—5—[[4—[4—(t-butiloxicarbonilamino)butil]fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-(4-fenilbutil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (2) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(6-ciano-2-naftil)-oximetil]1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,49 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (3) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(4 z-ciano-4-bifenilil)oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,44 (gel de sílica; cloreto de
305
metileno/metanol = 9:1) (4) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[4-(4-(t-butiloxicarbonilamino ) butil ] f enil ]oximetil]-3-carboximetil-l-(2-(2-naftil)etil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,40 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 9:1) (5) (3S,5S)-5-[(4-(4-(t-butiloxicarbonil-amino)butil]fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-[2-(l-naftil)-etil]-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 9:1) (6) (3S,5S)-l-benzil-5-[(4-(4-(t-butiloxicarbonilamino)butil]fenil]oximetil]-3-carboximetil-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 9:1) (7) (3S,5S)-5-[[4-(4-(t-butiloxicarbonilamino)butil]f enil]oximetil]-3-carboximetil-l-(4-fenoxibutil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,48 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 9:1) (8) (3S,5S)-5-[(4-(4-(t-butiloxicarbonilaminobutil)fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-(2-feniletil)-2-pirrolidinona
306
Valor de Rf: 0,46 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 9:1) (9) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[(3-cianofenil)carbonilaminojmetil ]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,55 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 4:1) (10) (3S,5S)-5-[[[4-[4-[2-(t-butiloxicarbonilamino)etil)feniljcarbonilamino Jmetil]-3-(fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,65 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 4:1) (11) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[(4-cianofenil)carbonilamino]metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 184-188°C
Valor de Rf: 0,67 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 4:1) (12) (3S,5S)-5-[[[3-[2-(t-butiloxicarbonilamino)etil)fenilJcarbonilamino Jmetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 10:1) (13) (3S,5S)-5-[[[5-(t-butiloxicarbonilamino)pentil]carbonilaminojmetil]-3-carboximetil-l-(4-fenoxibutil)-2307
pirrolidinona
Valor de Rf: 0,58 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 4:1) (14) (3S,5S)-5—[[[5-(t-butiloxicarbonilamino)pentil]carbonilamino]metil]-3-carboximetil-l-(2-feniletil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,53 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 4:1) (15) (3S,5S)-l-benzil-5-[[[5-(t-butiloxicarbonilamino)pentil]carbonilaminoimetil]-3-carboximetil-2-pirrolidínona Valor de Rf: 0,58 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 4:1) (16) (3S,5S)-5-[[(2-t-butiloxicarbonilamino)etil-5indanil)metilcarbonil]aminometil]-3-carboximetil-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,65 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 4:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 564 (17) (3S,5S)-5-[[[5-(t-butiloxicarbonilamino)pentil]carbonilamino]metil]-3-carboximetil-l-[ 2- (1-naftil)etil]-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,46 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 8:1)
308
(18) (3S,5S)-5-[[[5-(t-butiloxicarbonilamino)pentil]carbonilamino]metil]-3-carboximetil-l-[2-(1-naftil)etil]-2pirrolidinona
Valor de : 0,50 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 8:1) (19) (3S,5S)-5-[ [ 4- [3-benziloxicarbonilamino)-propilfenil]oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,44 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 8:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 558 (20) (3S,5S)-5-[[(4-(t-butiloxicarbonilaminometil)fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,36 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 12:1) (21) (3S,5S)-5-[[3-(t-butiloxicarbonilaminometil)fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,25 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 20:1) (22) (3S,5S)-5-[[3-[4-(t-butiloxicarbonilamino)butil]fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,24 (gel de sílica; cloreto de
- 309 metileno/metanol = 20:1) (23) (3S,5S)-5-[[[5-(t-butiloxicarbonilamino)pentil]carbonilamino]metil]-3-carboximetil-l-isobutil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,60 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 4:1) (24) (3S,5S)-5-[[3-[2-(t-butiloxicarbonilamino)etil]fenil)carboximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,26 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 20:1) (25) (3S,5S)-5-[[4-[2-butiloxicarbonilamino)etil]fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,54 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 511 (26) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[4-[2-butiloxicarbonilamino )etil]fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil )-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,57 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 9:1) (27) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil)-3310
carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona-semihidrato Ponto de fusão: sinteriza acima de 170°C
Valor de Rf: 0,32 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 2:1:0,25) Calculada: C 70,42 H 6,53 N 8,50
Determinada: 70,45 6,59 8,53 (28) (3S,5S)-5-[[4-[cis-4-t-butiloxicarbonilamino)ciclohexil]fenil]oximetil]-3-carboximetil-1-(3-fenilpropil )-2-pirrolidinona-semihidrato
Valor de Rf: 0,45 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (29) (3S,5S)-5-[[4-[trans-4-t-butil;oxicarbonilamino)ciclohexil]fenil]oximetil]-3-carboximetil-1-(3-fenilpropil )-2-pirrolidinona-semihidrato
Valor de Rf: 0,40 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (30) (3S,5S)—5—[[[3-[3-amidinofenil)propil]carbonilamino]metil-3-carboximetil-l-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,12 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (31) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[[3-(4-cianofenil)propil]carbonilamino]metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica; cloreto de
311
metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,1) (32) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[[3-(3-cianofenil)propil]carbonilamino]metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,24 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aguoso concentrado = 4:1:0,1) (33) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[[4-(3-cianopropil)fenil]oximetil]-3-metil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de R^: 0,22 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (34) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[((4-(3-cianopropil)fenil]oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,25 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metancl/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (35) (3S,5S)-l-[3-(4-benziloxifenil)propil]-5-[[4-(4-(tbutiloxicarbonilamino)butil]fenil]oximetil]-3-carboximetil 2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,40 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1)
A (3S,5S)-l-[3-(4-benziloxifenil)propil]-5-[[4-[4-(tbutiloxicarbonilamino)butil]fenil]oximetil]-(2,3dihidroxipropil)-2-pirrolidinona é obtida como produto
312 secundário.
Valor de Rf: 0,43 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (36) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(2-ciano-5-indanil)oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,31 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (37) (3S,5S)-5[(6-amidino-2-naftil)oximetil]-3-carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,07 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (38) (3S,5S)-5-[[[3-[4-[3-(t-butiloxicarbonilamino)fenil]propil]carbonilamino]metil]-3-carboximetil-1-(3 fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,49 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/ácido acético glacial = 19:1:0,1) (39) (3S,5S)-5-[[[2-(t-butiloxicarbonilamino)-5-indanil]carbonilamino]metil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,22 (gel de sílica? cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2)
313
(40) (35,53)-5-([[2-(t-butiloxicarbonilamino)metil-5indanil]carbonilamino]metil]-3-carboximetil-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,18 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (41) (3S,5S)-5-[[[[2-(t-butiloxicarbonilamíno)metil-5indanil]metilcarbonilamino]metil]-3-carboximetil-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,31 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (42) (3S,5S)-5-[[[3-(t-butiloxicarbonilamino)propil]fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,42 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (43) (3S,5S)-5-[[4-[5-(t-butiloxicarbonilamino)pentil]fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-( 3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,37 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2)
314
(44) (3R,S?5S,R)-5-[[4-[(t-butiloxicarbonilamino)metil]fenil]oximetil]-3-carboximetil-3-metil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,39 (gel de sílica,· cloreto de metileno/etanol = 15:1) (45) (3R,S;5S,R)-5-[[4-[2-(t-butiloxicarbonilamino)etil]fenil]oximetil]-3-carboximetil-3-metil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de R^: 0,42 (gel de sílica; cloreto de metileno/etanol = 15:1) (46) (3R,S;5S,R)-5—[[4-[4-(t-butiloxicarbonilamino)butil]fenil]oximetil]-3-carboximetil-3-metil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,36 (gel de sílica? cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (47) (3R,5S)-5-[[[4-(t-butiloxicarbonilamino)butil]carbonilamino]metil]-3-(2-carboxietil)-3-metil-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,50 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/ácido acético = 9:1:0,1) (48) (3R,5S)-5—[[[(5—(t-butiloxicarbonilamino)pentil]315
carbonilamino Jmetil] -3-(2-carboxietil)-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/ácido acético = 9:1:0,1) (49) (3S,5S)-5-[[2—[4—[(t-butiloxicarbonilamino)metil]fenil]etil3carbonilamino]metilj-3-carboximetil-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/ácido acético = 9:1:0,1)
Calculada: C 67,49 Ή 7,49 N 7,62
Determinada: 67,27 7,36 7,60 (50) (3S,5S)-5—[[[2-[3-(t-butiloxicarbonilamino)fenil]eti1]carbonilamino 3meti13-3-carboximetil-1-(3-fenilpropi1)2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,55 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/ácido acético = 9:1:0,1) (51) (3S,5S)-5-[[[2-[4-(t-butiloxicarbonilamino)fenil3etil]carbonilamino Jmetil3-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (52) (3S,5S)-5-[[3-[4-(t-butiloxicarbonilamino)fenil3propil3 carbonilamino 3metil3-3-carboximetil-l-(3316
fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (53) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[4-[(4-cianofenil)aminocarbonil ]fenil]oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica; cloreto de metileno/etanol = 9:1) (54) (3S,5S)-1-[(aminocarbonil)metil]-3-carboximetil-5[4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,28 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano/ácido acético glacial = 40:5:2) (55) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[4’-ciano-4-bifenilil)oximetil]-l-[(etilaminocarbonil)metil]-2-pirrolidinona Ponto de fusão: 194-198°C,
Valor de Rf: 0,23 (gel de sílica; acetato de etilo/ácido acético glacial = 50:1) (56) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[4'-ciano-4-bifenilil)oximetil ] -1- [ (dimetilaminocarbonil)metil] -2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,16 (gel de sílica; acetato de etilo/ácido acético glacial = 50:1) (57) (3S,5S)-l-[(benzilaminocarbonil)metil]-3-carboximetil5-[4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-2-pirrolidinona
317
Valor de Rf: 0,34 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 8:3) (58) (3S,5S)-1-(t-butiloxicarbonil)-3-carboximetil-5-[ 4' ciano-4-bifenilil)-oximetil]-pirrolidinona
Ponto de fusão: 132-135°C
Valor de Rf: 0,52 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 68,79 H 6,47 N 6,42
Determinada: 68,72 6,58 6,47 (59) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 223-227°C (decomp.),
Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica;
tolueno/dioxano/etanol/ácido acético glacial = 90:10:10:6) Calculada: C 68,56 H 5,18 N 8,00
Determinada: 68,30 5,19 7,89
Exemplo 9
Cloridrato de (3S,5S)-5-r f4z-amidino-4-bifenililloximetill3-Γ(metoxicarbonil)-metil1-1-fenil-2-pirrolidinona-hidrato
São misturados 900 mg de (3S,5S)-5-[(4'-(benziloxicarbonilamidino)-4-bifenilil)-oximetil]-3-[(metoxicarbonil)-metil]l-fenil-2-pirrolidinona com 50 ml de metanol, 2 ml de ácido clorídrico metanólico, 5 ml de dioxano e 200 mg de catalisador de paládio/carvão e a mistura é hidrogenada
318 durante 1,5 horas sob pressão de 5 bar de hidrogénio e à temperatura ambiente. O catalisador é separado por filtração e o filtrado é evaporado. O resíduo sólido incolor da evaporação é refluxado durante 20 minutos com éter de t-butilmetilo. Após o arrefecimento, o produto é filtrado por sucção e seco.
Rendimento: 700 mg (93% da teoria),
Valor de R^: 0,20 (gel de sílica;
tolueno/dioxano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 2:5:2:1)
Calculada: C 63,34 H 5,90 N 8,21 Cl 6,92 Determinada: 63,17 6,10 7,93 6,96
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
(1) (3S,5S)-5-[[4-(3-aminopropil)fenil]oximetil]-3carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona-hidrato
Hidrogenação em metanol, cromatografia de coluna Calculada: C 67,84 H 7,74 N 6,33 Determinada: 68,06 7,75 6,13 (2) cloridrato de (3R,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-hidroxi-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona (3) cloridrato de (3R,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[hidroxi-3-[(metoxicarbonil)metil)-1-(3319
fenilpropil)-2-pirrolidinona
Exemplo 10 ( 3R.5S)-3-Α1ί1-5-Γ (47-ciano-4-bifenilil)oximetil1-2pirrolidinona
Sáo suspensos 4,2 g de (3R,5S)-3-alil-5-[(47-ciano-4bifenilil)oximetil]-1-(4-metoxibenzil)-2-pirrolidinona em 30 ml de acetonitrilo e 10 ml de água. Em seguida é adicionada uma mistura de 15,3 g de nitrato de amónio e Ce(IV) em pó e 15,3 g de gel de sílica (tamanho de partícula: 0,03 a 0,06 mm). Após 30 minutos de agitação à temperatura ambiente, a mistura é diluída com cloreto de metileno e o produto insolúvel é removido por filtração com sucção. 0 filtrado é diluído com água, seco com sulfato de magnésio e concentrado por evaporação num evaporador rotativo. 0 óleo cor-de-laranja restante é cromatografado com ciclohexano/acetato de etilo (4:6) em 330 g de gel de sílica.
Rendimento: 1,4 g (45% da teoria),
Ponto de fusão: 97-99°C
Valor de Rf: 0,24 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 4:6)
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
(1) (3R,S;4R,S)-3-alil-4-[(47-ciano-4-bifenilil)-oximetil]2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 101-105°C
320
Valor de Rfí 0,37 (gel de sílica,· acetato de etilo) (2) (3R,S;4R,S)-3-alil-4-[[(4'-ciano-4-bifenilil)carbonilamino]metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,12 (gel de sílica? acetato de etilo) (3) (3R,S?4R,S)-3-alil-4-[(4'-ciano-4-bifenilil)-oximetil]3-meti1-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 137-138°C
Valor de Rf: 0,46 (gel de sílica? acetato de etilo) Calculada: C 76,27 H 6,40 N 8,09
Determinada: 76,09 6,31 7,97
Exemplo 11 (3S f 5S)-5-Γ (4 '-Amidino-4'-ciano-4-bifenilil)oximetil1-3[(metoxicarbonil)-metil1-1-f 3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
São hidrogenados 4 g de (3S,5S)-5-[(4'-ciano-3-nitro-4bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil·) -2-pirrolidinona em 40 ml de etanol e 10 ml de dimetilformamida com 1,5 g de paládio (10% em carvão activado) sob pressão de hidrogénio de 3 bar à temperatura ambiente. Após 40 minutos o catalisador é removido por filtração com sucção e o filtrado é evaporado. O resíduo é repartido entre água e cloreto de metileno, a fase orgânica é separada, seca com sulfato de magnésio e evaporada. A cromatografia de coluna em gel de sílica com cloreto de metileno/acetato de etilo (4:1) produziu 2,9 g
321
(77% da teoria) do composto desejado.
Ponto de fusão: 111-112°C
Valor de Rf: 0,37 (gel de sílica; 1,2-dicloroetano/acetato de etilo = 3:1)
Calculada: C 72,41 H 6,23 N 8,45 Determinada: 72,31 6,54 8,27
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
(1) (3R,5S)-5-[[(3/-amino-3-bifenilil)carbonil]aminometil)-3-[(metoxicarbonil)metil] -1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
So1vente: etanol
Valor de R^: 0,41 (gel de sílica; acetato de etilo/cloreto de metileno - 2:1) (2) (3R,5S)-5-aminofenil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil]metil-1-(3-fenilpropil)-2-2-pirrolidinona
Solvente: metanol
Valor de Rf: 0,26 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) (3) (3R,5S)-5-[2-[[(3'-amino-4-bifenilil)carbonil]amino]etil]-3-[(metoxicarbonil]metil]-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Foi utilizado o níquel de Raney como catalisador e o metanol como solvente.
322
Valor de Rf: 0,52 (gel de sílica,· cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 19:1:0,1) (após revelação por duas vezes) (4) (3R,5S)-[[(37-amino-4-bifenilil)carbonil]-amino]-etil]3-[(metoxicarbonil]metil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
O níquel de Raney foi utilizado como catalisador.
Valor de Rf: 0,88 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25)
Exemplo 12 (3S,5S)-5-Γ (47-Ciano-3-metanossulfonilamino-4-bifenilil)oximetil1-3-Γ(metoxicarbonil)-metil1-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
São misturados 0,5 g de (3S,5S)-5-[(3-amino-47-ciano-4bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)-metil]-l-(3fenilpropil-2-pirrolidinona e 0,09 ml de piridina dissolvidos em 5 ml de cloreto de metileno anidro, com 0,09 ml de cloreto do ácido metanossulfónico. Após 2 horas de agitação à temperatura ambiente, são adicionados água e ácido clorídrico diluído e a fase orgânica é separada. A fase aquosa é extraída com cloreto de metileno e as fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio. O resíduo da evaporação é cromatografado numa coluna de gel de sílica com cloreto de metileno/acetato de etilo (2:1). Foram obtidos 0,39 g (68,4% da teoria) de um sólido branco. Ponto de fusão: 140-141°C
323
Valor de Rf: 0,55 (gel de sílica? 1,2-dicloroetano/acetato de etilo = 3:1)
Calculada: C 64,68 H 5,78 N 7,30 Determinada: 64,52 5,73 7,25
O composto seguinte é obtido de forma análoga:
(1) (3R,5S)-[[N-(4'-ciano-4-bifenilil)-N-metanossulfonil]aminometil]-3-[(metoxicarbonil]metil]-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 1:3)
Exemplo 13 f 3S,5S)-5-Γ f 3-Acetilamino-4/-ciano-4-bifenilil·)oximetil1-3Γ(metoxicarbonil1-metil1-1-f 3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Sâo dissolvidos 0,5 g de (3S,5S)-5-[(3-amino-4'-ciano-4bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)-metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona e 0,14 ml de trietilamina em 5 ml de cloreto de metileno seco. Em seguida são adicionados 0,07 ml de cloreto de acetilo. Após 2 horas de agitação à temperatura ambiente, adiciona-se ácido clorídrico e a fase orgânica é separada. O fase aquosa é extraída com cloreto de metileno e as fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio. Após evaporação do solvente, são obtidos 0,45 g (83% da teoria) do produto desejado.
Ponto de fusão: 177-179°C
324
Valor de Rf: 0,34 (gel de sílica; 1,2-dicloroetano/acetato de etilo = 3:1)
Calculada: C 71,22 H 6,16 N 7,79
Determinada: 70,97 6,39 7,53 composto seguinte é obtido de forma análoga:
(1) (3S,5S)-5-[[N-(4'-ciano-4-bifenilil)-N-acetil]amino]metil]— 3 —[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,43 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:3)
Exemplo 14 f 3S,5S)-5-r f 4'-Amidino-3,-cloro-4-bifenilil)oximetil]-3Γ f metoxicarbonil)-metil1 -1- f 3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
São dissolvidos 1,07 g de (3S,5S)-5-[ (-4'--aminocarbonil“3 cloro-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)-metil]-1-(3 fenilpropil)-2-pirrolidinona em 5 ml de cloreto de metileno seco e, em azoto, são adicionados 2 ml de solução de tetrafluoroborato de trietiloxónio 1M em cloreto de metileno. Após 18 horas de agitação à temperatura ambiente, cerca de 2/3 do solvente são evaporados em vazio e a mistura é combinada com 15 ml de éter dietílico seco. O solvente é decantado e o resíduo é retomado em 17 ml de metanol. Em seguida são adicionados 0,5 g de carbonato de amónio e a mistura é agitada durante 18 horas â temperatura ambiente. 0 metanol é evaporado e o resíduo é agitado com
325 ^JLÍIIiLfgCWri^^MÍtÍv?
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cloreto de metileno. Após o produto insolúvel ter sido filtrado o solvente é eliminado em vazio e o resíduo é cromatografado com cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado (80:20:1,25) numa coluna de gel de sílica.
Rendimento: 0,25 g (23,4% da teoria),
Valor de Rf: 0,57 (gel de silica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 100:20:5)
Exemplo 15
Hidrato de (3S,5S)-5-r Γ(2-aminometil-5-indanil)sulfonil·1aminometil1-3-carboximetil-l-f 3-fenilpropil)-2pirrolidinona
É preparado analogamente ao Exemplo LXXX por reacção de (3S,5S)-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-5-[[(2-(Nftalimidometil)-5-indanil]sulfonil]aminometil]-2pirrolidinona com metilamina. A fase aquosa é processada e purificada por cromatografia.
Valor de Rf: 0,32 (gel de silica? metanol/acetato de etilo/amoníaco aquoso = 2:1:0,05)
Calculada: C 60,33 H 6,82 N 8,12 S 6,19 Determinada: 60,08 6,63 8,20 6,21
O composto seguinte é obtido de forma análoga:
(1)-5-[[(2-amino-5-indanil)sulfonil]aminometil]-3carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona-hidrato A fase aquosa é processada e purificada por cromatografia.
326
Valor de Rf: 0,39 (gel de sílica? cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 34:7,5:57,5:1)
Calculada: C 59,57 H 6,55 N 8,33 S 6,35
Determinada: 59,80 6,62 8,89 7,02
Exemplo 16
Γ3R, 5S)-3-A1Í1-5-Γ Γ Γ 3-f 3-cianofenil)propincarbonilaminolmetil1-1-f 3-fenílpropil)-2-pirrolidinona São dissolvidos 4,5 g do ácido 4-(3-cianofenil)butírico e
4,6 g de carbonildiimidazole em 50 ml de tetrahidrofurano e a mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. São adicionados 7,66 g de (3R,5S)-3-alil-5-aminometil-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona e a mistura é agitada por mais 16 horas à temperatura ambiente. A solução é concentrada por evaporação e o resíduo é retomado em acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é lavada com ácido clorídrico diluído, solução de bicarbonato e água, em seguida evaporada, o produto bruto restante é ainda processado directamente.
Rendimento: 4,5 g (40% da teoria),
Valor de Rfi 0,30 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 19:1)
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
(1) (3R,5S)-3-alil-5-[[(3-cianofenil)carbonil]-amino327
metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,72 (gel de sílica; acetato de etilo) (2) (3R,5S)-3-alil-5-[[[4-[2-(t-butiloxicarbonilamino)etí1]fenil]carbonil]aminometil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,53 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 10:1) (3) (3R,5S)-3-alil-5-[([4-cianofenil)carbonil]aminometil]1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,70 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 20:1) (4) (3R,5S)-3-alil-5-[[3-[2-(t-butiloxicarbonilamino)etil]fenil]carbonil]aminometil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,48 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 10:1) (5) (3R,5S)-3-ali1-5-[[[5-(t-butiloxicarbonilamino)pentil]-carbonil]aminometil]-l-(4-feniloxibutil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,44 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 10:1) (6) (3R,5S)-3-alil-5-[[[5-(t-butiloxicarbonilamino)pentil]328 jp j*. y.vT’’1 íj»í.:K'.- VílLjjcájj .. v.
carbonil]aminometil]-1-(2-feniletil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,68 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (7) (3R,5S)-3-alil-l-benzil-5-[[[5-(t-butiloxicarbonilamino )pentil]carbonil]aminometil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,49 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 10:1) (8) (3R,5S)-3-alil-5-[[2-(t-butiloxicarbonilamino)-5indaniljmetilcarbonil]aminometil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,57 (gel de sílica? acetato de etilo/metanol = 20:1) (9) (3R,5S)-3-alil-5-[[[5-(t-butiloxicarbonilamino)pentil] carbonil]aminometil]-1-[2-(1-naftil)etil]-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,74 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa: M+ = 521 (10) (3R,5S)-3-alil—5-[[[5-(t-butiloxicarbonilamino)pentil]carbonil]aminometil]-l-[2-(2-naftil)etil]-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,61 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa: M+ = 521
329 (11) (3R,5S)-3-alil-5-[[[5-(t-butiloxicarbonilamino)pentil]carbonil]aminometil]-l-isobutil-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,44 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 9:1) (12) (3R,5S)-3-alil-5-[[[3-(4-cianofenil)propil]carbonilamino jmetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 19:1) (13) (3R,5S)-3-alil-5-[[[3-[3-(t-butiloxicarbonilamino)fenil]propil]carbonilamino jmetil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 19:1) (14) (3R,5S)-3-alil-5-[[[2-(t-butiloxicarbonilamino)-5indanil]carbonil]aminometil]-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 15:1) (15) (3R,5S)-3-alil-5-[[[2-(t-butiloxicarbonilamino)metil]· 5-indanil]carbonil]aminometil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf! 0,20 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de
330
etilo = 1:1) (16) (3R,5S)-3-alil-5-[[[[2-(t-butiloxicarbonilamino)metil]-5-indanil]metil]carbonil]aminometil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 40:1) (17) (3R,5S)-3-(l-buten-4-il)-5-[[[4-(t-butiloxicarbonilamino)butil]carbonilamino]metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 9:1) (18) (3R,5S)-3-(l-buten-4-il)-5-[[[5-(t-butiloxicarbonilamino)pentil]carbonilamino]metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,54 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 9:1) (19) (3R,5S)-3-alil-5-[[[2-(4-t-butiloxicarbonilaminometil)fenil]etil]carbonilamino]metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 19:1) (20) (3R,5S)-3-alil-5—[[[2-[3-(t-butiloxicarbonilamino)331
fenil]etil]carbonilamino]metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,60 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (21) (3R,5S)-3-alil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)-oximetil]-1[(etilaminocarbonil)metil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,55 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 20:1)
Calculada: C 71,92 H 6,52 N 10,06 Determinada: 71,75 6,64 10,26 (22) (3R,5S)-3-alil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)-oximetil]-1[(dimetilaminocarbonil)metil]-2-pirrolidinona x 0,25 água
Valor de Rf: 0,55 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 20:1)
Calculada: C 71,16 H 6,57 N 9,96 Determinada: 70,98 6,74 9,93 (23) (3R,5S)—5-[2-[(4-cianocinamoil)amino]etil]-3-[(metoxicarbonil )metil]-1-(fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,43 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 15:1)
Exemplo 17 f 3R,5S)—5—ΓΓ f 4Λ—ciano-4-bifenilil)carbonil1—aminometil1-3Γ(metoxicarbonil)metin-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
332
São colocados em 10 ml de dimetilformamida seca, 0,3 g de ácido 4,ciano-4-bifenilcarboxílico, 0,45 g de cloridrato de (3S,5S)-5-aminometil-3-[(metoxicarbonil)metil] -1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona, 0,18 g de 1hidroxibenzotriazole e 0,4 ml de trietilamina. Em seguida são adicionados 0,3 g de Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimiâa com arrefecimento com gelo e a mistura é agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. Após ter passado este tempo, é adicionada água à mistura, esta mistura é extraída com acetato de etilo, a fase orgânica é separada, seca e concentrada por evaporação. 0 resíduo é purificado com acetato de etilo numa coluna de gel de sílica. 0 produto resultante é retomado num pouco de acetato de etilo, o precipitado é filtrado e o filtrado é evaporado.
