PL196269B1 - Preparat aerozolowy roztworu, dostosowany do zastosowania w ciśnieniowym pojemniku aerozolowym, zawierający budesonid, wodorofluoroalkan i współrozpuszczalnik - Google Patents
Preparat aerozolowy roztworu, dostosowany do zastosowania w ciśnieniowym pojemniku aerozolowym, zawierający budesonid, wodorofluoroalkan i współrozpuszczalnikInfo
- Publication number
- PL196269B1 PL196269B1 PL348975A PL34897599A PL196269B1 PL 196269 B1 PL196269 B1 PL 196269B1 PL 348975 A PL348975 A PL 348975A PL 34897599 A PL34897599 A PL 34897599A PL 196269 B1 PL196269 B1 PL 196269B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weight
- budesonide
- amount
- ethanol
- present
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 82
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 60
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 title 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 claims description 26
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 claims description 6
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 2
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 2
- CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N neopentane Chemical compound CC(C)(C)C CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTLACDSXYULKMZ-UHFFFAOYSA-N pentafluoroethane Chemical compound FC(F)C(F)(F)F GTLACDSXYULKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical group C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoroethane Chemical compound CC(F)F NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- -1 HFA-227ea Chemical compound 0.000 description 1
- 241000940612 Medina Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N heptafluoropropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)F UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical class CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N octafluorocyclobutane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019407 octafluorocyclobutane Nutrition 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004692 perflenapent Drugs 0.000 description 1
- KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N perflubutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003332 perflubutane Drugs 0.000 description 1
- NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N perfluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004065 perflutren Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Preparat aerozolowy roztworu dostosowany do zastosowania w cisnieniowym pojemniku ae- rozolowym zawierajacy budesonid, wodorofluoroalkan i wspólrozpuszczalnik, znamienny tym, ze zawiera: od 0,01 do 1% wagowo Budesonidu; od 60% do 94% wagowo co najmniej jednego fluoroalkanowego gazu nosnego, 1,1,1,2- -tetrafluoroetanu lub 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu; wspólrozpuszczalnik, który obejmuje etanol, w ilosci co najmniej 10% wagowo, przy czym kom- pozycja jest wolna od srodka powierzchniowo czynnego. PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11)196269 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 348975 (13) (22) Data zgłoszenia: 17.12.1999 (51) Int.Cl.
A61K 9/12 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 31/58 (2006.01) 17.12.1999, PCT/US99/30171 A61P 11/06 (2006.01) (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
22.06.2000, WO00/35458 PCT Gazette nr 25/00
Preparat aerozolowy roztworu, dostosowany do zastosowania w ciśnieniowym (54) pojemniku aerozolowym, zawierający budesonid, wodorofluoroalkan i współrozpuszczalnik (30) Pierwszeństwo:
18.12.1998,US,09/215,279 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
17.06.2002 BUP 13/02 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.12.2007 WUP 12/07 (73) Uprawniony z patentu:
IVAX RESEARCH, INC,Miami,US (72) Twórca(y) wynalazku:
Frank E. Blondino,Plantation,US Michael Brucato,Miami Shores,US Maria W. Buenafe,Miami Beach,US Kelly A. Cavanaugh,Homstead,US Raul A. Medina,Miami,US (74) Pełnomocnik:
Lipska-Trych Zofia, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych (57) 1. Preparat aerozolowy roztworu dostosowany do zastosowania w ciśnieniowym pojemniku aerozolowym zawierający budesonid, wodorofluoroalkan i współrozpuszczalnik, znamienny tym, że zawiera:
od 0,01 do 1% wagowo Budesonidu;
od 60% do 94% wagowo co najmniej jednego fluoroalkanowego gazu nośnego, 1,1,1,2-tetrafluoroetanu lub 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu;
współrozpuszczalnik, który obejmuje etanol, w ilości co najmniej 10% wagowo, przy czym kompozycja jest wolna od środka powierzchniowo czynnego.
PL 196 269B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest preparat aerozolowy roztworu, dostosowany do zastosowania w ciśnieniowym pojemniku aerozolowym, zawierający budesonid, wodorofluoroalkan i współrozpuszczalnik.
Chlorowęglowodorowe i chlorofluorowęglowodorowe gazy nośne stosowane w leczniczych preparatach aerozolowych uważa się generalnie za nieprzyjazne środowisku. Zatem gazy te zastępuje się w większości wodorofluoroalkanami, takimi jak 1,1,1,2-tetrafluoroetan („HFA-134a”) i 1,1,1,2,3,3,heptafluoropropan („HFA-227ea”), które identyfikuje się jako bezpieczne w użyciu w inhalatorach ciśnieniowych z odmierzaniem dawki.
Lecznicze preparaty aerozolowe są generalnie typu roztworu lub zawiesiny. Każdy typ składa się co najmniej z leku i gazu nośnego. Preparat aerozolowy typu roztworu zawiera lek rozpuszczony w gazie nośnym, albo mieszaninę gazu nośnego i współrozpuszczalnika. Preparat aerozolowy typu zawiesiny zawiera lek w postaci cząstek, które są rozproszone w gazie nośnym. Preparaty aerozolowe typu zawiesiny zwykle zawierają środek powierzchniowo czynny oraz mogą także zawierać współrozpuszczalnik.
Konwencjonalne preparaty aerozolowe Budesonidu są typu zawiesiny.
