PT97991B

PT97991B - Processo para a preparacao de derivados de 2-(aminoalquil)-5-(arilalquil)-1,3-dioxanos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT97991B
Application number: PT97991A
Authority: PT
Inventors: Bernard Raizon; Yannick Evanno; Odette Legalloudec
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1990-06-15
Filing date: 1991-06-14
Publication date: 1998-11-30
Also published as: EP0461958A1; FI912888A0; HU911992D0; FI912888A7; NZ238557A; CS183791A3; SK278142B6; DK0461958T3; NO912298L; IE65067B1; PL164840B1; EP0461958B1; US5192797A; AU643290B2; CA2044699A1; DE69103968D1; FI912888L; AU7843391A; ATE111460T1; DE69103968T2

Description

PROCESSO i-ARA A PBEPARÁÇAO DS DERIVA LOS D3 2-(AMIROALQUIL)-5-(ARILALQCIL)-1,3-DIQàANOS 3 DE COErOSIpES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A presente invenção dia respeito a um processo para a preparação de derivados de 2-(affiinoalquil)-5-(8rilslquil)-l,3-di oxanos e de composições farmacêuticas que os contêm.

Os compostos de acordo com a presente invenção correspondem à fórmula geral I, dada no esquema reaccional a seguir, na qual:

o símbolo m representa o número 0 ou. 1, o símbolo n representa o número 1, 2, 3 oiA, o símbolo Pj representa quer um átomo de hidrogénio, quer um grupo metilo, o símbolo IL· representa quer um stomo de hidrogénio, quer um grupo metilo, quer um grupo alcanoilo de fórmula geral COR’ na qual R’ representa um atomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo Cj-C^ de cadeia linear ou ramificada, quer um grupo alcoxi-carbonilo de fórmula geral COOR” na qual R representa um grupo alquilo C^-C^ de cadeia linear ou ramificada e o símbolo Ar representa quer um grupo fenilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos entre os étomos de halogéneo e os grupos alquilo metoxi e trifluorometilo, quer um grupo 1-naftalenilo ou 2-naftalenilo comportando, eventualmente, um substituinte escolhido entre os átomos de halogéneo e os grupos metilo, metoxi e ciclopropilχ^; 2 metnxi

Os compostos de formula gerei I poderá existir soo a for ma de estereoisómeros cis ou trans e também soe a forma de teses livres ou de seis de adição com ácidos, estas diversas formas ferem parte da presente invenção.

De acordo com a presente invenção, pode-se preparar os compostos de fórmula geral I mediante o processo ilustrado no esquema reaccional indicado a seguir.

Consiste em se farer reagir um diol de fórmula geral II (na qual os símbolos m e Ar têm os significados definidos antes) com um acetal de fórmula geral III (na qual os símbolos n, R^ e têm os significados definidos antes e o símbolo R representa um grupo alquilo ), no seio de uni dissolven te tal como o eter dietílico ou o benzeno, a uma temperatura compreendida entre 20 e 30^oC, de acordo com o dissolvente uti lizado, e na presença do ácido para-toluenossulfónico e/ou de éter clorídrico como catalisador.

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ESQUEMA REACCIONAL

Os dióis de fórmula geral II sao lsrgamente descritos na literatura e podem ser preparados de acordo com qualquer me todo conhecido.

Assim, quando o símtolo m representar o número 0, pode-se, por exemplo, submeter a uma esterifica^ao um acido de fórmula geral Ar-CEL-CQOH com etanol na presença de cloreto de tionilo, fazer reagir o óster de fórmula geral ArGH^COOC^K^ com o carbonato de etilo na presença de etilato de sódio e reduzir finalmente o diéster de fórmula geral ArCH(000„H_p)_o com boro-hidreto de sódio. Quando o símbolo Ar representar um grupo naftalenilo, o éster de fórmula geral Α.ΓύΗ^ύΟΟΟρΗς pode ser igualmente preparado a partir da 1,2,3,^-tetrahidronaftalenona correspondente de acordo com um processo descrito em pormenor nos exemplos.

Quando o símbolo m representar o número 1, pode-se fa?er por exemplo reagir um derivado halogenado de fórroila geral ArCHgCl com o malonato de distilo na presença do etila, to de sódio e finalmente redurir o diéster de fórmula geral

ArCHgCHÍCOOCgHp.)^ com hidreto de lítio e de alumínio.

