SK280911B6 - Farmaceutický prostriedok - Google Patents

Abstract

Prostriedok obsahuje liečivo zo skupiny ipratropiumbromid, oxitropiumbromid, albuterol, tiotropiumbromid alebo fenoterol v množstve 0,001 až 10 % hmotnostných, hnací prostriedok typu fluorovaného uhľovodíka HFC, etylalkohol ako organické pomocné rozpúšťadlo v množstve 1,0 až 50 % hmotn. a okrem toho silnú anorganickú kyselinu v koncentračnom rozmedzí 0,00002 až 0,01 N alebo slabú organickú kyselinu v množstve 0,0039 až 27,7 mg/ml. Prostriedok s bronchodilatačným účinkom je vo forme stabilného roztoku na podanie vo forme aerosólu.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka zloženia stabilných farmaceutických roztokov, vhodných na podávanie vo forme aerosólu. Podrobnejšie sa tento vynález týka zloženia stabilných farmaceutických roztokov, vhodných na podávanie vo forme aerosólu, ktoré obsahujú roztok liečiva a ako hnací (propelentný) prostriedok fluorovaný uhľovodík (HFC), z hľadiska životného prostredia bezpečný, organickú zlúčeninu ako pomocné rozpúšťadlo, a ku ktorému je pridaná alebo anorganická kyselina, alebo organická kyselina. Kyselina zabezpečuje stabilitu liečiva proti strate účinnosti alebo proti rozkladu, spôsobovaných najmä interakciou liečiva s pomocným rozpúšťadlom a/alebo vodou, prítomných v roztoku.

Doterajší stav techniky

Podávanie aerosólových foriem liekov pomocou tlakových dávkovacích inhalátorov (MDIs) je veľmi rozšírené pri terapii chorôb, ako je liečenie obštrukčných chorôb dýchacích ciest a astmy. V porovnaní s orálnym podávaním inhalácia umožňuje rýchlejšiu odozvu, a pritom minimalizuje systémové vedľajšie účinky. Aerosólové formy sa môžu podávať inhaláciou ústami alebo topicky aplikáciou na nosnú sliznicu.

Formulácie liečiv na podávanie aerosólom pomocou MDIs môžu byť vo forme roztokov alebo suspenzií. Roztokové formulácie sú výhodné, pretože sú už v samej podstate homogénne vzhľadom na liečivo a prísady, ktoré sú rozpustené v nosnom hnacom prostriedku. Roztokové formy tiež odstraňujú problémy fyzikálnej stability, vznikajúce pri suspenziách, a tak zabezpečujú správnejšie dávkovanie pri užívaní a súčasne bez nevyhnutnosti použiť povrchovo aktívne látky - tenzidy.

Podávanie aerosólových roztokových prípravkov pomocou MDIs závisí od propulznej schopnosti systému hnacieho prostriedku, použitého pri ich výrobe. Hnací prostriedok tradične pozostáva zo zmesi chlórfluorovaných uhľovodíkov (CFCs) na zabezpečenie vyžadovanej rozpustnosti, tlaku pár a stálosti prípravku. V posledných rokoch sa však zistilo, že zmesi chlórfluorovaných uhľovodíkov sú škodlivé z hľadiska životného prostredia, pretože prispievajú k rozpadu ozónovej vrstvy zeme. Preto sa vyžaduje, aby sa enviromentálne škodlivé chlórfluorované uhľovodíkové hnacie prostriedky v aerosólových inhalačných liekových formách nahradili fluorouhľovodíkovými (HFC) hnacími prostriedkami alebo nechlórovanými hnacími prostriedkami, ktoré sú bezpečné z hľadiska životného prostredia. Napríklad patent U. S. č. 4 1274 295 zverejňuje použitie systémov hnacích prostriedkov, pozostávajúcich z kombinácie HFCs, ktoré tiež môžu obsahovať nasýtené uhľovodíkové zložky, vhodné na použitie podobne ako výrobky do domácnosti, ako sú laky na vlasy, prípravky proti poteniu, parfémy, deodoranty, farby, prípravky proti hmyzu a podobne.

