PL177078B1

PL177078B1 - Preparaty roztworów aerozolowych

Info

Publication number: PL177078B1
Application number: PL93309333A
Authority: PL
Inventors: Paul D. Jager; Mark J. Kontny; Jürgen H. Nagel
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1992-12-09
Filing date: 1993-12-06
Publication date: 1999-09-30
Also published as: FI952842L; FI952842A0; AU5740594A; KR100312357B1; ES2129117T3; GB2288978A; HK1011620A1; SK76095A3; CZ149095A3; AU6048694A; HUT72985A; DK0673240T3; AU680227B2; EP0673240B1; WO1994013263A1; LV10911B; ATE177941T1; CA2151383C; HU9501663D0; GR3030529T3

Abstract

1. Preparat roztworu aerozolowego, znamienny tym, ze zawiera srodek leczniczy wybrany sposród: bromku ipratropium, bromku oxitropium, albuterolu, bromku tiotropium lub fenoterolu w ilosci okolo 0,001 do 10% wagowych, propelent HFC, alkohol etylowy jako organiczny korozpuszczalnik w ilosci okolo 1,0 do 50% wagowych i albo silny kwas nieorgani- czny okolo 0,00002 do 0,01 normalny albo slaby kwas organiczny w ilosci okolo 0,0039 do 27,7 mg/ml. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są trwałe farmaceutyczne preparaty w postaci roztworów nadających się do podawania aerozolowego. Bardziej szczegółowo, wynalazek niniejszy dotyczy trwałych farmaceutycznych preparatów w postaci roztworów nadających się do podawania aerozolowego, w przypadku których do preparatu roztworu aerozolowego, zawierającego środek leczniczy w roztworze wraz z bezpiecznym dla środowiska fluorowęglowodorem (HFC) jako propelentem, łącznie ze związkiem organicznymjako korozpuszczalnikiem, wprowadza się albo kwas nieorganiczny, albo kwas organiczny. Kwas zapewnia trwałość wobec degradacji lub rozkładu środka leczniczego, wynikających, w głównej mierze, z interakcji środka leczniczego z korozpuszczalnikiem i/lub wodą, obecnymi w preparacie roztworu.

W lecznictwie szeroko stosuje się podawanie aerozolowych preparatów środków leczniczych przy użyciu ciśnieniowych inhalatorów z dozymetrem (MDI), na przykład w leczeniu czopujących schorzeń dróg oddechowych i astmy. W porównaniu z podawaniem doustnym, inhalacja zapewnia szybsze rozpoczęcie działania, przy jednoczesnym zminimalizowaniu ogólnoustrojowych działań ubocznych. Preparaty aerozolowe stosować można drogą inhalacji przez usta lub miejscowo, za pomocą naniesienia na błonę śluzową nosa.

Preparaty przeznaczone do podawania jako aerozolowe przy użyciu MDI mogą mieć postać roztworów lub zawiesin. Preparaty w postaci roztworów wykazują tę zaletę, że w swej naturze jednorodne, przy czym środek leczniczy i zaróbka są całkowicie rozpuszczone w propelentowym nośniku. Preparaty w postaci roztworów zapobiegają również problemom stabilności fizycznej, związanymi z preparatmi zawiesinowymi, a przez to zapewniają bardziej konsekwentne, jednolite dawkowanie przy podawaniu, z jednoczesnym wyeliminowaniem konieczności stosowania środków powierzchniowo czynnych.

Podawanie preparatów roztworów aerozolowych przy użyciu MDI jest zależne od siły napędowej układu propelentowego zastosowanego do ich wytworzenia. Tradycyjnie, propelent składa się z mieszaniny chlorofluorowęglowodorów (CFC), w celu zapewnienia pożądanej rozpuszczalności, prężności pary i trwałości preparatu. Jednakże, odkąd stwierdzono w ostatnich latach, że CFC są szkodliwe dla środowiska, ponieważ przyczyniają się do uszczuplenia warstwy ozonowej Ziemi, pożądane stało się zastąpienie w aerozolowych preparatach do inhalacji szkodliwych dla środowiska propelentów CFC bezpiecznymi dla środowiska propelentami fluorowodorowymi (HFC) lub innymi propelentami niechlorowanymi. I tak na przykład w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4174295 ujawniono zastosowanie układów propelentowych złożonych z kombinacji HFC, które mogą również zawierać, jako składnik węglowodór nasycony i nadają się do wykorzystania w dziedzinie produktów do użytku domowego, takich jak lakieru do włosów, preparaty przeciwpotowe, perfumy, dezodoranty, farby, środki owadobójcze itp.

Patenty Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2868691 i 3282781 objaśniają tego rodzaju preparaty CFC. Ale, rzecz jasna, problemy chemiczne, na które ukierunkowane były te patenty i które związane były z zastosowaniem propelentów CFC, w żaden sposób nie mogą nasuwać na myśl problemów, które mogłyby być związane ze zwrotem w kierunku kompozycji aerozolowych z układem propelent HFC/korozpuszczalnik.

W przeciwieństwie do tego, WO 90/07333 dotyczy propelentów aerozolowych HFC. Jednakże, publikacja ta ściśle wiąże się z całkowicie odmiennym problemem związanym ze stosowaniem tego gazu. Głównym źródłem trudności wydaje się być aglomeracja środka leczniczego unoszonego w propelencie HFC i celem jest w tym przypadku uzyskanie stabilności fizycznej kompozycji aerozolowej dla uniknięcia niepożądanego tworzenia się dużych kropelek.