Os acetais de fórmula geral III estão igualmente, bem descritos na literatura e podem ser preparados também de acor do com métodos conhecidos; assim, por exemplo, os compostos em que os símbolos Rj e/ou não representam um átomo de hidrogénio, podem ser preparados s partir de uma amina de fórmula geral III na qual os símbolos R·^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio de acordo com qualquer método conhecido de alquilaçao ou de preparação de amidas ou de carbamatos.

Zstes mesmos métodos podem, por outro lado, servir pa ra transformar um composto de fórmula geral I na qual ns símbolos e R'₂ representam, cada um, um átomo de hidrogénio em um outro composto de fórmula geral I em que os símbolos e/ou ⁿ®° representam um átomo de hidrogénio.

Os exemplos seguintes ilustram pormenorixadamente a preparação de alguns compostos de acordo com a presente invenção. As micro-análises elementares e os espectros de IV e de BO confirmam as estruturas dos compostos obtidos.

Os números dados entre parênteses nos títulos dos exem pios, correspondem aos do quadro dado adiante

Vxem2 rf·' s

hxemplo 1 (Composto KV 5θ)

K-Z*5“(4-clorofenil)-metil-l,3-diox8no-2-il y-metil................. ^{11 1} ........................' — -η- — ·ι-——-T-rr.HiT-j.i-uj r.rr scotamida

1. 1. 2-(4-Clorofenil)-metilpropanodioato de dietil

Adiciona-se unis solução de etilato de sódio /2,06 g (124 mmoles) de sódio em 50 ml de etanol J a uma solução de 20 g (124 mmoles) de l-cloro-4-(clorometil)-benreno e de 10,9 g (124 mmoles) de malonato de dietilo em 50 ml de etanol. Aque ce-se a refluxo durante 4 horas, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e retoma-se o resíduo com 250 ml de clorofórmio. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de hidro genocarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se e destila,-se o resíduo sob pressão reduzida (8O-85°C, 4Pa, ou seja 0,03 jjtHg). Obtém-se deste modo l6,ô g (59 mmoles) de composto.

1. 2, 2-Z* (4-Clorofenil)-metil ,/-propano-l,3-diol.

Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 16,8 g (59 mmo les) de 2-(4-clorofenil)-metilpropanodioato de dietilo em 50 ml de tetrahidrofurano a uma suspensão de 5 g (131 mmoles) de hidreto de lítio e de alumínio em 500 ml de tetrahidrofurano.

Após aquecimento a refluxo durante 8 horas hidrolisa-se a mistura reaccional com 5 g de agua, 15 g de hidróxido de sódio a 10 X,depois 5 g óe agua e evapora-se em seguida sob pressão re duzida. 3etoma-se o resíduo com 200 ml de diclorometano e

lava-se s solução três vezes com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se, evapora-se o filtrado e adiciona-se um pouco de éter dietílico e de pentano ao resíduo, dotém-se deste modo j ,1 g (45 mmoles) de composto. Ponto de musão; 50-ÔO°C.

1. 3. •'í-(2,2-dimetoxi-l-etil)-acetamida

A. uma suspensão, agitada e aquecida a refluxo, de 40 g (290 mmoles) de aminoacetaldeído-dimetilacetal em 200 ml de benzeno, adiciona-se, gota a gota, uma. solução de 32 g (313 mmoles) de anidrido acético em 200 ml de benzeno. Pantém-se 0 refluxo durante 30 minutos, arrefece-se depois a mistura rea, cional, filtra-se, lava-se o precipitado com benzeno, evapora-se e filtrado e trata-se o óleo residual com carvão vegetal em 300 ml de éter dietílico. Após filtração e evaporação obtém-se 36,8 g (250 mmoles) de composto, n^²: 1,4450

1. 4. N-/'£-(4-olorofenil)-metil-l,3-dioxano-2-il /-metilacetamida.

