PT98133A - Processo para a preparacao de composicoes aerossois pressurizadas contendo um medicamento, um propulsor de hidrofluorcarbono e um agente tensioactivo polietoxilado - Google Patents
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Description
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Descrição referente à patente de in venção de Fisons plc, britânica, in dustrial e comercial, com sede em Fison House, Princes Street, Ipswi-ch,SuffolK IPl 1QH, Inglaterra, (in ventores: Asit Somani e Clive Bo-oles, residentes na Inglaterra), pa ra: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES AEROSSOIS PRESSURIZADAS . CONTENDO UM MEDICAMENTO, UM PROPULSOR DE HIDROFLUORCARBONO E UM AGENTE TENSIOACTIVO POLIETOXILADO11 ♦
DESCRICÃO A presente invenção refere-se a composições pressurizadas de aerossóis, em particular a composições de medicamentos de inalação na forma de pó.
Os aerossóis pressurizados para a administração de medicamentos e, na verdade, para outras aplicações contêm convencionalmente, um ou vários clorofluo-rocarbonetos (CFC's) liquefeitos como propulsores. Tais materiais são adequados para utilização nessas aplicações uma vez que eles possuem as pressões de vapor adequadas (ou podem misturar-se nas proporções adequadas para se obter uma pressão de vapor na gama adequada) e são essencialmente livres de sabor e odor.
Nos últimos anos tem aumentado a preocupação com a diminuição da camada de ozono na atmosfera superior. Acredita-se que isto é devido à libertação na 1
atmosfera de CFC's o que tem conduzido a uma procura de agen tes alternativos para utilização em todas as aplicações de CFC's. Com esta finalidade, os aerossóis para muitas aplicações são agora pressurizados utilizando gases pressurizados, tais como, azoto ou hidrocarbonetos. Contudo, tais propulsores não são, em geral, adequados para utilização na administração de medicamentos de inalação uma vez que eles são tóxicos e/ou a pressão dentro da lata cai de cada vez que o dispositivo é utilizado o que origina que a dose não seja re produtível.
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Tem sido sugerida a utilização de hidrofuorocarbonetos como propulsores de aerossóis,mas estes possuem a desvantagem que outros excipientes, em particular, os agentes tensio-activos, em geral, utilizados nas formulações de aerossóis, tais como, trioleato de sorbitano e acido oleíco, são insuficientemente solúveis nestes materiais. Os agentes tensio-activos são necessários inter alia para assegurar uma boa dispersão do medicamento em pó e uma operação suave da válvula que liberta a composição.
O pedido de patente Europeu 0372777 oferece uma solução para o problema das fracas propriedades de dissolução dos hidrofluorocarbonetos, por adição à formulação de um solvente, por exemplo, etanol susceptível de aumentar a solubilidade do agente tensio-activo no propulsor. Esta solução aparente possui a desvantagem de que muitos dos solventes ("adjuvantes") sugeridos são inflamáveis, tóxicos e/ou afectam as características de estabilidade e dispersão da formulação.
Descobriu-se agora, surpreendentemente, um grupo de agentes tensio-activos que possui um aspecto estrutural particular de serem suficientemente solúveis em propulsores hidrocarbonetos para permitirem, a formu lação de formulações satisfatoriamente pressurizadas de aerossóis sem necessidade de solventes adicionais. Assim, de acordo com esta invenção proporciona-se uma composição pressurizada de aerossol incluindo um medicamento, um propulsor hidrocarboneto e um agente tensio-activo polietoxilado, não contendo a composição, essencialmente,qualquer solvente, di- 2
ferente do propulsor, susceptível de aumentar a solubilidade do agente tensio-activo no propulsor.