Jest rzeczą znaną w tej dziedzinie techniki, że niektóre HFC wykazują właściwości odpowiednie do ich stosowaniajako propelenty w przypadku aerozolowego podawania środków leczniczych. I tak, na przykład, w opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0372777 (EP 089312270.5) opisano użycie 1,1,1,2-tetrafluoroetanu (HFC-134(a)) w kombinacji z co najmniej jednym adiuwantem (związkiem o polarności wyższej niż HFC-134(a)) i środkiem powierzchniowo czynnym, do wytworzenia zawiesin i roztworów środków leczniczych, stanowiących preparaty odpowiednie do podawania drogą aerozolową. Także, w opublikowanym zgłoszeniu patentowym PCT nr WO91/11496 (PCT/E.P91/00178) ujawniono zastosowanie 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu (HFC-227), ewentualnie w mieszaninie z innymi składnikami propelentowymi, do wytwarzania zawiesinowych aerozolowych preparatów środków leczniczych.

177 078

Obecnie stwierdzono, że zastosowanie układów propelentowych zawierających HFC i korozpuszczalnik w preparatach roztworów aerozolowych nastręcza problem stabilności chemicznej, który w dotychczasowym stanie techniki nie był rozpoznany lub rozwiązany. Jest tak dlatego, że w układach tego rodzaju, to znaczy w układach propelent HFC/korozpuszczalnik, środek leczniczy może ulegać interakcji z korozpuszczalnikiem i/lub wodą, obecnymi w danym układzie, w wyniku czego dochodzi do wytworzenia produktów rozkładu lub degradacji. Obecnie stwierdzono, że dodanie kwasu, czy to kwasu nieorganicznego, czy organicznego, do układu propelent HFC/korozpuszczalnik, zapewnia wymaganą stabilność chemiczną środka leczniczego.

Termin aerozolowy preparat zawiesinowy oznacza preparat farmaceutyczny środka leczniczego nadający się do podawania aerozolowego, w którym to preparacie środek leczniczy zawieszony jest w postaci subtelnie rozdrobnionych cząstek w zaróbce.

Termin preparat roztworu aerozolowego oznacza preparat farmaceutyczny środka leczniczego nadający się do podawania aerozolowego, w którym to preparacie środek leczniczy i zarobki są całkowicie rozpuszczone.

Termin stabilizowany preparat roztworu aerozolowego oznacza preparat roztworu aerozolowego wykazujący zasadniczą stabilność chemiczną w dłuższym okresie.

Ipratropium jest przeciwcholinergicznym lekiem rozszerzającym oskrzela sprzedawanym pod znakiem towarowym ATROVENT. Lek ten stosuje się jako aerozolowy preparat zawiesinowy, zawierający mieszaninę CFC (dichlorodifluorometan, dichlorotetrafluoroetan i trichloromonofluorometan) jako propelent oraz lecytynę sojową.

Badania wykazały, że trwałe preparaty roztworu aerozolowego ipratropium można otrzymać za pomocą rozpuszczenia ipratropium w jednorodnym układzie złożonym z HFC-134(a), etanolu i albo kwasu nieorganicznego, albo kwasu organicznego. Konkretny rodzaj i ilość dodawanego do układu kwasu określa poziom kwasowości decydujący dla otrzymania trwałego preparatu roztworu.

Tak więc, wynalazek niniejszy dotyczy stabilizowanych preparatów roztworów aerozolowych zawierających środek leczniczy, propelent HFC, korozpuszczalnik i kwas nieorganiczny lub organiczny. W układzie propelent/rozpuszczalnik może być także obecna woda w niewielkiej ilości (do około 5% wagowych).

Preparat roztworu aerozolowego według wynalazku zawiera środek leczniczy wybrany spośród: bromku ipratropium, bromku oxitropium, albuterolu, bromku tiotropium lub fenoterolu w ilości około 0,001 do 10%o wagowych, propelent HFC, alkohol etylowy jako organiczny korozpuszczalnik w ilości około 1,0 do 50% wagowych i albo silny kwas nieorganiczny około 0,00002 do 0,01 normalny albo słaby kwas organiczny w ilości około 0,0039 do 27,7 mg/ml.

Korzystnie preparat jako propelent HFC zawiera 1,1,1,2-tetrafluoroetan, albo

1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan.

Korzystnie preparatjako kwas nieorganiczny zawiera kwas wybrany spośród: siarkowego, solnego, azotowego i fosforowego a jako kwas organiczny zawiera kwas wybrany spośród: askorbinowego i cytrynowego.

W korzystnym wykonaniu preparat zawiera wodę w ilości do około 5% wagowych.

Szczególnie korzystny preparat roztworu aerozolowego zawiera bromek ipratropium w ilości około 0,001 do 10% wagowych, propelent HFC, alkohol etylowy w ilości około 1,0 do 50% wagowych i albo silny kwas nieorganiczny około 0,00002 do 0,01 normalny albo słaby kwas organiczny w ilości około 0,0039 do 27,7 mg/ml.

Ten preparat korzystnie jako propelent HFC zawiera 1,1,1,2-tetrafluoroetan, a jako kwas nieorganiczny zawiera kwas wybrany spośród: solnego, siarkowego, azotowego i fosforowego albo jako kwas organiczny zawiera kwas wybrany spośród askorbinowego i cytrynowego.

