ES2234266T3

ES2234266T3 - Formulaciones medicas para aerosoles.

Info

Publication number: ES2234266T3
Application number: ES99928996T
Authority: ES
Inventors: Manfred Keller; Kurt Herzog; Rudi Muller-Walz; Holger Kraus
Original assignee: Jago Research AG
Current assignee: Jago Research AG
Priority date: 1998-07-24
Filing date: 1999-07-22
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2019-07-22
Also published as: AU4598999A; CA2338753C; NO20010391L; WO2000006121A1; DE59911149D1; EP1100465A1; JP4570251B2; EP1100465B1; CA2338753A1; NO20010391D0; ZA200100408B; CN1312706A; CN1158996C; JP2002521424A; US6585958B1; ATE283033T1; NZ509328A; AU748867B2

Abstract

Mezcla de agentes propelentes para aerosoles, fluidificada a presión, que comprende óxido nitroso y un hidrofluoroalcano de la fórmula general CxHyFz (I) en la que x representa el número 1, 2 ó 3, e y y z significan, cada uno, un número entero 1 e y + z = 2x + 2, con excepción de las mezclas de agentes propelentes compuestas por 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano y una cantidad menor de óxido nitroso y/o dióxido de carbono, en comparación con la cantidad de 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano.

Description

Formulaciones médicas para aerosoles.

La presente invención se refiere a una mezcla de agentes propelentes fluidificada a presión a base de hidrofluoroalcanos, formulaciones para aerosol que contienen hidrofluoroalcanos, así como a un procedimiento para la preparación de formulaciones en aerosol.

Muchos gases tales como, por ejemplo, dióxido de carbono y nitrógeno, se pueden fluidificar a presión, pero no son adecuados como propelentes para aerosoles de dosificación, porque la presión interna en el envase disminuye de manera muy marcada con el progresivo vaciado. Por esta razón, solamente se pueden utilizar en aerosoles de dosificación medicinal aquellos gases propelentes que se pueden fluidificar a temperatura ambiente y que dan lugar, en todos los casos, a una reducida disminución de la presión interna en el envase cuando el contenido se ha sometido a sucesivas pulverizaciones. A estos pertenecen los alcanos de cadena corta tales como, por ejemplo propano, butano e isobutano, así como los hidrocarburos clorofluorados (FCKW) tales como, por ejemplo, tricloro-fluorometano (F11), dicloro-difluorometano (F12) y 1,2-dicloro-1,1,2,2-tetrafluoroetano (F114).

Por el documento WO-A-93/17665 se conoce un método para la administración de compuestos fisiológicamente eficaces, en el cual, a partir de un disolvente líquido súper-crítico y el principio activo se forma una solución líquida súper-crítica, convirtiéndola entonces a una región sub-crítica. Como disolvente súper-crítico se utilizó dióxido de carbono, si bien se informa de que, además de dióxido de carbono, también son adecuados el óxido nitroso, hidrocarburos clorofluorados tales como dicloro-difluorometano y tricloro-fluorometano, xenón, hexafluoruro sulfúrico, etanol, acetona, propano, agua y sus mezclas.

En la publicación Research Disclosure (1978), 170, 58, XP-002090730, se señala, adicionalmente, que algunos propelentes de hidrocarburos fluorados e hidrocarburos clorofluorados se pueden utilizar en productos en aerosol tales como pulverizadores para el cabello, desodorantes y agentes antitranspirantes como co-propelentes, junto con dióxido de carbono u óxido nitroso. Los 2,2-dicloro-1,1,1-trifluoroetano (F123), 1,2-dicloro-1,1-difluoroetano (F132b), 2-cloro-1,1,1-trifluoroetano (F133a), 1,1-dicloro-1-fluoretano (F141b) y 1-cloro-1,1-difluoroetano (F142b), mencionados como ejemplos, son propelentes clorados y, además, escasamente utilizados. En el documento US-A-4.397.836 se da a conocer un pulverizador para el cabello en el que se utiliza como mezcla de propelentes trifluoro-monocloroetano (F133a) junto con dióxido de carbono, y/u óxido nitroso.

A causa de la problemática del ozono, generado por la disociación de los átomos de cloro radicales a partir de los FCKW, en la Reunión de Montreal numerosos estados se comprometieron a no utilizar en el futuro FCKW como propelentes. Como sustitutos de los FCKW para el campo de la medicina resultan adecuados los alcanos fluorados (designados, en el marco de la presente invención, HFA), sobre todo 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227), puesto que son inertes y exhiben una muy reducida toxicidad. Debido a sus propiedades físicas tales como presión, densidad, etc., son especialmente adecuados para remplazar a FCKW tales como F11, F12 y F114 como propelentes en aerosoles de dosificación.

En el antiguo documento EP-A-1-0.885.943 se describe una mezcla de gases propelentes para alimentos, compuesta por una cantidad mayoritaria de 1,1,1,2-tetrafluoroetano y una cantidad minoritaria de óxido nitroso y/o dióxido de carbono.

En el documento US-A-4.139.607 se propone, por otra parte, un sistema propelente a partir de bis-(difluoro-metil)-éter y dióxido de carbono gaseoso que, al contrario que las combinaciones de dióxido de carbono con otros propelentes conocidos, tales como tricloro-fluorometano o cloruro de metileno, debe dar un patrón satisfactorio de aerosol, pero que no se ha impuesto. El documento menciona, de hecho, que al sistema de propelentes se pueden agregar otros propelentes tales como óxido nitroso, hidrocarburos e hidrocarburos fluorados o vehículos líquidos tales como etanol, percloroetileno, tricloroetileno, acetona, acetato de amilo, agua y similares; sin embargo, las formulaciones dadas a conocer contienen, en su mayor parte, alrededor de 50% de etanol. En el resumen de Derwent AN 89-184245 se afirma únicamente que en los envases de aerosol a presión se pueden utilizar, en lugar de FCKW, también hidrocarburos tales como butano y pentano, otros gases de presión tales como dióxido de carbono, éter dimetílico, nitrógeno y óxido nitroso, o hidrocarburos fluorados, para la administración de medicamentos.

Preparaciones en aerosol medicinales con hidrofluoroalcanos tales como HFA 134a han sido ya analizadas por las enseñanzas de los documentos US-A-2.868.691 y US-A-3.014.844 y son conocidas por los documentos DE-A-2.736.500 y EP-A-0.372.777. Ejemplos de formulaciones con HFA 227 se encuentran, por ejemplo, en los documentos WO-A-91/11495, EP-A-0.504.112 y EP-B-0.550.031. Por diversas publicaciones se sabe que los coadyuvantes habitualmente utilizados en los aerosoles de dosificación que contienen FCKW tales como, por ejemplo, lecitina, trioleato de sorbitano y ácido oleico, se disuelven de manera insuficiente en hidrofluoroalcanos tales como, por ejemplo, HFA 134a, porque una prolongación de cadena y la sustitución de átomos de cloro por átomos de flúor dan lugar a un empeoramiento de las propiedades de solubilidad de los coadyuvantes autorizados mencionados. Ya con el uso de los FCKW que, en comparación con los HFA, constituyen disolventes considerablemente mejores, se agregaron a menudo etanol y otros co-disolventes adicionales para mejorar la solubilidad y poder administrar como aerosoles medicamentos tales como, por ejemplo, isoprenalina y epinefrina (véase el documento US-A-2.868.691). Por consiguiente, fue sencillo de explicar el uso de etanol para mejorar no sólo la solubilidad de los FCKW, sino también la de los HFA. Ejemplos de esto se encuentran en la bibliografía específica, así como en diversas solicitudes de patente. De manera alternativa, existe una serie de desarrollos de preparaciones de aerosol fluidificadas a presión con HFA 134a y/o HFA 227, que utilizan coadyuvantes solubles en gases propelentes tales como, por ejemplo, sustancias tensioactivas fluoradas (documento WO-A-91/04011), glicéridos mono- o diacetilados (documento EP-A-0.504.112), o compuestos polietoxilados (documento WO-A-92/00061), que son solubles, sin adición de etanol, en los dos gases propelentes en las cantidades requeridas.