V tomto odbore je známe, že určité HFC majú vhodné vlastnosti ako hnacie prostriedky na použitie na aerosólové podávanie liekov. Napríklad zverejnená prihláška európskeho patentu č. 0 372 777 (EPO89312270.5) opisuje použitie 1,1,1,2-tetrahydrofluoroetánu (HFC-134(a)) v kombinácii s najmenej jedným „adjuvansom“ (zlúčeninou, ktorá má väčšiu polaritu ako HFC-134(a)) a s povrchovo aktívnou látkou na prípravu suspenzných a roztokových foriem liekov, vhodných na podávanie pomocou aerosólu. Podobne PCT zverejnená prihláška č. WO91/11496 (PCT/EP91/00178) zverejňuje použitie 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropánu (HFC-227), voliteľne zmiešaného s ďalšími hnacími zložkami, na prípravu suspenzných foriem liečiv, ako sú aerosólové prípravky.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že pri použití systémov hnacích prostriedkov, obsahujúcich HFC a pomocné rozpúšťadlo, vzniká problém chemickej stálosti, čo doteraz nebolo známe alebo vyriešené. Problém stálosti HFC hnacích systémov s pomocným rozpúšťadlom je daný možnou intrakciou liečiva s pomocným rozpúšťadlom alebo s vodou, prítomnými v systéme, za vzniku rozkladných produktov alebo produktov degradácie. Teraz sa zistilo, že prísada kyseliny alebo anorganickej kyseliny, alebo organickej kyseliny, k systému hnací prostriedok/pomocné rozpúšťadlo zabezpečuje vyžadovanú chemickú stabilitu liečiva.

Podstatu vynálezu tvorí farmaceutický prostriedok s bronchodilatačným účinkom vo forme stabilného roztoku na podávanie vo forme aerosólu. Prostriedok obsahuje liečivo zo skupiny ipratropiumbromid, oxitropiumbromid, albutcrol, metaproterenol, tiotropiumbromid alebo fenoterol v množstve 0,001 až 10 % hmotnostných, hnací prostriedok typu fluorovaného uhľovodíka HFC, etylalkohol ako organické pomocné rozpúšťadlo v množstve 1,0 až 50 % hmotn. a okrem toho silnú anorganickú kyselinu v koncentračnom rozmedzí 0,00002 až 0,01 N alebo slabú organickú kyselinu v množstve 0,0039 až 27,7 mg/ml.

Výraz „aerosólový suspenzný prostriedok“ znamená farmaceutický prípravok s obsahom liečiva, vhodného na podávanie ako aerosól, v ktorom je liečivo rozptýlené vo forme jemne delených častíc vo vehikule, v nosnej látke.

Výraz „tekutý aerosólový prípravok“ znamená farmaceutický prípravok s obsahom liečiva, vhodný na podávanie ako aerosól, v ktorom sú liečivo a pomocné látky celkom rozpustené.

Výraz „stabilizovaný tekutý aerosólový prípravok“ znamená tekutý aerosólový prostriedok, ktorý je v podstate dlhodobo chemicky stály.

Ipratropium bromid (izopropylbromid atropínu) je anticholinergický bronchodilátor, predávaný pod značkou „ATROVENT“. Tento liek sa podáva ako aerosólový suspenzný prípravok, ktorý obsahuje zmes CFCs (dichlórdifluorometán, dichlórtctrafluoroetán a trichlórmonofluorometán) ako propelentnú zložku a sójový lecitín.

Štúdie ukázali, že možno pripraviť stabilné aerosólové prípravky ipratropium bromidu jeho rozpustením v homogénnej sústave pozostávajúcej z HFC - 134(a), etanolu a alebo anorganickej kyseliny, alebo organickej kyseliny. Určitý typ a množstvo kyseliny, pridanej do sústavy, bude určovať úroveň kyslosti, ktorá je dôležitým parametrom na zabezpečenie stálosti tekutého prípravku.

Podstatou tohto vynálezu sú stabilizované aerosólové prípravky, pozostávajúce z liečiva, propelentnej látky typu HFC, pomocného rozpúšťadla a kyseliny alebo organickej kyseliny. V sústave propelentnej látky a pomocného rozpúšťadla môže byť tiež prítomný malý podiel vody (do asi 5 % hmotnostných).

Vhodné propelentné látky typu HFC sú také, ktoré v zmesi s pomocným rozpúšťadlom (rozpúšťadlami) tvoria homogénny propelentný systém, v ktorom sa môže rozpustiť terapeuticky účinné množstvo liečiva. Propelentná látka typu HFC musí byť toxikologický bezpečná a musí mať taký tlak pár, aby umožňovala podávanie lieku pomocou tlakového MDI. Hnací prostriedok musí byť navyše kompatiSK 280911 Β6 bilný s dielmi MDI zariadenia (ako sú nádržky, kohúty, tesnenia atď.), ktoré sa používa na podávanie liečiva. Výhodné HFC hnacie prostriedky sú 1,1,1,2-tetrafluoroetán (HFC - 134(a)) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropán (HFC - 227). HFC 134(a) je osobitne výhodný. Ďalšími príkladmi HFC hnacích prostriedkov sú HFC 32 (difluorometán), HFC 143(a) (1,1,1-trifluoroetán), HFC - 134 (1,1,2,2-tetrafluóretán) a HFC 152a (1,1 -difluóretán).