A 150 ml de éter dietílico adiciona-se 4 g (20 mmoles) de 2-/(4-clorofenil)-metilJ^-propano-l^-diol, 2,94 g (20 mmo les) de N-(2,2-dimetoxi-l-etil)-acetamida, 0,3 g de ácido para toluenossulfónico e 4 ml de éter dietílico saturado de ácido clorídrico. Svapors-se a mistura reaccional sob vazio, retoma -se depois duas vezes, adiciona-se ao resíduo 150 ml de benzeno, aquece-se a. 7O-éO°C sob um ligeiro vazio e evapora-se o di solvente. Arrefece-se o resíduo, adicionp-se 150 &1 de diclorometano, lava-se a solução com uma solução saturada de hidrogenocarbonato da sódio, depois com agua e seca-se sobre sulfs to de magnésio. Purifica-se o resíduo duas vezes mediante cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com clorofórmio e recristaliza-se, finalmente, com uma mistura a 70A de ciclohexano /acetato de etilo. Obtém-se deste modo 1,7 g (6 amoles) de composto. Ponto de Fusão: 9ó°C.

Exemplo 2 (Composto N2 120)

Cloridrato de . · 5-(l-uaftalenil)-l,3-dioxano-2-propanamina

A 4 g (25 mmoles) de 4,4-2-dieboxibutano-l-amina em 500 ml de benzeno adiciona-se o suficiente éter dietílico clorídrico para precipitar todo o cloridrato. Adicionam-se então 4 g (20 mmoles) de 2-(l-naftalenil)-propsno-l,3-diol em 200 ml de benzeno e 100 mg de acido paratoluenossulfénico e evapora-se a mistura reaccional até ã secura em um banho a 100°C. Adiciona-se ainda /’>.) ml de benzeno, evapora-se de acordo com as mesmas condições © coloca-se depois o resíduo sob vazio a 190°C durante 4 horas. Recristaliza-se em éter dietílico, seca-se e 60 C, recristaliza-se duas vezes em etanol, tratando com carvão vegetal quando da primeira recristslizaqão, lava-se com éter dietílico e seca-se a ÔO°C. Obtém-se deste modo 3,2 g (10,4 mmoles) de composto. Ponto de Fusão: 151-1>2°C.

SxemOxemplo 3 (composto K2 igi)

Cloridrato de K-metil-5-(l-naftalenil)-l,3-dioxano-2-propanamina

3. 1. K-/3-/5-(l-Naftalenil)-l,3-dioxano-2-il7-propil-2,2,2-trifluoroacetamida

Aquecem-se durante 3 horas, em um aparelho de Dean-Stprk, 2) g .(65 mmoles) de cloridrato de 5-(l-naftalenil)-l,3-dioxano-2-propanamina e 19,5 g (14-1 mmoles) de carbonato de potássio em 35θ de berzeno. Introduzem-se depois 1*+ g (67 mmoles) de anidrido trifluoroacético e aquece-se, ainda, durante 3 horas. Arrefece-se a mistura reaccional, filtra-se e evapora-se o filtrado até a secura. 0 resíduo cristaliza em pentano. Obtém-se deste modo 15 g (4-1 mmoles) de composto bru to. tonto de fusão: 83 -34-°C.

3. 2. Cloridrato de K-metil-5-(l-naftalenil)-l,3-dioxano - 2 - p ro p an a mina

Dissolve-se 12 g (33 mmoles) do composto bruto obtido na etapa anterior em COO ml de acetona e adiciona-se, gota a gota e agitando sempre, 20,7 g (14-6 mmoles) de iodometsno e aquece-se ®t4'ao Adicionam-se. então , ò,2 g^ (1.4-6 mmo.les ) de hldroxido de potássio pulverizado e mantém-se o refluxo durante 15 minutos. 3vapora-se o dissolvente, adicionam-se 90 ml de água ao resíduo, aquece-se a refluxo durante 10 minutos, arrefece-se a mistura reaccional e extrai-se três vezes com éter. Seca-se a fase etérea sobre sulfato de magnésio, ,r

.¾ filtra-se e adiciona-se ao filtrado a quantidade suficiente de éter dietílico saturado de ácido clorídrico para precipitar o cloridrato. Purifica-se este último recristalizando-o duas vezes em uma mistura a 50/50 de metanol/éter dietílico. Após lavagem com éter dietílico e secagem a 70°C, obtêm-se H nalmente 6,9 g (21,4 mmoles) de composto.