En las preparaciones en aerosol medicinales exentas de FCKW con una elevada presión de vapor se prefiere frecuentemente el uso, en la actualidad, de HFA 134a (presión de vapor, aproximadamente 6 bar a 20ºC), y para aquéllas con una presión de vapor baja, HFA 227 (presión de vapor aproximadamente 4,2 bar a 20ºC). Ambos gases propelentes se diferencian en relación con su densidad (aproximadamente 1,4 mg/ml para HFA 227 y aproximadamente 1,2 mg/ml para HFA 134a a 20ºC), lo que es importante especialmente para suspensiones. Si el principio activo posee una densidad mayor que el gas propelente, se produce una sedimentación; si su densidad es menor, se produce su flotación. Para la resolución del problema se ofrece, en determinadas circunstancias, la utilización de mezclas de gases propelentes, y/o, para disminuir la densidad, co-disolventes tales como etanol, éter dietílico u otros disolventes o gases propelentes de bajo punto de ebullición tales como, por ejemplo, n-butano. Un inconveniente esencial de los hidrofluoroalcanos es su reducida fuerza disolvente en comparación con los FCKW, en particular, en comparación con F11. Las propiedades disolventes disminuyen con un incremento de la longitud de cadena, en el orden F11 > HFA 134a > HFA 227. Por este motivo, los coadyuvantes de suspensión habitualmente utilizados con los FCKW, tales como trioleato de sorbitano, lecitina y ácido oleico, ya no se disuelven en sus concentraciones habituales sin elevar la hidrofilia mediante la adición de disolventes polares tales como, por ejemplo, etanol (relaciones ponderales típicas entre aproximadamente 1:2 hasta 1:20, referidas al principio activo).

Se sabe, en general, que en el caso de formulaciones de suspensiones sólo acceden a los pulmones partículas del principio activo menores que 6 \mum. Para el depósito deseado de las mismas en los pulmones se deben triturar o micronizar, por lo tanto, antes de la administración por medio de procedimientos especiales tales como, por ejemplo, molienda en molinos de clavijas, de bolas o de chorro de aire. Por lo general, el proceso de molienda da lugar a un incremento de la superficie, lo que conlleva una elevación de la carga electrostática del principio activo micronizado. Por este motivo, se produce un empeoramiento del comportamiento de fluidez y de la dispersión del principio activo. Como consecuencia de las actividades de límite y carga se produce, a menudo, una aglomeración de partículas del principio activo o, también, la adsorción de principio activo sobre las superficies limítrofes, lo que resulta evidente a simple vista, por ejemplo, por el depósito sobre los dispositivos o las superficies de los envases.

En las preparaciones en aerosol, en las que el principio activo se encuentra suspendido en el gas propelente fluidificado, se puede producir una adsorción o formación de anillo en el envase, observándose una transición de la fase líquida a la fase gaseosa. Sin la humectación de las partículas de principio activo micronizado, o sin la eliminación de las cargas, así como la modificación de sus propiedades superficiales, pueden aparecer problemas en la dispersión o suspensión en los citados hidrofluoroalcanos. La humectación o dispersión deficitaria de las partículas del principio activo tiene también como consecuencia que éstas muestran, en muchos casos, una elevada tendencia a la adsorción, adhiriéndose a las superficies tales como, por ejemplo, la pared interior del envase o a la válvula, lo que da lugar a una sub-dosificación así como a una creciente inexactitud de la dosificación entre las sucesivas pulsaciones del aerosol. Por lo tanto, en el caso de suspensiones, suele ser necesario agregar una sustancia tensioactiva o un lubricante para rebajar la adsorción a las superficies limítrofes, estabilizar las suspensiones y garantizar la exactitud de la dosificación. En el trascurso del almacenamiento resulta especialmente problemática la alteración o disminución de la fracción de partículas inhalables y que acceden al pulmón, es decir, la llamada Fracción de Partículas Finas (FPF) o Dosis de Partículas Finas (FPD), que conduce a una disminución de la eficacia de la preparación en HFA.

Para superar los problemas anteriormente mencionados, se agregan, por lo general, sustancias tensioactivas como las utilizadas ya previamente en las formulaciones que contenían FCKW. De forma alternativa y en determinados casos, una modificación de las propiedades superficiales mediante diversas medidas (por ejemplo, recubrimiento) puede ayudar a minimizar estos efectos indeseados. Sin embargo, debido a que los agentes tensioactivos tales como ácido oleico, trioleato de sorbitano y lecitina, sólo se disuelven de forma insuficiente en hidrofluoroalcanos tales como HFA 134a y HFA 227, en muchos casos es necesario agregar etanol como co-disolvente para poder controlar mejor los problemas farmacéutico-tecnológicos.

De todas formas, si se agrega etanol en concentraciones superiores, disminuye la densidad de la mezcla de gases propelentes, lo que puede dar lugar a una sedimentación no deseada del principio activo, sobre todo en el caso de suspensiones. Adicionalmente, se puede obtener un llamado "pulverizador mojado", no deseado, porque el gas propelente se evapora de forma mucho más rápida que el etanol. Sin embargo, debido al aumento de la solubilidad durante el almacenamiento, también se pueden producir efectos de disolución de los principios activos, lo que conduce, una vez más, al crecimiento de cristales y, por consiguiente, a una reducción de la cantidad de partículas inhalables capaces de acceder al pulmón, es decir, la llamada Dosis de Partículas Finas (FPD).

Para medir la distribución del tamaño de partículas aerodinámicas, o la fracción de la dosis de partículas inhalables capaces de acceder a los pulmones en un aerosol, que se puede depositar en los pulmones, o sea, la llamada Dosis de Partículas Finas (FPD), son adecuados los impactores tales como, por ejemplo, el Multistage Liquid Impringer (MSLI) de 5 etapas o el Impactor de Cascada de Andersen (ACI) de 8 etapas, que se describen en el capítulo <601> de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) o en la Monografía "Inhalables" de la Farmacopea Europea (Ph. Eur.). Con estos dispositivos se investiga en el laboratorio (in vitro) el comportamiento aerodinámico de deposición de la nube de vaporización. Por medio de un trazado de "log-probabilidad" (representación logarítmica de la distribución de probabilidades) se puede calcular el diámetro aerodinámico medio de las partículas (Mass Median Aerodynamic Diameter MMAD) de las preparaciones en aerosol. Del mismo se puede deducir si el principio activo se deposita en la zona superior o inferior de los pulmones.

