SU1356960A3 - Способ получени производных пиридазина - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  производных пиридазина, в частности получени  соединений общей формулы R 4NH-ci N-N CR j-CRz-CR;,, где R, - низший алкил или Rj - Н или R, + Р.2 f-CH CH-CH CH-7; Rj- - Н или R - -(СН2)4 -СН , где п - целое число l,2,3,7;Rs- Н илиСН,; R-H,OH OR,;R7 - низший алкил , которые обладают активностью против конвульсий, стрихнина, бикукул- лина, электрошока. Цель изобретени - создание новых более активных и мало- токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут из хлорпроизводного пиридазина и избытка соответствующего амина в среде растворител  (алифатический спирт при кипении реакционной смеси в присутствии меди. Новые вещества имеют токсичность Ь0гр 250 мг/кг и лучшую, чем известные аналоги по действию, активность. 3 табл. СО САЭ сл О) со а сы

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных пиридаз на общей формулы

%

РзЧ /VNHBL;

Й-N

где RI низший алкил или фенил; , R,, - водород,

или R и R. образуют вместе группу

-СН СН-СН СН- дл  образовани  бензольного цикла, присоединенного к пиридазимово му циклу;

водород или фенил; группа общей формулы

CH--R6

- R. ( .

где

7,

5

п - целое число 1,2,3 или

RJ - водород или метил;

R - водород, гидроксил, группа

простого эфира общей ffiopмулы OR,,

где R - низший алкил , обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретени  - получение новых производных пиридазина, обладаю- щгас преиму1цествами в фармакологическом отношении перед известными аналогами подобного действи .

Пример 1. З-Бутиламино-4-ме- тил-6-фенил-пиридазин тартрат (СМ 30 434).

г

RR , - СНз; R, - Н; R, - -(СК,) Кип т т с обратным холодильником течение 48 ч смесь 10,3 г З-хлор-4метил-б-фенил-пиридазина и 7,5 г бутиламина в 100 мл бутанола. Смесь вы- 45 хлорированное производное, получают ливают в 200 мл воды и экстрагируют соединени  (I), показанные в табл.1. этилацетатом. Органическую фазу отдел ют и экстрагнрзпот ее водным 5н. раствором серной кислоты. Кислый экстракт подп1:елачиваю т бикарбонатом натри , затем экстрагируют хлороформом. Раствор промьтают водой, сушат и выпаривают растворитель. Получают масл нистый продукт.

Это масло раствор ют в гор чем изопропаноле, добавл ют эквивалентное количество винной кислоты и нагрева- ь)т вплоть до растворени . После ох- гаждени  отсасывают твердое бесцветПриме р 7. 3-(2-Пропионилокси- этиламино)-4-метил-6-фенил-пиридазин 50 (малеат) (СМ 30 098).

СН СН ОСОСН ОН.

16 г соединени  СМ 30 094 (основание , полученное в примере 2) раство-

55

р ют.в 250 мл пиридина путем перемешивани  при комнатной температуре. Затем по капл м добавл ют, продолжа  перемешивать, 6,3 мл пропионилхлори- да. По окончании добавлени  продолное вещество, которое перекристалли- зрвывают из изопропанола, т.пл.184- 186°С, выход 12,5 г,

Тартрат кристаллизуетс  с двум  молекулами воды.

Следу  такой же методике работы, но замен   бутиламин эквивалентным коли 1ество октиламина, получают тартрат З-оксиламино-4-метил-6-фенкп-пи- ридазина ( 30 435), , R., 64-166 С (изопропанол - эфир), выход 54%.

П р и м е р 2. 3-(2-Окси-этил- 5 амино)-4-метил-6-фенил-пиридазин хлоргидрат (СМ 30 094).

Я, - CW,

- Н; R,

4 .

Кип т т с обратным холодильником в течение трех дней смесь 30,6 г 3- хлор-4-метил-6-фенил-пиридазина, 36,6 г 2-амино-этанола и О,1 г медного порошка в 400 мл бензола.

Смесь выливают в 500 мл воды и раствор фильтруют через воронку Бюх- нера. Экстрагируют этилацетатом и раствор сушат сульфатом магни . Растворитель выпаривают досуха. Остаток кристаллизуетс . Перекристаллизовы- вают из смеси этилацетат - изопропанол (2:1 но объему). Получают бесцветные кристаллы (20 г), т.пл.151 С. Хлоргидрат.

Раствор ют 11,45 г основани  в 100 мл изопропанола, нагрева  вплоть до растворени . Добавл ют 4,7 г концентрированной сол ной кислоты и оставл ют кристаллизоватьс  нри охлаждении . Перекристаллизовьшают два ра- за из метанола.

Получают бесцветный раствор (7 г). т.пл. 200°С.

П р- и м е р 3-6. Следу  такой же методике, использу  аминоспирт или

5 хлорированное производное, получают соединени  (I), показанные в табл.1.