Ponto de Fusão: 142 - 144°C.

Exemplo 4 (Composto N2 123)

N-[3-[5-(1-Naftalenil)-1,3-dioxano-2-il]-propil]-acetamida

4.1. 1-Naftaleno-acetato de etilo

Aquece-se a 60°C, agitando sempre, 100 g (537 mmoles) de ácido naftaleno-l-acético em 200 ml de etanol absoluto e adiciona-se lentamente, de modo a obter o refluxo, 80 ml de cloreto de tionilo. Mantém-se o refluxo durante 6 horas e evapora-se depois o dissolvente sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com 200 ml de diclorometano, lava-se a solução com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e depois com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Obtêm-se deste modo 104 g (485 mmoles) de composto sob forma de óleo.

n²⁵: 1,5800.

4.2. 2-(1-Naftalenil)-propanodioato de dietilo.

Agita-se a 105°C uma mistura de 103,9 g (485 mmoles)

AQ /

L _ΛΧ *

de naftrlsno-l-acetato de etilo e 430 ml de carbonato de etilo, adiciona-se,depois, uma solução de etilsto de sédio /11 g (478 amoles) de sédio em 255 ml de etanol ao soluto / de modo a que 0 etanol destile durante a introdução. Aquece-se de novo durante 15' minutos para destilar o máximo de etanol, arrefece-se rapidamente 0 calão e despeja-se a mistura soore 300 g de gelo moído e 20 ml de écido clorídrico concentrado. Extrai-se com éter dietilico, sece-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se 0 dissolvente sob pressão reduzida. Obtém-se deste modo um óleo que cristaliza a. frio em pentano. Separam-se os cristais mediante filtração, tratam-se com carvão vegetal em éter dietilico, filtram-se, evapora-se o filtrado e recristaliza-se o resíduo em uma mistura a 25/75 de éter dietílico/pentnno. Obtêm-se deste modo 97 g (339 mmoles) de cristais. Ponto de Russo: 57 - 59%’.

4. 3. 2-(l Nsftslenil)-propano-l,3-diol.

Agita-se à temperatura ambiente 50 g (175 mmoles) de 2-(l-naftalenil)-propanodioato de dietilo em 310 ml de dioxano e 3OO ml de égua, adiciona-se, depois, por porções, um excesso (2',2 moles, ou sejam 84 g) de boro-hidreto de sédio, agita-se durante 3 horas e deixa-se os compostos em contacto durante 2 dias.

Eidrolisa-se em seguida a mistura reaccional, sob agitação, mediante adição de gelo moído e de écido clorídrico 3N até se obter um pH acido. Bxtrai-se a mistura reaccional com éter dietilico, evapora-se a fase orgânica e purifica-se o óleo residual mediante cromatografia em coluna de gel de síli

k ca eluindo com acetato de etilo. Após evaporação e secagem a 40°C na presença de anidrido fosfórico obt£m-se 13,5 g (91 mmo les) de composto. Ponto de Fusão: 53 - 60°C.

4. 4. N-(4,4-dietoxi-l-butil)-acetamida .

A uma suspensão agitada de 32 g (19θ mmoles) de 4,4-di etoxi-butano-l-amina e de 24 g (174 mmoles) de carbonato de po tássio em 600 ml de benzeno adiciona-se, gota a gota, a refluxo, 20 g (193 mmoles) de anidrido acético em 100 ml de benzeno. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 15 minutos, arrefece-se, filtra-se o precipitado e evapora o filtrado até à secura. Trats-se o óleo residual com carvão vegetal em 300 ml de éter dietílico e, após filtração e evaporação do fil trado sob vazio, obtêm-se 3/?3 S (133 mmoles) de um composto 2 0 oleoso, n^ : 1,4472.

4. 5· N-/*3-Z* 5-(l-naftalenil)-l,3-diox8no-2-il/-propil 7-acetamida.