Odborníkom v tejto oblasti je zrejmé, že nehalogenované uhľovodíkové hnacie prostriedky možno v tomto vynáleze použiť namiesto HFC hnacích prostriedkov. Príkladmi nehalogenovaných uhľovodíkov sú nasýtené uhľovodíky, vrátane propánu, n-butánu a izobutánu, a étery, vrátane dietyléteru.

Odborníkom v tejto oblasti je tiež zrejmé, že hoci je výhodné použitie jedného HFC hnacieho prostriedku, môže sa podľa tohto vynálezu použiť v aerosólovej roztokovej forme zmes dvoch alebo viacerých hnacích prostriedkov, alebo zmes najmenej jedného HFC hnacieho prostriedku a jedného alebo viacerých nemajúcich charakter CFC hnacích prostriedkov.

Výhodný je v podstate bezvodý systém HFC hnacieho prostriedku/pomocné rozpúšťadlo. Voda môže byť prítomná v malom množstve ako nečistota v tomto systéme hnací prostriedok/pomocné rozpúšťadlo alebo, ak sa vyžaduje, môžu sa k systému HFC hnací prostriedok/pomocné rozpúšťadlo pridať malé množstvá vody (do asi 5 % hmotnostných) napríklad na uľahčenie výroby.

Ak sa to vyžaduje, môžu sa do aerosólovej roztokovej formy podľa tohto vynálezu zahrnúť farmaceutický prijateľné prídavné látky. Napríklad sa môže pridať povrchovo aktívna látka, aby sa zlepšila činnosť systémov ventilov MDI zariadenia, používaného na podávanie aerosólu uvedeného zloženia. Príkladmi výhodných povrchovo aktívnych činidiel sú kyselina olejová, trioleát sorbitanu, Iecitín a izopropylmyristát. V odbore sú dobre známe ďalšie vhodné lubrikanty (pozri napríklad EPA č.O 372 777 (EPO 89 3122 705)). Ďalšie prídavné látky sú: (a) antioxidanty, napríklad kyselina askorbová a tokoferol; (b) činidlá maskujúce príchuť, napríklad mentol, sladidlá, umelé alebo prírodné vône; a (c) činidlá upravujúce tlak, napríklad n-pentán, izopentán, neo-pentán a n-hexán.

Použité liečivo v tomto vynáleze môže byť akákoľvek látka, ktorá je vhodná na aerosólové podávanie pomocou MDI alebo podobným zariadením. Liečivo musí byť rozpustné v systéme propelentnej látky typu HFC - hnací prostriedok/pomocné rozpúšťadlo a typicky má významnú degradáciu alebo rozklad v systéme s HFC hnacím prostriedkom a pomocným rozpúšťadlom. Degradácia alebo rozklad liečiva musí byť citlivé na kyslosť prostredia v tom zmysle, že sa rýchlosť degradácie alebo rozkladu môže účinne znížiť prídavkom kyseliny.

Rozklad a degradácia liečiva môže nastať rôznymi chemickými mechanizmami. Najvýznamnejšia je interakcia liečiva s pomocným rozpúšťadlom alebo s vodu, prítomnou v systéme, ktorá podmieňuje hydrolýzu, cstcrifikáciu a/alebo tvorbu éterových produktov.

Použité množstvo liečiva v aerosólovej roztokovej formulácii podľa tohto vynálezu je také množstvo, ktoré je účinné na dosiahnutie zamýšľaného terapeutického účinku, to znamená množstvo, ktoré v jednom alebo vo viacerých odmeraných objemoch liekovej formy dodá účinné množstvo lieku. Odborníkom v danej oblasti je zrejmé, že množstvo liečiva, použitého do liekovej formy, je závislé od jeho účinnosti, ktorá je určujúca. Obsah liečiva je všeobecne v množstve od asi 0,001 do 10 percent hmotnostných z celkovej hmotnosti formulácie. Výhodné je množstvo od asi

0,01 do 1,0 percenta hmotnostného z celkovej hmotnosti prípravku.