J
As composições de acordo com esta invenção são vantajosas pelo facto de a solubilidade do agen te tensio-activo ser tal que assegura uma boa dispersão do medicamento e um funcionamento suave da válvula de aerossól. Além disso, determinadas formulações aqui descritas são vantajosas relativamente à técnica anterior uma vez que são mais estáveis, menos tóxicas e possuem pressões de vapor mais adequadas para a administração de medicamentos por inalação, são produzidos mais fácilmente, possuem melhor capacidade de funcionamento, por exemplo, nos ensaios de dispersão efectuados utilizando um dispositivo de análise, ou possuem outras propriedades farmacêuticas vantajosas.
As misturas de propulsor da presente invenção podem também ser vantajosas uma vez que são essencialmente livres de sabor e odor e possuem pressões de vapor adequadas para a administração de medicamentos por ina lação, são ainda ambientalmente seguras e aceitáveis, especialmente, quando comparadas com composições que incluem clorofluorocarbonetos.
Além disso, são menos irritantes do que as composições correspondentes que incluem agentes ten-sio-activos convencionais tais como ácido oleíco e trioleato de sorbitano. Os agentes tensio-activos preferidos possuem um número médio, n, compreendido entre 2 e 50, mais preferivelmente, entre 2 e 40, particularmente entre 2 e 30 e, especialmente entre 40 e 20, de unidades de polietoxilato por molécula de agente tensio-activo. é
Embora os agentes tensio-activos possam consistir, completamente, de unidades de polietoxilato, isto é, polietileno glicol, por exemplo, possuindo um pe so molecular médio compreendido entre 200 e 400, são preferidos agentes tensio-activos em que a porção polietoxilada está compreendida entre 10 e 90%, mais preferivelmente, entre 10 e 70%, particularmente entre 10 e 50% em peso do agente tensio-activo. 3
Os agentes tensio-activos preferidos possuem um peso molecular médio inferior a 20.000, mais preferivelmente, inferior a 10000 e, particularmente, inferior a 5000.
Os agentes tensio-activos preferidos possuem um peso molecular médio superior a 200, mais preferivelmente, 400 e, especialmente, 1000.
Os agentes tensio-activos preferidos são copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, particularmente, os polímeros conhecidos como poloxameros. Estes agentes tensio-activos possuem a fórmula geral
HO(CH2 CH2 0)a(CH(CH3)CH2 0)b(CH2 CH2 0)CH na qual a e c estão, em geral, compreendidos entre 2 e 130 e b está compreendido entre 15 e 67; estes compostos são copolímeros de bloco constituindo as por çóes polietoxiladas entre 20 e 90% em peso. Estes agentes tensio-activos estão disponíveis sob a marca registada Synperonic PE (ICI) e a marca registada Pluronic (BASF). Os poloxameros particularmente adequados incluem os seguintes agentes tensio-activos Synperonic PE: L35, L42, L44, L61, L62, L64, L75, LSI, P85, L92, P94, L101 e L121; em que L indica que os agentes tensio-activos são líquidos, P que são pastas, o primeiro dígito é uma medida do peso molecular da porção polipropileno do agente tensio-activo e o último dígito do número, multiplicado por 10, dá a percentagem do conteúdo de óxido de etileno do agente tensio-activo. Mais pormenores característicos destes agentes tensio-activos, e a maior par te dos agentes tensio-activos aqui descritos, e a maior parte dos agentes tensio-activos aqui descritos, são apresentados em Surfactants Europa, 2a Edição, 1989, compilada e editada por Gordon L Hollis e publicada por Tergo-Data, 4
cujos conteúdos completos são aqui incorporados como referência.
Outros poloxameros adequados incluem os seguintes agentes tensio-activos Pluronic PE: 3100, 4300, 6100, 6200, 6400, 8100 e 9200.