Приме р 7. 3-(2-Пропионилокси- этиламино)-4-метил-6-фенил-пиридазин 50 (малеат) (СМ 30 098).

хлорированное производное, получают соединени  (I), показанные в табл.1.

СН СН ОСОСН ОН.

16 г соединени  СМ 30 094 (основание , полученное в примере 2) раство-

55

р ют.в 250 мл пиридина путем перемешивани  при комнатной температуре. Затем по капл м добавл ют, продолжа  перемешивать, 6,3 мл пропионилхлори- да. По окончании добавлени  продол:iI

жают перемешивать в течение 2 ч при комнатной температуре, sateM вьтари- вают досуха. Остаток, растворенный в минимальном количестве хлороформа, хроматографируют на колонне с двуокисью кремни . Элюиру  смесью этил- ацетат - гексан (50:50 по объему), после вьтаривани  растворител  получают бесцветное твердое вещество.

После перекристаллизации из небольшого объема этилацетата т.пл. 02°С, вес 8 г.

Малеат.

8 г полученного основани  раствор ют в 100 мл гор чего изопропано- ла, затем добавл ют гор чий раствор 4,02 г  блочной кислоты в 10 мл изо- пропанола. После охлаждени  и добавлени  небольшого количества простого эфира выдел ют твердое бесцветное вещество , которое два раза перекрис- таллизовывают из ацетонитрила. Т.пл. 110°С, вес 6,5 г. Таким же образом, замен   пропионилхлорид эквивалентным количеством хлористого ацетила, выдел ют 3-(2-ацетокси)-этш1амино-4- метил-6-фенил-пиридазина. Т.пл.127°С

Малеат: т.пл. 102-105°С (ацето- нитрил).

П р и м е р 8. 3-(2-Метокси-этил- амино)-4-метил-6-фенил-пиридазин (хлоргидрат) (СМ 30 310).

R1 3

R, - Н; R

- CH,jCH20CHj.

3 -/

Кип т т с обратным холодильником в течение четырех дней смесь 7 г 3- хлор-4-метил-6-фенил-пиридазина с 7 г 2-метокси-этиламина в 50 мл бу- танола. Гор чий раствор выливают в 200 мл воды и экстрагируют этилацета- том. Органический раствор сушат над сульфатом магни , затем выпаривают досуха. Остаток перегон ют в высоком вакууме. Т.пл. 208-210 С, вес 6,8 г.

Хлоргидрат.

6,8 г основани  раствор ют в гор чем изопропаноле, затем добавл ют 2,5 мл концентрированной сол ной кислоты и оставл ют вьпсристаллизовьтать- с . Т.пл. 194 С, вес.6,5 г. Кристаллизуетс  с 1/2 молекулы воды.

Работа  таким же образом, из 3- хлор-4,6-дифенил-пиридазина получают 3-(2-метокси-этиламино)-4,6-дифе- нилпиридазин (СМ 30 340), Основание т.пл. 92 с (диизопропиловый эфир).

Хлоргидрат, т.пл. иол),

193 с (изопропа

569604

П р и м е р 9. 3-(2-Метокси-этш1- амино)-фталазин (хлоргидрат)(СМ 30320).

R и R, - -СН СН-СН СН-; Rg - Н; R CHjCH OCHg.

Кип т т с обратньм холодильником в течение 1 ч смесь IО г 3-хлор-фта- лазина и 80 г 2-метокси-этиламина в 10 80 мл этанола. Растворитель вьша- ривают и остаток выливают в 500 мл воды. Подщелачивают концентрированным раствором едкого натра и экстра- .гируют этилацетатом. Органическую 15 фазу отдел ют, сушат и растворитель выпаривают досуха. Остаток кристаллизуетс  и его перекристаллизовывают из смеси изопропанол - диизопропиловый эфир (50:50 по объему). Получают 2Q кристаллы бледно-желтого цвета (10 г) т.пл. . Хлоргидрат.

5 г полученного основани  раствор ют в изопропаноле и добавл ют 25 2,6 мл концентрированной сол ной кислоты . Отсасьшают твердое вещество и перекристаллизовьшают из изопропа- нола- вес 5 г, т.пл. 170°С. Хлоргидрат кристаллизуетс  с одной молеку- 30 лой воды. Предлагаемые продукты исследовали в отношенрш их фармакологической активности.

1. Антиконвульсивна  активность.

Антиконвульсивна  активность производных бьша оценена по отношению к двум химическим агентам: стрихнину и бикукуллину, и по отношению к электрошоку . В различных опытах продукты сравнивались с минаприном, 4Q Продукты также сравнивались с натриевой солью валпроивой кислоты (1 acide valprouque), антиконвульсивна  активность которой хорошо известна и используетс  в терапии человека .

Антистрихнинна  активность.