A uma mistura de 11,6 g (57 mmoles) de 2-(l-naftalenil)-propano-l,3-diol θ de 11,65 g de £-(4,4-dietoxi-l-butil)-acetamida em 300 ml de éter dietílico, adicionam-se 10 ml de éter clorídrico e 100 mg de acido paratoluenossulfónico e evapora-se a mistura reaccional até à secura em um banho a 50°C« Adicionam-se, depois, por duas vezes, 300 ml de benzeno e evapora-se a mistura reaccional até à secura em uni cenho a 70°C. Coloca-se o resíduo sob vazio da trompa de agua durante 45 minutos, retoma-se 0 resíduo com 300 ml de diclorometano e lava-se a solução com uma

SOlUçd •o saturada de hidrogenocaroonato de sódio e depois com água. Seca-se sobre sulfeto de magnésio, filtra-se e evapora-se ate s secura. Reeristaliza-se o resíduo em uma mistura a 00/20 de acetato de etilo/diclorometa.no e trata-se com carvão vegetal. Depois de uma segunda reeristalização, lavagem com éter distílico e secagem a 60°C obtêm-se finalmente 9 S (29 mmoles) de composto.

Ponto de Fusão: 153 - 16O°C.

Exemplo 5 (Composto R2 125)

C 3-/^9- (1-uaftalenil)-1,3-dioxano-2-ll 3-propil J^-carbamato de etilo

Agita-se ã temperatura ambiente, durante 10 minutos, g (13 mmoles) de cloridrato de 5-(l-uaftalenil)-l,3-dioxano-2-propanamina com *+ ml de trietilamina em 200 ml de diclo rometano, adiciona-se, depois, gota e gota, 1,9- g (13 mmoles) de cicloroformato de etilo em 20 ml de diclorometano e agita-se a mistura reaccional durante 3 horas ã temperatura ambien te. Adiciona-se ácido clorídrico diluído, separa-ss a fase orgânica, lava-se com água e com uma solução saturada de hidro gsnocsrfconato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, fil tra-se e evapora-se até a secura.

Obtém-se um óleo que cristaliza em pentano, filt.ra-se o produto sólido s purifica-se mediante cromatogrsfia em coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etilo. Isolam-se final mente 2,9 g (7 mmoles) de produto.

Ponto de Fusão: 93 - 94°C.

Exemplo 6 (Composto R2 120)

E-metil-N-Z'3-/* 5-(l-naftalenil)-l,3-dioxano-2-il J-pvopll j7-acetamida

Aquece-se a óO°C, ao mesmo tempo que se agita, uma mis tura de 3 g (9,3 mmolss) de cloridrato de N-metil-íHnaftalen-1-il)-l,3-dioxano-2-propanamina com 2,4-5 g (18 mmoles) de carbo nato de potássio em 100 ml de benxeno. Adiciona-se 1 g (10 mmo les) de anidrido acético e aquece-se a mistura a refluxo durante 30 minutos. Arrefece-se, filtra-se, lava-se 0 filtrado com agua, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o filtrado até à secura.

Petoma-se 0 resíduo com éter dietílico, trata-se com carvão vegetal, filtra-se e evapora-se o filtrado. Apos secagem s 5Q°C obtém-se 1,3 g mmoles) de composto oleoso.

njj¹: 1,5 752.

Oxemplo 7 (Composto E-s 136)

R ”5-(ó-hetoxi-l-neftalenilj-J,3-dioxano-ã-il ,7-metilacetamida

7. 1. ó-Retoxi-l-naftalenil-acetato de etilo.

ím um reactor de 2 litros contendo 500 ml de tetrahidrofurano coloca-se, sob atmosfera de argon, 50 S (264· mmoles) de ó-metoxi-l ,2,3,4— tetrahidro-l-naftalenona, 62 g (371 mmoles) de bromoacetato de etilo, 5 s (37 mmoles) de iodo e § (500 mmoles) de pó de zinco e aquece-se a mistura reaccional em um banho de óleo de medo a iniciar a reacção.

Logo que a temperatura atinja cerca de 50°C, a reacção tem iní cio e aumenta-se a agitação para destruir a espuma que se forma. A mistura reaccional toma uma cor esverdeada e deixa-se a refluxo durante 1 hora. Arrefece-se, adiciona-se uma solução de hidrogenossulfato de potássio para ajustar o pK entre 1 e 2, aquece-se a mistura reaccional a refluxo ainda durante 1 hora, filtra-se depois e extrai-se o filtrado com éter dietílico.

