[go: up one dir, main page]

SU1342415A3 - Способ получени производных пиридазина - Google Patents

Способ получени производных пиридазина Download PDF

Info

Publication number
SU1342415A3
SU1342415A3 SU843696574A SU3696574A SU1342415A3 SU 1342415 A3 SU1342415 A3 SU 1342415A3 SU 843696574 A SU843696574 A SU 843696574A SU 3696574 A SU3696574 A SU 3696574A SU 1342415 A3 SU1342415 A3 SU 1342415A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
substituted
ethyl acetate
piperidine
nitrogen atom
Prior art date
Application number
SU843696574A
Other languages
English (en)
Inventor
Бизьер Катлеен
Шамбон Жан-Пьер
Аллот Андре
Original Assignee
Санофи (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи (Фирма) filed Critical Санофи (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1342415A3 publication Critical patent/SU1342415A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности производных пиридазина (ПРИ) обп;ей формулы I Х-М-М 6н-(Аг)- , где Аг - СбН,-...Е,К4; К, - галои)а;, низший алкил, низший алкок- сил, Н, CF,, N0, CN; R - водород, галоид, или Аг - незамещенный наф- тил; , причем R, и Rj азотом образуют замещенный R,, в 3- положении пиперидин (СН); -ОС(о)СзНт; ОС(0)-СН-( OC(0)NRgR,; ,-независимо равны Н, низшему алкилу или в 4-положении оксо- или 1,3-спиродиоксолан-2-ил, или образуют замещенный в 4-положении пирролин ( или ), которые обладают гипнотической или бронхорасшир ющей активностью и могут найти применение в медицине. Цель изобретени  - вы вление более активных соединений указанного класса. Синтез ПРИ ведут из соединений фор- мул II и III СС1 СН-СН...CAr-N N (II); NHR,RI (III), где Аг - указано вьше, R, и Н с атомом азота образуют группу пиперидина, замещенную в 3- или 4-положении группой (СН2)ОН, где или 2, или в 4-положении 1,3-спиродиоксолан-2-илом, либо образуют группу пирролина, замещенную в 4-положении ОН или . Процесс ведут в среде спирта при температуре кипени  смеси. В случае необходимости полученное соединение ПРИ, где R, и Rj с атомом азота образуют группу пиперидина, замещенную в 3- или 4-положении группой ОН, превращают: а) в сложный эфир обработкой хлорангидридом кислоты в присутствии третичного амина в апротон- ном растворителе; б) в N-однозаме- щенный карбамат обработкой алкилизо- цианатом при нагревании в апротон- ном растворителе; в) в ТТ,Н-дизамещен- ньш карбамат обработкой хлористым- карбамилом в растворителе при кипении и в присутствии акцептора водородной кислоты. Когда в ПРП R, и :R2 с атомом азота - группа пиперидина, замещенна  в 4- положении спиродиоксо- ланом, то провод т гидролиз в кислой среде. Испытани  производных пиридазина показьшают, что они малотоксичны и обладают более высокой противо- судорожной активностью, чем вальпро- ат натри , и дополнительно про вл ют успокаивающую и гипнотическую активность . 4 табл. СО со 4 Ю СП сн