Opis patentowy U.S. nr 5,736,124 (Akehurst) ujawnia preparat aerozolowy typu zawiesiny, w którym lek występuje w postaci cząstek rozproszonych we współrozpuszczalniku. Współrozpuszczalnik występuje w ilości poniżej 5% wagowych, w celu uniknięcia rozpuszczenia leku (kolumna 4, wiersze 13-24).
Opublikowane zgłoszenie patentowe nr WO 98/05302 ujawnia preparat aerozolowy typu zawiesiny, w którym lek występuje w postaci cząstek rozproszonych we współrozpuszczalniku. Współrozpuszczalnik może występować w ilości od 6 do 25% wagowych. Jednak, WO 98/05302 poucza, że lek i wybrany współrozpuszczalnik powinny być takie, że lek nie jest rozpuszczony we współrozpuszczalniku i zachowany jest kształt cząstek stałych leku.
Lek Budesonid dowiódł trudności w opracowywaniu w postaci konwencjonalnych aerozoli. Pozostaje zatem istotna potrzeba preparatów aerozolowych zawierających Budesonid, który pozostaje chemicznie i fizycznie stabilny podczas przechowywania w warunkach temperatury i wilgotności otoczenia.
Opis patentowy WO 9824420 ujawnia urządzenie do dostarczania odmierzonej dawki kompozycji farmaceutycznej, której najkorzystniejszym składnikiem jest propionian beklometazonu. Opis ten wymienia budesonid lecz nie ma w tym opisie żadnych przykładów wykonania preparatów aerozolowych zawierających budesonid.
Opis patentowy EP 504112 ujawnia wynalazek dotyczący kompozycji farmaceutycznej zawierającej specyficzny skroplony nośnik gazowy lub ich mieszaninę, niejonowy środek powierzchniowo czynny z grupy obejmującej monoacetylowane lub diacetylowane monoglicerydy, farmaceutycznie aktywny środek i ewentualnie inne konwencjonalne farmaceutyczne zaróbki. A zatem wynalazek według EP 504112 wymaga środka powierzchniowo czynnego.
W świetle opisu patentowego WO 9824420 i EP 504112 niniejszy wynalazek stanowi rozwiązanie nieoczywiste. Znawca aby zbliżyć się do zastrzeganego wynalazku w niniejszym zgłoszeniu mógłby jedynie wybrać spośród 13 różnych klas leków ujawnionych na stronie 7-8 WO 9824420. Ponadto na stronie 8 wiersz 19-23 WO 9824420 stwierdzono, że kompozycje farmaceutyczne mogą być „częściowymi roztworami” w których część farmaceutycznie aktywnego środka jest rozpuszczona w nośniku i ko-rozpuszczalniku, a pozostała część jest w postaci zawiesiny lub postaci zdolnej do tworzenia zawiesiny. Zastrzegany wynalazek mówi o tym, że ko-rozpuszczalnik jest obecny w ilości, która rozpuszcza lub roztwarza budesonid w mieszaninie ko-rozpuszczalnika i nośnika. Istotą chemicznej i fizycznej stabilności zastrzeganego preparatu jest obecność progowej ilości korozpuszczalnika wystarczająca do rozpuszczenia lub roztworzenia konkretnego stężenia budesonidu w mieszaninie.
EP 504112 ujawnia, że obecność środka powierzchniowo czynnego nie tylko rozwiązała problem będący podstawą wynalazku lecz dostarczyła również nieoczekiwanych korzyści. Zatem znawca nie byłby motywowany do tego by modyfikować kompozycję aerozolową ujawnioną wEP 504112 przez pominięcie środka powierzchniowo czynnego.
Co więcej, nie ma ujawnienia ani sugestii w WO 9824420 i EP 504112, że preparaty aerozolowe budesonidu zawierające propelent i ko-rozpuszczalnik w ilościach podanych w zastrzeżeniach
PL 196 269 B1 niniejszego zgłoszenia i wolne od środka powierzchniowo czynnego mogły by być korzystne. Korzyści osiągnięte przez obecnie zastrzegany wynalazek opisano w przykładach i na stronach bezpośrednio je poprzedzających. Kompozycje aerozolowe obecnie zastrzeganego wynalazku mają większą zdolność dotarcia do płuc z różnych konwencjonalnych aplikatorów. Przedstawione w opisie doświadczenia pokazują, że zastrzegane kompozycje aerozolowe są bardzo trwałe w podwyższonej temperaturze i dlatego nie wymagają chłodzenia.
Według wynalazku preparat aerozolowy roztworu dostosowany do zastosowania w ciśnieniowym pojemniku aerozolowym zawierający budesonid, wodorofluoroalkan i współrozpuszczalnik, charakteryzuje się tym, że zawiera od 0,01 do 1% wagowo budesonidu;
od 60% do 94% wagowo co najmniej jednego fluoroalkanowego gazu nośnego, 1,1,1,2-tetrafluoroetanu lub 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu;
współrozpuszczalnik, który obejmuje etanol, w ilości co najmniej 10% wagowo, przy czym kompozycja jest wolna od środka powierzchniowo czynnego.
Preparat zawiera etanol korzystnie w ilości wynoszącej co najmniej 15% wagowych, korzystniej w ilości wynoszącej co najmniej 20% wagowych i najkorzystniej w i ilości wynoszącej co najmniej 25% wagowych.