Após secagem e evaporação da fase orgânica obtêm-se 72 g de éster bruto que é uma mistura de ó-metoxi-3,4-dihidro-l-naftaleno-acetato de etilo e de (6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftale no-1,l-diil)-acetato de etilo.

Dissolvem-se 70 g (234 mmoles) em 500 ml de benzeno, adicionam-se 74 g (292 mmoles) de 2,3-dieloro-5,ó-dicianociclo hexa-2,5-dieno-l,4-diona e aquece-se a mistura reaccional durante 6 horas a refluxo. Filtra-se a mistura reaccional, evapora-se o filtrado e purifica-se o resíduo mediante cromatogra fia em coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura a 95/5 de hexano/acetato de etilo e obtem-se 39Λ g de éster (161 mmo les).

7. 2, 2-(6-l·etoxi-l-naftalenil)-propanodioato de dietilo

Aquece-se a 110°0, em canho de óleo, 14 g (57 mmoles) de 6-jretoxi-l-naftaleno-acetato de etilo em solução em 46 ml de carbonato de dietilo e adiciona-se uma solução recentemente preparada de etilato de sódio (145 g de sódio em 30 ml de etanol, ou seja 63 mmoles) destilando sempre, o álcool, no de15 curso de 45 minutos.

kantem-se o aquecimento durante 1 hora, hidrolisa-se depois, a misture reaccional com 100 ml de água e de ácido clorídrico aquoso até pH 1 s extrai-se duas vezes com 150 ml de diclorometano. Após secagem e evaporação da fase orgânica obtêm-se 20 g de composto bruto que se purifica mediante cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de hexano/áter dietílico primeiro a 95 : 5 e depois 80 : 20. Obtêm-se deste modo 14-,5 g óe dióster (46 mmoles),

7. 3. 2-(6-Ketoxi-l-naftalenil)-l,3-propanodiol

Dissolvem-se 31 g (98 mmoles) de 2-(6-metoxi-l-naftalenil)-propanodioato de dietilo em 150 ml de tetrahidrofurano e adiciona-se a solução a 7,5 g (19 7/ mmoles) de hidreto de lítio e de alumínio em suspensão em 150 ml de tetrahidrofurano.

Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 6 horas, srrefece-se e hidrolisa-se por adição sucessiva de 7,5 g de água, 21 g de hidróxido de sódio a 10' e />5 g <3® água. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora a cerca de 50°0> filtra-se, lava-se o composto sólido com tetrahidrofurano quen te, concentra-se o filtrado sob pressão reduzida, retoma-se 0 resíduo com clorofórmio, lava-se a solução duas vezes com água, seca-se e evapora-se o dissolvente. Purifica-se 0 resíduo mediante cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo de iní cio com uma mistura a 1/1 de hexano/acetato de etilo e depois com acetato de etilo puro. 0btem-se deste modo 9,5 g de diol (41 mmoles).

-¾

7. ·+. Ν-Ζ 5-(ô“Eetoxi-l-naftalenil)-l,3-dioxano-2-il y-metilacetamida

3m um balão contendo 200 ml de òenzeno introduzem-se 2,3 g (10 niBioles) de 2-(ó-metoxi-l-naftalenil)-l,3-propanodiol, 0,^+5 S de ácido paratoluenossulfénico e 1,6 g (11 mmoles) de N-^K2,2-dimetoxi-l-etil)-acetamida.

Aquece-se a mistura reaccional a 60°C durante 1 hora, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida, retoma-se o re síduo com 200 ml de benzeno, aquece-se de novo durante 1 hora a 60°C e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Puri fica-se o resíduo eluindo com uma mistura a 1 : 1 de clorofor mio/acetato de etilo. Apás recristalização em acetato de etilo obtém-se, finalmente, 1,2 g (3,6 mmoles) de composto.

Ponto de pusao; 158°C.

Oxemplo 6 (Composto íP 137) / £ 5-(6-&etoxi-l-naftalenil)-l,3-dioxsno-2-il Z-metil -carbamatqde metilo

Aquece-se a refluxo durante 3 horas uma mistura de 200 ml de benzeno, 3 S (13 mmoles) de 2-(ó-metoxi-l-naftalenil)-prop?no-l,3-diol, 1,5 g (1½ mmoles de 2,2-dimetoxietanamina e 50 ml de éter dietílico saturado de ácido clorídrico gasoso.