Description

1
Изобретение относитс  к способу получени  производных пиридазина - новых биологически активных соединений , которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретени  - получение новых производных пиридазина, обладающих более высокой противосудорожной активностью, а также гипнотической .и успокаивающей активностью при сохранении низкой токсичности.
Пример 1. 3-(4-Оксипипери- дин)-6-(2-нитрофенил)-пиридазин (SR 41673).
Смешивают 3 г З-хлор-6- 2-нитрофенил ) -пиридазина с 3,86 г 4-оксипи- перидина в 60 мл н. бутанола и нагревают при перемешивании при 100 С в течение 5ч.
Реакционную смесь концентрируют в вакууме досуха, затем остаток раствор ют в воде и экстрагируют в этил- ацетате. Органическую фазу промывают водой, сушат на сульфате натри  и концентрируют досуха. Полученное масло хроматографируют на силикагеле, использу  смесь хлороформ-метанол (90:10) в качестве элюента. После выпаривани  растворителей оставшеес  масло кристаллизуют. Повторную кристаллизацию провод т в ацетонитриле с получением 2,6 г целевого соединени ,т.пл. 138-139°С, выход 68%.
П р и м е р 2. 3-(4-Оксипипери- дин)-6-(2-хлорфенил)-пиридазин (СМ 40907).
5 г 3-хлор-6-(2-хлорфенил)-пири- дазина раствор ют в 120 мл н. бутанола и смешивают с 6,74 г 4-оксипипе ридина, затем нагревают при рефлюксе . В соответствии с услови ми, ука- занными Б примере 1, получают после рекристаллизации в абсолютном этаноле 5 г целевого продукта, т.пл. 154- 155 С.
П р и м е р 3. 3-(4-Бутироилоксипиперидин )-6- (2-хлорфенил)-пиридазин (SR 41172).
2,9 г соединени , полученного в примере 2, раствор ют в 100 мл -тетра гидрофурана, затем прибавл ют 3,5 мл триэтиламина и 2,6 г бутирилхлорида, после чего смесь нагревают при рефлюсе в течение 3 дн. Прибавл ют 0,7 мл триэтиламина и 0,52 мл бутирилхлорида и нагревают смесь снова при рефлюсе в течение 24 ч. Реакционную смесь затем концентрируют насухо, а оста
Q
15
20
25 Q
35
, 45
50 55 152
ток раствор ют в 1 н. сол ной кислоте , после чего промывают в простом эфире.
После добавлени  карбоната натри  экстрагируют в этилацетате. Органическую фазу сушат на сульфате натри  и концентрируют насухо. Получившеес  масло подвергают хроматографии на си- ликагеле, использу  в качестве элю- ента этнпацетат. После концентрировани  и рекристаллизации в простом изопропиловом эфире получают 2,7 г SR 41172, т.пл. 89-90°С.
П р и м е р 4. 3-(4-Метилкарбамо- илок сипиперидин)-6-(2-хлорфенил)-пи- ридазин, (SR 41820). ,
Раствор ют 2,7 г соединени , полученного в примере 2, в 50. мл тетра- гидрофурана. Нагревают раствор при рефлюксе в течение 48 ч в присутствии 1,65 мл метилизоцианата, после чего прибавл ют еще 1,65 мл метилизоцианата , нагревание ведут еще в течение 48 ч.
Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле, использу  в качестве элюента этилацетат. После концентрировани  соединение рекристаллизуют в этилацетате. Получают 1 г SR 41820, т.пл. 134-136°С.
Пример 5. 4-(4-Диметилкарба- моилок сипиперидин)-6-(2,4-дихлорфе- нил)-пиридаз ин (SR 42432).
A.3-(4-Оксипиперидин)-6-(2,4-ди- хлорфенил)-пиридазин (SR 41378).
Действзгют аналогично примеру 1, использу  при этом как исходное соединение 3-хлор-6-(2,4-дихлорфенил)- пиридазин и 4-оксипиперидин.
Таким же образом получают целевое соединение, т.пл. 15 -153°С (этанол), выход 77,6%.
B.SR 42432.
4,7 г полученного вьше соединени  раствор ют в 60 мл диоксана, затем прибавл ют 6,3 мл триэтиламина и 4,7 мл диметилкарбамоилхлорида. Провод т нагревание при рефлюксе в течение 7 дн, после чего выпаривают растворитель досуха -под вакуумом. Остаток раствор ют в водном растворе (10%-1Н ом) карбоната натри  и экстрагируют в этилацетате. Органическую фазу отдел ют, сушат на сульфате натри  и выпаривают растворитель досуха в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, примен   в качестве элюента этилацетат.
Полученное вещество кристаллизуют. После повторной кристаллизации в эти ацетате получают целевой продукт, т.пл. Г96-198 С; выход 2,8 г.
П р и м е р 6. ,4-Диокса-8- аза-спиродек (4,5) -8-ил -6- (2-хлорфе- нш1)-пиридазин (SE 42487).
Нагревают при рефлюксе в течение 18 ч смесь 4,5 г З-хлор-6-(2-хлорфе- нил)-пиридазина и 8,2 г 1,4-диокса- 8-аза-спиродекан (4,5) в 100 мл бу- танола. Выпаривают бутанол досуха в вакууме и раствор ют остаток в воде. Экстрагируют с этилацетатом и высушивают органический раствор на сульфате натри . Растворитель выпаривают досуха в вакууме и рекристаллизуют остаток в этилацетате. Получают целевой продукт, т.пл. 156-158 С, вы- ход 5,2 г.