Rendimento: 390 mg (57% da teoria)
Valor de Rf: 0,46 (gel de sílica; acetato de etilo)
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
(1) (3S,5S)-5-[[4-[[3-(t-butiloxicarbonilamino)propil]carbonilamino]fenil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona-semihidrato
Valor de Rf: 0,42 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:2)
Calculada: C 65,07 H 7,51 N 7,11
Determinada: 64,95 7,57 6,94 (2) (3S,5S)-5-[(7-ciano-2-naftilcarbonil)aminometil]-3333 [(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,51 (gel de sílica; acetato de etilo) (3) (3S,5S)-5-[2-[(7-ciano-2-naftilcarbonil)amino]etil]-3 [(metoxicarbonil)metil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,31 (gel de sílica; acetato de etilo) Calculada: c 72,41 H 6,28 N 8,44
72,22 6,58 8,29 (4) (3S,5S)-5-[2-[(6-t-butiloxicarbonilamino-5,6,7,8 tetrahidro-2-naftilcarbonil)amino]etil]-3[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,31 (gel de sílica; acetato de etilo) Calculada: C 67,98 H 7,72 N 6,99
Determinada: 67,89 7,77 7,02 (5) (3S,5S)-5-[(6-t-butiloxicarbonilamino-5,6,7,8 tetrahidro-2-naftilcarbonil)aminometil]-3[(metoxicarboni1)meti1]-1-(3-feniipropi1)-2-pirro1idinona Valor de Rf: 0,56 (gel de sílica; acetato de etilo) (6) (3S,5S)-5-[(6-ciano-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil· carbonil)aminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,43 (gel de sílica? acetato de etilo) (7) (3S,5S)-5-[2-[(6-ciano-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil·
334
carbonil)amino]etil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,25 (gel de sílica; acetato de etilo) Calculada: C 70,57 H 7,11 N 8,23 Determinada: 70,61 7,33 8,33 (8) (3S,5S)-5-[[trans-3-(4-cianofenil)ciclobutil]-carbonilaminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona-hidrato
Separação da mistura cis/trans por cromatografia
Valor de R^: 0,60 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 15:1)
Calculada: C 68,89 H 6,98 N 8,31
Determinada: 69,21 7,11 8,67 (9) (3S,5S)-5-[[cis-3-(4-cianofenil)ciclobutil]-carbonilaminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona-hidrato
Separação da mistura cis/trans por cromatografia
Valor de Rf: 0,51 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 15:1)
Calculada: C 68,89 H 6,98 N 8,31
Determinada: 68,85 7,26 8,41 (10) (3S,5S)-5-[2-[(cis-3-(4-cianofenil)ciclobutil]carbonilamino]etil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
335
Separação da mistura cis/trans por cromatografia
Valor de Rp 0,49 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 15:1) (11) (3S,5S)-5-[2-[[trans-3-(4-cianofenil)ciclobutil]carbonilamino]etil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona-hidrato
Separação da mistura cis/trans por cromatografia
Valor de Rf: 0,54 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 15:1)
Calculada: C 69,34 H 7,18 N 8,09
Determinada: 69,59 7,26 7,92 (12) (3S,5S)-5-[[4-[3-(t-butiloxicarbonilamino)ciclobutil]fenil]carbonilaminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona-semihidrato
Valor de R^: 0,52 (gel de sílica; acetato de etilo) Calculada: C 67,56 H 7,56 N 7,16 Determinada: 67,69 7,86 7,35 (13) (3S,5S)-5-[2-[[4-[3-(t-butiloxicarbonilamino)ciclobutil]fenil]carbonilamino]etil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona-semihidrato Valor de Rf: 0,23 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo 1:3)
Calculada: C 67,98 H 7,72 N 7,00
Determinada: 68,10 8,03 6,98
336
(14) (3R,S?4S,R)-3-alil-4-[[(4'-ciano-4-bifenilil)carbonilamino]metil]-1-(4-metoxibenzil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,59 (gel de sílica? acetato de etilo)
Exemplo 18
XâR-í-SSjj^SrTiriXÁrÇiâllorZrúlâXtjAçar^oniJJ^iidnoJetilJjiir
Γ(metoxicarbonil)metil1-l-(3-fenilpropil1-2-pirrolidinona
Sáo adicionados à temperatura ambiente, 1,35 g de cloreto de 6-ciano-2-naftilcarbonilo em 20 ml de clorofórmio a 2,1 g de cloridrato de (3S,5S)-5-2-aminometil]-3-(amino-metil)3-[(metoxicarbonil)metil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona em 20 ml de clorofórmio. Em seguida são adicionados gota a gota com agitação 4,2 ml de trietilamina. Após 18 horas de agitação à temperatura ambiente a mistura é evaporada, retomada em acetato de etilo e lavada com ácido clorídrico diluído, água e solução salina. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada por evaporação. Após purificação numa coluna de gel de sílica com ciclohexano/acetato de etilo (3:7) são obtidos 1 g (32% da teoria) de produto puro.
Ponto de fusão: 93-99°C
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica? acetato de etilo)
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
(1) (3S,5S)-5-[(6-ciano-2-naftilcarbonil)aminometil]-3[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
337
Valor de Rp 0,57 (gel de sílica? acetato de etilo) (2) (3S,5S)-5-[[[2-[(4-cianofenil)amino]f enil]-carbonilamino]metil ]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2 pirrolidinona
Valor de Rf? 0,42 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo/metanol - 6:3:0,5)
Exemplo 19 f 3R,5S)—3—Alil-5-Γí Γ2-Γ4-ft-butiloxicarbonilamino)fenil1etilIcarbonilaminolmetilΊ-1-f 3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Sào dissolvidos 2 g do ácido 3-[4-(tbutiloxicarbonilamino)fe-nilIpropiónico em 30 ml de tetrahidrofurano e são adicionados a -15°C 0,82 ml de Nmetil-morfolina e adiciona-se 1,0 g de cloroformato de isobutilo. Após 30 minutos é adicionada gota a gota uma solução de 2,5 g de (3R,5S)-3-alil-5-aminometil]-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona em 10 ml de dimetilformamida. A mistura é agitada durante 2 dias à temperatura ambiente, o precipitado de cloridrato de N-metil-morfilina é filtrado, o filtrado é evaporado e o resíduo é retomado em acetato de etilo. Após lavagem com ácido clorídrico 2N e água e tratamento com carvão activado a solução é evaporada e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/metanol = 40:1). Rendimento: 1,7 g (47% da teoria),
338
Valor de Rf: 0,46 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 19:1)
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
(1) (3R,s;4S,R)-4-[[[3-[4-(t-butiloxicarbonilamino)fenil]propil]carbonilamino]metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,86 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (2) (3R,S;4S,R)-4-[[[3-(t-butiloxicarbonilamino)propil]carbonilamino]metil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
A (3R,S;4S,R)—4—aminometil—3—carboximetil—1—(3-fenilpropil) -2-pirrolidinona usada como componente de amino é em primeiro lugar convertida com N-trimetilsilil-imidazole em tetrahidrofurano no éster de trimetilsililo.
Valor de Rf: 0,16 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (3) (3R,S?4S,R)-4-[[[7-(t-butiloxicarbonilamino)heptil]carbonilamino]metil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
A (3R,S ? 4S,R)-4-aminometil-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona usada como componente de amino é em primeiro lugar convertida com N-trimetilsilil-imidazole em tetrahidrofurano no éster de trimetilsililo.
339
Valor de Rf: 0,25 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (4) (3R,S;4S,R)-4-[[[5-(t-butiloxicarbonilamino)pentiljcarbonilamino]metil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
A (3R,S;4S,R)-4-aminometil-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil) -2-pirrolidinona usada como componente de amino é em primeiro lugar convertida com N-trimetilsilil-imidazole em tetrahidrofurano no éster de trimetilsililo.
Valor de Rf: 0,31 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (5) (3S,5S)-5-[[4-[cis/trans-4-(t-butiloxicarbonilamino)ciclohexil]benzoil]aminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1 (3-fenilpropil)-2-pirrolidinona cloridrato de amina correspondente foi adicionado ao anidrido após duas horas de tratamento com N-trimetilsilil-imidazole em tetrahidrofurano.
Valor de Rf: 0,65 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 90:1) (6) (3S,5S)—5—[[4-(t-butiloxicarbonilamino)cinamoil]aminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 15:1)
340
(7) (3S,5S)-5—[[(4'-ciano-4-bifenilil)-carbonil]aminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,27 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 40:1) (8) (3S,5S)-5-[(3-cianobenzoil)aminometil]-3-[(metoxicarbonil ) metil ]-l- (3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,22 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol =40:1)
Espectro de massa: M+ = 433 (9) (3S,5S)-5-[exo-(4-cianofenil)biciclo[2,2,1]-heptil-exo2-carbonil]aminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,52 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de massa: M+ = 527
Exemplo 20 (3R,5S)-5-r Γ(3z-Ãmino-3-bifenilil)carbonill-aminometin-3carboxilmetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Sáo combinados 0,47 g de (3S,5S)-5-[[(3'-amino-3bifenilil)carbonil]-aminometil]-3-[(metoxicarbonil)-metil]l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona com 10 ml de metanol e 3 ml de solução de hidróxido de sódio IN e a mistura é
341
agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Em seguida são adicionados 3 ml de ácido clorídrico IN. A fracção de metanol é removida utilizando um evaporador rotativo, a água é decantada e o óleo residual é misturado com água e agitado durante 30 minutos. Os cristais são filtrados por sucção e secos em vazio a 80° C.
Rendimento: 0,37 g (81% da teoria),
Ponto de fusão: 98-100°C
Valor de R^: 0,47 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 4:1)
Os compostos seguintes sâo obtidos de forma análoga:
(1) (3S,5S)-5-[[4-(cis-4-aminociclohexil)benzoí1]aminometil ]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de R^: 0,16 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (2) (3S,5S)-5-[[4-(trans-4-aminociclohexil)benzoil]aminometil ]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 232-236°C,
Valor de Rf: 0,15 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) Calculada: C 70,85 H 7,59 N 8,55
Determinada: 70,65 7,89 8,50 (3) (3S,5S)—5—[[4—(cis-4-aminometilciclohexil)fenil]oximetil ]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona342
hidrato
Valor de Rf: 0,45 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) Calculada: C 70,28 H 7,93 N 5,65
Determinada: 70,48 8,23 5,69 (4) (3S,5S)-5-[[4-(trans-4-aminometilciclohexil)fenil]oximetil ]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinonahidrato
Valor de Rf: 0,45 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) Calculada: C 70,28 H 7,93 N 5,65
Determinada: 70,15 8,22 5,57 (5) (3S,5S)-5-[[(3'-amino-4-bifenilil)carbonil]aminometil]3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) Espectro de massa: M+ = 485 ( 6) (3S,5S)-5-[4-aminocinamoil)-aminometil]-3-carboximetil1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/ciclohexano/amoníaco aquoso concentrado = 68:15:15:2) (7) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[4'-(N-etiloxicarbonil343 amidino)-4-bifenilil]oximetil]-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 190-192°C (decomp.)
Valor de Rf: 0,61 (gel de sílica de fase inversa RP 8; metano1/solução salina aquosa a 10% = 6:4) (8) (3S,5S)-3-carboximetí1-5-[[4 ’ -(N-metoxiamidino)-4bifenilil]oximetil]-2-pirrolidinona Ponto de fusão: 234-236°C
Valor de Rf: 0,25 (gel de sílica?
tolueno/dioxano/etanol/ãcido acético glacial = 90:10:10:6)
Exemplo 21 f 3R,5S)-3-Carboximetil-5-r Γ f3z-guanidino-3-bifenilil)carbonin-aminometill-3-carboxilmetil-l-f 3-fenilpropil)-2pirrolidinona
São adicionados 10 ml de dioxano e 0,65 ml de ácido clorídrico IN a 290 mg de (3S,5S)-5-[[(3'-amino-3bifenilil)carbonil-aminometil]-3-carboxilmetil-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona e o solvente é eliminado em vazio. O resíduo é evaporado em vazio por duas vezes com tolueno seco. Para suspensão do resíduo em 10 ml de dioxano, são adicionados 38 mg de cianamida e mistura é refluxada durante 2,5 horas. A mistura é arrefecida, o solvente decantado e a resina obtida é purificada numa coluna de gel de sílica utilizando cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado (10:5:1). Rendimento: 136 mg (40% da teoria),
344
Ponto de fusão: acima de 160°C (decomp.)
Valor de R^: 0,64 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 30:20:3)
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
(1) cloridrato de (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[[3-(3guanidinofenil)propil]carbonilaminoimetil]-1-(3-fenilpropil) -2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 8:2:0,2) (2) cloridrato de (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[[2-(3guanidinofenil)etil]carbonilamino]metil]-l-(3-fenilpropil )-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,13 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/ácido acético = 4:1:0,1) (3) cloridrato de (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[[3-(4guanidinofenil)etil]carbonilaminoimetil]-1-(3-fenilpropil )-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,10 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/ácido acético = 4:1:0,1)
Espectro de massa: (M+H)+ = 480 (4) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[[3-(4-guanidinofenil)propil]carbonilaminoimetil]-l-(3-fenilpropil)-2345
pirrolidinona-semiíiidrato
Valor de : 0,10 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/ácido acético = 4:1:0,1)
Calculada: C 52,26 H 7,06 N 13,44 Cl 3,40 Determinada: 62,08 7,06 13,18 3,42 (5) dicloridrato de (3S,5S)-5-[2-[N-(37-guanidino-3bifenilil)benzilamino]etil-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,51 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 8:2) (6) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(4-guanidinocinamoil)aminometil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona (7) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[(37-guanidino-3-bifenilil)carbonil]aminometil-3 - [(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,10 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (8) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[ (47-guanidino-3-bifenilil)oximetil]-2-pirrolidinona
Exemplo 22 (3R,5S)—3-A1Í1-5—ΓΓ trans-4-f 4-cianofenil)ciclohexil)oximetil1-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
346
São agitados durante 24 horas a 45°C 0,73 g de trans-4(4-cianofenil)ciclohexanol, 2,8 g de (3R,5S)-3-alil-5[(metanossulfonil)-oximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona, 2,5 ml de solução aquosa de hidróxido de potássio a 60% e 0,3 g de polietilenoglicol-750 éter monometílico (ligado a poliestireno:a-1% de divinilbenzeno). São adicionados à mistura gelo e água, que é acidificada com ácido clorídrico e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio, concentrada por evaporação e o resíduo é cromatografado numa coluna de gel de sílica com éter do petróleo/acetato de etilo (2:1). São obtidos 0,4 g do produto (24% da teoria).
Valor de R^: 0,61 (gel de sílica? éter do petróleo/acetato de etilo = 2:1)
Calculada: C 78,91 H 7,95 N 6,14
Determinada: 78,88 8,13 6,10
Exemplo 23
Hidrato de f 3S,R?5S,R)-5-r4-Γ f5-aminopentil)oxilfenil1-3carboxilmetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
São hidrogenados 1,4 g de hidrato de (3S,R?5S,R)-3carboximetil-5-[4-[(4-cianobutil)oxi]fenil]-1-(3-fenilpropil) -2-pirrolidinona em 50 ml de metanol e 50 ml de amoníaco aquoso concentrado com 0,5 g de níquel de Raney a uma pressão de hidrogénio de 5 bar à temperatura ambiente até o meterial de partida ter desaparecido. Após remoção do catalisador por filtração com sucção, a solução é
347
evaporada, o resíduo é retomado em metanol, filtrado e evaporado mais uma vez. A resina restante é cromatografada numa coluna de gel de sílica utilizando cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado (80:20:5).
Rendimento: 0,86 g (62% da teoria),
Valor de Rf: 0,45 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:5) Calculada: C 68,40 H 7,95 N 6,14
Determinada: 68,61 7,79 6,13
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
(1) (3S,5S)-5-[(6-aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilcarbonil )aminometil]-3-carboxímetil-l-(3-fenilpropil) -2pirrolidinona-semihidrato
Ponto de fusão: 135-150°C, sínteros acima de 110°C Valor de Rf: 0,27 (gel de sílica; metanol)
Calculada: C 69,11 H 7,46 N 8,64 Determinada: 68,92 7,27 8,66 (2) (3S,5S)-5-[(6-aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilcarbonil )aminometil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona-semihidrato
Ponto de fusão: 124-135°C (decomp.)
Valor de Rf: 0,22 (gel de sílica; metanol)
Calculada: C 69,57 H 7,65 . N 8,39
Determinada: 69,39 7,60 8,12
348
(3) cloridrato de (3S,5S)-5-[(6-aminometil-2-naftil)oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Ponto de fusão: 245-255°C
Valor de Rf: 0,25 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 16:4:1) Calculada: C 67,14 H 6,47 N 5,80
Determinada: 66,90 6,40 5,85 (4) (3S,5S)-5-[(4'-aminometil-4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona-hidrato Ponto de fusão: 185-187°C
Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 16:4:1) Calculada: C 71,00 H 6,99 N 5,71
Determinada: 71,27 6,97 5,71 (5) (3S,5S)-5-[[3-(aminometil)fenil]carbonilaminometil]-3carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1) (6) (3S,5S)-5-[[4-(aminometil)fenil]carbonilaminometil]-3carboximetí1-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rfí 0,54 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Quando a mistura é processada com etanol e algum ácido
349
clorídrico, forma-se uma pequena quantidade de éster de etilo que é separada por cromatografia e caracterizada:
(3S,5S)-5-[[4-(aminometil)fenil]carbonilaminometil]-3[(etoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de R^: 0,61 (gel de sílica? n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1) (7) (3S,5S)-5-[[4-(4-aminobutil)fenil]oximetil]-3-carboximetil]-3-metil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinonasemihidrato
Calculada: C 70,25 H 8,09 N 6,05
Determinada: 70,42 8,08 6,07 (8) (3S,5S)-5-[[4-(4-aminobutil)fenil]oximetil]-3-carboximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona-semihidrato x 1,25 HC1
Calculada: C 63,29 H 7,15 N 5,68 Cl 9,00
Determinada: 63,25 7,77 6,07 9,15
Valor de Rf: 0,44 (gel de sílica? metanol) (9) (3S,5S)-5~[(2-aminometil-5-indanil)oximetil]-3carboximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona-hidrato Calculada: C 68,70 H 7,54 N 6,16
Determinada: 69,07 7,47 6,29 (10) (3S,5S)-5—[[[3-[4-(aminometil)fenil]propil]carbonilamino jmetil ]-3-carboximetil]—1-(3-fenilpropil)-2-pirroli350
dinona-semihidrato
Calculada: C 68,32 H 7,64 N 8,92
Determinada: 69,27 7,64 8,85 (11) (3R, 5S)-3-(6-aminohexil)-5-[2,2-bis-(t-butiloxicarbonil)etil]-l-isobutil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,65 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:1) (12) (3R,5S)-3-(4-aminobutil)-5-[2,2-bis-(t-butiloxicarbonil)etil)-l-isobutil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,69 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 4:1) (13) (3S,5S)-5-[(4'-aminometil-4-bifenilil)-oximetil)-3carboximeti1-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,82 (fase inversa de gel de sílica;
metano1/soluçáo salina aguosa = 6:4) (14) (3S,5S)-5-[(4/-aminometil-2/-metil-4-bifenilil)oximetil]-3-carboximetil-2-pirrolidinona (15) (3S,5S)-5-[(4'-aminometil-2,3-dimetil-4-bifenilil)oximetil]-3-carboximetil-2-pirrolidinona
Exemplo 24 (3S;5S)-5-T Γ Γ3-Γ3-fAminometil)fenil]propil)carbonilamino1351 metil] -3-carboxilmetil-l- ( 3-f enilpropil) -2-pirrolidinona x
1.5 de água
Sáo dissolvidos 3,2 g de (3S?5S)-3-carboximetil-5-[[[3(3-cianofenil)propil]carbonilamino]metil]-1-(3-fenilpropil) -2-pirrolidinona em 30 ml de ácido acético glacial e a mistura é hidrogenada durante 15 minutos com hidrogénio na presença de 0,5 g de níquel de Raney à temperatura ambiente sob pressão de 5 bar. A solução é evaporada, o resíduo é retomado em solução de hidróxido de sódio 0,2 N e extraído com acetato de etilo. A fase aquosa é acidificada com ácido clorídrico 2N e extraída mais uma vez com acetato de etilo. A fase aquosa restante é concentrada por evaporação e o resíduo restante é purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 17:3:0,2).
Rendimento de 0,85 g (25% da teoria),
Calculada: C 65,83 H 7,78 N 8,53
Determinada: 65,61 7,83 8,60
Exemplo 25
Hidrato de f 3S?5S)-5-[[4-Γ 3-ft-butiloxicarbonilamino)ciclobutil]-fenillcarbonilaminometill-3-carboxilmetil-l(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Sáo dissolvidos 1,3 g de (3S;5S)-5-[[4-[3-(tbutiloxicarbonilamino)ciclobutil]-feniljcarbonilaminometil ] -3- [ (metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirro352
lidinona em 5 ml de metanol e é feita a mistura com 7 ml de solução de hidróxido de sódio IN. Após 3 horas de agitação à temperatura ambiente o metanol é evaporado e o resíduo é ajustado a cerca de pH 2 com solução aquosa saturada de hidrogeno sulfato de potássio enquanto se arrefece com gelo. A mistura é extraída com acetato de etilo, a solução de acetato de etilo é seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada.
Rendimento de 1,2 g (100% da teoria) de uma espuma branca. Valor de Rf: 0,57 (gel de sílica; acetato de etilo/ãcido acético glacial = 50:1)
Calculada: C 66,08 H 7,45 N 7,22
Determinada: 66,29 7,54 7,25
Os compostos seguintes sâo obtidos de forma análoga:
(1) (3S,5S)-5-[[4-[[3-(t-butiloxicarbonilamino)propil]carbonilamino]fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona-semihidrato
Valor de Rf: 0,10 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:2)
Calculada: C 64,56 H 7,34 N 7,29
Determinada: 64,74 7,69 7,00 (2) (3S,5S)-5-[2-[[6-(t-butiloxicarbonilamino)-5,6,7,8tetrahidro-2-naftilcarbonil]amino]-etil]-3-carboximetil-l(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica;
353
tolueno/dioxano/etanol/ácido acético glacial = 90:10:10:6) Calculada: C 68,61 H 7,50 N 7,27 Determinada: 68,59 7,66 7,33 (3) (3S,5S)-5-[[6-(t-butiloxicarbonilamino)-5,6,7,8tetrahidro-2-naftilcarbonil]-aminometil]-3-carboximetil-l(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,36 (gel de sílica;
tolueno/dioxano/etanol/ácido acético glacial = 90:10:10:6) Calculada: C 68,18 H 7,33 N 7,45
Determinada: 67,99 7,55 7,26 (4) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(6-ciano-5,6,7,8-tetrahidro2-naftilcarbonil)aminometil]-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,37 (gel de sílica;
tolueno/dioxano/etanol/ácido acético glacial = 90:10:10:6) Calculada: C 71,02 H 6,60 N 8,87
Determinada: 70,80 6,68 8,81 (5) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(6-ciano-5,6,7,8-tetrahidro2-naftilcarbonil)amino]etil]-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,27 (gel de sílica;
tolueno/dioxano/etanol/ácido acético glacial = 90:10:10:6) Calculada: C 71,43 H 6,82 N 8,62
Determinada: 71,21 6,83 8,48
354 (6) (3S,5S)-5-[2-[[4-[3-(t-butiloxicarbonilamino)ciclobutil]fenil]carbonilamino]etil]-3-carboximetil-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona-semihidrato
Valor de Rfí 0,44 (gel de sílica; acetato de etilo/ácido acético glacial = 50:1)
Calculada: C 67,56 H 7,56 N 7,16 Determinada: 67,34 7,69 7,03 (7) (3R,5S)-3-alil-l-carboximetil-5-[(4'-ciano-4bifenilil)oximetil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,62 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano/etanol/ácido acético glacial = 40:5:1) Calculada: C 70,75 H 5,68 N 7,17
Determinada: 70,67 5,88 7,00 (8) (3R,5S)-3-(4-aminobutil)-5-[(4'-carboximetil-4bifenilil)oximetil]-l-metil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 20:10:2) (9) (3R, 5S)-3-[4-(t-butiloxícarbonilamino)butil]-5-[(4'carboximetil-4-bifenilil)oximetil]-l-metil-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,39 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 10:1)
Exemplo 26
355
f3R;5S)-5-rr4-( t-Butiloxicarbonilamino ) butil 1 carbonilaminometil1-3—carboxilmetil—1-f 3-fenilpropil)-2pirr o1idinona
São submetidos a irradiação acústica durante 2 horas em árgon num banho de ultrassons 2,37 g de (3S;5S)-5aminometil-3-carboxilmetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona, 120 ml de tetrahidrofurano seco e3gdeN(trimetilsilil)imidazole. É obtida uma solução transparente (solução A). São adicionados gota a gota entre -20°C e -30°C, 0,9 ml de N-metilmorfolina e 1,05 ml de cloroformato de isobutilo a 1,77 g do ácido N-Boc-5aminovalérico em 50 ml de tetrahidrofurano seco. Após 1 hora de agitação à mesma temperatura, a solução A é adicionada gota a gota. Continua-se a agitação por mais 2 horas a -20°C e em seguida a mistura é aquecida durante a noite para a temperatura ambiente. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e agitada vigorosamente com solução de hidrogeno sulfato de potássio 0,5 Μ. A fase orgânica é separada, seca com sulfato de sódio e concentrada por evaporação. 0 resíduo é cromatografado com cloreto de metileno/metanol (4:1) e (2:1) numa coluna de gel de sílica.