W szczególnie korzystnym wykonaniu preparat zawiera kwas askorbinowy w ilości około 0,0045 do 5,0 mg/ml.

W innym korzystnym wykonaniu preparat zawiera kwas cytrynowy w ilości około 0,0039 do 27,7 mg/ml. Ten preparat korzystnie zawiera bromek ipratropium w ilości około 0,0748% wagowych, albo w ilości około 0,0374% wagowych, albo w ilości około 0,0187% wagowych.

W innym korzystnym wykonaniu preparat zawiera kwas askorbinowy w ilości około 0,0045 do 5,0 mg/ml albo zawiera kwas cytrynowy w ilości około 0,0039 do 27,7 mg/ml.

177 078

W zamieszczonych w dalszej części zgłoszenia tabelach określających składy chemiczne preparatów stosowano skróty: USP oznaczający, że związek jest zgodny z obowiązującą Farmakopeą Stanów Zjednoczonych Ameryki, oraz USP/NF oznaczający, że związek jest zgodny z obowiązującą Farmakopeą Stanów Zjednoczonych Ameryki formuła narodowa. Sposób stabilizacji preparatu roztworu aerozolowego zawierającego środek leczniczy wybrany spośród bromku ipratropium, bromku oxitropium, albuterolu, bromku tiotropium lub fenoterolu w ilości około 0,001 do 10% wagowych, 1,1,1,2,3,3,3,-heptafluoropropan, alkohol etylowy jako organiczny korozpuszczalnik w ilości około 1,0 do 50% wagowych, w którym środek leczniczy ulega chemicznej degradacji przez interakcję z korozpuszczalnikiem lub wodą albo na zasadzie innego mechanizmu, przy czym taka chemiczna degradacja ma zdolność ulegania redukcji do dopuszczalnego poziomu polega na dodaniu do preparatu silnego kwasu nieorganicznego około 0,0002 do 0,01 normalnego albo słabego kwasu organicznego w ilości około 0,0039 do 27,7 mg/ml.

Stosowanymi propelentami HFC są takie propelenty, które po zmieszaniu z korozpuszczalnikiem (korozpuszczalnikami) tworzą jednorodny układ propelentowy, w którym może się rozpuścić terapeutycznie skuteczna ilość środka leczniczego. Propelent HFC musi być toksykologicznie bezpieczny i musi posiadać prężność pary taką, aby umożliwiała podawanie leku poprzez ciśnieniowy MDI. Oprócz tego, propelent HFC musi być zgodny ze składnikami urządzenia MDI (takimi jak pojemniki, zawory i uszczelki itd.) stosowanego do podawania środka leczniczego. Korzystnymi propelentami HFC są: 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFC-134(a)) i

1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HfC-227). Szczególnie korzystny jest HFC-134(a). Innymi przykładowymi propelentami HfC są: HFC-32 (difluorometan), HFC-143(a) (1,1,1 -trifluoroetan), HFC-134 (1,1,2,3-tetrafluoroetan i HFC-152a (1,1-difluoroetan).

Dla fachowców w tej dziedzinie techniki jest rzeczą oczywistą, że zgodnie z niniejszym wynalazkiem zamiast propelentów HFC użyć można propelentów stanowiących węglowodory niechlorowcowane. Przykładowymi węglowodorami niechlorowcowanymi są węglowodory nasycone, włączając w to propan, n-butan i izobutan, a także wymienić tu można etery, takie jak eter dietylowy.

Dla fachowców w tej dziedzinie techniki jest także oczywiste, że chociaż korzystne jest stosowanie pojedynczego prepelentu HFC, w preparatach roztworów aerozolowych według niniejszego wynalazku stosować można mieszaninę dwóch, lub większej ilości propelentów HFC, albo mieszaninę co najmniej jednego propelentu HFC i jednego, lub więcej niż jednego propelenta nie-CFC.

Korzystny jest zasadniczo niewodny układ propelent HFC/korozpuszczalnik. Woda może być obecna w niewielkich ilościach jako zanieczyszczenie w układzie propelent HFC/korozpuszczalnik, może zostać wprowadzona w trakcie wytwarzania albo może przenikać do układu poprzez zawór lub uszczelki lub uszczelnienia między zaworem o pojemności. Jeżeli jest to pożądane, do układu propelentowego HFC dodać można małe ilości wody (do około 5% wag), na przykład w celach pomocniczych przy wytwarzaniu.

Jeżeli jest to pożądane, w skład preparatów roztworów aerozolowych według niniejszego wynalazku włączyć można farmaceutycznie dopuszczalne zarobki. I tak, na przykład, dodać można rozpuszczalny środek powierzchniowo czyny w celu polepszenia działania układów zaworów stosowanych w urządzeniach MDI używanych do aerozolowego podawania preparatów. Przykładowymi korzystnymi środkami powierzchniowo czynnymi są: kwas oleinowy, trioleinian sorbitanu, lecytyna i mirystynian izopropylu. Inne stosowane środki poślizgowe są dobrze znane w tej dziedzinie techniki (patrz, na przykład, opublikowane europejskie zgłoszenie patentowe nr 0372777 (EPO 893122705)). Innymi zarobkami są: (a) przeciwutleniacze, na przykład kwas askorbinowy i tokoferol; (b) środki maskujące smak, na przykład mentol, środki słodzące oraz sztuczne lub naturalne środki aromatyzujące; i (c) środki modyfikujące ciśnienie, na przykład n-pentan, izopentan, neopentan i n-heksan.