Fluoroalkanowy gaz nośny w preparacie według wynalazku występuje w ilości wynoszącej od 70 do 90% wagowo.
W korzystnym wykonaniu wynalazku preparat charakteryzuje się tym, że zawiera budesonid w ilości wynoszącej 0,05 do 0,5% wagowo, współrozpuszczalnik obejmuje etanol w ilości wynoszącej 10 do 40% wagowych i fluoroalkanowy gaz nośny występuje w ilości wynoszącej 60% do 90% wagowo, przy czym wszystkie ciężary odnoszą się do całkowitego ciężaru preparatu aerozolowego.
Preparat aerozolowy według wynalazku jest dostosowany do stabilności w warunkach temperatury do 40°C i względnej wilgotności wynoszącej 75%, przez co najmniej cztery tygodnie.
W jednym z korzystnych wykonań preparat według wynalazku zawiera jako gaz nośny 1,1,1,2-tetrafluoroetan.
W innym korzystnym wykonaniu preparat według wynalazku jako gaz nośny zawiera
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan.
Stwierdzono niespodziewanie, że chemicznie i fizycznie stabilne preparaty aerozolowe Budesonidu można opracowywać wykorzystując niezwykle wysokie stężenia współrozpuszczalnika, wktórym Budesonid jest rozpuszczany w mieszaninie współrozpuszczalnika i gazu nośnego. Można tworzyć preparaty aerozolowe Budesonidu według niniejszego wynalazku, które wykazują stabilność w podwyższonych temperaturach (40°C), a więc nie wymagają schłodzenia.
Ilość Budesonidu wykorzystywanego wniniejszych preparatach aerozolowych typu roztworu, wynosi zwykle od około 0,01 do około 1% wagowego, korzystnie około 0,05 do około 0,5% wagowego, a najkorzystniej około 0,3% wagowego, na podstawie całkowitego ciężaru preparatu aerozolowego.
Wszystkie procenty wagowe w niniejszym odnoszą się do całkowitego ciężaru preparatu, chyba, że ustalono inaczej.
Można stosować każdy współrozpuszczalnik odpowiedni do inhalacji i umożliwiający rozpuszczenie Budesonidu w mieszaninie współrozpuszczalnika i gazu nośnego. Przykładami odpowiednich współrozpuszczalników są alkohole, etery, węglowodory i perfluorowęglowodory. Korzystnie, współrozpuszczalnikiem jest krótkołańcuchowy alkohol polarny. Korzystniej współrozpuszczalnikiem jest alkohol alifatyczny, posiadający od jednego do sześciu atomów węgla, taki jak etanol lub izopropanol. Najkorzystniejszym współrozpuszczalnikiem jest etanol. Przykładami odpowiednich węglowodorów jest n-butan, izobutan, pentan, neopentan i izopentany. Przykładami odpowiednich eterów są eter dimetylowy ieter dietylowy. Przykładami odpowiednich perfluorowęglowodorów są perfluoropropan, perfluorobutan, perfluorocyklobutan i perfluoropentan.
Jeśli jako współrozpuszczalnik wykorzystuje się etanol, współrozpuszczalnik jest zwykle obecny w ilości wynoszącej od około 6% do około 40% wagowych, na podstawie całkowitego ciężaru preparatu aerozolowego. Etanol powinien występować w ilości, która w pełni rozpuszcza Budesonid wmieszaninie etanolu i gazu nośnego. Korzystnie, etanol występuje w ilości wystarczającej do pełnego utrzymania Budesonidu w roztworze w niskich temperaturach, takich jak 0°C. Generalnie, wraz ze wzrostem temperatury rozpuszczalność Budesonidu w etanolu zmniejsza się. Zatem, korzystny jest nadmiar etanolu w stosunku do ilości wymaganej do pełnego rozpuszczenia Budesonidu w temperaturze otoczenia lub pokojowej. Ztego względu, etanol występuje korzystnie w ilości co najmniej 10%
PL 196 269B1 wagowych, korzystnie co najmniej 15% wagowych, nawet korzystniej co najmniej 20% wagowych, a najkorzystniej co najmniej 25% wagowych. Na podstawie opisu zapewnionego w niniejszym, specjalista pozna, że niższe stężenia leku zwykle wymagają niższych stężeń współrozpuszczalnika i na odwrót, w celu utworzenia stabilnego roztworu. Ponadto, specjalista pozna, że rodzaj wykorzystanego gazu nośnego także może mieć wpływ na ilość etanolu wymaganego do całkowitego rozpuszczenia Budesonidu w mieszaninie etanolu i gazu nośnego. Generalnie, większa polarność gazu nośnego - mniej etanolu wymaganego do całkowitego rozpuszczenia Budesonidu. Przykładowo, jeśli jako gaz nośny wykorzystuje się HFA-134a, ilość etanolu wynosi korzystnie od około 10 do około 30% wagowych. Jeśli jako gaz nośny wykorzystuje się HFA-227ea, ilość etanolu wynosi korzystnie od około 6 do około 20% wagowych.