Пример. 3-(4-Оксопипери- дин)-6-(2-хлорфенил)-пиридазин (SR 42488).
Нагревание ведут при рефлюксе в течение 4 ч 4 г соединени , полученного в примере 6, растворенного в смси 40 мл муравьиной кислоты и 60 мл воды. Реакционную смесь выливают в раствор едкого натра, перенасыщенно го льдом, экстрагируют с метиленхло - ридом, отдел ют органический слой и сушат на сульфате натри .
Растворитель выпаривают досуха в вакууме, после чего провод т рекрис- таллизацию остатка в абсолютном этаноле . Получают целевой продукт, т.пл 158-160°С, выход 3,2 г.
Использу  аналогичные методы, получают соединени , описанные в табл.
Биологические испытани .
Определение гипногенного и успокаивающего эффекта соединений.
Эффект соединений на самопроизволную подвижность.
Успокаивающий эффект про вл етс  в снижении самопроизвольной подвижности животных. Этот эффект определ лс  с помощью актиметрического теста, разработанного Буасье и Симон. Тест вьшолн ли с помощью двух актиметричес ких клеток типа Apelat (26-21,5 10 см), просвечиваемых двум  световыми лучами, которые фиксируютс  фотоэлементом . Парти  подопытных жн- вотных состо ла из 12 самок мьшей Charles River CDl весом по 20-24 г. Животные были помещены индивидуально в клетки на 45 мин после введени 
орально исследуемых соединений в дозе 250 или 100 мг/кг. Каждое пересечение светового пучка фиксировалос индивидуальным счетчиком. Соответствующее количество передвижений животных регистрировалось в течение 10 мин и сравнивалось с количеством перемещений, отмеченных у контрольны животных, которые бьши обработаны только эксципиентом(0,1 Н HCl).
Результаты приведены в табл. 2.
После введени  орально в дозе 100 или 250 мг/кг предлагаемых соединени наблюдают мощное успокоительное . действие этих соединений, про вл ющеес  в значительном снижении подвижности животных.
С другой стороны, доза в 100 мг/к соединени  СМ 41378 вызьшает потерю рефлекса характерного переворачивани  от индуктивного эффекта у 60% обработанных животных;
В. Способность к усилению наркоза достигаемого пентобарбиталом.
Дп  уточнени  гипногенного дай-, стви  предлагаемых соединений была изучена их способность к усилению эффекта, достигаемого одной субнар- конической дозой пентобарбитала, на примере мышей. Парти  подопытных животных состо ла из 10 мьш1ей Charles River CDl весом по 20-24 г. Пентобар битал (20 мг/кг, в.б.) бьш введен через 60 мин после введени  мыщам орально предлагаемого соединени . Критерием отмечаемого засыпани  была потер  рефлекса поворотов.
Способность к усилению действи  пентобарбитала, мг/кг:
СМ 40907 96
SR 4115520
SR 4137821
SR 420957,4
SR 4248867
Предлагаемые соединени  способны усилить наркотическое действие пен- тобарбитала; это свойство  вл етс  предикативным гипногенному действию.
Оценка противосудорожного действи  соединений.
Противосудорожное действие предлагаемых соединений на мышей было оценено на модели судорог, вызванных электрошоком, и на модели судорог , вызванных химическим веществом бикукулином.
Антагонизм судорог, вызванных электрошоком,
Этот тест был несколько изменен по сравнению с тестом Свинг рдаи Азами . Использовали импульсный генератор Каста, снабженный 2 глазными электродами, дающий ток в 12,5 В в течение 0,3 с. Парти  животных состо ла из 10 мышей Charles Rivers GDI весом по 20-24 г. Соединени  были введены животным орально за 60 мин до электрошока. Животные, не про вл - ющие тонических выпр млений задних конечностей, расценивались как защищенные от судорожного криза.
Антагонизм судорог, вызванных би- кукулином.
Парти  животных состо ла из 10 мышей Charles Rivers GDI весом по 20- 24 г. Соединени  были введены орально за 60 мин до введени  бикукулина (0,8 мг/кг, в.в.). По вление тоничес- ких судорог было замечено в течение 60 мин после введени  бикукулина.
Результаты приведены в табл. 3.
После орального введени  мьш1ам предлагаемых соединений про вл ютс  про- тивосудорожные свойства этих соединений по отношению к электрошоку и действию бикукулина.
Определение летальной дозы дц  мыши после скорого введени  соединений
Соединени  вводили орально партии животных из 5 самок мышей Charles Rivers GDI весом 20-24 г в виде раствора в 0,1 N сол ной кислоты.