Rendimento: 2,3 g (60% da teoria),
Valor de Rf: 0,66 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 4:1)
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
356
(1) (3S,5S)-5-([6-(t-butiloxicarbonilamino)hexil]carbonilaminometil ] -3-carboximetil-l- (3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rfí 0,69 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 4:1)
Espectro de massa: (M - H)“ = 516 (2) (3S,5S)-5-[[7-(t-butiloxicarbonilamino)heptil]carbonilaminometil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,71 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 4:1)
Espectro de massa: (M - H)“ = 530 (3) (3S,5S)-5-[[3-(t-butiloxicarbonilamino)propil]carbonilaminometil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,60 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 4:1) (4) (3S,5S)-5-[[5-(t-butiloxicarbonilamino)pentil]carbonilaminometil ]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,62 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 4:1)
Espectro de massa: (Μ - H)” = 502
357
Exemplo 27 f 3S;5S)-5-r 2-Γ Γ 2-Γ ft-butiloxicarbonilaminolmetin-Sindanil1carbonilamino1etil1-3-carboxilmetil-l-( 3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Sáo dissolvidos 1,9 g de (3S;5S)-5-(2-aminoetil)-3carboxilmeti1-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona numa mistura de 20 ml de cloreto de metileno e 20 ml de acetonitrilo e são adicionados 0,8 ml de trimetilclorossilano. A mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e em seguida durante 1,5 horas a 45°C. A mistura é evaporada à secura em vazio, retomada com 50 ml de tetrahidrof urano e arrefecida a 0°C. Esta solução é adicionada gota a gota a -30°C a uma mistura reaccional obtida por adição gota a gota de 1,0 ml de cloroformato de isobutilo a uma solução de 2,05 g de ácido 2-[(t-butiloxicarbonilamino)metil]indano-5-carboxílico e 0,85 ml de N-metilmorfolina em 40 ml de tetrahidrofurano a -30°C. São adicionados mais 0,75 ml de N-metilmorfolina e a mistura é mantida durante 2 horas a -20°c, 1 hora a 0°C e 3 horas a temperatura ambiente. A mistura reaccional é combinada com 100 ml de água e 200 ml de éter, acidificada com ácido cítrico, a fase orgânica é separada, lavada com ácido cítrico a 10% e evaporada. 0 resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: éter/tetrahidrofurano/água = 2:1:0,5)
Rendimento: 1,25 g (35% da teoria),
Valor de Rf: 0,49 (gel de sílica;
358
éter/tetrahidrofurano/água = 1:1:0,5)
Exemplo 28 f 3S?5S)-5-r(4-f 4-Aminobutil)fenill-oximetil1-3carboxilmetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
São dissolvidos 0,25 g de (3S?5S)-5-[[4-(4aminobutil)fenil]oximetil]-1-[ 3- (4-benziloxifenil)propil]3-carboxi-metil-2-pirrolidinona em 20 ml de ácido acético glacial, são adicionados 0,2 g de paládio/carvão a 10% e a mistura é hidrogenada durante 5 horas à temperatura ambiente sob pressão de hidrogénio a 5 bar. Em seguida o catalisador é removido por filtração com sucção, o filtrado é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,2). Rendimento: 0,2 g (93% da teoria),
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25)
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
(1) (3S,5S)-5-[[4-(4-aminobutil)fenil]oximetil]-3-(2,3dihodroxipropil)-1-(3-(4-hidroxifenil)propil]-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,27 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (2) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[4 * -(N-metoxicarbonil359
amidino)-4-bifenililJoximetil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,61 (fase inversa de gel de sílica; metanol/soluçáo salina aquosa a 10% = 6:4)
Exemplo 29 cloridrato de (3S;5S)-5-[f S-aminopropil)carbonilaminometill-3-Γ(metoxicarbonillmetill-l-f 3-fenilpropil)-2pirrolidinona
São adicionados 1,08 g de cloreto de tionilo entte -10°C e -20°C a 24 ml de metanol. Após 20 minutos de agitação a esta temperatura, sáo adicionados 2,25 g de (3S;5S)-5-[(3aminopropil)-carbonilaminometil]-3-carboximetil-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona em 18 ml de metanol durante 30 minutos a -10°C e em seguida aquecida à temperatura ambiente. A solução reaccional é evaporada utilizando um evaporador rotativo, o resíduo é retomado em metanol e evaporado mais uma vez. Após a cromatografia em gel de sílica utilizando cloreto de metileno/metanol (4:1) são obtidos 1,65 g (65% da teoria).
Valor de Rf: 0,21 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 8:1)
Espectro de massa: M+ = 389
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
(l) cloridrato de (3S,5S)-5-[(3-guanidinopropil)carbonilaminometil ]-3-[(metoxicarbonil)meti!]-!-(3-feniipropi1)-2360
pirrolidinona
Valor de Rf: 0,13 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 80:20:1) Espectro de massa: (M + H)+ = 432 (2) cloridrato de (3S,5S)-5-[(3-guanidinopentil)carbonilaminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,27 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 4:1) (3) cloridrato de (3S,5S)-5-[(6-guanidinohexil)carbonilaminometil] -3- [(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,28 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 474 (4) cloridrato de (3S,5S)-5-[[4-(2-guanidinoetil)fenil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de R^: 0,63 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Exemplo 30
Sal do ácido f 3S;5S)-3-Γ faminocarbonil)metilΊ-5-ΓΓ4-f 2quanidinoetil) -f enil 1 oximetil 1 -l-isobutil-2-pirrolidinona361
acético
São suspensos 0,42 g de (3S;5S)-3-carboximetil-5-[[4-(2guanidinoetil)fenil]oximetil]-l-isobutil-2-pirrolidinona em 5 ml de tetrahidrofurano seco e convertidos em cloridrato com ácido clorídrico isopropanólico. A suspensão é evaporada e o resíduo é concentrado uma vez com isopropanol e duas vezes com tetrahidrofurano em vazio. A espuma resultante é seca em vazio e dissolvida em 5 ml de dimetilformamida seca e 5 ml de tetrahidrofurano.
São adicionados 0,28 g de carbonildiimidazole e a mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida são adicionados 5 ml de amoníaco metanólico e a mistura é deixada em repouso durante 18 horas. Após o solvente ter sido removido em vazio o resíduo é purificado numa coluna de gel de sílica com n-butanol/ácido acético glacial/água (4:1:1). Quaisquer sais aderentes ao produto sáo removidos por dissolução num pouco de metanol, filtração e evaporação do filtrado. Este processo é repetido com isopropanol e cloreto de metileno/metanol. Rendimento: 0,35 g (74% da teoria),
Valor de Rf: 0,45 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 390
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
(1) cloridrato de (3S,5S)-3-((metoxicarbonil)metil]-5-((3362 guanidinopropil)carbonilaminometil]-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,40 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 417 (2) cloridrato de (3S,5S)-3-[(metoxicarbonil)metil]-5-[(5guanidinopentil)carbonilaminometil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 445 (3) ácido de (3S,5S)-3-[(aminocarbonil)metil]-5-[(6guanidinohexil)carbonilaminometil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona-acético salino
Valor de R^: 0,40 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 459 (4) cloridrato de (3S,5S)-3-[(aminocarbonil)-metil]-5-[[4(2-guanidinoetil)fenil]oximetil]-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rp 0,50 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 452
363
Exemplo 31 ( 3S;5S)-3-Carboximetil-5-Γ Γ4-f cis-4-aminocicloh.exil·)fenil1oxometil1-1-f 3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
São suspensos 0,85 g de (3S;5S)-5-[[4-(cis-4aminociclohexil)-fenil]oxometil]-3-carboximetil-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona numa mistura de 100 ml de dimetilformamida e 50 ml de ãgua. São adicionados 1,5 g de l-amidino-3,5-dimetilpropazole e 1,3 ml de trietilamina e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 11 dias. A mistura é concentrada por evaporação e triturada com acetona e acetato de etilo. Os cristais assim obtidos sáo triturados com metanol e filtrados com sucção. A segunda fracção é obtida por cromatografia de acetato de etilo e extractos de acetona em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/metanol/amoníaco aguoso concentrado = 4:1:0,25).
Rendimento: 0,35 g (38% da teoria),
Ponto de fusão: 240-245°C
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
(l) (3S,R;5S,R)-3-carboximetil-5-[4-[(5-guanidinopentil)oxi]fenil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,39 (gel de sílica; cloreto de metanol/metanol/amoníaco aguoso concentrado = 80:20:5) Espectro de massa: (M + H)+ = 481
364
(2) (3S,5S)-3-carboximeti1-5-[ 2- [ (6-guanidino-5,6,7,8tetrahidro-2-naftilcarbinol)amino]-etil]-1-(3-fenilpropil )-2-pirrolidinona-hidrato
Valor de Rf: 0,35 (gel de sílica; metanol/amoníaco aquoso concentrado = 98:2)
Calculada: C 64,78 H 7,31 N 13,02 Determinada: 64,85 7,36 13,30 (3) (3S,5S)-3-carboxxmetil-5-[2-[(6-guanidino-5,6,7,8tetrahidro-2-naftilcarbonil)amino]-etil]-1-(3-fenilpropil )-2-pirrolidinona-hidrato
Valor de Rf: 0,35 (gel de sílica; metanol/amoníaco aquoso
| concentrado = 98:2) | |||
| Calculada: C | 64,78 | H 7,31 | N 13,02 |
| Determinada: | 64,85 | 7,36 | 13,30 |
(4) (3S,5S)-3-carboximeti1-5-[(6-guanidino-5,6,7,8tetrahidro-2-naftilcarbonxl)-aminometil]-1-(3-fenilpropil )-2-pirrolidinona-hidrato
Valor de Rf: 0,42 (gel de sílica; metanol/amoníaco aquoso
| concentrado = | 98:2) | ||
| Calculada: C | 64,23 | H 7,12 | N 13,37 |
| Determinada: | 63,99 | 7,13 | 13,40 |
(5) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[2—[(6-guanidino-5,6,7,8tetrahidro-2-naftilcarbonil)-aminometil]-1-(3-fenilpropil) -2-pirrolidinona-hidrato
365
Valor de Rf: 0,27 (gel de sílica; metanol/amoníaco aquoso concentrado = 98:2)
Calculada: C 64,78 H 7,31 N 13,02 Determinada: 64,66 7,25 13,33 (6) (3S,5S)-3-carboximeti1-5-[2-[(6-guanidinometil5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilcarbonil)amino]-etil]-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona-hidrato
Valor de Rp 0,29 (gel de sílica; metanol/amoníaco aquoso
| concentrado = 99:2) | H 7,49 | N 12,69 | |
| Calculada: C | 65,31 | ||
| Determinada: | 65,06 | 7,37 | 13,00 |
(7) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[4-(3-guanidinociclobutil)fenil]carbonilaminometil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,36 (gel de sílica? cloreto de metanol/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 35:15:4) (8) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[2-[[4-(3-guanidinociclobutil ) fenil]carbonilamino]etil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,27 (gel de sílica? cloreto de metanol/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 35:15:4) (9) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[6-(guanidinometil)naftil]oximetil]—1—(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
366
Valor de Rf: 0,28 (gel de sílica; cloreto de metanol/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 16:8:1) (10) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[4-(guanidínometil)-4bifenilil]oxometil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,13 (gel de sílica; cloreto de metanol/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 16:4:1) (11) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[3-(guanidínometil)fenil]carbonilaminometil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinonahidrato
Ponto de fusào: sínteros acima de 120°C
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica; cloreto de metanol/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 18:4:1) Calculada: C 62,10 H 6,88 N 14,48
Determinada: 62,47 6,90 14,60 (12) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[4-(2-guanidinoetil)fenil]carbonilaminometil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,64 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1) (13) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[4-(guanidínometil)fenil]carbonilaminometil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Ponto de fusão: 250-260°C
Valor de Rf: 0,54 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
367
Calculada: C 64,50 H 6,71 N 15,04
Determinada: 64,44 6,95 15,06 (14) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[ [ 3- (2-guanidinoetil)fenil]carbonilaminometil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,14 (gel de sílica; cloreto de metanol/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 20:5:1) (15) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(5-guanidinopentil)carbonilaminometil ]-1-(4-fenoxbutil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,49 (gel de sílica;, n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1) (16) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(5-guanidinopentil)carbonilaminometil ]-l-(2-feniletil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,46 (gel de sílica; cloreto de metanol/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 8:4:1) Espectro de massa: (M + H)+ = 432 (17) (3S,5S)-l-benzil-3-carboximetil-5-[(5-guanidinopentil)carbonilaminometil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,26 (gel de sílica; cloreto de metanol/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 8:4:1) Espectro de massa: (M + H)+ = 418 (18) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[(2-guanidino-5-indanil)metilcarbonil]aminometil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirroli368
dinona
Valor de Rj: 0,64 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 506 (19) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(5-guanidinopentil)carbonil-aminometil]-1-[2-(l-naftil)etil]-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 482 (20) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(5-guanidinopentil)carbonilaminometil]-1-[2-(2-naftil)etil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,43 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 482 (21) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[4-(3-guanidinopropil)fenil]oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinonasemihidrato
Valor de Rf: 0,58 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Calculada: C 65,66 H 7,42 N 11,78
Determinada: 65,69 7,39 11,69
Espectro de massa: (M + H)+ = 467 (22) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[4-(guanidinometil)fenil]369
oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,49 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 439 (23) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[3-(guanidinometil)fenil]oximetil] -1- (3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,49 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 439 (24) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[3-(4-guanidinobutil)fenil ]-oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,59 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 481 (25) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(5-guanidinopentil)carbonil-aminometil]-l-isobutil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,44 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 384 (26) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[3-(2-guanidinoetil)fenil]oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona-semihidrato Valor de Rf: 0,57 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
370
Calculada: C 65,05 H 6,99 K 12,13
Determinada: 64,81 7,17 11,92
Espectro de massa: (M + H)+ = 453 (27) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[ [ 4- (2-guanidinoetil)fenil] oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,51 (gel de sílica? n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 453 (28) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(4-guanidinobutil)carbonilaminometil ]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,51 (gel de sílica? n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 432 (29) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(6-guanidinohexil)carbonilaminometil ] -1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,56 (gel de sílica? n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1) (30) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(7-guanidinoheptil)carbonil-aminometil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica? metanol)
Espectro de massa: (M - H)~ = 472 (31) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(3-guanidinopropil)car371
bonil-aminometil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,42 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 416 (32) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[4—(2-guanidinoetil)fenil]oximetil]-l-isobutil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,31 (gel de sílica; metanol)
Espectro de massa: (M - H)“ = 389 (33) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(5-guanidinopentil)carbonil-aminometil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,52 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M - H)~ = 444 (34) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[4-[(4-guanidinobutil)fenil]oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,61 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 481 (35) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[4-(trans-4-guanidinociclohexil)fenil]oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinonahidrato
Ponto de fusão: sínteros acima de 130°C
Valor de Rf: 0,14 (gel de sílica; cloreto de
372
metanol/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (36) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[3-(3-guanidinometil)fenil ]-propil]carbonilaminometil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona-semihidrato
Calculada: C 65,09 H 7,41 N 13,56
Determinada: 64,90 7,95 13,32 (37) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(2-guanidino-5-indanil)oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona-hidrato
A reacção é efectuada sem adição de dimetilformamida e durante um dia
Calculada: C 65,30 H 7,31 N 11,29
Determinada: 65,50 7,20 10,93 (38) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[3-[4-(guanidinometil)fenil]propil]carbonilaminometil]-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona-semihidrato
Calculada: C 66,25 H 7,35 N 13,80
Determinada: 65,99 7,59 13,60 (39) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(2-guanidino-5-indanil)oximetil]sulfonilaminometil]-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,27 (gel de sílica; metanol)
Calculada: C 59,87 H 6,51 N 12,99 S 5,92
Determinada: 59,76 6,47 12,50 5,86
373
(40) (3S, 5S) -3-carboximetil-5-[ (2-guan.idino-5-indan.il) oximetil]sulfonilaminometil]-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,63 (gel de sílica; metanol)
Calculada: C 57,23 H 6,47 N 12,84 S 5,88
Determinada: 57,45 6,49 13,00 5,93 (41) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(2-guanidino-5-indanil)carbonilaminometil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinonahidrato
Valor de Rf: 0,15 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 34:7,5:57,5:1)
Calculada: C 63,63 H 6,92 N 13,74
Determinada: 63,88 6,74 13,77 (42) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(2-guanidinometil-5indanil)carbonilaminometil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona-hidrato
Valor de Rf: 0,40 (gel de sílica; metanol/amoníaco aquoso concentrado = 1:0,02)
Calculada: C 62,09 H 7,26 N 12,93 Determinada: 62,38 7,11 12,91 (43) (3S,5S)—3—carboximetil-5—[(2-guanidino-5-indanil)metil]carbonil]aminometil]-l-(3-fenilpropil)-2374
pirrolidinona-íiidrato
Valor de Rf: 0,54 (gel de sílica; metanol/amoníaco aquoso concentrado = 1:0,02)
Calculada: C 64,78 H 7,31 N 13,03
Determinada: 64,65 7,31 13,37 (44) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[3-(3-guanidinopropil)fenil]oximetil]-!-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona-hidrato Valor de R^: 0,52 (gel de sílica; metanol/água = 9:1) Calculada: C 64,44 H 7,49 N 11,56
Determinada: 64,61 7,25 11,44 (45) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[4-(5-guanidinopentil)fenil]oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,53 (gel de sílica; metanol/água = 9:1) (46) (3R,S;5S,R)-3-carboximetil-5-[ [4-(guanidinometil)fenil]oximetil]-3-meti1-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinonasemihidrato
Valor de Rf: 0,44 (gel de sílica; metanol)
Calculada: C 65,05 H 7,21 N 12,14
Determinada: 64,85 7,41 18,18 (47) (3R,S;5S,R)-3-carboximetil-5-[[4-(2-guanidinoetil)fenil]oximetil]-3-metil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinonadihidrato
Ponto de fusão: 119-121°C
375
Valor de Rf: 0,44 (gel de sílica; metanol)
Calculada: C 62,13 H 7,62 N 11,15
Determinada: 61,98 7,62 10,90 (48) (3R,5S)-3-(2-carboxietil)-5-[(4-guanidinobutil) carbonilaminometil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,10 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/ácido acético glacial = 4:1:0,1) (49) (3R,5S)-3-(2-carboxietil)-5-[(5-guanidinopentil)carbonilaminometil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinonahidrato
Calculada: C 60,30 H 8,16 N 14,66
Determinada: 60,63 8,32 14,65 (50) (3R,5S)-3-carboximetil-5-[(4-guanidinometil)fenil]etil]carbinilaminometil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona-hidrato
Calculada: C 63,33 H 7,29 N 13,69
Determinada: 63,49 7,33 13,49 (51) (3R,S;4S,R)-3-carboximetil-4-[(3-guanidinopropil)carbonilaminometil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,42 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/água = 2:1:0,1) (52) (3R,S;4S,R)-3-carboximetil-4-[(7-guanidinoheptil)376
carbonilaminometil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de R^: 0,71 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/água = 2:1:0,1) (53) (3R,S ? 4S,R)-3-carboximetil-4-[(5-guanidinopentil)carbonilaminometil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/água = 4:1:0,1) (54) (3R,5R)-5-(2-carboxietil)-3-(6-guanidinohexil)-1-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,58 (gel de sílica? n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (Μ - H)- = 353 (55) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[4-(cis-4-guanidinociclohexil)benzoil]aminometil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,20 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (56) (3S,5S)-3—carboximetil—5—[[4-(trans-4-guanidinociclohexil)benzoil]aminometil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,20 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25)
377
(57) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[4-[cis-4-(guanidinomet.il)ciclohexil)fenil]oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2p i rro1idinona
Valor de Rf: 0,16 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (58) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[[2-[(4-guanidinobutil)oxi]fenilJcarbonilamino]metil]-2-pirrolidinona (59) (3S,5S)-3—carboximetil—5—[[[3-[(3-guanidinopropil)carbonilamino]metil]-2-pirrolidinona
Exemplo 32 f 3S;5S)-5-Γ 2-Γf 6-Amino-5.6,7,8-tetrahidro-2-naftilcarbonil)aminoletil1-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona-semihidrato
Uma mistura de 7 ml de ácido trifluoroacêtico e 7 ml de cloreto de metileno é adicionada gota a gota, com agitação, à temperatura ambiente, a uma solução de 2,1 g de (3S,5S)-5-[2-[(6-t-butiloxicarbonilamino-5,6,7,8tetrahidro-2-naftilcarbonil)-amino]etil]-3-carboximetil-l(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona em 7 ml de cloreto de metileno. Após 30 minutos de agitação à temperatura ambiente a mistura reaccional é concentrada por evaporação, misturada com cloreto de metileno e com amoníaco metanólico. A solução resultante é em seguida cromatografada em gel de sílica com cloreto de
378
metanol/metanol/amoníaco aquoso concentrado (70:30:2). Após a evaporação do eluído, o produto bruto obtido é triturado com éter t-butil-metílico, filtrado com sucção, lavado com éter t-butil-metílico e seco.