Środkami leczniczymi stosowanymi w niniejszym wynalazku mogą być wszelkie substancje nadające się do podawania aerozolowego z MDI lub podobnych urządzeń. Środek leczniczy musi być rozpuszczalny w układzie propelent HFC/korozpuszczalnik i musi w charakterystyczny sposób wykazywać daleko posuniętą degradację lub rozkład w układzie propelent HFC/korozpuszczalnik. Degradacja lub rozkład środka leczniczego muszą być

177 078 wrażliwe na działanie kwasu tak, aby stopień degradacji lub rozkładu mógł ulec w sposób skuteczny zmniejszeniu w wyniku dodania kwasu.

Rozkład i degradacja środka leczniczego może zachodzić na zasadzie rozmaitych mechanizmów chemicznych, przy czym najbardziej znaczącym jest interakcja środka leczniczego z korozpuszczalnikiem lub z wodą obecną w układzie, z utworzeniem produktów hydrolizy, estryfikacji i/lub eterowych.

Dość środka leczniczego zastosowanego w preparatach roztworów aerozolowych według niniejszego wynalazku jest tak dobrana, aby była skuteczna pod względem uzyskiwania zamierzonego efektu terapeutycznego, co oznacza, że jest to taka ilość, która zapewnia, że w jednej, lub więcej niż jednej odmierzonej objętości preparatu dostarcza się skuteczną ilość środka leczniczego. Dla fachowców w tej dziedzinie techniki jest rzeczą oczywistą, że siła działania danego leku zastosowanego w preparacie roztworu aerozolowego określa ilość środka leczniczego w tym preparacie. Na ogół, środek leczniczy występuje w ilości od około 0,001 do 10% wag całkowitej masy preparatu. Korzystnie stosuje się go w ilości wynoszącej od około 0,01 do 1,0% wag. całej masy preparatu.

Leki rozszerzające oskrzela (w szczególności środki przeciwcholinergiczne i sympatykomimetyczne) stanowią preferowaną grupę środków leczniczych przeznaczonych do stosowania w preparatach roztworów aerozolowych według niniejszego wynalazku. Dla fachowców w tej dziedzinie wiedzy jest oczywiste, że, na ogół, można tu stosować środki lecznicze należące do innych grup leków. Przykładowymi tego rodzaju grupami _ leków są: leki przeciwhistaminowe, leki przeciwalergiczne, leki przeciwzapalne, leki PAF-antagonistyczne, leki przeciwkaszlowe, antybiotyki, stabilizatory komórek tucznych, leki mukolityczne, leki przeciwnowotworowe, leki przeciwzakaźne, szczepionki, środki znieczulające, odczynniki diagnostyczne, leki przeciwbólowe, leki przeciwanginowe, substancje antagonistyczne wobec leukotrienów i substancje antagonistyczne wobec 5-lipoksygenazy. Środki lecznicze mogą stanowić różne rodzaje cząsteczek organicznych włączając w to, ale bez ograniczania się tylko do nich, hormony, enzymy, białka, peptydy, steroidy, alkaloidy lub ich kombinacje.

Najkorzystniejszym przykładem środka leczniczego do stosowania w preparatach roztworów aerozolowych według niniejszego wynalazku jest ipratropium. Innymi korzystnymi przykładowymi środkami leczniczymi są: Oxitropium bromide (BA253), Albuterol, orcyprenalina, Tiotropium bromide (BA-679), 8-azoniabicyklo[3.2.1] okt-6-en, chlorek 3-[(hydroksydi-2-tienyloacetylo)oksy]-8,8-dimetylu, Endo-(BEA 2108 CL) i fenoterol.

Innymi przykładowymi środkami leczniczymi są:

Sympatykomimetyczne leki rozszerzające oskrzela:

a) α-adrenergiczne substancje agonistyczne: efedryna, epinefryna, norfenefryna, fenylefryna i fenylopropanoloamina;

b) β-adrenergiczne substancje agonistyczne: Bambuterol, bitolterol, karbuterol, klenbuterol, efedryna, Formoterol, heksaprenalina, Isoproterenol, Mbuterol, pirbuterol, reproterol, rymiterol, terbutalina i Tulobuterol.

Przeciwcholinergiczne leki rozszerzające oskrzela: Telenzepine, Troventol i Flubron.

Alkaloidy: atropina, skopolamina i bromokryptyna.