Można stosować każdy fluoroalkanowy gaz nośny, który jest odpowiedni do inhalacji. Przykładami odpowiednich fluoroalkanów są HFA-134a, HFA-227ea, HFA-125 (pentafluoroetan), HFA-152a (1,1-difluoroetan) oraz HFA-32 (difluorometan). Dodawać można gazy węglowodorowe i/lub alifatyczne w celu modyfikacji cech gazu nośnego, zgodnie z wymaganiami. Korzystnie, preparat aerozolowy jest zasadniczo pozbawiony chlorofluorowęglowodorów. Jednak, jeśli trzeba, można wykorzystać chlorofluorowęglowodory. Korzystnie, fluoroalkanem jest 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA-134a) lub
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropentan (HFA-227ea). Najkorzystniej jako gaz nośny wykorzystuje się tylko pojedynczy fluoroalkan.
Gaz nośny jest zwykle obecny w ilości wynoszącej od około 60% do około 94% wagowych, korzystnie od około 70 do około 90% wagowych na podstawie całkowitego ciężaru preparatu aerozolowego.
Zalecane preparaty aerozolowe obejmują HFA-134a lub HFA-227ea w ilości poniżej około 90% wagowych, etanol w ilości co najmniej około 10% wagowych i Budesonid w ilości wynoszącej od około 0,05 do około 0,5% wagowych. Szczególnie zalecany preparat aerozolowy obejmuje około 86% wagowych HFA-227ea, około 14% wagowych etanolu i około 0,3% wagowych Budesonidu. Inny szczególnie zalecany preparat aerozolowy obejmuje około 75% wagowych HFA-134a, około 25% wagowych etanolu i około 0,3% wagowych Budesonidu.
Preparat aerozolowy jest korzystnie pozbawiony środków powierzchniowo czynnych.
Ciśnieniowe inhalatory z odmierzeniem dawki są obecnie dobrze znane w technice. Można stosować każdy ciśnieniowy inhalator z odmierzeniem dawki odpowiedni do stosowania leku do płuc lub nosa pacjenta. Ciśnieniowe inhalatory z odmierzaniem dawki zwykle są zaopatrzone w urządzenie uruchamiające, mające średnicę wylotowa sprayu wynoszącą około 460 mm. Jednak przy wyższych stężeniach rozpuszczalnika wykorzystywanego w niniejszym wynalazku, może być pożądane, aby rozpuszczalnik parował możliwie szybko po inhalacji. Można to osiągnąć zmniejszając wielkość cząstki przez zmniejszenie średnicy wylotowej sprayu np. do 250 mm, w połączeniu ze stosowaniem stężeń rozpuszczalnika powyżej około 10% wagowych. Na podstawie opisu zapewnionego w niniejszym, specjalista będzie w stanie wyregulować skład komponentu aby zapewnić żądaną dawkę dla wybranego zaworu odmierzającego, bez niepotrzebnego eksperymentowania. Przykładowo, skład można zmieniać aby wyregulować ciśnienie pary preparatu. Preparat aerozolowy i zawór odmierzający zwykle wybiera się tak, aby zapewnić terapeutycznie skuteczną ilość Budesonidu na uruchomienie. Przykładem terapeutycznie skutecznej ilości Budesonidu jest ilość wynosząca około 50 do około 400 mg na uruchomienie, korzystnie około 150 do około 250 mg na uruchomienie.
Ciśnieniowy inhalator z odmierzaniem dawki można wytworzyć każdą odpowiednią metodą. Przykładowo, wybraną ilość Budesonidu można odważyć i wprowadzić do odpowiedniego pojemnika, takiego jak szklana butelka powlekana plastikiem lub aluminiowy kanister. Następnie można odważyć współrozpuszczalnik i dodać do pojemnika. Po dodaniu do pojemnika wszystkich niegazowych składników, można docisnąć zawór odmierzający do uszczelki pojemnika. Następnie do pojemnika można dodać żądaną ilość gazu nośnego, przez zawór odmierzający. Budesonid można rozpuścić w mieszaninie współrozpuszczalnika i gazu nośnego przez mieszanie preparatu, tak jak przez poddanie działaniu dźwięków. Odkryto, że około 5 minut traktowania dźwiękami jest odpowiednie do rozpuszczenia preparatu, mającego ciężar całkowity wynoszący około 12 gramów.
Obecnie niniejszy wynalazek będzie wytłumaczony z odniesieniem do następujących przykładów.
P r z y k ł a d y 1-4
Opracowywano cztery kompozycje roztworów aerozolowych, według niniejszego wynalazku, przez łączenie składników ukazanych w tabelach I i V, stosując następujące etapy:
1. Odważenia współrozpuszczalnika do szklanej butelki powleczonej plastikiem lub kanistra aluminiowego.
PL 196 269 B1
2. Dodania odważonego leku do butelki lub kanistra.
3. Dociśnięcia zaworu na butelkę lub kanister.
4. Dodania znanej ilości gazu nośnego przez zawór do butelki lub kanistra.
5. Traktowania dźwiękami preparatu przez około 5 minut.
Preparaty testowano stosując następujące trzy bardzo dobrze znane metody testowania i standardy Pharmacopeia Forum, tom 22, nr 6:
(1) Andersen Multistage Cascade Impactor;
(2) Single Stage Impinger; oraz (3) Unit Spray.
Tabela II ujawnia wyniki testu preparatu z przykładu 1 przy użyciu Andersen Multistage Cascade Impactor. Wyniki tego testu pokazują, że preparat roztworu według niniejszego wynalazku jest odpowiedni do stosowania do płuc. Etapy 2 do F przedstawiają lek, który jest zdolny do osiągania płuc z konwencjonalnego aplikatora. Całkowitą ilość leku wynoszącą około 30% dla etapów 2 do F uważa się za dobrą. Jak widać z tabeli II, niniejszy wynalazek uzyskał wysoką całkowitą ilość, wynoszącą 46,99% dla etapów 2 do F.