35

45

Продукты вводились перорально за 30 мин до стрихнина в количестве 0,9 мг/кг интраперитонеально. По вление столбн чных припадков, как и смертность отмечали в течение 60 мин, следующих после введени  стрихнина.

Антибикукуллинова  активность.

Продукты вводились перорально за 30 мин до введени  бикукуллина в количестве 0,9 мг/кг внутривенно. По вление судорожных припадков, столб- н чньк припадков, как и смертность

5

отмечались в течение 60 мин„ следующих за введением бикукуллина.

А11тиэлектрошокова  активность.

Продукты вводили перорально за 30 мин до электрошока (12,5 В в течение 0,5 с). Электрический шок вы- зьгоали у животного посредством рого- вичных электродов. Отмечали немедленное .по вление клинико-тоническюс конвульсий у контрольных животных. Животных , не имеющих экстензии задних конечностей, рассматривали как защищенных: .

В трех случа х продукты ввод т в гамме доз парти м из 10 мьппей на дозу

Дл  каждого продукта определ ют эффективную дозу (50/ЭЦ „) или дозу, котора  антагонизирует конвульсивный эффект используемого агента у 50% об- .работанных животных.

В табл.2 представлены результаты, полученные с различными типичными продуктами изобретени .

Предлагаемые продукты про вл ют значительную антиконвульсивную активность . По отношению к стрихнину эта активность особенно сильна  дл  соединений СМ 30 096, 30 310 и 30339 По отношению к бикукуллину и электрошоку антиконвульсивна  активность менее сильна , но заметна , в особенности дл  производных см 30 096 и 30 370.

Что касаетс  стандартных продуктов , то минаприн вообще неактивен в этих тестах вплоть до максимальной переносимой дозы, а валпроат натри , введенньй перорально, в тех же экспериментальных услови х имеет эффективную дозу 50, что выше таковой дл  продуктов изобретени .

Прин тые обозначени :

СМ 30 094: 3-(2-оксиэтиламин)-4- метил-6-фенил-пиридазин хлоргидрат;

СМ 30 310: 3-(2-метоксиэтиламин)- 4-метил-6-фенил-пиридазин хлоргидрат

СМ 30 320: 3-(2-метоксизтиламин)- фталазин хлоргрщрат.

2. Оста  токсичность.

Исследуемые продукты вводились перорально в дозах 250, 500 и 1000мг/кг парти м по 5 мьш1ей. Вызьтаема  производными смертность определ лась в течение 24 ч, следующих за введением продукта.

Результаты,выраженные в процентном количестве животных, которые погибали

после введени  различных продуктов изобретени , отмечены в табл.3. Все исследуемые продукты лишены токсичности в дозе 250 мг/кг перорально. В дозе 500 мг/кг перорально только производные СМ 30 096, СМ 30 320, СМ 30 339 имеют токсический эффект. Минаприн вызьгаает намного более значительный токсический эффект, он вызывает 220% смертности, начина  с дозы 100 мг/кг перорально у мьшш.

Таким образом, проведенные исследовани  показьшают, что предлагаемые продукты обладают усиленными фармакологическими свойствами и незначительной токсичностью.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  производных пири- дазина общей формулы I

   % PI

   РзЧ /XlslHRit;

   N-N

   где R, - низший алкил или фенил;

   Kj - водород, или

   образуют вместе группу -СН СН-СН СН- дл  образовани  бензольного цикла, присоединенного к пиридазиновому циклу;

   Кз - водород или фенил; R4 - группа общей формулы

   (СН2)й-СН-Кб

   RS

   где п - целое число 1,2,3 или 7;

   RJ - водород или метил;

   R - водород, гнцроксил, группа простого эфира общей формулы ,

   OR,,

   де R-;, низший алкил, заключающийс  в том, что хлорпроиз- одное общей Формулы II

   % 1

   50

   КзЧ /hCl

   N-N

   где R

   1

   Н,и R

   имеют указанные значени ,, g подвергают взаимодействию с амином

   общей формулы III

   - (СНр - R,

   HjN

   I R,

   где Rj и n имеют указанные значени ,

   туре кипени  реакционной массы и в

   R - водород, гидроксил или труп- присутствии акцептора кислоты - из- па простого эфира,бытка амина общей формулы III и мев среде растворител , такого как низ- ди в качестве катализатора, ший алифатический спирт, при темпера Таблица

   C7-4/ NH- (СН2)п- СН- Кб

   см 30 095 -CHj 2 НОН

   СМ 30 096 -CHj 1 CHj ОН

   СМ 30 097 -СН 3 Н ОН

   СМ 30 -339

   1 Н бН

   72 134 (изопропа- 209/95 (этанол ) иол)

   72 ПА (этилаце- 193/95 (эта- тат)нол)

   93 (этилаце-196/95 (этатат )нол)

   Гигроскопичес-I82 (изопро кое (твердоенол) вещество)

   Т а б л и да 2

   135696010

   Таблица 3