Si el principio activo no está suspendido, sino disuelto, en la mezcla de gas propelente HFA/etanol, los problemas relacionados con la dispersión de la exactitud de la dosificación por accionamiento son, a menudo, menos marcados. Para ello, no obstante, se utiliza una cantidad mayor de etanol y en el enjuagado en vacío del envase se produce el llamado efecto de "espacio superior o de cabeza" de la forma siguiente: la fracción de etanol, que exhibe una reducida presión de vapor y una densidad también menor, aumenta y disminuye la del gas propelente, con una densidad mayor y una presión de vapor superior. Con la pulverización o el progresivo vaciado del envase, se modifica el comportamiento de concentración del gas propelente con respecto al etanol, lo que, a causa de la diferencia de densidad, da lugar a una disminución de la masa pulverizada por accionamiento, así como del contenido por accionamiento o en principio activo. Adicionalmente, resulta inconveniente que a concentraciones superiores de etanol de, por ejemplo, 10-30%, disminuye, a menudo, la fracción de partículas inhalables (< 6 \mum), porque el pulverizador suministra, debido a las propiedades de evaporación alteradas del etanol en comparación con el gas propelente, gotitas con un diámetro aerodinámico mayor. Como consecuencia del mismo, se produce una reducción de la Dosis de Partículas Finas (FPD) decisiva para la eficacia.

En un aerosol de solución, con el mismo contenido en etanol, se obtiene normalmente con HFA 134a, en comparación con HFA 227, una Fracción de Partículas Finas (FPF) mayor, es decir, un porcentaje mayor de gotitas inhalables, lo que se debe atribuir a la presión superior de HFA 134a. En principio, se puede afirmar que a mayor presión interna en la dosis de aerosol, más fino es el espectro de partículas de la nube de aerosol. Los aerosoles de solución con una fracción menor de etanol tienen, por lo tanto, con el uso de boquillas de nebulización más finas, un MMAD generalmente menor (0,8-1,5 \mum) que los aerosoles de suspensión (2-4-\mum). Esto está relacionado con que los aerosoles de solución suministran gotitas, en tanto que los aerosoles de suspensión proporcionan partículas en forma de nube de aerosol.

Para la aplicación tópica de principios activos en la zona de los bronquios y bronquíolos son convenientes tamaños de partícula de aproximadamente 2-4 \mum, como las generadas habitualmente con las formulaciones en suspensión. Partículas menores, que acceden a la zona de los alvéolos, se extraen en parte (< 0,5 \mum) o acceden, por absorción, a la circulación sistémica. Se deduce de esto que las preparaciones en aerosol para administración sistémica deben exhibir tamaños de partícula de aproximadamente 0,5 \mum-2 \mum, para lo que sería especialmente ventajoso, por ejemplo, un aerosol de monodispersión con una fracción muy elevada de partículas en el intervalo de aproximadamente 1 \mum. Por lo tanto, dependiendo del punto de depósito deseado, se prefiere un MMAD menor o mayor, así como, eventualmente, un espectro de distribución de monodispersión. Con respecto a la aerodinámica, rige el principio siguiente: a mayor masa de partículas, mayor es su tendencia a volatilizarse en línea recta. De aquí se desprende que al variar la dirección de la corriente se produce el impacto de las partículas. Por estudios de deposición se sabe que, incluso con una maniobra de inhalación óptima, sólo aproximadamente 20% de las partículas suministradas por un aerosol de dosificación acceden al pulmón y cerca de 80% de las mismas impactan en la orofaringe.

En aerosoles de solución que contienen etanol se producen desgraciadamente a menudo problemas relativos a la estabilidad del principio activo. En este sentido, resultan afectados principios activos tales como, por ejemplo, fenoterol y salbutamol, porque hasta la fecha estos principios activos se han formulado como suspensiones. Para reducir su solubilidad en la mezcla de gases propelentes, se utilizan a menudo sales más polares tales como, por ejemplo, hidrobromuro de fenoterol.

La invención tiene, por lo tanto, la misión de poner a punto un sistema de gases propelentes con el cual:

-: los principios activos tengan una mejor humectación;

-: se puedan elaborar aerosoles de suspensión con mejores propiedades de suspensión y estabilidad;

-: se puedan elaborar aerosoles de solución con mejor estabilidad al almacenamiento y una menor adición de etanol;

-: se pueda mejorar la exactitud de la dosificación;

-: se pueda ajustar mejor el espectro de distribución del tamaño de partículas y el MMAD; y/o

-: se pueda aumentar la Dosis de Partículas Finas (FPD) y reducir el depósito en la orofaringe.

Esta misión se resuelve por una mezcla de propelentes fluidificados a presión para aerosoles, que comprende óxido nitroso y un hidrofluoroalcano de la fórmula general

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(I)C_{x}H_{y}F_{z}

en la que x representa el número 1, 2 ó 3, y y z significan, cada uno, un número entero \geq 1 e y + z = 2x + 2.

Mezclas de propelentes como las definidas en la reivindicación 1 son nuevas y objeto de la presente invención.

Sorprendentemente, se ha encontrado que los citados objetivos se pueden alcanzar, pudiéndose obtener mezclas de gases propelentes con propiedades ventajosas, cuando se agrega a los gases propelentes a base de hidrofluoroalcanos una pequeña cantidad de óxido nitroso (gas hilarante). En caso deseado, se puede agregar al propelente, adicionalmente, una pequeña cantidad de dióxido de carbono, que ejerce mejoras similares. Estas mezclas de gases muestran, a diferencia del óxido nitroso o dióxido de carbono como único gas propelente, sólo una reducida disminución de la presión interna del envase con el progresivo vaciado del mismo, lo que permite su uso como agentes propelentes en aerosoles de dosificación. Como se puede observar con algunos ejemplos resumidos en la Tabla 1, estas mezclas de gases propelentes se pueden utilizar en un amplio intervalo de temperatura para aerosoles de dosificación. Este efecto se observa también cuando la mezcla de gases propelentes o la formulación en aerosol contiene, adicionalmente, un co-disolvente tal como, por ejemplo, etanol.

TABLA 1

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1

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Sorprendentemente, se encontró, adicionalmente, que por medio de la adición de óxido nitroso y, en caso deseado, dióxido de carbono a hidrofluoroalcanos tales como HFA 134a y/o HFA 227, se facilita la suspensión de principios activos farmacéuticos y se reducen la tendencia a la adhesión y la adsorción de los principios activos a las superficies limítrofes. Con estas mezclas de gases propelentes, por lo tanto, se preparan suspensiones de forma más sencilla, que se distinguen por una floculación controlada y, como consecuencia de las mejores propiedades de suspensión, se puede renunciar, en muchos casos, a la adición de coadyuvantes tensioactivos para la suspensión y/o co-disolventes- en parte, no deseados, o, al menos, reducir la fracción. Mediante la adición de lubricantes tales como glicerina o polietilenglicol es posible, a menudo, obtener aerosoles de suspensión o solución con propiedades mejoradas.

Adicionalmente, se ha encontrado que se reduce el depósito indeseado de principio activo en la orofaringe y, simultáneamente, se puede elevar la FPD.