Os poloxameros preferidos contêm me nos do que 60% em peso de óxido de etileno. São também prefe ridos os copolímeros de bloco de óxido de etileno nos quais se utilizou uma porção polietileno glicol como a molécula iniciadora para a polimerização, proporcionando compostos da fórmula geral:
HO(CH(CH3)CH2 0)χ(CH2 CH2 0) (CH(CH3)CH2 0)ZH que possuem, normalmente, um peso molecular de aproxima-damente 3000 constituindo as porções, óxido de etileno normalmente 10 a 205 em peso; estes compostos estão disponíveis sob a marca registada Synperonic RPE (ICI) e Pluronic RPE (BASF). Os agentes tensio-activos especialmente preferidos incluem Pluronic RPE2510, RPE2520 e RPE3110.
Os agentes tensio-activos preferidos possuem uma porção hidrofóbica derivada de um alquil-fenol, de um álcool ou de etilenodiamina.
Os agentes tensio-activos derivados de um alquilfenol que se podem preferir incluem a) compostos da fórmula geral C8H17
0 - (CH2CH20)nH na qual n representa um número médio de grupos etoxilados por molécula; 5 estes compostos estão disponíveis sob a marca registada Synperonic OP (ICI), e b) compostos da formula geral C9H1? na qual n representa um número médio de grupos etoxilados por molécula; estes compostos estão disponíveis por a marca registada Synperonic NP (ICI).
Os exemplos adequados destes agentes tensio-activos incluem os agentes tensio-activos Synperonic: NP4, NP5, NP6, NP7, NP8, NP9, NP10, NP12, NP15, ΟΡΙΟ e 0P11.
Os agentes tensio-activos derivados de álcool podem ser derivados de um álcool mono-hídrico ou poli-hídrico. Os álcoois mono-hídricos particulares que podem ser referidos incluem álcoois de cadeia linear ou ramificada (C0-C2g). Os agentes tensio-activos adequados que se podem referir incluem o álcool etoxilado disponível sob a marca registada Synperonic LF (ICI).
Os alcoóis poli-hídricos a partir dos quais se podem derivar agentes tensio-activos incluem glicerol e sorbitano. 0 álcool poli-hídrico pode ser parcialmente esterifiçado, por exemplo, com um ácido carboxílico gordo, tal como, ácido laurico, palmítico e, especialmente, oleico. Os agentes tensio-activos particularmente preferidos são derivados polietoxilados de mono-oleato de sorbitano, por exemplo, polisorbato 20, 40, 60 e 80.
Os agentes tensio-activos possuindo uma porção derivada etilenodiamina que podem ser particular- 6
mente referidos incluem a série Symperonis T de compostos (ICI) de fórmula geral N[(C3H60)x(C2H40)yH]2 ch9
I CR0
I N[ (C3H6°) χ(^2Η4°) yH] 2 na qual
X e Y estão compreendidos entre 4 e 25 e 1 e 120 respecti-vamente.
Os exemplos particulares destes agentes tensio-activos que podem ser especificamente mencionados, incluem Synperonic T-701, T304 e T702.
No presente contexto, o termo "hi-drofluorocarboneto" é considerado como significando um composto de fórmula geral
CxHyF2 na qual X é um número inteiro de 1 a 3, y + z=2x+2 e y e z são pelo menos l.
Os hidrofluorocarbonetos particulares de interesse são os CF3CFH2 (propulsor 134a), CH3CHF2 (propulsor 152a) e CF3CHFCF3 (propulsor 227). As formulações particularmente preferidas contêm propulsor 227.
Em geral, a pressão de vapor da mis tura deve estar num intervalo adequado e permitido para os propulsores de aerosóis. A pressão de vapor pode variar por mistura de um ou vários hidrofluorocarbonetos e/ou outros agentes modificadores de pressão de vapor adequados, em proporções adequadas. A pressão de vapor preferida da mis tura está compreendida entre 20 e 100 psi, mais preferivelmente entre 40 e 80 psi, por exemplo, aproximadamente 60 psi. A quantidade de agente tensio-acti-vo na composição está, em geral, compreendida entre aproxi- 7
madamente 0,01 e 10% em peso, mais preferivelmente, entre aproximadamente 0,1 e 5%, por exemplo, aproximadamente 1%.