Środki lecznicze stosowane zgodnie z niniejszym wynalazkiem mogą występować w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych soli. Odpowiednie sole są dobrze znane w farmacji i medycynie. Wybór konkretnej soli zależy od charakteru chemicznego danej zasady oraz do stabilności chemicznej i rozpuszczalności soli w preparacie. Przykładowymi solami, które można tu zastosować, są: octan, benzenosulfonian, benzoesan, wodorowęglan, wodorowinian, bromek, sól wapniowa kwasu edentowego, kamsylan, esylan, fumaran, fluceptan, glukonian, glutaminian, glikoloarsanilian, heksylorezorcynian, bromowodorek, chlorowodorek, hydroksynaftoesan, jodek, izetionian, mleczan, laktobionian, jabłczan, maleinian, migdalan, mesylan, metylobromek, metyloazotan, metylosiarczan, ślizan, napsylan, azotan, pamoan (embonian), pantotenian, fosforan/difosforan, poligalakturonian, salicylan, stearynian, zasadowy octan, bursztynian, siarczan, taninian, winian i tri(jodek etylu). Można także zastosować sole kationowe. Do przykładowych soli kationowych należą sole metali alkalicznych, na przykład sole sodu i potasu oraz sole amonowe, a także sole amin, co do których

177 078 wiadomo, że są farmaceutycznie dopuszczalne, takich jak, na przykład, glicyna, etylenodiamina, cholina, dietanoloamina, trietanoloamina, oktadecyloamina, dietyloamina, trietyloamina, 1-amino-2-propanoloamino-2-(hydroksymetylo)propano-1,3-diol i 1-3(3,4-dihydroksyfenylo)-2izopropyloaminoetanol.

Chemiczny charakter środka leczniczego określa charakter korozpuszczalnika, którym może być jakikolwiek rozpuszczalnik spośród rozpuszczalników organicznych bezpiecznych toksykologicznie i nadających się do wykorzystania w preparatach roztworów dozowanych przy pomocy urządzenia MDI. Termin korozpuszczalnik oznacza dowolny rozpuszczalnik mieszający się z preparatem w pożądanej ilości, który, po jego wprowadzeniu, zapewnia otrzymanie preparatu, w którym środek leczniczy może być rozpuszczony w ilości terapeutycznie skutecznej. Przykładowymi korozpuszczalnikami, zawierającymi grupy hydroksylowe (lub inne) zdolne do interakcji ze środkiem leczniczym (środkami leczniczymi) w preparacie, są: alkohole, na przykład alkohol etylowy i alkohol izopropylowy; glikole, na przykład glikol propylenowy, glikole polietylenowe, glikole polipropylenowe, etery glikolowe, oraz kopolimery blokowe oksyetylenu i oksypropylenu, a także inne substancje, na przykład gliceryna, alkohole polioksyetylenowe i estry kwasów tłuszczowych i glikolu polioksyetylenowego.

Przykładowymi korozpuszczalnikami, które mogą okazać się obojętne z punktu widzenia interakcji ze środkiem leczniczym (środkami leczniczymi) są: węglowodory, na przykład n-propan, n-butan- izobutan, n-pentan, izopentan, neopentan i heksan, a także etery, na przykład eter dietylowy.

Korzystnym korozpuszczalnikiem według niniejszego wynalazku jest alkohol etylowy (etanol). .

Zadaniem korozpuszczalnika jest zwiększenie rozpuszczalności środka leczniczego i zarobek w preparacie. Dlatego też, ilość korozpuszczalnika obecnego w preparacie określa maksymalną ilość środka leczniczego i zaróbek, które mogą ulec rozpuszczeniu w danej temperaturze.

Wybór kwasu, użytego w preparatach roztworów aerozolowych według niniejszego wynalazku, zależy od zastosowanego środka leczniczego i stężenia kwasu, które jest niezbędne, jeśli chodzi o uzyskanie dopuszczalnego stopnia degradacji leku. Idealnie, korzystny kwas ma taki sam anion, jaki (ewentualnie) występuje w użytym środku leczniczym. Jednakże, w niektórych przypadkach, może to powodować pewne ograniczenia rozpuszczalności. Zastosowanym tu kwasem może być jakikolwiek kwas nieorganiczny lub mineralny, na przykład kwas solny, kwas siarkowy, kwas azotowy lub kwas fosforowy, albo tym podobne. Kwas może zostać wybrany także z grupy kwasów znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki jako kwasy organiczne, które w większości przypadków uważa się za kwasy słabe w porównaniu z kwasami nieorganicznymi. Reprezentatywne dla tej grupy i korzystne w zastosowaniu według wynalazku są: kwas askorbinowy i kwas cytrynowy, aczkolwiek mogą okazać się stosowane także i inne kwasy organiczne. Jednakże, zgodnie z niniejszym wynalazkiem, najkorzystniejszym kwasem jest kwas cytrynowy z uwagi na jego zgodność ze składnikami MDI.

Zgodnie z wynalazkiem, preparat roztworu aerozolowego, zawierający dany środek leczniczy, można sformułować przy użyciu kwasów wybranych spośród kwasów należących do wyżej podanych grup.

Sposoby zastosowane do wprowadzenia kwasu do preparatu mogą obejmować: (1) bezpośrednie wprowadzenie kwasu nieorganicznego lub organicznego; (2) wprowadzenie środka leczniczego w postaci kwaśnej soli, z utworzeniem właściwego poziomu kwasowości in situ, oraz (3) kombinację (1) i (2). Rodzaj soli odpowiedniej do wprowadzenia środka leczniczego do preparatu jest oczywisty dla fachowców w tej dziedzinie techniki.

Eksperymenty laboratoryjne wykazały, że preparaty roztworów aerozolowych ipratropium w HFC-134(a) i około 35% etanolu wykazują wysoki stopień rozkładu ipratropium przy przechowywaniu w temperaturze 50°C. Rozkład ten można przypisywać utlenianiu, chemicznej dehydratacji, hydrolizie i estryfikacji. Jednakże, głównym produktem degradacji jest ester etylowy kwasu tropowego. Ester ten może się utworzyć na drodze bezpośredniej reakcji etanolu i ipratropium lub w rezultacie hydrolizy ipratropium, z następującą po tym estryfikacją kwasu tropowego z udziałem etanolu. Dodanie 1 % wody zmniejsza rozkład wynikający z dehydratacji. Prowadzenie reakcji w atmosferze azotu ogranicza wytwarzanie produktów utlenienia.