V aerosólových roztokových prípravkoch podľa tohto vynálezu sú bronchodilátory (osobitne anticholinergiká a sympatomimetiká) výhodným druhom liečiv. Odborníci v tejto oblasti môžu zistiť, že sa vo všeobecnosti môžu použiť iné druhy liečiv. Príkladmi takých druhov sú: antihistaminiká, antialergiká, protizápalové prostriedky, PAF - protilátky, antitusíva, antibiotiká, mukolytiká, antineoplastiká, antiinfektíva, vakcíny, anestetiká, diagnostické prípravky, analgetiká, antianginálne prípravky, leukotriénové protilátky a 5 - lipoxygenázové protilátky. Týmito liečivami môžu byť tiež rôzne typy organických molekúl, zahŕňajúce sa na hormóny, enzýmy, proteíny, peptidy, steroidy, alkaloidy alebo ich kombinácie, ale neobmedzujú sa len na ne.

Najvýhodnejší príklad liečiv na použitie v roztokových aerosólových prípravkoch podľa tohto vynálezu je ipratropium bromid. Ostatné výhodné príklady látok sú oxytripium bromid (BA253), albuterol, metaproterenol sulfát, tiotropium bromid (BA-679), 8-azoniobicyklo-[3.2.1]okto6-én, 3-[(hydroxydi-2-tienylacetyl)oxy]-8,8-dimetyl chlorid, endo-(BEA 2108 CL) a fenoterol hydrobromid.

Ďalšie príklady liečiv sú:

Sympatomimetické bronchodilátory:

(a) alfa-adrenergické protilátky: efedrín, epinefrín, norfenfrín, fenylefrín a fenylpropanolamín, (b) beta-adrenergické protilátky: bambuterol, bitoterol, karbuterol, klenbuterol, efedrín, formoterol, hexoprenalin, izoproterenol, mabuterol, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalín a tulobuterol.

Anticholinergické bronchodilátory: telenzepín, troventol.a flubron.

Alkaloidy: atropín, skopolamín a bromokryptín. _T

Použité liečivá v tomto vynáleze môžu byť vo forme . buď voľnej bázy, alebo vo forme jej farmaceutický prijateľnej, netoxickej soli. Vo farmaceutickom odbore a v medicíne sú vhodné soli dobre známe. Výber osobitných splí bude závisieť od chemického charakteru bázy a od chemickej stálosti a rozpustnosti soli v liekovej forme. Príklady solí, ktoré možno použiť sú: acetát, benzénsulfonát, benzoát, hydrogénuhličitan, bitartarát, bromid, edentát vápenatý, kamsylát, esylát, fomarát, fluceptát, glukonát, glutamát, glykolarzanilát, hexylrezorcinát, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, izetionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, mezylát, metylbromid, metylnitrát, metylsulfát, mukát, napsylát, nitrát, pamoát (amboát), pantotenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, sylicylát, stearát, subacetát, sukcinát, sulfát, tanát, tartrát a trietjodid. Môžu sa tiež použiť katiónové soli. Príklady katiónových solí zahŕňajú alkalické kovy, napríklad sodík a draslík, amónne soli a soli amínov, o ktorých je známe, že sú farmaceutický prijateľné, napríklad glycín, etyléndiamín, cholín, dietanolamín, trietanolamín, oktadecylamín, dietylamín, trietylamín, 1 -amino-2-propanol-amino-2-(hydroxymetyl)-propán-l,3-diól a 1-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-izopropylaminoetanol.

Chemická podstata liečiva určuje podstatu pomocného rozpúšťadla. Môže to byť ktorékoľvek z početných organických rozpúšťadiel, ktoré sú toxikologický bezpečné a prístupné do prípravkov roztokov na MDI. Výrazom „pomocné rozpúšťadlo“ sa myslí ktorékoľvek rozpúšťadlo, ktoré je vo formulácii miesiteľné vo vyžadovanom množstve a ktoré po pridaní zabezpečuje zloženie prípravku, v ktorom sa liečivo môže rozpustiť v terapeuticky účinnom množstve. Príkladmi pomocných rozpúšťadiel, ktoré obsahujú hydroxylovú (alebo hydroxylovú) funkčnú skupinu, schopnú interakcie s liečivom (liečivami) v liekovej forme

SK 280911 Β6 sú: alkoholy, napríklad etanol, izopropanol; glykoly, napríklad propylénglykol, polyetylénglykoly, polypropylénglykoly, glykolétery a blokové kopolyméry oxyetylénu a oxypropylénu; a iné látky, napríklad glycerol, polyoxyetylén alkoholy a polyoxyetylénové estery mastných kyselín.

Príklady pomocných rozpúšťadiel, ktoré môžu byť inertné proti interakcii s liečivom (liečivami) sú: uhľovodíky, napríklad n-propán, n-bután, izobután, n-pentán, izopentán, neo-pentán a n-hexán; a étery, napríklad dietyléter. Výhodné pomocné rozpúšťadlo podľa tohto vynálezu je etanol.