As composições de acordo com esta invenção podem utilizar-se numa vasta variedade de aplicações, sendo o ingrediente activo apropriadamente escolhido, mas as propriedades desta invenção nomeadamente a ausência de qualquer co-solvente para o agente tensio-activo, torna-a particularmente adequada no campo farmacêutico.
Os medicamentos podem estar na forma sólida, em partículas (isto é a composição pode ser uma suspensão), ou o ingrediente activo pode estar dissolvido no propulsor.
Os medicamentos que podem ser dispersos na composição de acordo com esta invenção incluem qualquer medicamento que seja convencionalmente administrado por inalação de uma formulação pressurizada de aerosol. Tais medicamentos incluem fármacos para utilização no tratamento profilático ou terapêutico de doenças obstrutivas revers-síveis das vias respiratórias, por exemplo, fármacos, tais como, cromoglicato de sódio, nedocromil de sódio, esteróides inalados, tais como, dipropionato de beclometasona, tipré-dano, fruticosona, agentes anti-colinérgicos, tais como, bro meto de ipratropio, e broncodilatadores, por exemplo, salme-terol, salbutamol, reproterol, terbutalina, fenoterol e seus sais. Verificou-se que as formulações são particularmente adequadas para a formulação de sais de ácidos carboxílicos, particularmente,ácidos dicarboxilícos, tais como, nedocromil e ácido cromoglícico.
Quando o medicamento está na forma sólida, possui de preferência uma distribuição de tamanho de partícula tal que uma proporção elevada das partículas possuem um tamanho susceptível de penetrarem em profundidade nos pulmões. Em particular, o ingrediente activo está, de preferência, numa forma que possui um diâmetro de massa médio compreendido entre 0,1 e 10, mais preferivelmente, entre 0,1 e 4, por exemplo aproximadamente 2 ou 3 um. 0 ingrediente activo preferido possui um diâmetro de massa médio compreendido entre 0,01 e 10 8
micra, mais preferivelmente, entre 1 e 5 micra. A composição inclui, de preferência entre 0,15 e 15, de preferência entre 0,1 e 10 e, mais preferivelmente, entre 0,5 e 5% p/p do ingrediente activo.
Na produção das composições de acor do com esta invenção, enche-se um recipiente equipado com uma válvula com propulsor contendo o medicamento finamente dividido.
J 0 recipiente pode ser primeiro carregado com uma quantidade pesada de medicamento que foi tri turado até um tamanho de partícula pré-determinado, ou com uma pasta fluída de pó no propulsor líquido arrefecido. 0 re cipiente pode, alternativamente, encher-se por introdução de pó e propulsor por um método de enchimento a frio normal, ou uma pasta fluída do pó num componente de propulsor a ser colocado no recipiente, a válvula vedada no lugar, e o propulsor de equílibrio então introduzido por enchimento sob pressão através do bocal da válvula. Como uma outra alternativa pode encher-se o recipiente com uma quantidade em volume da composição total através da válvula. Esta invenção é ilustrada pelo exemplo seguinte:
Exemplo
Prepararam-se composições, por enchimento a frio, dos ingredientes, em latas de aerosóis de alumínio que foram depois vedadas por introdução de uma válvula de aerosol de 50 μΐ ou 100 βΐ, no lugar.