Tabela III ujawnia wyniki testu preparatów z przykładów 1 i 2 przy użyciu Single Stage Impinger. Etap 2 przedstawia lek, który jest zdolny do osiągania płuc z konwencjonalnego aplikatora. Ilość leku wynoszącą około 30% dla etapu 2 uważa się za dobrą. Jak widać z tabeli III, niniejszy wynalazek jest zdolny do uzyskania niezwykle wysokiej całkowitej ilości wynoszącej do 63,47%.
Tabela IV ujawnia wyniki testu preparatu z przykładu l przy użyciu Unit Spray Analysis. Test ten przedstawia, że około 10% leku było zatrzymane na urządzeniu uruchamiającym i około 90% leku było uwolnione do rurki dawkującej, co pokazuje, że kompozycja jest dopuszczalna do stosowania jako preparat aerozolowy.
Tabela VI ujawnia wyniki testu preparatów z przykładów 3 i 4 przy użyciu Unit Spray Analysis, w której preparaty były przechowywane w piecu w temperaturze 40°C przez 5 dni. Wyniki testu w tabeli VI pokazują, że preparaty aerozolowe Budesonidu według niniejszego wynalazku są nadzwyczajnie stabilne w podwyższonych temperaturach, a zatem nie wymagają schłodzenia. Wyniki testu pokazują także, że około 10% leku było zatrzymane na urządzeniu uruchamiającym i około 90% leku było uwolnione do rurki dawkującej, co pokazuje, że kompozycja jest dopuszczalna do stosowania jako preparat aerozolowy.
Tabela VII ujawnia wyniki testu preparatu z przykładu 3 przy użyciu Andersen Multistage Cascade Impactor. Każdy początek, środek i koniec bańki wykazywał całkowitą ilość leku w etapach 2 do F, która była dopuszczalna do stosowania do płuc. Początek miał całkowitą ilość wynoszącą 37,35%, środek miał całkowitą ilość wynoszącą 36,54%, a koniec bańki miał całkowitą ilość wynoszącą 30,56% dla etapów 2 do F.
T ab e l a I
| Przykład 1 | Przykład 2 | |||
| Składnik | (g) | % | (g) | % |
| Budesonid | 0,0361 | 0,282% | 0,0361 | 0,288% |
| Etanol | 1,76 | 13,74% | 1,50 | 12,01% |
| HFA-227ea | 11,0220 | 85,98% | 10,9815 | 87,70% |
T a b e l a II
| Przykład 1 | ||
| (mg) | (%) | |
| 1 | 2 | 3 |
| Urządzenie uruchamiające | 106,07 | 6,36 |
| Zawór | 7,11 | 0,43 |
| Otwór wlotowy | 609,32 | 36,52 |
PL 196 269B1 cd. tabeli II
| 1 | 2 | 3 |
| Etap 0 | 111,80 | 6,70 |
| Etap 1 | 50,45 | 3,02 |
| Etap 2 | 18,97 | 1,14 |
| Etap 3 | 62,66 | 3,76 |
| Etap 4 | 205,02 | 12,29 |
| Etap 5 | 314,00 | 18, 82 |
| Etap 6 | 93,27 | 5,59 |
| Etap 7 | 37,11 | 2,22 |
| Etap F | 52,82 | 3,17 |
| Cały lek | 1668,58 | 100 |
| Brak uruchomień | 10 | |
| Średni ciężar uruchomienia | 57,92 | |
| Rzeczywista dostarczona dawka (mg)/uruchomienie | 166,86 | |
| Równowaga materiałowa (%) | 102 | |
| MMAD (mikrony) | 2,1 | |
| GSD | 2,3 | |
| Dawka drobnocząstkowa (mg) | 784 | |
| Frakcja drobnocząstkowa (%) | 50% |
T ab e l a III
| Przykład 1 | Przykład 2 | |||||
| Amt (mg) | Amt (%) | Amt (mg) | Amt (%) | Amt (mg) | Amt (%) | |
| Zawór/urządzenie uruchamiające | 47,59 | 12,25 | 193,92 | 68,04 | 21,97 | 8 |
| Gardło/szyja | 87,33 | 22,47 | 25,11 | 8,81 | 60,38 | 21,98 |
| Etap 1 (górne uderzenie) | 25,09 | 6,46 | 5,01 | 1,76 | 17,99 | 6,55 |
| Etap 2 (dolne uderzenie) | 228,56 | 58,82 | 60,95 | 21,36 | 174,35 | 63,47 |
| Liczba uruchomień | 2 | 2 | 2 | |||
| Średni ciężar uruchomienia | 63,55 | 47,25* | 63,05 | |||
| Rzeczywista dostarczona dawka | 194,28 | 142,50 | 137,35 | |||
| Równowaga materiałowa (%) | 109 | 105 | 76 |
* możliwe nieprawidłowe uruchomienie
PL 196 269 B1
T a b e l a IV
| Przykład 1 | ||
| Amt (mg) | Amt (%) | |
| Urządzenie uruchamiające | 41,08 | 11,17 |
| Rurka dawkująca | 326,6 3 | 88,93 |
| Liczba uruchomień | 2 | |
| Średni ciężar uruchomienia | 60,95 | |
| Rzeczywista dostarczona dawka | 183,86 | |