Con ayuda del óxido nitroso y, en caso deseado, del dióxido de carbono, resulta posible también suprimir oxígeno de los hidrofluoroalcanos, con lo que se mejora la estabilidad al almacenamiento de principios activos sensibles a la oxidación. Además, mediante la adición de óxido nitroso y, en caso deseado, dióxido de carbono, es posible ajustar la presión interna en el envase del aerosol de manera que, en comparación con un aerosol dosificador de FCKW o HFA convencional, se puede establecer prácticamente una FPF y la MMAD lo más adecuadas para la correspondiente aplicación. De este modo, es posible preparar MDIs (Metered Dose Inhalers) tanto para aplicaciones tópicas como sistémicas. En particular para la aplicación sistémica, se abren posibilidades de aplicación absolutamente nuevas porque, en combinación con boquillas de nebulización adecuadas, es posible preparar aerosoles semi-monodispersos con elevadas fracciones respirables.

La mezcla de gases propelentes ofrece, por lo tanto, ventajas para las formulaciones en aerosol de suspensión y solución en las que es necesario o deseable un agente tensioactivo y/o un co-disolvente. Por una parte, el uso de agentes propelentes que contienen óxido nitroso y, en caso deseado, dióxido de carbono, permite con frecuencia una disminución de las cantidades requeridas de co-disolventes y una mejor solubilidad de los agentes tensioactivos habituales. Por otra parte, se puede evitar en parte o totalmente la influencia negativa de co-disolventes tales como etanol sobre el tamaño de la gotita, dado que, mediante la correspondiente elevación de la concentración de óxido nitroso y, en caso deseado, dióxido de carbono, se pueden ajustar, incluso en presencia de concentraciones comparativamente elevadas de co-disolventes, la presión interna y el comportamiento de depósito, de forma que se puede regular tanto la Dosis de Partículas Finas como la MMAD de manera adaptada a la terapia.

La preparación de mezclas de agentes propelentes se puede llevar a cabo de manera en sí conocida, introduciendo bajo presión óxido nitroso y, en caso deseado, dióxido de carbono, en un hidrofluoroalcano de la fórmula I.

La mezcla de agentes propelentes resulta adecuada, básicamente, para cualquier aplicación de aerosol tales como, por ejemplo, pulverizadores cosméticos y de uso doméstico. Sin embargo, debido a las ventajas descritas, tales como menor descenso de la presión interna con el vaciado, menor dependencia de la temperatura y una mejor capacidad de ajuste de la presión interna, mejores propiedades de humectación para principios activos farmacéuticos y uso de agentes tensioactivos habituales tales como ácido oleico, lecitina y trioleato de sorbitano, la mezcla de agentes propelentes resulta especialmente adecuada también para formulaciones en aerosoles medicinales y, en particular, para aerosoles de inhalación.

La invención se refiere, igualmente, a una formulación de aerosol medicinal que comprende una cantidad eficaz de un principio activo farmacéutico y una mezcla de agentes propelentes fluidificada por presión, que contiene óxido nitroso y un hidrofluoroalcano de la fórmula general

(I)C_{x}H_{y}F_{z}

en la que x representa el número 1, 2 ó 3, e y y z significan un número entero \geq 1 e y + z = 2x + 2.

Ejemplos de hidrofluoroalcanos adecuados, que se pueden utilizar en las mezclas de agentes propelentes y formulaciones en aerosol según la invención, son: difluorometano (HFA 32), pentafluoroetano (HFA 125), 1,1,2,2-tetrafluoroetano (HFA 134), 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a), 1,1,2-trifluoroetano (HFA 143), 1,1,1-trifluoroetano (HFA 143a), 1,1-difluoroetano (HFA 152a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227), hexafluoropropano (HFA 236), pentafluoropropano (HFA 245), y similares. En general, se prefieren hidrofluoroalcanos con 2 ó 3 átomos de carbono. Especialmente preferidas son las mezclas de agentes propelentes y formulaciones en aerosol que contienen 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227), o una mezcla de ambos, por ejemplo, una mezcla 1:1.

Las mezclas de agentes propelentes y formulaciones en aerosol según la invención contienen, preferentemente al menos, aproximadamente 0,0001% en peso, en especial, el menos aproximadamente 0,01% en peso de óxido nitroso. En caso deseado, las mezclas de agentes propelentes y formulaciones en aerosol contienen, adicionalmente, una cantidad reducida de dióxido de carbono. El contenido en óxido nitroso y dióxido de carbono depende, entre otras condiciones, de la presión deseada, del tipo de hidrofluoroalcano utilizado, del tipo y cantidad de los restantes gases propelentes y co-disolventes, y similares. En general, sin embargo, el contenido en óxido nitroso o el contenido en óxido nitroso y en dióxido de carbono, conjuntamente, asciende a aproximadamente 0,0001 hasta 10% en peso, preferentemente a alrededor de 0,01% hasta 6% en peso y, de forma especialmente preferida, a alrededor de 0,1 hasta 3% en peso. En el caso de aerosoles medicinales y, en particular, de aerosoles para inhalación, se prefiere en general un contenido en óxido nitroso o en óxido nitroso y dióxido de carbono, conjuntamente, de aproximadamente 0,01 hasta 2% en peso, típicamente, alrededor de 0,1 hasta 1,0% en peso; por lo general, concentraciones mayores sólo están indicadas cuando la formulación contiene una fracción comparativamente elevada de co-disolventes tales como etanol o agua.

La expresión "principio activo farmacéutico" comprende, en el marco de la presente invención, principios activos, así como vacunas y otras sustancias de índole sanitaria. Como principios activos farmacéuticos para las formulaciones en aerosol según la invención resultan adecuados, fundamentalmente, todos los principios activos que se pueden administrar como aerosol tales como los betamiméticos, corticosteroides, anticolinérgicos, inhibidores de ciclooxigenasa, mastocitos, lipoxigenasa y enzimas proteolíticas, antagonistas del ácido araquidónico, leucotrieno, tromboxano, canal de sodio/potasio, neuroquinina, taquiquinina, bradiquinina, muscarina, histamina, fosfodiesterasa, factor activador de plaquetas y selectina, bloqueador de los canales de potasio, antiinfecciosos, antibióticos, pentamidina, citostáticos, fungistáticos, captadores de radicales, vitaminas, hormonas, inmuno-estimulantes, inmunosupresores, mucolíticos, heparina, antidiabéticos, analgésicos, somníferos y similares, por ejemplo

-: betamiméticos tales como salbutamol, formoterol, salmeterol, fenoterol, clenbuterol, terbutalina, bambuterol, broxaterol, epinefrina, isoprenalina, orciprenalina, hexoprenalina, tolbuterol, reproterol, bametán, tetroquinol, levalbuterol, etc.

-: Corticosteroides tales como beclometasona, dexametasona, ciclometasona, triamcinolona, budenosida, butixocort, ciclesonida, fluticasona, flunisolida, icometasona, mometasona, etc.

-: Anticolinérgicos y espasmolíticos tales como atropina, bromuro de glicopirronio, escopolamina, N-butil-escopolamina, cloruro de trospio, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, droferina, oxibutinina, moxaverina, etc.