177 078

W roztworze wodnym, stopień hydrolizy i estryfikacji zazwyczaj zależy od pH. W roztworze wodnym degradacja ipratropium wykazuje postęp minimalny przy wartości pH 3,5. Odpowiada to stężeniu jonów wodorowych 3,2 x 10‘⁴ mola (M) w temperaturze 25°C. Aczkolwiek pojęcie pH jest słabe zdefiniowane w przypadku układów niewodnych, badania nad oceną preparatów prowadzono z zastosowaniem tego właśnie stężenia kwasu solnego w układzie HFC-134(a)/etanol, zawierającym ipratropium. Próbki przechowywane w temperaturze 50°C w ciągu 5,5 miesiąca wykazywały mniej niż 5,5% ubytku ipratropium. Podsumowanie tych wyników przedstawia załączona figura.

Tabela 1 podaje zakres składu chemicznego dla preparatów roztworów aerozolowych zawierających ipratropium, HFC - 134(a), oraz kwas nieorganiczny, taki jak kwas solny, azotowy, fosforowy lub siarkowy. Ilość alkoholu obecnego w preparacie określa maksymalną ilość ipratropium, które ulega rozpuszczeniu w danej temperaturze. Podany w tabeli 1 zakres stężenia ipratropium oparty jest na maksymalnej jego ilości, którą można bezpiecznie rozpuścić bez wytrącenia w temperaturze pokojowej dla danego stężenia alkoholu. Zawartość kwasu podana jest w jednostkach normalności, co określa zakres pH na 2,0 - 4,7 w układzie wodnym.

Wykresy trwałości aerozolowych roztworów bromku ipratropium 0,84 mg/ml IPBR 35/65% wagowo EtOH/HFC-134a

Okres przechowywania (miesiące)

Degradacja IPRJB

222 ^00/0 h₂o/no N₂ —> 0% H₂O/N₂

1%H₂O/N₂ 1% O,O3M~HC1/N,

177 078

Tabela 1

Preparaty roztworów aerozolowych ipratropium Zakres składu chemicznego preparatu zawierającego kwas nieorganiczny

Składnik	Zawartość na pojemnik MDI
Ipratropium (jako monohydrat) Etanol odwodniony (absolutny), USP 1,1,1,2-Tetrafluoroetan (HFC-134(a)) (z firmy Dupont Pharmaceutical nietoksyczny) Kwas nieorganiczny, USP/NF (kwas solny) Woda (oczyszczona), USP	0,001 - 2,5% wag/wag 1,0 - 50,0% wag/wag 50,0 - 99,0% wag/wag 0,01 - 0,00002 normalny 0,0 - 5,0 % wag/wag

W tabeli 2 podano zakres składu chemicznego preparatów roztworów aerozolowych zawierających ipratropium, HFC-134(a) i kwas organiczny, kwas askorbinowy. Zakres stężeń kwasu askorbinowego przedstawiony w tabeli 2 był oparty na jego stałej dysocjacji kwasu (stałych dysocjacji kwasu), pKa, i optymalnym zakresie pH dla trwałego preparatu ipratropium (2,0 - 4,7) w układzie wodnym. W przypadku kwasu askorbinowego, wymagana jest jego zawartość 0,0045 - 275 mg/ml, co odpowiada wodnemu zakresowi pH 2, 0 - 4,7. Jednakże, należy też brać pod uwagę granice rozpuszczalności w preparacie, uwzględniając fakt, że kwas askorbinowy jest rozpuszczalny jedynie do około 20 mg/ml w etanolu absolutnym i można oczekiwać, że ma jeszcze mniejszą rozpuszczalność w układzie etanol absolutny/HFC-134( a). Informacja zawarta w tabeli 2 jest przedstawiona dla kwasu askorbinowego i podaje zakres zawartości etanolu oparty na przewidywanej rozpuszczalności w temperaturze pokojowej ipratropium (jako monohydratu). Przewiduje się, że optymalnie, wymagane jest stosowanie kwasu askorbinowego w takim preparacie w ilości 0,30 mg/ml, co odpowiada minimum stopnia zależnej od pH degradacji iprapropium wynoszącemu pH 3,5 dla układu wodnego.

Przedstawiony w tabeli 2 zakres stężeń kwasu askorbinowego będzie odmienny w przypadku innego kwasu organicznego, w zależności od jego stałej dysocjacji kwasu (stałych dysocjacji kwasu). I tak, na przykład, konieczne jest stosowanie około 0,0039 - 27,7 mg/ml kwasu cytrynowego w preparacie, co odpowiada optymalnemu zakresowi pH wynoszącym 2, 0 - 4,7 dla ipratropium.

Zakres stężenia kwasu wymagany dla uzyskania dopuszczalnego stopnia rozkładu środków leczniczych w przede wszystkim niewodnych preparatach roztworów aerozolowych, zależy w pierwszym rzędzie od składu chemicznego preparatu (a więc od wyboru korozpuszczalnika (korozpuszczalników) i chemicznego charakteru obecnego w preparacie środka leczniczego (środków leczniczych). Przewiduje się, że zakres ten wynosi około 0,10 - 0,0000001 normalny dla kwasów nieorganicznych, co odpowiada wodnemu zakresowi pH około 1,0 - 7,0, i musi być obliczony dla kwasów organicznych w zależności od ich wartości pKa.