Úlohou prídavku pomocného rozpúšťadla je zvýšiť rozpustnosť liečiva a prídavných látok v prípravku. Množstvo použitého pomocného rozpúšťadla v liekovej forme určuje tak maximálne množstvo liečiva a prídavných látok, ktoré sa môžu rozpustiť pri danej teplote.

Výber kyseliny do tekutého aerosólového prípravku podľa tohto vynálezu závisí od použitého liečiva a od nevyhnutnej koncentrácie kyseliny na dosiahnutie prijateľnej miery degradácie liečiva. V ideálnom prípade preferovaná kyselina má rovnaký anión, ako je anión obsiahnutý v liečive, ak liečivo nejaký anión obsahuje. V niektorých prípadoch tu však budú obmedzenia vyplývajúce z rozpustnosti. Kyselinou môže byť ktorákoľvek anorganická kyselina alebo minerálna kyselina, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobne. Kyselina sa môže tiež zvoliť zo skupiny kyselín, známej odborníkom v tejto oblasti ako organické kyseliny, ktoré sa vo vzťahu k anorganickým kyselinám považujú za slabé kyseliny. Zástupcami tejto skupiny a v tomto vynáleze výhodnými sú kyselina askorbová a kyselina citrónová, hoci môžu byť vhodné aj ďalšie organické kyseliny. Podľa tohto vynálezu je však najviac uprednostnená kyselina citrónová pre jej kompatibilitu so súčasťami MDI.

Podľa tohto vynálezu môže tekutý aerosólový prípravok, obsahujúci určité liečivo, obsahovať kyseliny vybraté z ktorejkoľvek z uvedených skupín.

Spôsob, použitý na zavedenie kyseliny do prípravku môže obsahovať: (1) priamy prídavok anorganickej kyseliny alebo organickej kyseliny; (2) prídavok liečiva vo forme jeho kyslej soli, vytvárajúci správnu úroveň kyslosti prostredia in situ a (3) kombináciu spôsobu (1) a (2). Príslušné soli na zavedenie liečiva do prípravku sú odborníkom v uvedenej oblasti zrejmé.

Laboratórne skúšky ukázali, že kvapalné aerosólové prípravky ipratropium bromidu v HFC - 134(a) s asi 35 % etanolu majú významný rozklad ipratropium bromidu, ak boli uložené pri 50 °C. Rozklad môže byť spojený s oxidáciou, chemickou dehydratáciou, hydrolýzou a esterifikáciou. Hlavným produktom degradácie je však etylester kyseliny tropovej (3-hydroxy-2-fenylpropánovej kyseliny). Tento ester sa môže tvoriť priamou reakciou etanolu s ipratropium bromidom alebo hydrolýzou ipratropium bromidu, nasledovanou esterifikáciou kyseliny tropovej etanolom. Prídavok 1 % vody znižuje rozklad spôsobovaný dehydratáciou. Priebeh reakcie v atmosfére dusíka znižuje množstvo oxidačných produktov.

Rýchlosť hydrolýzy vo vodnom roztoku a esterifikácia sú reakcie typicky závislé od pH hodnoty prostredia. Vo vodnom roztoku prebieha degradácia ipratropium bromidu najmenšou rýchlosťou pri pH hodnote 3,5. Toto zodpovedá mólovej koncentrácii vodíkových iónov 3,2 . 10’⁴ M. Hoci koncept pH v nevodných prostrediach je nedostatočne definovaný, hodnotiace štúdie formulácií sa vykonali s použitím tejto koncentrácie kyseliny chlorovodíkovej v HFC - 134(a)/etanolovom systéme, obsahujúcom ipratropium bromid. Po uložení vzoriek pri teplote 50 °C počas päť a pol mesiaca mali vzorky iba o 5,5 % nižší obsah ipratropium bromidu.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Súhrn výsledkov meraní stability je znázornený na obrázku.

0,001 - 2,5 % hmotn.

1,0 - 50,9 % hmotn.

C-134(a)

Gráde 50,0-99,0 % hmotn.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Oblasť chemického zloženia je udaná v tabuľke 1 pre tekuté aerosólové prípravky obsahujúce ipratropium bromid, HFC - 134(a) a anorganickú kyselinu, ako sú kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná, alebo kyselina sírová. Podiel alkoholu, prítomného vo formulácii, určuje maximálny podiel ipratropium bromidu, ktorý sa môže rozpustiť pri určitej teplote. Rozsah koncentrácií, udaný v tabuľke 2, sa vzťahuje na maximálny podiel ipratropium bromidu, ktorý sa môže bezpečne rozpustiť pri danej koncentrácii alkoholu bez toho, že by sa pri teplote miestnosti vylúčil. Obsah kyseliny je udaný v jednotkách normality, ktoré určujú ekvivalentnú pH oblasť hodnotami 2,0 až 4,7 vo vodnom prostredí.