-: Inhibidores de mastocitos e histamina tales como ácido cromoglicínico, nedocromil, pemirolast, etc. e inhibidores de 5-lipoxigenasa tales como zileuton, linazolast, etc.

-: Antagonistas de leucotrienos tales como iralukast, zafirlukast, montelukast, roflumilasto, imitrodasto, ontozolasto y pranlukast, antagonistas de canales de sodio tales como amilorida, antagonistas de canales de potasio tales como bimakalim, antagonistas del ácido araquidónico tales como 2-benzoxazolamina, antagonistas de receptores de histamina tales como epinastina, cetrizina, mizolastina y mequitamio,

-: agentes antimigrañosos tales como alcaloides del cornezuelo de centeno, metisergida, ergotamina, serotonina, sumatriptan, zolmitriptan, ciclandelato, etc.

-: Analgésicos tales como fentanilo, morfina, buprenorfina, opio, heroína, nalbufina, pentazocina, oxicodón, tramadol, petidina, tilidina, nefopam, dextropropoxifeno, piritramida, etc.

-: Mucolíticos tales como R-nasa, acetilcisteína, ambroxol, apafanto, bromhexina, Human Lung Surfactant, etc.

-: Antieméticos tales como bromoprida, domperidona, metoclopramida, trietilperazina, trifluoropromazina, meclozina, clorofenoxamina, dimenhidrinato, etc.

-: Antibióticos tales como penicilinas (por ejemplo, azlocilina), cefalosporinas (por ejemplo, cefotiam o ceftriaxona), carbopenemes, monobatame, aminoglucósidos (por ejemplo, estreptomicina, neomicina, gentamicina, amikacina o tobramicina), quinolonas (por ejemplo, ciprofloxacino), macrólidos (por ejemplo, eritromicina), nitroimidazoles (por ejemplo, tinidazol), lincosamidas (por ejemplo, clindamicina), glucopéptidos (por ejemplo, vancomicina), polipéptidos (por ejemplo, bacitracina), etc.

-: Vitaminas y captadores de radicales tales como vitamina A, B, C, D ó E, catalasa, superóxido-dismutasa, glutatión reducido, etc.

-: Antidiabéticos tales como glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimepirida, troglitazona, etc.

-: Somníferos tales como benzodiazepinas, piperidindiona, antihistamínicos, etc.

-: Neurolépticos, antidepresivos y anticonvulsivos tales como benzodiazepinas, fenotiazina, butirofenona, sulpirida, hidantoínas, barbitúricos, succinimida, carbamazepina, etc.

-: Hormonas tales como andrógenos (por ejemplo, testosterona), antiestrógenos, estrógenos (por ejemplo, estradiol), gestágenos (por ejemplo, progesterona), corticosteroides, calcitonina, paratirina, somatotropina, oxitocina, prolactina, glucagón, eritropoyetina, atriopeptina, melanotropina, tiotropina, gonadotropina, vasopresina, insulina, etc.

-: Agentes anti-impotencia tales como fentolamina, sildenafil, alprostadil, etc.

-: Citostáticos tales como derivados nitrogenados (por ejemplo, ifosfamida), derivados de N-nitrosourea (por ejemplo, lomustina), antagonistas de bases purínicas y pirimidínicas (por ejemplo, fluorouracilo), complejos de platino (por ejemplo, carboplatino), antraciclinas (por ejemplo, doxorubicina), derivados de podofilina (por ejemplo, podofilotoxina).

Los principios activos citados se pueden usar, eventualmente, en forma de sus isómeros, enantiómeros o racematos y, en el caso de ácidos o bases, como tales o en forma de sus sales o derivados farmacéuticamente aceptables. La cantidad óptima de principio activo en las formulaciones según la invención depende del respectivo principio activo. No obstante, por lo general, se prefieren formulaciones en aerosol que contienen, como mínimo, alrededor de 0,0001 y, como máximo, alrededor de 5% en peso, en especial, aproximadamente 0,01 hasta 3% en peso de principio
activo.

Ejemplos de principios activos preferentemente utilizados son los antiasmáticos tales como, por ejemplo, betamiméticos, corticosteroides y anticolinérgicos, y antialérgicos tales como, por ejemplo, inhibidores de mastocitos. Se prefieren, en particular, formulaciones en aerosol que contienen salbutamol, formoterol, salmeterol, fluticasona, budenosida, ciclosonida, glicopirronio, tiotropio, ácido cromoglicínico, nadocromil, mometasona, sildenafil, beclometasona, levalbuterol o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de estos principios activos.

Las formulaciones en aerosol según la invención pueden presentarse, según el tipo de principio activo y aditivos adicionales, en forma de suspensiones, emulsiones o soluciones. La preparación de las formulaciones en aerosol se puede llevar a cabo de forma en sí conocida, agregando óxido nitroso bajo presión en un hidrofluoroalcano de la fórmula I fluidificado, y agregando el principio activo. La adición de óxido nitroso y del principio activo se puede efectuar en cualquier orden. En el caso de formulaciones de suspensión, se prefiere, sin embargo, introducir primero el óxido nitroso en el agente propelente y agregar, entonces, el principio activo micronizado. La micronización del principio activo se puede realizar de manera en sí conocida y, preferentemente se lleva a cabo de forma tal que se obtenga un tamaño de partícula de aproximadamente 0,5 hasta 6 \mum. Si se agrega adicionalmente dióxido de carbono a la formulación en aerosol, éste se puede introducir, bajo presión, de forma separada o junto con el óxido nitroso en el hidrofluoroalcano fluidificado.

Las mezclas de agentes propelentes y las formulaciones en aerosol según la invención pueden contener uno o múltiples hidrofluoroalcanos y, si se desea, otros gases propelentes adicionales. Preferentemente, sin embargo, no contienen hidrocarburos clorofluorados. De manera especialmente preferida, y en general, estas mezclas de agentes propelentes y las formulaciones en aerosol contienen como gases propelentes únicamente óxido nitroso y uno o múltiples hidrofluoroalcanos de la fórmula I y, si se desea, dióxido de carbono, además de compuestos utilizados como co-disolventes tales como agua, alcanos inferiores, alcoholes inferiores y éteres inferiores. El o los hidrofluoroalcanos y la concentración en dióxido de carbono se selecciona, preferentemente de manera que en el envase de aerosol se pueda ajustar una presión interna de aproximadamente 3 a 10 bar, de forma especialmente preferida de alrededor de 3,5 hasta 6 bar, a 20ºC.

Las formulaciones en aerosol según la invención son adecuadas para formulaciones de suspensión, emulsión y solución, y pueden contener aditivos habituales tales como co-disolventes, agentes lubricantes o deslizantes (por ejemplo, glicerina), y agentes tensioactivos. La adición del principio activo y de los restantes aditivos se puede llevar a cabo de manera en sí conocida. Además de la mejora de la Fracción de Partículas Finas y de la reducción simultánea del depósito indeseado en la orofaringe, que se pueden lograr de acuerdo con la invención, a menudo resulta posible reducir de forma significativa la concentración de principio activo en comparación con los aerosoles de dosificación que contienen FCKW.