Rendimento: 1,5 g (84% da teoria),
Ponto de fusão: 138-145°C
Valor de Rf: 0,12 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 70:30:2) Calculada: C 69,11 H 7,46 N 8,64
Determinada: 68,92 7,48 8,60
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
(1) (3S,5S)-5-[[4-[(3-aminopropil)carbonilamino]fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Ponto de fusão: 180-182°C
Valor de Rf: 0,27 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aguoso concentrado = 40:4:1) Calculada: C 66,79 H 7,11 N 8,99
Determinada: 66,55 7,04 8,73 (2) (3S,5S)-5-[[4-(cis-4-aminociclohexil)fenil]oximetil]3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 238-245°C (3) (3S,5S)-5-[(6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilcarbonil )aminometil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2379 pirrolidinona-semihidrato
Ponto de fusão: 147-156°C (sínteros acima de 143aC)
Valor de Rf: 0,08 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 70:30:2) Calculada; C 68,72 H 7,25 N 8,89
Determinada: 68,71 7,30 8,89 (4) (3S,5S)-5-[ [ 4- (3-aminociclobutil)fenil]carbonilaminometil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rfí 0,67 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 35:15:4) (5) (3S,5S)-5-[2-[[4-(3-aminociclobutil)fenil]carbonilamino ]etil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rfí 0,71 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 35:15:4) (6) (3S,5S)-5-[[4-(4-aminobutil)feni1]oximetil]-3-carboximetil-l- (4-fenilbutil)-2-pirrolidinona
Valor de Rft 0,25 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (7) (3 S,5S)-5-[[4-(4-aminobutil)fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-[2-(2-naftil)etil]-2-pirrolidinona
Valor de Rfí 0,34 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 16:4:1)
380
(8) (3S,5S)-5-[ [ 4- (4-aminobutil)fenil]oximetil]-3-carboximetil-l- [2-(1-naftil)etil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,43 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 30:10:3) (9) (3S,5S)“5-[[4-(4-aminobutil)fenil]oximetil]-1-benzil3-carboximeti1-2-pirro1idinona
Valor de R^: 0,53 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 30:10:3) (10) (3S,5S)-5-[[4-(4-aminobutil)fenil]oximetil]-3carboximetil-l-(4-fenoxibutil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,19 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 16:4:1) (11) (3S,5S)-5-[[4-(4-aminobutil)fenil]oximetil]-3carboximetil-1-(2-feniletil)-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,26 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado - 30:10:3) (12) (3S,5S)~5-[[4-(2-aminoetil)fenil]carbonilaminometil ] -3-carboximetil-l- (3-f enilpropil) -2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1) (13) (3S,5S)-5-[[3-(2-aminoetil)fenil]carbonilamino381
metil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rp 0,39 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1) (14) (3S,5S)-5-[(5-aminopentil)carbonilaminometil]-3carboximetil-1-(4-fenoxibutil)-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,25 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1) (15) (3S,5S)-5-[(5-aminopentil)carbonilaminometil]-3carboximetil-l-(2-feniletil)-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,39 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1) (16) (3S,5S)-5-[(5-aminopentil)carbonilaminometil]-3carboximetil-l-benzil-3-carboximetil-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1) (17) (3S,5S)-5-[[(2-amino-5-indanil)metilcarbonil]aminometil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,61 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1) (18) (3S,5S)-5-[(5-aminopentil)carbonilaminometil]-3carboximetil-1-[2-(1-naftil)etil]-2-pirrolidinona
382
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M - H)“ = 438 (19 ) (3S,5S)-5-[(5-aminopentil)carbonilaminometil]-3carboximetil-1-[2-(2-naftil)etil]-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 440 (20) (3S,5S)-5-[[4-(aminometil)fenil]oximetil]-3-carboximetil-l- (3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: M+ = 396 (21) (3S,5S)-5-[[3-(aminometil)fenil)oximetil]-3-carboximetil-l- (3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor*de Rf: 0,55 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: M+ = 396 (22) (3S,5S)-5—[[3-(4-aminobutil)fenil]oximetil)-3carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,58 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
383
(23 ) (3S,5S)-5-[(5-aminopentil)carbonilaminometil]-3carboximetil-l-isobutil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,40 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: M+ = 341 (24) (3S,5S)-5-[[3-(2-aminoetil)fenil]oximetil]-3-carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 411 (25) (3S,5S)-5-[ [ 4— (2-aminoetil)fenil]oximetil]-3-carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,49 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 411 (26) (3S,5S)-5-[(4-aminobutil)carbonilaminometil]-3carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de R^: 0,38 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1) (27) (3S,5S)—5—[(6-aminohexil)carbonilaminometil]-3carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,46 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
384
(28) (3S,5S)-5-[(7-aminoheptil)carbonilaminometil]-3carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,37 (gel áe sílica; cloreto de metileno/metanol = 4:1) (29) (3S,5S)-5-[(3-aminopropil)carbonilaminometil]-3carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água - 4:1:1)
Espectro de massa: (M - H)“ = 347 (30) (3S,5S)-5—[[4-(2-aminoetil)fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-isobutil-2-pirrolidinona clivagem em ácido fórmico
Valor de Rf: 0,28 (gel de sílica; metanol) (31) (3S,5S)-5-[(5-aminopentil)carbonilaminometil)-3carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona clivagem em ácido fórmico
Valor de Rf: 0,31 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1) (32) (3S,5S)—5—[[4—(trans-4-aminociclohexil)fenil]oximetil]-3-carboxi-metil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Ponto de fusão: 230-240°C
385
(33) (3S ,5S)-5—[[4-(4-aminobutil)fenil]oximetil]-[3-(4benziloxifenil)propil]-3-carboximetil-2-pirrolidinona Ponto de fusão: 190-195°C (34) (3S,5S)-5-[[4-(4-aminobutil)fenil]oximetil]—[3—(4— benziloxifenil)propil]-3-(2,3-dihidroxipropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,54 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,2) (35) (3S,5S)-5-(2- ((2-aminometil-5-indanil)carbonilamino]etil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,43 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 9:1) (após revelação por duas vezes) (36) (3S,5S)-5-((2-amino-5-indanil)carbonilaminometil]-3carboximeti1-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona x 1 CH3COOH x 1 h2o
Valor de Rf: 0,25 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 34:7,5:57,5:1)
Calculada: C 63,74 H 7,07 N 7,96
Determinada: 63,83 7,29 8,16 (37) (3S,5S)-5-[(2-aminometil-5-indanil)carbonilaminometil ]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona386
hidrato
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica; metanol/amoníaco aquoso concentrado = 1:0,02)
Calculada: C 67,34 H 7,33 N 8,73 Determinada: 67,25 7,33 8,51 (38) (3S,5S)-5-[[(2-aminometil-5-indanil)metilcarbnonil]aminometil]-3-carboximeti1-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona 2,5 CF3COOH x 1 H2O
Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica; metanol/amoníaco aquoso concentrado = 1:0,02)
Calculada: C 55,80 H 5,78 N 6,30
Determinada: 56,09 6,01 6,59 (39) (3S,5S)-5-[[(3-aminopropil)fenil]oximetil]-3carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona-hidrato Valor de Rf: 0,32 (gel de sílica; metanol)
Calculada: C 67,85 H 7,74 N 6,33
Determinada: 67,80 8,05 5,80 (40) (3S,5S)-5-[[4-(5-aminopentil)fenil)oximetil] - 3carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona x 1 CFgCOOH X 1 cf3coohnh4
Valor de Rf: 0,22 (gel de sílica; cloreto de metanol/metanol = 5:1)
Calculada: C 55,33 H 5,88 N 6,02 Determinada: 53,52 5,97 5,58
387
Durante a cromatografia de coluna com cloreto de metileno, metanol = 40:1, forma obtidas grandes quantidades de (3S,5S)-5-[[ 4 - (5-aminopentil)fenil]oximetil)-3[(metoxicarbonil)metil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,43 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 5:1) (41) (3R,S;5S,R)-5-[[4-(3-aminometil)fenil]oximetil]-3carboximetil-3-metil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinonadihidrato
Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica; metanol)
Calculada: C 64,55 H 7,67 N 6,27
Determinada: 64,72 7,60 5,95 (42) (3R,S;5S,R)-5-[[4-(2-aminoetil)fenil]oximetil]-3carboximetil-3-metil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinonasemihidrato
Valor de Rf: 0,46 (gel de sílica; metanol)
Ponto de fusão: 225-227°C
Calculada: C 69,20 H 7,61 N 6,45
Determinada: 69,56 7,22 6,48 (43) (3R, S;5S,R)—5—[[4-(4-aminobutil)fenil]oximetil]-3carboximetil-3-metil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinonahidrato
Valor de Rf: 0,40 (gel de sílica; metanol)
Calculada: C 68,91 H 8,14 N 5,95
388
Determinada: 68,60 8,22 5,48 (44) (3S,5S)-5-((5-aminopentil)carbonilaminometil]-3-(2carboxietil)-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona x 4 CF^COOH A clivagem é efectuada em ácido trifluoroacêtico.
Calculada: C 42,60 H 4,49 N 4,81
Determinada: 42,40 4,51 4,89 (45) (3R,S;4S,R)-4-[(3-aminopropil)carbonilaminometil]-3(2-carboxietil)-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona trifluoroacetato
A clivagem é efectuada em ácido trifluoroacêtico.
Valor de Rf: 0,16 (gel de sílica; butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1) (46) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(47-ciano-4-bifenilil)oximetil]pirrolidinona
Valor de Rf: 0,32 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 10:1) (47) (3R,5S)-3-(4-aminobutil)-5-[(47-[(etoxicarbonil)metil]-4-bifenilil)oximetil]-l-metil-2-pirrolidinona
Após clivagem o grupo Boc protector do produto é tratado com ácido clorídrico etanólico e éster de etilo é isolado. Valor de Rf: 0,51 (gel de sílica; butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
389
(48) (3R,5S)-3-(4-aminobutil)-5-[(3-carboxi-4-bifenilil)oximetil]-l-metil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,44 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Espectro de massa: (M - H)~ = 395 (49) (3S,5S)-5-[[4-(cis-4-aminociclohexil)benzoil]aminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,26 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 8:1:0,25) (50) (3S,5S)-5-[[4-(trans-4-aminociclohexil)benzoil]aminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,21 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 8:1:0,25) (51) (3S,5S)—5—[[4-(cis-4-aminometilciclohexil)benzoil]aminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,36 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 10:1:0,20) (52) (3S,5S)-5- [[4-(trans-4-aminometilciclohexil)benzoil]aminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
390
Valor de Rf: 0,33 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 10:1:0,20) (53) (3S,5S)-5-[(4-aminocinamoil)benzoil]aminometil]-3[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,46 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 15:1) (54) (3S,5S)-5-[[[2-[(4-aminobutil)oxi]fenil]carbonilamino ]metil ]-3-carboximetil-2-pirrolidinona (55) (3S,5S)-5-[[ [3-[(3-aminopropil)carbonilamino]fenil]carbonilamino]metí1]-3-carboximetil-2-pirrolidinona (56) (3S,5S)-5-[ [ 4' - (2-aminoetil)-4-bifenilil]oximetil] -3carboximeti1-2-pirrolidinona (57) (3S,5S)-5-[2-[(6-amino-2-trans-decalinil)carbonilamino ]etil]-3-carboximetil-2-pirrolidinona (58) (3S,5S)-5-[2-[(9-amino-3-spiro[5,5]undecanil)carbonilamino] etil] -3-carboximetil-2-pirrolidinona (59) (3S,5S)-5-[2-[[(cis-5-amino-2-octahidropentalenil)aminocarbonil]amino]eti1]-3-carboximeti1-2-pirrolidinona
391
4% Τ——
Exemplo 33 f 3S ,5S)-5-T Γ 3-f 3-Aminofenil·)propil!carbonilaminometil1-3carboximetil-1-( 3-fenilpropil)-2-pirrolidinona x 1,25 HC1 x 0,5 H20
Sáo dissolvidos 1,9 g de (3S,5S)-5-[3-[3-(tbutiloxicarbonilamino)fenil]propil]carbonilaminometil]-3carboximetil -l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona em 20 ml de dioxano e sáo adicionados 20 ml de ácido clorídrico etéreo. A mistura é deixada em repouso durante 1 hora à temperatura ambiente e o produto sólido precipitado é filtrado.
Rendimento: 1,8 g (99% da teoria),
Valor de Rf: 0,35 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 8:2:0,2) Calculada: C 61,66 H 6,97 N 8,30 C 8,76
Determinada: 61,51 7,11 7,94 8,52
Os compostos seguintes sáo obtidos de forma análoga:
(1) (3R,5S)-5-[(4-aminobutil)carbonilaminometil]-3-(2carboxietil)-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona x 1,5 HC1 x 1 h2o
Calculada: C 55,48 H 7,73 N 8,82 Cl 11,17
Determinada: 55,63 8,07 8,96 10,81 (2) (3S,5S)-5-[[2-[4-(aminometil)fenil]etil]-carbonilaminometil ]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona x 1,2 HC1 x 0,5 H20
392
Calculada: C 61,93 H 7,04 N 8,33
Determinada: 62,16 6,78 7,97
Cl 8,43
8,31 (3) cloridrato de (3S,5S)-5-[[2-[3-(aminofenil)etil]carbonilaminometil]-3-carboximetil)-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,60 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/ácido acético = 4:1:0,1) (4) (3S,5S)-5-[[2-[4-(aminofenil)etil]-carbonilaminometil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona x 1,75 HC1 x 1,5 H20
Valor de Rf: 0,60 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 5:1)
Calculada: C 56,82 H 6,82 N 7,95 Cl 11,74
Determinada: 56,70 6,67 7,66 11,57 (5) cloridrato de (3S,5S)-5-[[3-(4-aminofenil)propil]carbonilaminometil3-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,29 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 9:1 (6) cloridrato de (3R,S?4S,R)-4-[(7-aminoheptil)carbonilaminometil 3 -3-carboximetil)-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,53 (gel de sílica? cloreto de
393
metileno/metanol/água 2:1:0,1) (7) cloridrato de (3R,S;4S,R)-4-[(5-aminopentil)carbonilaminometil ]-3-carboximeti1)-1- (3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica; butanol/ácido acético glacial/água 4:1:1)
Exemplo 34
Cloridrato de (SS.SSl-S-r f 4'-amidino-4-bifenilil)oximetill-3-Γ(isopropiloxicarbonil1! metil 1-1-f 3-fenilpropil12-pirrolidinona
São suspensos 2 g de cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'amidino-4-bifenilil)oximetil]-3[(isopropiloxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona em 300 ml de ácido clorídrico isopropanólico e a mistura é agitada durante 6 horas a 50-60°C. A mistura é em seguida deixada em repouso durante 2 dias à temperatura ambiente, o solvente é destilado e a mistura é purificada em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25). Rendimento: 1,4 g (67% da teoria),
Valor de Rf: 0,27 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) composto seguinte é obtido de forma análoga:
(1) Cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4394
bifenilil)oximetil]-3-[(hexiloxicarbonil)metil]-l-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Solvente: uma mistura de 150 ml de n-hexanol e 100 ml de ácido clorídrico etéreo
Valor de Rf: 0,64 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25)
Exemplo 35
Cloridrato de (3S,5S)-5-r(4 z-(N,N-dimetilamidino)-4bifenilil)-oximetill-3-Γ f metoxicarbonil1metil1-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
É dissolvido 1 g de cloridrato de (3S,5S)-5-[(4*amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona em 70 ml de metanol. A solução é arrefecida num banho de gelo e são adicionados 5 ml de dimetilamina líquida. A mistura é deixada em repouso durante 40 horas à temperatura ambiente e finalmente aquecida a 55°C por mais 4 horas. O solvente é evaporado em vazio e o resíduo é cromatografado em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25).
Rendimento: 0,28 g (27% da teoria),
Valor de Rf: 0,63 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25)
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
395
(1) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[(4'-(2-imidazolinil)-4bifenilil)oximetil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
A amidina foi refluxada durante uma hora com etilenodiamina
Valor de Rf: 0,49 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (2) (3S,5S)-3-carboximetil-5-[ [ 4' - (2-imidazolinil)-4bifenilil)oximetil]-2-pirrolidinona
Efectuado com etilenodiamina (3) (3S,5S)-5-[[4'-(N-hidroxiamidino)-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona Efectuado com cloridrato de hidroxilamina/etildiisopropilamina.
Ponto de fusão: 232°C (decomp.)
Calculada: C 63,46 H 5,83 N 10,57
Determinada: 63,20 5,81 10,40 (4) (3S,5S)-5-[[4'-(N-metoxiamidino)-4-bifenilil]oximetil] -3-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona
Efectuado com cloridrato de metilhidroxilamina/etildiisopropilamina.
Ponto de fusão: 158-16O°C (decomp.)
Valor de Rf: 0,43 (gel de sílica; acetato de etilo)
Exemplo 36
396
4-Carboxi-l-f 4'-ciano-4-bifenilil)-2-pirrolidinona
É preparado analogamente ao Exemplo XXII a partir de ácido itacónico e de 4-amino-4'-cianobifenilo.
Valor de Rf: 0,58 (gel de sílica?
tolueno/dioxano/etanol/ácido acético glacial = 90:10:10:6)
Exemplo 37 (3S , 5S)-3-Carboximetil-5-Γ Γ 4 - ( 4-dimetilaminobutil)fenil1oximetil1 -1- f 3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
É agitada durante 12 horas à temperatura ambiente sob pressão de hidrogénio a 3 bar, uma mistura de 0,5 g de cloridrato de (3S,5S)-5-[(4-(4-aminobutil)-fenil)oximetil ]-3-carboximetil]-1-(3-fenilpropil)- 2-pirrolidinona, 10 ml de água, 10 ml de tetrahidrofurano, 0,4 ml de solução aquosa de formalina a 40%, 0,1 ml de trietilamina e 0,5 g de paládio/carvâo a 10%. Após o catalisador ter sido removido por filtração o filtrado é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia (gel de sílica? eluente: metanol/acetato de etilo/amoníaco aquoso concentrado = 20:10:1).
Rendimento: 0,2 g (41% da teoria),
Valor de Rf: 0,28 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25)
Exemplo 38 (3S,5S)-5-Γ(7-Amidino-9-2-hidroxi-fluorenil)oximetill-3carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
397
Sáo dissolvidos 0,77 g de (3S,5S)-5-[(7-amidino-9-ceto-2fluorenil)oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona em 15 ml de ácido acético glacial, e sáo adicionados 0,4 g de paládio/carváo a 10% e mistura é hidrogenada durante 24 horas à temperatura ambiente sob pressão de hidrogénio a 3 bar. 0 catalisador é filtrado, o filtrado é evaporado e purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/metanol/ácido acético glacial = 3:1:0.1). O produto bruto obtido é triturado com éter, filtrado e retomado em 50 ml de uma mistura de ácido acético glacial e água (1:2). Esta solução é concentrada até começar a cristalização (cerca de 5 ml). Os cristais precipitados são lavados com água, acetona e éter.
Rendimento: 0,35 g (45% da teoria),
Ponto de fusão: 182-185°C (decomp.)
Exemplo 39 (3S,5S)-5-r f 7-Amidino-2-f luorof enil )oximetin-3carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Sáo dissolvidos 0,3 g de (3S,5S)-5-[(7-amidino-9-ceto-2fluorenil)oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona em 7 ml de ácido acético glacial, e sáo adicionados 0,05 g de paládio em carvão a 10% e a mistura é hidrogenada durante 6 horas a 70°C sob pressão de hidrogénio a 3 bar. O catalisador é filtrado, o filtrado é evaporado e o produto é purificado por cromatografia em
398
gel de sílica (eluente: tetrahidrofurano/ácido acético 2N = 10:1)
Rendimento: 0,15 g (51% da teoria),
Ponto de fusão: 182-200°C (decomp.)
Exemplo 40
1- f 4'-Ciano-4-bifenilil)-4-metoxicarbonil-2-pirrolidinona
São misturados 28 g de 4-carboxi-l-(4'-ciano-4bifenilil)-2-pirrolidinona em 100 ml de dioxano a 100°C com 15,5 g de dimetilformamida-dimetilacetal e a mistura é agitada por mais 20 minutos a esta temperatura. Após o arrefecimento, a mistura é concentrada por evaporação, retomada em acetato de etilo, tratada com carvão activado, filtrada e evaporada. Após a purificação numa coluna de gel de sílica com ciclohexano/acetato de etilo (1:1) sáo obtidos 19 g (65% da teoria).
Ponto de fusão: 153-155°C
Valor de Rf: 0,34 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Exemplo 41 (3S.5S)-5-r(4z-Ciano-4-bifenilil)aminometil1-3Γ(metoxicarbonil)-metil)-1-f 3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
É aquecida a 160°C durante 10 horas uma mistura de 9,7 g de 4-amino-4·-cianobifenilo, 19,2 g de (3S,5S)-5[(metanossulfoniloximetil]-3-[(metoxicarbonil))meti]1-1(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona e 6 g de
399
4>ί310ΠΕ*
etildiisopropilamina . A mistura é retomada em acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico IN, A fase orgânica é concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica (eluente: ciclohexano/acetato de etilo = 1:1). Rendimento: 18 g (74% da teoria),
Valor de Rfi 0,26 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
(1) (3S,5S)-5-[2-[(4'“CÍano-3-bifenilil)amino]etil]-3[(metoxicarbonil)metil]-!-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,35 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 100:1) (2) (3S,5S)-3-[(metoxicarbonil)metil]-5-[2-[(3-nitro-3bifenilil)amino]etil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona Solvente: dimetilacetamida
Valor de Rf! 0,26 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Exemplo 42
Clorídrato de (3S,5S)-5-r(47-amidino-4-bifenilil)oximetin-3-Γ(benziloxicarbonil)metil)-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
São dissolvidos 2,1 g de (3S,5S)-5-[(47-amidino-4400
íncEsa;!
bifenilil)oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona numa mistura de 250 ml de álcool benzílico e ml de ácido clorídrico etéreo. 0 éter é destilado em vazio e a solução restante é agitada durante 4 horas a 5060°C. 0 solvente é destilado em vazio e o resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25).
Rendimento: 1,6 q (62% da teoria),
Ponto de fusão: 170-180°C
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
(1) cloridrato de (3S,5S)-5-[[4-(4-aminobutil)fenil]oximetil]-3-etoxicarbonil)metil)-1-(3-fenilpropil)2-pirrolidinona
Efectuado com etanol/ácido clorídrico
Valor de Rf: 0,63 (gel de sílica; cloreto de metileno/etanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) (2) (3S,5S)-5-[(42 * * * * 7-ciano-4-bifenilil)oximetil]-l,3bis[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona
Efectuado com metanol/ácido clorídrico
Ponto de fusão: 121-123°C
Valor de Rf: 0,60 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano/ácido acético glacial = 20:5:1)
Calculada: C 65,40 H 5,25 N 6,63
Determinada: 65,54 5,56 6,40
401
(3) (3S,5S)-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-1[(etilaminocarbonil)metil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona
Efectuada com metanol/ácido clorídrico
Ponto de fusão: 171-173°C
Valor de Rf: 0,58 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 20:1)
Calculada: C 66,80 H 6,05 N 9,35
Determinada: 66,67 6,02 9,10 (4) (3S,5S)-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-1[(dimetilaminocarbonil)metil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona
Efectuado com metanol/ácido clorídrico
Ponto de fusão: 139-140°c
Valor de R^: 0,4Q (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 20:1)
Calculada: C 66,80 H 6,05 N 9,35
Determinada: 66,99 6,21 9,07 (5) (3S,5S)-1—[(benzilaminocarbonil)metil]-5-[(4'-ciano-4bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona
Efectuado com metanol/ácido clorídrico
Ponto de fusão: 108-110°C
Valor de Rf: 0,43 (gel de sílica; acetato de etilo)
402
| Calculada: C 70570 | H 5,53 | N 8,23 |
| Determinada: 70,73 | 5,78 | 8,12 |
| (6) Cloridrato | de | (3S,5S)-5-[(4'-ciano-4- |
bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-pirrolidinona Efectuado com metanol/ácido clorídrico Ponto de fusão: 188-190°C
Valor de Rf: 0,760 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 40:4:1) Calculada: C 65,19 H 5,99 N 7,24 Cl 9,16
Determinada: 65,39 5,92 7,12 9,12 (7) (3R,5S)-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona Efectuado com metanol/ácido clorídrico Ponto de fusão: 138-140“C
Valor de Rf: 0,35 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 98:2)
Calculada: C 69,22 H 5,53 N 7,69
Determinada: 69,09 5,46 7,67
Cloridrato (8) de (3S,5S)-5-[(4 *-amidino-4bifenilil)oximetil]-3-[(isopropiloxicarbonil)metil]-2pirrolidinona-semihidrato
Efectuado com isopropanol/ácido clorídrico
Valor de R^: 0,49 (gel de sílica de fase inversa (RP8); metano1/solução salina aquosa a 10% = 6:4)
403
Calculada: C 60,72 H 6,42 N 9,24 Cl 7,79
Determinada: 61,08 6,42 9,06 7,90 (9) (3S,5S)-5-[(4z-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3[(benziloxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona-ptoluenossulfonato
Efectuado com álcool benzílico/ácido p-toluenossulfónico Ponto de fusão: 182-184°C,
Valor de Rf: 0,28 (gel de sílica de fase inversa (RP8); metanol/soluçáo salina aquosa a 10% = 6:4)
Calculada: C 64,85 H 5,80 N 6,67 S 5,09
Determinada: 64,69 5,61 6,70 5,19 (10) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3[(butiloxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona x 1,25 HC1 Efectuado com álcool n-butanol/ácido clorídrico
Valor de Rf: 0,37 (gel de sílica de fase inversa (RP8); metanol/soluçáo salina aquosa a 10% = 6:4)
Calculada: C 61,45 H 6,50 N 8,96 Cl 9,45 Determinada: 62,26 6,56 9,11 9,46 (11) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[[(3fenilpropil)oxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona Efectuado com 3-fenilpropanol/ãcido clorídrico, isolamento da base
Valor de Rf: 0,17 (gel de sílica de fase inversa (RP8); metanol/soluçáo salina aquosa a 10% = 6:4)
404
Calculada: C 71,73 H 6,44 N 8,65
Determinada: 71,43 6,37 8,58 (12) (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3-[[[2· (3,4-dimetoxifenil)etil)oxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona x 1,25 ácido p-toluenossulfónico
Efectuado com 2-(3,4-dimetoxifenil)etanol/ácido p toluenossulfónico
Ponto de fusão: 183-186°C,
Valor de Rf: 0,21 (gel de sílica de fase inversa (RP8) metanol/solução salina aquosa a 10% = 6:4)
Calculada: C 62,32 H 5,80 N 5,63 S 5,37
Determinada: 62,10 5,68 5,77 5,69 (13) cloridrato de (3S,5S)-5-[[[2-[(4-aminobutil)oxi] fenil]carbonilamino-amino]metil-3-[(metoxicarbonil)metil]2-pirrolidinona (14) cloridrato de (3S,5S)-5-[[[2-[(4-guanidinobutil)oxi] fenil]carbonilamino-amino]metil-3-[(metoxicarbonil)metil]2-pirrolidinona (15) cloridrato de (3S,5S)-5-[[[3-[(3-aminopropil) carbonilamino]fenilcarbonilamino-amino]meti1-3[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona (16) cloridrato de (3S,5S)-5-[[[3-[(3-guanidinopropil)
405
carbonilamino]fenil]carbonilamino]meti1-3[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona (17) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-guanidino-4bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil] -2pirrolidinona (18) cloridrato de (3S,5S)-5-[[4'-(2-aminometil)-4bifenilil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil] - 2pirrolidinona (19) cloridrato de (3S,5S)-5-[2-[(6-amino-2-transdecalinil)carbonilamino]etil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona (20) cloridrato de (3S,5S)-5-[2-[(9-amino-3spiro[5,5]undecanil)carbonilamino]etil]-3[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona (21) cloridrato de (3S,5S)-5-[[4'-(2-imidazolinil)-4bifenilil]-oximetil-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona (22) cloridrato de (3S,5S)-5-[2-[[(cis-5-amino-2octahidropentaleni1)-aminocarboni]lamino]etil]-3[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona
406
(23) cloridrato de (3S,5S)-5-[ (4'-aminometil-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona Efectuado com metanol/ácido clorídrico
Ponto de fusão: 259-261°C (24) cloridrato de (3S,5S)-5-[[4'-aminometil-2'-metil-4bifenilil)-oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona
Efectuado com metanol/ácido clorídrico (25) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-aminometil-2,3-dimetil4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metilJ-2-pirrolidinona
Efectuado com metanol/ácido clorídrico
Exemplo 43 (3S,5S)-5-[ Γ4— Γ (3-Cianofenil)sulfonil]fenil!oximetil)-3Γ(metoxicarbonil)metilΊ-1-f 3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
São adicionados 3 ml de solução aquosa a 30% de peróxido de hidrogénio a 3 g de (3S,5S)-5-[[4-[(3cianofenil)sulfonil]fenil]oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona em 10 ml de anidrido acético e 6 ml de ácido acético glacial a 90°C com agitação vigorosa. Após reacção durante 1 hora a 90°c, a mistura é deitada em gelo, neutralizada com hidrogeno carbonato de sódio sólido e é extraída com acetato de etilo. Após a purificação numa coluna de gel de
407
sílica(eluente: acetato de etilo/ciclohexano = 3:1) é obtido um sólido incolor.