Tabela 2

Preparaty roztworów aerozolowych MDI ipratropium Zakres składu chemicznego preparatu zawierającego kwas organiczny

Składnik	Zawartość na pojemnik
Ipratropium (jako monohydrat) Etanol odwodniony (absolutny), USP 1,1,1,2-Tetrafluoroetan (HFC-134(a))(z firmy Dupont Pharmaceutical nietoksyczny) Kwas askorbinowy, USP Woda (oczyszczona), USP	0,001 - 2,5% wag/wag 1,0 - 50,0% wag/wag 50,0' - 99,0% wag/wag 0,00015-5,0 mg/ml 0,0 - 5,0% wag/wag

177 078

W tabeli 3 przedstawiono przykładowe korzystne składy chemiczne preparatów roztworów aerozolowych zawierających ipratropium, HFC-134(a) i kwas cytrynowy. Typową ilość ipratropium w MDI, co do której uważa się, że zapewnia skuteczne dawkowanie, wskazano jako moc normalną. Jednakże, korzystne jest także dawkowanie przy ilości wskazanej jako pół mocy i moc podwójna. Zakres stężenie kwasu cytrynowego przedstawiony w tabeli 3 oparto na jego stałej dysocjacji kwasu (stałych dysocjacji kwasu), pKa i optymalnym zakresie pH dla trwałego preparatu ipratropium (2,0 - 4,7) w układzie wodnym.

Tabela 3

Preparaty roztworów aerozolowych ipratropium zawierających kwas cytrynowy

Składnik	Zawartość na pojemnik MDI
Pół mocy	Moc normalna	Moc podwójna
Ipratropium (jako monohydrat) Etanol odwodniony (absolutny), USP 1,1,1,2-Tetrafluoroetan (HFC-134(a)) (z firmy Dupont Pharmaceutical nietoksyczny) Kwas cytrynowy, USP Woda (oczyszczana), USP Łącznie	0,0187% wag/wag 15,0000% wag/wag 84,4773% wag/wag 0,0040% wag/wag 0,5000% wag/wag 100,0000%	0,0374% wag/wag 15,0000% wag/wag 84,4586% wag/wag 0,0040% wag/wag 0,5000% wag/wag 100,0000%,	0,0948% wag/wag 15,0000% wag/wag 84,4212% wag/wag 0,0040% wag/wag 0,5000% wag/wag 100,0000%

W tabeli 4 podano inny korzystny przykład składu chemicznego preparatu aerozolowego zawierającego Fenoterol hydrobromide, HFC-134(a) i kwas cytrynowy.

Tabela 4

Preparat roztworu aerozolowego zawierającego Fenoterol hydrobromide

Składnik	Zawartość na pojemnik MDI
Fenoterol hydrobromide Etanol odwodniony (absolutny), USP 1,1,1,2-Tetrafluoroetan (HFC-134(a)) (z firmy Dupont Pharmaceutical nietoksyczny) Kwas cytrynowy, USP Woda (oczyszczona), USP Łącznie	0,192% wag/wag 30,000% wag/wag 67,806% wag/wag 0,002% wag/wag 2,000% wag/wag 100,000%

Ilość leku, którą można dostarczyć przez zawór urządzenia MDI w przypadku preparatu roztworu aerozolowego zależy od stężenia składnika czynnego (mg/ml) w preparacie i od objętości odmierzonej przez zawór (gl). Zazwyczaj stosuje się wymiary zaworów 25, 50, 63 i 100 gl.

Inhalatory z dozymetrem zawierające preparaty roztworów aerozolowych środków leczniczych można wytwarzać z zastosowaniem szeregu typowych sposobów wytwarzania. Jedną z takich metod, użyteczną w praktyce laboratoryjnej przy wytwarzaniu niewielkich szarż w skali laboratoryjnej, jest metoda Dual Stage Pressure Fill (dwuetapowa metoda ciśnieniowa napełniania pojemników aerozolowych). Sposób ten uwidoczniony jest w tabelach 5 i 6 dla dwóch konkretnych preparatów roztworów ipratropium z zastosowaniem zaworu 50 gl. W przypadku wytwarzania w dużej skali, wymienić można dwie metody, a mianowicie Single-Stage Cold Fill (jednoetapowa metoda ze schładzaniem napełniana pojemników aerozolowych) i Single-Stage Pressure Fill (jednoetapowa metoda ciśnieniowa napełniania pojemników aerozolowych).