Utilizaram-se as combinações seguintes de ingrediente activo micronizado, agente tensio-activo e propulsor: 0,2000 g 0,0612 g 11,9788 g 0,2000 g 0,0612 g 11,9788 g 1. Nedocromil de sódio Synperonic PEL 62 HFC 134a 2. Nedocromil de sódio Pluronic PE 6200 HFC 134a 9 i 3. Nedocromil de sódio 0,2000 g Synperonic NP 15 0,0612 g HFC 134a 11,9788 g 4. Nedocromil de sódio 0,2000 g Synperonic PEL 62 0,0706 g HFC 227 13,8494 g 5. Nedocromil de sódio 0,2000 g Pluronic PE 6200 0,0706 g HFC 227 13,8494 g 6 . Nedocromil de sódio 0,2000 g Synperonic NP 15 0,0706 g HFC 227 13,8494 g 7. Cromoglicato de sódio 0,5000 g Synperonic PEL 62 0,0612 g HFC 134a 11,6788 g 8. Cromoglicato de sódio 0,5000 g Pluronic PE 6200 0,0612 g HFC 134a 11,6788 g 9. Cromoglicato de sódio 0,5000 g Synperonic NP 15 0,0612 g HFC 134a 11,6788 g 10. Cromoglicato de sódio 0,5000 g Synperonic PEL 62 0,0706 g HFC 227 13,5494 g 11. Cromoglicato de sódio 0,5000 g Pluronic PE 6200 0,0706 g HFC 227 13,5494 g 10 12. Cromoglicato de sódio 0,5000 g Synperonic NP 15 0,0706 g HFC 227 13,5494 g 13. Nedocromil de sódio 0,2000 g Polietileno glicol PEG 200 0,0706 g HFC 227 13,8494 g 14. Nedocromil de sódio 0,2000 g Polietileno glicol PEG 600 0,0706 g HFC 227 13,8494 g 15. Nedocromil de sódio 0,2000 g Polisorbato 80 0,0706 g HFC 227 13,8494 g 16. Nedocromil de sódio 0,2000 g Polisorbato 20 0,0706 g HFC 227 13,8494 g 17. Nedocromil de sódio 0,2000 g Polisorbato 80 0,0122 g HFC 134a 12,0278 g 18. Nedocromil de sódio 0,2000 g Synperonic PEP 85 0,0122 g HFC 134a 12,0278 g
Em todos os casos obtiveram- -se suspensões estáveis do ingrediente activo no propulsor. 11
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES - lâ - Processo para a preparação de uma composição aerossol pressurizada constituída por um medicamento, um propulsor de hidro-fluoro-carbono e um agente tensio-activo poli-etoxilado, não contendo a composição subs tancialmente nenhum solvente, diferente do propulsor, sus-ceptível de aumentar a solubilidade do agente tensio-activo no propulsor, caracterizado por se dispersar o nedicamento e o agente tensio-activo no propulsor liquefeito.
- - 2§ - Processo de acordo com a reivindica ção l, caracterizado por o agente tensio-activo possuir um número médio de 2 a 50 unidades de poli-etoxilato por molécula de agente tensio-activo. _ 3a _ Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o agente tensioactivo ser um copolxmero de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno. - 4â - Processo de acordo com a reivindicação l ou 2, caracterizado por o agente tensio-activo possuir uma porção hidrofóbica derivada de um alquilfenol, um álcool ou um etileno-diamina. _ 5a _ Processo de acordo com a reivindica ção 4, caracterizado por o álcool ser um álcool mono-hídrico. - 6ã - Processo de acordo com a reivindica ção 4, caracterizado por o álcool ser um álcool poli-hídri-co. - 7ã - Processo de acordo com a reivindica ção 6, caracterizado por o álcool poli-hídrico ser parcialmente esterifiçado. 12 - 8§ - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o agente ten-sio-activo ser poli-sorbato 20, poli-sorbato 40, poli-sor-bato 60 ou poli-sorbato 80. - 9a - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o propulsor ser seleccionado entre o propulsor 134a propulsor 152a e propulsor 227. - loa - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o propulsor ser o propulsor 227. A requerente reivindica as priorida des dos pedidos de patente britânicos apresentados em 29 de Junho de 1990, sob os NSs. 9014526 e 9014527 e em 3 de Novembro de 1990, SOb o N2. 9023953. Lisboa, 28 de Junho de 1991.13
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