Rendimento: 2,0 g (46% da teoria),
Valor de Rf: 0,23 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano = 1:1)
Valor de Rf: 0,37 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano = 3:2)
Os compostos seguintes sáo obtidos de forma análoga:
(1) (3R,5S)-5-[(4'-ciano-3-metilssulfonil-4bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,57 (gel de sílica; cloreto de metileno/etanol = 15:1) (2) (3R,5S)-5-[(47-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3 [(metoxicarbonil)-metil]-1-[3-(4-metilssulfonilfenil)propil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,35 (gel de sílica; cloreto de metileno/etanol = 15:1) (3) (3R,5S)-5-[[(4'-ciano-4-bifenilil)sulfonil]-metil-3[(metoxicarbonil)-metil]-1-(3-fenilpropil]-2-pirrolidinona Valor de Rf: 0,53 (gel de sílica; cloreto de metileno/etanol = 15:1)
Exemplo 44
408
(3S,5S)-5-([4-Γ (3-Amidinofenil)sulfinil1fenil1oximetil1-3Γ fmetoxicarbonil1metil1-1-f 3-fenilpropil1-2-pirrolidinona
Sáo adicionados 0,2 g de ácido m-cloroperbenzóico a 0,5 g de cloridrato de (3S,5S)-5-[[4-[(3amidinofenil)sulfenil]fenil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona em 30 ml de diclorometano, com agitação e a -20°C. Em seguida a mistura é deixada em repouso durante a noite a -20°C, é agitada numa solução de hidrogeno carbonato de sódio e extraída com diclorometano. Após a secagem e evaporação em vazio, o resíduo é purificado numa coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25).
Rendimento: 0,19 g (37% da teoria),
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica;
diclorometano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25)
Espectro de massa: (M + H)+ = 562
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
(1) (3R,5S)-5-[(47-amidino-3-metilsulf inil-4bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)-metil]-1-(3-(4metilssulfonilfenil)-propil]-2-pirrolidinona
Valor de Rf : 0,22 (gel de sílica; cloreto de metileno/ciclohexano/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 7:1,5:1,5:0,2)
409
(2) cloridrato de (3R,5S)-5-[(4'-amidino-4bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)-metil]-l-[2fenilsulfinil)etil)-propil]-2-pirrolidinona (3) cloridrato de (3R,5S)-5-[(4'-amidino-4bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)-metil]-1[[(tiomorfolina-S-oxido)-N-carbonil]metil)-propil]-2pirrolidinona (4) (3R,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)-metil]-1-[3-metilsulf inil)propil]-2pirrolidinona
Exemplo 45 (3S,5S)-5-[r4-r(3-Amidinofenil)hidroximetil1fenil]oximetil 1 -3-carboximetil-l- (3-f enilpropil'1) -2-pirrolidinona
Sâo adicionados 0,06 g de borohidreto de sódio a 0,4 g de cloridrato de (3S,5S)-5-[[4-[(3amidinofenil)carbonil]fenil]-oxi-metil] - 3[(metoxicarbonil)metil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona, dissolvidos em 30 ml de metanol e 3 ml de água, com agitação e à temperatura ambiente. Após 3 horas, são adicionados 2 ml de acetona e 30 minutos depois são adicionados 3 ml solução de hidróxido de sódio IN e a mistura é deixada em repouso durante 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida adiciona-se ácido clorídrico IN até ser atingido o ponto neutro e a mistura é evaporada em
410
vazio. 0 sólido restante é triturado por duas vezes com água e filtrado com sucção. 0 sólido assim obtido é lavado com dioxano/etanol = 1:1 e em seguida com éter, depois e seco.
Rendimento: 0,23 g (56% da teoria),
Valor de Rf: 0,13 (gel de sílica?
diclorometano/etanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25)
Espectro de massa: (M + H)+ = 516
Exemplo 46
Cloridrato de (3S,5S)-5-r(4Z-amidino-4-bifenilil·)oximetill-3-Γ Γ Γ2-f2-oxo-pirrolidinil)etiloxi1metil-2-pirrolidinona
É agitado durante 18 horas a 40°C, durante 8 horas a 50°C e durante 18 horas a 65°C, 1 g de (3S,5S)-5-[(4zamidino-4-bifenilil)oximetil]-3-carboximetil-2pirrolidinona 10 g de l-(2-hidroxietil-2-pirrolidinona e 1,5 ml de trimetilclorossilano. Após o arrefecimento, a mistura é tornada alcalina com amoníaco aquoso concentrado e a mistura reaccional é purificada directamente por cromatografia em gel de sílica utilizando cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado (18:2:0,25). O produto obtido é agitado com cloreto de metileno/metanol (9:1), filtrado e o filtrado é evaporado.
Rendimento: 0,95 g
Valor de Rf: 0,54 (gel de sílica de fase inversa RP-8?
411
metanol/solução salina aquosa a 5% = 3:2)
Espectro de massa: (M + H)+ = 479
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
(1) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4 *-amidino-4bifenilil)oximetil]-3-[[[dimetilaminocarbonil)metiloxi]carbonil]metil]-2-pirrolidinona
Efectuado com ácido glicólico dimetilamida
Valor de Rf: 0,61 (gel de sílica de fase inversa (RP8); metanol/solução salina aquosa a 5% = 3:2)
Espectro de massa: (M + H)+ = 453 (2) cloridrato de ( 3S, 5S )-5-[. ( 4 '-amidino-4bifenilil)oximetil]-3-[[[diisopropilaminocarbonil)metiloxi]carboniljmetil]-2-pirrolidinona
Efectuado com ácido glicólico dimetilamida.
Exemplo 47 f 3R,5S)-3-( 5-Cianopentil)-5-hidroximetil-l-isobutil-2pirrolidinona
É preparado analogamente ao Exemplo V a partir de (3R,5S)-3-(5-cianopentil)-l-isobutil-5-[(tritiloxi)metil]2-pirrolidinona por tratamento com metanol/ácido clorídrico aquoso.
Valor de Rf: 0,59 (gel de sílica; acetato de etilo/metanol = 9:1)
412
Exemplo 48
Metanossulfonato de f 3S , 5S)-5-Γ4z-amidino-4bifenilil)oximetil]-3-[[[(3-piridil)metiloxi)carbonil1metil1-2-pirrolidinona
Sâo adicionados 6 g de ácido metanossulfónico a 5,5 g de 3-hidroximetilpiridina em 2 ml de dimetilformamida seca, com arrefecimento com gelo, e em seguida são adicionados 0,92 g de (3S,5S)—5—(4'-amidino—4-bifenilil)oximetil]-3carboximetil-2-pirrolidinona e a mistura é agitada durante 3 dias a 80c. Após o arrefecimento, são adicionados 20 ml de cloreto de metileno/metanol/amoníaco aguoso concentrado (18:2:0,25), em seguida a mistura é neutralizada com amoníaco aquoso e purificada directamente por cromatografia de gel de sílica utilizando cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado (18:2:0,25). O produto obtido é triturado com acetona, filtrado com sucção e seco.
Rendimento: 0,50 g
Valor de Rf: 0,58 (gel de sílica de fase inversa RP-8; metanol/ solução salina aquosa a 5% = 3:2)
Espectro de massa: (M + H)+ = 459 composto seguinte é obtido de forma análoga:
(1) cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4bifenilil)oximetil]-3-[[(2-morfolinoetil)oxicarbonil)metil]-2-pírrolidinona
Efectuado com N-( 2-íiidroxietil)morfolina e gás de cloreto
413
de hidrogénio
Valor de Rf: 0,55 (gel de sílica de fase inversa (RP8); metanol/solução salina aquosa a 5% = 3:2)
Espectro de massa: (M + H)+ = 481
Exemplo 49 (3R,5S)-3-Alil-l-ft-butiloxicarboni!)-5-Γ (4'-ciano-4bifenilil)oximetil1-pirrolidina
Sáo adicionados em lotes 9,5 g de hidreto de sódio (55% em óleo de parafina) a 35,1 g de 4-ciano-4'hidroxibifenilo em 250 ml de dimetilformamida seca. Após uma hora e meia de agitação à temperatura ambiente, são adicionados 58,1 g de (3R,5S)-3-alil-l-(tbutiloxicarbonil)-5 - [(metanossulfoniloxi)metil]pirrolidinona e a mistura é agitada durante 7 dias a 40°C. Em seguida o solvente é eliminado em vazio, o resíduo é repartido entre acetato de etilo e água, a fase orgânica é separada, seca e evaporada. O resíduo é purificado numa coluna de gel de sílica com ciclohexano/acetato de etilo = 5:1.
Rendimento: 37,5 g (49% da teoria),
Valor de Rf: 0,54 (gel de sílica? ciclohexano/acetato de etilo = 2:1) composto seguinte é obtido de forma análoga:
(1) (3R,5S)-3—alil-5—[(4 *-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3metil-2-pirrolidinona
414
Valor de Rf: 0,39 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 3:7)
Calculada: C 76,28 H 6,40 N 8,09
Determinada: 75,98 6,69 8,13
Exemplo 50 f 3S,5S)-5-r2-rN-f 3'-Àmino-3-bifenilil)benzilaminoletin-3Γ(metoxicarbonil)metil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Sâo refluxados durante 6 horas 3 g de (3S,5S)-5-[2-[N(3’-nitro-3-bifenilil)benzilamino]-etil]-3[(metoxicarbonil)metil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona numa mistura de 3,25 g de pó de zinco, 0,75 g de cloreto de cálcio, 3 ml de água e 30 ml de etanol. Enquanto quente a mistura é filtrada, lavada várias vezes com metanol quente e o filtrado é evaporado, 0 resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 30:1:0,1). Rendimento: 1,0 g (35% da teoria),
Valor de Rf: 0,66 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 8:2:0,1)
Exemplo 51 (3S,5S)-5-Γ2-ΓΓΓ3'-Ciano-4-bifenilil1carbonil1amino1etil3-Γ fmetoxicarbonil)metil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
É preparado analogamente ao Exemplo LXVIII por diazotação de (3S,5S)-5-[2-[[(3’-amino-4bifenilil)carbonil]amino]-etil-3-[(metoxicarbonil)metil-l415
(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona e feito reagir com cianeto de potássio na presença de cianeto de cobre(I).
Valor de Rf: 0,45 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 9:1) composto seguinte é obtido de forma análoga:
(1) (3R,5S)-5-[[(43-ciano-4-bifenilil)carbonilJaminometil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,31 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,5)
Exemplo 52 (3R,5S)-3-Alil-l-Γ(benzilaminocarbonil)metin-5-Γ(47ciano-4-bifenilil)oximetil1-2-pirrolidinona
São agitados durante 3 dias à temperatura ambiente 5 g de (3R,5S)-3-alil-5-[(47-ciano-4-bifenilil)oximetil]pirrolidinona, 4 ml de benzilamina e 5 ml de metanol seco. A mistura é concentrada por evaporação, o resíduo é retomado em acetato de etilo e extraído por duas vezes com ácido clorídrico 2N. A fase orgânica é lavada com solução salina, seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo é purificado numa coluna de gel de sílica com acetato de etilo/ciclohexano = 7:1.
Rendimento: 3,4 g (57% da teoria),
Valor de Rf: 0,60 (gel de sílica? acetato de
416
etilo/ciclohexano = 9:1)
Calculada: C 75,29 H 5.90 N 8,78
Determinada: 75,07 5,99 8,70
Os compostos seguintes sáo obtidos de forma análoga:
(1) (3S,5S)-5-[(4z-ciano-4-bifenilil)oximetil]-l[(aminocarbonil)metil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona x 0,2 HC1
Solvente: amoníaco metanólico
Ponto de fusão: acima de 193°C (decomp.),
Valor de Rf: 0,55 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 30:10:2) Calculada: C 61,97 H 5,92 N 12,57 Cl 1,59
Determinada: 62,10 5,85 12,74 1,44
Espectro de massa: (M + H)+ = 439
Exemplo 53 f 3S, 5S)-l-Benzoil-5-Γ(4/-ciano-4-bifenilil)oximetin-3Γ(metoxicarbonil)metil]-pirrolidina
Sáo misturados com 2 ml de trietilamina, 1,16 g de cloridrato de (3S,5S)-5-[(4z-ciano-4-bifenilil)oximetil]3-[(metoxicarbonil)metil]-pirrolidina em 50 ml de cloreto de metileno. Em seguida sáo adicionados 0,46 ml de cloreto de benzoílo, Com arrefecimento com gelo, e a mistura é agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. Em seguida é concentrada por evaporação, o resíduo é dividido entre água e acetato de etilo e a fase orgânica é separada, seca
417
e evaporada. 0 resíduo é purificado numa coluna de gel de sílica com ciclohexano/acetato de etilo = 2:1.
Rendimento: 1,07 g (78,7% da teoria),
Valor de Rf: 0,37 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 73,99 H 5,77 N 6,16
Determinada: 74,16 5,78 6,02
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
(1) (3S,5S)-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-lmetanosulfonil-3-[(metoxicarbonil)metil]-pirrolidina Agente de acilaçâo: metanossulfocloreto
Ponto de fusão: 146-148°C
Valor de Rf: 0,35 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 61,66 H 5,65 N 6,54 S 7,48
Determinada: 61,39 5,74 6,70 7,31 (2) (3S,5S)-l-acetil-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-pirrolidina x 0,25 de água Agente de acilaçâo: hidreto acético
Valor de Rf: 0,17 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 69,69 H 6,22 N 7,06
Determinada: 69,38 6,48 6,95 (3) (3S,5S)-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-1418
(etilaminocarbonil)-3-[(metoxicarbonil)metil]-pirrolidina Agente de acilação: isocianato de etilo Ponto de fusão: 134-136°C
Valor de Rf: 0,12 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 68,39 H 6,46 N 9,97
Determinada: 68,11 6,47 10,00 (4) (3S,5S)-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-l(dimetilaminossulfoni1-3-[(metoxicarbonil)metil]pirrolidina
Agente de acilação: cloreto de dimetilaminossulfonilo Ponto de fusào: 89-90°C
Valor de Rf: 0,51 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 60,38 H 5,95 N 9,18 S 7,01
Determinada: 60,34 5,99 9,33 6,81 (5) (3S,5S)-5-[(47-ciano-4-bifenilil)oximetil]-lmetoxiacetil-3-[(metoxicarbonil)metil]-pirrolidina Agente de acilação: cloreto de metoxiacetilo
Valor de Rf: 0,13 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 68,23 H 6,20 N 6,63
Determinada: 68,00 6,43 6,43 (6) (3S,5S)-5-[(4 '-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3419
[(metoxicarbonil)metil]-1- [ (4-metoxifenil)sulfonilpirrolidina
Agente de acilaçáo: cloreto de 4-metoxifenilsulfónico Ponto de fusão: 105-107°C
Valor de Rf: 0,51 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Calculada: C 64,60 H 5,42 N 5,38 S 6,16
Determinada: 64,66 5,54 5,11 6,18 (7) (3S,5S)-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-l-[(N,N— dimetilamino)carbonil]-3-[(metoxicarbonil)metil]pirrolidina
Agente de acilação: fosgénio (em excesso), seguido de reacção com dimetilamina
Valor de Rf: 0,55 (gel de sílica; acetato de etilo)
Exemplo 54 (3S ,5S)-5-rf 4'-Ciano-4-bifenilil)oximetil1-3Γ fmetoxicarbonil)metil]-l-metil-pirrolidina x 0,25 de água Sào agitados durante 4 horas à temperatura ambiente 1,93 g de cloridrato de (3S,5S)-5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)-metil]-pirrolidina, 20 ml de tetrahidrofurano, 1,94 g de N-etildiisopropilamina e 0,31 ml de iodeto de metilo. 0 solvente é evaporado em vazio e o resíduo é triturado com água. O precipitado é filtrado com sucção e purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando cloreto de metileno/metanol = 10:1.
420
Rendimento: 340 mg (19% da teoria), Ponto de fusão: 80-82°C
Valor de Rf: 0,47 (gel metileno/metanol = 10:1) Calculada: C 71,62 H 6,69
Determinada: 71,48 6,59 de sílica; cloreto de
N 7,59
7,36
Exemplo 55 (3R.5S)-3-Alil-5-r(4z-ciano-4-bifenilil)oximetil1-1-(2metoxietil)-2-pirrolidinona
São adicionados 0,42 g de hidreto de sódio (55-60% em óleo de parafina) a 3 g de (3R,5S)-3-alil-5-[(4'-ciano-4bifenilil)-oximetil]-1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidinona em 20 ml de dimetilformamida a 0°C e a mistura é agitada durante 1 hora. Em seguida são adicionados gota a gota 1,35 g de iodeto de metilo em 1 ml de dimetilformamida e a mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. São adicionados em seguida mais 100 mg de hidreto de sódio seguidos de 0,15 ml de iodeto de metilo. Após mais 4 horas, são adicionados água e acetato de etilo, a mistura é neutralizada com ácido acético glacial e a fase orgânica é separada. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo e as fase orgânicas combinadas sáo lavadas com água, secas e concentradas por evaporação. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/ciclohexano = 75:25.
Rendimento: 2,2 g (71% da teoria),
421
Valor de Rf: 0,61 (gel de sílica; acetato de etilo)
Exemplo 56 f 3R,5S)—3-Alil—5-Γf 4'-ciano-4-bifenilil)oximetill-1-f2hidroxietil)-2-pirrolidinona
São adicionados 7 g de iodotrimetilsilano a 15,8 g de (3R,5S)-3-alil-l-[2-(benziloxi)etil]-5-[(4'-ciano-4bifenilil)oximetil]-2-pirrolidinona em 200 ml de cloreto de metileno seco e a mistura é deixada em repouso durante 4 semanas em azoto à temperatura ambiente. Em seguida são adicionados 5 ml de metanol, a mistura é lavada com solução aquosa de hidrogeno sulfito de sódio com água. Após a secagem e a evaporação da fase orgânica, o produto bruto obtido é purificado numa coluna de gel de sílica com acetato de etilo/ciclohexano = 75:25.
Rendimento: 5,5 g (43% da teoria),
Valor de Rf: 0,21 (gel de sílica; acetato de etilo)
Exemplo 57 f 3R,5S)-1-f 2-Acetoxietil)-3-alil-5-r f4'-ciano-4bifenilil)oximetil1-2-pirrolidinona
São adicionados 1,7 ml de hidreto acético, 1 ml de piridina e 1 ponta de espátula de 4-dimetilaminopiridina a 3 g de (3R,5S)-3-alil-l-(2-hidroxietil)-5-[(4'-ciano-4bifenilil)oximetil]-2-pirrolidinona em 30 ml de dioxano e a mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida é adicionado metanol e a mistura é
422
evaporada. O resíduo é retomado em acetato de etilo, lavado com ácido clorídrico diluído, água e solução salina saturada, a fase orgânica é separada, seca e evaporada. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia numa coluna de gel de sílica utilizando acetato de etilo/ciclohexano =
75:25.
Rendimento: 3,2 g (97% da teoria).
Valor de R^: 0,66 (gel de sílica? acetato de etilo)
Exemplo 58 f 3R,5S)-3-[4-(t-Butiloxicarbonilamino)butill-5-r(3-carboxi-4-bifenilil)oximetil1-l-metil-2-pirrolidinona
São adicionados em lotes 0,72 g de permanganato de potássio a 0,48 g de (3R,5S)-3-[4-(tbutiloxicarbonilamino)butil]-5-[(3-formil-4bifenilil)oximetil]-l-metil-2-pirrolidinona em 6 ml de acetona e 3 ml de água, enquanto a mistura é mantida acídica (pH náo superior a 3,8) por adição de ácido sulfúrico 0,5N. Âpós a reacção ter terminado, é feita descoloração com solução de dissulfito de sódio, o valor de pH é ajustado a 3,8 e a mistura é filtrada. O filtrado é evaporado, o resíduo é dividido entre água e cloreto de metileno e a fase orgânica é separada. A fase aquosa é extraída mais duas vezes com cloreto de metileno e as fases orgânicas combinadas são secas, filtradas e evaporadas. 0 resíduo é purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com cloreto de metileno/metanol =
423
8:1.
Rendimento: 0,3 g (63% da teoria),
Valor de Rf: 0,52 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 8:1)
Espectro de massa: (M - H)“ = 495
Exemplo 59
Acetato de (3R.5S)-3-(6-aminohexil)-5-f2-carboxietil)-1isobutil-2-pirrolidinona
Sáo refluxados durante 2,5 horas 0,75 g de acetato de (3R, 5S)-3-(6-aminohexil)-5-(2,2-dicarboxietil)-1-isobutil2-pirrolidinona em 20 de ácido acético glacial. O ácido acético glacial é evaporado, o resíduo é retomado em água e agitado com acetato de etilo. A fase aquosa é concentrada por evaporação e o produto bruto é purificado numa coluna de gel de sílica com n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1) composto seguinte é obtido de forma análoga:
(1) acetato de (3R,5R)-3-(4-aminobutil)-5-(2-carboxietil)l-isobutil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,52 (gel de sílica; n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Exemplo 60
Acetato de (3R,5S)-3-(6-aminohexil)-5-(2,2-dicarboxietil)l-isobutil-2-pirrolidinona
424
Sáo adicionados 6 ml de ácido trifluoroacético a 1,52 g de (3R,5S)-3-(6-aminohexil)-5-[2,2-bis-(t-butiloxicarbonil)-etil]-l-isobutil-2-pirrolidinona em 6 ml de cloreto de metileno a 0°C. Em seguida a mistura é deixada em repouso à temperatura ambiente durante 2 dias e meio. Após este tempo a mistura é evaporada em vazio, o resíduo é retomado em água e extraído duas vezes com cloreto de metileno. A fase aguosa é evaporada em vazio e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1.
Valor de Rj: 0,37 (gel de sílica gel? n-butanol-ácido acético glacial/água 4:1:1) composto seguinte é obtido de forma análoga:
(1) acetato de (3R,5S)-3-(4-aminobutil)-5-(2,2dicarboxietil)-l-isobutil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,31 (gel de sílica? n-butanol/ácido acético glacial/água = 4:1:1)
Exemplo 61 (3R,5S)-5-Γ 2,2-Bis-(t-butíloxicarboni1)-etil1-3-(5cioanopentil)-l-isobutil-2-pirrolidinona
Sao adicionados a 0°C, gota a gota, 2,8 g de malonato de di-t-butilo a 0,57 g de hidreto de sódio (dispersão a 5560% em óleo de parafina), em 35 ml de dimetilformamida amida. Após 1 hora e meia de agitação à temperatura ambiente, são adicionados 3 g de
425
(3R,5S)-3-(5-ciano-pentil) -l-isobutil-5- [ (metanossulfoní 1oxi)metil)]-2-pirro-lidinona em 15 ml de dimetilformamida e a mistura resultante é agitada durante 6 horas à temperatura ambiente e durante 21 horas a 55-60°C. Em seguida a mistura é arrefecida, adicionada a água e a mistura é extraída três vezes com acetato de etilo. 0 extracto de acetato de etilo é lavado com água, seco, filtrado e evaporado. O resíduo é purificado numa coluna de gel de sílica com tolueno/acetona 4:1.
Rendimento: 2,1 g (52% da teoria),
Valor de Rf: 0,48 (gel de sílica; tolueno/acetona = 4:1)
O composto seguinte é obtido de forma análoga:
(1) (3R,5S)-5-[2,2-bis-(t-butiloxicarbonil)-etil-3-(3cianopropil)-l-isobutil-2-pirrolidinona
Valor de Rf: 0,37 (gel de sílica; tolueno/acetona = 4:1)
Exemplo 62 (3S,5S)-5-[2-r 3/—Guanidino—3—bifenilil1amino1etil1-3Γ (metoxicarbonil)metin-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
São hidrogenados 1,3 g de dicloridrato de (3S,5S)-5-[2[N—(3 *-guanidino-3-bifenilil)benzilamino]etil]-3[(metoxicarbonil)metil]-1- (3-fenilpropil)-2-pirrolidinona em 30 ml de metanol na presença de 1,5 g de hidróxido de paládio com hidrogénio à pressão de 5 bar e à temperatura ambiente durante 48 horas. Após os produtos sólidos terem sido filtrados, o filtrado é evaporado e o resíduo é
426 purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/metanol/ácido acético glacial = 9:1,5:0,1).
Rendimento: 0,63 g (55% da teoria),
Valor de Rf: 0,43 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/ácido acético glacial = 9:1,5:0,1)
Exemplo 63 (3S,5S)-5-f Γ4/-αί&ηο-4^ίίεηϋί1)5π1ίαηίΠ&ιηί:ποιη.βίί11-3Γ(metoxicarbonil)metil1-1-f 3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
É preparado analogamente ao Exemplo XIX a partir de cloreto do ácido 4'-ciano-4-bifenilsulfónico e cloridrato de (3S,5S)-5-aminometil-3-[(metoxicarbonil)metil]-1-(3fenilpropil)-2-pirrolidinona.
Valor de Rj: 0,25 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo/metanol = 63:32:5)
Exemplo 64 (3Sf5S)-5-[(4,-Ciano-4-bifenilil)sulfenilmetil1-3Γ fmetoxicarbonil)metil1-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
É agitada durante 1 hora à temperatura ambiente uma solução de 0,6 g de 4'-ciano-4-mercaptobifenilo e 1,4 g de carbonato de césio em 5 ml de dimetilformamida. Em seguida a mistura é aquecida a 55°C, misturada com uma solução de 1,1 g de (3S,5S)-5-[(metanossulfoxi)metil-3[(metoxicarbonil)metil]-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona em 5 ml de dimetilformamida e agitada durante 4 horas a
427 esta temperatura. Em seguida a solução é deitada em água e extraída com acetato de etilo. Após a fase orgânica ter sido seca e evaporada, é obtido um produto bruto que é cromatografado com ciclohexano/acetato de etilo = 1:1 em gel de sílica.
Rendimento: 0,18 g (13% da teoria),
Valor de Rf: 0,41 (gel de sílica; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Exemplo 65 (3S,5S)-5-rΓ ΓΙ-f 4-Cianofenil-l-propen-3-il)aminocarboninmetil]-3-[(metoxicarbonil)metil1-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona
Uma solução de 2,1 g de (3S,5S)-5-(aminocarbonilmetil)-3[(metoxicarbonil)metil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona em 20 ml de dimetilformamida absoluta é combinada em gás inerte com lotes de 275 mg de uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral a 55% e a mistura resultante é agitada durante 1 hora. Em seguida esta solução é adicionada gota a gota, com vigorosa agitação, a uma solução de 3-cloro-l-(4-cianofenil)-l-propeno em 10 ml de dimetilformamida absoluta. A solução reaccional é agitada durante 2 dias, em seguida deitada numa solução salina saturada e extraída por três vezes com acetato de etilo. Após a secagem e a evaporação da fase orgânica, são obtidos 3,5 g de um óleo que é cromatografado com cloreto de metileno/metanol = 9:1 em gel de sílica.