Токсичность про вл лась в течение 72 ч после введени  соединений. Летальна  доза (I Ljo была рассчитана дл  двух соединений.
Результаты (в процентах),показывающие количество животных, которые погибли в течение 71 часа после введени  орально предлагаемых соединений , приведены в табл. 4.
Таким образом проведенные опыты показывают, что предлагаемые соеди- нени  имеют низкую токсичность, обладают более высокой противосудорож- ной активностью, чем вальпроат натри  и, кроме того, про вл ют успокаивающую и гипнотическую активность.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных пиридазина общей формулы I
    Хг.
    где Аг - группа
    ,«3 R
    R, - водород, галоген, низша  алкильна  группа, низша  алкоксилгруппа, группа три- фторметил, оксигруппа, нит- рогруппа или цианогруппа; Кд - водород или галоген,
    Аг - незамещенна  нафтилгруппа;
    X.
    де R, Ra
    /Rr
    - группа -С-NV
    5.
    и
    составл ют с атомом азота, с которым они св заны, одну из следуюш 1х групп пиперидина или пирролина;
    .
    о
    RI
    причем группа пиперидина замещена в 3- или 4-положении группой R, означающей -ОН; ,-ОН; .,
    о
    В
    -0-И -0-C-N
    RB
    R
    9
    II О
    где Rg и
    R - независимо друг от друга
    атом водород или низший алкил ,
    а в 4-м положении оксогруппой или группой 1,3-спиро-диоксолан 2-ил, пр этом группа пирролина замещена в 4- положении группой -ОН или -СН20Н; отличающийс  тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы II
    С1
    где Аг имеет указанные значени  с амином формулы
    /КГч
    R.
    де R, и R образуют с атомом азота, с которым они св заны, либо группу пиперидина, замещенную в 3- или 4-положении группой ( СН2)-ОН,, где или 2, или в 4- положении группой 1,37 . 134
    спиродиоксолан-2-ил, либо группу пирролина, замещенную в 4-положении оксигруппой или CHjOH; в спирте при температуре кипени  смеси и в случае необходимости превращают полученное соединение общей формулы I, /KI
    где X, - группа-C-NС где В,
    т
    R
    R
    образуют с атомом азота, с которым ойи св заны, группу пиперидина, замещенную в 3- или в 4-положении группой ОН;
    в сложный эфир действием хлорангид- рида кислоты в присутствии третичного амина в апротонном растворителе, в N-однозамещенный карбамат воздействием алкилизоцианата, нагрева 
    58
    смесь в апротонном растворителе, В Н,М-дизамещенный карбамат воздействием хлористого карбамила в растворителе при температуре кипени  смеси и в присутствии акцептора водородной кислоты , превращают полученное соединение .общей формулы 1, где Xj - группа
    /Кг ч -C--N )
    Rf
    где R, и Rj составл ют с атомом азота, с которым они св заны, группу пиперидина, замещенную в 4-положении группой спиродиоксолана, путем гидролиза в кислой среде в соответствующее оксопроизводное.
    Таблица 1
    1 /«2
    V
    .
    АГ
    см 41096
    ОН
    см 41127 SR 41155 SR 41171
    154 (этилаце- тат) 56,9
    174-176 (абсолют . э т анол) 62,9
    150-152 (этил- ацетат) 80,2
    150 (ацетонит- рил) 47,9
    134241510
    Продолжение табл.1
    тонитрил) 70,7
    42087
    42095
    42095
    Cl
    -N(O-CO-TJIH. Ус1 ССНз)з СНз
    -ъг(о-со- н jQ Ь d
    CH-i .т/СНз СН
    -NQ O-CO-N - X. . С1
    SR 42159
    -К(УОН
    SR 42356
    нол) 70
    156-158 (этил- ацетат) 69,6
    154-155 (этил- ацетат - пр. изопропиловый эфир) 40,8
    131 (этиладе- тат - пр. изопропнловый эфир) 34,4
    136-138 (этил- ацетат - пр. изопропиловый эфир) 64,3
    187-188 (метанол ) 26,6
    SR 42368
    SR 42399
    176-178 (этил- ацетат) 16,5
    148-150 (этил- ацетат) 21,3
    Соединение
    ЬВд, , %, при дозе орально, мг/кг 250 Г 500 I 1000
    СМ 40907 СМ 41127 SR 41155 SR 41171 SR 41172 SR 41184 SR 41185 SR 41188 SR 41254
    Таблица 4
    7
    100 100 100 100
    о
    60 10
    Редактор И.Рыбченко
    Составитель В.Волкова Техред И.Попсвич
    Заказ 4447/58 Тираж 371Подписное
    ВНИШШ Государственного комитета СССР
    по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5
    Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
    Корректор Н.Король
SU843696574A 1983-01-21 1984-01-20 Способ получени производных пиридазина SU1342415A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8300954A FR2539741A1 (fr) 1983-01-21 1983-01-21 Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1342415A3 true SU1342415A3 (ru) 1987-09-30