| Równowaga materiałowa (%) | 107,12 |
T ab e l a V
| Przykład 3 | Przykład 4 | |||
| Składnik | gramy | % | gramy | % |
| Budesonid | 0,0319 | 0,25% | 0,0322 | 0,26% |
| Etanol | 2,5000 | 19,21% | 2,5344 | 20,21% |
| HFA-134a | 10,4817 | 80,54% | 9,9748 | 79,53% |
T a b e l a VI
| Przykład 3 (dojrzewanie) | Przykład 4 (dojrzewanie) | |||||||
| Test 1 | Test 2 | Test 3 | Test 4 | Test 5 | Test 6 | Test 1 | Test 2 | |
| Amt na urządzeniu uruchamiającym (mg) | 32,32 | 41,62 | 51,52 | 42,84 | 48,70 | 50,51 | 54,87 | 50,11 |
| % Amt (urządzenie uruchamiające) | 13,96 | 10,44 | 13,24 | 10,98 | 12,78 | 13,08 | 14,85 | 13,11 |
| Amt w rurce (mg) | 199,29 | 356,90 | 337,48 | 347,43 | 332,31 | 332,52 | 314,62 | 332,28 |
| % Amt (rurka) | 86,04 | 89,56 | 86,76 | 89,02 | 87,22 | 86,92 | 85,15 | 86,89 |
| Liczba uruchomień | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| Średni ciężar uruchomienia | 44,80 | 74,35 | 72,95 | 74,15 | 72,05 | 72,55 | 69,6 | 70,8 |
| Dostarczona dawka (mg)/uruchomienie | 115,81 | 199,26 | 194,50 | 195,13 | 190,50 | 193,02 | 184,74 | 181,72 |
| Średnia równowaga materiałowa | 106% | 109% | 109% | 107% | 108% | 109% | 103% | 105% |
PL 196 269B1
T ab el a VII
| Przykład 3 | ||||||
| (Początek) | (Środek) | (Koniec) | ||||
| Amt (mg) | Amt (%) | Amt (mg) | Amt (%) | Amt (mg) | Amt (%) | |
| Uruchamianie | 127,1 | 7,72 | 111,23 | 6,38 | 144,95 | 7,96 |
| Zawór | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| Otwór wylotowy | 784,96 | 47,69 | 870,78 | 49,91 | 998,48 | 54,83 |
| Etap 0 | 88,70 | 5,39 | 93,77 | 5,37 | 84,62 | 4,65 |
| Etap 1 | 30,47 | 1,85 | 31,28 | 1,79 | 36,36 | 2,00 |
| Etap 2 | 0,00 | 0,0 | 0,00 | 0,0 | 0,00 | 0,0 |
| Etap 3 | 27,70 | 1,68 | 29,53 | 1,69 | 0,00 | 0,00 |
| Etap 4 | 116,81 | 7,10 | 124,63 | 7,14 | 87,07 | 4,78 |
| Etap 5 | 263,08 | 15,98 | 273,07 | 15,65 | 249,01 | 13,67 |
| Etap 6 | 102,60 | 6,23 | 101,21 | 5,80 | 108,12 | 5,94 |
| Etap 7 | 48,37 | 2,94 | 50,46 | 2,89 | 52,67 | 2, 89 |
| Etap F | 56,30 | 3,42 | 58,71 | 3,37 | 59,81 | 3,28 |
| Cały lek | 1646,09 | 100,00 | 1744,56 | 100,00 | 1821,09 | 100,00 |
| Liczba uruchomień | 10 | 10 | 10 | |||
| Średni ciężar uruchomienia | 73,03 | 72,63 | 71, 66 | |||
| Rzeczywista dostarczona dawka (mg/ /uruchomienie) | 164,60 | 174,46 | 182,11 | |||
| Równowaga materiału % | 92% | 98% | 104% | |||
| MMAD (mikrony) | 1,8 | 1,8 | 1,7 | |||
| GSD | 2,6 | 2,6 | 2,7 | |||
| Dawka drobno- cząsteczkowa (mg) | 615 | 638 | 557 | |||
| Frakcja drobnocząsteczkowa (% ) | 40% | 39% | 33% |
PL 196 269 B1
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat aerozolowy roztworu dostosowany do zastosowania w ciśnieniowym pojemniku aerozolowym zawierający budesonid, wodorofluoroalkan i współrozpuszczalnik, znamienny tym, że zawiera:od 0,01 do 1% wagowo Budesonidu;od 60% do 94% wagowo co najmniej jednego fluoroalkanowego gazu nośnego, 1,1,1,2-tetrafluoroetanu lub 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu;współrozpuszczalnik, który obejmuje etanol, w ilości co najmniej 10% wagowo, przy czym kompozycja jest wolna od środka powierzchniowo czynnego.
- 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że etanol występuje w ilości wynoszącej co najmniej 15% wagowych.
- 3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że etanol występuje w ilości wynoszącej co najmniej 20% wagowych.
- 4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że etanol występuje w ilości wynoszącej co najmniej 25% wagowych.
- 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że fluoroalkanowy gaz nośny występuje w ilości wynoszącej od 70 do 90% wagowo.