428
Rendimento: 1,1 g (37% da teoria),
Valor de Rf: 0,50 (gel de sílica? cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Exemplo 66
Cloreto de f 3S,5S)-3-carboximetil-l-f 4-fenilbutil)-5-r Γ4(4-trimetil-amóniobutil)fenil1oximetil!-2-pirrolidinona
É agitada durante 10 dias à temperatura ambiente uma solução de 480 mg de (3S,5S)-3-carboximetil-5-[[4-(4dimetilaminobutil)fenil]-oximetil]-1-(4-fenilbutil)-2pirrolidinona e 10 ml de iodeto de metilo em 20 ml de cloreto de metileno. A solução é evaporada e o resíduo é cromatografado com cloreto de metileno/metanol/ácido clorídrico IN = 4:2:0,1 em gel de sílica. As fracções obtidas sáo concentradas por evaporação, dissolvidas em 15 ml de tetrahidrofurano e 10 ml de água, misturadas com 124 mg de hidróxido de lítio-hidrato e agitadas durante 1 hora à temperatura ambiente. A solução reaecional é filtrada, o filtrado é acidificado com ácido clorídrico IN e evaporado e em seguida cromatografado em gel de sílica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso (2:1:0,25). Sáo obtidos 130 mg do produto (26% da teoria) que são misturados com ácido clorídrico IN, evaporados e secos. Valor de Rf: 0,14 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/ácido clorídrico IN = 4:2:0,1)
Exemplo 67
429
(35.55) -3-Carboximetil-5-ΓΓ 4-(4-dimetilaminobutil)f enil1oximetil1-1-f 4-fenilbutil)-2-pirrolidinona
Uma solução de 1,13 g de trifluoroacetato de (3S,5S)-5[[4-(4-aminobutil)fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-(4fenilbutil)-2-pirrolidinona e 0,9 g de paraformaldeído em 70 ml de etanol é misturada com 0,76 g de cianoborohidreto de sódio e agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Em seguida adiciona-se água e a mistura é evaporada. Após a adição de mais água, a mistura é extraída com cloreto de metileno, a fase orgânica é lavada com água, seca com sulfato de sódio e concentrada por evaporação. São obtidos 1,5 g de produto bruto gue é cromatografado com cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado em gel de sílica.
Rendimento: 0,55 g (57% da teoria),
Valor de R^: 0,46 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 4:1:0,25) Espectro de massa: M+ = 480
Exemplo 68 (35.55) -5-rf4/-Ciano-4-bifenilil)oximetill-3-(2hidroxietil)-2-pirrolidinona
Sáo adicionados 0,25 ml de metanol e, com arrefecimento com gelo, 135 mg de borohidreto de lítio a 1,5 g de (35.55) -5-[(4'-ciano-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona em 30 ml de tetrahidrofurano. Após 2 horas de agitação à temperatura
- 430 I
ambiente, adiciona-se água, a mistura é acidificada com ácido clorídrico 3N e extraída por quatro vezes com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com água, seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é purificado numa coluna em gel de sílica com acetato de etilo/metanol (100:1).
Rendimento: 0,9 g (64% da teoria),
Ponto de fusão: 114-116C
Valor de Rf: 0,25 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 100:2)
O composto seguinte é obtido -de forma análoga:
(1) 1-(4'-ciano-4-bifenilil)-4-hidrometil-2-pirrolidinona Ponto de fusão: 159-161°C
Valor de Rf: 0,26 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Calculada: C 73,96 H 5,52 N 9,58 Determinada: 73,70 5,67 9,72
Exemplo 69 (3S.5S)-5-rf4z-(N-Benziloxicarbonilamldino)-4bifenilil)oximetill-3-carboximetil-2-pirrolidinona
É adicionado gota a gota 1 ml de ácido trifluoroacétieo a 360 mg de (3S,5S)-5-[(4z-(N-benziloxicarbonilamidino)-4bifenilil)-oximetil]-3-[(t-butiloxicarbonil)metil]-2pirrolidinona em 1 ml de cloreto de metileno. Após 18
431
horas à temperatura ambiente, a mistura é evaporada, misturada com gelo e água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água, após o que algum produto é precipitado, em seguida seco e evaporado. 0 resíduo é retomado em clorofórmio e juntamente com o produto precipitado durante a lavagem a mistura é lavada com água por cinco vezes. A fase orgânica é separada, evaporada e o resíduo obtido em conjunto com o produto precipitado é agitado com um pouco de acetona. Em seguida a mistura é filtrada com sucção e seca.
Rendimento: 170 mg (53% da teoria),
Ponto de fusão: 197-199°C
Valor de Rf: 0,35 (gel de sílica de fase inversa RP 8? metanol/soluçáo salina aquosa a 10% = 6:4)
Exemplo 70 (3S.5S)-5-r Γ 4z-(N-Etiloxicarbonilamidino)-4bifenililloximetil1-3-Γ(metoxicarbonil)metil1-2pirrolidinona
São lentamente adicionados gota a gota, com vigorosa agitação, 50 ml de solução de hidróxido de sódio 0,1 N a 1,0 g de cloridrato de ( 3S,5S)-5-[(4'-amidino-4bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil-2-pirrolidinona e 0,28 g de cloroformato de etilo em 100 ml de cloreto de metileno. Em seguida a fase orgânica é separada, lavada com água, seca e concentrada por evaporação. O resíduo restante é purificado por
432 cromatografia em gel de sílica utilizando acetato de etilo. O produto obtido é fervido com acetato de etilo, arrefecido, filtrado com sucção e seco.
Rendimento: 450 mg (43% da teoria),
Ponto de fusão: 165-167“C
Valor de R^: 0,29 (gel de sílica? acetato de etilo)
Os compostos seguintes são obtidos de forma análoga:
(1) (3S,5S)-5-[[4'-(N-metoxicarbonilamidino)-4-bifenilil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 183-184°C (decomp.)
Valor de Rf: 0,47 (gel de sílica? acetato de etilo/metanol = 97:3) (2) (3S,5S)-5-[[4'-(N-cianoamidino)-4-bifenilil]-oximetil ]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona-semihidrato
Efectuado com bromocianogénio
Ponto de fusão: 227-231°C
Calculada: C 63,60 H 5,58 N 13,48
Determinada: 63,71 5,51 13,52 (3) (3S,5S)-3-[(benziloxicarbonil)metil]-5-[[4'-(Nmetoxicarbonilamidino)-4-bifenilil]-oximetil]-3-[(metoxicarbonil )metil]-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 203-204°C
433
Calculada: C 67,56 H 5,67 N 8,15
Determinada: 67,39 5,67 8,19 (4) (3S,5S)-5-[[4'-(N-isobutoxicarbonilamidino)-4bifenilil]-oximetil] - 3- [(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona
Efectuado em cloreto de metileno/N-etil-diisopropilamina Ponto de fusão: 161-163°C Calculada: C 64,85 H 6,49 N 8,73 Determinada: 64,85 6,46 8,65 (5) (3S,5S)-5-[[4(N-isopropoxicarbonilamidino)-4bifenilil]-oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona
Ponto de fusão: 170-172°C
Calculada: C 64,23 H 6,25 N 8,99
Determinada: 64,26 6,35 8,95 (6) (3S,5S)-5-[[4(N-etoxicarbonilamidino)-4-bifenilil]oximetil]-3-[(etoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 138-140°C
Valor de R^: 0,39 (gel de sílica? acetato de etilo) (7) (3S,5S)—3—[(etoxicarbonil)metil]-5-[[4'-(N-metoxicarbonilamidino)-4-bifenilil]-oximetil]-2-pirrolidinona Ponto de fusão: 190-192°C
Calculada: C 63,56 H 6,00 N 9,27
434
Determi nada: 63,29
6,05
9,27 (8) (3S,5S)-5-[[3'-fluoro-4'-(N-metoxicarbonilamidino)-4bifenilil]-oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona
Ponto de fusão: 156-158°C
Calculada: C 60,39 H 5,29 N 9,19
Determinada: 60,10 5,38 8,98 (9) (3S,5S)-l-acetil-5-[[4-(N-metoxicarbonilamidino)-4bifenilil]-oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona x 0,25 água
Valor de Rf: 0,23 (gel de sílica; acetato de etilo) Calculada: C 63,61 H 6,25 N 8,90 Determinada: 63,61 6,30 8,77 (10) (3S,5S)-5-[[3'-cloro-47 - (N-metoxicarbonilamidino)-4bifenilil]-oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil] - 2pirrolidinona
Valor de Rf: 0,70 (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol = 4:1)
Espectro de massa: (M + H)+ = 474 e 476 (11) (3S,5S)-5-[[47-(N-benzoilamidino)-4-bifenilil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona Ponto de fusão: 179-181°C
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica; acetato de etilo)
435
Espectro de massa: (M + H)+ = 486 (12) (3S,5S)-3-[(isopropoxicarbonil)metil]-5-[[4'-(Nmetoxicarbonilamidino)-4-bifenilil]-oximetil]-2pirrolidinona
Ponto de fusão: 191°C (decomp.)
Calculada: C 64,23 H 6,25 N 8,99
Determinada: 64,24 6,25 8,92 (13) (3S,5S)-3-[ (etoxicarbonil)metil]-5-[ [3',-cloro-4í'-(Nfenoxicarbonilamidino)-4-bifenilil]-oximetil]-2-pirrolidinona
Espectro de massa: (M + H)+ = 516 (14) (3S,5S)-5—[[4'-metoxicarbonilaminometil-4-bifenilil)oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona (15) (3S,5S)-3-[(benziloxicarbonil)metil]-5-[[4'-(Nmetoxicarbonilamidino)-4-bifenilil]-oximetil]-2-pirrolidinona
Ponto de fusão: 203-205’C (decomp.) (16) (3S,5S)-3-[(n-butoxicarbonil)metil]-5-[[4'-(N-metoxicarbonilamidino)-4-bifenilil]-oximetil]-2-pirrolidinona Ponto de fusão: 175-178°C (decomp.)
Exemplo 71
436
(35.55) -3-Carboximetil-5-Γ Γ 4'-(N-hidroxiamidino)-4bifenilil)oximetil1-2-pirrolidinona
Sâo agitados durante 18 horas à temperatura ambiente e refluxados durante 30 minutos com agitação 450 mg de (35.55) -5-[[4'-(N-hidroxiamidino)-4-bifenilil)oximetil]-3[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona, 10 ml de metanol e 0,42 ml de solução de hidróxido de sódio 4N. Após o arrefecimento, a mistura é concentrada por evaporação, são adicionados 20 ml de ácido clorídrico semiconcentrado e a mistura resultante é agitada durante 3 horas e meia à temperatura ambiente. 0 precipitado obtido é filtrado com sucção, lavado e seco e em seguida agitado em 100 ml de água que tinha sido ajustada a um valor a de pH 1 com ácido clorídrico. Em seguida a mistura é filtrada e o filtrado é ajustado a valor de pH 4. 0 precipitado é filtrado com sucção, lavado e seco.
Rendimento: 200 mg (46% da teoria),
Ponto de fusão: 218-220°C (decomp.)
Valor de R^: 0,75 (gel de sílica de fase inversa RP 8; metanol/solução salina aquosa a 10% = 6:4)
Calculada: C 62,65 H 5,52 N 10,96 Determinada: 62,55 5,66 10,86
Exemplo 72 f 3S,5S)-3-Carboximetil-5-r Γ 4z-fN-cianoamidino)-4bifenilil)oximetil1-2-pirrolidinona
São sujeitos a irradiação acústica durante 5 minutos num
437
banho de ultra-sons 370 mg de (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4bifenilil)oximetil]-3-carboximetil-2-pirrolidinona, 520 mg de N-etil-diisopropilamina e 10 ml de dioxano seco e em seguida sáo misturados com 280 mg de trimetilclorossilano. Em seguida a mistura é sujeita a irradiação acústica durante alguns minutos, agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e em seguida misturada com 130 mg de bromocianogénio. A mistura é acusticamente irradiada durante alguns minutos e em seguida deixada em repouso durante 2 dias e meio à temperatura ambiente. Sáo adicionadas à mistura algumas gotas de água, metanol e ácido acético glacial, em seguida é evaporada e purificada por cromatografia numa coluna de gel de sílica utilizando cloreto de metileno/metanol/ácido acético glacial/água (95:5:1:0,5) e cloreto de metileno/metanol/ácido acético glacial/água (90:10:1:0,5). 0 produto é triturado com acetona, filtrado com sucção e seco.
Rendimento: 75 mg (19% da teoria),
Ponto de fusão: 260°C (decomp.)
Valor de Rf: 0,61 (gel de sílica de fase inversa;
metanol/soluçáo salina aquosa a 10% = 6:4)
Exemplo 73
1-(4/-ciano-4-bifenilil)-4-fosfonometil-2-pirrolidinona
São adicionados 0,67 ml de clorometilsilano a 1,0 g de 1(4’-ciano-4-bifenilil)-4-(0,0'-dimetilfosfonometil)-2-pirrolidinona e 0,78 g de iodeto de sódio em 5 ml de
438
acetonitrilo e a mistura é agitada durante 30 minutos a 40°C. 0 precipitado é filtrado com sucção e lavado com acetonitrilo. O filtrado é evaporado e o resíduo é agitado durante 1 hora e meia com água. Em seguida a mistura é tornada levemente alcalina com solução de hidróxido de sódio e extraída por duas vezes com cloreto de metileno ao qual tinha sido adicionado um pouco de metanol. A fase aquosa é evaporada e filtrada e o filtrado é acidificado com ácido clorídrico 2N. 0 precipitado formado é filtrado com sucção, lavado com água e seco.
Rendimento: 720 mg (78% da teoria),
Valor de Rf: 0,38 (gel de sílica de fase inversa;
metanol/soluçáo salina aquosa a 10% = 1:1)
Calculada: C 60,68 H 4,81 N 7,86 Determinada: 60,41 4,60 7,98
Exemplo 74
1— (47-Ciano-4-bifenilil)-4-f O-metil-fosfonometil)-2pirrolidinona
Sáo ref luxados durante 3 horas e meia 500 mg de l-(47ciano-4-bifenilil)-4-(0,07-dimetil-fosfonometil)-2-pirrolidinona, 295 mg de iodeto de sódio e 5 ml de metil etil cetona. A mistura reaccional é arrefecida num banho de gelo e água. Os cristais são isolados e lavados com acetona. Os cristais sâo dissolvidos em água, sáo filtrados e o filtrado é acidificado com ácido clorídrico 2N. O precipitado é filtrado com sucção, lavado com água e
439
seco.
Rendimento: 360 mg (75% da teoria),
Ponto de fusão: 198-204°C
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílica de fase inversa? metanol/soluçáo salina aquosa a 10% = 1:1)
Exemplo 75
Ampola seca contendo 2,5 mg de substância activa por 1 ml
Composição:
| Substância activa | 2,5 | mg |
| Manitol | 50,0 | mg |
| água para injecções ad | 1,0 | ml |
Preparação:
A substância activa e o manitol são dissolvidos em água. Depois da embalagem, as ampolas são liofilizadas.
A solução pronta para uso é perfeita com água para injecções.
Exemplo 76
Ampola seca contendo 35 mg de substância activa por 2 ml
Composição:
Substância activa 35,0 mg
Manitol 100,0 mg
440 água para injecções ad
2,0 ml
Preparação:
A substância activa e o manitol sáo dissolvidos em água. Depois da embalagem, as ampolas sáo liofilizadas.
A solução pronta para uso é perfeita com água para injecções.
Exemplo 77
Comprimido contendo 50 mg da substância activa
| Composição: | |||
| (D | Substância activa | 50,0 | mg |
| (2) | Lactose | 98,0 | mg |
| (3) | Amido de milho | 50,0 | mg |
| (4) | Polivinilpirrolidona | 15,0 | mg |
| (5) | Estearato de magnésio | 2,0 | mg |
| 215,0 | mg |
Preparação:
(1), (2) e (3) sáo misturados em conjunto e granulados com uma solução aquosa de (4). É adicionado (5) aos grânulos secos. A partir desta mistura, sâo preparados comprimidos, que sáo biplanares, facetados em ambos os lados e com um sulco num lado. Diâmetro dos comprimidos: 9 mm.
Exemplo 78
Comprimido contendo 350 mg de substância activa
441
Composição:
| (1) Substância activa | 350,0 mg |
| (2) Lactose | 136,0 mg |
| (3) Amido de milho | 80,0 mg |
| (4) Poliviniipirrolidona | 30,0 mg |
| (5) Estearato de magnésio | 4,0 mg |
| 600,0 mg |
Preparação:
(1), (2) e (3) são misturados em conjunto e granulados com uma solução aquosa de (4). É adicionado (5) aos grânulos secos. A partir desta mistura, são preparados comprimidos, que são biplanares, facetados em ambos os lados e com um sulco num lado. Diâmetro dos comprimidos: 9 mm.
Exemplo 79
Cápsulas contendo 50 mg de substância activa
Composição:
| Substância activa | 50,0 | mg |
| Amido de milho seco | 58,0 | mg |
| Lactose em pó | 50,0 | mg |
| Estearato de magnésio | 2,0 | mg |
| 160,0 | mg |
Preparação:
442
(1) é triturado com (3). 0 triturado é adicionado à mistura de (2) e (4) com boa mistura.
A mistura em pó é embalada em cápsulas de gelatina dura oblongas, tamanho 3, numa máquina de enchimento de cápsulas.
Exemplo 80
Cápsulas contendo 350 mg de substância activa
Composição:
| Substância activa | 300,0 mg |
| Amido de milho seco | 46,0 mg |
| Lactose em pó | 30,0 mg |
| Estearato de magnésio | 2.0 mcr |
| 430,0 mg |
Preparação:
(1) é triturado com (3). O triturado é adicionado à mistura de (2) e (4) com boa mistura.
A mistura em pó é embalada em cápsulas oblongas de gelatina dura, tamanho 3, numa máquina de enchimento de cápsulas.