177 078

Tabela 5

Aerozol ipratropium do inhalacji, 0,021 mg leku dostarczane przez zawór, 12 ml

I. Skład

Składnik	Zawartość na pojemnik
Ipratropium (jako monohydrat)	0,00505 g
Alkohol etylowy odwodniony (absolutny)), USP	2,02500 g
1,1,1,2-Tetrafluoroetan (HFC-134(a),(z firmy Dupont Pharmaceutical nietoksyczny)	11,40209 g
Kwas azotowy USP/NF	0,00036 g
Woda (oczyszczona), USP	0,06750 g
Łącznie:	13,50000

II. Części składowe urządzenia

Odpowiedni pojemnik aerozolowy

Zawór dozujący aerozol 50 pl

III. Krótki opis sposobu postępowania

Wytwarza się koncentrat składnika czynnego za pomocą rozpuszczenia ipratropium (w postaci monohydratu), kwasu azotowego i wody w alkoholu etylowym. Koncentrat ten wprowadza się do stosownego aparatu napełniającego. Koncentrat składnika czynnego rozdozowuje się do pojemników aerozolowych. Górną przestrzeń pojemników przeczyszcza się azotem lub parą HFC-134(a) (składniki czyszczące nie powinny zawierać więcej niż 1 ppm tlenu) i pojemniki szczelnie zamyka się zaworami. Następnie, uszczelnione tak pojemniki napełnia się pod ciśnieniem propelentem HFC-134(a).

Tabela 6

Aerozol ipratropium do inhalacji, 0,021 mg leku dostarczane przez zawór, 12 ml

I. Skład

Składnik	Ustalona zawartość na pojemnik
Ipratropium (jako monohydrat)	0,00505 g
Alkohol etylowy odwodniony (absolutny), USP	2,02500 g
1,1,1,2-Tetrafluoroetan (HFC-134A) (z firmy Dupont Pharmaceutical nietoksyczny)	11,26745 g
Kwas askorbinowy, USP	0,13500 g
Woda (oczyszczona), USP	0,06750 g
Łącznie:	13,50000

II. Części składowe urządzenia

Odpowiedni pojemnik aerozolowy

Zawór dozujący aerozol 50 pl

III. Krótki opis sposobu postępowania

Wytwarza się koncentrat składnika czynnego za pomocą rozpuszczenia ipratropium (w postaci monohydratu), kwasu askorbinowego i wody w alkoholu etylowym. Koncentrat ten wprowadza się do stosownego aparatu napełniającego. Koncentrat składnika czynnego rozdozowuje się do pojemników aerozolowych. Górną przestrzeń pojemników przeczyszcza się azotem lub parą HFC-134(a) (składniki czyszczące nie powinny zawierać więcej niż 1 ppm tlenu) i pojemniki szczelnie zamyka się zaworami. Następnie, tak uszczelnione pojemniki napełnia się pod ciśnieniem propelentem HFC-134(a).

177 078

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Preparat roztworu aerozolowego, znamienny tym, że zawiera środek leczniczy wybrany spośród: bromku ipratropium, bromku oxitropium, albuterolu, bromku tiotropium lub fenoterolu w ilości około 0,001 do 10% wagowych, propelent HFC, alkohol etylowy jako organiczny korozpuszczalnik w ilości około 1,0 do 50% wagowych i albo silny kwas nieorganiczny około 0,00002 do 0,01 normalny albo słaby kwas organiczny w ilości około 0,0039 do 27,7 mg/ml.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako propelent HCF zawiera 1,1,1,2-tetrafluoroetan.
3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako propelent HFC zawiera

1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan.
4. Preparat według zastrz. 1,2 lub 3, znamienny tym, że jako kwas nieorganiczny zawiera kwas wybrany spośród: siarkowego, solnego, azotowego i fosforowego.
5. Preparat według zastrz. 12 lub 3, znamienny tym, że jako kwas organiczny zawiera kwas wybrany spośród: askorbinowego i cytrynowego.
6. Preparat według zastrz. 1,2, 3,4 lub 5, znamienny tym, że zawiera wodę w ilości do około 5% wagowych.
7. Preparat roztworu aerozolowego, znamienny tym, że zawiera bromek ipratropium w ilości około 0,001 do 10% wagowych, propelent HFC, alkohol etylowy w ilości około 1,0 do 50% wagowych i albo silny kwas nieorganiczny około 0,00002 do 0,01 normalny albo słaby kwas organiczny w ilości około 0,0039 do 27,7 mg/ml.
8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że jako propelent HCF zawiera 1,1,1,2-tetrafluoroetan.
9. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że jako kwas nieorganiczny zawiera kwas wybrany spośród: solnego, siarkowego, azotowego i fosforowego.
10. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że jako kwas organiczny zawiera kwas wybrany spośród askorbinowego i cytrynowego.
11. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że zawiera kwas askorbinowy w ilości około 0,0045 do 5,0 mg/ml.
12. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że zawiera kwas cytrynowy w ilości około 0,0039 do 27,7 mg/ml.
13. Preparat według zastrz. 12, znamienny tym, że zawiera bromek ipratropium w ilości około 0,0187% wagowych.
14. Preparat według zastrz. 12, znamienny tym, że zawiera bromek ipratropium w ilości około 0,0374% wagowych.
15. Preparat według zastrz. 12, znamienny tym, że zawiera bromek ipratropium około 0,0748% wagowych.
16. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że jako propelent HFC zawiera 1,1,1,2,3,3,3,-heptafluoropropan.
17. Preparat według zastrz. 16, znamienny tym, że zawiera kwas nieorganiczny wybrany spośród solnego, siarkowego, azotowego i fosforowego.
18. Preparat według zastrz. 16, znamienny tym, że zawiera kwas organiczny wybrany spośród askorbinowego i cytrynowego.
19. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera kwas askorbinowy w ilości około 0,0045 do 5,0 mg/ml.
20. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera kwas cytrynowy w ilości około 0,0039 do 27,7 mg/ml.

* *

*

177 078