Svapora-se os dissolventes sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo com cloroformio, adiciona-se uma solução de carbonato de potássio, separa-se a fase orgânica, seca-se e evapora-se. Retoma-se π resíduo com 100 ml de clorofórmio, adiciona-se 2,6 g (26 mmoles) de trietilamina e depois, gotç ? gota, 1,35 á (1*+ mmoles) de cloroformato de metilo e deixa-se a mistura ^eaccional sob agitação à temperatura ambiente durante várias horas.

Lava-se a fase orgânica em meio ácido, depois em meio básico, seca-se e evpporp-se sob pressão reduzida. Purifica-se o óleo residual mediante cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura a 99/1 de clorofórmio/etanol.

Após recristslização em acetato de etilo isola-se finalmente

1,9 S (5,7 mmoles) de composto puro.

O

Ponto de Fusão; 14-2 - 14-4- C,

Exemplo 9 (Composto TTS 138)

Ρ-/“ 3-/55-(6-Kstnxl-l-naftalenil)-1,3-dioxano-2-il 7-propil ./-acetamida (de conformação trans diequatorial)

9. 1. K-(4-,4—Dietoxi-l-butil)-acetamida

A uma suspensão agitada de 3^ 6 (198 mmoles) de 4-,4--dietoxi-butano-l-amina e de 24- g (174· mmoles) de carbonato de potássio em Ó00 ml de benzeno adiciona-se, gota a gota, a refluxo, 20 g (I96 mmoles) de anidrido acético em 100 ml de cenzeno. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 15 minutos, arrefece-se, filtra-se o precipitado e evapora-se o fil trado ate à secura. Trata-se 0 óleo residual com carvão vegetal em 3θθ ml de éter dietílico e após filtração e evaporação do filtrado sob vazio obtém-se 37,3 g de composto oleoso

Λ'

-ís* st 1,W2.

9. 2. $-/3-/^-5-(6-Ketoxi-l-naft8lenil)-l,3-diaxano-2-il /-propil /-acetamida

Em um balão contendo 300 ml de benzeno introduzem-se 9,5 g (*+l mmoles) de <í-(6-metoxi-l-naftalenil)-l,3-propanodiol, 1 g de ácido paratoluenossulfénico e 9,2 g (*+5 mmoles) de Ν«(λ·, Í4-dietoxi-l-butil)-acetsmída,

Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas a 50°t, evapora-se até a secura, adiciona-se 300 ml-de benzeno e repete-se a operação. Adiciona-se ainda uma vez 300 ml de benzeno, assim como 1,9 g (7 amoles) de N-(h,q~dietoxi-l-fcutil)-acetami da e aquece-se de novo a mistura reaccional a 50°C durante 1 hora.

Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etilo. Após tratamento com carvão vegetal obtém-se 11,6 _à de composto que se recristaliza duss vezes em acetato de etilo. Obtêm-se deste modo 7,3 g de compos to puro (22 mmoles) ?onto de Fusão : 1^6%.

quadro a seguir ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção.

Na coluna “Ar”, designa um grupo fenilo comportan do 5-x substituintes, Ο-^θΗ^^ζΙ)- ^Q ^IQ^-x^)- designam grupos 1-naftalenilo e 2-naftslenilo, respectivamente, comportando 7-x substituintes e cC^H^ designa um grupo ciclopropilo.

Na coluna RJ' , G^H^, iC^H?, e tG^ designam, respectivamente, os grupos etilo, isopropilo, isobutilo e butilo terc.

Na coluna ^!,T/C” estão indicadas as relações trans/cis dos composto de acordo com s presente invenção.

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QUADRO (Continuação)

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QUADRO (Continuação)

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QUADRO (Continuação e Final)

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Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram submetidos a ensaios farmacológicos que demonstraram as suas propriedades terapêuticas.

Assim, a sua actividade anti-convulsivante potencial foi ensaiada em diferentes modelos experimentais no murganho (convulsões provocadas por electrochoque máximo e mortalidade induzida quer pela bicuculina, quer pela estricnina) de acordo com os protocolos descritos por 3. A. Swinyard e J. H. Woodhead em Experimental detection, quantification and eva luation of anticonvulsants’’, in Antiepileptic Srugg, I). X. Woodbury, J. K. Penry and C. 3. Pippenger (Bds), Raven Press, ^ew York, p. · . 111-125 (1932).