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES- Ia Processo para a preparação de derivados de imino cíclicos com a fórmula geralB-X-A-Y-E (I) na qualA representa um grupo alquilenoimino cíclico com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com os grupos Rf, R2 e R3, cujo grupo alquilenoimino pode ser substituído um grupo etileno por um grupo etenileno ou pode ser substituído um grupo metileno por um grupo carbonilo, em queRf representa um grupo arilo ou um grupo alquilo(16C) mono- ou poli-insaturado que pode ser substituído com um ou dois grupos arilo, com um grupo cicloalguilo, alquilsulfenilo , alquilsulfinilo , alquilsulfonilo, alquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, arilcarbonilo, R4OCO-, (R5)2NCO- ou RgCO- ou com um grupo arilo bi- ou tricíclico que pode ser totalmente ou parcialmente hidrogenado, mas uma tripla ligação do grupo alquilo insaturado não pode estar directamente ligada ao átomo de azoto cíclico do grupo A e uma dupla ligação pode apenas estar ligada ao átomo de azoto cíclico se um grupo carbonilo estiver adjacente à dupla ligação, ou, se Rf não estiver ligado ao átomo de azoto do grupo'A, então se A representar um anel de lactama, Rf pode representar um grupo carbonilo que é substituído com444 um grupo alquilo, aralquilo, arilo, (R5)2N-, R4O-CO, (R5)2N-CO- alcoxi, aralcoxi, alquilcarbonil-NR5-alquilo, aralquil-carbonil-NR5-alquilo, arilcarbonil-NRg-alquilo, R40-alquilo, (Rg)2N-alquilo, alquil-S02~NR5-alquilo, aralquil-S02~NRg-alquilo ou aril-S02-NRcj-alquilo, um grupo alquilo(1-6C) que é substituído com Rg, com um ou dois grupos hidroxi, com um grupo alcoxi, ariloxi, aralcoxi, arilsulfenilo, aralquilsulfenilo, arilsulfinilo, aralquilsulfinilo, arilsulfonilo , aralquilsulfonilo, N(R5)2-sulfonilo, Rg-sulfonilo, (R5)2N, alquilcarbonil-NR5-, arilcarbonil-NR5-, aralquilcarbonil-NR5~, alquil-sulfonil-NR^-, arilsulfonilNR5-, aralquilsulfonil-NRg-, (R5)2N-CO-NR5~ ou (R5)2N-SO2~ NR5-, em que se Rf estiver ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, os substituintes do grupo alquilo podem aparecer apenas desde a posição
- 2 em diante, ou, se o grupo Rf não estiver ligado ao átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto cíclico e não estiver ligado a um átomo de carbono insaturado do grupo A, Rf pode também representar um grupo hidroxi, alquilcarbonilNR5-, arilcarbonil-NR5-, aralquilcarbonil-NR5-, alquilsulfonil-NR5-, arilsulfonil-NR5-, aralquilsulfonil-NR5-, (r5)2n-co-nr5- ou (r5)2n-so2-nr5ou, se Rf não estiver ligado ao átomo de azoto do grupo A, então se A representar um anel de lactama e Rf não estiver ligado ao átomo de carbono adjacente ao azoto cíclico, Rf pode também representar um grupo445 alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo ou (R5)2N-SO2ou, se o grupo Rf náo estiver ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, nem a um átomo de carbono do grupo A adjacente ao átomo de azoto cíclico, nem a um átomo de carbono insaturado do grupo A, Rf pode também representar um grupo alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquilsulfenilo, arilsulfenilo, aralquilsulfenilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo ou aralquilsulfinilo, ou, se Rf nâo estiver ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, Rx pode também representar um grupo carboxi, em queR4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, podem cada um representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, aralquilo, arilo ou alcoxialquilo, mas o grupo alcoxi náo pode estar localizado no mesmo átomo de carbono do grupo carboniloxi ou carbonilamino, e R6 representa um grupo alquilenoimino com 5 a 7 membros, ligado através do átomo de azoto, em que um grupo metileno pode ser substituído na posição
- 3 ou
- 4, ou, se R6 náo estiver ligado a um grupo carbonilo ou sulfonilo, também na posição 2, por um grupo carbonilo, ou na posição 4 por um átomo de oxigénio ou por um grupo sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo,446 imino, alquilimino, aralquilimino, arilimino, formilimino, alcanoilimino, aralcanoilimino, arilcarbonilimino, (Rs)2N-carbonilimino, alquilsulfonilimino, aralqui1-sulfonilimino, arilsulfonilimino ou (R5)2N-sulfonilimino, em que R5 é como acima definido e o radical alcanoilo pode conter de 1 a 4 átomos de carbono,R2 e R3, que podem ser iguais ou diferentes, representam grupos alquilo, arilo ou aralquilo,B representa um grupo ciano ou nitro, um grupo amino ou aminoalquilo(l“6C) opcionalmente substituído no átomo de azoto com um ou dois grupos alquilo(1-5C) ou com um grupo aralquilo, um grupo amidino, guanidino, amidinoalquilo ou guanidinoalguilo opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos alquilo(1-5C) ou com um grupo aralquilo, em que o radical alquilo pode conter 1 a 6 átomos de carbono e dois átomos de azoto de um grupo amidino ou guanidino podem estar ligados em conjunto com um grupo alquileno(2-4C), em que adicionalmente um átomo de azoto nos grupos acima mencionados, desde que este nâo forme uma estrutura amoniacal, pode ser substituído com um grupo ciano, hidroxi, alcoxi, amino, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo ou alcoxicarbonilo contendo um total de 2 a 6 átomos de carbono, ou um grupo amónio ou amónioalquilo(1-6C) substituído com três grupos447 alquilo(1-3C),E, que está ligado a um átomo de carbono do grupo Y ou do grupo A e cuja distância mais curta, até ao primeiro átomo de azoto do grupo B, é de pelo menos 10 ligações, representa um grupo vinilo, hidroximetilo, bis(hidroxicarbonil) -metilo, bis (alcoxicarbonil) -metilo, ciano, sulfo, fosfono, O-alquil-fosfono ou 5-tetrazolilo ou um grupo carbonilo substituído com um grupo alcoxi(17C) ou com um grupo amino, hidroxi, aralcoxi, heteroarilalcoxi, aminoalcoxi ou aminocarbonilalcoxi, em que os grupos amino podem cada um ser mono- ou dissubstituídos com grupos alquilo, arilo ou aralquilo, ou ura grupo alquilenoiminoalcoxi contendo um anel com 5 a 7 membros, em que um grupo metileno do anel alquilenoimino com 5 a 7 membros pode ser substituído com um grupo carbonilo, ou na posição 4 com um átomo de oxigénio ou com um grupo sulfenilo, sulfinilo, imino, alquilimino, aralquilimino ou arilimino, ou na posição 2 ou 4 com um grupo sulfonilo, em que, se o grupo B estiver ligado através de um átomo de azoto a um grupo arilo do grupo X, E não pode ser simultaneamente um grupo vinilo ligado através de um grupo metileno ao azoto cíclico do grupo A, se o último representar um anel de pirrolidina,X representa um grupo com a fórmula- xx - x2 - x3 - x4 - x5 na qual- 448 VXf está ligado ao grupo A e X5 ao grupo B e X^ representa uma ligação, um grupo alquileno mono- ou poli-insaturado ou um grupo arileno, em que entre o grupo alquileno e o grupo adjacente X2 pode existir adicionalmente um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo —SO-, —S02“ , —‘NRy —, —CO—, —CO —NRg-, —NRg-CQ—, -SO2-NRg-, -NRg-SO2-, -NRg-CO-NRg- ou -NRg-SO2~NRg-, ou, se o grupo Xx não estiver ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, então se A representar um anel de lactama, Χχ pode representar um grupo carbonilo, alquileno-carbonilo, -CONRg- ou -CO-O- ou, se o grupo X-j_ não estiver ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto cíclico e não estiver ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, então se A representar um anel de lactama, Χχ pode representar um grupo -S02- ou —S02~NRg—, ou, se o grupo Xf não estiver ligado ao átomo de carbono do grupo A adjacente ao átomo de azoto cíclico, Xf pode também representar um grupo oxigénio ou -NR?-, -NRg-CO- ou -NR8-SO2-, ou, se o grupo Xf não estiver ligado ao átomo de azoto cíclico e não estiver ligado ao átomo de carbono do grupo A adjacente ao átomo de azoto cíclico, Xf pode também representar um átomo de enxofre ou um grupo sulfinilo, em queR7 pode representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, aralquilo, arilo, alquilcarbonilo,449 aralquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, aminocarbonilo ou aminossulfonilo, em que os grupos amino acima mencionados podem ser mono- ou dissubstituídos com um grupo alquilo, aralquilo ou arilo e os substituintes podem ser iguais ou diferentes, eR8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo ou aralquilo,X2 representa um anel fluorenileno, o grupo metileno que pode ser substituído com um grupo carbonilo ou hidroximetileno, um anel arileno em que 2 átomos de carbono adjacentes do anel arileno podem estar ligados através de uma ponte adicional de propileno, propenileno, butileno, butenileno, butadienileno, pentileno, pentenileno ou pentadienileno, um anel naftaleno que pode ser total ou parcialmente hidrogenado em ambos os anéis, ou um anel arileno tricíclico que pode opcionalmente ser total ou parcialmente hidrogenado, em que em adição, nos sistemas cíclicos acima mencionados, um grupo metileno pode ser substituído com um grupo carbonilo ou hidroximetileno, um grupo cicloalquileno opcionalmente mono- ou poli-insaturado, um grupo bicicloalquileno(6-12C) opcionalmente mono- ou poli-insaturado ou um grupo espiroalquileno(8-12C) opcionalmente mono- ou poliinsaturado, cada um dos quais pode adicionalmente conter 1 a 3 substituintes alquilo,450 um grupo alquileno(l-SC) que pode ser mono- ou poli-insaturado, mas em que uma dupla ou tripla ligação não pode estar adjacente ao heteroátomo,X3 representa uma ligação, um grupo alquileno(l-7C) que pode ser mono- ou poli-insaturado, mas em que uma dupla ou tripla não pode estar adjacente a uma tripla ligação do grupo X2 ou X3 representa um grupo hidroxialquileno, ou, se X3 não for directamente seguido por um grupo amino opcionalmente alquilado, um grupo trialquilamónio ou nitro ou uma tripla ligação do grupo B, X3 pode também representar um grupo -CO-, -CO-NR8- ou -NRg-CO-, em que o último pode não estar directamente ligado a uma dupla ou tripla ligação alifática do grupo X2, ou, se X3 não for directamente seguido por um heteroátomo ou um átomo de carbono insaturado do grupo B, X3 pode também representar um grupo -SO2~, ou, se X3 não contiver um dupla ou tripla ligação alifática no fim e X3 não for directamente seguido por um heteroátomo ou um átomo de carbono insaturado do grupo B, X3 pode representar um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -S0-, -NR7-, -NR8SO2ou -S02-NR8-, em que R7 e Rg são como acima definidos,X4 representa uma ligação, um anel arileno em que 2 átomos de carbono adjacentes podem ser adicionalmente ligados através de uma ponte propileno,451 propenileno, butileno, butenileno, butadienileno, pentileno, pentenileno ou pentadienileno, ou um grupo cilcoalquileno ou um grupo bicicloalquileno(6-12C) eX5 representa uma ligação, um grupo alquileno que pode ser mono- ou poli-insaturado, mas em que a dupla ou tripla ligação não está adjacente ao heteroátomo do grupo B ou do grupo X3, ou a uma tripla ligação terminal do grupo X3 se X4 representar uma ligação, um grupo -CO-alquileno ou, se X5 nâo for directamente seguido por um grupo amino opcionalmente alquilado, um grupo trialquilamónio ou nitro ou uma tripla ligação do grupo B, X3 pode representar um grupo -C0-, -CO-NRg- ou -NRg-CO-, em que o último grupo não se segue directamente a um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo carbonilo do grupo X3 ou uma dupla ou tripla ligação, ou, se X5 for seguido por um grupo alquileno do grupo B e X5 não estiver directamente adjacente a um átomo de oxigénio ou a um grupo sulfenilo ou sulfinilo do grupo X3 ou uma dupla ou tripla ligação, X5 pode também representar um grupo -NRy-, ou, se X5 for seguido por uma cadeia de alquileno do grupo B e X5 não estiver directamente adjacente a um átomo de oxigénio ou enxofre ou a um grupo carbonilo do grupo X3 ou uma dupla ou tripla ligação, X5 pode também representar um grupo -NRS-SO2-,452S02 NR8— ou S02 — / ou, se x5 não estiver directamente adjacente a um heteroátomo ou um grupo -CO- do grupo X3 ou uma dupla ou tripla ligação, X5 pode representar um grupo 0alquileno, S-alquileno ou SO-alquileno, em que adicionalmente um heteroátomo do grupo B não pode estar situado no mesmo átomo de carbono como -0-, -S- ou -S0e os grupos R7 e RQ acima mencionados são como acima definidos, eY representa um grupo com a fórmula na qualYf está ligado ao grupo A e Y3 está ligado ao grupo E e Υχ representa uma ligação, um grupo alquileno que pode ser mono- ou poli-insaturado, mas em que uma tripla ligação do grupo alquilo não pode estar directamente ligada ao átomo de azoto cíclico do grupo A e uma dupla ligação pode apenas estar ligada ao átomo de azoto cíclico se um grupo carbonilo se seguir de forma adjacente à referida dupla ligação, um grupo hidroxialquileno em que, se Υχ estiver ligado ao átomo de azoto cíclico, não pode conter o grupo hidroxi no átomo de carbono que estiver ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, um grupo -CO- ou -C0-NR8-, desde que este não esteja ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, se o último representar um anel de lactama,453 ou, se Yf náo estiver ligado ao átomo de carbono do grupo A adjacente ao átomo de azoto cíclico e não estiver localizado no átomo de azoto cíclico do grupo A, então se A representar um anel de lactama, Yf pode também representar um grupo -S02- ou -SO2NR8-, ou, se Yf náo estiver ligado ao átomo de azoto cíclico ou a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto cíclico ou a um átomo de carbono insaturado do grupo A, Yj pode também representar um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -S0-, -NRy- ou -NRg-SO2-, em que Ry e Rg sáo como acima definidos,Y2 representa uma liqaçáo, um qrupo alquileno que pode ser mono- ou poli-insaturado, mas em que uma dupla ou tripla ligação náo pode estar adjacente a um heteroátomo ou a uma tripla ligação do grupo Yx, ou Y2 representa um grupo arileno, ou, se Yf náo terminar com um átomo de oxigénio ou de enxofre ou com uma tripla ligação ou um grupo -CO-, Y2 pode representar um grupo -CO-, -S02~ ou -CO-NRg-, ou, se Yf não terminar com um átomo de oxigénio, um grupo sulfenilo ou sulfinilo ou com uma tripla ligação, Y2 pode representar um grupo -NRy-, ou, se Yx náo terminar com um heteroátomo, um dupla ou tripla ligação ou um grupo -CO-, Y2 pode representar um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo -S0- ou -0-C0-,454 ou, se Yf não terminar com uma dupla ou tripla ligação ou com um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo -CO-, Y2 pode representar um grupo -NRg-CO-, -NRg-SO2“ ou -SO2-NR8-, em que R? e Rg são como acima definidos,Y3 representa um ligação, um grupo arileno, alquileno-arileno, alquilenoxi-arileno, alquilenossulfenil-arileno, alquilenossulfinil-arileno, alquilenossulfonil-arileno, alquileno-NR8-arileno, alquileno-N(alquilcarbonil)-arileno , alquilenoN(aralquilcarbonil)-arileno, alquileno-N(arilcarbonil)arileno, alquileno-NRg-carbonil-arileno, alquilenocarbonil-NRg-arileno, bisarileno, alquilenobisarileno ou alquilenooxi-bisarileno, em que Rg é como acima definido, ou, se Yx e Y2 cada um representar uma ligação, Y3 pode representar um grupo hidroxialquileno, N(R5)2-alquileno, alquilcarbonil-NRg-alquileno, aralquilcarbonil-NRg-alquileno, arilcarbonil-NRgalquileno, alquilsulfonil-NRg-alquileno ou arilsulfonilNRg-alquileno, em que, se Y estiver ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, um grupo hidroxi, -NRg- e -N(Rg)2 não pode estar ligado ao átomo de carbono do grupo A ligado ao átomo de azoto cíclico, e R5 e Rg são como acima definidos, em que, a menos que se diga o contrário, o termo ”um grupo alquileno” acima mencionado455 indica um grupo alquileno(l-6C) de cadeia linear ou ramificada, um grupo alquilo” significa um grupo alquilo(1-4C) de cadeia linear ou ramificada, ”um grupo alcoxi significa um grupo alcoxiCISC), um grupo cicloalquilo ou um grupo cicloalquileno significam um anel cicloalquilo(3-7C) que pode adicionalmente ser substituído com um ou dois grupos alquilo(1-3C), e um grupo arilo ou arileno significa um grupo hidrocarboneto aromático mono-, bi- ou tricíclico que pode ser monossubstituído com um grupo arilo, aralquilo ou nitro e/ou mono-, di- ou trissubstituído com átomos de flúor, cloro ou bromo ou com grupos alquilo(l-5C), ou com grupos hidroxi, alcoxi, aralcoxi, trifluorometilo, mercapto, alquilsulfenilo , alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aralquilcarbonilamino, alcoxicarbo-nilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,N-alquilcarbonil-alquilamino, N-aralquilcarbonilalquilamino, N-arilcarbonil-alquilamino, Nalcoxicarbonil-alquilamino, N-alquilsulfonilalquilamino, N-arilsulfonil-alquilamino, ciano, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminossulfonilo, alquilaminos456 sulfonilo, dialquilaminossulfonilo, alquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, arilcarbonilo, carboxi, sulfo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilamino, N-aminocarbonilalquilamino ou aminoalquilo, em que os substituintes podem ser iguais ou diferentes e o grupo amino nos grupos aminocarbonilamino, N-aminocarbonil-alquilamino ou aminoalquilo acima mencionados podem adicionalmente ser mono- ou dissubstituídos com grupos alquilo ou aralquilo, dos seus isómeros geométricos e sais de adição, caracterizado pora) para preparar compostos com a fórmula geral I em que B representa um grupo amidino, que pode ser mono, di- ou trissubstituído num átomo de azoto com um grupo amino, hidroxi ou alcoxi ou em ambos os átomos de azoto com grupos alquilo(1-5C), e os dois átomos de azoto do grupo amidino podem estar ligados por um grupo alquileno(2-4C), fazer-se reagir um composto com a fórmula geralZf - C(=NR10) -X-A-Y-E (II) opcionalmente formado na mistura reaccional, em que A, E, X e Y são como acima definidos, R^g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(1-5C) e Zf representa um grupo alcoxi, aralcoxi, alquiltio, aralquiltio ou amino, com uma amina com a fórmula geral- 457 - (III) na qual R11 rePresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(1-5C) e R12 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(1-5C), um grupo hidroxi, um grupo alcoxi (1-3C) , um grupo amino ou um grupo alquilo(2-4C) de cadeia linear ou ramificada terminalmente substituído com um grupo amino, ou com os seus sais de adição de ácido, oub) para preparar compostos com a fórmula geral I em que B contém um grupo amino, reduzir-se um composto com a fórmulaNC -X-A-Y-E (IV) na qualA, E, X e Y sao como acima definidos, ouc) para preparar compostos com a fórmula geral I em que B representa um grupo guanidino, fazer-se reagir um composto com a fórmulaH2N -X-A-Y-E (V) na qualA, E, X e Y sao como acima definidos, ou um seu sal de adição de ácido, com cianamida, oud) para preparar compostos com a fórmula geral I em que B representa um grupo guanidino que pode ser mono-, di- ou trissubstituído com grupos alquilo(15C) e em que dois átomos de azoto podem também estar ligados com um grupo alquileno(2-4C), e um dos átomos de458 azoto pode também ser substituído com um grupo ciano, hidroxi, alcoxi, amino, alcoxicarbonilo ou aralcoxicarbonilo, em que os radicais alquilo, alcoxi e aralquilo acima mencionados sáo como acima definidos, fazer-se reagir um composto com a fórmula geralR13 - NH - X - A - Y - E (VI) na qualA, E, X e Y são como acima definidos e R13 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(15C), com uma amidina com a fórmula geral R14 Z2 (VII) na qualRf4 representa um grupo amidino opcionalmente mono-, di- ou trissubstituído com grupos alquilo(1-5C), em que dois átomos de azoto podem também estar ligados por um grupo alquileno(2-4C) , e um dos átomos de azoto pode também ser substituído com um grupo ciano, hidroxi, alcoxi, amino, alcoxicarbonilo ou aralcoxicarbonilo, em que os radicais alquilo, alcoxi e aralquilo acima mencionados são como acima definidos, eZ2 representa um grupo clivável, oue) para preparar compostos com a fórmula geral I em que B representa um grupo amino, reduzir-se um composto com a fórmula geral Z3-X-A-Y-E (VIII)459 opcionalmente formado na mistura reaccional, em que A, E, X e Y são como acima definidos e Z3 representa um grupo nitro ou azido, ouf) para preparar compostos com a fórmula geral I em que E representa um grupo carboxi ou bis(hidroxicarbonil)metilo, converter-se um composto com a fórmula geral B-X-A-Y-E' (IX) na qualA, B, X e Y são como acima definidos e E', que está ligado a um átomo de carbono, representa um grupo que pode ser convertido num grupo carboxi ou bis(hidroxicarbonil)metilo por hidrólise, tratamento com ácidos, termólise ou hidrogenólise, num composto carboxi correspondente por hidrólise, por tratamento com ácido, termólise ou hidrogenólise e subsequentemente, se desejado, descarboxilar-se um composto de bis(hidroxicarbonil)metilo assim obtido, oug) para preparar compostos com a fórmula geral I em que E representa um grupo bis(alcoxicarbonil)metilo em que a parte alcoxi pode conter l a 4 átomos de carbono, fazer-se reagir um composto com a fórmula geralB - X - A - Y - Z4 (X) na qualA, B, X e Y são como atrás definidos e Z4 representa um grupo substituível, com um malonato de460 dialquilo em que o radical alcoxi pode conter de 1 a 4 átomos de carbono, ouh) para preparar compostos com a fórmula geral I em que E representa um dos grupos éster ou amida atrás mencionado, fazer-se reagir um composto com a fórmula geral B-X-A-Y - COOH (XI) na qualA, Β, X e Y são como atrás definidos, ou os seus derivados reactivos, com um composto com a fórmula geralH - R15 (XII) na qualR15 representa um grupo alcoxi(1-7C), um grupo amino, aralcoxi, heteroarilalcoxi, aminoalcoxi, alquileno-iminoalcoxi ou aminocarbonilalcoxi, em que os grupos amino acima mencionados podem cada um deles ser mono- ou dissubstituído com grupos alquilo, arilo ou aralquilo e um grupo metileno do anel alquilenoimino com 5 a 7 membros pode ser substituído com um grupo carbonilo ou na posição 4 com um átomo de oxigénio ou com um grupo sulfenilo, sulfinilo, imino, alquilimino, aralquilimino ou arilimino ou, na posição 2 ou 4, com um grupo sulfonilo, oui) para preparar compostos com a fórmula geral I em que E representa um grupo carboxi,461 oxidar-se um composto com a fórmula geral B-X-A-Y- CHO (XIII) na qualA, B, X e Y sâo como atrás definidos, ou (j) para preparar compostos com a fórmula geral I em que o grupo B-X-A representa um grupo B-G^-TG2~A ou um grupo B-G^-A, em que G2 corresponde a parte de X e Gf-T corresponde à outra parte de X e adicionalmente Gf e G2 podem também representar uma ligação e Gf pode também representar X, e T representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo imino, alguilimino, aralquiliminoarilimino, alcanoilimino, aroilimino, alquilsulfonilimino ou arilsulfonilimino, fazer-se reagir um composto com a fórmula geralB - Gx - T - Η (XIV) com um composto com a fórmula geral z5-g2-a-y-e (XV) ou fazer-se reagir um composto com a fórmula geralH-T-G2-A-Y-E (XVI) com um composto com a fórmula geralB - Gf - Z5 (XVII) ou fazer-se reagir um composto com a fórmula geralH - A - Y - E (XVIII) com um composto com a fórmula geral462Β - Gf - Ζ5 (XVII) nas quaisA, B, E e Y sáo como atrás definidos, G2 corresponde a uma parte de X e G^-T corresponde à outra parte de X, em que adicionalmente G^ e G2 ou G^-T podem representar uma ligação e G^ pode também representar X e X é como trás definido,T representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo imino, alquilimino, aralquilimino, arilimino, alcanoilimino, aroilimino, alquilsulfonilimino ou arilsulfonilimino eZ5 representa um grupo substituível, ou com um metal alcalino, metal alcalino-terroso ou sais MgHal de um composto com a fórmula geral XIV, XIV ou XVII ouk) para preparar compostos com a fórmula geral I em que Rj representa um dos grupos alquilo acima mencionados para Rj, alquilar-se um composto com a fórmula geral B - X - A' -Y-E (XIX) na qualΒ, E, X e Y sáo como atrás definidos e A' representa um grupo alquilenoimino cíclico com 4, 5, 6 ou 7 membros que é opcionalmente substituído no esqueleto de carbono pelos grupos R2 e R3 e em que um grupo etileno pode ser substituído por um grupo etenileno ou um grupo metileno por um grupo carbonilo, sendo R2 e R3 como atrás definidos,463 com um composto com a fórmula geralV - z6 (xx) na qualR-j_z representa um dos grupos alquilo acima mencionados para R^ eZ6 representa um grupo substituível, ou1) para preparar compostos com a fórmula geral I em que representa um dos grupos acilo ou sulfonilo anteriormente mencionados e A nâo representa um anel de lactama, acilar-se ou sulfonilar-se um composto com a fórmula geralB-X-A» - Y- E (XXI) na qualB, E, X e Y são como atrás definidos e A representa um grupo alquilenoimino cíclico com 4, 5, 6 ou 7 membros que é opcionalmente substituído no esqueleto de carbono com os grupos R2 e R3 e em que o grupo etileno pode ser substituído por um grupo etenileno, em que R2 e R3 sáo como atrás definidos, com um composto com a fórmula geralRf - Z? (XXII) na qualRf” representa um dos grupos acilo ou sulfonilo acima mencionados para R^ eZ7 representa um grupo hidroxi ou um grupo substituível ou Z7 juntamente com o átomo de hidrogénio464 de um grupo imino adjacente ao grupo carbonilo representa outra ligação carbono-azoto, oum) para preparar compostos com a fórmula geral I, em que E contém um grupo hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo ou aralcoxicarbonilo, oxidar-se um composto com a fórmula geralB-X-A-Y-E (XXIII) na qualA, B, X e Y são como atrás definidos eE” representa um grupo vinilo ou 1,2dihidroxialquilo, e posteriormente esterificar-se um composto assim obtido, se necessário, com um álcool correspondente oun) para preparar compostos com a fórmula geral I em que E representa um dos grupos carbonilo acima mencionados substituídos com um grupo alcoxi, aralcoxi ou heteroarilalcoxi, fazer-se reagir um composto com a fórmula geralB-X-A-Y- COOH (XI) na qualA, B, X e Y são como atrás definidos, com um formamido acetal com a fórmula geral (R16)2n - CH(OR17)2 (XXIV) na qualR16 representa um grupo alquilo inferior eR17 representa um grupo alquilo(1-7C) ou um465 grupo aralquilo ou heteroarilalquilo, ouo) para preparar compostos com a fórmula geral I em que A não representa um anel de lactama e Rf representa um grupo (R5)2NCO gue está ligado ao átomo de azoto do grupo A, fazer-se reagir um composto com a fórmula geralB - X -A' - Y - E (XXV) na qualΒ, E, X e Y são como atrás definidos e k''' representa um grupo alquilenoimino cíclico com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com os grupos R2 e R3 e substituído no átomo de azoto com um grupo halocarbonilo ou N-azolilcarbonilo, e em que, ao mesmo tempo, um grupo etileno pode ser substituído por um grupo etenileno, com uma amina com a fórmula geralH - N(R5)2 (XXVI) na qual Rg é como atrás definido, ou com os seus derivados reactivos, oup) para preparar compostos com a fórmula geral I em que E representa um grupo hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo ou aralcoxicarbonilo, Y representa uma ligação e A representa um dos anéis de lactama com 5 a 7 membros anteriormente mencionados e o grupo B-X está ligado ao átomo de azoto do anel de lactama, fazer-se reagir um composto com a fórmula466 geralB - X - NH2 (XXVII) na qualB e X são como atrás definidos, com um composto com a fórmula geral r18oco - c - (cH2)n - coor18 (XXVIII) ch2 na qualR18 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(1--7C) ou um grupo aralquilo e n representa o número 1, 2 ou 3, e posteriormente, se desejado, converter-se por redução um composto com a fórmula geral I assim obtido que contém como substituinte um grupo nitro num composto amino correspondente com a fórmula geral I e/ou converter-se por acilaçâo, sulfonilação ou alquilação um composto com a fórmula geral I assim obtido que contém um grupo amino, alquilamino ou imino num composto correspondente com a fórmula geral I e/ou converter-se por alquilação ou acilaçâo um composto com a fórmula geral I assim obtido que contém um grupo hidroxi num composto correspondente com a fórmula geral I e/ou converter-se por redução um composto com a fórmula geral I assim obtido gue contém uma ponte carbonilo num composto de hidroximetileno correspondente com a fórmula geral I e/ou467 converter-se por redução um composto com a fórmula geral I assim obtido que contém uma ponte carbonilo num composto de metileno correspondente com a fórmula geral I e/ou converter-se por oxidação um composto com a fórmula geral I assim obtido que contém um grupo alquilsulfenilo ou arilsulfenilo ou uma ponte tioéter, num composto de S-óxido correspondente com a fórmula geral I, e/ou converter-se por oxidação um composto com a fórmula geral I assim obtido que contém um grupo alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, arilsulfenilo ou arilsulfinilo ou uma ponte tioéter, ou um composto de Sóxido com a fórmula geral I, num composto de S,S-dióxido correspondente com a fórmula geral I e/ou converter-se por reacção de Sandmeyer um composto com a fórmula geral I assim obtido que contém um grupo aromático substituído com um grupo amino num composto de ciano correspondente com a fórmula geral I e/ou converter-se por reacção com uma amina um composto com a fórmula geral I assim obtido que contém um grupo éster, numa amina correspondente e/ou converter-se por redução um composto com a fórmula geral I assim obtido que contém um grupo éster num composto de hidroximetilo correspondente com a fórmula geral I e/ou468 converter-se por trans-esterificaçáo um composto com a fórmula geral I assim obtido gue contém um grupo éster num éster correspondente e/ou converter-se por acilaçâo ou cianaçáo um composto com a fórmula geral I que contém um grupo amidino ou guanidino, num composto correspondente com a fórmula geral I e clivar-se se necessário um grupo protector utilizado durante as reacções a) a p) e durante as reacções posteriores acima mencionadas para proteger grupos reactivos e/ou separar-se se desejado um composto com a fórmula geral I assim obtido nos isómeros cis/trans, nos seus enantiómeros e/ou diastereómeros e/ou converter-se um composto com a fórmula geral I assim obtido nos seus sais de adição, mais particularmente para uso farmacêutico nos seus sais fisiologicamente aceitáveis com um ácido ou base inorgânicos ou orgânicos.- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem derivados de imino cíclicos em gueA representa um anel de pirrolidina, pirrolina, 2-pirrolidinona, 2-pirrolinona, piperidina ou 2-piperidinona opcionalmente substituídos com os grupos Rf e R2 em gue469Rf representa um grupo fenilo que pode ser substituído com um grupo carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, aminossulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilamino ou alcanoilamino, um grupo alcenilo(2-4C) em que a dupla ligação não pode estar situada directamente no átomo de azoto cíclico do grupo A, um grupo alquilo(1-4C) que pode ser substituído com dois grupos fenilo, com um grupo cicloalquilo(3-7C), naftilo, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou fenilo, em que o último pode ser substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo, com um grupo alquilo(1-4C), com um grupo alcoxi(1-6C) , com um grupo alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilo, fenilalquilo, fenilalcoxi, hidroxi ou trifluorometilo, com dois grupos alcoxi ou com dois átomos de cloro ou de bromo, um grupo alquilo(1-4C) que é substituído com um grupo fenilsulfenilo, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, amino, alcanoilamino, benzoilamino, N-alquilalcanoilamino, alcanossulfonilamino, fenilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi ou fenoxi, em que, se o grupo Rf estiver localizado no átomo de azoto cíclico do grupo A, estes grupos não podem estar situados no mesmo átomo de carbono do azoto cíclico, um grupo metilo que é substituído com um grupo470