Family

ID=9285183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843696574A SU1342415A3 (ru) 1983-01-21 1984-01-20 Способ получени производных пиридазина

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4624952A (ru)
EP (1) EP0114770B1 (ru)
JP (1) JPS59137469A (ru)
KR (1) KR910000640B1 (ru)
AT (1) ATE28453T1 (ru)
AU (1) AU563160B2 (ru)
CA (1) CA1217490A (ru)
CS (1) CS242894B2 (ru)
DD (1) DD216014A5 (ru)
DE (1) DE3464909D1 (ru)
DK (1) DK25684A (ru)
EG (1) EG16212A (ru)
ES (1) ES528921A0 (ru)
FI (1) FI79537C (ru)
FR (1) FR2539741A1 (ru)
GR (1) GR79766B (ru)
HU (1) HU191586B (ru)
IE (1) IE56569B1 (ru)
IL (1) IL70740A (ru)
MA (1) MA20007A1 (ru)
NO (1) NO159170C (ru)
NZ (1) NZ206906A (ru)
OA (1) OA07638A (ru)
PH (1) PH21060A (ru)
PL (1) PL143224B1 (ru)
PT (1) PT77966B (ru)
SG (1) SG2189G (ru)
SU (1) SU1342415A3 (ru)
YU (1) YU10384A (ru)
ZA (1) ZA84342B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
FR2567518B1 (fr) * 1984-07-11 1987-11-13 Sanofi Sa Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
DE3517617A1 (de) * 1985-05-15 1986-11-20 Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München Neue pyridaziniumverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende fungizide und algizide mittel
US5106973A (en) * 1987-11-23 1992-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridzainamine derivatives
FI895821A7 (fi) * 1988-12-07 1990-06-08 The Wellcome Foundation Ltd Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä
US5631255A (en) * 1989-02-07 1997-05-20 Sanofi Pyridazine derivatives
FR2676444B1 (fr) * 1991-05-16 1995-03-10 Sanofi Elf Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US5958934A (en) * 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
US5952331A (en) * 1996-05-23 1999-09-14 Syntex (Usa) Inc. Aryl pyrimidine derivatives
WO2008096746A1 (ja) * 2007-02-06 2008-08-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited スピロ化合物およびその用途
JP6457697B2 (ja) 2015-04-29 2019-01-23 カントン チョンション ファーマシューティカル カンパニー，リミティド キナーゼ阻害剤としての縮合環式または三環式アリールピリミジン化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1345880A (en) * 1971-06-18 1974-02-06 Cepbepe Pyridazine derivatives
US4302455A (en) * 1980-04-14 1981-11-24 Merck & Co., Inc. 2-(4-Aminopiperidino)pyrazines
FR2510997A1 (fr) * 1981-08-10 1983-02-11 Sanofi Sa Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant
FR2511366A1 (fr) * 1981-08-11 1983-02-18 Sanofi Sa Nouveaux derives de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М. : Хими , 1967, с. 413. *