- 6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że Budesonid występuje w ilości wynoszącej 0,05 do 0,5% wagowo, współrozpuszczalnik obejmuje etanol w ilości wynoszącej 10 do 40% wagowych i fluoroalkanowy gaz nośny występuje w ilości wynoszącej 60% do 90% wagowo, przy czym wszystkie ciężary odnoszą się do całkowitego ciężaru preparatu aerozolowego.
- 7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że preparat aerozolowy jest dostosowany do stabilności w warunkach temperatury do 40°C i względnej wilgotności wynoszącej 75%, przez co najmniej cztery tygodnie.
- 8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera jako gaz nośny 1,1,1,2-tetrafluoroetan.
- 9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako gaz nośny zawiera 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/215,279 US6290930B1 (en) | 1998-12-18 | 1998-12-18 | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide |
| PCT/US1999/030171 WO2000035458A1 (en) | 1998-12-18 | 1999-12-17 | Pharmaceutical aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL348975A1 PL348975A1 (en) | 2002-06-17 |
| PL196269B1 true PL196269B1 (pl) | 2007-12-31 |
Family
ID=22802352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL348975A PL196269B1 (pl) | 1998-12-18 | 1999-12-17 | Preparat aerozolowy roztworu, dostosowany do zastosowania w ciśnieniowym pojemniku aerozolowym, zawierający budesonid, wodorofluoroalkan i współrozpuszczalnik |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6290930B1 (pl) |
| EP (1) | EP1140111A1 (pl) |
| JP (1) | JP4358446B2 (pl) |
| AR (1) | AR021921A1 (pl) |
| AU (1) | AU771480B2 (pl) |
| BR (1) | BR9916830A (pl) |
| CA (1) | CA2355651C (pl) |
| CZ (1) | CZ20012217A3 (pl) |
| HU (1) | HUP0200066A3 (pl) |
| PL (1) | PL196269B1 (pl) |
| WO (1) | WO2000035458A1 (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
| IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
| IT1317846B1 (it) * | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| CN1213732C (zh) * | 2000-05-22 | 2005-08-10 | 奇斯药制品公司 | 用于加压计量吸入器的稳定药用溶液制剂 |
| US6358893B1 (en) | 2000-06-20 | 2002-03-19 | Stoner, Inc. | Aerosol composition containing silicone-based fluid and improved spray system |
| US20020085978A1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-07-04 | Mina Buenafe | Degradation-resistant glucocorticosteroid formulations |
| EP1241113A1 (en) | 2001-03-12 | 2002-09-18 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein |
| EP1273292B1 (en) * | 2001-07-02 | 2004-05-26 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization |
| AU2003222753B2 (en) * | 2002-03-01 | 2008-04-17 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Formoterol superfine formulation |
| US9308199B2 (en) | 2004-04-29 | 2016-04-12 | Honeywell International Inc. | Medicament formulations |
| AR041873A1 (es) * | 2003-10-30 | 2005-06-01 | Pablo Cassara Srl Lab | Una formulacion farmaceutica en aerosol adecuada para la inhalacion oral o nasal que contienen glucocorticoides en solucion estable al almacenamiento; un metodo para estabilzar formulaciones y uso de un agente estabilizante |
| EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| EP1858485B1 (en) * | 2005-03-16 | 2013-09-11 | Honeywell International Inc. | Medicament delivery formulations, devices and methods |
| EP2512438B1 (en) | 2009-12-16 | 2017-01-25 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE556587A (pl) | 1957-01-31 | 1957-04-11 | ||
| NL7708731A (nl) | 1976-08-13 | 1978-02-15 | Montedison Spa | Werkwijze voor de bereiding van nieuwe drijf- middelsamenstellingen voor aerosolen. |
| US5225183A (en) | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| IL97065A (en) | 1990-02-02 | 1994-01-25 | Fisons Plc | Repellent preparations for aerosol |
| MX9203481A (es) | 1990-10-18 | 1992-07-01 | Minnesota Mining & Mfg | Formulaciones. |
| JP2769925B2 (ja) | 1990-10-18 | 1998-06-25 | ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー | ベクロメタゾン１７，２１ジプロピオネートを含んで成るエアロゾル製剤 |
| US5190029A (en) | 1991-02-14 | 1993-03-02 | Virginia Commonwealth University | Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
| EP0504112A3 (en) | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
| WO1992022286A1 (en) | 1991-06-12 | 1992-12-23 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albuterol sulfate suspension aerosol formulations |
| DE4123663A1 (de) | 1991-07-17 | 1993-01-21 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Aerosol-zubereitung und verwendung eines treibmittels dafuer |
| US5736124A (en) * | 1991-12-12 | 1998-04-07 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and particulate medicament |
| ES2159678T3 (es) | 1991-12-18 | 2001-10-16 | Minnesota Mining & Mfg | Formulaciones de aerosol en suspension. |
| CZ288032B6 (cs) | 1991-12-18 | 2001-04-11 | Aktiebolaget Astra | Farmaceutický prostředek pro podání inhalací |
| DK0550031T3 (da) | 1991-12-31 | 1996-08-26 | Solvay | Medicinsk aerosolformulering |