El uso de un co-disolvente está frecuentemente indicado en especial en formulaciones de solución, pero, eventualmente, puede resultar también conveniente en formulaciones de suspensión. Como co-disolventes son especialmente adecuados agua, alcoholes inferiores, alcanos inferiores y éteres inferiores, preferentemente agua, alcoholes con 1 hasta 3 átomos de carbono, alcanos con 3 hasta 6 átomos de carbono y éteres dialquílicos con 2 hasta 4 átomos de carbono, tales como agua, etanol, propanol, isopropanol, etilenglicol, propilenglicol, glicerina, propano, butano, isobutano, pentano, éter dimetílico, éter dietílico, y similares. Se prefieren de manera especial éter dietílico y, en particular, etanol. La fracción de co-disolvente en las mezclas de agentes propelentes y formulaciones en aerosol según la invención puede ascender, en caso de estar presentes, en general a 0,01 hasta 40% en peso, en especial, aproximadamente a 0,1 hasta 15% en peso, referido a la mezcla total o a la formulación total.

La fracción de uno o múltiples hidrofluoroalcanos de la fórmula I en las mezclas de agentes propelentes y formulaciones en aerosol según la invención asciende, en general, al menos a 40% en peso, preferentemente al menos a 64% en peso y, de forma especialmente preferida, a aproximadamente 87% en peso de la mezcla total o de la formulación total. En caso de formulaciones en aerosol medicinales, sin embargo, la fracción de hidrofluoroalcanos puede ser menor, teniendo en consideración el contenido en principio activo, agentes tensioactivos y aditivos adicionales generales, ascendiendo, por ejemplo, a aproximadamente 30% en peso.

El uso de un agente tensioactivo está indicado a menudo especialmente en formulaciones de suspensión, pero también puede ser conveniente en formulaciones de soluciones, por ejemplo, para la lubricación de la válvula. Básicamente, resultan apropiados todos los agentes tensioactivos habituales tales como ácido oleico, lecitina, trioleato de sorbitano, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, monolaurato de polioxietilen(20)sorbitano, éter estearílico de polioxietilen(10), éter oleílico de polioxipropilen(2), monoestearato de polioxietilen(20)sorbitano, monooleato de polioxietilen(20)sorbitano, polímeros de bloques de polioxipropileno-polioxietileno, polímeros de bloques de polioxipropileno-polioxietileno-etilendiamina, aceite de ricino etoxilado y similares. Se prefieren, en general, ácido oleico, trioleato de sorbitano y lecitina. La fracción de agentes tensioactivos puede ascender, en caso de estar presentes, preferentemente a aproximadamente 0,0001 hasta 1% en peso, en especial, aproximadamente a 0,001 hasta 0,1% en peso, referido a la formulación total. No obstante, preferentemente las formulaciones en aerosol según la invención pueden estar esencialmente exentas de agentes tensioactivos, es decir, contener menos de 0,0001% en peso de agentes tensioactivos.

Adicionalmente, las formulaciones en aerosol según la invención pueden contener, en caso deseado, sustancias tamponantes o estabilizadores tales como ácido cítrico, ácido ascórbico, EDTA sódico, vitamina E, N-acetilcisteína y similares. En general, estas sustancias, en caso de estar presentes, se utilizan en cantidades no superiores a aproximadamente 1% en peso, por ejemplo, de aproximadamente 0,0001 hasta 1% en peso, referido a la formulación total.

Las formulaciones en aerosol según la invención se pueden preparar de forma en sí conocida mediante agitadores y homogeneizadores. Para el envasado se pueden utilizar procedimientos conocidos tales como la técnica de llenado en frío o en caliente, o modificaciones de estas técnicas. Como envases son adecuados, por ejemplo, recipientes resistentes a la presión fabricados de vidrio, material sintético o aluminio, que pueden estar equipados con válvulas de dosificación de, por ejemplo, 10 hasta 140 \mul, y con adaptadores de boquillas bucales disponibles en el comercio, activados también con la respiración.

Las mezclas de agentes propelentes utilizadas según la invención ofrecen, por lo tanto, en la preparación de formulaciones en aerosol una serie de ventajas tales como mejor humectación del principio activo, propiedades mejoradas de suspensión y conservación de las formulaciones de suspensión, mejora de la exactitud de dosificación, aumento de la Dosis de Partículas Finas, así como, en caso deseado, una disminución de las cantidades de co-disolventes, o la posibilidad de evitar en gran medida los inconvenientes de elevadas cantidades de co-disolventes.

La invención se refiere, por tanto, también al uso de las mezclas de agentes propelentes como agentes propelentes para aerosoles, como se define en las reivindicaciones 26-28. Los aerosoles nasales o de inhalación pueden tener, preferentemente un diámetro aerodinámico de partícula o gotita de alrededor de 0,5 hasta 40 \mum, en especial, alrededor de 0,5 hasta 6 \mum.

Con el sistema de gases propelentes utilizado según la invención resulta posible preparar, por ejemplo, un aerosol de dosificación de budesonida que, en comparación con un producto comercial que contiene FCKW (Pulmicort®, Astra, Suecia), exhibe una exactitud de dosificación ampliamente mejor y una FPF equivalente prácticamente al doble de alta. Adicionalmente, se disminuye casi a la mitad el depósito en la faringe y el que se produce en el "sample induction port" (orofaringe artificial) se reduce desde aproximadamente 50% hasta 20%. La formulación según la invención permite formular el aerosol de dosificación de manera más conveniente en relación con varios aspectos, ya que la dosis respirable casi se duplica y el depósito orofaríngeo in vitro, no deseado, en el "sample induction port" se puede reducir, como se muestra en el ejemplo para dipropionato de beclometasona, budesonida y cromoglicato disódico. Cabe esperar, por tanto, que, en el caso de budesonida, se alcance el mismo efecto terapéutico con la mitad de la dosificación que, por ejemplo, con el producto comercial Pulmicort®.

La invención se ilustra adicionalmente por medio de los siguientes Ejemplos. La homogeneización de suspensiones de principio activo tuvo lugar en todos los casos con un homogeneizador de rotor-estator (Kinematika).

Ejemplo 1

Se pesan 100 g de cromoglicato disódico micronizado en una caldera para preparación a presión. Después de cerrar y evacuar la caldera de preparación, se agregan, con agitación, 8,5 kg de HFA 227, mezclado previamente en otra caldera de preparación a presión con 3% en peso de etanol y gaseado con óxido nitroso, y ajustado a una presión de 5 bar (20ºC). Después de homogeneizar, la suspensión se envasa por medio de la técnica de llenado a presión en recipientes de aluminio cerrados con válvulas de dosificación.

Ejemplo 2

Se pesan 2 g de bromuro de ipratropio en una caldera de preparación a presión. Después de cerrar y evacuarla, se agregan 6,0 kg de una mezcla de HFA 227 y HFA 134a (relación ponderal 80:20), previamente gaseada en otra caldera de preparación a presión con óxido nitroso y ajustada a una presión de 5,5 bar a 20ºC. Después de homogeneizar esta mezcla, la suspensión obtenida se envasa mediante la técnica de llenado a presión en recipientes equipados con una válvula de dosificación.

Ejemplo 3

Se pesan 5 g de bromuro de glicopirronio en una caldera de preparación a presión. Después de cerrar y evacuarla, se agregan 10 kg de HFA 227, previamente mezclado en otra caldera de preparación a presión con 1% en peso de etanol y gaseado con óxido nitroso, ajustada a una presión de 5,25 bar (20ºC). Después de homogeneizar esta mezcla, la suspensión obtenida se envasa mediante la técnica de llenado a presión en recipientes de vidrio resistentes a la presión equipados con válvula de dosificación.