Tabuľka 1

Ipratropium bromidové aerosólové kvapalné prípravky:

Rozsah chemického zloženia formulácie s anorganickou kyselinou

Zložka: Obsah v zásobníku MDI:

Ipratropium bromid ako monohydrát Dehydratovaný (absolútny) etanol, USP

1,1,1,2-Tetrafluoroetán HFI (DuPont Pharmac.Toxicity Anorganická kyselina, USP (Chlorovodíková kyselina) 0,01 - 0,00002 normálna

Voda (čistená), USP 0,0 - 5,0 % hmotn.

USP = podľa US liekopisu, NF = nehorľavá

Rozsah chemických zložení je udaný v tabuľke 2 pre tekuté aerosólové prípravky, obsahujúce ipratropium bromid, HFC - 134(a) a organickú kyselinu - kyselinu askorbovú. Rozsah koncentrácií askorbovej kyseliny, uvedený v tabuľke 2, je odvodený od jej disociačnej konštanty (konštánt), pK_a, a od optimálnej oblasti pH (2,0 - 4,7) vodného prostredia vzhľadom na stabilitu ipratropium bromidu. Do úvahy treba brať tiež obmedzenia z hľadiska rozpustnosti, pretože je známa skutočnosť, že kyselina askorbová je rozpustná len v množstve asi 20 mg/ml v absolútnom etanole a predpokladá sa, že rozpustnosť v systéme HFC - 134(a)/absolútny etanol bude ešte nižšia.

Informácie podané v tabuľke 2 sú pre kyselinu askorbovú a udávajú rozsah obsahu etanolu, ktorý je odvodený od predpokladanej rozpustnosti ipratropium bromidu (ako monohydrátu) pri teplote miestnosti bez toho, aby sa uvažovalo o obmedzenej rozpustnosti kyseliny askorbovej v uvedenom HFC - 134(a) systéme. Predpokladá sa, že vo formuláciách bude optimálne vyžadované množstvo kyseliny askorbovej asi 0,30 mg/ml, čo vo vodnom prostredí zodpovedá pH pre minimálnu rýchlosť degradácie hodnote pH 3,5.

Rozsah koncentrácií v tabuľke 2, uvedený pre kyselinu askorbovú, bude odlišný pre inú organickú kyselinu, v záSK 280911 Β6 vislosti od jej disociačnej konštanty (konštánt). Napríklad v prípravkoch, zodpovedajúcich optimálnej pH hodnote (2,0 až 4,7) vo vodnom prostredí pre ipratropium bromid bude sa vyžadovať koncentrácia asi 0,0039 až 27,7 mg kyseliny citrónovej/ml.

Rozsah koncentrácií kyseliny, vyžadovaný na dosiahnutie prijateľnej rýchlosti rozkladu liečiv v primáme ncvodných tekutých aerosólových prípravkoch, závisí primáme od chemického zloženia formulácie (ako je výber pomocného rozpúšťadla (rozpúšťadiel) a chemická podstata liečiva (liečiv)). Predpokladá sa, že tento rozsah bude pri 0,10 až 0,0000001 normálnych roztokoch anorganických kyselín, čo zodpovedá oblasti pH vo vodnom prostredí asi 1,0 až 7,0 a pre organické kyseliny sa musí vypočítať v závislosti od ich hodnôt pK_a.

Tabuľka 2

Ipratropium bromidové kvapalné aerosólové prípravky:

Rozsah chemického zloženia formulácie s organickou kyselinou

Zložka:________________________Obsah jedeného zásobníka:

Ipratropium bromid ako monohydrát 0,001 - 2,5 % hmotn.

Dehydratovaný (absolútny) etanol, USP 1,0 - 50,0 % hmotn.

1,1,1,2-Tetrafluoroetán, HFC-134(a) (Dupont Pharmac.Toxicity Gráde) 50,0-99,0 % hmotn. Kyselina askorbová, USP 0,00015 - 275 mg/ml

Voda (čistená), USP 0,0 - 5,0 % hmotn.