| US5492688A (en) * | 1993-04-28 | 1996-02-20 | The Center For Innovative Technology | Metered dose inhaler fomulations which include the ozone-friendly propellant HFC 134a and a pharmaceutically acceptable suspending, solubilizing, wetting, emulsifying or lubricating agent |
| US5508023A (en) * | 1994-04-11 | 1996-04-16 | The Center For Innovative Technology | Pharmaceutically acceptable agents for solubilizing, wetting, emulsifying, or lubricating in metered dose inhaler formulations which use HFC-227 propellant |
| JP4155594B2 (ja) | 1994-12-22 | 2008-09-24 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | エアゾール製剤 |
| DE4446891A1 (de) * | 1994-12-27 | 1996-07-04 | Falk Pharma Gmbh | Stabile wäßrige Budesonid-Lösung |
| EP0804112B1 (fr) * | 1995-09-15 | 2001-04-11 | Mbc Premium | Nouveau dispositif de presentation pour petits flaconnages |
| GB9612297D0 (en) | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| US5958378A (en) * | 1996-07-03 | 1999-09-28 | Research Development Foundation | High dose liposomal aerosol formulations containing cyclosporin A or budesonide |
| US6039932A (en) * | 1996-09-27 | 2000-03-21 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal inhalation aerosol formulations containing budesonide |
| SE9603669D0 (sv) | 1996-10-08 | 1996-10-08 | Astra Ab | New combination |
| US5995485A (en) | 1996-11-26 | 1999-11-30 | Mci Communications Corporation | Method and apparatus for isolating network failures by correlating paths issuing alarms with failure spans |
| CA2273835A1 (en) * | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Bioglan Ireland (R & D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
| US6004537A (en) * | 1998-12-18 | 1999-12-21 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol |
-
1998
- 1998-12-18 US US09/215,279 patent/US6290930B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-12-17 AU AU23690/00A patent/AU771480B2/en not_active Ceased
- 1999-12-17 JP JP2000587778A patent/JP4358446B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-17 HU HU0200066A patent/HUP0200066A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1999-12-17 PL PL348975A patent/PL196269B1/pl unknown
- 1999-12-17 CA CA2355651A patent/CA2355651C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-17 BR BR9916830-8A patent/BR9916830A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-17 CZ CZ20012217A patent/CZ20012217A3/cs unknown
- 1999-12-17 WO PCT/US1999/030171 patent/WO2000035458A1/en not_active Ceased
- 1999-12-17 EP EP99967406A patent/EP1140111A1/en not_active Withdrawn
- 1999-12-20 AR ARP990106572A patent/AR021921A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-07-24 US US09/915,183 patent/US20020127185A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2355651C (en) | 2010-05-11 |
| AU771480B2 (en) | 2004-03-25 |
| AU2369000A (en) | 2000-07-03 |
| US6290930B1 (en) | 2001-09-18 |
| HUP0200066A2 (hu) | 2002-06-29 |
| PL348975A1 (en) | 2002-06-17 |
| HUP0200066A3 (en) | 2006-07-28 |
| JP2002532428A (ja) | 2002-10-02 |
| JP4358446B2 (ja) | 2009-11-04 |
| EP1140111A1 (en) | 2001-10-10 |
| CZ20012217A3 (cs) | 2002-04-17 |
| CA2355651A1 (en) | 2000-06-22 |
| BR9916830A (pt) | 2001-11-06 |
| US20020127185A1 (en) | 2002-09-12 |
| AR021921A1 (es) | 2002-09-04 |
| WO2000035458A1 (en) | 2000-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6004537A (en) | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol | |
| PL196269B1 (pl) | Preparat aerozolowy roztworu, dostosowany do zastosowania w ciśnieniowym pojemniku aerozolowym, zawierający budesonid, wodorofluoroalkan i współrozpuszczalnik | |
| ES2289832T3 (es) | Composicion farmaceutica de aerosol que contiene hfa 227 y hfa 134a. | |
| JP2786493B2 (ja) | 医薬エアゾール製剤 | |
| EP0755247B1 (en) | Hydrofluorocarbon propellant containing medicinal aerosols | |
| TWI792140B (zh) | 用於經由呼吸道遞送二或更多種活性藥劑的組成物、方法與系統 | |
| US8420058B2 (en) | Pharmaceutical aerosol composition | |
| SK284430B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok na použitie v aerosólovom inhalátore, aerosólový inhalátor a spôsob plnenia aerosólového inhalátora | |
| KR20010072621A (ko) | 2개 이상의 활성 물질을 포함하는 연무질 약제학적 제형 | |
| BG107256A (bg) | Стабилен фармацевтичен разтвор за инхалатори с отмервана доза под налягане | |
| HUP0102468A2 (hu) | Nyomás alatti dózisadagoló inhaláló berendezés és aeroszol formájú gyógyászati készítmények | |
| JP2001526685A (ja) | 薬用エアゾール製品 | |
| SK16062002A3 (sk) | Farmaceutický prostriedok na použitie v aerosólovom inhalátore s odmeranou dávkou a spôsob jeho výroby | |
| JP2014527056A (ja) | 呼吸器疾患を治療するための定量噴霧式吸入剤を調製する方法 | |
| ES2230066T3 (es) | Aerosoles dosificadores con isobutano como propelente. | |
| MXPA01006082A (en) | Pharmaceutical aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol | |
| MXPA01006083A (en) | Pharmaceutical aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide | |
| RS50233B (sr) | Stabilne farmaceutske formulacije rastvora za inhalatore odmerene doze pod pritiskom | |
| NZ621362B2 (en) | Method for preparing metered dose sprayed inhaler for treating respiratory disease | |
| CZ20004793A3 (cs) | Tlakové inhalátory s odměřenými dávkami a farmaceutické aerosolové přípravky |