Ejemplo 4

Se pesan 0,6 g de fumarato de formoterol y 20 g de bromuro de glicopirronio micronizado en una caldera de preparación a presión. Después de cerrar y evacuar la caldera de preparación a presión, se agregan 6,5 kg de una mezcla de gases propelentes HFA 227 y HFA 134a (relación ponderal 70:30), mezclada previamente en otra caldera de preparación a presión con 2% en peso de etanol y gaseada con óxido nitroso, y ajustada a una presión de 5,5 bar (20ºC), con agitación. Después de homogeneizar, la suspensión obtenida se envasa mediante la técnica de llenado a presión en recipientes de aluminio cerrados con válvulas de dosificación.

Ejemplo 5

Se pesan 120 g de dipropionato de beclometasona en una caldera de preparación y se disuelven en 6 kg de etanol en el que se habían disuelto previamente 10 g de ácido oleico. Fracciones de 1 g de esta solución se envasan en recipientes de aluminio y cerrados, a continuación, con válvulas de dosificación. En una caldera de preparación a presión se gasea HFA 227 con óxido nitroso y se ajusta a una presión de 5,5 bar a 20ºC. De esta mezcla se agregan a presión sendos 11 g por dosis y éstas se tratan seguidamente en un baño de ultrasonidos.

Ejemplo 6

Se pesan 10 g de sulfato de levalbuterol en una caldera de preparación a presión. Después de cerrar y evacuarla, se agregan 13 kg de HFA 227, previamente mezclado, en otra caldera de preparación a presión, con 650 g de etanol y gaseado con óxido nitroso y ajustado a una presión de 5,25 bar (20ºC). Después de homogeneizar esta mezcla, la suspensión obtenida se envasa en un recipiente resistente a la presión, equipado con válvula de dosificación.

Ejemplo 7

Se pesan 120 g de fluticasona en una caldera de preparación y se disuelven en 6 kg de etanol, en el que se habían disuelto previamente 6 g de ácido oleico. Fracciones de 1,2 g de esta solución se envasan en recipientes resistentes a la presión, que se cierran seguidamente con válvulas de dosificación. En una caldera de preparación a presión se gasea HFA 134a con óxido nitroso y se ajusta a una presión de 5,5 bar a 20ºC. Se agregan a presión sendos 12 g de esta mezcla por dosis y éstas se tratan seguidamente en un baño de ultrasonidos.

Ejemplo 8

Se pesan 3,0 g de budesonida micronizada en una caldera de preparación a presión. Después de cerrar y evacuarla, se agrega una mezcla de 0,85 kg de HFA 134a y 0,85 kg de HFA 227, que habían sido previamente gaseados en otra caldera de preparación a presión con óxido nitroso y ajustadas a una presión de 5,5 bar (20ºC). Después de homogeneizar esta mezcla, la suspensión obtenida se envasa mediante la técnica de llenado a presión en recipientes de aluminio equipados con válvulas de dosificación.

Ejemplo 9

Se pesan 3,0 g de propionato de fluticasona micronizado y 0,15 g de fumarato de formoterol micronizado en una caldera de preparación a presión. Después de cerrar y evacuarla, se agrega una mezcla de 0,5 kg de HFA 134a y 1,5 kg de HFA 227, que se había mezclado previamente, en otra caldera de preparación a presión, con 2% en peso de etanol y gaseada con óxido nitroso, ajustándola a una presión de 5,5 bar (20ºC). Después de homogeneizar esta mezcla, la suspensión obtenida se envasa en recipientes resistentes a la presión, que se cierran con válvulas de dosificación.

Ejemplo 10

Se pesan 5 g de xinafoato de salmeterol micronizado y 2 g de bromuro de glicopirronio micronizado en una caldera de preparación a presión. Después de cerrar y evacuar la caldera de preparación, se agregan con agitación 70 kg de HFA 227, que se habían mezclado previamente, en otra caldera de preparación a presión, con 2% en peso de etanol y gaseado con óxido nitroso, ajustando a presión a 5,5 bar (20ºC). Después de homogeneizar, la suspensión obtenida se envasa mediante la técnica de llenado a presión en recipientes de aluminio cerrados con válvulas de dosificación.

Ejemplo 11

Se pesan 10 g de sildenafil y 0,1 de \delta-tocoferol en una caldera de preparación y se disuelven en 100 g de etanol, en el que se habían disuelto previamente 0,1 g de lecitina. Fracciones de 1 g de esta solución se envasan en recipientes resistentes a la presión que se cierran seguidamente con válvulas de dosificación. En una caldera de preparación a presión, se gasea HFA 134a con óxido nitroso y se ajusta a una presión de 6,5 bar a 20ºC. De esta mezcla se agregan a presión sendos 7 g por dosis, que se tratan seguidamente en un baño de ultrasonidos.

Ejemplo 12

Se pesan 120 g de dipropionato de beclometasona en una caldera de preparación y se disuelven en 6 kg de etanol, en el que se habían disuelto previamente 120 g de glicerina. Fracciones de 1 g de esta solución se envasan en recipientes de aluminio que se cierran a continuación con válvulas de dosificación. En una caldera de preparación a presión se gasea HFA 227 con óxido nitroso y se ajusta a una presión de 5,5 bar a 20ºC. De esta mezcla, se agregan a presión sendos 11 g por dosis que se tratan, seguidamente, en un baño de ultrasonidos.

Ejemplo 13

Se pesan 10 g de sildenafil y 0,1 g de \delta-tocoferol en una caldera de preparación y se disuelven en 100 g de etanol, en el que se había disuelto previamente 1 g de glicerina. Fracciones de 1 g de esta solución se envasan en recipientes resistentes a la presión y que se cierran, seguidamente, con válvulas de dosificación. En una caldera de preparación a presión se gasea HFA 227 con óxido nitroso y se ajusta a una presión de 6 bar a 20ºC. De esta mezcla se agregan a presión sendos 6 g por dosis, que se tratan a continuación en un baño de ultrasonidos.

Ejemplo 14

Se pesan 1,6 g de budesonida micronizada en una caldera de preparación a presión. Después de cerrar y evacuarla, se agrega una mezcla de 20 g de propilenglicol, 30 g de etanol y 950 g de HFA 227, que se había gaseado previamente en otra caldera de preparación a presión con óxido nitroso y ajustado a una presión de 5,5 bar (20ºC). Después de homogeneizar esta mezcla, la suspensión obtenida se envasa mediante la técnica de llenado a presión en recipientes de aluminio cerrados con válvulas de dosificación.

Ejemplo 15

Se pesan 1,6 g de budesonida micronizada en una caldera de preparación a presión. Después de cerrar y evacuarla, se agrega una mezcla de 50 g de glicerina, 150 g de etanol y 800 g de HFA 134a, que se había gaseado previamente, en otra caldera de preparación a presión, con óxido nitroso y ajustado a una presión de 6,5 bar (20ºC). Después de homogeneizar esta mezcla, la solución obtenida se envasa mediante la técnica de llenado a presión en recipientes de aluminio cerrados con válvulas de dosificación.