Príklady chemických zlúčenín, ktorým sa dáva prednosť v tekutých aerosólových prípravkoch, obsahujúcich ipratpropium bromid, HFC 134(a) a kyselinu citrónovú, sú uvedené v tabuľke 3. Štandardné množstvo ipratropium bromidu v MDI, ktoré sa tu považuje za množstvo, ktoré dodá účinnú dávku, je v tabuľke označené ako „normálna sila“. Okrem toho sú však výhodné aj dávky s polovičnou silou a s dvojnásobnou silou. V tabuľke 3 uvedený rozsah koncentrácií kyseliny citrónovej je založený na jej disociačnej konštante(konštantách) pKa a optimálnej pH oblasti 2,0 až 4,7, vhodnej pre stály prípravok s ipratropium bromidom v systéme s vodou.

Tabuľka 3

Kvapalné aerosólové prípravky ipratropium bromidu, obsahujúce kyselinu citrónovú

Obsah v zásobníku MDI (v %, hmotn./hmotn.)

Zložka	PolovičnáNormálna Dvojitá
sila	sila	sila
Ipratropium bromid ako	0,0187	0,0374	0,0748
monohydrát
Bczvodý(absolútny)	15,0000	15,0000	15,0000
etanol, (USP)
1,1,1,2-Tetrafluoro-	84,4773	84,4586	84,4212
etán,(HFC-134(a)Xfarmace-
utický stupeň toxicity Dupont)
Kyselina citrónová,USP	0,0040	0,0040	0,0040
Voda (čistená), USP	0,5000	0,5000	0,5000
Spolu:	100,0000 100,0000 100,0000

Ďalší výhodný príklad uskutočnenia udáva v tabuľke 4 chemické zloženie aerosólového prípravku, obsahujúcej fenoterol hydrobromid, HFC - 134(a) a kyselinu citrónovú.

Kvapalný aerosólový prípravok hydrobromidu fenoterolu Zložka________________________Obsah v zásobníku MDI

Hydrobromid fenoterolu 0,192 % hmotn.

Bezvodý (absolútny) alkohol,USP 30,000 % hmotn.

1,1,1,2-Tetrafuloroetán, (HFC -134(a)) 67,806 % hmotn. (farmaceutický stupeň toxicity Dupont) Kyselina citrónová, USP 0,002 % hmotn.

Voda (čistená), USP 2,000 % hmotn.

Spolu:100,000 % hmotn.

Množstvo lieku, ktoré sa môže uvoľniť ventilom z MDI v tekutom aerosólovom prípravku, závisí od koncentrácie (mg/ml) aktívnej zložky v prípravku a od objemu odmerovaného množstva (μΐ) ventilom. Bežne sa používajú ventily pre 25, 50, 63 a 100 μΐ.

Inhalátory s meraním dávky, obsahujúce tekuté aerosólové prípravky liečiv, sa môžu pripraviť využitím mnohých bežných spôsobov. Jeden spôsob, ktorý je užitočný v laboratórnych podmienkach na výrobu malých laboratórnych sérií, je dvojstupňové tlakové plnenie. Tento spôsob je opísaný v tabuľkách 5 a 6 pre dve určité ipratropium bromidové kvapalné prípravky s použitím 50 - μΐ ventilu. Na výrobu vo veľkom slúžia dva spôsoby, ktoré sú jednostupňové plnenie za chladu a jednostupňové tlakové plnenie.

Tabuľka 5

Ipatropium bromidový inhalačný aerosól, 0,021 mg lieku, dávkovaného ventilom, 12 ml

I. Zloženie

Zložka: Obsah v zásobníku:

Ipratropium bromid monohydrát	0,00505 g
Bezvodý (absolútny) etanol, USP	2,02500 g
1,1,1,2-Tetrafluoroetán,HFC-134(a)
(farmaceutický stupeň toxicity Dupont)	11,40209 g _
Kyselina dusičná, USP/NF	0,00036 g
Voda (čistená), USP	0,06750 g
Spolu:	13,50000 g

II. Zariadenie

Vhodný aerosólový zásobník μΐ dávkovací ventil

III. Stručný opis spôsobu prípravy

Koncentrát aktívnej zložky sa pripraví rozpustením monohydrátu ipratropium bromidu, kyseliny dusičnej a vody v etanole. Koncentrátom sa naplní príslušná plnička, a potom sa plní do aerosólových zásobníkov. Hlavami zásobníkov sa preíukne dusík alebo plynný HFC - 134(a) (preíukovacia pomocná látka nesmie obsahovať viac ako 1 ppm kyslíka) a zásobníky sa tesne uzavrú ventilmi. Potom sa hnací prostriedok HFC - 134(a) plní tlakom do utesnených zásobníkov.