Also Published As

Publication number Publication date
IE840102L (en) 1984-07-21
FI840238A7 (fi) 1984-07-22
CS42484A2 (en) 1985-08-15
NO159170C (no) 1988-12-07
EP0114770A2 (fr) 1984-08-01
ATE28453T1 (de) 1987-08-15
OA07638A (fr) 1985-05-23
PL143224B1 (en) 1988-01-30
IE56569B1 (en) 1991-09-11
KR840007406A (ko) 1984-12-07
HU191586B (en) 1987-03-30
IL70740A0 (en) 1984-04-30
EP0114770B1 (en) 1987-07-22
ES8407040A1 (es) 1984-09-01
JPS59137469A (ja) 1984-08-07
SG2189G (en) 1989-06-02
PL245836A1 (en) 1985-07-02
AU2323684A (en) 1984-07-26
YU10384A (en) 1986-10-31
DK25684A (da) 1984-07-22
EP0114770A3 (en) 1984-08-22
DK25684D0 (da) 1984-01-20
ZA84342B (en) 1984-08-29
DD216014A5 (de) 1984-11-28
FR2539741A1 (fr) 1984-07-27
PT77966B (fr) 1986-07-11
NO159170B (no) 1988-08-29
FI840238A0 (fi) 1984-01-20
CA1217490A (en) 1987-02-03
PT77966A (fr) 1984-02-01
AU563160B2 (en) 1987-07-02
FI79537C (fi) 1990-01-10
CS242894B2 (en) 1986-05-15
IL70740A (en) 1986-09-30
DE3464909D1 (en) 1987-08-27
PH21060A (en) 1987-07-10
NZ206906A (en) 1987-05-29
FI79537B (fi) 1989-09-29
NO840214L (no) 1984-07-23
GR79766B (ru) 1984-10-31
FR2539741B1 (ru) 1985-05-17
US4624952A (en) 1986-11-25
ES528921A0 (es) 1984-09-01
EG16212A (en) 1989-06-30
MA20007A1 (fr) 1984-10-01
KR910000640B1 (ko) 1991-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5731353A (en) Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE69609602T2 (de) Pyrazolderivate und verfahren zu deren herstellung
SU1342415A3 (ru) Способ получени производных пиридазина
SU1597096A3 (ru) Способ получени производных дифенилпропиламина или их фармакологически приемлемых солей
DE69601527T2 (de) Pyrrolylbenzimidazol-Derivate
SU1356960A3 (ru) Способ получени производных пиридазина
DE2720085C2 (ru)
DE2359536C2 (de) 2,6-Diaminonebularinderivate
DE69106746T2 (de) Imidazo[1,2-c]chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
DD283402A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-substituierten adenosinderivaten
SU812181A3 (ru) Способ получени циклическихпРОизВОдНыХ 1,4-бЕНзОКСАзиНА или1,4-бЕНзТиАзиНА или иХ КиСлОТНО- АддиТиВНыХ СОлЕй
SU1419517A3 (ru) Способ получени производных пиридинтрикарбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей
DE69718968T2 (de) 3-(bis-substituierte-phenylmethylen)oxindol-derivate
SU1620049A3 (ru) Способ получени производных 4-(ароиламино)-пиперидинбутанамида, или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
DE2461802A1 (de) Pyrazinderivate
SU1402251A3 (ru) Способ получени производных 3-фенил-2-пропенамина в виде геометрических изомеров или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей
DE2253914C3 (de) Chromon-3-acrylsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel
DE3014813A1 (de) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate
EP0290003A2 (de) Neue Imidazole
DE69719071T2 (de) Phenanthridiniumderivate
DE69623656T2 (de) Trans apovincaminsäure-esterderivate als arzneimittel
US4104385A (en) Cyclic alkylidenyl N-[6-(amino)-3-pyridazinyl]aminomethylenemalonates
CZ282419B6 (cs) Způsob výroby benzo/c/fenantridiniových derivátů a nové sloučeniny připravené tímto způsobem
US5098919A (en) Pyrrolo(2,1-b)thiazole derivatives
US4587052A (en) 1H-pyrrolo-[2,1-C][1,4]benzodiazepine-2-acrylamide compounds having antitumor activity