Claims

1. Mezcla de agentes propelentes para aerosoles, fluidificada a presión, que comprende óxido nitroso y un hidrofluoroalcano de la fórmula general

(I)C_{x}H_{y}F_{z}

en la que x representa el número 1, 2 ó 3, e y y z significan, cada uno, un número entero \geq 1 e y + z = 2x + 2, con excepción de las mezclas de agentes propelentes compuestas por 1,1,1,2-tetrafluoroetano y una cantidad menor de óxido nitroso y/o dióxido de carbono, en comparación con la cantidad de 1,1,1,2-tetrafluoroetano.

2. Mezcla de agentes propelentes según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene al menos 40% en peso de hidrofluoroalcano de la fórmula I.

3. Mezcla de agentes propelentes según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque contiene al menos 64% en peso, preferentemente al menos 87% en peso de hidrofluoroalcano de la fórmula I.

4. Mezcla de agentes propelentes según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque como hidrofluoroalcano de la fórmula I contiene 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, o una mezcla de ambos.

5. Mezcla de agentes propelentes según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque exhibe a 20ºC una presión de 3 a 10 bar, preferentemente 3,5 a 6 bar.

6. Mezcla de agentes propelentes según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque contiene, adicionalmente, dióxido de carbono.

7. Mezcla de agentes propelentes según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el contenido en óxido nitroso asciende al menos a 0,0001% en peso, preferentemente al menos a 0,01% en peso.

8. Mezcla de agentes propelentes según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el contenido en óxido nitroso o el contenido en óxido nitroso y dióxido de carbono, conjuntamente, asciende a 0,0001 hasta 10% en peso, preferentemente a 0,01 hasta 6% en peso.

9. Mezcla de agentes propelentes según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque contiene, adicionalmente, un co-disolvente en una cantidad de 0,01 hasta 40% en peso, preferentemente 0,1 hasta 15% en peso.

10. Mezcla de agentes propelentes según la reivindicación 9, caracterizada porque como co-disolvente contiene agua, etanol, propanol, etilenglicol, propilenglicol, glicerina, propano, butano, isobutano, pentano, éter dimetílico o éter dietílico.

11. Formulación en aerosol medicinal, que comprende una cantidad eficaz de un principio activo farmacéutico y una mezcla de agentes propelentes fluidificada a presión, que contiene óxido nitroso y un hidrofluoroalcano de la fórmula general

(I)C_{x}H_{y}F_{z}

en la que x representa el número 1, 2 ó 3, e y y z significan, cada uno, un número entero \geq 1 e y + z = 2x + 2.

12. Formulación en aerosol según la reivindicación 11, caracterizada porque contiene al menos 30% en peso, preferentemente al menos 40% en peso de un hidrofluoroalcano de la fórmula I.

13. Formulación en aerosol según la reivindicación 11 ó 12, caracterizada porque contiene al menos 64% en peso, preferentemente al menos 87% en peso de un hidrofluoroalcano de la fórmula I.

14. Formulación en aerosol según una de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizada porque como hidrofluoroalcano de la fórmula I contiene 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, o una mezcla de ambos.

15. Formulación en aerosol según una de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizada porque a 20ºC exhibe una presión de 3 a 10 bar, preferentemente 3,5 a 6 bar.

16. Formulación en aerosol según una de las reivindicaciones 11 a 15, caracterizada porque contiene, adicionalmente, dióxido de carbono.

17. Formulación en aerosol según una de las reivindicaciones 11 a 16, caracterizada porque el contenido en óxido nitroso asciende al menos a 0,0001% en peso, preferentemente al menos a 0,01% en peso.

18. Formulación en aerosol según una de las reivindicaciones 11 a 17, caracterizada porque el contenido en óxido nitroso o el contenido en óxido nitroso y dióxido de carbono, conjuntamente, asciende a 0,0001 hasta 10% en peso, preferentemente a 0,01 hasta 6% en peso.

19. Formulación en aerosol según una de las reivindicaciones 11 a 18, caracterizada porque contiene, adicionalmente, un co-disolvente en una cantidad de 0,01 hasta 40% en peso, preferentemente 0,1 hasta 15% en peso.

20. Formulación en aerosol según la reivindicación 19, caracterizada porque como co-disolvente contiene agua, etanol, propanol, etilenglicol, propilenglicol, glicerina, propano, butano, isobutano, pentano, éter dimetílico y/o éter dietílico, preferentemente etanol y/o éter dietílico.

21. Formulación en aerosol según una de las reivindicaciones 11 a 20, caracterizada porque contiene un agente tensioactivo, preferentemente ácido oleico, lecitina, trioleato de sorbitano, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, monolaurato de polioxietilen(20)sorbitano, éter estearílico de polioxietileno(10), éter oleílico de polioxietileno(2), monoestearato de polioxietilen(20)sorbitano, monooleato de polioxietilen(20)sorbitano, un polímero de bloques de polioxipropileno-polioxietileno, un polímero de bloques de polioxipropileno-polioxietileno-etilendiamina, o aceite de ricino etoxilado.

22. Formulación en aerosol según una de las reivindicaciones 11 a 21, caracterizada porque contiene 0,0001 hasta 1% en peso, preferentemente 0,001 hasta 0,1% en peso de un agente tensioactivo.

23. Formulación en aerosol según una de las reivindicaciones 11 a 21, caracterizada porque está esencialmente exenta de agentes tensioactivos.

24. Formulación en aerosol según una de las reivindicaciones 11 a 23, caracterizada porque como principio activo farmacéutico contiene salbutamol, formoterol, salmeterol, fluticasona, budesonida, ciclesonida, glicopirronio, tiotropio, ácido cromoglicínico, nedocromil, mometasona, sildenafil, beclometasona, levalbuterol o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos.

25. Procedimiento para la preparación de una formulación en aerosol medicinal según las reivindicaciones 11 a 24, caracterizado porque se introduce óxido nitroso bajo presión en un hidrofluoroalcano fluidificado de la fórmula general

(I)C_{x}H_{y}F_{z}

en la que x representa el número 1, 2 ó 3, e y y z significan, cada uno, un número entero \geq 1 e y + z = 2x + 2, y se agrega el principio activo farmacéutico.

26. Uso de una mezcla de agentes propelentes fluidificada a presión según las reivindicaciones 1 a 10, como agente propelente para aerosoles.

27. Uso de una mezcla de agentes propelentes fluidificada a presión, que comprende óxido nitroso y un hidrofluoroalcano de la fórmula general

(I)C_{x}H_{y}F_{z}

en la que x representa el número 1, 2 ó 3, e y y z significan, cada uno, un número entero \geq 1 e y + z = 2x + 2, para aerosoles medicinales, en especial para aerosoles nasales y de inhalación.

28. Uso de una mezcla de agentes propelentes fluidificada a presión, que comprende óxido nitroso y un hidrofluoroalcano de la fórmula general

(I)C_{x}H_{y}F_{z}

en la que x representa el número 1, 2 ó 3, e y y z significan, cada uno, un número entero \geq 1 e y + z = 2x + 2, en un recipiente resistente a la presión con una válvula de dosificación y un adaptador adecuado para la nebulización o inhalación de principios activos farmacéuticos.