Tabuľka 6 Ipratropium bromidový inhalačný aerosól, 0,021 mg lieku dávkované ventilom, 12 ml

I. Zloženie

Zložka:__________________________Obsah v zásobníku (g):

Ipratropium bromid, monohydrát	0,00505
Bezvodý (absolútny) etanol,USP	2,02500
1,1,1,2-Tetrafluoroetán, HFC-134(a),
(farmaceutický stupeň toxicity DuPont)	11,26745
Kyselina askorbová, USP	0,13500
Voda (čistená), USP	0,06750
SPOLU:	13,50000

II. Zariadenie

Vhodný aerosólový zásobník μΐ aerosólový dávkovací ventil

III. Stručný opis spôsobu prípravy

Koncentrát aktívnej zložky sa pripraví rozpustením monohydrátu ipratropium bromidu, kyseliny dusičnej a vody v etanole. Koncentrát sa naplní do príslušnej plničky, a potom do aerosólových zásobníkov. Hlavami zásobníkov sa prefúkne dusík alebo plynný HFC - 134(a) (prefukovacia pomocná látka nesmie obsahovať viac ako 1 ppm kyslíka) a zásobníky sa tesne uzavrú ventilmi. Potom sa HFC - 134(a) hnací prostriedok plní tlakom do utesnených zásobníkov.

Claims (20)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostriedok s bronchodilatačným účinkom vo forme stabilného roztoku na podanie vo forme aerosólu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje liečivo zo skupiny ipratropiumbromid, oxitropiumbromid, albuterol, metaproterenol, tiotropiumbromid alebo fenoterol v množstve 0,001 až 10 % hmotnostných, hnací prostriedok typu fluorovaného uhľovodíka HFC, etylalkohol ako organické pomocné rozpúšťadlo v množstve 1,0 až 50 % hmotn. a okrem toho silnú anorganickú kyselinu v koncentračnom rozmedzí 0,00002 až 0,01 N alebo slabú organickú kyselinu v množstve 0,0039 až 27,7 mg/ml.
2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako hnací prostriedok typu HFC obsahuje 1,1,1,2-tetrafluóretán.
3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako hnací prostriedok typu HFC obsahuje 1,1,1,2,3,3,3-heptafluópropán.
4. 4. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 1, 2, alebo 3, vyznačujúci sa tým, že ako anorganickú kyselinu obsahuje kyselinu sírovú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu dusičnú a kyselinu fosforečnú.
5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 1, 2, alebo 3, vyznačujúci sa tým, že ako organickú kyselinu obsahuje kyselinu askorbovú alebo citrónovú.
6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 1,2,3,4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje až 5 % hmotn. vody.
7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,001 až 10 % hmotnostných ipratropiumbromidu, hnací prostriedok typu fluorovaného uhľovodíka HFC, 1,0 až 50 % hmotn. etylalkoholu a silnú anorganickú kyselinu v koncentračnom rozmedzí 0,00002 až 0,01 N alebo slabú organickú kyselinu v množstve 0,0039 až 27,7 mg/ml.
8. 8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, v y značujúci sa tým, že ako hnací prostriedok typu HFC obsahuje 1,1,1,2-tetrafluóretán.
9. 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyzná č u j ú c i sa tým, že ako anorganickú kyselinu obsahuje kyselinu sírovú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu dusičnú alebo kyselinu fosforečnú.
10. 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, v y značujúci sa tým, že ako organickú kyselinu obsahuje kyselinu askorbovú alebo citrónovú.
11. 11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,0045 až 5,0 mg/ml kyseliny askorbovej.

    podľa nároku 10, že obsahuje 0,0039 podľa nároku 12, tým, že obsahuje sa tým, že obsahuje že obsahuje sa tým,
12. 12. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, až 27,7 mg/ml kyseliny citrónovej.
13. 13. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa

    0,0187 % hmotn. ipratropiumbromidu.
14. 14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci 0,0374 % hmotn. ipratropiumbromidu.
15. 15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci

    0,0748 % hmotn. ipratropiumbromidu.
16. 16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, v y značujúci sa tým, že ako hnací prostriedok typu HFC obsahuje 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán.
17. 17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, že ako anorganickú podľa nároku 18, že obsahuje 0,0045 vyznačujúci sa tým, kyselinu obsahuje kyselinu sírovú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu dusičnú alebo kyselinu fosforečnú.
18. 18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že ako organickú kyselinu obsahuje kyselinu askorbovú alebo citrónovú.
19. 19. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, až 5,0 mg/ml kyseliny askorbovej.
20. 20. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, až 27,7 mg/ml kyseliny citrónovej.