Eestes modelos os compostos mais activos têm uma. ϋΑ^θ (dose activa que inibe em 50 PÍ as convulsões ou a mortalidade induzida pelos diferentes agentes convulsivantes) da ordem de 20 mg/kg por via intraperitoneal e da ordem de 9-0 mg/kg por via oral.

Os compostos de acordo com a presente invenção foram igualmente submetidos a um outro ensaio, descrito por C. Fleury em Nouvelle techinique pour mesurer 1’effort musculaire de la souris, dite test de 1’agrippement, in Arch. Sei (Oenebra),

10, 107-113 (1957).

Os compostos de acordo com a presente invenção mais activos não têm, neste ensaio efeitos na dose máxima testada 600 mg/kg por via oral.

Finalmente, um outro ensaio, dito teste do rota rod, descrito por N. V. Dunham e Ϊ. 8. Miya em A note on a simple apparatus for detecting neurologicsl déficit in rats and mice, ζ

in J. Am. Pharm. Assoe.”, 46, 203-209 (1957), demonstrou que os compostos de acordo com a presente invenção não apreen tam sinais neurotóxicos na dose máxima testada de 400 mg Ag por via oral.

Os resultados dos ensaios demonstram que os compostos de acordo com a presente invenção, pelas suas propriedades anticonvulsivantes, podem ser utilizados para o tratamento da epilepsia. 0 tratamento de outras afecções, tais como a espasticidade, as discinesias, a depressão, podem igualmente ser considerados.

i-ara este efeito podem apresentar-se sob qualquer for ma galénica que permita a sua administração por vis enteral ou parenteral, em associação com excipíentes apropriados, tais como comprimidos, drageias, cápsulas, gólulas, supositórios, soluções e suspensões bebíveis ou injectáveis, doseadas para permitir uma posologia compreendida entre 5 θ 15 mg/kg de ingrediente activo por dia.

/Ά tareeis* t?

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmu la geral (I) na qual m representa o número 0 ou 1; n representa o número 1, 2, 3 ou 4;

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;

í<2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo i

metilo ou um grupo alcanoílo de fórmula geral COR' na qual R* representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^ de cadeia linear ou ramificada, alcoxi-carbonilo de fórmula geral COOR na qual R representa um grupo alquilo C-^-C^ de cadeia linear ou ramificada e Ar repre senta um grupo fenilo comportando eventualmente um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre os átomos de halogéneo e os grupos metilo, metoxi e trifluorometilo, ou um grupo 1-naftalenilo ou 2-naftalenilo comportando eventualmente um substituinte escolhido entre os átomos de halogé· neo e os grupos alquilo , metoxi e ciclopro pilmetoxi;

sob a forma de estereoisómeros cis ou trans e sob a forma de ba· ses livres ou de sais de adição com ácidos, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um diol de fórmula geral

Ar — (CH₂)_ffl na qual m e Ar têm os significados definidos antes, com um acetal de fórmula geral

RO, (CH,)-N
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(III) na qual n, R^ e Rj têm os significados definidos antes; e R representa um grupo alquilo C^-C^.

2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Ar representa um grupo 1-naftalenilo ou 2-naftalenilo eventualmente substituído, caracterizado pelo facto de. se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N-[3-[5-(1-naftalenil)-l,3-dioxan-2-il]-propil] -acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos-.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N- [3- [5- (β-metoxi-l-naftalenil)-l,3-dioxan-2-il]-propil]-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5,- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo pro cesso de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo com um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Lisboa, 14 de Junho de 1991 ' -· ^{;; Λ}-- . Lbi da Prcpr gçÍocfe Indystnnl r

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 2-(AMINOALQUIL)-5-(ARILALQUIL)-1,3-DIOXANOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE

OS CONTÊM

Descreve-se um processo para a preparação.de compostos de fórmula geral (D caracterizado pelo facto de se fazer reagir um diol de fórmula geral

Ar — (CH,)

OH (II)

OK com um acetal de fórmula geral