- 5s5?w carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, benzilaminocarbonilo, bis(2-raetoxietil)aminocarbonilo, pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, hexametilenoiminocarbonilo, morfolino-carbonilo, tiomorfolinocarbonilo, 1-óxidotiomorfolino-carbonilo, 1,1-dióxidotiomorfolinocarbonilo, piperazinocar-bonilo, N-alquilpiperazinocarbonilo, N-alcanoil-piperazinocarbonilo, Nalquilsulfonil-piperazinocarbonilo , N-benzoilpiperazinocarbonilo, N-fenilsulfonil-piperazinocarbonilo ou bifenililo, um grupo carbonilo que é substituído com um grupo alquilo, fenilo, alcoxialquilo, amino, alquilamino, aminoalquilo, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo ou dialquilaminocarbonilo, em que este grupo nao pode estar situado no átomo de azoto cíclico do grupo A se A representar um anel de lactama ou, se Rf nâo estiver situado no átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto cíclico do grupo A, Rf pode representar um grupo hidroxi ou um grupo sulfonilo substituído com um grupo alquilo, dialquilamino, fenilo ou metoxifenilo, em que este grupo sulfonilo substituído nao pode estar no átomo de azoto cíclico do grupo A se A representar um anel de lactama, e R2 representar um grupo alquilo(l-4C) opcionalmente substituído com fenilo,B representa um grupo ciano, amino, dimetilamino, trimetilamónio ou imidazolin-2-ilo, um471 grupo aminoalquilo(l-5C), um grupo amidino, guanidino ou guanidino-alquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono, em que um dos átomos de azoto nos grupos acima mencionados pode ser substituído com um grupo ciano, hidroxi ou metoxi ou com um ou dois grupos alquilo(1-4C) ou com um grupo benzilo, benzoilo, metoxibenzoilo, benziloxicarbonilo, feniloxicarbonilo ou alquiloxicarbonilo com um total de 2 a 5 átomos de carbono, desde que isto náo forme uma estrutura de amónio, o grupo Y-E representa um grupo alquilo(l-5C) de cadeia linear ou ramificada que pode ser substituído com um grupo vinilo, hidroximetilo, 1,2-dihidroxietilo, carboxi, 5-tetrazolilo, fosfono ou O-alquil-fosfono, com um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 7 átomos de carbono, com um grupo alquilaminocarbonilo com um total de 2 a 5 átomos de carbono, com um grupo aminocarbonilo, dialquilaminocarbonil-alcoxicarbonilo, morfolinoalcoxicarbonilo, (2-oxo-l-pirrolidinil)-alcoxicarbonilo, piridil-alcoxicarbonilo ou fenilalcoxicarbonilo em que o núcleo fenilo pode ser adicionalmente substituído com um ou dois grupos metoxi, em que a menor distância entre estes substituintes e o primeiro átomo de azoto do grupo B é de pelo menos 10 ligações, ou, se o grupo Y-E não estiver ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, Y-E pode também representar um grupo carboxi, carboxi-hidroximetilo, alcoxicarbonilo472 ou alcoxicarbonil-hidroximetilo ou, se o grupo Y-E não estiver ligado ao átomo de carbono do grupo A adjacente ao átomo de azoto cíclico, Y-E pode também representar um grupo carboxi-metoxi, alcoxicarbonil-metoxi, carboximetilsulfenilo, alcoxicarbonilmetilsulfenilo, Nmetil-carboximetilamino ou N-metilalcoxicarbonilmetilamino, um grupo feniloximetilo ou bifenililoximetilo substituído no radical arilo com um grupo carboxi, carboximetilo ou aminocarbonilo, em que a menor distância entre o grupo carboxi ou alcoxicarbonilo e o primeiro átomo de azoto do grupo B é de pelo menos 10 ligações, e desde que o grupo B esteja ligado a um grupo arilo do grupo X através de um átomo de azoto, o grupo Y-E não possa representar um grupo alilo que está ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A se o último representar um anel pirrolidina, eX representa um grupo com a fórmula- Xf - X2 - X3 - X4 - X5 na qualXf representa uma ligação, um grupo alquileno(1-2C), em que entre o grupo alquileno e o grupo X2 adjacente pode existir adicionalmente um grupo -CO- ou -CONH- ou um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo sulfonilo, imino, aiquilimino, fenilalquilimino, -N (COalquilo), -N (S02alquilo), -NH-CO-, -N(alquil)-CO-, -NH-SO2~ ou -NH-CO-NH-, em que, se o grupo alquilo estiver ligado ao átomo de azoto do473 anel A, estes últimos átomos e grupos não podem estar situados ao mesmo átomo de carbono do azoto cíclico, ou representa um grupo -COCH2,X2 e X3, que podem ser iguais ou diferentes representam, cada um grupo fenileno que pode ser substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo ou com um grupo alquilo, alcoxi, trifluorometilo, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro, alcanoilamino ou alcanossulfonilamino ou com outro grupo alquilo, um grupo alquileno(1-3C) opcionalmente monoou poli-insaturado de cadeia linear ou ramificada em que uma dupla ou tripla ligação não pode estar adjacente a um heteroátomo, um grupo alquileno(4-7C) de cadeia linear, um grupo cicloalquileno(3-6C), um grupo bicicloalquileno(7-10C) ou um grupo naftileno, em que X4 pode adicionalmente representar uma ligação,X3 representa uma ligação ou um grupo metileno que, desde que não seja seguido por um heteroátomo do grupo B, pode ser substituído com um grupo hidroxi ou, se X3 não for directamente seguido por um grupo amino opcionalmente alquilado, um grupo trialquilamónio ou uma tripla ligação do grupo B, X3 pode representar um grupo -CO-, -CONH- ou -NHCO-, em que o último pode não estar ligado a uma dupla ou tripla ligação alifática do grupo X2 ou, se X2 não contiver uma dupla ou tripla ligação alifática no final e X3 não for imediatamente seguido474 por um heteroátomo ou por um átomo de carbono insaturado do grupo B, X3 pode também representar um átomo de oxigénio ou um grupo sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, imino, sulfonilimino ou iminossulfonilo ouX2 em conjunto com X3 e X4 representa um grupo fenantrenileno ou naftileno que pode ser total ou parcialmente hidrogenado, um grupo fluorenileno em que o grupo metileno pode ser substituído por um grupo hidroximetileno ou carbonilo, um grupo indanileno ou indanileno-metileno, um grupo n-alquileno(l-7C) , um grupo bicicloalquileno(7-11C) ou um grupo espiroalquileno(8-HC) eX5 representa uma ligação ou, se X5 não for imediatamente seguido por um grupo amino opcionalmente alquilado, um grupo trimetilamónio ou uma tripla ligação do grupo B, X5 pode representar um grupo -CO- ou -NH-CO-, em que o último pode não estar ligado pelo átomo de azoto a uma dupla ou tripla ligação alifática, em que, a menos que se indique o contrário, os radicais alquilo, alcoxi e alcanoilo acima mencionados podem cada um conter de 1 a 3 átomos de carbono, e os seus isómeros geométricos e sais de adição.- 3â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem derivados de imino cíclicos com a fórmula geral I em queA representa um anel de pirrolidina, 2475 pirrolidinona ou 2-pirrolinona opcionalmente substituído com os grupos Rf e R2, em queRf representa o grupo fenilo que pode ser substituído com um grupo carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, aminossulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilamino ou alcanoilamino, um grupo alquilo(1-4C) que pode ser substituído com um grupo hidroxi, alcoxi, fenoxi, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilsulfenilo, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, amino, alcanoilamino, benzoilamino, N-alquil-alcanoilamino, alcanossulfonilamino ou benzenossulfonilamino, em que estes grupos nâo estão na posição 1 se Rf for ligado ao azoto cíclico do grupo A, um grupo alquilo(l-4C) substituído com um grupo cicloalquilo(3~7C), com dois grupos fenilo ou com um grupo fenilo, em que o último pode ser susbtituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo, com um grupo alquilo(l-4C), com um grupo alcoxi(1-6C), um grupo fenilo, fenilalquilo, fenilalcoxi, alquilsulfenilo, alquilsulfonilo, hidroxi ou trifluorometilo, com dois grupos alcoxi ou com dois átomos de cloro ou de bromo, um grupo metilo que é substituído com um grupo carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbo-nilo, dialquilaminocarbonilo, fenilalquilaminocarbonilo, pirrolidinocarbonilo,476 piperidinocarbonilo, hexametileno-iminocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, 1,1dióxidotiomorfolinocarbonilo, piperazinocarbonilo, Nalquilpiperazinocarbonilo, liai canoilpiper az inocarbonilo , N-alquilsulfonilpiperazinocarbonilo, N-benzoil-piperazino-carbonilo ou N-benzenossulfonil-piperazinocarbonilo, ou, se Rf não estiver no átomo de azoto cíclico, se A representar um grupo 2-pirrilidinona ou 2pirrolinona, Rf pode representar um grupo carbonilo que é substituído com um grupo alquilo, fenilo, alcoxialquilo, amino, alquilamino, aminoalquilo, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo ou dialquilamino-carbonilo, ou, desde que Rf não esteja localizado num átomo de carbono adjacente ao azoto cíclico, Rf pode representar um grupo sulfonilo substituído com um grupo alquilo, dialquilamino, fenilo ou alcoxifenilo eR2 representa um grupo alquilo(1-4C) opcionalmente substituído com fenilo,B representa um grupo amino, um grupo amino(alquilo(1-4C)), um grupo guanidino ou guanidinoalquilo contendo de 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo amidino, em que os grupos acima mencionados podem ser substituídos num dos átomos de azoto com um grupo hidroxi ou com um ou dois grupos alquilo(1-4C) ou com um grupo benzoilo, benziloxicarbonilo,477 feniloxicarbonilo ou alquiloxicarbonilo contendo um total de 2 a 5 átomos de carbono, o grupo Y-E representa um grupo alquilo(1-4C) de cadeia linear ou ramificado que é substituído com um grupo vinilo, hidroximetilo, carboxi, fosfono ou 0alquil-fosfono, com um grupo alcoxicarbonilo contendo um total de 2 a 7 átomos de carbono, com um grupo dialquilamino-carbonilalcoxicarbonilo, morfolinoalcoxicarbonilo , (2-oxo-lpirrolidinil)alcoxicarbonilo, piridilalcoxicarbonilo ou fenilalcoxicarbonilo em que o núcleo fenilo pode ser substituído com um ou dois grupos alcoxi, em que a distância mais curta entre estes substituintes e o primeiro átomo de azoto do grupo B é de pelo menos 10 ligações e, desde que o grupo B esteja ligado a um grupo arilo do grupo X através de um átomo de azoto, o grupo Y-E náo pode representar um grupo alilo que esteja ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo B se este último representar um anel pirrolidina, eX representa um grupo com a fórmula-Xl - x2 - x3 - x4 - x5 na qualX-L representa uma ligação, um grupo metileno ou etileno, em que entre o grupo metileno ou etileno e o grupo adjacente X2 poderá adicionalmente existir um grupo -CONH-, ou entre o grupo etileno, ou um grupo metileno que não esteja ligado ao478 átomo de azoto cíclico do grupo A, e o grupo adjacente x2 poderá adicionalmente existir um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo sulfonilo, imino, -N(COalquilo), -N(SO2alquilo), -N(COfenilo), -N(SO2fenilo), -NH-CO-, -N(alquíl)-CO-, -NH-SO2~ OU -NH-CO-NH-, ou Xx representa um grupo -COCH2-,X2 θ X4, que podem ser idênticos ou diferentes, podem cada um representar um grupo fenileno que pode ser substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo ou com um grupo alquilo, alcoxi, trifluorometilo, alguilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro, alcanoilamino ou alcanossulfonilamino ou com outro grupo alquilo, um grupo alquileno(1-3C) de cadeia linear opcionalmente mono- ou poli-insaturado, contudo, não deve estar adjacente uma dupla ou tripla ligação ao heteroátomo, um grupo alquileno(4-6C) de cadeia linear, um grupo cicloalquileno(3-6C), um grupo bicicloalquileno(710C) ou um grupo naftileno, em que X4 pode adicionalmente também representar uma ligação,X3 representa uma ligação, um grupo metileno ou, se X3 não for directamente seguido com um heteroátomo do grupo B, um grupo -C0-, -CO-NH- ou -NHCO-, em que este grupo pode não estar imediatamente adjacente a uma ligação alifática dupla ou tripla do grupo X2, ou, se X2 não contiver uma ligação alifática479 dupla ou tripla no final e X3 não for directamente seguido por um heteroátomo ou um átomo de carbono insaturado do grupo B, X3 pode representar um átomo de oxigénio ou um grupo sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, hidroximetileno, imino, sulfonilimino ou iminossulfonilo ouX2 juntamente com X3 e X4 representa um grupo fenantrenileno ou naftileno que pode ser totalmente ou parcialmente hidrogenado, um grupo fluorenileno em que o grupo metileno pode ser substituído por um grupo hidroximetileno ou carbonilo, um grupo indanileno ou um grupo espiroaiquileno contendo 8 a 11 átomos de carbono, eX5 representa uma ligação, em que, a menos que se diga o contrário, os radicais acima mencionados alquilo, alcoxi e alcanoílo podem cada um conter de 1 a 3 átomos de carbono, e os seus isómeros geométricos e sais de adição._ 4a _Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterízado por se obterem derivados de imino cíclicos com a fórmula geral I, em queA representa um anel de pirrolidina, 2pirrolidinona ou 2-pirrolinona opcionalmente substituído com os grupos Rf e R2, em queRf representa um grupo fenilo que pode ser480 aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metanossulfonilamino ou acetilamino, um grupo alquilo(1-4C) que pode ser substituído com um grupo hidroxi, metoxi, fenoxi, metilsulfenilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, acetilamino, benzoilamino, N-metil-acetilamino, metanossulfonilamino ou benzenossulfonilamino, em que estes grupos náo podem estar na posição 1 se Rf estiver ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, ou um grupo alquilo(1-4C) que é substituído com dois grupos fenilo, um grupo ciclohexilo ou um grupo fenilo, em que o último pode ser substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo, com um grupo alquilo(14C) , com um grupo alcoxi(1-6C), com um grupo fenilo, fenilmetilo, hidroxi, benziloxi, metilsulfenilo, metilsulfonilo ou trifluorometilo, com dois grupos metoxi ou com dois átomos de cloro, um grupo metilo substituído com um grupo carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, benzilaminocarbo-nilo, pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, hexametilenoiminocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, 1-óxido-tiomorfolinocarbonilo, 1,l-dióxido-tiomorfolinocar-bonilo, piperazinocarbonilo,481N-metil-piperazinocarbonilo, N-acetil-piperazinocrbonilo ou N-metanossulfonil-piperazinocarbonilo, ou, se Rf náo estiver no átomo de azoto cíclico, se A representar um grupo 2-pirrolidinona ou 2pirrolinona, Rf pode representar um grupo carbonilo substituído com um grupo metilo, fenilo, metoximetilo, amino, metilamino, etilamino, aminometilo, dimetilamino, carboxi, metoxicarbonilo ou dimetilaminocarbonilo, ou, se Rf náo estiver também situado num átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto cíclico, Rf pode representar um grupo sulfonilo substituído com um grupo metilo, dimetilamino, fenilo ou metoxifenilo eR2 representa um grupo alquilo(1-4C) opcionalmente substituído com um grupo fenilo,B representa um grupo amino(alquilo(1-5C)), um grupo amino, amidino, guanidino ou guanidinoalquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono, em que os grupos acima mencionados amino, amonoalquilo ou amidino são substituídos num dos átomos de azoto com um grupo hidroxi ou com um grupo alquilo(1-4C) ou com um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, feniloxicarbonilo ou benzoilo, o grupo Y-E representa um grupo alquilo(1-3C) de cadeia linear substituído com um grupo vinilo, carboxi, fosfono, O-metil-fosfono ou hidroximetilo, com um grupo alcoxicarbonilo contendo um total de 2 a 7482 átomos de carbono, com um grupo dialquilaminocarbonilmetoxicarbonilo em que cada radical alquilo pode conter 1 a 3 átomos de carbono, com um grupo morfolinoetoxicarbonilo ou (2-oxo-l-pirrolidinil)etoxicarbonilo, com um grupo fenilalcoxicarbonilo contendo de 1 a 3 átomos de carbono no radical alcoxi em que o núcleo fenilo pode ser substituído com um ou dois grupos metoxi, ou com um grupo piridilmetiloxicarbonilo, em que a distância mais curta entre estes substituintes e o primeiro átomo de azoto do grupo B é de pelo menos 10 ligações e, se o grupo B estiver ligado a um grupo arilo do grupo X através de um átomo de azoto, o grupo Y-E não pode representar um grupo alilo que esteja ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A se o último representar um anel de pirrolidina, eX representa um grupo com a fórmulaXV1 “ x2 ” na qualXf está ligado ao grupo A e X2 ao grupo B e X^ representa uma ligação, um grupo metileno ou etileno, em que entre o grupo metileno, desde que não esteja ligado ao átomo de azoto cíclico do grupo A, e o grupo adjacente X2, poderá haver adicionalmente um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo sulfonilo, imino, -N(COCH3), -n(so2ch3), -CONH-, -nh-co-, -nh-so2- ou -NH-CO-NH- ou entre o grupo etileno e o grupo adjacente X2 poderá haver adicionalmente um grupo imino, -NHCO- ou483-N(C2H5)CO-,Χ2 representa um grupo fenileno ou bifenifenileno que pode ser substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo, com um grupo metilo, metoxi, trifluorometilo. metilsulfenilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, nitro, acetilamino ou metanossulfonilamino ou com outro grupo metilo, um grupo fenileno(alquileno(l-3C)) de cadeia linear opcionalmente mono- ou poli-insaturado, embora uma dupla ou tripla ligação náo possa estar adjacente a um heteroátomo, um grupo fenilenocicloalquileno ou cicloalguilenofenileno contendo cada um 4 a 6 átomos de carbono no radical cicloalguilo, um grupo fenilenonaftileno, fenantrenileno ou dihidrofenantrenileno ou um grupo naftileno, que pode ser totalmente ou parcialmente hidrogenado, um grupo fluorenileno em que o grupo metileno pode ser substituído por um grupo hidroximetileno ou carbonilo, um grupo indanileno, espiroundecileno ou fenilenobicicloheptileno ou um grupo fenileno-W-fenileno em que W representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo imino, carbonilo, hidroximetileno, sulfinilo ou sulfonilo, ou, se X2 não for directamente seguido por um heteroátomo ou um átomo de carbono insaturado do grupo B, X2 pode também representar um grupo oxifenileno ou carbonilaminofenileno,484 adição.e os seus isómeros geométricos e sais de- 5â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem derivados de imino cíclico com a fórmula geral I, em queA representa um anel de pirrolidina ou 2pirrolidinona opcionalmente substituído pelos grupos Rf e R2,Rf representa um grupo fenilo que pode ser substituído com um grupo carboxi, metoxicarbonilo ou dimetilaminocarbonilo, um grupo alquilo(1-4C) de cadeia linear que pode ser terminalmente substituído com um grupo fenilo (que por sua vez pode ser substituído com um grupo alquilo(l-4C), um grupo alcoxi(1-6C), com um grupo fenilo, benzilo, metilsulfenilo, metilsulfonilo ou trifluorometilo, com dois grupos metoxi ou com dois átomos de cloro, ou com um grupo ciclohexilo ou com dois grupos fenilo, um grupo alquilo(2-4C) substituído na posição 2, 3 ou 4 com um grupo hidroxi, metoxi ou fenoxi, um grupo metilo substituído com um grupo carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, pirrolidino-carbonilo ou benzilaminocarbonilo, morfolinocarbonilo,485 ou, se Rf não estiver no átomo de azoto cíclico, se A representar um grupo 2-pirrolidinona, Rf pode representar um grupo carbonilo substituído com um grupo metilo, fenilo, etilamino, dimetilamino, metoximetilo ou aminometilo, ou, se Rf não estiver também situado num carbono adjacente ao azoto cíclico, Rf pode também representar um grupo sulfonilo substituído com um grupo metilo, metoxifenilo ou dimetilamino, eR2 representa um grupo alquilo(l-4C),B representa um grupo guanidinometilo ou um grupo amidino gue pode ser substituído num dos átomos de azoto com um grupo alquilo(1-4C) ou com um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, feniloxicarbonilo, benziloxicarbonilo ou benzoilo, o grupo Y-E representa um grupo metilo substituído com um grupo carboxi, fosfono, O-metilfosfono ou dimetilaminocarbonilmetoxicarbonilo ou com um grupo alcoxicarbonilo contendo um total de 2 a 7 átomos de carbono, em que um radical metoxi pode ser substituído com um grupo fenilo ou piridilo, o radical etoxi pode ser terminalmente substituído com um grupo fenilo, dimetoxifenilo, morfolino ou 2-oxo-lpirrolidinilo e o radical n-propoxi pode ser terminalmente substituído com um grupo fenilo, em que a distância mais curta entre estes substituintes e o486 primeiro átomo de azoto do grupo B é de pelo menos 10 ligações, eX representa um grupo com a fórmula - Xi - x2 na qualXj representa uma ligação, um grupo metileno, que, desde que nâo esteja ligado so átomo de azoto cíclico do grupo A, está ligado através de um átomo de oxigénio a um grupo sulfonilo, imino, -N(COCH3), -NH-COou -NH-SO2- ao grupo adjacente X2 ou um grupo etileno ligado através de um grupo -NH-CO- ao grupo adjacente X2, eX2 representa um grupo bifenilileno que pode ser substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo, com um grupo metilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, metilsulfenilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, nitro, acetilamino ou metanossulfonilamino ou com outro grupo metilo, um grupo fenilenocicloalguileno contendo um total de 10 a 12 átomos de carbono, um grupo fenilenossulfenilfenileno, fenilenossulfinilfenileno, dihidrofenantrenileno, indanileno ou naftileno ou um grupo fluorenileno, em que o grupo metileno pode ser substituído com um grupo hidroximetileno ou carbonilo, e os seus isómeros geométricos e sais de adição.- 6- Processo de acordo com pelo menos uma das487 reivindicações 2 a 5 caracterizado por se obterem derivados de imino cíclicos, em que Rf está ligado ao átomo de azoto cíclico ou posição 3 do grupo A, e os seus isómeros geométricos e sais de adição.- 7a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos com a fórmula geral I:(35.55) -5-[(4 *-amidino-4-bifenilil)oximetil]3-[(metoxi- carbonil)metil]-2-pirrolidinona,1-(4'-amidino-4-bifenilil)-4-fosfonometil-2pirrolidinona, (35.55) -5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona, (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]3-carboxi-metil-2-pirrolidinona, (35.55) -5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil]3-carboxi-metil-l-fenil-2-pirrolidinona, (35.55) -5-[(4'-amidino-2,3-dimetil-4-bifenilil )oxi-metil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona, (35.55) -5-[(7-amidino-9-ceto-2-fluorenil)oximetil ]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona, (35.55) -5-[[N-(4'-amidino-4-bifenilil)-Nacetil]-aminometil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirroli-dinona, (35.55) -5-[[2-(4-amidinofenil)amino]fenil]car488 bonil-aminometil]-3-carboxilmetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona, (35.55) -5-[ [ 4- (3-amidinofenil)carbonil]fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirrolidi nona, (35.55) -5-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil] 3-carboximetil-l-[(dimetilaminocarbonil)metil]-2-pirro 1idinona, (35.55) -l-acetil-5-[(4'-amidino-4-bifenilil) oximetil]-3-carboximetil-pirrolidina, (35.55) -5-[(4'-amidino-4-foifenilil)oximetil] 3-carboximetil-l-(dimetilaminossulfonil)-pirrolidina, (35.55) -5-[ (4'-amidino-4-bifenilil)sulfonil] · aminometil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2-pirro lidinona, (3R,S;4R,S)-4-[(4'-amidino-4-bifenilil)oximetil 3-3-carboximetil-2-pirrolidinona, (35.55) -5-[(4'-amidino-3'-fluoro-4-bifenilil)oximetil]-3-carboximetil-2-pirrolidinona, (35.55) -5-[[4-(4-aminobutil)fenil]oximetil]-3carboximetil-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona, (3S,R;5S,R)-3-carboximetil-5-[4-[(5-guanidinopentil)oxi]fenil]-1-(3-fenilpropil)-2-pirrolidinona, (35.55) -5-[2-[((6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-2 naftilcarbonil)amino]etil]-3-carboximetil-l-(3-fenil propil)-2-pirrolidinona, (35.55) -5-[[4—[(3-aminopropil)carbonilamino)489 fenil]oximetil]-3-carboximetil-l-(3-fenilpropil)-2pirrolidinona, (35.55) -3-carboximetil-5-[[4'-(N-hidroxiamidino)-4-bifenilil)oximetil]-2-pirrolidinona e (35.55) -5-[[ 4' - (N-metoxicarbonilamidino)-4bife-nilil]oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2pirrolidinona e os seus sais de adição.- 8a Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 7 caracterizado por se obterem sais de adição fisiologicamente aceitáveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.- 9a Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto guando preparado de acordo com pelo uma das reivindicações 3 a 7 ou um sal de adição fisiologicamente aceitável quando preparado de acordo com a reivindicação 8 em associação com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.- 10a Processo para a preparação de uma composição farmacêutica adequada para combater ou prevenir doenças em que ocorrem agregados mais pequenos ou maiores de células ou em que estão envolvidas interacções célulamatriz caracterizado por se incorporar como ingrediente490 activo um composto quando preparado de acordo com pelo uma das reivindicações 3 a 8 em associação com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.- 11a Processo de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por se incorporar, por meio de um processo não químico, como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com pelo uma das reivindicações 3 a 8 em associação com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 2 de Novembro de 1990, sob o na P40 35 961.1.Lisboa, 31 de Outubro de 1991491RESUMOPROCESSO PÃRA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE IMINO CÍCLICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM»A invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de imino cíclicos com a fórmula geralB-X-A-Y-E (I) que compreende nomeadamentea) para preparar compostos com a fórmula geral I em que B representa um grupo amidino, que pode ser mono-, di- ou trissubstituído num átomo de azoto com um grupo amino, hidroxi ou alcoxi ou em ambos os átomos de azoto com grupos alquilo(1-5C), e os dois átomos de azoto do grupo amidino podem estar ligados por um grupo aiquileno(2-4C), fazer-se reagir um composto com a fórmula geral Zf - C(=NR10) -X-A-Y-E (II) opcionalmente formado na mistura reaccional, com uma amina com a fórmula geralR1:l - NH - R12 (III) ou com os seus sais de adição de ácido, oub) para preparar compostos com a fórmula geral I em que B contém um grupo amino, reduzir-se um composto com a fórmulaNC - X- A- Y- E
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